CN1853732A - 作为诊断剂中靶组分的基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种诊断剂，包含一种诊断金属和一种化合物，其中该化合物包含：1－10个靶部分；一种螯合剂；和0－1个位于靶部分和螯合剂之间的连接基团，其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂；且其中该螯合剂能配合到该诊断金属上。本发明还提供本发明化合物的新型组合物、试剂盒及其在诊断与MMPs有关的疾病方面的用途。

Description

作为诊断剂中靶组分的基质金属蛋白酶抑制剂
本申请是申请日为2001年2月15日(国际申请号为PCT/US01/04870)、进入国家阶段申请号为01805012.3的题为“作为诊断剂中靶组分的基质金属蛋白酶抑制剂”的专利申请的分案申请。
发明领域
本发明提供对与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学的诊断有用的新化合物，在患者中对这些病理学进行造影的方法，以及包含该化合物的药物组合物。该药物包含能抑制表达在这些病理学中的基质金属蛋白酶的靶部分、任选的连接基团和诊断学上有效的可造影部分。该可造影部分是发射γ射线或正电子的放射性同位素、磁共振造影剂、X射线造影剂或超声波造影剂。
发明背景
检测心脏中基质金属蛋白酶(MMP)水平增加的能力将对检测许多心脏状况中出现的组织降解非常有用。冠状动脉中粥样斑块的组成和易损性最近被识别为不稳定性心绞痛、心肌梗塞和死亡等血栓介导的急性冠状动脉事件的关键决定因素(Falk E，Shah PK和Fuster V；Circulation 1995；92：657-671)。分泌基质金属蛋白酶的巨噬细胞是涉及炎性动脉粥样斑块的许多成分之一(Davies MJ；Circulation 1996；94：2013-2020)。MMPs是专门切割通常抗蛋白酶的心脏纤维状细胞外基质成分，如胶原的酶的一个家族。这些细胞外基质蛋白使动脉粥样硬化的纤维帽具有强度(Libby P，Circulation 1995；91：2844-2850)。
在炎症区如动脉粥样硬化斑中聚集的巨噬细胞释放降解结缔组织基质蛋白的MMPs(Falk，1995)。实际上，已经有研究证明金属蛋白酶和它们的mRNA出现在动脉粥样硬化斑中(Coker ML，Thomas CV，clair MJ，等人；Am.J.Physiol.1998；274：H1516-1523；Dollery CM，McEwan JR，Henney A.，等人；Circ.Res.1995；77：863-868；Henney A.，Wakeley P.，Davies M.，等人；Proc Natl Acad Sci 1991；88：8154-8158)，特别是人类动脉粥样硬化斑的易损区(Galis Z，Sukhova G，Lark M.和Libby P.；J Clin Invest.1994；94：2493-2503)。间质胶原酶(MMP-1)、明胶酶A和B(分别为MMP-2和MMP-9)和溶基质素(MMP-3，Moreno PR，Falk E.，Palacious IF等人；Circulation 1994；90：775-778)都是可以由人动脉粥样硬化部位存在的巨噬细胞释放的金属蛋白酶。尽管在人类动脉粥样硬化部位所有的MMPs都可以升高，有人提出，明胶酶B可能是斑块中最普遍的MMPs之一，因为它可以由几乎所有激活的巨噬细胞表达(Brown D.，Hibbs M，Kerney M.，等人；Circulation 1995；91：2125-2131)。也证明MMP-9在不稳定心绞痛患者的动脉粥样硬化物质中比稳定性心绞痛患者的动脉粥样硬化物质中更普遍(Brown，1995)。
也有人提出，含有各种胶原和弹性蛋白的左心室细胞外基质参与左心室(LV)几何形状的维持。所以，这些心肌细胞外成分的改变可能会影响LV功能并可能是与LV退行性变和最终心衰相关的进展性改变的标志(Coker，1998)。
在充血性心衰(CHF)的状况下，CHF的状态与LV中MMP活性的关系仍有些不明确，至少在临床背景下如此。然而，在CHF的临床前模型中，LV的功能改变与MMP活性增加相关。例如，在猪CHF模型中，观察到LV功能的降低与MMP-1(～300％)、MMP-2(～200％)和MMP-3(500％)的显著增加同时发生(Coker，1998)。已经证明猪模型中的中度缺血和再灌注选择性激活(Lu L，等人.，Circulation，1999，100 Suppl.1，I-12)。同样，在CHF狗模型中发现明胶酶(如MMP-2和MMP-9)在严重心衰时升高(Armstrong PW，Moe GW，等人.，Can J Cardiol 1994；10：214-220)。在从扩张性心肌病患者得到的人肌细胞活检样品中发现MMP-2和MT1-MMP(膜型MMP，MMP-14)水平升高(Bond BR，等人，Circulation，1999，100 Suppl.1，1-12)。
Ahren等的美国专利5,674,754公开了检测MMP-9的方法，该方法采用选择性识别前MMP-9和前MMP-9与基质金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP-1)的复合物，该抗体基本不与活性MMP-9结合。Venkatesan等的美国专利6,172,057公开了用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口愈合异常、牙周病、骨病、糖尿病(抗胰岛素)和HIV感染的非肽类基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂和TNFα转化酶(TACE)。
MMP在病理学上被识别为与一些疾病状态有关。例如，在肺癌患者中检测到了异常MMP-2水平，观察到与正常血清值相比，在IV期病变和远处转移的患者中血清MMP-2水平显著升高(Garbisa等人，1992，Cancer Res.，53：4548，在此引入作为参考)。也观察到在结肠癌和乳腺癌患者中血浆MMP-9水平升高(Zucker等人，1993，Cancer Res.53140，在此引入作为参考)。
已经注意到，与创伤后关节损伤相比，类风湿性关节炎患者的滑液中溶基质素(MMP-3)和间质胶原酶(MMP-1)水平升高(Walakovits等人，1992，Arth.Rheum.，35：35)，在此引入作为参考。与克隆氏病和对照相比，已经证明在溃疡性结肠炎中I型胶原酶(MMP-1)和IV型胶原酶(MMP-2)的mRNA表达水平增加(Matthes等人，1992，Gastroenterology，Abstract 661，在此引入作为参考)。而且Anthony等人，1992，Gastroenterology，摘要591证明了在慢性炎症性结肠炎的动物模型中明胶酶抗原的免疫组化表达增加。
已经证明明胶酶MMPs最密切参与肿瘤的生长和播散。已知明胶酶的表达水平在恶性肿瘤中升高，明胶酶可以降解基底膜，从而引起肿瘤转移。最近也证明，实体瘤生长所要求的血管生成在其病理学中具也有明胶酶成分。而且，有证据表明明胶酶参与动脉粥样硬化相关斑块破裂。其它由MMPs介导的状况为再狭窄、MMP介导的骨质减少、中枢神经系统炎症性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、伤口愈合异常、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节损伤后的退化性软骨丢失、神经系统脱髓鞘病变、肝硬化、肾小球病变、胎膜早破、炎性肠病、牙周病、衰老相关黄斑变星、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、眼炎症、角膜炎、干燥综合征、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管形成和角膜移植排斥。关于最近的综述，见：(1)RecentAdvances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley and M.Whittaker，ResearchFocus，Vol.1，16-26，(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)：7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2：743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)：1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)：1287-1196，所有这些内容在此引入作为参考。
所以，定位于一种或更多MMP的本造影剂将对检测和监测CHF中细胞外基质降解程度非常有用。这些含有定向于一种或更多MMP(如MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9)的造影剂将使一种诊断成像探针定位于病理部位，以便对这些疾病进行非侵入性成像。这些造影剂可以是连接于放射性同位素的MMP抑制剂，这些放射性同位素已知可用于γ闪烁显像术和正电子发射体层摄影(PET)。另外，MMP定向配体可以于一个或多个螯合剂部分结合，以便连接于一种或更多顺磁金属原子，这将导致组织损伤部位的磁特性如松弛性和磁化率的局部改变，然后可以通过核磁共振成像系统成像。此外，MMP抑制剂可以与磷脂或聚合物材料结合，这些材料可以用于包被/稳定气体微球，它们定位于组织损伤部位后可以由超声成像检测。
因此，基于MMP抑制剂的造影剂在心血管疾病如动脉粥样硬化(特别是不稳定动脉斑块)和各种心肌病变如充血性心衰的检测、分期和监测中将极为有用。定位于心脏中MMP活性区域的本发明的化合物将允许检测和定位与相对于正常心肌组织有所改变的MMPs水平相关的心脏病。
这些造影剂不论用于γ闪烁显像术、正电子发射体层摄影、MRI、超声还是X线成像增强，都具有随时间检测和监测心血管疾病改变的用途。由于MMPs过度表达的程度与心脏或血管组织的降解相关(RohdeLE，Aikawa M，Cheng GC，等人，JACC 1999；33：835-842)，可以通过在感兴趣的疾病部位对这些造影剂的定位程度进行定量，从而评估心血管疾病病变(即，斑)的严重性和当前活性。而且，有了这些造影剂，可以监测与药物治疗的确立相关的MMP活性改变，这些治疗延缓了心血管系统中动脉粥样硬化改变的进展或使其逆转，或逆转与充血性心衰相关的心肌降解。
所以，可以理解心脏中的MMPs显像将普遍用于检测、定位和监测与心脏组织中MMP含量改变相关的各种心脏病的进展/转归。
发明概述
本发明的一个目的是提供与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学用造影剂，该造影剂由抑制基质金属蛋白酶的化合物结合到可造影部分上而构成，所述可造影部分例如是发射γ射线或正电子的放射性同位素、磁共振造影剂、X射线造影剂或超声波造影剂。
本发明的另一个方面是用于制备可用作与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学造影剂的放射性药物的诊断试剂盒。本发明的诊断试剂盒包括一个或多个装有消毒的、非致热的制剂的管瓶，所述制剂包含预定量的本发明的试剂和任选的其它组分，例如一种或两种辅助配位体、还原剂、转移配位体、缓冲剂、冷冻干燥助剂、稳定化助剂、加溶助剂和抑菌剂。该制剂中包含一种或多种任选的组分常常可以使实际终端用户更容易地合成该放射性药物、更容易制造该诊断试剂盒、提高诊断试剂盒的贮存期，或提高该放射性药物的稳定性和贮存期。对于包含含有一种肼或腙结合部分的试剂的诊断试剂盒来说，包含一种或两种辅助配位体是必要的。一个或多个装有全部或部分试剂的管瓶可独立地呈一种灭菌溶液或一种冷冻干燥固体形式。
本发明的另一个方面包含一种在患者中与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学的造影方法，包括：(1)用本发明的试剂来合成一种能定位在心血管病理学位置上的本发明的诊断用放射性药物；(2)通过注射或输注对患者施用所述放射性药物；(3)用平面或SPECTγ闪烁扫描术，或正电子发射X射线体层照相术对患者进行造影。
本发明的另一个方面包含一种在患者中与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学的造影方法，包括：(1)通过注射或输注对患者施用一种能定位心血管病理学位置的本发明的顺磁性金属药物；和(2)用磁共振成像法对患者进行造影。
本发明的另一个方面包含一种在患者中与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学的造影方法，包括：(1)通过注射或输注对患者施用一种能定位在肿瘤中的本发明的X射线造影剂；和用X射线计算机体层照相术对患者进行造影。
本发明的另一个方面包含一种在患者中与胞外基质降解如动脉粥样硬化、心力衰竭和再狭窄有关的心血管病理学的造影方法，包括：(1)通过注射或输注对患者施用一种能定位在肿瘤中的本发明的超声波造影剂；和(2)用声纳照相术对患者进行造影。
发明详述
因此本发明包括下列具体形态：
(1)一种诊断剂，包含一种诊断金属和一种化合物，其中该化合物包含：
i)1-10个靶部分；
ii)一种螯合剂；和
iii)0-1个位于靶部分和螯合剂之间的连接基团，
其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂；且其中该螯合剂能配合到该诊断金属上。
(2)按照具体形态1的诊断剂，其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂，其抑制常数Ki小于1000nM。
(3)按照具体形态1-2中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂，其抑制常数Ki小于100nM。
(4)按照具体形态1-3中任何一项的诊断剂，其中包含1-5个靶部分。
(5)按照具体形态1-4中任何一项的诊断剂，其中包含1个靶部分。
(6)按照具体形态1-5中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种含有选自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14组成的一组中的一种或多种基质金属蛋白酶的抑制剂。
(7)按照具体形态1-6中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种含有选自由MMP-2、MMP-9和MMP-14组成的一组中的一种或多种基质金属蛋白酶的抑制剂。
(8)按照具体形态1-7中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一种基质金属蛋白酶抑制剂：
Figure A20061005882500091
其中：
R独立地是OH或-CH2SH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-20烷基；
X独立地是C＝O或SO2，但当X是C＝O时，R3是
而当X是SO2时，R3独立地选自下列基团：被0-2个R6取代的芳基和被0-2个R6取代的杂环；
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Ch上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R8在每次出现时独立地是OH或苯基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代，其条件是：当R8是苯基时，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系被R6取代，且任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27、1个键合列连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；和
R12独立地是C1-20的烷基；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(9)按照具体形态1-8中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一种基质金属蛋白酶抑制剂：
Figure A20061005882500111
其中
R是OH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-6烷基；
X是C＝O，
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Ch上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R8是OH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27、1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；和
R12独立地是C1-6烷基；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(10)按照具体形态1-9中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一种基质金属蛋白酶抑制剂，其中：
R是-OH；
R2是C1-6烷基；
X是C＝O；
R3是
Figure A20061005882500131
R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团；
R5是NH(C1-6烷基)，被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代。
(11)按照具体形态1-10中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R9是被1个键合到Ln上的键取代的C1烷基；
R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成1个5个原子的饱和环系，所述环系被0-3个R27取代；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基。
(12)按照具体形态1-11中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基取代：1个键合到Ln上的键、1个键合到Ch上的键和-C(＝O)-NR29R30；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(13)按照具体形态1-12中任何一项的诊断剂，其中该连接基团的通式如下：
((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；
式中：
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R16取代的C1-C5烷基、被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的苄基和被0-3个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到螯合剂上的键；
R16在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到螯合剂上的键、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3个R17取代的芳基、被0-1个R18取代的C1-5烷基、被0-1个R18取代的C1-5烷氧基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R17取代；
R17在每次出现时独立地选自下列基团：H、被0-1个R18取代的烷基、被0-1个R18取代的芳基、含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子且被0-1个R18取代的5-10元杂环式环系，被0-1个R18取代的C3-10环烷基，被0-1个R18取代的聚亚烷基二醇、被0-1个R18取代的糖类，被0-1个R18取代的环糊精，被0-1个R18取代的氨基酸，被0-1个R18取代的多羧基烷基，被0-1个R18取代的多氮杂烷基，被0-1个R18取代的肽，其中该肽包含2-10个氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦酰基甲基)甘氨酸和1个键合到螯合剂上的键；
R18是1个键合到螯合剂上的键；
k选自0、1、和2；
h选自0、1、和2；
h′选自0、1、和2；
g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
x选自0、1、2、3、4和5；和
x′选自0、1、2、3、4和5。
(14)按照具体形态1-13中任何一项的诊断剂，其中
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-1个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、被0-1个R16取代的C1-C5烷基、被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的苄基和被0-1个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到螯合剂上的键；
k是0或1；
s选自0、1、2、3、4和5；
s′选自0、1、2、3、4和5；
s″选自0、1、2、3、4和5；和
t选自0、1、2、3、4和5。
(15)按照具体形态13的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(16)按照具体形态13的诊断剂，其中：
x是0；
k是1；
z是被0-3个R16取代的芳基；
g′是1；
W2是NH；
R13a和R14a独立地是H；
h′是1；和
x′是1。
(17)按照具体形态13的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是2；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H或被0-3个R16取代的C1-5烷基；
R16是SO3H；
W2是NHC(＝O)或NH；
h′是1；和
x′是2。
(18)按照具体形态13的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NH；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
x是1；
W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；
h′是2；和
x′是1。
(19)按照具体形态13的诊断剂，其中：
x是0；
k是0；
g′是3；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(20)按照具体形态13的诊断剂，其中：
x是0；
z是被0-3个R16取代的芳基；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H；
W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和
x′是1。
(21)按照具体形态13的诊断剂，其中：
W1是C＝O；
g是2；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(22)按照具体形态1的化合物，其中不存在连接基团。
(23)按照具体形态1-22中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂是具有选自下列一组通式的一种金属结合单元或其药物上可接受的盐：
Figure A20061005882500181
Figure A20061005882500191
式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出现时独立地选自下列基团：N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1个键合到靶部分的键和1个键合到连接基团上的键；
Pg是硫醇保护基；
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8独立地是1个键、CH或1个隔离基团，该隔离基团在每次出现时独立地选自下列基团：被0-3个R23取代的C1-C16烷基，被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环-C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代；
R19和R20各自独立地选自下列一组基团：1个键合到连接基团上的键、1个键合到靶部分的键、氢、被0-3个R23取代的C1-C10烷基、被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环-C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代，和1个电子，其条件是如果R19和R20中有1个是电子时，则另1个也是电子；
R21和R22各自独立地选自下列一组基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，-OH，被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代；
R23在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2个R24取代的芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子；以及
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1个是键合到连接基团上或靶部分上的键；
R24、R24a和R25在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，H，C1-C6烷基，苯基，苄基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基和三氟甲基；以及
R26是1个键合到金属或肼保护基上的配价键。
(24)按照具体形态1-23中任何一项的诊断剂，其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出现时独立地选自下列基团：NR19、NR19R20、S、SH、OH、1个键合到靶部分的键和1个键合到连接基团上的键；
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8独立地是1个键，CH，或1个隔离基团，该隔离基团在每次出现时独立地选自下列基团：被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的环烷基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代；
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1个是键合到连接基团上或靶部分上的键；
R19和R20各自独立地选自下列一组基团：1个键合到靶部分的键，1个键合到连接基团上的键，氢、被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的芳基，5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代，和1个电子，其条件是当R19和R20中有1个是电子时，另1个也是电子；
R23在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到靶部分的键，1个键合到连接基团上的键，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-吗啉代)乙氧基；和
R24、R24a和R25在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到连接基团上的键，H和C1-C6烷基。
(25)按照具体形态1-24中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
Figure A20061005882500221
式中：
A1是1个键合到连接基团上的键；
A2、A4和A6各是N；
A3、A5、A7和A8各是OH；
E1、E2和E4是C2烷基；
E3、E5、E7和E8是被0-1个R23取代的C2烷基；
R23是＝O。
(26)按照具体形态1-25中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
Figure A20061005882500222
式中：
A5是1个键合到Ln上的键；
A1、A3、A7和A8各是OH；
A2、A4和A6各是NH；
E1、E3、E5、E7和E8是被0-1个R23取代的C2烷基；
E2和E4是C2烷基；
R23是＝O。
(27)按照具体形态1-26中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
式中：
A1、A2、A3和A4各是N；
A5、A6和A8各是OH；
A7是1个键合到Ln上的键；
E1、E2、E3和E4各自独立第是C2烷基；和
E5、E6、E7和E8各自独立地是被0-1个R23取代的C2的烷基;
R23是=O。
(28)按照具体形态1-27中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
Figure A20061005882500232
式中：
A1是NR26；
R26是1个键合到金属或肼保护基上的配价键；
R1是1个键；
A2是NHR19；
R19是被R23取代的杂环，该杂环选自吡啶和嘧啶；
R23选自1个键合到连接基团上的键、C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；和
R24是1个键合到连接基团上的键。
(29)按照具体形态1-28中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
Figure A20061005882500241
式中：
A1和A5各是-S(Pg)；
Pg是1个硫醇保护基；
E1和E4是被0-1个R23取代的C2烷基；
R23是＝O；
A2和A4各是-NH；
E2是CH2；
E3是被0-1个R23取代的C1-3烷基；
A3是1个键合到Ln上的键。
(30)按照具体形态1-29中任何一项的诊断剂，其中该螯合剂的通式如下：
式中：
A1是1个键合到Ln上的键；
E1是被R23取代的C1烷基；
A2是NH；
E2是被0-1个R23取代的C2烷基；
A3是-O-P(O)(R21)-O；
E3是C1烷基；
A4和A5各是-O-；
E4和E6各自独立地是被0-1个R23取代的C1-16烷基；
E5是C1烷基；
R21是-OH；和
R23是＝O。
(31)按照具体形态1的诊断剂，其通式如下：
(Q)d-Ln-Ch
其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物：
其中：
R独立地是OH或-CH2SH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-20烷基；
X独立地是C＝O或SO2，但当X是C＝O时，R3是
Figure A20061005882500252
而当X是SO2时，R3独立地选自下列基团：被0-2个R6取代的芳基和被0-2个R6取代的杂环；
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Ch上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R8在每次出现时独立地是OH或苯基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，其条件是：当R8是苯基时，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，或者与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系被R6取代，且任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，或者与它们所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27或1个键合到连接基团上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键取代
R12独立地是C1-20的烷基；
d选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
Ln是具有下式的连接基团：
((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；
式中：
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R16取代的C1-C5烷基、被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的苄基和被0-3个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到螯合剂上的键；
R16在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到螯合剂上的键、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3个R17取代的芳基、被0-1个R18取代的C1-5烷基、被0-1个R18取代的C1-5烷氧基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R17取代；
R17在每次出现时独立地选自下列基团：H、被0-1个R18取代的烷基、被0-1个R18取代的芳基、含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子且被0-1个R18取代的5-10元杂环式环系，被0-1个R18取代的C3-10环烷基，被0-1个R18取代的聚亚烷基二醇、被0-1个R18取代的糖类，被0-1个R18取代的环糊精，被0-1个R18取代的氨基酸，被0-1个R18取代的多羧基烷基，被0-1个R18取代的多氮杂烷基，被0-1个R18取代的肽，其中该肽包含2-10个氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦酰基甲基)甘氨酸和1个键合到螯合剂上的键；
R18是1个键合到螯合剂上的键；
k选自0、1、和2；
h选自0、1、和2；
h′选自0、1、和2；
g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
x选自0、1、2、3、4和5；
x′选自0、1、2、3、4和5；
Ch是具有选自下列一组通式的一种金属结合单元或其药物上可接受的盐：
Figure A20061005882500291
式中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出现时独立地选自下列基团：N、NR26、NR19、NR19R20、S、SH、-S(Pg)、O、OH、PR19、PR19R20、-O-P(O)(R21)-O-、P(O)R21R22，1个键合到靶部分的键和1个键合到连接基团上的键；
Pg是硫醇保护基；
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8独立地是1个键、CH或1个隔离基团，该隔离基团在每次出现时独立地选自下列基团：被0-3个R23取代的C1-C16烷基，被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环-C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代；
R19和R20各自独立地选自下列一组基团：1个键合到连接基团上的键、1个键合到靶部分的键、氢、被0-3个R23取代的C1-C10烷基、被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环-C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代，和1个电子，其条件是如果R19和R20中有1个是电子时，则另1个也是电子；
R21和R22各自独立地选自下列一组基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，-OH，被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的C1-C10烷基，被0-3个R23取代的芳基，被0-3个R23取代的C3-10环烷基，被0-3个R23取代的杂环-C1-10烷基，其中该杂环基是含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的1个5-10元杂环式环系，被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R23取代；
R23在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24a、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR25C(＝O)R24、-NR25C(＝O)OR24a、-NR25C(＝O)N(R24)2、-NR25SO2N(R24)2、-NR25SO2R24a、-SO3H、-SO2R24a、-SR24、-S(＝O)R24a、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24a、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，被0-2个R24取代的芳基，和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子；以及
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R23中至少有1个是键合到连接基团上或靶部分上的键；
R24、R24a和R25在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到连接基团上的键，1个键合到靶部分的键，H，C1-C6烷基，苯基，苄基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基和三氟甲基；以及
R26是1个键合到金属或肼保护基上的配价键。
(32)按照具体形态31的诊断剂，其中
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(33)按照具体形态1-32中任何一项的诊断剂，其中
x是0；
z是被0-3个R16取代的芳基；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H；
W2是NHC(＝O)或-(OCH2CH2)76-84-；和
x′是1。
(34)按照具体形态31-33中任何一项的诊断剂，其中
W1是C＝O；
g是2；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(35)按照具体形态31-34中任何一项的诊断剂，其中该诊断剂选自下列一组：
2-{[5-(3-{2-〔(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸；
2-{[5-(4-{[(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸；
2-〔7-({N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基〕乙酸；
2-{7-[(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基}乙酸；
2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}-2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基)乙酸；
2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基]乙酸；
2-({2-[({N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)(羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；
2-[(2-{[(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基](羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸；
N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；
N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺；
1-(1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
1-(1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基]甲基}甲酰胺配合物；
2-[2-({5-[N-(5-(N-羟基氨基甲酰基)-(5R)-5-{3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代吡咯烷基}戊基)氨基甲酰基](2-吡啶基)}氨基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]苯磺酸；
2-(2-{[5-(N-{3-[3-(N-羟基氨基甲酰基)-(4S)-4-({4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶基}羰基)哌啶基]-3-氧代丙基}氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}(1Z)-2-氮杂乙烯基)苯磺酸；和
Figure A20061005882500341
(36)按照具体形态31-35中任何一项的诊断剂，其中该诊断金属是选自下列一组：一种顺磁金属、一种铁磁金属、一种发射γ射线的放射性同位素，或一种X射线吸收剂。
(37)按照具体形态31-36中任何一项的诊断剂，其中该诊断金属选自下列一组的一种放射性同位素：99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、和68Ga。
(38)按照具体形态31-37中任何一项的诊断剂，进一步包含能稳定该放射性同位素的第一辅助配位体和第二辅助配位体。
(39)按照具体形态37的诊断剂，其中该放射性同位素是99mTc。
(40)按照具体形态37的诊断剂，其中该放射性同位素是111In。
(41)按照具体形态36的诊断剂，其中该顺磁金属离子选自下列一组：Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(III)。
(42)按照具体形态36的诊断剂，其中该X射线吸收剂是一种选自下列一组的金属：Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、和Ir。
(43)一种诊断组合物，包含按照具体形态1-42中任何一项的化合物或其药物上可接受的盐，和一种药物上可接受的载体。
(44)一种诊断试剂盒，包含按照具体形态1-42中任何一项的化合物或其药物上可接受的盐，和一种药物上可接受的载体。
(45)按照具体形态44的诊断试剂盒，其中该诊断试剂盒还包含一种或多种辅助配位体和一种还原剂。
(46)按照具体形态45的诊断试剂盒，其中该辅助配位体是三(羟甲基)甲基甘氨酸和TPPTS。
(47)按照具体形态45的诊断试剂盒，其中该还原剂是锡(II)。
(48)一种诊断剂，包含一种产生回波的气体和一种化合物，其中该化合物包含：
i)1-10个靶部分；
ii)一种表面活性剂(Sf)；和
iii)0-1个位于靶部分和表面活性剂之间的连接基团；
其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂；且其中该表面活性剂能形成一种产生回波的气体，填在脂球或微泡中。
(49)按照具体形态48的诊断剂，其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂，其抑制常数Ki小于1000nM。
(50)按照具体形态48-49中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种基质金属蛋白酶抑制剂，其抑制常数Ki小于100nM。
(51)按照具体形态48的诊断剂，其中包含1-5个靶部分。
(52)按照具体形态48的诊断剂，其中包含1个靶部分。
(53)按照具体形态48-52中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种含有选自由MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14组成的一组中的一种或多种基质金属蛋白酶的抑制剂。
(54)按照具体形态48-53中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是一种含有选自由MMP-2、MMP-9和MMP-14组成的一组中的一种或多种基质金属蛋白酶的抑制剂。
(55)按照具体形态48的诊断剂，其中该靶部分具有通式(Ia)或(Ib)：
其中：
R独立地是OH或-CH2SH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-20烷基；
X独立地是C＝O或SO2，但当X是C＝O时，R3是
Figure A20061005882500361
而当X是SO2时，R3独立地选自下列基团：被0-2个R6取代的芳基和被0-2个R6取代的杂环；
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Sf上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R8在每次出现时独立地是OH或苯基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代，其条件是：当R8是苯基时，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系被R6取代，且任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27、1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；和
R12独立地是C1-20的烷基；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(56)按照具体形态55的诊断剂，其中该靶部分是通式(Ia)或(Ib)所示的一种基质金属蛋白酶抑制剂：
Figure A20061005882500371
其中
R是OH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-6烷基；
X是C＝O，
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Sf上的1个键和-C(＝O)-NR29R30
R8是OH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代，或者与R9和R9′所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27、1个键合到连接基团上的键或1个键合到螯合剂上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，含0-1个选自O和N的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代；和
R12独立地是C1-6烷基；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(57)按照具体形态55-57中任何一项的诊断剂，其中该靶部分是上述通式(Ia)或(Ib)所示的一种基质金属蛋白酶抑制剂，其中：
R是-OH；
R2是C1-6烷基；
X是C＝O；
R3是
R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团；
R5是NH(C1-6烷基)，被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代。
(58)按照具体形态55-57中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R9是被1个键合到Ln上的键取代的C1烷基；
R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成1个5个原子的饱和环系，所述环系被0-3个R27取代；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基。
(59)按照具体形态55-58中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：1个键合到Ln上的键、键合到Sf上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基。
(60)按照具体形态48-59中任何一项的诊断剂，其中该连接基团的通式如下：
((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；
式中：
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R16取代的C1-C5烷基、被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的苄基和被0-3个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到表面活性剂上的键；
R16在每次出现时独立地选自下列基团：COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3个R17取代的芳基、被0-1个R18取代的C1-5烷基、被0-1个R18取代的C1-5烷氧基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R17取代；
R17在每次出现时独立地选自下列基团：H、被0-1个R18取代的烷基、被0-1个R18取代的芳基、含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子且被0-1个R18取代的5-10元杂环式环系，被0-1个R18取代的C3-10环烷基，被0-1个R18取代的聚亚烷基二醇、被0-1个R18取代的糖类，被0-1个R18取代的环糊精，被0-1个R18取代的氨基酸，被0-1个R18取代的多羧基烷基，被0-1个R18取代的多氮杂烷基，被0-1个R18取代的肽，其中该肽包含2-10个氨基酸，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦酰基甲基)甘氨酸和1个键合到表面活性剂上的键；
R18是1个键合到表面活性剂上的键；
k选自0、1、和2；
h选自0、1、和2；
h′选自0、1、和2；
g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
x选自0、1、2、3、4和5；和
x′选自0、1、2、3、4和5。
(61)按照具体形态48-60中任何一项的诊断剂，其中
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、-(CH2CH2O)76-84-、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-1个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、被0-1个R16取代的C1-C5烷基、被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的苄基和被0-1个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到表面活性剂上的键；
k是0或1；
s选自0、1、2、3、4和5；
s′选自0、1、2、3、4和5；
s″选自0、1、2、3、4和5；和
t选自0、1、2、3、4和5。
(62)按照具体形态60的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(63)按照具体形态60的诊断剂，其中：
x是0；
k是1；
z是被0-3个R16取代的芳基；
g′是1；
W2是NH；
R13a和R14a独立地是H；
h′是1；和
x′是1。
(64)按照具体形态60的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是2；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H或被0-3个R16取代的C1-5烷基；
R16是SO3H；
W2是NHC(＝O)或NH；
h′是1；和
x′是2。
(65)按照具体形态60的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NH；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
x是1；
W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；
h′是2；和
x′是1。
(66)按照具体形态60的诊断剂，其中：
x是0；
k是0；
g′是3；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(67)按照具体形态60的诊断剂，其中：
x是0；
z是被0-3个R16取代的芳基；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H；
W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和
x′是1。
(68)按照具体形态60的诊断剂，其中：
W1是C＝O；
g是2；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(69)按照具体形态48的诊断剂，其中存在连接基团。
(70)按照具体形态48-69中任何一项的诊断剂，其中：
Sf是一种表面活性剂，它是如下通式所示的一种脂类或一种化合物或其药物上可接受的盐：
式中
A9选自下列一组：OH和OR32；
A10是OR32；
R32是C(＝O)C1-20烷基；
E9是被1-3个R33取代的C1-10亚烷基；
R33在每次出现时独立地选自下列基团：R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4链烯基；
R34在每次出现时独立地选自下列基团：R35、H、C1-C6烷基、苯基、苄基和三氟甲基；以及
R35是1个键合到Ln上的键。
(71)按照具体形态48-70中任何一项的诊断剂，其中该表面活性剂是一种如下通式所示的脂或化合物：
式中：
A9是OR32；
A10是OR32；
R32是C(＝O)C1-15烷基；
E9是被1-3个R33取代的C1-4亚烷基；
R33在每次出现时独立地选自下列基团：：R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；
R34在每次出现时独立地选自下列基团：R35、H、C1-C6烷基、苯基和苄基；以及
R35是1个键合到Ln上的键。
(72)按照具体形态48-71中任何一项的诊断剂，其中该表面活性剂的通式如下：
式中：
A1是1个键合到Ln上的键；
E1是被R23取代的C1烷基；
A2是NH；
E2是被0-1个R23取代的C2烷基；
A3是-O-P(O)(R21)-O；
E3是C1烷基；
A4和A5各是-O-；
E4和E6各自独立地是被0-1个R23取代的C1-16烷基；
E5是C1烷基；
R21是-OH；和
R23是＝O。
(73)按照具体形态48的诊断剂，其中该化合物的通式如下：
(Q)d-Ln-Sf
其中，Q是通式(Ia)或(Ib)所示的化合物：
Figure A20061005882500461
其中：
R独立地是OH或-CH2SH；
R1在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和杂环-S-CH2-；
R2独立地是C1-20烷基；
X独立地是C＝O或SO2，但当X是C＝O时，R3是
Figure A20061005882500462
而当X是SO2时，R3独立地选自下列基团：被0-2个R6取代的芳基和被0-2个R6取代的杂环；
R4在每次出现时独立地选自下列基团：C1-6烷基、苯基和苄基；
R5在每次出现时独立地选自下列基团：NH(C1-6烷基)、NH-苯基和NH-杂环；其中所述烷基、苯基和杂环基团任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
R6独立地是被0-3个R7取代的芳氧基；
R7独立地是卤素或甲氧基；
或者替代地，
R1和R4可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
或者替代地，
R1和R2可以合在一起形成1个通式-(CH2)3-NH-所示的桥接基团，任选地被1个键合到连接基团上的键取代；或
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：键合到Ln上的1个键、键合到Sf上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R8在每次出现时独立地是OH或苯基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，其条件是：当R8是苯基时，R10是C(＝O)-CR12-NH-CH(CH3)-COOH；
R9和R9′独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，或者与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系被R6取代，且任选地被1个键合到连接基团上的键取代；
R10和R11独立地是H、C1-6烷基，任选地被1个键合到连接基团上的键取代，或者与R9和R9′所连接的氮原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被0-3个R27或1个键合到连接基团上的键取代；
或者替代地，
R9和R10与它们所连接的碳原子合在一起形成1个5-7个原子的饱和的、部分不饱和的或芳族环系，该环系含0-3个选自O、N、SO2和S的杂原子，所述环系任选地被1个键合到连接基团上的键取代；和
R12独立地是C1-20的烷基；
d选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
Ln是具有下式的连接基团：
((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W2)h′)x′；
式中：
W1和W2在每次出现时独立地选自下列基团：O、S、NH、NHC(＝O)、C(O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、-(OCH2CH2)76-84、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t、和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R16取代；
R13、R13a、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R16取代的C1-C5烷基、被0-3个R16取代的芳基、被0-3个R16取代的苄基和被0-3个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到表面活性剂上的键；
R16在每次出现时独立地选自下列基团：1个键合到表面活性剂上的键、COOR17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)R17、OH、NHR17、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3个R17取代的芳基、被0-1个R18取代的C1-5烷基、被0-1个R18取代的C1-5烷氧基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-3个R17取代；
R17在每次出现时独立地选自下列基团：H、被0-1个R18取代的烷基、被0-1个R18取代的芳基、含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子且被0-1个R18取代的5-10元杂环式环系，被0-1个R18取代的C3-10环烷基，被0-1个R18取代的聚亚烷基二醇、被0-1个R18取代的糖类，被0-1个R18取代的环糊精，被0-1个R18取代的氨基酸，被0-1个R18取代的多羧基烷基，被0-1个R18取代的多氮杂烷基，被0-1个R18取代的肽，其中该肽包含2-10个氨基酸，3，6-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦酰基甲基)甘氨酸和1个键合到表面活性剂上的键；
R18是1个键合到表面活性剂上的键；
k选自0、1、和2；
h选自0、1、和2；
h′选自0、1、和2；
g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
x选自0、1、2、3、4和5；
x′选自0、1、2、3、4和5；
Sf是一种表面活性剂，它是如下通式所示的一种脂类或一种化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A20061005882500491
式中
A9选自下列一组：OH和OR32；
A10是OR32；
R32是C(＝O)C1-20烷基；
E9是被1-3个R33取代的C1-10亚烷基；
R33在每次出现时独立地选自下列基团：R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、-CH2OR34、-OR34、-N(R34)2、C1-C5烷基和C2-C4链烯基；
R34在每次出现时独立地选自下列基团：R35、H、C1-C6烷基、苯基、苄基和三氟甲基；以及
R35是1个键合到Ln上的键；或者
Sf具有如下通式：
式中：
A1是1个键合到Ln上的键；
E1是被R23取代的C1烷基；
A2是NH；
E2是被0-1个R23取代的C2烷基；
A3是-O-P(O)(R21)-O；
E3是C1烷基；
A4和A5各是-O-；
E4和E6各自独立地是被0-1个R23取代的C1-16烷基；
E5是C1烷基；
R21是-OH；和
R23是＝O。
(74)按照具体形态73的诊断剂，其中：
R是-OH；
R2是C1-6烷基；
X是C＝O；
R3是
R1和R4合在一起形成通式-(CH2)3-O-苯基-CH2-所示的桥接基团；
R5是NH(C1-6烷基)，被1个键合到连接基团上的键或1个键合到表面活性剂上的键取代。
(75)按照具体形态73-74中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R9是被1个键合到Ln上的键取代的C1烷基；
R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成1个5个原子的饱和环系，所述环系被0-3个R27取代；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基
Sf是一种如下通式所示的脂或化合物：
Figure A20061005882500511
式中：
A9是OR32；
A10是OR32；
R32是C(＝O)C1-15烷基；
E9是被1-3个R33取代的C1-4亚烷基；
R33在每次出现时独立地选自下列基团：：R35、-PO3H-R35、＝O、-CO2R34、-C(＝O)R34、-CH2OR34、-OR34、和C1-C5烷基；
R34在每次出现时独立地选自下列基团：R35、H、C1-C6烷基、苯基和苄基；以及
R35是1个键合到Ln上的键。
(76)按照具体形态73-75中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R9是被1个键合到Ln上的键取代的C1烷基；
R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成1个5个原子的饱和环系，所述环系被0-3个R27取代；
R27是＝O、C1-4烷基或被R28取代的苯基；和
R28是被0-2个OCH3基团取代的苯氧基；
Sf是一种表面活性剂，它是如下通式所示的一种脂类或一种化合物：
式中：
A1是1个键合到Ln上的键；
E1是被R23取代的C1烷基；
A2是NH；
E2是被0-1个R23取代的C2烷基；
A3是-O-P(O)(R21)-O；
E3是C1烷基；
A4和A5各是-O-；
E4和E6各自独立地是被0-1个R23取代的C1-16烷基；
E5是C1烷基；
R21是-OH；和
R23是＝O。
(77)按照具体形态73-76中任何一项的诊断剂，其中：
R是-OH；
R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子合在一起形成1个C5-7原子的饱和环系，该环系被1个或多个选自下列的取代基所取代：1个键合到Ln上的键、键合到Sf上的1个键和-C(＝O)-NR29R30；
R29和R30与它们所连接的氮原子合在一起形成1个被R31取代的C5-7原子的饱和环系；和
R31是被C1-4烷基取代的苄氧基；
d选自1、2、3、4和5；
W在每次出现时独立地选自下列基团：O、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；
aa在每次出现时独立地是1个氨基酸；
Z选自下列一组基团：被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的C3-10环烷基和5-10元杂环式环系，该环系含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，且被0-1个R16取代；
R13、R13、R14、R14a和R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、＝O、COOH、SO3H、被0-1个R16取代的C1-C5烷基、被0-1个R16取代的芳基、被0-1个R16取代的苄基和被0-1个R16取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R17、C(＝O)NHR17、NHC(＝O)NHR17、NHR17、R17和1个键合到表面活性剂上的键；
k是0或1；
s选自0、1、2、3、4和5；
s′选自0、1、2、3、4和5；
s″选自0、1、2、3、4和5；和
t选自0、1、2、3、4和5。
(78)按照具体形态73-77中任何一项的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(79)按照具体形态73的诊断剂，其中：
x是0；
k是1；
z是被0-3个R16取代的芳基；
g′是1；
W2是NH；
R13a和R14a独立地是H；
h′是1；和
x′是1。
(80)按照具体形态73的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NR15；
h是1；
g是2；
R13和R14独立地是H；
x是1；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H或被0-3个R16取代的C1-5烷基；
R16是SO3H；
W2是NHC(＝O)或NH；
h′是1；和
x′是2。
(81)按照具体形态73的诊断剂，其中：
W1是C(＝O)NH；
h是1；
g是3；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
x是1；
W2是-NH(C＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；
h′是2；和
x′是1。
(82)按照具体形态73的诊断剂，其中：
x是0；
k是0；
g′是3；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(83)按照具体形态73的诊断剂，其中：
x是0；
z是被0-3个R16取代的芳基；
k是1；
g′是1；
R13a和R14a独立地是H；
W2是NHC(＝O)-或-(OCH2CH2)76-84-；和
x′是1。
(84)按照具体形态73的诊断剂，其中：
W1是C＝O；
g是2；
R13和R14独立地是H；
k是0；
g′是0；
h′是1；
W2是NH；和
x′是1。
(85)按照具体形态1的诊断剂，其中该化合物选自下列一组：
Figure A20061005882500551
(86)按照具体形态48的诊断剂，其中所述能产生回波的气体是全氟化碳气体或六氟化硫。
(87)按照具体形态86的诊断剂，其中所述全氟化碳选自下列一组：全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和全氟己烷。
(88)一种诊断组合物，包含按照具体形态48的化合物或其药物上可接受的盐，和一种药物上可接受的载体。
(89)一种诊断组合物，包含按照具体形态48的化合物或其药物上可接受的盐、一种能产生回波的气体和一种药物上可接受的载体。
(90)一种诊断组合物，包含按照具体形态48的化合物，且进一步包含：1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷脂酸、1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。
(91)一种对患者中存在的基质金属蛋白酶进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态1的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得患者中所述诊断剂浓度位点的造影。
(92)一种对患者中存在的基质金属蛋白酶进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态48的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得患者中所述诊断剂浓度位点的造影。
(93)一种对患者中与基质金属蛋白酶活性有关的病理学疾病进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态1的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得患者中所述诊断剂浓度位点的造影。
(94)一种对患者中与基质金属蛋白酶活性有关的病理学疾病进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态48的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得患者中所述诊断剂浓度位点的造影。
(95)一种对患者中动脉粥样硬化进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态1的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得体内所述诊断剂浓度位点的造影。
(96)一种对患者中动脉粥样硬化进行检测、造影或监控的方法，包含下列步骤：
a)对所述患者施用具体形态48的诊断剂；和
b)用诊断造影技术获得体内所述诊断剂浓度位点的造影。
(97)按照具体形态95的方法，其中所述动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化或脑血管动脉粥样硬化。
(98)按照具体形态96的方法，其中所述动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化或脑血管动脉粥样硬化。
(99)一种通过测定患者中活性动脉粥样硬化的程度来鉴别瞬时局部缺血发作或中风的高危病人的方法，包括进行具体形态96的方法。
(100)一种通过测定患者中活性动脉粥样硬化的程度来鉴别瞬时局部缺血发作或中风的高危病人的方法，包括进行具体形态97的方法。
(101)一种通过测定活性动脉粥样硬化的程度来鉴别急性心脏局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用具体形态96的方法对患者进行造影。
(102)一种通过测定活性动脉粥样硬化的程度来鉴别急性心脏局部缺血、心肌梗塞形成或心死亡高危病人的方法，包括采用具体形态97的方法对患者进行造影。
(103)一种在患者中对心灌注和胞外基质降解进行同时造影的方法，包括下列步骤：
a)对患者施用一种按照具体形态1的诊断剂，其中该诊断金属是一种能发射γ射线的放射性同位素；
b)对患者施用一种心灌注化合物，其中该化合物用一种能发射γ射线的放射性同位素进行放射性标记，该同位素显示出在光谱上能与在步骤(a)中配合到靶部分上的诊断金属的γ发射能分开的γ发射能；和
c)通过诊断造影技术获得对步骤(a)和(b)中所施用的化合物的光谱上可分开的γ发射能的浓度位点的同时造影。
本发明可以具体化为其它特定形式而不会背离其精神和基本特征。
定义
这里所述的化合物可以有不对称中心。除非另有指明，否则所有手性、非对映和外消旋形式均应包括在本发明中。烯烃、C＝N双键和类似结构的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，因此所有这种稳定的异构体均包含在本发明中。将会明白的是，本发明的化合物含有不对称取代的碳原子，且可以旋光体或外消旋体形式分离。如何制备旋光体，这在本技术中是众所周知的，例如可以通过外消旋体的拆开或通过从旋光性起始材料合成来制备。已知会产生肽键的两种不同异构体(顺式和反式)；这两种异构体也可存在于这里所述的化合物中，因此所有这些稳定的异构体均应包含在本发明中。这里用惯用的某一具体氨基酸的3个缩写字母来表示该氨基酸的D和L-异构体，如下面的例子所指明：D-Leu，或L-Leu。
当任一变量在任一取代基中或任一通式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义不同于其在其它各次出现时的定义。例如，如果某一基团表明被0-2个R52取代，则所述基团可任选地被至多2个R52取代，且R52在每次出现时都独立地选自所规定的可能的R52的一组基团。举例来说，对于基团-N(R53)2，N上的2个R53取代基中的每1个都独立地选自所规定的可能的R52的一组基团。取代基和/或变量的组合只在当这种组能产生稳定的化合物时才是允许的。如果1个键合到某一取代基上的键表明与连接环中的2个原子的键交叉，则这样的取代基可以键合到该环上的任何原子上。
术语“金属药物”是指含有一种金属的药物。该金属在诊断应用中是产生可造影信号的原因，而且在放疗应用中是细胞毒性放射源。放射性药物金属药物，其中该金属是一种放射性同位素。
所谓“试剂”是指一种能直接转变成本发明的一种金属药物的本发明的化合物。试剂可直接用于制备本发明的金属药物或可以是本发明诊断试剂盒的一种组分。
术语“抑制剂”是指一种能抑制基质金属蛋白酶功能的本发明的化合物。
所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”这里是指一种稳定得足以经受从反应混合物中分离成有效纯度以及配制成有效药剂的化合物。
这里所使用的术语“被取代的”是指在指定的原子或基团上的1个或多个氢被选自指明的一组中基团所取代，其条件是不能超过指定原子或基团的正常化合价，且这种取代可以生成一种稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，该原子上的2个氢被取代。
这里所使用的术语“键”是指单键或双键。
这里所使用的术语“盐”按CRC化学与物理手册，第65版(CRC出版公司，Boca  Raton，Fla，1984)中所定义的含义使用，是指能产生离子而不是产生氢离子或羟基离子的任何物质。这里所使用的术语“药物上可接受的盐”是指通过制成酸加成盐或盐加成盐而改性的所公开的化合物的衍生物。药物上可接受的盐的例子包括，但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸加成盐，酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐，等。
这里所使用的术语“药物上可接受的”是指在探测药物判断范围内适用于与人体和动物体的组织接触而没有过量的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并具有合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
这里所使用的术语“药物上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸性加成盐或碱加成盐而得到改性。药物上可接受的盐的例子包括，但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机到加成盐，酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐，等。药物上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的通常的无毒盐或季铵盐。例如这种通常的无毒盐包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的那些盐，以及从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药物上可接受的盐可从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过惯用的化学方法合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或在这两者的混合物中进行反应来制备；通常，象醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈之类的非水介质是优选的。适用的盐的清单可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，第1418页(Mack出版公司，Easton，PA，1985)中找到，其公开内容并入本文作为参考。
这里所使用的术语“烷基”意指包括含有规定碳原子数目的支化链或直链饱和脂族烃基。其例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；“环烷基”或“碳环”用来包括饱和以及部分不饱和的环状基团，包括单环、双环或多环的环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；“双环烷基”或“双环”用来包括饱和双环或环基团，例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷，等。
这里所使用的术语“链烯”或“链烯基”意指包括含有规定碳原子数的直链或支化构型的、且含有1个或多个可能出现在沿该链任何稳定位点上的不饱和碳-碳双键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等。
这里所使用的术语“链炔”或“链炔基”意指包括含有规定碳原子数的直链或支化构型的、且含有1个或多个可能出现在沿该链任何稳定位点上的不饱和碳-碳三键的烃链，例如炔丙基等。
这里所使用的术语“芳基”或“芳族残基”意指苯基或萘基，当它们有取代基时，取代基可以在任何位置。
这里所使用的术语“杂环”或“杂环式环系”意指1个稳定的5-7元单环式或双环式或7-10元双环杂环式的环，这些环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，且由数个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，且包括任何双环式基团，其中任何1个上述定义的杂环式环稠合到1个苯环上。杂原子氮和硫可任选地是被氧化的。该杂环式环可以在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基上，形成1个稳定的结构。这里所述的杂环式环在碳原子上或氮原子上可以有取代基，只要所形成的化合物是稳定的。请具体注意，杂环中的氮可以任选地季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子就彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不超过1。这里所使用的术语“芳族杂环系”意指1个稳定的5-7元单环式或双环式或7-10元双环杂环式的芳族环，该环由数个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。优选的是在该芳族杂环中S和O的总数不超过1。
杂环的例子包括，但不限于：1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁英基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉、喹宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、噁吨基。优选的杂环包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-引唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、或靛红酰基。也包括含有例如上述杂环的稠环和螺旋化合物。
这里所使用的术语“烷芳基”是指带有1个含1-10个碳原子的烷基的芳基，术语“芳烷基”是指带有1个芳基的含1-10个碳原子的烷基，术语“芳基烷芳基”是指带有1个含1-10个碳原子并带有1个芳基的烷基的芳基，以及术语“杂环烷基”是指带有1个杂环的含1-10个碳原子的烷基。
“聚亚烷基二醇”是指聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇，其分子量小于约5000，并以羟基或烷基醚部分封端。
“碳水化合物”是指多羟基醛、酮、醇或酸，或它们的衍生物，包括含有缩醛型聚合物键的它们的衍生物。
“环糊精”是一种环状纸聚糖。环糊精的例子包括，但不限于α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2，6-二-O-甲基-β-环糊精、硫酸化-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精和硫酸化-γ-环糊精。
这里所使用的术语“多羧烷基”是指含2-约100个碳原子并有许多羧基取代基的烷基，而术语“多氮杂烷基”是指含2-约100个碳原子的直链或支化链烷基，被许多胺基团隔开或取代。
“还原剂”是一种能与放射性核素反应的化合物，这种化合物通常以一种相对非反应性的高氧化态化合物形式得到，通过将电子转移到放射性核素上来降低其氧化态，从而使其反应性更大。在制备放射性药物中有用的、且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的还原剂包括，但不限于氯化亚锡、氟化亚锡、甲脒亚磺酸、抗坏血酸、半胱氨酸膦类化合物以及亚铜盐或亚铁盐。其它还原剂描述于Brodack等人的PCT申请94/22496中，该申请并入本文作为参考。
“转移配位体”是一种能与一种金属离子形成一种中间配合物的配位体，所述金属离子稳定得足以避免不希望的副反应，但又不稳定得足以转化成一种金属药物。从动力学角度看形成中间配合物是有利的，而从热力学角度看形成金属药物是有利的。在制备金属药物中有用的、且在诊断试剂盒中可用于制备诊断放射性药物的还原剂包括，但不限于葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、甘露糖醇、葡糖二酸盐、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸盐和亚甲基二膦酸盐。通常，转移配位体由氧或氮供体原子构成。
术语“供体原子”是指通过化学键直接连接到金属上的原子。
“辅助配位体”或“共配位体”是在放射性药物合成过程中结合到其上的配位体。它们用来完善由放射性核素与本试剂的螯合剂或放射性核素结合单元组成的配位球。对于由二元配位体系统构成的放射性药物而言，该放射性核素配位球由一种或多种试剂中的一个或多个螯合剂或结合单元和一个或多个辅助配位体或共配位体构成，其条件是总共有2种类型的配位体、螯合剂或结合单元。例如，由一种试剂中的1个螯合剂或结合单元和2个相同的辅助配位体或共配位体构成的放射性药物和由一种或两种试剂中的2个螯合剂或结合单元和1个辅助配位体或共配位体构成的放射性药物都被认为是由二元配位体系统构成的。对于由三元配位体系统构成的放射性药物而言，该放射性核素配位球由一种或多种试剂中的一个或多个螯合剂或结合单元和一个或多个两种不同类型的辅助配位体或共配位体构成，其条件是总共有3种类型的配位体、螯合剂或结合单元。例如，由一种试剂中的1个螯合剂或结合单元和2个不同的辅助配位体或共配位体构成的放射性药物被认为是由三元配位体系统构成的。
在制备放射性药物中有用的、且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的辅助配位体或共配位体是由1个或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供体原子构成的、配位体可以是放射性药物合成中的一种转移配位休，还可用作另一种放射性药物的辅助配位体或共配位体。一种配体到底称为转移配体还是称为辅助配位体或共配位体，这取决于该配体是否仍保留在放射性药物的放射性核素配位球中，这是由试剂或多种试剂中的放射性核素和螯合剂或结合单元的配位化学决定的。
“螯合剂”或“结合单元”是试剂中通过与1个或多个供体原子形成化学键结合到金属离子上的部分或基团。
术语“结合位点”是指活体内或活体外结合生理活性分子的位置。
“诊断试剂盒”或“试剂盒”包含在1个或多个管瓶中称为制剂的各成分的集合，这些管瓶供实际最终用户在临床或药房调配中用于合成诊断放射性药物。该试剂盒提供合成和使用该诊断放射性药物的所有需要的成分，但最终用户通常易得的那些成分除外，如注射用水或盐水、放射性核素溶液、在合成放射性药物过程中加热该试剂盒用的设备，如需要的话，对患者施用该放射性药物所需的设备如注射器和防护物，以及造影设备。
X射线造影剂药物、超声波造影剂药物和磁共振造影用金属药物以其典型地包含在1个管瓶中的制剂的最终形式，即以一种冻干的固体或水溶液形式提供给最终用户。最终用户用水或盐水将该冻干的固体复原并取出药剂或只从所提供的水溶液制剂取出该药剂给病人。
“冷冻干燥助剂”是对冷冻干燥具有有利物理性能如玻璃化转变温度的一种成分，并加入到该制剂中用以改善冷冻干燥用制剂中所有成分的综合物理性能。
“稳定化助剂”是加入到金属药物中或诊断试剂盒中用以稳定该金属药物或延长该试剂盒在必须使用之前的贮存期的一种成分。稳定化助剂可以是抗氧化剂、还原剂或自由基清除剂，并可通过优先与会使其它成分或金属药物降解的化学物种反应来提供改善的稳定性。
“增溶助剂”是用来改善制剂所需的介质中的一种或多种其它成分的稳定性的一种成分。
“抗菌剂”是用来抑制在诊断试剂盒用来合成放射性药物之前或之后在制剂贮存期间细菌在该制剂中生长的抑制剂。
本文使用下列缩略语：
Acm        ：乙酰氨基甲基
b-Ala，β-Ala或bAla：3-氨基丙酸
ATA        ：2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙酰基
Boc        ：叔丁氧羰基
CBZ，Cbz或Z：苄氧羰基
Cit        ：瓜氨酸
Dap        ：2，3-二氨基丙酸
DCC        ：二环己基碳化二亚胺
DIEA       ：二异丙基乙胺
DMAP       ：4-二甲基氨基吡啶
EOE：      ：乙氧基乙基
HBTU       ：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
           秋兰姆六氟磷酸盐
hynic      ：boc-肼基尼古丁基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶
           基]亚肼基]甲基]-苯磺酸
NMeArg或MeArg：a-N-甲基精氨酸
NMeAsp     ：a-N-甲基天冬氨酸
NMM        ：N-甲基吗啉
OcHex      ：O-环己基
OBzl       ：O-苄基
oSu        ：O-琥珀酰亚胺基
TBTU       ：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
           秋兰姆四氟硼酸盐
THF        ：四氢呋喃基
THP        ：四氢吡喃基
Tos        ：甲苯磺酰基
Tr         ：三苯甲基
本文使用下列通用的3字母氨基酸缩写词，而不使用通用的1字母氨基酸缩写词：
Ala        ＝    丙氨酸
Arg        ＝    精氨酸
Asn        ＝    天冬酰胺
Asp        ＝    天冬氨酸
Cys        ＝    半胱氨酸
Gln        ＝    谷氨酰胺
Glu        ＝    谷氨酸
Gly        ＝    甘氨酸
His        ＝    组氨酸
Ile        ＝    异亮氨酸
Leu        ＝    亮氨酸
Lys        ＝    赖氨酸
Met        ＝    甲硫氨酸
Nle        ＝    正亮氨酸
Orn        ＝    乌氨酸
Phe        ＝    苯丙氨酸
Phg        ＝    苯基甘氨酸
Pro        ＝    脯氨酸
Sar        ＝    肌氨酸
Ser        ＝    丝氨酸
Thr        ＝    苏氨酸
Trp        ＝    色氨酸
Tyr        ＝    酪氨酸
Val        ＝    缬氨酸
本发明的超声波造影剂包含多个连接到或结合到一种生物相容气体微泡中的基质金属蛋白酶抑制部分、一种液体载体和一种表面活性剂微球，还包含1个位于靶部分和微泡之间的任选的连接部分Ln。在这个意义上，术语液体载体是指水溶液，而术语表面活性剂是指能减小溶液界面张力的任何1种两亲物质。适用于形成表面活性剂微球的表面活性剂的例子公开于EP 0727225A2，该文献并入本文作为参考。术语表面活性剂微球包括纳米球、脂质体和泡等。生物相容气体可以是空气或氟碳化合物，例如C3-C5全氟烷烃，它能提供回波产生性差异，因而在超声波造影中可作为造影剂。该气体被包封在或包含在微球中，微球上连接了生物指向基，任选地通过连接基团连接。这种连接可以是共价的、离子的、或是通过范德瓦耳斯力连接。这种造影剂的具体例子包括脂质包封的全氟碳化合物和多种MMP抑制化合物。
本发明的X射线造影剂包含1个或多个抑制基质金属蛋白酶的靶部分，这些靶部分连接到1个或多个原子序号20或更大的吸收X射线的原子或“重”原子上，还包含1个位于该靶部分和该吸收X射线的原子之间的任选的连接部分Ln。X射线造影剂中常用的重原子是碘。最近，公开了包含金属螯合物的X射线造影剂(Wallace，R.，U.S.5,417,959)和包含多个金属离子的多螯合物(Love，D.，U.S.5,679,810)。更最近，公开了作为X射线造影剂的多核簇形络合物(U.S.5,804,161、PCT WO 91/14460和PCT WO 92/17215)。
本发明的MRI造影剂包含1个或多个抑制基质金属蛋白酶的靶部分，这些靶部分连接到1个或多个顺磁金属离子上，还包含1个位于该靶部分和该顺磁金属离子之间的任选的连接部分Ln。顺磁金属离子以金属络合物或金属氧化物粒子的形式存在。美国专利5,412,148和5,760,191描述了用于MRI造影剂的顺磁金属离子的螯合剂的例子。美国专利5,801,228、5,567,411和5,281,704描述了用于络合MRI造影剂中使用的不止1个顺磁金属离子的多螯合剂。美国专利5,520,904描述了包含用作MRI造影剂的顺磁金属离子的粒状组合物。
基质金属蛋白酶(MMPs)是结构相关的含锌酶类家族，这类酶能介导胞外基质的完整性(Whittaker，M.等人，Chem.Rev.，1999， 99，2735-2776)。它们是由各种结缔组织和前发炎细胞如成纤维细胞、成骨细胞、巨噬细胞、中性白细胞、淋巴细胞和内皮细胞分泌的。有证据表明，在结缔组织，包括蛋白多糖和胶原的失控断裂，导致胞外基质吸收过程中基质金属蛋白酶(MMPs)是重要的。这是许多心血管病理学疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭、再狭窄和再灌注损伤的一个特点。通常，这些分解代谢酶严格地调节在其合成水平上，以及调节在其通过特定抑制剂如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)的作用胞外活性水平上，这些抑制剂会与MMPs形成不活泼的络合物。因此，胞外基质降解与重建(remodeling)受到TIMPs和MMPs相关表达的调节。MMPs根据其畴结构分类成若干族：matrilysin(最小畴，MMP-7)、胶原酶(同型凝乳酶(homopexin)畴，MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明胶酶(纤维结合素畴，MMP-2、MMP-9)、基质溶解素(同型凝乳酶畴，MMP-3、MMP-10、MMP-11)和金属弹性酶(MMP-12)。此外，最近还发现了转移膜畴族(MT-MMPs)，包括MMP-14-MMP-17。
MMP蛋白分解活性和胞外基质降解依赖于MMPs和TIMPs之间的比较平衡。TIMPs和合成小分子或基质金属蛋白酶抑制剂对与MMP活性水平升高有关的疾病具有潜在的治疗效果(Whittaker，M.等人，Chem.Rev.，1999，99，2735-2776；Babine，R.E.等人，Chem.Rev.，1997，97，1359；De，B.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1999，878，40-60；Summers，J.B.等人，Annual Reports in Med.Chem.，1998，33，131)。
对于作为MMPs的有效抑制剂的分子来说，诸如-CONH-OH、-COOH或-SH之类的官能基团是必要的。这种官能基团与活性点锌离子的螯合有关，因此通常称为锌结合基或ZBG。例如，异羟肟酸酯是锌的一种二齿配位体。
本发明的药物具有下列通式：(Q)d-Ln-(Ch-X)、(Q)d-Ln-(Ch-X1)d′、(Q)d-Ln-(X2)d″和(Q)d-Ln-(X3)，其中Q代表能抑制基质金属蛋白酶的化合物，d是1-10，d′＝1-100，Ln代表任选的连接基团，Ch代表金属螯合剂或键合部分，X代表放射性同位素，X′代表顺磁金属离子，X2代表含有顺磁金属离子或重原子的不溶固体粒子，d″是1-100，以及X3代表产生回波气体的表面活性剂微球。
一类本发明化合物包含一种或多种抑制剂Q，这些化合物是琥珀酰基异羟肟酸酯，其结构通式如下式(1)所示：
Figure A20061005882500681
ZBG(-CONH-OH)和琥珀酰胺之间的亚乙基间隔基对潜在活性来说是必要的。P1上的取代倾向于提供对MMPIs的广谱活性。一般而言，在该位置上的取代倾向于指向离开该酶。能形成氢键的部分和在相对于该异羟肟酸酯的P1位α上的亲脂取代基往往能增强活性(2)(Johnson，W.H.等人，J.Enz.Inhid.，1987，2，1)。在该位置上引入羟基在某些情况下可以改善口服活性(3)(Beckett，P.R.，等人，Drug Discovery Today，1996，1，16)。
Figure A20061005882500682
在该琥珀酰异羟肟酸酯的P1′位上的取代基往往能赋予对MMPIs的选择性。S1′空穴(pocket)对MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9来说是深的(deep)，而对于MMP-1和MMP-7来说是夹杂的(短的)。例如，P1′位上的长链烷基取代基可赋予对MMP-2的选择性比对MMP-1和MMP-3的选择性高(4和5)(Miller，A.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，193)。
Figure A20061005882500691
P2′位上的取代基也指向离开该酶。P1和P2′位置可连接起来形成1个大环(6)(Xue，C-B.等人，J.Med.Chem.，1998，41，1745；Steinman，D.H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2087)。诸如(6)的化合物也显示出纳米摩尔活性。
Figure A20061005882500692
大环的性质也能赋予在MMPs中的选择性抑制。P2′和P3′两个位置可以成环形成内酰胺。该内酰胺的大小决定了选择性。
P3′位是该琥珀酰异羟肟酸酯中的1个相对敝开的区域，因此在该位上可以引入宽范围的取代基(Sheppard，G.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，3251)。该位置还为可造影部分X和X1，以及可造影部分X2和X3提供了连接任选连接基团Ln，螯合剂Ch的灵活性。
P2′和P3′位改性了的其它琥珀酰异羟肟酸酯，如(8)也已显示出对MMPs的潜在抑制作用。这些化合物及它们的合成方法进一步描述于下列专利申请中，这些文献引入本专利申请作为参考：美国专利申请序列号：09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
另一类本发明化合物包含一种或多种抑制剂Q，这类化合物是磺酰胺异羟肟酸酯，例如(9)和(10)。(10)中异丙基取代基的改性导致深空穴(deep pocket)MMP选择性，例如MMP-2对MMP-1(Santos，O.等人.，J.Clin.Exp.Metastasis，1997，15，499；MacPherson，L.J.等人，J.Med.Chem.，1997，40，2525)。
Figure A20061005882500711
抑制剂Q的其它例子包括衍生的“丙氨酸”异羟肟酸酯，例如化合物(11)和(12)，这些化合物显示出对MMP-2和MMP-9的选择性比对其它MMPs的高。这些化合物及它们的合成方法进一步描述于下列专利申请中，这些文献引入本专利申请作为参考：美国专利申请序列号：09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
Figure A20061005882500712
化合物(13)显示出对MMP-2和MMP-9的选择性，在该化合物中的α位含有季碳，因此该分子不含任何立体中心(Lovejoy，B.等人，Nature Struct.Biol.，1999，6，217)；
化合物(14)用羧酸作为ZBG，X＝丁基与X＝H相比，显示出对MMP-2(比对MMP-1)具有明显的选择性(Sahoo，S.P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，2441)；和
Figure A20061005882500722
琥珀酰基硫醇，例如(15)  (Levin，J.I.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1163)，其中P3′位可以用来连接可造影部分X和X1及可造影部分X2和X3的任选的连接基团Ln和螯合剂Ch。
Figure A20061005882500723
本发明的优选的药物包含抑制剂Q，这些抑制剂显示出对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14中的单独1种或组合比对其它MMPs具有更高的选择性。优选的部分Q的例子包括化合物4、5、6、8、9、10、11、12和13。
最优选的药物包含这样的抑制剂Q，它们显示出对MMP-2、MMP-9或MMP-14中的单独1种或组合比对其它MMPs具有更高的选择性。最优选的部分Q包括化合物6、8、11和12。
本发明的药物可通过若干方法合成。一种方法涉及合成靶MMP抑制部分Q，并使1个或多个部分Q连接到1个或多个金属螯合剂或键合部分Ch上，或连接到含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子上，或连接到回波产生气体的微泡上。另一种方法涉及使1个或多个部分Q连接到连接基团Ln上，然后再使该连接基团Ln连接到1个或多个金属螯合剂或键合部分Ch上，或连接到含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子上，或连接到回波产生气体的微泡上。可用于合成其中d是1的药物的另一种方法涉及通过将带有Ln的残基引入到MMP抑制剂Q的合成中来合成Q-Ln合在一起的部分。然后使所得到的部分Q-Ln连接到1个或多个金属螯合剂或键合部分Ch上，或连接到含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子上，或连接到回波产生气体的微泡上。另一种方法涉及合成带有连接基团Ln中的一个片断的抑制剂Q，然后使1个或多个这样的部分连接到连接基上的其余片断上，然后再连接到1个或多个金属螯合剂或键合部分Ch上，或连接到含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子上，或连接到回波产生气体的微泡上。
任选地带有1个连接基团Ln或该连接基团中的片断的1个片断的MMP抑制剂Q可用本领域中技术人员已知的标准合成方法来合成。优选的方法包括，但不限于下面所述的方法。
通常，肽、多肽和肽模拟物(peptidomimetics)是通过使C-端残基的α-胺脱保护，然后用所述方法通过肽键与下一个适当保护的氨基酸偶合来延长的。重复这种脱保护与偶合程序直至得到所需系列为止。这种偶合可用氨基酸成分以分步方式、或片断缩合(2至数个氨基酸)、或这两种工艺的组合来完成，或者按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，85，2149-2154(1963)原先所述方法通过固相肽合成来完成，该文献的公开内容并入本文作为参考。
肽、多肽和肽模拟物也可用自动合成装置来合成。除了上述文献以外，肽、多肽和肽模拟物的合成程序还叙述于下列文献中：(Stewart和Young，“固相肽合成”，2nd ed，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“肽：分析、合成、生物学”Vol.1、2、3、5和9，Academic Press，New York，(1980-1987)；Bodanszky，“肽化学：实用教科书”，Springer-Verlag，New York(1988)；和Bodanszky等人，“肽合成实践”Springer-Verlag，New York(1984))。这些文献的公开内容并入本文作为参考。
2个氨基酸衍生物之间、1个氨基酸与1个肽、多肽或肽模拟物之间、2个肽、多肽或肽模拟物片断之间的偶合，或1个肽、多肽或肽模拟物的环化可用标准偶合程序如叠氮法、混合碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或水溶性碳化二亚胺)法、活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)法、伍德瓦德(Woodward)试剂K法、碳基二咪唑法、磷试剂如BOP-Cl法，或氧化还原法。这些方法中的某些方法(尤其碳化二亚胺法)可通过加入1-羟基苯并三唑来强化。这些偶合反应既可以在溶液(液相)中也可以在固相中进行。
氨基酸或氨基酸类似物成分中的官能基团在偶合反应过程中必须保护起来以避免形成不希望的键。可以使用的保护基团列于格林：《有机合成中的保护基》，John Wiley & Sons，纽约(1981)和《肽：分析、合成及生物学》，Vol. 3，Academic出版公司，纽约(1981)中，其公开内容并入本文作为参考。
C-端残基的α-羧基通常用能断裂生成羧酸的酯来保护。这些保护基包括：1)烷基酯，如甲基和叔丁基；2)芳基酯，如苄基和取代的苄基；或3)能通过中等强度的碱处理或中等还原方法断裂的酯，例如三氯乙基和苯甲酰甲基的酯。在固相情况下，C-端氨基酸连接到一种不溶的载体(通常是聚苯乙烯)上。这些不溶载体含有会与该羧基反应生成一个对延伸条件稳定但随后容易断裂的键。其例子是：肟树脂(DeGrado和Kaiser(1980)，J.Org.Chem. 45，1295-1300)、氯或溴甲基树脂、羟甲基树脂和氨甲基树脂。这些树脂中有许多是可从市场上购得的，带有所需的已经包含在其中的C-端氨基酸。
各个氨基酸的α-氨基基团必须加以保护。可以使用本技术中已知的任何保护基。这些保护基的例子是：1)酰基型：例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯型：例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯型：例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环烷基氨基甲酸酯型：例如环戊氧羰基和金刚烷基氧羰基；5)烷基型：例如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；和7)含硫醇型：例如苯硫代羰基和二硫代琥珀酰基。优选的α-氨基保护基是Boc或Fmoc。用于肽合成的适当保护了的许多氨基酸或氨基酸模拟(mimetic)衍生物都有市售品。
该α-氨基保护基在下1个氨基酸偶合之前就断裂。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸，纯的或其二氯甲烷溶液，或HCl的二_烷溶液。然后将所得到的铵盐在偶合之前或原位用碱溶液如水性缓冲液，或叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中和。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶在二甲基甲酰胺中的溶液，但是可以使用任何仲胺或碱性水溶液。脱保护在0℃至室温之间的温度进行。
制备多肽过程中任何带有侧链官能基的氨基酸或氨基酸模拟物都必须用上述基团进行保护。本领域技术人员知道，对这些侧链官能基的合适的保护基的选择和使用将取决于氨基酸或氨基酸模拟物以及肽、多肽或肽模拟物中存在的其它保护基。选择这种保护基的重要性在于它在α-氨基基团的脱保护和偶合过程中不会被除去。
例如，当选择Boc来保护α-胺时，下列保护基是可接受的：对精氨酸而言，选择对甲苯磺酰基部分和硝基；对赖氨酸而言，选择苄氧羰基、取代的苄氧羰基、甲苯磺酰基或三氟乙酰基；对谷氨酸和天冬氨酸而言，选择苄基酯或烷基酯如环戊基；对丝氨酸和苏氨酸而言，选择苄基酯；对酪氨酸而言，选择苄基酯、取代的苄基酯或2-溴苄氧羰基；对半胱氨酸而言，选择对甲基苄基、对甲氧基苄基、乙酰氨基甲基、苄基或叔丁基磺酰基；而色氨酸上的吲哚则可以不加以保护或可以用甲酰基保护。
当选择Fmoc来保护α-胺时，通常基于叔丁基的保护基是可以接受的。例如可以用Boc来保护赖氨酸，用叔丁基醚保护丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸，以及用叔丁酯保护谷氨酸和天冬氨酸。
肽、多肽或肽模拟物的延伸或环状的肽或肽模拟物的延伸或环化一旦完成，就除去所有的保护基。对液相合成而言，可按上述保护基选择所指出的任何一种方式除去这些保护基。这些程序对于本领域技术人员来说是熟知的。
当采用固相合成法来合成环状的肽或肽模拟物时，肽或肽模拟物必须从该树脂中移出，而不必同时从官能基中除去可能会干扰环化过程的保护基。因此，如果肽或肽模拟物要在溶液中环化时，必须这样来选择断裂条件使得能生成1个游离α-羧酸酯和1个游离α-氨基，而又不会同时除去其它保护基。或者，该肽或肽模拟物也可肼基水解从树脂中移出，然后通过叠氮法偶合。另一种非常方便的方法涉及在肟树脂上合成肽或肽模拟物，然后在该树脂中进行分子内亲核取代，从而产生环状肽或肽模拟物(Osapay，Profit，和Taylor(1990)Tetrahedron Letters 43，6121-6124)。当使用肟树脂时，通常选择Boc保护方案。而除去侧链保护基的优选方法通常涉及用含有添加剂如二甲硫醚、茴香醚、硫代茴香醚或对甲基苯酚的无水HF在0℃进行处理。肽或肽模拟物的断裂也可用其它酸试剂如三氟甲磺酸和三氟乙酸的混合物来完成。
本发明中所使用的不常见的氨基酸可通过本领域技术人员熟悉的标准方法来合成(《肽：分析、合成与生物学》，Vol.5，第342-449页，Academic出版公司，纽约(1981))。N-烷基氨基酸可用前面所述程序制备(Cheung等人，(1977)Can.J.Chem.55，906；Freidinger等人，(1982)J.Org.Chem.48，77(1982))，这些文献并入本文作为参考。
连接基团Ln连接到MMP抑制剂Q上，螯合剂或结合单元Ch连接到抑制剂Q上，或连接到连接基团Ln上，以及带有连接基团中的1个片断的抑制剂连接到连接基团中的其余片断上。组合成形部分(Q)d-Ln，然后再连接到部分Ch上，所有这些连接都可通过标准技术来实现。这些技术包括，但不限于酰胺化、酯化、烷基化以及形成脲或硫脲。实施这些连接的程序可参阅Brinkley，M.，Bioconjugate Chemistry1992，3(1)，该文献并入本文作为参考。
精通固体粒子表面改性的人们可用许多方法来将MMP抑制剂Q连接到含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子X2上。通常，将靶部分Q或组合(Q)d-Ln连接到能与该固体粒子表面上的成分反应的偶合基团上。偶合基因可以是许多硅烷中的任何1种，这些硅烷能与该固体粒子表面上的表面羟基反应，如共同未决的美国专利申请序列号09/356,178中所述。偶合基团可以包括膦酸酯、多羧酸酯、多磷酸酯或其混合物，它们能与该固体粒子的表面偶合，如美国专利5,520,904中所述。
许多反应方案可用来将MMP抑制剂Q连接到表面活性剂微球X3上。这些方法用下面的反应方案说明，其中Sf代表形成该表面活性剂微球的1个表面活性剂部分。
酯化反应：
           Q-OH    或Sf-C(＝O)-O-Q
Y是离去基团或活性酯
二硫化物偶合：
磺酰胺偶合：
还原酰胺化：
在这些反应方案中，取代基Sf和Q也可以反接。
连接基团Ln有若干种作用。首先，它能提供金属螯合剂或结合部分Ch，含有顺磁金属离子或重原子的固体粒子X2、和表面活性剂微球X3，以及1个或多个MMP抑制剂Q之间的隔离基团，以尽量减少部分Ch-X、Ch-X1、X2和X3干扰Q的识别序列和与心血管病理学有关的MMPs相互作用的可能性。将连接基团结合到试剂中的必要性取决于Q、Ch-X、Ch-X1、X2和X3的本性。如果不显著降低Q抑制MMPs的能力就不能将Ch-X、Ch-X1、X2和X3连接到Q上的话，就得使用连接基团。连接基团还提供一种独立地将多个抑制剂Q连接到已经连接在Ch-X、Ch-X1、X2和X3上的基团的手段。
连接基团还提供一种将一种药代动力学改性剂结合到本发明药物中的手段、药代动力学改性剂的作用是用来引导注射药物的生物分布，而不是依靠靶部分Q与心血管病理学中表达的MMPs的相互作用。多种官能基团可用作药代动力学改性剂，包括，但不限于糖类、聚亚烷基二醇、肽或其它聚氨基酸，以及环糊精类。这些改性剂可用来增强或降低亲水性和提高或降低血清除速率。这些改性剂还可用来引导药物消除的途径。优选的药代动力学改性剂是能导致适当加快血清除率并提高肾排泄的那些改性剂。
对金属螯合剂或结合部分Ch要加以选择，以便能与为特定用途选定的金属离子形成稳定的络合物。对诊断放射性药物用螯合剂或结合部分要进行选择，以便能与具有可造影的γ射线或正电子放射的放射性同位素，如99mTc、95Tc、111In、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y形成稳定的络合物。
锝、铜和镓这些同位素的螯合剂可从下列化合物中选择：二胺二硫醇、单胺-单酰胺二硫醇、三胺-硫醇、单胺-二酰胺-硫醇、二胺二肟和肼类化合物。螯合剂通常是含有选自氮、氧和硫的供体原子的四齿化合物。优选的试剂包含含有胺氮和硫醇硫供体原子和肼结合单元的螯合剂。硫醇中的硫原子和肼可以带有保护基，该保护基可以在使用该试剂来合成放射性药物之前被置换，或优选地在合成该放射性药物过程中原位被置换。
硫醇保护基的例子包括Greene和Wuts：《有机合成中的保护基》John Wiley & Sons，纽约(1991)一书中所列的那些，其公开内容并入本文作为参考。本技术中已知的任何硫醇保护基均可使用：硫醇保护基的例子包括，但不限于下列基团：乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯甲基。
肼结合单元的保护基的例子是腙类化合物，它可以是含有选自氢、烷基、芳基和杂环的取代基的醛型或酮型的腙。特别优选的腙可参见共同未决美国专利申请序列号08/476,296，其公开内容全部并入本文作为参考。
肼结合单元当键合到金属放射性核素上时就被称为酰肼基(hydrazido)，或二氮烯酰基(diazenido)，并作用该放射性核素连接到该放射性药物其余上的连接点。1个二氮烯酰基即可以是端基(该基团只有1个原子键合到该放射性核素上)，或者也可以是螯合基。为了具有螯合二氮烯酰基，该基团中必须有至少1个其它原子也键合到该放射性核素上。键合到该金属上的原子被称为供体原子。
111In和86Y的螯合剂选自环状和非环状多氨基羧酸，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯基乙基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-二〔N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三联吡啶。合成这些不能从市场上得到的螯合剂的程序可参阅Brechbiel，M.和Gansow，O.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，Bioconjugate Chem.1991，2，187；Deshpande，S.，等人，J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.，U.S.专利5,064,956，和Toner，J.，U.S.专利4,859,777，这些文献的公开内容全部并入本文作为参考。
金属离子配位球包括键合到该金属上的所有配位体或基团。对于要被稳定的过渡金属放射性核素而言，它典型地具有包含大于或等于4且小于或等于8的整数的配位数(供体原子数目)；即有4-8个原子键合到该金属上，且认为它具有1个完整的配位球。1个稳定的放射性核素络合物所需的配位数由该放射性核素的本性、其氧化态和供体原子的类型决定。如果螯合剂或结合单元不能提供通过完善其配位球来使金属放射性核素稳定所需的全部原子，则该配位球可通过其它配位体中的供体原子来完善。这种其它配位体就称为辅助配位体或共配位体，这种配位体也可以是端基或是螯合基。
大量的配位体可用作辅助配位体或共配位体，其选择取决于多种考虑，例如该放射性药物合成的容易性、该辅助配位体的化学和物理性质、所得到的放射性药物的异构体的形成速率、收率和数目、在对患者不产生负面影响的情况下对患者施用所述辅助配位体或共配位体的能力，以及该配位体在冻干的试剂盒制剂中的相容性。该辅助配位体的电荷和亲油性会影响该放射性药物的电荷和亲油性。例如，使用4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸会导致带有额外2个阴离子基团的放射性药物，因为磺酸基团在生理学条件下是阴离子。使用N-烷基取代的3，4-羟基吡啶酮则会导致具有不同程度亲油性的放射性药物，这种亲油性取决于烷基取代基的大小。
本发明的优选的锝放射性药物包含1个酰肼基或二氮烯酰基结合单元和1个辅助配位体AL1，或1个结合单元和2种类型的辅助AL1和AL2，或1个包含2个氮原子和2个硫原子的四齿螯合剂。辅助配位体包含2个或多个硬供体原子，如氧和胺氮(SP3杂化的)。该供体原子在该放射性核素金属的配位球中占有至少2个位点；该辅助配位体AL1在该三元配位体系统中起着3个配位体之一的作用。辅助配位体AL1包括，但不限于二氧配位体和官能化的氨基羧酸。大量这种配位体可从商业来源得到。
辅助二氧配位体包括通过至少2个氧供体原子配位到金属离子上的配位体。其例子包括，但不限于：葡庚酸、葡糖酸、2-羟基异丁酸、乳酸、酒石酸、甘露糖醇、葡糖二酸、麦芽酚、曲酸、2，2-二(羟甲基)丙酸、4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸，或取代的或无取代1，2-或3，4-羟基吡咯酮。(在这些例子中配位体的名称是指这些配位体的质子化或非质子化形式。)
官能化氨基羧酸包括具有胺氮和氧供体原子组合的配体。其例子包括，但不限于：亚氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、次氮基三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺二羟苯基甘氨酸。(在这些例子中配位体的名称是指这些配位体的质子化或非质子化形式。)
Bridger等人在美国专利5,350,837中公开了一系列官能化氨基羧酸，其内容并入本文作为参考。这些官能化氨基羧酸能提高锝标记的肼基改性蛋白质的形成速率。我们已经测出某些这样的氨基羧酸导致本发明放射性药物收率的提高。优选的辅助配位体AL1官能化氨基羧酸是甘氨酸的衍生物；最优选的是两性离子缓冲剂(三(羟甲基)甲基甘氨酸)。
本发明最优选的锝放射性药物包含1个酰肼基或二氮烯酰基结合单元和2种类型的标为AL1和AL2的辅助配位体，或一种二胺二硫醇螯合剂。第二种类型的辅助配位体AL2包含1个或多个选自下列一组的软供体原子：膦中的磷、胂中的砷、亚胺氮(SP2杂化)、硫(SP2杂化)和碳(SP杂化)；具有P-酸特性的原子。配位体AL2可以是一齿的、二齿的或三齿的，齿度由配位体中供体原子的数目决定。二齿配位体中的2个供体原子之一和三齿配位体中的3个供体原子之一必须是软供体原子。我们在共同未决的美国申请08/415,908和美国申请60/013360和08/646,886(其公开内容全文并入本文作为参考)中已经公开，与包含1个或多个辅助配位体AL2的放射性药物相比，包含1个或多个辅助配位体或共配位体AL2的放射性药物更稳定；也就是说，它们具有最小数目的异构体形式，其相对比例不会随时间而发生显著变化，而且稀释时基本上保持不变。
包含膦或胂供体原子的配位体AL2是三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的二胂。包含亚胺氮的配位体AL2是不饱和的或芳族含氮的5或6元杂环。包含硫(SP2杂化)供体原子的配位体是硫代羰基，由部分C＝S构成。包含碳(SP杂化)供体原子的配位体是异腈，由部分CNR构成，其中R是有机基团。这样的配位体大多数可从商业来源得到。异腈可按欧洲专利0107734和美国专利4,988,827所述方法合成，这两篇专利文献并入本文作为参考。
优选的辅助配位体AL2是三取代的膦和不饱和的或芳族5或6元杂环。最优选的辅助配位体AL2是三取代的膦和不饱和5元杂环。
辅助配位体AL2可以被烷基、芳基、烷氧基、杂环、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基基团取代，且可以带有或不带包含杂原子如氧、氮、磷或硫的官能基团。这样的官能基团的例子包括，但不限于：羟基、羧基、羧酰胺、硝基、醚、酮、氨基、铵、磺酸、氨磺酰、磷酸和磷酰胺。可以通过选择官能基团来改变配位体的亲油性和水溶性，这可以影响放射性药物的生理学性质，例如改变进入到非靶组织、细胞或体液中的分布和从体内消除的机理和速率。
磁共振造影剂用的螯合剂要选择得能与顺磁金属离子如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)形成稳定的络合物。这类螯合剂选自环状和非环状多氨基羧酸，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯基乙基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-二〔N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三联吡啶。
本发明的药物有3个决定其功效的主要特点：MMP选择性、抑制能力(一般表示为Ki值)和从血液中的清除速率。本发明的优选药物包含抑制剂Q，这些抑制剂显示出对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-14中的单独1种或组合比对其它MMPs具有更高的选择性。最优选的药物包含这样的抑制剂Q，它们显示出对MMP-2、MMP-9或MMP-14中的单独1种或组合比对其它MMPs具有更高的选择性。对1种或多种MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9或MMP-14而言，本发明的优选药物的Ki值＜100nM。对1种或多种MMP-2、MMP-9或MMP-14而言，本发明最优选的药物的Ki值＜10nM。
从血液中的清除速率对心造影程序具有特别的重要性，因为与想要造影的症灶相比心血池是大的。对于一种有效心造影剂而言，靶与背景的比例(病灶与血和病灶与肌肉)需要大于或等于1.5，优选大于或等于2.0，更优选甚至更大。本发明的优选药物的血清除率在小鼠模型中测定时在注射2小时后为＜10％i.d./g，或在狗模型中测定时，注射2小时后为＜0.5％1.d./g。本发明的最优选的药物的血清除率在小鼠模型中测定时，注射2小时后为＜3％i.d./g，或在狗模型中测定时，注射2小时后为＜0.05％i.d./g。
包含酰肼基或二氮烯酰基结合单元的本发明的锝放射性药物很容易按下述方法制备：将一种放射性核素的盐、本发明的一种试剂、一种辅助配位体AL1、一种辅助配位体AL2和一种还原剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合。包含具有2个氮原子和2个硫原子的四齿螯合剂的本发明的锝放射性药物很容易按如下方法制备：将一种放射性核素的盐、本发明的一种试剂和一种还原剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合。
当本发明试剂中的结合单元以一种腙基团存在时，它必须首先转化成一种肼，这种肼在与金属放射性核素络合之前可以是或不是质子化的。腙基可以在与放射性核素反应之前转化成肼，在这种情况下，放射性核素和辅助配位体或共配位体或配位体不是与该试剂结合，而是与带有该螯合剂或结合单元的该试剂的水解形式结合，或者腙基也可以在该放射性核素存在下转化成肼，在这种情况下，试剂本身与该放射性核素和辅助配位体或共配位体或配位体结合。在后一种情况下反应混合物的pH必须是中性或酸性的。
替代地，包含酰肼基或二氮烯酰基结合单元的本发明的放射性药物可按下述方法制备：首先将一种放射性核素的盐、一种辅助配位体AL1和一种还原剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合，形成一种含有辅助配位体AL1的中间放射性核素络合物，然后加入本发明的一种试剂和一种辅助配位体AL2，并在0-100℃的温度进一步反应。
替代地，包含酰肼基或二氮烯酰基结合单元的本发明的放射性药物可按下述方法制备：首先将一种放射性核素的盐、一种辅助配位体AL1、本发明的一种试剂和一种还原剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合，形成一种中间放射性核素络合物，然后加入一种辅助配位体AL2，并在0-100℃的温度进一步反应。
锝放射性核素优选地呈过锝酸盐或过铼酸盐和药物上可接受的阳离子的化学形式。过锝酸盐形式优选是例如从市售品Tc-99m产生剂得到的过锝酸钠。用来制备本发明放射性药物的过锝酸盐的用量范围可为0.1mCi-1Ci，或更优选为1-200mCi。
用来制备本发明的锝放射性药物的本发明试剂的用量范围可为0.01μg-10mg，或更优选为0.5μg-200μg。该用量取决于其它反应物的用量和要制备的本发明的放射性药物的本性。
辅助配位体AL1的用量范围可为0.1mg-1g，或更优选为1mg-100mg。对具体放射性药物而言，其准确用量是要制备的本发明放射性药物的本性、所用的制备程序和其它反应物的用量与性质的函数。AL1的用量太大时会导致形成包含锝标记的AL1而不包含生理活性分子的副产物或包含有辅助配位体AL1但没有辅助配位体AL2的锝标记生理活性分子的副产物。AL1的用量大小时会导致其它副产物，如有辅助配位体AL2但没有辅助配位体AL1的锝标记的生理活性分子，或还原水解的锝，或锝胶体。
辅助配位体AL2的用量范围可为0.001mg-1g，或更优选为0.01mg-10mg。对具体放射性药物而言，其准确用量是要制备的本发明放射性药物的本性、所用的制备程序和其它反应物的用量与性质的函数。AL2的用量太大时会导致形成包含锝标记的AL2而不包含生理活性分子的副产物或包含的辅助配位体AL2但没有辅助配位体AL1的锝标记生理活性分子的副产物。如果该试剂带有1个或多个包含上述定义的软供体原子的取代基，则为了防止该取代基干扰辅助配位体AL2配位到该金属放射性核素上，辅助配位体AL2与式2试剂的摩尔比要求至少超过10。
在本发明的另一个具体实施方案中，放射性标记MMPI化合物的闪烁扫描造影与放射性标记心灌注造影剂的闪烁扫描造影同时获得。这种同时双重同位素造影可通过利用具有光谱上可分开的γ发射能的MMPI的灌注造影剂的放射性同位素来完成。例如，用标准γ照相机可以使Tc99m心灌注造影剂(如Tc99m-Sestamibi)或Tl 201(氯化亚铊形式)和In111-标记的MMPI化合物同时成象(即造影)。这是可能的，因为～140keV的Tc99mγ能或～80keV的Tl 201γ能很容易与～160keV和250keV的In111γ能分开。心灌注和胞外基质降解(如通过MMPI化合物定位所证实的)的同时造影对于改善基于与从Tc99m-Sestamibi或Tl 201影象上看到的灌注分布的比较的心脏中MMPI化合物分布的定位的解剖学评估是极为有用的。此外，灌注和胞外基质降解的同时造影允许通过对患者的一次造影来更全面地评估就血流改变和生物化学变化而言的潜在性心脏病。
心灌注和胞外基质降解的同时双重同位素造影允许在一次造影过程中对要被看见的易损斑块和心灌注的位点进行定位。此外，与充血性心力衰竭(CHF)有关的组织变化(从MMPI造影剂观察到)和冠状动脉疾病(从灌注造影剂观察到)的同时造影在表征CHF的潜在原因方面是极为有用的。
患者中不同放射性同位素标记的放射性药物的同时造影已有报导。例如，Antunes等人在Am.J.Cardiol.1992， 70：426-431中已经说明与用Tl 201进行心灌注造影的同时用In 111-抗肌浆球蛋白抗体对心肌梗塞形成进行造影是可能的。然而，本发明的双重同位素造影是新的，因为它是首次报导的达到对一种放射性标记的MMPI化合物和一种心灌注造影化合物进行同时的双重同位素造影的方法。MMPI闪烁扫描造影与灌注造影的结合可以在一次造影中为造影医生提供关于缺血性冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的超常量的临床信息。
适用于合成本发明放射性药物的还原剂包括亚锡盐、连二亚硫酸盐或亚硫酸氢盐、氢硼化物盐和甲脒亚磺酸，其中该盐可以是任何一种药物上可接受的形式。优选的还原剂是亚锡盐。还原剂的用量范围可为0.001mg-10mg，或更优选为0.005mg-1mg。
含有酰肼基或二氮烯酰基结合单元的本发明的放射性药物的具体结构将取决于本发明试剂的本性、任何辅助配位体AL1的本性、任何辅助配位体AL2的本性和该放射性核素的本性。用浓度＜100μg/ml的试剂合成的包含酰肼基或二氮烯酰基结合单元的放射性药物将包含1个酰肼基或二氮烯酰基。用＞1mg/ml浓度合成的那些放射性药物将包含来自2个试剂分子中的2个酰肼基或二氮烯酰基。对大多数应用而言，只有有限数量的生物活性分子才能被注射，且不会产生不希望的副作用，例如化学毒性、干扰生理过程或改变该放射性药物的生物分布。因此，要求较高浓度、部分包含生物活性分子的试剂在合成后必须稀释或精制以避免这种副作用。
辅助配位体AL1和AL2的本性和用量将决定变量y和z的值。y和z的值可独立地是1-2的整数。y和z值的组合将能导致由至少5个，但不超过7个供体原子构成的锝配位球。对于一齿辅助配位体AL2而言，z可以是1个1-2的整数；对于二齿或三齿辅助配位体AL2而言，z是1。一齿配位体的优选组合是y等于1或2，而z等于1。二齿或三齿配位体的优选组合是y等于1，而z也等于1。
本发明的铟、铜、镓和钇放射性药物可容易地通过将一种放射性核素的盐和本发明的一种试剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合来制备。这些放射性核素典型地以在无机酸如盐酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液形式得到。该放射性核素与1-约1000当量溶解在水溶液中的本发明的试剂合并。典型地用一种缓冲剂来使该反应混合物的pH保持在3-10之间。
本发明的钆、镝、铁和锰金属药物可容易地通过将这些顺磁金属离子的一种盐和本发明的一种试剂在水溶液中在0-100℃的温度进行混合来制备。这些顺磁金属离子典型地以在无机酸如盐酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液形式得到。该顺磁金属离子与1-约1000当量溶解在水溶液中的本发明的试剂合并。典型地用一种缓冲剂来使该反应混合物的pH保持在3-10之间。
制备过程的总时间将随这些金属离子的本性、各反应物的本性和用量以及所采用的制备程序而不同。制备过程可以在1分钟内完成，达到该放射性药物的收率＞80％，也可能需要更长的时间。如果需要或希望较高纯度的金属药物，则可用本领域中技术人员熟知的众多技术中的任何一种技术，例如液相色谱、固相萃取、溶剂萃取、渗析或超滤将产物精制。
可用于制备金属药物且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐。更完整的清单可参阅美国药典。
可用于制备金属药物且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的冷冻干燥助剂包括，但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、环糊精、Ficoll和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
可用于制备金属药物且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的稳定化助剂包括，但不限于抗坏血酸、半胱氨酸、一硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、2，5-二羟基苯甲酸和肌醇。
可用于制备金属药物且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的增溶助剂包括，但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、多乙氧基醚、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的增溶助剂是聚乙二醇和Pluronics。
可用于制备金属药物且在诊断试剂盒中可用于制备所述放射性药物的抗菌剂包括，但不限于苯甲醇、氯化苄烷铵、氯丁醇和对羟基苯甲酸的甲酯、丙酯或丁酯。
诊断试剂盒中的一种组分也可以起着不止一种作用。还原剂也可以用作稳定化助剂，缓冲剂也可以用作转移配位体，冷冻干燥助剂也可以用作转移配位体、辅助配位体或共配位体等。
本发明的诊断放射性药物通过静脉注射，通常以盐水溶液给药，其剂量为1-100mCi/70kg体重，或优选为5-50mCi。用公知方法进行造影。
本发明的磁共振造影剂可按类似于其它MRI造影剂的使用方式使用，如下列文献所述：U.S.专利5,155,215；U.S.专利5,087,440；Margerstadt等人，Magn.Reson.Med.，1986，3，808；Runge等人，Radiology，1988，166，835；和Bousquet等人，Radiology，1988，166，693。通常，将造影剂的灭菌水溶以0.01-1.0mmole/kg体重范围的剂量通过静脉注射对患者给药。
对于用作X-射线造影剂而言，本发明的组合物通常必须含有1mM-5M，优选0.1M-2M的重原子浓度。通过静脉注射给药的剂量范围典型地为0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，优选为0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。用已知技术，优选用X-射线计算机联用体层摄影法进行造影。
本发明的超声波造影剂以10-30μl回波产生气体/kg体重的量通过静脉注射给药，或以约3μl/kg/min的速率通过输注给药。用已知的声谱法(Sonography)进行造影。
在下面例示性具体实例的描述过程中本发明的其它特点将变得明显，这些实例用于说明本发明，但无意限制本发明。
实施例1
2-{[5-(3-{2-〔(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸的合成
Figure A20061005882500871
A.〔3-(2-苄氧羰基氨基-乙酰氨基)-丙基〕-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20061005882500872
往3g(3-氨基丙基)-氨基甲酸叔丁酯在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入3g N-苄氧羰基甘氨酸、4.7ml N-甲基吗啉和5.06gTBTU。将反应冷却至0℃保持30分钟，然后在室温下搅拌过夜。在减压下脱除挥发物，所得物料溶解于乙酸乙酯中，然后用10％柠檬酸洗涤。水相用乙酸乙酯再萃取2次，合并后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下脱除挥发物，所得物料从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4.55g褐色固体所需产物。
测得的LRMS 388.3＝(M+Na)+。
B.〔3-(2-氨基-乙酰氨基)-丙基〕-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20061005882500881
往4.16g得自实施例1A的化合物在25ml甲醇中的溶液中加入0.5g10％Pd-C(钯炭)。在搅拌下在H2(气球)下反应2小时。反应物通过一个0.45μm的PTFE过滤器过滤，在减压下脱除挥发物，得到所需产物2.5g。
测得的LRMS 232.3(M+H)+1。
C.3-{2-[(6-苄氧基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20061005882500882
往0.25g 6-苄氧基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羧酸在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.17ml  N-甲基吗啉和0.217gTBTU。10分钟后加入0.359g得自实施例1B的化合物。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至70℃，保持30分钟。在减压下脱除挥发物，所得物料溶于乙酸乙酯中，用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。所得物料用硅胶色谱精制，用2％MeOH/CHCl3洗脱，得到所需产物0.274g。
D.3-{2-[(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20061005882500891
往0.035g得自实施例1C的化合物在5ml甲醇中的溶液中加入0.050g 5％Pd/BaSO4。在搅拌下在氢气(气球)下反应2小时，然后通过0.45μm的PTFE过滤器过滤，再在减压下脱除挥发物，得到所需产物0.031g。
测得的LRMS 604.4(M-H)-1。
E.7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-6，10-二羧酸10-{[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺}6-羟基酰胺三氟乙酸盐
Figure A20061005882500892
往0.025g得自实施例1D的化合物中加入1ml三氟乙酸。在搅拌下反应1小时，然后在减压下脱除挥发物，得到所需化合物0.017g。
测得的LRMS 506.4(M+H)+1。
F.2-{[5-(3-{2-〔(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-乙酰氨基}-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸的制备
在搅拌下往0.050g得自实施例1E的化合物的溶液中加入0.031mlN-甲基吗啉和0.035g 6-〔N″-(2-钠代-磺基-亚苄基)-肼基〕-烟酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。反应物在室温下搅拌过夜。在减压下脱除挥发物，所得物料用逆相HPLC精制，得到所需化合物0.08g。
测得的LRMS 807(M-H)-1。
实施例2
2-{[5-(4-{[(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸的合成
Figure A20061005882500901
A.(4-氨基甲基-苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20061005882500902
在搅拌下用1小时通过注射泵往5.3g对二甲苯二胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.12g二碳酸二叔丁酯在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。再搅拌10分钟后在减压下脱除挥发物，所得物料用硅胶色谱精制，用5％MeOH/CHCl3洗脱，得到所需化合物2g。
测得的LRMS 237.2(M+H)+1。
B.(4-{[(6-苄氧基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基]甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
往0.20g 6-苄氧基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羧酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.18ml N-甲基吗啉和0.173gTBTU。搅拌20分钟后加入0.293g得自实施例2A的化合物。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至80℃，保持30分钟。在减压下脱除挥发物，所得物料溶于乙酸乙酯中，用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下脱除挥发物，得到所需化合物0.296g。
测得的LRMS 699.4(M-H)+1。
C.(4-{[(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基]甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
往0.275g得自实施例2B的化合物在20ml甲醇中的溶液中加入0.50g预氢化5％Pd-BaSO4。在搅拌下在H2(气球)下反应3小时，此时再加入0.25g  5％ Pd-BaSO4，再继续搅拌1小时。混合物通过0.45μm PTFE过滤器过滤，然后在减压下脱除挥发物，得到所需化合物0.24g。
测得的LRMS 609.4(M-H)-1。
D.7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-6，10-二羧酸10-(4-氨基乙基-苄基酰胺)6-羟基酰胺三氟乙酸盐
往0.225g得自实施例2C的化合物在5ml CH2Cl2中的溶液中加入2ml三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下脱除挥发物，得到所需化合物。
测得的LRMS 509.4(M-H)-1。
E.2-{[5-(4-{[(6-羟基氨基甲酰基-7-异丁基-8-氧代-2-氧杂-9-氮杂-双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-10-羰基)-氨基〕-甲基}-苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-亚肼基甲基}-苯磺酸的制备
往0.050g得自实施例2D的化合物在1ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.031ml N-甲基吗啉和0.035g 6-〔N″-(2-钠代-磺基-亚苄基)-肼基〕-烟酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。反应物在室温下搅拌过夜。在减压下脱除挥发物，所得物料用逆相HPLC精制，得到所需化合物0.06g。
测得的LRMS 814(M+H)+1。
实施例3
2-〔7-({N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基〕乙酸的合成
Figure A20061005882500931
在室温下，在氮气保护下将市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s碱(6mmol)在无水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)进行处理，令其反应15分钟。往该溶液中加入2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)。在室温下，在氮气保护下继续搅拌18小时。在真空下脱除DMF，所得残留物在乙酸乙酯或乙醚中进行研制，然后过滤。必要时，粗产物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到DOTA配合物。在室温下，在氮气保护下将该DOTA配合物在脱气TFA中搅拌2小时。将该溶液浓缩，所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到标题化合物。
实施例4
2-{7-[(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基}乙酸的合成
在室温下，在氮气保护下将市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s碱(6mmol)在无水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)进行处理，令其反应15分钟。往该溶液中加入2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}羧酰胺TFA盐(1mmol)。在室温下，在氮气保护下继续搅拌18小时。在真空下脱除DMF，所得残留物在乙酸乙酯或乙醚中进行研制，然后过滤。必要时，粗产物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到DOTA配合物。在室温下，在氮气保护下将该DOTA配合物在脱气TFA中搅拌2小时。将该溶液浓缩，所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到标题化合物。
实施例5
2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}-2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基)乙酸的合成
Figure A20061005882500941
A.N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸的制备
Figure A20061005882500951
将2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)溶解在无水DMF中。在室温下，在氮气保护下用Boc-磺基丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.5mmol)(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和Hunig′s碱进行处理。该溶液在室温下，在氮气保护下搅拌18小时，然后在真空下脱除DMF。所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到一种固体物，将该固体溶解在脱气TFA中，在室温下搅拌30分钟。该溶液在真空下浓缩，所得残留物溶解在50％ACN中，冻干后得到boc脱保护产物N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸。
B.2-(7-{[N-(1-{N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}-2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基)乙酸的制备
在室温下，在氮气保护下将市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s碱(6mmol)在无水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)进行处理，令其反应15分钟。往该溶液中加入N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-2-氨基丙磺酸，在室温下，在氮气保护下继续搅拌18小时。在真空下脱除DMF，所得残留物在乙酸乙酯或乙醚中进行研制，然后过滤。必要时，粗产物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到DOTA配合物。在室温下，在氮气保护下将该DOTA配合物在脱气TFA中搅拌2小时。将该溶液浓缩，所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到标题化合物。
实施例6
2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基]乙酸的合成
Figure A20061005882500961
A.N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸的制备
Figure A20061005882500962
将〔7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA盐(1mmol)溶解在无水DMF中在室温下，在氮气保护下用Boc-磺基丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.5mmol)(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和Hunig′s碱进行处理。该溶液在室温下，在氮气保护下搅拌18小时，然后在真空下脱除DMF。所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到一种固体物，将该固体溶解在脱气TFA中，在室温下搅拌30分钟。该溶液在真空下浓缩，所得残留物溶解在50％ACN中，冻干后得到boc脱保护产物N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸。
B.2-〔7-({N-[1-(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-二(羧甲基)环十二烷基]乙酸的制备
在室温下，在氮气保护下将市售(Macrocyclics)DOTA三叔丁酯(1.5mmol)和Hunig′s碱(6mmol)在无水DMF中的溶液用HBTU(1.25mmol)进行处理，令其反应15分钟。往该溶液中加入N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-2-氨基丙磺酸，在室温下，在氮气保护下继续搅拌18小时。在真空下脱除DMF，所得残留物在乙酸乙酯或乙醚中进行研制，然后过滤。必要时，粗产物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到DOTA配合物。在室温下，在氮气保护下将该DOTA配合物在脱气TFA中搅拌2小时。将该溶液浓缩，所得残留物用C18柱制备HPLC精制，用水∶ACN∶0.1％TFA进行梯度洗脱，产物级分冻干后得到标题化合物。
实施例7
2-({2-[({N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕氨基甲酰基}甲基)(羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸的合成
往2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(3mmol)。用4小时将该溶液滴加到二亚乙基三胺五乙酸二酐(3mmol)在DMF(20ml)和二甲亚砜(20ml)中的溶液中。然后将反应混合物搅拌16小时，在高真空下浓缩成一种油，然后用制备HPLC精制，得到标题化合物。
实施例8
2-[(2-{[(N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-羰基氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基](羧甲基)氨基}乙基){2-[二(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙酸的合成
往〔7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA盐(1mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(3mmol)。用4小时将该溶液滴加到二亚乙基三胺五乙酸二酐(3mmol)在DMF(20ml)和二甲亚砜(20ml)中的溶液中。然后将反应混合物搅拌16小时，在高真空下浓缩成一种油，然后用制备HPLC精制，得到标题化合物。
实施例9
N-[3-(2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}乙酰氨基}丙基〕-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺的合成
往2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)和三乙胺(3mmol)在DMF中的溶液中加入4，5-二(S-1-乙氧基乙基-巯基-乙酰氨基)戊酸2，3，5，6-四氟苯酯(1.1mmol)，将反应混合物搅拌18小时。在真空下脱除DMF，粗残留物用乙酸乙酯研制。将产物过滤、干燥，必要时，用制备HPLC进一步精制，得到标题化合物。
实施例10
N-{[4-({[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}甲基)苯基]甲基}-4，5-二[2-(乙氧基乙硫基)乙酰氨基]戊酰胺的合成
Figure A20061005882501001
往〔7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA盐(1mmol)和三乙胺(3mmol)在DMF中的溶液中加入4，5-二(S-1-乙氧基乙基-巯基-乙酰氨基)戊酸2，3，5，6-四氟苯酯(1.1mmol)，将反应混合物搅拌18小时。在真空下脱除DMF，粗残留物用乙酸乙酯研制。将产物过滤、干燥，必要时，用制备HPLC进一步精制，得到标题化合物。
实施例11
1-(1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺配合物的合成
Figure A20061005882501002
往市售(Shearwater Polymers)琥珀酰亚胺基酯DSPE-PEG-NHS(1mmol)在25ml氯仿中的溶液中加入2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)，该溶液在室温下，在氮气保护下搅拌18小时。在真空下脱除溶剂，粗产物用制备HPLC精制，得到标题化合物。
实施例12
1-(1，2-二棕榈酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基]甲基}羧酰胺配合物的合成
Figure A20061005882501011
往市售(Shearwater Polymers)琥珀酰亚胺基酯DSPE-PEG-NHS(1mmol)在25ml氯仿中的溶液中加入〔7-(N-羟基氨基甲酰基)-(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六碳-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基〕-N-{[4-(氨基乙基)苯基〕甲基}羧酰胺TFA盐(1mmol)。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)，该溶液在室温下，在氮气保护下搅拌18小时。在真空下脱除溶剂，粗产物用制备HPLC精制，得到标题化合物。
实施例13和14
99mTc配合物
往含有4.84mg TPPTS、6.3mg两性离子缓冲剂、40mg甘露糖醇、琥珀酸缓冲液(pH 4.8)和0.1％Pluronic F-64表面活性剂和冻干管形瓶中加入0.75-1.1ml注射用消毒水、0.2-0.45ml(20-40μg)实施例1和2(分别)的化合物在去离子水或50％含水乙醇中的溶液，以及0.2-0.4ml 99mTcO4-(50-120mCi)的盐水溶液。该复原后的箱在100℃水浴中加热10-15分钟，然后令其在室温下冷却10分钟。然后取样进行HPLC分析。
实施例13的HPLC方法：
柱：    Zorbax C18，25cm×4.6mm
流量：  1.0ml/分钟
溶剂A： 10mM磷酸钠缓冲液，pH 6.0
溶剂B： 100％CH3CN
t(分钟)    0    20    21    30    31    40
％溶剂B    0    25    75    75    0     0
实施例14的HPLC方法：
柱：    Zorbax C18，25cm×4.6mm
流量：  1.0ml/分钟
溶剂A： 10mM磷酸钠缓冲液，pH 6.0
溶剂B： 100％CH3CN
t(分钟)    0    20    21    26    27    40
％溶剂B    0    25    75    75    0     0
    实施例号     试剂，实施例号     反应时间(分钟)     ％收率
    13     1     7.8     79
    14     2     16.7     81
实施例15
2-[2-({5-[N-(5-(N-羟基氨基甲酰基)-(5R)-5-{3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代吡咯烷基}戊基)氨基甲酰基](2-吡啶基)}氨基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]苯磺酸的合成
Figure A20061005882501031
该标题化合物可按方案I所示方法从下列专利申请中所述的起始原料合成，这些申请并入本申请作为参考：美国专利申请序列号：09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
方案I
Figure A20061005882501041
实施例16
2-(2-{[5-(N-{3-[3-(N-羟基氨基甲酰基)-(4S)-4-({4-[(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶基}羰基)哌啶基]-3-氧代丙基}氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}(1Z)-2-氮杂乙烯基)苯磺酸的合成
该标题化合物可按方案II所示方法从下列专利申请中所述的起始原料合成，这些申请并入本申请作为参考：美国专利申请序列号：09/165,747、08/743,439、09/134,484、09/247,675、09/335,086、09/312,066、09/311,168、60/127,594、和60/127,635。
方案II
Figure A20061005882501052
实施例17
N-BOC-甘氨酸-(3-苄氧羰基酰氨基)丙酰胺的合成：
Figure A20061005882501061
将二异丙基乙基胺(7.0ml，40mmol)加入到N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(5.56g，20mmol)和N-苄氧羰基-1，3-二氨基丙烷盐酸盐(5.0g，20mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中。几分钟后溶液变清。30分钟后加入额外的N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.275g，1mmol)。该溶液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和0.5N HCl洗涤。该二氯甲烷溶液通过Na2SO4短柱过滤，经真空蒸发后得到4.1g(56％)N-BOC-甘氨酸-(3-苄氧羰基酰氨基)丙酰胺。
MS：m/e＝366(M+H+)，310(M-C4H9+H+)，266(M-BOC+H+)。
甘氨酸-(3-苄氧羰基酰氨基)丙酰胺的合成
将N-BOC-甘氨酸-(3-苄氧羰基酰氨基)丙酰胺(260mg，0.71mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)。20分钟后，将该溶液进行真空蒸发，残留物溶解在二氯甲烷(2ml)中，再经真空蒸发后得到粗产物，将其直接用于下一步反应中。
MS：m/e＝266(M+H+)。
17a的合成：
将二异丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)加入到1(300mg，0.69mmol)和HBTU(270mg，0.71mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。加入二甲基甲酰胺(1ml)得到一种透明溶液。30分钟后，加入甘氨酸-(3-苄氧羰基酰氨基)丙酰胺(～0.71mmol)和二异丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。反应混合物用0.5NHCl萃取2次，用饱和NaCl水溶液、1.0N NaOH、饱和NaCl水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液各萃取1次。该二氯甲烷溶液通过Na2SO4短柱过滤，经真空蒸发后得到粗产物17a(599mg，127％)。
MS：m/e＝681(M+H+)。
1：
17b的合成：
将三氟乙酸(1ml)加入到17a(599mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，令其在室温下静置过夜。将该溶液进行真空蒸发，残留物溶解在二氯甲烷(2ml)中，再经真空蒸发后得到3(714mg)。
MS：m/e＝625(M+H+)。
17c的合成：
Figure A20061005882501081
3(～0.3g，～0.5mmol)和10％Pd/C(25mg)在乙醇(5ml)中的混合物在氢气氛围(1大气压)下搅拌2.5小时。17b的消失伴随着HPLC-MS色谱中2个峰的出现，这2个峰显示在m/e＝491amu的碱(base)峰，与从17b中失去苄氧羰基基团的(M+H+)相一致。反应混合物通过Celite(硅藻土)过滤，经真空蒸发后得到17c。
17d的合成：
Figure A20061005882501082
在室温下将N，N-〔2-二(1，1′-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基〕-氨基〕乙基〕甘氨酸(487mg，0.788mmol)、HBTU(288mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.4ml，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物进行搅拌。一次性4(～0.5mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。2小时后，取出约2/3的溶液，令其在二氯甲烷和0.5N HCl之间进行分配。有机相依次用0.5N HCl和饱和NaCl水溶液各萃取1次，通过Na2SO4柱过滤，经真空蒸发后得到粗产物17d。
MS：m/e＝1090(M+H+)，546(M+2H)+2。
17e的合成：
Figure A20061005882501091
其余1/3反应混合物17d用HBTU(75mg，0.20mmol)进行处理，将其搅拌20分钟。一次性加入从羟基胺盐酸盐(50mg，0.70mmol)和二异丙基乙基胺(0.15ml，0.86mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中制备的溶液。让反应混合物在二氯甲烷和0.5N HCl之间进行分配。有机相依次用饱和NaCl水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。NaHCO3相用二氯甲烷反萃，合并的有机相通过Na2SO4柱过滤，然后真空蒸发。粗产物用逆相HPLC精制，得到14mg 17e。
MS：m/e＝1105(M+H+)，553(M+2H)+2。
17f的合成：
Figure A20061005882501092
让17e在三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液在室温下静置过夜。将该溶液进行真空蒸发，残留物溶解在乙腈-水中，用逆相HPLC精制后得到3.4mg 17f。
MS：m/e＝881(M+H+)，441(M+2H)+2。
实用性
本发明的药物可用于有关胞外基质降解的心血管疾病过程的造影。包含一种发射γ射线的同位素的本发明的放射性药物可用于包括动脉粥样硬化、充血性心力衰竭和血管形成术后的血管再狭窄等有关胞外基质降解的心血管病理学过程的造影。
包含一种或多种选自钆、镝、铁和锰的顺磁金属的本发明的化合物可用作有关胞外基质降解的心血管病理学过程的磁共振造影柱(MRI)的造影剂。
包含一种或多种原子序号20或更大的重原子的本发明的化合物可用作X射线造影剂，用于有关胞外基质降解的心血管病理学过程的X射线造影。
包含一种含有表面活性剂微球的回波产生气体的本发明的化合物可用作超声波造影剂，用于有关胞外基质降解的心血管病理学过程的超声波造影(sonography)。
有代表性的本发明化合物在下列1个或几个活体外试验中进行了测试，被发现是有效的。
MMP-1(胶原酶-1)、MMP-2(明胶酶A)、MMP-3(基质溶解素-1)、MMP-8(胶原酶-2)、MMP-9(明胶酶B)、MMP-13(胶原酶-3)、MMP-14(膜型1 MMP)、MMP-15(膜型2 MMP)和MMP-16(膜型3 MMP)的基质金属蛋白酶测定。
A.试剂
1.MCA多肽底物：Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-NH2。多肽原料以20mM DMSO溶液贮存在-70℃。使用当天将多肽在1x反应缓冲剂稀释至14uM的工作浓度。
2.酶缓冲剂：50mM Tricine，0.05％ Brij-35，400mM NaCl，10mM CaCl2，0.02％NaN3，pH 7.5。
3.反应缓冲剂：50mM Tricine，10mM CaCl2，0.02％ NaN3，pH7.5。
4.化合物：原料化合物是10mM DMSO溶液。在缓冲剂中进行稀释。
5.试验板：Microfluor W平底试验板(Dynex Inc.Cat.#7905)。
B.测定
1.往96孔萤光试验板的孔中加入2uL DMSO对照样或化合物稀释样。
2.往每个冷却孔中加入20uL EDTA(0.5M)。
3.加入50uL适当浓度的酶。
4.加入150uL最终浓度为10uM的MCA多肽。
5.在室温下将各试验板在轨道振荡器上孵育1小时。
6.往每个试验孔中加入20uL EDTA(0.5M)使反应停止。
7.读取各板在330nm激发、440nm发射处(Dynx试验板读数器)的数据。
8.从各试验值中减去相应的quench值。
9.％抑制＝100-(样品萤光/对照萤光)×100。
TACE测定
A.试剂
1.MCA多肽底物：Mca-PLAQAV(Dpa)RSSSR-NH2。多肽原料以20mMDMSO溶液贮存在-70℃。使用当天将多肽在反应缓冲剂稀释至14uM的工作浓度。
2.反应缓冲剂：50mM Tricine，100mM NaCl，10mM CaCl2，1mMZnCl2，pH 7.5。
3.化合物：原料化合物是10mM DMSO溶液。
4.试验板：黑Packard Optiplate(Cat.#HTRF-96)。
5.Cytofluor多孔板读数器(系列4000)。
B.测定
1.在浓度不断增加的化合物的存在下往含有10μM MCA多肽底物的缓冲后的溶液中加入2nM TACE以开始测定。
2.往每个冷却孔中加入20uL EDTA(0.5M)。
3.每个孔中的总体积为300uL。
4.将反应混合物在轨道振荡器上在28℃孵育1小时。
5.往每个试验孔中加入20uL EDTA(0.5M)使反应停止。
6.读取各板在330nm激发、395nm发射处的数据。
7.从各试验值中减去相应的quench值。
8.％抑制＝100-(样品萤光/对照萤光)×100。
体内模型
可以用于评估本发明的诊断性放射药物、核磁共振、X线和超声造影剂的心血管病模型综述于J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83。已经有一些确立的动脉粥样硬化兔模型；一种模型通过膈下腹主动脉的球囊去内皮化使平滑肌细胞增生占支配地位，从而模拟再狭窄病变；另一种模型通过球囊去内皮化，然后给予高胆固醇饮食，从而产生模拟的晚期人动脉粥样硬化斑。
一种充血性心衰的模型描述于Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23。概言之，随机分配约克夏猪以240跳/分的频率进行3周快速心房起搏，或作为假对照组。长期给这些猪安装仪器，测量清醒状态下的左心室功能。将猪麻醉。将有防护的刺激电极缝到左心房上，与一种改良的可程控的起搏器相连，并埋于皮下袋中。松弛地关上心包，关上胸壁，排出胸膜腔中的空气。在7-10天的恢复期后，在所选择的进行长期快速起搏的动物中激活起搏器。给予动物镇静剂，灭活起搏器(仅仅是起搏组)。在30分钟的稳定期后，通过注射放射性标记的化合物测量LV功能和几何形状的指数。为测定生物分布，将动物麻醉，摘除心脏，评价左室尖和心室中部区域。
一种可逆冠状动脉堵塞和再灌注的大鼠模型描述于McNulty等人，Am.Physiol.，1996，H2283-9。
很明显，根据上述教义可以对本发明进行许多修改和变化。因此应该理解，本发明可以在所附权利要求的范围内实施，而不需要限制于这里的具体描述。

Claims (16)

1.与可造影部分结合的基质金属蛋白酶抑制剂用于制备用于检测、造影或监测充血性心力衰竭的诊断剂的用途，其中可造影部分是γ射线放射性同位素、正电子发射同位素、磁共振造影剂、X射线造影剂或超声波造影剂。
2.按照权利要求1的用途，其中的诊断剂包含可造影部分和下式的化合物或其可药用盐
        (Q)d-(Ln)x”，-K
其中，
Q表示基质金属蛋白酶抑制剂；
Ln表示任选的连接基团；
K表示螯合剂或充填在脂球或微泡中能形成回波气体的表面活性剂；
d为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
x”为0或1。
3.按照权利要求2的用途，其中d为1、2、3、4或5。
4.按照权利要求2的用途，其中d为1、2或3。
5.按照权利要求2的用途，其中d为1或2。
6.按照权利要求2的用途，其中d为1。
7.按照权利要求2的用途，其中x”为0。
8.按照权利要求2的用途，其中x”为1。
9.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是顺磁金属、铁磁金属、发射γ射线的放射性同位素、发射正电子的放射性同位素或X射线吸收剂。
10.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。
11.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是99mTc。
12.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是111In。
13.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是Gd(III)。Dy(III)、Fe(III)或Mn(II)。
14.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、和Ir。
15.按照权利要求1的用途，其中所述可造影部分是全氟化碳气体或六氟化硫。
16.按照权利要求15的用途，其中所述全氟化碳气体是全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷或全氟己烷。
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