CN1122577A - 放射标记的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂作为诊断血栓栓塞疾病的成象剂 - Google Patents

放射标记的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂作为诊断血栓栓塞疾病的成象剂 Download PDF

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M·拉佐帕海
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Abstract

本发明涉及新的放射药物，它们是含有碳环或杂环环系的放射标记的环化合物，它们用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂；用所述放射药物作为成象剂、用于诊断动脉和静脉血栓的方法；用于制备所述放射药物的新的试剂；以及含有所述试剂的药盒。

Description

放射标记的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 作为诊断血栓栓塞疾病的成象剂
                  有关申请的相互参考
本申请是我们1993年3月30日提交的共同未决美国专利申请08/040,336的部分后续申请，所述申请引入本文作为参考。
                      发明领域
本发明涉及新的放射药物，它们是含有碳环或杂环环系的放射标记的环化合物；用所述放射药物作为成象剂、用于诊断动脉和静脉血栓的方法；用于制备所述放射药物的新的试剂；以及含有所述试剂的药盒。
                    发明的背景技术
静脉和动脉血栓栓塞疾病的临床识别是不可靠的、缺乏灵敏性和特异性。因为潜在有生命危险，所以采用非侵入性的方法快速地诊断血栓栓塞疾病是未满足的临床需要。已表明，血小板活化和由此导致的血小板凝集与各种病理生理学疾病有关，包括心血管和脑血管血栓栓塞疾病如不稳定的绞痛、心肌梗塞、短暂的局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化和糖尿病。血小板对于这些疾病的作用源于其能够形成凝集物或血小板血栓，特别是在损伤后的动脉壁上。参见Fuster等，JACC，Vo1.5，No.6，pp.175B-183B(1985)；Rubenstein等，Am.Heart J.，Vol.102，pp.363-367(1981)；Hamm等，J.Am.Coll.Cardiol.，Vol.10，pp.998-1006(1987)；和Davies等，Circulation，Vol.73，pp.418-427(1986)。近来，已经证明血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物(GPIIb/IIIa)是膜蛋白，这种膜蛋白通过给已知的血小板兴奋剂提供一种常规的途径介导了血小板凝集。参见Philips等，Cell.Vol.65，pp.359-362(1991)。还认为血小板活化和凝集在静脉血栓栓塞疾病(如静脉血栓性静脉炎以及随后的肺栓子)中也起着重要作用。还已知那些血液流经人造表面(如修复合成心脏瓣膜)的患者处于形成血小板堵塞、血栓和栓子的危险之中。参见Fuster等，JACC，Vol.5，No.6，pp.175B-183B(1985)；Rubenstein等，Am.Heart J.，Vol.102，pp.363-367(1981)；Hamm等，J.Am.Coll.Cardiol.，Vol.10，pp.998-1006(1987)；和Davies等，Circulation，Vol.73，pp.418-427(1986)。
开发一种适用于非侵入性诊断和监控有潜在血栓栓塞疾病的患者的方法是十分有用的，并且有人试图开发以血小板为靶向的放射标记试剂，用于非侵入性放射性核素成象。例如已经用99mTc单克隆抗纤维蛋白抗体进行动脉血栓诊断成象试验研究。参见Cerqueira等，Circulation，Vol.，85，pp.298-304(1992)。该作者报道了这些试剂可用于新形成的动脉血栓成象。还报道了用131I标记并且对活化的人血小板具有特异性的单克隆抗体可用于诊断动脉和静脉血栓。但是只能在给予放射标记抗体的4小时之后才能得到合理的血栓/血液(靶/基底)比例。参见Wu等，Clin.Med.J.，Vol.105，pp.533-559(1992)。近来还有人讨论了用125I、131I、99mTc和111In放射标记的7E3单克隆抗血小板抗体进行血栓成象。参见Coller等，PCT申请公开WO89/11538(1989)。但是放射标记的7E3抗体的缺点是其分子量太大。还有一些研究人员采用123I、125I和131I放射标记的酶促灭活t-PA来检查和确定血栓的位置。参见Ordm等，Circulation，Vol.85，pp.288-297(1992)。在例如Koblik等，Semin.Nucl.Med.，Vol.19，pp.221-237(1989)中描述了其它放射学诊断血栓栓塞的方法。
检查和确定动脉和静脉血栓的位置对于确诊血栓栓塞疾病以及决定适合的治疗来说是至关重要的。因此，人们需要用于非侵入性放射性核素成象检查血栓的新的和更好的放射标记试剂。本发明涉及的正是该重要目的。
                    发明概述
本发明提供了新的放射药物，它们是含有碳环或杂环环系的放射标记环化合物，用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂。本发明还提供了使用所述放射药物作为成象剂、用于诊断动脉和静脉血栓的方法。本发明还提供了用于制备所述放射药物的新的试剂。本发明还提供了含有所述试剂的药盒。
                 附图的简要说明
图1a.说明了在犬深静脉血栓形成模型中静脉施用1mCi/Kg实施例12的放射药物化合物的典型成象。在此模型中，于再流动前的郁积期间在颈静脉中形成血栓。放射化合物在再流动时开始施用。该图描述了在施用所述化合物后的15、60和120分钟时在快速生长的静脉血栓中的吸收情况。
图1b.说明了在犬深静脉血栓形成模型中静脉施用1mCi/Kg实施例19的放射药物化合物的典型成象。在此模型中，于再流动前的郁积期间在颈静脉中形成血栓。放射化合物在再流动时开始施用。该图描述了在施用所述化合物后的15、60和120分钟时在快速生长的静脉血栓中的吸收情况。
                 发明的详细说明
[1]本发明涉及用于制备下式的放射药物新的试剂或其可药用盐或药物前体形式：
(QLn)dCh；(Q)d′Ln-Ch，
其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是连接基团，Ch是金属螯合剂，并且Q是式(I)化合物：
Figure A9419201001041
(I)
其中：
R31是C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，它被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；杂环环系，它可被也可不被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
R32选自：
    -C(＝O)-；
    -C(＝S)-
    -S(＝O)2-；
    -S(＝O)-；
    -P(＝Z)(ZR13)-；
Z是S或O；
n″和n′独立地为0-2；
R1和R22独立地选自下列基团：
氢，
被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；
一个与Ln连接的键；
被0-2个R12取代的芳基；
含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被O-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基；
或者R1和R21可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
    当n′是2时，R1或R21可以与在相邻的碳原子上的R1或R21结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
R21和R23独立地选自：
    氢；
    任意地被1-6个卤素取代的C1-C4烷基；
    苄基；
    或者R22和R23可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
    当n″是2时，R22或R23可以与在相邻的碳原子上的R22或R23结合在一起形成一个直接键，从而在相邻碳原子之间形成一个双键或三键；
    当R21是H时，R1和R2可以连接在一起形成被O-2个R12取代的5-8元碳环；
R11选自一个或多个下列基团：
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基；
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基(被1-5个独立地选自-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13a或-S(＝O)R13a的基团取代的烷基)，
被0-2个R12取代的芳基；
含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
R12选自一种或多种下列基团：
苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                                    -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，
    -C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-
    C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，
    -OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，
    -N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
R2是H或C1-C8烷基；
R10和R10a独立地选自一个或多个下列基团：
    苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，
    -C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，
    -B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，
    -OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，
    -OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，w＝1至(2v＋1))、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或C1-C8烷基；
R4是H或C1-C3烷基；
R5选自：
    氢，
    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
    被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；
    一个与Ln连接的键；
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝C)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，
    -OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，
    -SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5
    烷基)NHR16；
    -(C0-C6烷基)X；
Figure A9419201001101
    其中q独立地为0、1；
    -(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，
    其中m＝1、2并且p′＝0-2；
    其中X如下所定义；和R3和R4也可以结合在一起形成其中
    n＝0，1和X是
或者R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者
R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的D-异构体或L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7选自：
    -(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201001111
    其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；
Figure A9419201001112
    其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置是3或4位；
    -(C1-C6烷基)
Figure A9419201001113
    -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；
    -(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2并且p ′＝0-2；和
X选自：
     -N(R13)R13；
    -C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2；
    -NH-C(＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；
    -NH-C(＝N-OR13)(NH2)；
    或者R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201001122
    其中每个q独立地为1或2，并且其中
      n＝0或1并且X是-NH2或
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201001131
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；
R34和R35独立地选自：
    -OH，
    -F，
    -N(R13)2，或
    C1-C8烷氧基；
    或者R34和R35可以结合在一起形成：
    环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
    二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
    环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。
[2]本发明包括上述[1]的试剂，其中：R31与在所述碳环上两个不同原子处的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′结合。
[3]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
n″是0且n′是0；
n″是0且n′是1；
n″是0且n′是2；
n″是1且n′是0；
n″是1且n′是1；
n″是1且n′是2；
n″是2且n′是0；
n″是2且n′是1；或
n″是2且n′是2。
[4]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R6是甲基、乙基或丙基。
[5]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R32选自：
    -C(＝O)-；
    -C(＝S)-；
    -S(＝O)2-；
R1和R22独立地选自下列基团：
    氢，
    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
    被0-2个R11取代的C3-C8环烷基；
    被0-2个R11取代的C6-C10双环烷基；
    一个与Ln连接的键；
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，
    -C(＝NH)NHR13，NO2；
    或者R1和R21可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-7元碳环、；
    当n′是2时，R1或R21可以与在相邻的碳原子上的R1或R21结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
或者R22和R23可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
    当n″是2时，R22或R23可以与在相邻的碳原子上的R22或R23结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
当R21是H时，R1和R2可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-8元碳环；
R11选自一个或多个下列基团：
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，
    -C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2；
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基(被-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13或-S(＝O)R13a取代的烷基)，
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
R3是H或CH3；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    (CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；
    一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者
R7选自：
    -(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201001171
    其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；
Figure A9419201001172
    其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置是3或4位；
    -(C1-C6烷基)
Figure A9419201001181
    -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；
    -(CH2)mS-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；和
X选自：
    -NH-C(＝NH)(NH2)，-NHR13，-C(＝NH)(NH2)，
    -SC(NH)-NH2；
或者R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201001182
    其中
      n＝0或1并且X是-NH2或-NH-C(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201001183
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；
R34和R35独立地选自：
    -OH，
    -F，
    -NR13R14，或
    C1-C8烷氧基；
    或者R34和R35可以结合在一起形成：
    环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
    环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。
[6]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R31选自下列基团：
    (a)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有与Ln连接的键的6元饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环；
(b)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键的8-11元饱和的、部分饱和的、或芳族稠合双环碳环；或
    (c)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键的14元饱和的、部分饱和的、或芳族稠合的三环碳环。
[7]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R31选自下列基团：
    (a)下式的6元饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环：
Figure A9419201001201
其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，并且其中所述的碳环被0-3个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
    (b)下式的10元饱和的、部分饱和的、或芳族的双环碳环：
Figure A9419201001211
其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，其中所述的碳环独立地被0-4个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
    (c)下式的9元饱和的、部分饱和的、或芳族的双环碳环：或
Figure A9419201001213
    其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，其中所述的碳环独立地被0-4个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键。
[8]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R31选自下列基团(虚线键可以是单键或双键)：
    ；或
    其中R31可以独立地被0-3个R10或R10a取代，且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
n″是0或1；和
n′是O-2。
[9]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R1和R22独立地选自下列基团：
    苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                                    -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，
    -C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-
    C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，
    -OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，
    -N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
[1O]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R31选自：
Figure A9419201001231
    其中R31可以独立地被0-3个R10或R10a取代，且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
R32是-C(＝O)-；
n″是0或1；
n′是0-2；
R1和R22独立地选自H，C1-C4烷基，苯基，苄基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；和一个与Ln连接的键；
R21和R23独立地为H或C1-C4烷基；
R2为H或C1-C8烷基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
R10和R10a独立地选自下列基团：
    H，C1-C8烷基，苯基，卤素或C1-C4烷氧基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    -(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；和一个与Ln连接的键；或
R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者
R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；或
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7是
Figure A9419201001251
    其中q＝0或1；
    -(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201001252
      -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
Figure A9419201001253
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或
或者R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201001261
    其中n＝0或1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201001262
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
[11]本发明包括上述[1]的试剂，其中Q是式(II)的1，3-二取代苯基化合物：
Figure A9419201001271
(II)
其中：
式(II)中所示的苯基环可以被0-3个R10取代，并且可以带有也可不带有一个与Ln连接的键；
R10独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基、苯基-(C1-C4)烷基或一个与Ln连接的键；
R2是H或甲基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同-个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-：
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    -(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；或一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；或者
    R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；或
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7是
    其中q＝0或1；
    -(CH2)rX，其中r＝3-6；
      -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时，X不是-NH2；
或者R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201001301
    其中n＝0、1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、O或S；并且v＝1、2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
[12]本发明包括上述[1]的试剂，其中Q是式(II)的1，3-二取代苯基化合物：(II)
    其中：
    式(II)中所示的苯基环可以被0-3个R10或R10a取代；
R10或R10a独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基或苯基-(C2-C4)烷基；
R2是H或甲基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
    R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
                          CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，
    CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    (CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，
其中s＝3-5；或一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；
    R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C3-C8烷基；
R7是
Figure A9419201001331
    其中q＝0或1；
    -(CH2)rX，其中 r＝3-6；
Figure A9419201001332
    -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
Figure A9419201001333
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
    X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时，X不是-NH2；或
L是-YCH2C(＝O)-，其中：
Y是NH或O；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201001341
    其中：
    q′是1；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：-CO2H或-SO3R13。
[13]本发明包括上述[1]的试剂，其中
式(II)中的苯基环带有一个与Ln连接的键，并且可以进一步被0-2个R10或R10a取代；
R10或R10a独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H；
R2是H；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，
    CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，
    CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5
    烷基)NHR16；
或者
R3是CH3且R5是氢；或
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是式为-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；
L是-NHCH2C(＝O)-；和
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201001361
    其中：
    q′是1；
R4是H或CH3；
R17是H；
R8是-CO2H；
    -SO3H。
[14]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
式(II)中的苯基环带有一个与Ln连接的键；
R1和R2独立地选自H，甲基；
J选自D-Val，D-2- 氨基丁酸，D-
    Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，
    Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-I1e，D-Phe，
    D-Tyr，Ala，Nε-对叠氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-对-
    苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，
    Nε-邻-苄基苯甲酰-D-Lys，Nε-对-乙酰苯甲酰-
    D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-
    甘氨酰-对-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-p-
    对-苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-间-苯甲酰苯甲酰-D-
    Lys，Nε-邻-苯甲酰苯甲酰-D-Lys；
K选自NMeArg，Arg；
L选自Gly，β-Ala，Ala；
M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
[15]本发明包括上述[1]的试剂，其中：
R31是苯基环并且带有一个与Ln连接的键；
R1和R2独立地选自H，甲基；
J选自
                            D-Val，D-2-氨基丁酸，
    D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，
    Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，
    D-Tyr，Ala；
K是NMeArg；
L是Gly；
M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
[16]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ch选自：
Figure A9419201001381
Figure A9419201001391
其中：
每次出现的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7独立地选自
                      NR40R41，S，SH，S(Pg)，O，
OH，PR42R43，P(O)R42R43，P(S)R42R43，
P(NR44)R42R43；
W是一个键、CH或选自下列基团的间隔基团：被0-3个R52取代的C1-C10烷基，被0-3个R52取代的芳基，被0-3个R52取代的环烷基，被0-3个R52取代的杂环烷基，被0-3个R52取代的芳烷基和被0-3个R52取代的烷芳基；
Wa是C1-C10烷基或C3-C14碳环；
R40、R41、R42、R43和R44各自独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，氢，被0-3个R52取代的C1-C10烷基，被0-3个R52取代的芳基，被0-3个R52取代的环烷基，被0-3个R52取代的杂环烷基，被0-3个R52取代的芳烷基，被0-3个R52取代的烷芳基或一个电子，条件是当R40或R41中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子，以及条件是当R42或R43中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
另外，R40和R41可以结合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
每次出现的R52独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，
    -C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，
    -OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，
    -OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，
    -NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，
    -NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，
    -SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，
    -N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，
    ＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，
    -C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基，
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，
被0-2个R53取代的芳基，含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；
每次出现的R53、R53a和R54独立地选自：一个与Ln连接的键，C1-C6烷基，苯基，苄基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基和三氟甲基；和
Pg是与放射性核素反应时能够被置换的硫羟保护基。
[17]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ch选自：
Figure A9419201001421
其中：
每次出现的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7独立地选自
NR40R41，S，SH，S(Pg)，OH；
W是一个键、CH或选自下列基团的间隔基团：被0-3个R52取代的C1-C3烷基；
Wa是亚甲基或C3-C6碳环；
R40、R41、R42、R43和R44各自独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，氢，被0-3个R52取代的C1-C10烷基，和一个电子，条件是当R40或R41中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子，以及条件是当R42或R43中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
另外，R40和R41可以结合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
每次出现的R52独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，
    -C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，
    -OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，
    -OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，
    -NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，
    NR54SO2R53a-SO3H，
    -NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a-SO3H，
    -SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，
    -N(R53)2, -NHC(＝NH)NHR53, -C(＝NH)NHR53，
    ＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，
    -C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基，
每次出现的R53、R53a和R54独立地选自：一个与Ln连接的键，C1-C6烷基。
[18]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其结构式为：
      (QLn)dCb，
    其中d是1；和
    Ch选自：
    其中：
    A1和A4是SH或SPg；
    A2和A3是NR41；
    W独立地选自：
        CHR52，CH2CHR52，CH2CH2CHR52和
        CHR52C＝O；和
    R41和R52独立地选自氢和一个与Ln连接的键，和
Figure A9419201001442
    其中：
    A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
    W是一个键；
    A2是NHR40，其中R40是被R52取代的杂环，其中的杂环选自：吡啶、吡嗪、脯氨酸、呋喃、噻吩、噻唑和二嗪，并且R52是一个与Ln连接的键。
[19]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其结构式为：
        (QLn)dCh，
其中d是1；和
其中Ch是：
Figure A9419201001451
    其中：
    A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
    W是一个键；
    A2是NHR40，其中R40是被R52取代的杂环，其中的杂环选自吡啶和噻唑，并且R52是一个与Ln连接的键。
[20]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ln是：
Q和Ch之间的一个键；或
下式化合物：
M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2
其中：
    M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g″-；
    M2是-(CR55R56)g＂-[Z1(CH2)g]g′-；
    g独立地为0-10；
    g′独立地为0-1；
    g″是0-10；
    h是0-10；
    h′是0-10；
    h″是0-1；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S ；
    每次出现的Z1独立地选自被0-4个R57取代的C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系；被0-4个R57取代或不取代的杂环环系；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
        OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
        OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
        C＝N，SR58，SOR58，SO2R58，
        NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
        NHC(＝S)NHR58；
        或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：
                    O，NR58，C＝O，C(＝O)O，
    OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
    SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
    (NH)2C＝S；和，
    每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
[21]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ln是：
下式化合物：
M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2
其中：
    M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g＂-；
    M2是-(CR55R56)g″-[Z1(CH2)g]g′-；
    g独立地为0-10；
    g′独立地为0-1；
    g″是0-10；
    h是0-10；
    h′是0-10；
    h″是0-1；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，
                      O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的Z1独立地选自被0-4个R57取代的C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系；被或未被0-4个R57取代的杂环环系；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
        OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
        OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
        C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，
        NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
        NHC(＝S)NHR58；
或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：
                    O，NR58，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
        SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
        (NH)2C＝S，
        并且R57与另一分子Q连接；和
    每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
[22]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ln是：
-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，
其中：
    g＂是1-10；
    h是0-10；
    h′是1-10；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，
NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
NHC(＝S)NHR58；
或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：
O，NR58，C＝O，C(＝O)O，
OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
(NH)2C＝S，
并且R57与另一分子Q连接；和
每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
[23]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ln是：
-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，
其中：
g″是1-5；
h是0-5；
h′是1-5；
每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基。
[24]本发明包括上述[1]-[15]的试剂，其中Ln是：
-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，
其中：
    g″是1-5；
    h是0-5；
    h′是1-5；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢。
[25]本发明包括上述[1]的试剂，所述试剂是：
Figure A9419201001521
Figure A9419201001531
[26]本发明也包括用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的[23]试剂。
[27]本发明也包括用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的[24]试剂。
[28]本发明也包括用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的[25]试剂。
[29]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[1]-[15]与选自
          99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。
[30]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[16]与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。[31]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[17]与选自
      99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。
[32]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[18]与选自
    99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。
[33]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[19]与选自
    99mTc，94mTc，95Tc，11In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。
[34]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[20]与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。的一种放射性核素的配合物。
[35]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[21]与选自
99mTc，111In，和62Cu。的一种放射性核素的配合物。
[36]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[22]与选自
99mTc，111In，和62Cu。的一种放射性核素的配合物。
[37]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[23]与选自99mTc，111In，和62Cu。的一种放射性核素的配合物。
[38]本发明也包括一种放射性药物，其含有试剂[24]与选自99mTc，和111In。的一种放射性核素的配合物。
[39]本发明也包括放射性药物[29]，其为：
Figure A9419201001581
Figure A9419201001591
Figure A9419201001601
Figure A9419201001611
和
Figure A9419201001641
[40]本发明也包括一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[29]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[41]本发明也包括一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[30]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[42]本发明也包括一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[31]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[43]本发明也包括一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[32]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[44]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[33]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[45]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[34]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[46]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[35]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[47]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[36]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[48]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[37]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[49]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的放射性药物[38]，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[50]一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求39的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
[51]本发明也涉及直接进行放射标记的式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐，或其前药形式，其中：
Figure A9419201001661
                          (I)R31是一饱和的或部分饱和的C6-C14，或以0-4个R10或R10a取代的芳香碳环环系；R32选自：
    -C(＝O)-；
    -C(＝S)-
    -S(＝O)2-；
    -S(＝O)-；
    -P(＝Z)(ZR13)-；Z为S或O；n″和n′独立地为0-2；R1和R22独立地选自下列基团：氢，以0-2个R11取代的C1-C8烷基；以0-2个R11取代的C2-C8链烯基；以0-2个R11取代的C2-C8链炔基；以0-2个R11取代的C3-C10环烷基；以0-2个R12取代的芳基；含有独立地选自N、S和O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基；R1和R21可选择性结合形成以0-2个R12取代的3-7元碳环；当n，为2时，R1或R21可选择性地与相邻碳原子上的R1或R21形成一个直接键，从而在所述碳原子间形成一个双键或三键；R22和R23可选择性结合形成以0-2个R12取代的3-7元碳环；当n″为2时，R22或R23可选择性地与相邻碳原子的R22或R23形成一个直接键，从而在相邻的两个碳原子间形成一个双键或三键；如果R21为H，R1和R2可选择性地结合形成以0-2个R12取代的5-8元碳环；R11选自下述一种或多种：＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR1″R13a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4链烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基(被独立地选自-NR13R14，-CF3，NO2，-SO2R13a，或
  -S(＝O)R13a的1-5个基团取代的烷基)，以0-2个R12取代的芳基，含有独立地选自N、S和O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；R12选自下述一种或多种：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a为C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；当两个R13基团与一个N相连时，所述R13基团可选择性地结合形成
  -(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；R21和R23独立地选自：氢；C1-C4烷基，任意选择地被1-6个卤素取代；苄基；R2为H或C1-C8烷基；R10和R10a独立地选自下述一种或多种：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                -CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，
-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，
-B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，
-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，
-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，
-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基(包括-CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v＋1))，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5选自：氢，以0-2个R11取代的C1-C8烷基；以0-2个R11取代的C2-C8链烯基；以0-2个R11取代的C2-C8链炔基；以0-2个R11取代的C3-C10环烷基；以0-2个R12取代的芳基；含有独立地选自N、S或O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X；
Figure A9419201001741
其中q独立地为0、1；
Figure A9419201001742
-(CH2)mS(O)p，(CH2)2X其中m＝1，2且P’＝0-2；其中X在后定义；和R3和R4可一起形成
Figure A9419201001743
其中n＝0、1及X为R3和R5可选择性地一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4，p′＝0-2；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7选自：-(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201001751
其中每个q独立地为0-2以及苯基上的取代基在3或4位；其中每个q独立地为0-2以及环己烷上的取代基在3或4位；-(C1-C6烷基) -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2且p′＝0-2；和X选自：-N(R13)R13；
-C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2 ；
-C(＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；
-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；R6和R7可选择性地一起形成
Figure A9419201001762
其中每个q独立地为1或2并且其中n＝0或1，X为-NH2或L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，N(C1-C3烷基)，O，或S；v＝1或2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201001771
其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
      -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
      -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35独立地选自：-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；R34和R35可选择性地一起形成：一个环硼酯，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；二价环硼酰胺，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；一个环硼酰胺酯，其所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；以及其中放射性标记选自：
123I，125I，131I，18F，11C，13N，15O，75Br。
[52]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：R31与所述碳环上两个不同的原子上的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′键合。
[53]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：n″是0和n′是0；n″是0和n′是1；n″是0和n′是2；n″是1和n′是0；n″是1和n′是1；n″是1和n′是2；n″是2和n′是0；n″是2和n′是1；或者n″是2和n′是2。
[54]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。
[55]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：R31选自下列的基团：
(a)6元饱和的、部分饱和的或芳族的碳环，所述碳环被0-3个R10或R10a取代；
(b)8-11元饱和、部份饱和的或芳族稠合双环碳环，所述碳环被0-4个R10或R10a取代；或者
(c)14元饱和、部份饱的或芳香稠合三环碳环，所述碳环被0-4个R10或R10a取代。
[56]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：R31选自下列基团：
(a)下式的6元饱和的、部分饱和的或芳族的碳环，
Figure A9419201001791
其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10取代；
(b)下式的10元饱和、部份饱或芳族双环碳环，其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10或R10a取代；
(c)下式的9元饱和、部份饱的或芳族双环碳环，
Figure A9419201001801
或
Figure A9419201001802
其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10或R10a取代。
[57]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：R31选自(虚线键为单键或双键)：
Figure A9419201001803
Figure A9419201001804
或
Figure A9419201001805
n″是0或1；和n′是0-2。
[58]本发明包括上述[51]中的直接放射性标记的化合物，其中：R1和R22独立地选自：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
[59]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其中：R31选自：
Figure A9419201001811
Figure A9419201001821
或其中R31可独立地被0-3个R10或R10a取代；R32为-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22独立地选自H，C1-C4烷基，苯基，苄基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；R21和R23独立地为H或C1-C4烷基；R2为H或C1-C8烷基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；R10和R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中：s＝3-5；或者R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；或被胺保护基团取代的1-2个氨基酸；R3和R5可选择性地一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)′-的L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7是
Figure A9419201001841
其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201001842
其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或者R6和R7可选择性地一起形成其中n＝0或1并且x为-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，O，或S；并且v＝1或2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201001852
其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元，并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
[60]本发明包括上述[51]的直接放射标记的化合物，其为放射性标记的1，3-二取代的式(II)苯基化合物：
Figure A9419201001861
(II)其中：在式(II)中所示的苯环可进一步被0-3个R10取代；R10独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，苄基，或苯基(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在同一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中：s＝3-5；或者R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；或被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；R3和R5可选择性地一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7是
Figure A9419201001871
Figure A9419201001881
其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201001882
-(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基) -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时X不是-NH2；或者R6和R7可选择性形成
Figure A9419201001884
其中n＝0，1并且X为-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，O，或S；并且v＝1，2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201001891
其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元，并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
[61]本发明包括上述[51]中的直接放射标记的化合物，其为放射性标记的1，3-二取代的式(II)苯基化合物：
Figure A9419201001901
(II)其中：式(II)中的苯环可进一步被0-3个R10或R10a取代；R10或R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，苄基，或苯基(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中：s＝3-5；R3和R5可选择性地一起形成-CH2CH2CH2-；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；k是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一种L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C3-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201001921
-(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基)
Figure A9419201001922
-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时X不是-NH2；或者L是-YCH2C(＝O)-，其中：Y是NH或O；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：q′是1；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2H或-SO3R13。
[62]本发明包括上述式(II)中的直接放射标记的化合物，其中：
式(II)中的苯环可进一步被0-2个R10或R10a取代；R10或R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在同一个N原子上时，所述R13基团可选择性的一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H并且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3并且R5是H；或者R3和R5可选择性的一起形成-CH2CH2CH2-；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的一种L-异构体氨基酸，其中：R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；以及M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：q′是1；R4是H或甲基；R17是H；R8是-CO2H；
-SO3H。
[63]本发明包括上述式(II)中的直接放射标记的化合物，其中：R1和R2独立地选自H，甲基；J选自D-Val，D-2-氨基丁酸 D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-p-叠氮基苯甲酰基-D-Lys，Nε-p-苯甲酰苯甲酰基-D-Lys，Nε-色氨酰基-D-Lys，Nε-o-苄基苯甲酰基-D-Lys，Nε-p-乙酰苯甲酰基 -D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-p-苯甲酰苯甲酰基-D-Lys，Nε-p-苯基苯甲酰基-D-Lys，Nε-m-苯甲酰苯甲酰基-D-Lys，Nε-o-苯甲酰苯甲酰基-D-Lys；K选自NMeArg，Arg；L选自Gly，β-Ala，Ala；M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
[64]本发明包括上述式(II)中的直接放射标记的化合物，其中：R1和R2独立地选自H，甲基；J选自D-Val，D-2-氨基丁酸D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，β-Ala，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K选自NMeArg；L选自Gly；M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
[65]本发明包括上述[51]的直接放射标记的化合物，其为：
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-2-氨基丁酸；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Leu；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Gly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Pro；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Lys；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是β-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是NMeGly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是甲基(异构体1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是甲基(异构体2)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是苯基(异构体1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中
J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中
J＝D-Abu，K＝diNMe-胍基-Orn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中
J＝D-Abu，K＝diNMe-Lys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-对叠氮苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-对苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-色氨酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε邻苄基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp。
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-对乙酰基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-丹酰-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-对苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-对苯基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-间苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-邻苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(III)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp：(III)；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是D-NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Nle；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phg；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phe；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(V)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ile；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
Figure A9419201001991
(V)；
式(V)的放射标记的化合物，其中n″＝1；R1，R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(V)的放射标记的化合物，其中n″＝0；R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VI)的放射标记的化合物，其中R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；(VI)
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1，R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
Figure A9419201002001
(VII)
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是MeO；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Tyr；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeAmf；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是βMeAsp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是H；R2是CH3；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(III)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VIII)的放射性标记的化合物，其中J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly并目M是Asp；
Figure A9419201002011
[66]本发明包括[51]-[65]之一中的放射标记的化合物，其中该放射性标记选自：
18F，11C，123I，和125I.
[67]本发明包括[66]中的放射标记的化合物，其中该放射性标记是123I。
[68]本发明包括一种放射性药物组合物，其含有一种放射药学上可接受的载体与[51]-[67]中任何一个放射性标记化合物。
[69]本发明包括一种在哺乳动物中确定血小板沉积的方法，其包括给上述哺乳动物施用一种放射性药物组合物，该组合物含有[51]-[67]中任一化合物，并且使上述哺乳动物成像。
[70]本发明包括一种诊断哺乳动物中与血小板沉积有关的疾病的方法，其包括给上述哺乳动物施用一种放射性药物组合物，该组合物含有[51]-[67]中任一化合物，并且使上述哺乳动物成像。
正如以上所述，本发明的环化合物是放射标记的。“放射标记的”意指环状血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物含有一种适于给予患病哺乳动物的放射性同位素。合适的放射性同位素对本领域的技术人员是已知的并且包括，如卤素同位素(例如氯，氟，溴和碘)和包括锝和铟的金属。优选的放射性同位素包括
11C，18F，123I，125I，131I，99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl。最优选的是同位素123I，111In，和99mTc.本发明的放射标记化合物可利用本领域技术人员所熟知的标准放射性标记方法来制备。合适的合成方法在后面详述。如后所讨论，本发明的环状血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物可直接被放射标记(即，将放射性标记直接引入化合物中)，或间接被标记(即，通过一种螯合剂将放射性标记引入化合物中，其中该螯合剂已被引入该化合物中)。同时，放射性标记可以是同位素或非同位素。在同位素放射性标记中，一组已存在于上述环化合物的元素被其放射性同位素所取代(交换)。在非同位素放射性标记中，将放射性同位素加到环化合物中而没有取代(交换)已存在的元素组。本发明所使用的“放射标记化合物”同时包括了直接和间接放射标记化合物以及同位素和非同位素放射标记化合物。使用本领域中所公认的标准，这种放射性标记在化学上和新陈代谢上应有合理的稳定性。尽管本发明的化合物依不同的放射性同位素而有不同的标记方式，但正如本领域技术人员所公认的，应该以对本发明未标记的环状血小板GPIIb/IIIa化合物对GPIIb/IIIa受体的强粘结亲合力与特异性没有决定性影响的方式进行放射性标记。没有决定性的影响意味着对粘结亲合力和特异性的影响不大于约3个对数单位，优选不超过约2个对数单位，更优选的是不超过约1个对数单位，进一步优选的是不大于约500％，更进一步优选的是不大于约250％，最优选的是对粘结亲合力与特异性没有任何影响。
对于放射标记化合物而言，标记可能出现在Q的任何位置。本发明优选的放射标记化合物是放射性标记位于R31的碳环环系，J上的R5取代基，以及R1或R22上的放射标记化合物。本发明更优选的放射标记化合物是式(II)化合物，其中放射性标记位于R31的碳环环系或J上的R5取代基上。关于优选的和更优选的直接放射标记化合物，优选的放射性标记是卤素标记，特别是碘放射标记。对于间接放射标记化合物而言，优选的金属核素是99mTc和111In。优选的连接基团Ln、以及金属螯合物Ch将在下面描述。
已发现本发明的放射标记化合物可用作非侵入成像的放射性药物来诊断已有的或潜在的血栓栓塞疾病包括如血栓性动脉或静脉炎，例如不稳定性心绞痛，心肌梗塞，短时局部缺血，中风，动脉粥样硬化，糖尿病，血栓性静脉炎，肺栓塞，或者血小板栓塞，修复心脏的设备如心脏瓣膜所引起的血栓和栓塞。本发明的放射标记化合物对新形成的及旧的血栓都有效。本发明的放射标记化合物也可用于诊断其它已有的或潜在的疾病，该疾病具有过分表达的GPIIb/IIIa受体，如具有转移癌细胞。这样的化合物可在低剂量下有效的使用，以降低毒性危险。同时，这种化合物例如比本领域已知的放射性标记7E3抗体要小得多，这使之更易达到探测血栓所需的合适的靶/本底(T/B)比例。本发明的放射标记化合物的用途将在后面的应用章节中进行更深入的讨论。
本发明还发现上述放射标记化合物可作为糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的抑制剂，因此本发明的放射标记化合物除上述诊断用途外，也可应用于治疗目的。正如上面所讨论的，GPIIb/IIIa作为血小板活化和凝聚过程的介质。本发明的放射标记化合物可抑制由所有已知的内源性血小板激动剂诱导的血小板活化和凝聚。
在此所描述的化合物可具有不对称中心。除非另行说明，本发明包括所有手性的、非对映的和外消旋的形式。链烯、C＝N双键的许多几何异构体等等也包括在这里所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都将包括在本发明中。应意识到，本发明的化合物含有不对称的取代碳原子，并且可以以光学活性或者外消旋的形式分离出。如何制备光学活性的形式在本领域中是熟知的，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性的原料中合成。肽键中的两个不同的异构体(顺式和反式)是已知的，它们都存在于在此所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都将包括在本发明中。除非另行特别声明，氨基酸的L-异构体用于本发明化合物的J、K、L和M位置。除了上句所包括的，还意指所有手性的、非对映的、外消旋形式的和所有几何异构形式的结构，除非特别提及特殊的立体化学或异构的形式。在此指定的特殊氨基酸的D和L-异构体使用常规的氨基酸3字母缩写，如下例所示：D-Leu，D-Leu，L-Leu或L-Leu.
当任何可变量(如，R1到R8，m，n，p，X，Y等等)在任何组分或任何结构式中出现不止一次时，其在每次出现的定义都独立于其它次出现的定义。因此，例如，如果一个基团表现为被0-2个R11所取代，那么所述基团可以被最多2个R11取代或不取代，并且R11在每种情况下都是独立地从可能的R11定义表中选取出来的。同时，例如对于基团-N(R13)2来说，N上的两个R13取代基都是独立地从可能的R13定义表中选取的。
当所示的一个取代基的一条键穿过环中连接两个原子的键时，那么该取代基可以与该环中任何一个原子键合。
取代基和/或变量的结合只有在这种结合导致稳定的化合物的情况下才容许。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”在此是指一种化合物，其足够坚固从而从反应混合物中可经受有效纯度的分离过程，以及形成有效的治疗剂。
在此所用的“取代”，意指在指定的原子上一个或多个简被选自所示的基团置换，条件是不超过指定原子的正常价态，这样的取代就形成一个稳定的化合物。当取代基是氧代(即，＝O)时，则置换了该原子上的两个氢。
在这此所用的“烷基”意指包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基；“卤烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，其被一个或多个卤素取代(例如，-CvFw，v＝1到3和w＝1到(2v＋1))；“烷氧基”表示指示数目的碳原子通过氧桥连接的烷基；“环烷基”意指包括饱和环基，包括单-、双-、或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；“双环烷基”意指包括饱和双环环基，如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷，由此类推。“链烯基”意指包括直链或支链构型的烃链以及可能出现在沿链的任一稳定点上的一个或多个不饱和碳-碳键，如乙烯基、丙烯基等等；“炔基”意指包括直链或支链构型的烃链以及可能出现在沿链的任一稳定点上的一个或多个碳-碳三键，如乙炔基，丙炔基等等。
在此所用的“硼酸”意指式-B(R34)(R35)的一组物质，其中R34和R35独立地选自：-OH；-F；-NR13R14；或C1-C8-烷氧基；或者R34和R35可选择性形成：环硼酯，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；二价环硼酰胺，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；环硼酰胺-酯，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。这种环硼酯、硼酰胺或硼酰胺-酯可任意选择地被独立地选自R11的1-5个基团取代或不取代。
硼酯包括硼酸保护基，其包括从二醇衍生出的部分，例如蒎烷二醇和颇哪醇而分别形成蒎烷二醇硼酸酯和颇哪醇硼酸酯。其它用于衍生硼酸酯的二醇的例子有全氟代颇哪醇，乙二醇，二甘醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丙二醇，1，2-丁二醇，1，4-丁二醇，2，3-丁二醇，2，3-己二醇，1，2-己二醇，儿茶酚，1，2-二异丙基乙二醇，5，6-癸二醇，1，2-二环己基乙二醇。
在此所用的“卤”或“卤素”指的是氟，氯，溴和碘；所用的＂抗衡离子＂代表一种小的、负电荷粒子例如氯，溴，氢氧根，乙酸根，硫酸根等等。
在此所用的“芳基”或“芳族残基”意指苯基或萘基。在此所用的“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3-7-元单环或双环或者7-到14-元双环或三环或者最多26-元多环碳环，上述任何一种可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。这种碳环的例子包括，但并不限于，环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
在此所用的“杂环”或“杂环环系”意指稳定的5-7-元单环或双环或者7-到10-元双环杂环，其可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任意选择地被氧化或不氧化，并且氮原子可任意选择地被季铵化或不被季铵化，以及包括任一双环基，其中任一上述定义的杂环与苯环稠合。该杂环可在任一杂原子或碳原子上连接到其侧基上以形成一个稳定的结构。在此所述的杂环可在碳或氮原子上被取代，如果所得化合物稳定的话。这种杂环的实例包括，但不限于，苯并吡喃基，噻二嗪，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢吲哚(indolene)，喹啉，异喹啉基或苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮，2-吡咯烷酮，四氢呋喃，四氢喹啉，四氢异喹啉，十氢喹啉，八氢异喹啉，吖辛因，三嗪(包括1，2，3-，1，2，4-，和1，3，5-三嗪)，6H-1，2，5-噻二嗪，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，噻吩，四氢噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，呫吨，phenoxathiin，2H-吡咯，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑(包括1，2，4-和1，3，4-噁唑)，异噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，3H-吲哚，吲哚，1H-吲唑，嘌呤，4H-喹嗪，异喹啉，喹啉，2，3-二氮杂萘，1，5-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，肉啉，喋啶，4aH-咔唑，咔唑，β-咔啉，菲啶，吖啶，白啶，菲咯啉，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩噁嗪，异苯并二氢吡喃，苯并二氢吡喃，吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，奎宁环，或吗啉。同时包括稠环和螺环化合物，其含有例如上述杂环。
在此所用的术语“当给哺乳动物施用时，分裂成游离的羟基、氨基或巯基的任何基团”意思是分别与O、N或S原子结合的任一基团，当该化合物给哺乳动物施用时，其从O、N或S原子处裂解而分别形成具有一个剩余的游离羟基、氨基或巯基的化合物。当给哺乳动物施用时裂解形成一个游离羟基、氨基或巯基的基团例子包括，但不仅限于，0-3个R11取代的C1-C6烷基，0-3个R11取代的C3-C6烷氧基烷基，0-3个R11取代的C1-C6烷基羰基，0-3个R11取代的C1-C6烷氧羰基，0-3个R11取代的C1-C6烷基氨基羰基，0-3R12取代的苯甲酰基，0-3个R12取代的苯氧羰基，0-3个R12取代的苯基氨基羰基。当给哺乳动物施用时裂解成一个游离羟基、氨基或巯基的基团例子分别包括羟基、胺或巯基保护基。
在此所用的术语“胺保护基”意指在有机合成领域中已知的任一胺保护基。这种胺保护基包括列于Greene，“有机合成中的保护基”John Wiley & Sons，New York(1981)及“肽：分析，合成，生物学”Vol.3，Academic Press，New York(1981)中的基团，其公开引入本文作为参考。本领域中任一已知的胺保护基都可使用。胺保护基的例子包括，但并不仅限于，1)酰基类例如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基及对甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯类如苄氧羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯类例如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类例如环戊氧基羰基和金刚烷氧羰基；5)烷基类如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷类如三甲基甲硅烷；以及7)含硫醇类例如苯硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。“胺保护基”还包括酰基例如叠氮苯甲酰基，对苯甲酰苯甲酰基，邻苄基苯甲酰基，对乙酰苯甲酰基，丹酰，甘氨酰对苯甲酰苯甲酰基，苯基苯甲酰基，间苯甲酰苯甲酰基，苯甲酰苯甲酰基。
在此所用的“药学上可接受的盐”是指已公开的化合物的衍生物，其中式(I)的母体化合物通过制成式(I)化合物的酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括，但并不仅限于，碱性残余物如胺的无机或有机酸盐；酸性残余物如羧酸的碱盐或有机盐等等。
本发明化合物药学上可接受的盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式在水或有机溶剂中亦或二者的混合物中与化学计量量的适当碱或酸反应来制备；一般地，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，p.1418中可查阅到适当盐的目录，其公开内容在此作为参考文献。
在此所用的术语“氨基酸”意指一种同时含有一碱性氨基和一酸性羧基的有机化合物。该术语包括修饰的和不常见的氨基酸，例如公开在如Roberts and Vellaccio(1983)ThePeptides，5：342-429中的那些，其在此作为参考文献。可用手实施本发明的修饰的和不常见的氨基酸包括，但并不仅限于，D-氨基酸，羟基赖氨酸，4-羟基脯氨酸，鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸，高精氨酸，正亮氨酸，N-甲基氨基丁酸，萘基丙氨酸，苯基甘氨酸，β-苯基脯氨酸，叔亮氨酸，4-氨基环己基丙氨酸，N-甲基正亮氨酸，3，4-脱氢脯氨酸，4-氨基哌啶-4-羧酸，6-氨基己酸，反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸，2-，3-，和4-(氨基甲基)苯甲酸，1-氨基环戊基羧酸，1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基-5-氨基戊酸。
在此所用的术语“氨基酸残基”意指出现在肽中的氨基酸(如在此所定义的)部分。
在此所用的术语“肽”意指线性化合物，其含有两个或多个通过肽键相连的氨基酸(如在此所定义的)。“肽”也包括同时含有肽或非肽成分的化合物，例如假肽或者拟肽残基亦或其它非氨基酸成分。这种同时含有肽和非肽成分的化合物也可指“肽类似物”。
“假肽”或“拟肽”是一种例如通过在拟肽和氨基酸残基中使用非酰胺键的连接基(假肽键)和/或通过使用非氨基酸取代基和/或修饰的氨基酸残基的模拟氨基酸残基或肽结构的化合物。
“假肽残基”意指出现在肽中的假肽或拟肽(如在此所定义的)部分。
术语“肽键”意指一种通过在一个氨基酸的羧基和另一氨基酸的氨基之间脱去一分子水而形成的共价酰胺键。
术语“假肽键”包括肽键等排物，其可用于代替或者作为正常酰胺键的取代物。这些取代物或酰胺“等价”键是通过肽或蛋白质中不常见的原子结合而形成的，其模拟酰胺键的立体需要并且能使该分子稳定而承受酶的降解。
全文中可互换使用的术语＂Ln＂，“连接基团”和“连接物”代表一组将Q从金属螯合物Ch中分离的原子。
全文中可互换使用的术语“活化Ln基团”，“活化Ln”，“活化连接基团”以及“活化连接物”意指一种连接基团，其具有一个或多个可与螯合剂或Q反应和形成键的活性基团。
全文中可互换使用的术语＂Ch＂，“金属螯合剂”和“螯合剂”代表一种能与一金属核素结合成复合的化学部分。
术语“环化部分’’意指作为Q中R31基团前体的中间化合物。
术语“环取代的环化部分”是在一个或多个其碳环或杂环上具有一个取代基的环化部分。
术语“连接基团修饰的环化部分”意指一种具有一个活化Ln基团的环化部分。
术语“环化合物中间体”意指作为所要求化合物中Q的前体的中间体化合物。
术语“连接基团修饰的环状化合物中间体”意指具有活化Ln基团的环化合物中间体。
本发明的化合物可用有机合成领域的技术人员所熟知的许多方法制备。优选的方法包括但不限于下面描述的方法。
在此使用下列缩略语：
Acm    乙酰氨基甲基
D-Abu D-2-氨基丁酸
5-Aca 5-氨基己酰胺
b-Ala或bAla 3-氨基丙酸
Boc叔丁氧羰基
Boc-iodo-Mamb叔丁氧羰基-3-氨基甲基-4-碘苯甲酸
Boc-Mamb     叔丁氧羰基-3-氨基甲基苯甲酸
Boc-ON       [2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯基乙腈
Cl2Bzl       氯苄基
CBZ，Cbz或Z   苄氧羰基
DCC           环己基碳化二亚胺
DIEA          异丙基乙胺
di-NMeOrn     N-aMe-N-gMe-鸟氨酸
DMAP          4-二甲氨基吡啶
HBTU          六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)
NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸
NMeAmf        N-甲基氨基甲基苯丙氨酸
NMeAsp        a-N-甲基天冬氨酸
NMeGly或MeGly N-甲基甘氨酸
NMe-Mamb      N-甲基-3-氨基甲基苯甲酸
NMM           N-甲基吗啉
OcHex         O-环己基
OBzl          O-苄基
oSu                 O-琥珀酰亚胺基
pNP                 对硝基苯基
TBTU                四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)
Teoc                2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基
Tos                 甲苯磺酰基
Tr                  三苯甲基
在此使用下列常规的3-字母氨基酸缩写；在此不使用常规的单字母氨基酸缩写：
Ala＝丙氨酸
Arg＝精氨酸
Asn＝天冬酰胺
Asp＝天冬氨酸
Cys＝半胱氨酸
Gln＝谷氨酰胺
Glu＝谷氨酸
Gly＝甘氨酸
His＝组氨酸
Ile＝异亮氨酸
Leu＝亮氨酸
Lys＝赖氨酸
Met＝甲硫氨酸
Nle＝正亮氨酸
Phe＝苯丙氨酸
Phg＝苯基甘氨酸
Pro＝脯氨酸
Ser＝丝氨酸
Thr＝苏氨酸
Trp＝色氨酸
Tyr＝酪氨酸
Val＝缬氨酸
本发明的化合物可使用本领域技术人员所公知的标准合成方法合成。优选的方法包括但不限于下面描述的方法。
一般地，采用所述方法，肽可通过C-端残基的a-胺的去保护作用以及通过肽键偶合下一个适当被保护的氨基酸而延长。重复这种去保护作用和偶合方法直到得到所需的序列。可以分段的方式由所组成的氨基酸进行这种偶合，或者通过片段(二至几个氨基酸)的缩合，亦或两种方法的结合，或者按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，85，2149-2154(1963)(其在此作为参考文献)最初所描述的方法通过固相肽合成法来进行偶合。
本发明的化合物也可以利用自动肽合成装置来合成。除前述外，在Stewart和Young的“固相肽合成法”，第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“肽：分析，合成，生物学”Vol.1，2，3，5和9，Academic Press，New York，(1980-1987)；Bodanszky，“肽化学：一本实用的教科书”，Springer-Verlag，New York(1988)；以及Bodanszky et al.“肽合成的实践”Springer-Verlag，New York(1984)中也有关于肽合成的方法的描述。在此这些公开内容都作为参考文献引入本文。
两个氨基酸衍生物，一个氨基酸和一个肽，两个肽片段之间的偶合或者一个肽的环化作用可利用标准的偶合方法来进行，例如叠氮化物法，混合碳酸酐(氯甲酸异丁基酯)法，碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺或水溶性碳化二亚胺)法，活性酯(对硝基苯基酯，N-羟基丁二酰亚氨酯)法，Woodward试剂K法，羰基二咪唑法，磷试剂如BOP-Cl或者氧化-还原法。其中的一些方法(尤其是碳化二亚胺法)可通过加入1-羟基苯并三唑而提高。这些偶合反应可以在溶液(液相)或者固相中进行。
组分氨基酸的官能团在偶合反应中必须保护起来以免形成不需要的键。可使用的保护基列于Greene，“有机合成中的保护基团”John Wiley & Sons，New York(1981)和“肽：分析，合成，生物学”Vol.3，Academic Press，New York(1981)中，其在 此作为参考文献。
C-端残基的a-羧基通常用一个酯保护起来，该酯可裂解得该羧酸。这些保护基团包括：1)烷基酯例如甲基和叔丁基酯，2)芳基酯例如苄基和取代的苄基酯，或3)通过弱碱处理或者轻度还原法而分解的酯如三氯乙基酯及苯甲酰甲基酯。就固相合成而言，C-端氨基酸连在一个不溶性的载体上(通常是聚苯乙烯)。这些不溶性的载体含有一个可与羧基反应而形成一个键的基团，该键对延长条件而言是稳定的，但其后易于分解。这些载体的例子有：肟树脂(DeGrado and Kaiser(1980)J.Org.Chem.45，1295-1300)，氯或溴甲基树脂，羟甲基树脂和氨基甲基树脂。许多这些树脂可由市售得到，并且已带有所需的C-端氨基酸。
每个氨基酸的a-氨基必须保护起来。可使用本领域公知的任一保护基。这些例子有：1)酰基类例如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯类例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯类例如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二异丙基甲氧羰基，以及烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类例如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；5)烷基类例如三苯基甲基和苄基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；和7)含硫醇类例如苯硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。优选的a-氨基保护基为Boc或Fmoc。用于肽合成的许多已适当保护的氨基酸衍生物可由市售得到。
a-氨基保护基在下一个氨基酸的偶合前即裂解。当使用Boc时，所选择的方法是三氟乙酸，纯净的或在二氯甲烷中，或者在二噁烷的HCl溶液中。所得的铵盐在偶合前或者偶合时用碱性溶液例如含水缓冲液、或者叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中和。当使用Fmoc时，所选择的试剂是哌啶或取代哌啶的二甲基甲酰胺溶液，但是也可使用任何仲胺或碱性水溶液。在0℃和室温之间进行去保护作用。
任何具有侧链官能团的氨基酸必须在肽制备过程中用任一上述基团保护起来。本领域的技术人员知道选择和使用这些侧链官能团的合适保护基依赖于氨基酸以及肽中其它保护基的存在。这种保护基的选择很重要，因为其必须在去保护作用和a-氨基的偶合中脱掉。
例如，当选择Boc用于a-胺的保护时，可使用下列保护基：对甲苯磺酰基(tosyl)部分和硝基用于精氨酸；苄氧羰基、取代的苄氧羰基、甲苯磺酰基或三氟乙酰基用于赖氨酸；苄基或烷基酯例如环戊酯用于谷氨酸和天冬氨酸；苄基酯用于丝氨酸和苏氨酸；苄基酯、取代的苄基酯或2-溴代苄氧羰基用于酪氨酸；对甲苄基、对甲氧苄基、乙酰氨基甲基、苄基或叔丁基磺酰基用于半胱氨酸；色氨酸的吲哚部分可以不保护或者用一甲酰基保护起来。
当选择Fmoc用于a-胺的保护时，通常使用叔丁基类的保护基。例如，Boc用于赖氨酸，叔丁基醚用于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸，并且叔丁基酯也用于谷氨酸和天冬氨酸。
一旦完成肽的延长和环化作用后即脱掉所有的保护基。对于液相合成法来说，根据所选择的保护基确定以何方式脱掉保护基。这些方法对本领域的技术人员来说是熟知的。
当使用固相合成法时，肽应从树脂上脱下来，但并不同时脱掉官能团的保护基以免干扰环化过程。因此，如果在溶液中进行肽的环化，应选择裂解条件以便产生游离的a-羧酸基和游离的a-氨基而不同时脱掉其它保护基。可选择性地，可通过肼解作用从树脂上脱下肽，然后通过叠氮化物法偶合。另一非常方便的方法包括在肟树脂上进行肽合成，随后从树脂上进行分子内亲核置换，即可产生环状肽(Osapay，Profit，and Taylor(1990)Tetrahedron Letters 43，6121-6124)。当使用肟树脂时，通常采用Boc的保护方案。那么，优选的脱掉侧链保护基的方法通常包括用含有添加剂如二甲基硫醚、苯甲醚、茴香硫醚或对甲酚的无水HF于0℃处理。肽的裂解也可通过其它酸性试剂如三氟甲磺酸/三氟乙酸混合物来完成。
本发明所使用的不常见氨基酸可通过本领域技术人员熟知的标准方法合成(“肽：分析，合成，生物学”Vol.5，pp.342-449，Academic Press，New York(1981))。N-烷基氨基酸可使用前述方法制备(Cheung et al.，(1977)Can.J.Chem.55，906；Freidinger et al.，(1982)J.Org.Chem.48，77(1982))，其在此作为参考文献。
本发明的化合物可利用下面的详细步骤制备。
用于制备本发明化合物的代表性的原料和方法在以下描述。
在25ml聚丙烯过滤管(从BioRad Inc.买到)或者在60ml小时-玻璃反应器(从Peptides International买到)中进行手工固相肽合成法。按照公开的方法(DeGrado and Kaiser(1980)J.Org.Chem.45，1295)制备肟树脂(取代水平＝0.96mmol/g)，或者从Novabiochem购买(取代水平＝0.62mmol/g)。商贩所供应的标明没有进一步纯化的所有化学物质和溶剂(试剂级)都可使用。叔丁氧羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可从BachemInc.，Bachem Biosciences Inc.(Philadelphia，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，Peninsula Laboratories(Belmont，CA)或Sigma(St.Louis，MO)市售得到。六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)(HBTU)和TBTU是从Advanced ChemTech购得。N-甲基吗啉(NMM)，间甲酚，D-2-氨基丁酸(Abu)，三甲基乙酰氯，二异丙基乙胺(DIEA)，3-氰基苯甲酸和[2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-苯基乙腈](Boc-ON)是从AldrichChemical Company购得的。二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯，氯仿(CHCl3)，甲醇(MeOH)，吡啶和盐酸(HCl)是从Baker获得的。乙腈，二氯甲烷(DCM)，乙酸(HOAc)，三氟乙酸(TFA)，乙醚，三乙胺，丙酮和硫酸镁是从EM Science购得的。披钯碳催化剂(10％Pd)是从Fluka ChemicalCompany购得的。无水乙醇是从Quantum Chemical Corporation获得的。薄层色谱(TLC)在从EM Separations购到的硅胶60F254TLC板(层厚度0.2mm)上进行。TLC显色是用UV光、碘、茚三酮喷雾和/或Sakaguchi喷雾完成的。利用Thomas Hoover或Electrothermal 9200熔点仪测定熔点并且未校正。HPLC分析是在Hewlett Packard 1090，Waters Delta Prep 3000，Rainin或DuPont 8800系统上进行的。NMR谱是在300MHz GeneralElectric QE-300，Varian 300或Varian 400光谱仪上记录的。快原子轰击质谱(FAB-MS)是在VG Zab-E双聚焦质谱仪上利用氙FAB枪作为离子源或者利用Finnigan MAT 8230进行的。
Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)通过文献中先前报道(Itoh，Hagiwara，and Kamiya(1975)Tett.Lett.，4393)的改良方法制备，如下路线所示。
Figure A9419201002211
D-2-氨基丁酸
将D-2-氨基丁酸(1.0g，9.70mmol)溶于20ml水中，加入Boc-ON(2.62g，10.6 mmol)的20ml丙酮溶液。形成一种白色沉淀，一但加入三乙胺(3.37ml，24.2mmol)即溶解得到淡黄色溶液(pH＝9，湿pH试纸)。该溶液在室温下搅拌过夜，期间在减压下除去丙酮。留下的水层用乙醚萃取三次，用浓HCl酸化至pH值为2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且在减压下蒸发而得油状叔丁氧羰基-D-2-氨基丁酸(2.05g，大于定量产率，含有溶剂)，其即可使用而不进行进一步纯化。1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.45(s，9H)，1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，4.29(m，1H)，5.05(m，1H).
          R31环化部分的合成
本节讲述用作Q中R31基团的中间体的某些环化部分的合成。后一节讲述其它环化部分的合成。
合成Boc-氨基甲基苯甲酸、Boc-氨基苯乙酸和Boc-氨基甲基苯乙酸衍生物
用作合成本发明化合物的环化部分的Boc-氨基甲基苯甲酸衍生物是采用标准方法(例如Tett.Lett.，4393(1975)；Modern Synthetic Reactions，H.O.House(1972)；或Harting等的J.Am.Chem.Soc.，50：3370(1928))进行制备的，并且如下所示。
Figure A9419201002221
        3-氨基甲基苯甲酸·HCl
通过在35-50℃水浴中加热，将3-氰基苯甲酸(10.0g，68mmol)溶于200ml乙醇中。加入浓盐酸(6.12ml，73mmol)，将溶液转入含有披钯碳催化剂(1.05g，10％Pd/C)的500ml氮气吹洗的圆底烧瓶中。在氢气氛下搅拌该悬浮液38小时，经烧结玻璃漏斗过滤，并用水充分洗涤。减压除去乙醇，用另外的水将含有白色固体的剩余水层稀释至250ml。加入乙酸乙酯(250ml)，将悬浮液转入分液漏斗中。剧烈振摇所有的固体溶解，然后用乙醚洗涤水层两次，减压蒸发至150ml体积，并冻干，得到米色固体的标题化合物(3-氨甲基苯甲酸·HCl)(8.10g，64％)。
    1H NMR(D2O)4.27(s，2H)，7.60(t，1H)，7.72(d，1H)，8.06(d，2H)。
    叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸(Boc-Mamb)
按照文献中先前报道的改进的标准方法制备该标题化合物(Itoh，Hagiwara，and Kamiya(1975)Tett.Lett.，4393)。将3-氨基甲基苯甲酸(盐酸盐)(3.0g，16.0mmol)溶于60ml水中。向其中加入在60ml丙酮中的Boc-ON(4.33g，17.6mmol)溶液，然后加入三乙胺(5.56ml，39.9mmol)。溶液变成黄色，通过加入另外1.0ml(7.2mmol)三乙胺将pH调至9(湿的pH试纸)。该溶液在室温搅拌过夜，然后减压除去丙酮，将剩余的水层用乙醚洗涤三次。用2N HCl将水层酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。所得物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到两批灰白色固体的标题化合物(2.58g，64％)
  mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3)1.47(s，9H)，4.38(br s，2H)，4.95(br s，1H)，7.45(t，1H)，7.55(d，1H)，8.02(d，2H)。
    合成叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸
用作合成本发明化合物的中间体的叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸是采用标准方法(例如Collman和Groh(1982)J.Am.Chem.Soc.，104：1391)进行制备的，并且如下所示。
Figure A9419201002241
    叔丁氧羰基-3-氨基苯乙酸
在室温将在50ml二氯甲烷中的3-氨基苯乙酸(Aldrich，10g，66mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.8g，72mmol)和DIEA(8.6g，66mmol)的溶液搅拌过夜。浓缩反应混合物，在二氯甲烷和水之间分配，分离水层，用1N HCl酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。提取液用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发至干。所得物质从庚烷中重结晶进行纯化，得到白色固体标题化合物(3.7g，22％)。
    mp 105℃；1H NMR(CDCl3)7.35(s，1H)，7.25(m，3H)，6.95(m，1H)，6.60(br s，1H)，3.65(s，2H)，1.50(s，9H)。
    合成2-氨基甲基苯甲酸·HCl和2-氨基甲基苯乙酸·HCl
用作合成本发明化合物的中间体的2-氨基甲基苯甲酸·HCl和2-氨基甲基苯乙酸·HCl是采用标准方法(例如Naito等，J.Antibiotics，30：698(1977)；或Young和Sweet的J.Am.Chem.Soc.，80：800(1958))进行制备的，并且如下所示。
Figure A9419201002251
    2-氨基甲基苯乙酸d-内酰胺
按照文献中先前报道的改进方法制备该标题化合物(Naito等，(1977)J.Antibiotics，30：698)。以保持温度在30-40℃的速度，向冰冷却的2，3-二氢-2-茚酮(10.8g，82mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(9.4g，82mmol)在115ml氯仿中的悬浮液中加入浓硫酸(25ml)。添加3小时后，将反应混合物倒入冰中，用浓氢氧化铵使水层呈碱性。分离氯仿层，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。该物质经升华进行纯化(145℃，＜1mm)，然后从苯中重结晶，得到淡黄色晶状标题化合物(5.4g，45％)。熔点149-150℃；
1H NMR(CDCl3)7.20(m，5H)，4.50(s，2H)，3.60(s，2H)。
    2-氨基甲基苯乙酸·HCl
按照文献中先前报道的改进方法制备该标题化合物(Naito等，(1977)J.Antibiotics，30：698)。将2-氨基甲基苯乙酸d-内酰胺(6.4g，44mmol)和21ml 6N盐酸的混合物加热回流4小时。反应混合物用活性炭(Norit A)处理，过滤，蒸发至干，残留的油用丙酮研制。过滤，得到无色晶状的标题化合物(5.5g，62％)。
mp 168℃(分解)；1H NMR(D6-DMSO)12.65(br s，1H)，8.35(br s，3H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，4.05(ABq，2H)，3.80(s，2H)。
    2-氨基甲基苯甲酸g-内酰胺
按照文献中先前报道的改进方法制备该标题化合物(Danishefsky等，(1975)J.Org.Chem.，40：796)。将邻甲苯甲酸甲酯(45g，33mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(57g，32mol)和过氧化二苯甲酰(0.64g)在175ml四氯化碳中的混合物加热回流4小时。将冷却的反应混合物过滤，减压蒸发至干，溶于250ml甲醇中，加入浓氢氧化铵(75ml，1.11mol)。将反应混合物加热回流5小时，浓缩，过滤，用水洗涤固体，然后用乙醚洗涤固体。该物质从水中重结晶进行纯化，得到白色固体的标题化合物(11.0g，26％)。
mp 150℃；1H NMR(CDCl3)7.90(d，1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，7.00(br s，1H)，4.50(s，2H)。
    2-氨基甲基苯甲酸·HCl
采用对上述2-氨基甲基苯乙酸·HCl所述的一般方法制备该标题化合物。将内酰胺(3.5g，26mmol)转化为无色晶状的标题化合物(2.4g，50％)。mp 233℃(分解)；1H NMR(D6-DMSO)13.40(br s，1H)，8.35(br s，3H)，8.05(d，1H)，7.60(m，3H)，4.35(br s，2H)。
  合成环化合物中间体
本节讲述某些环化合物中间体的合成。这些中间体是用作所要求的化合物(QLn)dCh；(Q)d′Ln-Ch中的Q基团前体的中间化合物。这些化合物可以直接用放射性同位素标记，或者可以通过与连接基团和螯合剂结合进行改性。
按照DeGrado和Haiser在(1990)J.Org.Chem.，45：1295中描述的改进方法，使用1当量3-氨基甲基苯甲酸(就树脂的取代水平而言)、1当量HBTU和3当量NMM，将叔丁氧羰基-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)与肟树脂偶合。或者可以使用各为1当量的在二氯甲烷中的DCC和DMAP将Boc-Mamb(1当量)与肟树脂偶合。偶合时间范围是15-96小时。然后采用苦味酸试验(Sarin，Kent，Tam，and Merrifield，(1981)Anal.Biochem.117，145-157)或定量茚三酮试验(Gisin(1972)Anal.Chim.Acta58，248-249)测定取代水平。用0.5M三甲基乙酰氯/0.5M二异丙基乙胺在DMF中将未反应肟基封闭2小时。用在DCM中的25％TFA脱去Boc保护基30分钟。在约8ml DMF中，用过量2-10倍(以负载的第一个氨基酸或氨基酸衍生物为基础计算)的适合的氨基酸或氨基酸衍生物和HBTU将剩余的氨基酸或氨基酸衍生物偶合。然后就地用3当量NMM(以所用氨基酸的含量为基础计算)中和树脂，偶合时间为1小时至几天。通过茚三酮试验，或者当氨基酸偶合成仲胺时、通过苦味酸试验监测偶合作用的完成情况。如果需要，可以将所得的氨基酸再偶合。
装配完线性肽之后，通过用在DCM中的25％TFA处理30分钟，除去N-端Boc基团。然后通过用在DCM中的10％DIEA处理来中和该树脂。采用Osapay和Taylor的方法((1990)J.Am.Chem.Soc.，112，6046)，通过在约10ml/g DMF中悬浮树脂，加入1当量HOAc(以负载的第一个氨基酸为基础计算)，并在50-60℃搅拌60-72小时，随着附随物质裂解肽完成环化作用。经烧结玻璃漏斗过滤后，蒸发DMF滤液，再溶解于HOAc或1∶1的乙腈∶水中，并冻干，得到保护的、环化物质。或者可以将该物质溶于甲醇中，用乙醚沉淀，得到保护的、环化物质。然后采用标准方法，用含有1ml/g间甲苯酚或茴香醚作为清除剂的无水氟化氢，在0℃处理20-60分钟，除去侧链保护基(Stewartand Young(1984)＂Solid Phase Peptide Synthesis＂，第二版，Pierce Chemical Co.，85)。粗产物可以采用2.5cm制备Vydac C18柱，用含有0.1％TFA的线性乙腈梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，以制备纯的环化物质。下列N-a-Boc-保护的氨基酸可以用于合成：Boc-Arg(Tos)，Boc-N-a-MeArg(Tos)，Boc-Gly，Boc-Asp(OcHex)，Boc-3-氨基甲基-4-碘苯甲酸，Boc-D-Ile，Boc-NMeAsp(OcHex)，Boc-NMe-Mamb，Boc-D-Phg，Boc-D-Asp(OBzl)，Boc-L-Asp(OcHex)，Boc-aMe-Asp(OcHex)，Boc-bMe-Asp(OcHex)，Boc-L-Ala，Boc-L-Pro，Boc-D-Nle，Boc-D-Leu，Boc-D-Val，Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)，Boc-Phe，Boc-D-Ser(Bzl)，Boc-D-Ala，Boc-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)，Boc-D-Lys(2-ClZ)，Boc-b-Ala，Boc-D-Pro，Boc-D-Phe，Boc-D-Tyr(Cl2Bzl)，Boc-NMe-Amf(CBZ)，Boc-氨基四氢化萘甲酸，Boc-氨基甲基萘甲酸，Boc-4-氨基甲基苯甲酸或Boc-NMeGly。
适用于这些合成的优选的N-a-Boc-保护的氨基酸是Boc-Arg(Tos)，Boc-N-a-MeArg(Tos)，Boc-Gly，Boc-Asp(OcHex)，Boc-D-Leu，Boc-D-Val，Boc-D-2-氨基丁酸(Boc-D-Abu)，Boc-Phe，Boc-D-Ser(Bzl)，Boc-D-Ala，Boc-3-氨基甲基苯甲酸(Boc-Mamb)，Boc-D-Lys(2-ClZ)，Boc-Ala，Boc-D-Pro或Boc-NMeGly。
下文进一步例举了本发明化合物的合成。下表列出了本发明有代表性的化合物。
环化合物中间体1环-(Gly-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Gly，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用下述制备环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的一般方法，制备标题化合物。以0.336mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(218mg，84％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(200mg)和200ml间甲苯酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(158mg，大于定量产率；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(21％回收率，总产率16.3％)。质谱：M＋H＝533.26。
            环化合物中间体2环-(D-Ala-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用下述制备环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的一般方法，制备标题化合物。必须将Boc-N-MeArg(Tos)残余物再偶合。以0.244mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(117mg，61％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(110mg)和110ml间甲苯酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.25％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体。质谱：M＋H＝547.23。
            环化合物中间体3环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用下述制备环化合物中间体4的一般方法，制备该标题化合物。以0.101mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(51mg，63％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(43mg)和50μl间甲苯酚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(23mg，68.7％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的7-14％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(31％回收率，总产率12.4％)。质谱：M＋H＝561.46。
            环化合物中间体3a环-(Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用下述制备环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)的一般方法，制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。用TBTU作偶合剂。以0.596mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(182mg，38.4％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(176mg)和0.176ml茴香醚20分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(116mg，90.4％；以氟盐为基础计算)。在制备VydacC18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-27％乙腈以0.45％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(1.92％回收率，总产率0.574％)；FAB-MS：[M＋H]＝561.39。
          环化合物中间体4环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
向装有玻璃料的25ml聚丙烯管中加入Boc-Mamb(0.126g，0.5mmol)和6ml DMF。向其中加入HBTU(0.194g，0.5mmol)、肟树脂(0.52g，取代水平＝0.96mmol/g)和N-甲基吗啉(0.165ml，1.50mmol)。在室温将此悬浮液混合24小时。然后用DMF(3×)、MeOH(1×)、DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)彻底(10-12ml体积)洗涤树脂。通过定量茚三酮试验测定的取代水平为0.389mmol/g。在DMF中，通过用0.5M三甲基乙酰氯/0.5M DIEA处理2小时，将未反应的肟基团封闭。
然后进行下列步骤：(步骤1)用DMF(3×)、MeOH(1×)、DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)洗涤树脂。(步骤2)用在DCM中的25％TFA将t-Boc基团脱保护30分钟。(步骤3)用DCM(3×)、MeOH(1×)、DCM(2×)、MeOH(3×)和DMF(3×)洗涤树脂。(步骤4)向树脂中加入Boc-Asp(OcHex)(0.613g，1.94mmol)、HBTU(0.753g，1.99mmol)、8ml DMF和N-甲基吗啉(0.642ml，5.84mmol)，并使反应进行2.5小时。(步骤5)通过定量茚三酮试验评价偶合反应的完成程度。重复步骤1-5，直至得到所需的序列。通过苦味酸试验监测Boc-D-Val与NMeArg的偶合。
装配完线性肽之后，通过用在DCM中的25％TFA处理30分钟，除去N-端t-Boc基团。用DCM(3×)、MeOH(2×)和DCM(3×)彻底洗涤树脂，然后用在DCM中的10％DIEA进行中和(2×1分钟)。用DCM(3×)和MeOH(3×)彻底洗涤树脂并干燥。通过用含有HOAc(5.8ml，0.101mmol)的6ml DMF进行处理，并在50℃加热72小时，将一半树脂(0.101mmol)环化。树脂经烧结玻璃漏斗过滤并用DMF彻底洗涤。蒸发DMF滤液，得到油，再溶解于1∶1的乙腈∶水中，并冻干，得到保护的环肽(49mg，60％)。在50ml间甲苯酚作为清除剂存在下，用无水氟化氢在0℃处理所得的肽(42mg)3分钟，除去侧链保护基粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(23mg，70％；以乙酸盐为基础计算)。在2.5cm制备Vydac C18柱上，用含有0.1％三氟乙酸的7-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(24％回收率，总产率9.4％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.45。
        环化合物中间体4的液相合成
在TLC溶剂系统中使用下列缩写：氯仿/甲醇95∶5＝CM；氯仿/乙酸95∶5＝CA；氯仿/甲醇/乙酸95∶5＝CMA。
BocNMeArg(Tos)-Gly-OBzl--将25mmol BocNMeArg(Tos)(11.07g，Bachem)、30mmol甲苯磺酸Gly-OBzl酯(10.10g，Bachem)、25mmol HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-uronium；9.48g；Advanced Chemtech)和75mmol DIEA(二异丙基乙胺；Aldrich)溶于25ml二氯甲烷中。使反应进行1小时，在50℃减压蒸发溶剂，得到浆状物，将其溶于400ml乙酸乙酯中。该溶液用(各150ml)2×5％的柠檬酸、1×水、2×饱和碳酸氢钠、1×饱和氯化钠萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。残留的油用石油醚研制，并在高真空下干燥最少1小时，产量14.7g(99.5％)；TLC Rf(CM)＝0.18，Rf(CA)＝0.10；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝590.43(预期为590.26)。
NMeArg(Tos)-Gly-OBzl--将14.5g(BocNMeArg(Tos)-Gly-OBzl(24.5mmol)溶于30mlTFA中，使其反应5分钟，在室温以1mm汞压蒸发溶剂。将所得浆状物溶于400ml冰冷却的乙酸乙酯中，并用100ml冰冷却的饱和碳酸氢钠萃取，水相用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用25ml饱和氯化钠萃取1次。减压蒸发溶剂，得到粘稠的油，将其用300ml乙醚研制。过滤所得固体，用乙醚洗涤，得到吸湿化合物，将其在真空干燥器中干燥：产量10.33g(86.2％)；TLC Rf(CM)＝0.03，Rf(CMA)＝0.20；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝490.21(预期为490.20)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl--将9.80mmol NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.80g)、9.82mmol Boc-D-Val(2.13g，Bachem)和10.0mmol HBTU(3.79g)溶于10ml二氯甲烷中。将烧瓶置于冰浴上，加入20mmol DIEA(3.48ml)。使反应在0℃进行15分钟，在室温进行2天。反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用(各200ml)2×5％柠檬酸、1×饱和氯化钠萃取，用硫酸镁干燥并减压蒸发。所得油状物用50ml乙醚研制、然后用30ml乙醚有效地混合30分钟：产量4.58g(69％)；TLC Rf(CM)＝0.27(还包括接近原料的斑，这是芳族杂质，在下一步骤的产物研制过程中被除去)；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝689.59(预期为689.43)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly--将4.50g Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.44mmol)溶于80ml甲醇中，用氮气吹扫10分钟。然后加入1.30g Pd/C催化剂(10％Fluka lot#273890)，使氢气直接通过反应表面。TLC表明在约0.5小时内反应完成。1小时后，经硅藻土床过滤除去催化剂，并在40℃减压除去溶剂。所得固体用50ml回流的乙醚充分研制，过滤，并用石油醚洗涤：产量3.05g(78％)；TLC Rf(cM)＝0.03，Rf(CMA)＝0.37；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝599.45(预期为599.29)。
4-硝基二苯甲酮肟(Ox)--将50g 4-硝基二苯甲酮(220mmol，Aldrich)和30.6g盐酸羟胺(Aldrich，440mmol)在0.5l甲醇/吡啶(9∶1)中加热回流1小时。减压蒸发反应混合物，溶于500ml乙醚中，用各200ml的5％柠檬酸(2次)和饱和氯化钠(1次)萃取，用硫酸镁干燥，减压蒸发，并用乙醚研制，得到44.35g(83％)肟的顺式和反式异构体混合物：TLC Rf(cM)＝0.50，Rf(CMA)＝0.82；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝242.07(预期为242.07)。
BocMamb-Ox--将22mmol BocMamb(5.522g)、20mmol硝基二苯甲酮肟(4.84g)和20mmol DMAP(4-二甲基氨基吡啶；Aldrich)溶于40ml二氯甲烷中。将烧瓶置于冰浴上，加入21mmlol DCC(二环己基碳化二亚胺；4.33g)。使反应在冰浴上进行30分钟，在室温反应过夜。过滤所形成的二环己基脲，用40ml二氯甲烷洗涤。在室温减压蒸发滤液，得到浆状物，将其溶于400ml乙酸乙酯中。该溶液用(各150ml)2×5％柠檬酸、1×水、2×饱和碳酸氢钠、1×饱和氯化钠萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得的油用石油醚研制，并在高真空下干燥最少1小时：产量7.51g(79％)；TLC Rf(CM)＝0.41，Rf(CMA)＝0.66；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝476.30(预期为476.18)。
TFA·MAMB-Ox--将7.4g(15.5mmol)BocMamb-Ox溶于30ml二氯甲烷和10ml TFA(25％TFA)中。在室温进行反应1小时，并在室温减压蒸发溶剂10分钟，然后在40℃减压蒸发溶剂15分钟。所得浆状物在-5℃用乙醚(200ml)研制，产生结晶。1小时后将所得结晶过滤，并用乙醚洗涤：产量7.22g(95％)；Rf(CMA)＝0.25；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝376.22(预期为376.12)。
Boc-Asp(OcHex)-Mamb-Ox--将20mmolBoc-Asp(OcHex)(6.308g，Bachem)和44mmol DIEA(7.66ml)溶于20ml DMF中。加入20mmol HBTU(7.58g，Advanced Chemtech)，在剧烈搅拌下使反应进行2分钟。加入TFA·Mamb-Ox(7.13g，15mmol)，在室温进行反应。减压除去溶剂，得到油，将其溶于500ml乙酸乙酯中，该溶液用(各150ml)2×5％柠檬酸、1×水、2×饱和碳酸氢钠、1×饱和氯化钠萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得油状物用石油醚研制，并在高真空下干燥：产量9.76g(97％)；TLCRf(CM)＝0.55；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝673.45(预期为673.23)。
TFA Asp(OcHex)-MAMB-Ox--将15mmol Boc-Asp(OcHex)-MAMB-Ox溶于在二氯甲烷中的50ml 35％TFA中，并使其反应90分钟。在室温减压蒸发溶剂10分钟，然后在40℃减压蒸发溶剂15分钟。为了除去微量的TFA，加入25ml DMF，并在25℃蒸发溶剂。所得浆状物用乙醚(200ml)研制，然后在高真空下干燥：产量9.61g(93％)；Rf(CMA)＝0.45；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝573.56(预期为573.23)。
Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox将各10.0mmol的TFA Asp(OcHex)-MAMB-Ox、Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly和HBTU以及30mmol DIEA溶于20ml DMF中。4小时后，减压除去溶剂，将残余物溶于600ml乙酸乙酯中，用各300ml的5％柠檬酸、水和饱和氯化钠萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发，用乙醚研制并真空干燥：产量9.90g(86％)；Rf(CM)＝0.10；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝1153.22(预期为1153.47)。
TFA·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox通过用TFA/二氯甲烷(1∶1)处理Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox(9.8g，8.5mmol)45分钟，制备该化合物。蒸去溶剂，用乙醚研制产物：产量9.73g(98％)；Rf(CM)＝0.10；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝1053.22(预期为1053.4)。
环(·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB)将TFA·D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB-Ox(1.80g，1.54mmol)和各2mmol的DIEA和乙酸溶于200ml DMF中。将混合物加热至50℃，保持2天，然后减压蒸发。将浆状物溶于400ml乙酸乙酯/正丁醇(1∶1)中，用各200ml的5％柠檬酸(3×)和饱和氯化钠(1×)萃取。有机层用硫酸镁干燥，并用200ml乙醚研制2次：产量1.07g(86％)；Rf(CM)＝0.10；NMR与结构一致；FABMS M＋H+＝811.25(预期为811.38)。
环(·D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MAMB)在0℃、在0.5ml茴香醚存在下，用5ml HF处理0.50g环(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-MAMB)30分钟。减压除去HF，将粗品肽用乙醚、乙酸乙酯和乙醚研制。将所得固体溶于10％乙酸中，并冻干：产量0.321g(82％，以乙酸盐为基础计算)。采用与固相合成该物质所述的相同方法纯化产物，回收约40％。
          环化合物中间体4的结晶
    制备环化合物中间体4的盐形式的化合物
已经发现，本发明化合物可以通过从有机溶剂和含水溶剂中结晶该化合物来进行分离。
通过在搅拌下、将25mg/ml的两性离子环化合物中间体4在异丙醇中回流，并缓缓加入溶于异丙醇的1.0摩尔当量甲磺酸(校正两性离子化合物的水含量)溶液，将该两性离子化合物转化为环化合物中间体4的甲磺酰基(甲磺酸)盐(环化合物中间体4(甲磺酸盐))。停止加热，在冰浴中将溶液冷却至5℃。搅拌1小时后，过滤溶液，用冷的异丙醇淋洗所得固体3次，并真空干燥至恒重。
采用同样的方法，通过加入1.0当量合适的酸，制备下列环化合物中间体4的盐化合物：
环化合物中间体4(联苯基磺酸盐)：两性离子化合物+1.0当量联苯基磺酸。
环化合物中间体4(a-萘磺酸盐)：两性离子化合物+1.0当量a-萘磺酸。
环化合物中间体4(b-萘磺酸盐)：两性离子化合物+1.0当量b--萘磺酸。
环化合物中间体4(苯磺酸盐)：两性离子化合物+1.0当量苯磺酸。
环化合物中间体4(对甲苯磺酸盐)：两性离子化合物+1.0当量对甲苯磺酸。
通过从含水体系中结晶化合物，制备环化合物中间体4化合物的下列盐。
环化合物中间体4(硫酸盐)：将10mg非结晶的环化合物中间体4(通过从2摩尔当量乙酸的水溶液中冻干两性化合物制备的)溶于每ml水＋1.2摩尔当量的硫酸中，将pH调至2.5。室温放置产生沉淀。经烧结玻璃漏斗过滤，并真空干燥至恒重。
环化合物中间体4(甲磺酸盐(mesyl))：将100mg非结晶的DMP728溶于每ml水＋1.2摩尔当量的甲磺酸中(由此得到4M水溶液)。室温放置产生大片的结晶。
环化合物中间体4(苯磺酸盐)：将100mg两性离子化合物溶于每ml水＋1.2当量的苯磺酸中。室温放置产生沉淀。经烧结玻璃漏斗过滤，用少量异丙醇淋洗，并真空干燥至恒重。
环化合物中间体4(对甲苯磺酸盐)：将100mg两性离子化合物溶于每ml水＋1.2摩尔当量的甲苯磺酸中。室温放置产生沉淀。经烧结玻璃漏斗过滤，并真空干燥至恒重。
            环化合物中间体4b环-(D-Val-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；J＝D-Val，K＝D-NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.596mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(186mg，38.6％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(183mg)和0.183ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(145mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-22.5％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(14.8％回收率，总产率5.3％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.31。
            环化合物中间体5环-(D-Leu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Leu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.115mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(92.4mg，98％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(92.4mg)和93ml间甲酚20分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(45.7mg，63％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-21％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(29％回收率，总产率16.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.48。
              环化合物中间体7环-(D-Nle-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Nle，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.586mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(305mg，63.3％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(295mg)和0.295ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(207mg，95.4％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(44％回收率，总产率22.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.26。
            环化合物中间体11环-(D-Phg-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phg，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(296mg，57.4％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(286mg)和0.286ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(210mg，98.9％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(24.2％回收率，总产率11.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝609.27。
            环化合物中间体12环-(D-Phe-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phe，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(140mg，26.7％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(135mg)和0.135ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(108mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7.2-22.5％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(35％回收率，总产率8.7％)；FAB-MS：[M＋H]＝623.28。
        环化合物中间体13f的固相合成环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Lys，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.586mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(349mg，58.9％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(334mg)和334ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(168mg，79.1％；以二氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-14.4％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(33.6％回收率，总产率12.1％)；FAB-MS：[M＋H]＝604.32。
    环化合物中间体13f的溶液相合成
在描述之后给出了说明下列合成的反应方案。
环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(yy)化合物，其中A部分-Boc-Asp(OBzl)
在5-10℃，向Boc-Asp(OBzl)(45.80g，140mmol)和HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺；16.10g，140mmol)在300ml对二噁烷中的溶液中加入DCC(30.20g，140mmol)。在5-10℃搅拌该溶液30分钟，然后过滤固体，用二噁烷(3×50ml)洗涤。将合并的有机相减压浓缩，得到澄清的油。用乙醚(3×100ml)研制，使其结晶得到无色固体(42.98g，73％)。NMR与结构一致；MP＝98-99℃；DCI-MS：[M＋NH4]＝438。B部分-Boc-Asp(OBzl)-Mamb
将3-氨基甲基苯甲酸·HCl(Mamb；13.08g，70.0mmol)溶于120ml DMF，并加入DIEA(24.32ml，140mmol)，将pH从4调至7.5。在室温搅拌该白色悬浮液30分钟，然后加入Boc-Asp(OBzl)-OSu(39.40g，70.0mmol)的DMF(50ml)溶液。将混合物搅拌24小时，此间其转化为金色溶液。将该溶液加至5％柠檬酸(2000ml)中，并冷却至5℃，保持3小时。然后过滤收集固体，用冰冷却的水(200ml)和冰冷却的乙醚(100ml)洗涤，减压干燥，得到无色固体标题化合物(29.62g，92％)；MP＝149-151℃；DCI-MS：[M＋NH4]＝474。C部分-HCl·H-Asp(OBzl)-Mamb
将Boc-Asp(OBzl)-Mamb(7.92g，17.4mmol)溶于在二噁烷(50ml)中的4N盐酸中，搅拌2小时，减压浓缩该溶液，得到无色固体标题化合物(6.80g，99％)。DCI-MS：[M＋NH4]＝374。D部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl
将NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.40g，29.4mmol)、Boc-D-Lys(Tfa)(10.00g，29.4mmol)和HBTU(11.37g，62.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中。冷却至0℃后，加入DIEA(10.44g，62.0mmol)，在0℃使其反应20分钟，并在室温反应2天。反应混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，用每份200ml的0.2N HCl(1×)、饱和碳酸氢钠(1×)和饱和氯化钠(2×)萃取，用硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到黄色固体。经闪式色谱(硅胶；5∶1乙酸乙酯∶乙腈)纯化，得到无色固体标题化合物(20.34g，85％)。MP＝78-85℃；DCI-MS：[M＋NH4]＝831。E部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly
将Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(11.00g，13.5mmol)的甲醇(200ml)溶液置于Parr摇瓶中，用氮气吹扫10分钟，并用10％披钯碳催化剂(10％Pd/C，3.6g)处理。将摇瓶再经过7个加压-抽空循环吹扫，再加压，并将其振摇90分钟，此间消耗计算量的氢。经硅藻土床过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到固体。用回流的乙醚(75ml)研制，得到纯的无色固体产物(9.18g，94％)。DCI-MS：[M＋H]＝724。F部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OSu
将Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly(8.00g，11.0mmol)、HOSu(1.25g，10.8mmol)和DCC(2.22g，10.8mmol)溶于75ml DMF中，并在室温搅拌2天。过滤除去固体，并用DMF(2×15ml)洗涤。减压浓缩滤液并在40℃减压干燥所得浆状物，得到褐色固体(6.50g，72％)。MP＝66-69℃；FAB-MS：[M＋H]＝821。G部分-Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb
用DIEA(1.39g，10.8mmol)处理Boc-D-Lys(rfa)-NMeArg(Tos)-Gly-OSu(8.85g，10.8mmol)和HCl·Asp(OBzl)-Mamb(4.24g，10.8mmol)在4∶1二噁烷：DMF(100ml)中的悬浮液10分钟以上。所得混合物在室温搅拌2天，并减压浓缩得浆状物。将此浆状物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用每份75ml的0.2N HCl(3×)、饱和碳酸氢钠(2×)、水(1×)和饱和氯化钠(1×)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并在40℃减压浓缩，得粘稠的琥珀色固体(9.13g，78％)。MP＝90-93℃；FAB-MS：[M＋H]＝1062。H部分-HCl·D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb
Boc-D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb(8.30g，7.8mmol)部分溶于在二噁烷(50ml)中的4N HCl中，在室温搅拌30分钟，并减压浓缩，得到黄色固体。用温热的乙酸乙酯(60ml)研制，得到黄色固体产物(7.65g，98％)。FAB-MS：[M＋H]＝962。I部分-环-(D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb)
将HCl·D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb(3.00g，3.0mmol)、DIEA(0.77g，6.0mmol)和TBTU(0.98g，3.0mmol)溶于DMF(100ml)中。在室温搅拌反应物22小时，根据需要，通过加入DIEA保持pH为7-8。减压浓缩反应物，将所得油溶于3.75∶1的乙酸乙酯∶1-丁醇(100ml)。有机溶液用每份50ml的0.2N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠(1×)、水(1×)和饱和氯化钠(1×)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩至棕色油。用乙醚(100ml)研制，得到棕色固体，该固体经闪式色谱(硅胶；5∶1乙酸乙酯∶乙醇)纯化，得到无色固体标题化合物(1.62g，57％)。MP＝128-130℃；FAB-MS：[M＋H]＝944。J部分-环-(D-Lys(Tfa)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
将环-(D-Lys(Tfa)-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OBzl)-Mamb)(0.85g，0.9mmol)溶于TFA(10ml)中，并冷却至-10℃。向搅拌着的反应物中缓缓加入Triflic acid(三氟甲磺酸；10ml)，与此同时保持温度在-5℃。加入茴香醚(2ml)，在-5℃继续搅拌3小时。反应温度降至-78℃，加入乙醚(200ml)，并搅拌反应物1小时。过滤除去白色粘稠的固体，用冰冷却的乙醚(50ml)洗涤。将固体溶于1∶1的丙酮∶水(10ml)中并冻干，得到松散的无色固体产物(0.63g，100％)。FAB-MS：[M＋H]＝100。K部分-环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
在0℃，将环-(D-Lys(Tfa)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(0.63g，0.9mmol)溶于1.0M哌啶水溶液(10ml)中，用3小时使反应物缓缓温热至室温。冻干溶液得黄色固体。使用Vydac蛋白-肽C-18柱(2.1cm)，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.36％/分钟的梯度洗脱，经制备HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物，为松散的无色固体(0.20g，90％)。MP＝138-142℃；FAB-MS：[M＋H]＝604。13f的溶液相合成
Figure A9419201002481
            环化合物中间体13r环-(D-Ile-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ile，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(349mg，69.2％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(342mg)和0.342ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(227mg，90％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-19.8％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(22.5％回收率，总产率12.1％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.34。
            环化合物中间体17环-(D-Met-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到树脂上。以0.179mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(105mg，69.7％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(105mg)和0.105ml茴香醚20分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(72mg，92.3％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的14.4-23.4％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(13.2％回收率，总产率7.4％)；FAB-MS：[M＋H]＝607.3。
              环化合物中间体18环-(NMeGly-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝NMeGly，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.43mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(205mg，60％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(200mg)和200ml间甲酚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体的(18)(148mg，97％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到(18)的TFA盐，为松散的白色固体(14.7％回收率，总产率7.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝547.34。
            环化合物中间体24环-(Pro-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Pro，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.43mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(170mg，48.8％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(164mg)和164ml间甲酚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体的(24)(101mg，79％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到(24)的TFA盐，为松散的白色固体(5.8％回收率，总产率2.1％)；FAB-MS：[M＋H]＝573.46。
            环化合物中间体25环-(D-Pro-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Pro，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.43mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(211mg，60.8％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(200mg)和200ml间甲酚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于HOAc水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体的(25)(145mg，93.3％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-22％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到(25)的TFA盐，为松散的白色固体(6.4％回收率，总产率3.3％)；FAB-MS：[M＋H]＝573.35。
            环化合物中间体28c环-(b-Ala-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝b-Ala，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.586mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(264mg，57.5％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(258mg)和258ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(231mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5.4-14.4％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(53.2％回收率，总产率32.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝547.28。
          环化合物中间体28f环-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Tyr，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.313mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(342mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(331mg)和0.330ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(218mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(11.3％回收率，总产率10.8％)；FAB-MS：[M＋H]＝639.54。
          环化合物中间体29环-(Gly-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Gly，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.283mmol的规模制备肽，将其中的一半环化以制备保护的环肽(62mg，58％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(60mg)和60ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(48mg，大于定量产率；以乙酸盐为基础计算)。在制备VydacC18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的0-9％乙腈以0.30％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(36％回收率，总产率19.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝519.26。
          环化合物中间体30环-(D-Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.189mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(211mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(195mg)和195ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(125mg，83％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(12.5％回收率，总产率13.8％)；FAB-MS：[M＋H]＝533.26。
          环化合物中间体31环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Ala，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.324mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(191mg，76.4％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(100mg)和100ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(75mg，97.4％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(15.5％回收率，总产率10.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝533.25。
            环化合物中间体32环-(D-Val-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.193mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(199mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(193mg)和193ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(130mg，86％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-13％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(57％回收率，总产率58.1％)；FAB-MS：[M＋H]＝561.22。
            环化合物中间体33环-(D-Leu-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Leu，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.202mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(152mg，93％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(150mg)和150ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(78mg，66％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的5-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(26％回收率，总产率14.8％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.45。
            环化合物中间体34环-(D-Abu-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.193mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(210mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(206mg)和206ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(158mg，99％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-11％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(57％回收率，总产率72.2％)；FAB-MS：[M＋H]＝547.21。
          环化合物中间体35环-(D-Ser-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ser，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.193mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(224mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(210mg)和210ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(145mg，89％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的2-13％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(22％回收率，总产率27％)；FAB-MS：[M＋H]＝549.31。
            环化合物中间体36环-(D-Phe-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Phe，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.266mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(202mg，90％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(157mg)和157ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(125mg，大于定量产率；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7-23％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(35％回收率，总产率29.3％)；FAB-MS：[M＋H]＝609.25。
          环化合物中间体37环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝Phe，K＝Arg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。以0.335mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(306mg，大于定量产率)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(275mg)和275ml间甲酚1小时。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体标题化合物(214mg，98％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-23％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(32％回收率，总产率31.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝609.26。
              环化合物中间体40环-(D-Val-NMeAmf-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeAmf，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.586mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(189mg，39.9％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(189mg)和0.189ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(212mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-22.5％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(8.1％回收率，总产率4.1％)；FAB-MS：[M＋H]＝595.23。
          环化合物中间体48a
采用Mosher等在Tett.Lett.29：3183-3186中所述方法可以合成标题化合物，图示如下。该方法与一般用于将伯胺转化为胍官能基的方法相同。
Figure A9419201002581
        环化合物中间体42-45环化合物中间体42-45的合成图示如下。
Figure A9419201002591
         环化合物中间体46和47
按照例如Garigipati在Tett.Lett.(1990)31：1969-1972和加拿大专利2008311中所述的标准方法制备环化合物中间体46和47，图示如下。可以将天冬氨酸基保护(例如用苯乙酰保护基)以避免副反应。
Figure A9419201002601
        1)H2S/pyr/Et3N
n＝0.1  2)Mel/丙酮
        3)乙酸铵
      环化合物中间体54环-(D-Val-NMeArg-b-Ala-Asp-Mamb)；J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝b-Ala，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.586mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(227mg，46.9％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(219mg)和219ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体(54)(150mg，93.2％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的7.2-16.2％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到(54)的TFA盐，为松散的白色固体(43.6％回收率，总产率16.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.32。
      环化合物中间体55-58
环化合物中间体55-58的合成图示如下。
          环化合物中间体58c环-(D-Val-NMeArg-L-Ala-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝L-Ala，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(375mg，74.6％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(360mg)和0.360ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(220mg，83％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(19.9％回收率，总产率10.6％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.31。
          环化合物中间体63和63a环-(D-Val-NMeArg-Gly-a-MeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝a-MeAsp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.794mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(237mg，37.1％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(237mg)和0.237ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(165mg，94.3％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％ TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体；异构体#1(8.36％回收率，总产率2.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.29；异构体#2(9.16％回收率，总产率2.7％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.27。
            环化合物中间体64和64a环-(D-Val-NMeArg-Gly-B-MeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝B-MeAsp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(201mg，40.0％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(200mg)和0.200ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(162mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体；异构体#1(12.7％回收率，总产率4.8％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.43；异构体#2(13.9％回收率，总产率5.3％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.45。
            环化合物中间体64b环-(D-Val-NMeArg-Gly-NMeAsp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝NMeAsp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(232mg，46.1％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(225mg)和0.225ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(160mg，96.4％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(28.2％回收率，总产率10.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝589.42。
              环化合物中间体64c环-(D-Val-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝D-Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.611mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(257mg，51.9％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(250mg)和0.250ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(192mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的9-18％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(44.4％回收率，总产率20.7％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.42。
            环化合物中间体89e环-(D-Abu-di-NMeOrn-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝di-NMeOrn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。以0.498mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(150mg，39.3％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(150mg)和0.150ml茴香醚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(93mg，86％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的3.6-18％乙腈以0.45％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(49.3％回收率，总产率14.2％)；FAB-MS：[M＋H]＝533.34。
          环化合物中间体89f环-(D-Abu-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝D-Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。用TBTU作为偶合剂。以0.596mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(273mg，57.6％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(263mg)和0.263ml茴香醚20分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(218mg，大于定量产率；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的10.8-19.8％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(40.4％回收率，总产率21.9％)；FAB-MS：[M＋H]＝561.37。
              环化合物中间体89g环-(D-Abu-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝D-NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-Mamb连接到肟树脂上。用TBTU作为偶合剂。以0.596mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(241mg，50.8％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(235mg)和0.235ml茴香醚20分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干，得到标题化合物(168mg，98.3％；以氟盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的12.6-21.6％乙腈以0.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，然后冻干，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(2.3％回收率，总产率0.99％)；FAB-MS：[M＋H]＝561.36。
            环化合物中间体89h环-(D-Ala-p-胍基-Phe-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Ala，K＝p-胍基-Phe，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
Figure A9419201002671
在10ml圆底烧瓶中，将25mg(38.3mmol)环-(D-Ala-p-氨基-Phe-Gly-Asp-Mamb)(TFA盐)、14.3mg(114.9umol)甲脒磺酸和18.7mg(153.2umol)4-二甲基-氨基吡啶溶于5ml乙醇。使反应混合物回流3小时，然后再加入14.3mg甲脒磺酸和18.7mg 4-二甲基-氨基吡啶。再回流3小时后，通过反相HPLC观察到该反应完成了约75％。减压蒸发乙醇，残余物在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的0-18％乙腈以0.45％/分钟的梯度洗脱进行纯化。冻干得到标题化合物的TFA盐，为白色固体(28％回收率，总产率26.4％)；FAB-MS：[M＋H]＝581.30。
            环化合物中间体89i环-(D-Abu-(DiNMe，胍基-Orn)-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝diNMe，胍基-Orn，L＝Gly，D＝Asp，R1＝H，R2＝H
Figure A9419201002681
在10ml圆底烧瓶中，将10.53mg(16.3mmol)环-(D-Abu-diNMeOrn-Gly-Asp-Mamb)(TFA盐)、6.08mg(48.99umol)甲脒磺酸和8.00mg(65.57umol)4-二甲基-氨基吡啶溶于2.5ml乙醇。使反应混合物回流2小时，并在室温搅拌过夜。再回流1小时，再加入6.08mg甲脒磺酸和8.00mg 4-二甲基-氨基吡啶。然后再回流2小时后。减压蒸发乙醇，残余物在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％TFA的3.6-18％乙腈以0.45％/分钟的梯度洗脱进行纯化。冻干得到标题化合物的TFA盐，为白色固体(57.2％回收率，总产率53.5％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.34。
                环化合物中间体89j环-(D-Abu-二-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝二-NMeLys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H环-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)；式(II)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeLys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
二-N-甲基氨基酸衍生物可以采用先前描述的方法(Olsen，J.Org.Chem.(1970)35：1912)或者通过使用NaH/CH3I来制备。在合成相应的二-NMe-赖氨酸衍生物过程中得到副产物单-NMe-赖氨酸。采用前述常规的溶液相肽化学技术制备标题化合物。得到总产率为0.31％的环-(D-Abu-二-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)，FAB-MS：[M＋H]＝547.3。得到总产率为0.25％的环-(D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb)，FAB-MS：[M＋H]＝533.3。
          环化合物中间体90环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)
通过改进的一般溶液相化学途径制备标题化合物。如下列反应方案中所显示的(n＝1)，该方法使用与芳族环化部分偶合的氨基酸琥珀酰亚胺酯和二硝基二苯酮肟。
                反应方案
Figure A9419201002701
Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸
向2-氨基甲基苯乙酸·HCl(4.0g，20mmol)的水(20ml)悬浮液中加入碳酸氢钠(5.0g，60mmol)，然后加入Boc-Asp(OcHex)-OSu(7.5g，18mmol)的THF(20ml)溶液。反应混合物在室温搅拌3小时，过滤，用水稀释，用1H盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。提取物用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。该物质用乙醚研制得到标题化合物(7.0g，83％)，为白色粉末。
1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.30(br t，1H)，7.20(m，5H)，4.65(m，1H)，4.35(q，1H)，4.25(m，2H)，3.65(s，2H)，2.70(dd，1H)，2.55(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。4，4′-二硝基二苯酮肟
标题化合物通过文献中先前报道的改进方法(Chapman和Fidler(1936)J.Chem.Soc，448；Kulin和Leffek(1973)Can.J.Chem.，51：687)进行制备。用4小时，向二(4-硝基苯基)甲烷(25g，97mmol)在300ml加热至回流的乙酸中的悬浮液中滴加铬酸酐(20g，200mmol)的125ml水溶液。将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，并倒入水中。过滤收集固体，用水、5％碳酸氢钠、水洗涤，空气干燥，得到二(4-硝基苯基)甲烷/4，4′-二硝基二苯酮的1∶1混合物(经1H NMR测定)。该物质用第二份铬酸酐(20g，200mmol)氧化，然后进行同样的处理步骤，得到粗产物。用200ml加热回流16小时的苯研制，得到4，4′-二硝基二苯酮(20.8g，79％)，为黄色粉末。
向4，4′-二硝基二苯酮(19g，70mmol)的100ml乙醇悬浮液中加入盐酸羟胺(10.2g，147mmol)溶液。反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，过滤收集固体。从乙醇中重结晶，得到淡黄色晶态标题化合物(14.0g，70％)。熔点194℃；
1H NMR(D6-DMSO)12.25(s，1H)，8.35(d，2H)，8.20(d，2H)，7.60(d，4H)。Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯
向冰冷却的Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸(3.5g，7.6mmol)和4，4′-二硝基二苯酮肟(2.2g，7.5mmol)的50ml乙酸乙酯和5ml DMF溶液中加入DCC(1.6g，7.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，过滤，用乙酸乙酯稀释；用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。该物质在硅胶(EM Science，230-400目)上，以10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脱剂，经柱色谱纯化，得到淡黄色晶态标题化合物(4.3g，78％)。
                                        1HNMR(D6-DMSO)8.30(dd，5H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(m，5H)，4.65(m，1H)，4.35(q，1H)，4.15(m，2H)，3.90(s，2H)，2.70(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯
向Boc-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(1.5g，2mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸。反应混合物在室温搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并减压蒸发至干。高真空浓缩油状残余物，以除去微量过剩的三氟乙酸。
向粗品TFA盐和Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(1.2g，2mmol)的5ml DMF溶液中加入TBTU(640mg，2mmol)和DIEA(780mg，6mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，高真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。该物质用乙醚研制，得到黄色粉末状标题化合物(2.3g，95％)。该物质不需进一步纯化即可使用。环-(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸)
向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(1.2g，1mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸。反应混合物在室温搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，并减压蒸发至干。经高真空浓缩油状残余物，以除去微量过剩的三氟乙酸。
向粗品TFA盐的100ml DMF溶液中加入乙酸(0.50ml，8.7mmol)和DIEA(1.52ml，8.7mmol)。反应混合物在60℃搅拌3天，高真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，并使其结晶过夜。过滤得到黄色粉末状标题化合物(563mg，68％)。
1H NMR(D6-
DMSO)8.70(d，1H)，8.40(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.05(t，1H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.20(m，4H)，7.10(br d，1H)，6.80(br s，1H)，6.60(br s，1H)，5.10(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，2H)，3.85(m，2H)，3.65(d，1H)，3.45(m，2H)，3.05(m，2H)，2.80(s，3H)，2.80(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.30(s，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，9H)，0.95(d，3H)，0.80(d，3H)；DCI(NH3)-MS：[M＋H]＝825。
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)
在0℃，用5ml HF处理352mg(0.43mmol)环-(D-Val-NMeArg(Jos)-Gly-Asp(OcHex)-2-氨基甲基苯乙酸)和352μl茴香醚20分钟。减压除去过量的HF，残余物用乙醚研制，溶于50％乙腈/水中，并冻于，得到灰白色粉末状的粗品环肽·HF盐。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的10-38％乙腈以0.8％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(225mg，75％)；
1H NMR(D6-DMSO)8.70(d，1H)，8.35(d，1H)，8.20(t，1H)，8.00(t，1H)，7.45(t，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(br s，4H)，5.10(dd，1H)，4.50(dt，1H)，4.40(m，2H)，3.85(dt，2H)，3.65(d，1H)，3.50(dd，1H)，3.45(d，1H)，3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.30(m，2H)，0.95(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝589。
          环化合物中间体91环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯甲酸)
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-2-氨基甲基苯乙酸)所述的一般溶液相方法，并按上述环化合物中间体90反应方案中(n＝0)显示的过程来制备标题化合物。在茴香醚作为清除剂存在下，用过量HF使环肽(192mg，0.24mmol)脱保护。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的10-38％乙腈以0.8％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(20mg，12％)；1H NMR(D6-DMSO)8.75(d，H)，8.50(d，1H)，7.65(t，1H)，7.60(t，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，7.00(br s，4H)，5.05(dd，1H)，4.50(t，1H)，4.30(m，2H)，4.10(dd，1H)，3.70(m，2H)，3.15(q，2H)，3.05(s，3H)，2.80(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝575。
          环化合物中间体92环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨基苯乙酸)
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备标题化合物，并且显示于下列反应方案中。在茴香醚作为清除剂存在下，用过量HF使环肽(360mg，0.44mmol)脱保护。在制备LiChrospher RP-18柱(5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的22-90％乙腈以2.3％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，为松散的白色固体(150mg，50％)；
      1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(m，2H)，8.45(t，1H)，7.90(d，1H)，7.50(m，1 H)，7.20(t，1H)，7.00(br s，4 H)，6.90(m，2H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.55(t，1H)，3.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.10(m，2H)，2.85(s，3H)，2.85(d，1H)，2.70(dd，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.35(m，2H)，0.90(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝575。
环化合物中间体87，88环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-4-氨基甲基苯甲酸)；式(III)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般方法制备标题化合物。采用DCC/DMAP方法将Boc-4-氨基甲基苯甲酸连接到肟树脂上。以0.43mmol的规模制备肽，以制备保护的环肽(212mg，60.8％)。在0℃，用无水氟化氢处理肽(200mg)和200ml间甲酚30分钟。粗产物用乙醚沉淀，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干，得到淡黄色固体的粗品肽(152mg，97％；以乙酸盐为基础计算)。在制备Vydac C18柱(2.5cm)上，用含有0.1％三氟乙酸的7-22％乙腈以.23％/分钟的梯度洗脱，经反相HPLC进行纯化。分离两个峰，得到异构体#1(87)(17.1％回收率，总产率9.3％)和异构体#2(88)(13.4％回收率，总产率7.3％)；FAB-MS：[M＋H]＝575.41(异构体#1；87)；575.44(异构体#2；88)。
R1或R2取代的中间体
在R1或R2上引入取代基的环化合物中间体由相应的取代环化部分合成。下列反应方案、讨论和实施例讲述了该类环化部分和相应的环化合物中间体的制备。
叔丁氧羰基-N-甲基-3-氨基甲基苯甲酸
          (Boc-NMeMamb)
该标题化合物可以按照例如Olsen，J.org.Chem.(1970)35：1912中所公开的标准方法来制备，图示如下。
合成氨基甲基苯甲酸类似物下式的环化部分可以采用例如下列反应方案所给出的标准合成方法制备。对于R＝CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，C(CH3)CH2CH3，苄基，环戊基，环己基；见反应方案1。对于R＝CH3，CH2CH2CH2CH3，苯基；见反应方案2。对于R＝CH3，苯基；见反应方案3和4。
反应方案1：
反应方案2：
Figure A9419201002781
反应方案3：
反应方案4：
Figure A9419201002783
3-[1′-(叔丁氧羰基)氨基〕乙基苯甲酸
            (BOC-MeMAMB)
用于本发明目的的标题化合物按反应方案4(见上)制备。
3-乙酰基苯甲酸(0.50g，3mmol)，盐酸羟基胺(0.70g，10mmol)及吡啶(0.70ml，9mmol)在10ml乙醇中回流2小时。浓缩反应混合物，用水研制残余物，过滤并干燥。分离出白色固体肟(0.51g；产率94.4％)。1HNMR(CD3OD)7.45-8.30(m，4H)，2.30(s，3H).MS(CH4-CI)[M＋H－O]＝164。
肟(0.51g，3mmol)的乙醇溶液，含10％Pd/碳(1.5g)及浓HCl溶液(0.25ml，3mmol)，在30psi H2压力于Parr氢气发生器中氢化5小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用乙醚研制。分离出盐酸胺白色固体(0.48g；85.7％产率)。
                        1HNMR(CD3OD)7.6-8.15(m，4H)，4.55(q，1H)，1.70(s，3H).MS[M＋H]＝166。
盐酸胺(0.40g，2mmol)溶于15ml水中。加入BOC-ON(0.52g，2.1mmol)的15ml丙酮溶液，再加入三乙胺(0.8ml，6mmol)。反应进行20小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯和水萃取。用10％HCl溶液将水层酸化至pH2。在乙酸乙酯中提取产物，用常规处理和用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得白色固体标题化合物(0.30g；产率57％)。
                            m.p.116-118℃。1HNMR(CDCl3)7.35-8.2(m，4H)，4.6(bs，1.5H)，1.50(d，3H)，1.40(s，9H)，MS(NH3-CI)[M＋NH4]＝283。
3-[1′-(叔丁氧羰基)氨基]苄基苯甲酸
            (BOC-PhMAMB)
用于本发明目的的标题化合物按反应方案4(见上)制备，其制备方法与甲基衍生物相似。
3-苯甲酰基苯甲酸(2.00g，9mmol)、盐酸羟胺(2.00g，29mmol)及吡啶(2.00ml，25mmol)的乙醇溶液回流12小时。用常见方法萃取后，得白色固体(2.41g)。产物中仍含微量吡啶，但不用进一步纯化直接用于下一步。
粗品(2.00，约8mmol)溶于200ml乙醇。加入10％Pd-C(2.00g)及浓HCl(1.3ml，16mmol)。反应混合物在30psi氢化1小时。过滤除去催化剂，并浓缩反应混合物。用乙醚研制残留物并真空干燥，得白色固体盐酸胺(2.12g；产率97％)。
                  1H NRM(CD3OD)7.4-8.15(m，10H)，5.75 (s，1H)，MS(CH4-CI)[M＋H－OH]＝211。
盐酸胺(1.00g，4mmol)转化成其BOC衍生物，与甲基方式相似。得0.60g(产率48％)重结晶(自乙醇/己烷中)标题化合物，为白色固体。
        m.p.190-192℃。1HNMR(CD3OD)7.2-8.0(m，10H)，5.90(2s，1H，2异构体)，1.40(s，9H)，MS(NH3-CI)[M＋NH4－C4H8]＝289
            环化合物中间体68及68a
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MeMamb)；通式(II)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝CH3，R2＝H
MeMAMB环化部分由反应方案4(描述如前)制备。标题化合物由溶液相合成路线制备，将MeMAMB连接到三肽上。环化得保护的环肽。用无水HF在0℃处理该肽(390mg)及茴香醚(0.390ml)30分钟可脱保护。用乙醚沉淀粗品，再溶解于10％乙酸水溶液中，冻干得两个异构体的混合物(330mg；大于定量产量；以乙酸盐形式计算)。通过反相HPLC，在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上进行，以0.48％/分钟的梯度，用7至23％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱进行纯化并分离此异构体。将在Rf 24.1分钟及26.8分钟收集的部分冻干，分别得异构体1和2的TFA盐。FAB-MS(异构体1)：[M＋H]＝589.31； FAB-MS(异构体2)：[M＋H]＝589.31。
          环化合物中间体76和76a
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-PhMamb)；通式(II)化合物，其中
J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝Ph，R2＝H
PhMAMB环化部分由反应方案4(描述如前)制备。标题化合物由溶液相合成路线制备，将PhMAMB连接到三肽上。环化得到保护的环肽。用无水HF在0℃处理该肽(470mg)及茴香醚(0.470ml)30分钟可脱保护。用乙醚沉淀粗品，再溶解于10％乙酸水溶液中，并冻干得两个异构体的混合物(310mg；总回收率82.4％)。通过反相HPLC，在多孔层实心球C18(2.5cm)柱上进行，以0.55％/分钟的梯度，用18至36％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，纯化并分离此异构体。将在Rf22分钟及24.6分钟收集的部分冻干，分别得异构体1和2的TFA盐。FAB-MS(异构体1)：[M＋H]＝651.33； FAB-MS(异构体2)：[M＋H]＝651.33。
            环化合物中间体79
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-NMeMamb)；通式(II)化合物，其中
J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝CH3
标题化合物用环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)的一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-NMeMamb连接到肟树脂上，以0.456mmol规模制备肽，得到保护的环肽(406mg，大于定量产量)。用无水HF在0℃处理肽(364mg)及茴香醚(0.364ml)30分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干得标题化合物(251mg，93.5％；按氟盐计算)。通过反相HPLC，在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分钟的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，纯化并再冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体(34.2％回收率，总产率29.9％)。FAB-MS：[M＋H]＝589.33。
          环取代R31环化部分
含带有取代基的芳香环的环化部分可用下面实施例及反应方案中的方法制备。
      合成4，5及6取代的3-氨甲基苯甲酸·HCl
以及4，5及6取代的叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物
4，5及6取代的3-氨甲基苯甲酸·HCl，以及4，5及6取代的叔丁氧羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物用作合成本发明化合物的中间体，可用标准方法制备，例如，Felder et al，HelV.Chim.Acta，48：259(1965)；de Diesbach Helv.Chim.Acta，23：1232(1949)；Truitt and Creagn J.Org.Chem.，27：1066(1962)；或Sekiya et al Chem.Pharm.Bull.，11：551(1963)，并图式如下。
      合成4-氯-3-氨甲基苯甲酸·HCl
标题化合物按文献中先前报道(Felder et al(1965)Helv.Chim.Acta，48：259)的改进方法制备。向4-氯苯甲酸(15.7g，100mmol)的150ml浓硫酸溶液中，分批加入N-羟甲基二氯乙酰胺(23.7g，150mmol)。室温搅拌反应混合物2天，倒在375g冰上，搅拌1小时，过滤收集固体，用水洗。湿润的固体溶于5％的碳酸氢钠溶液中，过滤，用浓HCl酸化至pH1。固体通过过滤收集，用水洗，并空气干燥过夜，得4-氯-3-二氯乙酰基氨甲苯甲酸(26.2g，89％)，为白色粉末。
4-氯-3-二氯乙酰基氨甲苯甲酸(26.2g，88mmol)在45ml乙酸，150ml浓HCl及150ml水中形成悬浮液，加热回流3小时，趁热过滤，冷却至室温。过滤收集固体，用乙醚洗涤，用丙酮-乙醚洗涤，并空气干燥过夜，得标题化合物(7.6g，39％)，为灰白色结晶
mp 278-9℃；1H NMR(D6-DMSO)13.40(br s，1H)，8.75(br s，3H)，8.20(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.70(d，1H)，4.20(br s，2H)。
叔丁氧羰基-4-氯-3-氨甲基苯甲酸
将4-氯-3-氨甲基苯甲酸·HCl(6.7g，30mmol)及三乙胺(9.3g，92mmol)的50ml H2O悬浮液，加入到Boc-ON(9.2g，38mmol)的50ml四氢呋喃溶液中，冷却至0℃。反应混合物在室温搅拌过夜，减压浓缩除去挥发性化合物。残余物用H2O稀释，用乙醚洗涤，用1H HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。用乙醚-己烷研制此物质得标题化合物(7.4g，87％)，为白色粉末。mp 159℃(分解)；1H.NMR(D6-DMSO)13.20(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(br s，1H)，7.55(d，1H)，4.20(br d，2H)，1.40(s，9H)。
合成3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl
标题化合物按文献中先前报道(Felder et al(1965)HelV.
Chim.Acta，48：259)的改进方法制备。向6-碘苯甲酸(24.8g，100mmol)的150ml浓硫酸溶液中，分批加入N-羟甲基二氯乙酰胺(23.7g，150mmol)。室温搅拌反应混合物7天，倒在375g冰上，搅拌1小时，过滤收集固体，用水洗。湿润的固体溶于5％的碳酸氢钠溶液中，过滤，用浓HCl酸化至pH1。固体通过过滤收集，用水洗，并空气干燥过夜，得3-二氯乙酰基-氨甲基-6-碘苯甲酸(32.0g，82％)，为白色粉末。
3-二氯乙酰基氨甲基-6-碘苯甲酸(32.0g，82mmol)在51ml乙酸、170ml浓HCl及125ml水中形成悬浮液，加热回流3小时，趁热过滤，冷却至室温，固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，用丙酮-乙醚洗涤，并空气干燥过夜，得标题化合物(13.2g，51％)，为米色粉末。
                          1H NMR(D6-DMSO)13.50(br s，1H)，8.50(br s，3H)，8.05(d，1H)，7.85(s，1H)，7.40(d，1H)，4.05(br s，2H)。
        叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸
将3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl(8.0g，26mmol)及三乙胺(8.7g，86mmol)的32ml H2O悬浮液，加入到Boc-ON(8.0g，32mmol)的23ml四氢呋喃溶液中，冷却至0℃。反应混合物在室温搅拌过夜，减压浓缩除去挥发性化合物。残余物用H2O稀释，用乙醚洗涤，用1N HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。用乙醚研制此物质得标题化合物(5.7g，59％)，为白色粉末。
mp 182℃(分解)；              1H NMR(D6-DMSO)13.35(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50(br t，1H)，7.10(d，1H)，4.10(d，2H)，1.40(s，9H)。
使用与制备叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸所述的同一方法，制备环取代R31环化部分的其他实施例见下表。
                  X    Y    Z    MP.℃
                  H    H    Cl   159
                  H    H    I    158
                  H    H    Me   155
                  H    H    MeO  171
                  C    H    H    150
                  l    H    H    182
                  Me   H    H    166
                  MeO  H    H     79
用于合成本发明化合物的中间体的4-溴及6-溴衍生物，可按上述叔丁氧羰基-3-氨甲基-6-碘苯甲酸的方法制备。用作合成本发明化合物的中间体的4-羟基及6-羟基衍生物，可按Sekiya et al Chem.Pharm.Bull.，11：551(1963)所述的方法制备。用作合成本发明化合物的中间体的5-硝基及5-氨基衍生物，可按Felder et al，Helv.Chim.Acta，48：259(1965)所述的方法制备。5-氨基衍生物可由重氮盐转化成5-碘、5-溴、5-氯或5-氟衍生物，见Org.Syn.Coll.Vol.，2：130(1943)；2：299(1943)； 2：351(1943)；及3：185(1955)。
Figure A9419201002881
                   X     Y    Z
                   H     H    Br
                   Br    H    H
                   H     H    HO
                   HO    H    H
                   H    NO2  H
                   H    NH2  H
                   H     I    H
                   H    Br    H
                   H    Cl    H
                   H     F    H
用环取代R31环化部分合成环化合物中间体
环化合物中间体(其中环化部分含带有取代基的芳香环)可用下面实施例的方法制备。
          环化合物中间体93
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-氯苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备。环肽(240mg，0.28mmo1)用过量的HF在茴香醚作为清除剂存在下，脱保护。在制备LiChrospher RP-18柱(5cm)上，以1.4％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的22％至90％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(80mg，39％)，为松散的白色固体。
                                        1H NMR(D6-DMSO)9.00(d，1H)，8.50(d，1H)，8.45(t，1H)，7.60(d，2H)，7.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.45(m，2H)，4.20(m，2H)，4.10(d，1H)，3.55(d，1H)，3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.65(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.50(m，1H)，1.30(m，2H)，1.05(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝609。
          环化合物中间体94
环-(D-Val-NMeArg-gly-Asp-iodo-Mamb)；通式(VII)化合物，其中
J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H，R10＝H，R10a＝I
标题化合物采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-iodo-Mamb连接到肟树脂上，以1.05mmol的规模制备肽，得到保护的环肽(460mg，46.8％)。用无水HF在0℃处理肽(438mg)及茴香醚(0.5ml)30分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干得标题化合物(340mg，95.6％；按乙酸盐计算)。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分钟的梯度，用12.6至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，通过反相HPLC纯化并再冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体(39.7％回收率，总产率16.6％)。
    1H NMR(D6-DMSO)_9.05(d，1H)，8.55(d，1H)，8.55(t，1H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.50(g，1H)，4.30(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝701.37。
          环化合物中间体95
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-甲氧基苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(600mg，0.71mmol)在过量的HF中的脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.33％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的7％至18％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(104mg，32％)，为松散的白色固体。
                                    1H NMR(D6-DMSO)12.40(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(br s，2H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.05(d，1H)，7.05(br s，4H)，5.00(dd1H)，4.60(q，1H)，4.30(d，1H)，4.25(d，2H)，3.85(s，3H)，3.85(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.00(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS：[M＋H2O＋H]＝623。
            环化合物中间体96
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-甲基苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(210mg，0.25mmol)用过量的HF脱保护。在制备LiChrospher RP-18柱(5cm)上，以2.3％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的22％至90％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(75mg，42％)，为松散的白色固体。
                                      1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，8.85(d，1H)，8.55(d，1H)，8.30(t，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.20(dd，1H)，4.55(q，1H)，4.45(dd，1H)，4.30(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝589。
            环化合物中间体97
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-氯苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(550mg，0.65mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(254mg，54％)，为松散的白色固体。
                                    1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，9.05(d，1H)，8.45(m，2H)，7.50(t，1H)，7.35(d，1H)，7.30(m，2H)，7.10(s，1H)，7.05(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.4 5(dd，1H)，4.40(q，2H)，4.05(dt，2H)，3.55(dd，1H)，3.15(q，2H)，3.10(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝609。
              环化合物中间体99
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲氧基苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(256mg，0.30mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(137mg，63％)，为松散的白色固体。
                                        1H NMR(D6-DMSO)8.45(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.65(d，1H)，7.50(t，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，7.00(br s，4H)，5.20(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.50(q，1H)，4.35(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.55(d，1 H)，3.10(q，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H)； FAB-MS：[M＋H]＝605。
            环化合物中间体100
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲基苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(230mg，0.28mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(54mg，27％)，为松散的白色固体。
                                    1H NMR(D6-DMSO)12.30(br s，1H)，8.80(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.45(m，2H)，7.15(q，2H)，7.00(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.45(m，3H)，4.05(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.05(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)； FAB-MS：[M＋H]＝589。
            环化合物中间体100a
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-氯苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(330mg，0.40mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(114mg，41％)，为松散的白色固体。
                                        1H NMR(D6-DMSO)9.00(d，1H)，8.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.40(d，1H)，7.30 (m，2H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.50(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.05(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H)； FAB-MS：[M＋H]＝595.4。
              环化合物中间体89d
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-iodo-Mamb)；通式(VII)化合物，其中
J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H，R10＝H，R10a＝I
标题化合物采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)所述的一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-iodo-Mamb连接到肟树脂上，以3.53mmol的规模制备肽，得到保护的环肽(4.07g，大于定量产量)。用无水HF在0℃处理肽(4.07g)及茴香醚(4.0ml)30分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干得标题化合物(2.97g，大于定量产量；按乙酸盐计算)。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.16％/分钟的梯度，用16.2至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体(28.7％回收率，总产率30.2％)；FAB-MS：[M＋H]＝687.33。
            环化合物中间体100b
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(350mg，0.38mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(150mg，49％)，为松散的白色固体。
                                      1H NMR(D6-DMSO)8.90(d，1H)，8.40(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.00(q，1H)，3.90(q，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝687.3。
          环化合物中间体100c
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-甲基苯甲酸)
通式(VII)化合物，其中J＝D-Abu，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R10＝Me)
标题化合物采用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的一般溶液相方法制备，除使用4，4′-二硝基二苯酮肟外。在茴香醚作为清除剂的存在下，环肽(130mg，0.16mmol)用过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以1.0％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，得标题化合物的TFA盐(31mg，28％)，为松散的白色固体。
                                    1H NMR(D6-DMSO)8.70(d，1H)，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15(q，2H)，7.05(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15 (dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(m，2H)，4.00(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝575.4。
      反应方案5：合成环化合物中间体的方法
      固相合成环化合物中间体101
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-4-碘苯甲酸)
标题化合物采用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的所述一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-iodo-Mamb连接到肟树脂上，以1.05mmol的规模制备该肽，得到保护的环肽(460mg，46.8％)。用无水HF在0℃处理肽(438mg)及茴香醚(0.5ml)30分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙酸水溶液中，并冻干得标题化合物(340mg，95.6％；按乙酸盐计算)。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分钟的梯度，用12.6至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体(39.7％回收率，总产率16.6％)。
1H NMR(D6-DMSO)d 9.05(d，1H)，8.55(d，1H)，8.55(t，1H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.50(q，1H)，4.30(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.60(d，1H)，3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.10(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H)；FAB-MS：[M＋H]＝701.37。
        溶液相合成环化合物中间体102
    环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)
标题化合物按反应方案6制备，见下。
                反应方案6
1.  Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸
向3-氨甲基-6-碘苯甲酸·HCl(4.9g，16mmol)的16ml H2O悬浮液中加入NaHCO3(3.9g，47mmol)，再加入Boc-Asp(OcHex)-OSu(5.9g，14mmol)的16ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅拌过夜，过滤，用H2O稀释，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。用乙醚研制此物质得标题化合物(6.7g，82％)，为白色粉末。
1H NMR d(D6-DMSO)8.45(br t，1H)，7.90(d，1H)，7.60(s，1H)，7.15(m，2H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(d，2H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。
2.  4，4′-二硝基二苯酮肟
标题化合物通过文献中先前报道(Chapman and Fidler(1963)J.Chem.Soc，448；Kulin and Leffek(1973)Can.J.Chem.，51：687)的改进方法制备。铬酸酐(20g，200mmol)的125mlH2O溶液，在4小时内滴加到加热至回流的二(4-硝基苯基)甲烷(25g，97mmol)在300ml乙酸的悬浮液中。反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，倒入水中。过滤收集固体，用H2O、5％碳酸氢钠，H2O洗涤并空气干燥得1∶1的二(4-硝基苯基)甲烷/4，4′-二硝基二苯酮混合物，通过1H NMR分析得知。所得物质用另一份铬酸酐(20g，200mmol)氧化，接着进行上述相同的处理步骤得粗品。用200ml苯研制，加热回流16小时得黄色粉末状4，4′-二硝基二苯酮(20.8g，79％)。
将盐酸羟胺(10.2g，147mmol)溶液加入到4，4′-二硝基二苯酮(19g，70mmol)在100ml乙醇的悬浮液中。反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，过滤收集固体。用乙醇重结晶，得到淡黄色结晶标题化合物(14.0g，70％)。
    mp 194℃；1HNMR(D6-DMSO)d 12.25(s，1H)，8.35(d，2H)，8.20(d，2H)，7.60(d，4H)。
3.Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯
向Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸(3.3g，5.7mmol)及4，4′-二硝基二苯酮肟(1.7g，5.9mmol)的32ml乙酸乙酯冰冷溶液中，加入DCC(1.2g，5.8mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，过滤，以乙酸乙酯稀释，以饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发至干。此物质通过硅胶柱色谱(EM Science，230-400目)纯化，以10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得淡黄色结晶标题化合物(1.8g，36％)。
1H NMR(D6-DMSO)d 8.40(dd，5H)，7.90(m，5H)，7.45(s，.1H)，7.20(m，2H)，4.65(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35(m，6H)。
4.  Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly
向Boc-NMeArg(Tos)(11.07g，25mmol)及甲苯磺酸Gly-OBzl酯(10.10g，30mmol)在25ml二氯甲烷中的混合物中，加入HBTU(9.48g，25mmol)及DIEA(9.69g，75mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，高真空浓缩，以乙酸乙酯稀释，以5％柠檬酸、H2O、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。所得油状物用石油醚研制得Boc-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.7g，100％)；FAB-MS：[M＋H]＝590.43；此物质不用纯化，直接使用。
Boc-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(14.5g，24.6mmol)的30ml三氟乙酸溶液室温搅拌5分钟，减压蒸发至干。油状残余物以冷乙酸乙酯稀释，以冷饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以盐水洗涤，减压蒸发至干，所得油状物以乙醚研制。所得固体过滤，用乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥得NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(10.3g，86％)；FAB-MS：[M＋H]＝490.21；此物质不用纯化，直接使用。
NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.80g，9.8mmol)及Boc-D-Val(2.13g，9.8mmol)的10ml二氯甲烷溶液，在冰浴中冷却，加入HBTU(3.79g，10.0mmol)及DIEA(2.58g，20.0mmol)。反应混合物在室温搅拌48小时，以乙酸乙酯稀释，以5％柠檬酸，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。所得油状物用乙醚研制得Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.58g，68％)；FAB-MS：[M＋H]＝689.59；此物质不用纯化，直接使用。
向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-OBzl(4.50g，6.53mmol)的80ml甲醇溶液中通入氮气，加入1.30g 10％Pd/C，向反应物中通入氢气。1小时后用硅藻土床过滤除去催化剂，减压除去溶剂。所得固体用乙醚研制过滤，用石油醚洗涤得Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(3.05g，78％)；
            1H NMR(D6-DMSO)d 7.90(br t，1H)，7.65(d，2H)，7.30(d，2H)，7.00(d，1H)，6.85(br d，1H)，6.60(br s，1H)，5.00(dd，1H)，4.15(t，1H)，3.70(m，2H)，3.05(m，2H)，2.90(s，3H)，2.35(s，3H)，1.90(m，2H)，1.55(m，1H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H)，0.80(br t，6H)； FAB-MS：[M＋H]＝599.45.
5.  Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯
向Boc-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(0.5g，0.59mmol)的1ml二氯甲烷溶液中，加入0.5ml三氟乙酸。反应混合物在室温搅拌90分钟，以二氯甲烷稀释，并减压蒸发至干。油状残余物高真空浓缩除去过剩的微量三氟乙酸。
向粗品的TFA盐及Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly(0.52g，0.87mmol)的3.8ml DMF溶液中，加入TBTU(0.28g，0.87mmol)及DIEA(0.33g，2.58mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，高真空浓缩，以乙酸乙酯稀释，以5％柠檬酸、H2O、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。所得油状物用乙醚研制得粉末状标题化合物(0.48g，61％)。此物质不用纯化，直接使用。
6.环-(D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)
向Boc-D-Val-NMeArg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-3-氨甲基-6-碘苯甲酸4，4′-二硝基二苯酮肟酯(0.48g，0.36mmol)的1ml二氯甲烷溶液中，加入0.5ml三氟乙酸。反应混合物在室温搅拌45分钟，以二氯甲烷稀释，并减压蒸发至干。油状残余物经高真空浓缩除去过剩的微量三氟乙酸。
向粗品TFA盐的38ml DMF溶液中，加入乙酸(0.09ml，1.57mmol)及DIEA(0.26ml，1.49mmol)。反应混合物在60℃搅拌3天，高真空浓缩，以乙酸乙酯稀释，以5％柠檬酸、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干。此物质通过硅胶柱色谱(EM Science，230-400目)，以10∶1氯仿/异丙醇洗脱，得粉末状标题化合物(0.13g，38％)。
      1H NMR(D6-DMSO)d 8.95(d，1H)，8.50(t，1H)，8.45(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，2H)，7.30(d，3H)，7.05(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(br s，1H)，6.60(br s，1H)，5.10(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.45(m，1H)，4.35(m，1H)，4.00(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(m，2H)，3.00(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，13H)，1.15(d，3H)，0.85(d，3H)；FAB(GLYC)-MS：[M＋H]＝937。
7.环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-3-氨甲基-6-碘苯甲酸)
在茴香醚作为清除剂存在下，环肽(490mg，0.52mmol)以过量的HF脱保护。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.8％/分钟的梯度，用含0.1％三氟乙酸的10％至38％乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化，制得标题化合物的TFA盐(194mg，46％)，为松散的白色固体。
1H NMR(D6-DMSO)d 12.30(br s，1H)，9.00(d，1H)，8.40(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.40(q，2H)，4.0(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.15(q，2H)，3.10(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.05(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.15(d，3H)，0.90(d，3H)； FAB-MS：[M＋H]＝701。
    表A给出了某些所得环化合物中间体的FAB-MS数据。
                      表A
环化合物    R          X          Z        FAB-MS(M＋H)
中间体
编号
 101      D-Val        I          H           701.37
98，102   D-Val        H          I            701
 103      D-Abu        I          H            687.33
 104      D-Abu        H          I            687.3
 105      D-Val        Cl         H            609
 106      D-Val        H          Cl           609
 107      D-Abu        H          Cl           595.4
 108      D-Val        Me         H            589
 109      D-Val        H          Me           589
 110      D-Abu        H          Me           575.4
 111      D-Val        MeO        H            623(+H2O)
 112      D-Val        H          MeO          605
其他环取代环化部分可按下述反应方案及讨论合成。上述通式部分(其中z＝NH2)至少可用两个不同路线合成。例如，以4-乙酰氨基苯甲酸(Aldrich Chemical Co.)起始，以N-羟甲基二氯乙酰胺进行Friedel-Crafts烷基化可得3-氨甲基-4-乙酰氨基苯甲酸的二氯乙酰衍生物(Felder，Pitre，and Fumagalli(1964)，Helv.Chim，Acta，48，259-274)。这两个酰胺水解可得3-氨甲基-4-氧基苯甲酸。
Figure A9419201003081
或以3-氰基-4-硝基甲苯起始，以三氧化铬氧化，再还原得3-氨甲基-4-氨基苯甲酸。
Figure A9419201003092
a]CrO3 b]H2-催化剂
上述通式的部分(其中Y＝CH2NH2)可从3，5-二氰基甲苯通过以三氧化铬氧化甲基，再还原合成。
Figure A9419201003093
a]CrO3b]H2-催化剂
上述通式部分(其中Z＝CH2NH2)可从3-氰基-4-甲基苯甲酸(K& K Rare and Fine Chemicals)合成。以N-溴琥珀酰亚胺溴化得4-溴甲基-3-氰基苯甲酸。以酰胺阴离子在溴甲基位进行亲核取代可得保护的胺。可用于本反应的酰胺阴离子包括在本实施例中使用的苯邻二甲酰亚胺钾(Gabriel合成)，及三氟乙酰胺的阴离子(Usui(1991)，Nippon Kagaku Kaishi，206-212)。腈的还原可得第二个氨甲基，其可用与连二碳酸二叔丁基酯反应得到保护。用哌啶水溶液脱去三氟乙酰胺保护基得所需部分。
Figure A9419201003101
或此部分可从4-溴苯甲酸制备，见下列反应方案。a]H2SO4，HOCH2NHCOCHCl2 b]H+，boc-ONc]CuCN，DMF d]H2-催化剂这些环取代环化部分可用于合成环化合物中间体。
              环化合物中间体113
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NH2))
Figure A9419201003112
此化合物可按对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)取代环取代环化部分所述的方法制备，其中Z＝NH2。
          环化合物中间体114，115及116
Figure A9419201003121
        X1＝2-丙基、乙基或对羟苯甲基
        X2＝H。
    化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2)，环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2)，及环-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-CH2NHX2))可通过上述的方法使用环取代环化部分(其中Y＝CH2NH2)制备。
            环化合物中间体117，118，和119。
Figure A9419201003131
        X1＝2-丙基、乙基或对羟苯甲基
        X2＝H
化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2)，环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2)，及环-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2))可通过上述的方法使用环取代环化部分(其中Z＝CH2NH2)制备。
              其他R31环化部分
本发明的环肽中，用作为环化部分R31用作Mamb的包括氨基烷基萘甲酸及氨基烷基四氢萘甲酸残基。合成本发明环肽的具代表性的氨基烷基萘甲酸及氨基烷基四氧萘甲酸中间体描述如下。这些中间体的合成见下面反应方案7。
                      反应方案7
    盐酸8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸(8)
标题化合物按文献中先前报道(Earnest，I.，Kalvoda，J.，Rihs，G.，and Mutter，M.，Tett.Lett.，Vol.31，No.28，pp 4011-4014，1990)的改进标准方法制备。
如上述反应方案7所示，4-苯基丁酸(1)转化为乙基酯(2)，其通过氯化铝及乙酰氯酰化，得4-乙酰基苯基丁酸乙酯(3)。此酯皂化得4-乙酰基苯基丁酸(4)。然后，乙酰基氧化得4-羧基苯基丁酸(5)，用氯化铝进行Friedel-Crafts环化反应，将其转化为1-四氢化萘-7-羧酸(6)，其产率相当高。同时，四氢萘酮裂解成两部分，并使用乙酸钠及盐酸羟胺将其中一些转化成肟(7)。氢解肟得盐酸盐形式的8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸(8)的外消旋混合物，其可用作引入环肽的中间体。
A部分----4-苯基丁酸(50.0g，0.3mmol)的乙醇(140ml)溶液，其中含浓硫酸(0.53ml)，将其回流搅拌5小时以上。冷却后，溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水回洗，以硫酸镁干燥并减压蒸发至干得4-苯基丁酸乙酯(56.07g，0.29mol，97％)，为黄色液体。
1H NMR(CDCl3)d 7.3-7.1(m，5H)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，2.7(t，2H，J＝7.7Hz)，2.3(t，2H，J＝7.5Hz)，1.95(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J=7.1Hz)。
B部分----向氯化铝(153g，1.15mol)及乙酰氯(38.5ml，42.5g，0.54mol)的二氯甲烷(1500ml)溶液中，滴加4-苯基丁酸乙酯(50.0g，0.26mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。室温搅拌15分钟。将溶液倒入冷浓盐酸(2000ml)中并再以二氯甲烷萃取。合并的有机层以盐水回洗，以硫酸镁干燥并减压蒸发至干得4-乙酰基苯基丁酸乙酯(53.23g，0.23mol，88％)，为淡黄色液体。
                    1H NMR(CDCl3)d 7.9(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，2.6(s，3H)，2.35(t，2H，J＝7.6Hz)，2.0(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)。
C部分----向4-乙酰基苯基丁酸乙酯(50.0g，0.21mol)的乙醇(1250ml)溶液中，滴加氢氧化钠(50.0g)的水(1250ml)溶液。回流搅拌4小时以上。溶液浓缩至一半体积并用盐酸(1N)将其酸化至pH为1.0。收集所得沉淀并用水洗得4-乙酰基苯基丁酸(53.76g，0.26mol，99％)，为白色固体。mp＝50-52℃；1H NMR(CDCl3)d 7.9(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝9.1Hz)，2.75(t，2H，J＝7.7Hz)，2.6(s，3H)，2.4(t，2H，J＝7.3Hz)，2.0(五重峰，2H，J＝7.4Hz)
D部分----将次氯酸钠(330ml，17.32g，0.234mol)的氢氧化钠溶液(50％，172ml)温热至55℃，分批加入固体4-乙酰基苯基丁酸(16.0g，0，078mol)，与此同时保持温度在60-70℃。在55℃搅拌20小时以上。冷却的溶液用滴加亚硫酸氢钠(25％，330ml处理。反应混合物再转移至烧杯中并小心加入浓盐酸酸化。收集所得固体。以水洗并干燥，然后顺序用氯丁烷和己烷研制得4-羧基苯基丁酸(15.31g，0.074mol，95％)，为白色固体。
                    mp＝190-195℃；1H NMR(DMSO)d 12.55(bs，1H)，8.1(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.3(d，2H，J＝8.1Hz)，2.7(t，2H，J＝7.5Hz)，2.2(t，2H，J＝7.4Hz)，1.8(五重峰，2H，J＝7.5Hz)。
E部分----将4-羧基苯基丁酸(10.40g，0.05mol)、氯化铝(33.34g，0.25mol)及氯化钠(2.90g，0.05mol)的混合物不断搅拌加热至190℃保持30分钟以上。当混合物冷却至60℃时，小心加入冷盐酸(1N，250ml)。用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用稀盐酸和水洗涤，以硫酸镁干燥并减压蒸发至干。所得固体以氯丁烷研制得1-四氢萘酮-7-羧酸(9.59g，0.05mol，100％)，为棕色固体。
mp＝210-215℃；1H NMR(DMSO)d 8.4(s，1H)，8.1(d，2H，J＝8.0Hz)，7.5(d，1H，J＝7.9Hz)，3.0(t，2H，J＝6.0Hz)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，2.1(五重峰，2H，J＝6.3Hz)。
F部分----将1-四氢萘酮-7-羧酸(1.0g，0.0053mol)及乙酸钠(1.93g，0.024mol)和盐酸羟胺(1.11g，0.016mol)在甲醇和水混合物(1∶1，15ml)的溶液回流搅拌4小时以上。混合物冷却后再加入水(50ml)。收集固体，以水洗涤，并干燥，再以己烷研制得1-四氢萘酮肟-7-羧酸(0.78g，0.0038mol，72％)，为白色固体。
                        mp＝205-215℃；1HNMR(DMSO)d 11.3(s，2H)，8.4(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.3(d，1H，J＝7.7Hz)，2.8(t，2H，J＝5.9Hz)，2.7(d，2H，J＝6.6Hz)，1.9-1.7(m，2H)。
G部分----1-四氢萘酮肟-7-羧酸(0.75g，0.0037mol)的甲醇(25ml)混合物中含浓盐酸(0.54ml，0.20g，0.0056mol)及披钯碳催化剂(0.10g，5％Pd/C)，在氢气氛(60psi)下室温摇动20小时。反应混合物以硅藻土过滤并以甲醇洗涤。减压蒸流滤液至干，残余物通过闪式色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得外消旋混合物盐酸8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸(0.225g，0.001mol，27％)，为白色固体。
        mp＝289-291℃； 1H NMR(DMSO)d 8.55(bs，3H)，8.2-8.1(m，1H)，7.85-7.8(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，4.5(m，1H)，2.9-2.8(m，2H)，2.1-1.9(m，3H)，1.85-1.7(m，1H)。
    N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸(12)
如上述反应方案7中所示，残留的四氢萘酮转化成甲酯(9)。以Gregory，G.B.and Johnson，A.L，JOC，1990，55，1479的方法将四氢萘酮甲酯(9)先以三甲基甲硅烷基氰化物和碘化锌处理转化成氰醇，再通过就地以磷酰氯的吡啶溶液脱水得8-氰基-5，6-二氢-2-萘甲酸甲酯(11)。此萘甲酸酯分成两部分，其中一些氢解，N-BOC保护并皂化得N-(BOC)-8-氨甲基-5，67，8-四氢-2-萘甲酸(12)，其可作为引入环肽的中间体。
A部分----1-四氢萘酮-7-羧酸(7.0g，0.037mol)在甲醇(13.6ml，10.8g，0.30mol)中的混合物，其中含催化剂量的盐酸(0.07ml，0.12g，0.0012mol)，将其回流搅拌5小时以上。冷却后，反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层以水和盐水回洗以无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。所得固体通过闪式色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(75∶25)洗脱。所得固体以己烷研制得1-四氢萘酮-7-羧酸甲酯(3.61g，0.018mol，49％)，为黄色固体。    mp＝170-172℃； 1H NMR(CDCl3)d 8.7(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，3.95(s，3H)，3.05(d，2H，J＝6.1Hz)，(t，2H，J＝6.4Hz)，2.15(五重峰，2H，J＝6.2Hz)
B部分----1-四氢萘酮-7-羧酸甲酯(3.50g，0.017mol)，三甲基甲硅烷基氰化物(1.98g，0.02mol)和碘化锌(0.10g)的苯(20ml)溶液，在室温搅拌15小时以上。然后顺序滴加吡啶(20ml)及磷酰氯(4.0ml，6.55g，0.0425mol)。反应混合物回流搅拌1小时后减压蒸发至干。残余物用氯仿溶解，以水回洗，以无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得8-氰基-5，6-二氢-2-萘甲酸甲酯(1.70g，0.008mol，47％)，为黄色固体。
mp＝73-75℃；1H NMR(CDCl3)d 8.0-7.9(m，1H)，7.3-7.2(m，1H)，6.95(t，1H，J＝4.8Hz)，3.95(s，3H)，2.9(t，2H，J＝8.3 Hz)，2.6-2.4(m，3H)
C部分----8-氰基-5，6-二氢-2-萘甲酸甲酯(0.80g，0.0038mol)在甲醇(25ml)中的混合物含浓盐酸(0.56ml)及披钯碳催化剂(0.40g，5％Pd/C)，在氢气氛(50psi)下室温摇动20小时。反应混合物以硅藻土过滤并以甲醇洗涤。减压蒸发滤液至干，残余物用己烷研制得外消旋混合物8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸甲酯(0.80g，0.0037mol，97％)，为白色固体。mp＝172-179℃；1H NMR(DMSO)d 8.2-8.0(m，4H)，7.9-7.7(m，6H)，7.5-7.2(m，4H)，3.9-3.8(m，7H)，3.3-2.7(m，10H)，20-1.6(m，8H)。
D部分----向8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸甲酯(0.78g，0.0036mol)及三乙胺(0.55ml，0.40g，0.004mol)在四氢呋喃水溶液(50％，75ml)中的溶液，分批加入固体2-(叔丁氧羰基氧亚胺基)-2-苯基乙腈(0.99g，0.004mol)。室温搅拌3小时。溶液浓缩至一半体积并以乙醚萃取。以盐酸(1N)将水层酸化至pH为1.0，然后以乙酸乙酯萃取。合并的的有机相用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物通过闪式色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱得N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸甲酯(0.54g，0.0017mol，47％)，为白色固体。mp＝72-80℃；1H NMR(DMSO)d 13.8(s，1H)，7.8-7.65(m，3H)，7.6-7.5(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.15-7.C5(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.2-2.8(m，4H)，1.8-1.6(m，3H)，1.4(s，6H)。
E部分----向N-(BOC)-8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸甲酯(0.50g，0.0016mol)的乙醇(12.5ml)溶液中，滴加氢氧化钠(0.50g)的水(12.5ml)溶液。回流搅拌4小时以上。反应混合物浓缩至一半体积并用盐酸(1N)酸化至pH等于1.0。残余物通过闪式色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)梯度洗脱。得标题化合物N-(BOC)-2-氨甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酸的外消旋混合物(0.19g，0.00062mol，39％)，为白色固体。
        mp＝172-176℃；1H NMR(DMSO)d 7.8(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1-7.0(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，3.0-2.7(m，4H)，1.8-1.6(m，4H)，1.4(s，9H)。
        N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(14)
剩余的萘甲酸酯(11)以二噁烷中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)处理使相邻环芳香化得8-氰基-2-萘甲酸甲酯(13)。然后，通过氢化还原腈并将此甲酯皂化成羧酸。此酸再N-BOC保护得N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(14)，其可作为引入环肽的中间体。
A部分----8-氰基-5，6-二氢-2-萘甲酸甲酯(1.0g，0.0047mol)及2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.07g，0.0047mol)的二噁烷(50ml)溶液，在120℃搅拌16小时以上。反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层以无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。所得残余物通过闪式色谱用乙酸乙酯洗脱进行纯化得8-氰基-2-萘甲酸甲酯(0.72g，0.0034mol，73％)为褐色固体。
mp＝178-182℃；1H NMR(CDCl3)d 8.95(s，1H)，8.3-8.2(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.0-7.95(m，2H)，7.7-7.6(m，1H)，4.05(s，1H)。
B部分----8-氰基-2-萘甲酸甲酯(1.0g，0.0047mol)在甲醇中的(35ml)混合物中含浓盐酸(0.69ml)及披钯碳催化剂(0.20g，5％Pd/C)，在氢气氛(50psi)下室温摇动6小时。反应混合物以硅藻土过滤并以甲醇洗涤。减压蒸发滤液至干，残余物用己烷研制得8-氨甲基-2-萘甲酸甲酯(0.76g，0.0035mol，75％)，为油状物。    1H NMR(DMSO)d 8.75(s，1H)，8.5(bs，2H)，8.2-8.05(m，3H)，7.75-7.70(m，2H)，4.6(s，2H)，3.95(m，3H)。
C部分----向冷却至0℃的8-氨甲基-2-萘甲酸甲酯(0.75g，0.0035mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，加入氢氧化锂溶液(0.5M，5.83ml)。在室温搅拌20小时以上。再加入另一等分的氢氧化锂，再搅拌20小时。收集固体并减压蒸发滤液至干。固体用乙醚研制得8-氨甲基-2-萘甲酸(0.67g，0.0033mol，95％)，为白色固体。    mp＝223-225℃；1H NMR(DMSO)d 8.6(s，1H)，8.1-7.9(m，1H)，7.8-7.7(m，4H)，7.55-7.5(m，1H)，7，45-7.35(m，2H)，4.2(s，2H)。
D部分----向8-氨甲基-2-萘甲酸(0.50g，0.00025mol)及三乙胺(0.038ml，0.028g，0.000275mol)的四氢呋喃水溶液(50％，5ml)中，分批加入固体2-(叔丁氧羰基氧亚胺基)-2-苯基乙腈(0.068g，0.000275mol)。室温搅拌5小时以上。溶液浓缩至一半体积并以乙醚萃取。以盐酸(lN)将水层酸化至pH为1.0，然后以乙酸乙酯萃取。合并的的有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干得标题化合物N-(BOC)-8-氨甲基-2-萘甲酸(0.050g，0.00017mol)，为白色固体。
              mp＝190-191℃；1H NMR(DMSO)d13.1(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.0(q，2H，J＝7.9Hz)，7.9(d，1H，J＝8.1Hz)，7.6(t，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.55(m，2H)，4.6(d，2H，J＝5.5Hz)，1.4(s，9H)。
        环化合物中间体89a及89b
    环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-氨基四氢化萘羧酸)；
通式(VIII)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝R2＝H
标题化合物用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)的所述一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-氨基四氢化萘-羧酸连接到肟树脂上.以0.164mmol的肽制备保护的环肽(69mg，49.3％)。用无水HF在0℃处理肽(69mg)及茴香醚(0.069ml)30分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干得标题化合物(59.7mg，大于定量产率；按氟盐计算)。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.23％/分钟的梯度，用16.2至27％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体，有两个异构体；异构体#1(12.5％回收率，总产率6.2％，FAB-MS：[M＋H]＝615.34)；异构体#2(18.6％回收率，总产率9.3％，FAB-MS：[M＋H]＝615.35)。
          环化合物中间体89c
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-氨甲基萘甲酸)；
通式(IX)化合物，其中J＝D-Val，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H
标题化合物用对环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(环化合物中间体4)的上述一般方法制备。用DCC/DMAP方法将Boc-氨甲基萘甲酸连接到肟树脂上，以0.737mmol的肽制备保护的环肽(463mg，73.1％)。用无水HF在0℃处理肽(463mg)及茴香醚(0.463ml)20分钟。用乙醚沉淀粗品，再溶解于乙腈水溶液中，并冻干得标题化合物(349mg，大于定量产率；按氟盐计算)。在制备多孔层实心球C18(2.5cm)柱上，以0.45％/分钟的梯度，用4.5至22.5％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松白色固体(12.1％回收率，总产率7.8％)；FAB-MS：[M＋H]＝625.32。
        合成连接物修饰的环化合物中间体
连接物修饰的环化合物中间体的合成，既可通过让环部分结合一个合适的保护的连接物，再合成连接物修饰的环化合物中间体，也可通过将连接物连接到环化合物中间体上进行。
          连接物修饰的环化部分
连接物修饰的环化部分的合成，既可通过上述将连接物连接到环取代的环化部分，也可通过将一个合适的保护的连接物引入合成环化部分中进行。
例如，上述环取代的环化部分(其中X＝NH2)，可与琥珀酰亚氨基连接物(RCOOSu(R＝-(CH2)5-NH2或CH2-C6H5-p-NH2))反应，使连接物通过酰胺基连接在X位上。a]Boc-ON b]RCOOSu
X＝OH的环取代的环化部分可与四甘醇衍生的连接物反应。连接物由被醚基团分离的四个亚乙基单位构成，且在链的一端有Z-保护的胺基，其另一端有离去基如甲苯磺酸基。这可使连接物通过醚基连接到位置X上。
Z＝NH2的环取代的环化部分可与(Z-NH(CH2)5CO)2O反应使连接物通过酰胺基连接到Z位上。
Figure A9419201003271
连接物可连接到环取代的环化部分(Z＝OH)上。连接物与环的连接需要连接物有适于与酚盐离子反应的离去基。此离去基包括卤素，芳基磺酸酯(如甲苯磺酸酯)，及烷基甲苯磺酸酯(如甲基甲苯磺酸酯)。例如，烷基链一端有甲苯磺酰基，而另一端为保护的胺基。文献提供了在羧酸基团存在时在酚基上烷基化的几个例子(见，如Brockmann，Kluge，and Muxfeldt(1957)，Ber.Deutsch.Chem.Ges.，90，2302)。
Figure A9419201003272
Z＝CH2NH2的环取代的环化部分可与Z-NH(CH2)n-COOSu反应使连接物通过酰胺甲基连接到位置Z上。
Figure A9419201003273
前几个实例例举了终端为保护的胺的连接物。终端为羧基或酯基的连接物也是适合需要的。几个这样的连接物可连接到上述环化部分上。例如，在如下的反应方案中，t-Boc保护的3-氨甲基-4-羟基苯甲酸以氯乙酸苄酯及碱处理，即连接了终端为酯基的短连接物。
连接物可连接到Y＝NH2的环取代环化部分上。如反应方案8中，在弱碱条件下，t-Boc保护的3-氨甲基-5-氨基苯甲酸甲酯的甲基酯水解，再用丙烯酸苄基酯(Lancaster Synthesis，Inc.)及乙酸催化剂处理可得Michael加成产物。即使该连接物修饰的环化部分含一个未保护的仲胺，也可直接用于固相合成。胺基如需保护，则可通过以氯甲酸苄基酯及弱碱处理完成。
Figure A9419201003282
                反应方案8
连接物也可参与环化部分的合成。合成连接物修饰的环化部分5-Aca-Mamb就是一例。
            合成Boc-Mamb(Z-5-Aca)
此合成见下面反应方案9。
A部分----3-硝基-5-羟甲基苯甲酸甲酯
    用1小时向3-硝基间苯二甲酸单甲酯(396.0g，1.76mol)的无水THF(1000ml)溶液，滴加2.0M BMS(甲硼烷二甲硫复合物)的THF(880ml，1.76mol)溶液。所得溶液加热至回流12小时，慢慢加入MeOH(750ml)终止反应。溶液浓缩得黄色固体，用甲苯重结晶，得固体产品(297.5g，80％)。1H NMR(CDCl3)：8.71-8.70(m，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.31-8.30(m，1H)，4.86(s，2H)，3.96(s，3H)，2.47(s，1H)；MP＝76.5-77.5℃； DCI-MS：[M＋H]＝212。
B部分----甲磺酸3-甲酯基-5-硝基苄基酯
    3-硝基-5-羟甲基苯甲酸甲酯(296.0g，1.40mol)及质子海绵(360.8g，1.68mol)溶于二氯乙烷(150ml)中。将三氟甲磺酸酐(292.3g，1.68mol)溶于二氯乙烷(800ml)中，并用90分钟将其滴加到上述悬浮液中，在氮气氛中搅拌18小时。加入H2O(2000ml)终止反应，分离两层，有机层用各1000ml的1N HCl、H2O、饱和NaHCO3、H2O及饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。所得黄色固体以甲苯重结晶得褐色固体标题化合物(366.8g，91％)。1H NMR(CDCl3)：8.84-8.85(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.40-8.39(m，1H)，5.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.10(s，3H)；MP＝96-97℃； DCI-MS：[M＋NH4]＝307。
C部分----3-叠氮基甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
    甲磺酸3-甲酯基-5-硝基苄基酯(300.0g，1.04mol)及叠氮化钠(81.0g，1.25mol)悬浮于DMF(1700ml)中，室温搅拌5小时。反应物以乙酸乙酯(2000ml)稀释，以各1000ml的H2O(2X)及饱和NaCl(1X)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。所得琥珀色浆液在40℃真空干燥得褐色固体标题化合物(226.59，92％)。1H NMR(CDCl3)：8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，4.52(s，2H)，3.88(s，3H)；MP＝44-46℃。D部分----3-氨基-5-氨基甲基苯甲酸甲酯
    3-叠氮基甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(15.50g，65.7mmol)及苯磺酸(22.14g，140mmol)的温甲醇(320ml)溶液置于Parr摇瓶中，充入氮气15分钟。加入披钯碳催化剂(10％Pd/C，4.0g)，摇瓶再经7个加压抽空循环，再加压，摇动18小时，在此期间消耗所需量的氢气。用硅藻土床过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得褐色油状物。以回流的EtOAc(2×150ml)研制，再在-5℃冷却12小时，得褐色固体，过滤收集该固体，以EtOAc(2×50ml)洗涤，并真空干燥，得产品(25.82g，80％)。1H NMR(CD3OD)：8.25-8.23(m，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.86-7.80(m，5H)，7.49-7.42(m，6H)，4.29(s，2H)，3.97(s，3H)。E部分----3-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-甲基苯甲酸甲酯
将3-氨基-5-氨基甲基苯甲酸甲酯(19.32g，39.0mmol)，TEA(7.89g，78.0mmol)，及连二碳酸二-叔-丁基酯(8.51g，39.0mmol)的MeOH(350ml)溶液在室温反应24小时并浓缩得无色固体。通过闪式色谱(硅胶；1∶1己烷：EtOAc)纯化得无色固体产物(9.21g，84％)。
1HNMR(CD3OD)：7.26-7.25(m，2H)，6.86-6.85(m，1H)，4.16(s，2H)，3.88(s，3H)，1.48(s，9H)；MP＝57-65℃.ESI-MS：[M＋H]＝281。F部分----Boc-Mamb(Z-5-Aca)-OMe
N-CBZ-e-氨基己酸(7.77g，29.3mmol)和TEA(2.97g，29.3mmol)溶于无水lTHF(250ml)中，冷却至-20℃。滴加氯甲酸异丁酯(4.00g，29.3mmol)，在-20℃使混合物反应5分钟。3-氨基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-甲基苯甲酸甲酯(8.20g，29.3mmol)溶于无水THF(50ml)中，冷却至-20℃，加入反应物中。反应混合物温度慢慢温热至室温并再搅拌2天。过滤除去固体，减压浓缩滤液。所得残余物溶于EtOAc(125ml)，并用两份5ml0.2N HCl，饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤。有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗品通过闪式色谱(硅胶；1∶2己烷∶EtOAc)纯化，用CCl4重结晶得标题化合物(10.09g，65％)，为无色固体。
1H NMR(CDCl3)：8.03-7.63(m，3H)，7.32-7.28(m，5H)，5.12-4.92(m，4H)，4.27-4.25(m，2H)，3.85(s，3H)，3.17-3.12(m，2H)，2.34-2.28(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.43(s，9H)，1.36-1.34(m，2H)；MP＝52-54℃。ESI-MS：[M＋H]＝528。G部分----Boc-Mamb(Z-5-Aca)
Boc-Mamb(Z-5-Aca)-OMe(22.58g，43.0mmol)溶于1∶1 NaOH∶MeOH(500ml)并在室温搅拌18小时。反应液分配于EtOAc(300ml)和H2O(200ml)之间，分离两层。将水层pH降至4.5，所得油状沉淀以EtOAc(2×300ml)萃取。有机提取物干燥(MgSO4)并浓缩成黄色固体。此固体以回流的CCl4(3×100ml)研制得无色固体产物(14.17g，64％)。
1H NMR(CD3OD)：8.04(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.30-7.23(m，5H)，5.02(s，2H)，4.24(s，2H)，3.32(s，3H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.74-1.35(m，15H)；MP＝168-169℃.DCI-MS：[M＋NH4]=531。
                反应方案9
反应方案10是关于如何合成通过反向酰胺基团与环化部分结合的连接物。以披钯碳还原3-硝基间苯二酸单甲酯(Fluka)的硝基得3-氨基间苯二酸单甲酯，其可通过Sandmeyer方法转化为相应的腈。以单保护的二胺处理此酯可得相应的酰胺。二胺上的保护基在氢化条件下必须稳定。此反应方案使用Teoc(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)基团，但本领域技术人员熟知的其他基团也可使用。以披钯碳还原腈得连接物修饰的环化部分。
              反应方案10
连接物通过醚键连接在环取代的环化部分的位置Y，其合成可起始于3-羟基-5-氨基苯甲酸。可用Sandmeyer反应将胺转化成3-羟基-5-氰基苯甲酸。上述烷基化引入连接物。以披钯碳催化剂还原腈得氨甲基基团。连二碳酸二-叔-丁基酯用t-Boc基团保护胺，得连接物修饰的环化部分，以备用于固相合成。这示于反应方案11中。
Figure A9419201003351
              反应方案11
一端为羧酸基团的连接物可用环酸酐合成。反应方案12例举了用琥珀酸酐进行的这种合成。t-Boc保护的3-氨甲基-5-氨基苯甲酸甲酯与琥珀酸酐反应得羧酸连接物。羧酸活化并与肼基甲酸苄基酯(Lancaster Synthesis，Inc.)缩合得保护的酰肼。此酰肼在剩余部分的合成中用于保护羧酸。甲酯水解得连接物修饰的环化部分，准备用其于固相合成中。合成完成后，从酰肼上移除Cbz保护基，以准备制备叠氮化物及叠氮化物与螯合剂偶合(Hofmann，Magee，and Lindenmann(1950)J.Amer，Chem.Soc.，72，2814)。这示于反应方案12中。
Figure A9419201003361
              反应方案12
连接物还可以结合到另一环化部分的合成中。例如，连接物修饰的杂环环化部分可从4-氨基-6-乙酯基-1-羟甲基嘧啶合成(Boger(1994)，J，Amer.Chem.Soc.，116，82-92)。醇分三步转化为胺。首先，以甲苯磺酰氯和碱处理得甲苯磺酸酯，对其继续以叠氮化钠处理得叠氮化物。以披钯碳催化剂还原叠氮化物得二胺。此二胺的亲核性有很大不同，这样就可用连二碳酸二-叔-丁基酯选择性保护氨甲基。连接保护的连接物(如Z-5-Aca)到剩下的胺上，这可通过使用混和酸酐或对称的酸酐完成。最后，乙基酯水解得连接物修饰的杂环环化部分，备于偶合至固相合成树脂上。这示于反应方案13中。
Figure A9419201003371
                  反应方案13
                  连接物
制备上述四甘醇链见反应方案14。合成起始于1-氨基-11-叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷(Bertozzi and Bednarski(1990)，J.Org.Chem.，56，4326-4329)。以披钯碳催化剂还原叠氮化物得胺，其以Cbz保护基保护(在反应方案14中以″Z″表示，后同)。醇此时以甲苯磺酰氯和碱转化为甲苯磺酸酯。
Figure A9419201003382
                  反应方案14
第二种类型的由1，2-乙二醇单位组成的连接物列于下个反应方案。连接物的一端有羧酸基团，使其能连接于含有胺官能团的环化部分。合成起始于上述Cbz保护的氨基醇。以重氮基乙酸乙酯和乙酸铑(II)二聚物处理醇得羟基乙酸酯，其带有四甘醇尾基。乙基酯水解得备用于偶合至环化部分的连接物。这示于反应方案15中。
                  反应方案15
如下所示，这些连接物修饰的环化部分可用于合成连接物修饰的环化合物中间体。
            连接物修饰的环化合物1
    环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))
标题化合物的合成描述于反应方案16中，见下。
向60ml肽反应器中加入肟树脂(1.61g，取代水平＝0.62mmol/g)。用DMF(30ml)洗一次使树脂膨胀。向反应器中加入Boc-Mamb(Z-5-Aca)(513mg，1.0mmol)、HBTU(379mg，1.0mmol)及DIEA(0.52ml，3mmol)。悬浮液室温搅拌96小时。树脂用每份30ml的DMF(3x)、MeOH(1x)、DCM(3x)、MeOH(2x)及DCM(3x)彻底洗涤。以苦味酸试验测定取代水平为0.381mmol/g。未反应的肟基团以30ml 0.5M三甲基乙酰氯/0.5M DIEA的DMF溶液处理2小时得以封闭。
再继续如下步骤：(步骤1)树脂分批用每份30ml的DMF(3x)、MeOH(1x)、DCM(3x)、MeOH(2x)及DCM(3x)洗涤。(步骤2)树脂用30ml的50％TFA的DCM溶液洗涤，用30ml的50％TFA的DCM溶液处理30分钟脱去t-Boc保护基。(步骤3)树脂用DCM(3x)、MeOH(1x)、DCM(2x)、MeOH(3x)及DMF(3x)彻底洗涤。(步骤4)Boc-Asp(OBzl)(0.982g，3.04mmol)、HBTU(1.153g，3.04mmol)、DIEA(1.59ml，9.14mmol)及DMF(14ml)加入到树脂中，反应进行22小时。(步骤5)偶合反应的完成程度由苦味酸试验监测。重复步骤1-5直至得到所需的序列。
线型肽装配完成后，先用50％TFA的DCM溶液洗涤，再以50％TFA的DCM溶液(30ml)处理30分钟脱去N末端的t-Boc保护基。树脂以DCM(3x)、MeOH(2X)、DCM(3X)彻底洗涤，并以每份30ml10％DIEA的DCM溶液分批中和(2×1min.)。树脂以DCM(3X)和MeOH(3x)洗涤，真空干燥得1.965g棕色树脂。树脂通过悬浮于含HOAc(35ul，0.609mmol)的DMF(20ml)中，并于50℃加热72小时环化。在烧结玻璃漏斗中过滤树脂并以10ml DMF(3X)彻底洗涤。DMF滤液蒸发所得油状物溶于1∶1乙腈∶H2O(20ml)中，冻干后得保护的环肽(342mg)。使用制备多孔层实心球C18柱(2.1cm)及含0.1％ TFA的1∶1乙腈∶H2O isocratic流动相经反相HPLC纯化。冻干产品得纯化的保护的肽(127mg)。
肽(120mg，0.11mmol)以含茴香醚(0.2ml)的TFA(1ml)和triflic acid(1ml)在-10℃处理三小时，使其脱保护。加入乙醚并冷却至-35℃保持1.5小时使肽沉淀。过滤收集肽，以乙醚洗涤并干燥。所得固体溶于1∶1丙酮∶H2O(12ml)并用Bio-RadAG1-8X乙酸根离子交换树脂处理，将pH调节至4-6。过滤树脂并以水洗涤。滤液冻干得HPLC纯的肽(75mg，总产率13.5％)； FAB-MS：[M＋H]＝703.3951。
Figure A9419201003411
Figure A9419201003421
                反应方案16
            连接物修饰的环化合物2
    环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))
本标题化合物的制备使用对上述环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))所述的一般方法。以1.35mmol的规模制备肽，得到粗品环保护的肽(1.05g，73％)。肽(500mg)以含茴香醚(0.8ml)的TFA(4ml)和triflic acid(4ml)在-10℃处理三小时，使其脱保护。加入乙醚并冷却至-35℃保持1.5小时使肽沉淀。过滤收集肽，以乙醚洗涤并干燥。所得固体溶于1∶1丙酮∶H2O(50ml)并冻干。在制备多孔层实心球C18(2.1cm)柱上，以0.36％/分钟的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松无色固体(218mg，69％回收率，总产率37％)； FAB-MS：[M＋H]＝689.3735。
              连接物修饰的环化合物3-8
Figure A9419201003431
  R＝-(CH2)5-NH2或CH2-C6H5-p-NH2
      X1＝2-丙基，乙基，或对羟基苯甲基
化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))，环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))，和环-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(4-NHCOR))可通过上述方法制备。
连接物可参与环化合物中间体的合成。
           连接物修饰的环化合物9、10和11
  X＝CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2
    环(O-2-氨乙基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)，
    环(O-3-氨丙基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)，
    环(O-4-氨丁基-D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)：
这些化合物可用连接物修饰的D-Tyr以对上述环(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)所述的方法制备。在碱存在下，以氨基保护的2-溴乙胺(或3-溴丙胺，4-溴丁胺)使boc-D-Tyr烷基化，可以制备O-衍生的D-Tyr。
连接物也可连接至环化合物中间体上。
        连接物修饰的环化合物12
环-(D-Lys(5-Aca)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
本标题化合物的制备描述于反应方案17，见下。
环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(100mg，0.12mmol)，Boc-5-氨基己酸羟基琥珀酰亚胺酯(47mg，0.144mmol)及Et3N(50μl，0.36mmol)的DMF(1.5ml)溶液，在室温反应60分钟。反应的进程以茚三酮和Sakaguchi试验通过正相TLC(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶HOAc)监测。减压除去DMF。粗品共轭物以TFA(3ml)室温处理45分钟除去t-Boc保护基。减压除去TFA，在制备多孔层实心球C18(2.1cm)柱上，用含0.1％TFA的6％的乙腈纯化20分钟，再以3.0％/分钟的梯度，用6至36％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相HPLC纯化共轭物并冻干，得标题化合物的TFA盐，为蓬松无色固体(80mg，70％)；FAB-MS：[M＋H]＝
Figure A9419201003451
              反应方案17
        连接物修饰的环化合物13
  环-([3-(4-羟苯基)丙基-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
将N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟苯基)丙酸酯(Bolton-Hunterreagent；0.022g，0.08mmol)和DIEA(0.02ml，0.10mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加至环-(D-Lys-N-MeArg-Gly-Asp-MAMB)(0.026g，0.04mmol)的pH9磷酸盐缓冲液(5ml)溶液中，反应物在室温搅拌2天。冻干溶液，所得白色固体，在多孔层实心球C18(2.1cm)柱上，以0.36％/分钟的梯度，用9至18％含0.1％TFA的乙腈梯度洗脱，经反相制备HPLC纯化，得标题化合物，为无色固体(0.018g，60％)。MP＝146-155℃；ESI-MS：[M]＝751。
          连接物修饰的环化合物14
    环-((N-E-Tyr-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)可通过环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)与boc-Tyr-OSu在溶剂如DMF中，在碱如三乙胺的存在下反应，再脱保护制备所需化合物。
          连接物修饰的环化合物15
    环-((N-E-(4-氨基苯乙酰基)-D-Lys)-NMeArg-Gly-ASp-Mamb)
可通过环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)与fmoc-4-氨基苯乙酸琥珀酰亚胺基酯在溶剂如DMF中，在碱如三乙胺的存在下反应，再脱保护制备所需化合物。
          连接物修饰的环化合物16
    环((N-E-(4-氨基-2-羟苯甲酰基)-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
Figure A9419201003481
可通过环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)与4-氨基-2-羟基苯甲酸琥珀酰亚胺基酯在溶剂如DMF或THF中，在碱如三乙胺的存在下反应制备所需化合物。
采用用于蛋白衍生作用的双官能交联剂可合成多种连接物修饰的环化合物。这些试剂由两个被隔离基团分离的亲电子基团(如活性酯或异氰酸酯)构成。此试剂可以是同种双官能团(即两个活性基团为相同的)，或异种双官能团。隔离基可为脂肪族的或芳族的，并可含附加的官能度以改进共轭物的亲油性，或使链裂解。以下实施例将表明几个市售交联剂用作以4-氨甲基Mamb单位合成的环化合物中间体的起始端。
在第一个实施例中，环化合物以在含水溶剂或有机溶剂中过量的DSS(辛二酸二琥珀酰亚胺基酯，Pierce ChemicalCo.)(pH在7至9之间)处理。这是这些交联剂的典型反应条件。过量的交联剂使二聚物的形成降至最小。pH7-9使胺以合理的速率反应，而不产生任何可水解的第二活性基团并防止其与精氨酸上的胍基反应。连接物末端的活性酯很稳定，使其足以通过HPLC或闪式色谱纯化。一经纯化，连接物修饰的环化合物可与含亲核基团的螯合剂(如胺或硫醇)共轭。这描述于反应方案18。
              反应方案18
异种双官能试剂可典型地用以得到特别选择活化的肽和蛋白质。在如下的实施例中，SMPB(4-(对马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺基酯，Pierca Chemical Co.)用来修饰含胺的环化合物并准备将其偶合到含硫醇的螯合剂上。以SMPB在弱碱条件下处理环化合物得连接物修饰的环化合物，其中连接物的末端为马来酰亚胺基团。其具选择性是因马来酰亚胺基对胺基表现出低反应性，并使二聚合降到最小。纯化后，马来酰亚胺基团可与含硫醇的螯合剂偶合。这描述于反应方案19。
Figure A9419201003501
                反应方案19
含内部官能团的连接物可用反应方案20中的所示试剂制备。EGS(乙二醇二(琥珀酰亚胺酸琥珀酰亚胺基酯)，SigmaChemical Co.)为二-琥珀酰亚胺基酯，其优先与胺反应。3，3′-二硫代二丙酰亚胺酸二甲酯(DTBP，也称为Wang and Richards试剂；Pierce Chemical Co.)也优先与胺反应。二硫化物被硫醇裂解。Meares和其同事指出(Int.J.Cancer：Supplement 2，1988，99-102)，111In标记的通过含二硫化物的连接物结合的抗体-螯合剂共轭物，在小鼠中的放射性的快速清除率比不含可裂解的连接物的轭合物的快速清除率更快。反应方案20的第三个实施例表明使用BSOCOES(二[2-(琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基)乙基]砜，Pierce Chemical Co.)，一个含内部砜基的同种双官能交联物。此试剂产生与胺共轭的氨基甲酸酯基。
Figure A9419201003511
Figure A9419201003521
              反应方案20
反应方案21指明使用二异氰酸酯和二异硫氰酸酯制备连接物修饰的环化合物。这些试剂与胺反应分别形成脲和硫脲基。此试剂过量使用以使二聚物的形成降为最小。连接物末端的异氰酸酯基和异硫氰酸酯基在纯化产品过程中必须足够稳定。
                      反应方案21
                      螯合剂
本发明也提供用以制备放疗药物的新试剂。这些试剂由一个螯合剂Ch通过一个连接基团Ln连接到一个环化合物中间体Q上构成。这些试剂可通过几种方式合成，既可通过将一个螯合剂连接到连接物修饰的环化合物中间体上，也可通过将含连接基团的螯合剂连接到环化合物中间体上合成。优选螯合剂连接到连接物修饰的环化合物中间体上。
只要其能与放射性同位素形成稳定的复合物，本发明可使用任何一种螯合剂。典型的放射性同位素为金属或过渡金属，且与螯合剂的复合物为金属螯合复合物。金属螯合复合物的实例可见于最近的综述(S.Jurisson et.al.，Chem Rev.，1993，93，1137-1156)，在此引入本文供参考。
螯合剂与连接物的连接，可通过本领域技术人员熟知的多种方式进行。总之，连接物上的活性基团可与螯合剂反应或螯合剂上的活性基团可与连接物反应。适当的活性基团包括活性酯，异硫氰酸酯，卤代烷基和卤代芳基，胺，硫醇，肼，马来酰亚胺，等等。几个含活性基团的连接物修饰的环化合物描述于以下实施例中。
具代表性的螯合剂包括：二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺四乙酸(EDTA)，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N_-四乙酸(DOTA)，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″-三乙酸，羟苄基-乙二胺二乙酸，N，N′-二(吡哆醇基(pyridoxyl)-5-磷酸基)乙二胺，N，N′-二乙酸，3，6，9-三氮杂-12-氧杂-3，6，9-三羧基亚甲基-10-羧基-13-苯基-十三酸，1，4，7-三氮杂环壬烷基-N，N′，N″-三乙酸，1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-N，N′，N″，N_-四乙酸，2，3-二(S-苯甲酰基)巯基乙酰氨基丙酸和下述螯合剂。其他螯合剂可包括自金属结合蛋白衍生的金属结合区(regions)，例如，金属劳氏紫，其为存在于脊椎动物、无脊椎动物及真菌中的富含巯基的细胞质蛋白。
                螯合剂的合成
合成4，5-二((S-苯甲酰基)巯基乙酰氨基)戊酸(mapt)
此螯合剂的合成见Fritzberg et.al.，Appl.Radiat.Isot.1991，42，525-530。
合成(S-苯甲酰基)巯基乙酰基甘氨酰甘氨酰甘氨酸(MAG3)
此螯合剂的合成见Brandau，W.et.al.，Appl.Radiat.Isot.1988，39，121-129。
合成6-Boc-肼基吡啶-3-羧酸琥珀酰亚胺基酯(SHNH)
此螯合剂的合成见Schwartz et.al.，1990，欧洲专利申请90301949.5。
合成N-[4-(羧基)苯甲基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯
此标题化合物的合成见下面反应方案22。
A部分----S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇
盐酸半胱胺(79.5g，0.7mol)的TFA(500ml)溶液，用三苯基甲醇(182g，0.7mol)处理，并在室温搅拌1小时。TFA在45℃减压除去，所得深桔黄色油状物溶于EtOAc(700ml)。EtOAc溶液以冷却的2N NaOH(3×350ml)、H2O(2×350ml)、饱和NaHCO3(350ml)，及饱和NaCl(350ml)洗涤。合并的洗涤水溶液再用EtOAc(350ml)萃取。结合的有机层干燥(MgSO4)并浓缩成黄色固体。用乙醚(500ml)研制得无色固体产物(97.2g，43％)，MP 90-92℃(D.Brenner et.al.，J.Inorg.Chem.1984，23，3793-3797，MP93-94C)。浓缩乙醚研制物至体积100ml并冷却可再得40.9g产物，MP 89-91℃，总产率为62％。
B部分----N-2-溴乙酰基-S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇
将S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(48g，0.15mol)和Et3N(20.9ml，0.15mol)的DCM(180ml)溶液在-20℃慢慢加入搅拌着的溴乙酰溴(13.9ml，0.15mol)的DCM(100ml)溶液中。反应物用1小时温热至室温。反应物用每份500ml的H2O、0.2N HCl、饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤。有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩成油状物。此油状物在DCM-己烷中结晶得无色固体产物(54.9g，83％)，MP137-139.5℃(J.A.Wolff，Ph.D.Thesis，Mas sachusettsInstitute of Technology，February 1992，MP 130-135℃)。
C部分----N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺
将N-2-溴乙酰基-S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(35.2g，0.08mol)、S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇(25.5g，0.08mol)及Et3N(16.7ml，0.12mol)的DCM(375ml)溶液置于室温24小时。溶液以每份200ml的H2O(1X)、饱和NaHCO3(2X)、H2O(1X)及饱和NaCl(1X)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得粘稠油状物，此油状物溶于70∶30DCM∶EtOAc(150ml)并在冰浴中冷却。过滤除去形成的固体。滤液浓缩至粘稠油状物。此油状物通过闪式色谱(在200-400目，60_硅胶上，使用70∶30 DCM∶EtOAc流动相)纯化，得无色无定形泡沫状固体产物(34.4g，63％)。1H NMR(CDCl3)7.42-7.18(m，30H)，3.12-3.01(m，4H)，2.48-2.27(m，6H)。
D部分----4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(10.8g，0.065mol)和质子海绵(19.5g，0.091mol)的DCM(200ml)溶液，以甲磺酸酐(13.94g，0.08mol)处理并在室温搅拌20小时。反应混合物以每份100ml的H2O(1X)、1N HCl(2X)、H2O(1X)、饱和NaHCO3(1X)及H2O(1X)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并浓缩得15.5g淡黄色固体。用CCl4(150ml)重结晶，以活性碳脱色得无色针状结晶产物(14.2g，90％)，MP 91-94℃。
E部分----N-[4-(甲酯基)苄基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺
将N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(16.27g，0.024mol)和4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(4.88g，0.02mol)的二氯甲烷(200ml)溶液加热回流28小时。反应物以每份200ml的饱和NaHCO3和H2O洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得浅棕色油状物(30g)。此油状物通过闪式色谱(在200-400目，60_硅胶柱上，使用DCM∶EtOAc流动相)纯化，得无色无定形泡沫状固体产物(9.9g，60％)。
1H NMR (CDCl3)7.90 (d，2H，J＝6.5Hz)，7.49-7.18(m，32H)，3.91(s，3H)，3.47(s，2H)，3.01(q，2H，J＝6.2Hz)，2.88(s，2H)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，2.39-2.27(m，4H)。
F部分----N-[4-(羧基)苄基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺
N-[4-(甲酯基)苄基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(6.00g，7.62mmol)的二噁烷(65ml)和1N NaOH(65ml)的溶液，在室温搅拌24小时。混合物以2.5M柠檬酸(100ml)酸化，形成的胶质沉淀物以EtOAc(400ml)萃取。EtOAc溶液以H2O(3×200ml)及饱和NaCl(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得无色无定形泡沫状固体产物(5.90g，100％)。1H NMR(CDCl3)7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40-7.16(m，32H)，3.71(s，3H)，3.49(s，2H)，3.00(q，2H，J＝5.4Hz)，2.91(s，2H)，2.44(t，2H，J＝5.4Hz)，2.38-2.30(m，4H)。
G部分----N-[4-(羧基)苯甲基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺基酯
N-[4-(羧基)苄基]-N，N′-二[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(450mg，0.55mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(76mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液，以WSCD·HCl(122mg，0.66mmol)的DCM(7ml)溶液处理并在室温搅拌22小时。将反应混合物浓缩，所得固体再溶于EtOAc(60ml)。EtOAc溶液用H2O(2×25ml)、0.1N NaOH(35ml)、H2O(2×25ml)、及饱和NaCl(35ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得无色固体产物(469mg，93％)。
Figure A9419201003601
                      反应方案22N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-g-氨基-丁酸(Bz-Me-MAG2-gaba)的合成
按照反应方案23，从购自Aldrich的N-(2-巯基丙酰)-甘氨酸(1)来制备标题化合物。在产生化合物2的碱性条件下，通过与苯甲酰氯反应来完成化合物1中硫醇基的保护。可通过形成其琥珀酰亚胺酯(3)来激活羧基，在90％的甲醇溶液中，该酯与甘氨酰-9-氨基丁酸反应产生苯甲酰基保护的Me-MAG2-gaba(4)，光谱(IR，1H-NMR和FAB-MS)数据与预计的结构完全一致。
Figure A9419201003611
步骤1：N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸(2)。将氢氧化钠(4.5g，0.109mol)和N-(2-巯基丙酰)甘氨酸(8.20g，0.05mol)溶解在水(40ml)和甲苯(30ml)的混合物中。用冰浴将温度降低至5-15℃。在剧烈搅拌下，滴入加苯甲酰氯(4.6ml，0.051mol)的甲苯(10ml)溶液。加入后，将混合物在5-15℃下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。分离有机层，用水(2×20ml)洗洗涤并弃去有机层，合并含水部分并用浓HCL酸化到PH约1.5，与此同时，产生白色固体。过滤收集沉淀，用水和少量乙醇洗涤并于真空干燥。产量13.0g(97％)。C12H13NO4S分析计算值(实测值)为：C，53.90(53.89)；H，4.90(4.81)；N，5.24(5.22).IR(KBr片，单位cm-1)：3375(s，nN-H)3200-2500(br，nO-H)；1745(vs，硫酯nC＝O)；1663，1625(vs，酰胺和carboxylic nC＝O).1HNMR(DMSO-d6，d in ppm)：1.47(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；3.79(d，2H，CH2，J＝5.9Hz)；4.40(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；7.53(m，2H，＝CH)；7.69(m，1H，＝CH)；7.90(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)；8.59(t，1H，NH，J＝5.8Hz)；12.6(bs，1H，COOH)。DCI-MS：m/z＝268([M＋H]+)。
步骤2：N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸琥珀酰亚胺酯(3)。在5-10℃，向N-羟基琥珀酰亚胺(5.80g，0.05mol)和N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酸(13.35g，0.05moL)的无水THF(400ml)中的悬浮液中加入在相同溶剂(100ml THF)中的DCC(12.0g，0.052mol)。在5-10℃下搅拌该混合物2小时，然后在室温下搅拌2天，向反应混合物中加入2-3ml醋酸并再搅拌2小时。滤去固体，用2×150ml THF洗涤。合并有机部分并在减压下除去溶剂，得到白色固体，收集该固体，用乙醚洗涤并在空气中干燥。产量14。5(80％)。Cl6H16N206S的分析计算值(实测值)：C，52.72(52.70)；H4.43(4.21)；N，7.69(7.69).IR(KBr片，cm-1)：3290(s，nN-H)；1820(m，琥珀酰亚胺nC＝O)；1785(m，酯nC＝O)；1735(vs，硫酯nC=O)；1600(vs，酰胺nc＝o)，1H NMR(CDCl3，d in ppm)：1.57(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；2.79(s，4H，CH2)；4.33(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；4.39(m，2H，CH2)；7.00(t，1H，NH，J＝5.8Hz)；7.44(m，2H，＝CH)；7.59(m，1H，＝CH)；7.93(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)。DCI-MS：m/z＝365([M＋H]+)。步骤3：N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-g-氨基丁酸(3Z-Me-MAG2-gaba，4)。将N-[2-(苯甲酰硫基)-丙酰]甘氨酸琥珀酰亚胺酯(1.82g，5mmol)和甘氨酰-g-氨基丁酸(0.80g，5mmol)悬浮在甲醇(150ml)和水(30ml)的混合物中。该混合物加热回流5小时，在此期间，浑浊的混合物变为澄清的溶液。然后，冷却该溶液至室温并搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂，产生白色固体，通过用水洗涤来纯化并真空干燥。产量1.85g(93％)。C18H23N306S的分析计算值(实测值)：C，52.78(52.69)；H，5.66(5.70)；N，10.27(10.17).IR(KBr片，cm-1)：3380，3320(s，nN-H)；3100-2500(br，nO-H)；1725(vs，硫酯nC＝O)；1680，1640，1624(vs，酰胺nC＝O)，1HNMR(DMSO-d6，d in ppm)：1.49(d，3H，CH3，J＝7.0Hz)；1.62(qin，2H，CH2，J＝7.1Hz)；2.21(t，2H，CH2COOH，J＝7.5Hz)；3.05(qart，2H，NH-CH2，J＝7.0Hz)；3.67(d，2H，NH-CH2，J＝5.7Hz)；3.75(d，2H，NH-CH2，J＝7.0Hz)；4.42(q，1H，CH，J＝7.0Hz)；7.57(m，2H，＝CH)；7.70(m，1H，＝CH)；7.80(t，1H，NH，J＝3.0Hz)；7.90(dd，2H，＝CH，J＝7.0Hz)；8.14(t，1H，NH，J＝5.70Hz)；8.57(t，1H，NH，J＝5.90Hz)，12.0(bs，1H，COOH).DCI-MS：m/z＝410([M＋H]+)。N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰甘氨酸(Bz-Me-MAG3)的合成
按照Bz-Me-MAG2-gaba中所述方法，通过用甘氨酰甘氨酸代替甘氨酰-g-氨基丁酸来合成标题化合物。产率为83％。C16H19N3O6S的分析计算值(实测值)：C，50.39(50.59)；H，5.02(5.78)；N，11.02(10.70).IR(KBr片，Cm-1)：3380，3300(s，nN-H)；3100-2500(br，nO-H)；1738(vs，硫酯nC＝O)；1680，1660(vs，酰胺 nC＝O)。1H NMR(DMSO-d6，din ppm)：1.48(d，3H，CH3，J＝7.05Hz)；3.78(m，4H，CH2)；3.85(d，2H，CH2，J＝6.00Hz)；4.41(m，1H，CH)；7.52(m，2H，＝CH)；7.70(m，1H，＝CH)，7.90(rm，2H，＝CH)；8.15(t，1H，NH，J＝3.00 Hz)；8.51(t，1H，NH，J＝3.00Hz)； 8.80(t，1H，NH，J＝3.00Hz)。FAB-MS：m/z＝382([M＋H]+).ESI-MS：m/z＝381.9([M＋H]+)。
N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-4-氨基-甲基环己烷羧酸(Bz-Me-MAG2-ACA)的合成
合成Bz-Me-MAG2-ACA包括几步(反应方案24)。可以容易地将化合物1转变成它的氯化物2，该氯化物2与4-反式-氨基-甲基环己烷羧酸反应，产生化合物3。用肼的乙醇液脱去化合物3的保护，再加入HCL产生4。在Et3N存在下，4与Bz-Me-MA-Succ在甲醇中反应，得到Bz-Me-MAG2-ACA5。
步骤1：邻苯二甲酰甘氨酰氯。将邻苯二甲酰甘氨酸(40g)悬浮在氯仿(4000ml)中，再加入亚硫酰氯(6ml)。混合物加热回流2小时，在此期间，混合物变为均一澄清的溶液。在减压下，除去溶剂和过量的亚硫酰氯，产生灰白色固体，真空干燥，无需进一步纯化即可使用。1H NMR与预计结构一致。
步骤2：4-反式-[(邻苯二甲酰甘氨酰)氨甲基]环己烷羧酸。将4-反式-氨甲基环己烷羧酸(7.85g，50mmol)和K2CO3(5g，50mmol)悬浮在DMF(150ml)中。向该悬浮液中加入邻苯二甲酰甘氨酰氯(11.85g，50mmol)的乙腈(150ml)液。将反应混合物回流3小时并趁热过滤。在减压下，除去溶剂，产生油状物。加入乙醚(50ml)后即产生白色固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤并于空气中干燥。产量为10.32g(60％)。1H NMR(在DMS0-d6中，d为相对TMS的ppm)：0.87-2.00(m，9H，CH2和CH来自环己烷环)；
2.10(m，1H，CHCOOH)；2.92(t，2H，CH2，J＝4.6Hz)；4.19(s，2H，CH2)；7.85(m，4H，-CH＝)；8.21(t，1H，NH，J＝4.1Hz)。
步骤3：甘氨酰-4-反式-(氨甲基)环己烷羧酸盐酸盐(Gly-ACA.HCl)。向4-反式-[(邻苯二甲酰甘氨酰)氨甲基]环己烷羧酸(10.32g，30mmol)的乙醇(300ml)混悬液中加入85％肼水合物(100ml)。混合物加热回流12小时，在此期间，产生白色沉淀。除去溶剂后，向残留物中加入2NHCl(200ml)。将混合物温热至60-70℃，持续20分钟，滤去固体并弃去。将滤液浓缩至原来体积的1/3。在冰浴中冷却混合物2小时。过滤收集沉淀，用少量水和乙醇洗涤，并真空干燥。产量为3.45g(45％)。1H NMR(在D2O中，d为相对TMS的ppm)：1.04(m，2H，CH2)；1.45(m，2H，CH2)；1.57(m，1H，CH)，1.81-2.05(m，4H，CH2)；2.35(m，1H，CHCOOH)；3.15(d，2H，CH2，J＝4.9Hz)；3.84(s，2H，CH2)。
步骤4：N-[2-(苯甲酰硫基)丙酰]甘氨酰甘氨酰-4-氨基-甲基环己烷羧酸(Bz-Me-MAG2-ACA)；将Glg-ACA.HCl(1.25g，5mmol)，Et3N(1.0g，10mmol)和Bz-Me-MAG-Succ(1.82g，5mmol)悬浮在甲醇(200ml)和乙腈(100ml)的混合物中，将混合物回流过液。在减压下除去溶剂，产生白色固体残留物，向该残留物中加入6N HCl(10ml)。过滤分得固体，用水和少量乙醇洗涤，并真空干燥。产量为1.35g(58％).C22H29N3O6S的分析计算值(实测值)：C，57.00(58.41)；H，6.31(6.70)；N，9.06(9.72).IR(KBr片，cm-1)：3600-2000(br，OH---N)；3270(s，nN-H)；1720，1655，1625，和1565(vs，nC＝O)。FAB-MS：m/z＝464(M＋1)。1H NMR(在DMSO-d6中，d为相对干TMS的ppm)：0.81-1.90(m，9H，CH2和CH来自环己烷环)；1.48(d，3H，CH3，J＝5.2Hz)；2.10(t，1H，CHCOOH，J＝9.0Hz)；2.91(t，2H，CH2，J＝4.6Hz)；3.68(d，2H，CH2，4.2Hz)；3.75(d，2H，CH2，J＝4.1Hz)；4.42(q，1H，CH，J＝5.2Hz)；7.50(t，2H，-CH＝，J＝5.8Hz)；7.71(t，2H，-CH＝，J＝5.4Hz)；7.91(d，1H，-CH＝，J＝6.4Hz)；8.14(t，1H，NH，J＝4.2Hz)；8.60(t，1H，NH，J＝4.1Hz)，12.00(bs，1H，COOH)。
3，4-二[3-(苯甲酰硫基乙酰)酰氨基]苯甲酸(Bz-MABA)的合成
向S-苯甲酰硫基乙酰氯(8.69g，40mmol)(由S-苯甲酰硫代乙酸与过量亚硫酰氯的氯仿溶液反应新鲜制备的)的无水THF(300ml)溶液中加入3，4-二氨基苯甲酸(3.04g，20mmol)，此时溶液变成棕色。将溶液回流过夜，在此期间产生沉淀。冷却该混合物，并过滤分得固体，用THF、乙醇和乙醚洗涤，并真空干燥产生灰白色固体。产量为5.8g(54％)。C25H20N2O6S2的分析计算值(实测值)：C，59.04(58.82)；H，3.96(4.04)；N，5.51(5.46).IR(KBr片，cm-1)：3600-2000(br，OH---N)；3340(s，nN-H)；1690，1670，1655，1610和1595(s or m，nc＝o)。FAB-MS：m/z＝509(M＋1)。1H NMR(在CDCL3中，d为相对于TMS的ppm)TMS)：4.12和4.14(s，4H，CH2)；7.50-8.30(m，13H，芳香H′s)；9.85和9.89(s，2H，NH)；12.99(bs，1H，COOH)。
2-(S-三苯基甲基巯基)乙基氨基乙酰-S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(Tr2-MA-MAMA)的合成
反应方案25。a：三苯甲醇；TFA b：溴乙酰溴；
TEA，THF c：S-三苯甲基-2-氨基乙硫醇，TEA，二氯甲烷
S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(2)：向盐酸L-半胱氨酸乙酯。HC1(18.6g，0.1mole)的200ml TFA溶液中加入三苯甲醇(52g，0.2mole)。将产生的深棕色溶液在氮气氛下，室温搅拌2小时。真空除去溶剂并向残留物中加入乙醇(100ml)。将1M乙醇钠溶液(50ml)加到该乙醇溶液中并搅拌90分钟。在此期间，溶液变浑浊。过滤混合物，真空浓缩滤液，产生油状残留物。用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)和乙酸乙酯进行闪式柱层析，获得所需产物(含有一些乙酸乙酯，其难以除去)并在真空下贮存。N-溴乙酰-S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(3)：在氮气氛下，将S-三苯甲基-L-半胱氨酸乙酯(18g，46mmol)和三乙胺(6.4ml，46mmmol)的无水THF(250ml)溶液冷却至0℃。滴入溴乙酰溴(9.28g，46mmol)的无水THF(60ml)液，在此期间，溶液变浑浊。在0℃，搅拌反应混合物1小时并在室温搅拌1小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，产生油状物。该油状物在二氯甲烷和水(各60ml)间分配，用5％HCl、NaHCO3洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并除去挥发物，产生需要的产品(69％)。
2-(S-三苯基甲基巯基)乙基氨基乙酰-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(4)：向N-溴乙酰-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸乙酯(1.0g，1.98mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液中加入S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇(0.64g，2.0mmol)、在室温下，搅拌该反应混合物7天。加入水(10ml)。用NaHCO3(2×10ml)，水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，产生泡沫状产物。用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)进行闪式层析。产生产率为22％的产品。MS(M＋H)＝751，计算值为751.3。
反应方案26显示合成具有一个能与连接基团结合的单羧酸基团的螯合剂。该合成由Cys(Acm)OMe和溴乙醛缩二甲醇的N-烷基化开始。烷基化产物的仲胺用Teoc基团保护以防进一步反应。也可以使用其它对弱酸和弱碱稳定并在硫存在下可除去的保护基。使用对硝基苯基碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯来引入Teoc基团。用弱性水溶液酸水解缩醛并用S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇将醛还原胺化。用Teoc基团保护螯合剂的一个游离胺并用碱性水溶液水解甲酯，产生准备与连接物修饰的环化合物的活性基团反应的羧酸。
Figure A9419201003701
               反应方案26.
按照反应方案27的方法可以合成具有一个附加胺的螯合剂，该附加胺用于与连接物修饰的环化合物共轭。使用肽合成的任何标准偶合方法，可将Acm保护的巯基乙酸与N-叔丁氧羰基乙二胺偶合。用TFA可除去Boc保护基，且产生的胺将与Boc-Cys(Acm)-OH偶合。除去Boc保护基，产生适宜与连接物修饰的环化合物的活性基团反应的S-保护的螯合剂。反应万案27.
本发明也涉及用于进行放射标记的分子式为(QLn)dCh的试剂，它包括一个以上与螯合剂连接的连接物修饰的环化合物中间体，以及分子式为(Q)d′Ln-Ch的试剂，它具有两个或多个连接到同一连接基团上并带有螯合剂的环化合物中间体。
如下列(反应方案28和29)显示试剂的实例，它包含两个连接到螯合剂上的连接物修饰的环化合物中间体。后面的反应方案显示其它有代表性的实例。在该反应方案中，两个连接基团中间体化合物上的胺基与所显示的两个活性酯基反应得到分子式为(QLn)2Ch的本发明化合物。
Figure A9419201003721
               反应方案28.
上述显示的硫的保护基(Pg)以及所有本文要求的Pg基团可以是任何能在与金属核素反应中被取代的硫的保护基。本领域技术人员熟知这些保护基。适宜的保护实例见美国专利4,897,255；4,965,392和4,980,147，这些专利均引入本文供参考。
Figure A9419201003731
              反应方案29.
在Chervu等人的美国专利4,883,862和Bergstein等人的美国专利5,279,811中描述了用于合成这些试剂的螯合剂。下面反应方案描述了其它有用的螯合剂的合成。
下列实例说明怎样制备三种这样的螯合剂。反应方案30概括了具有两个可与靶向环化合物共轭的羧酸基团的N2S2配体的合成。通过用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇将DL-2，3-二氨基丁二酸(Sigma Chemical Co.)上的两个胺进行烷基化反应开始合成。必须保护仲胺以避免当羧酸活化时自身缩合。可以用任何标准胺保护基来完成该步骤。Z基为优选的，因为在酸性条件下(HBr/HOAc或TFA/三氟甲磺酸)三苯甲游基保护在硫上的同时，该2基就可被除去。
Figure A9419201003741
               反应方案30.
反应方案31显示合成具有两个羧酸基团的第二个N2S2。用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇将乙二胺-N，N′-二丙酸(AmericanTokyo Kasei)进行烷基化，产生N2S2以备共轭用。该胺为叔胺并且不需另外保护。
              反应方案31
反应方案32概括了合成具有两个附加胺基以与带有活性亲电子基(例如，活性酯)的靶向环化合物共轭的N2S2配体。在苄胺和乙二醛之间进行还原氨化反应，产生N，N′-二苄基乙二胺。将此二胺用N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺进行烷基化产生完全保护的四胺。通过催化还原除去两个仲胺上的苄基保护基，并用S-三苯基甲基-2-溴乙硫醇来使游离胺烷基化，产生完全保护的配体。用肼来选择性地除去伯胺的保护。
Figure A9419201003761
按照反应方案33显示的途径可以合成具有两个靶基团和一个结合在同一连接基团上的螯合剂的试剂。苄胺与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺的反应产生N，N-双(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)苄胺(Niitsu和Samejima(1986)，Chem.Pharm.Bul.，34，1032-1038)。用肼处理将除去邻苯二甲酰亚氨基保护基。然后N，N-双(3-氨基丙基)苄胺与丁二酸酐反应产生二酸，用DCC和N-羟基丁二酰亚胺可将该二酸转化成两个活性酯。将这两个活性酯与连接物修饰的环化合物共轭。氢化除去苄基保护基并与活性螯合剂共轭产生最终产物。
                反应方案33.
用星状体(Starburst)或级联树枝体(Cascade dendrimers)作为连接基团可将多于两个化合物Q和多于一个螯合剂连接在一起。通过在官能核心(functionalized core)上加分支片段，产生具有作为原始核心的两倍官能基团数的产物，这就是构建的dendrimers。可通过几次加上分支单元来产生大的多官能分子。一个实例为PAMAM(聚酰氨基胺)dendrimers(AldrichChemical Co.)，它以乙二胺作为起始物核心。反应方案34显示基于含2∶1的靶向环化合物和螯合剂的PAMAM dendrimer一般性地制备放射性药物。就其结构而言，次数＝0(n＝1)的dendrimer有两个靶向环化合物和一个螯合剂。次数＝1(n＝2)的dendrimer有四个靶向环化合物和两个dendrimers。通过共轭反应的化学计算来控制靶向环化合物和螯合剂的比率和绝对数量。
Figure A9419201003781
                反应方案34
为了便于产生抗体，Posnett，McGrath和Tam(J.Biol.Chem.，263，(1988)，1719)开发了叫做多抗原肽(MAP)系统的类似系统。该系统用赖氨酸的两个氨基在固体支持物上构建分支网。因为可以正交地保护赖氨酸上两个不同的氨基，所以该系统允许较高水平地控制共轭反应。在反应方案35中，以四个赖氨酸基终止的MAP系统首先在α-氨基上与四个靶向环化合物连接，然后在ε-氨基上与四个螯合剂连接。
               反应方案35
放射性标记化合物的合成
用本领域技术人员已知的标准合成方法，用卤素(如氯、氟、溴和碘)、锝和铟及其它放射性同位素，可合成本发明放射性标记的环状血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物。优选的放射性同位素包括123I，125I，131I，99mTc和111In。
本发明环状血小板糖蛋白IIb/IIIa化合物可以直接标记(即，将放射性标记物直接引入该化合物中)或间接标记(即，将放射性标记物通过已经引入该化合物中的螯合剂引入到该化合物中)。对于直接标记，正如本领域技术人员公认的那样，该标记可以是同位素的或非同位素的。用同位素标记的，则用放射性同位素取代(交换)环化合物中已存在的一个基团。用非同位素标记的，则将放射性同位素加到未用已存在的基团取代(或交换)的环化合物上。
通常，在合成的后期通过引入标记原子的步骤来制备标记的化合物。这样产生的放射性化学试剂产率最大，并减少放射性物质的操作时间。当用半衰期较短的同位素处理时，主要考虑的是合成过程需要的时间和纯化方法。在Tubis和Wolf.Eds.＂Radiopharmarcy＂，Wiley-Interscience，New York(1976)；Wolf，Christman，Fowler，Lambrecht，＂Synthesis ofRadiopharmaceuticals and Labeled Compounds UsingShort-Lived Isotopes＂，In Radiopharmaceuticals andLabeled Compounds，Vol，p.345-381(1973)中，描述了合成放射性药物的方法，将公开的全部内容都引入本文供参考。
在制备放射性标记物为卤素的本发明放射性标记化合物时，可使用各种方法。卤素同位素标记芳香族化合物的某些常规的合成方法，如本文出现的类型有碘脱重氮化(iododediazonization)，碘脱硼化(iododeborobation)，碘脱甲锡烷基化(iododestannylation)，碘脱硅化(iododesilation)，碘脱铊化(iododethallation)和卤素交换反应。对于非同位素卤素标记芳香族化合物的最常规的合成法，如本文出现的类型有碘脱质子化作用或亲电子芳香族取代反应。在Merkushev，Synthesis，923(1988)和Seevers等，Chem.Rev.，82：575(1982)中，描述了这些方法及别的方法，将公开的全部内容都引入本文供参考。
用上述合成未标记化合物的常规方法可制备作为实例的、同位素放射性标记的4、5和6-卤代叔丁氧基羰基-3-氨甲基苯甲酸衍生物。在进行放射性标记时，选择半衰期比反应操作时间长得多的同位素是重要的。公知的起始物包括2、3和4-碘代(123I，125I和131I)苯甲酸。
也可以按Ellis et at Aust.J.Chem.，26：907(1973)中所述的Sandmeyer反应从苯胺类开始同位素地制备碘放射性标记的Mamb衍生物。
或者，可通过各种两步反应顺序，同位素标记未标记的溴或碘衍生物来制备这些化合物，如Wilsonet at J.Org.Chem.，51：483(1986)和Wilbur et al J.Label.Compound.Radiopharm.，19：1171(1982)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纤维，Chumpradit et al J.Med.Chem.，34：877(1991)和Chumpraditet al J.Med.Chem.，32：1431(1989)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纤维，和Kabalka et al J.Label.Compound.Radiopharm.，19：795(1982)和Koch et al Chem.Ber.，124：2091(1991)中描述使用硼酸合成纤维。在下面反应方案36中概述了这些合成的转变过程。
Figure A9419201003821
尽管可使用前面所述的方法制备本发明放射性标记的化合物，来最大限度地增加放射性药物的产率，减小放射性物质的操作时间和制备半衰期短的卤素标记的化合物，但优选以同位素卤素标记作为环化合物合成的最后步骤之一。下面提供这种后期标记的实验方法。
未标记的碘化合物为能用的前体，它可以通过任何上述的两步反应顺序转变成标记的衍生物。结合到环状化合物Mamb部分有用的官能度包括溴，硝基，三烷基甲硅烷基，三烷基锡和硼酸基。前面描述了各前体的合成和应用。
在其制备的最终阶段，经同位素标记使本发明环化合物放射性碘化的最简单方法是用放射性碘化物取代分子中存在的稳定的碘原子。该步骤常通过在适宜溶剂中加热该化合物和放射性碘化物来进行，如Elliset al.，Aust.J.Chem.，26：907(1973)中所述的溶剂。当用于芳香族碘化物时，使用相当小量和低浓度的放射性碘化物导致最好的不过分放射性比度的结合。反应方案37概述了该反应顺序。
Figure A9419201003831
按Ellis et al.，Aust.J.Chem.，26：907(1973)中所述的Sandmeyer反应，也可以在其从苯胺类制备的最后阶段，同位素碘标记环化合物。这种方法使标记的环化合物具有高的放射性比度。为避免在合成环化合物时混乱，硝基给苯胺提供理想的合成纤维。
或者，如上所述，可以通过各种两步反应顺序，在反应流程后期由未标记的溴或碘衍生物同位素标记环化合物，如Wilsonet al.，J.Org.Chem.，51：4833(1986)和Wilbur et al.，j.Label.Compound.Radiopharm.，19：1171(1982)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纤维，Chumpradit et al.，J.Med.Chem.，34：877(1991)和Chumpradit et al.，J.Med.Chem.，32：1431(1989)中描述使用三烷基甲硅烷基合成纤维和Kabalka et al.，J.Label.Compound.Radiopharm.，19：795(1982)和Koch et al.，Chem.Ber.，124：2091(1991)中描述使用硼酸合成纤维。
在合成流程后期进行同位素卤素放射性标记的相关方法包括将取代的Mamb衍生物转化为已结合三烷基甲硅烷基、三烷基锡或硼酸基的环化合物。各Mamb衍生物的合成已在前面章节描述过。反应方案38概述了前面所述的环化合物合成的转化过程。
Figure A9419201003851
如Arora et al J.Med.Chem.，30：918(1987)中所述，也可以从氨基、羟基或甲氧基取代的环化合物容易地非同位素制备标记的碘衍生物。通过给电子取代基可促进亲电子芳香族取代反应。反应方案39和40概述了该合成顺序。
Figure A9419201003871
                   反应方案39
Figure A9419201003881
                 反应方案40
结合放射性标记卤素的另一方法是，在游离基卤化条件下，用NES或NCS将甲基取代的环化合物转变为α-卤代甲苯衍生物。通过亲核取代反应，可平稳地用放射性标记的碘化物置换该卤代甲苯。反应方案41概述该合成顺序。
Figure A9419201003882
                 反应方案41
尽管起初描述的是放射性标记的碘化合物，但可以用上述的化学方法来制备任何放射性的卤素同位素。
通过与18F官能化的苯基中间体共轭，可制备这些环化合物的18F衍生物。如反应方案42所示(R.H.Mach et al.，J.Med.Chem.，1993，36，3707-3720)可制备18F官能化的环化合物。对三甲基铵-苯甲醛与[18F]CsF/DMF水溶液在120℃反应10分钟(也可以用[18F]KF/Kryptofix/ACN水溶液由相应的三甲基铵或硝基产生18F-苯基化合物)，然后与LAH/THF/戊烷和57％HI水溶液反应产生对18F-苄基碘化物。
Figure A9419201003891
反应方案42
与环化合物中间体环(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)或连接物修饰的环状化合物环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))的胺官能度的反应可产生适用于正电子发射断层描扫(PET)的18F标记产物：
在制备放射性标记为金属，如放射性标记为锝或铟的本发明放射性标记化合物中，也可以使用各种不同的方法。这些方法用于标记分子式为(QLn)dCh和(Q)d′Ln-Ch的本发明化合物。例如，在cerqueiraet al.，Circulation，Vol.85，No.1，pp.298-304(1992)，Pak et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30 No.5，p.793，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)，Eppsetal.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)，Pak et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36thAnn.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)和Dean et al.，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.5，p.794，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989)中，公开了锝或铟标记的典型方法，本文引入所公开的全部内容供参考。另外，在下面的实例中，提供了具体方法。
标记本发明环化合物使用的另一种方法包括制备99mTc螯合剂(痕迹量)并将它与环状化合物中间体或连接物修饰的环化合物共轭。该方法称作预先螯合法。例如，如下面反应方案所示的，4，5-双(S-苯甲酰基)巯基乙酰氨基戊酸(1)与99mTcO4在还原条件下复合形成(2)。然后将(2)转化成含四氟苯基的活性酯(3)。可将复合物(3)与适宜的环化合物中间体如(5)或(6)反应，产生放射性标记的化合物(4)。另一个适宜的锝螯合剂为2，3-双(S-苯甲酰基)巯基乙酰氨基-丙酸(7)。在每一步都可以进行99mTc复合物的HPLC纯化。反应方案43描述了该方法。
实施例
A节，放射性标记的试剂
实施例1
环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))-N-[4-(羧基)苄基]-N，N′-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺共轭物
在室温下，搅拌N-[4-(羧基)苄基]-N，N′-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.017mmol)、环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))(13.9mg，0.015mmol)和Et3N(6.25μl，0.045mmol)的DMF(350μl)溶液14小时。通过正相TLC(90∶8∶2CHCl3∶MeOH∶HOAc)用茚三酮和Sakaguchi试验监测反应进程。在减压下除去DMF。使用制备Vydac C18柱(2.1cm)进行反相HPLC，以1.0％/分钟的梯度，用含有0.1％TFA的18-36％的乙腈进行梯度洗脱，来纯化共轭物，并冷冻干燥产生松散无色固体状的标题化合物的TFA盐(11mg，53％)；FAB-MS：[M＋H]＝
实施例2
环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)-N-[4-(羧基)苄基]-N，N′-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺共轭物
在室温下，搅拌N-[4-(羧基)苄基]-N，N′双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯(30mg，0.033mmol)、环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)(23.8mg，0.029mmol)和Et3N(12μl，0.087mmol)的DMF(0.60ml)溶液63小时。通过正相TLC(90∶8∶2CHCl3∶MeOH∶HOAc)，用茚三酮和Sakaguchi试验监测反应进程。在减压下除去DMF。用制备Vydac C18柱(2.1cm)的反相HPLC，用含0.1％TFA的18-36％的乙腈的0.9％/分钟梯度洗脱，来纯化共轭物并冷冻干燥产生松散无色固体状的标题化合物的TFA盐(24mg，60％)；ESI-MS：[M]＝1397.3。
实施例3
环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-烟酰基(nicotinyl)-5-Aca))TFA盐
部分A，环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基-烟酰基-5-Aca))TFA盐的合成
向环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)(10mg，0.011mmol)、boc-肼基烟酸琥珀酰亚胺基酯(4.6mg，0.0132mmol)的DMF(0.3ml)溶液中加入三乙胺(0.0061ml，0.044mmol)并在氮气氛下在室温搅拌该反应物24小时。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷冻干燥过夜，产生灰白色固体，在制备VydacC-18柱上通过反相HPLC，以2.0％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脱来纯化部分产品，并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝938.4849，计算值938.4848)。
部分B，环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基烟酰基-5-Aca))TFA盐的脱保护
将环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基烟酰基-5-Aca)TFA盐溶解在98∶2TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并搅拌该反应混合物15分钟。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷冻干燥产生白色固体。在制备Vydac C-18柱上通过反相HPLC，以2.0％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脱来进行纯化并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝838.4324，计算值838.4324)。
实施例4
环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-烟酰基-5-Aca))TFA盐
部分A.环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基-烟酰基-5-Aca))TFA盐的合成
向环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))TFA盐(10mg，0.0109mmol)、boc-肼基烟酸琥珀酰亚胺基酯(4.55mg，0.0131mmol)的DMF(0.4ml)溶液中加入三乙胺(0.0061ml，0.044mmol)并在室温和氮气氛下搅拌反应物24小时。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷冻干燥过夜，产生灰白色固体。通过在制备Vydac C-18柱上进行反相HPLC，以2.0％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液梯度洗脱来纯化部分产物并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝924.4699，计算值924.4692)。
部分B.环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基-烟酰基-5-Aca))TFA盐的脱保护
环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-肼基烟酰基-5-Aca))TFA盐：将环(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-肼基烟酰基-5-Aca))TFA盐溶解在98∶2的TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并搅拌该反应混合物15分钟。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水溶液中，冷冻干燥产生白色固体。通过在制备VydacC-18柱上进行反相HPLC，以2.07％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-85.5％的乙腈水溶液梯度洗脱来纯化并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝××，计算值××)。
实施例5
环((N-E-肼基烟酰基-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA盐
部分A.环((N-E-boc-肼基烟酰基-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA盐的合成
向环(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb).2TFA(4.2mg，0.005mmol)，boc-肼基烟酸琥珀酰亚胺基酯(2.1mg，0.006mmol)的DMF(0.15ml)溶液中加入三乙胺(0.003ml，0.02mmol)，并在室温氮气氛下搅拌该反应物48小时。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水的溶液中，冷冻干燥过夜，产生灰白色固体。通过在制备Vydac C-18柱上进行反相HPLC，以1.7％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-85.5％的乙腈水溶液梯度洗脱来纯化并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝839.4157，计算值839.4164)。部分B.环((N-E-肼基烟酰基-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA盐的脱保护
环((N-E-肼基烟酰基-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA盐：将环((N-E-boc-肼基烟酰基-D-Lys)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)TFA盐(3mg)溶解在98∶2的TFA∶苯甲醚(2ml)的混合物中并搅拌该反应混合物15分钟。真空除去溶剂并将残留物溶解在乙腈-水溶液中，冷冻干燥产生白色固体。通过在制备Vydac C-18柱上进行反相HPLC，以2.0％/分钟的梯度，用含0.1％TFA的6.3-72％的乙腈水溶液来纯化并冷冻干燥，产生松散固体状标题化合物的TFA盐。MS(M＋H＝739.3629，计算值739.3640)。
实施例6
环-([DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)共轭物
在室温下，向250mg(2mmol)环(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的208ml 0.1M硼酸盐(pH9.88)的溶液中加入DTPA酐(743mg，10mmol)，并不断搅拌。搅拌该反应物2小时。通过制备HPLC(Vydac C-18柱，用含0.1％TFA的0-50％ACN梯度洗脱60分钟，流速20ml/分钟)来纯化除去溶剂后得到的粗产品混合物。分出两个主要组分。组分A是环-([DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)。MS：979.1(M＋H+)
实施例7
[环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2-DTPA共轭物
从实施例6中所述的合成中得到的组分B为[环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2-DTPA。MS：1565.4(M+)。B节.放射标记的化合物直接标记
实施例8
环-((125I)D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
向5ml小瓶中加入22mCi(45μ1)Na125I水溶液，100μl 0.5MpH7.5的磷酸盐缓冲液、4.5μl 1N HCL，75μg溶解在75μl0.1％TFA水溶液中的环化合物中间体环-(D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)和50μg溶解在50μl H2O中的氯胺-T。反应进行1分钟后加入50μg溶解在H2O中的偏亚硫酸氢钠。通过制备HPLC(Zorbax-Rx C-18柱，流速1ml/分钟，100％A-100％B梯度洗脱30分钟；溶剂A＝0.1％TFA水溶液，溶剂B＝在A中的40％乙醇)来纯化产品。产品保留时间为30分钟。
实施例9
[(125I)N-3-(4-羟苯基)丙酰]-环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
向5ml小瓶中加入11.4mCi(25μl)Na125I水溶液、100μl 0.5M pH7.5的磷酸盐缓冲液、4.5μl 1N HCL、50μg溶解在50μl 0.1％TFA水溶液中的连接物修饰的环化合物[N-3-(4-羟苯基)丙酰]-环-(D-Lyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)和5μg溶解在5μl H2O中的氯胺-T。反应进行1分钟后加入50μg溶解在H2O中的偏亚硫酸氢钠。通过制备HPLC，用实施例10所述的条件纯化产品。产品保留时间为32分钟。间接标记
实施例10
99mTcO(MAMA)-环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))部分A.脱保护
除去实施例1所述的试剂上的三苯甲基保护基：向—个洁净的10cc小瓶中加入该试剂和0.1ml三氟乙酸(TFA)，固体溶解产生黄色溶液。部分.葡庚糖酸99m锝的合成
用1.0ml Milli-Q H2O再配制Glucoscan_小瓶。取出0.2ml该溶液并加入洁净的10cc小瓶中，然后加入约200mCi 99mTcO4 -。在室温下，进行20分钟反应。部分C.99mTcO(MAMA)-环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))的合成
向部分A得到的脱保护试剂溶液中加入0.2ml 5N NaOH和0.4ml 0.2M pH6的磷酸盐缓冲液。测定pH值并按需要调至6。将此溶液立即加到含葡庚糖酸99m锝溶液的小瓶中，旋转使成波形(Crimped)并在100℃加热15分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表1)分析20μl该溶液。
实施例11
99mTcO(MAMA)-环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.脱保护
除去实施例2所述试剂上的三苯甲基保护基：向—个洁净的10cc小瓶中加入该试剂和0.1ml三氟乙酸(TFA)。固体溶解产生黄色的溶液。
部分B.99mTcO(MAMA)-环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)的合成
向部分A中得到的脱保护试剂溶液中加入0.2ml 5N NaOH和0.4ml 0.2M pH6的磷酸盐缓冲液。测定pH值并按需要调至6。立即将该溶液加到含葡庚糖酸99m锝溶液的小瓶中，如实施例11所述产生部分B，旋转成波形并在100℃加热15分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表1)分析20μl该溶液。
实施例12
99mTc(麦黄酮)2-环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-烟酰基-5-Aca))
向70mg麦黄酮(tricine)的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0NNaOH来升高pH至7。加入0.1-1.0ml 99mTcO4 -的盐水溶液(10-100mCi)后，再加入10μg溶解在10μl 0.1NHCl中的实施例3所述试剂和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室温下，反应进行45分钟。通过HPLC、用方法1和通过TLC、用方法2(见表1)来分析该产品。
实施例13
99mTc(EDDA)-环(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-烟酰基-5-Aca))
向10mg乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH来升高pH至7。加入0.1-1.0ml99mTcO4 -的盐水溶液(10-100mCi)后再加入5μg溶解在10μl 0.1N HCl中的实施例3所述试剂和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室温下，反应进行45分钟。通过HPLC、用方法1和通过TLC、用方法2(见表1)来分析该产品。
实施例14
99mTc(麦黄酮)2-环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-烟酰基-5-Aca))
向70mg麦黄酮的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH来升高pH至7。加入0.1-1.0ml 99mTcO4 -的盐水溶液(10-100mCi)后再加入10μg溶解在100μ10.1N HCL中的实施例4所述试剂和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室温下，反应进行45分钟。通过HPLC、用方法1和通过TLC、用方法2(见表1)来分析该产品。
实施例15
99mTc(麦黄酮)2-环(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-烟酰基-5-Aca))
向70mg麦黄酮的1.0ml水溶液中加入0.05ml 1.0N NaOH来升高pH至7。加入0.1-1.0ml 99mTcO4 -的盐水溶液(10-100mCi)后，再加入10μg溶解在100μ10.1N HCl中的实施例5所述试剂和100μg溶解在0.1N HCl中的SnCl2.2H2O。在室温下，反应进行45分钟。通过HPLC、用方法1和通过TLC用方法2(见表1)来分析该产品。
表1.99mTc标记试剂的分析数据和产率数据
    HPLC保留时间(分钟)     产率％
    实施例10     20.4     66
    实施例11     19.6     95
    实施例12     13.4     95
    实施例13     11.5     60
    实施例14     11.5     97
    实施例15     8.8     90
实施例16
环-([111In-DTPA-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
将50μl购于DuPont-NEN Products，Billerica，MA的111InCl3(约100mCi/ml，在0.05M HCl中)与等体积新鲜配制的1.0M的乙酸铵合并。约5分钟后，加入0.1-1mg溶解在0.25ml水中的实施例6所述的试剂。在室温下，反应进行30分钟，通过HPLC用方法3分析产品。
实施例17
111In-DTPA-[环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)]2
向0.5ml实施例7所述试剂的水(0.9mg/1ml)溶液中加入111InCl3(约3mCi)的0.5ml 1N NH4OAc溶液。该混合物在室温放置30分钟后，通过HPLC，用方法3(见表2)进行分析。
表2 111In标记试剂的分析数据和产率数据
    HPLC保留时间(分钟)     产率％
    实施例16     13.3     97
实施例17 14.5 98
C节。经预先螯合方法合成99mTc标记试剂
用预先螯合方法合成这些实施例中所述的99mTc标记的试剂。预先螯合法包括步骤：(1)用螯合剂螯合99mTc；(2)通过形成其四氟苯基(TFP)酯，在所得复合物上激活非配对羧酸基；和(3)通过与环化合物中间体或连接物修饰的环化合物形成酰胺键使TFP酯复合物共轭。
实施例18
环-([(99mTcO(mapt)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.99mTc的螯合
向洁净的10cc小瓶中加入0.35ml Bz-mapt(3.0mg/ml，在1NNaOH中)、0.10mlSnCl2.2H2O(10mg/ml，在1N HCl中)和200mCi99mTcO4 -的盐水溶液。旋转小瓶成波形并在100℃水浴中放置25分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC用方法1来分析10μl该溶液。
部分B.激活
向部分A得到的溶液中加入0.3ml 0.5M pH6的磷酸钠，0.3ml 2，3，5，6-四氟苯酚(100mg/ml，在90％乙腈中)、0.3ml 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺(100mg/ml，在90％乙腈中)和约0.1ml1N HCl。按需要调至pH6，旋转小瓶成波形并在40℃加热25分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC用方法1来分析20μl该溶液。
部分C.共轭
将1.0-2.5mg环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸盐缓冲液中并加到部分B得到的溶液中。使用1N NaOH将pH调至9。在40℃，将反应物加热30分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例19
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(mapt)]--5-Aca))
将1.0-2.5mg连接基团修饰的环化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸盐缓冲液中并加到实施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH将pH调至9。在40℃加热反应物30分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例20
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(mapt)]-5-Aca))
将1.0-2.5mg连接基团修饰的环化合物环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸盐缓冲液中，并加到实施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH将pH调至9。反应物在40℃加热3分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例21
环-([([99mTcO(mapt)]--5-Aca)D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
将1.0-2.5mg连接基团修饰的环化合物环-((5-Aca)D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸盐缓冲液中并加到实施例18部分B得到的溶液中。用1N NaOH将PH调至9。在40℃将反应物加热30分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例22
环-([[99mTcO(MeMAG2gaba)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.螯合
向10ml小瓶中加入100-250mCi 99mTcO4 -的1.0ml盐水溶液、1.0mlBz-MeMAG2gaba溶液(1mg/1ml，在0.5M pH12的磷酸盐缓冲液中)，接着加入0.15-0.20ml SnCl2.2H2O溶液(15mg/3ml，在1N HCl中)。将pH调至约11，且在100℃加热该混合物30分钟。通过HPLC，用方法1分析该溶液。
部分B.激活
向部分A得到的溶液中加入0.2ml 1N HCl，0.5ml四氟苯酚溶液(100mg/ml，在90％CH3CN中)和0.5ml(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺氯化物)溶液(100mg/ml，在90％CH3CN中)。将pH值调至6.0并在50℃将该混合物加热30分钟。
部分C.共轭
将1.0-2.5mg环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸盐缓冲液中并加到部分B得到的溶液中。用1N NaOH将pH调至9。在40℃将反应物加热30分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例23
环-(D-Val-NMeArg-G1y-Asp-Mamb([99mTCO(MeMAG2gaba)]--5-Aca))
将1.0-2.5mg连接基团修饰的环化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9的磷酸盐缓冲液中并加到实施例22部分B得到的溶液中。用1N NaOH将pH值调至9。在40℃将反应物加热30分钟，冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例24
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MeMAG2gaba)]--5-Aca))
将1.0-2.5mg连接基团修饰的环化合物环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))溶解在0.3ml 0.5M pH9磷酸盐缓冲液中并加到实施例22部分B得到的溶液中。用1NNaOH将pH调至9。在40℃将反应物加热30分钟。冷却约2分钟后，通过HPLC，用方法1(见表3)来分析25μl该溶液。
实施例25
环-([[99mTcO(MAG2)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
按实施例22所述的方法，用Bz-MAG3作螯合剂(见表3)来合成本实施例的化合物。
实施例26
环-([[99mTcO(Me-MAG3)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
按实施例22所述方法，用Bz-Me-MAG3作螯合剂(见表3)来合成本实施例的化合物。实施例27
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MeMAG2ACA)]--5-Aca))
按实施例22所述的方法，在部分A中以Bz-Me-MAG2-ACA作螯合剂并在部分C中用环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))作连接基团修饰的环化合物(见表3)来制备标题化合物。
实施例28
环-([[99mTcO(MABA)]--D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.螯合
向10ml小瓶中加入50-300mCi99mTcO4 -的0.5ml盐水溶液，接着加入0.5ml Bz-MABA溶液(1mg/1ml，在0.5M pH12磷酸盐缓冲液中)和0.15ml Na2S2O4溶液(5mg/ml，在0.5M pH11.5磷酸盐缓冲液中)。用1N NaOH将pH调至10-12并在100℃将混合物加热30分钟，然后通过HPLC，用方法1来分析。
部分B.激活
向部分A得到的溶液中加入0.2ml1N HCl、0.5ml TFP溶液(50mg/0.5ml，在90％ CH3CN中)和0.5ml DCI溶液(50mg/0.5ml，在90％ CH3CN中)。如果需要将pH调至6并在45-50℃将混合物加热30分钟，然后通过HPLC，用方法1来分析。
部分C.共轭
向部分B得到的溶液中加入2-3mg溶解在0.5ml 0.5M pH9磷酸盐缓冲液中的环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)并将pH调至9.5-10。在50℃将该溶液加热30分钟，然后通过HPLC，用方法1(见表3)来分析。
实施例29
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MABA)]--5-Aca))
按实施例28所述的方法，用连接基团修饰的环化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分C中的环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)来合成标题化合物。
实施例30
环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MABA)]-5-Aca))
按实施例28所述的方法，用连接基团修饰的环化合物环-(D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分C中的环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)来合成标题化合物。
实施例31
环-([[99mTcO(MA-MAMA)]-D-Lys]-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
部分A.脱保护
通过将6mg的螯合剂MA-MAMA溶解在1ml无水三氟乙酸(TFA)中来除去该螯合剂MA-MAMA上的三苯甲基。将产生的黄色溶液在室温放置5分钟。将三乙基硅烷(0.5ml)加到该黄色溶液中，产生澄清的两层混合物。在减压下除去挥发性组分产生白色残留物。
部分B.乙酯的水解
向部分A得到的白色残留物中加入0.5ml 5N NaOH和1ml THF。将该混合物在水浴中(100℃)加热5分钟，此时，多数THF蒸发。向该反应混合物中加入3ml 0.5M pH11.5的磷酸盐缓冲液。将pH调至10-12并加入连二亚硫酸钠(15-30mg)。将该混合物过滤并用0.5MpH11.5磷酸盐缓冲液将总体积调至6ml。
部分C.螯合
向10ml小瓶中加入50-150mCi 99mTcO4 -的0.5ml盐水溶液，接着加入0.5ml部分B得到的配体溶液。用1N NaOH调节DH至10-12，并在100℃将该混合物加热30分钟，然后通过HPLC，用方法1来分析。
部分D.激活
向部分C得到的溶液中加入0.2ml 1N HCl，0.5ml TFP溶液(50mg/0.5ml的90％CH3CN溶液)和0.5ml DCI溶液(50mg/0.5ml的90％CH3CN溶液)。如果需要，将pH调至6并在45-50℃将混合物加热30分钟，然后通过HPLC，用方法1来分析。
部分E.共轭
向部分D得到的溶液中加入2.5mg溶解在0.5ml 0.5M pH9磷酸盐缓冲液的环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)并将pH调至9.5-10。在50℃加热30分钟后，通过HPLC，用方法1来分析该溶液。
实施例32
环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb([99mTcO(MA-MAMA)]-5-Aca))
按实施例31所述的方法，用连接基团修饰的环化合物环-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))取代部分E中的环化合物中间体环-(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)来合成标题化合物。
          表3.99mTc标记试剂的分析数据
                  和产率数据
    HPLC保留时间(分钟)     产率％
    实施例18     15.0     60
    实施例19     16.2     45
    实施例20     15.3     35
    实施例21     15.5     55
    实施例22     14.3     44
    实施例23     15.5     34
    实施例24     14.5     70
    实施例25     13.2     50
    实施例25     13.0     55
    实施例27     14.3     40
    实施例28     18.2     10
    实施例29     19.2     22
实施例30 19.3 22
    实施例31     14.8     23
实施例32 16.2 34
分析方法HPLC方法1柱：Vydac C18，250mm×4.6mm，孔径大小300A溶剂A：10mM磷酸钠，pH6.0溶剂B：100％乙腈梯度：0％B    30％B    75％B0′     15′     25′流速：1.0ml/分钟用NaI探针检测TLC方法2ITLC-SG条，1cm×7.5cm，以1∶1丙酮：水展开。HPLC力法3柱：Vydac C18，250mm×4.6mm，孔径大小300A溶剂A：10mM磷酸钠，pH6.0溶剂B：75％乙腈，在溶剂A中。梯度：
5％B    5％B    100％B
0′     5′     40′流速：1.0ml/分钟用NaI探针检测应用
本发明放射性标记的化合物可作为放射性药物用于血栓成像(如患有不稳定型心绞痛、心肌梗塞、短时局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、血栓静脉炎、肺栓塞的病人或修复的心脏装置如心脏瓣膜可能存在血栓)，如此可用于诊断这种已有的或潜在的疾病。患者可以是任何哺乳类动物，但优选人。放射性标记的化合物可单独使用，或者可作为一个组分与放射性药学可接受的载体一起使用，和/或与其它诊断或治疗剂合用。适宜的放射性药物载体及其适宜的量在本领域是公知的，并且在文献中可查到，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，A.R.，ed.，MackPublishing Company，Easton.PA(1985)，和The United StatesPharmacopia-The National Formulary，22nd Revision，MackPrinting Company，Easton，PA(1990)(药学领域的标准参考书)。方便时，也可以加入其它物质来稳定组合物，如本领域技术人员已知的那样，包括抗氧化剂如本领域公知的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸、2，5-二羟苯甲酸或柠檬酸(或它们的盐)或乙二胺四乙酸钠(EDTA钠)。其它物质及其适宜的量也在上述Remington′sPharmaceutical Sciences和The United States Pharmacopia-The National Formulary中进行了叙述。
本发明也包括含有本发明标记化合物的放射性药盒。这种药盒可包含无菌冷冻干燥剂型的标记化合物，也可包括含放射性药学可接受的重配制液体的无菌容器。适宜的重配制液体公开于上述Remington′s Pharmaceutical Sciences和The United StatesPhamacopia-The National Formulary中。或者这种药盒也可以包含本发明放射性标记化合物的组合物的无菌容器。如果需要，这种药盒也可包含其它常规药盒的组成部分，例如，一种或多种载体、一种或多种混合用的附带小瓶。指出本发明标记化合物和载体的用量，指导混合这些组分的说明书(以插或瓶签形式)，和给药方法也可包含在药盒中。用本领域技术人员公知的常规灭菌和冷冻干燥法可实现药盒中包含的容器和任何材料的灭菌和实现本发明标记化合物的冷冻干燥(也称作冻干)。
为实现本发明的方法，通常通过注射浓缩药团，静脉给予放射标记化合物，尽管它们可以通过任何使化合物与血小板接触的方法来给药。对本专业技术人员而言，适宜的用量是容易弄清的，本公开曾经描述过。当然，给药剂量将随这些已知因素而变化，如给予的特定的化合物、年龄、健康状况和体重或病人感受到的任何症状的性质和程度、放射性标记的量、标记用的特定放射性核素、放射性标记化合物从血中的清除速度。例如在Medical Exonomics Company出版的著名参考书Physicians Desk Reference(PDR)for NuclearMedicine中，列表显示了给予放射性标记物质的适宜范围。在Eckelman et al.，J.Nucl.Med.，Vol.209，pp.350-357(1979)中，讨论了前面所述的某些问题。总的来说，本发明放射性标记化合物的剂量范围可以为大约1-约40mCi。
一旦给予本发明放射性标记化合物，用标准放射性闪烁照相成像系统，例如γ照相机或计算断层X射线照相装置就可以看见血栓的存在并且发现血栓栓塞性疾病。这种成像系统在本领域是公知的，并且，例如在Macovski，A.，Medical Imaging Systems，Information and Systems Science Series，Kailath，T.，ed.，Prentice-Hall，Inc.，Englewood Cliffs，NJ(1983)中进行了讨论。特别优选单光子发射计算断层x射线照相法(SPECT)和正电子发射断层x射线照相法(PET)。尤其是，通过用放射性闪烁照相系统扫描病人全身或怀疑有血栓形成的特定区域并检测放射性同位素信号来完成成像。然后系统检测信号转化成血栓成像。所得图像应该由有经验的观察者，例如核医学医生来译读。本文称前面的过程为给病人″成像″。通常，在给予本发明放射性标记化合物约1分钟至约48小时后进行成像。准确的成像时间取决于这些因素如所用放射性同位素的半衰期和所给予化合物的清除速率，这对本领域技术人员也是显而易见的。优选地在给药后约1分钟至约4小时进行成像。
使用具有特异局部能力和与血栓高亲和力的本发明放射性标记化合物来检测血栓的存在和/或诊断病人血栓栓塞性疾病的好处对于本专业技术人员而言是显而易见的，本公开曾经描述过。
动静脉分路模型：用戊巴比妥钠(35mg/kg，i.V.)麻醉任一性别的成年杂种狗(9-13kg)，并经过气管内插管与室内空气交换(12搏/分钟，25ml/kg)。为测定动脉压，用充满盐水的聚乙烯导管(PE-240)在左颈动脉插管并连接到Statham压力换能器上(P23ID；Oxnard，CA)。经过衰减搏动压信号来测定平均动脉血压。使用通过肢导联产生II导心电图触动的心率计(Biotach，Grass Quincy，MA)来监测心率。颈静脉插管(PE-240)用来给药。股动脉和股静脉都用硅处理(Sigmacote，Sigma Chemical Co.St Louis，Mo)的充满盐水的聚乙烯管(PE-200)插管并与5cm截面的硅处理管(PE-240)连接形成体外动静脉分路(A-V)。用多普勒流动系统(model VF-1，CrystalBiotech Inc，Hopkinton，MA)和放在分路近端的流动探针(2-2.3mm，Titronics Med.Inst.，Iowa City，IA)来监测不闭合分路。在多种波动描记器(model 7D Grass)上以10mm/min或25mm/sec的纸速连续监测所有的参数。
术后15分钟进入稳定期，通过将形成血栓的表面(4-0 braided丝线，5cm长，Ethicon Inc.，Somerville，NJ)引入到具有其它控制作用的分路中而形成闭塞性血栓。在插入形成血栓的表面前5分钟，以输液形式开始给予试验试剂5分钟以便进行两个连续1小时的分路过程。在每个1小时分路过程结束时，小心地除去丝线并称重及通过准确的计数来测定其结合％。通过从分路中除去的丝线的总重量中减去先前放置的丝线的重量来计算血栓的重量。表4显示该结果。在第一个分路之前提取动脉血并在其后每30分钟测定血液的清除情况，全血胶原蛋白诱导的血小板聚集，凝血酶诱导的血小板脱粒(血小板ATP释放)，前凝血酶时间和血小板计数。还以30分钟的间隔测定膜板出血时间。
犬深静脉血栓形成模型：该模型体现形成富含纤维蛋白的静脉自动产生血栓所必需的三个特征(高凝固状态，停滞期，低剪切环境)。方法如下：用戊巴比妥钠(35mg/kg，i.v.)麻醉任一性别的成年杂种狗(9-13kg)，并经过气管内插管与室内空气交换(12搏/分钟，25ml/kg)。为了测定动脉压，用充满盐水的聚乙烯导管(PE-240)在右股动脉插管并连到Statham压力换能器上(P23ID；Oxnard，CA)。通过衰减搏动压信号来测定平均动脉血压。使用通过肢导联产生II导联心电图触动的心率计(Biotach，Grass Quincy，MA)来监测心率。右股静脉插管(PE-240)用来给药。分离5cm截面的两个颈静脉，与筋膜分离并用丝缝线系住。将微型热敏电阻器探针放到间接测量静脉血流的血管上。用气囊形栓子切除术导管来诱导产生15分钟的停滞期，在此期间，用5U凝血酶(American Diagnosticia，Greenwich CT)注入闭塞部分引起高凝固状态。15分钟后，放出气囊中的气体，重新建立起血流。于再流动的最初5分钟输入试剂并用γ闪烁法监测结合速度。图1显示实施例12和19的结果。
实施例33
表4.动静脉分路模型的实验数据(平均值＋SEM，T/B＝血栓/背景)
 实施例      静脉状况       动脉状况
    摄入(％id/σ)     T/B比     摄入(％id/σ)     T/B比
    8     0.25±0.15     19±9     1.81±0.18     173±22
    9     0.45±0.11     8±3     2.60±.005     44±4
    10     0.16±0.02     7±0.6     5.00±0.51     221±16
    12     0.46±0.19     7.0±2     6.15±0.66     111±6
    13     1.64±1.32     33±27     8.50±0.20     163±14
    16     0.08     14     0.95±0.29     128±24
    18     0.04±.01     13±3     0.47±0.12     147±44
    19     0.58±0.22     13±4     5.75±1.28     142±24
    21     0.06±0.03     4.0±2     1.6±0.12     113±1
    22     0.045±0.02     7±4     1.28±0.44     158±5
23 0.21±0.05 7±0.4 5.41±0.70 195±39
    32     0     0     7.4     102
血小板凝集测定：收集犬血加到10ml柠檬酸化的Vacutainer管中。在室温，以150xg的转速离心分离该血液15分钟并移出富含血小板的血浆(PRP)。剩余的血在室温下，以1500xg的转速离心分离15分钟并移出不含血小板的血浆(PPP)。在集合度计(PAP-4 PlateletAggregation Profiler)上，用PPP作空白(100％传导)来测定样品。每个微试管中加入200μl PRP，将传导设置为0％。将20μl各种激动剂(ADP，胶原蛋白，花生四烯酸盐，肾上腺素，凝血酶)加到每个试管中，并绘出凝集图(传导对时间的百分数)。结果以激动剂诱导的血小板凝集抑制百分数来表达。为了评估IC50，在血小板激活前，加入各种浓度的试验化合物。
血小板-纤维蛋白原结合测定：按照Bennett等在(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：2417-2422中所述方法完成125I-纤维蛋白原与血小板的结合，某些修饰描述如下。将人PRP(h-PRP)加到Sepharose柱中来纯化血小板部分。在凝胶纯化的人血小板(h-GPP)激活前，将血小板的等分试样(5×108个细胞)与1mM氯化钙加到可移动的96孔板中。在配体125I-纤维蛋白原存在下，用ADP、胶原蛋白、花生四烯酸盐、肾上腺素和/或凝血酶来激活凝胶纯化的人血小板。通过离心将结合到激活的血小板上的125I-纤维蛋白原与其游离形式分离，并用γ计数器计数。为了评估IC50，在激活血小板前，加入各种浓度的试验化合物。
本发明新的环糖蛋白IIb/IIIa化合物也具有血栓溶解功效，即它们能溶解(破碎)已形成的富含血小板的纤维蛋白血凝块并因此可用于治疗血栓形成，正如下述试验中由它们的活性所证明的那样。用于血栓溶解的优选的本发明环化合物包括IC50值(即能获得50％凝块溶解的环化合物的摩尔浓度)小于约1mM的化合物，更优选IC50值小于约0.1mm，还更优选IC50值小于约0.01mM，进一步更优选IC50值小于约0.001mM而最优选IC50值约为0.0005mM。
如下所述，用标准血栓溶解测定法可以测定IC50。另一类本发明优选的溶解血栓的化合物包括Kd＜100nM的化合物，优选Kd＜10nM的化合物，最优选Kd为0.1-1.0nM的化合物。
溶解血栓的测定：从采血前至少两周没有服药和阿斯匹林的健康人受试者臂上取得静脉血，并放入10ml柠檬酸化的Vacutainer试管中。在室温，以1500xg的转速将该血液离心15分钟，并移出富含血小板的血浆(PRP)。然后向PRP中加入1×10-3M的激动剂ADP、肾上腺素、胶原蛋白、花生四烯酸盐、5-羟色胺或凝血酶、或其混合物，并且将PRP恒温培养30分钟。在室温，以2500xg的转速，将PRP离心12分钟。倾去上清液，将留在试管中的血小板重新悬浮在少含血小板的血浆(PPP)中，以此作为纤维蛋白溶酶原的来源。为测定0时点的血小板数，在Coulter计数器(Coulter Electronics，Inc.，Hialeah.FL)上测定该悬浮液。得到0时点后，以各种浓度加入试验化合物。在不同的时间取出试验样品，并用Coulter计数器读出血小板数。为了测定溶解百分数，用0时点的血小板数减去加入试验化合物后各时间点的血小板数，并将得到的数除以0时点的血小板数。该结果乘以100产生由试验化合物得到的凝块溶解百分数。为评估IC50，以各种浓度加入试验化合物，并计算试验化合物所产生的溶解百分数。
本文所引用的每个专利公开的内容和出版物的所有内容都引入本文供参考。
除本文所示和描述的内容外，对本领域技术人员而言，本发明对前面所描述内容的各种修改是显而易见的。这些修改将包括在所附权利要求书的范围之内。

Claims (70)

1.用于制备放射药物的下式试剂或其可药用盐或药物前体形式：
(QLn)dCh；(Q)d ′Ln-Ch，
其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是连接基团，Ch是金属螯合剂，并且Q是式(I)化合物：(I)
其中：
R31是C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，它被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；杂环环系，它被或不被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
R32选自：
    -C(＝O)-；
    -C(＝S)-
    -S(＝O)2-；
    -S(＝O)-；
    -P(＝Z)(ZR13)-；
Z是S或O；
n″和n′独立地为0-2；
R1和R22独立地选自下列基团：
    氢，
    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
    被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；
    一个与Ln连接的键；
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基；
或者R1和R21可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
当n′是2时，R1或R21可以与在相邻的碳原子上的R1或R21结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
R21和R23独立地选自：
    氢；
    被或不被1-6个卤素取代或不取代的C1-C4烷基；
    苄基；
    或者R22和R23可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
    当n″是2时，R22或R23可以与在相邻的碳原子上的R22或R23结合在一起形成一个直接键，从而在相邻碳原子之间形成一个双键或三键；
    当R21是H时，R1和R2可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-8元碳环；
R11选自一个或多个下列基团：
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基；
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基(被1-5个独立地选自-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2 R13a或-S(＝O)R13a的基团取代的烷基)，
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
    R12选自一种或多种下列基团：
    苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                                  -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，
    -C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-
    C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，
    －OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，
    -N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N键合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
R2是H或C1-C8烷基；
R10和R10a独立地选自一个或多个下列基团：
苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，
    -C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，
    -B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，
    -OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，
    -OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，和w＝1至(2v＋1))、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或C1-C8烷基；
R4是H或C1-C3烷基；
R5选自：
    氢，
    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
    被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；
    一个与Ln连接的键；
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环环系被0-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
    -C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，
    -OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，
    -SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5
    烷基)NHR16；
      -(C0-C6烷基)X；
Figure A9419201000081
    其中q独立地为0、1；
      -(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，
    其中m＝1、2并且p′＝0-2；
    其中X如下所定义；和
R3和R4也可以结合在一起形成
Figure A9419201000083
其中
    n＝0，1和X是
Figure A9419201000084
或者R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者
R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的D-异构体或L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7选自：
    -(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201000091
    其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；
其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置是3或4位；
    -(C1-C6烷基)
Figure A9419201000093
    -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；
    -(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2并且p′＝0-2；和
X选自：-N(R13)R13；
    -C(＝NH)(NH2)；-SC (＝NH)-NH2；
    -NH-C (＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；
    -NH-C(＝N-OR13)(NH2)；
    或者R6和R7可以结合在一起形成
    其中每个q独立地为1或2，并且其中
      n＝0或1并且X是-NH2或
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；
R34和R35独立地选自：
    -OH，
    -F，
    -N(R13)2，或
    C1-C8烷氧基；
    或者R34和R35可以结合在一起形成：
    环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。
2.权利要求1的试剂，其中：
R31与在所述碳环上两个不同原子处的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′键合。
3.权利要求1的试剂，其中：
n″是0且n′是0；
n″是0且n′是1；
n″是0且n′是2；
n″是1且n′是0；
n″是1且n′是1；
n″是1且n′是2；
n″是2且n′是0；
n″是2且n′是1；或
n″是2且n′是2。
4.权利要求1的试剂，其中：
R6是甲基、乙基或丙基。
5.权利要求1的试剂，其中：
R32选自：
    -C(＝O)-；
    -C(＝S)-；
    -S(＝O)2-；
R1和R22独立地选自下列基团：
    氢，
    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；
    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；
    被0-2个R11取代的C3-C8环烷基；
    被0-2个R11取代的C6-C10双环烷基；
    一个与Ln连接的键；
    被0-2个R12取代的芳基；
含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环环系被0-2个R12取代；
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，
    -C(＝NH)NHR13，NO2；
    或者R1和R21可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-7元碳环；
    当n′是2时，R1或R21可以与在相邻的碳原子上的R1或R21结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
或者R22和R23可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；
当n″是2时，R22或R23可以与在相邻的碳原子上的R22或R23结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；
当R21是H时，R1和R2可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-8元碳环；
R11选自一个或多个下列基团：
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
    -C(＝O)R13，-C (＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H-，
    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
    -CH2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，
    -C(＝NH)NHR13，＝NOR13，NO2；
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4烷基(被-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13或-S(＝O)R13a取代的烷基)，
    被0-2个R12取代的芳基；
    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
R3是H或CH3；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    (CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；
    一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者
R7选自：
    -(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201000151
其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；
其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置是3或4位；
    -(C1-C6烷基)
    -(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；
    -(CH2)mS-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；和
X选自：
    -NH-C(＝NH)(NH2)，-NHR13，-C(＝NH)(NH2)，
    -SC(NH)-NH2；
或者R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201000162
    其中
      n＝0或1并且X是-NH2或-NH-C(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；
R34和R35独立地选自：
    -OH，
    -F，
    -NR13R14，或
    C1-C8烷氧基；
    或者R34和R35可以结合在一起形成：
环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；
环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。
6.权利要求1的试剂，其中：
R31选自下列基团：
    (a)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键的6元饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环；
    (b)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键的8-11元饱和的、部分饱和的、或芳族稠合双环碳环；或
    (C)被0-3个R10或R10a取代、并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键的14元饱和的、部分饱和的、或芳族稠合的三环碳环。
7.权利要求1的试剂，其中：
R31选自下列基团：
    (a)下式的6元饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环：
Figure A9419201000181
    其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，并且其中所述的碳环被0-3个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
    (b)下式的10元饱和的、部分饱和的、或芳族的双环碳环：
其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，其中所述的碳环独立地被0-4个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
(C)下式的9元饱和的、部分饱和的、或芳族的双环碳环：
Figure A9419201000192
或
Figure A9419201000193
其中形成碳环的任何键可以是单键或双键，其中所述的碳环独立地被0-4个R10取代且可带有也可不带有一个与Ln连接的键。
8.权利要求1的试剂，其中：
R31选自下列基团(虚线键可以是单键或双键)：
Figure A9419201000194
    ；或
Figure A9419201000195
    其中R31可以独立地被0-3个R10或R10a取代，且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
n″是0或1；和
n′是0-2。
9.权利要求1的试剂，其中：
R1和R22独立地选自下列基团：
    苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                              -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，
    -C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-
    C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，
    -OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，
    -N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
10.权利要求1的试剂，其中：
R31选自：
其中R31可以独立地被0-3个R10或R10a取代，且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；
R32是-C(＝O)-；
n″是0或1；
n′是0-2；
R1和R22独立地选自H，C1-C4烷基，苯基，苄基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；和一个与Ln连接的键；
R21和R23独立地为H或C1-C4烷基；
R2为H或C1-C8烷基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
R10和R10a独立地选自下列基团：
    H，C1-C8烷基，苯基，卤素或C1-C4烷氧基；
J是β-A1a或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    -(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；和一个与Ln连接的键；或
R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者
R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；或
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7是
Figure A9419201000231
    其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201000232
    -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
Figure A9419201000233
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或
R6和R7可以结合在一起形成
Figure A9419201000241
    其中n＝0或1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、O或S；并且v＝1或2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
Figure A9419201000242
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
11.权利要求1的试剂，是式(II)的1，3-二取代苯基化合物：
Figure A9419201000251
(II)
    其中：
    式(II)中所示的苯基环可以被0-3个R10取代，并且可以带有也可以不带有一个与Ln连接的键；
R10独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基、苯基-(C1-C4)烷基或一个与Ln连接的键；
R2是H或甲基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H或C1-C3烷基；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
    CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，
    CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    -(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，
    其中s＝3-5；或一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；或者
    R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；或
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C1-C8烷基；
R7是
    其中q＝0或1；
    -(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201000272
    -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
Figure A9419201000273
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时，X不是-NH2；
或者R6和R7可以结合在一起形成
其中n＝0、1并且X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：
Y是NH、O或S；并且v＝1、2；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是0-2；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：
    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，
    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，
    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，
    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，
    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，
    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
12.权利要求1的试剂，是式(II)的1，3-二取代苯基化合物：(II)
    其中：
    式(II)中所示的苯基环可以被0-3个R10或R10a取代；
R10或R10a独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基或苯基-(C2-C4)烷基；
R2是H或甲基；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
    R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H或CH3；
R4是H；
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，
    CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，
    (CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，
    其中s＝3-5；或一个与Ln连接的键；
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R6是H或C3-C8烷基；
R7是
Figure A9419201000311
    其中q＝0或1；
    -(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201000312
    -(CH2)mS(CH2)2X，
    其中m＝1或2；
    -(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)；
    -(C1-C4烷基)
    -(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；
    -(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；和
    X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时，X不是-NH2；或
L是-YCH2C(＝O)-，其中：
Y是NH或O；
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是1；
R17是H、C1-C3烷基；
R8选自：-CO2H或-SO3R13。
13.权利要求1的试剂，是上述式(II)化合物，其中
式(II)中的苯基环带有一个与Ln连接的键，并且可以进一步被0-2个R10或R10a取代；
R10或R10a独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、卤素或C1-C4烷氧基；
R1是H；
R2是H；
R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；
    当两个R13基团与同一个N结合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；
R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；
J是β-Ala或结构为-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：
R3是H且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，
    CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，
    CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5
    烷基)NHR16；
或者
R3是CH3且R5是氢；或
或者R3和R5可以结合在一起形成-CH2CH2CH2-；’
R16选自：
    氨基保护基；
    1-2个氨基酸；
    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；
K是结构为-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体的氨基酸，其中：
R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；
L是-NHCH2C(＝O)-；和
M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸
    其中：
    q′是1；
R4是H或CH3；
R17是H；
R8是-CO2H；
    -SO3H。
14.权利要求1的试剂，是上述式(II)化合物，其中：
式(II)中的苯基环带有一个与Ln连接的键；
R1和R2独立地选自H，甲基；
J选自′D-Val，D-2-氨基丁酸，D-
    Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，
    Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，
    D-Tyr，Ala，Nε-对叠氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-
    对-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，
    Nε-邻-苄基苯甲酰-D-Lys，Nε-对-乙酰苯甲酰-
    D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-
    甘氨酰-对-苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-
    对-苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-间-苯甲酰苯甲酰-D-
    Lys，Nε- 邻-苯甲酰苯甲酰-D-Lys；
K选自NMeArg，Arg；
L选自Gly，β-Ala，Ala；
M选自Aspαx MeAsp；MeAsp NMeAsp；D-Asp。
15.权利要求1的试剂，其中：
R31带有一个与Ln连接的键；
R1和R2独立地选自H，甲基；
J选自    D-Val，D-2-    氨基丁酸，
    D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，
    Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，
    D-Tyr，Ala；
K是NMeArg；
L是Gly；
M选自Asp；α MeAsp；β MeAsp NMeAsp；D-Asp。
16.权利要求1-15中任一项的试剂，其中Ch选自：
Figure A9419201000361
其中：
每次出现的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7独立地选自
下列基团：NR40R41，S，SH，S(Pg)，O，
OH，PR42R43，P(O)R42R43，P(S)R42R43，
P(NR44)R42R43；
W是一个键、CH或选自下列基团的间隔基团：被0-3个R52取代的C1-C10烷基，被0-3个R52取代的芳基，被0-3个R52取代的环烷基，被0-3个R52取代的杂环烷基，被0-3个R52取代的芳烷基和被0-3个R52取代的烷芳基；
Wa是C1-C10烷基或C3-C14碳环；
R40、R41、R42、R43和R44各自独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，氢，被0-3个R52取代的C1-C10烷基，被0-3个R52取代的芳基，被0-3个R52取代的环烷基，被0-3个R52取代的杂环烷基，被0-3个R52取代的芳烷基，被0-3个R52取代的烷芳基和一个电子，条件是当R40或R41中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子，以及条件是当R42或R43中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
另外，R40和R41可以结合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
每次出现的R52独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，
    -C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，
    -OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，
    -OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，
    -NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，
    -NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，
    -SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，
    -N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53
    ＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，
    -C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，
    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基，
    被0-2个R53取代的芳基，
    含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；
每次出现的R53、R53a和R54独立地选自：一个与Ln连接的键，C1-C6烷基，苯基，苄基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基和三氟甲基；和
Pg是与放射性核素反应时能够被置换的硫羟保护基。
17.权利要求1-15中任一项的试剂，其中Ch选自下列基团：
其中：
每次出现的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7独立地选自
NR40R41，S，SH，S(Pg)，OH；
W是一个键、CH或选自下列基团的间隔基团：被0-3个R52取代的C1-C3烷基；
Wa是亚甲基或C3-C6碳环；
R40、R41、R42、R43和R44各自独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，氢，被0-3个R52取代的C1-C10烷基，和一个电子，条件是当R40或R41中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子，以及条件是当R42或R43中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
另外，R40和R41可以结合在一起形成＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
每次出现的R52独立地选自下列基团：一个与Ln连接的键，
    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，
    -C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，
    -OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，
    -OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，
    -NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，
    -NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2R53a，-SO3H，
    -SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，
    -N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，
    ＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53,
    -C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，
    2-(1-吗啉代)乙氧基；and
每次出现的R53、R53a和R54独立地选自：一个与Ln连接的键，C1-C6烷基。
18.权利要求1-15中任一项的试剂，其结构式为：
    (QLn)dCh，
其中d是1；和
Ch选自：
Figure A9419201000421
    其中：
    A1和A4是SH或SPg；
    A2和A3是NR41；
    W独立地选自下列基团：
        CHR52，CH2CHR52，CH2CH2CHR52和
        CHR52C＝O；和
    R41和R52独立地选自氢和一个与Ln连接的键，和
Figure A9419201000422
    其中：
    A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
    W是一个键；
    A2是NHR40，其中R40是被R52取代的杂环，其中的杂环选自：吡啶、吡嗪、脯氨酸、呋喃、噻吩、噻唑和二嗪，并且R52是一个与Ln连接的键。
19.权利要求1-15中任一项的试剂，其结构式为：
        (QLn)dCh，
其中d是1；和
Ch是：
    其中：
    A1是NH2或N＝C(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；
    W是一个键；
    A2是NHR40，其中R40是被R52取代的杂环，其中的杂环选自吡啶和噻唑，并且R52是一个与Ln连接的键。
20.权利要求1-15中任一项的试剂，其中Ln是：
Q和Ch之间的一个键；或
下式化合物：
    M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h″Y2]h′-M2
其中：
    M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)g″-；
    M2是-(CR55R56)g″-[Z1(CH2)g]g′-；
    g独立地为0-10；
    g′独立地为0-1；
    g″是0-10；
    h是0-10；
    h′是0-10；
    h″是0-1；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的Z1独立地选自被0-4个R57取代的C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，被或未被0-4个R57取代的杂环环系；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
      (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
        OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
        OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
        C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，
        NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
        NHC(＝S)NHR58；
        或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：
                    O，NR58，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
        SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
        (NH)2C＝S；和，
    每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
21.权利要求16的试剂，其中Ln是：
下式化合物：
    M1-[Y1(CR55R56)h(Z1)h＂Y2]h′-M2
其中：
    M1是-[(CH2)gZ1]g′-(CR55R56)gn-；
    M2是-(CR55R56)g＂-[Z1(CH2)g]g′-；
    g独立地为0-10；
    g′独立地为0-1；
    g″是0-10；
    h是0-10；
    h′是0-10；
    h″是0-1；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的Z1独立地选自被0-4个R57取代的C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，被或未被0-4个R57取代的杂环环系；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
        OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
        OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
        C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，
        NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
        NHC(＝S)NHR58；
        或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：          O，NR58，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
        SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
        (NH)2C＝S，
        并且R57与另一分子Q连接；和
    每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
22.权利要求17的试剂，其中Ln是：
-(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，
其中：
    g″是1-10；
    h是0-10；
    h′是1-10；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        一个键，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，
        OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        0-5个R57取代的C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基，其中的芳基被0-5个R57取代；
    每次出现的R57独立地选自氢，
        OH，NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58，
        OC(＝O)OR58，C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，
        C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，
        NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，
        NHC(＝S)NHR58；
        或者当与另一分子Q连接时，每次出现的R57独立地选自：
                      O，NR58，C＝O,C(＝O)O，
        OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，
        SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，
      (NH)2C＝S，
        并且R57与另一分子Q连接；和
    每次出现的R58独立地选自：氢；C1-C6烷基；苄基和苯基。
23.权利要求18的试剂，其中Ln是：
    -(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)gn-，
其中：
    g″是1-5；
    h是0-5；
    h′是1-5；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢；
        C1-C10烷基；
        (C1-C10烷基)芳基。
24.权利要求19的试剂，其中Ln是：
    -(CR55R56)g″-[Y1(CR55R56)hY2]h′-(CR55R56)g″-，
其中：
    g″是1-5；
    h是0-5；
    h′是1-5；
    每次出现的Y1和Y2独立地选自：
        O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，
        C(＝O)NH-，C＝NR56，S，
        NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；
    每次出现的R55和R56独立地选自：
        氢。
25.权利要求1的试剂，所述试剂是：
Figure A9419201000511
和
Figure A9419201000512
26.用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的权利要求23的试剂。
27.用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的权利要求24的试剂。
28.用于制备放射性药物的药盒，该药盒含有预定量的无菌的药学上可接受的权利要求25的试剂。
29.一种放射性药物，其含有权利要求1-15的试剂与选自
          99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
30.一种放射性药物，其含有权利要求16的试剂与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
31.一种放射性药物，其含有权利要求17的试剂与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
32.一种放射性药物，其含有权利要求1 8的试剂与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
33.一种放射性药物，其含有权利要求19的试剂与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82As，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
34.一种放射性药物，其含有权利要求20的试剂与选自
        99mTc，94mTc，95Tc，111In，62Cu，43Sc，45Ti，67Ga，68Ga，97Ru，72As，82Rb，和201Tl的一种放射性核素的配合物。
35.一种放射性药物，其含有权利要求21的试剂与选自99mTc，111In，和62Cu的一种放射性核素的配合物。
36.一种放射性药物，其含有权利要求22的试剂与选自99mTc，111In，和62Cu的一种放射性核素的配合物。
37.一种放射性药物，其含有权利要求23的试剂与选自
99mTc，111In，和62Cu的一种放射性核素的配合物。
38.一种放射性药物，其含有权利要求24的试剂与选自99mTc，和111In的一种放射性核素的配合物。
39.权利要求29的放射性药物，其为：
Figure A9419201000531
Figure A9419201000541
Figure A9419201000581
Figure A9419201000591
和
40.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求29的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
41.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求30的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
42.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求31的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
43.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求32的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
44.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求33的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
45.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求34的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
46.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求35的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
47.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求36的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
48.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求37的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
49.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求38的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
50.一种通过放射性成象在哺乳动物中显示血小板沉积部位的方法，其包括(i)给予上述哺乳动物有效量的权利要求39的放射性药物，和(ii)使用放射性成象设备扫描该哺乳动物。
51.直接进行放射标记的式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐，或其前药形式，
Figure A9419201000621
(I)其中：R31是一C6-C14饱和的、部分饱和的或芳香碳环环系，它以0-4个R10或R10a取代；R32选自：
-C(＝O)-；
-C(＝S)-
-S(＝O)2-；
-S(＝O)-；
-P(＝Z)(ZR13)-；Z为S或O；n″和n′独立地为0-2；R1和R22独立地选自下列基团：氢，以0-2个R11取代的C1-C8烷基；以0-2个R11取代的C2-C8链烯基；以0-2个R11取代的C2-C8链炔基；以0-2个R11取代的C3-C10环烷基；以0-2个R12取代的芳基；含有独立地选自N、S和O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；
＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝C)N(R13)2，
-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
2-(1-吗啉代)乙氧基；R1和R21可选择性结合形成以0-2个R12取代的3-7元碳环；当n′为2时，R1或R21可选择性地与相邻碳原子上的R1或R21形成一个直接键，从而在所述碳原子间形成一个双键或三键；R22和R23可选择性结合形成以0-2个R12取代的3-7元碳环；当n′’为2时，R22或R23可选择性地与相邻碳原子的R22或R23形成一个直接键，从而在相邻的两个碳原子间形成一个双键或三键；如果R21为H，R1和R2可选择性地结合形成以0-2个R12取代的5-8元碳环；R11选自下述一种或多种：
＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，
-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，
-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，
-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
-NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，
-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，
-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，
＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，
-C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，
2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4链烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，C3-C6环烷氧基，C1-C4烷基(被独立地选自-NR13R14，-CF3，NO2，-SO2R13a，或-S(＝O)R13a的1-5个基团取代的烷基)，以0-2个R12取代的芳基，含有独立地选自N、S和O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；R12选自下述一种或多种：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，
-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-
C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，
-OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，
-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a为C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；当两个R13基团与一个N相连时，所述R13基团可选择性地结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；R21和R23独立地选自：氢；C1-C4烷基，任意选择地被1-6个卤素取代或不取代；苄基；R2为H或C1-C8烷基；R10和R10a独立地选自下述一种或多种：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                      -CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，
-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，
-B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，
-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，
-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，
-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，
-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，
-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，
-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基(包括-CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v＋1))，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被
-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5选自：氢，以0-2个R11取代的C1-C8烷基；以0-2个R11取代的C2-C8链烯基；以0-2个R11取代的C2-C8链炔基；以0-2个R11取代的C3-C10环烷基；以0-2个R12取代的芳基；含有独立地选自N、S或O的1-4个杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，-C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHHO，-CH2OR13，-OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13  -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，-C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，-SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X；
Figure A9419201000691
其中q独立地为0、1；
Figure A9419201000692
-(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，其中m＝1，2和
P′＝0-2；其中X在后定义；和R3和R4可一起形成 其中n＝0、1及X为
Figure A9419201000701
R3和R5可选择性地一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4，p′＝0-2；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7选自：-(C1-C7烷基)X；
Figure A9419201000702
其中每个q独立地为0-2以及苯基上的取代基在3或4位；
Figure A9419201000711
其中每个q独立地为0-2以及环己基上的取代基在3或4位；-(C1-C6烷基)
Figure A9419201000712
-(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；-(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2和p′＝0-2；和X选自：
Figure A9419201000713
-N(R13)R13；-C(＝NH)(NH2)；-SC(＝NH)-NH2；-NH-C(＝NHCH);-NH-C(＝NCN)(NH2)；-NH-C(＝N-OR13)(NH2)；R6和R7可选择性地一起形成
Figure A9419201000714
其中每个q独立地为1或2并且其中n＝0或1，X为-NH2或
Figure A9419201000721
L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，N(C1-C3烷基)，O，或S；v＝1或2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35独立地选自：-OH，-F，-N(R13)2，或C1-C8烷氧基；R34和R35可选择性地一起形成：一个环硼酯，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；二价环硼酰胺，其中所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；一个环硼酰胺酯，其所述链或环含有2至20个碳原子，并且，任意选择性地含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；以及其中放射性标记选自：
123I，125I，131I，18F，11C，13N，15O，75Br。
52.权利要求51的放射标记的化合物，其中：R31与所述碳环上两个不同的原子上的(C(R23)R22)n″和(C(R21)R1)n′键合。
53.权利要求51的放射标记的化合物，其中：n″是0和n′是0；n″是0和n′是1；n″是0和n′是2；n″是1和n′是0；n″是1和n′是1；n″是1和n′是2；n″是2和n′是0；n″是2和n′是1；或者n″是2和n′是2。
54.权利要求51的放射标记的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。
55.权利要求51的放射标记的化合物，其中：R31选自下列基团：(a)6元饱和的、部分饱和的或芳族的碳环，所述碳环被0-3个R10或R10a取代；(b)8-11元饱和、部分饱和的或芳族稠合双环碳环，所述碳环被0-4个R10或R10a取代；或者(c)14元饱和、部分饱和的或芳族稠合三环碳环，所述碳环被0-4个R10或R10a取代。
56.权利要求51的放射标记的化合物，其中：R31选自下列基团：(a)下式的6元饱和的、部分饱和的或芳族的碳环，
Figure A9419201000741
其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10取代；(b)下式的10元饱和、部分饱和或芳族的双环碳环，其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10或R10a取代；(c)下式的9元饱和、部分饱和或芳族的双环碳环，
Figure A9419201000752
或
Figure A9419201000753
其中形成该碳环的任一键可以为单键或双键，并且所述碳环独立地被0-4个R10或R10a取代。
57.权利要求51的放射标记的化合物，其中：R31选自(虚线键为单键或双键)：
Figure A9419201000761
Figure A9419201000762
或n″是0或1；和n′是0-2。
58.权和要求51的放射标记的化合物，其中：R1和R22独立地选自：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苄氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，
                                  -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，－OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，-NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，-NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，-SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基羰基氨基，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C1-C4烷基(被-N(R13)2，-CF3，NO2，或-S(＝O)R13a取代的烷基)。
59.权利要求51的放射标记的化合物，其中：R31选自：
Figure A9419201000772
或其中R31可独立地被0-3个R10或R10a取代；R32为-C(＝O)-；n″是0或1；n′是0-2；R1和R22独立地选自H，C1-C4烷基，苯基，苄基，苯基-(C2-C4)烷基，C1-C4烷氧基；R21和R23独立地为H或C1-C4烷基；R2为H或C1-C8烷基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；R10和R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中：s＝3-5；或者R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；或被胺保护基团取代的1-2个氨基酸；R3和R5可选择性地一起形成
-(CH2)t-(t＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7是 其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
    -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基)-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及Xis-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；或者R6和R7可选择性地一起形成
Figure A9419201000811
其中n＝0或1并且X为-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，O，或S；并且v＝1或2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元，并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，  -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
60.权利要求51的放射标记的化合物，其为放射性标记的1，3-二取代的式(II)苯基化合物：(II)其中：在式(II)中所示的苯环可进一步被0-3个R10取代；R10独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，苄基，或苯基-(C1-C4)烷基；R2是H或甲基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在同一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H或C1-C3烷基；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，-(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，-(CH2)sNHR16，其中s＝3-5；或者R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；或被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；R3和R5可选择性地一起形成-CH2CH2CH2-；或者R4和R5可选择性地一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7是
Figure A9419201000841
其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201000842
    -(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；
-(C3-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)
-(C1-C4烷基)
-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及X是-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时X不是-NH2；或者R6和R7可选择性地一起形成
Figure A9419201000851
其中n＝0，1并且X为-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)；L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH，O，或S；并且v＝1，2；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201000852
其中：q′是0-2；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，-NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，-PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基为5-10元，并且具有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，-CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，-NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13。
61.权利要求51的放射标记的化合物，其为放射性标记的1，3-二取代的式(II)苯基化合物：
Figure A9419201000861
(II)其中：式(II)中的苯环可进一步被0-3个R10或R10a取代；R10或R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H，C1-C4烷基，苯基，苄基，或苯基(C2-C4)烷基；R2是H或甲基；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在一个N原子上时，所述R13基团可选择性地一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H或CH3；R4是H；R5是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C1-C6环烷基乙基，苯基，苯甲基，
                        CH2OH，CH2SH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2SCH3，(CH2)sNH2，(CH2)sNHC(＝NH)(NH2)，(CH2)sR16，其中s＝3-5；R3和R5可选择性地一起形成-CH2CH2CH2-；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的一种L-异构体氨基酸，其中：R6是H或C3-C8烷基；R7是
Figure A9419201000881
其中q＝0或1；-(CH2)rX，其中r＝3-6；
Figure A9419201000882
-(CH2)mS(CH2)2X，其中m＝1或2；-(C4-C7烷基)-NH-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷基)
-(CH2)m-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；-(CH2)m-S-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C6烷基)，其中m＝1或2；以及
Xis-NH2或-NHC(＝NH)(NH2)，条件是当r＝4时X不是-NH2；或者L是-YCH2C(＝O)-，其中：Y是NH或O；M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201000892
其中：q′是1；R17是H，C1-C3烷基；R8选自：-CO2H或-SO3R13。
62.权利要求51的放射标记的化合物，其为上述放射标记的式(II)化合物，其中：式(II)苯环可进一步被0-2个R10或R10a取代；R10或R10a独立地选自：H，C1-C8烷基，苯基，卤素，或C1-C4烷氧基；R1是H；R2是H；R13独立地选自：H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C4-C12烷基环烷基，芳基，-(C1-C10烷基)芳基，或C3-C10烷氧基烷基；
当两个R13基团连在同一个N原子上时，所述R13基团可选择性的一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14为OH，H，C1-C4烷基，或苄基；J是β-Ala或结构为-N(R3)CH(R5)C(＝O)-的一种L-异构体或D-异构体氨基酸，其中：R3是H并且R5是H，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH(CH3)2，(CH2)4NH2，(C3-C5烷基)NHR16；或者R3是CH3并且R5是H；或者R3和R5可选择性的一起形成-CH2CH2CH2-；R16选自：胺保护基团；1-2个氨基酸；被一个胺保护基团取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(CH3)CH(R7)C(＝O)-的一种L-异构体氨基酸，其中：R7是-(CH2)3NHC(＝NH)(NH2)；L是-NHCH2C(＝O)-；以及M是结构如下的一种D-异构体或L-异构体氨基酸，
Figure A9419201000911
其中：q′是1；R4是H或甲基；R17是H；R8是-CO2H；
-SO3H。
63.权利要求51的放射标记化合物，其为式(II)的放射标记化合物或其可药用的盐，其中：R1和R2独立地选自H，甲基；J选自
              D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala，Nε-对叠氮基苯甲酰-D-Lys，Nε-对苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-色氨酰-D-Lys，Nε-邻苄基苯甲酰-D-Lys，Nε-对乙酰基苯甲酰-D-Lys，Nε-丹酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-D-Lys，Nε-甘氨酰-对苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-对苯基苯甲酰-D-Lys，Nε-间苯甲酰苯甲酰-D-Lys，Nε-邻苯甲酰苯甲酰-D-Lys；K选自NMeArg，Arg；L选自Gly，β-Ala，Ala；M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
64.权利要求51的放射标记化合物，其为式(II)的放射标记化合物或其可药用的盐，其中：R1和R2独立地选自H，甲基；J选自
                    D-Val，D-2-氨基丁酸，D-Leu，D-Ala，Gly，D-Pro，D-Ser，D-Lys，βAla，Pro，Phe，NMeGly，D-Nle，D-Phg，D-Ile，D-Phe，D-Tyr，Ala；K选自NMeArg；L是Gly；M选自Asp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp。
65.权利要求51的放射标记的化合物，其为：
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-2-氨基丁酸；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Leu；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Gly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Pro；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Lys；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是β-Ala；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是NMeGly；K是NMeArg；L是Gly；M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是甲基(异构体1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是甲基(异构体2)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是苯基(异构体1)；R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中
    J＝D-Met，K＝NMeArg，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中
    J＝D-Abu，K＝二NMe-胍基-Orn，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中
    J＝D-Abu，K＝diNMe-Lys，L＝Gly，M＝Asp，R1＝H，R2＝H；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε对叠氮苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε对苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-色氨酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε邻苄基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp。
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε对乙酰基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-丹酰-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε-甘氨酰对苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε对苯基苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε间苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是Nε邻苯甲酰苯甲酰基-D-赖氨酸；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(III)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是ASD；
Figure A9419201000951
(III)；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是D-NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Nle；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phg；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Phe；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(V)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Ile；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
Figure A9419201000961
(V)；式(V)的放射标记的化合物，其中n″＝1；R1，R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(V)的放射标记的化合物，其中n″＝0；R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VI)的放射标记的化合物，其中R2和R22是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
Figure A9419201000971
(VI)
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1，R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；(VII)
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Cl；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是MeO；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10a是H；R10是Me；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Cl；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是I；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VII)的放射标记的化合物，其中R1、R2和R10是H；R10a是Me；J是D-Abu；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Tyr；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeAmf；L是Gly；并且M是Asp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是βMeAsp；
式(II)的放射标记的化合物，其中R1是H；R2是CH3；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(III)的放射标记的化合物，其中R1和R2是H；J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly；并且M是Asp；
式(VIII)的放射性标记的化合物，其中J是D-Val；K是NMeArg；L是Gly并且M是Asp；
Figure A9419201000991
66.权利要求51-65之一的放射标记的化合物，其中放射性标记选自：18F，11c，123I，和125I。
67.权利要求66的放射标记的化合物，其中放射性标记是123I 。
68.放射性药物组合物，其含有一种放射药学上可接受的载体和权利要求51-67中任何一个放射性标记化合物。
69.一种在哺乳动物中确定血小板沉积的方法，其包括给上述哺乳动物施用一种放射性药物组合物，该组合物含有权利要求51-67中任一化合物，并且使上述哺乳动物成像。
70.一种诊断哺乳动物中与血小板沉积有关的疾病的方法，其包括给上述哺乳动物施用一种放射性药物组合物，该组合物含有权利要求51-67中任一化合物，并且使上述哺乳动物成像。
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