BG100036A - Радиоактивно белязани тромбоцитни gрiiв/iiiа рецепторни антагонисти като изобразяващи агенти при диагнозата на тромбоемболични заболявания - Google Patents

Радиоактивно белязани тромбоцитни gрiiв/iiiа рецепторни антагонисти като изобразяващи агенти при диагнозата на тромбоемболични заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG100036A
BG100036A BG100036A BG10003695A BG100036A BG 100036 A BG100036 A BG 100036A BG 100036 A BG100036 A BG 100036A BG 10003695 A BG10003695 A BG 10003695A BG 100036 A BG100036 A BG 100036A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
substituted
asp
gly
formula
Prior art date
Application number
BG100036A
Other languages
English (en)
Inventor
William Degrado
Shaekr Mousa
Michael Sworin
John Barrett
David Edwards
Thomas Harris
Milind Rajopadhye
Shuang Liu
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of BG100036A publication Critical patent/BG100036A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови радиоактивни фармацевтични препарати, които представляват радиоактивно белязани циклични съединения, съдържащи карбоциклични или хетероциклични пръстенни системи, действащи като антагонисти на тромбоцит-гликопротеиновiiв/iiiа комплекс. Изобретението се отнася и до методи за приложение на радиоактивните фармацевтични препарати като изобразяващи агенти за диагнозатана артериални или венозни тромби, до нови реагентиза получаването им и до комплекти, които ги съдържат. </P>

Description

Изобретението се отнася до нови радиоактивни фармацевт!чии препарати» които са радиоактивно белязани циклични съединения стдтрлади карбоциклкчнм или хетероциклшяк пръстеннп сметеш > до методи за използване не споменатите радиоактивни фармацевтични препарати като изобразява#, агенти за диагнозата на артериални или. венозни тромби| до нови реагенти за получаване на споменатите радиоактивни фармацевтични препарати |
Ниво на изобретението
Клиничното разпознаване на венозните и артериалш трсмбоемболичнм заболяванмя е нереално» тт* като и д двата случая липсва чувствителност и определеност» Нуждата от бърза диагноза на тромбоемболпчннте заболявалия» като се използват неинвазивни методи» е клинична необходимост, ^ро^боцмтната активност и образуването на натрупвания би трябвало да се свързват е различни пато^изиологични условия вкжчваци сърдечносъдови и. ц«ребралновасжуларнм трсмбоемболични заболявалия такива като непостоянна ангина» инфаркт на миокарда» преходна псхемична атака» удар», атеросклероза > диабет. Гриносът на тромбоцитмте към тези болнични процеси зависи от тяхната способност да образуват натрупвания или тромбоцмтна тромба» по-спецмално върху артериалната стена, последвано от увреадане» to Ha**o6apt Fuatcr et al·, J A 00, Vol· 5, · 6 ρρ· 175^18^B (1985)} Rubtnstein et al·» Am. Heart 6.» Vol. I ’2» pp. 56 · 6? (1981)} Hama et al., J. to. Call. Cardiol., Vol. 10, pp. 998»IOO6 (1987)} Javiee et al*,
Circulation, Vol. 75, pp. 4X8-427 (1936). Неотдавна, тромбоцитния глижопротеинов Пв/IIIa комплекс /€РПв/Ша/ беше идентифициран като вротекиова мембрана кояю посредничи при тромбопмтяо натрупване осъществяващ се по обикновен начин за известните тромбоцитни образуваща, to Philips et al., Cell, Vol. 65, pp. 359-362 (1991).
Зромбоцитната активност ъ натрупване играят вамяа роля при венозните тромбоемболични заболявалия такива като тромбофдебити и следващ белодробна емболия. Известно е, че пациенти чиято кръв тече през изкуствени повърхности, такива като протезни синтетични сърдечни клапи, са изложени на опасност да образуват -w тромбоцитни запушвания, тромби и емболия, to яа*-общ Pueter et al., 2АСС, Vol. 5, no. 6, pp. I75B»I8'B (1985); Rubenstein et al», Am. Heart o ·, Vol, 102, pp. 565· .-67 (1981 )| Hasm et al·, J. Am.
Coll. Cardiol., Vol. 10, pp. 998-1006 (1987)| Davies et al., Circulation, Vol. 73, pp. 418-427 (1986).
Годходящ средства за. неинвазивна диагноза и наблюдение на пациенти с такива потенциални тромбоемболични заболявалия са кра*но полезни, и няколко опита има направени за уствършенствувсне на радиоактивни агенти предназначени за редионуклидао изобразяване на тромбоцмти. Например, завършени са експериментални изследвания
Чий* с 19яТс моножлонално анти<1бриново антитяло за диагностично изобразяване на артериални тромби. Рил circulation, from Cerqueira it al., Vol., 85., pp. 298-304 (1992). Авторите съобщават за потенциалната полза от такива агенти при изобразяването на неотдавна образувани, артериални тромби. Съобщава се съшо таке че моноклонални антитела белязани е 1<11, специфични за активиране на човешките тромбоцити, mt потенциално приложение при диагнозата на артериални и венозни тромби. Обаче, приемливо съотношение на тромбите към кръвта /обвкт/среда/ е постигнато само при 4 часа след приложение на радиоактивното антитяло. Виж,
Wu et al., Olla* Med. J., Vol. 105» pp. 5 ’-559 (1992) . Неотдавна беше дискутирано приложението на litl, 1с 1J, 99пй?о и Ш In радиоактивно 7Е£ моноклонално антитройбоцитно антитяло при изобразяването на тромби, coller . et al., POT Application Publication wo 89/115'8(1989радиоактивното 7ta антитяло има недостатъкът, че притежава много голямо молекулно тегло. При други търсения се използва ензимно инактивиран t * рд радиоактивен *од 1<<1» ULJ и 1Ш за откриване и ловализиране на тромби. Виж ord© et al*,CirculationtVol.85, pp.283-297 (1992)» Описани ea още и други предложения wa за радиологично откриване на тромбоемболии, например, в Koblik et al·» Semin, ^d., Vol. 19, pp. 221 - 257 (1989).
Откриването и локализирането на артериални и венозни тромби е от важно значение за прецизното диагностициране на тромбоемболичните заболявания и определянето на подходяща терапия. Необходими са нови и по-добри радиоактивни агенти за неинвазивно радионуклидно изобразяване πρι определяне на тромба. Настоящето изобретение е насочено към такава важна цел.
Същност не изобретението
Изобретението осигурява, нови радиоактивни фармацевтични препарати» които са радиоактивни циклични съединения съдържащи карбоцииячни нль хетероциклнчни пръстенни системи, които действуват като антагонисти на гликопротенновия Пв/Ша комплекс. ‘10 също осигурява методи за приложени· на споменатите радиоактивни фармацевтични препарати като изобразяващи агенти при диагнозите на артериални и венозни тромби. Изобретението осигурява нови реагенти за получаване на споменатите радиоактивни фармацевтични препарати. Ίο осигурява комплекти съдържащи споменатите реагенти.
Описание на фигурите
Фигура lai Показани са иипични изображения на радиоактивно фармацевтично съединение от пример IX приложено при 1шС1/к§,1чн& кучешки модел дълбоки венозни тромбози. В този модел, тромба беше образуван в кгуларнн вени по време на период на заето*, ко*то беше последван от обратно движение на тромбата. Съединенията се прилагат при започване на обратното движение. Изобразено е поглъщането при бързо нарастване на ьенозга тромбози при it, 60 и 1X0 мин. след прилагане.
йигура 1М. Показани са типични изображения на радиоактивно фармацевтично съединение от пример 19 приложено при lmCi/Kg,i.vна кучешки лодел дълбоки венозни тромбози. В този модел} тромба беше образуван в югуларни вени по врше на период на заето**, кс*то беше последван от обратно движение на тромбата. Съединенията се прилагат при започване на обратното движение. Изобразено е поглъщането при бързо нарастване не венозни тромбози при 16, 60 и 1*0 Mja, след прилагане.
Подробно описание на изобретението настоящето изобретение е насочено към нови реагенти за за получаване на радиоактивен фармацевтичен препарат е формула:
C2VA ί < £ МаА ·
Идето,<1 е 1·Χ, а* е Х-ХО, е свързваща група, е метален хелатор, 0 е съединение е формула /I/г i
I
(I) или фармацевтично приемлив^ сол или тяхна подобна форма, където:
cl
Ю е Cg - С^4 наситена, частично наситена група, или ароматна карбоциклична пръстенна система, заместена с 0-4 g10 или Е^а, и по желание поддържаща връзка към ; хетероциклична пръстенна система,, по желание наситена с 0-4 Е
Ί 6Ί или Rx а, и по желание поддържаща връзка към 1>п ;
R e избран от
-С /4) /- 5
-С /=S /- s / =0 / ;
-S /=о/- ί
-Р /=Z / /ZR15 /- ;
Z е S или 0 ;
n и η» са независимо едно от друго 0-2;
И С7 С“
В1 и са независимо един от друг избрани от следните групи:
водород,
ГС8 алкил заместен е
Cj-Cg алкенил заместен
C^-Cg алкинил заместен
0-2 Е11 ; е 0-2 Е11 ; е 0-2 Е11 ;
Е11 ;
C<-CjQ циклоалкил заместен с 0 - 2
I връзка към ъ | арил заместен е 0 · < R »
5-10 - членена хетероциклична пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатоми независимо един от друг избрани от n, s и 0, като споменатия хетероцик1* личен пръстен е заместен с 0 - 1 R » » 0, S’, ОХ, Bz‘, I, -Oi^, -ON, -002ВХЗ, -C(-O)RX3, *C(«O)N(RI3)2, -OHO, -OHgOR15, -00(-0)RX3, -O0(«O)0RI^a, -OR15,
-C(-O)N(R15)2, -NR130(· )RX3, -NRX40(-0)0RX M, -»RX30(-0)H(RX3)2, -nrX4so2n(rX3)2, -NRI4S )2Rl3a, -s 3h, -S.'UIX3a, -SR13, -S(-O)RI3a, -S02N(RX3)2, *»(RI5)2, -NHOMHjNHR13, -C(.NH)NHR13, -NOR13, NOg, -C(-))NH >X3,
-C(-O)NHNRr'Rl3a, -OGHgOOgH,
2-(1- МОрфОЛИНО/ етокси» r 1 r и R могат да бъдат алтернативно свързани за да образуват 1-7 членен карбощкличен пръстен замеетен с 0-Х R1*» когато п* е 1, R или R могат алтернативно да бъдат взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка като чрез това де се създаде дво*нь или тро*на връзка между споменатите въглеродни атоми|
R*x и R*c независимо един от друг са избрани от:
водород» алкил, по желание заместен е 1-6 халогена: бшзшц r r « г
R и R*v могат да бъдат алтернативно свързани за да образуват карбоциклжен пръстен заместен с 0-1 я14»
Г Г Г г когато п” е<, йЛ< или R могат алтернативно да бъдат взети заедно съседен въглероден атом за да образуват директна връзка, като чрез това се създаде дво*на или тро*на връзка меаду съседните въглеродни атоми|
В1 и R*, когато В** е водород, могат алтернативно да бъдат свързани за да образуват 5 · 8 член®» карбоцикличен пръстен заместен с 0 · < В > я11 е избран от един или повече от следните: •0, Е, <а, Br, X, —CN| -OO^R13,
-C(.O)R15, -C(-))N(RI5)2, ·0Η0, -CHgOR15, -OC(»O)RI5t -JC(«O) )RI3a, - )R15, -9C(«9)K(RI5)g, -NRI3C(»J)R13, -MRX4C(«0)OR13a, -HR15C(·Ο)Ν(ΗΣ 5)2, -MI4S02M(RX3)2, -HRX4SO2Rl5a, -SO^H, -SO2RX5a, -SR15, -5(«0)RI3a, -SO2K(RX5>2, -n(rX5)2, -№a(-KH)miR13, ·ο(·μ№ηκχ>, -NOR15, K02, -C(«rj)HHORX5, •OGHgOOgH, * -/1-морфолино/ етокси, €1-¾ алкил, Cr-C^ шенил» Cc · (¾ циклоалжил,
С< · Οθ щжлоалкилметил, q · С$ алжоксиалкилв Ct - q цеклоьлжоксе, С| - С4 «шил /алкила може да бъде заместен с 1 - I групи избрани независимо една от друг© от: -rfV4,
-(-)к13а,
ISарил заместен с 0 - i R %
L - 10 членна хетероцдамчна пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатомм независимо избрани от я, s и 0, като споменатия хетероциклжен пръстен |Г може да бъде заместен с 0 - ί Й !г* е избран от една wa повече от следните: фенил, бензил, фенетил» фенокси, бензилокси, халоген, хедрокси, нмро, циано, С|*С^ «шил, С» - €§ циклошшел, Ct * €θ цижлоалкилметил, С? ~ C|q арилалол, q · Ц аоокеи» *С0гй \ •C/-O/NH )RI3a, -С(· >)ШШ(Й15)2, о1Г)й15, -b(r?4)(b55)» %* с6 цикяо«шожси ,-х(»о)йх\ *C(«O)RI3t -OC(»O)ORl3af -OR15, -(Cj · q вЛКИЛ p R15, -k(rI;)2, - O(«O)N(RI5)2, -OX3C(«0)R12»
-«’’«t-WM, J3O(IO)B(r^)2, -RRI5SO2H(RI3)2> -KR13S02RI?at -SO^H, -SO2Rl3a, -S(«O)Ri5% -SRX\ -SQ2»(RX3)2f C< - q алкоксиалжмл» метилецдиокси, етилевдиокси, С| · С4 халошшпл, q · С4 халоалкокск» q - q алкилкарбонилокеи» q * q алкилкарбонил» q · q шшилкарбонпламино,
-OCqcO^H, м-/1-«орфолино/ етокси» q - q «шил /алкила може да бъде заместен с -Н(Н13)2, •°₽5, N 2, -s(· )Rx?a/l
1ГR е избран независимо от: Н» Ц - Cjq алжил»
С< - С}0 циклоалкил» - С|< алжилциклоглкил, ьрил, -/С| - Cjq алкгл/ арил, или С\ - Ο^θ алкоксиалжил^
Rka е С| · С|0 алжил» U · Сде цмклоалкил»
С4 -С^г алжилцмжлоалкил» арил» •/С|-С|0Длкмл/армл» или Ct - CjQ алкоксмалжиц г
когато две R групи са свързани жъм единичен азот, 1*;
споменатите Я‘ групи могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват или
-/ffir/0/CHr/-!
R14 е ОН» Н» - С4 алжил» или бензил|
R* е Н 1ли Cj - Cg алжил | glO к glOa са независимо от една или повече от следните групи:
фенил, бензил» фенетил» фенокси, бензилокси, халоген» хидрокси» нитро» пиано» Cj · алжил,
Се - С6 шклоалжил, Ct · Сб цмжлоалжилметил, С? ~ С10 С2 · Ct алкокси, -СОгИ1*,
- C/4)/N/Rn/,, -C/43/NH0R1£e, -C/«0/NHN/R1£/£, -NOR1*, -B/R*4/ /R^/. C£ - Cg цижлоьшюжск, -W-O/R1', -C/-O/Ri;, -CC/-O/ORlia, -OR1£, -/Сх - C4 ишил/-0»1:, -N/R1£/r, -OCZ-O/N/F^/j, -NR1£C/-O/R1;, -T®UC/-O/OR1U, -JJR^-O/N/R^/j, ю
-NR1 SOgllfR1 ·)2 , -MR1 :'uOgR1'a, -SO^H, -SO^R1'a,
-s(» ))RI5a, -SR12 :, )2| Cr-Cg алкожсиалжил» метилендножси, етиленднскси» C|-C^ халоалкпл /включващ ~oviw където w I до з и w-W (2ν*ι)/, €|*С^ халоалкокси, (алю жарбочилокси, С алкилкарбонил, Cj-C^ алкплкарбонилемино,
-ОСНгСОЛ, ю-/1ч1ор(1олгно/еюкс1, СрС^ алкил /алкшгьт може да бъде заместен с - ν(ι;ι? )2, -σκ, νο2, или -3(3,0)111 a/j
J ^‘Ua i O ь -изшер или д -изомер на аминокиселина със структура -k(r^)c(r4) (r5)0(-0)-, където:
г
Р€ е К или C|*Cg алжил| е Н или СгСс £ДОЛ! е избран от : водорода з^есен ο М Ρή
Се-С^ ьлк®иил заместен с 0-1 0^¾ алкинил заместен с 0-1 Й^| C<*Cjq циклоалкил заместен с 0-1 връзка към ьа:
ария заместен с 0-1 Н**!
Ь—10— членна хетероциклична пръстенна система съдържащи 1-4 хстероато^ независимо избрани от н , s , или 0, като споменатия хетероп^кличси пръстен може да бъде зачестен с 0- { R1*, (
I =0, F, Cl, Bi, I, “CF3, -(_N, —CO2R13, -C(=O)R13, -c(=0)N(R13)2, -CH0, -CH2OR13, -OC(=O)R13, -OC(=0)0R13a, -OR13, -OC:(=0) N(R13)2, -NR13C(=0)R13, -NR14C (=0) 0R13a, -NR13C (=|))N (R13) 2, -NR14SO2N(R13)2, -NR14SO2RI3a, -SO3H, _SO2R13a, -SR13, -S(=O)R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, =NOR13, N02, -C(=0)NHOR13,
-C (=0) NHNR13R13a, =NOR13, ,-B(R34) (R33) , -OCHr-CO rH, <-/1-морфолино/етокси,
- sC/=n4>7 nhr15, n5, -siCch^, (οΣ-σ5 алкил 1 NHR16’’
-/Cq-C6 алкил/Х;
където ¢: е независимо 0,1;
-CH
-(CH2)mS(0)p· (CH2)2X, където m = 1,Д и р* = 0-Σ;, където X е дефинирано по-долу; и г- 4
Εν и R могат еъщо да бъдат взети заедно за да образуват (СН2)ПХ
N (R13)R13 ;
Pv и Е могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват ~(СН2 илк -CH^s (0)^,6(0^)2-, където t = 2-4- и Р·’ = б-2; или
5
Е и Е могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват-(СН2)и— , където и = 2-5
Е10 е избран от:
I ί
амино защитна група;
1-2 амино киселини;
1-2 амино киселини заместени с амино защитна група;
Ε6
Ε7 е D -изомер или 1 -изомер на амино киселина със структура -N(R)Cffl(Rf)0(=0).- , · където: е Н или C^-Cg алкил;
е избран от:
Ί *
-/С^-С/ алкил/ X;
—(CH2)q—# Λ \=/>СН2',-Х f
където всяко q е независимо 0-2 и заместването във фениловата група е на 2 или 4 позиция;
i i
f\ където всяко q е независимо 0-2 и заместването в I циклохексиловата група е на г или 4 позиция;
-/Cj-Cg алкил/
-(0¾ )^0-( С-^-С^ алкил )-Х ,къдетот=1 или 2 -(0112^3(0)^,-(0^ алкил)-х, където ш=1 или 2 ир’=0-2; и е избран от:
^NR13 —NH—
N(R13)R13 ; -N(R13)R13;
-C(=NH)(NH2); -SC(=NH)-NH2; -nhC(»NH)(NHCN); -NH-C(=NCN)(NH2);
-NH-C(=N-OR13) (NH2) ;
X
I
I ί и могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват (СН2)ПХ
-(CH2)qCH(CH2)q~, където всяко q е назависимо 1 или 2 и където
п. -В или 1 и X е -NH^ или
• L е-v(CH2).vC(=0)- , където:
Т е NH, N(Cj—алкил );t0 ИЛИ S; И v = 1 ИЛИ2;
М е D) -изомер или L -изомер на амино киселина със структура
-NR17-CH-C(=0)(CH(R4)
1» '1 f където: q* е 0-2;
е H,, С^-Ск алкил;
Εθ е избран от:
-co2r15, -so5r15, -so2nhr14, -5(r54Xr55),
-NHSO2CF5r -CONHNHSO2CR5, -PO(OR15)2,
-RO (OR1^ -S02N.H- хетероалил /споменатия хетероалил може да бъде 5-10-членен и да има
1-4 хетероатож независимо избрани от N, S, о ),
-S02NH- хетероалил /споменатия хетероалил може да бъде 5-10-членен и да има 1-4 хетероатоми независимо избрани от к, s или о /,
-SO2NHCOR15, —GONE* -SO2RI5a, -CH2C0NHS02RI5ai r -NHS02NHG0RI3a, -NHGONHSO^1531, -SOgNHGONHR13;
Ρί4 и Rib са избрани независимо от:
•ОН, -₽, -n(r15 >ли C|-Cg«ajncoxcH ϊ^βΒ*6 алтернативно могат да бъдат взет^ заедно за де образуват:
о.кличен борен естер където споменатата верига ида пръстен съдържат от * до ίθ въглеродш атоми и, по желание, 1·4 хетеро&тсш независимо избрани от И, S или О| /вувалентен цикличен борси амид където споменатата верига, ида: пръстен съдържат от ί до 10 въглеродни атоми и * по желание, 1-4 хетероатсми независимо избрани от М, S, О| цикличен борен амид-естер където споменатата верига ида.
пръстен съдържат от # до *0 въглерода атоми. и, по желание, 1-4 хетероатомн независимо избрани от п, s или, о.
/а/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където:
F1 е свързан с (а(тг )Rz2)n<1 и (c(R21 )¾1 )β| при а различни атоми, от споменатия карбоциклшен пръстен, /ί/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където:
п” е 0 1. п» е 0>
п” е 0 и п» е 1»
п* е 0 и п* е <1
п” е 1 и п» е 0>
ай е 1 1 а» е U
п” е 1 и п» е h
п* е i и п» е Οι
пя е к и в* е 1| ида па е 1 и »♦ е к
/4/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където Εθ е метил, етил,или пропил.
/5/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от Я1/ по-горе,, ктдето: .
β избрано ОТ? -С(=О)/-; -C(=S)-; -S(=O)/2-;
са независимо избрани от следните групи:
Е32
Т r pi к водород» τι алкил заместен е 0-2 Е ,
ΤΤ алкенил заместен с 0-< Е , алкинил заместен с 0-2 Е , циклоалкил заместен с 0-2 Е , бициклоалкил заместен с 0-2 Е ;
сг% СГ^8 сгся CS~C8 С6“С10 ί( връзка КЪМ L^·
1г арил заместен с 0-2 Е ;
5-10-членна хетероциклична пръстенна система •
съдържаща 1-4 хетероатоми независимо избрани от или о , като споменатия хетероцикличен пръстен е субституиран е 0-2 Е1*} =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(=O)R13, -C(«O)N(R13)2, -сно, -CH2OR13, -OC(=O)R13, -ос(=0)OR1За, -OR13, -OC(=O)N(R13)2, -NR13C(=O)R13,
-NR14C(=O)OR13a, -NR13C(=O)N(R13)2, -NR1^SO2N(R13)2, -NR14sO2R13a, -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(=O)R13a, -SO2N(R13)2, -CH2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, NO2;
1
Е и R^1 могат алтернативно да бъдат свързани за да образуват 5-7 членен карбоцикличен пръстен и гзаместен с 0-2 Ех<с;
16
21 когатоп* е 2,. Е или Е могат алтернативно да бъдат взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка като чрез това да се създаде двоена или трогна връзка между споменатите въглеродни атоми;
г с 1 и Е*1' могат алтернативно да бъдат свързани за да образуват 3-7 членен карбоцикличен пръстен заместен|е 0-2 Е ; j <r<r. Гг когато η» е 2, Е** или Е*^ могат алтернативно да бъдат взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка, като чрез това се създаде двоАна или тро“нз връзка между споменатите въглеродни атоми;
л г- л
Е1 и R% където Е*1 е Н, могат алтернативно да бъдат свързани за да образуват 5-8 членен карбоцикличен 1Г пръстен заместен с 0-2 Е ;
_ц / Ре изоран от една или повече от следните групи:
=0, F, Cl, Br, 1, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(=O)R13, -С(=0)N(R13)2, -сно, -ch2or13, -OC(=O)R13, -ОС(=0)0R13a, -OR13, -ОС(=0)N(R13)2f -NR13C(=O)R13, -NR1<3C (=0)OR13a, -nr13c «»N (R13) 2f -NR14sO2N(R13)2/ _NR14SO2R13az -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(=O)R13a, -S02N(R13)2, -CH2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, «NOR13, N02;
CpCg алкил, алкенил, Cc-Cg циклоелкил,
Cl-Cg Циклоалкилметил, Ci-Cg алкоксиалкил,
C^-C^ алкил /заместен c HO2,-SO2R15 или -s(=o)RI5a /
1<r' арил заместен е 0-2 Е ,
5-10-членна хетероциклична пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатоми независимо избрани от Ν, S Rc пръстен е Н или илир като споменатия хетероцикличен
И <г е заместен е 0-2
СНс;
V5 R е Н,. C^-Cg алкил, C<-Cg цивлоалкил,
Cc-Cg циклаалкилметил, Cj-Cg циклоалкилетил, фенил, фенилметйл, ci^oh, CHgSH, сн2осн5, ch2sch3> ch2ch2sch5, (CHglgN^, (сна)8ис(.=кн> (KB,), (CH2)sNHR16, където 3=5 -5;
връзка КЪМ L^;
< 5
Ru и R могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -(сн2 )^- (t= 2-41 или -0H2SG(CH5)2- ; или
R е избран от:
алкил/ X;
където всяко q. е независимо
0-2, а заместването при ^ениловия радикал е на с или 4 позиция;
където всяко $ е независимо 0-2 а заместването при циклохексиловия радикал е на £ или 4 позиция;
,ΝΗ
или 2;
алкил )-X,. където m=I или 2; и е избран от: -NH-G(=NH)Z (nh2), -NHR15, —C(=NH) (NHg^ -SC(N'HMH2;
7
R и R могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват (СН2)ПХ
I
-CH2CHCH2-z където и = о или 1и X е -КН2 или е -т(сн2lvG(=о^ъдето:
е NH, KiCj-Gj алкил 0 или S; и v=-I или 2; е п -изомер или L -изомер на амино киселина със структура
-NR17-CH-C(=0)(CH(R4))q.
където:
q* е (J-2;
е Н, Cj-Cg алкил;
е избран от:
-go2r13, -so^r15, -so2nhr14, -М»54} (R55),
-NHSO2CE3> -GONHNKSO2CF5> -PO(ORI5)2,
-PO(ORI5),R15, -SO2NH- хетероарил /споменатия i
хетероарил е t-10-членен и има 1-4 хетероатвми независимо избрсчи. от ц ·$ шш 0 /, -so пн- летерсарил /споменатия хетероарил е 5-10· членен и и..ма 1-4 хетероатош· независю.ю избрани от j s или 0/,
-Λ.,ΝΗΟυιί1 . -OUbiaUUt1 а, -OIl^ChLSO.R1 а, •jHpo,i6HeoRI->a, -N’icoHHso^R1 а, •so^iHoom1 ι *; у. ♦
F и P*’v са независимо избрани от :
-0Н, -Ρ»-ίΗϊΓ’κ14 или (j-Cg-елкожси |
Pv и p могат алтернативно да бадат взети от: цикличен борен естер кадете споменатата верига или пръстен съдържат от 1 до 10 въглеродни атоми и, по желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от ;-t р или U| двувалентен цикличен борен амид кадето споменатия пръстен или верига съдържат от 1 до 10 въглеродни атоми е , во желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от $ g или 0| цикличен борен гмид-естер жтдето споменатата верига ;лз. пръстен съдържат от 1 до 10 въглерода! атоми и, по желание ,1-4 хетероатоми независимо избрани от -g или 0.
/6/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, кадето:
* 1
Р* е избрал от групата състояща се от;
/а/ 6 членен наситен частично наситен или ароматен карбоцикличен пръстен заместен с 0-1 Ρ^θ или Ρ^θ* и по желание поддържаща връзка към /в/ β—11 членно наситено, частично наситено, или ароматно кондензирано бициклично карбопиклично ядро соеетено е 0 · i Β^θ или и, по м&нш-.е поддтржедп врьъха к*ж ь или и
/е/ 14 членно наситено, частично наситено,
ш. ароматно кондензирано трмциклично карбоциклично адро заместено е 0 - Σ Η^θ или F , и по желание поддържаща връзка към г , η /7/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, ктдето?
♦.«
F‘ е избран от групата състояща се on /а/ 6 членен наситен, частично насилен, или ароматен кербоцижличея пръста? е формула:
ктдето всяка от образуваните връзки на карооцивличния пръстен може да бъде единична или дао*не. и където споменатия карбощ<кличен пръстен е заместен е 0 · Σ. и по желание поддържа връзка към τ>,χ ι /в/ 10 членен наситен, частично насита?, или ароматен бипишпиен к&рбо^жличен пръстен е формула:
a където всяка on образуваните връзки не иарбоцхЕЖЧ!·:-» пръстен мо*е да бъде единична или дво*па, където споменатия карбещ иличен независимо пръстен е га· сетен по желание с 0-4 Р , и по велете педдъша ьоът към l ι ·
Τι » /е/ 9 членен наемен, частично чс.ентш, или ароматен инцьилнчек кариоциплшея пръстен с формула:
където еетка от образуваните връзки не карбошкличнпя пръсъсн моле да. бъде единияшг гкъстен е независимо заместен или двоена връзка, където споменатия карбопукличен с 0 - 4 В10, и го х.елс!» (, педдържа връзка /6/ йжлтени в настоящето изобретение са реагенти от /1/ по-горе, където:
тези
F*·^· е избран от /начертаната връзва може да бъде сди-жна гли дзс*ш връзва/:
ИЛИ
където F* може де бъде незаввсшо заместен с 0 - i или и по желание да поддържа връзка към р ; η в« е 0 или 1| и а · е 0 — «, /9/ гкжчени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където:
г *
FA и F** са независимо избрани от:
^еш.л, ибнзгл, ^енетил, ^еноксн, бензмлокск, ха леген, хедрожда » нитро,
1дано, алкил, G-Cg шклсилюл, щхгоалдада-.етил, арижлжил.
R15,-:O2X(RI3L,
С|Че авкоксь, «оо,..к1?, -с(-о)люа13а,
-ΰ(·ο).·ίίΐΒ(ϊίΛ3)2> «Имйъ, -в(а^*> (r;G«
Ч*Ч> щшлоалкомш , -α(^)ρχ\
-со(-«з)оа1;'а, -mR13, -<ст-с ,. алкил )-ол13 «и -* *
-^СйЪ)2, -^(«ОЬЦл1 -ЙКХ>0(«0)Й15, wiRbO(«CjORX ‘а, -Jpl5C(«O)i?(ni3).„ ♦v-ад1· -шХ;\-^й13а, -.‘/oTH,-?o?Rl;,a,-s(«o)ar'a,
Ь-Ιβ аллокс! елкил, иетилепдиокси, етилендвожси, хьлоелкил,
С|*Ц халоалкоксж, атшкарбонилскси,
С^-С^ ишилжарбошлакино,
-ОШгСОгН, «-/^ор^одано/етокси.
е заместен е f * ► L.
аЛККЛ /ал1ъ.лът —j?!(Η*' )2> *“·8.:\, Λυρ ' —Ь(яС)Я^ ’ /10/ сключени в кас^ояцечо изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където:
ΡνΑ θ :3<5р?л от:
'Ί ктдето Р може да беде независимо
Югх заместен с 0-1 Р m R , и може по желани.· да поддъока връзка, ктм т >
,4п
Fr е 4/=^/- ;
git е о иж 1;
п» е 0 - I *
Р и δΛ* са· незиьниис избрани от %
С|-Cz. алкил, фенил, бензил, i r-суалкил, € ^-С^елкокси ; и
ВрЪЗКн КЪМ J η
Г 4 г Г
Ρ*Λ I. Р*** са незав» сгло
ИГШ С|-С^ ж.лкюц £4
P* тт ИЛ1: (}·<£- алю.л$
е избран независшо от: алкил, ^Ήθ аЛКШЕЩЖЛОсЛК1 л, алкил/арил, или ар ΐ л , ·/ С jq
С < -(1С алмокш .алюа |
4Чо алкил,
C^4jQ циклоалкил,
C^-Cjr. ш^шцжлоалкил, армл, -Ад-С|0 алкал/арпл, или. u-Cjq аякоксиалкил>
1' когато две Р грут а- свързани кзд
1' едаиьчен азот, споменатите Р групи могат алтернативно да бъдат взети, заедно за да образуват
или -/(’а/с/С.#/- j
Ц-Ц алкил, или бензнл| plO ,f rd(V с& не3г.висй*о избрана от:
>, С j—«.^*4·.ιл, сСлаЛ, ζ,ο^ίΟΓΒΗ, «>«&4
Ц-Ц алксксн>
ep -.Ua или l -изо/ер плъ д -взокер на амкно киселина със стдат^ра -а(к3)с(нЦ (я5)и(«с>, ктдато:
<· р- е 'J 1ЛИ <’г»
е - FAH ЦЧ^ адкиац
€ ц цч g алкил, Ц-Ц далоалкнг.
Ц-Ц виаоалкклметмл, Ц-Ц цимоалкилетил, ^енил, феиижетил, (ЦШ, сх^ьн, сп;,оси^, ,;а.:к-“'з> «'-«РГА·
4Г»
ΙΓ
Е4 s =5—5 » и връзка към или и могат алтернативно да бъдат за да образуват -/СН^- (t=2-4) -GHgSCCCH^lg- i ИЛИ ' и Е^ могат алтернативно да бъдат да образуват взети заедно или взети заедно за ,където и = 2—5;
И А
R10 е избран от:
амино защитна група^
- 2 змино киселини; или
- 2 амино киселини заместени с амино защитна група;
Е е L -Изомер на амино киселина със структура
-N(R6' )OH(RT),C (=0)/-,където:
I /» к е Н или C-j-Cg алкил;
Е7 е
<сн2) q
„ни Чн2;
кчдето ц = 0 или 1;
-(ОН2)ГХ ,където г = 8-6;
-(0¾ )2Х, кедето ш = 1
-/Се-Cr? алкил/“ HH-/Cj-Cg алкил/;
или <г.
£
-/С^-С^ алкил/
-/CH^/m -O-ZCj-C^ алкил/- SH“/CjrCg алкил/,
I където m = 1 или 2; i “/CH^/m “ S“/Cj-C4 алкил/- ВН-/с|ц-С6 алкил/, където пь = 1 или 2; и
X е -nh2 или -nhc (=^)(¾)} или
7
Е и Е могат алтернативно да бъдат взети заедно за дд. образуват (сн2)пх
I -СН2СНСН2-,( ί където п=о или I и X е -ин^ли -NHC(.=OT)Z (¾)..}
Ιι β -Y(CH>, 1^.0(=0);— , къде το:
X е КН, 0 или S и v=I ИЛИ 2;
е D -изомер или L -изомер на амино киселина ί със структура
-NR17-CH-C(=O)(CH(R4))q.
L
R8 където:
е 0 - 2;
Е е Н, Cj-Cc алкил;
Е^ е избран от:
- COgR15, -SO,RZ5, -S02NHRI4r -E(R54) (r55), ”NHSO„CJ3, -CQNHNHSO2CE5, -PO(ORI5)2,
-PO (ORZ 5 )Д ,-so2KH- хетероарил /споменатия хетероарил е 5-10-членен и има
1-4 хетероатоми независимо избрани от и» S или/ о / ,. -So2№- хетероарил· /споменатия хетероарил е 5-10-членен и има 1-4 избрани хетероатоми от и, s независимо или о /,
-602NHCORI5r -CONHSO2RI5a, -CHgCONHSC^R,15®, -NHS02NHC0RL5a, -KHCONHSO2RI5a, -SO^HCONHR15.
/11/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където 0 е 1,3двузаместено фенилово съединение с формула /II/:
К ‘ X / / NR2 \ I °'cx/4/CHR1 (II) където показаният фенилов пръстен във формула /II/ може да бъде заместен с 0 - S Е , и може по желание да поддържа връзка ктм Ln;
Е е независимо избран от: Н, С^- Οθ алкил,. фенил, халоген, или С^-С^ алкокси;
Ί
Е е Н, С2-Q алкил, фенил, бензил, фенил-/С2-С4/алкил,. или връзка към ъ ;
гг
Е^ е водород или метил;
1’
В € от : n, Cj4jq глкил, '-<*^10 ^£Ж«шл, q-q<r ьгю яъз кхсгли* л, елк;л/ арл, иц ₽Ке * Ч-4е sn!«· сьл, “7^Г^10
С' -Сja алкоeci алял£
С t-C |Γ· 1>;КЛ0ЬЛЮ;Л , rf·: ;
Мйй*’·
q*q« елкилц: клоежил, ада, -/q-qr, алкил/ ερι-л, или. (.Ч^р алмоксишшл>
V ксгсто дв® Р пупи се свързани е
1' едш азот, споменатите Р групи могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват или -/tq/O/cq/- ;
с OP, F, q-q шшид, или бензил>
j -изомер или р -нао^ер на амино киселина със структура -4ЦнЪс(й4) (н5>}(-и>, иъдето:
Р£ е п или GU|
Р^ e 'i «ле (-,·€. алк;л1
Pv е алкил, С<МЦ циклсалкъл, (’;~q ш:клоалжлметЕЛ, шшлааж летия, <еяил, ч©плмет:л, cq-T,
Е; vlx « 1« £ - 4*ΐ·ί'.~ J Ό-- } ф '„' Εί I ί ϊ.
£· а» Ч * . ‘ *~ •Г ,<
)^«ϋϋ(«·. xj (-Ju.,) liixR ' *t •ктдето.. „ или връзка ktml у ’ ”*п * и В*’'' могат алтьрш ъгвно да бъддт zsoq· взети заедно
ИЛИ м е избран от:
сшю задигна група $ · X а-лино киселини · 1 йлино киселини| или амино залитна група$ е I, -изшер на алшо
-ii(RS)CH(R7)0(«O)киселиш със структура иъдето:
&о {,16
I <1' ·'
Ra
Р7 е Η е:
или C-pCg алкил;
където q=0 или I; ’ -(СН2)/еХ където г = 5 -6;
- сн2
2х г
където m?=I или 2;
Ч 6¾ )^(6¾)^
-/Cr-Οφ алкил/-№ “/Cj“Cg алкил/
-/С^-С^ алкил/ I \нН
~/СН^ -0-/Cj“C4 алкил/-кн-/Cj.-Cg алкил/, където m=I или 2;
-/CHg^ -S -/Cj-C4 алкил/-кн-/Cj-Cg алкил/, където ш=1 или 2; и
X е -и^ли -NHC(=NaX(NH2)npH условие че X не е когато г=4; или
7
Р и Р еа алтарнативно взети заедно за да образуват (сн2)пх
I
-СН2СНСН2~, където η=ο,ι и X е _nh2 или -nhc(=NH) (11¾ );
L е _т(сн2)να(=οχ-, където:
Υ 6 ХЕ, 0 или S; И ν=Ι,2;
Н;
ЗР
-и зомер или ъ -изомер на амино киселина със структура
-NR
-СН-С(=О)(CH(R4) ) q.
|е
R8 където: q_» е 0-2
E^ e H,; .Ci-C- алкил;
θ ί i
Е е избран от:
-co2r13, -so5r13, -so2nhr14·, -b(r54) (в35), -NHS02 CFj, r -GONHNHS02CF5, -po(orI3)2>
-P0 /0R^7 E^,. -S02HH- хетероарил /споменатия хетероарил е 5 - 10-членен и има
1-4 хетероатими независимо избрани от s или о /,. -sOgNH- хетероарил /споменатия хетероарил е 5 - 10-членен и има 1'.- 4 хетероатоми независимо <
избрани от и, s или о /, -SO2NHCOR13, -CONHSO2RI3% -GH2GONHSO2RI3a >
- NHSO2NHCORI3% -NHCONHSO2RI3a, —SO2NHGONHR13.
/12/ Включените в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ по-горе, където 0. е 1,3двузаместено фенилово съединение с формула /II/:
К / NR2 J / °-cY^/CHR1 (ID
Φпочетен ?.·χβ »%ср.\:уда /:1/ може да бтде ьа.ссйй; с 0-2 жзх Р*Л Р2Ле| ₽2θ или и незньклго юзрънк от? Н,
Cj4g.· Г-Г-К* Л, ф<-ЬЛ, zGXLTCH , »ЛН 1|-С^ ГЛЕОКСУ !
е н, Ц-ц 8ЛКЙЛ» <шшл, бензил, мми ф.енид·/ U-Ц/ tJxKWij е
Ж* е н или мстрлк
Jr*- е незъйг.сшо :.· збрсн от: водород, C-j-Cjq алшл.
C<wi|n цмслошанл, C/i-Cj; авш-лЛф^о^лю·», —/C^“O 2о б^жил/
1<
еог:ло две Р ‘ груш
V споменат? ле frv групи ария, или Cp-( jQ шжоксиаливц е;, стрзапи ктм единн , могд.т ел« ерчатт вяо да бтдат г-зеп заедно за ;;<. образуват i/cy..
.5* 1W -/C’W С е С|Ч 20 U-Cjq дуслоатл,
Ч“^1< алкилциклоалаол, арил, */^1*^Ю алшл/ арел, или ь-^]п алкокс! алкшц е Q/r^ ·.: * Ср-С/ алкгл, ели бензил|
J eJ>-Ua i-ju л -изомер ι-ле л -изшер на шино висели».·· wic структура жххКК -г: (н5)а(л4) (π5)σ(«ο)-, където:
е водсуод >ли t’Uj е водорода е водород, С|-(^ алкил, (. .4- циклоалигл, С<«-СА циклеелжгжетил, €|-€θ гшосшгюлетнл,
Ф-онгл, ^енилметм, СНеОЧ, сн2за, ин2осй{5.
I
Rc • 0¾ S CEEj г СН2 СН^ S СН^ , ^В^1зЖ(=<Н1 (ВВ2), където s.=3-5; или з и Е могат алтернативно . да бъдат взети · заедно за да образуват -СН^СН^СТГ^-;
Е16 е избран от:
амино
1-1 защитна група; 1-1 амино киселини;
I амино киселини заместени с амино защитна. група;
К е L. -изомер на амино киселина със структура
-N(R6 )£H(R7 )хз (=0 )г- ктдето :
Е6 е водород или Ce-Cg алкил;
R7 е —(СН2) ^~\-ΝΗ-Ο*ΗΗ 1 \=/ \н2/ 1
/ \ #ΝΗ \ -<^Λ_λ4Η2,'
където q=0 ИЛИ I където г = з-б; - сн2 СН2Х - сн2
-(CH^SCCH^X, където m=I или 2; -/Сд-Сг, алкил/-нн -/Cj-Cq алкил/
-/СН^/-О-/С|-Сд алкил/-nh -/C-j-Cg алкил/, където щ₽1 или 2;
ί 'Z' *4 . ·/( γ4 ““*-.3^6 алвжл/, •-‘-W ,wd '· « ^словье че * “ь ® -«Г.? ГВД , WW ь е -γ...- - г v (»-)- където т е so иш м със струьтуре
1лк'. -изомер на амино впселша
-. S**-ύίί-0(®а)3 ’ дД.^Ц<ьЛГС у t
1;
< i /.С р СД , ί .пт.1л;
е *1ьб£ъи от:
..I;
,· *. · /11/ Ржжчени в настоящето изобретение са тези реагенти от /л/ ио-горе, където:
ф.енилоият пръстен от фср.^ла /Л/ поддържа връзва ж I. и »с;..е по- г.тгттк Лде заместен с
С - Л1С или FWtl
гю , .... т-ДОа 3 ч: F см негаасп-'с 1-збр.:ни ст: водород,
( ^-< 0 алал, фВНИЛ, хелоген, гли (алкокег»
К1 е х-доред;
Р* е водород»
е независимо 18бр..Л 01? водород,
С j—“С j^q алв ι л, сгЧо ; .шловлт л , ( -<
алкилнижлоаякил, арж, -/С^-С^акия/ арнл, или. Cg-C^Q алкоксн алкил|
О (4»(-Г , .. X t - ,., С. -Сj,q цжлоалкил, (д-С|г
йлиелтъгло? лк л, рч-л, елюл/ ар:л»
ШП <- ·('.<<. t 4Λ, алт-.ог.с) ида;
ьиаъо две 1 ' Г * ггуи ct. свързани гш един
сЕС.цьнет; т с 1 ’ Р г?ур- легат еЛТСрГМТГЬлО д&
11,!:,« EMtTl ЗсСЗНС 3£. М& сбрмЗУчЬТ
~А; V;.< VJU > *
pH
J c ? ι > * Л* илг белзтл* eGw.,la клй χ -изалер или $> «лзомер яа жено киселина с «.оркуль ^;(а^^(к^)а(жз> етдето: я ’ j? F' е Я, СЧ<» ΙΗΛΉ,. СН /СНс/г> (E./ewcEeCHr* сшсидж, c’^cHjCHrCWt.
ОН-РН «- с алкил/ :з;дХб ж .оп(лн, л | ЕУ1Й <» (CI.3 ли., (0.,-с - «ί — .>
Рс е СР. й РЬ е Р> ШПй
r V. F° МОГаТ мЛТбрча«ИВНС ng. бъдат взети заедно за да ебразуват 4' UCHeСИ е*| е избран от:
амино зердш rpvnt.; 1 · * едно киселини $ · « а-*-.чс кгселгт: заместени с t : иче зг-. тна грj пг;
h е Ь-изсмер иа ж:но киселина с формуле ):Т;(!г)'Х.)> кгдетс:
(РР);
j е з -изойаер или - -кзомер не амино киселина със структура '4^· '7 I ~о .д о(».. )» ί
(· :‘(Л) 4 . 3 където ς.1 el;
е гсосесд оди в17 е водород| е .(ОгН> »;о.д .
изебретенк са реагенти от /1/ но-горе, където:
/14/ ьклкчемл в ностолщето nr тези од.гулм /31/ подари вргзлв ктк избран: от водород, метил| е избрш от luval >
шшоач&елбна киоелина^
4;
-ru, i йи, Hi-<· ‘1у, iM?yrt Ala, ?'Λ-η· беязс> лбензои. й t ?' 5ензилбеязог.^>
j-Nlur D—*h.j, .'‘-Vac,
63βηοΛ»»<>Μ.».4,Β, S‘ -ртри^^т-^о-^а, оцети лбензсил!>*· кл··
ИU ' ·*
V
Д-Дуп, Nc- Л;' <*С1 Д,a-... у st глшхид. бечяоилбензог л, ъ (ен. лбензя &.,·>-·ν·*.
УЗ, i «·’)□еч;зо1М)етьзсетч.>»
Ьув,
Избран изброя избран /11/ ггшиени з реагент*, от
У “1 ?
й*· «о- бензоилбепзоь jl/w^b j оТКслу.,, г..\я
G^spi 4 *-®Авр; Р r.-eAeut '«аеАяр; 1Млгр« настоящето гзобрстеш.е са тези /1/ ве-горе 6 ктдето:
I
S6 R2.1
R1 фенилов пръстен поддържащ връзка към ι^;
<г
F* са независимо избрани от водород и метил;
избран от: D-Val,D-2-аминомаслена киселина,
D-Leu, D-Ala. Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys. J?-Ala,
Pro. Phe. NiMeGLy, Mie, D-Phg. D-lle,
D—Tyr, Ala;
избран
OT NMeArg;
D—Pher
Gly;
избран
OT Asp.; <?0MeAsp; J^MeAsp·; NMeAsp·; D-Asp>.
/16/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ - /15/ по-горе Където е избран от групата:
ZV^-A2 1 А1 • VV-a2“W А1 А3
А1 \vW 1 1 А1— \2 А2 I
дЗ д2 · А х ^А уТ '\ W— I / А3
WO 94/22494
PCT/US94/03256
A3 wA2-W-A34
A’ At
A2-w-A3-w-A4-w-A5 4
A2“W— A3-W— A5-W~ Ae
I w I A4
/А1
A5 / W k v/
A4 A\ /
W—Α3 χ
W / W—A3
WO 94/22494 '
: 7
PCT/US94/03256
A2“ W—A3“ W—A4—W—A5—w—A7
VT\
У
A1 \’
A6 w
A1^
•където:
I х 9 4 5 ft 7
A1, A*, A\ A\ As, A°, и Ar ca независимо избрани при всяко разположение от групата: ur4Or41, s, SH, s(Pg),.r ο, он, pr42r45, p(o)r42r45, p(s).r42r45, P(NR44),H42R45;
W е връзка, CH, или пръстенна група избрана от групата: C^-C^q алкил заместен с 0 - Е Р , арил заместен с 0 рг г
R , циклоалкил заместен е 0 - Е хетероциклоалкил заместен
Е^2, аралкиЛ заместен с алкарил заместен е 0 - с
- Е 0-3 Р52 и Р52;
е С-^ - С2_q злкилна група или карбоциклична група;.
1 . P4S и „44 са
независимо 1 збрани от групата:
връзка към , водород, θΐ “ θρο алкил
заместен с 0-2 Е52, арил
заме*етен с 0 - 2 Е52, цинлоалкил
заместен . с 0-2 Е^,
хетероциклоалкил заместен с 0 -2 аралкил заместен с 0 - 3 ΙΓ , алкарил заместен с 0-2
Р^2 заместен с 0-2 и електрон,, при условие, че когато една от Е или Р е електрон, тогава другата е също електрон,, при условие, че когато „42: „43 една от Р ' или Р е елекврон, тогава другата е също електрон;
допълнително, Ρ4θ и R42 могат да се комбинират за дд образуват =С/С<|~Со алкил/ /С-рСс алкил/;
R е независимо избран, ври всяко разположение от групата: връзка ктм Ъп =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53,
-C(=O)R53, —C(=0)N(R53)2, -СНО, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(«=O)OR53a, -OR53,
-ОС(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53,
-NR54C(=0)OR53a, -NR53C(-0)N(R53)2,
-NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H,
-SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2f -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=0)NHOR53, ( =0 )ДШШ55Й5 5а,
O^HgCOgH,
2-/1-морфолино/ етокси, θ1”θ5 алккл» Ф1Кенил> Cq-Cg циклоалкил,. Cc-Cg далоалжилметил, С^-С6 алкоксиалкил, *
арил заместен с 0-2
- 10-членна хетер^циклична пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатвми независимо избрани от N, S или 0 ;
р52а и рр4 са независимо избрани, при всяко разположение, от групата: връзка към Ln , Cj-Cg алкил, фенил, б-ензил, C^-Cg алкокси, халид, нитро, циано, и трифлуорометил; и
Pg, е тиолова защитна /група способна да бъде изместена по време на реакция с радиоактивен изотоп.
/17/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ до /15/ по-горе, където θ избран от групата:
zW-A2
А1
A2-W—A4—W-A6—W-A7
II ww /,*5
A3A
където:
A1,
A, A4,
A5,
A6, и A ca
VV независимо от групата: OH;
е връзка,. CH, избрани, при всяко разположение, nr40r41, s, sh, S(Pg), от групата: е 0 - Е Е52;
или пръстенна група избрана С4“Се> алкил замесетен е метиленова група или C^-Cg карбоцнклична група;
i и R44 ca ρ40 р41 р42 it , it , it , «42
R независимо избрани от връзка към заместен електрон или
В41 групата:
водород, алкил
Р5\ и
; 0 при условие, че· когато една от г>
е електрон, тогава другата е също една електрон, и при
ОТ $4* или условие, че когато е електрон, тогава другата е също електрон;
допълнително,
и
могат да бъдат комбинирани
за да образуват =C$Cj--Cg алкил/ /С^-Cg/алкил/; е независимо избран, при всяко разположение, от групата: връзка към , =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -с(=O)N(R53)2, -СНО, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -ОС(=0)OR53a, -OR53, -ОС(=0)N(R53)2, -nA53C(=O)R53, -NR54C(=0)OR53a, -NR53C(=0)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNr33r53sz -OCH2CO2H,
1- /1-мор$олино/ етокси, и ea независимо избрани, при всяко разположение, от групата: връзка към , C^-Cg алкил.
/1Ь/ склкчени в настоящето изобретете са тези реагенти от /1/ до /1с/ по-горе» е формула} • ^η^ά°Η· където d е 1> ι е избран от:
където i
И Ct SH №; } /* и A** са NR* I
W е независшо избран от rpynetat
СЯ»64, CHjCfl»64, СН.СНеСН»64 и (ΜΤΦ'-Ο» и
И41 м F^*· са независимо избрани от водород и връзка към
където:
А1 е кн2 или N-С /С|-С^ алкил/ /С^-С® алкил/1
П е връзка}
4b
A* e m40» адето е хетероциюшчш група заместена c квдето хетероцукличната група е избрана от групата: Пг.рвдж, пир&зин, пролин» цуран, тиофурая, тиазол» • диазин, и 6 връзка /19/ Включени в настоящето изобретете са реагенти от /V до /15/ по-горе, с дорлуле:
и “ч · тези
C2VA · където * el; и
ктдето е:
XV—
PZ
ктдето:
/1 е кн2 >ли Ц-C/Cj-Cr. алкил/ /СрС£ алкил/; XV е връзка;
/* е №#*°, където и° е хекероцислична група заместена е F5*» ктдето хетеро цикли чна та група е избрана от пирвдин и тиазсл, и е връзка кш · /10/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ до /15/ по-гореt където е:
връзка между о i- ch ; или съединение със формула:
H1-^I(OR55R56)h(ZI)hBy2/h,-!?: юдею:
Μ* β -/(Cii2)y/g,-(OR55B56)^| β -(Μ55/6) πτ/Ζ^ΟΗ^,-ί g е независимо от 0 до 10| g» е независшо 0 до 1>
g« е от 0 ДО 10|
не от 0 до 10;
п» е от 0 до 10|
л» е от 0 ДО 11
и Т2 ! » при всяко разположение, са
независимо избрани on връзка, о, NR56, с-о, с(-ю)о, оо(«о)о, (MB56, S, .SO, S02, 305,
ШЮ(-О), (1Ш)2С(-0), (WH)2C«S|
2Х е ^азшюжеиеузбран, при всяко разположен! е, от С^-С14 наситена, частично наситена, или ароматна карбоциклшна пртстенна системе, заместена с 0-4 | хетероиикл! чма пръстеша.
система, по желание заместена с 0-4 РЬ%
И се независимо избрани при всяко разположеше, от :
водорода
Cl - СЦл алкил заместен с 0 - δ
F *5 гч ί’·; '
Μ»»' /С^ алкил/ арил където арилът
РП е заместен с 0-5 F ;
1-ГЗ
ΙΓ · избран независимо, пру всяко разположение, от групата: водород, 0и» luiR53, c(«o)r58, ос («о)к58, OC(-0)OR53, C(-0)0R58, С(-0)УК58-,
СЛВ, bR58, 90R58, S^R58·
ШС(-0)Н5в, №ICJ(«O)miR5a, Ш1С(«з)Н1Ш58; 1ЛК» алтернативно, когато е присъединен към допълнителна молекула 0, г” е независимо избран, при всяко разположение, от групата: на58, с«о, о(-о)о, □С(«0)0, 0(·0)Ν-, •«NR58, S, S% S02, ЬО · МЙ<Х-°)» (nh)2c(«o), (nh)20.S| K е независимо избран, при всяко разположеш е, от групата: водород! С|С^ алкилJ бензил, и фенил.
/<1/ Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ до /15/ по-горе, където съединение с формула:
и1-/? (cr55h56 )ь(? )h„r2/h ,-M2 къдао:
е /(CH2)g ^/g.-tOR55»56)^-» У е (®55R56)jZ./?(CH2)g/g,.| g е независимо от 0 до 10 >
е:
gi е независимо 0 · 1| е 0 ·10;
h е 0 -10j h· е 0 —10| h © 0 “1| у1 и у2 · при всяко разположение, се независшо избрани от:
връзка, 0, fifc56* Св0* с(«о)о,
ОС /«0/0, в(«О)№»# CWiR56, S, ...Ю, S02, SO^,
Ш<0(«0), (Ш)2О(»О), (1H)2C«SJ gl е независимо избран, при всяко разположете, от наситена частично _ наситена, ароматна карбоцясличпи пръстенш система, заместена с 0-4 Р°7| хетероциклечна пръстенна „А-··
система, по желание заместена с
0-4 Ρ57»
са незашсшо избрани, при всяко разположение, от:
водород| С1ЧЮ
- £ алкил заместен /СрСдо SJIiR 3^ група е заместена кадете ергловата с 0-5
е независшо избран, при всяко разположеше, от групата: водород,
ОИ, 8ПВ>3, U(«0)R58, 0C(«0)R53,
UC(«0)ORb8, C(-0)0R58, C(«O>R58·»
0·», SR5d, /.OR53, OjR53,
NHG(«j)R$£, Ю1С(-0)1ШЖ58,
ШГО (-s )гяр53 I или , алт ернатг вно, когато е прикрепен ктм допълнителна молекула 0, F57 е независимо избран, при всяко разположеше, от грушта; j, RR58, о»о, с(-о)з, □С(«0)0, C(«O)W«, С«Ж58, .-0, а32, sa5, КЯС(-О), (Ж)20(«О), и У7 е прикрепен кш допълнителна молекула 0| и независимо избран, при всяко разположеше, групата: водорода С|*С$ &якил| бензил, фенил.
/<«о/ Вкжмвни в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ до /15/ по*горе, квдето е: ктдето:
3* е 1 - 10$ ь е 0 · 10| ь· е 1 - 10»
Y1 и , при всяко разположеше, се независимо избрани от:
Връзка, 9, BR56, с«о, С(« ))·, «;с(«ю)о, α(·υ)κΗ-, см»56, s, so, sog, so*, ННС(-Ю), (M)2O(«O), (KH)2C«Sj
F-5 и са независимо избрани, при всяко разположение, от: водород &
С1ЧЮ сица л заместен с 0 - Ь г’5 /С|Ч JQ алкпл/ ария, където ариловата е независимо избран, при вслко разположение, от групата: водород, оа, C(<i)R58, 0С(-0)Н53,
OC(«aO)QB58, C(«0)0R58, α(»0)ΝΒ5β-,
HHC(orQ)R58, адС(-0)1ИШ58, адс(ж5)«нк58| или, алтернативно, когато е прикрепен явл допълнителна лелеяла и, е независимо избран, при всяко разположение, от групата: о, ьн58, а«), с(«ю)о, 00(0)0, 0(»0)8-, C«NR53, S, SO,·
SO2, ‘so3, .^(-0), (Ш02с(«о),
допълнителна молекула 0| и
R68 е независимо избран, при всяко разположение, от групата: водородТ, C^-Cg алкклj бензил и денил.
/Ц/ ЕКииши в настоящето изобретение са тези реагенти от /V до /1Ь/ по-горе, където (св^М6) ,«-/** (о»& V*) г където:
g* е h е 0 - 1} h· е 1 - Ej у1 и γ2 » при всяко разположение» са независимо избрани от:
О, М56, ОС, 0(-0)0, ос (-0)0, C(-;)XU, О-ЗЖ56, 3, 30. 302, 30^,
ЛиО(шО), (О)2С(-0). (KH)2C-SJ
Ρ,₽ζ rc
1г“ и R са независимо избрани, при всяко разположение, от:
водород!
Cj-C^Q £ЛКИЛ| /С|<20 δΛΚΙ Λ/Ζ ариле /«4/ Ьклхчени s настоялото изобретение са тези реагент: от /1/ до /15/ по-горе» кедето е: X0R;'5R56)jirAI(0B;'5R56)hT®/11,-(aR55R56).,-, където:
s· е 1 -t>
h е 0 -6}
Ь· е 1 -Е>
Y1 мТ2 , при всяко разположение» са независимо избран; от: □» :а56, с-о» с(«о)о» оо(-о)о»
С(=0 )ДН-, C=NR56, S, (НН)2С(=О), (NH)2G=S;
независимо избрани, при всяко разположение, от:
з настоящето изобретение са тези от /1/ по-горе, които са:
№
NH
WO 94/22494
PCT/US94/03256
^,1.1 I5
Също хзКЛ.
ч.·.
’г·-’ 'Т~^ vr '-U.;Xa«4 vJu. — с Щцъ Lvi .а ьщ /27/
г-т еармацев течно
Т.· Q 1 КТ
Λ . 4Ζ- - - < i-t · 4.
ОТ /♦ / Ес/
Също вклкче
110Л^Ч£Вс.Н6 1 съдържащо --7Ч !1Н
Н, ,ΞΟΕίνΌΟΊ реагенти ст /29/ ьь от групата 95Tot xziIm> '2Ou, 4^С, 67 Μ, 72ле, 32»ь Β 20¾^ /20/ Също включено в настоящето изобретен!е е радиоактивно лекарствено средство съдържащо комплекс реагент:, от /1оЛ радиоактивен изотоп избран от групма ^0> У*ДС, ’5Те, lnin, 4JCe, 41 jo, 45Т1. '7:«, 6%я, 97 97te, 7гЛе, 82КЬ, и 201Т1.
/21/ Също включено в настоящето изобретение е радиоактивно лекарствено средство съдържащо комплекс реагенти от /17/ и раде оеживен изотоп избран от ГВДПЬТЬ 9^n,Oi 94¾^ 95Те> 11Х1П> 62^ 4: 0> 45П. Ла, 97И», 72Λβ, 82Rb и 201Т1.
/21/ Също включено в настоящето изобретение е радиоактивно лекарствено средство съдържащо комплекс реагенти от /It/ и радиоактивен изотоп избран от групи® 99^ic> 94¾^ 95То> 45I1, 37За, δ03β, 97Ru, 7»Ла, β2Μ>, u 2CItl.
/22/ Също включено в настоящето изобретение е радиоактивно лекарствено средство съдържащо комплекс реагенти. от /19/ и радиоактивен изотоп избран от групата 99гаТс, 94щ£с, ^υ2ο>ΙΣΙΐη, '2Cu, 453е, *5,1. ύ7 Λ, йаз«, 97Κ». 72*a, S2Sb, u 2UIn.
/24/ Също вкличенс- в настоящето изобретение е радиоакти вно лекарствено средство съдържащо комплекс реагенти от /10/ и радиоактивен изотоп избран от групата 99аз2с, >4й1То, 9^Тое Σ1ΙΙη, 620u, 4;'’зае 45П. 57 *, 63*. Ди. 7гА., 32Rb, » г01Т1.
Също включено s настоящето изобретение е радиоактивно лекарствено средство съдържащо- комплекс ♦
раегенти от /21/ и радиоактивен изотоп избран от 99”тс. 1П1», и групата 62Си.
/36/ изобретение е 62Си.
Също пзооретени.е е
/13/ /29/ радиоактивно' лекарствено средство съдържащо рсДИОс.
комплекс радиоактивно ί
/· c
Ц .
Също включ то са vs с~- *_т /Л п“
J О.П V
радиоактивен изотоп
Шт„ баетение
О. N. HN.
WO 94/22494
PCT/US94/03256
NH
OH
WO 94/22494
PCT/US94/03256
-W'
NH
NH
WO 94/22494
PCT/US94/03256
ΜΗ
WO 94/22494
PCT/US94/03256
NH
W-.
WO 94/22494
PCT/US94/03256
NH n2h
Д O k-^V^o·
WO 94/22494
PCT/US94/03256
/40/ Също вклкчен в настояшуто изобретение е метод за визуално : радиоактивно изобразяване,, включващ (i), въвеждане в споменатия бозайник на ефективна количество радиоактивно лекарствено средство от /W ,, И (ii); сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
/41/ Също включен в настоящето изобретение е метод за визуално наблюдаване местата с напластена утайка в бозайник чрез радиоактивно изобразяване, включващ (ι), въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество, радиоактивно лекарствено средство от /20/,. и (ii),· сканиране на изобретеното радиоактивно, изображение при използвания бозайник.
/41/ Също вклкчен в настоящето изобретение е метод, за визуално наблюдаване местата с напластена утайка в бозайник чрез радиоактивно изобразяване, включващ (1} въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество
радиоактивно лекарствено средство от /21/, и щ) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
/42/ Сицо включен в настоящето изобретение е метод за визуално наблюдаване местете е налластен< утайка в боза*ньж чрез радиоактивно изобразяване, включващ въвеждане в споменат: я бозайник не ефективно колгчество радиоактивно лекарствено средство от /22/, и (11) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
/44/ ; етод за визуално наблюдаване местата с напластена утайка при бозайник посредством радиоактивно ι зобрк еше| включващ (хртвеадане в споменатия бозайник на ефещтивно количество радиоактивно лекарствено средство от /22/, и {^паниране на. изобретеното радиоактивно ι зображение при използвания бозайник.
/45/ 'етод за визуално наблвдазане местата с напластена утайка при бозайник посредством радиоактивно изображение, включващ въвеждане в спомешлня бозе*н1.к на ефективно кодачество редд овжгвно лекарствено средство от /24/, и ц^каниряе мг изебретеното радиежтивно ; зображете при използв тля боза*чадке /46/ £жод за визуално наблюдаване местата с напластен;
утайка при бозаеш» посредством радиоактивно изображение, включващ ^^въвеадане в споменатия бозя^шж на ефективна количество радиоактивно лекарствено средство от /25/, и ^уканиране на изобретеното радиоактивно ι зобрагеше при използвания бозайник.
/47/ . етод за визуално наблюдаване местата с напластена у та «кг при боза*шж посредством радиоактивно изображение, i
включващ (χ) въвеждан е в споменатия бозайник на ефективно количество радиоакт7—-ό лекарствено средство от /<6/, и(х±) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
/48/ Метод за визуално наблюдаване местата с напластена ута“ка при бозайник посредством радиоактивно изображение, включващ (1),въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно лекарствено средство от /57/, и (ц).сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозаяник.
/49/ Метод за визуално н . .сдаване местата с напластена ута’ка при бозаЛник посредством радиоактивно изображение, включващ(1) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно лекарствено средство от /28/, И (ill сканиране на изобретеното ради Ο·.ΉΊ..-ς. » сGOOctwJ 0.1.· е при използвания бозайник.
/50/ Метод за визуално наблюдаване местата с напластена утайка при бозайник посредством радиоактивно изображение, включващ(1) въвеждане в спотгенатпя бозайник на ефективно количество радиоактивно лекарствено средство от претенция 29, к (11) сканиране на изобретеното рад: оактивно изображение при използвания бозайник.
/51/ Настоящето изобретение е също насочено директно към радиоактивно белязани съединения с формула /I/:
L,
М
NR2 (I) или техни фар^сцевтхчсто πρι шляем соли
Р*1 яа или подхо,чя::1: ιορκι квдето:
е Сб-С14 заместена, частично заместена, или ароматна карбоцкклична пртстенна системи заместени е 0-4 Р10 или Р10^, е избран от:
-СМ/-» V»W
-0 (*>|
-S (-0).,1
-S (- .)-:
т (-а) (за1 )-» е s ь*и 0| а» и а» са независимо 0 ·
В^ и В** са независимо избрани от следните групи:
водород,
Cl-Cg плюл кестен е 0 - 1 Р11»
AS, елкенпл заместен с 0 -ί В11!
Ц-Οθ алкешд заместен е 0-1
Cc-Cjp циклоа^кил заместен с 0 - £ арнл заъесъен с 0 - ί РХЦ δ-10- членне хетерощаслична пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатомк независимо избрани от^, з и 0, като споменатия хеъероцт клнчен пръстен е зачестен с 0 - <
t f=0, F, Cl, Br, If -CF3,--CN, -CO2R13, -С(=ож13, -c(k>)N<Ri3)2/ _CH0/ _CH2Ori3z -OC(=0)R13, -OC(=O)OR13a, -OR13, -OC(=O)N(R13)2, -NR13C(«O)R13, “NR14C (=0) 0R13a, -NR13C (-0) N (R13)2f -NR14SO2N(R13)2, -NR14SO2R13a, -SO3H, _SO2R13a, -SR13, -S (*=0) R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(-NH)NHR13, «=NOR13, N02, -C(=0)NH0R13,
-C(=0)NHNR13R13a, -OCH2CO2H,
2- / 1-морд.о.лин©/ етокси;
ίί
R1 и E
могат алтернативно да се свържат за да образуват
2-7 членен карбоцикличеи пръстен заместен е 0 -
СА когатои» е Е или Rfc,L могат алтернативно да бтдат взети заедно с Е1 или R* при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка» като чрез това да образуват двойна или тройна връзка между споменатите въглеродни атоми;
г.<? <т С рмй и ρ*ίν могат алтернативно да се свържат за да образуват с-7 членен карбоцикличеи пръстен заместен с 0-< R ;
сг <т С' когато и” е R** или R<c могат алтернативно да бъдат взети г а г' заедно, с или В*г при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка, като чрез това да образуват двойна или тройна връзка между споменатите въглеродни атоми;
! 68 и α и R% където; R*1 е водород,, могат алтернативно да се свържат, з да образуват 5-8 членен карбоцикличен пръстен а
заместен о 0-2 R»
R e избран от един или повече от следните заместители:
I =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13,
-C(=O)R13, -C(«O)N(R13)2, -СНО, -CH2OR13, -OC(=O)R13, -ОС(=0)OR13a, -OR13,
-ОС(=0)N(R13)2, -NR13C(»O)R13, -NR14C(= ^R13a, -NR13C(βΟ)N(R13)2,
-NR14SO2N(R13)2, -NR14SO2R13a, -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(=O)R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, =NOR13, NO2, —C(=0)NHOR13,
-C(=^ HHNR13R13a, -OCH2CO2H,
2-/1-морфолино/ етокси,
Cp-Cg алкил, C^-C4 алкенил, Cg-Cg циклоалиил, 9^-¾ цикла алкилметил, OjpCg алкоксиалкид, 9=-Cg циклоалкокси, алкил /алкиловата група е заместена с 1-5 групи, независимо избрани от: -NRI5NR14, CF5, NO2, -SO2RI5% или -S(=O);RI5a/, *1 r арил заместен c 0-2 R ,
5-10-членна хетероциклична съдържаща 1-4 хетероатоми пръстенна система независимо избрани от N, S и 0, като споменатия хетероциклжен пръстен е заместен» с 0 - ί t·3', lr
F ' е избран от една ида. повече от следните групи:
феяил, бензил, gen етил, фенокси, бензилокси, халоген, хидрокси, нитро, циаяо, C|Kg илкил, G-C$ циклоажл, G46 идаоалкилметил, Су·Cjq арилалкил, Сх-Ск алкокси, -CO , -С/ »0/ у 5a
-^(oInhncr1')^, ^ua15, -b(r 4) (в35)д c5Сб шшлоалкокси, -CC/O/P1*, -е/=«0/1гс, -0C/«O/QPlt£, алкил/-0&^, )2,
-1;НХет'(«; ) j-r - a, -NRT5C(«JXR15)2, -Ж^ДС^Й1 )2, -NR1 SOgR13®, -so.zil, -SU2RX:a, -3(-0)111% -ЖХЗ, -uO2N(RI5)2, G-C^ жкоксм.лкил, ьетовндиокси, етЕлендиокси, Cj-C^ далоалдал, Cj-C^ халоалксксл , алкилкарбонилоксп, 0^4^
W алкилкарбонил, Cl-C^ елкилкарбонгламино, -UCHrCOrF, <-/1-иорфолино/ етокси, Cj-С4 алкил /алкиловата група е заместена с -Ν(άΧί)2, -С13, Ν02> ох -3(-0)&15а/|
V В е незажхпдо изброи от: водород, алкхл, С^ю С^-С|г алкилциклоелки л, арьл, -/С1-С10 алкил/ ерил, или ^*“Чо ажоксиалдал!
F е Cj*C j0 алкхл, G-C^q it клоалк» л, «п^ищиклоалюл, арил, алкил/ арвл, или Сс-€10 алкоксиелкил| когато две Р^с групи са свързани с един j; , спо..:енгя1 те групи ^огат алтернативно да бадит взети заедно за да образуват
-<CH2bw,-. м йх* е 0% Н, С|*С4 алкил, или бензи.л> Г 4 г Г
В . и Β*ν са независило избрани от:
водород!
Cj4z= алкил, по желание заместен е 1-6 халогена| бенз1Л| г
В* е водород *лг Cj-Cg алкил >
R10 v plCb са яезавнсшо избрани от една или повече от следните групи:
C|-Cr., алкокси, •c(«c)utf а, •Ь/Г4/ /ГЬ/, фенил, бензил, ς снетия, фенокси, бензоокс!·, хвлоген, хидрокси, нитро, циано, (Х( алкил, Сс-С.- циклоалкгл,
Д, W ν Q tc4g циклоалюлмепл, 4^10 ^^валвил, чо£р\ -с/СЛ(К«)г, -и(«С)ШШ(В15)2, -ЙОН13,
Cc-Cg циклоалкокси,
-ОС/Ч/В1, 4/4)/FU, ЧС/«0/0йШ, •СЙХ\ алкил/ЧЙ1с, т^в13)..,,
--.^(«ΟδζΗ1).., -;ΐίΓ4(«υ)Ηχ% —WX 'C(«O)ORX>a, -HRX4’(-0>’(RX3)o, е»
-SKX?SO^(R13).,, -0RX5SO0RX3a -SQ.il, .Λ ** « >
-SO2RI5a, -S(«u)RX a, -SR15, -SO2»(HI5)2,
Cr-Cg алкоиспалкуд, .етилвндиокси, атъшеццисжсп , q-q далоалкил /шшмващ ~Vw (2wT)/ ктдето у ·* 1 до Σ и w «1 до , q-q халоалкожсЕ , q-C^
алжмлжарбсш aokcj , q-q елкилк&рбонил, С j-q алжЕДжарбони JKM1 но > -ОСН 40 <Н, 1- /1-л1Срф{Ш’.но/ ечовси , Cl - q алкил /алкиловати група е заг естет. с -^(ά Σ у -i?q, 1..Ц ~S(«Q)Br?a| ® j> -Ala I* -Езшср или ]>. йзомер на гшно НЕселЕна със структура -м(в3)с(аЪ (Rs)a(-o)- 9 ВД^о:
<г
Р* е водород или q-q алкил|
Е^ е водород или q-q «шил| е избран от:
водород!
q-Cg алю-л заместен с 0 - 1 Ε^|· Ca-q аикешл заместен е 0 - X
Cr-q алжешл заместен е 0 - < R^j q-q^ цимлоалю-.л заместен с 0 - < &piji заветен с 0-1 &-Ю«членна хетерош жлична пръстени* система съдържаща 1*4 хетероатош независимо избрани от s или и, като споменатия хетеро цикличен пръстен е за-есаен с ο - ί рг» =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R“·3, -C (-0) R13, -C (-=0) N (R13) 2r “CHO, ~Н2СЖ13,
-OC(=O)R13, -OC(«O)OR13a, -OR13,
-OC(=0)N(R13)2· ”NR13C(=0)R13,
-NR14C(=O)OR13a,
-NR14SO2N(R13)2· -SO2R13ar -SR13,
-NR13C(=0)N(R13)2·
NR14SO2R13a, -SO3H,
-S(=0)R13a, -S02N(R13)2,
-N(R13)2r -NHC<=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, =NOR13, NO2, -C(=O)NHOR13,
-C(=O)NHNR13R13a, =NOR13, -B (R34) (Й35) ,
-0CHU30JI,: 2-/ 1-мо.рфолино/ етокси, -sc(=nHlMr15, k5> -sx(ch5)5> /σχ—g5 алкил/KHR4^;
-/Gg-Cg алкил/' X;
където ¢. е независимо 0, 1;
-сн2О — СН2Х
-(cHjVCo^ където m =1,2
и р» = 0 - St
където X е определено и R4 могат също да по-долу; и бъдат взети заедно
за да образуват
(CH2)nx
I
CH2CHCH2-f където a
f
4Г>
R*5
Р
R1 могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -(CH2)t- или -CH2S(O)ptC(CH3)2-,
R4 където t = 2-4 и р»- = 0-2 ; или и R могат алтернативно да бъдат взети заедно за
-ί '1 да образуват -(сн2)и- , където и = 2-5;
1«
R e избран от:
амино защитна група;
1-2 амино киселини;
амино киселини заместени е амино защитна група;
К е D -изомер или L -изомер на амино киселина със структура
-N (R6 ),СН(Е7 )0(=0);- , където:
г*
Тг е водород или C^-Cg алкил;
R^ е избран от:
-/C-j-Gr? алкил/ X;
където всяко q е независимо от 0 до 2 и заместването при фениловата група е на 2 или 4 позиция;
където мяка ф, е независимо от заместването в циклохексиловата на с или 4 позиция;
до 2, а група е
-/¾ алкил/-X, където
-/CHr; / s /0/ . -/С1-Сл алкил/ -X, m = 1 или 1 и р» = 0 - 1; и
X е избран от:
.NR13 /у
-NH-C\ \<R‘’>RU ( -N(R13)R13(
-C(=NH)(NH2); -sc(=NH)-NH2; -ΝΕΟ («ЯН)(NHCN); -NH-C(=NCN)(NH2); -NH-C (=N-OR13) (NH2) ;
m= 1 или 1;
където
7
R и R могат алтернативно да заедно за да образуват (СН2)ПХ
I
-(CH2)qCH(CH2)qбъдат взети където всяко q, е независимо избрано от 1 или 2 и където ’••ж n= 0'
I и X е
-№2
L e -1(.0^) 0(=0)- , ’ къде to:
T e kk, к/С^-Cq алкил/, 0, или s j w и v= 1 или 2;
M е d -изомер или ь-изомер на амино киселина със структура
-nr17-ch-c(=0)(CH(R4) )q.
въдете:
q? е 0 - 2;
R е водород, G-p-Cg алкил;
е
R° е избран от ;
-CO2R13, -SO5R15, -SO2NHRI4\ -B(R54) (R55), 3, -po(orI3)2, хетероарил / споменатия
-NHSOgCF^, -CONHNHSOgCF -PO/OR^ZR1, -so2nhхетероарил е 5 - 10-членен и има
1-4 хетероатоми независимо избрани от N, s или 0 /,
-S332nh- хетероарил
/споменатия хетеровр! л е е 5 - 10-членен и ша 1*4 лслгеростолп независимо избрани от а или 0 /, •SOgSlK.H1 , -СМ13 )2RI3at • (Ш2о<Ж1з <Л1М» -днз-.^аиссж15®, -лйс-шао2я1;;% -•оршбсжй151 с/
F' и Evv са независимо избрал. от:
-04,
Сд-С^-сЛКОКСК · и РЬ могат алтернативно де бъдат взети заедно зс да образуват: цикличен борш естер където споменатата верига или пръстен съдърхъ от * до *0 въглеродни атоми и, по желание, 1-4 хетероатомк независимо избрани от п, s или 0» двувалентен цикличен борен шпд кт.рьтс споменатате верига или пръстен съдържат от * до ХО въглеродни етош и, по жела® е, 1-4 хетероатош независимо избрани от
П, S i-ЛИ С| цикличен борен аа д-естер където споменатия пръстен или верига съдържат ст * до *0 въглероде- е томи и, ко желал е, 1-4 хетсроктош·. незавюшс избрани от й> 3 или 0» и където радиоактивно белязания е том е избран от групата:
12 I, 1Z51, Ш1, ISP, П0, »4 «J, 7¾.
/62/ йвияенн з настоящето изобретение си тези директно радиоактивно белязани съединения от /51/ по-горе където :
/ с свързан с (с(к® )Н22) й а при 2 различни атоми със споменатия карбоц: кличен пръстен.
/Ь2/ Включени з настоящето изобретение са тези директно радиоактивно белязани съединения от /51/ по-горе, където:
Пм е 0 Ύ' п» е 0!
а« е 0 И а» е
а е 0 и и» е
а« е 1 и а* е 0|
а« е 1 и а» е И
пя е 1 и а· е ц
11« е 2 и а1 е 0>
а« е < А и а· е 11
П« е « А и а» е ί
/54/ Екжчеш в настоящето изобретение са тези директно радиоактивно белязани, съединения от /51/ по-горе, ктдето е метил, етил, или пропил, /55/ включени в настоящето изобретен: е се тези директно радиоакт, аяо белязан: съединения от /51/ по-горе, където:
е избран от групата вкжчваща:
/ε/ 5 членен наситен, частично наситен или ароматен карбон кжчен пръстен заместен с 0 - ί Γ?^θ или Β^θ£| /в/ 8—11 членен наситен, частично наситен, гли ароматен кондензиран бищкличен карбощ кж.чен пръстен заместен с 0-4 или или /с/ 14 членен наситен, частично наситен, или ароматен кондензиран трицикличен карбоп: кличен пръстен заместен с
0-4 Р° кл1 E10t.
/86/ Ркжчшш в настоящето изобретени.© се тези директно радиоактивно белязани съединения от /61/ по-горе, вдетс:
R е избран от групата включващ:
/а/ 6 членен наситен, частично наситен, или ароматен карбон» «личен пръстен е формула:
където всяка от еръзки те образуващ, карбодаклпчнш пръстен може да бъде единична или дво*ж връзка, и където споменатия заместен независимо карбоцикличен с 0 - 4 R10;
пръстен /в/ 10-ч ленен наситен,.
наситен,, или ароматен частично бицикличен карбоцикличен пръстен е формула:
карбоцииличния пръстен може да бщце единична или двойна връзка,.
където споменатия карбоцикличен пръстен заместен независимо
/с/ 9-членен наситен,, частично наситен, или ароматен бицикличен карбоцикличен пръстен е формула:
където всяка от връзките образуващи карбоцикличния пръстен може да бщце единична или двойна връзка, и където споменатия карбоцикличен пръстен е заместен независимо е 0-4 RiU или й1иа.
!/ г> .Ά .
80’
757/ Включени директно в настоящето изобретение са тези съединения от радиоактивно белязани където;
R31 е избран от бъде единична / начертаната връзка връзка/':
може
Да двойна или
п‘ 1 е 0 или 1; и
п’ 6 0 г? - А.
/58/ Включени в настоящето изобретение са тези директно радиоактивно белязани съединения от /51/ по-горе, където;
R и R** са независимо избрани от:
$енил9 бензил* сенетил, ^еноксг* бензилокси* халоген*. лпдрокси* нитро* щию, С|-<ч глжьл, С;“% циклоалю.л* C'**Cg циклех Л1и лмстьл* Cr>**C^Q црилалкил* Cj*C6 BXKCKCi , -C0e#k, -С(в;),кГЖ13а,
-с(®о):чд(к1;?)2, (ιί'|, Оу
Cg 1Д-КЛО1 лкокси* - ,сг-';/Р1Ь, -(7=0/^, -ОС/Ч)/'';!?1^, -:.'»U, -/С1-С4ллюл/-0Р1г, “ -й<в1')и, - -iaiI3j(=v)a13,
-fffi13 -^KI5/?gBI5a, 4S‘Зй,
- О2к13а, CR13, -sa2»(KI3)2,
C<-C6 алкаш^лзш, ^етшсеадиокси, етилендиокси, СрСд х&лоалкил* С^-С^ млсхлкокси, Cj-C4 алкилкербоньлокси 9 С ^-Сд мкилкарботл, С|-Сд алкилкербонилашшо* ЧСПгСОЛ» к-/1-мор^олино/ етоксм* СрСд алкил /адкЕЛОватс група е зшестене с w -л(къ)2, м?9 или -8(ш0)ах>а/,
/Ь9/ Вкжчени в нгстойдето изобретение са тези
директно радиоактивно белязани съединения от /51/
по-горе» където:
е избран от:
където R*'·*’ може да бъде заместен независимо е 0-5 RiU или It а;
R22 е -С/=О/- ;
п е 0 или 1;
п* е 0 - 2 ;
Rx и са независимо избрани от Н,
Cj-C^ алкил, фенил,, бензин, .21 сенил-/С^-Сд/ алкил, С-р-С^ алкокси;
и са независимо Н или С^-С^ алкил;
bi c
P* е водород i-ли Ц-Ц алкил;
В е независимо избрен от: Н, Ц-Цд алкил, Ц-С1О пиклоалжил, Ц-Ц^ ишодиклоалм, срил, -/Ц*Сде илк>л/ ар:ил, юв Ц-С^ алкокс! алкил;
|Сг,
В е Ц-Цд *жил, Ц-Цд циклоалжил,
Ц-Цг алкилцижлоалю.л, ария, алкил/ арил, или Ц-Цд алкоксиалквл; когато две В^ групи си свързани с 1Λ един л , споменатите Р групи могат елтернатч вно дг бъдат взети заедно за да образуват -/СЦА^- или -/СН^/О/СЦ/-;
р4 е (Я, н, Ц-Ц алкил, или бензил; в ΒΛθ* Сс незахлсшо избрани от:
Ц-Ц атл, £снил, халогся, или
СрЦ итксксн;
J ® с “Ala ъ -nao’ep или 3-нгомер на шино жиселхна със структура е
Ес е водород или СЦ;
В* е водорсд нл1 Ц-Ц алкил;
В^ е водород, Ц-Ц алкил, Ц-Ц циклоелкил, циклоалк^ллетиш, HlA} циклоалк·--.летия, ^енил, фенилметил, сцон, αί?ΒΗ, (л^ооц, uh2sch5> ί
CHXHjSCHc , (ca2)sHH2 ,
-(CHglgESCCsHH) (NB2),-(CH2)sNHB16, к-вдето
s = или
р16 е избран от:
амино. защитна група;
1 - 2 амино киселина;, или
1 - 2 амино киселини заместени е
амино защитна група;
R3 и R5 могат алтернативно да бъдат взети
заедно за да образуват - (СК2 kfc“-
Λ =2 - 4/ или -CH2SC(CBL)2- ; или
R4 та5 и R могат алтернативно. да бъдат взети
заедно за да образуват -(СН2)и~ » където
К е L -изомер на амино киселина със
I ipyEiyps ,6
Сн-Co алкил е H или
(CH2) — (CH2)q r
4NH2> , където. ф = 0 или 1;
-(CH2lr x ,където r = 3 - 6;
- (сн2у (СН2)2Х, където
-/CHr алкил/-NH-/Cj-( където ш= 1 или 2;
-/СНе/ -S-ZCh-Cz алкил/-11Н- /С ЛИ където m.= 1 или 2; и
X е -νΗ^ или -ШС/=ИН/ /NHg/
Е и Е могат алтернативно да заедно за да образуват (СН2)ПХ
I
-CH2CHCH2-f ктдето п= 0 или 1, а
X е КНе ИДИ -NHC(=NH) (NHO);
(С d.
L. e -T(CH2) 0(=0)- , ктдето:
T e nh, o или s ; и v = I
M e d -изомер или ъ -изомер на
- 1 или 2;
ί алкил/, pCg, алкил/, ; или бтдат взети или 2;
амино киселина със структура
Ь6 където:
g» e 0 - ί I
R e , С^-С-. алкил^ е избран от:
σο.,κ1·', -SO;RX3, -9.ΛΙΙΒΣ<, -B(R34) (R55),
IHSO.,CFV, -0СГ..Ж λ Ъ\, -А>(иНХЗ), >
•KKF*/r\ «..}, nti- хетерсарил /споменатия хетероерил е b - 10 -членен ι има
1-4 хетерсатал. избрани независимо отж> . или 0/, хетерсарпл /споменатия хетерогдл е Ь « 10-членен и гw име 1-4 хео еро* томи независимо избрани ит ;.^ 1ли у/,
-5о2ьяб ,ех, -V 4 ги, ..)?кх ?а,
-? :«so.- bapBX>a.
Ϊ-* &IC «- *a /60/ Включени. в настоящето зобретение са тези директно радиоактивно белязани съединения от *51/ ио-горс, конто са радиоактивно белязани
1,1- двузачестени ^.ениювн съединения с ^ормулс / 97:
J \
(II)
Където:
показаният фенилов пръстен във формула /П/
1П може пс-нататък да бъде заместен с 0-2 Е ; 10
Е е независимо избран от: водород, С^-Ср алкил, фенил, халоген, или СрС алнсксп;
т
Е е водород, СрСд алкил, фенил, бенз: л, или фенил- /СрС^/ алкил;
«г
Е* е водоро д или метил;
р12 е независимо избран от: водород,
Ci~C|Q алкил,. C>-C^Q циклоалкил, C/j-C^r алкилцкклоалкил, арил, -/C^-C^q алкил/’ арил, или Cc-C^q алкоксиалкил;
е Cj-Cj-q алкил, С^-С^д циклоалкил,
Сд-С^ г алки лцикл оалки л, арил, -/Cj-Cjg
алкил/ ацил, или -Сс-С 2q алкоксиалкил;
да когато две Е L групи са свързани към
един X, 'спо.оенатч те 1^ Е групи могат
алтернативно де бъдаа взети заедно за
образуват “/СНг/<-_^- или -/СНг/О/СЧг-/- it. /
J а*ЕКЬЛ» κ>· Зьнзил;
Op-Ala ·. -> номер jj-изсер на амияо м. седим със садктура • К(К3)0(В^) (н3):Х«*)- KW^os е водорсд ·’ или С:и, е водород 1Л1. СуЧ< алкил;
€ водород, C^4g 1ЛС1Л» ^*£5 ШКЛОаЛЮЛ, («-С - 1. .1 кл.оа ли ж етил, С· *·4
ЦИКЖД -ЛК: Л 01 i Л , ζ ti 0 Л ,
^етлметюл, сн:дд, jh дн, дрдон^ он.дон^, (Jii.,011.,, j'Jiijj, ν>»! ·, )&&< >t
IOH2)eMiO(w.ft) (м:,), -(снг)а^ш1ь вдеъо е -- ί - ; 1 ли
Р^ е избри/ от:
&к ИНО заlдюна група;
1 - :- а. ·.:.. до х и С СЙ; ml 1- g ИЛИ
1 - 2 ай но KkCGJUJIs3 заместени o
Udi НО тне • rpyu;
I Г КОГат UTTCpHcTJ. BHO де бъдат
заедно за да ооъе&узит ЧИДТДСНг-; или $' и Ev могат идсро <п вяо де отдат взети заедно а<. д<, образуват -/(Л</ квдето а «ί·δ;
*д u
К е изсмер на а. ш киселина със струюурс.
мр<(д6ЖР7 )с(»о> където:
1Р е водород 1 ли Cj-C-θ алкил;
кадето q. = 0 кли-1;
“ (0¾)^ KW?° г = 1 - 5;
-(0¾)^^¾)^ кадете Ш = 1 или 2;
“/Сс-Сп алкил/- NH-/Cjs“Cg алкил/
-/СрС^ алкил/
—О-УС^-Сд 6jikkx/—N й-/Сj~Cg а^-кил/, където ш. = 1 или 2;
S-/Cj-C4 алкил/-ЯН JH/CpCg алкил/, където m= 1 или 2; и —NHg ИЛИ -МНС(=ЯН) (ΝΗ2)πρκ условие, че
X не e-si^ кадето г=4; или if* и Е' ct. uTiupEt'xEsi’.o взети заедно за де обн-ч^ух-с** (сд..-) л | < И
ЖедвТО u » 0,1 I.
®.ЯД2 -ZHC(wdO (Cii2) I ®-γ(α^,)νο(«ϋ)-. където
Т ® Ш, ), ии- S; и у * 1» *1
М е и -гоомер иль -изсжер m. киселина
СЪС СТрЗ КЪЪ pi . ..-·γ,...,. _ (on(a*)) ,
I 4 R3 иъдето;
«· e ? - U
Jr' е водород, (.^4, иш;
Εθ е избрал от:
~co2R13, -.% ax?, - .дддш?4, -b<r34) (a55), hli... .-. -5...0:,..^51^^26^^, —x-O(,’K'
-PC/0ir*7Rr*, -r,. .у,,·- хетероар*л /споменатия хетероернл е b-10-членен к яма
1-4 хетероатом: независимо избрани от й s ИЛ1 0/, .Ж,Д1Р. хотероарил ’ 41 /споменатия хетероср1Л е 6 - 10-членен и ша 1-4 хеъеростоии избрани независимо от N, s, или 0 /, -Бсушсоа15, -coms o2RI3a, -Cb^COIHSOgR133·, -NHSO2KHCORI5a, NHC0RHS02RI3a, on кпхлнкгаптДЗ ·
-S02NBC0HHR·
Включени директно в настоящето изобретение са тези радиоактивно белязани съединения от /51/ които са радиоактивно белязани 1^2 по-горе , двузаместени фенилови съединения е формула /71/:
(II) където:
фениловият пръстен във формула /77/ може
10 по-нататък да бъде заместен с 0-2 R1· или R±ua’
R^O или R^a са независимо избрани от: водород,
Cj-Cg алкил,. фенил,. халоген, или С^-С^ алкокси;
*1
R е водород, Ср-С^ алкил, фенил, бензил, или фенил-/Сr-Ру алкил;
Г'
R* е водород или метил;
*2
R е независимо избран.· от: водород, C^-C^q алкил, С,- - C^q циклоалкил, 0^ «Λ алю. л/арил, rroxci алкил;
с!Ю'жп we г
PJV грут.< се сатрзетн с едгн КТ, •1:
~ гругг. iflOrcT алтернативно да заедно за д< оор&зуш т jn ^(Д/и/Иг/·;
r. fi *
RiU·· е С|Чи0 алкил, Сj4|q циклоалш.л, щли ил диилоелюл, арил , -/ L рС |θ алкот-алкид;
1/4. -! < Ч Jf a* tit ил /
8.У1.Л, 1· Λ». C* **1 Jf*
RU e Ji!,
ш. бензин;
ИЛИ j -изс^ер на εmi· но киселина сто където· «4 R
С»-С(.. далоалкил,
G -Cg циклог лю.ж ;©τιλ, нпклоалкилетил,
СНЕЛ , i 4 *C r · w л *
4> U йон! л-^етал, .^АХ
Nt •У
G L, (w 1 ) ;i15 където a £-5;
in
Р ,ΟΓΟΊ
ДНС д бъдат взети заедно за да образуьсЛ
-.г£ от:
&.и-ю защ-тна група;
- * аа но кпееж ни;
— * а ί но кисел* ни зан есезни с амино зьид.тна група;
OS ν' V
к е L -Езомер на амино киселина със
—6 г структура -S(R6)CH(R7)0(=0)-, ктдето: е водород или Cc-Cg алкил;
.Е7 е
къдет ο
»
“(снр^х, където rS Е - 6;
- (602)^(°¾^2Х» където m, = 1 ели <;
-/С^-СА алкил/-XF-/C^-Cg алкил/
-/Cj_-C4 алкил/
—/СНЧ/ -0-/Cj-C4 алкил/-KB-/Cj-Cg алкил/, където пь = 1 ели 2;
•/CKjj^—елхия/·* и*/С алкил/·, кадете а« 1 или Ц х
X е -йн2 или.1Чно(шШ)|т2> при условие, че
X не е -м12 когато г» 4$ илк
• -101^3(-0)-, е та влм 0| • р-изомер млк еъе структура кадете:
ь -изомер на амиио адП17-Ш1-С(-0)(®Ця4)) , 'е ir ж—«® ,»· U & е водород, Cj-C^ алкил | В® . е избран от:
-CCUI , -so,!13·
ZW Вхлдеж/ ' а нестоящйо изобретение са тези д1фсктке радиоактивно белязани съединения е формула /II/ по-горе, жадето:
фениловият пръстен от формула /II/ може по-ттетъм да даде заместен е 0-2 »» ИЛИ роа еа независимо избрани от: водород,
Cj-Cg ал»л, фенил, халоген, или Cj-C^ алгаек|
· водород;
Η · водород;
№ е нМавьсжо изброи &*ι водород, C|~Cj£ алкил, С^-СЮ цижлоалиил, Cg~C|£ алюадллоалюа, арил9 -/C|4W алюо/арил» или Cjg-Cjo елмжсиажюл; *CfCjo алюл, Сг-С|С цижлоалкил, с4*^11 ^^жркяселвил, &рил9 -/Cj*Cj0 глю л/ арил» или Cg-Сде алкоксмалим;
йогато две групи за свързани мм едия я , споменатите й^ групи моги алтернативно да б^сг взети заедно за да образуват *<СЙА-Г т -(αιρο(αηρ·ι е 0% ''t С^-С4 алжм, или бензвл;
у ej3-Aia т, -изомер или 0 -изомер мв.
«жно киселина с формула ^(в5)ан(и5)с(,о>е където ι
W“<«>b· ((¾¼¾.
• водород « В6 е ведорВДкя^ cSjOl·, аа^са^ аагой2ан2с®5еон1вя1с«>а /С£-С§ £шплЛш1б или
F' е Gk и е водород; или й* и могат алтернативно да бвддт взети заедно за да образуват е избран от:
•мжиозещитна група;
1-1 аминокиселини;
1-1 аминою сельни заместени ашно защитна група;
• ь - изомер на аминокиселина с формула
-Я(0Н5 )<Ж(Л7)в<-0)-, *М«№| • -(сн2)3инз(-«н) <яа2)(
-®aai2c(«o)-;
> - изомер със структура или
* «17 »8 вадете: q* е водород или Ш£| водород;
- СОЛ;
• SQjH.
/W Ввжпенм в настоящото изобретение се тези ддровтно радиоактивно белязани съединения от формула /II/ почгоре, кадето:
в2 м Η са независшо набрани от водород,
М«ТЕЛ| j е избран от д-Vai, d-з- ачжшшш шшц 1» Ьес, Mia, -Оу, xW*»®, Мел, Мре, / «41а, Ухо, Же, ШгЦу; D-Ме, В*Ж^ Mie, Ml·, Мут, XU, s-р- азЕдоб«нзовя-4Мдг·» »£ ·Ρ* бешплбензоил ь1 · траигофанил-в-хув, ' € £ я -о-беязилбензоЕЛ-iuj^e, н -р-ецетядбензоил* € е е
D-Iy®, м - дансил->.^Г1> Й - ГЛИЦНЛ-Муе, К f
ГЛИПЛ~Р^Ш301Шбен30?Л^1)^8< > феЮДбСНЗОГЛ -D-Iy а» Н —IS·* бСй^ЗОИДбвЯВВОИЖвЛь·
F lya,R -o- бензомбеязсня..]МуВ|
M е избран от Wfeir g, е избран 0« Wt K*L*, Mai
И е избран ο» Авр> ^шдвр; ./йоДод ЯИеАвр| в* Аер, /64/ Вилшеии в настоящото изобретение $л тези директно родиоахтмвно белязани съодмнкйия от формула /п/ по-горе, hwtoi
R2 и W* са незазмсшо избрали от водород, метил|
Ши, В-Ма, «у, Мм», Mer, Mye, Jutle, Ууо, Ш», WG2y, Mie, МИН! В-Ме, МЬо| Муг, IU}
К е избран от ® Giy>
® избран ОТ Asp| oAepj MeAopl SMeABpj
D-Asp· /66/ Жилени в настоящето изобретение са тези директно радиоактивно белязани съединения от /61/ които са:
радиоактивно белязшгото съединен:® с формула /1Т/ където и Р1 са Н| 3 е | К е шъаг.я ь е Gly: и м ® Азр| радиоактивно белязаното съединение с формула /П/ където Р и Р* са Н| j е ^.аминомаслена. киселкна| К е Ж4еАа^|1( е а1у и М е Авр? радиоактивно белязаното съединение с формула /И/ където Р1 н Р‘ са Я| ύ е К е
ЯЛеЛВ^| L ® Gly| И Р 3 ^ρ| радиоактивно белязаното съединет е с формула /П/ където F1 и Г си Н> j ® JbAla| к ® №АГ’| L ®Glyj ® М ® Авр| радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където Р1 и 1* са Н> j е ау> К ® &Wg| И ®Gly| И Г е д8р| радиоа ктивно белязаното съединение с формула /II/ където Р1 и Р* са Н| j ® а-рто| К е
HiieArji L ® Gly и ® Asp| реди ойлтивно белязаното съединение с формула /В/ където В1 и В* са Н| j · ьоуе; К е
L е Gly; И М е Дзр| радиоактивно белязаното съединеш е е формул; /II/ 1 г където ИЛ и В* са Н; j еу5.д1а; к ®
НИеАгя L ® Gly; и · Asp;
да радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където В1 и В* са Н; j • яио-Цу; к ® lOteArg; L ® Gly; и · Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /1Т/ където В* е метил /изомер 1/| В* са И; j e Mall К е UMeArg; L е Gly; и й е Авр;
радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където В* е метил /изомер t/| В* са Н; у е D-Val; К е ниеАг*; ь ® Gly; и $ ® Авр;
радиоактивно белязаното съединение с формула /В/ където В^ е фенил /изомер V| В* са Н; у ® I>-7al; К eoteArg; Ь ® Gly; и М е радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ КЪДеТО J · ХМ, К ft KKeArg, ь · Gly, *
Λβρ, F1 - Н, F* « Η* радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където j o-Abuf К < diiMc -гуаниданкл- ота> L · jlyf 1« »Asp, В^ «· Η, В* « Η;
100 радиоактивно белязаното съединеше е формула /И/ където j « D-АЪи, К « 4ОЯе-1уе,1 · 1у, ·
Авр, Н“ » Н, R* ® Н| радиоактивно белязаното съединение е формула /II/ където R1 и R* са Н| j ® аз;добензо1Л-п -лизин> К е КЖагл ь ® oiy, и fc е xgpi радиоактивно белязаното съединение с формула /ТТ/ където и Г са Н| j е н бензоилбензоил-Е *лизиН| К е киеАгл L ®
Glyi ® Αβρι радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където В1 и Р* са Н| j е s ' -тргптофагалв -лизинг К е 8Ш$|Ь е aiyj и И е дзр} радиоактивно белязаното съединение е формула /ТТ/ където в <бь Н| j е к : -обензилбензо! л- ц -лъз1Н| К е кмеАг.^|Ь е Giyj и & е Asp· pamotKTiBHO белязаното съединение с формула /ТТ/ където Р* и Р* са ТЦ j ей ацетадбензоилт) -лизинг К eoBArgjX β Giyj И 6 А®р| радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където Р^ и R* са '4 J ек X- -динени-в лизан i К eiH'‘«ArjjL «Giyi и й е As₽|
101 радюакт* вно белязаното съединение с формула /II/ където Р* и R* са Н| j е ν' -глицил- d · ЛМЗШ| К е NMeArgj L е Glyj И № е Aspj радиоактивно белязаното съед>нение с формула /II/ където и а водород; j е ^-гжцад-рбензоплбензоил- в-лизин; К е m%Ar л ь е &ly; Mie Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където R1 и Р* са Н> j е ν' -р.
фенил бензопл- ц-лизин; К е smArgi ь · Glyj Μ Μ в Авр| радиоактивно белязаното съединение с формула /ТТ/ където R* и R* er Н| J е н%»» бензоибензспл-о -лизин; К е Ki*eArj> д е Gly; и i е Авр>
радиоактивно белязаното съединени· е формула /II/ където р! и Р* са Н| J · Nс ·οбензо: лбензо! л-а -лмзкн| X е WArjgbe Gly; и М е Аар;
радиоактивно белязаното съединение с формула /Ш/ г О—ТаХа където РА и Р* се Н| j вае
N Й® Arg I Ь е Gly; И *’ β Авр|
102
(III);
радиоактивно белязаното съединение с формула /II/
кадет о pl и р ЕТ; J е D-Val; К е D—
NMeArg; L е Gly; и е Asp;
радиоакт ПЕНО беляз аното съединение с toomv f 11 A X. V ла /17
„Т са Н; J е Mie; V
кадете р- и 7 е
N Me Arg; L е Gly; И У е Asp;
радиоакт ивно беляз зното съеад неяие с форму ла /П/
кадето pl и ΡΣ се ад J е D-Phg; К е
NMeArg; L е Gly; И 11 θ Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /17 къдетс Р1 и Р* са и; J е D-Phe; К е ®Mg Arg; Ье Gly; И М е Asp;
* радиоактивно белязаното съединение с формула /V/ въдете -Р и-17 са И; J е D-Ile; К е HMeArg; L е Gly; и ’! е Asp;
к радиоактивно белязаното съединение с формула /V/ където η= 1; к\. R*, и са Н; J е D—
Val; К е MeArg; ; L е Gly; и М е Asp;
Радиоактивно белязаното съединение с формула /V/ където и = 0; R и R* са Н ; j е D-Val; К е NMeArg; 1 е Gly; и М е Asp;
Μ*» радиоактивно белязаното съединения с формула /VI/
C'.rкъдето R и са Н; J е D~Val; К е
NMeArg; L θ Gly; И М е Asp;
(VII) радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ където R2 w и Е10 са Н; R^Oa е ci; J е
D-Val; К е NMeArg.; L е Gly; и М е Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ където Е*,, и Е10 са Н; R10a е J; J е
D-Vai; К θ NMeArg;! 0 &1у; И M e Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ където R\ и са Н; R^a el; J е
D-АЪи; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/
където R * И рЮ са Н; R10a е Ме; J е
D-Val; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
радиоактивно белязаното съединение е формула /VII/
1 ктдето R , R* и R.10a еа н. ρίσ е 01; J е
D-Val; К е NMeArg; 1 е Gly; и М · е Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/
1 където R 91 и Е: 10а са Н; R10 е MeO; j
е D-Val; Е е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
106 радюакъхвно белязаното съедоненио е формула ДП/ където Р^, В* и R10e са н* в10 е йе; j е
В-Ш;К ® Ь 6 Gly; и ® igp.
радиоактивно белязаното съедхяенх е с формула ДП/ където в\ Р* 1 Ρ^θ са Η; Р^ ® са; «т ® D-Abu; к ® ЯМеАгз; L ® Gly; * ·“ ® Asp;
радиоактивно белязаното съединение е формула ДП/ където В1, В* и В10 са ц j е
В-Abu; К ОйГеАг I» ® Gly; ' е ддр.
радиоактивно белязаното съединение с формула ДП/ където P^t Р* i Ρ^θ са R; Р^ е !’e; j ® В-АЪи; К е к.АеАт,; Х> ® Ду; и * ® Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула /И/ екъдето Рж и Р* са И; j е К е
MMeArg; I е Gly; к ® Asp;
радиоактивно белязаното съединение е дорцуж /71/ където РХ и Е* са Н; 3 е p.Val; к ·
S ieAsaf; L· ® 1у; И К е радиоактивно белязаното съединение с формуж /П/ където Р^ и Р* са Н; j е >-Ш; ®
NMeArg; L ® Gly; и к ® яеДвр;
радиоактивно белязаното съединеше с формула /П/ където В1 е Н; В* е CR£; 3 е D.val; к ® КМеАгя L е Gly; Е й е Аар;
106 радиоактивно белязаното съединение с формула /III/ където F и са И; , J е D-Val; К е KMeArg; Ь е Gly; И М е Asp;
радиоактивно белязаното съединение с формула
- /VIII/ където j е и-Val; И е NMeArg; L е G-ly; π М е Asp;
NH
радиоактивно белязани съединения както в /51/5/65/ където радиоактивния© изотопи е избран от групата; 18₽, ^г1, - и 1й51.
/67/ Включени в настоящето изобретение са тези радиоактивно белязани съединения' от /66/, където изотопа е
107 /68/ Включен в настоящето изобретение е радиоактивен фармацефтичвн състав съдържащ радаоактивнофармацефтилен приемлив носител и радиоактивно белязано съединение описано в /Ь1/-/67/.
/69/ Ешючен в настоящето изобретение е метод за определяне и изобразяване на тройлбоцктна ута*ка при боза*»к^вкжчващ въвеждане в споменатия боза*» к на радиоактивен фармацевтичен състав съдържащ съед1яшие описано в /51/-/67/.
/70/ Включен в настоящето изобретеш е е метод за диагностика ι изобразяване на заболяване свързано с тромбоцитнь ута*ка при бозайник, включващ въвеждане в споменатия бсза*ник на радиоактивен фармацевтичен състав съдържащ съединение описано в /61/-/67/.
Както е отбелязано по-горе , цикличните съединения от ’ настоящето изобретение са радиоактивно белязани. •Радиоактивно белязани* означава, че разглежда» те циклични тромбош тни гликопрот ежови Пв/Ша съединения съдържат радиоактивен изотоп, ко*то е подходящ за въвеждане в боза*шшов пациент. Годхсдя^. радиоактивни изотопи са известни от нивото на техниката и включват, например, изотопи на халогени /такива като хлор, флуор, бром и *од/, метали вклкчваж технеци* и идци**. Предпочитани радиоактивни изотопи са ИС, 18Р, ^^1»95татс> J4alTo, 95То, XIIIn, 2Cu, 45 45И, 67 ia, 6е3а, 37Ru, 7гЛв. а2къ, и ЙО1Т1. · На*-предпочитани; са изотопите
108
120Σ Ш7у|> u 99mTa. ^Диойктивн® белязани съединения съгласно * ад* * изобретението могат да бъдат получени като се използват стандарта процедури за радиоактивно белязане добре ι звестни ст ни вото на техж ката.
Подходящ метод за си итез е описан подробно по-долу. Както е описано по-долу, цикличните трошсщтни гликопротеинови Пв/ЛТа съединения съгласно изобретението могат да бъдат радиоактивно белязани директно /чрез включваш на радиоактивния изотоп директно в съединенията/ или индиректно /чрез включване ж радиоактивния изотоп в съединенията посредством хелатообр. зуващ ггент, при което хелатообразуш д я агент може да бъде включен б съединенията/. Също, радиоактивното белязаяе може да бъде изотопно или неизотопне. С изотопно радиоактивно белязаяе, една група от цикличните съединения описани по-горе е заместена е радиоактивен изотоп. С непзотопно радиоактивно белязане, радиоактивния изотоп се добавя иъл пикличните съединения без заместване е преди това съществуващи група. Директно и индиректно радиоактивно белязани съединения, както и изотопни и неизотолни радиоактивно белязани съединения се включени в изДа •радиоективно _ белязани съединения както е използван във връзка с настоящето изобретение. 1акова редиаоктивно белязане е приемливо устойчиво, както по химичен тока и по метаболичен път, приложено по познатите стандарти от нивото на техни ката. Също» въпреки че съединенията от изобретението могат j\t бъдат белязани по разнообразни начини с различни радиоактивни изотопи, кактс е познато от известното ниво на техниката» такова радиоактивно белязаяе се осъществява по такъв начин, че да не се засяга високия свързващ афинитет и характеристика ж небелязаните щадичии трсмбоц. тни кРПв/Ша съединения от изобретението спрямо feFllB/AHa рецептора. Споменатото незасягане означава, че свързващия афинитет и характеристика не е засегнат повече от около 2 логаритмични единици, за предпочитане
109 не повече от около 1 логаритмични единици, <W uo-за предпочитане не повече от около 1 логаритмична единица, дале още по за предпочитане не повече от около 5W, и още даже по за предпочитане не повече от около ШЖ и нае- за прадпош ти не е да не се засяги изобщо свързващия афинитет и ж-рактермотпа·
За редиоактт вно белязаа те съединения, белязаното може да се появи при всяка позиция на 0. За. предпочитане радиоактивно белязаните съединения от изобретението са радиоактивно белязан! съединения, където радиоактивното белязано е локализирано при карбоцукличната €4 R 4 <Г пръстеннс система на F*, !г замеси теля на j и при R или Й ,
Даже повече вдедпочетенг радиоактивно белязани съединения от изобретението са тези е формула /II/, където радиоактивното белязано е локализирано при карбоцукличната пртстенни система на зшесту теля на з . Повече предпочитани са директно раду оаитувно белязаните съединения, като предпочитан радиоактивен изотоп е белязан жлоген, по-специално *оден радиоактивен изотоп. От индиректно радиоактивно белязани съединения, предпочитани метални нуклвди са и 1Х21а. Гредпочу тади свързващи групи, и метални хелатори,^ са описани по-долу.
открито е, че радиоактивно белязаните съединения от изобретениетс са полезни като радиоактивна фармацевтични средства за неинжзивно изобразяване диагнозата на настоящи или потеадални тромбоемболични заболяв шия, такива като артериални ш венозни. тройбози, включващи например, неусто*нпвг ангина, инфаркт на ииокарде, краткотраен ишмичен пристъп, удар, атеросклероза, диабет, тро4бофиебкти, емболия на белодробна артерия или трожюцутни запушвания, тромби или емболии причинени от протезни сърдечни приспособлеш я, такива като сърдечни клади. Радиоактивно бепязаш те съединения от ι зобретеш ето са полезни както при новообрезув ни, така и при стари тромби.
110
W·
Радиоактивно белязаните съединения от· изобретението могет също да бъдат полезни при диагноза на други настоящ и потенциални състояния» подтискане където е необходимо уснленох/с бРПв/Ша рецепторите» такива като етг ставни ракови клетки* Разглежданите съединения могат да бъдат елекът вно прилагани в ниски дози » като чрез това се намалява риж от токсичност, също» разглеаданите съединения са в много малък размер отколкото» например» реда оситивно белязаните 7Ь< антитела известни от нивото на техниката, позволява# по-лесно достигане на подходящо съотношение обект/среда /Т/£/ за откриване на тромби. Използването не радиоактивно белязаните съединения от *зсбретеч;.ето»по-нататък е описано в раздела полезност»по*долу.
Открито е също в настоящето изобретение» че горните радиоактивно белязани съединения са полезни като пихибиторг не гликопротеи ни Пв/ТПа ЛРПв/Ша/, и че радиоактивно белязани те съединени# от изобретението могат също да бъдат прилагани за терапевтични цели, в допълнение към диагностичното им приложение описано по-горе. Описани се също <?РПв/П1а посредници на процесите на тралбоцитна активност и агрегиране. Радиоактивно белязаните съединения от настоящето изобретение инхибират активността и при «третирането на. тржбоцгтни симптоми ' . всички известни ендогенни тромбоцитни мускули.
Съединенията опи сани тук могат да имат асиметрични центрове. Ако не е отбелязано друго, освен посоченото, всички конфигурации» ди£ стереомерни и рацшични yopia са включени в настоящето и зобретвге. Кного геометрични кзомери: на олефини» C=*KF дво»нн връзки» и други подобни могат също да пргстствуват при съединенията опи сани тук» а също всички таю®в стабилни и-зомерк сг окислени в настоящето изобретение, Гред.енедю е, че съединенията от настоящето изобретение съдържат асиметрични въглерода· атоми» и могат да бъдат изолирани в оптично активни или рацшични форми, /обре известно е от нивото ни техниката жаж се получават оптично активни форми, а шенно чрез разделяне на ра-цем.чни форми i ли чрез синтези, от оптично активни изхода. матертели. Кзвестни ct две ясни изсмера /шс и транс/ на пеш идната вртзю > и двата могат да присъствуват в съединенията описани тук, и всички такипа. стабилни изсиери са обмислени в настоящето изобретеше» /ко не е отбелязано друго по специфичен начин, &изомера на аминокиселината е използвен в позиции j * ?· на съединенията от настоящото изобретение. Както е предввдено в предшестващия израз, предвидени сг всички конфигурации, диастерв©мерни, рацешчни форми и всички геометрични изомерю. форми и техните структури, освен ако специфичната стереохимия или изомерна форма не е отбелязана по др-jг начин. Ь частност, ΰ и - изомерите на аминокиселина са означени тук като се използва конвешдонажотс
I - буквено съкращение nt шшскиселината, както е отбелязано при следващите примери: i>.IeUt или
Котето всеки sapi алт /!’е пример, Р* ггрез и, д, р, xt *·/ се среща повече от еди; път при всеки заместител или във всяка формула, тяхното определите при всеки случа* е независшо от тяхното определяне при всеки друг случа** бака, например, ако група е избрана да бъде зЕ/гесжене е 0-4 й11 тогава споменатата група може по желание де бъде заместена с до две R11 и при всеки случа е избран независимо от определения списък ш. втзмоаш Също, например, за групата < ·* всею от двата г заместители при χ е незаш сто избран от определен! я списък не възможните Р^\
Котето връзката към заместителя е избрана да пресече връзката свързваща два атома в пръстена, тогава вееш, замедтел може да бъде свързан към всею. атом от пръстена.
Комбинации от заместители 1 £или променливи ct допустими само ако такива комбинации водят до стабилни съединения.
I ш
“Стабилно съединение· или “стабилна структура* означава тук съединение, което е достатъчно усто“ч1 во за де се запази при изолирането му от реакционната смес е полезна степен на чистота и да се преобразува в е^касен терапевтичен агент.
Терминът “заместен“,както е използван тук, означава че едия илм . повече водсроди при означен! я атом е заместен с избран от указаната група, при условие чф означения атом е с нормалш втаеш.?я, не по-висока, и че заместването води до стабилно съединение. Когато замеси-телят е кето група /т.е. «</, тогава са за местени « водорода при атома.»
Както е използван тук, терминтт алкил* е предвидено да включва както разклонена, така, и права верига наситена с алифетни въглеводородни групи имащи специфичен номер на въглеродните атоми; Халоалкил* е предвидено да вюосчва, както разклонена. така и права, верига, наситена с глифатни въглеводорода групи имавр специфичен номер на въглеродните атоми, заместени с еди? или повече халогеие / нгпргмер където у я 1 до ί г и· » 1 доС v+l)) ; *; лкоксгД представлява алю лова група с указан номер на въглеродните aim’ прикрепени посредством кислородна връзка; Циклоелкил* е предвидено де вклгчва наситени пръстенни. групи, включващ моно ·, 61 - или пол, - циклични пръстшни системи, такива като циогопрошл, цклобутил, циклопентил, цимсхексил, цислсхептил, ЦИКЛООКТ1Л и едамантил; и йбпщжлоалк1л” е предвидено да вкжчва. наситени бицижлични пръстенни групи такива като / 5.2.0 / бициклооктен, /4,с.О/ бпцгклононач, /4.4.0/ б^щиклодекан /дек&лин/, (*.2.2/ бициклоожтан, и 5.Н. “Алженил“ е предвидено дг включва въглеводородни аерип с права или разклонена конфигурация и една или повече ненаептенм въглерод - въглеродна връзж!, които могат да се срещнат при всяка етабижа точка по веригата, такива като етснкл, пропеиил и други; и “алкмнил* е предвидено да Еклгчза въглеводородни вериги с права, или разклонена
112 конфи.хурациа и едщ. или повече трогна въглерод-въглерода връзки ко*то могат да се срежат при асшк стабилна точка по веригата, такъв ка.то етпшл, пропи шл и други.
Изразът *борна киселина*, както е използвач тук означава група с формула - Ъ/IT4/ /Rct/, където Р4 и и*6 са независимо избрани от: - 04» ЧЦ или Cj - С^-алкожеи» или и гг могат алтернативно да. бъдат взети заедно за да образуват: цикличен борен естер, където споменатата верига или пръстен съдържат от 1 до 10 въглерода атоми и, по желание, 1—= хетероатош независимо избрани от Я, ./ или 0» двувалентен цикличен борен шед, където споменатата верига или пръстен съдържат от 1 до 20 въглеродни атома и, по желание, 4-4 хетероатоми независимо избрани от n,s ида 0» цикличен борен амид-естер, където спомена тава верига или пръстен съдържат от ί до 10 въглерода* атоми и, по желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от^з ида. 0. 1акнва циклични борш естери, борш, амида, или бода амед - естери могат сщо по желание да бъдат заместеш с 1-о групи независимо избрани от R .
-орните естери включват борно киселинни защитни групи, съдържащи малки части получени от диоди, например пижвдюл и пжкол st да образуват ш.нанд: ол борно кисел естер и съответно пинакол борш кисел* Ht. /руга илюстрации зг диода използвани 34 получавае ж борно кисели естери са перфлуоротчекол, етилен гликол, да ет илен гжкол, 1,2-етавдпол, 1,2*пропанда ол, 1,2-прсшшдаол, 1,1-бутандаол, 1,4-0утьад ол, 2,2-бутандиол, 1,<-хексааднол, 1,2-хександа.ол, катехин, 1,1-диизопропилетацдаол, L ,ο-декандпол, 1,2-дада^клохекси.летаадиол.
Халосай ’х; логсн” както е използван тук се отчася дс флуор, хлор, брои, и *од» и терминът ‘counterion” е използван
114 за де представлява малки, незнечгтелм порции от видове теюва като хлор!Д, брсшд, хидротд, ацетат, сулфат и други подобни.
Както е използван 5ук терминът *арил* или ароматен остатък* е предвидено де означава дагал шп чафтил. Както е използван тук терминът “кербош клшен* карбодеклжен осптик“ е предвидено да означава всею стабилен 5 до 7-членен монодекличен или бихпкличен, или 7 до 14-членен яаркщклжен 1ли бицвжлкчен илз до *б*членен полицикличен въглероден пръстен, всеки от които може 'Шй· да бъде заместен, частично заместен, или ароматен. Примери на такива жарбоцикли вкдшват, без да са ограничаващ» щжлопропил, циклопентпл, циклохексил, фенил, бнфенил, нефтил, инд&нгл, адемеяткл, или тетрахедронафяпл /тетралън/.
Както е използван тук, терминът хетероцикличен* или хетероцшияна ърмжш система* е предвидено да означава стабилен & - до 7 - членен моноцшлшен шп бицижличен или 7 до 10 - членен бицижлкчен хетероциклвиен пръстен, ко*то може да бъде наситен, частично наситен, или ароматен i ко^то съдържа въглеродни атоми и οα 1 до а хетероатсмъ избрани ндеависимо от групата включваща а, □ из и където азотните и серни хетероатоми могат по «елание да бъда* окислени, а азотс може по желание да бъде кш терннзири-т, и да вклнчва всяка бщикли® група в която всеки от ио-горе определените хетерощжлични пръстени е кондензиран до бензенов пръстен. Хетеродезкличниат пръстен моье да бъде прикрепен към висяща група при всеки хатероатом или въглероден атом, конто види до стабилна структура» Описаните тук хетероциклшни пръстени могат да бъдат заместени
115 при въглеродния или азотт и а том ако поученото съединение е стабилно, иримери на гша хетероцикли сключват, но без да ограшчават, бензопиранил, тждиазин, тетразолал, бензоффранил, бензотпофеньл, индолеи, χιλιοληη, изохинольньл, или бензжидазолил, пиг.ервдинил, 4-пашередон, 2-пиршь док, твтрахидрофур<.н, тетрах!дрсшнолин, твтрахадр04-захаъкш.н , деках*дрох*.нол:н, октахедропзох1нол1 н, азоцж, триазкн, /аклхоително 1,^,1-, 1,1,4-, и 1,£,Ь-три<хЗин/, 66-1,1,5тиади зин, ,& -1 ,b,1 -джhi зин, тпо^ен, твтрахндрстиофея, та антрвн,
Фуран, сирен, изобензофуран, хрсмен, ксантен, феиоксата№, 1Н-пмрол, пиролл, нмедазол, ннразол, таазол, нзотаассл, оксазол, /включително 1,1,4- и 1,1 ,4-оксазсл/ пзовсазол, трназол, шридин, пиразин, пмрищцки, к*р1даза.н, алдслидж, ч.зонадсл, 14-пщюл, ивдол, ЗП-индазол, пурин, 4б-хкнолизин, изохинижн, хинсшн, фталазан, нцдоз дрян, хияоксалкн, хиназолнн, цщнолин, птеридин, 4t; •-Жсфбазол , карбазол, -карболнн, денантаршнн, акридин, неришдил, села чтролин, ф.епааия, ссларсазин, ФУрезая, фвлоксаз:н, *.зохро'-.-ан, хромш, гиролдш, горотч, жедазоодж иавдазолш, пиразол*дга, ириволи!, а.геразчп, индслп, азсищолж, хицу&идая, а.ли ..*орф.олнн. сър зклачена са концентриран плетен и спнро стединенал включващи, например, по-гора*.те хетероцикли,
Както е използван тук, терминът всяка група която, ког&то е пралоиеяа спрямо боза*нччен обект, се разцепва за. да образува свободен хидрокеил, амино или сулфхндрилм означавах всяка, група свързана, към ο, N, l,Jly s г^огл» съответно, която е разцепена от 0|Н а ли g атом жогато съединението е приложено спрямо бозалничен обект за- да осигуря съединение жащо остатъчна свободна хидроксилна, амино или сулфхадрилна група съответно. 1рнмери за. групи, конто, когато приложени спрямо
116 боза»шчен обект ©е разцепват за де образуват свободна хидроксилна амино вж сулфхедриляа група, вшиват но без да ограничават C|—Cg алкил заместен с 0-2 И11, Ct-Cg алкоксиалкил з£ мосет« с 0-2. C-^-Cg ^^.лидрзош л задесетен с 0-2 Р^, C^-Cg
1* алкокшкарбон; л заместен с 0-2 F , Ц-С^ алжидемшокарбою-л за ест-ш с 0-2 Р , бензоил за остен о 0-2 iP·4, феножсижрбоагл заместен е 0-2 Ьршери де групи които, конте приложени cnpjuo боза*ючен обект, се разцепват 31 де образуват свободна хидроксикж , амгно или сулфхидркже група, включват съответно хидрокси, ам.но или сулфхцдрилде защитна групи,.
Както е използван тук, терминът амин© защитнг група* означава всж група известна от нивото на техниката при органичните синтези за залата на амино групи. Такива емино защитни групи включват тези описани в ггсеп, ’Protect!v Jroupa in ur -anic Synthesis’ ohn Wiley & Sons, New Vork (Χ9βΙ) and The Peptides: Analysis» Synthesis, Biology, w Vol, 5, Academic тгеза, New Toxk (1931), като са показани c включване в настоящата справка, Венке амино защитна група известна от нивото на техниката може де бъде използвана. Примери за шшо защитни групи включват, без да ограничават, следните групи: 1/ ащлов тип,такива като форюш, трифлуороацетил, фтелия, и р-толуенсулфонил;
«/ ароматно карбаматш тил, такива като бшзглоксижербонил / съа или ζ / и заместени бензнлоксижгрбошлг, 1-/р-бифеиил/ -1-метилетоксикарбон*л, и >Млуервшлметглокс1К£рбонил Лтос/: 2/ ьлифатно карбаматен тип, такива като терц.-бутилоксикарбонил /Вос/, етоксижарбоньл, диизопропилметоксикарбонш, и алгл-I.............
117 оксилирбонил; 4/ш®лично алюлен карбимгтен тип шве като идклопшш локсик^рбонил и ед&лантилош» .хьрбонил; Ь/ алкмлек тип, такива като трифенишетгл и беязил; 6/ три<. лкилс;лани такъв като трМйетилснлан; и 7/тиолсвдърмд тип такива като федилтиокаросиил и дитиасувдноад, Сищо вкжчеш в термина “шиво защитна група’’ са аедлни групи такива, като азидобенеомл, ρ-бензоилбеизсил, о-бензедб внасял, {хацетидбензоил, даясил, глициж-р-бензоилбепаешц фешлбензоил, -иенвоилбензокл, бензоилбензсил.
Както е използван тук, изразът *фарчацеф*пчнс приемливи соли* се отнася до производни на разкритите съединения, където основното съединение е фор .ула 1 е модифицирано чрез производство г-ш кисел»· и основни сож на съединението с формула /V· ΐρπ.ίβρ -с фир^ацевтядно ириедливи соли вклкчват, но не са остатъци KfeTO остатъци тамшш като ограничавал·, .· ^.неца-дн* лли о^ланл.чь»·. кисели соли ни основни еиини; алкални или. органични own не кисели иарбомсилни киселини ; и. други подобш .
Брие.лгв!. СОЛ1-: на съединенията от ,а бтдет получен!, чрез взаимодействие на «w
Фармацевтично изобретението м.огат „ свободни кисел! илл основни фор.·’!. на тези съединения със стехиогетришо коли; сетно от подходяща основи или киселина във вода или в ергени-ем р:шт зрител, или в с--ес от двете;
ни*-ибщр за ц.едвеч* ч.ьнь е«.. незодча среда квто етер, стилов ицетът, отънел, изенропжюл, или ацетонитрия. листове с подходялци соли, се ши-ират в
Нч-Kington *s PhnrnacH.'utioal .oicnoes, I7th cd., ••ac'c Goapany, ’-'leton, pa, 1935, p. 1418, разкритието на които е с настоящето включване в справката.
rj елинът с ино киселина** както е изгюлзвин тук ознечеве
118 органично съединени© седържащо както основна шию група, таке и кисела карбокшлна група, включени в този термин ct. мод>.фйЩфени и необикновения и&ио киселини, декш като тези океани в, например, Roberta and УеНаосХо (из:?) 2110 l-cptidss,5»'42*419, чисто i зучавьне е включено в ш-.стоядаа спуазке. ' одн.ишфани мж несбякнсъенни а· ою к. селшш които могат да бедят използвани ш промие, в изобретеш ето включат, нс без да огрян, гтешт, а-£Ш.Н0 КГСС.ЕНЕ, Х1-Др0КСкЛКЗ>Л, 4-Уъдрокс; гролтн, ортплин, * ,<-д1 с-елена ю.солиш., хомоарв нън, норлевш<, · метьльш.недоследа ю-.седже, на^диилшин, цеш-лглти, ^енедпрега^, тедц.-левин, а-^и.ноц. клохексглаяЕигн, $ -метиянорлсацьн, < ,^-дехидр<жраШ£, 4-^.имгог1пери.ц>.н-4-КсрйокскЛне киселкна, о-шкношъфокнове мселике, транс-4-/иа.но..:епл/~ цяклохексшкарбокст жж. юседиие·, >-, и 4-/£-..ъ.нометпл/бензоеш кгеедхн;, 1-ац|цо1.1КЛогснт£нкорч<.кс^жа висскш, 1-<λψηοφ оошхжаж pik.Fcw4 кгоел1Чс, и £-бедзгл-5сикнопентеде·_< к. седькке.
lepMiKiT к a..ii ас к сеж ута*кд* κεκτο е » зползпья тук означава’7 ^каст от <.лгно киселина /кшс е опрсделенс тук/ която прястстве. е пеглъд.
'ιβίΜίΗΤΤ ппепт1Дм кгкте е използвай тук означава жне^но съединение което съдържа. две wn повече да но кюедини /както е определено тук/ κοιτο са свърза» посредством пептедня връзка. 1ериинът liermд” ст.д- вклвчвг съединения еедтржед жгжте пептвдни т^ка. и непептгдо компоненти, такгва м.тс псевдопег*кд или кегаед подобни остатъщ. ида друга че а а но мсев ко-шояекти. ‘лакова съединение съ.църм-що както пептиднм, таке. и непептадкм кедпенеити може също едж Д£ бъде определено като ‘'пегледен аналог*
119 “Ьсевдоиепи.д” яли “пептедо подобно” е съодшшие с девтъдоподобна структурь на. еш.но киселинен остатък или аептед, например,. ι ползвани сь^резг. ж. групи други освен емедните връзки между гхптздо подобния и Ийгчс в сежен остатък /псеедопемждни връзки/ ъ/илх и-зползвени не еуино кисодишк заместител· у.)ил: модифициран амх нокх селинен с стадии всевдспсптхден остатък” ознвчевс·. тазх част от псеедопептх-да да пептедоподсбш чист / кекто е дефинирано ♦ тук/ която крисъст. ь пептедад
Терминът Т ntimjwt връзка озншав* ковилсятно амеддо свързване мееду свободно молекули вцде и ш рбокседна група не една емино ю селина. и ажно група на втсрг. ампно киселина.
Терминът * псеадопептидо: връзки*’ вклшве нзостержни пептедни връзки, ксвъо ьчтад да бтдхт използваш, непосредствено да като з-.местьтели at нс>.<глнотс амедис свързване. 1озв зшеститад хлн алда. “еквивалентни” връзки се. образу-
вани от комбинации от атоми не обша*»но НЕШраЩи се в пептеди да протеини, които подршшат пространствените изисквания ж ашдшта връзш и които би трябвало дъ стх-бдазнрат молекулата от ензиино pt зп-дх-не.
Термините ” и ”, * свързваща група” и връзка, използвани раоносто^нс от κρι* до «·>*, означават групата от атоми отделяни·' 0 от металния хела-Тор,а
Торилите “смивиринг Σ група, активирана активирана свързваща група” и ” активирана връзка“, използвани равностойно от кр<л до дрс*, означава· свързввща група, която носи една да повече реактивни групи, способни но да взаимодействат с, да образуват връзка, с хел&тор ми 0.
Термините * о » ^метален хедатор”, и х&иатор“ са използвани равностойно от дра.** до кри* за,, да се означи химическа верига способна да се свърже кш хли да образува комплекс с метален нуклх.д*
Тиранът ^цикличш. верига1' означава- меад^нно съединение,
С1 което слум. като предаестьежъ на групата й от
Терминът ‘'пръстен заместен с щ клъзх раед верига* е цнклиз-раг/. верига, нс-сеащ заместваща. група, една ;ли повече от които е жарбоциклпчея или хетероцьончен пръстени,
Терминът- ‘’връзка, моднфхдирана с циклизираед верига“ означава едклизараща верхга, кет.-тс носи активирана ь група.
Терминът- “медишо циклично съединение* означава, меединно съедхяеипе, което слуги като предшественик и; С групата в претедедреннте съединения.
Терминът ’’връзка педнфхж.ранс с меедннно циклично съединение означава мьединао циклично съединение, което носи акт ивнрана т. гру п<..
s
Съединенията от настоящото изобретение могат да беда» получени по редица методи от органичния синтез добре известни от нивото на техюкета. Предпочитани методи включват, но без да ограничават. тези методи опасани по-долу.
ТДК са. ».зползва-нп следите съкращения:
ацстсмедо.чстт-л ^АЪи _,) -1-аминсж слени киселина ^Аоа t-шшока проа шд/Ь-аш нохексаижид/ b—Ala, b—Ala or bAla
БОС мннопропионова киселина t -6у ТЖОКСИКарбОНИЛ
*одобензо«ж киселиж
<1 -бутьловсикарбож л-^-емжномтл бензоеш киселини
s&**os фенилсцетоютрил/
ах^вжх дгаоробензьл
СВ2, СЪ« ЯЛИ 2 к&рбобензилока
DOC дишшгсхежсрлжрбодимсд
ЖА дшаопропилетплшин
M-oeOm оршжтг
Ж? ^•джетпжмсжфида
ДЖО
• татршетмурониух хексафдуорофосфа*
МШ»^ >да
йвджа -метил ергинин
й2ШЛвГ
OeAsp гН&» метил гспарагжом жееовв
вавоу ияи
йвОХу g -иеъълглЕиж
вйеашь к -мвтил*2-амияометжлб«зоене жиеелина
ЙЖ Я -mgti лморфолш
Qtfhx 0-шжлохежс1л
0Вв1 О-бензил
oSa ОМ^ЖфЯИВДЯ
₽О рчштрсфежл
«0 2-/ИМензотр1^зая-1-мл/-1,1,< ,ί-
тетршетьлурониум тетрафлуороборат f
Теос 2 -/ ®ТЬЛО Л W fcl'i^OKCi'JU.pdOHi л
Тов то сал
Тт ТрИТИЛ 1ум са. изпмлзьаш- следните конвенционални три буквени
съкращения ни щ-саизц тук яз са нзвалзжии конвенционални адцобуквеш. съцръщешя iu. амино ю.седшк:
Ala -
tx ЦрГИНШ
Аад 05 ,. cOupapuH
Asp Д2 t cm рагшож и*- селш!
чуз •3 цистеш
Мп глутамин
rlu Ϊ»* глутамшова ш селина
Gly su ГЛИЦИН
ί4β KS хиседгн
lie *30ЛСВ1£Л
леи •Я ДбВЦИН
Ьуо as ЛНЗШ
l&t - метионш
ЖЯ ноадшвадн
lilt 3S фшилглипн
---. , 4 U > ra ф «НЬЛГЛИЦ»Ή
iX’Q » П4/СЛ1.Н
КЙ..Х ад серия
i‘kr 23 ТрСсНИН
Trp Si ТрИПТОфЬН
-’yr - тирозин
Vai sat валия
128
Съединенията о» наотояцрто изобретение могет да бедат емтеомрт шо се ивползвгт етеддерт мещк за синтез навеем ct eaoto не техниката* Цредяючнтгни методд вдаачваг, в© без де осравдчават , методите «висши по-долу.
Йав-общр, педтодн еа удължени чрез кезааржжш на а-ямшв е* С*«р*явя остатък и свързван© на следващата подходящо защдеемя дейно киселини чрез пест*днг връзка като се използват описаните метода.. Тази нсзещетШщд а свързваща кроцедур се повтаря довато ее подучи хеданата последователност. Това свързване моав де беде мтлндео етс заместване ма дано киселините по етапен нани·· «ви воцдекв^ране на ^ричаенти, /две до няколко шло киселини/ или комбинациа от двата процеса, или чрез тввдофазни пептодни синтези съгласно оригиналния метод описан от жжаШаШ· J. Ави Шев· Зов·, 35 (1363), разкритието на ко^то в далраввно е настоедето вклкмване в справката.
Сеединенияш от изобретеното могат cw де бодат ©«лтеекрш дете се изподеде автоматичен пеатоден синтезиращ апарат, £ допълнение на гореспоменатото» процедура за пептвден синтез де опиеше в Stewart and lowg, «Solid Жаво Peptido Syateeeto·, 2ad» ed» Piero® ОшМоа! Оо·» ЖооПДняС, ХЬ (1984)| <о«Ц ^ieahoivr, IHenXriend, do·, «Πλβ neptideei Aaalyeie, зуаТЪваТа» Biolo^F, Vol· X, a, 5, 5, ш 9, AcateaXe areea,
Kw тешц (I98,)-X987)| Bodaoeeky, «Peptide ШеМвСту»
A XXftotXeel Sextbook®, spring&T-Verlag, Ikw Task <W>I « *><taiuwfcy ®t al. 8Й» MteCtloe of
Peptide Sytteaia* Sp«in^**ferlagf Mew Yofk (Х9Ш)» радермвшето не конто е направено е настоящето шхмш » еф****·
Съграденото мееду Д·® Щ)овзводеи на вилно пеш», на деиив .киселина к певтод» деа пептаднм фрахшнта, шк цншемрде®*® не
пептад могат де бъдат осъществени като се наведем стандартни свързващи процедури такива като азеднмя метод, методът не смесване на анхидрид на карбанова киселина, карбодиимвден метод / джциюшхвксидеарбадижед, динзопрошлдербодиимид, т водо разтворими шрбодншцдм', метод па активен естер /р*адтрофенм»в естер, м •хедрожсисувдшокмедов естер/, метод на реагент К на Woodward » жарбошддишвдьзолов метод, метод на фосфорни реегеитк такива като БОР-С1» иди сши<ш1тшшо-редужци5нен метод. Мякож от тези методи /по-следи; лно жарбодишьдаш/ могат де бъдат подви» меки чрез добавяната на Х-хьдроокскбензотриазод. Тези свързващи реакции могат да бъдат изпълнени както в разтвор /течна фаза/, така и в твърда фаза.
Щушсцйонашште групи на вместените аминокиселини трябва да бъдат зещитени тю време на свързващите реакции за де се мвбСГКО образуването нежелани връзка. идитчите групи, които могат да бъдат използвани са. ош.сани з ‘iroteotlw згочде in or^aale SjmWalB* «Joiaa. fciley & aona, »®w Xoxk (I98X) •ad ‘’The >e|Udeii Aaaly·!·. ^/atheei·. Biology, Vole 3,
Aoaderalo, Ггеаа, Hew Xoik (1981), развитието не които е направено с настоящото включване в едргвмв. и-карбоксилната група на С-краМпл остатък е обисновеио защитена чрез естер, ко*то mow да бъде разцепен за да ое подучи харбохснлна киселина. Теак защитни групи включват: 1/ алкилнк естери таюаа като кеъилсв ~бутилов, I/ армдеви естери такива като бензинов и заместен беязидов, иди </ естери който могат де бъдат разцепени чрез обработване сто слаба основа или слабо редудераде средство такова като трисжороеплов в
В случа* на твърда фаза, (Маната авшно киселина е прмщрема жж неразтворим насител /обакнав^ю колъотирде/· Ши нерадевер***
125 ноемтеда групи, която ще реагира е варбевшнт тдоа да да образува връзка , κομό е ешбмдда сри услок-ж аа дащдада вада, но есхмжо лжо ©е риакъсва. Цршерм за това eat одавмда WQ*^ (Яейвада ead Kais·» (1980) U Org., Ше·, 45, 1295-1500, хлоро м бромометилмн смола, хид^хша-метилка смоли м еаовмдадада на смоли. .'.Moro от тези смоли са. търговски достъпни с желаната С-щре^я» амино киселина готова за включване.
а-шнж) групата на всяка, шанс жседша трябва да бтда защитени. ξοκκκ защитна групи изьистне от нивото на техниката можа да беде използвана. Примери за това са: 1/ еднлов тик, такава като формил, трифяуороьцетгл, фталил, и р-толуенсул|оюи1; V ароматно карбометан тип, такива като бвдашвддагдарбокда (Tta) к ваместши бензедоксикарбоюли, 1-/р-бНИшл/*>1<етмзотви» карбошл, и 9-|^ярешметиложиЖ1фбош*л (^е) I V едмфатио к&рбам&теа тип» такива като тедц-бутмжшемжарбош (вое) втовсиирбошл, д^^опроп^жвт^аспкирбошл, и алмложекжарбовм; циклично плдал дарбаматен тип такива като х^л©асжт1М1окс1шарб©1ШЖ и едаманткжожс1жирбоиая; Б/ нлдалов тик, такива кат© «рмфеядаметял в бенвил; 6/ трмааюлсилади, кат© тршетилемлаи; 7/ тмол садържащ тип, такива като феюлтиокарбеюл и диткасукцмиада. Предпочитана а-емпно зацгтна група е както Вос така и Шюгс даю киселинно производни подходящо ашщтмм да втида синтези са търговски достъпни.
а-амиио защитната - група е разцепен® предварително за да . . се свърже със следващата адажо киселина, Когато е изоолзваяа Бос групата, избраните методи са е трмфлуороодетна юешш, чиста дам в дихлородатан, ида a HCI в джиа, Во4учшт амониева сол след това е даутрьлиз прана, както преди свързваното така м Хд мш © основни разтвори такива като водак ДОФЦ
Иб или терциерш емини в дехлоро етан m де«шлформазд. Еог&то е игползвана групата ι збрание реагенти сг пипередин или зачестени тшередши в д^еплформтд, но може де бтде използвай всеки вторичен амин ш»г водни основни разтвори» Чезез^тата се осъществява при температура между (Pt и стегна теийература»
Рсяка ст ачнокхоелрпгте поддерг^щв фунп^онелиа страниш верига трябва да бъде защитена по вре/е на получаването на виц* като се използва всяка от по-горе адерти<ищрангте групи. идваш •е» че изборът и използването ни подходящ^ заяутни трутш. за тези функционални Ц;,-ц,„или странгчни зер·-ги ще завииси от жшокисаямат* и присъствие на други еатитни групи в пептиде. Изборът на таша з<ш група е »ажен е това, че тя не трябва да се отстранява но време на незащитеността г свързването от я-ечшо групата.
Челршер, котето Foe е избрана за а-аадно залата, оодаи защитни групи с< приеаиви» р-толуенсулфождовн Досилсл:./ верига в нитро за. аргинип; бензилокеикарбсш#, зачестени банз1ЛСК№Ж1ф&ЯМВ| тоеия или трифлуороецетил за дезш$ бензил иж. адкнлови естери такива като щшюгентил за глута--шова и асперагинова кг селия» | бенз1ЛОБЕ ® хери за серпн и треочин> бензоовЕ етери, зечестакв бензилови етери или 2*бро.· обеда локсижарбонил за тнрожлц р· метилбеязил, р-^етотбенскд, зцет&адо-епл, бензил, или · бутклсулфонил за цистеин| и идола за, тригтофан може да бъде оставен както незащитен, техг и защитен с форчглова ipyne.
Котетоfeoo е избрана за е-амино защитата обикновено подходящи са терц-бутилови основни за$ тни групи. Например, Вос може де бзде използване за жзин, тери-бутнлов етер за серии, треонш и тжрозин, и терц-бутилов естер за гдутеминова и аспарепнове киселини.
I
127
Удължаването и на пелпда е завтрвено изцяло ако са отстранени зшдетш.те групи, Ери течно разния синтез защитните хдаи се отменяват по каювто и де е яшми продиктуван от ьздора на защитни групи. 1ез1. процедури де добре известни о* нивото «а техниката.
Home се използва твърдо фезен cwwee, пептиде се отстрешм от шолета без едневршешгото остреняв&не на загатни групи от фунждеоналж групи, така че да мог е да се попречи на шгкжзедоиюа1 процес. Така, ако пептидът цдакз^ж в разтвор 9 условията на разцепване трябва. така де. бтдат избрани, че свободния е-карбожякм* и свободните a-a-iuc групи дс генерират без едиозремечно отстраняване на друг*. вадетяи групи. алтернативно, пептида? може да беде otMpMHi от смолете чрез хъдрезшол*'.ге, и след този хуилиран по «зидал метод, Друг много удобен ъетод представлява сдатезать не пептиди от сксимна смола, да следена от вътрешнемоледулно зухлеофгжю преместване от <иожтг·· която генергрг в цикличен пептид >ж»т, аМ Xaylar (1990) тгагшйхоа htVtere <>, t>I£X-»6X24).
Когато е използване.' спешна смола, Гос зшщдагта. схема е проипммме избрана, предпочитания ъетод за отстраняване на залитни групи от страничната верига обикновено представлява, третиране с безводна Нр садър&аще добавки телива като д* метил сулфед, еяивол, тяватож* ' или р-крезол при 0 °C. Разцепването на пептеда може съио да бъде осъществено чрез други киселинни реагенти такива като сгеси на тр^фоуохзометенсулфонова киселина и триф^ороодетне киселина.
'теоб1ЖнсЕеиш.те амгчо киселини използвани в ивобретеииев· могат да бъдат синтезирани по стевдертни методи близки до тези описани в нивото на техниката reptide е: Analyse, ЗувКИеМе,
Мз1о<, Ш· 5, ρρ· *42-449, Aaadeialo x'rees, Sew low (1931))· SI-елкизови Ш1ло киселини могат да бъдат голучени като се не използват процедури описани Преди това (Qbeung et alM (1977)
С«а« Ohea· 55* Sv δj Freldia^er et al·, (X9G2) Л,
Oig# Obe·· 48*77 (X982))XCi4O ca въведени тук чрез ^бикацияте.
Съединеният? от настоящето изобретение могат дъ бъдат получени като се използват процедл® по нататък описани подробно ПО-ДОДу.
Типични материали и методи които могат да бъдат игшолкмш при получаване на съединенията от изобретението са описани подробно по я&в&гхк по-долу.
Речно твърдо фааен лепти ден еинтез бове извъряен в В пелмпрошленови филтрационни туби купета от Monad ΐηο Μίαι * 60 sb стъклени реакционни съдове купени от ·ρ«^14ββ International*^ Оксикна смола /ниво на заместване « 0.96 беве подучена в съответствие е публикувани процедури (ре-’Та^о and Kaiser (1980) <~,f)r ?.0hcn. 45,1>И)* 148,1 цупеиа от SoT»bioeh« /мело » ·«··*»«· « Ο.βί жЛ/1? . Fcwnm химикали и разтворители /марков реагент/ бяха използвачи както са доставен»: без понататъшно пречистване, ^-бутилокеихарбонил /Воо/ амино киселини и други изходни атно кисели ни могат да бъдат получел по прговежи п» о* 1пе<| ЕайЬед Е1оае1спвм
Inc» (Philadelphia, PA), Advanced ChemSeeh (Louisville, --7,), Peninsula Laboratories (Belmont, 0A), or 31 jaa ( t· Louis*H0), . ^111-*бенвотрйаео*-1-ил/-1,1,€,Ьтетреметедуронмум д«мзфяуоро|оофвя?/1;т/ в taa култ ®T Advanced Ohenffeoh · ^еплиорфожи /шда /» a -крезол, Ώ -ί-шнномаслона киселина /Авк/, тршет1лацетилхлор|д, диизопропвлмтикмЕН Ζ^χτ;Λ /, S-цианобекзоена киселина и ^ИЯ<адвИ8рбб^1ЛОЖСИЛШШО/-ф^Л8Ж5ШИТрИЛ/ 40Cw0S/ бяха i
I
129 купени от Aldrich. Chemical Company . Дшетилформсмид /ЮТ/, етил- адетат, хлороформ /CHCIeZ, метено® Д1еОт-г/, пиридин и' солна киселина /НС1/ бяха получени от Baker . Ацетонитрид, ’* . ... .. .;.v, , 4 дихлорометан /DCM /, оцетна киселина /НОАс/, трифлуорроцетна киселина /ТРА/,..етилов етер, триетиламин, ацетон, и магнезиев сулфат бяха купени от EM Science . Катализатор паладий върху въглен /10$ Pd беше купен от Eluka Chemical Compact .Абсолютен етанол беше полууен от Ouantom Chemical Corporation .Тънкослойна хроматография /®ьс/ беше преведена върху силикагелни 60 РгГИ TLC плаки /дебелина на пласта 0.2 мм/, които бяха купени от.ЕМ Separations, щъа визуализиране беше осъществено като се използва UV светлина, од^и нинхидринов спре“ и/или Sakaguchi спре“.Точките на топене бяха определени като се използва апарат на Thomas Hoover или Electrothermal 9200 за точка на топене. HPLC анализи бяха осъществени кг&о с Hewlett Packard 1090, Waters. Delta Prep JOOO^Rainin така и c DuPont 8800 system . KMR спектъра беше записан c cOOmHz. General Electric OE—300, Varian 300 или УатЧan : 400 спектрометър. Високо скоростна масспектрометрия /FAB-MS /’бе о съществена е VG Zab-E два“ но фокусиращ масспектрометър, като се използваХепоп fab -пулверизатор като -онен кзтечник или . - . .
Finnigan МАТ 8230.
Еос-р-2-аминомаслена киселина /Вос-D-Abu. /..беше получена чрез модификация на процедури предварително съобщени в литературата (Itoh., Hagiwara, and’ Kseniya (1975} Tett. Lett., 4393, както е показано в ‘схемста по-долу., о
BOC-ON .ОЙ о
D -2-аминомаслена киселина ί
i « w
З^мютсж мхедана |B1»O^ » 06 разтваря» в SOmi HjO и се добавя разтвор на Вос-Ой , »
Ю дХ ацетон. Образува се бяла уп'№е която се развваря в добавения тркетилшин /S.57al 14.1 *&ад1/ за де се получи бледо жълт разтвор /ря »9, мокра индикаторна >зртия/. Разтворът се разбърква при етажна температура цяла нов; през което врече ацетонвт се отдел* при намалено «алягеяе. Отделения воден слог се екстрахира с етер три пъти, подаислявя се до р 5 ί е концентрирана ПСТ, и след това се екстрахира е етилов ацетат три пъди. Събраните органични слоеве се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и и се изпаряват при намалено налягане за да се получи -бутилот карбонгл- 3 шиномаслена киселина като м-лсло /1.05^ , по-голям кодацеетвев добив, вжжчваш, резтворител^угоВто се използва без по-кртатнвяо прео*етвеяе/, . Ч :ΓΠί 0,^ :я^ 1Д5 (>>
1.75 (а, Ш), Ι.9ί (a, IH), 4.29 (л, ΙΠ), 5.05 (a, IH).
*и
Синтез на й*'·1 цикднаиращи вериги
Тази час» изучава егнтезата на известни цижйзирапи верига които елуаьт като междинни звена към групите в 0. Следвалите изучават синтезите на други пхшп дхряли вериги.
Синтез на Ьос-шжоиетобензовна киселина, ВосаиЕНо^енияоцетма киселина и цроизводни на £.ос-амнномепълфенооцетна киселина.
Гроизвода на Тоо-аминомеплбензоена киселина ' мзполевави като шклизнреди вериги при сичтезате на съединенията от изобретенийо се подуч&вет като се прилагат стандартни пропедурв^ напршед, както е опсамо Brett. Lett·, 4593 (1975); Rode» домте вомиомь 1>о, яовв (i т); е* каша* ·< el· *· м· .
121 ((.0500570 (1928), и както е показано схематично по-долу.
Скели Sac.,
HCI
EtOH-HCI
BOOOK
Et,N. pH.»
NH—BOC
2-амин.ометилбензоена киселина.HCI
8-цианобонзсена киселина /10.0 g , 68 mmol / се разтваря в 200 ml етанол чрез загряване на водна баня при 25-50°С. Дббавя се концентрирана HGI /6.12 ml , 78mmol / и разтворът се довежда до 500ml в азот-промивна облодънна колба, съдържаща катализатор паладий върху въглен /1.05 g , 10 % р^/с /. Суспензията се разбърква във водородна атмосфера за 88 часа, филтрува се през синтерована стъклена фуния и се промива внимателно с вода,,.Ьтанолът се отделя при намалено налягане, а отделения воден слои, които съдържа бяло твърдо вещество, се разрежда до 250ml с добавяне на вода, добавя. eg етилов етер /250 ml/ и суспензията се пропуска през делителна фуния.. Шри интензивно разбъркване, цялото количество твърдо вещество се разтваря и водния слои след това се промива е етер двукратно, изпарява се при намалено налягане до обем от 150 ml , и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение 8/2-аминометилбензоена киселина.пС1/ (8.10 G g, -64 %) като бежово твърдо вещество. тн nmr (η·έ2ο) 4.27 (s, 2Н), 7.60 (t, Ik), 7.72 (a, IH), 8.06 (a, 2H).
t -бутило.ксикарб.онпл-2-аминометилбензоена киселина (Boc-Mamb)
Заглавното съединение се получава по модифицирани стандартни процедури предварително- съобщени В; литературата (Itok,
Hagiwaira, and. Kamiya (1975) TettJjett .,4595 ). 2-аминометилбензоена киселина/хидрохлоридна сол/ /2..0g , 16.0 mmol/ се разтваря в 60 ml HgO.
* .1.
Към нея се прибавя разтвор на Poc-ON (4.53 gr 17.6 mmol | в 60 ml. ацетон’последван от триетиламин (5.56 и!» 39.9 mmol).
Разтворът се превръща в жълт и pH ее.довещца до 9 /омокрена pH индикаторна хартия/ чрез добавяне допълнително на i.o ml (7.2 mmol) триетиламин. Разтворът се разбърква цяла нощ при ста“на температура през.което време ацетона се отделя при намалено налягане, а отделения воден слс“ се прелива три пъти с етер. След това гг слоеве се ромиват три пъти с вода, изсудават се над оезводстт магнезиев получи дв^коатнс
U г I V — (CDCl^) Σ.47 (а, 9й), 4.38
7.45 (t, IH), 7.55 (a, IH), (2.58 т ХН g, 64 %)
NMR (Ъг s, 2Ξ), 4.95 (br s,
8.02 (а, 2Н)
Ш), л-Г -с като мелдънни съединения пр;
'ги
Collman and Groh. (1982) J.
Ат
104: 1391' както е показано схематично по-долу
Chem.
Soo.,
NH<OH
FeSOr7H2Or
I
1<-г\ v v
-t-бут иде 7 инарбонил-с-аминофенклопетна киселина
ТГ
Разтвор на г-анииофенклоцетна киселина (Aldrich, IO g, 66mmol),
ДИ-терц-бутил дикарбонзт 15.8 g, 72 nmol) , и МЕА (S^g^ 66 mmol) τη.;
в 50 ml в дххлорсхетая се разбърква цяла нощ при ставна температура. Реакционната слее се концентрира,разпределя се незду
C ВОДА,. CO изпаряват до сухо πρι
T · '-1
C i ед j *.o c П Й1 , и се еист
хят сло” се стреля, подкпеляза се до рч г- <.
алира с дпхлзронетан.Екстрактит С с 1. - .-г,АА. :иват
сушават се над безводен натриев сулбе т, Г1 С S
.галено . Тези материал се пречиства за да се (CDClj) 7.35 (s, IH), (br s, IH), 3.65 (s, 2a), _, __ _ ...... ,-. .. _ ,
7.25 (ш, ЗН), 6.95 (m, IH),
1.50 (а, 9Н).
О^С-.-г — .-.- - · -- U' - г_
X-·- . <i·. X .1- Ч* «...х . - О. , . Ц. d. .k . t*6.60 ·/..
r ........ .*'i
C-i. Д кактс са описани n Naito et- al
Soc., or Toung and. Sweet J.AM. Chem схена
J . Antibiotics, 30: 698 (1977)/;
TMSN3,
NH<OH
П s 6, 1
184
1Недедм^.у^^ед1дюпетна .ю^еелмнЕ,. й -лаитам
Заглавното съединение се получава чрез модафикахжя на процедури предварително съобщени в литературата (mute et al 1977) J. 4ntihiotlce,30t698). K*« ледено охладена суспензия на 1-»данон(Х0.зй> ег-до!) и езвдогршотилсий®Н(9д3> 82ада) 8 llSjaX хлороформ се добавят 2¾ концентрирана сярна киселина в количество поддържащо температурата между ЗСМО^С. Три чеса след добавянето, рееивмонната смес се налива върху лед, и водният слоя се алжалиеира е концентр:фан амониев хмдрожсид. Хлороформният слоя се отделя, промива е вода, солна луга, изсуаава се върху безводен магнезиев сулфат, и се изпарява до сухо при намалено налягпне. Този материал се пречиства пред сублимация (ι<5°ο последвана от рекристализация от бензея за да се полупм зггламютв съединение^ ,4 с> 45^j като бледо гшти кристали, т.т. 149-150®С; h ms (СЖ15) 7.20 (и, ЬЯ), 4<5O (a, 2Н), б.ьб (s, 2I·).
^ешяшеп^Мзнплопот^.. жмеедшт<НС1
Заглавното стсдт пение се получава през модификация на процедури предварително съобщени в литературата (Malto et el. (1977) J. AntiMotlee,30:698)CMec от **ам^смет! ^енжжоцетне киселина d -оа»ед(б<4 ,f4teaiB 6Η ад «· загряват иа фш хледнгк в продължение на 4 чеса. Реакционната смес се обработва е активен въглен£Ко^4),филт£ува се, изпарява се до сухо, а остатъчното маело се пулверизира с ацетон. Филтруването води до заглавното съединение(r.s,a52j) пс^п Форма.та на безцветни кристали, т.т. 168¾ /разлагане/| Хй irR (0^№3η) I2.65 (te β, IH),
8.-5 (Ox s, >Ц), ' 7.53 (a, IH), ?.;5 (т, ЗЯ), 4.05 (ΑΒα, 2Н), 5.80 (з, 2Н).
J. t. w ^-атеддету^едареда киселина -лаитаи
Заглавното съединение се получат през модификация на процедури предварително съобщени в литературата (п^ ghf. f^?у ot al. (1375) J. orj. Gha®;, 4?: 736). <*·« отмети* <ме&ув* (45 4, ;. ^г^1)я*<5роьгосук1жтт1вд(57 3l <22101) и либензоилпероксвд (0»$4gB al тетрахлорметан се загряват на обратен хладни* за 4 w , Охладената реакционна· смес се филтрува, изпарява ее до сухо ври намалено налягане, разтваря се в метено*, и се добавя концснтрирсн емогпт хидроксид (75 «χ ι,π ж>1). Реакционната смес се загрява на обратен хледник 8а пет паса, концентрира се, фиятоува се и твърдото вещество се восмива е зсда последвано от етер. Този материал' ее прелестна чрез рсддгнжлмвадия от вода за да се получи заглавното съединение (и,о s, 2&0 като <&ло твтрдо вещество. т.т. 350°% ¾ 1;йа (ОВЗХ^) 7.9- (d, X* ), ?«ЬО (t, Xh), i .5- (t, 2н), 7.33 (hr β, III), 4.5 (,, ΟΕ).
Е-^яометилбензрена киселпна.НС1
Заглавното съединение ее получпва като ее използва* обикновенна процедура описана, по-горе за Г-£М1'ншетилф.ен1У10Ц»и» киселина ЛСТ. Лежтшът^г, ,й2^.ша1^ гоевръще в заглавното съединен в(2.4^ $ под фермата на безцветни кристали,
т.т. ?&®С /разжггне/|хн м (в^-!Н!ЗС) 19.40 (hr е, П), 3.35 (hr з, >10, й.О5 (d, 110, 7.6 ? (m, ЗИ), 4.55 (hr θ, 2Я),
Синтез не циклични междинни съединения
Тази чает описва ежтезета на «вестни циклични междинни съединения. Те са междинни съединения които слугат като предвестник* на 0 ърупата в претевдиранкте сгедшени^о^)^. Q)^,!^.<^.
Тези съединения могат да бедят директно белязенк едедлоаити*
Кб изотопи, или могат до бъдат кюдгх.ицеренг чре$ погетедт нгвене не свързващ® груш /и/ и хелстор/л/,
1»^Т1Доисгжрбо1п л-<*е-п погстггбепзоеж. кгселгж ( оо.ма^) се присъедини® къг огг:?л:· сгсж ”.сег ггЛгх-пип нг метод
СПНСЕН иТ )п »·'-»<·'· '1 ·ιη-· ·?· >> ί > '> ., , j~ ,-<><-* *“ ** *·· \ * - J - · -- , ♦ .1« ...
като се използва 1 екг-твЕлечт от c-rrr’-’θΜετ:· лбензоен?. ктселиче
/е fr’iw&Hi.e към нивото нд '.гтчетгг-гс w смолете/, 1 еквггхлент от Γ’-nu , и С ©FBI Ш Л€ИТс ОТ . ' ЛТСОЧ.. .1. ВНС, .... .... ;„ /1 еютгзоент/ може д? бъде гпивтед-яен ιη« окстмяета с?юло, пс кето се използва 1 еквивалент ст х,« и - - в метулен хлорид·
Гоисъецгч? телтото врше сбхвеж от 1.5 г.с Ш п?ег. ?тгвсто w заместване е огдеделсно
С~Гг ΤΟ'Γί тттс ст ’· ^тслзвр. т'''т4тс тест® с пикринова лселпп 'р М J
4V- >
..
;
» т<г®. г » / (HUH3 ( l'‘.Ln (Т р- . ) ..
Нереогиралите оксилни
I'·’-, 'lai”'’. Vet?.
нзпслзве 0,6 н даетгжпеглхгс-тп /<\?
ДГ1 ВСПГ ЗПкЛеТМЕМЖ , Обез 3·'..!·’'ί.'Βΐ^βτο •Д гетте се и ртдпшва за
Р ·.
киселини ИЛГ ПОСГОГОДТП !»Е ’ «гокюелгчг се съединяват като се използва нееду пвс ι г.есет гттн излишък /базиран на or пълненето им първато ип покгселкк- глг тотзрсжи нг ;^мно киселина/ от по*?ходж; е»·!но киселина :яс тгр-лч^^г нг p»wki еелинг и-.-едд в гриблгвлтежо 8 ст г · , (.тел тоя.· смолата се неуталгзтра
Р. -at; keto се използват 5 еггвияеле^г от \ /базюяни на използваното голтлестто е?п ιόκι сел пг/ пето времето w свързване обхваща от 1 me до нржолко дни. Гълнотата че свързване се набждава посредством кшестье^ чптшдреден анализ или посредством
еяажз с пк1фгнове льселже в случай, че &лшок>:сеи1 пата се свързва с вторичен whh. х •динок^селкнитв се разкъсват, ако е необходимо, баья.о.нв '.мез;; резултати.
(лед кс^плектуяане не ли*?е**чж пстлтд, , -кр€*м|жд Foe групе се отделя χ-рез обрябс-тгне с 2Ь ;. ......·; & CO минути.
След тон? слюлета се меупчда ?п:д т-*^ез обг^ботвсле с 10 5’ пг.;.д ьрс . т-иклк5р?яие ®тс стгътевувгрю :-аз.кте·':-не на г erm да се изг^двс шао се яипялевс- методът на iir,t ,г ((ιπαη)
л. >. Cher. .?oc.,:iy. -*5) ^63 *« смолата в пряблкгьтелно Шйх/Г от .:.-т , &ло се добавя едаи еквивалент нелс /базиран на запълването на иърв&та аги ноки-.селина/ като се резбърква при РС)-60°С за 60 до 72 часе, (лед. това се иглтрува през сиитероване. стъклен.? ?унгя, -«-> ^.иятпе.ттт се пзп&пява, наново се разтваря в дд^с или в смес епетош трил:вода» Isl, и се лпосишзгра по получаване не жжн ииклизи рел материел» /•лтегя^тъвно, клеадрлът може раятвс^еч в иеъгяол >> утаен с етер до получаване на зад* «ген, щьлив^рвл иаъе^г.ал. Сада това се обработва като се кзгадзк-т стжедгтп· е безводен /w флуопожздород Ut-wart Г-4 Ъ;й (Гг4) ,vrQid haec •‘o-tlde •'yrt’vrl, nd. .-ditlж/ί -гее khuA*) 1 a -крезол или ннизол като ее; поодухза при. 0°С за 20 до 60 минути за да се оъст1шнят st жените групи на стхжяичнрта верига. Суровият продукт може д< бъде пречистел посредством ?»··^-« ревеоезвне--фаза като се яоползед 2.ν подготвителна гуа-ю ?тп колона е лкнеен ецешг/грплен кчаа-ент сьдохаи 0.1 ъ &а да се получи чист циклгшжл катерил. Следгпле -;..л> „д.·^ запалени &ш киселини могат ж... бъдат изтюлзв<чу ж. едш-ежте:Кп^-г .{т ,лнос^-^йеАтвСто· >’ос-Чу, ?СС-Азп(’С-Чег), Ъс- Ь-яжшо/етил4-одо йензиена ю-селине, ;> >ио^Шв^^Ъ,
I
Кс
Во(НМяр(0Ла1к Soo-all®. КПСелиНЕ- (juc-3-АЪи), Itoc-Phc, Воо-Е-0е.х5Ви1), Boo-D-Ala, Вос-Ьншинометилбензоеж киселия (Зо<нИшЪ), ?ooiWc(2.
CIS), Boob-Ala, BooD-Гго, BooE-Phe, BooD2ух(01йВз1), Loi.:iv-A4>X?OB2), Sj(> амжотетралинкарбоксилш. киселият, /ос-г-ш.лоуетхжзфтоеад. киселина., Рос-4аиняометилбеввоена киселина, или Ьос-^т^
Предшчиини $ -а-Гос-загитени емино киселини използвани при тези синтези Са ^Зоо.^СТоь), Воой-а-Не^(2оз), Зис-Цу, 3ooAsp(OoHex)f Зо©-а-.^и, D-.-oD-Val, ΒυοΙ*-2 шиномаслше киселина (3j^Abu}> Bao^e, Bo^^CBsl), EUoj-XU, Boc-v-t^жонетглбенаоене киселина (^о-н^яЪ), £o<HM<3(2-Caz), Boe-Ala, BooIWro йЛГ Boo&'a ly.
СжтезЕта не съединенията cv изобретението е клветрираяа по-долу. Тебладте по-долу гскегеет четири представителни съединения от яаетоявюто изобретение.
....аед^ннощкл№но съединение 1 ^^-(aiy-M^Ar^ly^sp^b); ^^’пшиетс с формула /II/ жадето Jta Gly, к W OeAig,
Ь * Му, М · Asp, Ж1 · ld · в ^главното съединение се получава като се използва обжжновеката процедура описана по-долу за дало
. Велтедът са получава от Ο,έ-^χ заищхтея цикличен иепадд /*16^ £4 *7, дддш на скалата. Пептидар /700^ / и 200^ ш -крсзсл се обрабсазат е безводен флуороводррод дрп о°с за 1 чес. Суровият материал се утаява в етер, разтваря се отново зад водна ЖМс и се лиофшжзнра до получаване на заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /IbSgg , са по-висок количествен добив» изчислени .
129 като ецетатна сол/. Пречистване се извършва чрез реверсивна фаза през подготвителна Vydac С18 колона /2 ,5 / като се използва 0.22 * градиент от 2 до 11 Я едетснптрил съдържащ 0.1 Я JFA и аоБ&- се лиофилизкра за да се подучи TFA Hfc заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество / 21 Г възстановяване, работен добив Ιό.2 %/.
Масс спектър: Μ < Н 522.26.
МевдИ*М0 ЦИКЛИЧНО СЪСДИНенИ® 2 ДВПГВ^ТД Ди.....Л WBXa3S8bJJ5i3BlT'? »Д даГ,·! д дамо- (D.uarfMetoj-ay-A.p-MEibUi съедшекпете е
4ориуле /II/ гадете , . к .
Ь . Oly, »1 . Asp, R1 . н2 . Я
Заглавното съединение се получава като се използва обикновена процедура описпяа по-долу зь Ш®яо_(В_тилИвЛг?л1у.*,р1лм1 Разкъсване на пОО|1.т?,1ГгсАг ЧТос) остатък се създава ако е необходимо. Пептвдът се получава от 0.244 moi защитен цикличен пептвд /117^ , 61 Я/ даден на скалата. Пептедът /110^ / и 110 m -крезол се обработват с безводен флуороводород при 0°С за 1 час. Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във поден НОАс, и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество. Пречистването се осъществява посредством HPLC реверсивна фаза през подготвителна Vydac колона /2.5 / като се използва 025 Я/^* градиент от 2 до 11 % ацетонптрил съдържащ 0.1 Я туд и след това се лиофилизира за да се получи Т£А сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество.
Маес спектър: М < Н 547.22.
uo
ГМлинио циклично съединение 2
WMO-/ й-АЬи-ИИеЛг -- )1у-43р-.(ал1Ь/! съединението с Ю^муле /II/ квдето ,г . к .
Ь « Sly, М - Asp, R1 . R2. И заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана по-доду за междинно циклично съединение 4. Пептидът се получава от 0.101 m зап-итен цикличен пептвд даден на скалата. Ьепт1дът(4 и 50.·.ь m -кр^зол се обработват с безводен флуороводород при 0°С за 10 минути. Суровият материал се утаява с етер* отново се разтваря в безводен ИОАс* и се лиофвлизира за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /<еш^68<7^ изчислено като ацетатна сол/. Пречистването се осъществява посредством реверсивна фаза през подготвителна vy(iac С18 колона /2.5^ / като се използва О.К ?/Μητ гредиент от 7 до 14 % адетонитрил съдържащ 0.1 Т трифлуорооцетна киселина и след това се лиофилизира за да се получи 7₽А сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество. /21 възстановяванеi работен добив 12.4 ?/.
касс спектър: k < Я · 561.46
Ц‘;кло-(Л1т-.«елг ;-О1у-лв₽..чать)) съединението с формула /II/ където а „ Abtt> к . SiietoA Ь - Sly, I - Aep, R1 · Н, R2 » Η заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за «^.(D-Vai-s ,tAr;- ,iy-ABp~^^:HH0 циклично съединение 4/. о^с/огю^етода се използва за прикрепване
141 с® използва., като СЕързваж агент на Вое-Ма тЬжтм окспзлната смола/'Гептидът сеполучава от 0.596 защитен цикличен пептед /162^ · ^8.4/^/, даден на скалата.
Пептидът /176^ / и - 0.176^ ьнизол се обработват с безводен флуороводоред при 0°С за 20 минути. Суровият материал се утаява е етер, отново се разтваря във воден разтвор на ацетонитргл и се лпофилг.зира за да се подучи заглавното съединение /116
90.4 изчислени като флуоридаа сол/. Пречистването се осъществява посредством НР^С реверсивна фаза през подготвителна ^аас С18 колона /2.5 ет/ като се използва 0.45 Г/яДп s градиент от 9 до 27 % ацетонитрил съдържащ 0.1 ТРА и след това-се лиофилизфа за да се получи TFA сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /1.92 възстановяване, работен добив 0.574 ?/;
₽Ш s ί /9 4 4/. 561.29.
Междинно циклично съединение 4
4^^4*Val«W^Arg-;ay«Asp*i'laab); съединението с форцула /II/ където 3 „ s-Val, к · НЯеАгз, Ь « Gly,
М · Asp, R1 · R2 Н
Етм 25^ полипропиленова туба с подходяща фрита се добавя b<ie-Mamb/0‘li6g · 15 6 al W · 1Ш Т03к ?а*««Рка* се добавяивти /0.194^ , 0.5^^ /, оксжна смола /0.52g , ниво на заместване - Ц-метижорфолин /9.165^ , 1.50
Суспензиите се разбърква при ставна температура в продължение не. 24 часа. След това смолата се промива напълно /10-12^ обемни/ ® Ж₽ (Зх), ЯеОН (Хх), ОСИ (Зх), ^еОН (2х) и ВСЯ (Зх).
Нивото на заместване се определя на 0-289^^/^ чрез количествен нинхедрцден анализ, ’’ереамфглите оксшни групи са блокирани чрез обработване с 0.5 тршетшецвтг^хлорид/ 0.5 Г ϋΓ А 4т> Dny за 2 чеса.
141
След Tobi се извършват следните етапи: /етап 1/ Смолата се промива СВМУ(Зх), ИеОН (Ix), DCM (Зх), МеОН (2х), И жж(3х)./етап 2/ Групата t-Boc се прави незащитена като ©е използва 25 Я ТРА восм за 20 минути. /етап 2/ Смолата се промива е DCM (Зх), МеОН (Ix), BOM (2x)t FeOH (?χ) в OFF Ох).
/етап/4/Вос-Аяр50сх1ех) (0.415 j, 1.94 nwl), НЖО (0.753 g, 1.99 шваХ), 8 ml W, и 1-^етклорфолин (0.642 ml, 5.84 аюо1] се добавят към смолата и на реакцията се позволява да продъаж
2.5 чеса, /етап 5/ Завършването на свързващата реакция се оценява, посредством качествен нинхпдрвден анализ. Етапите 1-5 се повтарят
W докато се постигне желаната последователност. Свързването на lho-D-Val е се наблюдава посредством теста с пикринова киселина.
След като линейният пептид се събере, П-кра*ната t-Boo група се отделя чрез обработване с 25 £ Ϊ₽Α вода /20 мин./ Смолата се промива напълно е вам (Зх), неон (2х) и пем (Зх), и след това се неутрализира сю вш в ©ом /2x1 мин./ . Смолата се промива напълно спал (зх) и не-он (зх) и след това се изсушава. Голов!нота от смолата (y.ioinaaol)ce циклизира чрез обработване с съдържащи ЧШс(5.811,1.101^¾ загрява при 50°С за 72 часа.
След това смолата се филтруве през синтерована стъклена фуния и се промива напълно с ο-ψ . щр филтрата се изпарява до маслообразен прощукт, отново се разтваря в смес апотонттрил:вода /1:1/ и се лиоф1Л1.зира за да се получи защитен цикличен пептвд(4§ a<f go ,i). 1епт1дът(42 mg^ce обработва с безводен флуороводород при 0°С в присъствие на 50mi а -крезол като ажцептор в продължение на 50 минути за. да се отделят защитните групи от страничната верига.
Суровият «атерюл се утаява е етер, разтваря се отново във воден разтвор на Н(Мс, и се лиофишзирь. за да се получи заглавното
148 съединение като бледо жълто твърдо вещество изчислени като ацетатна сол/. Пречистването се осъществява кат© се използва реверсивна фаза с препаратите vydac σχ3 колона /Г.Ьдщ / и ^«$8 ^/минута градиент от 7 до 18 ацетонитркл съдържащ 0.1 f трифлуорооцитна киселина за да се получк Т₽А сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /24 f възДновяване; работен добив 9.4 ?/; Р/В-Ц: /' ч Н/ « 578.45.
Саза на разтваряне при синтезата на междинно циклично съединение 4
Следните съкращения са използвани по-долу за разтворителни системи: хлороформ/оцетна киселина 95:5 » С Ц хлороформ/метанол/оцетна киселина 95:5 · СЖ
BoOSlieArg(Toe)-;1у-0Вя1*- 25 mol BocNMeAr ;(Tos) xeBMJyopoiocit»» 9.® , Vwanoea Ям»/· и 75 «ю1 DIE* /ДИИ31
-летилашя;мт€^ / се разтварят в 25 СЦСЦ.
Позволява се на реакцията да продължи 1 час, разтворителят се изпарява при намалено налягане при 50°С до сироп, ко*то се разтваря в 400 mi етилов ацетат. Зози разтвор се екстрахира с по 150 га1 както следва: ί х 5 f лимонен? киселина, 1 х вода, 2 х наситен
ПаНСЦ, 1 х наситен ИаСТ. Органичният сло* се изсушава върху магнезиев сулфат, и разтворители се изпарява при намалено наляган!
Полученото масло се превръща в прах с петролев етер и се изсушава при дълбок вакуум за мндалум 1 час. добив 14.7 g /99.5 %/; тьс Βί(0Η) β0·18 Е*(ад>У* /очаквано 590.26/.
а );Н№ ® Г™ен структура; МФН*. 593.43
144
14.5 g (Зо(й*ЖШ(®®в>-Лу*ОВа /^•^saaol/06 P«*®W* в 80 ПА като се допуска да ее реагира за 5 минути, а разтвор* телят се изпарява при 1т живачен стълб /налягане/. Полученият сироп се разтваря в 400^ ледено студен етилов ацетат» и се екстахира е 100 ^ледено студа» наситен ПаНСОс, водната фаза се екстрахира два пъти с 200 mi етилов едетат, и събраните органични фази се екстрахират веднъж с 1Ь наситен NaCI. Разтвор!телят се изпарява при навадено налягане за да се получи вискозно масло което се превръща в прах с 300 мз етер, полученото твърдо вещество се фнлтрува и промива с етер, за да се получи хигроскопично съединение което се изсушава ле· въве вакуумна сушилня: добив Ю.88 g (36.2%), TLJ Ж<(<ж) - о.о; Rf(0MA)· 0.20>вт ® плътсксъс структура» удвмс й*н* * 49 .21 /очаквано 490.20/
Ьос — 9.80 пгаЛ hricArg(TosMly-)^l (4.80 g), 9.82 xamol Βοο-ΰ-Val (2Д>
g, ваШш), и 10.0 тшо! оти (3.79 g ) се разтварят в 10 al метклен хлорцц. Колбата се поставя в ледена баня и се добавят 20 тшо! mi (3.48 ш1).допуска се реакцията да протече при 0°С за 1£ мицути и 2 дни при стомна температура. Реакционната wee ее разделя с 400 mi етилов ещетат, екстахгфа се /с по 200 / 2 х t * лимонена киселина, 1 х нас*-тен NaCT, изсушава се върху маг* незиев сулфат и се изпарява при намалено налягане. Полученото масло се превръща в прах с 50, след това, с 80 mi етер за 80 минути при ефг-хасно разбъркване: добив 4.56 g /69 *» TLC · θ.27 /също съдържа малко количество близко до началното, което е ароматен примес ко*то се отделя по време на превръщането на продукта в прах в следващия етап/» д. де плътен със структура» удвмз iMi* « 639.59 /очаквано 669.42/.
140
— 4.50 g BooD-Val3^Ajr^(2os)-Jly-v2el (4.44nimol) разтваряш в 80 :-χ метанол се продухват с азот за 10 минути. След това се добавя 1.Ю катализатор /10 % пика lot 275890) ι· това директно се пропуска Н, над повърхността по време на реакцията. $1(0 показва, че реакцията завършва приблизително за 0.5 часа. След 1 час катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов сло’’, а разтворителят се отделя при 40° под намалено налягане. Полученото твърдо вещество се превръща в прах добре с ЬО jjj етер при нагряване е обратен хладник, филтрува се и се промива с петролеев етер: добж S.(№g /?e *'* тьо af(0M)
3.031 »и af(CK) . 0.03 J »«даА) - a.3Tim е rJraieH °*® crpyMJPM γλεϊβ “ 4 - Ε99.45 /очамвано 599.Ϊ9/.
4-нитробензофенон оксим /Ох/ — ЬО 4-нитробензофенсл (220 мю1,
'Aldrich и 10.6 хадроксилшин хадрохлорад^^^
440 ш>1) се загряват на обратен хладник в 0.5 ц метанол/ пиредин /9 : 1/ за 1 пас. Реакционната смес се изпарява при поняженс налягане, разтваря се в 100 ;1Д етер и се екстрахира с по
100 ώ М' лимонена киселина /1 пъти/ и наситен IJaC1 /1 път/.
изсувава се мед , изперява се при намалено налягане и се превръща в прах с етер за да се получат 44.55 „ /81 $/ от оксша като смес на цис и транс изомерите: тьс Hf(®4) * ? ч Jr » 141.07 / очаквано плътен със структура»
141.07/.
^сматЪ-зх ·«· 2 и aiiaol ВоеМвлЪ (1.522 g), 2- да.1 шлробензофенон онеж /4,84 g /, и 10 /4-джетиламинопиридин» Aidrich се Ρ°®ΒβΡΒ1 в 40 (ЯгСТг.Колбата се поставя в ледена баня и се добавят 11 /дицижлоi =» * 146 хексикарбодижед; 4.ί2 5 /. Възможно е реакцията да продължи върху лед за 20 минути и при ставна температура цяла нощ, Образуваният дициклохексилкарбамад се филтрува, и се промива е 40 ml метилен хлорид. Филтратът се изпарява при намалено налягане и ста*на температура до сироп, и се разтваря в 400 ^χ етилов ацетат. Този разтвор се екстрахира с / по 150 rai / 2 х 5 % лимонена киселина, 1 х вода, 2 х наситен разтвор на NaHCOi» 1 х наситен разтвор на NaCJ. Органичният слол се изсушава над Mgso^ * S разтворителя се изпарява при намалено налягане. Полученото масло се превръща в прах е петролеев етер и се изсушава под висок вакуум за мжжум 1 час: добив 7.51 ? /79 ТЪС &£(£;.;)- 0.41; ®f(CMA)e i,66i m ® ПЛТТ6И със структура; fams * Н* « 476.20 /очаквано 476.18/.
Ϊ F А.МАМВ»0х — ВасМшаЬ-Ох. 7Л g (Х5.5 mol) се ₽аз««ря» в 20 шх метилен хлорид плюс Ю ^χ ® /25 £ TF//.Допуска се реакцията да протече при ставна температура за 1 час, а разтворителят се изпарява при намалено налягане и стална температура за Ю минути, след това при 40° за 15 минути. Полученият сироп се превръща в прах с етер /200 т1 ί при -5°, получените крестшш се филтруват след 1 час и се промиват добре е етер: добив 7.22 със структура^ PAB5S /9Б */»Rf(0HA)-0.^» ИИЯ
М ч Η4 « 276. ί 2 /очаквано е наситен
276.12 /.
Ьос •Agp( )ciiex)-Maial>-’’'x —» 2) smol Взс-АарСзсНех) (6 Л-В g, Bachera) u 44 mol ST A (7.66 al) c€ Р&3*®арят B ml Ш. *° mol HBTU (7.58 j. Advanced Cheat.f€ ДО&ШЯТ ® ce допуска реакцията да протече за 2 минути при интензивно разбъркване.
Добавя се тм.маиь- ж (7.13;, 15 пааа1> се допуска реакцията
Да протече цяла нощ при ста*на температура. Разтворителят се
U7 отделя при намалено налягане за да се получи масло, което се разтваря в 600 щх етилов ацетат, и този разтвор се екст мопра с /по 150 $ 2 х 5 1 лимонена киселина, 1 х вода, 2 х наситен разтвор на IWfCOc, 1 х наситен разтвор на МАСТ. Органичният сло* се изсушава над магнезиев сулфат,и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Годученото масло се превръща в прах с петролеев етер и се изсушава под висок вакуум: добив 9.76 g /97?</> TW « 0.55; »ж е п™®н с1с структура> м ♦ н* »
57'.45 /очаквано 672.22/.
Ϊ₽Λ Аар(бсаех)-»ШШбОх — 15 гмо! Воо-Аер(ОеЯехМШ®Ох се разтваря в 50 25 $ Ж в CTIjCIg и се допуска реакцията да продължи 90 минути. Разтворителят се изпарява при намалено налягане при стомна температура за 10 минути, след това при 40° за 15 минути. Отстранява се незначително количество ΊΡΑ, добавят се 20 разтворителят се изпарява при 50°, подученият сироп се превръща. в прах с етер /200 след това се изсушава псд п сок вакуум; добив 9.51 плътен със структура·, №ι·3 & /5^1 Rf(0Mr 0.45: ЯЖ ·
SWT1 » 572.56 /очакваш 572.22/.
ArjfTos)-Jly-Asp( 5смех)-йА’2иох по ^·θ ®mal
Ο* Ж Авр(Оейех)-ЖВ--0х, Boc-D-Val-hKeArg(Tas)- Лу, » libtu пда с 20 moi jhsa се разтварят в 20 та1 . (лед 4 часа разтворителят се отделя при намалено налягане, и утажката се по разтваря в 600 етилов ацетат, която се екстрахира с 200
Е f лимонена киселина, вода и н<ситен разтвор на NaCJ. Органичният сло* се изсушава върху магнезиев сулфат, изпарява се при намален· налягане, превръща се в прах с етер и се изсушава под вакуум:
добив 9.90 g /86
4 Η* - 1152.12 /очаквано 1152.47/.
плътен със структура> faBss t
148 .Dh.Val-a;3eArg(ToeMly-Aop( TeSexMAMB-Ox ToBa съединение се получава от ^ма-BMeirgCToeMlyАзрСЖех)-МпВ-Ох (9.3g,8. 5®^8 обрбйсдаане е IM/CH2a2(IiI) б продължение на 45 шщ^ти. Разтворителят се изпарява и продужпг се превръща в прах с етер: добив 9,72 е плътен със структ$р&; iAaws *· 4 /зе ** af(0M) - .lo.-rat • 10&.2£ /очакват» 10&.4/.
цикло ' Дт 08>Gly-Asp( )сНех>-МАйВ) TFA JJ* аХ«31ИеА^^ое)^1умАвр( eHex)wW*B»0x (1.30 Ι·54 mmvi), и * яио1 птр.й и оцетна киселина се разтварят в £00 ж1 ΰΜΓ< Сместа се загрява при 50° в продължение на £ дни, след тоьа се изпарява при намалено налягане» Сиропът се разтваря в 400^ ацетее/ а-бутанол /1:1/, и се екстрахира с по £00 с 5 % лжонена киселина /Сх/ и наситен разтвор на ЯаС1 /1х/.
Органичният сло* се изсушава над магнезиев сулфат и двукратно се
!.07 /86 ^/^^.40,
М <t Н4 » 811»£5 /очаквано превръща в прах с £00^ етер: добив m е плътен със структура;
811Д8/.
4«°° (. G-Val-fiMeArg-Gly-As^AO) 3 .50 g ЦМКЛО (Mai* се 0<5ρε50№Τ е HP при С°С, в присъствието на 0.5^ апизол в продължение на (0 MicsyTH, BF се отделя при намалено налягане и суровият пептед се превръща в прах с етер, етилов ацетат и етер» Полученото твърдо вещество се разтваря в 10 % оцетна киселина и се лиофилизира: добив 0.c£lg /8£ f изчислени като ацетатна сол/. Продуктът се пречиства с възстановяване приблизително 40 като се използва еъщия метод както е описан за материала синтезиран чрез твърдо фазната процедура.
149
Крьасталиш-цкя на междинно циклично съединение 4
Дожаване на соли на съединението на междинното цикшино
Вше открито, че съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат изолирани чрез кристализация на съединението οι органични разтворители и водни разтвори.
мфотерннят гон на междинното циклично съединение 4 се превръща в мезилова /метансулфонат/ сол на мещщнното циклично съедгаение 4 /гдеедшиа циклично съединение 4 /метан-сулфонат// чрез загряване на обратен хледииж на шфотерния *он при разбъркване в изопропанол при 15 ®g/'ai и бавно добавяне на разтвор ма 1.0 моларна еквивалентна метансулфояова киселина /корегиран за водното съдържание на амфотершл *ов/ разтворена в изопропаяол. Загряването се прекратява и разтворът се охлада до 5°С в ледена баня. След едночасово разбъркване, разтворът се филтрува и твърдото вещество се промива три пъти със студен взопропанол и се изсушава йод вакуум до постоянно тегло.
съединението на
Следните сола на^еединното циклично съединение 4 се получава като се използва същата процедура, чрез прибавяне на 1.0 еквивалент от подходящата киселина:
йееджно циклично съединение 4 /бвфекилеулфояат/; амфотерен ^он 4 1.0 еквивалент биф^шмлеулфонова киселина.
еддинно циклично съединение 4 /а-н1<тоенсулфонат/: амфотерен аон ч 1.0 еквивалент а-нафталенсулфонова киселина.
150
Междинно циклшно съединение 4 /ъ -нафталенсулфонат/: гмфотерен *он ч 1.0 еквивалент ъ * нафталенсулфонова киселина, еединно циклично съединение 4 / бензенсулфояат/s шфотерен *он ч 1.0 еквивалент бензен-сулфонова киселина.
иездиаио циклично съединение 4 /р-толуенсулфонат/: амфотерен *он ч 1.0 еквивалент р-толуен-сулфонова киселина.
Следните соли на съединението на мездикио циклично съединение 4 се получават чрез кристализация на съединението от водоразтворими системи.
.’еединно хжличтю съединение 4 /сулфат/:
ш ,7 аморфно междинно циклично съединет е 4 /получено чрез лиофилизация на амфотерния лоя от разтвор на 2 модни еквиваленти на оцетна киселина във вода/ разтворено в милилитър 1 ’f сярна киселина, с pH доведено до 2.5, Оставя се при ставна температура и се образува утайка. Тя се филтрува през синтерована стъклена фуния и се изсушава под вакуум до постоянно тегло.
Мездмяно циклично съединение 4 /метансул^онат/мезил//: 100 аморфно ®ф?йя разтворено в милилитър вода ч 1.2 мол. еквивалент метансулфснсва киселина /която се получава като 4 ’л воден разтвор/. Оставя се при стална температура, като се образува голям блед кристал.
’ещцкнно циклично съединение 4 /бензенсулфонат/1 i
151
100s; амфотерен *он се разтварят в мидилитър вода < 1.2 еквив. добавена бензеноулфозова киселина. Оставя се при ставна температура като се образува утайка. Тя се филтрува през сидаерована стъклена фуния, промива се с малък обем изопропанол и се изсушава под вакуум до постоянно тегло.
дадиияо циклично съединение 4 /р-толуеисулфонат/:
100 амфотерен «он се разтварят в милилитър вода ч 1.2 мол еквивалент добавена то^енсулфоиова киселина. Оставя се при етажна температура като се образува утаява. Тя се филтрува през синтерована стъклена еуния и се изсушава под вакуум до постоянно тегло.
еддинно циклично съединение 4 .
ipmao^^Val^D.MMe^j-Gly-Asp-Ma’iib); J ® D-Val, К « DКМеАзу.ч, Ь * 31у, Р « Аар, RX ® К, В = Н
Заглавното съединение се получвва като се използва общата процедура описана за. иикло- (в.Уа!-1^Агз*11у-Аер»Ма®Ъ> /междинно циклично съединение 4/. рос/РИАИ метода се използва за прикрепване на Вос- Mamb към оксишата смола. Пептмдът се получава от 0.596^^ защитен цикличен пептед /186 ,
28.6 >7 даден на скалата. Пептидът /182 / и 0.182 »1 аямзол се обработват е безводен флуоровсдород при 0°С за 20 минути. Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря въз воден разтвор на ацетонитрил и се лиоф1 лизира за да се получи заглавното съединение /145:1? , по-високи от количествения добив; изчислени като фиуорвдна сол/. Пречистването се извършва чрез крьс реверсивна фаза на пржаративна Vydac CI8 колона /2.5 сяз / като се използва “«life*
151
9.22 Минута грг дивят от 9 до 22.5 % ьцетояитрил содържащ 0.11 1?й и се лгофглизода за да ес получи Ж сол ж заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /14.8 t възстановявай·» работен добив 5.8 ^/»пдв«;и4 /- * TV « 575,21.
Оеьдъпао щданляр съединение 5 ц* кло 11у*»Азр»^1шаЪ); съединението от
4ормуль /II/ квдето j . к _ β·.·®αγ», :, « oiy, . » Дар, β1 > 1*· U
Саглазнсто съединение се получава като се използва общата процедура описала по-горе за. i^Om(D-m-iUioAr^ly-Aep-i^b). Гвптвдът се получава от 0.115^^ защитен цикличен пептвд /92.4 ag , 98 X/» додея ж. скалата. Гептедът /91.4 / и 92 ш -превел се обработват с безводен фкусроводорсд при 0°С за 2£ минути, Суровият материал се утаява е етер, отново ее разтваря във воден разтвор на. Чб/.с, и се лиофглизира за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /45.7 32 н изчислени като ацетглна сол/. I.pern стоенето се извъриза чрез дчде реверсивна фаза не. препаратмвне. vydac С18 колона /2.5 оп / като се използва 0.22 ^/мкнута гредиент от 7 до 21 % ацетонитрнл съдържащ 0.1 f Ж и след това се лиофилизира за да се получи Ж сол на ваглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /29 γ· възстановяване, -работен добив 16.5 %/» Ri-Py : /Д ч Ч/ « 589.48.
’еаудаю циклично съединение 7 ^^^^(jj-Sle-Ii’eArg-G-ly-Asp-^ia^)} съединението от формула /П/ където j ш хмае, к « NMeArg, i
* »
J.v'v
I. Gly, -¾ » 4sp, ® B, R** ο H
Заглавното съединение се ϊ&φια& като се използва ОбЩсЪс Процедура ОПНССНЯ за 11Ь1О0т(х—'У-д1 ArywGly«»Agj>w><.':ryn:ti) /меедннно циклично съединение 4/. уж/мая метода се използва, за прикрепвано нг ист^-зь апсяжтг* смола. Гептедтт се получава от 0.585 защитен цикличен пептид /<0^в3 » М даден на скелета. Рептедът / / и 0.¾ ан: зол се обработват с безводен флуороподород при 0°Г за 20 минути. Суровият материал ад се утаява, е етер, отново се разтваря във воден разтвор ж ацетонптрпл, и се лиофклиззифа за да се получи заглавното съединена· /207^ , 95.4 изчислени като фдуоредяа сол/. Пречистването се осъфствяза посредством 'Tv С реверсивна фаза на колона Vydac ^15 колона /2.5^ / жлъ се използва 0.22 f/минута греда, ент от 5.4 до 15 % ацетош.трпл стдъращ 0.1 $ ΊΡΑ и след това се лиофилизира за да се получи Ί₽/ сол на заглавното съсдкюнле каъс пухжазс бяло твърдо вещество /44 < възстановяван·, рабсъся добжз 22.3 //> ₽/.Е4?а : Д ч Н/ « 589,26.
7...
W ^евдняс циклично съединение 11 цикло.»(1)щрьj—Κ’ΊΑι^—ι 1у«»Дотя*''а?зЪ) j съединението от «орфле /П/ ктдето ,т „ ,-ж^л - „ а.вАх^й
Т '9
Ii « Gly, .< ® Asp, м ’ » Н, ЯД » К даглаинстс съединение се получава като се използва ойрж процедура описана за цикло^(хе Ау^т&1у»Аяу»г^л).ь) р /жеедииис циклично съединение 4/. д^о/д/д »етод се използва за присъдашване не Poc-*jgBPb ктм окснмната смола. Гепткдът се получава от O.oll^j защитен цикличен г.ептид /29¾^ , 57.4 $/ ' даден на скалата.
4.
] ептадът /286 и 0.283 πώ апизол се обработват е безводен ^дусроисдирод при о°с за 2С минути. Суровият натерч&л се утаява.
е етер, отново се разтваря във воден разтвор иа ацетош.-трил, и се лиофглизнра за да се пслучи заглавното съединение /210
95.9 >·> изчислени като поредна сол/. Пречистването се осъществява посредством ииьс pv_epcix-Ht. фгйа на прекаратиша Vydao 018 колона /*.5 са/ катс се използва 0.2Σ £/ми1$’Та градиеит от 5.4 до 18 % ацетонитрил съдържащ 0.1 < TW- и след това се лкофилизфа се да се получи Ж сол но заглсзлото съединение като пухкаво
еедияно циклично съединение 12 цпкло— ду^«*«ъушАзф»2ууяь); стедженьото от формулс /И/ където j « мъв, к « м^Агз,
L m Gly, И · Αβρ, Ά* » д, Й2 » Η
..аглазното съединение се получава катс се използва общата процедура описана з
/.адинно циклично стсдиналие 4/. ύΰθ/Па методът се гаползва за прикредзане на Гос-Иадь ктм опсшиата смола. Г спадът се аолуЧсВс от 0.611 ааох шдпен гдаичеп пяпад /140 *6.7 $/ дадед£ на скалата. J спадът /125 и СД25шЬ аннзол се обраиотъат с безводен ^туоро^сдород при 0°С за 20 минути. Суровият ^материал се утаява с стед/ , отново се разтваря в безводен ацетони трил, и се лиофжзире за да се получи заглавното съединение /108 , по-голл:: от ксллчсстспения добив; изчислви като флуор: дгх сол/. Гречисаднсто се осъществява досредстжж дрдо реверсивна фаза на препар. тнвна vydac С18 колона /2.5 ад/
155 като се използва 0.22 % / минута градкент от 7.2 до 22.5 % едетонитрил съдържащ 0.1 с ТгА и след това се лиофилизкра за да се получи 1М сол на заглавното съединение като цухкаво бяло твърдо вещество /85 възстановявано, работен добив £.7 р/; Ваь-чмв · /Ь- ч п/ · 625.2b.
Твъедо едзен синтез на циклично съединение 12f
HiKso-(iw^s-8MeAjE®»aiy-Aap«^®®b) съединението от формула /II/ където у « ΰ-Xys, К « ЬЪеАг;,
А» » 'by, ж Asp, А' ·» К ж И >fes.
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура опасана по-горе за ^^^^(^уар.ймеАг.-Лу^Аср-НааЬ) ВСС/1ЖАГ методът се използва ql. прикрепване на Еос-м^ъ кш окешната смола. Лсптедът се получава от 0.686 защитен цпошен пептид /с49ш^ , 68.9 Ц, даден на скалата. Пептедът /224 Qg / и 224 Λ анизол се обработват с безводен флуороводород при 0°С за 20 ми^ти. Суровият uascpijui се утаява с етер, отнова се разтворя въз воден разтвор на ацетоннтрил, и се лиофклизщра за де се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /168^ , 79.3 %; изчислени като двфлуоредна сол/, пречистването се осъщесто*за чрез реверсивна фаза на препаратавна у*лм> 218 колона /2.аеш / като се използва 0.25 % гредис-ίτ от' 5.4 до 14.4 /· ацетшитред съдържащ 0.1 FTFA и след това се лиофедьзцра за да се подучи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /22.6 % възстановяване, работен добив 12.1 ; PAB-.'S j /1 <* Я/ «604*22
..............ί........................I
Фея а не „разтваряне.при синтезата на, междинно пиклшно съединение 15 <_
Схаж., описваща сндезха дадена по-доду се намира веднага слсд рпихжето.
1*тло—(д—седт.'са '•.ϊ* jj—Efiy— ’-Cjj—* «wib) ; c * единението c фор^ла /уу/ където
Паст A - Все- дйр(ови1) разтвор на Вое-дар(с;ваа) /45.80 g , 140 rmjl / Ий-'Su Zx -ХРДр0РС1^-^инимид; 13.10 g , 140 / в 500 р-диоксая ηρι. 5~10°С се добавя дх /50.50 , 340 /,
Разтворът се разбърква 10 минути при 5-10°с следртова твърдите вещества се фидтруват у промиват е диоксьн / 5 х 50 Л
Ох броните органични зещедаа сс исниелъдарат при ншалено тклтне за. да се получи чада мс-слс, което хфпетализира до безцветно твърдо иещссхо /^1.98 .. , 71 < /, жогато се превръща.
Τλοτ е
/. е уплътнен със струж/ М ·> 1Л1Д ( » .
~ ВСС~гйМ,.8ЙЙ-Ъ^7 . :-тяаиси:л5етзот таселда ,СТ (йаиЪд ,. =, м п..·ат;
се разтваря в 110^ 3,;2 и се до-бавя /14.51 ,
140 .....·, / като рИ се променя от 4 до 7.0. Зялата, суспензия ее разбърква. 10 минути г-ж ста*нг тсмпфатура преди да се добави разтвор на £00-^(-^)-^11(19,4 ? 70.'> ша!) в х? /5П „а / . Сместа се оставя да се разбържве 14 часа, през което вра?«з тя се превръща в златен разтвор. Разтворът се добави към 5 Р лимонена киселина /1000 ml / и се охлаждащо 5°С i
* *
157 за ί чеса. След това твърдите вещества се събират ^рез филтруване, промиват се с ледено студена рода /100 ml / и ледено студен етилов етер / 100«! /, и се изсушават при намалено налягане зя да се получи заглавното съединение като безцветно твтгщо вещество /19.61й , 91 т.т. · 149-151°€; Ρθϊ-W /м 4 нн / 474
Вос-Мр(<з9в1МЬпЪ (7.92 <$, ги «и?1) се разтваря в
4И НС] в диоксаи /50т1 /, резбтрвяя се 1 часа, и разтворът се конпежрира при понижено налягане за да се получи заглавното съединение като безцветно твърдо вещество /6.80 ? , 99 */„ 3C1-MS: /И ♦ Ш4/ - 374.
ШХ» W1.
MfeArg(TasjMlly-OBBl (14.4 n ¢, ?9·4 i’S’HL), Вое-Пl^s(Tfa) (20.00 g, 29.4 mol), 11 ЯИП (XI .37 g, 62.0 Ж01) се разтварят в н етилен хлсрзд /40 Ώχ /. След охлаждане до 0°С, се добавя ША /10.44 ,с , 61.0 я / и реакшдаа продължава 10 минути при 0°С и 1 дни при стегна температура. Реакционната смес се разделя с етилов аиетат /800^1 екстрахира се с ГХ?
Ю1 порции от 0.1 N НСЛ /1 х/, наситен КГаЧСО., /1 х/, и наситен ЯаСТ /1 х/, изсушава се /магнезиев сулфат/, и се изпарява при понижено налягане до жълто твърдо вещество.Пречиства се чрез плшъяна хрсжатография /силикагел; Ь :1 ^05cJ ацетояитрил/ за да се получи заглавното съединение като безцветно твърдо вещество /10.c4g , 85= $/. т.т. 78-85°С;ва1 - i-.ss / И 4 ЙН4/ « 831.
158
Разтвор на Вооз-1^8(т^а)-Д2«Аг4(То.а)-з1у-свг1 /ll.OOg , ! в метанол /<00 / се поставят във вибрираща бутилка на pay* , продухва се с азот за 10 минути, и се обработва е катализатор 10 f палади* върху въглен /10 < Ed/O » / · По-шйаъ вибриращата бутилка се продухва като се преминава през 7 цикъла хер^етизация-съзлаване .на вакуум, разхерметизира ее , и се остава А>л вибрира· 90 минути, през което време изчисленото количество водород се изразходва. Катализаторът се отделя чрез ултрувсле крез цзлнт-ов сло* и филтратът се концентрира при напалено налягане до получаване нг твърдо вецеетво· превръщането в прах чрез загряване на обратен хладник с етилов етер /7¾^ / дава чист продукт /9.1¾ , 94 като безцветно твърдо вещество ш!· s: /.в + н/ · 724.
Част ₽ Во с-.Р-Ту в (т fа μκ~(Тоя М1у- W
Вос^1>.ьуд(тГаМ’^ат?5(ТовМ1у (з.оо q, II .0 mol), HOsa (i.e$ g> 1.).8 газ,?1) n DCC (222*, I 48 mmol) се разтварят /7Ц1 / и се разбъркват при ставна температура за. < дни. 1 върлите вещества се отделят чрез филтруване и се промиват с вода /&1А& /. Филтратът се концентрира при поноено н&вяг&не и полученият еироп се изсушава при понижено налягане при 40°С за да се получи червеникаво кафяво твърдо
• FAB-MJS1 /а ♦ и/ · 821
Чест ¢- bo<U>.;.Yo(jft)-p- сЛг :(^8)-ау-д5пХ_?Л1.)г-Д1Ь
Суспензия ОТ pOe-B-Iy3(7fa)-N-7eAr3(Toc^’ly-OSn /8.85 хо.8 .WJ1) u m л3р( WlW:amb (-1.24 .5, Г..8 ,!Ж1/ в 4:1 диоксш:к*т. /ЮСЦ / се обработва с /1.5¾ ·
10.8 .Л»с;д/ нед 10 минути. Ϊ случената смес се разбърква < дни при стадна тшпературе. и се концентрира при покоен© налягане до сироп. 103и сироп се разтваря в етилов пцетат /SOO^j/e се промива с 75^ * порции на С.< N HOT /8Х/, наситен ЪЗаНСЦ /£Х/,
159
НеО /1х/ и наситен КГа£1 /1х/. Органичният сло* се изсушава /магнезиев, суз&х/ и се концентрира при понижено налагане при 40°С до лепливо кехлибарено твърдо вещество /9.12 & 9 78 %/.
« /мфя/
т.т. - 90-98°С> FAB-Ms ί - 1062.
WO.....~.....Ж*^а(ТЖа1уй->А1ж(^
Boe- -D-Iye(Tia)-*i-MfcATg(Tos)-31y-A^p(OBBl)~Mamb /8.80 g . 7.8 aaol / частично се разтварят в 4Н ИСТ в диоксан /50 ай /, разбърква ее ври ета*на температура SO минути, и се концентрира при понижено налягане за да се получи жълто твърдо вещество. Гревръщаното в прах с затоплен £^¢/60^/ води до продукт /7.65 g , 98 представляващ жълто твърдо вещество. МВ-М s : / 4 Н/ « 962.
Част I - цикло •ф»Дув^Ха)-йт^4гй(2ое)*г?1у,-Аар(0Вв1}ш1ашЬ)
HCI. D-lya(Tfa)-M-MeArg(Toe)-'iiy-.4ep(JB21)*rtaab /8.00 >.0 Ββαΐ), ЮА (0.77 g, 6.0 «aol^ u 2JB2V /0.98 g , 2.0 / се разтварят в /ЮОду/. Реагентите се разбъркват ври етажна температура в продължение на 22 часа, е pH ее поддържа 7-8 чрез добавяне hcgiea ако е необходимо. Реакционната маса се концентрира при понижено налягане и полученото масло се разтваря в смес /116 mi / от етилов ацетат и 1-бутеяол в съотношение 2.75 : 1. Органичният разтвор ее промива с бОду порции от 0.2 N НСТ /*х/, наситен NaHCO^ /1х/, вода /1х/, и наситен Natl /1х/» изсушава се /-лагнезиев сулфат/, и се концентрира до кафяво масло. Превръща се в прах е етилов етер /100®! / за да се подучи кафяво твърдо вещество което ее пречиства «фез пламъина ' хрш&тография /силииагел; Ssl^tOAetEtOK /36 Де се получи заглавното съединение /1.62 g 5Ί Я като безцветно твърдо вещество.
ISO гл. « K6-120®0t FAB-MS : /М 4 Н/ « 944.
Част J - I.’MOC«-(D-Lys(Tfa)-H-I<cArg-Gly-Aap-Mai3b)
Г икло- (D-Lys(Tfa)-H-?xC ArgCJos )-Gljr-A®p(OBel ]Н8аяЬ) /0.85 g , 0.9nsaol / се разтваря в ΊΡΑ /10 al / и се охлажда до -10°C. Трифликова киселина /трифлуороиетаи сул^очовакиселияа:, 10ml /бавно се добавя към разбъркваната реакционна смес докато температурата се поддържа при -5°С. Добавя е® анизол /2т1 / и разбъркването продължава 2 часа при -5°С. Температурата на реакпдепната смее се довежда до -78°С» добавя се етилов етер /<θθη! / ΐ· реакционната с'.:ес се разбърква 1 «ас. бялото лепливо твърдо вещество се отделя чрез силтрув&не и се промива е ледено студен етер /50mi /. Твърдите вещества се разтварят в ©лес /10Ь1 от ацетон и вода в съотношение 1:1 и се лио^илизирв. за да се получи продукт /0.62 g f 10CW като пухкаво безцветно твърдо вещество. FO's : ДкН/ «' 700.
Част К - 1^00»(D»Lys^-KeArg^ly-AsiMiaaab)
U№C-(l>»l^s(Tfa>^-McArg-^ly*Aep-WtJah) (0Л5 g,
0.9 mol / β® разтваря з 1.0 « воден разтвор иа пилфицин /10»1 прй Л и реакционната смес ее оставя бавно да се затопли до ставна температура за около 2 часа . Разтворът се лиофилизира за да се получи жълто твърдо вещество. Пречистването се осъществява чрез препаративванвд cvydac протеин-пептгдаа С-18 колона /2.1 ой / като се използва 0.26 ^/минута гредиент от 9 до 18 £ ацетонитрил стдържащ 0.1 * IFA, и след това се даофилкзира за да се получи заглавното съединение /0.2С5 f 90 з(/ като безцветя» пухкаво твърдо вещество, т.т. » 128-142®С> FAB-Ms Т /ШН/*бО4,
161 лаза на разтваряне при ^штезата на 12 f
H-Gly-OBzJ
Boc-N-MeArg(Tos}OH ————-—* Boc-N-MeArg(Tos)-Gly-OBzJ —ΓΕΔ—
HBTU.DIEA
Boc-D-Ly<Tfa)-OH
H-N'-MeArg(Tot)-Gly-OBzl ------------------ Boc-D-Ly»af*)-N-MeAr^oi)-G!y-OBzl
HBTU.DIEA
Нд. Pd/C
HOSu, DCC,
DMF
Boc-D-Lys(Tf»)-N-MeArg(Tcs)-Gly-OSu
OH
O
NH-Boc
Boc-Asp(OBzl)-OSu
DIEA. DMF
4oc-Asp(OBzl) lH 1. TFA.CH2CL2
2. Boc-D-Lys(Tf·)N-MeArg(Tos)-Gly-OSu. DIEA DMF
Чм··*
N-MsAr^fTos)- -Gly
/ \
Boc-D-LysfTfa) Asp(OBzl)
OX NH
1. 4N HCVDioxine
2. TBTU. DIEA
-Gly
N-MaArgfTos) D-Lys(Tfa) Asp(OBzl) 1 NH
°xr 7
1. TFA, Triflic Acid
2. IM Piperidine
3. HPLC
DMF
-Междинно циклично съединение 12 ч цикло- (D-Ile-NMeArg-Gly-Asp-Mamb).; съединението от формула / П/ където J = П-11е, К & NMeArg, L = Gly, Μ. = Asp, R1 = H, R2 — H
Заглавното съединение «е получава като ее използва общата процедура описана за цикло/междинно циклично съединение 4/’.жю/жц методът се използва ва пршфедваие на £©с*и«й та оисимната смола. Пептидът се получава от 0.611 яв& защитен циклжен пешед /649 , 59.£^/,.дедев як скаквта. нептедът /84* / а 0.841 тт. анизол се обработват е безводен флуореводород ври 0°С за 10 минути. Суровият матерна* ае утаява е етер, отново се разтваря въз воден разтвор на ацетонитркж, и се лиофилизира за да се подучи заглавното съединение изчислени като фдуормда сол/. Пречистването се осъществява чрез HPLC реверсивна фаза на препаративна L18 колона /£.5 вато се използва О.ХХ^/ищута гредиевт от 10.8 до 19.8^ ацетонитрил съдържащ 0,1^ Ж V. след това се лисфмдазира за да се получи сол на заглавното стединение като пухквзо бяло твърдо веи^ество /££.§ Ϊ възстановяване, работен добкв 1*.1^ PAD-Й s : /МнЯ/ · 589.24.
Меединнр хадшжно съединение 17 ^^©•(^^•BKeArg-GlywAe^iaKb); съединението ОТ формула /II/ кедето j w 1мш*, К «- HHeArg, L «-Gly* й « Aop R1 w II, R2 · ii
Заглавното съединение се подучела като се използва общата процедура описана за цикло»(^т^^Аг^1у^^!ааЪ) /мещцинне циклично съединение 4/. occ/dhap методът се използва за присъединяване на Восц^ та смолата. Пептедтт се получава от 0.179 защитен цикличен пептид /106^ · 69.7^/-даден на омммф Пепттдтт /105 rag/ и 0.106 анкзол се обработват с безводен фдуороводород при Л зе £0 мицути. Суровият материал се утаява е етер, отново се разтваря във воден разтвор на апетоттрид, и и се лиоепливира за да се получи заглавното съединение /^agl
95. ££ добив> изчислен като флуоредна сол/. Пречистване· о се осъществява чрез нрпс реверсивна фаза на препаративна vydac колона /?.5еп/ Ηί-το се използва О.хс^/модута гредиент от 14.4 до 1Σ.4?·’ спетонитрил съдтржщ 0.1д *ΠΜ и след това се лиофилизир». за да се полдчи TFA сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /1с.<> възстановяване, работен добив 7.4^/¾
PAB-US 5 fi^pj a 607.1.
Междинно циклично съединение 1С цикло- (ние ly—Hi-®Arg»Gly-A3p~:ia'.ub); 0' съединението от формула /И/ където j я й.> uy, >r =
Т; » Gly, ’’ « Asp, RX » R^ » Η
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за. цикло- f>ral-T-;e*г^;Лу-Лвр-5амМ.
CCC/dkap методът се използва зг присъединяване на. hoc-към сксимяата смола. Пептпдтт се получава от 0.42^^1 заситен цикличен пептед /гОЬТ;-· , 60^/., даден на скалата. Пептидтт /f00xag/ и <θθπιΐ ш -крезол се обработват· с безводен флуороводород при 0°£ за Ю минути. Суровият материал ее утаява е етер, отново се разтваря в воден разтвор на ЧОАс, и се лиофклизира за да се получи /18/ като бледо жълто твърдо вещество , 97q изчислени като ацетатна сол/
Пречистването се осъществява чрез-.трЬп реверсивна фаза на препаративна Vydac С18 колона /<.5аз / като се използва. Ο.ίχ*/минута гредиент от 7 до ацетонитрл съдържащ Ο.ΐτ ΉΡΑ и след това се лиофилизира за да се получи 1₽А сол не /18/ като пухкаво бяло твърдо вещество /14.7& възстановяване, работен добив 7.9 t !\
164 пекло- ; съединението от сорг.тулс /И/ където j « Pro, к » OeArg, L » Gly, F er Аз J-, R1 = П'’*> Л /заглавното съединение се получава като се използва овцата процедура. описана по-горе за цикло- (^т-кдеАг^1у-Азр-^!атЪ). ВСО/ЖАР методът се използва за пр· съединяване на Foc-^amb към оксилната смола, гептпдът се получава от 0.42 защитен пдаш«г пептцд /170йг , 48.8>/, даден на скалата. 5ептедтж /164rag / и 164их s -крезол се обработват е безводен флуороводород при 0°С за 20 минути. Суровият материал се утаява с етер, етнеьа се разтваря в
W?
воден разтвор на. Р'й'с, и се лиофилизи. и ?а дд се целуни /24/ като бледо ьълто твърдо вещество /101^ , 79$| изчислени като ацетатна сол/ Пречистването се осъществява чрезнръс реверст вна Ааза ня преперативнауу^е С18 колона /2.5О-, / гето се използва О.22у/мипута градиент от 7 до 22;· апетонгъги л съгър*ав' 0Λ *·’ Ж и след тема се лиофилизира за да се получи Ж сол ш·. /24/ κετο пухкаво бяло твърдо вещество /5,8 f възстановяване, работен добив 2.35/;
: /V 4 тт/ я 872.46.
теудично и^клппио съединение 25 шило- (з^рг;>.№1сАгз-31у-Авр-МалЪ): съединението от формула /ЗТ/ където j я р „ to, к « Ь * Sly, М » Asp, Я2 « R2 И Заглавното съединение се получа вг калго се ;зползза общата процедура описана, по-горе за Tn-KKC-.^y^^^eA^ujiy-Acrj-^aab). DOC/смаг методът се използва за присъединяване на Яос- към окекмиате. смола. J ептедът се получава от 0.42запътен цикличен пептцп /211^ , 60.8*7. Пептипът /ГОО ха?5 / и 200mlт -креяол се обработва с безводен флуоренолород
се разтваря във воден разтвор на нслс, г се лиосилигига за да се получи /ж&/ като бледо жълто твърдо ьеддстао , изчислени като апетитна сол/. ΐ речистБаието се осъ;: ссттяб& чрез НРЬОреверсивна фаза на препарат, вие Vydac С18 колона /2.5са/ като се използва 0.22%/ш-Н}та град пеят от 7 до 22 '· апетонптркл седедлад O.lf ЗЗгА и след товс се лисфл изпра ла да се получи 1₽А сол на /гЬ/ като пухкаво бялс твърдо вещество /Ь.4 k възстановяване, работен добил 8,2 PAL·-?:$ : / ч Н/«578.85.
'еждиино щжлично, съединение 28 с
La-iiT-ioAr/?- 11>-А sp-Krr-Ъ) съединението от формула /П/, жъдето j « ь - Па, К « WAr^, L « Gly, II » Asp, Rx w R’~ » м
Заглавното съединиш е се получава като се използва общата процедура описана по-горе за щжло- (r.iai-nwAr^iy-Aap-M^ffib) .DCC/wr методът се използва за присъединяване на Все-кж оксвмната смола. Еептедтт се получава от О.йЬь ,тао1 защитен цикличен пептвд /264 Π;ζ , 57.5 м/, даден на скалата. Пептвдът /258 Cig / и 2fc8 pQ ангасл се обработват е безводен йлуороводород при 0% за 80 минути. Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разавор на едетонитрил, и се лиофплизира за да се получи заглавното съединение като бледо ълто твърдо вещество /281 ,,г... , по-ш сок добив οι колшестзенулц изчислен като флуоредна- сол/. Пречистването се осъществява чрез^^ реверсивна фаза на препаративип колода /'*Ьси / като се използва 0.28 У /минута гредиент от 5.4 до 1еЛ £ апетонитрил, съдържащ 0.1 у Т₽А е след това се люфилизира за да се ислуги 1РА сол ни заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /Р«1. 2 · възстановяване, работен доб^в £2,& ^/;
166
PAB-MS - Д’ ч Н/ « 547.28.
•..хлджЧшо схедшанце <_8 χ цпкло- (Д-^уг-^НеЛг^-Д1у-Азр-^ааЪ) съединението от формули /:?/ ктдето у » д - туГ>
К « ICJeArj, Xi ~ Aiyt ь e Asp, R1 e g, R е И
Заглавното съединение се получава като се използва общата, процедура ОШ AM hh Зг. (д—V->i~r' '/ебГ^-^Ху-.Acp-iTvsb) /междинно щлли-но е.-едг.чшие ч/. ονθ/·?ΐτο методът се използва за присъедннмоане на оос-клгго та океижк.-та смола. Цептедтт се получава от з^цитсн j кептид / адХ г,т , по-висок добив от кадшест^ежл/ даден на скалата. Пептвдът /221 и 0.220 ш1 аназол се оОраоотьат с безводен фдуорсводород при 0*4' за cG минути» Суровият материал се утаява с етер, отново се разтвора във воден разтвор на «цетонитрил, в се люфьлизкра за де се получи заглавното съединение /218 «g , по-висок добив от количествения^ начислен като флуореднч сол/, еуечистьслнето се оспществяьа чре-з лх-ьа реверсивна фаса на крепаратнваа Туаае С 18 колона /ж.Ь е® / като еи използва 8.22 е / μλι^το градиент от у до 18 > ацетонатрид, съдържащ 8.1 / ΪΡΑ и след това се лиофшизнра за да се получи 1₽л сол на заглавното съединение жа.то 1^удкнво Omjio тъъ^ацо'Вещество / 1л»а д зъзстиновноине, раоотсн добив И.о // » ад.;. ед * h,·- 4 3/ » о£9.а4.
И1«ммщ>нио. нумьлимни.....οχ.ο^<ιΗ6Ηι^Β[ ιβλο ци«йо-(а1у*лг^1у*/хв^ааЬ)| съединението от дамула / j а/ кадето у » G-iy, д « Arg, в «s Hly, v'· e Afew, u » ii** га 4Λ оаглавнотс съединиш xi се лох^чава като се използва общата
167 шюпедуре описана по-горе за ]ЗЖЛ0-(1)-У;?Д-хЛеАг..->'.11у-Азр-лшЪ) Вептидът се получава от ОЛбЬглю! полуциклизнрал, защитен цикличен пептед /62 */ .еддея ча скалата. Паптцдът / и 60 ii -крсзол се обработват с безводен флусроводород при 0°( за. 1 час. Суровият материал се утаява е етер, отново се разтваря въз воден разтвор па НЮ Ас, а се лиофплизира за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /4Ьпз , количествен добив; изчислен като ьцетатна сол/.
Вречистването се извършва, чрез щдс реверсивна фаза на препараTKBHfeVyuac С 16 колона /: ,0·^ / като се използва 0.20 градиент от 0 до 9 % спетелитрил съдтръащ ОД $ ТРА и след това се лиофилизире за да се получи ТРД сол не заглавното съединение като щхксво бяло твърдо вещество /<6 < възстановяване, работен добив 19.9 ?./; ₽/!·- £ Г ·; V « 519.25, беадгино 1п.клт7тно _ст-.ецинетае 20' in-KK0-(r^u^-’r;>j-iy-Acp-x->.4li); съединението от формула /П/, където j « d - αι3, к. 3 Агл,
I 2 х» = Gly, l » Азр, R .ν: П И
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура опмсене по-горе за. ц1Кло-(^та1-ОсАгд-а1у-Лор-Иага1). Пептедтт се получава от 0.189^1 защитен цикличен пептед /211 п., , количествен добив/ меден на скалата. Пептедът /195*^ / и 196^1 η -крезол се обработват с безводен флуороводород прг 0°С за 1 час. Суровият натерлъл се утаява с етер, отново се ^азздзаря вън воден разтвор на ЮАс, и се лиобтщ^зира за да сс получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /3*5^ , 82 г; изчислени като анетстна сол/. Пречистването сс свършва чрез •• рт.п реверсивна фаза на препаратизна. уу<*ас С 18 колона
158 /2..6 ш / като се използва 0.21 > / минута градиент от 2 до 11 φ ацетонитрил съдържащ 0,1 % WA и след това се лиофилизира за да се полуди ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество / 12.5 възстановяване» работен добив
12,8 % Lk ₽АВ - : Л! И / . 522,26.
ьиадинвв дмиюио стединенив <1
ЗИ»-(а»Аг >-в1?.1а^а1>), съединението о»
Зормулг. /7 / явдето j . Л1а, к = ь - aiy, и . *вР, s1 . в2 = н
Заглавното съединение се получава като ее използва общата процедура описана по-горе за
Вептедът се получава от 0.2-24 защитен пикличен ттептиц /191 ag , 76.4 0/еДеден не скалата. Пептвдът / 100 а^/ и 100 м в - крезол се обработват с безводен флуороводсрод при 0°С за 1 час. Суровият материал се утаява е етер» отново се разтваря въа воден разтвор на НОАс, и се лиофглизирз. за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /75 fflg ,
97.4 изчислени като ецетатна сол/. Пречистването се извърна чрез нръс реверсивна фаза на преоаретивн® vydae 0 18 колона | /1.5 Сш / като се използва 0.22 % / минута градиент от 2 до 11 4 | ί едетонвтрил съдържащ 0.1 > ΙΡΑ и след това се лиофилизвра за да ©е получи ТР/ сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество / 15.5 £ възстановяване, работен добив 10.5 % /| [
FAE - Ш : Л < Н/ « 522,25. j
I
цшо· (2-Val«*AT3-.Qly-Asp-I'’arab) j съединението от формула /II/ където J » 1) - Tai, £ » Axg, Ь Ж Oly, К « .Asp, R1 = R2 я и баглавнсто съединение се получава каза се използва общата •tow едура описана по-горе за цвкло- (j^-Val-HMe.Arg-G-ly^Asp-^iamb).
Cent адът се получава от 0.195 тЯ защитен цикличен пептид /199eg > количествен добив/ даден на скалата. Пепадът /195 mg/ и 195 »1 внкрезол се обработват с безводен флуороводород при СРс за 1 час.
фровкят материал се утаява с етер, отново се разтваря във водея разтвор на НО Ас, и се лиофилизира за де се получи заглавното съединение като бледо жълто твъдао вещество /150ag , 86‘Х; ивчко лени като ьцетмтна сол/. Пречиста снето се извършва чрез HPLC реверсивна фаза над преп&ративна Tydae С 16 колона /5.5 са /като се използва 0.25 ^/мищ?та градиент от 2 до 12 $ адетонитрил, свдтржещ 0.1 % ΙΡΑ и след това се лпофилизира. за да се Болуед Ж сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /57х възстановяване, работен добив 58.1 >/; ₽AB-'/s : Л ч σ/«861.22»
А1евдинао цижлшно съединеше 55 цшло-(в-Ье|>дг^«&1у»Азр-йатЪ)^ съединението от формула /П/ където J · з · Lou, К » Arg,
L « Лу, Й « Asp, Я^ Я Н4· х Н
Заглавното съединение се получела жато се използва общата процедура описана г.о-горе за Ц1Кло«(ъ-у.з1-ниеАг2-а1у-Азр^4ааЪ). Пептадът се получава от 0.202 ^^χ защитен цикличен пептид /15¼ £/ даден на скалата. Пептцдът / 1оСж / и 150 ml а-крезол се ~ Суровият обработват с безводен флуороводород при ОС за 1 час. материал се утша с етер, отново се разтваря във воден разтвор ί
<
170 на НОАс, и се лиофилизира за да се подучи заглавното стедияениЕ като бледо жълто твърдо вещество /78 ag , 66%; изчислени като ацетатна сол/. Пречистването се извършва през дгъс реверсивна фаза на препвративна Vydae €18 колона /1.5 Сга/, като се използва 0.1b·/минута гредиент от 5 до 18 % ацетони трил съдържащ 0.1 & трифлуорооцетна киселина в след това се лиофилизира за да се по» лучи 1₽А сол на заглавното съединение като пехквво бяло твърдо вещество /16 ?’ възстановяване, работен добив 14.8%/;
FZP-Mg : /W ж 575.45.
леждинно циклично съединение £4 пгкло*(ц.АЬи-.Аг xlly^Asp-' T'-b); съединението от фор&ула /21/ където j » смъи, I · Arg, π « Пу, я « Αερ, R1 « в2 « Е
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура-описана по-горе за цккло- (..xval-^i’teArj-Giy-Авр-Яазй).
Лептедтт се получава от 0·19£-?κοχ защитен цикличен пептид > количествен добив/. Гептедът и 10¾^ п -крезол се обработват с безводен флуороводзроде при 0®С за 1 час. Суровият материал ее утаява е етер, отново се разтваря воден разтвор, на ПО/с, и се лиофилизвра за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /158^ , 99%; изчислени като сцетатна. сол/. Пречистването се извършва, чрез тас реверсивна фем ни препаретизва Vydac С1£ колена /5.5 са / коте се използва 0.73# мицутс градиент от 7 до 11% ацетонитркл съдържаш 0.1% TPZ и след това се лиофилизира за да се получи 1₽А сол на заглавното съединеше като пухкаво бяло твърдо вещество /57% възстановяване, работен добив 71.1*/; ₽AB^S ί /W- 547.71.
.Междинно циклично съединение £5 (
171
Еккло-(в.$е1>Аз?^1у-Аар-НатЬ)| съединението от фор/ула
- /И/ където j « ser, к «Аг3>
Ь » Gly, И « Акр, R1 = R2 = R
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана по-горе за Ц^о-(в.т-ш&Аг^1у-А8р->шаЬ). Пептдат се получава от 0.192^^ защитен цикличен пептвд /^Hagt количествен добив/ даден на скалата. Пептвдът /£10 / и ЯО В1 а -крезол се обработват с безводен флуороводород при 0°с за 1 час· Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор на ЮАс, и се лпофилизира за да се подучи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /145 , 89 изчислени като епетатиа сол/· Пречистването се кзвтрива чрез^у^ реверсивна фаза на препаративяеУуйас С 18 колона /2.5 / като се използва 0.22 % / минута, градиент вд от 2 до 13 % аиетоиитрил съдържащ 0. И 1Р/ и след това се лиофилизхфа за да се получи IPA сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /2 £ % възстановяване, работен добив 27 %/» FABHfe : № 4 Н/. 549.21.
-«^ядинно циклично съединение 26 ^^(D-Pbe-Arg-Giy-Asp-Mamb) уединението от формула /ТТ/ където J β к ж т e Г1 β Апр*
R1 а р2 S Н
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана по-горе за >-Пу-Азг-Ма»ь)·
Пептидът се получава от 0.266 w защитен цикличен пептвд /202 ттг 90%/ даден на скалата. Пептдат /157^/ и и-крезе® се обработват е безводен флуороводород при 0°С за 1 час. Суровият материал се утаява е етер, отново се разтваря във воден разтвор на 90Ас, и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение
като бледо хъито твърдо вещество /125 ^количествен добив; меда·· като ацетатне сол/. I решстшчето се извършва чрез hflc реверсквна фаза на препаратпвиа 7уа ,с 018 колона /2.5^/ като се използва О.Ш/мит^те грядиент от 7 до 22¾ адетонитрил съдържаш θΛί WA а след това се лиофилкзира за да се и случи 7РА сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество възстановяване, работен добив 29.2£Z; F/P-& g : /Й<Н/ » 609.25
Междинно циклично съединение 27 цжло- (В1е-Ат«-а1у-4в^авЬ); съединението от формула ф /II/ където $ ж -й1е^ д ж ж. Qjy* * 3 Acpt RX « R? · Я
Заглавното съединение се получава като се използва общите процедура описана по-горе за цикло- (в.уа-кщгЪ--71у-Аер-^ъ). Гептгдът се получава от 0.225 т,о1 защитен цикличен пептид/ЗОб^ >. количествен добив/ даден ж скалата. Гептипът / и **^аЬ
-кр.езол се обработват с безводен флуороводород при 0°С за 1 чае.
Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтворН на ЧОАс, и се лкофилизиря за да се получи заглавното съединение като бледо жълто твърдо вещество /214 , 96$; изчаедсек като ацетатиа сол/. Пречистването се извършва чрез ,р1С резерсяит фаза на препарьтивнь,, С18 колона /2.5 / като се използва
Ф. 22£/минута гредиеят от 9 до 22* ацетонитрил съдържащ 0.1$ ТРА и след това се лиофглизира за до се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /22$ възстановяван·, работен добив 21.5$/; FAP-М е ί /7МСТ/ «609,26
Хеадинно циклично съединение 40 цикло— съединението от ( D-Val-KKeAaif·· ‘ly-Asp-’' ашЪ);
фориуь» /II/ кадето , _ Ме1>
I
175 K “IXe/W, I, « ly, y « Asp, P1 » R2 ® B
Раглввното съединение се получава като се използва обтата процедура описана за Викло^^удх-К^Агз-аХу-Аяр-^Ъ) /междинно циклично съединение 4/. ха/внж? методът се използва зе присъединяване не Вос^д^ гш окспмнате смола. Гептпдтт се получава от О.Ьбб^-д защитен цикличен пептид /189^
59.9 0/s даден не. скалата. Пептж /16¾ Z и 0.189^ аинеож се обработват е без воден флуороводород при 0°С за 50 минути. Суровият материал ее утаява с етер, отново ее разтваря във воден разтвор на еиетонитрил, и се лиофмизира за да се получи заглавното съединение , по-висок дсбив от количествения; изчислен като флуормдна сол/, пречистването е е ищщвршва чрез σ?χ рсверсгяна <азе. на црепаретквна Vydae колона /1.¾^ / кето се хзпслзве 0.56'Шинута гредиент от 10.8 до Я.5 * ацетоннтрил съдържат. 0.1 6 Ж и се лиофоизире. за да се получи 1РА сол на затаеното съединение кето бяло пухкаво твърдо вещество /6.1 $ възстановяване, работен добив 4.1 : /;
»AB-6S i Л*^/ - 595.16
Уевдиняо циклично съединение 48а
Заглавното съединение може да (иде синтезира тю гето се използват процедурите описано в lsOehGr et TeS5. Lett. 29» 5185 - 6186, и както е показано схематично по-долу. 1ази същата процедура е обир използван метод за гфевръщаяе на първичен амин втв функционален гуанидин.
174
NH2C(bNH)SOjH
• HSO3°
175 •Междинни циклични съединения 42 - 45 .Синтезата на междинни циклични съединения 42 - 45 е показана схематично по-долу.
42,44 •и »ynthe»ts of compound 41
HNH® ^(CHJiNH--’ H S 03O
Междинно циклично съединение 46 и 47
Междинните циклични съединения 46'и 47 се получават съгласно стандартни процедури, например, както е описано в Garigipati, Tett. Lett. /1990/ cl: 1969-1972 и в Канадски патент 2008211, както е показано схематично по-долу.
176
Ррупата на аспарагиновата киселина може-да бъде защитена /например, с фенацилова защитна група/ за да се избегнат с т ранич ни реакции.
C=N
(сн^
/ 0 \
1) MeAI(CI)NR'R Toluene, 80°С R* = R = Н
2) НгО
OR
1) HjS/Pyr/EtjN
2) MeVacetone
3) Amm. acetate
Междинна циклично съединение 54 цикло- (,D—Val-NMeArg—b—Ala.—Asp—-Mamb); J — D—Val,
K =. NMeArg,
L = b-Ala, M = Asp, R1 = R2 = H
Заглавието съединение се получава като се използва общата процедура описана по-горе за nnoo(B-Val-NMeArg-GlyAsp-Mamb). DCC/DMAP методът се използва за присъединяване на гос-МадаЬ към оксимната смола. Иептидът се получава от 0.586 mmol защитен цикличен пептид /227 mg , 46.9 >/, даден на скалата, иептидът /219mg/ и 219ml анизол се обработват с безводен флуороводород при 0°с за 3D минути, суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор на ацетонитрил и се лиофилизира за да се получи /54/ като бледо жълто твърдо вещество /150 mg
92.2 ;ъ;; изчислени като флуор идна сол/.
1ΊΊ пречистването се извършва чрез HPLC реверсивна фаза на препаративна Vydac С18 колона /2.5 cm / като се използва 0.23 ^/минута градиент от 7.2 до 16.2 ?> ацетонитрил съдърл:ащ 0.1 > ТРА и след това се лиофилизира за да се получи '1РА сол на /54/ като пухкаво бяло твърдо вещество /42.6/с възстановяване, работен добив 16.5^/^ PAESiS : = 589.32.
W - - ;·. еъдинно циклично съединение- 55 - 58
Синтезата на междинни циклични съединения 55-58 е показана схематично по-долу.
1) 25% TFA in DCM
2) 10% DIEA in DCM
BOC-Asp-Mamb-oxime ------------------
3) Br(CH2)nC00H n = 1,2 DCC
Br(CH2)n
II ^^Mamb-oxime
TOS—NH
Me Ο X = 0, S
178
NH
'W' ^еадинно циклично съединение 58c
ЦИКЛО - (D-Yal-NMe Arg-L-Ala-Asp-Mamb),; съединението от формула /II/,. където J = D-Val,
K = NMeArg, L = L-Aac,, M = Asp, R1 = H, R2 = H заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) /междинно циклично съединение 4/.Д>СС/вМАЖгетодът се използва
-за присъединяване на Вос-^ашЪ към оксимната смола. Пептидът се получава от 0..611 mmol защитен цикличен пептид /575mg , '^|gpF
74.6 даден на скалата.. Пептидът /560 mg / и 0.560 ml анизсл се обработват с безводен флуороводород при 0% за 50 минути, суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор на’ацетонитрил и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение /250 mg , 85 -/с· изчислени • като флуоридна сол/ .. Пречистването се извършва чрез HPLC реверсивна фаза на препаративна Vydac υ 18 колона'/ 5.5cm / като се използва 0.55 -/о/минута градиент от 9 до 18 ацетонитрад съдържащ 0.1 -> ТРА и след това се лиофилизира за да се получи ЕРА сол на заглавното съединение като i
179 пухкаво бяло твърдо вешество /ГД&г нтедтаноняване, работен работен добив хС.од/ . и. .1. —s · /. -t , =s ок>j,«4..
.междинно циклил:о едредедние 62. у 62а
ЦИКЛО- (D-Val-NMeArg-Gly-a.-MeAsp>-Mam.b); 0 ВД.ПНечиет 0 ОТ фсрмул® /И/ където J е D-Val; К е NMeArg.; 1 е Gly;
а^МеАар.; RX = R2 — Н.
, ETXc.h’i-j’-i5 едедедеj i-e се Lo.'!v···;*<- :*·'<о се педслдва обяьата Процедури- oi.ECc.ic за. iHllc-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb).
dc-c/dmap се иедолззи зь цмедс/ини.м -© ’& Бос-Машъ н-ед оксимяата
САСла. i C11U СЬ t v4 Ike: 01 mmol 3tl:.?TfcrI ΐΗΤΛί'ΕίθΗ пепедд /£.*? mg , id.ir·/ >,нн на свглат®. исптеди /UVxng / и 0.<27mL аннзол. се оорьоотват с оезьоден улуедедодород при 0°С за 2(J минути. Суровият жтериил се утеш с етер, отново се разтваря във йоден разтвор но. свет снит рил» и се лио^илио еди νδ it,. се получи зигливното съединение /xuc-mg, , у.зчпелени като флуоридна сол/.
1».реч иотнането се ^.и.· ~>ι· HPLC βρνΗΒί-ϋ. еди;. ед преведе.τι„ΒΗδ Vydac til колона /2.5 cm/ кило се използва C.U $/ минута предр.оят от и до 1о /· ацетиги=тр<л съдържащ о,1 и след това се лмосилизира .ед се вйЛ)ЧИ 9 сол ла в <д1?.>< Ο
С*ЬЬЯ>.>Ю-1 bfc? hc<‘lU цуЛКс-ьС J/ju#aU ЬСаХСТ^О* ilv-Xp Ц- 1 /C.iO 7 ВАОСТнНиъЯ^ИНС» ДИЛД #,. 1/ P/;..—. S · i ·> */ =· i^:O, .Cp ftr» / ?,Χ4.·ύ1υυ·*ώ»«)Κυ<·ή€, paOCTCii Д001.Б f'»‘t Л/ £
J*r‘X ~.· S ΐ /: 4П/ = νύ .Μ, b-.feAftiinHjh ЦИаЛ1ДН»1 Cx.C^illCi:pJS ДА K.ffi.tцимло- (D-Val-is йеArg-Gly-B-MeAsp-Mamb ),;
съединеният с< от «едр-гула /ед/ *ед. «до J «--D—Val.,
К = RMeArg, L = Gly, М = B-MeAsp, R1 =Н, R2 =fi с-аглаьгкло етери· ледие се полед-дв®. като се използва i
180 общата Процедура. ОГ.ИСаНа За ШЖЛО -(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) /ггехдьн'лс шжлхчно стед.н-енпе 4/. dcc/dmap етерът се използва за прсъешжг-не <-ч, roe- МаиЛ an- огсв^иата смола. j.em-вдът се получава от 0.011 тпюхь^итен ишедчен леглид /<01 mg , 40.0 даден не скалата. Рептидтт /₽См mg/ и 0.200 mi &яизол се обработват е безводен флуороно*.ород при и’ч· за. <0 минути. <уровият материал се утаяча е етео, отново се огзтв&ря аъе воден разтвор на ацеючктоия, и се лиие у-лизирс за дг се получи зсгледчсто съединение /362 mg , по-висок touve от кохх.чс са вения;
изчисмл каял слуорирна сол/. > реч*са валето се пзЕтршва чрез HPLC сезерсивна фаза на ПиеПсслЛ пъна Vydiac 018 колона /2.5 cm. / като се използва С.#5, / минута градиент от 9 до ? аиетош.трил счдтргаг^ 0,1 Р ' Д/ ι· след това се
л.1’л>с ί лί· c»..-f ί- . ч i! i. се j о/рчп » на сол ί*.ίί ·;5<. глаьнито съединение като пухкаво бяло аьърдо ьеше-стно; нзш.ер # 1 /'12.7 0 възстановяване, работен едикк *>.8 .7, kri.· s : Лнп/ ш 589.45, изомер #2 /11.9-0 ;,тзстановж>але, работен доопв 5.1 >/; и ЯаЬ4· V s : / ни/ » 589.45.
единно >··.» гл;.-.гни _ стединенис о4 ъ
- - - ^р' · цакло- (D-Vael-Ni4eArg-aiy-NMfc -Mamb); съединението от формула. fin хгедсто J «= D-Val,j =- NMeArg, L = Gly, Μ = NmeAsp, a
а.К'Х.ъи.и., пседча-г Erie = H. r2= η rp у jy. ηΤ4υ
ОбкЬТ-а Процедура ОПксаНР За. ЦПКЛО -(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Matmb) /междинно циклично съединение 4/. dgc/dmap псаеддт се използва се
ПедСТедг тслу чака дааяс <;.··. uOC-Mamb ктп окс,.ааЛс. ‘ ептидтт
Q1 ст 8,oil mm з.ч.ии.Н шжлшен пентед /2о2 mg ,
40.1 //
ДОДС-Я Hi
ΙΐΒΓΤϊΐίΤΤ /«ii mg/ и 0.225 mL i
181 20 анизол се обработват е безводен флуороволород при ο°ε за минут*
Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор на ацетонитрил, и се лисфглнзирс за да се получж заглавното съединение /160 mg , 96.4 %» изчислени като флуоради» сол/. Пречистването се извършва чрез ще реверсивна фаза на препаратвЕна Vyiae CIS колона /2. «cm / като се използва С.2а 14 шз^та гредмечт от 9 до 18 f ацетони-трик съдържащ 0.1 < Т₽А и се лиощилиз; ра за да се получи ϊ₽Α сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество / 28.2 Ψ възстановяване, работен добив 30.9 ;
РДВЧ1S s Ж/ - 589.42.
^ещцвнно ш клтно етедтееяие 64с
ЦИКЛС- (D-Val-NMeArg-Gly-D-Asp-Maanb); съединението ОТ формула /1Т/ където J = D-Val,
К = HMeArg, i a»· Gly, М == D-Asp, В* =₽ Н, R.^ = Н
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура οπι-сана по-горе за пикло- (D-Val-NMeArg-
!
д <
и
Gly-Asp-Mamb). dg/dmap vcsoptt се използва за присъединяван* на boc-Mamb към оиенмната смола. Нептвдът се получава от 0.611 птоЗзгЕдтеи цикличен пептид /2i7mg , 51.9 ^/ даден на спалата. Рептпдът /2ГОт& / и О.25ОтИ аннзел се обработват с безводен флуороводород при 0°С за 20 кжути. Суооъият материал ее утаява с етер, отноио се разтваря във веден разтвор на апетонетрил, и се лисфплизира зе да се пелучи заглавното, съединение /19<mg , подпсокс добив от количествения» изчислен като фдуоридиа сол/. Пречистнането се изьършза чрез HPLC реверсивна фаза на преперативна Vydac С18 колона /2,5 е»/ ί
i
181 като се използва 0.22 Минута гредиент от 9 да 18 % пцетснитрия съдържащ 0.1 * Ж и след това се лиофилизира за да се получи ΊΡΑ сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /44.4 > възстановяване, работен добив 20.7 ^ /; s : /W-Н/ ® 575.42.,
Междинно циклично съединение 89е цикло-(В—Abu-d^-RifeOrn-GLy—Авр-Mambl; съединението от формула /И/ където J * о-АЪи,
В * dx-N.*eOrn., L = Gly, М =- As>, R1 = R2 = Н
Вадлавноъс съединение се получава катс се използва сбедт-а процедура
Gly-Asp-Mamb ) описана за цикао- (D-VaX-JTMeArg/меедшно циклично съединение '-V.
DCC/DMAP методът се исъедзьа. зг·. т^ъсъединявене на
Ьос-МатЪ ж оксжната сиоли. Ъептедът ех получава от
0.498 пшюХзащитеч цмклшен пептед /150 mg , 29.2 X / цеден на скалата. ъемедът £ ItO mg/ и C.lEQni аиизол ее обработват с безводен ф^орсьодсрсд при 0°(; за 20 минути. Суровият ; атсриел се утаява с етер, отново се разтваря зтъ ьсден разтвор на адетоимрил» и се лнс-фглпзира за да. се нолучп заглавното съединение /92 mg , 86 р; изчислени като флу средна есл/. Гречистнгпетс се н&едршва чрезИЕЬС реверсивна фаза на цреперетнвна Vydac С18 колона /2.5 <ип. / като се използва 0.45 ?/минута граднент от 2.5 до
У ьцетошлред съдържед 0,1 X ΊΡΑ и след това се льофклнзнрк за да се получи 1₽А сол яг заглавието сяедагненве като пухкаво бяло твърдо вещество /49.,5 X възстановяване t
J
182 работен добив 14.2 971 P/P-Ms : ДкН/ ® 5S2.S4.
Междинно циклжно съединение 89 т
ГИКЛО— (D-Abii-IIMeAxg—dly—D—Asp^ambl; съединение ОТ дошуле /II/ кадето J— D-Abu, к = KMeArg, L =&1у,
М ». D-Asp, Н1 = Н, R2 = й
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура спнссна за ъдкло»(В-7а1-йМеАг§7^1у-Аар-МатЬ1 /междинно циклено съединение 4 /. DOC/BMAF методът се i.tncKSSi за присъедкнавене на Вос- Mamb към окешнота смола, ИВ се използва като свързващ реагент . Гептидъг се получава от 0.896 што1заидтен цикличен пептад /272 mg , 87.6 > ! даден не ежадата, Гегтидът /262 щ^/ и 0.262 mb шпзол се обработват с безводен флуороводород при С°С »f 20 минути. Суровият материсл ее утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор не аг.етенитрил, и се лиосилизира за да се получи заглавното съединена / 218 mg;: по-висок добив от жолпчественж; изчислен што слуоридна сол/. ГречистЕ^нсъо се извърша чрезадьс реверсивна. фаза на препаративяа колона Vydac Lit /2.5сш / като се използва 0.22 > / минута гради»»'от 10.8 до 19.8 % ацетонитрил стдтржь©, 0.1 > 1Ра и след това се лиофилизира за да се получи 1FA сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /0.4 * възстановя® ше, работен добив <1.9 % /> >AE^s : ДмИ/ « 661.27.
Междинно' циклжно: съединение 89 g
ЦИСЯО» (В—Abu-D-KMeArg-Gly<-Asp-Maaib ); СЪедшеииСТО ОХ формула /117 J = D-Abu, К ж D-NMeArg, L » СОу, Μ » Asp,
И1 - И, Е; - fi
Заглавното съединение се получава като се използва общата Процедура описана за HKiiAO-(D-Val-iIMeArg~GLy-Asp-Mamb)
184 /междинно циклично съединение 4/ .DCC/DMAP методът се използва за присъединяване на Вос-МатШъм аксимната чсмола. 1^1 се използва като свързавщ реагент. Пептедтт се получава от 0.596mmol защитен цикличен пептид /241mg , 50.8 %> / даден на скалата. Иептидът /225mg / и О..225мь анизол се обработват с безводен флуороведород при 0°с з.а 20' минути. Суровият материал се утаява, с етер,, отново се разтваря във воден разтвор на
съединение /168mg
98.2 изчислени като флуоридна сол/.
Пречистване се извтршва чрез НР1С реверсивна фаза нс препаративна Vyd.ac 018 колона /2.5 cm/ като се използва от
0.22 % /минута
на заглавното съединение като пухкаво зяло твърг ' вещество $2.2 % възстановяване, работен добив Θ.99 ·
PAB-Ms : /МчН/ = 561.26.
Гезщинно циклично съединение 89 ц иикло-(Ц-А1ат-р- гуанидинил—Phe-GLy-Asp-Mamb);; съединението от формула /II/ ктдето J = D—Ala, К = р’ гуанидинил-рде, L = Gly, М =- Asp R1 = И, R2 β Н
Разтварят се 25 mg. /28.2 mmoles/ цикло / D-Ala-рамино Phe-Gly—Asр-Mamb)./ТРА сол/, 14,2 mg /114,9цшо1ез / формамидкн сулфонова киселина, и 18.7 mg /152.2 umoles / 4-диметил-аминопиридин в 5 ml етанол в 10 милилитрова облодънна колба.
185 сместа се загрява на обратен хладник за 2 часа, след това се добавят допълнително 14. с mg. формамвдин сулфонова киселина и
18.7 mg 4-диметил-амжопиридин.след загряване на обратен хладник допълнително за с часа, реакцията се оценява посредством HPLC реверсивна фаза за 77 % завършила, ттанолът се изпарява при понижено налягане и утайката се пречиства на преиаративна Vydac € 18 колена /2.5 от / като се използва 0.45 ^/минута градиент от 0 до 18 д адетонитрилсъдържащ 0.1 ТРА.Лиофилизирането позволява получаването на 1РА сол на заглавното съединение'под формата на бяло твърдо вещество /28 / възстановяване/ , работен w добив 26.4 ' З-М S : /МнН/ = 581VW.
Междинно, циклично съединение 891 цикла-(D-Abu-(DiNKe , , гуанидинил- 0rn)-31y-Asp-Mamb);
съединение от формула /II/, където J =- D-Abu, К = diliHe , гуанидинил -Orn, L =Д1у, D - Asp, R1 = Н, R2 =- Н
ц 10 милилитрова облодънна колба се разтварят 10.52 mg /16.с mmoles / циклоЧО-АЬи-ИПМзОгп-Лу-Аар-МатЬ} /ТРА СОЛ/,
6.08mg /48.99 umoles / .формамидин сулфонова киселина, и 8.00 mg /65.57 umoles / 4-дииетил-аминопиридин в 2.5ml етанол. сместа се загрява на обратен хледник за 2 часа и след това се разбърква при ставна температура цяла нощ. оагрява се на обратен хладник 1 час, добавя се допълнително 6.08mg формамидин сулфонова киселина и 8.00mg4-диметиламино пиридин и след това допълнително се » ·
186 ев загрява вв. обратен хлоитк ? час·?,. Втаиолът се изпарява, при понижен© иадягене и утайките сс пречиства на препзратувна Vyda© С1В жолсва /2.5 сян/ вето е© използва 0.45 * /икнута гр&дкент от 2.6 д© 13 $ ецетенптрил съдържащ 0.1 £ ТР.Д. ^иофилжзмремето позволява да се подучи TFA есж ие заглавното съединена® като бяло твърдо вещество /57.2 < възстановяване/, /ре(ютен добив 58.5 ? /; s ? ЛЧН/ « 575. М.
Меудииии нжлжни съединения 89 а
ЦККЛО- (D-АЪв-Di-4SMaby s~Gly—Asp-Mamb); СЪОДИИенШК» OT формум /И/ където J «= D—Abu, К * Di-NMeLys, L ж= Gly,.
· Asp, В1 « В, R2 w В
ЦИЖЛО* (D-Abu-NMeliys-Gly-Asp-Mamb)i ©ЪСДЖейиетО ОТ формула /ТУ/ където J D-Abu, К = RMeLya* L «= Gly,
М * Asp, R1 «Н, R2 *В
Производни на. m-й -„етил адиню киселина могат да бъда подучен» като се използват метода конто са ©писани предварително (Olsen, J. 0rgs. Chem. (1970) 55: 1912} ои « лтернативн©, чрез използването яа КаН/СВД. ’ -оно -KMe-Lysin
W* eiai'Sh шселинь се получава като страничен продукт по време ма сжвезатм ма ©ъотсетното производно на di-йМе-^лизш. сьгльвните съединения се получават като се използва коньенцмоввм· вептаден разтвор от химическа технология предварително описана. ПОЛучаВа се ЦгЖЛО —(D—Abu-diNMeLys^ly-Asp-Mamb) С раООТОИ добив 0.21 РАЕ-4’ S : /ГчН/ » 247.8. Получава се цикко· (D-Abu^febya^ly-Aep-Mamb.) е работен ДО0ИВ 0.25
S : /иП/ « 582.2.
* »
187
Междинно циклично съединение 90 цикло.- (D-Val-NMeArg-G-Ly-Aspni— аминометилфенилоцетна киселина заглавното съединение се получава чрез модификация по химически път на обшия разтвор-фаза, юзи подход се използва при сукцинхлиден естер на амино киселина образуващ ароматна циклична верига и динитробензофенон оксим както е показано схематично по-долу, в схемата по-долу / η = 1/
Схема
Вое-Аар(0сНех)~2- аминометилфенилоцетна киселина
г.ъм суспензия от ^-аминометилфенилоцетна киселина.НСТ /4.0g , 20mmol / във вода / 20ml t се добавя NaHCO- /5g , mmol/, последвано ат разтвор на Boc-Asp(OcHex).-OSu ./7.5g , 18 mmolz в ТИР /20 ml/. Реакционната смес се ί
18t ρ<·збъркпЕ при стегна температура s »tc< , ^гмрубЕ се, ре πρ вада се с вода, подкгслшза се с 13J солна киселина и се екстрахира с етилов апетат. Ькстракткте са прсигпат с вода, солна луга, иасушевет ее над бепьс^еп ?мгн€с:ег сулсат и се адгладшгл до сухо при гони:;ено налягане, Ίοβι·. -ιλ сриел се превръща в грах с етер за да се получи с&тжадо екдичо <ио / 7.0 g, t 62 £ / Κί·5Ό ЗЯЛ EpfcX3 -¾ SMR (D&-DMS0) 12.40 (br s, Ιϋ), 8.30 (br ΠΕ), 7.20 (ж, 5K)„ 4.65 (ж, IB), 4.35 (<ь IB), 4.25 (ж,
2ffi), 5.65 (а. 2B), 2.70 (did, IB), 2.55 (ddt. IH), 1.70 (m, 4Ж), 1.40 (¾ 9H), 1.35 (ж, 6B).
4,4»~д1шнр0бечзо4еноч Qgew
Заглавното съединение ee получава чрез модифщирзтзе sa щюцедур». оъо&.еаа? предварително в литературата (СВариап аба Eldler (1936). J. СЬеж. So a. 448» Kuliu and. Leffek (1973) 0®a. J. Cliema., 51*687). Разтвоо на Хромея Д’?хмд|фщц /20 g , 200 mmol в 12b ml вола се добави на халви за 4 чесс, втм суспензия на. бис /4-нитрофешл/ метен /25g , c,7mmoi/ я ίΟΟ ml опетня киеедиш вагрлте на. обратен хладния. Реаипиоянате смес се загрява не обратен хладния за 1 час, охлаада се до ставна температура, и се налива във вода. 1върдотс веа«еетво се събира чрез фнлтрузая·· промива се с вода, $ % натриев бикарбонат, вода и се езеуя&ва е въздух за да се получи смес от бкс/4-нитрофенул/^втьн и 4,4»· дшитробеизофенон в еъотжнаение 1:1 по пття на крт /ядрено магнитния резенане/. Този штериал се окислява, е две горцки хреен аихадред /20g , 2О0шшо1/ последвано от едентшне. по· нататтана процедура аа да се шжучи суровия продукт, Г^ревръщшто в прах с л00ш1 бемеен при загр/яв&не ив обратен хладни» зя 16 чаеа осигурява 4^*-дини.тробеизоденон /W.8g , 79 като жълт ОрвЯ.
Разтвор иь хидрокеиламин хищоохлориц /lfi.?g , 147вию1/ е е добавят m суспензия на 4,4»-дгг’мробензо<:енон /19g , 70 пшю! / в 100 ml ет&яол. Реакционната смее се загрява на обратен хладник ί часа, охлажда се до ertfw тшпературе., и твърдото вещество се събира чрез филтруване. Рвкристалмваздю от еткчол осигурява заглавното съединение /14.0g , 70 %/ като бледо ъълти кристали. т.т.: 194°С; хн нж (d^-dmso) 12.25 (s, IH), 8.35 (d, 2H}, 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 4H). | ,<Л~дкнИробсНЗ<Х*енок ОКО УМ Щс-Аа>(0сНех1~2~ I < /щяометилфенилацеп ат ' J
Към ледено студен разтвор на Poc-Asp(0cHiex)-2еминшстмлфеяилоцетяа киселини /£.Ь g. , 7.бпшю1/ и 4,4»диннтробто^ж>я OKGWt /«.<g , V.bmmol / В 50ml ©ТИЛОВ ецетат и δ ml ОМ? се добавя все /1.6 g. , 7.8вапоЗ/. Реакционната смее се разбърква при стегна тшкература 8 часа, филтрува ее, разроеда се с етилов апетат, прошше се с наснмк разтвор не натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, а се изздрн?.а до сухо прк понижено налягане, 'гозп материал се пречиства чрез колонна хроматографвя върху екликагел /ем Science·, ίά(ΜΟ0 мека/ ί като се използва смес от днхлоромот-ан м етилов ацетат в съотношение 10:1 за до се получи заглавното съединение $ 4.8 g , ι %/ като бледо жълти кристали. нж (d6-dmso) 8.50 (dd, 5Н-)„ 7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 2H}, 7.15 (т, 5В)> 4.65 (ш, 1Н)„ 4.35 (<ь IH), 4.15 (m, 2В), 5.90 (a, 2Н), 2.70 (ddr IH), 2.50 (dd, IH), 1.70 (т, 4В) I;40 (s, 9Н), 1.35 (т, 62).
<-еш<ншеТкафенил£ддеат i
19П
Към разтЕор не; оксж гос-4врС(Шех)
-л^алинометвл^енилецетат /1.5 g , 2 ишо1/ ь 4 ml дт·зрометвн се дебеля 2 ml тр^луороопетне ккеельна. Реекпиояжте смес се резбъркве при еть^ж· телт.егатуре 1 tree, payees да се е дедлоротетЕН, г се изпарява до сухо пув тъяп^енс налягане. 1’&слоо Дъната ута*ка се компентрира при висок вакуум se не се отделят следа от кзлжт от трифлуороопетна киселина.
Кгм резтзод на непрекистена 1РА сол ? Вос- D-ValNMeArg(Tos )y-Gly (1.2 g, 2 шво! ) В 5 ml DMF се добавя TBTU (640 mg,2mmoL и DIEA(78Ctag,6nnaol) Реакш.ОИНСТг СМ€С се разбърква· при стеЛне температура в продължение на 16 часе, концентрира се при вкоок вакуум, разрежда со е етилов апетат, промива се е 5 $ лимонена киселина, вода, солна луге, изсуиавг, се над безводен магнезиев сулфат и се изпилва до сухо rj»u шшанеж* налягане. Този мотершл се превръща в прах с етер за д& се подучи заглавното съединение /ί.ί g , 9ϋ >/ като жълт прах. Този материал се използва без по-ватсттано Егоечиет· ване.
ШЮВ- (D-fal-ffMeArg (Taa >-gly-Asp( (^8&χ)-2— жинаиетиМ^нилопетне киселина разтвор на ^’-дишребензофенок оксж Бос- Ма1NMeArg(Ta.a)-Gly-Asp(0£sHex)-2- емино^етилфения? гетат /1.2 &, 1 mmol / ь е ml дихлорометан се добавя 2 ml трифлуорооцетна киселина. Реопиоаната сиесоее разоържа при стодиа темиеретура в продължение на с часа, резрееда се с дгхлерометая и се изпарява до сухо вр» намалеяо ш^шъне, йаслообрезната ута*ха at кенцеюрирп. при висок вакуум за да се отделят следи от излита от тр/флуорсодетнн киселина.
191 лъм разтвор на непречистена ЕРА сол в 100ml DMF се 'авя оцетна киселина /0.50 ml· , 8.7 mmol/ и DIEA /1.52 ml,
8.7 mmol/. Реакционната смес се разбърква при 60% в продължение на 5 дни, концентрира се при висок вакуум, разрежда се с етилов аиетат и разтворът се оставя да кристализира цяла нощ. Филтруването осигурява заглавното съединение /565 mg , 68 >/ като жълт прах.
ш»*
1H NMR (D6-
DMSO ) 8.70 (d , 1H), 8.40 (br s, 1H) , 8.30 (br s, 1 H) ,
8.05 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H) , 7.20 1 (m, 4H) ,
7.10 (br a, i: H) , 6.80 (br s, 1H) , 6. 60 (br s, IB) , 5.10
(dd, 1H) , 4.6 5 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 3.85
(m, 2K), 3.65 (d, 1H), 3.45 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.80
(s, 3H), 2.80 (m, 1H) , 2.60 (cid, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.70
(m, 6-), 1.30 (m, 9H), 0.95 (d, 3H) , 0.80 (a, 3H) ;
DCi ( NH 3)-MS : [MtH] = 825.
цикло- (р—Val-NMeArg-Gly—Asp-g— аминометилфенилоцетна киселина ) смес от 55к mg/0.45 mmol, цикло- (D—Val-NMeArg(Tos)—Gly-Asp (ОсНех) - 2 - аминометилфенилоцетна киселина и 552 1 анизол се обработват при Ос с 5 ml HP за 20 минути. Излишъкът от HP се отделя при намалено налягане, утайката се превръща в прах с етер, разтваря се в 50 7° ацетонитрил/вода и се лиофилизира за да се получи непречистен цикличен пептид. пР сол като почти бял прах, пречистването се извършва чрез HPLG реверсивна фаза на препаративна Vydac с 18 колона /2.5 cm/ като се използва 0.8 70/минута градиент от 10 до 58 г ацетонитрилсъдържащ 0.1 трифлуорооцетна киселина за да се получи ЕРА сол от заглавното съединение / 225 mg , 75 γ> / като пухкаво бяло твърдо вещество;
1« NMB (D6< -DMSO) 8.70 (d.· 1H ), 8.35 (d,
1H) , 8.20 (t, IE), 8.00 (t, 1H), 7 .45 (t, 1H), 7.20 (m,
3H) , 7.10 (m, 1H), 7.00 (br S, 4H) , 5. 10 (dd, 1H), 4.50
(dt, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 3.85 (dt, 2H) , 3. 65 (d, 1H),
192
3.50 (dd, IH) , 3.45 i, IH), 3.10 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)
2.75 (dd, IH) , 2.55 idd, IH), 2.00 (m, IH), 1.85 (m,
1Н) , 1.65 (m, IH), 1.30 (m, 2H), 0 . 95 (d, ЗНЦ, 0 .85 (d,
ЗН) ; FAB- MS: [M+H] = 589 ,
меединно циклен но съединени е 91
ПИЕЛО- (D-Val—NMeArg-G-ly-Asp- 2 —SM ИНОМ £ Т ИЛ0 SH 3 Ο ΘН£. КИССЛ ИНй.
заглавното съединение се получава чрез общата разтворфазова процедура описана по-горе за пикло-(D—Val-UMeArg—G-ly—Аар -М-а.-шнометилфенилоцетна иселина/ , и както е показано схематично по-горе при междинното циклично съединение 9Ό, схема / η =0/.
като акпептсс. хочистването пзсизна Раза — Λ
Vydac с18 co ацетсни.Т;
се получи 1РА сол на заглавното съединение / 20 mg , 12 ч/ като пухкаво бяло твърдо вещество; тн MR
(D6- DMSO) 8.75 (d, IE) , 8.50 (d, IE), 7.65 (t, IE), 7 . 60
(t, IE), 7 .50 (m, 2H) , 7 .40 (m, 3E), 7.00 (br s, 4H),
5.05 (dd, IH), 4.5 0 (t, IH), 4.30 (m, 2H), 4.10 (dd,
IE) , 3.70 (m, 2H), 3.15 (q, 2E), 3.05 (s, 3H), 2.80 ( dd,
IE) , 2.55 (dd, IH) , 2.10 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.60 (m,
IE) , 1.40 (m, 2E), 1.05 (d, 3H), 0.95 (d, 3H); FAB-MS :
[M+H ) =-57 5.·
'Междинно циклично съединение 92 цикло-CD-Val-NMeArg-Gly-Asp -с-аминофенилоцетна киселина
получава чрез общата разтворфазова процедура описана по-горе за UKKno-(luVal-NMeArg-G-ly-Asp-Mamb) и както е показана схематично в схемата по-долу.
192
Uикличният пептид /CoOmg 9 9.44 mmol / се прави незащитен е излишък от HP В: присъствието- на анизол ката ai: тор. Пречистването, се извършва чрез htlc реверсивна фаза на ирепаративна llCh.rosph.er ЕР-18 колона / 5 cm/ ката се използва 2.2 % /минута градиент от 22 до. 90% ацетонитрил съдържащ 0.1 % трифлуарооцетна киселина за да се получи ТРА сол на заглавното съединение /150 mg, 50 %/ като пухкаво бяло твърдо вещестβο;.ςΗ NMR (D.-DMS0) 12.40 (hr s, IH),
8.95 (S, 1Н) , 8.55 (rr,, 21 H) , 8.45 (t, 1H ), '7.90 (d, IB 1) ,
7.50 (т, 1Н) , 7.20 (t, 11 H) , 7.00 (br s, 4H), 6.90 (m,
2Н), 5.15 (dd, 1H) , 4.65 (q, 1H), 4 . 55 (t, 1H), 3.65 (m,
2Н) , 3.60 (dd, 1H) , .3.10 (m, 2H), 2.85 (s 3H), 2.85 (d,
1Н) , 2.70 (dd, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.75 (m, IH) , 1.35 (m,
2Н) , 0.90 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) ; FAB-MS : [M+H] = 575.
г.Сеждинно циклично съединение 87,08 цикла-(D-Val-N^feArg-Gly--Asр-4— аминсме! ензоена киселина/ 9 съединението от сормула /Л1/ където j ^D-Val, к =.
NMeArg, L = Gly, Μ = Asp, R1 * H, R2 = Η заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана по-горе за цикло-(Б-7а1-НМе-Аг§-61у-АзЕр>-МатЪ).
W
DCC/DMAP методът се използва за присъединяване на нос-4аминометшюензоена киселина към океимната смола. Пептидът се получава от 0.42 штоГзащитен цикличен пептид /’212 mg , 60.8 >/ даден на скалата, пептид /200 mg/ и 200mb m-крезол се обработват с безводен флуороводород при 0°1 за 20-минути. Суровият материал се утаява е етер,. отново се разтваря, във воден разтвор на НФАс и се лиофилизира за да се получи непречистен пептид като бледо жълто твърдо вещество. /152 mg, 97 /с· изчислени като апетатна сол/. Пречистването ое извършва чрез hplc реверсивна £аза на ирепаративна Vydac С16 колона /2.5cm. / като се използва 0.22 /
194 минута градкент от 7 до 22 7« ацетонитрил съдържащ 0:1 ъ ΊΡΑ.
При д. \ случая на изолиране се получават изомер 1 /87/ /17.1 % възстановяване, работен добив 9.2 >/ и изомер 2 /88/ /12.4 Р
възстановяване, работен добив 7 .2 7<=/; I РАВ-МS ;
/М+Е/ = 575.41 /изомер 1; 87/; 575.44 /изомер г 88/.
Междинни съединение 1 заместени с R или
разглежданите следващи схеми и
Междинни циклични, съединения които включват заместители съответни ииклизираши вериги, примери показват получаването и съответните междинни циклични съединения.
заглавното съединение може да бъде получено съгладно стандартни процедури, например, както са опасани в
Olsen, J. Org.. Скели (1970) 55: 1912)-, и както е показано е х ем ат ич но ’ п с -до лу.
о
Синтез на аналози на аминометилбензоена киселина
195
Никлидиращи вериги от формулата по-долу могат да бъдат получени като се използват например * накто- е показано стандартни синтетични процедури, в означените реакционни схеми дадени по-долу.
Р = СН., СН.СНс, сН.СН.СНс, lHrCH.CH.CH., /СНс/., сН /СН. д СН.» бензил, циклопентил, виж схема 1.
О с<
За Р
196
Схема 1
ΗΟ'11χΟχ*Ν o »0% Pd-CHj.' DBU/CHjI/THF HCl'EKX ---_ MeO-yy O NH,.HCI МеО-^^уу1
,Pfi HN=< Ph СНгСЬ
Ph 0 NH-BOC <'l Deprotection n .,·ΛΟ„ O Ph J-Ph N
00 BOC-ON Ji I g·/ rx U f' ~—
Схема 2
197
Схема 2
NH4OAc/Na(CN)BH3
СНзОН/Mol. Sieves
Boc-On/Acetone
Схема 4
c-ji9-/. -бутилоксикарбонил/ амино/ етилбензоена киселина /ЕОС-МеМАМВ/
Заглавното съединение за целта на изобретението се получава съгласно схемааа 4 /по-горе/.
г-ацетилбензоена киселина /0.50 g, 3 mmol/, хидроксилния хидрохлорид /0.70 g , 10 mmol·/ и пиридин /0.70 S , 9 mmol/ се загряват на обратен хладник в 10 ml етаиол за 2 часа, геакционната смес се концентрира, утайката се превръща в прах с вода, филтрува се и се изсушава, иксим се изолира като бяло
196 твърдо вещество / .7.51 g ; 94.4 % добив/. ^inmr (cd^od)
7.45-8.30 (m, 4K), 2.30 (s, ЗН), . MS (CH^CL) /М+Н-0/ = 164.
Разтвор не оксима /0.51g , immoV в етанол, съдържащ % паледи* върху въглен /1.5 /и концентрираш HOT /0.25 mi mmol./ се хвдрогенира при 20 psi водородно налягаме в худрогенатор на Parr за 5 часа. Катализаторът се филтрува и ς илт аратът се концентрира. У»а*ката се превръща в прах е етер. Изолира се амин хццрохлорид като бяло твърдо вещество /0.48 g > 85.7 % добив/. XHNMR (CD3OD) 7.6-8.15 (m, 4Н), 4.55 (¢, IH), 1.70 (в, ЗН).
MS /М+Н/ — 166 *
Ь 15 ml вода се разтваря алин хедрохлорид /0.40 g , « mmol/ Добавя се разтвор ма B0C-0N /0.52g ,2.1 mmol / в 15 ml ацетон* последвано от· добавянето не. триетилаж /0.8 ml , OmmoV. Реакцията се регулира да протече за 20 часа. Реакционната слее се концентрира, разделя се между етилов ацетат и вода. Водният сло* се подкиелява а
до pH 2 като се използва Ю-чен разтвор на HCJ. Продуктът се екстрахира в етилов ацетат, ко*то елед обикновенна обработка и рекрееталвзация от етилов ацетат/хекеан, дава заглавното съединение като бяло твърдо вещество /0.20 g ; 57 ? добив/.
тл. ii6-iie°c.
’ниа (CBClj) 7.35-8.2 (ш, 4Н)„ 4.6 (Ils, I.5H), 1.50 (d, ЗН),
1.40 (s, 9Н). MS (NH^CI). /М+Ш^/ =-283 .
-бутилоксикацбонил/алино/бензилбензоена киселина /ЕОС- рдйАМв/
Заглавното съединение за целта на изобретението се получава съгласно схемата 4 /по-горе/, чрез процедурата подобна на тази за метиловото производно.
199
Разтвор на 8-бензоилбензоена киселина /2.00 g t 9 mmol хвдроксиламин хццрохлорад /i.OO g , 29mmol / и пирвдин /2.00 ml , 25mmoi / в етанол се загрява на обратен хладник за 12 часа. След обикновенно екстракционно обработване се получава бяло твгрдо вещество /2.41 g /. Продуктът все още съдържа следи от пирадин, но се използва в следващия етап без по-нвтатшно пречистване.
/ж»СЩт 9 8 mmol/
Суровият продукт·'су е развваря в 200ml етанол. Добавят се % Pd-C /2«00g / и концентрирана ЯС1 /1.8ml , 16mmoi /. Реакционната смес се хцдрогенира при 20 psi за 1 час. Катализаторът се щилтрува. и реакционната смес се концентрира. Утайката се превръща в прах с етер и се изсушава под вакуум, за да се получи &лш хедрохлорвд като бяло твърдо вещество /2.12 g ; 97 % добив/.
IHNMR (CD5OD) 7.4-8.15 (m,. IOH}, 5.75 (s, IH).
MS (GE4-CI) /М+Н-0Н/ = 211.
Адш хедрохлорвд /1.00 g , 4 mmo? се превръща в неговото iOC-производно чрез процедура подобна на метиловия случа*. Чрез рекристализация /от етанол/хексан/ се получава заглавното съединение /0.60 g , 48 $ добив/ като бяло твърдо вещество. т.т.190-192°С. ^HNMR (CD5OD) 7.2-8.0 (m, IOH), 5.90 ( 2s, IH, 2 КЗСМСрМ ), 1.40 (s, 9H)u ms (nh.5-ci} /m+nh4-c4h8/ = gSf й-еждшии циклични еъедженж 68 и 68а
ЦИКЛО-(В—Val-NMeArg-G-ly-Asip-MeMamb); Съединението ОТ формула /II/ където J = ΰ-Vai,
К =; NMeArg, L — G-ly, М = Asp, R1 = СН^, R2 =- Η
КАШ циклична Еерига се получава по схема 4 /описана по-рано/. Саглавното съединение се получава по синтетичен път като се следва разтваряне на фазата за да се прикрепи reW'F к® трнпептцца. Пивлизкрането води до защитен цикличен пептид.
ί
200
Отнемането на защитата се постига чрез обработване на пептеда /890mg / и анизола /0.890 mi /е безводна HP при 0°С за 80 минути. Суровият материал се утаява с етер, отново се разтваря в 10 %-ен воден разтвор на оцетна киселина и се лиофилизира за да се получи смес от два пзомера /280 mg; по-висок добив от количествения; изчислени като ацетатна сол/. Гречистването и разделянето на двата изсжера се извършва чрез НВ С реверсивна фаза не препаративнп
Vydac 018 колона /2.5 cm/ като ее щ ползва 0.48 % /мияута градиент от 7 до 28 % ацетонитрмл съдържащ 0.1 у ТРА. Събраните фракции при Rf 24.1 мкцута и <6.8 яяута се лиор.лизират за да се подучат 1Р/ солите на изомерите 1 и 2 съответно. ₽АЕ-Й s /изомер V: / чН/ = 569.81; РАв-Б s /изомер 2/8 /чН/ - 569.81.
Междинни циклични съединения 76 и 76а
BBKJiO~(,D->VaL-NMe Arg-GLy-Aap-PhMamb5; съединението ОТ формула /II/ където J = D-Vai,
К = NMeArg, 1 =-Gly, Μ = Asp, R1 = Ph, R2 =« H
Ph Βϊ циклична верига се получава по схема 4 /оживена по-рано/. заглавното съединение се получава по синтетичен път като ее следва разтваряне на фазата за да се прикрепи Ph МАББ към тркпептвда. Ьиклнзпрането води до защитен циклтен пептед. Отнемането на за· ситата се постига чрез обработване на пептида /470 mg/ и анизола /0.470 ml/ с безводна Н₽ при 0°С за 20 минути. Суровият материал ее утаява е етер, отново ее разтваря в 10 <-ен воден разтвор на оцетна киселина, и се лиоцглизпра за да се получи смес от двата изомера /810 mg ; 62.4 работно възстановяване/. Пречистване и разделяне на двата изсмера се извършва чрез hplc реверсивна фаза на препаративна Vydac С18 колона /2.5 cm/ като се използва 0.55 /минути градиент от 18 до 26 ? ацетояитрил съдържащ 0.1 > 1FA. Събраните фракции при Rf << минута и 24.6 минута се .
201 се лиофилизират за да се получат IPA солите на изомерите 1 и 2 съответно. РАв-^s /изомер 1 /: Д!чН/ « 651.66; PAB-s s /изомер 2/ s Л чН/ · 651.16.
от формула /II/ където J = n-Vai,
К = NMeArg, 1 =· Gly, М =- Asp, R1 = BL, R2 = CH^
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за l^miO-CD-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) /междинно циклично съединение 4 /. dcc/dmap методът се използва за присъединяване на Ьос-^-е^пъ към оксшната смоля. Пептидът се получава от 0.456mmoi защитен цикличен пептид /406 mg , по-висок дооев от количествения/, даден на скалата. Гептидът /164mg; / и 0.664'mi анизол се обработват с безводен флуороводсфод при С°С за 60 минути. Суровият материал ее утаява е етер, отново се разтваря във вода! разтвор на едевонитрил, и се лиоедлизира за да се подучи заглавното съединение /251 mg , 96.5 жимш. като ^луормдна сол/. Пречистването се извървша чрез hplg реверсивна фаза на препаратите Vydac €18 колона /2.5 cm / като ее използва 0.26 > /минута градиент от 9 да. 18 % ацеъонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и след това се лио^илизира за да се получи ТРА еол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество /64.2 % възстановяване, работен добив 29.9 %/; PAMS : /йчН/ · 589.66.
Ьръстенно заместени е циклшни вериги i
202 циклични вериги притежаващи ароматен пръстен които носят заместващи групи могат да бъдат получи^ като се използват методи дадени в следващите примери и схеми.
Ч»' синтез на 4,5, и 6-заместена 3аминометилбензоена киселина,» ... HOT, и 4,5, и 6 заместени производни Hat -бутклоксикарбснил-г-аминшетилбензоена киселина
4, 5 ή 6 заместена г-аминометилбензоена киселина,riCI, и 4, з и 6-заместени производни на t -бутилоксикарбонил-с-аминометилбензаена киселина използвани като междинни съединения при синтезата на съединенията от изобретението се получават като се
както са описани в
Peltier et al Helv.. Chim. Acta, 48: 259 (1965),; de Diesbach
Helv. Chian. Acta, 25: 125 2 (1949 v‘ Truitt and Creagn J.
Org. . .Chain.,27 :1066 (1962 );or Sekiya et и както е показано схематично по-долу.
al CHem. Pharm.Bull II: 551 (1965)
синтез на 4-хлоро-с-аминометилбензоена киселина,пСТ Заглавното съединение се получава чрез модификация на процедури предварително съобщени в литературата (Felder et al (1965)Helv.ehim.Acta, 48:259). Aim разтвор на 4-хлоробечзоена «киселина /15.7g , 100mmol· / в 150ml концентрирана сярна киселина
на части се добавя и -хцщоаксшетьл дихлороацетамид /22.7g ,
150mmol/'. Реакционната смес се разбърква при етажна температура дни за 2 , излива се върху 275g » лед, разбърква се 1 час, твърдото вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода. Влакното твърдо вещество се разтваря в 5 разтвор на натриев бикарбонат, фнлтруьа се и се подкислява до pH 1 е концентрирана HCI. Ίвърлото вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода, и се суаи на въздуха цяла нощ за да се подучи 4-хлоро-8-дихлороапет«жгминометилбензоеяа киселина /26,2 g , 89 като бял прах.
Суспензед от 4-хлоро-2-ДЕХлороецетилжша1етилбензоена киселина /2b,2g ,. 88mmol / в 45mi оцетна киселина, 150ml концентрирана HCJ, и 150ml вода се загряват на обратен хладни» за 2 часа, Филтруват се не горещо, и се оставя да се охладят до ставна температура. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се е етер, промива се с ацетон-етер, и се изсушава на въздуха цяла нощ за да се получи заглавното съединение /7.6 g , 29 като почти бели кристали. т.т, 278-Л^ 1н nmr (d^-dmso) I3.4-O (br s, IH)., 8.75 (Ъг а, ЗН-), 8.20 (s, IH), 7;95 (dd, IH),
7.70 (d, IH}, 4.20 (br s, 2H).
Суспензия на 4-хлоро-2-а«инометилбензсене киселина·ЧСТ /6.7 g , 20mmol / Е триетилвлин /9.2g , 92 mmol/ в 50ml веда, се добавя към разтвор на Еое-он /9.2g , 28mmoi / в 50ml охладен тетрахидрофуран при А. Реакционната смес се разбърква пяла нощ при етажна температура, и летливите съединения се отделят чрез концентриране при понижено налягане. Утайката се разрежда с веда.,, пробива се с етер, подкиеляве се до pH 2 е
204
N hoi, и се eKcipuxipt. с етилов пцвтет. Екстрактите се промиват е вода, солна луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, и се изпаряват до сухо ври понижено налягане. Еози материал се превръща в прах с етер-хекс&н за да се подучи заглавното съединение /7.4 g. , 87 $ / като бял прах. т.т. 159°С ΣΗ NMR (Dg-DMSO) 13.20 (br a, IH)„ 7.90 (s, IH), 7.80 (did, IH), 7.60 (br s> IH), 7.55 (d, 1Ή), 4.20 (br d, 2H),
1.40 (a, 9H).
Синтез на С-шщодетид^б-^одобензоена кмселина*ЧС1
Заглавното съединение се получава чрез модифжад® не процедури предварително етобшени в литературата (Peider et al.. (1965). Helv.0him.Acta,48:259). KW разтвор ЯВ 6«одобеизоень киселина /24.8 g , 100 mmol/ в 150 ml концентрирана сярна киселина на части се добавя N-хвдроксшеткл дихлороацетамед /25.7 g , 150 ттоУ. Реакционната смес се разбърква при ставна температура 7 дни, излива се върху 5.75 g лед, и се разбърква 1 час. След това твърдото вещество се събира чрез филтруване и ее промива с вода, влажното твърдо вещество се разтваря в t у-ен разтвор на натриев бикарбонат, филтрува се и се подкисляза до pH 1 с концентрирана НСТ. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода, и се изсушава на. въздуха цяла нощ за да се подучи 5-дихлороапетил· шжометил-б-^одобензоена киселина /51.0g , 82 £ / като бял прах.
Суспензия от 5-дихлорО1.цет1ламинометпл-б-Лодобензоена киселина /52.0g , 82mmoJ/ в 51 ml оцетна киселина, 170 ml концентрирана. HCJ, и 125 ml вода се загряват на обратен хладния з часа, филтруват се на горещо, и се оставят да се охладят до
205 ставна температура. Звърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се е етер, промива се с ацетон-етер, и се суши на въздуха пяла нощ за. да се подучи заглавното съединение /12.2 g , 51 $ / като бежов прах; IH nmr (d6-dmso)
13.50 (br s, IH), 8.50 (br &, ЗН), 8.05 (d, IH), 7..85 (s, IH), 7.40 (d, IH), 4.05 (br s, 2H).
» ь-бутилокеикарбонил-2-ачиншеткл-6-^одобеязоена киселина Суспензия от ^-амшометил-б-^одобензоена киселинаПйСТ w / 8.0 g , 2ό mmol/ и триетилшин /8.7 g , 86mmo 1/ B 22 ml вода» се добавя ки разтвор на Вос-он /8.0 g ,22 mmol/ в 2ί ml тетрахидрофурач изстуден до 0°С. Реакционната смес се разбърква при ставна температура цяла нощ, и летдгивите съединения се отделят чрез концентриране при понижено налягане. Утайката се разрежда с вода, промива се с етер, годкисляаа се до pH 2 с 1N НС1, и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактите се промиват е вода, солна луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат» * е® изпаряват до сухо при понижено налягане. 1ози мотериал се превръща в прах от етер за да се получи заглавното съединение , , 59 $ / като бял прах; т.т. 182°С ; ih nmr (D6-DMS0) 13.35 (br s, IH), 7.95 (d, IH), 7.60 (s, IH),
7.50 (br t, IH), 7.10 (d, IH), 4.Ю (d, 2Н), 1.40 (s, 9H).
По-долу са дадени във вцд на таблици други пршери *1 за пръстенно заместени с F циклични вериги, които се получават като се използва общата процедура описана по-горе за t -бутилоксикарбонил-2-а^ин метил-6-*одобензоена киселина.
706 т т
X У Z шюг
I ^CO2H H H a 159
BOC-HN > fi ч H H 1 168
1 H H Me 155
44 V H H MeO 171
X A a H H 150
Y 1 H H 182
Me H H 166
MeO H H 79
4-бромо и 6-бромо производни полезни като междинни , съединения при синтезата на съединенията от изооретежето могат да бъдат получени както. е описано по-горе за t -бутилоксикарсюнил5-аминометил-6-”Одобензоена киселина. 4-хидрокси и 6-хидрскси
стедине? тията от изооретението могат да оъдат получени к&т'г<> е
описано в Sekiya. et al Chem.Pharni.Bull,,11:551 (1963 ).
5-нитро и Е-анино’ производни полезни като междинни съединения при
синтеза! га на съединенията ст изобретението могат да бъдат получени
както е описано в Felder et al Helv. Chim. Acta, /1965/. 5-£Мкно производното може да бъде превърнато в 5-“одо,
5-бромо, 5-хлорс г или сол както е описано в
Ь-алуоро производни посредством диазониеват
Org. Syn. Coll. Vol., 2: 150 (1943);
2: 299 (1943); 2: 351 (1943); и 3: 185 (1955)
- X Υ ζ
^со2н Boc-HN Η Br Η Η Br Η
Η Η ΗΟ
HO Η Η
Ζ ηρ X Η νο2 Η
γ Η νη2 Η
Η 1 Η
Η Br Η
Η α Η
Η F Η
I
синтез на междин^1 • циклични съединения като се използват
С1 пръстениo заместени с Р циклични вериги
дездинни пикл! очни съединения в които цикличната верига
съдържа apciiai ен пдъс зтен носещ заместваща група могат да бъдат получ*
аминометил -4и оо енс зо е:
Id.
carлавнато съединение се получава чрез оощата процедура
СCv ’Т т
28што1/ се г
13ε. чрез HPLG препаративна LiChrospheiRPISколона /2 от/ като трифлуороопитна киселина за да се получи 1РА сол на заглавното и д /като пухкаво бяло твърдо вещество; Η NPP
(D6- DHSO) 9.00 (d, 1Н), 8.50 (d, 1Н), 8.45 (t, 1Н), 7 . 60
(d, 2Н), 7.45 (S, 1Н), 7.45 (d, 2Н) , 7.00 (br s, 4Н) f
5.15 (dd, 1Н), 4.45 (m, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 4.10 (d, 1Н) ,
3.55 (d, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 2.90 (s, ЗН), 2.65 (dd, 1Н) ,
2 .-50 (τη, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 1.50 (т, 1Н), 1.30 (т, 2Н) ,
1.05 (d, ЗН), 0.85 (d, ЗН); FAB-MS: [М+Н] = 60_9.
i
208.· : Междинно циклично, съединение 94
ЦИКЛО -(D-Val-NIie Arg-G-ly-As:p-io do-Mamb съединението от формула /VII/ където J = D-Val·, К =«= KJfeArg, L = Gly, Μ =-Аар, R1 =-R2 »= H, R10 = H, RIOa »= I
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за цикло-(р-уа1-ИМеАга-б1у-Аар-Мап1Ь) /междинно циклично съединение 4/. вас/РМА^етодът се използва за присъединяване на Бос-iodo-Mamb към-онсимната смола. Еептидът се получава от 1.05 mmol защитен цикличен пептид /460 mg , 46.8 , даден на. скалата. Рептидът /428mg,/ и 0.5 щЬ^изол се обработват с безводен флуороводород при ОС за 20 минути. Суровият материал се утаява с етеротнсбо се разтваря във воден разтвор на оцетна киселина, и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение 1 240 mg , 95.6 7° ; изчислени като ацетат’ сол /, Пречистване се извършва чрез НРЪС реверсивна фаза на препаративна Vydac CI8 колона /2.5 cm. / като се използва
0.22 7° /минута градиент от 12.6 до 22.5 -д ацетонитрил съдържащ 0.1 -а ТРА и след това се лиофилизира за да се по лучи 1РА сол на.заглавното съединение като пухкаво бяло .. твърдо вешество / 29.7 г възстановяване, работен добив 16.6 /;
' 1Н NMR (D6-DMSO) д 9.05 (d, 1Н),
8.55 (d, 1H), 8.55 (t, 1H) , 7.90 -
(d, 1Н) , 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.20 (d, 1H),
7.15 (s, 1H),7.00 (br ! 5, 4H) , 5. 15 (dd, 1H ), 4.50
(а, 1H) , 4.30 (m, 3H) , 3.95 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H),
3.10 (m, 2H), 3.00 Cs, 3H) , 2.75 (dd, 1H), 2.55
(dd, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.60 1 _(m, 1Ή) , 1.35 (m, 2H),
1.10 (d, 3H), 0.90 (d, 3H) ; FAB- MS: [M+H] = 701.37.
I
209
Междинно циклично съединение 95 цикла- (D-Val-NMeArg~Gly-Asp-5- аминометил-4метоксибензоена киселина
Заглавието съединение се получава чрез общата процедура на разтваряне на фазата описана по-горе за nnMo-(D-Val-NMeArgr Gly-Aap-Mamb).. ’ Цикличният пептид се прави незащитен /600mg 0.71mmol i с излишък от пР в присъствието на анизол като акцептор. пречистване се извършва чрез HPLC реверсивна фаза на препаративна Vydac CI8 колона /2.5ст / като сеизползва 0.22 т / минута градиент от- 7 до 16 ацетонитрил съдържащ 0.1 ть трифлуорооцетна киселина за да се получи ТРА сол на заглавното съединение/104mg ,22Λ· /като пухкаво бяло твърдо вещество; Н NMR (Dg-DMSO) 12.40 (br s, IH), 8.25 (d, IH) , 8.20 (br s,
IE), 8.00 (br s, 2H), 7.85 (d, IH) , 7.75 (s, IE), 7.65 (br s, IE), 7.05 (d, IH), 7.05 (br s, 4H) , 5.00 (dd,
IE), 4.60 (q, IE), 4.30 (d, IH), 4.25 (d, 2H), 3.85 (s,
3E), 3.85 (dd, IE), 3.70 (dd, IH) , 3!.1O (q, 2H) , 3.00 (s, 3H), 2.70 (m, IH), 2.50 (m, IE), 2.10 (m, IH), 1.90 (rr., IE), 1.65 (m, IH), 1.35 (m, 2H) , 1.00 (d, 3H) , 0.90 (d, 3H) ; FAB-MS: [M+H2O+H] = 623.
- Междинно циклично съединение 96 цикла- (D-Val-NMeArg-Gly-Aap^- аминометил-4метилбензоена киселина
Заглавното съединение се получава чрез общата процедура на разтваряне на фазата описана по-горе за-цикло-(D-Val-NMeArg- Gly-Asp-Mamb).· пикличният пептид се прави незащитен / 210 mg 0.25mmol / с излишък ото № в присъствието на анизол като акцептар. пречистване се извършва чрез hplC реверсивна фаза на препаративна LiChrospher rp-ι ако лона. /Бсш / като се използва
2.2 70 /минута градиент от 22 до 90 ацетонитрил съдържащ 0.1 л· «
210' триалуорссцетна киселина за да се получи TFA сол на заглавното съединение/75 mg, 42 ?> /като ..^хкаво бяло твърдо вещество; Н NMR
(Об- DMSO) 12 . 30 (b r s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) ,
8.30 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H) ,
7.20 (s, 1H) , 7.00 (br s, 4H), 5 .20 (dd, 1H), 4.55 (q,
1Н) , 4.45 (dd , 1H) , 4. 30 (m, 2H) , 4.05 (d d, 1H), 3. 60
(d, 1Н) , 3.10 (q* 2H) , 3.00 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.50
(m, IE) , 2.25 (S, 3H) , 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35
(m, 2H) , 1.10 (d, 3H) , 0.9C (d, 3H); FAB- MS: [M+H] =
589 .
'W
Геждинно циклично съединение 97 щсклоЧР-УаЦ-иМеАга-&].- .ап-з- аминометил-6- хлоробензоена киселина carлавнете съединение се получава чрез облата процедура
Gly-As p.-Mamb), С eo*tq оеше използван, цикличният се прави незащитен е излишък от HP в присъствието на анизол като акпептор. пречистване се извършва чрез кръс реверсивна таза на препаративна Vydac CI8 колона /2.5ст / като се използва
0.8 7t /минута градиент от 10 до 28 а апетонитрил съдържаш 0.1 трифлуорооцетна киселина за да се получи съединение/254 mg ,54 /с/като пухкаво бяло
ТРа сол на заглавното твърдо вешество; Н Ш
(D6- DMSO) 12.30 (br s, 1H) , 9.05 (d, 1H) , 8.45 (m, 2H) ,
7.50 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (m, 2H) , 7.10 (s. 1H) ,
7.05 (br s, 4H), 5. 15 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H) , 4.40 (q,
2H) , 4.05 (dt, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3. ,15 (q ., 2H) , 3. 10
is, 3H) , 2.70 (dd, 1H), 2.50 (τη, 1H), , 2.05 (m, 2H) , 1.6
(m, 1H) , 1.35 (τη, 2 H), 1.10 (d, _3H), 0.90 (d, 3 H) ; FAB-
MS: [M+H] = 609.
i
211 междинно циклично съединение 99
ПИЕЛО- (D~Val-NMeArg-Gly-Aap.~3~ аминометил-6м етоксибензоена киселина
Заглавното съединение се получава по общата процедура, на разтваряне на фазата, описана по. -горе за UKKHo-(D-Val-NMeArg— Gly-Asp-Mamb). с изключение на 4,4’-динитробензофенон оксима, КО”ТО ’беше използван. Цикличният пептид /256 mg , 0.20 mmol/ се прави незащитен с излишък от HP в присъствието на анизол като акгептоо. гоенислзсне се извъошва чоез HTLG ревеосивна
CI8 фаза на препаративна Vydac колон/х.0 cm / като се използва
0.8 ъ /минута градиент от 10 да 88 % ацетонитрил съдържащ 0.1 % трифлуороопетна киселина за да се получи ΊΡΑ сол на заглавното съединение /127 mg ,62 ус/като пухкаво бяло твърдо вещество; ц NMR (Dg-DMSO) 8.45 <d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.30 (t, ?'' . 7.65 (d, IB), 7.50 (t, 1Η), 7.40 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (br s, 4H), 5.20 (dd, 1H) , 4.55 (dd, 1H), 4.50 (a, 1H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.25 (dd, 1H), 3.95 (da, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.10 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.60 (m, IE) , 1.35 (r., 2H) , 1.10 (a, 3H), 0.95 (d, 3H) ; FAB-MS: [M*H] = 6C5.
Междинно циклично съединение 100
ПИЕЛО- (D-VaX-NMeArg-Gly-Asp-З- аминометил-6^летилбензоена киселина
Заглавното съединение-се получава по общата процедура на разтваряне на фазата,, описана по-горе за цикло- (D-Val-NMEArgGly-Aap-Mamb)., с изключение на 4,4’-динитробензо$енон оксима, ко“то беше използван, пик личният пептид /220 mg , 0.28 mmol/' се прави незащитен с излишък от HP в присъствието на анизол като акцептор. пречистване се извършва,чрез HPLC реверсивна » ·
212 фаза на upепаративна Vydac 018 колона /2.5 cm / като се използва
0.8 /t /минута градиент от 10 до 28 > ацетонитрил съдържащ 0.1 >
триалуорооцетна киселина за да се получи ТР-А сол на заглавното съеденение /54 mg,27 /с/като пухкаво бяло твърдо вещество; И nmr
(D6- DMSO) 12.30 (br s, 1H) , 8.80 (d, 1H), 8 .40 (d, 1H) ,
8.30 (t, 1H) , 7 .45 (m, 2H), 7.15 <4/ 2H), 7 .00 (s, 1H) ,
7.00 (br S, 4H) , 5.15 (dd, 1H), 4 .45 (tn, 3 H ), 4 .05 (m,
2H) , 3.55 (dd, 1H), 3. 10 (q, 2H), 3. 05 (s, 3H) , 2. 70
(dd, 1H) , 2.50 (m, 1H) , -2.30 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.60
(ги, 1Н), 1.35 (tn, 2H), 1.05 (d, ЗН) , 0.90 (d, ЗН) ; FABMS: [M+H] = 589.
Реждинно циклично съединение 100а цикло- (Р—Abu~NMe Ar?,—Gly-Asp--3 — аминсметил-6хлсрбензсена киселина се твнстс съединен ие се получава по общата, пропедура на разтваряне на фазата, описана по-горе за пиело-(D-Val-NMeArgGly-Aap-Mamb),., с изключение на 4,4*-динитробензофенон оксима, но-то беше използван.цикличният пептид /22 Omg, С.40шп.о1 / ; се прави незащитен с излишък от HP в присъствието на анизол като акцептор. Дречиствале се извършва чрез hplc - реверсивна фаза на препаративна Vydac С18 колона/2.5cm / като се използва 1.0 7с /минута гредиент от 10 до 28 т> ацетонитрил съдърлащ 0.1 т> трифлуорооцетна киселина за да се получи ΊΡΆ сол на заглавното съединение/114 mg, 41 у /като пухкаво бяло.твърдо вешество; Н nmr (Dg-DMSO) 9.00 (d, 1Н), 8.40 (m, 2H) , 7.50 (τη, 1Η) , 7.40 (d, 1Η)Τ 7.30 (m,-2H), 7.15 (s, 1H) , 7.00 (br s, 4H),
5.15 (dd, IE), 4.65 (q, 1H) , 4.50 (dd, 1H) , 4.40 (q,
1H) , 4.05 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.10 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H) , 1.95
212 (m, IH)Z, 1.75 (m, 2H)„ 1.60 (m, IH)·, 1.55 (m, 2H),
0.95 (t, 3H); FAB-MS: /М+Н/ =595.4.
циклично съединение 89 d
ЦИКЛО-(О-Abu-N MeArg-Gly-As p— *0Д0-МатЬ );
съединението от формула /\· И/ където j = D-Abu,
К = NMeArg, L «= GLY, Μ = Asp,. R1 = R2 = H,
RIOai = I
Углавното съединение се получава като се използва w общата процедура описана по-горе за цижлоЦо-7а1-кмеАг§-01уAsp-Mamb) /междинно циклично съединение 4/ . dcc/dmap методът се използва за присъединяване на Ьос-*едо- Мать към оксимн&те смола. Пептцдът се получава от 2.52 mmol защитен цикличен пептвд /4.07 g , по-висок добив от количествения/, даден на скалата. Еептедът /4.07 g / и 4.0т1аннзод се обработват с безводен фдуороводород при 0°С за 10 минути. Суровият материал се утаява е етер, отново се разтв· аря във воден разтвор на оцетна киселина, и се лиофилизира за да се получи заглавното съединение /2.97 g , по-висок добив от количествениниа; изчислен като ацетатна сол/. Пречистване се извършва чрез hplc реверсивна фаза на препарат ивна VydacCis колона /2.5 cm/ като се използва 0.16 % /минута гродиент от 16.2 до 22.5 Ϊ снето иитрил съдържащ 0.1 > 1FA и след това се лиофилизира за да се подучи 1FA сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество/28.7 % възстановяване, работен добив 20.2 £/; FAB—MS : /М+Н/ =- 687 .55 .
Междинно циклично съединение 100 ъ цикло- (D—Abu-NMeArg-Giy—Авр-З— шиюметил-6-^одобензоена киселина
214
Заглавното съединение се получава по общата процедура на разтваряне на фазата,описана по . _ре за nnK.ro-(D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb),· с изключение на 4,4,-динитробензофенан оксима, ко-то беше използван. Цикличният пептид /250 mg , 0.28 mmol/ се прави незащитен с излишък qt HP- в присъствието на анизол ката акцептор, пречистване се извършва чрез HPLC реверсивна фаза на препаративна Vydac CI8 колана /2,5 cm / като се използва 1.0 л /минута гредиент от 10 до 28 % ацетонитрил съдържащ 0.1 трифлуарооцетна киселина за да се получи ТРА сал на заглавното съединение/150 mg ,49 /като пухкаво бяло твърдо вещества; Н NMR
Чий* (D5-DMSO) 8.90 (d, 1Н), 8.40 (m, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.30 (го, 1Н), 7.05 (s, 1К), 7.00 (d, 1Н), 7.00
(br s 4 Н), 5 .15 ( dd, 1Н), 4. 65 (q, 1 Η) , 4.45 (dd, 1Η) ,
4.40 (Q, 1Н) , 4.00 (q, 1Н), 3 .90 (q, 1Η) , 3.65 (dd, 1Η) ,
3 .10 (с, 2Н) , 3.05 (S, ЗН), 70 (dd, 1Η) , 2.50 (m, 1Η) ,
1.95 (т, 1Н) , 1.75 (in, 2Н) , 1 . 60 (ГП, 1Η) , 1.40 (m, 2Η) ,
0.95 (t, ЗН) ; FAB- MS: [М+Н] = 68 7.3.
Йеъдинна циклично съединение ЮСс цикло- (D-Abu~NMeArg~Gly-Asp-5— аминометил-6- метилбензаена киселина /съединението ат формула /VII/ където j-= D—Abu,
К = NMeArg, L =. Gly, Μ = Asp, R10 = Ме/
Заглавното съединение се получава по общата процедура на разтваряне на фазата, описана по-горе за цикло-(D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb), , е изключение на 4,4’-динитробензофенон оксима, ка“то беше използван. цикличният пептид /120mg , Сц lommol/ се прави незащитен с излишък ат HP в присъствието на анизол ката акцептар. Пречистване сеизвършва чрез hplc реверсивна фаза на препаративна VydacCIS колона/ 2.5cm / като се използва 1.0 т° /минута градиент от 10 до 28%· ацетонитрил съдържащ 0.1 г
215 трие луорооцетна кис елина за да ее получи ТРА сол на заглавното съединение/cl mg, 28уь /като пухнала бяло твърдо вещество; Н NMR (D6-DMSO) 8.70 (d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.30 (t, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.45 (т, 1Н) , 7.15 (q, 2Н), 7.05 (s, 1Н) , 7.00 (br s, 4Н), 5.15 (dd, 1Н) , 4.65 (q, 1Н), 4.45 (т, 2Н), 4.00 (гг., 2Н) , 3.65 (dd, 1Н) , 3.10 (q, 2Н) , 3.05 (s, ЗН),
2.75 (dd, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.30 (s, ЗН), 2.00 (т, 1Н),
1.75 (т, 2Н), 1.60 (т, 1Н) , 1.35 (т, 2Н), 0.95 (t, ЗН);
FA3-MS: [М+Е] = 575.4.
Чмг
Ш#’
1. HF, PhOMe
2. TFA, HPLC
• Схема 5: процедура за синтез на междинно циклично съединение £16
Твърдо-!азен синтез на междинно циклично съединеие 101 цикло- (Р-Уай-КМеАге;- : ;~ASp.-3— аминометил-4-одобензоена киселина
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура предварително описана за цикло-(]КУаХ~$Ме Arg-GlyAsu-Mamb).. dcg/dma? методът се използва за присъединяване на Вое-“одо-МашЬ към сксимната смола., Септидът се.получава от l.Otmmol зашитен цикличен пептид /460 mg, 46.8 % /, даден на скалата., нептидтт /438mg / и 0.5 шХанизол се обработват с безвсден флуорсводсрод при и°С за 30 минути. Суровият материал
ос
РЗ.О -<Л
ане се
I InCmg , числени като анетатна. ссл/. i;pe избършеа чрез HPLC
Vydac CI8 колона /1,о cm/ като се използва 0.13 /минута градиент от 11.6
да се на. заглавното съединение като пухкаво бяло
NMR (D6- DMSO) d 9. 05 (d ., 1H), 8.5 5 (d, 1H),
8.55 (t, 1Н) , 7.90 (a, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7 .55 (t, 1H) ,
7.20 (d, 1Е) , 7.15 (s, 1H), 7.00 (br s, 4H) , 5.15 (dd,
1Н) , 4 .50 (q, 1Н) , 4.30 (m, 3H) , 3.95 (dd, 1H), 3.60 (d,
1Н) , 3.10 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H), 2.55
(dd,_ 1Н), 2.10 (m, 2H) , 1.60 1 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.10
(d, ЗН), 0.90 (d, ЗН); FAB-MS: [М+Н] = 701.37.
Синтез на междинно циклично съединение 101 с разтваряне на ф. аз ат а иикло -(В-Уа1-КМеАгд-&Цу-Ааф~5~· а2чнометил-о-одобензоена.
киселина
217 саглавнато съединение се получава съгласно метода
ClH-HjN
СО/1
Boc-Axp(OcH«x>-OSu
Н»НСО,,ТНМ42О
NM»Arg(To«)· Boc-D-V»l < Gly
Aip(OcH«r>-NH
1.TFA,CF^CIj
Z Boe-D-V.l— NM«Arg(los)-Gly, ΤΒΤυ,ΙΡϊ^εζ DMF
2. AcOH, IPryNEt, DMF, 60= C
1.TFA, CHjCIj
Вос-А*р(ОсН»х>-МН
схема 6,
H-Ox, DCC EtOAc
H-M^Tos)Arj
A«p(OcHti)
Boe
1. HF, PhOMe
2. TFA, HPLC
N-M.Arg схема 6
1. Boc-Asp(0cHex)-3- аминаметил-6-додобензоена киселина
Kui суспензия от 2-алинаметил-6~-одабензоена жиселина’НС1 /4.9g , 16 mmol / във вада /16 ml·/ се добавя NaHCO^ (3 .9g, 47пппо1), последвано ат разтвор на Вас- Aap(OcHex)-OSn (5.9 g, 14 mmol) в ΤΗΡ /16 ml/. Реакционната смес се разбърква при ставна температура цяла нсщ, филтрува се,, разрежда се с вода, подкислява се с IN КС1и се екстрахира с етилов апетат. вкс' трактите се промиват е вада, солна луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат и се изпараяват да сухо при понижено налягане, този материал се превръща в прах с етер за да се осигури заглавното съединение /6.7 g ,82% / като бял прах.
218
: NMR d (Dg-DMSO) 8 .45 (br t, 1Н) , 1-, 90 (d,
-H) , 7.60 (s, IH) , 7.15 (m? 2Н), 4.65 (т, 1Н) , 4.35 (т,
IH), 4.25 (d, 2H) , 2.70 (m, IH), 2.55 (т, 1Н), 1 .70 (т,
4H), 1.40 (s, 9H) , 1.35 (m, 6Н) .
,4*-динитрс i06r isoi Λ енон оксим
заглавното съе, д ине н и е се получава и. чрез модифициране
процедурите предварително съобщени в литературата (Chapman and Pidler (1936) J. Chem. So a, 448; Kulin and
Leffek. (1973) Can. J. Chem.., 51 : 687). Разтвор на хромен анхидрид /20 g , 200тшо1/ в 125ml вода се добавя на кашс; 'тад 4 часа, ктм суспензия на бис/4-нитрофенил/метан /25g , 97mmol/ в 800ml оцетна киселина като се загрява на обратен
час, охлажда се до ставна температура, и се налива във. веда. _с_рдсто вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода, 5 76 натриев бикарбонат, вода и се суши на въздуха за да се осигури смес ст бис/4-нитрофенил/метан и 4,4*-динитробензофенон в съотношение 1:1 посредством NMR. юзи материал се окислява е вторична порция хромен анхидрид, /20 g , 200mmol/ последвано от идентична работна процедура за да се осигури суровия продукт. Превръщане в прасе с 200 ml бензен при загряване на обратен хладник за 16 часа осигурява 4,4’-динитробензофенон /20.8 g , 79 707 като жълт прах. .
газтвор на хидроксилемин хидрохлорид /10.2 g , 147mmol /' се добавя към суспензия на 4,4»-динитробенз'офенон· /19 g , 70mmol/ в 100 ml етанол. геакционната смес се загрява на обратен хладник за 2 часа, охлажда се до ста“на температура, и твърдото вещество се събира чрез филтруване. гекристализация от етанол осигурява заглавното съединение /14.0g , 70 / като бледо жълти кристали.
Т.Т.- 194%;, ХН NMR (Dg-DMSO) d 12.25 (s, IH),
8.35 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 4H) .
219
2. алЛ-динктробензофенон оксим Eoc- Asp(QcHex)-3аминшетж«6«^одобен*оат
Към ледено студен разтвор не Вос«Азр(оснех)-3-шшо-.летил6-*одобензоена киселша /2.2 g, S.Tnmoi/ и 4,4’-дишлробензоденон оксш /1.7 g, 5.9 mmol/ в 5 2 ml етилов ацетат се добавя
DCC/1.2 g, 5.8 mmol/ Реакционната смес се разбърква при ста*на температура за 2 чеса, филтрува се, разрежда се с етилов аиетат, промива се е наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, и се изпарява до сухо при пот-жено налягане. Този материвл се пречиства чрез колоша хроматогрефия върху силижагел /ЬМ Science 220-400 меша/ като се използва ©лес джлороиетан/етилов ацетат в съотнашепке 10:1 за да се получи заглавното съединение /1.8 g , 86 % / като бледо ЖЪЛТИ кристали. ХН NMR (Dg-DMSO) d ало (dd,. 5Н), 7.90 ( m, 5Н), 7Л5 (s, IH), 7.20 (m, 2H), 4.65 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 2.75 (dd, IH), 2.50 (dd, IH),
1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (m, 6H);
4. BOC· D-Val-NMeArg(Toa)-Gly
КЪМ C ec ОТ BoC-NMeArg(Tas) /11,07 g , 25nmol·/, И Giy-OBai тосилат /10.10 g , 20 mmol/ в 25mi дихлорометан ee добавя hdtu /9.48 g , 25mm o1/ и .diea/9.69 g , 75 ттоУ. Реакционната смес се разбърква при ставна температура за 1 час, концентрира се при висок вакуум, разрежда се с етилов ацетат, промива се е 5 % лжонена киселина, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, солна луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, и се изпарява. до сухо при понижено налягане, полученото масло се превръща в прах с петролев етер за да се осигури Бос-№Arg(Tos)Gly-OBzl (14.7 g, ЮО %); FAB - MS: /М+Н/ = 590.43.
Този материал се използва без по-нататъшно пречистване.
220
РсЗТВОр Н&. BoC“KMeArg(Tos),-Gly-OBzl. (14.5 g, 24.6 mmol) в 20mi трифлуорооцетна киселина се разбърква при ставна температура за 5 минути, и се изпарява до сухо при понижено налягане, масло· образната утайка се разрежда със студен етилов ацетат, промива се със студен наемен разтвор на натриев бикарбонат, водната фаза се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични вещества се промиват със солна луга, изпаряват се до сухо при понижено налягане, и полученото масло се превръща в прах с етер. Полученото твърдо вещество ее филтрува, промива ее с етер, и се изсушава във вакуумна сушилня за да се осигури KMeArg(Tos)-Gly-OBzl (10.5 g, 86 %);
газ -ms: /к+н/ = 490.21. Този материал се използва без по-нататъшно пречистване.
Към разтвор на NMe.Arg(Tos)-Gly-OBzi (4.80 g, 9.8 mmol), и Ьос-D-Vai (2.15 gt 9.8 mmol) в 10ml дихлорометан, изстуден в ледена баня, се добавя нвти /2.79g , 10.0mmoi / и die А /2.56 g , 20.0 mmol/. Реакционната смес се разбърква при ставна температура за 48 часа, разрежда се с етилов апетат, промива се с 5 % лимонена киселина, солна луга, изсушава ее над безводен магнезиев сулфат, и ее изпарява до сухо при понижено налягане. Полученото масла се превръща в прах с етер за да ее осигури Boc-D-Vai-NMeArg(Tos)-oiyoBzi (4.58 g, 68 %); ΒΑΒ-MS: /м+н/ = 689.59 . Този материал ее използва без по-нататъшно пречистване.
Разтвор Ha BoC«D-Val-NMeArg(T.os)-Gly-O Bzl (4.50 gt 6' Semmol / в 60ml метанол се продухва е азотен раз, добавя се 1.20 g 10 %Γά /С и се пропуска водороден газ по време на реакцията. След един час катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов сло*, а разтворителят се отделя при понижен© налягане. Полученото твърдо вещество се превръша в прах е етер, филтрува се, и се пршива с петролев етер за да се осигури Boc-D-Val-NMe.Arg(Tos)-Gly -(5.05 g, 78 %.); ТН NMR (D^-DMSO) d 7.90 (hr t, IH), 7.65 (d, 2R), ί
2И
7.30 (d, 2Н).., 7.00 (d, IH), 6.85 (br d, IH)., 6.60 (br s, IH, 5.00 (dd, IH),, 4.15 (t, IH)„ 3.70 (m, 2H), 3.05 (m., 2H), 2.90 (s, 3H), 2.35 (s, ЗЙ),, 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, IH), 1.35 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.80 (br t, 6H); FAB - MS: /М+Н/ =: 599.45.
5, 4 <4>»дуяк’1робензои€нон ОКСИМ EOC -D-Val-NMeArg(Tos)Gly->Asp(0CHex)—3·- ШИН0М6Т1Л-6-*0Д0беН30ЕТ
Кш разтвор на 4,4*-динитробснзофенон оксим Вос- Аяр(осНех)г-жинометил-б-^одобензоат /0.5 g , 0.59mm.o^ в 1 тХдихлорометая се добавя 0.5 т1три$луорооцетна киселина. Реакционната смес се разбърква при ставна температура за 90 минути, разрежда се е дихлоршетан» и се изпарява до сухо при понижено налягане. 5аслообразната утайка се концентрира при висок вакуум за да се отделят следи от излжька на трифлуорооцетна киселина.
Към разтвор на непречистена ТРА СОЛ И Вос- D-Val-NMeArg(Tos)-Gly /0.52 g , 0.87 mmol·/ В 8.8 ml dmp се добавя твтн /0.28 g , 0.87 mmol/ и die a/0. <8 g , 2.58 mmol/. Реакцюнната смес се разбърква при ставна температура цяла нощ, концентрира се при висок вакуум, разреда се с етилов ацетат, промива се с 5 % лимонена киселина, вода, солна дуга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, и се изпарява до сухо при понижено налягане. 1озм материал се превръща в прах е етер за да се осигури заглавното съединение /0.48· g , 61 % / като прах. Пози материал се използва без по-чатоттшно пречистване.
6. ЦИКЛО- (Р-Уа1->НМеАгд(То8)-01у«Авр(0оНех1)-3&минометил-6-*одобензс>енЕ киселина/
Към разтвор на 4,4’-динитробензоленон оксим Boc-D-VaiNMeArg(Tos )-Giy-Asp(0diex)-3— а칫етил-6-**одобензо8Т /0.48 g , 0.(6 mmp^ в 1 т1дихлорометан се добавя 0.5 mlтрифлуорооцетяа киселина. Реакционната смес се разбърква при ставна температура за 45 минути, разрежда се е дихлорешетан, и се изпарява до сухо при понижено налягане. Еаелообразната утайка се концентрира при висок вакуум за да се отделят слег_ ат излишъка на оцетна киселина.
Към разтвор на непречистената ТРА сол в 88 ш1Б№ се добавя оцетна киселина /0.09 ml, 1,57 mmol·/ и DIE A /0. 26 ml , 1.49 mmol/, /%
Реакционната смес се разбърква при 60 С за 2 дни, концентрира се при висок вакуум, разрежда се с етилов ацетат, промива се с 5 > лимонена киселина, солна луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, и се изпарява до сухо при понижено налягане, този материал
се пречиства чрез колонна хооглатогра! 1ия върху силикагел /ЕМ Science, 280-400 меша/ като се използва смес хлороформ/изопропанол в. съотношение 10:1 за да се получи заглавното съединение /0.18 g, 88 /
ката прах; Σί Ϊ NMR (Dg-DMSO) d 8.95 (4, IH),
8.50 it, IB) , 8.45 (d, IB) , 7.70 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) ,
7.30 (d, 3H) , 7.05 (d, IB) , 7.00 (s, IB) , 6.80 (br s,
IB) , 6. 6C 1 (br s, IB), 5.10 (dd, 1H), 4.65 (m, IB), 4.45
(m, 1H), 4.35 (m, IB) , 4.00 (m, IB), 3.55 (dd, 1H) , 3.05
(m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (dd, IB), 2.55 (dd, IB) f
2.35 (s, 3H) , 2.05 (m, IB) , 1.90 (m, IB) , . 1.75 (m, IB) ,
1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 13B) , 1.15 (d, 3B) , 0.85 (d, 3H) ;
FAB(G LYC) -MS : [M+B] = 937 .
7.· цикло- (D-Val-NMaArg-Gly-Asp-З- амичометил-6-
-одобензоена киселина
Еикличният пептид'/490 mg, 0.52 mmol/ се прави незащитен с излишък от HP в присъствиетог: на анизол като акцептор. Пречистване се извършва чрез KPLC реверсивна фаза на препаративна Vydac CI8 колона /2.5 cm/'като се използва 0.8 /минута градиент от 10 до 88 7« ацетонитрил съдържащ 0/1 трифлуоросцетна киселина за да се получи IPA сол на заглавното съединение /194 mg , 46 έ / като пухкава бяло твърдо вещество;
2Н NMR (Dg-DMSO) d 12.30 (br s, 1H) , 9.00 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.70 (d, 1H) , 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (s, 1H) , 7.00 (br s, 4H),
5.15 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.40 (q, 2H) , 4.0 (m, 2H) ,
223
3.55 (dd, 1Н) , 3.15 (q, 2Н) , 3.10 (s, ЗН), 2.70
1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 1Н), 1
2Н), 1.15 (d, ЗН), 0.90 (d, ЗН); FAB-MS: [M+H] =
(dd, .5 (m,
701 .
таблица а показва'получаване на FAB-MS междинни циклични съединения.
IАВЛИГА А
за известни
м ежд инно в Z Д FAB-MS (M+H)
циклично съединение нсиер
101 D-Val I H 701.37
98, 102 D-Val H I 701
103 D-Abu I H 687.33
104 D-Abu H I 687.3
105 D-Val Cl H 609
106 D-Val H Cl 609
1С7 D-Abu H Cl 595.4
108 D-Val Me H 589
109 D-Val H Me 589
110 D-Abu H Me 575.4
111 D-Val MeO H 623 (+H2O)
112
D-Val c Г /к. Д.
Me 0
605 други пръстенно заместени циклични вериги могат да бъдат синтезирани както е показано в следвалите схеми и обсъждания. Веригата 'от по-горе където
Ζ = ΝΗ2
синтезйра.на
Например',, катс се
изхожда от е-аиетаиидооензоена киселина (Aldrich Chemical Co.),, и се алкилира по метода на Friedel-Crafts
с я-хрдрокс^етилдихлсроацетамед се получава дихлороацетилово производно на с-анунометил-4-ацетзмидобензоено киселина (Felder, Pitre, and Pumagalli (1964), Helv; Chin. Acta, 48, 259-274).
HR
CO2H
AcNH
C1:CHCONHCH2OH,
H2SO<
Di-t-butyl DicarbonaieEijN. MeOH
Алтернативно, като се изхожда от 8-циано-4-нитротолуен, и се окислява с хромен триоксид последвано от редукция, се получава с—а*инох;етил-4—а*.'инсбензоена киселина.
а ι Cr<X Η г-кат ад из ат ар *
ьеригата от формулата по-горе, където Υ = сн2МН2може
да бъде синтезкрана ст г,о-дицианотолуен чрез окисляване на
ci. U —-'Дк θ kJ О k-j-·’ * гг (Κ&Ζ Rare and. Pine
Chemicals). При бронирането се използва а се получи н-оссмсметил
позиция като се амиден ан“-он, се получава
Амидни ан”сни, които се използват при тази реакция включват калиев фталимид (Gabriel synthesis), и анона на
Трифлуороацетамида (Usui (1991), Nippon Kagaku Kaishi, 206-212) използван в този пример. след редукпия на нитрила се получава вторична аминометилова група, която се прави заситена чрез реакция е.ди- t -бутил дикарбснат.' отстраняване на триа лусроаце там идната защитна, група., ката се използва воден разтвор на пиперидин, дава веригата.
NC.
со2н
NBS
NC
co2h
CF3CONH· Na
NHTfa
H2. Pd/C
Br
Di-l-butyl Dicarbonate
Вос-ΗΝ'^θ ,,CO2H
NHTfa
1M Piperidine
NHTfa
a/ H2SO4> ЕОСН2ЖСОСНС12 b/ Н% boc-ON с/ CuON, dm? d/Er-катализатор
163 и - пръ стенно заместени циклични вериги могат да
синтез на междинни циклични съединения.
междинно циклично съединение lie
L икло(Ц- Val-N Me Arg-Gdy-As p-Mamb (4-NH2 )
Зона съединение може да бъде получено като се използва
L·. V- 1 L V C*-G ό. 1» 11 С211С·.. i 1 4«ϊ ш S Ί d 1_1Ϋ1 КЛО (D— Val-NMeArg-GLy-Asp-Kamb )
зееига къпето
Х^ = ι-препил, етил,, или р-хидроксифенилметил,. Xr. = Н
Съединенията пиело(0-Уа1-йМеАг2-й1у-Азр-Мап1Ь(5-СН2ННХ2),
ПИЕЛО (D-Abu-NMeArg-Gly-Asp—Mamb(5—CH2NHX2), И ЦИКЛО(Ц
Tyr-NMeArg-Gly-AsO-MambCS-CHgNHXg).( могат да бъдат получени по по методите описани по-горе като се изп<... ...за пръстенно заместената циклична верига където Y = CH2NH2 ►
С ъед иненил·: а гнило (D-Val-NMeArg-G-ly-Asp-Mamb(4-CH2NHX2 ), ИИКЛ0(D—Abu-NMeArg-Gly-Asp-Manib(4-CH2NHX2), и ПИКЛ0(О—
Tyr-NMeArg-Gl.y-Asp-Mamb(4-CH2NHX2) могат да бъдат получени го процедури описани по-горе като се използва пръстеннозаместена циклична верига където z =-CH2NH2.
£ 1 други Р'' циклични вериги
на МатЪполезни като циклични вериги Р*
а.1иноалкил-тетрахидрона.фтенови киселинни описани типични аминоалкил-на^теисва
ттезата на-тези междинни съединения е очертана по-долу в схема 7.
Схема 7
ЬкзСАс
NHjOH-HCl
MeOH/HjC
72%
H/Pd-C
MeOHW
27%
зю
8-шино-5,6.7,8-тетрахвдро-2-нМтенова киселина юаротаорвд /8/
Заглавното съединение се получава в съответствие с модифицирани стандартни процедури предварително съобщени в Литературата (Earnest, I., Kalvoda, J,,. Riiia, G., u Mutter, M., Tett. Lett., Vol. 51, No. 28, pp 4011-4014, 1990).
Както е показано по-горе в схема 7, 4-фенижаелена киселина /1/ се превръща в етилов естер /2/, ко*то се апилира посредством алуминиев хлорид и ацетилхлормд за да се получи етилов естер /3/ на 4-ацетилфенилмаслена киселина. Този естер се подлага на осапунване за да се получи 4-едетилфениямвелена киселина /4/. След това, ацетЕловата група се окислява за да се по луч и4-кар бокс иденитлас лена киселина /5/ , която се превръща в 1-тетралин-7-1с©рбожсилна киселина /6/ е висок добив, като се ивползва алуминиев хлорид при Friedel-Craft а циклизацията. В тази точка, тетрапонът се разцепва на две части и една от тях се превръща в океша /7/ като се използва натриев ацетат и хвдроксиламин хвдрохлорвд. Оксигьт се водката на хвдрогенолиз за да се получи рацемиадата смес на 8-амино-5,6,7,8тетрахедро-2-нафтеиова киселжа, като хидрехлоредът /8/ се използва като междинно съединение за включване в цикличният ПеПТЦЦ.
Част А - Разтвор на 4-фенижаслена киселина /50.0 g , О.«£ mol) в етанол /140 mi / е концентрирана сярна киселина /0.53 ml) се разбърква и загрява на обратен хладиш над 5 часа. Охладеният разтвор се налива в ледена вода и се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични слоеве се прояиват в обратна посока със солна луга, изсуиават се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане за да се получи етилов естер на Ф-феиилм&слена киселина /55.07 g ,0.29
221 moi, 97 $4 като жълт® тедност. ςη nmr (gdci5) d 7.3 - 7.1 (m, 5H), 4.1 (4, 2H, J=7.I Ha), 2.7 (t, 2H, J=7.7 Hz),
2.3 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.95/кзютет, 2H, J=7.5 Hz),
1.25 (t, 3H, J=7.I Hz).
Част В· Ьъм разтвор на алуминиев хлорид /158 g ,1.15 mol / и ацетил хлорвд /86.5 mi, 42.5 g , 0.54 mol/ в Д1хлорометан /1500 mb/ се добавя, на копки, разтвор ш етилов естер не 4-фенкжаелена киселина /50.0 g, 0.26 moi/ в дихлоршетан /500 ml»/. Разбърква се при температура на околната среда 15 минути. Разтворът се налива в студена концентрирана еолн; киселша /2000 mi / и след това се екстахира с дихлорсметен. Събраните органични слоеве се промиват в обратна посока със солно луга, изсушават ее над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане за де се получи * етилов естер на. 4-апетилфенижаслена киселина /52-.28 g , 0.18 moi 86 £ /като тъмно жълта течност/н nmr (gdci5) d.7.9 (d, 2H, J=8.I Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.1 (д, 2H, J=7.I Hz),, 2.75 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.6 (a, 3H), 2.35 (t, 2H,
J =-7.6 Hz), 2.0 (квинтет, 2H, J=7.5 Hz), 1.25 (t, 3H,
J = 7.1 Hz).
Част C - Към разтвор на етилов естер на д-ацетнлфешлмеслена киселина /50.0 g , O.llmai/ в етансл /1<£0 mL / се добавя, на капки, разтвор на натриев хидроксид /50.0 g J във вода /1250 пи»/. Раз· бърква се и се загрява на обратен хладяик над 4 часа. Разтворът се концентрира до половината и след това се подкислява до рй равно на 1 като се използва солна киселина (in ). Получената утайка се събира и промива с вода за да се получи 4-ацетилс.енилма елена киселина /58.76 g, 0.26 mol , 99 М /като бяло твърдо вещество. Т.Т.«5О-52°С; Хн NMR (CDCl^) d 7.9 (d, 2H, J=8.I Hz), 7.25 (d, 2H, J=9J Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.6 (s, 3H), 2.4 (t,
2Н, J=7.3 Hz)/, 2.0 (квинтет* 2H, J —7.4 Hz.).
Част - Към разтвор на натриев хплохлорит /880 ml, 17.82 g , 0.<24moi / в разтвор на натриев хидроксид /50 17? mb /t загрят до 55°С, ее добавя умерено на части под формата не твърдо вешество, 4-едетьлфенилмаслена киселша /16ш0 g, 0.078то1/ докато температурата се поддържа между 60-70°С. Разбърква се при 55°С над <0 часа. Студеният разтвор се закалява чрез прибавяне на капки на разтвор от натриев бисулфит /25 6, 880ml /, . След това шеста ее прехвърля в чала и ее поджислява чрез внжвяелко добавяме на концентрирана солна киселина. Ьолуче«отс твърдо вещество се събира, промива ее е вода и ср изсушава, след το?ε се превръща в прах последователно е хлоро^тан и хексан за да се получи 4карбокофенижаелена киселина /15.81 g , 0.074 moi , 95 % / като бяло твърда· вещество. т.т. « 190-195¾^ Ση (dmso) d 12.55 (bs, IH), 8.1 (s, IH), 7.85 (d., 2H, J=8.I Hz), 7.3 (d, 2H, J=
8.1 Hz), 2.7 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.2 (t, 2H, J=7.4 Hz),
1*8 ( квжтет, 2H, J=7.5 Hz).
Част fc - Смес от 4-карбоксрлфенигл.аслена киселина /10.40g , 0.05moi/» алуминиев хлорад /88.24 g , O.25moi / и натриев хлорвд /2.90 g , 0.05moi /се загрява при непрекъснато разбъркване де 190°С над 80 мшути. Като ее охлади сместа до 60°С, внимателно се добавя студена солна киселина /1 н , 250 mi /. Сместа се екстрахира е дихлоро .етан. Събраните органични слоеве се промиват в обратна посока е разредена солнг киселина и вода, изсушават се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. Полученото твърдо вещество ее преглъща в прах с хлоробутан за да ее подучи 1-тетр£Лон-7-кербоксилнг. киселина /9.59 g , O.OCmoi , 100 % I като кафяво твърдо вещество, т.т. « <10-215°С| err <<<
NMR (DMSO) d 8..4 (s, IH), 8.1 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.5 (d, IH,
J=7.9 Ha), 5.0 (t, 2H, J=6.0 Ha), 2.65 (t, 2H, J=6.6 Hz),
2.1 ( КВИНТ6Т2Н, J=6.3 Hz).
Част F - Разтвор на 1-тетр&лон-7-кербокеилна киселина /1.0 g , 0.0058 mol / и натриев адетат /1.98 g , 0.084 moi /и хвдрокеиламин хццрохлорад /1.11g » 0.016 mol / в смес от етанол и вода /1; lw 15 ml/ се разбъркват- и загряват на обратен хладник над 4 часа, (места се охлажда в след това се добавя още вода /50 ml/. Твърдото вещество се събира» промива, се с вода и се изсушава» след това се превръща в прах е хексан за де се получи 1-тетралоноксж-7-карбоксилна киселина /0.76 g » 0.0088 mol , 78 $ / като бяло твърде вещество, т.т. » жО5-?1^С| ςη nmr (dmso) d ii .3 (s, 2H), 8.4 (s, IH), 7.8 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.3 (d, IH, J=
7.7 Hz), 2.8 (t, 2H, J—5.9 Hz), 2.7 (d, 2H, J=6.6 Hz),
1.9 - 1.7 (m, 2H).
Част fe - Смес от 1-тетралояоксш-7-карбоксилна квеелша /0.75 gt 6.0087 mol/в метанол /85 mi/ с концентрирана солна киселина /0.54 ml, 0.80 gt 0.0056 moi/и катализатор паледи* върху въглен /0.10 g t 5 >· Pd/С/ се разклаща 80 часа при температура наокожата среда в атмосфера от· водород /60 psi/. Реакционната слее се филтрува през Ceiite и се промива с ?/етаноя. Филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане и утайката. се пречиства чрез пламъчна храматография като се използва ©лес хексанг етилов ацетат в еъотношение 1 1 за да се получи рацшжна смес от &-шино-5,6,7,8тетрехедро-8-нафтеиова киселина хццрохлорид /0.815 gf 0.001 mol.
% i като бяло твърдо вещество, т.т, « 189-891¾¾ гн nmr (dmso) d 8,55 (Ъз, ЗН), 8.2-8.1 (m, IH), 7.85-7,8 (m, IH), 7.3 5-7.25 (m, IH), 4.5 (m, IH), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.I-I.9 (m, 3H),
1.85-1.7 (m, IH).
214 н-/гХ/-8аншометхл-£,6,7«8-тетрахадро-2-на4₽енз^ „ киселина /12/
Както е показано по-горе в схема 7, след това остатжиия тетоелон се превръща в метилов естер /9/. Като се използва процедура ОТ Gregory, G.B. and Johnson, A.L, JOC, 1990, 55, 1479, тетралон метиловия естер /9/ се превръща, първо в пиеяохидрия чрез обработване с трхгетилсилилпианид и пинков *одцц, и след това посредством in situ дехкдратиране е фосфорен оксихлорил в пиридин, в метил 6-циано-5,6-даидро-2-ждтоет /11/, Този нафтоаг се раделй на три части и някоя от тях се годлага на хидропечолиза, N -ВОС-закита. и осапунване за да се получи N -/В0С/-8*шино^етил5,6,7^-тетрахидро-2-нефтоена киселина /12/ като междинно съединение за въвеждане в цикличния пептпд.
Част А - Смес от 1-тетралон-7-карбоксилна киселина /7.0 g , 0.017 mol/ в метанол /12.6 mi. 10.8 g , 0.10 moi/e каталитично количество солна киселина /О.ОТп! ,0.1% , 0.0012 m.oi / се разбърква и загрява на обратен хладник над 5 часа. Охладената реакционна смес се налива в ледена вода и се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични слоеве се промиват в обратна посока е вода и сола луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. 1.олучечсто твърдо вещество се пречиства чрез пламъчна хроматогрелия като се използва, ©sec от хексан и етилов шетат в съотношение 71:55. Подученото твърдо вещество се метилов естер на превръща в прах с хексея за де се получи у1-тетралон-7-кар^>ксилна киселина /5.61 g , 0.018 mol, 49 < / като жълто твърдо вещество. Т.Т. » 17О-172°С; %NMR (CDCip d 8.7 (s, IH), 8.15 (d, IH, J=8.I Hz), 7.55 (d, IH, J=8.I Hz), 5.95 (s, 5H), 3.05 (d, 2H, J=6.1 Hz), 2.7 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.15 (квинтет 2H, J=6.2 Hz).
225
Част В - Разтвор на метилов естер не. 1-тетралон-7-карбскеилна киселжа A.CCg , O.OlTmai /, тринетилсиливданед /1.98g , O.Ofmoi/ и цинков *сдад /0.10g / в бенззн /iOmi / се разбърква при температура на околната среда над 15 часа· След това се добавя последователно к на капки пкрвдин /20вЛ / и фосфорен оксихлорвд /4.0тЪ , 6.55g , 0.0425ию1 /. Реакционната смес се разбърква при загряване на обратен хладния над 1 час, след това се изпарява до сухо при понижено налагане. Утайката се поставя в хлороформ, промива се в обратна посока с вода, изсушава се върху безводен магнезиев сулфат и се изпарява до сухо при понижено налягане за да се получи метил 8-шйшо-Ь,б-дкх:дро-2-йафтоат /l,70g , u.OOBmol, 47 % i като жълто твърдо вещество. т.т» 73-7Ь°С; ΧΗ има (CDClj) 4 8.0-7.9 (η, IH)., 7.3-7.2 (m, IH), 6.95 (t, IH, J=4.8 Hz), 3.95 (s, 5H)„ 2.9 (t, 2H, J=8.3 Ha), 2.6-2.4 (m, 3H).
Чест C- (мее от метил 8-циано-5,б-диоцфо-2-нафтоат /0.80g , 0.0018шо1 / в метанол /25шЪ / с концентрирана солна киселша /0.56ml / и катЕЛизатор поледи* върху въглен /0.40 g , 5 #Pd /С се разклаща 20 часа при температура. на околната среда в атмосфера от водород /50рв1 /. Реакционната смес се фнлтрува през Се lite и се промива с метанол. Филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане и утайката се превръща в прах с хексан за да се получи рацекична смес от метил 8-^1но?'етил-5,б,7,8-1,етр£а1^фО· 1-на$тоат /0.80g , 0.00<7mol , 97 я· / като бяло твърдо вещество, т.т. « 172-179°С; IHW (DMSO) d 8.2-8.0 (m, 4Н), 7.9-7.7 (m, 6Н)., 7.5-7.2 (m, 4Н), 3.9-3.8 (m, 7Н), 3.3-2.7 (пц ЮН),
2.0-1.6 (ш, 8Н );.
4~ κβ
Част ρ- Разтвор на метил 8-£илинометил-5,6,7^-тетрехидро-1-та4тоат /0.78g , .00 сб mol / И ТриеТРхЛЯМИН /О.ибшЬ , 0.40 g , 0.004 пю1/ bib воден разтвор не тетрехвдрсфуран /50 %, 75 mi /се добавя,нв части като твърдо вещество, «-/терциерен-бутоксикарбочилоксиимжо/· 5-бешлап.етонитрил /0.99g, 0.004moi/. Разбърква се при тшпепатура на околната среда нед ί чеса. Разтворът се концентрира до половина от първоначалния. обем се екстрахира с дкеттшетер. След това водния сло* се подкисляве до pH 1.0 като се използва солна киселина An/ и след това се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични слоеве се изсушават нед безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. Науките. се пречиства чрез плш^ъчпа ЗфожтогрсДия като сеизползв& смес от хеисан и етилов ацетат в съотношение 8:« за да се подучи метил N-/В0С/-8-шин(жетил-5,6,7,8· тетрахидро-д-нафтоат /0.54 g , 0.0017 moi, 47 %/ като бяло твърдо вещество, т.т» « 71-80°^¾ nmr (dmso) d 15.8 (s, ih), 7.8-7.65 (m, 5H)„ 7.6-7.5 (m., 3H)„ 7.25-7.20 (m, IH), 7.15-7.05 (m, IH), 5.9-5.8 (m, IH)., 3.2-2.8 (m, 42), 1.8-1.6 (m, ЗН), 1.4· (s, 6H) .
Част £, - Към разтвор на метил н-/10С/~8*е-мияомет1л-5,6,7,8-тетрахидро· ί-недтоат /0.50 g, 0.0016mol/ s етансл /К.бпЛ/ се добавя, на капки, разтвор на натриев хедроксид /0.50 g/ във вода /П.бшъ/' . Разбърква се при нагряване е обратен хладник над 4 часа.
Реак, ценната с-ес се конце нтрира до половината и слод това се ЕедкисляЕа до pH равно нг 1.0 като сеизползва солна, киселина An/. Утайката се пречиства чрез плал-чна хрематогредъя като се използва гредиент състоящ се от хежеантилов ацетет» 1?1 до етилов ецетат: метанол ® 9:1, за да се получи реце· ккчнвта смес на заглавното съеджение , N -/ВОС/- «-шшонетил-5 ,6 ,7,8-тетрАХИдро-4-наф тоена киселина /0.19g , 0,0006« moi, ί:9 > / като бяло твърдо вещество.
T.T. « 172-176°С I ХН NMR (DMSO) d7.8 (a·, IH), 7.65 (d, IH,
J »8.1 Hz), 7.15 (d, IH, J=8.I Hz), 7.1-7.0 (m, IH), .2-5.1 (m, 2H), 5.0-2.7 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
н -/Б0С/-8-емин<жеткл^2-нНтоене. киселина /14/
Остатъчният- нафтоат /11/ се обработва с 1,2-дихлоро&,6д едиано-1,4-0ензох11юн /оро / в дд океан за да се ерометизире съседа ад пръстен се голуад.. аетил 8-цгано-2-НЕЩТсат /12У. След тоьа, нитрилът се редуцира посредством хщцюгениране , а нетиювиа естер ее осагунад. до карбсжсиж&. киселина. (.лед това тази киселина се прави M-BOC-saui тена, за да се получи и-ЬОС8~ациншет1 л-2-надтосни км-елни /14/ като мединно съединение за аъвехдене в цижлжнън пепттд.
Част А - F&STBop на метил 8-циено-5^»дмхццро-<^нафто8Т /1.0 g , 0.0047 mol/и 2,2*дихлоро-Ь,6-д14>цизно-1,4-беп20Хпнон /1.07 g , 0.0047 m.oi / в диоксая /£0тЪ/ се разбърква при 120°С над 16 часа.
Реакционната смее се налива в ледено вода и се екстрахира е етилов ацетат. събраните органични слоеве се изсушават над безводен магнезиев сулфат и се п&пиряве т до сухо при понижено налягане, j ТсЛката се пречиства чрез плааъчна зфоматографпк к&ъо се използва етилов ацетет за да се (.случи метил €-циано-2-ш4ъо»т / 0.72 g , 0.0024mol, 72 ^ / като червеникаво кафяво твърдо вещество» Т.Т. « 178-lUOti ТН NMR (CDCip d 8.95 (s, IH), 8.5-8.2 (m, IH), 8.15-8.10 (m, IH), 8.0-7.95 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, IH), 4.05 (s, IH).
Част 1 - Смес от мето б-циано-л-нафтоат /1.0 g 9 0.0047 mol/ · в метанол /2.8 mi/ с концентрирана солна киселина /О.б9шЪ/ и
228 катализатор ешще* з^ху въглен /0.10g , 5 $ра/С се разкладат 6 часа при температури пи околмяата среда в атмосфера от водород /50рв1/. Реакционната смес се садтруьа през сelite и се пршива с мстс-нол. йилтратът се адпрява до сухо при иошасено залягане и утайката се превръща б прах с хексан за да се получи метил 8еминометил-Х-яеф тоат /C.’iGg , С.СС2Е mol , 75 -/ / като масло» ZH NMR (DMSO) 1 8.75 (s, IH), 8.5 (ba, 2Н), 8.2-8.05 (m, ЗН),
7.75-7.70 (m, 2Н), 4.6 (s, 2Н), 3.95 (m, ЗН).
Част С - Кш разтьор на мел ад Ь-и-.ииометад-*-наф4*оат /0.75g , С. 00 25 mol/ в сух теърахцгрцупан /ЕСщЪ / · охлоден до б°€, се добавя разтвор на литиев хедроксед /0.5 У, 5.82.mi /. Разбърква се при температура на околната среда нед 20 часа. друга еликвотна част от лит-иба хадроксид се добавя и се разбърква допълнително »0 часа. Нърдото вещество се събира и се филтр; атът се изпарява до сухо при потаен© налягане, въртите вещеетха се превръщат в прах с диетилов етер за де се голучи 8-аадсметед»к-найтоена. киселина, /0.67g , 0.0022 mol , 95 / ·/ като бяло твърдо вещество. Т.Т. » ΣΗ. NMR (DMSO) 18.6 (s, IH), 8.1-7.9 (m, IH),
7.8-7.7 (m, 4K), 7.55-7.5 (m, IH), 7.45-7.'‘3 5 (m, 2H),
4.2 (s, 2H).
Част -17Ш разтвор на 8-г1!кяомеТ1Л-2-нафтоена киселина /0.50g , O.OOOiiUmol / и чриелиж-мин /C.Oi-bmL , C.018g , 0.000275mol/ във воден разтвор на тетрахедро^уран /50 5 ml / се добавя, на части като твърдо вещество, 1-/терциерсн-бутокс1карбонил/-ж* фенйлацетонитрад /0.068g , 0,000275mol /. Разбърква се при температура на окодаата среда нед а часа, гавтвортт се концентрира до половината и се екстрахира е диетадетер» (лед това водиха» r . .-, <4. I' сло* се подкЕсяяве до рП 1.п вето ее използва солна ос елша /гн/ и се екстрехкра е етилов ецетат. (.ъбранете органични слоеве се изсушават над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо ппи понижено налягане за ло се получи заглавното съединение, N-ZPOCZ-S-ff-iHmcTia-l-nnc таена киселина /0.050 g, 0.00017 mol/ като бяло твърдо вещество. т.т. =» 190-191°С; хн nmr (dmso) d
13.1 (ba, IE), 8.8 (a, IH), 8.0 (q, 2H, J=7.9 Hz),
7.9 (d, IH, J=8.I Hz; ), 7..6 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 4.6 (d, 2H, J=5.5 Hz), 1.4 (s, 9H).
леждпннк ць1КЛ№..чи.. съещ1.пеяия C9a, и 8¾ пинлоЦв-Уа1-№ Arg-G-iy-As р- пи шстстрелкякарбскс пяна киселина; съединението с формула ДШ/ където J = D-Vai,
К = N Me Arg , I =- Gly, Μ = Asp, R1 = R2 = H
Заглавното съединение се получава като се използва общата процедура описана за ПИКЛО- (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) /междинно циклично съединение 4/. псс/омАРметодът се използва 3£ присъединяване на Вос-еминотетралпн-кербеяхилгц: киселина към овсимяата смоли Гегъидасе голучадс от 9.164 тто1зссхтен цикличен нептгд /69 mg ,49.8 > / даден на скалата, вситидт.т /59 mg/ и 0,С69т Ьанизол се обрпбстпеТ е безводен флуороводород при 0®С за минути. Суровият а<гтерк£Л се утаява е етер, отново се разтворя във .леден разтвор на ацетсяитрил, и се лиофилиеира за ди се получи заглавното съединение /59.7 mg, по-висок добив от количествения; изчислен Кс.1ч, ^луоримш сол/. Греплстгзие се нзвгншва чрез ние реверсивна фаза на. ирспарстивна. Vydac С18 колона /1.5 ои/ като се използва 0.2Σ н Д-шута градиепт ст 16.1 до 17 f шзетонитргл съдържащ 0.1 ТР/. и след това се лио<влиз1фа за да се 1гл сол на заглавното съединение като пухкаво бяло твърдо вещество, получават се два изшера; кзшер $ 1 /12.8 * възстановяване, работен доб*я 6.1 £,/ FAB-MS: /м+н/=615.54; hsouep # 2 /18.0 ί възстановяване, работен добив 9.2 > FAB-MSi /М+Н/ = 615 ;5 5.
ше&дшно щжлшно съедипение 89 с вакло- (D-Vai-KMe Arg-Giy-Asp- жинсметьянафтсена киселша>)съеджиниет-с с формула /Ш където j = D-Vai, К = NMeArg, L =: Gly, Μ =. Asp, R1 =. H.,, R2 = H
8аглаВ1ЮЮ съединение се получава като се използва общата процедура опасан: за аи-:ло- (D-Val-NMeArg-Gly-Aep-Mamb) /междинно Ц1.жичио съединение 4/. dcc/dmap методът се използва за присъединяване иа Ьос-шияшетил-нафт-оена киселина към оксжната шала, ьептедът се получава от 0.727 тто1защитен цикличен пептед /462 mg, 71.1 ^/ даден на скалата, Гептдат /452mg / и 0.4о2 ml епизод се обработват с безводен флуороводород ври 0°С за 10 минути. Суровият мат-арпал се утаява с етер, отново се разтваря във воден разтвор на едътонитрил, и се лиоф1лпзфа за да се получи заглавното съединение /249 mg, по-висок добив от количественкв^ изчислен като флуоредна сол/'. Ьречвств&не се извършва чрез hplc реверсивна фаза на препаративна Vydac CI8 колона /2.5 cm/ като се иш.едзва 0.45 у /минута пр&диент от
4.а до 21.5 7 ацетсиитргл съдържащ 0.1 Е Ж и след това се днофьлиздра за да се получи *Ж сол на заглавното съединение твърдо като пухкаво бяло вещество /12.1 2 възстановяване, работен добив : 7.С Д /’; FA3-1S: /М+Н/ = 625.52 »
Σ41
Синтез на межди ни свързващи модифицирани циклични стени. .ия
СБЪО ами модифицирани циклични съединения могат чоез включване на сдходящо защитена връзка в цикличната верига и след това ото свързващо модифицирано циклично съединениеили чре зисъедж
СдЪсовап
Свъо
у. модифицирани циклични вериги могат да оъдат
ГГ1 Г синтезирани по един от двата начина, чрез присъединяване на както гс ео ига, = NH2
ROOOSu.
(R = -(CH2)5-NH2 или CH2-C6H5-p-NH2),
ъ/
RCOOSu
а/ Вос—ON
Пръстенно заместената циклична верига с
OH може да връзка съдържа четири еткленови части отделени чрез етерни групи, падъ тт та
гоза довежда до връзка присъединена при позиция X посредством етерна група,.
цръстенно заместената циклична верига, с z = мн2 мсже да реагира с (ζ-ΝΗζΟΗ^ΟΟ^Ο за да се получи връзка прикрепена към позиция ζ посредством амцдна група.
со2н
Boc-NH с°гН
Z-NH(CH2)5CONH>^
W Връзки могат да прикрепени към пръстенно заместената =- ОН . Прикрепването на връзките
- /х
KL КЯ дчпи
ТтГ' Щ Т, Αν £ Ϊ.
веригата няколко примери за алкилиране на фенолната група в присъствието карбоциклична киселинна група / виж например Brockmarm, Kluge, and, .'uxfeldt ¢1957),, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 90, 2J02.
CO2H
Z-NHgCHjtCHj-OTs.
N*OH
Z-NH-(CH2)„CH2O
Boc-NH
CO2H
Пръстенно зачестената циклична .верига с може да взаимодействува сz-NH(CH2)n-C00Su
Z = CH2NH2 за да се получат
посредством амидометилча
24;
Boc-HN
CO,H
Z-NH-CCHjVCONH
Προ
5ки могат схемаr t-Loc
Cl-CH2CO2-Bzl
NaOH
(Lancaster
Synthesis, Inc.) io получаване и:гла да *
244
Z-CI, NaHCO3 (optional)
AcOH. 60°C
Рръзката съшо да бъде въведена eg време синтезата на цикличните вериги. £дин пример е синтезата на свързваща модифицирана циклична верига 5-Аса^МатЪ.
Синтез на Boc-Mamb(Z-5—Аса) 1ози синтез е описан в схема 9, пс-долу.
Част А - Метил-2-нитро-»5-хидроксшетилбензоат
Към разтвор на монометил с-нитроизоаталат /596.0. g ,
1.76 mol 7 в безводен ТНР /1000ml / се добавя 2.0 М BMS /б-оров' метилсулфиден.. комплекс/ в ТНР /880 ml , 1.76 mol / на калки в продължение около 1 час. Полученият разтвор се загрява на обратен хладник 12 часа, и за да се охлади реакцията бавно се добавя NeOH /750ml/. Разтворът се концентрира за да се получи жълто твърдо вещество което рекристализира от толуен /297.5g , 80 / о ΣΗ NMR (CDC15): 8.71-8.70 (m, IH), i
Sz
8*41-8,40 (m, IK}, 8,51-8,30 (m, IH), 4,86 (a, 2H), 3,96 (s,. 5H), 2Л7 (a, IH}; T.T. = 76.5-77.5; DCI-MS: /М+Н/ = 212, Част B - 2-карбометокси~5-нитробензил метансулфонат
Метил 8-нитро-5-хидронсжетвлбензоат /296.0g , 1.40 mol/ и протонна гъба /260.Eg , 1-.68 пю1/ се разтварят в етиленов дихлорид /150ш1/. Трифликов анхпдрвд /?92.2g , 1.68шо1 / разтворен в етиленов дихлорид /800т1 / се добавя на капки над 90 минути към суспензията и сместа се оставя да се разбърква 18 часа в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда с вода /2000ш1/ , двата слоя се разделят, и органичният сло* се промива с 1000 ml -ОВИ порции OTIN HOI , HgO НаСИТЬН 1аНС05, н20 , и наситен НаМ. Органичният сло^ се изсушава/MgSO^ / и се концентрира при понижено налягане. Полученото жълто твърдо вещество рекрисчализвра от толуен за да се получи заглавното съединение като червеникавокафяво твърдо вещество./266.8g , 91 X /.¾ ®Ж (CDCl^lt 8.84-8.85 (m, IH), 8.45-8.46 (m, IH), 8*40-8.39 (¾ IH), 5,35 (s, 2H), 3.98 (a, 3H), 3.10 (а, ЗН); T.T. = 96-97QC; DCI-MSs /М+КН*/ = 307.
Част C - метид 2-азидометил-5»нитробензоат <-карбалетокси-5-нитробензил метансулфонат /200.Og , 1.04 mol/ и натриев азид/81 «Og , 1.25mal / се суспендират в dmf/1700 ml/ и се разбърква при ставна температура 5 часа. Реакционната смес се разрежда с етилов ацетат / 2000ml /, промива се с 1000 ml -овк порции от вода /IX/ и наситен Had/IX/, изсушава се /Mgso^ / и се концентрира при понижено налягане. Полученият жълт сироп се изсушава под вакуум при 40°С за да се получи заглавното съединение като червеникаво кафяво твърдо вещество /226.5g , 92 X /. 2н hmr (CDCl^): 8.60 (®„ IH), 8,26 (®, ЗН), 8.20 (а, IH },
4.52 (a, 2Н), 3.88 (а, ЗН); Т,Т. » 44-46°C
246
I
Част D - метил 2>шино-5-ШйИнометилйн5оат
Разтвор на метил 2-азвдометил-5-нитробензоат /15.50g , 65.7mmol / и бензен сул^онова киселина /22.14g , 140mmol / в затоплен метанол /220ml / се поставя в клатеща бутилка на Parr и се продухва е азот 15 минути. Добавя се катализатор палади* върху въглен /10 %Pd /С, 4.0 g / и клатещата бутилка по-нататък се продухва при 7-кратно спазване на циклите херметизациявакуумиране, разхерметизира се и се оставя да се клати 18 часа» през което време се консумира необходимото количество водород» Катализаторът се отделя чрез филтруване през Celite -ов сло* и филтратът се концентрира при понижено налягане като се получава червеникаво-кафяво масло. Превръща се в прах с EtoAc /2 X 150ml·/ при загряване на обратен хладник» последвано от охлаждане в продължение на 12 часа при -5°С за да се получи червеникаво-кафяво твърдо вещество, което се събира чрез филтруване, промива се с EtOAc /2 X 50 ml/ и се изсушава под вакуум /25.82g , 80 ^ /. -¾ NMR (CD50D)s 8.25-8.23 (m, IH), 8.07-8.06 (т, ХИ), 7.86-7.80 (т, 5Н), 7.49-7.42 (т, 6Н), 4.29 (s, 2В),.
3.97 (а, ЗН).
Част Е - метил <-шино-5*/ -бутоксикарбониламино/метилбензоат
Разтвор на метил £-амшо-5-аминометилбензоат /19.22& · £9.0mmal·/, TEA /7.89 g, 78.0 mmol/ и ди- t-бут ил дикарбонат /8.51g , [O.Ommol / в ЬеОН /с50ш1 / се оставя да реагира в продължение на 24 часа при ста*на температура и се концентрира за да се получи безцветно твърдо вещество. Пречистване чрез плшъчна хроматография /силикагел^ 1:1 хексанjEtoAc/ дава продуктът /9,21g , 84 я / под формата на безцветно твърдо вещества
247 ΣΗ NMR (CD5OD): 7.26-7.25 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, IH), 4.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) ; T.T. = 57—65°C.
ESI-MS: /М+Н/ =281.
Чест P - Boc-Mamb(z—5-Aca)—OMe
N-CBZ-е-шинокапронова киселина /7,77 g f 29, £ mmol·/ и TEA /2.97 g , 29.3 mmol·/ се разтваря в безводна ΊΗΡ /250 Ш1/ и се охлажда да -20°С. Добавя се изобутилхлорформиат /4,00 g, 29. с mmol·/ на капки: и сместа се оставя да реагира в продължение на 5 минути при -20°С. Бетил З-амино-5-/ ь-бутоксикарбониламино/ метилбензоат /8,20 g, 29. с mmol/ се разтваря в безводен ТНР /50 mi/ охлажда се до -20°С и ее добавя в реакцията. Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до ставна температура и се разбърква допълнително 2 дни. 1върдите вешества се отделят чрез филтруване а Филтратът се концентрира при понижемно налягане. Получената утайка се разтваря вEtOAc /125 ml/ и ее промива двукратно с 50 ml -ови порции всяка от 0.2 N NC1 , наситен разтвор на NaHCO^ , и наситен разтвор на NaOl, Органичният сло* се изсушава /MgSD^/ и концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства, чрез плжтмна хралатография /силикагел; 1:2 хексен:ЕЬ0Ас/, и рекристализпра от ccl·^ за да се получи заглавното съединение /10.09 g, 65 $ / като безцветно твърдо вещество. ςη nmr (cdci^): 8.03-7.63 (m, ЗН), 7.32-7.28 (m, 5H), 5.12-4.92 (m, 4H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.85 (s, ЗН), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), I..72-1.66 (m, 2H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.34 §4m, 2H); T.T. = 5 2-54°C .. ESMS: /М+Н/ = 528.
Част G — Bo c-Mam:b(Z—5-Aca)
Boe—Mamb(Z—5-Aca)-0Me /22.58 g, 43 .Ommol·/ C6 разтваря B смес 1 :i in Na0H:Me0H /500 ml/и се оставя да се разбърква 18 часа, при ста^ниа температура. Реакцията се разпределя между EtOAc/З 00ш1/
248 и вода /200 mlj и двата слоя ее разделят. pH на водния слои се *чшг понижава до 4.5 и подучената утайка /маслообразиа/ се екстрахира с EtOAc /2 х 600 ml Органичният екстракт Ge изсушава (MgSo^} и концентрира до жълто твърдо вещество. 1върдотс вещество се превръща в прах с CGl^ /2 х 100 ml / при загряване на обратен хладник за да ее ролучи продукт /14.1? g , 64 %/ като безцветно твърдо:вещество.
*ί а *Н NMR (CD3OD) : 8.04 (s, 1Н) , 7.717.66 (m, 2Н), 7.30-7.23 (m, 5Н) 5.02 (s,‘ 2Н), 4.24 (s, 2Н) , 3.32 (s, ЗН) 2 3.11 (t, J = b.8 Hz, 2Н), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2Н), 1.74-1.35 (m, 15Н); MP = 168-169°С. DCIMS: [M+NH<] = 531.
2)
BHj.SMej_________ MsO
Methanesulfonic anhydride, proton sponge
CO2CH3
Hj. Pd/C. MeOH Benzenesulfonic acid
H2N
CO2CH3 •CiH$SO3H nh2
Di-t-butyl Dicarbonate
EhN. MeOH
Z-NH~(CH2)5CO2H
Mixed Anhydride Coupling
Z-NH(CH2)5CONH
NaOH. MeOH
Схема 9
849
Схема 10 показва как прикрепената връзка към цикличната верига посредством промяна на амидната функционална група, може също да бъде синтезирана. Редукцията на нитро групата на монометил ί-нитроизофталата (Fluka) при която се използва палади* върху въглен, води до монометил С-аминоизофталат, ко*то може да бъде превърнат в съответния нитрил чрез процедурата на ssmdmeyer . Обработване на този естер с монозащитен диамин води до получаване на съответния амид. Защитната група на диемпне трябва да бъде стабилна при хвдрогенизационни условия. Схемата показва използването на Теос /ί-тршетилсилилетилоксикарбонил/ група, но други близки от нивото на техниката също могат да бтдат използвани. Редукцията на нитрила като се използва палади* върху въглен дава свързващата модифицирана циклична верига.
250
H2. Pd/C
CO2H
Di-t-butyl dicarbonaie
Teoc-NH-(CH2)r-NH2
H 2, Pd/C
CO;H
Схема 10
Връзки прикрепени ктм позиция ϊ на пръстенно заместените циклични вериги посредством етерна връзка могат да бъдат синтезирани, като се изхожда от с-хидрокси-5-аминобензоена киселина. геакцията на Sandmeyer може да бъде .използвана за превръщане на амина в с-хццрОкси-5-цианобензоена киселина. Чрез алкилиране както по-горе се въвежда връзката. Редукцията на нитрила като се използва катализатор палади“ върху въглен осигурява аминомстилната група, сащита на аминната група с t-roc групата като се използва ди-t -бутил дисарбонат осигурява свързващи модифицирани циклични вериги готови за използване в твърдофазйата синтеза. 'Юва е .показано на схема 11.
£51
он
l) NtNOj.H*
2) CuCN
Teoc-NH-(CH2)rCH20
Di-t-butyl Dicirbonaie
CO2H
Teoc-NH-CCH^CHj-OTs.
-— ' ..... . f
NiOH
Teoc-NH-(CH2)nCH2O
Teoc-NH-(CH2)rCH2O схема 11 ащи карбоксилно киселинна гзтпа могат
ьръ^и аграничег да бъдат синтезирани като се използват циклични анхидриди, схема 11 показва такав-а синтеза използваща сукцинов анхидрид. Взаимодействието на-t -doc защитен метил с-еминометил-5аминобензоат със сукцинов анхидрид дава карбоксилно киселинната връзка, активирането на карбокеилната киселина и кондензирането с бензилов карбазат (Lancaster Synthesis, Inc.) дава защитения хидразмд. 1сзи хидразид служи да защити карбокеилната киселина по време на оставащата част от синтезата. Хидролиза на метиловия естер осигурява свързващата модифицирана циклична верига пад фарва готова за използване в твърдо фазната синтеза, след завършване на синтеза става преместване на Cbz защитна група от достъпния хидразид, необходим за получаването на. азид И свързващ азвд, на хелата (Ноftoann,Magee, and Lindenmann (1950) J .Amer. Chem. Soc., 72,2814).
Това е. показано на схема 12..
Boc-NH^ х^ХуСОгСНз
V +
nh2
о
о ·
Схема 12
Еръзни също могат да бъдат въведени при синтезата на променящи се циклични вериги.. Например, свързваща модифицирана хетероциклична циклична верига може да бъде синтезирана от 4амино-б-карбетокси-1-хвдроксиметилпирвдин (Boger (1994), J.
Amer.. Chem. Sac., 116, 82-92 ). Алкохолът се превръща в амин на три етапа, първия, обработване с толуенсулфонилхлорид и основа дава тозилат, кото се обработва с натриев азид за да се. получи ’азида, редукцията на аз ида над катализатор глади” върху въглен вади до получаване на диамина. Голямата разлика В; нуклеофилността на двата амина позволява селективна защита на аминометилната група ката се използва ди-г-буткп дикарбонат.
присъединяването на защитена връзка, такава като Z-5-деа, към остатъчният амин се осъществява като се използва смесен анхидрид или химически симетричен анхидрид. На края, хидролиза на етиловия естер дава свързваща модифицирана хетероцикрична циклизираща верига гстова да се свърже с твърдо фазно синтезираната смела. 1ова е показано на схема 12.
но
NH
Di-t-butyl Boc-NH Dicarbonate
COjEt (Z-NH(CH2)5CO)2O
H2N
Boc-NH
H,0
Boc-NH
Z-NH(CH2)5CONH
Z-NH(CH2)<CONH ехема 12
Връзки
Получаването на тетраетилен гликоловата верига показано по-горе е изложено на схема 14. еинтез.ата започва с 1-амина-11азидо-2,6,9-триоксандекан (Be rtazzi and Bednar ski (1990), J . Org,. Chem., 56, 4326-4329 ).
254 гедукцижа на азвда е катализатор паладий върху въглен дава, амина, ко-ъта е защитен е Cbz група /означена като *&“ в схема 14 и след - това/. Алкохолът се превръща в тозилат като се използва толуенсулфонил хлорид и основа.
Z-NH-(CH2CH2O)4-H
N3-(CH2CH2O)4-H
1) Н2. Pd/C
2) Z-Cl, Et3N
Ts-Cl, Et3N Z-NH-(CH2CH2O)4-Ts
- схема 14
Втори тип връзка се образува от етилен гликолови части както е показано в следвалата схема.. !ази връзка има карбоксилно киселинна група на единия, кра”, позволяваща да се присъедини към циклични вериги съдържащи функционални амино групи, синтезата започва с СЪ^-защитен амино алкохол описан по-горе, обработване на алкохола е етилов диазоацетат и димер на родиев /II/ ацетат дава естер на гликоловата киселина имащ тетраетилен гликолова опашка, хидролиза на етиловия естер осигурява връзката готова, да се свърже към цикличната верига, това е показано на схема 15.
N2CH2CO2El
Z-NH-(CH2CH2O)4-H ------------- Z-NH-(CH2CH2O)4-CH2CO2Ei Rh2(OAc)4
NaOH, H2O - Z-NH-(CH2CH2O)4-CH2CO2H
схема 15
Както е посочено по-долу, тези свързващи модифицирани циклични вериги могат да бъдат използвани при синтез на междинни свързващи модифицирани циклични съединения.
Свързващо модиципирано циклично съединение 1
ИКЛО- (D-Val-NMe. Ar g-Gly-As p-Mamb ( 5-Аса) )
Синтеза та на заглавното ст единение е описана на схемата 16 показана по-долу.
Кил 60 ml пептид в реакционния стд се добавя оксшна смола. /1.61 g,. ниво на. за честване = 0.68 mmol/g/. Смолата набъбва, чрез промиване един път с dmf /2СЬ1 /. Към реакционния стд се добавя Boc-Mamb(Z-5-Aca.) (515 mg, 1.0 mmol), HBTU (579 mg, 1.0 mmol), u diea (0.52 ml,5mmol).Суспензията беше смесена при ставна температура за 96 часа. Смолата се промива напълно е 80 mi-ови порции от DMF (5Х), МеОН (IX); DCM (5Х), МеОН (2Х), u DCM (5Х).
Нивото на зачествене се определя на 0.881 mmol/g чрез тест с пикринова киселина. Нереагир&лите окскмни групи се блокират чрез обработване с 80 ml от 0.5 й триметилацетилхлорид/О.Е К шеа в dmf за 8 часа.
Извършват се следните етапи: /Етап 1/ Смолата се промива с 80 ml-ОВИ порции ОТ DMF (ЗХ), МеОН (IX), DCM (5Х), МеОН (2Х), u DCM (5Х). /Етап 8/ Смолата се промива е 80 ml от 50 % Т₽А в D0M и ъ-Вос групата се прави незащитена като се използва 80 ml от 50% Т'₽А в dcm за 80 минути, /етап 8/ Смолата се промива напълно с DCM (ЗХ), МеОН (IX), DCM (2Х), МеОН (5Х), u DMF (ЗХ).
/етап 4/ Вас—Asp'(OBzl) (0.982 g, 5,04 mmol), HBTU (1.155 g, 5.04 mmol), DIEA (1.59 ml, 9.14 mmol), u DMF (14) се добавят ктм смолата и се оставя реакцията да протече за 88 часа. /Ьтап 5/ Завършването на свързващата реакция се направлява чрез
256 тест с пикринова киселина. Етапи 1-5 се повтарят докато се постигне желаната последователност.
След комплектоване на линейния пептид,N -крадната t-Boc група се отделя, първо чрез промиване с 50 % TFA bdcm , последвано от обработване с 80 ml от 50 % TFA bdcm за 80 минути. Смолата се промива напълно е dcm (зх), MeOH (2Х), dcm (зх), и след това се н еутрализира е 80т1-ови порции от 10 die А в dcm /2x1 минута/. Смолата ое промива с dcm /8х/ и МеШ /8х/, и се изсушава под вакуум за да. се получи 1.965 g кафява смола. Смолата се циклизира чрез суспендиране в dmf /20ml/ съдържащ НОАс /85уи1 , 0.609mmol/ и се загрява при 50°С за 72 часа. Смолата се филтрува през син· терована стъклена фуния и се промива напълно с 10 ml от dmf /8х/.
dme филтрата се изпарява , и полученото масло се разтваря наново в смес /1:1/ ацетонитрил:вода /20 ml·/, и се лиос-влизира за да се получи защитен цикличен пептвд /242 mg/. Пречистване се извършва, като се използва ние реверсивна фаза, на препаративна Vydac CI8 колона /2.1 от/ и подвижна фаза едетонитрилхвода /1:1/ съдържаща 0.1 % ΊΡΑ. Чрез лио^илизиране на получения продукт се получава защитен пептид /127 mg/.
Гептидът /120mg , O.llmmoi/ се прави незащитен чрез обработване с Ί’ΡΑ /1т1/ и трифликова киселина /1т1/ съдържаща анизол /0.2ml / за три часа при -10°С. Гептидът се утаява чрез добавяне на етер и охлаждане до -85°С за 1.5 часа. Гептидът се събира чрез филтруване, промива се с етер и се изсушава. Полученото м твърдо вещество се разтваря в с ес /1:1/ ацетон:вода /12т1 / и pH се довежда до 4-6 чрез обработване на разменената смола с BioRad. A1I-8X ацетатен он. Смолата се филтрува и се промива с вода.
нитратът се лиофилизира за да се 'получинис чист пептид /75mg , работен добив 18.5 /; fab-ms: /м+н/ =703.3951.
257
OH NK-Boc
O
H-Ox.HBTU.
DMF, DIEA
O
O
1. 25% TFA/CHjCIj
2. Boc-Asp(OBzl)-OH. HBTU. DIEA, DMF
1. 25% TFA/CH2C12
2. Boc-Gly-OH. HBTU. DEA DMF
1. 25% TFA/CHjClj
2. Boc-N-MeArg(Tos)-OH. HBTU. DEA DMF
Boc-D-Va! — N-MeArg(Tos) — Gly
Asp(OBzl)
1. 25% TFAOHjCI:
2. Boc-D-Val-OH, HBTU. DEA. DMF
1. TFA. CH2Clj
2. DIEA
3. HOAc.DMF
50°C
Схема 16
Свързващо модифицирано циклично'съединение <
ЦИКЛО-(В-Abu-NMeArg-G-ly-Asp-Mamb( 5-Аса))
Заглавното съединение се получава като се използва общата пооиедура описана за иикло- (D—Vai—NMaArg-G-ly—Asp.—Mam.b(5—Аса)).
258 iieuTiu - се получава от 1.85вшю1 суров цикличен защитен пептид /1.05 g , 78 70 /, даден на скалата, пептцдът /500mg/ се прави незащитен чрез обработване с ТРА /4ml / и трифликова киселина /4ml/ съдържала анизол /0.8ml / за три часа при -10°С. Пептидът се утаява чрез добавяне на етер и охлаждане до -85°С за 1.5 часа, пептидът се събира .чрез филтруване, прониза се е етер и се изсушава. полученото твърдо вещество се разтваря в смес /1:1/
*wчрез epic реверсивна фаза на препаратизна VydacC18 колона /2.1 cm/ като с- използва 0.86 /минута градиент от '9 до 18 fo ацетони трил а да се получи пмхкаво </ стен добит 5^
7° / >
Пвъозвсши модифипиоани
ТО ртр ш -J QT
Чг 1 С-,л ί О, _/ JtLj.
Т1Р во
Ale mg , и.
CH2-C6H5-p-NH2
Е = -(CHt)5-NH <-пропил, етил или р-хидроксщенилметил
X.
Съединения цикло (D-Val-KMeArg-Gly-Asp-Manib(4-JIHC0R),
ЦИКЛО (D—Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (4-NH0OR), и пикло (D(
259
Туr~№feArg-Gly-Asp-Mamb(4-NF /:) могат да бъдат получени чрез процедурата описана по-горе.
Връзки могат да бъдат въведени по време на синтезата на междинни циклични съединения.
Свързващи модифицирани циклични съединения 9,10 и 11
NH нИКЛО/0-2-аминоетил- D-Tyr)-NMeArg-81y-Asp-Mamb), . ПИЕЛО/ о-с-еминспрспил- D-Tyr)-NMeArg-Gly-Asp-Mamb), цикло/0-4-амино-бутил- D-Tyr)~NMeArg-Gly-Asp-Mamb):
!ези съединения могат да бъдат получени като се използва процедурата описана по-горе за цинло (D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) и D—Туг модифицирана връзка. v-производното на D-Tyr може да . бъде получено посредством алкилиране на boe-D-Tyr с ' аминозащитен 2-бромоетиламин /или с-бром опропиламин, 4/ бромобутиламин / в присъствието на основа.
иръзки също могат да бъдат присъединени към междинни •циклични съединения.
260
Свързващо модифицирано циклично съединение 12 11ИКЛ0- (D-Lys (5-Аса )-NMeArg-Gly—As^-Mamb)
Получаването на заглавното съединение е описано на схема 17, показана по-долу.
Разтвор на цикло- (D-lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) / 100 mg, 0.1ί mmol /, хидроксисукцинжвден естер на Вос-5аминокапронова киселина /47 mg, 0.144 mmol/, и Et^N / 50γ-ιΐ, 0.26 mmol/ в DM? / 1,50 ml/ се оставя да реагира при ставна температура за 60 минути. Развитието на реакцията се направлява чрез нормална тьс фаза / 90 : 8 : 2 (НС1_:МеШ:Н0Ас/ като се използва нинхнщрин и тестове на с
Sakaguohi . DMF се отделя при понижено налягане. Суровият конюгат се обработва с ТРА /2 ml·/ при ставна температура за 45 минути за да се отдели t - Вос защитната група. ТРА се отделя при понижено налягане и конюгата се пречиства като се използва hplc реверсивна фаза с ирепаративна Vydac С 18 колона / 2.1 cm/ и 0 % ацетонитрил съдържащ 0.1 $ ТРА за 20 минути, последвано от 2.0 Я/мицута гредиент от 6 до 26 ацетонитрил съдържащ 0.1 + ТРА и след това се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво безцветно твърдо вещество /80 mg, 70 ί !\
FAB-MS: / Μ + Η / =:
261
1) Boc-5-Aca-OSu, DMF
2) TFA
NH
Схема 17
Свързващо модифицирано циклично съединение 15
Циклс-//5-/4-хидроксифенил/пропил-В - Lys/-KMeArg-Gly-Asp-Mamb/
Разтвор на К -сукцинимвдил-5-/4-хидр.оксифенил/-пропионат /реагент на Bolton-Hunter ; 0.022g , 0..08mmol/ иРГЕА /Ό.ΟίπιΙ, 0.10 mmol/ в диоксан Л5т1/ се добавя към разтвор на пиело /D-I>ys-N-MeArg-Grly-Asp-MAMB/ (0.026 g, 0,04 mmol} във фосфатен буфер /5 ml/ с pH 9 и се оставя реагентите да се разбъркват 2 дни при стана температура. Разтворът се лиофилизира и полученото бяло твърдо вещество се пречиства чрез реверсивна фаза на препаративнаHPLC Vydac C-I8 колона /2.1 сш/ като се използва 0.56 7с /минута градиент от 9 до'18 7° ацетонитрил съдържащ
262
0.1 :p ΪΡα o- да се получи продукт / 0.018 g , 60 > / като безцветно твърдо вещество, т.т.. = 146-155°С; ESI-MSt /М/ =. 751.
Свързващо модифицирано циклично съединение 14
L ИК л 0 ( (Н-Е -Ту r-D-Ly s·)—N Me Arg-Gly-Asp-Mamb )
NH
Желаното съединение може да бъде получено при взаимодействието на цикло (D-Lys.-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) с boc-Tyr-OSu в разтворител като DME в присъствието на основа такава- като
тр метиламин,. последвано от премахване на защитата.
Свързващо модифицирано· циклично съединение 15 пикло//и -Е-/4>аминофенилапетил/-!)—Lys/—NMeArg-GLy—Asp—Mamb/
NH
Келанато да бъде получено при на ЕИНЛО(Б-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Hiamb )
DM?
пРИС
последвано от премахване на зашитата»
Свързващо модифициране циклично съединение 16
Иикло// N ~Е-/4-анИ1С-2-хидроЕСибензо^ш/- D-Lya/-HMeArg-Gly-Aap-Mamb/
NH
желаното съединение маже да бъде получено при взаимодействието на цикло (D-Lya-NMeArg-Gly—Аар-МатЪ/ със сукиимцдил 4-амино-2-хидраксиб.ензоат в разтворител като dmf или ТИР в присъствието на основа, като триетиламин.
264
Редица свързващи модифицирани циклични съединения могат да бъдат синтезирани като се използват бифункционални образуващи мрежеста структура реагенти пригодени за създаване на производни на нротеивни. 1ези реагенти се състоят от две електрофилни групи, такива като активни естери или изодианати, разделеяни чрез пръстен. Реагентите могат да бъдат хомобифункционални, което означава, че двете реактивни групи са вдентични или хетероб функционални. Пръстенът може да бъде алифатен или ароматен и може да притежава. допълнителна функция да модифицира, лилофилността на конкгатите, или да позволява разцепване на веригата. Следващите пржери илюстрират използването на няколко търговски достъпни образуващи мрежеста структора реагенти използвани като изходна, точка за синтезиране на междинно циклично съединение с 4-аминометилна Mamb част.
В първият пример, цикличното съединение се обработва с ИЗЛИШЪК ОТ DSS /дидукцинимидил суберинат, Pierce Chemical Co.) във воден или органичен разтворител при pH между 7 и 9. Това са типични реакционни условия за тези образуващи мрежеста сруктура реагенти. Излишъкът от образуващи мрежеста структура реагенти намалява количеството на образуваните димерни ввдове. pH от 7 до 9 позволява аминът да реагира с приемлива. скорост, но да не предизвиква, каквато и да е забележима хидролиза на вторичната реактивна група и да предотвратява взаимодействието с гуанвдиновата група на аргинжа. Активният естер в края на връзката е стабилен достатъчно за да позволи пречистване чрез hplc или пламтана хроматография. Веднъж пречистено, свързващото модифицирано циклично съединение може да бъде конюгирано към <65 хелатор съдържащ нуклеофилна група, такава като аминна или тиална. юва е. описано на схема 18..
Схема 18
Хетероаифункнионални реагенти са използвани изключително на за постиган е много селективна активност на пептиди и протеини. В следващия пример smpb / сукцинимвдил 4~/р-малимидсс.енил/’ бутират , Pierce Chemical· Co . /е използван да модифицира амин-съдържашо циклично съединение и да го потготви за ^вързване
- - W към тисл-съдържащ хелатор.'Обработване на цикличното съединение ! с SMPB при слабо алкални условия. дава свързващото модифицирано циклично, съединение в което ограничаващите връзки.са в малимидо група. Селективност е постигната залюто малимидо групата показва ниска реактивоспоеобност към амино групите, и димеризацията е минимална. След пречистване, малимидо групата може да бъде куплирана ктм тиол-съдържащхелато. .рг 1ова е описано на схема 19.
266
Схема 19
Връзки съдържащи вътрешни функционални групи могат да бъдат получени с реагенти показани в схема 20. EGS /етижн гликол бис/сукцинжидилсукцинимидат/ , Sigma Chemical Go ./ е бис-сукцйнимццилов естер, кото реагира за предпочитане с амини, диметил г,8г-дитиоб.испропионимидат /'dtbp , също споменат като реагент на Wang и Richards ; Pierce Chemical Go./също реагира за предпочитане с амини. Дисулфвдът е разцепен от тиоли. Меагез и сътрудници показват (Int·. J, Gancert Supplement 2, ’ 1988, 99-Ю2), че белязани с ΙΙ3·ίη конюгати /антитяло-хелат/ свързани посредством дисулфид-съдържаща връзка показват по-бързо озвобождавсне от радиоактивност, отколкото конюгати, които не съдържат разцепваща връзка. Третият пример от схема 20 показва.
> «
267 използването-на bsocoes /б.ис/2-/сукцинж. -оксикарбонилокси/ етил/сулфон, Pierce Chemical Co. / ,хомоб.ифункционален образуваш мрежеста структура, но”то съдържа вътрешна сулаонова група. 1Ози реагент създава карбаматна група конюгирана е амин.
'%ir ή2ν >-(CH2)2-S МеО
N-MeArc
(Su-OCO2CH2CH2)2SO2
N-М е Ate
Схема 20
268 схема «1 показва използването на биеизоцианати и бисизотиопианати пои получаването на овързващи модифицирани циклични съединения. 1ези реагенти взаимодествуват с амини до образуване на карбамидна и тиокарбемидна групи. Неагенти₽те се използват в излишък за да намалят образуването на димери.
за да позволят пречистване на продуктите.
OCN-(CH2)n-NCO
О
SCN-(CH2)n-NCS
Схема. 21
Хелатори ’Настоящето изобретение също осигурява нови реагенти полезни за получаването на радиоактивни фармацевтични препарати Тези реагенти съдържат хелатор ,.0^, прикрепен посредством
269 свързваща група, Ln, към единното циклично съединение 0. Тези реагенти могат да бъдат синтезирани по няколко начина, чрез присъединяване на хелатор към междинното свързващо модифицирано циклично съединение, или чрез присъединяване на хелатор, носещ свързваща група, към междинното циклично съединение. За предпочитане хелатора е прикрепен към междинно свързващо модифицирало циклично съединен ие.
Ьсеки хелатор може да бъде използван в това изобретение за да осигури образуване на стабилен комплекс към радиоактивния изотоп. Типичен радиоактивен изотоп е метал или преходен метал, а комплексът е с хелатора е метал-хелатен комплекс. Примери на дтетални хелатни комплекси могат да бъдат намерени в нова списание (S. Jurisson et. al·., Chem Rev., 1993, 93, II37-II56) въведени тук чрез тази справка.
Хел&торите могат да бъдат въведени прикрепени към връзките чрез различни варианти известни от нивото на техниката. Реактивна група при връзката моа.е де взажоде*ствува с хелатора, или алтернативно,. реактивната група при хелатора може да взажодемствува с вртзката. Подходящи реактивни групи са активни естери, изстиоцианати, алкил и арил халиди, аминь, тиоли, хидразши, жалим еди, и др. Е примерите по-долу са описани няколко свързващи модифицирани циклични съединения носещи реактивни групи.
Типични хелатори са: диетплентриамин-пентаоцетна киселина (dtpa) , етедевдиадин-тетраоцетна киселина (ебта) , 1,4,7,10,тетраазашжлододекан-Е,н»,Е”,№.‘” -тетраоцетна киселина (бота) 1,4,7,10-тетрааза-циклододекан- ν,ν* ,Ν” -триопетна киселина,
27G хидроксибензм-етилен-дишин диоцетне киселина, ν,ν». -бис/пиридоксил-Ь-фосфат/етилен диадин,м,я» -диакетат, 2,6,9,-триаза-1коксо-2,5,9-трикарбоЕсадстаден-1С“ШфбсксЕ-12-феиил-тридеканова киселина, 1,4,7,-триазациклононан-к,в‘,Ν« -триоцетна киселина, 1,4^,11-τβτρδ£3ειχΗΚΧο-τειρ£Λ6κοΗ-Ν,Ν»,Ν'*,Ν“« -тетраоцетяа киселина, 2,2-бис/s -бензоил/ меркептоацет&тлвдопроп&нова киселина и описани по-долу, други хелатори могат да включват метало свързващи части производни от метелс свързващи протеини, такива като например, металотиоиини които са дитоплагглени протеини с високо съдържание на сулфхидрилни групи, приетствуващи в гръбначни, безгръбначни животни и гъби.
Синтези на хелатори
Синтеза.на 4>Ь бис // -s бензоил/меркаптоадетамъдо/пентанова киселина / mapi/.
Хелаторът се синтезира както е описано в Fritzberg et. al·.,
Appl. Radiat. Isot. 1991. 42, 525-530
Синтез на / - s беизорл/меркаптоапетадглицилглицилглицин /mag·^ /_
Хелаторът се синтезира както е описано в Brandon, w. et al., Appl. Radiat. Isot, 1988, 39. I2I-I29
Синтез на сукциньлдил б- Вос-хадразшпиридин-скарбоксилат /SHNE /
271
Хелаторът се синтезира както е описано в Schwartz, et. al. 1990 Европейско патентно описание 90501949.5.
Синтез най -/4-/карбокси/бензил/- N.iP-бис //£— тои1енилметилтио/ етил/глицина>лвд Nхвдррксисукцинимвдов естер
Сштезата на заглавното съединение е описана по-долу на схема 22.
Част А - s -трийенилметгл-2-^иноетантиол
Разтвор на цистеамин хидрохлорвд /79.5 g, 0.7 mol/ в ТРА /Ь00т1 / се обработва с трифенилметанол /182 g, 0.7moi / и се разбърква при ставна температура за един час. ΊΕΑ се отделя при понижено налягане и температура 45°С, а полученото тъмно оранжево масло се разтваря в EtOAc /700ml /. EtOAc разтворът се промила със студена 2 N NaOH /2x250 ml/, вода /2x250 ml/, наситен NaHC05 /850 ml/, и наситен NaCl /850 ml·/. Събраните водни промивни течности се екстрахират обратно с EtOAc /850 ml/. Събрана ©органични слоеве се изсушават /Mgso^/ и концентрират до жълто твърдо вещество. Превръщането в прах е етер /500 ml/
G дава продукт /27.2 g, 48 % / под нормата на безцветно твърдо вещество, Т.Т. 90-92°С (D. Brenner et al., J. Inorg. Chem.
1984, 23, 3793-3797, т .T. 93-94 °c). Превърнатият в прах c етер продук се концентрира до обем 100 ml и се охлажда за да се получи допълнително 40.9 g от продукт с т.т. 89-91°С, комбиниран добив 62
Част В - N-2-бромацетад- 3«тц^енилметил-2ач иноетантиол
Разтвор на s-трифенилметил-х-аминоеъантиол /48 g, 0.15 moy и Et5N /20.9 ml, 0.15 mol/ B DCm /180 ml/ баЕНО C6 i
ί т
добавя към разбъркан разтвор на бромацетил бромвд /1Σ.9αιΐ , 0.15 mol/ в всм/ЮОшЕ / при температура -20°С. Реагентите се затоплят до ставна температура за около едночасов период. Реагентите се промиват с 500ml-ови порции вода, 0.2к bci , наситен нансо5# и нае да«ЖаС1. Органичният разтвор се изсушава (Mgsop и концентрира до масло. Това масло кристализира отвом -хексан за да се получи продукт /54.9g , 8Σ % / под формата на безцветно твърдо вещество, т.т. 1Р7-139°С (J.A. Wolfi, Ph.B. Thesis, Massachusetts Inatitat© ot Technology, February 1992,Т.ТД50—155аС. c
Част C - KJ'-anc/Ziтои^еиидмстимис/стид/глживамид
Разтвор нан -2-бромацетил- -трифениаметил-2-аминоетантиол /35.2 &, 0.08moi /, з-трифенилметил-2-аминоетантиол /25,5g , 0.08 mol/ и /16.7ml , 0.12 mol/ в dcm /575 ml/ се държи при ставна температура 24 часа. Разтворът се промива с 200 mi-ови порции вода /1х/» наситен Найсо^ /2х/, вода /1х/ и наситен Каех /1х/, изсушава се /Mgso^/, и се концентрира за да се получи вискозно 0 масло. Маслото се разтваря в смес /70:30/ DCMtEtOAc /150 ml/ и ее охлажда в ледена баня. Твърдото вещество, което се образува, се отделя чрез филтруване. Филтратът се концентрира до вискозно маело. Това маело се пречиства чрез пламъчна хроматография нед 6θ1 силикагел е едрина 200-400 меша като се използва мобилна фаза DCM|EtOAc * 70:30 за да ее получи продукт /34.4 63 % / под формата на безцветно, шорфнодюресто,твърдо вещество. хн nmr (CDCl^l 7.42-7.18 (m, 5OB), 5 .12-3.01 (m, 4И), 2.48-2.27 (m, 61).
S-ает d - метил 4-/метансулФонилметид/бензоат
Разтвор на метил 4-/хвдроксжетил/ бензоат /10.8 £, 0.065 mol/ и протонна гъба /19.5 g , 0.091 mol/ в DOM /200 mi/ се обработва * /щ.
c метансулдонсв анхидрид /!C.94g , 0.06mol / и се разбърква при
иглики, т.т. 91-94%.
Част Ь -N -/4-/карбометокси/бензил/- ν»ν»бис//Σι р ид ен илм е т едти о/βίил/глицинамид
Разтвор πβν,ν» -бис//2-трифенЕЛ^етилтио/етил/глипжшед fe/16.27g , 0.024 mol/ и метил 4-/метансулфснулметил/бензоат /4.88g ,0.02 mol/ в етилендихлорид /200ml / се загрява на обратен хлада ик 28 часа. Реакционната смес се промива с 200ml -ови порции от наситен NaHCO^ и вода, иосушва се /Mgso^/, и се концентрира до светло кафяво масло /COg /. '1ова масло се пречиства чрез пламъчна о
хроматография върху 60А спликагел с едрина 200-400 меша, като се използва мобилна фазг , DCMtE-tOAc, за да се получи продукт /9.9g , 60# / под формата на безцветно, аморфно, поресто, твърдо вещество' . ХН NI4R (CDC151 7.90 (d, 2Н, J =-6.5 Hz)·, 7.49-7.18 (m, 52Н), 5.91 (a, 5H), 5.47 (s, 2H), 5.01 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.88 (s, 2H), 2.45 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.59-2.27 (m, 4H).
Част P - N -/4-/карбокси/бензил/- ил*-бис//2-трис:енилм ет илт ио/ етЕл/глидинамвд
Смес otn -/4-/карбометокси/бензил/- нЛ’-бис//2-трифенилметилтио/етЕЛ/глицина^ вд /6.00g , 7.26 mmol/ в диоксан /65 ml/ и IN NaOH /65ml / се разбърква при ставна температура 24 часа. Сместа се подкислява с 2.5 и лимонена. киселина /10Ст1 / и
274 лепкавата утайка, която се образува се екстрахира в EtOAc /400 ml·/. EtOAe разтвора се промива с вода /2х/ 200ml·/ и наситен разтвор на NaCl /100т1/, изсушава се / MgsO^/ и се концентрира, за да се получи продукт /5.90 g , 100 / под формата на безцветно, аморфно, поресто твърдо веи^еетво. ZH NMR (GDC15). 7.96 (d, 2Н, J =8.1 Hz), 7.40-7.16 (τη, 32H), 3.71 (а, ЗН), 3.49 (s, 2Н), 3.00 U, 2Н, J = 5.4 Hz), 2.91 (s, 2H), 2.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.38-2.30 (m, 4H).
Т аст 6 - N-/4-/K&p6oKcn/6eH3M/-N,Nt-бис//2трисенилметилтио/ето/глицинамвд Nхвдрокексукцжжидов естер
Разтвор на N-/4-/карбокси/бензил/-ν,ν»-бис//2-трифенилмет1лтио/ет1л/глипинамвд /450mg , 0.55mmol/ и N-хццроксисукциНШИД /76 mg , 0.66 mmol/ в DCM/10 ml/ С€ обработва С разтвор HaWSCDWl /122 mg , 0.66 mmol/ В DCM/7 ml/ и се разбърква при стегне температура в продължение на 22 часа. Реакционната смес се концентрира и твърдите вещества отново се разтварят в Et0Ac/60ml/. EtOAc разтвора се промива. с вода /2 х 25 ml/, 0.1N NaOH /25 mi/, вода /2 х 25 ml/ и наситен разтвор на NaCl/25ml/, изсушава. се Aa2S04/, и се концентрира за да се получи продукт /469mg , 92 % / като безцветно твърдо вещество.
275 ^nh2 ^sh
Ph3COH
TFA
Bromoacetyl bromide
TEA, 15 min
^NH Br t
Tr
^nh2 ^NH HN ’ MsOCH2-£^-CO2CH3
Tr TEA, 24 hr Tr Tr C1CH2CH2C1, 65°C
CO2Su
HOSu, WSCD*HC1
цхема 22
-Синтез на -/2-бензо.илтио/пропионишглшилгдшш1-&амино-маелена киселина (Bz-Me-MAGo-gaba) саглавното стединение се получава съгладно схема 28 от
Н-/2-меркаптопрописниш/-глицин /1/, ко“то е търговски достъпен от Aldrich .. Запитата на тиолната група в съединение 1 се постига
7?6 чрез ззашоде^етзие е бензоил хлорид при алкални ус: пя за да се подучи’съединение 2. Карбокеилната група може да бъде активисукцинимидов * рана чрез образуване на не“ния естер /г/, яо“тс реагира с глиъ;л-2-амкнсмаслена киселина а 90 метанслен разтвор за да. се получи бензсил-запатеното Me-MAG^-gaba. /4/, упентрз вайте (IR, ХН NMR и FAB-MS / данни са в пълно съответствие с предле-
Схема <г. синтез на бензоил-зааитенс
Me -MAG^-gaba дтап 1:. N.-/л-бензсилтисл!’ /чропионил/глипин /2/.
ставна температура а часа. Органичният сло* се отделя, промива се с вода /2x20 ml/, и се изхвърля. Подайте фракции се събират, и подки.сляват до pH приблизите лно 1.5 като се използва концентрирана НСТ дока то се образува, бяло твърдо вещество. Утайката се събира, чрез снладгъне, промива се с вода и малко количество етанол, и се изсушава под вакуум. Добивът е 12.0 g /97 $ /,
Аналитично изчислено /намерено/ за
2275 / s, Пц-ц/ ( 200«2500 /Ъг, ηθ_Η /:, 1745 / vs, тиоестер nCs0); 1062, 1625 / vs, амцц и карбоксилна група пСж0 /. хн NMR /DMSO—d^, d б ppm /: 1.47 (d, ЗН, СН5, J =-7.0 На); 3.79 (d, 2Н, СН2, J = 5.9 На); 4.40 (q, IH, CH, J = 7.0 На); 7.53 (m, 2Н2, =СН); 7.69 (m, IH, =СН); 7.90 (dd, 2Н, =СН, J = 7.0 На);
8.59 (t, IH, NH, J =5.8 Ha); 12.6 (bs, IH, COOK). DCI-MS: m/z = 268 //М+Н/+/.
Етап 2: и-/лЧ5ензоилтио/лропионкл/глщин сукцичшвдов естер /2/. Нъм суспензия на N -хдароксисукиинилцц /5.60 g, 0.05 mol / nN -/ 2-/ бензоилтио/пропконил/глицин /12.25 g , 0.05 mol/ в сух ΊγΦ /400 ml/ се .добавя DCC/12.0 g, 0.052 mol/ в самия разтворител /100ml ТНР/ при 5-Ю°С. Сместа се разбърква при с-1С°С за 2 ч^са и след това при стомна температура 2 дни.
Иъм ре&кциоинатс ©лес се добавя 2-2 ш! огетна киселина и: след това. се разбърква за други 2 часа. Твърдото вещество се отфилтрува, промива се с ТНР /2x150 ml/. Органичните фракции се събират и разтворителят се отделя при понижено налягане за да се получи бяло твърдо вещество, което се събира, промива се с диетилев етер и се изсушава на въздуха,. Добивът е 14.5 g/80 $/. /чалитично изчислено /намерено/ за Gi6HieN2°6s ’ 52.72 /52.70/^ Н 4.42 /4,21/;N , 7.69/7.59/. 1й /квг диск, в спГ1 /:
278
6290 / /» 1820 /ж , сукцинимид nQ=0 /; 1785 / m, , естер ιι^θ /► 1765 / va, тиоестер nG=Q /· 1600/vs, амид nC=c/·
NMR (CDCI3, d in ppm): 1.57 (d, ЗН, CH3, J =
7.0 Hz); 2.79 (s, 4H, CH2); 4.33 (q, 1H, CH, J = 7.0 Hz); 4.39 (m, 2H, CH2) ; 7.00 (t, 1H, NH, J = 5.8 Hz);
7.44 (m, 2H, =CH) ; 7.59 (m, 1H, =CH) ; 7.93 (dd, 2H, CH, J = 7.0 Hz). DCI-MS: m/z = 365 ((M+H] + ) .
Етап 6: к-/2-/бензоилтио/пропионил/глицилглицил- g-амино маслена киселина (Ez-Me-MAG^-gaba, 4).
и-/2-/бензоилтио/ -uponионил/глицин сукцинимидов естер /1.82 g,5 mmol./ и глицил- g-аминсмаслена киселина /0.80 g, 5 шшо1/ се суспендират в смес от метана л /150 ml/' и вода /60 ml/.
Сместа се загрява на обратен хладния часа, през което време мътната смес стена бистър разтвор, след теза разтворът се охлажда - > до ставна температура и продължително се разбърква цяла нощ. След изпаряване на разтворителите при понижено налягане се получава бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез промиване с вода и се -изсушава под вакуум. Добивът е 1.85 g ,
/93 % /. Аналитично изчислено /намерено/ за
C18H23N3O6S: 0, 52.76 (52.69) ; Е,
5/66 (5.70) ; N, 10.27 (10.17). IR (KBr disk, in err,1):
3380, 3320 (5, nN_H); 3100-2500 (br, п0-н) ; 1725 (vs, thioester n^o) ; 1680, 1640, 1624 (vs, amide ης=ο) · 1н NMR (DMSO-dg, d in ppm): 1.4 9 (d, 3H, CH3, J = 7.0 Hz);
1.62 ~ (ain, 2H, CH2_, J = 7.1 Hz); 2.21 (t, 2H, CH2COOH,
J = 7.5 Hz); 3_. 05 (qart, 2H, NH-CH2, J = 7.0 Hz); 3.67 (d, 2H, NH-CH2, J = 5.7' Hz); 3.75 (d, 2H, NH-CH2,J = 7.0
Hz); 4.42 (q, 1H, CH,
J = 7.0 Hz); 7.57 (m, 2H, =CH); 7.70 (m, 1H, =CH); 7..80 (t, 1H, NH, J = 3.0 Hz); 7.90 (dd, 2H, =CH, J = 7.0
Hz); 8.14 (t, 1H, NH, J = 5.70 Hz); 8.57 (t, IE, NH, J =
5.90 Еж}, 12.0 (bs, IH, C00H). DCI χ m/я ~ 410 (/Μ+Η/*).
Синтез на N -/«-/бензоилтио/проиионил/тлицилглицилглицин
Заглавието съединение се синтезира както е описано за
Bz-Me-MAG2-gaba чрез заместване на глицилглипина с глицил- g-аминсмаслена киселина, добивът е 8г >, Аналитично
50.39 (50.59); Н, .
CI6HI9Ii5°6S‘ С’
5.02(5. 78) ; N, 11.02 (10.70). IR (KBr disk, in cm-1)
3380, 3 300 (s, πν-η): 3100-250 or, п0-н>; 1738 (vs,
thioest er dq =O> ; 1680, 1660 (vs , amide noo) . ih NMR
(DMSO-c’g, d in ppm) : 1.48 (d, 3H, CH3, J = 7.05 Hz);
3.78(m, 4H, Ch'2 ); 3.85 (d, 2H, CH2, J « 6.00 Hz); 4.4'
(in, IH, CH) ; 7 . 52 (m, 2H, =CH); 7.70 (τη, IH, =CH), 7.
(m, 2H, =CH) ; 8 .15 (t , IH, NH, J = 3.00 Hz); 8.51 (t,
IE, NH, J = 3.00 Hz) ; 8.80 (t, IH, NH, J = 3.00 Hz).
т/г = 382 ([М+Н]+).
ESI-MS: m/z = 381.9
FAB-MS:
([М+Н]*)
Синтез на N -/2-/бензоилтио/пропионил/глицилглипил-4амино-?летилпиклохексан карбоксидна киселина (Вг-Ме-МА^-АСА) • Синтезата на Вя-Me-МАО2-АСА» включва няколко етапи --/схема 24/. Съединение. 1 можа лесно да се превърне в неговия _ хлорид ко“то реагира с 4-транс-амино-метилциклохексан карбоекеилна. киселина за да се получи съединение 2. Премахване защитата на 3 като се използва хццразин в етанол,. последвано от добавяне на НС I води до получаване на 4. _ Взаимодействие на 4 с Bz-Me-MAG-Succ в метанол в присъствие на Et^N позволява да се получи Вая^е-МАО^-АСА 5-
280
COOH nh2 ο
L SOCI2/CHCI3
r-c3-OC00H
0¾ й
HCI
1. nh2nh2
2. HC1
24. Синтез на Bz-Me-MAG^—АСА
Етап 1; •Хталопдглигил хлорид, ъталоилглипин /40g / се суспендира з хлсрсдсрм /4ССш1 /, последвано от добавяне на тионил хлорид /6Сш11. Сместа се загрява на обратен хладник 2 часа през което време тя се превръща в хомогенен бистър ра.зтвор.
р-лено налягане за да се получи почти бяло твърдо вещество, ксето
4-транс-//тталоилглииил/ав[инометиЛ/
хексан
Е
се 4-транс-аминометплииклохекс каобоксилна киселина / /,85g , 50 mmol/ и RrCUr /<^g , mmol/ в £ v
DM? /150ml /. Към суспензията се добавя фталоилглииил хлорид /11,85 g , 50 mmol/ в аиетонитрил /150 ml/. Реакционната. смес се загрява на обратен хлодник с часа.и след това се филтрува rr 4 докато е гореад. Разтворителите се отделят при пепитено налягане за да сб получи. ма; сло. След добавяне на дистглов етер /С0т1 / се образува бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, пршива се с диетилев етер, и се изсушава на въздуха, добивът е 10.22 g /50 %/.¾ яж (ъ DMSo-άθ, d в р.рп отнесено към TMS: 0.87-2.CO /ш . 94, СЯГ и СИ от -ди(лолексанов пръстен/; 2.10 (m, IH, СНСООН); 2.92 (t, 2Н, CHg, J «4.6 Hz); 4.19 (a, 2Н, CHg); 7.85 (m, 4H, -CH»);
8.21 (t, IH, NH, J ==4.1 Hz}.
Ьтел 2-s Глицил-4-транс-/смина.'ет1л/циклохейсан карбоксилна киселина хадрохлорьд /Gly-АСА *hci /. Към суспензия от 4-транс/7 ς т ало илг ладил/ ам ином етил/ циклохекс ан к ар бокс клна е пеел ина /10.22 g, 2Gmmo 1/ в станел /200ml / се добавя 85 %'-ен разтвор не хщдразин хидрат /100т1 /· Сместа. се загрява на обратен хладпик 12 часа, през което време се образува бяла, утайка. След отделяне не разтворителя, към утайката се добавя 2я НС1 /200т1 /. Сместа се затопля до 6О-7О°С за J0 минути и твърдото вещество се фплтрува и изхвърля, с илтраттт се концентрира, до 1/2 от неговия първоначален обем. Сместа. се охлажда в ледена баня за 2 часа. Утайката се събира чрез филтруване, промива се с малко количество вода и етаяол, и се изсушава под вакуум. Кобивът е 2.41 g /46 % /.¾ nmr / в d2o ,d в ppm отнесено иж TMS/: I.O4 (m, 2Н, СН2); 1.45 (т, 2Н, СН2); 1.57 (т, IH, CH), I.8I2.05 (т, 4Н, СН2); 2.35 (т, IH, СНСООН); 3.15 (d, 2Н, СН2, J = 4.9 Hz}; 3.84 (s, 2Н, СН2).
Етап: 4: я -/2-/бекзоилтио/пропжонил/глицилглкшл-4-а'инометилциклохексан карбоксилна киселина (Bz-No-mag2—аса).
Gly—АСА *Ή01 (1.25 g, 5mmol), Et^N (1.0 g, 10 mmol)
и Bz—Ма—МА 7-Succ (1.82 g, 5mmol)ce суспендира в смес от метанол /200 ml/ и ацетонитрил /100 ml/. Сместа се загрява на обратен хладник пяла нощ. Разтворителите се отделят при понижено налягане за да се получи утайка от бяло твърдо вещество към която се добавя ο N НС1 /10 ml/. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, промива се с веда и малко количество етанол, и се изсушава под вакуум, добивът е 1.2c g / 58 ^/.
Аналитично изчислено /наверенс/ за C22H29N506S:
С, 57.00(58.41);
Н, €.31 (6.70) ; N, 9.06 (9.72). IR (КБг disk, in cm1) :
3600-^00 (br, OH—N) ; 3270 (s, nN_H) ; 1720, 1655, 1625,. . and 1565 (vs, nc.o) · FAB-MS: m/z = 4 64 (M+l). 2H NMR (in DMSO-d$, d in ppm relative to TMS): 0.81-1.90 (m,
9H, CH2 and CH from cyclohexane ring); 1.48 (d, 3H, CHj,
J = 5.2 Hz) ; 2 . 10 (t, IH, CHCOOH, J = 9.0 Hz); 2.9
2Н, СН2, J = 4.6 H 2) ; 3.68 (d, 2H, CH2, 4.2 Hz); 3
(8, 2Н, C H 2 , J — 4 . 1 Hz) ; 4.42 (q, IH, CH, J = 5.2
7.5С ' (t, 2H, -CH=, J = 5.8 Hz); 7.71 (t, 2H, -CH=,
5.4 Hz) ; 7.91 (d, IH, -CH=, J = 6.4 Hz); 8.14 (t,
NH, J = 4.2 Hz) ; 8 . 60 (t, IH, NH, J = 4.1 Hz) , 12 .
(bs, IH, COOH).
синтеза на с*4-зис/с-/о.ензоилтиоацетъл/
киселина (Bz-MABA), пшю1/,д пресно приготвен при взаимоде-ств ето на S-оензоилтиоc. / c.u4 g , mmol·/ докато il филтруване, промива се е Trip, етанол и диетилев етер, и се
изсушава под вакуум за да се получи здо сиво твърдо вещество.
Добивът е 5.6 g /54 /.Аналитично изчислено за С25Н2О^2°б32:
59.04 (58.82); Н, 3.96 (4.04); N, 5.51 (5.46). IR (КВг disk, in cm-1) : 3600-2000 (br, OH---N); 3340 (s, п^-н) ;
1690, 1670, 1655, 1610 and 1595 (s or m, nc-o> · FAB-MS: m/z ~ 509 (M+l). XH NMR (in CDCI3, d in ppm relative to TMS): 4.12 and 4.14 (s, 4H, CH2); 7.50-8.30 (m, 13H, aromatic H's); 9.85 and 9.89 (s, 2H, NH) ; 12.99 (bs, 1H_, COOH).
Сииез на 2-/ S -
триденилметижер-напто/етиламин··°.иетил- S тоженилметил- Ь -цистеин етилов естер (Тгр-МА-МАМА)
Etocr
EtOOCx.NH2
EtOOCL^NH
а: трисгенилиетанол, ТРА; в? бремеаиетил брак-ад,'TEA, ТНР; е: S-трифенилметил2-аминаетантиал,. TEA, метилен хлорид
S -трхденилметил- ъ-цистекн етилов естер /2/: към разтвор на L -цисюин етилов естер хцдроххсрид /18.6 g, -0.1 mole / в 200 mi 1PZ ci дебеля трифени-т. етансл. /52g , 0.2 mol/. I слученият ττί.ιπο кафяв разтвор се оставя да се разбърква 2 часа гри ста*на температура в азотна атмосфера. Разтворителят се отделя под вакуум и към утайката се доогвж етансл /100ml /. Ьъе еталолния разтвор се добавя 1; разтвор на натриев етокевд /60 ml/ и се разбърква 90 гшути, през което време разтворът се върти мътен. Сместа се Филтрува, филтратът се кош-.еятрирг под вакуум за да. се получи огс^ообразкг утайка. Глшъчна коленна хроматография използваща с-ос етилов а.вета.т:хсксан /1:8/ и етилов ацетат дава желания продукт /съдържащ ..алко силов ацетат, ко*то е трудно отделш/, ко*Чс се съхранява пед вакуум.
N -бромоацепл- s-трифенилметил- L-цистеин етилов естер /8/: Разтвор на s -тр иден или стил- L-цистеин етилов естер /18g , 46mmol ./ и тристилаийК /6.4 ml, 46 mmol/ 3 сух ТНР /250 ml/ПОД азотна атмосфера се охлажда до 0°С. Разтвор на бромоацетгл бромид /9.28g , 46што1/ в сух ТЧР /60т1 / се добавя на капки п^ез което врв’В разтворът се върти мътен. Реакционната с ес се разбърква при 0°С за. 1 час и след това при ста*на температура 1 час. Реакционнат;. смес се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум за да се получи масло. i солото се разпределя между метилен хлорид и веда /60 ml всяка/, органичният сло* се промива 5 % HCJ,N аНСОс, изсушава се /-загнезиев сулфат/, филтрува. се и летливите вещества се отделят за да се получи желания продукт /69 $/.
2-/ s -трщен1дмет1лмеркапто/ет1жминоацетил-з -трженилметил-L -цистеин етилов естер /4/: Иъм разтвор на N -бромацетил-s -трифенилметил-ъ -цистеин етилов естер /l.Og , 1.98mmoi / и триел пламин /0.4 ml, 2.9 mmol/ в метилен хлорид /10ml / се добавя ^-тр^енплг-^етъл-Г-амкнсетгнт-гюл /0.64? , 2.0 mmol/. ГаакаионисЛ^ смес се ист«-л.ш да се разбърква· гюи ставна температура. седем дни. Добавя се воДс /10ml/. Органпчшлт сло* се промива е NaHCO^ (2xiо ml) , вод£ /2x10ml/, и солна лута /10 ml/, изсушава- се /магнезиев сулфат/ и се конг.ечтрпра под вакуум за да се получи порест продукт. Плагъчна. хроматография при която се използва етилов &цетат:хексан /8:1/ води до получаване нп крсдукт с добив 22 MS/жН/ = 751, изчислено 751.8
Симтезата на. хелатор и. .ащ една карбоксилно киселинна група достъпна за присъединяване на. връзката, е покаsCtii нс. снела 2о. СвнтеосИ еапачрь cN-алкиширане на 0ys(Acm)0Me с бромацеталдехпд джет платял. Вторичният амин на алкилпрения продукт е защитен от по—н<·..таттшно взе. и?.’одеаствие с Теос групата. >,огат’ също .да бъдат използваш-; други защитни групи, които са стабилни, както по отношение на слаба киселина така, и по отношение nt слаба основа, и могат де бъдат отделени в присъствието на сяра. Теос групата е въведена чрез използването на 2-/триетиленаил/етил р-нитрофенил карбонат. Сега апеталът се хидролизира с воден разтвор на слаба киселина, а алдехида се редуцира чрез аиинираие с зз-трифень^етгл-2-шиноетантиол. Ьдин свободен амин на хелатора. е защитен с Теос групата, а метиловия естер е хидролизирал с воден разтвор на основа за да се получи карбоксилната киселина готова за взаимодействие с реактивната група па свързващото модифицирано циклично съединение.
(МеО)2СН·
СО2Ме
A cm
Teoc-OpNP
ВгСН2СН(ОМе)2 (МеО)2СН
Теос
I
Аст
СО2Ме
Аст
1) Н20, н+
2) NaCNBH3
Acm-S nh2
Аст
Аст
1) Teoc-OpNP
2) NaOH, Н20
I I
Аст Аст схема кб cLvl свързвалото модифии прано ииклично.
тисгликслова киселина се куплира ктм N-t- бутоксикарбонилетилен
с.
всеки ст станда тните куп л праши мето на пептидния синтез, ^сс защитената група се отделя чрез използва нетс на ΊΡΑ, а получения амин се'куплира към Вос-Суз(Аст)-0Н.
-:а Бсс з&шитената група осигурява
S
. /-· ΐ'' '-W
I
Arm
H2NCH2CH2NH-Boc
HBTU
евдинно. св поимез за цваге.
и стеди
Г .'s .
И А 0/ rr(01 4— η
Лов
Boc-Cys(Acm)-OH
нвти
TFA и Тн Р 84
ъ 1 Аот з> 1 Асш
Π -r ci*.
Ϊ-С °h· r~ ' У
C Cпрепоръчителни примери са показ
Схема. 28
Сярната защитена група, Pg показана по-горе, както и всички-Pg групи за които се претендира тук, може да бъде всяка сярна защитена група способна да. бъде изместена при взаимодействие с металния нуклид. такива'залитни групи са добре известни от нивото на техниката, примери за псдхсдяша защита са разгледани в U.S щ 4897255, 4965292 и 498 С147, всеки от които е въведен тук чрез настоящата справка
QLn· ^Deprotection 0 ! \ 9
Д.нн HN AL„O
NHS/DCC
Хелатори пелеописани в Chervil и др.
Pg N^ALnQ на други полезни хелатори е описана в следващите схеми гп могат да бъдат получени.ιхема 50 екипира синтезата на n2S2 лиганд имащ две карбокеглно киселинни групи към които зададеното циклично съединение може да оъде конкгирано.
'я на двата амина на D]>
290
Синтезата започва с алкилираща рев «,г-диаминоеукцинова киселина (Sigma Chemical Co.) , като се използва 3-трифенилметиш-2-брометантиол.. Вторичните амин и трябва да бъдат защитени за да се избегне самопроизволна кондензация ксгато карбоксилните киселини са активирани. Това може да се извърши с всяка от стандартните, защитени амино групи. Z групата е добър избор, защото тя може да се отдели при кисели условия /ЕВг/hOAc или ТЕА/трирлуорометансулсонова киселина/ го стшотс
време както защитения трибенилметилов остатък от сярата.
но2с СО2Н /—\ Z-C1 но2с со2н / \
г л 2S
А Et3N s>
Тг Тг Тг Тг
Схема 20
Синтезата на вторичен N2 sz Ж£Щ Д^е карбоксилно кисели групи е показана на схема 21. Алкилиране на етилендиамин-Ν,Ν’ дипропионова киселина (American Tokyo Kasei) с S -трифенилметил-2-б₽ометантиол дава N2S2. готов за кожг пране, Амините са терциерни и не изискват допълнителна зашита.
схема cl
Схема 22 описва синтезата на N2S2 лиганд, и -ве допълнителни амино групи за конкгиране към зададените циклични съединения носещи реактивни електрофилни групи / например, активни естери/. Редукционната аминираша реакция.между бензил амин и глшксал дава, ν,ν» -дибензилетидендиамин. Алкил пране на двата амина с N -/2-бромпропил/ фталимид дава напълно защитен тетрамин. ьензилов^защита на двата Етерични амияи се отстранява чрез каталитична редукция., и след -това свободните-амини се алкилират с S -трифенилметил-2-бром- етантиол за да се получи напълно защитения лигаид. селективно премахване на защита на първичните 'амини се извършва с хадразин. ’ ~ .
292
КН2 нсо-сно
N*CNBH3
Phih-N-(CH2)3-Br
Phih-N βηνη^νη·Βζ’
N
Bzl
Bzl
N. N'-Phth
Н2. Pd/C
--------- Phth-N
Piiih-N h2n
N-Phth TrS'^x-'Br
N-Phih
I
Тг
I Тг
1) nh2nh2
2) NaOH nh2
Схема 22
Реагенти имащи две зададени групи и един към проста връзка могат да бъдат синтезирани по начина показан взаимодействие на бензиламин c N -/ с-оромпропил/ фталтмид води до получаване ηηΝ,Ν -бис/с-фталимидпропил/ бензилампн (Niitau and Samejima (1986), Chem. Pharm. Bui., 3 4,1032
-1038),лъалпмидо защитните групи се отделят чрез обработване с хидразин. след това ν,ν-бис/с-аминопропил/ бензила.
ин реагира е сукцинов анхидрид за да се получи диацвда, но то
в. бие активен естер c dgg и n -хвдроксисукпинимид.
i. » ί ΐ ί
този бис активен, естер се конюгира към ст”?~'зващото модифициране циклично съединение. Хедрогениране за да се отдели зашитната бензинова група и чаване на крайния
Bzl-NHj
Phth-(CH2)3-Br Bzl 2) Ν·ΟΗ конкгиране c активиран хелатор водят до полупродукт .
1) ΝΗ,ΝΗ
Ezl
1) Succinic Anhydride
2) HOSu. DCC
Q. DMF
1. H2. Catalyst
2. Activated Chelator
O
Chelator схема r- r c c
Повече от две съединения 0 и повече от един хелатор могат да бъдат свързани заедно чрез използване на каскадни дендримери като връзки, дендримери се констр уират чрез добавяне на разклонени сегменти около функционалното ядро, произвеждащо продукт имащ номера на функционалните групи както оригиналното ядро.
1'4
ΪΟΕ& добавяне на разклонени части може да се осъществи чрез няколко генерации за. да. се получат големи полифункционални молекули. Един пример е ΡΑΓΑ'' /гюлиашдоамш/ дендримера (Aldrich Chemical Co.), когто използва етълендиаягина· като ияиииаторяо ядро. £шп. (4 показва, обобщено получаване на; радиоактивно фармацевтично средство базирано на РАГАГ дендример съдържащ за дадени пихтични съединения и хелаторк в съотношение 2 : 1. За. тези структура. , генерация ·= 0 /и - 1/, дендримера·. име. да е зададени пиклични съединения и един хелатор. Даддимерна. генерация = 1 /п =4/ жа четири зададени циклични σι единения и два дендршери. Съотношението в точния номер на зададените циклични съединения и хеле.«юри се контролират чрез стехиометржни и конкгиращи реакции.
equivalents
equivalent activated chelator
схема cA
Цодобна система, наречена множествена антигенна пептидна /МАР/ система.е развита qt Pasnett, McGrath, and. Tam (J, BloL. Chem.,263, (1988 )1719,за да улесни произвеждането но антитела.. Тази система е изградена от разклонена мрежа върху носело твърда вещество, използвала двете амино групи на лизина. щашото двете различни амино групи на лизина могат да бъдат ортсгонална защитени, като тази система позволява по-високо ниво на контрол на конюгиращите реакции. Е схема 85 MAP система, ограничена от четири лизинови групи, е конкгирана първо до четири завадени циклични съеденения при алфа амино групите, и след това до четири хелатори при епсилон амино групите.
I
296
Схема с5
ИНО в и бъдат тоди,
Синтез на радиоактивно белягани съедениния
Радиоактивно белязаните циклични тро мбепитни гликопротеПв/П1а съединения от настоящето изобретение синтезирани като се използват . стандартни синтетични меизползващи радиоактивни изотопи на налепени /такива като хлор неций и инди“, както и други подобни.
1231( 125ъ I3IIr 99¾. u изотопи са
Предпочитани радиоактивни TIIIn.
ί
297
Цикличните ьче тромбоцитни глккопротеинови Пв/Ша съединение от изобретението могат да бъдат белязани както директно /това е, чрез въвеждане на радиоактивното белязане директно в съединенията/, така и индиректно / това е, чрез въвеждане на радиоактивното белязане в съединенията чрез хелатор, ко*то е бил въведен в съединенията/· Sa директно белязане, както е разкрито в известното ниво на техниката, белязането може да бтде изотопно или неизотопно. С изотопно белязане, една група,, която вече присъства в цикличното еъедювние се зшества е радиоактивен изотоп. С неизотопно белязане, радиоактивния изотоп се добавя към цикличните ст един ютия без заместване е вече съществуваща група.
Обикновенно, белязани съединения се получават чрез процедурите, които въвеждат белязаните атоми в по-късен етап на синтезата. Това позволява максшални радиоактивни химически добивни намалява работното време на радиоактивните материали. Когато се дават изотопи е къс период на полуразпад, от голямо значение е времето необходимо за провеждане на естетичните процедури* както и методите за пречистване. Протоколи за синтез на радиоактивни фармацевтични вещества са описани в г
Tubis and Wolf, Edus., 11 Radio pharmacy, Wiley—Interscienee, /
Rew, York (1976) ; Wolf, Christman, Powler, Lambrecht,. Synthesis of Radlapharmaeeuticals and Labeled Compounds Using Short-Lived isotopes, in Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds, Vol I, >►545-5 81(1975)* като всички показани вещества понастояще· са включени тук, в тяхната цялост, чрез справката.
298
Различни процедури могат да бъдат използвани за получаване на радиоактивно белязаните съединения от изобретението^където радиоактивния изотоп е халоген. Някои обикновенни синтетични методи за. халогенно изотопно белязане на ароматни съединения, такива като присъствуващите тук са *ододедиазониране, *ододеборираие, *ододекалаизираие, ододесилиране, *ододеталиране, ха· логено-обменяи реакции, Нал-обикновен синтетичен метод за халогенно неизотопно белязане на ароматни съединения такъв като присъствуващия тук е *ододепротониране или електрофилни ароматни заместващи реакции. 1ези методи и допълнителни процедури са описани В Merkushev, Synthesis, 923 (1988), and. Sfeevers et al, Chen. Rev., 82: 575 (1932), като всички показани методи и процедури понастоящем се вклкчени тук, в тяхната цялост, чрез справката.
Напржер, радиоактивно белязани е изотопи производни на 4,5 и 6-хало t -бутилоксикербонил-8-аминометилбензоена киселина, могат да бъдат получени като се използват общите процедури описани по-горе за синтезата на набелязаните съединения. В С случа? на такова радиоактивно белязане, важно е това, че полуразпада на избрания изотоп трябва дв бъде по-дълъг от работното време на реагиращите последователности,. Известни из· ходни материали са 2,2, и 4»*одо /1281, 1251 и 1811/ бензоени киселини.
Гсдо-рцциоактивно белязани Mamb производни могат също да бъдат изотопно получени от анилини чрез реакцията на Sandmeyer както е описано В Ellis st at Aust. J. Chem., 26: 907 (1973).
Алтернативно, такива съединения могат да бъдат получени по пътя на изотопното белязане ,от небелязани бромни или ^одни производни на различни двустепени реакционни последователности·, такива като използваните триалжидсилил синтони описани в I
299
51: 483 (1986) cuxia Wilbur
Wilson et at J. Org., et al J. Label. Compound. Radiopharm,, 19:. II7I (1982), използваните триалкилсилил синтони.нато описаните в Chumpradit
et al J. Med. CHem., 3 4: 877 (1991) and Chumpradit
et al J. Med. Chem., 32 : 1431 (1989), И ИЗНСЛЗБ е не
на син ТОНИ на борна киселина както е описано В Kabalka et
al J, Label. Compound. Radio phaxm., 19: 795 (1982) and
Koeh et al Chem; Ber., 124: 2091 (1991). тези синтет;.чни трансформации са изложени в схема 36 по-долу.
1. HN0;
2. CuBr or KI
- НаГ, HjDj
схема 36
2ΰΟ
Ьих^ски, и юреспомеяиТитс протоколи могат да :Х’,ггт
и.>п олзьани при получава ле на радиоактивно беля сади съед и-гсмия с-т. i-щстояадтс изобретение, вада се увеличат рс.дисгштигните ии.цчсскц добиви, tc да се получи къс полуразпад на белязаните с хвлохчн съсрдясххик,. ц^споръчхлслпс е га се попе ски иадогенното изитошо ислязаае в коследмия стаи на синтезата ма цикличното съсдаденнс. Слодяаднтс приели процедури осигуряват такт късен е Таи на оелазане.
Ребсллзадкте однв съединения са иепостоянн: предшественици които могат да бъдат превърнати в белязани производни чвсз всяка от двустепенните реакционни последователности описани по-горе, от чуикадонална гладна точка, е полезно да се въведат в МашЪ частта на цикличното съсд^юпие оромна, нитро, т-риалкплс1-л.илова, трилдидшадаелц и борно-киссла групи. Синтезата и описанието на всеки от тези преадестъвники е описана по-горе.
На*-краткото изпълнение на. -''едното раадоактивпране на. цикличните съединени» от настоаадто изобретение, означава изотопно белязане ви KvuT'O ви вре^е на х^аследпин етс-в от тяхното получаване се нзвхрьн/ц aawiecxxic иет о на. рад.ииаагт нвн^л ' одид със ст ас влей ^оден ато^ штсв да пркстст^а. в молекулата, 1ова voze ,ιπ.. се иагцг.ви чрез оправяне на съединението с радиоедтпвний орад в подходящ разтворител кайте е описано з Bllia et al.., Aust. J. Chem,,.
*6: X7 /1672/ -. Когато към ароматните кццади се включват екстремно малки количества и ниски концентрации от радиоактивния ?одиц, се адколзкат примери за въвеждането само на незначителна скадцдлна активност. ±ази реакционна последователност е маркирана на схема 27.
Gty
Gty
Схема 27
Цикличните съединения могат също да бъдат белязани с *од по време на последния етап от тяхното, получаване от анилини по реакцията на Sandmeyer както е описано в Ellis et., al., Aust.
J. Ckem., 26: 907 (1973)Лози подход води до белязани циклични
с висока активност
За да се иасепват усложнения
нитро грубата осигуряваща идеален синтон за анилина.
Алтернативно, цикличните съединения могат да бълат изотопно белязани по-късно ' ι в реакционната схема от. небелязаните бромни или “едни производни чрез различни двустепенни реакционни последователности,? както е описано по-горе, такива се използваните триалкидсилил синтони описани в Wilson et al,, J. Org, Chem., 51: 4833 (1986) and Wilbur et al,, J. Label. Compound.,
Radiopharm., 191 И71 (1982), , както и използваните триалкилсилил синтони описани в dumpradit et al·,, J. Med, dem.,
341 877 (1991) and dumpradit et al., J. Med. Chem., ’ 32: 1431 (1989), ,. както и използваните синтони на берната киселина описани в Kabalka et al·., J. Label, Compound. Radiapharm., 19: 795 (1982) and Koch et al·., Chem. Ber.,
X.
124: 2091 (1991).
802
Подходящо отнасяне, при което халогенното изотопно радиоактивно белязане може да се извърши по-късно в синтезната схема, предизвиква превръщане на заместените МааЪ производни в циклични съединения, които ее готови да приемат триалкилсилилна, триедкилкалаена или борнокисела групи. Синтезата на всяко Mamb производно е описана преди това в по-предна част.
Горните синтезни трансформации за цикличните съединения са маркирани в схема 88.
Gly
Η4ιΙ·{Το»)Αγβ'Χ* 'X'A«p(OcH«x)
I \
Схема 38
Белязани ’“©дни производни могат лесно да бъдат .
получени неизотопно от а^ино, хидроиеи, или метокси заместени пиклични съединения, както е описано в Arora et al J. Med..
Скели, 50:918 (1987).
804
Ележтрофидните ароматни заместителни реакции ее усилват чрез ;
присъствието на електрон-отдаващи заместители. Тази еинтезна. последователност е маркирана в схши с9 и 40.
205
N-M«<To»)Arg'x' ''''A»p(OcH«x)
I \
- Схема 29
N-Me(To*)Arg
А»р(ОсН»х)
с06
Η·Γ
Chloro· mi rw-T
CFjCOjH- Gty
N-MeArg / Axp \
/ £XVe! hH N.I· I Chloro«min»-T
fMj, OH, OMe
>
Gly
N-M«(To«)Ara'^' 'X,A»p(OcH«x) I \
tXVal №
C
Схема 40
Алтернативен· подход при въвеждането на радиоактивно бе лазан халоген е, че метил заместените циклични съединения могат j*“ да бъдат превърнати в а-халотолуен производно с NBS или NCS при наличие на свободен радикал и халогениращи условия. Бензиловите халиди могат да бъдат гладко заместени е радиоактивно
- белязан одид чрез нуклеодилна заме. .стителна реакция, гази синтезна последователност е маркирана на схема 41.
N-Me(T0s)Arg
Asp(OcHex)
O
1.NBS, ROOR ------->
2. Н1Г
3. HF; HPLC
CFjCOjH- Gly N-MeArsT ^A»p / \
20?
схема 41
Τ'
Въпрекиг че първоначално са илюстрирани за радиоактивно белязани “одни съединения, гореописаните химически пропеем могат да бъдат използвани за получаване на всеки радиоактивен 4 СД халогенен изотоп. Ь- про.изводни на тези циклични съединения 1Ъ- v могат да оъдат получени чрез конюгиране на г функционални фенилови междинни съединения. ’Ц?-функционални циклични съединения могат да бъдат получени както е показано на схема 42 /R.H. Mach et al,, J. Med, CU.u,, 1992 , 26 , 2707-2720/. Взаимодействие на р-триметиламониев-бензалдехид с ΑθΡ/Cs р/ воден разтвор на DMP при 120°С за 10 минути /воден разтвор на /18₽/КР/ tQУAL* N NiQ-Ж^ С*Ь1цО гЦ^· о дДС i-oCOЛолсбгТ ос*. г-дех ос получи ^^Р-фенилово съединение от съответната триметиламениева или нитро групи/, последвано от LAN /ТНР/пентан и 57 7¾ воден
1Н.
разтвор на HI дава р- Р-бензилов “одид..
снет
сно
18f
18F
N(CH3)3 + OTf
Схема 42
Взаимодействие на с функционалния амин на междинното циклично съединение цикло (l>Lys-NMeArg-Gly< — Asp—МатЪ®) или свързващото модифицирано циклично съединение цикло
18(D-Va£L«4MeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))MOKe да даде а белязани продукти подходящи за използване при позитронна емисионна томотрафия /РЕТ/: 1
208
NH
NH
H2N
'Различни процедури могат да бъдат използвани при получаване на радиоактивно белязаните съединения от изобретението къде то’радиоактивно белязан е метал, като радиоактивно белязания метал е технеци или инди^. Тези процедури са полезни за белязани съединения от това изобретение с формули: (01^)^0^ и * ЕРшеРнк процедури 3& такоЕа белязане с технепи’“· или инди^ са описани, например, в Cerqueira et al., Circulation, Vol. 85, No.I, pp. 298-3 04 (1992:), Pak et al., J.. Nu’cl. Med., Vol. 30, NO; 5, p. 793, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med.
309 (1989).,, Epps et al., J. Nucl. Med., Vol. 3 0, No. 5, p. 794, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989), Pak et al., J. Nucl. Med., Vol. 30, No. 5, p. 794, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl., Med. (I 989), and Dean et al., J. Nucl. Med., Vol. 30, No 5, p. 794, 36 th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989) като всички показани процедури понастоящем са включени тук, в тяхната цялост, чрез справката. В допълнение, специфични процедури са осигурени в примерите по-долу.
Друг полезен метод за белязане на цикличните съединения от настоящето изобретение включва получаване на 99шТс хелатор /при нивото на радиоактивния индикатор/ и конкгирането му както към междинно циклично съединение, така и към свързващо модифицирано циклично съединение. Този метод е назован предхелатен подход. Както е показано, например, в схемата по-долу, 4,5-бис/ s -беязоил/меркаптоацетамидопентанова киселина /1/ се смесва с тТсО4 при редукционни условия за да се образува /2/. След това /2/ се превръща в активния естер /3/ съдържащ тетрафлу'орс<ениловата група. След това комплекс /3/ може да взаимоде^ствува с подходящо междинно циклично съединение такова като /5/ или /6/, за да. се получат радиоактивно белязани съединения /4/. друг подходящ технециев хелатор е 2,З-бис / s -бензо1л/меркаг1тоацеть’.’ьдо-вропа.нова киселина /7/. нрю
Q Qrn пречистване на Тс комплекс може да Оъде осъществено при всеки етап. 1ози подход е маркиран в схема 43.
I I Bi Bz
(1) BzxB«nioyl (2)
¢3) («)
СОгН
Г~\
I I Bi Bz
Bi = Bxnioyl
P)
Схема 4c
511
Примери
Част А, Реагенти за радиоактивно белязане
Пример 1
ПИКЛ 0— (D-Val-NMeArg-Gly-As p-Mamb (5-Аса) )-N~/4/карбокси/бензил-/ ν,ν » -бис//<-трифеншетилтио/етил/глицина? ид-кон? гиран
Разтвор на N -/4-/карбокси/бензил/- ν,ν» -бис// 2-трифенилметилтио/етрл/глицинамвд N-хидроксисукцинжццов естер /0.017 mmol/, ПЕКЛО- (D-Vail-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)/) /18.9 mg, 0.015 mmol/ иЕ-tjN /6.25^1, 0.045 mmol/ в di® /25Су?1/ се оставя да се раз бърква при ставна температура 14 часа. Напредването на реакцията се контролира чрез нормална тю фаза /90:8:2 снс1^:МеОН:НОАс / като се използва нйкидрина и тестове на Sak.aguchi · dmf се отделя при понижено налягане, Конкгатът се пречиства като се използва НРЮ реверсивна фаза с препаративна Vydac С18 колона /2.1 cm/ като се прилага 1,0 % /минута градиент от 18 до 56 % ацетсчитрил съдържащ 0,1 % ТРА и след това се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво безцветно твърдо вещество /11 mg , 55 % /^ fab-ms: /м+н/ =
Пржер 2
ГИКЛО- (D-Lys~HMeArg-Gly-Asp-Mamb) - N-/4/карбокси/бензил/- N,N ’ -бис//2-триф енплметилтио/етнл/глицина^ ид-конкгиран
Разтвор на N -/4-/карбокси/бензил/- ν,ν» -бис//2трифенижеи-лтио/етжл/глициншвд N -хцдроксисукциниодов естер /80 mg, 0.088 mmol/, ПИКЛО- (D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) /28.8 mg, 0.089 mmol/ K Et^N /18 1, 0.087 mmol/ B DMF /0.60 ml / се OCтавя да се разбърква при ставна температура 68 часа. Напредването на реакцията се контролира чрез нормална tig фаза /90:8:2 chci^: &еОН:НОАс/ като се използва нинхидрина и тестове на Sakaguchi dme се отделя при понижено налягане. Конкгата се пречиства като ее използва hplc реверсивна фаза с препаративна Vydae 018 колона 018 /8 -.1 cm/ като се прилага 0.9 /минута градиент от 18 до 86 % ацетонитрил съдържащ 0.1 % ТУРА и след това се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво безцветно твърдо вещество /84 mg, 60 % /; esi-ms: /м/ = 1397.5
Пржер 8
ПИКЛО (D-Val-NMe Arg-Gly-As p-Mamb^( Nхидразино-никотшил-5-Аса// ТРА сол
Част А. Синтез Ha ЦИКЛО (D-Val-NMeArg-Gly-AspJ’lamb(Nъос-хидразино-никотинил-5-Аса// ТРА сол
Към разтвор на ЦИКЛО (D-Val-NMeArg-G-ly-Asp-Mamb(5-Aca) /10 mg, 0.011 mmol/, сукцинилдил Ъос-хвдразиноникстшат /4,6 mg, 0.0188 mmol/ в dme /0.8 ml/ се добавя триетиламин /0,0061 ml, 0.044 mmol/ и реакционната смес се разбърква при ста“на температура почд азотна атмосфера 84 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и утайката се разтваря в разтвор от апетонитрир и вода и се лиофилизира цяла нощ за да се получи почти бяло твърдо вещество, пречистване на част от продукта се извършва чрез нрьс реверсивна фаза на препера тръна Vydae С-18 колона като се използва 2.0 % / минута градиент от 6.8-78 & воден разтвор на ацетонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното ьк съединение като пухкаво бяло твърдо вещество, ms /м+н = 93 8.4849, изчислено 988.4848/,
Част В. ГремахВсНе защитата на ЦИКЛО (D—Val—NMeArg-Gly—Asp—Majnb(N— хвдразиноникотинил-5-Аса// ТРА сол
ЦИКЛО (D-Val-NMeArg-Gl¥-Asp^Mamb(N-boc- ХЦДраЗИНОНИКОТИнид-5-Асе/ ТРА сол се разтваря в смес от ТРА и анизол/lmi/ при съотношение 98:1 и реакционната смес се разбърква 15 минути. Разтворителят се отделя под вакуум, а утайката се разтваря в разтвор на ацетонитрил-вода и се лиофилизира за да се получи бяло твърдо вещество, пречистване се извършва чрез нрьс реверсивна фаза на препаративна Vydac С-18 колона като се използва 2.0% /минута градиент от 6.8-72 % воден разтвор на ацетонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво твърдо вещество . ms /м+н =. 888.4814, изчислено 888.4824/.
Тример 4
ЦИКЛО (D-Abu-NMeArg-Gly-Asp>-Maanb(Nхидраъзино-никотинил-5-Аса// ТРА сол
Част А. Синтез на ЦИКЛО /D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb/N-bocхидразжо-нгжотинм-Ь-Аса// ТРА сол
Към разтвор на ЦИКЛО (D-Abu-NMeArg,-Gly-Asp-Mamb(5-Aca) ТРА сол /10mg , 0.0109mmoi/, сукиинилвдил вос-хидразиноникотинат /4.55 mg , 0.0181 mmol / в DM? /0.4ml / се добавя триетиламин /0.0061ml. , 0.044mmol/ и реакционната ©лес се разбърква при ставна температура в азот 24 часа. Разтворителят се отделя под
314 вакуум, а утайката се разтваря в разтвор апетонитрЕЛ-вода и се лио^илизира цяла нощ за да се получи почти бяло твърдо вещество. Пречистване на част от продукта се извършва чрез нръс реверсивна фаза на препаративна Vydac С-18 колона като се използва 2.0 % / минута градиент от 6.3-72 % воден разтвор на ацетонитрил съдържащ 0.1 > ТРА и се лиофилизира за да се получи 1РА сол на заглавното съединение като пухкаво твърдо вещество. MS /м+н = 924.4699, изчислено 924.4692/.
Част В. Премахване защитата на цикло (D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb/Nхидразино-никотинил-5-Аса// IP А сол
11ИКЛО ^(D-Abu-NMeArg-G-ly-Asр-Mamb/Ή- ХЕДразИНОНИКОТИН ИЛТРА сол: Пекло /D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb/N-boc-хидразиноникотино-5-Аса// ТРА сол се разтваря в смес от ТРА и анизол /2 ml·/ в съотношение 96:2 и реакционната смес се разбърква 15 минути. Разтворителят се отделя под вакуум, а утайката се разтваря в разтвор ацетонитрил-вода и се лиофилизира за де се получибяло твърдо вещество. Пречистване се извършва чрез hplc реверсивна фаза на препаративна Vydac С-18 колона, като се използва 2.07 % /минута градиент от 6.5-65.5 % воден разтвор на ацетонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и се лиодилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво твърдо вещество. MS /М+Н == хх, изчислено хх/.
Пример 5
I икло/Zn -Е-хидразиноникатинил- D - Lys/- NMeArg-GlyAsp-Mamb/ IРА СОЛ
Част А. Синтез на цикло// N -Ь- Ъос -хидразиноникотинел- D-Lys/— NMeArg-Gl·/—Asp-Maanb/ ΙΡΑ СОЛ
815
Към разтвор на цикло (D-Lya-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) ^ТЕА /4.2mg , 0.005mmoi/, сукцинимвднл Ъос -хвдразиноникотинат /2.1mg, 0.006mmol/ bdmf /0.15ml / се добавя триетиламин /0.002 ml, 0.02 mmol/и реакционната смес се разбърква при ста*на температура в азотна атмосфера за 48 часа. Разтворителят се отдуля под вакуум и утайката се разтваря в разтвор от ацетонитрил-вода и се лиос^илизира цяла нощ за да се получи почти бяло твърдо вещество. Пречистване се извършва чрез hplc реверсивна фаза на препаративна VydacC-18 колона като се използва 1.7 % /минута градиент от 6.8-85.5 % воден разтвор на ацетонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и се лиофилизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво твърдо вещество, ms /м+н = 839.4157, изчислено 839.4164/. Част- В. Премахване защитата на цикло//N -Е-хедразпношжоткнил-D Ly а/-NMe Ar g-Gly-AS р-Mamb/ T FA СОЛ
Гикло//N -Е-Хвдразинснисотинил-D “Lys/-NMeArg-Gly—Asp-Mamb/ ТРА сол: Гикло//N -E-boc -ХЦЦраЗИНОНИКОТИНИЛ-D -L.ys/-NMeArg-GlyAsp-Mamb/ ТРА сол /8mg / се разтваря в смес от ТРА и анизол /2ш1/ в съотношение 98:2 и реакционната смес се разбърква 15 минути. Разтворителят се отделя под вакуум, а утайката се разтваря в разтвор от ацетонитрил-вода и се лио^илизира за да се получи бяло твърдо вещество. Пречистване се осъществява чрез htlc реверсивна фаза на препаративна Vydac С-18 колона като се използва 2.0 % /мжута. градиент от 6.8-72 воден разтвор на апетонитрил съдържащ 0.1 % ТРА и се лиоф.илизира за да се получи ТРА сол на заглавното съединение като пухкаво твърдо вещество, ms /м+н =. 789.8629, изчислено 729.2640/.
КоНКГЬрЬНО ЦИКЛО —(/DTPA—D—Ly s/—NMeArg—Gly—A«p—Mamh)
Към разтвор на 250 mg /2 mmol / пикло (D-I>ya.-NMeArg-Gl.y-Asp_ Mamb) в «08 ml на 0.1 И борат /pH 9.88/ при ставна температура се добавя dtpa анхидрвд /748 mg , 10 mmol/при поетояно разбъркване. Реакционната смес се оставя да се разбърква 2 часа. Получената непречистена смес от продукти след отделяне на разтворителя се пречиства чрез прелати тивна НРьС / VvdacClO колона, градиент от 0-50% съдържащ 0.1 % ТРА, над 60 минути, скорост на потока «0 mi/min. Изолират се два главни компонента. Компонент А е ЦИКЛО- (/DTPA-D-Lys/-NMeArg-Gly-Asp-Mamb). MS: 979;I (М+Н+).
Пример 7
КоНЕГИраН /ПЕКЛО—(D-Lys-NMeArg-GLy-Asp-Mamb)/2 -DTPA
Компонент В от синтезата описана в пример 6 е /цикло(D-Lys-NMeArg-GXy-Asp-Mamb)/2 - DTPA. MS: 1565.4 (М+)
Сектор В.Радиоактивно белязани съединения
Директно белязани
Пржер 8
ПИКЛО- ((Г25I)D-Tyr-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
817
Asp-Mamb) разтворено в 75^1 0.1% воден разтвор на ТРА, и хлора <ин-Т разтворен в 50^1вода. Оставя се реакцията да протече за 1 минута и след това се добавя 50^4 g натриев метабисулфит разтворен във вода. Продуктът се пречиства чрез препаративна hplc. (Zorbax-Rx Ο^β Κ0^θΗ^, поток = 1 ml/min гредиент от 100% А до 100 % В над 80 минути; разтворител А » 0.1 $έ 1₽А във вода, разтворител Ь = 40 % етанол в А. Продуктът игла време на задържане 20 минути.
Пример 9 /(1251)д-з- ( 4-хвдроксиденил/пропионил/-ци1клоD-Lya-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
Към 5ml·—ова ампула се добавя 11.4 mCi /25j<i/ воден разтвор на NaI25i , 100jh X О.Ом фосцатен буфер с pH 7.5, 4.5jm1 In НС1 ,50j^gOT свързващото модифицирано ци клично съединение /N-3 -/4- X идрокси^енИЛ/прОП вонил/ -ЦИКЛО- (D—Tyr-NMeArg-Gly-As р-Mamb/ разтворено в 50jm х 0.1 > воден разтвор на ТРА, и 50jug хлорачкнТ разтворен в ЬО^ихвода. Оставя се реакцията да протече за 1 минута и след това се добавя 50у g натриев метабисулфит разтворен във вода. Продуктът се пречиства чрез препаративна hplc ,като се използва, условието описано в пример 10. Продуктът жа време не· задържане 82 минути.
Индиректно белязане
Пример 10 99тТеО(МАМА). - ЦИКЛО-(D-VaX-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(5-Aca))
Част А. Премахване на зашита <18
Трит идните групи към реагента описан в Пример 1 се отстраняват: към отделена, чиста 10 сс ампула се добавя реагента и 0.1 ml трифлуорооцетна киселина /Т₽А/. Твърдото вещество се разтваря за да се получи жтрт разтвор»
Част В. Синтез на 99ттс -глюкохептонат
Ампула GlucoscanR се разреада. с 1.0 mi Milli-0 Н2о. 0,2 ml от разтвора се отстраняват и се добавят към чиста 10 сс ампула, последвано от 200 mci mTcO^“ . Реакцията протича при ставна температура за 20 минути.
Част С. Синтез на 99mTcO(MAMA)4JW.HO-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(5-Aca))
Към разтвора на незащитения реагент от част А се добавя 0.2 ml Ьп NaOH , и 0.4 mi 0.2 Λ1 фссдатен буфер с pH б. pH се измерва и се довежда както е необходимо до б. Този разтвор незабавно се добавя към ампула с 99штс- глккохептонатен разтвор, прецежда се и се загрява при 100°С за 15 минути. След охлажда не около минути,
от разтвора се анализират чрез hplc като се използва метод 1. /виж таблица. 1/·
Пример 11 99гаТ сО (МАМА )— ПИЕЛ·· (D—Ly s-NMe Axg-Gly-Asp-Mamb)
Част А. Премахване на замита.
Тритилните защитни групи на реагента описан в пример 2 се отстраняват: към отделена, чиста 10 сс ампула се добавя реа гента и 0.1 ml трифлуорооцетна киселина /Т₽А/. Твърдото веиест во се разтваря за да се получи жълт разтвор.
219
Част В. Синтез Hg 99тТсО(МАМА) -ЦИКЛО-(D—Lys-NMeArgGly-As p-Mambϋ)
Къл разтвора на незащитения реагент от част А се добавя
0.2 ml 5n NaOH , и 0.4 ml 0.2 9 фосфатен φ’φορ е pH б. pH се измерва и .се довежда както е необходимо до 6. Този разтвор незабав но се добавя към шпула е 99тТс -глюкохептонатен разтвор, ра-
боти се както е описано в пример 11, част В, прецежда се и се
загрява при 100°€ за 15 минути. След охладане около две мшу·
Т И , а0 1 от разтвора се ажлпзиг )е;т чрез hplg като се използва
.устсд 1. /вик таблица 1/.
Пример 12
99гаТс /трицин/ е-Ц! КЛО (D-Val-Wie Arg-Gly—Asp—Mamb /хедразино-нпкотшил-5-/.са//
Към разтвор на 70 mg трицин в 1.0 ml вода се добавя 0.05 ml 1.0N NaOH зе. де. се гювши pH до 7. Добавя се 0.11.0ml от 99тТс0^” във физиологичен разтвор /10-100 тб1/, последвано от 1Θ g реагент опиеш в пример 8 разтворен в 100 ι G.1N Н.С1 и 100 g SnGl2 .2Н2о разтворен в 0,1 n НС1. Реакцията протшЕ. при ставна температура за 45 минути. Продуктът се анализира чрез hplc като се използва метод 1 и чрез tig като се използва метод 2. /виж· таблица 1/
Пршер 12 i
< ГЛ mTe(EDDA) -ЦИКЛО (D-Val-NMeArg-Gly-Asp^-Mamb /хидразино-никотинил-5-Аса//
Him разтвор на 10 mg етилен диамш-и,я»-диоцетна киселина (EDDA) в 1.0ml вода се добавя 0.05 ml 1.0N NaOH за да се повили pH до 7. Добавя се 0.1-1.0mi dco^“ във физиологичен разтвор /10-100тС1/ последвано от 50jng от реагента описан в пример с разтворен в lOOjxi. 0.1N НС1 и lOOyng SnCi2.2H?o разтворен в 0.1N НС1 . Реакцията протича при ста”на температура за 45 минути. Продуктът се анализира чрезнръс като се използва метод 1 и чрез тю като се използва 'метод I. /ви» таблица 1/.
Прилер 14
99тГс /трицин/| -ЦИКЛО (D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb /хвдразшо-нжоткнил·· Б-Аса// разтвор на 70 mg аршин в 1.0ml вода се добавя 0.05ml за да се повиши pH до 7. Добавя се 0.1-1.0ml 99mTcO4”' във физиологичен разтвор /10-100 mci / последвано от lOyng реагент описан в пример 4 разтворен в lOOjul 0.1N hoi разтворен в 0.1N НС1 . Реакцията продължава при тура 45 минути. Продуктът се анализира чрезнрьс метод 1 и чрез tic като се използва метод Я /виж таблица 1/
Ктм
1.0 N NaOH
И lOOjKg SnCl2.2H2O ставна темперакато се използва
Тример 15 99тТе /ТриПИН/ г-ПИКЛО (D-Ly s—NMeArg-G-ly-Asp-Mam.b /хвдразино-никотинил-5-Аса//
Kim разтвор не. 70mg трицин в 1.0 ml вода се добавя
0.05 mi I.On NaOH за да. се повиши ри до 7. Добавя се 0.1 1.0ml 9^гаТсО^“· във физиологьчен разтвор /10-100 mCi /, послед вано от lOjMg реагент описан в пример 5 разтворен в ΙΟΟχιΐ 0.1 N НС1 и lOOjHg SnCl2 ·2Η2о разтворен в 0.1Ν НС1. Реакцията протша при ставна температура за 45 минути. Продуктът се анализ 1фа чрез HPLC като се използва метод 1 и чрез тьс като се използва метод к. /вик таблица 1/
1аблица 1. Аналитични данни и добив за белязани реагенти
HP1G задържане време/мин/ Побкв
Пржер 10 20.4 66
Пржер 11 19.0 95
Пример 12 18.4 95
Пршер 18 11.5 60
Прилер 14 11.5 97
Пршер^ 15 5.8 90
Пример 16
ЦиклО-(j11ΣΙη-ϋΤРA-D-Iy s/-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) хгх1пС13 /около 100 mCi/rni в 0.05 M hgi /получен от DuPont-№N Products, Billerica, ма, се свързва c еквивалентен обем от пресно приготвен 1.0 амониев апетат. След около 5 минути, се добавя 0.1- 1 mg от реагента описан в пршер 6, разтворен в 0.25 mi вода. Реакцията протича при ставна температура за ΣΌ минути. Продуктът се анализира чрезнрьс като се използва метод 8.
UK
Пример 17
TTT
In-DTPA— /цикло - (D-lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb )/ 2
Към 0.5ml воден разтвор на реагента описан в пример 7 /0,9mg/Iml / се добавя '^^^InCl^ /ХЗ тСд/ в 0,5 ml 1 N ННдОАс разтвор. Сместа се оставя да престои п/.и стегна температура 30 минути, след това се анализира чрез нръс като се използва метод 3. / Ьо· таблица 2 /
Таблица 2. Аналитични данни и добив за In -белязани реагенти
HPL0 ЗДВЖ.АНЕ Добив
време/мин/ %
Пример 16 Ί С г ХС« € 97
Пример 17 14.5 96
Сектор С. белязани, реагенти чрез предварително хелатно приближаване.
Белязаните с тТс реагенти описани в тези пршери се синтезират като се използва предварителното хелатно приближаване. Предварителното хелатно приближаване включва етапите: /1/ хелатиране 99т^бчрез хелатор; /2/ активиране на некоординационна карбоксилна група на получения комплекс чрез образуване на нежния тетрафлуорофенилов /ТРР/ естер; и /3/ конкгиране на ТРР-естернин комплекс чрез образуване на амвдна връзка с меадшно циклично съединение или свързващо модифицирано циклично съединение.
11ρ ш ep 18
ПИКЛО -(//99mTcO(mapt )„/~-D-Lys/-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
Част А. Хелатиране на 99mTc
Към чиста 10 сс шпула се добавят· 0.15 ml. Bz-mapt /i.0mg/nl В 1N NaOH /, 0.10 ml SnClg .2¾ 0 /10mg/ml B h НС1/ и <00 mCi raTcO4~ във физиологичен разтвор. Ампулата се затваря и «поставя във водна баня при 100°С за <£> минути. След ох·
лаждане около < минути, 1ир 1 от разтвора се анализира* г чрезнрьс
като се използва .етод 1.
Част В. Активиране
г (Ъм разтвора от част А се добавят 0.8mi 0.5 У т татриев
фосфат с pH 6, 0.8 ml. <,8,5,6,-тетрафлуорофенол /100mg/ml в > ацетонитрил/, 0.8ml 1-/8-дшетиламиго-ГфОпил/-8-етилкарбодиимцц fe/100mg/mi в 90 % ащетонитрил/, и около 0,1ml in hci.
pH се довежда както е необходимо до pH 6. Ампулата се затваря и загрява при 40°С за <5 минути. След охлаждане,около < минути, ΣΌ jh1 от разтвора се анализира чрезнрьс като се използва метод 1. Част С. Конигиране
1.0-2.5 mg от междинното циклично съединение цикло(D-Lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) се разтваря в 0.2 ml 0.5 1 фосфатен буцер е pH 9 и се добавя към разтвора от част В. Като се използва IN NaDH , pH се довежда до 9. Реакционната смес се загрява гри и 1 от
С за 20 минути. След охлаждане, около < минути,, разтворът се анализира чрезНРЪС ка.то се използва метод 1. /вих: таблица. 8/
Пример 19
ЦИКЛО -(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb),/99пзТсО (mapt) /“-5-Аса)) £4
1.0-2. bmg от свързващото модифицирано циклично съединение H,KlUlO-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) се разтваря в 0.8 ml 0.5 & фосфатен буфер с pF 9 и се добавя итм разтвора от прииер 18, част Ь. Като се използва IN MaOH , pH се довежда до 9. Реакционната смес се загрява при 40°С за 80 минути. След охлаждане, около £ минути, а5^1ст разтвора се анализира чрез НРЬС като се използва метод 1. /виж таблица 8/.
Гример £0 цИКЛО -(D—Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(/99raTc0(mapt)/~—5__Аса))
1.0-2.5mg от свързващото модифицирано циклично съединение 5
ЦИКЛО —(D—Abix-NMeArg-G-ly—Asp-Mamb(·-Аса)>е разтваря В 0.8 ml ,0.5 fri фосфатен буфер е pH 9 и се добавя към разтвора от пример 18, част В. Като се използва In NaOH ,ρΗ се довежда до 9. Реакционната смес се загрява при 40°С за 80 минути. След охлаждане, около ί минути, ftbjtioT разтвора се анализира чред нръс като се използва метод 1. /виж. таблица. 8/ пример £1
Кикло —(/ (/99mTcO(mapt)/”’—5-Aca)D-Lys/-NMeArg-Gly-Asp-Mamb)
1.0-2.5mg от свързващото модифицирано циклично съединение ЦИКЛО —((5—AcajD-Lys—NMeArg-Gly-Asp-Mamb СС разтваря В С.8ш1 0,5 t. фосфатен буфер с pH 9 и се добавя към разтвора, от пример 18, част Ь, Като се използва 1N NaOH , pH се довежда до 9. Реакционната смес се загрява при 40°С за 80 минути. След охлаждане, около £ минути,, 251Λ1ΟΤ разтвора се анализира-чрез hplc като се използва метод 1. /виж; таблица 8/.
Пример 22
ЦИКЛО- (//991¾ сО (MeMAG2gaba.)/“-D-Ly s/-NMe Arg-Gly-Asp-Mamb )
Част А. Хелатпране
Към 10ml -ова ампула. се добавят- 100-250 mCi 99w,cq^— в 1.0 ml физиологичен разтвор, 1.0 ml разтвор на Ba-MeMAG?gaba /lmg/ml в О.Ьй фосфатен буфер с pH 12/, последвано от 0.15С.20 ml. разтвор на Sn.Cl2,2Н20/15mg/5ml в 1N НС1 , pH се довежда до около 11 и сместа се загрява за 20 минути при 100°С. Разтворът се анализ пра чрезнрьс като се използва метод 1.
Част К. Активиране
Към разтворът от част А се добавят 0.2 ml IN hci , 0,5 ml тетрафлу орофенолов разтвор /100mg/ml в 90 % OH^CN / и 0.5ш1 разтвор на /1-/8-/дшет>ламшо/пропил/-8-етклкарбодижвд хлорид/ /100mg/ml в 90 % CH^GN . pH се довежда до 5.0 и сместа се загрява при 50°С за 80 минути.
Част С. Конкгиране
1,0-2.5 mg от междинното циклшно съединение цикло(D-lys-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) се разтваря в 0.8ш1 0.5 К фосфатен буфер с pH 9 и се добавят кш разтвора от част L. Като сехидползва In NaiOH , pH се довежда до 9. Реакционната смес се загрява при 40°С за 80 минути. След охлаждане, около 2 минути, 25jH1ot разтвора се анализира чрез НРЬС като се използва метод 1.
/виж таблица 8/.
Г|ТЧ Т ’fpTi 1! j J ухт Cjy ( с.Викло- (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (/99raT cO (MeMAG2gaba)/~-5-Aca) )
1.0 - 2.5 mg от свързващото модифицирало икклшно съединение 4>i^O-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)ce разтваря в 0.< ml 0.5 м фосфатен буфер с pH 9 и се добавя към разтвора от пример , чс.ст I·. Като Сч на!.С'«лч.ас.. j. N Na-OH , ρΗ се довежда до 0, Реакционната смес се загрява при 40% за 60 минути. След охлаждане около 2. минути, 25,.1.0 от разтвора, се анализират чрез ни»с като се използва метод 1. /виж: таблица </.
Пример 24
ПИКЛО- (D-Abu-NMeArg-Gly—Asp-Mamb(/99mTcO(MeMAG2gaba)/”-5-Aca) )
1.0 - 2.5mg от свързващото модифицирано циклично съединение ЦИКЛО- (D-Abuj-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aea))ce разтваря в 0.2ml 0,5 а цосдатен буфер е pH 9 и се добавя към разтвора от пример 22, част Б. Като се използва. 1 N NaOH f pH се довежда до 9. Реакционната смес се загрява при 40¾ за 20 минути. След охлаждане, около 2 минути, 25 .л/ от разтвора се анализира чрез Н^ЬС като се използва метод Iv /виж таблица 2/
Пржер 25
ПИЛО- (//99mTcO(MAG5 )/-D-lys/-NMeArg-Gly-A^-Mamb)
В този пример синтезирането следва процедурата описана в пример 22, замествайки Bz-mag^ като хелатор./виж таблица 8/
227
Ершер 26
Цикло- (//99mTcO(Me—MAG.^ )/-D-Lys/-NMeArg-Gly-Asp-Mamb )
В този Гфжер синтсвата следна процедурата. описана в пржер 22, като се замества Βζ-Νθ-μα&5 κε.^ο хелатор./ви»: таблица 8/
Тример 2?
Вжло- ('П-Уа1-ЙМеАгг-&1у-Азр-МатЪ(/99тТсО(МеМА12АСА)/~-5-Аса))
Заглавното съединение се получава съгласно процедурата описана в пример 22, като се замества Bz-Me-MAG2—АСА като хелатор В част А у. Като се използва ЦИКЛО- (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) като свързващо модифицирано циклично съединение в част С. /виж. таблща 8/
Цршер 28
ЦИКЛО- (//99mTcO(MABA)/~-D—bys/—NMeArg—Gly-Asp-Mamb) ’Част А. йелатиране
Към: 19 ml -ова ампула се добавят 50-200 ш01тТс04“ в 0.5т1 сизколсгичен разтвор, последвано от 0.5 ml разтвор на Ва-МАВА /jmg/Iml ?. 0,5 м фосфатен буфер е pH 12 / и 0.15 ml разтвор на Na2s2O4 /5 mg/mte r.5 ' фосфатен буфер с рп 11.5/. рИ се довежда до 10-12 като се използва I N NaOH и сместа се загрява за 80 минути при 100wC, след което се анализира чрез HPLG като се използва метод 1.
Част В. Активиране
Към разтвора от част А се добавят 0.1 ml IN НС1, 0.5ml разтвор на ТРР /50 mg /0.5ml в 90 % ch^cn/, и 0.5 ml разтвор
I «г f r· <. кЬ на DCI /50 mg в 0.5ml в ;.Ό f CH^CN /. pH се довежда до 6 ако е необходимо и сместа, се затопля при 45-50°С за. 50 минути и след това се анализира- чрез hplg като се използва метод 1.
Част С. Конкгиране
Към разтвора от част В се добавя 2-5 mg от междинното циклично съединение цикло- (D-Lys-NMeArg-Gly—Asp-Mamb) разтворено в 0.5 ml С.5 М фосфатен буфер с pH 9 и pH след това се довежда до 9.5-10. Разтворът се загрява при 50°С за 50 мицути, след това се анализира чрез нръс като се използва метод 1. /Вик таблица 5/
Пример 29
11ИКЛО- (D—Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(/99mTcO (МАВА)/’-5-Аса))
Заглавното съединение се синтезира като се следва процедурата. описана в пример 26, замествайки свързващото модифицирано циоично съединение цикло- (D-Vai-NMeArg- ^-Asp-MambCS-Aca)) C МейДИННОТО ЦНСЛИЧНО съединение ЦИКЛО- (D—Lys—NMeArg—G-ly-AspMamb) в част С.
Пример 50
11ИКЛО -(В—Abu—NMeArg-Gly—Asp—Mamb (/ mT cO (MABA)/”—5-Aca ) )
Заглавното съединение се синтезира като се следва процедурата описана в пример 26, замествайки свързващото модифицирано ЦИКЛИЧНО съединение ЦИКЛО- (D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) С междинното ЦИКЛИЧНО съединение ЦИКЛО- (D-Lys-NMeArg-Gly-AspMamb) в част С.
Пример 51
11ИКЛО- (//99й1ТсО(МА-МАМА)/-D—Lys/-NMeArg-Gly-Asp.-Mamb)
829
Чает А.Гремахване на защита
Триидните групи на хелатора №А-МАМА се отделят чрез разтваряне на 6 mg в 1ml безводна трифлуорооцетна киселина /ТРА/. Полученият жълт разтвор се оставя да престои при ста*на температура 5 минути. Кж жълтия разтвор се дойавя триетилсилан /0.5ml/ за да се получи чиста двусложна смес. Летливите се отделят при понижено налягане за да се получи бяло твърдо вещество.
Част В. Хвдролиза на етиловия естер
Към бялата ута*ка от част А се добавя 0.5 ml 5 s NaOH и 1 ml ΤΉΡ. Сместа се загрява на водна баня /100°5/ за 5 минути, през което време по-голяма част от ТНР се изпарява. Към реакционната смес се добавя 8 ml 0.5 М фосфатен буфер с pH 11,5. pH се довежда до 10-12 и се добавя натриев дитионат /15-80 mg/. Сместа се филтрува . и целия обем се довежда до б ml като се използва 0.5 М фосфатен буфер е pH 11.5.
Част С. Хелатиране
Към 10т1-ова ампула се добавя 50-150 шС1 в 0.5ml физиологичен разтвор, последвани от 0.5ml лиганден разтвор от част В. pH се довежда до 10-12 като се използва Is НаОН и сместа се загрява 80 минути при 100°С след което се анализира чрез kplc като се използва метод 1.
Част!) . Активиране
Към разтвора от част С се добавят 0.2ml Is ИС1 , 0,5ml разтвор на ТРР 750 rag/0,5 ml 90 fiCH^CN/, и 0.5 ml разтвор на dci /50mgB 0.5ml 90 % св^он/, Ако е необходимо, pH се довежда до 6 и сместа се загрява при 45-50°С 8Шин. след което се анализира чрез hplc като сеизползва метод 1.
Част Е. Конюгиране
Към разтвора от част D се добавя 2.5 mg от междинното циклично съеджение цикло- (D-Lys-fflfeArg-Gly-Asp-Maamb) разтворено в 0.5 ml 0.5 М фосфатен буфер е pH 9 и след това pH се довежда до 9 .: 5-10. След загряване при 50°С за 80 минути, разтворът се анализира чрез жрю като се използва метод 1.
Пример 32
ЦИКЛО- (D-Val-SMe Arg-Gly-As p-Mamb (/ 99mT cO (MA-MAMA )/-5-Aca) )
Заглавното съединение се синтезира следвайки процедурата описана в пример 31, като се замести свързващото модифицирано циклично съединение ЦИКЛО-(D-Val-NMeArg-Gly-Aap-Mamb(5-Aca)) C междинното ЦИКЛИЧНО съединение ЦИКЛО- (D-Lys-KMeArg-Gly-Asp-Maab) в част Е.
Таблица 3. Аналитични данни и добив за реагенти белязани с 99тТс
крьс задържане време/минути/ Добив %
Пример 18 15.0 60
Пример 19 16.2 45
Пример 20 15.3 35
Пржер 21 15.5 55
Пржер 22 14.3 44
Пржер 23 15.5 34
Пример 24 14.5 70
Пршер 25 13.2 50
Пржер 26 18.0 55
Пример 14.3 40
I
881
пример 88 18.8 it·1
Гример i -1 ф J i' «’ ££
Пример 80 **·'··· <г i > ф r r £ t
Пример 81 14.8 r r
Пример * ί £ fi 16.2 * / vz.·.
Аналитшни методи
HPLG метод 1
Q
Колона: Vydae 118, 880 mmx 4.6 mm, размер на порите 8С0 д
Разтворител А: 10 шм натриев фосфат, pH 6.0
Разтворител В: 100 % ацетонитрил
Градиент:
% В 80 % Е 78 А Е
0* 88»
Скорост на потока: 1.0 mi/min
Доказване с проба Nal
TLG метод 8
ITLC-SG ивица, 1 cm х 7.8 cm , образувана в смес ацетон:водая1:1 hplg метод 8 голона: Vydae C-jg, 180 mm х 4.6 mm, размер на порите 800 а
Разтворител А: 10 тМ натриев фосфат, pH 6.0Разтворител В: 78 % ацетонитрил в разтворител А
Градиент:
£ Ь 5 % Ь 100 А В
0; » Е» 40»
Скорост на потока: 1.0 mi/min доказване с проба Nal
Полезност л 9 Γ ci
Рад^юашвнобеляз.-.нитс съединения от изобретението са полезни като радио акт >вно-фармацевтжни средства за изобразяване на тромби, които се намират в пациент с непостоянна ангина, инфаркт на миокарда, преходна исхемична атака, удър, атеросклероза, диабет, тромбофлебит, белодробна емболия, или изобретена сърдечни и те мотат да бъдат използвани протези такива, като сърдечни клапи,
Пациентът може да бъде всякакъв ти бозайник, но е за предпочитане човек» Радиоективнобелязаните съединения могат да бъдат използвани самостоятелно, ш могат да бъдат прилагани като състави с радиоaii'iивно—фармццевтично приемлив носител, и/или в комбинация с дру— ги диагностициращи или терапевт дани агенти. Подходящи радиоактивнофармадевшшни носители и техните подходяиц количества са добре известни от нивото ча техниката, и .уогат да бъдат намерени например В Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R.? ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), and The United States
Pharmacopia- The National Formulary, 22 nd Revision, Mack Printing
Company, Easton, PA (1990), като сдаадартни препоръчителни текстове във фармацевтичната. област. Други материали могат да бъдат добавени като удобни да стабилизират състава, като такива познати от нивото на техниката, включващи антиокислителят агенти като натриев бисулфит, натриев сулсит, аскорбинова киселина, 2,5 дихадроксибензоена киселина или лимонена киселина /или техни соли/ или натриева етилендвшин тетраопетна киселина /натриева евта/, Други такива материали, както и техните ПОДХОДЯЩИ количества, Са СЪЩО описани Ь Remington’s Pharmaceutical Sciences and The United States Pharmacopia - The National.
Formulary, цитирани по-горе.
Настоящото изобретение също включва радиоактивнофармацевтйчни €
набори съдъраищи белязаните съединения от изобретението.Такива набори включват белязаните съединения з стерилна лиофълизярана форма, а МмГат също така. ;<. βι.·ι.πι<τ и стерилен конте”нер за радиоакт*внофарг:ацеьтшЯс.. приемлива, разреждаща течност .Подходящи разредце.щи течности Са опасани в Remington * s Pharmaceutical Sciences and The United States Pharmacopia - The National Formulary, цитираш, по -гс^е.Такива набори могат алтернативно да съдържат стерилен конте·нер за композиции от радиоактивно белязаните съедшешя на изобретениетоДакива набори могат също да включват, ако е необходадю други конвенционални компоненти, такива като, напшюер, един или повече носители, една или повече допълнителни ампули за смесване. Ь набора могат също да бъдат включени инструкции, както за включване На етикети показващи количествата на
Gii белязаните съединения от изобретението, така и носители необходими за смесване на. тези компоненти, и упътвания за приложение. Стерилизиране на конте''перите и ·ΐ· всички материали зклкчени в набора и лио^иллшфйне /също споменато като сушене чрез сублимация/ на белязаните съединения от изобретението могат· да бъдат осъществени х.нс се ^впииахш ΐΐΟίχΰΟχίΗ^-ο.ι,α.;..,. ,·. еъ одики за етери— лизиране и лиофилизиране, известни от нивото на техниката.
бои осъществяване аетода от изобретението, радиоактивно белязаните съединения,, обикновено са използеонк штравсяозно, под ςορίΛΓΗ. на голям хап, също така те могат да бъдат прилагани пс всякакъв начин осъществяващ контакт на съединенията с тромбоцитите. Подходящи количества могат лесно да бъдат установени от нивото на техниката, веднъж вече потвърдени с настоящото разкриване .Прилаганите дози варират в зависимост от такива известни фактори като конкретно прилаганото съединение, възрастта, здравето и теглото или естеството и степента на всеки симптом преживян от пациента, количеството на въведените белязани атоми специалния радиоактивен нукл ,ед използван при белязането, скоростта на отстроллжле на радиоактивно белязаното съединение от кръвта. Приемливи ви т гжоаенпе на радиоактивно белязани материали се. ивло-ени във вид на таблици и диаграми, например, в Physicians Desk Reference (PDR) for Nuclear Medicine, публикувани чрез Medical. Exonomics Company едзглеодане he някои ct rope cnoмежедте СТО?., женил е излотено в Eckelman et al·., J.Nucl. Med., Vol. 209, p>. 350-357 (1979 ). Обикновено, обхвата на дозиране на. ·.чедпоактивно белязаните съединения от изобретението може да бъде медду около 1 у около 40 mCi.
Ндиоаливнс белязаните съединения от изобретението се прилагат при яалхчие ж. тромб, ко’то .може да бъде визуализиран като се .inoisBr стаедартна радиоактивна сциятографична изобразителна епстала , например, гама камера или изчислителна томография, и за откривано ж.
тромбоемболичнк заболявания .Такива изо-
бра зителни егете: ?лн ед едеде известни от нивото на. техниката, напри«
едр, г Macovski, A., Medical Imaging Systems, Information and
Systems Science Series, Kailath, T ., ed., Prentice-Hall, Inc.,
Englewood Cliffs, Nff ( 1983 ).
Частично предпочитани са еддо-фотенне емисионна изчислителна томография (spect) и позитринна емисионно. топограф /РЕТ/«По-специално изобразяването се осъществява чрез сканиране на целия пациент, или отделни части на пащ.онтг, за конто се предполага. че има тромбозно образование, като се използва г.-едно активно .та сцштограбична система откриваща оадиоектившя изотопен сигнал.След това открития сигнал се превръща в изображение ив тромбът чрез системата. Получените изображения са готови за-опитно жближвепс, кг.то например, от лекар по нуклеарна медии,иж.. Гсреспоменатгп прочее се разглежда тук като “изображение* на LciiCHTа.Обикновено, изобразяването се осъществява за от около 1 минута до около 48 часа като се следва прилагането на радюактивнобелязаното съединенье от изобретеното. Избирането че м&/шч1е,. на. изобразяването зависи от такива {-штсш като периода на полуразпад*, не на използвания радиоактивен .изотоп, и честотата на прилагане ча съединението, като топа става· лесно от очев/рдклю ниво на темпо··' та. За предпочитане, изобразяването се осъществява дге?«-,пу от около 1 ’инута. до около 4 vs са като се следва процедура тч. ч* прилагане.
аоединстЕото на. използване на радиоактивно белязаните съединения от изобретението, които имат специфичната·. способност
С L да се локализират и с висок афитплет към тромба, е с се открива наличието на трсъб и/или че се диагностицират трогчбоемболшни заболява кея при пациента, което е лесно от счсчиднстс ниво на техниката, доказано с настоящата. разработка,.
Артериовенозен шунт модел: Възрастни мелез кучета от всеки пол /9-К kg / се анестезЕрат е натриев пентобарбктал /25 mg/kg, ••’од.по число/ и се прелиства кръвта им чрез дишане на стаен въздух посредством ендотрахеална тръба /12 удараУмин, 21 ml/kg/, 3t определяне па артериалното налягане, лявата сънна артерия сс кежлира с полиетиленов катетър /64-24'/ напълнен с физиологичен разтвор к сс свързва кг?/ преобразувател на налягането не Statham / P23ID; Oxnard, СА /.Средното артериално кръвно налягс чъ се определя чрез подтискане ча пулсиращия сигнал на налягането. Пулсът- си контролира като се използва бързореагиращ кердкеяахомер /Biotach, Grass Quincy, МА / от олово η, чрез електрокардйогрЦале получена посредством оловни накрагнп?Е=Лтулари?;тг. вена се· канюлЕре /РЕ-20/ за лекарствено приледенне. двете бедрени артерии и бедрени вени се канюлират със- силикон обработено полиетиленова тръба /РГ-200/ (Sigmaeote, Sigma Chemical Co. St louis, МО).· напълнена C физиологичен разтвор и се с.· дрзжт с Еоа сектор на. силиконобработена тртба. /PL-240/ за да се о-рсзувгт екстракорполарнн артерио-генозчи рззклонсчгя //^/. Разклонението се юпъсолира като се използва система. нг.· даплеров тюток Дд>цел 1 P-1, Crystal Biotech., Hopkinton, МА / и пробен поток /2-2«Emm, Titronics Med. Inst., Iowa City, IA / наширСЩ се ПрОКСИШсЮНО В МЯСТОТО н? разклонението. 1-сжкь перс.’члрп се контролират преръл? ит-'гчо f;?a полкгрвфжио записващо усарс^счно / дедел 7'D Crass / гои скорост на Хсртията 10mm/min или 2Lmm/sec.
След 15 минути от завършване на. хирургическия стабилизгпйонен период се образува ouiyimu.'. тройб чрез вт-веадането на Т;-юмособразуваща. повърхност / А-0 Зсвтрздни копринена шапки е дългина 5 cm, Ethicon Inc., Somerville, NJ/ в pt зкле-нешето като едно разклонение слуги за до лрс-л. Две последователни едночасови шунт-периоди се използват с предписашщ изелдда н агент като дифузията/над 5 минути/ загомвг· 5 жнути преди нклктп?анс на тромбообразуващета повърхност. Ь края на. всеки едночасов шунт-период кошнлата внимателно се отделя в претегля, а % на въвеждане се определя посредством добре отчетения бро* на дапулсите. Теглото на тромба се изчислява като се гзвалда теглото на предварително поставената- коприна от общото тегне па коприната отстранена от разклонението. Резултатите са г;сю очни а таблица. 4. артериалната кръг се изтегля хъредварително в първо то оазклочение и след това на всеки 20 минути се определят прочистването на кръвта, пелия кръвен колаген-преднжхъсвац тронбоцитно агрегиряне, тоомбия-предиззикваш тромбоцитно дегранулиранс /тромбоцит АТР освобождаване/ претршбиново време и броя на тршбодитите. Времето на кръвотечение също се представя на. интервали от 20 минути.
Модел ца тромбоза на кучешка дълбока вецагТози модел включва тройката условия /хиперкоагулиращо състояние, период на заето*, зет ниско стрижене на изследваното място/ съществени за образуването на венозен, богат на фибрин, активно нарастващ тромб. Процедурата е както следва! Възрастни мелез кучета от всеки пол /θ-llkg / ее анестезират с натриев пентобарбитал /35 mg/kg,i»v. / и кръвта им се пречиства чрез дишане на стаен въздух през ендотрахеална тръба /11 удара/минута, <5mi/kg /.За определяне на артериалното налягане, дясната бедрена артерия се канюлира с полиетиленов катетър /РЬ-240/ напълнен с физиологичен разтвор и се свързва към преобразувател на налягането на atatham /PlcjD } Oxnard.CA /. Средното артериално кръвно налягане ее определя чрез подтискане на пулсиращия сигнал на налягането. Пулсът се контролира като се използва кардиотахомер /Biotach, Grass Ouincy.MA /от олово II чрез електрокардиограма получена посредством оловни накрайници-. Дясната бедрена вена се кашелира /РЕ-<40/ за лекарствено приложение. Изолира се 5 см. сегмент от двете югуларни вени, освобождава се от съединитлна тъканна ципа и се ограничава като се зашива е копринен конец. Пробата се поставя в кръвоносния съд, ко*то служи за индиректно измерване на венозния поток. Балонът на емболектомичния катетър се използва за да причини 15 минутен период на заето*, през което време и след това хиперкоагулиращото състояние предизвиква използване на 5 В тромбин /American Diagnostician Greenwich СТ/ коГто се прилага в запушения сегмент. Пет минути по-късно, потокът се възстановява чрез изпразване на балона. Агентът се налива така, че през първите пет минути да тече обратно , а скоросте. на. вкарване се контролира като се използва гама сцинтограф. Резултатите за пржери 11 и 19 са показани на фигура 1.
Пример 32
Таблица 4. Експериментални данни от артерисвенозен щунт модел /средно SEM, Т/Б » тромб/фон/ ч
ЛЯ5
при- венозни артериални
мер условия условия
погрж.ше Т/Е поглъщане Τ/Β
-IbiliZ__ съотношен i.£LuM,.. съотноаен.
е 0.25*0.15 19*9 1.61*0.16 171*11
9 0.46*0.11 8*2 ' 2.60*0.05 ΒΛ·Λ^Ρ ·χ
10 0.16*0.02 7*0.6 5.00*0.51 111*16
12 0.46*0.49 7.0*2 6.153).66 111*6
12 1.64*1,11 11*17 6.60*0.Ю 166*14
16 0.08 14 0,96*0,19 128*24
18 0,04*0.01 11*2 0.47*0,11 147*44
19 0.66*0.11 12*4 6.75*1.16 141*14
21 0.06*0.02 4.0*1 1.6*0.11 111*1
с г МК 0.045*0.02 7*4 1.16*0.44 158^5
22 0.21*0.05 7*0.4 5.41*0.70 195*29
82 0 0 2,4............ 102
Изпитване за метали при тройбоцитно натрупване гКуч ежа кръв се събира в 10ml -ови тръби на Vacatainer съдържащи нитрат. Кръвта се центруфугира 15 минути при 150xg при ставна температура и се отделя плазма богата на тройбоцит /РВР/.Останалата згоъв се центруфугира 15 минути при 150Gx g при ставна температура и се отделя плазма бедна на тромбоцит /ЯТ/. Проби се изпитват за метали на агрегомер /РАР-4 Platelet Aggregation Profiler като 08 използва PPP като празна проба /10С^ предаване/. 200 1 от PRP се добавят към всяка микро изследвана тръба, и предаването се свежда до 0 20 1 от разлжни проби ДБР, колаген, арихвдонат, епинефрин, тромбин/ се добавят ктм всяка тръба и агрегираните ' частици се изразяват графично /% предаване спрямо време/.
Резултатите се изразяват като $ инхибиране на проба/индуц прала/ натрупване. За да се оцени IC^q» изследваните съединения се добавят в различни концентрации за да се активират тро ‘ мбоцитите.
Изследване за метали на тромбоцит-фибриногенна свръзка:
ибриногеи към тромбоцити се осъществява както? е описано ОТ Bennett et al. (1985) Proc. Natl. Acad .Sei. ®sa 80U4I7-2422 c няколко модификации, описани по-горе. Човешка PRP / h-fKP/ се подлага на sepharose колона за пречистване на тромбоцитни фракции, Апиквотни проби от тромбоцити р /5 х 10 клетки/ по краицата с 1щМ калциев хлорид се добавят към предварително остранени 96 здрави плочки за активиране на човешкия гел пречистен от тромбоцити Д-Г* ЙФ/. Активиране на човешкия гел, пречистен от тромбоцити, се идвършва като се използва adp ^колаген, арахвдонат, епинефрин, и/или тромбин в присъствието на лкганда ^J-фибриноген. ^^-фибриногена свързан с активираните тромбоцити се отделя от свободната форма чрез центрофугиране и след това се брои на гама брояч.
Зя оценяване на IC^q, изследваните съединения се добавят предварително в различни концентрации за. де. активират тромбоцнтите
Новите циклични гликопротеинови Пв/Ша съединения от изобретението могат също да притежават тромболитична ефикасност, която се изразява в това, че те са способни, разтваряйки се /разкъсвайки се/ винаги да образуват 1фъвни съсиреци е тромбин богат на тромбоцити, и така могат да бъдат полезни при лечение на тромбозни образувания, като тяхната активност е доказана в тестовете описани по-делу. Предпочитани . циклични съединения от настоящето изобретение за използване .
240 при тромбози са тези съединения, които шат стойност JC^q /това е молената концентрация на цикличното съединение способно да извърши ЬО £ разтваряне на съсирела/ по-малка от около 1тМ, по-за предпочитанеесто^нсст ICgQ по-малка от около 0.1»ιν-, още по за предпочитане е стойност IC^q по-малка от около 0.01 mil, още повече за предпочитане е стойност 1С.р^ по-малка от около O.OOlmM, и изключително предпочитана е стойност II около О.ОООЬтМ.
Определяния на IC^q могат да бъдат направени като се използва стандартно тромболитично изследване за метали, както е описано по-долу. Друг клас предпочитани тромболитични съединения от изобретението включва тези съединения, които имат Kd < 100 за предпочитане < 10им , повече се предпочита 0,1 до 1.0пМ 'Хромболитично изследване на метали; Венозна кръв се получава от ръката на здрав човек-кръводарител, коГгто не е поглъщал лекарство и аспирин нап-малко две седмици преди вземане на кръвта, която се поставя в 10ш1-ови тръбички на Vacutaiaer напълнени е цитрати, Кръвта се центрофугира 15 минути при 1500 Xg при ставна температура, и плазмата богата на тромбоцити
4Г /РКР/ се отделя. След това към PRP се добавят 1 х 10“* М проби АЖ епинефрин, колаген, арахвдонат, серотонин или тромбин или техни смеси,/ и J№ се инкубира в продължение на 20 минути.
РКР се центруфугира 12 минути при 2500 xg при стайна температура. След това супернатантата се излива, а останалите тромбоцити в изпитваната тръба отново се суспендират в плазма бедна на тромбоцити /РРР/, която служи като плазминогенен източник.
841
След това суспензията се изследва за метали на Coulter -ов брояч (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL), за да се определи броя на трсмбоцитите в началния момент, След определяне на немалния момент, изпитваните съединения се добавят в различни концентрации. Изследваните рроби се вземат по различно време и тромбоцмите се преброяват като се използва Coulter -ов брояч. За да се определи процента на разтваряне, броят на тромооцитите в момента след добавянето на изследваното съединение ее изважда от броя на тромбоцитите в началния момент и полученият брои се разделя на броя на тромбоцитите в началния момент. Увеличаването на този получен резултат до 100 процентово разтваряне на еъсирека се постига чрез изследваното съединение. За оценяване на IC^q , изследваното съединение се добавя в различни концентрации, и ее изчислява процентът на разтваряне дължащо се на изследваното съединение.
Разкриването на всеки патент и публикация цитирани в този документ са понастоящем изцяло въведени чрез това споменаване.
Различни модификации на изобретението, в допълнение на тези показани е и описани тук ще бъдат веднага считани за. очевидни на тези от нивото на техниката изложени по-горе. Всички модификации влизат вътре в обхвата на приложените претенции.

Claims (11)

  1. Гатентни претенции
    1. Реагент за получаване на радиоактивен фармацевтичен препарат с формула:
    ктдето d е 1-8, d* е 2-20, ъ п е свързваща група, ch е метален хелатор и 0 е съединение с формула /I/:
    (D или фармацевтично приемлива сол или тяхна. подобна форма където:
    £1
    Е* .е наситена, частично наситена група, или ароматна карбоциклична пръстенна система, in in.
    заместена с 0-4 р v или Е , и по желание поддържаща връзка към ьд ; хетероциклична „ in пръстенна система, по желание наситена с 0-4 Р in.
    ее. Р , и по желайте поддържаща връзка L ;
    Г Г
    Рс< е избран от
    -С /=0 /- ;
    -С /=S /-s/=O/r;
    -s /=0/- ;
    -Р /=z I /zr15 /- ;
    Z e s или 0 ;
    n” и n‘ са независимо едно от друго 0-2;
    и С pi и р<<г с. независимо един от друг избрани от следните групи:
    водород,
    1 j
    C^-Cg алкил заместен е 0-2 Р ;
    C^-Cg алкенил заместен с 0-2 Р ;
    C^-Cg алкинил заместен с 0-2 Р ;
    Сс-Cjo циклоалкил заместен с 0 - 2 Р ;
    I връзка иъм арит г аместен с »>
    0 - 2 R
    5-10 - членена хетероциклична пръетенна система съдържаща 1-4 хетероатоми независимо един от друг и 0, като споменатия хетерецик1 заместен с 0 - 2 Е ;
    избрани от n, s личен пръстен е
    Г, -С?5, -CN, -CO2R15, -C(=O)N(RI3)2, -СНО, -CHgOR15, -ОС(=0)ORI5a, -OR13, -NRr5C(=O)R15, -NRI5C(=O).N(Rr5)2, X4SO2RI3a, -S05H, —S(=O )RI3a, -SO2N(RI5)2, -NHC(=NH JNHR15, -C(=NHJNHR1 3, -0(=0)NHORr3, —NR’ = 0, F, Cl, Br,
    - C(=O)R13, —OC(=O).R13, . -00( - )n(rI5),2,
    -NRI4C(=O)ORI3a, -nrI4so2n(rX3)2, -SO2RI3a, -SR13
    -ii =NOR13, N02,
    -0(=0 iNHNR^R13^ -OCHgCO2E, 2-(1- морфолино/ етокси;
    1 r 1
    Е и E*~ могат да бъдат алтернативно свързани за да образуват 2-7 членен карбоцикличен пръстен
    1 г заместен с 0-2 R ;
    1 Т1 когато и*е 2, Е или Е~ могат алтернативно да бъдат взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка като чрез това да се създаде двоена или тро-на връзка между споменатите въглеродни -атоми;
    к не5авксшо един от друг са избрани от:
    водород;
    Cj_ ~ Сд алкил, по желание заместен с 1-6 халогена; бензил;
    С СЕ** и R^ могат да бъдат алтернативно свързани з -7 членен !
    да образуватУкарбоцикличен пръстен заместен с
    CL с r г г когато п е 2, Е<,с или R<v могат алтернативно да бъдат взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка, като чрез това се създаде двоена или трогна връзка между·' съседните въглеродни атоми;
    < г ги
    Е и Е\ когато е водород, могат алтернативно да бъдат свързани за да образуват 5-8 членен карбоцикличен пръстен заместен с 0 - 2 Е'йд
    Е е избран от един или повече от следните: =0, Е, Cl, Br, I, -СЕ5, -ON; -COgR15, -c(=o)r13, -o(=o)n(rI5)2, -сно, -ch2or13, -00(=0)R13, -OC(=O).ORI3a, -OR15, -OC(=OU(RI3)a> -NRI3C(=O)R13, -NRI4C(=0)0RI5a, -RRr5G(=0)N(R13)2, -NRI4SO2N(RI3)2, -NRI4SO2RI5a, -SO^H, -SO2RI5a, -SR15, -S(=O)RI3a, -SO2N(RI3)2, -N(RI3}2, -NHC^HHWR15, -G(=NH)NHR15, =N0R15, N02, -0(=0)NHORr3, -C(=O)HHNRI5Rr3a, -OCH^CO2H,
  2. 2 -/1-морфолино/ етокси,
    Су-С^ алкенил, Cc - Cg циклоалкил, ί
    Се - с6 циклоалкилметил , - Cg алкоксиалкил,
    Се - Cg циклоалкокси, Gj - С^ алкил /алкила може да бъде заместен с 1 - 5 групи избрани независимо една от друга от: -NRI3Rr\ no2, -SO2RI5a, -п(=о)д15а, арил заместен с 0 R12, с - 10 членна хетероциклична пръстенна система съдържаща 1-4 хетероатсми независимо избрани от
    N, s и 0, като споменатия, хетероц: '. ичен пръстен може да бъде заместен с 0 - 2 Е ;
    Е * е избран от една ш повече от следните: пенил, бензил, сенетил, фенокси, ^нзилоксп, халоген, хццрокси, нитро, циано, Cj-Cg алкил, С- - С- циклоалкил, С- - С- щжлоалкилметкл, < ° «. и с
    С? ~ ^10 арилалкил, С^ - Cg алкокси, -СО^Е', -C/=O/NHORI5a, -C(=O)NHN(RI5)2, =NOR15, -b(r54)(r55), c^- циклоалкокси ,-og(=o)r15,
    -C(=0),R15, -OC(=0)ORI5a, -OR15, —(C-j- - 2ЛКИЛ ^-OR15,
    -n(rZ5)2, -og(=o)n(rI3)2, -nrI3g(=g)r13» -NR 3C(=O)OR 5a, _mr3C(=o)N(RI5)2, -NRI5SO2N(RI5)2, -NRI5S02RI5a, -SC^H, -SO2RI5a, -S(=0)RI5a, -SR15, -SO2N(RI5)2
    Ce - Cg алкокеиалкил, метилендиокси, - етилендиокси, Cj - Сд халоалкил, С^ - Cz халоалкоксиСи - Сд алкилкарбонилокси, - Сд алкилкарбонил, С^ - Сд алкилкарбониламино, -ОСН^СО^Н,. 2-/1-морфолино/ етокси, С| - С/_ алкил /алкила може да бъде заместен с
    -СУ3, Юг, -st=o)KI3a7.
    е избран независимо от: H, С·^ - Cjq алкил, Се - C^q циклоалкил, Сд - Cpr алкилцикло алкил, арил, -/Cj - C-^q алкил/ арил, или Се - Суп алкоксиалкил;
    >*
    1г
    Ека е Cj_ - Cj^q алкил, Се - C^q цикло алкил,
    СА -С|2 алкилцикло алкил, арил, -/СрС^^ткил/арил, или С,е - C|Q алкоксиалки”;
    Vкогато две R·^ групи са свързани към единичен азот, 1С споменатите Е групи могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -/СН<7 r_i=- или -/снг/о/снг/-;
    1Δ
    Е е OH, Н, Cj_ - Сл алкил, или бензил;
    г
    R^ е Н или Cj_ - Cg алкил;
    Ε^θ и R^a са избрани независимо от една или повече от следните групи:
    фенил, бензил,. фенетил, фенокси, бензилокси, халоген, хидрокси, нитро, циана, С^ - Cg алкил,
    С- - Сс ш-.клоалкил, С< - Сс циклоалкилметил, с & v О С7 С10 aP>JiajIKKJI* ci “ с5 алкокси, -СОЛ? ,
    - C/=O/N/EI£/5l -C/=O/MH0R1£a, -С/=0/ННК/Е1с/?, =N'JEEt, -В/Е1'4/ ГЪ^/, Е- - С6 циклоалкокси, -ОС/=О/Е1:, -C/=O/R1E, -OC/=0/ORIEa, -0Е1Е, -/^ - С4 алкил/-<Ж1Е, -N/R1E/., -OC/=0/N/E1E/j, -ne1ec/=o/e1e , -Ki?1Ec/=o/OR~Ea, -νε1εο/=ο/ν/κ1ε/
    An
    -NR^SOgNCR1^}
    -S( ' -RI5a,
    248 j ;2 , -NRr5SO2RI33> -SO^H, -S02RI5aJ -SR15 r. -so2n(RI5)2, C^-Cg алкоксиалкил, метилендиокси, етилендиокси, С^-С^ халоалкил /вклхкчващ, където v~ I до 5 и ж=1до (2v+l)/, te·'·
    СрС^ халоалкокси, C-j-C^ алкилкарбонилокси,
    С^-С^ алкилкарбонил, С^-С^ алкилкарбониламино, -OCH^COgR, 2-/1-морфолино/етокси, С^-Сд алкил
    1 тч /алкилът може да бтде заместен с -N(R -С?5> NO2, или -S(=0)Rr3a/;
    ' или l -изомер или в -изомер на аминокиселкж със структура -N(r5)c(R4) (R5 )6(=0)-,
    Е* е Е или C'^-Cg алкил;
    - - Ljii- алкил’
    Е^ е избоен от :
    водород;
    Cj-Cg алкил заместен с 0-2 g ;
    С^-Со алкенил заместен с 0-2 R ;
    < о , 1
    O-Cq алкинил заместен с 0-2 Е ;
    C--C^q циклоалкил заместен с 0-2 Е ;
    връзка към 1>п;
    1 г ария заместен с 0-2 Е ;
    5-10- членна хетероциклична пръстенна. система съдържаща 1-4 хетероатоми независимо избрани от N , S , или 0, като споменатия хетероцпкличен
    1 г пръстен може да бъде заместен с 0-2 Е ;
    ί
    849 =0, £, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(=O)R13, -C(=0)N(R13)2, -CH0, -CH2OR13, -OC(=O)R13, -oc(=0)0R13a, -OR13, ~0C(=0)N(R13)2, -NR13C(=O)R13, ~NR14C (=0) 0R13a, -NR13C(«O) N (R13)2, -NR1^o2N (R13) 2, -NR14SO2R13a, -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S (-=0) R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(-NH)NHR13, -C(“NH)NHR13, -NOR13, N02, -C(-0)NHOR13,
    -C(=0)NHNR13R13a, -NOR13, -B(R34) (R33) , -L:C’-?rCOrT-T, 8-/1-..100ССЛИНО/еТСКСИ. -SC/=ir< 7NHR15, N3, -SiCCH^, (Сг-С5 алкил ) nhrI6j
    -<CH2)jnS(O)p. (CH2)2X, p-'p-pr-rj in — I z V > - *·ί·
    Fv оъдат взети заедно
    Са С— В <А б D <a Ci (CH2)nX I -CH2CHCH2-, дете л z NR13
  3. 3,1 ί. X e _nh_c8
    N (R13)R13.
    Pv и P5 за да образуват -(¾или ~GH2S^°^p,c^GH5^2“» където t = 2-4 и p* = 0-2;
    Δ P‘ и P° могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват-(СН2)и- , където и = 2-5 р·^ е избран от:
    250
    Ι-а амино киселини;
    Ι-а амино киселини заместени с шжно защитна група;
    и w ® —Исо. ср /.ли L -нзо^ер на амино кисели.не със структура -ϊϊ(ΛθΗ&7)С(=0).- , където: г* г''.
    т*г т /*> гг с .- или алкил;
    г~
    -<сн2 V“(cIG4 ЕТ*:л>“х »ладето ш=1 2 — (СН2 )?mS(oг-(с^.-с^ алкил)—X» където ш=1 или 2 и р.» =0-2; и е избран от:
    XNR13
    -NH-C^
    - N(R13)R13; >N(R13)R13.
    -C(=NH) (NH2); -sc(=NH)-nh2; -nhC(=NH)(NHCN); -NH-C(=NCN)(NH2); -NH-C(=N-OR13) (NH2) ;
    551 :ι където всяко q
    X e -NH2 или ^NR13
    -NH-C
    N (R13) R13.
    Ή0
    Cv-i.
    •л~т.т^т* «/ * V c
    «чх
    7_t >
    q'
    -CO2R15, -SC^R15 , -sooner14, -b(r54)(r55), -NHSO2CF5, -CONHNHSO2CF5, -PO(ORI3)2, -PO(ORI5)R15, -so2NH- хетерсалил /сг.сменат: я
    1-4 хетероатоми независимо избрани от н, s, 0 ),
    -so2nh- хетерослил /споменатия хетероалил меле да бъде 5-10-членен и да има 1-4 хетероатонъ независимо изорани от н, s или ο /,
    -SO2NHCORr\ -CONHk ,SO2RI5a, -CH2CONHSO2RI5a, -NHSO2NHCORI3a, -NHC0NHS02RI3a, -SOgNHCONHR13;
    t
    852 и gS5 са избрани независимо от: |
    -F* -κφΒ15 )или Cj-Cg-алкокси;
    · 55 ----------2— .............................
    : R алтернативно могат да бъдат взети заеднс за да образуват: цикличен борен естер където пръстен съдържат от 2 до 20 по желание,. 1-4 хетероатоми споменатата верига или въглеродни независимо атоми и, избрани от
    N, S ! или 0;
    Двувалентен цикличен борен амид където верига или пръстен съдържат от 2 до 20 споменатата въглеродни ата,.и и ,. по желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от к,. S, 0;.
    цикличен борен амид-естер където споменатата верига ил1 поъстен съдърват от 2 до 20 въглеродни атоми и, г.о желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от s или. CL·
    Е'·’· е свързан с (C(R25)R22)n„ И (CCR21^1^, при 2 различни атоми от споменатия карбоцикличен пръстен.
    З.Реаген
    т с ъг ласно пре гтении Я 1 , характер У_«-> /0 £.21 се с и е 0 и п» е 0; и” е 0 и и* е и” е 0 и п* е - п е 1 и п» е 0; и е 1 и и» е 1; и е 1 и и» е <1 п” е г и и» е 0; и” е & и п‘ е 1; или п” е и п* е г
    че
  4. 4. Реагент съгласно претенция 1, характеризираш се с теза ΪΓ е метил, етил или проп.л
  5. 5. Реагент съгласно претенция 1, характеризираш се с тела че че
    F е избрано ст?
    A f~ <Г
    Р1 ... са Иез:л;
    -0(=0)-,- -C(=S)-j -S(=0)2-;
    .cimc ; збрани от следните групи:
    ^СдСрОДt (Щ-С- алк; л заместен с 0-2
    ΤΊ
    C^-Cg алкентл заместен с С-2 Рх',
    1и
    C^-Cg алкинил заместен с С-2 Р*л,
    Cc-Cg циклоалкил кестен с 0-2 Р ,
    C^-C-jo бицинлоалкил заместен с 0-2 Рх~;
    г*
    V
    N, S като спсменсГ. я хетепсп клшен =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CH, -CO2R13, -C(=O)R13, -С(=0)N(R13)2, “CHO, -CH2OR13, -OC(=O)R13, -OC(=0)OR13a, -OR13, -ОС(=0)N(R13)2/ ~NR13C(=O)R13, -NR14C(eO)OR13a, —NR13C(=O)N(R13)2, -NR14SO2N(R13)2, -NR14SO2R13a, -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(=O)R13a, -SO2N(R13)2r -CH2N(R13)2, -N(R13)2/ -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, NO2;
    кстато и* е 2,. R или Р* могат алтернативно да бъ; l- взети заедно при съседен въглероден атом за да образуват директна връзка като чрез това да се създаде двоЛна или трсЛна връзка .между с пои съседен ?евт?'а
    Трс“-с легву
    ΓίΓ-Λ ГГТ/Г7С
    4, X * «4 it ж Λ ± ·-_
    1 р-*rr p ГГ O
    - ГТ — j- fp ,—*ι Х ρΐί е ί.
    =0, F, С1,
    -C(=O)R13, -OC(=O)R13
    Br, I, -CF3, -CN, “CO2R13, -C(=O)N(R13)2, -cho, -CH2OR13, -OC (=®0) 0R13a, -OR13, -NR13C(=0)R13, -NR13C(«=O)N(R13)2, -NR14SO2R13a, -SO3H, -S(=O)R13a, -SO2N(R13)2,
    -N(R13)2/ “NHC(-NH)NHR13, =NOR13, N02;
    -ОС(=0)N(R13)2, -NR14C(=0)0R13s, -NR14SO2N(R13)2/ -SO2R13a, -SR13, “CH2N(R13)2, “C(=NH)NHR13,
    Ci-Cc алкил, С^“С/ алкенил, Сг-С^-циклоалкил,
    О-Сд циклоалкил.еткл, О-Сл алкоксиалкил,
    Cj-Сд алкил /заместен с -nrI5r14, -cf3, no2,~so2R13 ели ~S(=O)RI3a· /
    1 тарил заместен с 0-2 Р ,
    255
    1-4 хетерсатогя. независимо и
    N, S хгъстен е зе. гстен.с
    J.
    - 14 т/Г^т; fV .
    ν П кадъж. U . г, е н,
    Г< *
    С3-С6 1; фенил, ζ .сС ...X ,
    1Л о
    * С1
    O^OH, CHgSH, C^OCH^, CH2SCH5> CH2CH2SCH5, (СН2)snh2, (сна)зинс(адн) (NH2), (CH2)sxNHR з = 5-5
    CH2SC(CH5) «*· езави сг
    U,Hr>..iOZikz
    CiJZkE
    256 “/СЧ24°“(С1“С4· аЛЕКЛ )“Х> където Ш=1 ИЛИ 2;
    -(CH2)mS- (Сх-С4 алкил )-Х, къде то ш=1 или 2;
    е изоран от: -NH-C(=NH). ),
    -NHR13, -C(=NR) (NH2), -SC(NH)-NH2;
    r* p’ 'Ci - “·' ΐΓ'Τϋνη C ΎΤ — ' Γ~ ЪНДу- -.- - c ------4
    L. ...---X.X.C1. χΙλ^ΑΙ sa да copasvsaT (CH2)nX
    I
    -CH2CHCH2-, където n = o и-л. in X e -^2
    C(=NH) (NH2);
    L w -T(CH2)vC(=O)-, където; T nh, Ν(σΣ-ο5 алкил ) > θ ИЛИ s; ; V=I или 2 M e D -изс...ер пли L -касиер на анино киселина съ c стоукт-та
    -NR17-CH-C (=0) (CH(R4) )q.
    R8 f
    където:
    pl7
    E8 q· e 0-Σ;
    е H, Ц-Се алкил;
    е избран от:
    -co2r15, -SO5R15, -so2nhr14, -b(b34) (r35),
    -SHSO2CF5, -CONHSHSO2OF3t -PO(ORI3)2,
    -PO(OR13)R13, -SO2nh- хетероарил /споменатия i
    хетероарил е 5-10-членен и има 1-4 хетероктвми независимо ис - ни от И, S или 0 /,
    -SO^NH- хетероарил /споменатия хетероарил е 5-10членен и па 1-4 хетероатоми независимо избрайи от n, s или 0/, '
    -SO2NHCOR15,. -CONHSO2RI3% -CH2CONHSO2RI5a, -NHS02NHCORI5a; -NHCONHSOgR15^ -SO^THCONHR15;
    *
    Е1 и са независимо избрани от :
    -OH,. -F, -NRI3R14 или q-Cg-алкокси;
    с/ cc заедно за да образуват и Е мо. ~ алтернативно да бъдат взетиУ : · цикличен борен естер където споменатата верига или пръстен съдъръат от 2 до 20 въглеродни атоми и,. по желание, 1-4 хетероато..;и независимо избрани οϊ N, s или 0, двувалентен цикличен борен а.л-д където споменатия пръстен или верига съдържат от 2 до 20’ въглеродни атоми и по желание, 1-4 хетероатоми независимо избрани от N, s или 0; цикличен борен амкд-естер където споменатата верига или пръстен съдържат от 2 до 20 въглеродни атоми и, по желание ,1-4 хетероатоми независимо избрани от к, s или θ·
  6. 6.Реагент съгласно претенция 1,. характеризиращ се с това, че
    Е'· е избран от групата състояща се от;
    /а/ 6 членен наситен частично наситен или ароматен карбоцикличен пръстен заместен
    10 10а с 0-2 Е или Е и по желание поддържаща връзка КТм 1>п
    I i
  7. 7.Реагент /в/ 8-11 членно наситено, частично наситено, | или. ароматно кондензирано бициклично карбоциклично ядро заместено е 0-2 R1U или Е1иа и,, по желание поддържаща връзка към или /с/ 14 членно наситено, частично наситено, или ароматно кондензирано трициклично
    10 карбоциклично ядро заместено е 0 - 2 R 1
    ЧТ.10? т или Р , и по желание поддържаща връзка към 1>п .
    скпаснс претенция 1, характеризираш се с това., че е избран от групата състояща се ст;
    /а/ 6 членен наситен, частично наситен, или ароматен карбоцикличен пръстен с формула:
    където всяка от образуваните връзки на карбоцикличния пръстен може да бъде единична или двоена и където споменатия карбоцикличен 10 пръстен е заместен с 0 - 2 R и по желание поддържа връзка към · /в/ 10 членен наситен, частично наситен, или ароматен бицикличен карбоицкличен пръстен с формула:
    i . 2.59 където всяка от образуваните връзки на карбоцикличния пръстен може да бъде единична или двоена, където споменатия независимо пръстен е заместен и по желание поддържа връзка карбоцикличен с 0 - 4 Е10, към ;
    /с/ 9 членен наситен, частично наситен, или ароматен бицикличен карбоцикличен пръстен с формула:
    или където всяка от образуваните връзки нз карбоцикличния пръстен мое е да бъде единична.
    или дво-чна връзка, където споменатия карбоцикличен
    10 пръстен е независимо заместен с 0 - 4 R , и по желание поддържа връзка към 1»п съгласно претенция 1,. характеризиращ се
    Е* е избран от /начертаната връзка може да бъде единична или двоена връзка./:
    ЕлИ заместен е независимо
    5 Е10 или Е10а,
    П.
    п» по желание да
    0 ели 1;
    0-2 поддържа връзка към хаоси че
    Е1 и В са независимо избоани от:
    фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, халоген, хидрокси, нитро, 1 i циано, Cj-Cg алкил, Cc-Cg циклоалкил, Cc-Cg циклоалкилметил, C?-Cj-q &рилалкил, ф Cj-Cg алкокси, -co2r13, -c(=o)NHORI3a,
    -C(=O)NHN(RI5)2> =N0R13, -B(R5*) (R55),
    Се-Сб циклоалкокси, -00(=0)R15, -C(=0)R13, —0C(=0)0RX3a, —OR 3, ^^1^4 ^ЛКИЛ )-0R15,
    -n(rI3)2, -00(=0)N(RI3)2, -NRI3C(=O)R13,
    -NKI3C ( =0 )0RI3a, -NRI3C ( =0 >(R13 )2 ,
    -SRI3,-SO2N(RI3)2, ^IRI3SO2R(RI3).2, -NRI5SO2R:E3a, -SO5H,-SO2RI3a,-S(.=O)Rr5a, C^-Cg алкоксиалкил, метилендиоксй, етилендиокси, Сф-Сф халоалкил,
    Сф-Сф халоалкокси, Сф-Сф алкилкарбонилокси,
    Сф-Сд алкилкарбонил, Сф-Сф алкилкарбониламино, . · -ОСН^СОгН, £-/1-морфолино/етокси,
    Cj-C^ алкил /алкилът е заместен
    -0¾. 02 с
    или -s(=o)aI5a7 .
    10.Реагент съгласно претенция 1 характеризиращ се с теза, че избран където R^ заместен с може да бъде независимо
    0 - Е или R^a, и може по желание да поддържа връзка
    КЪМ Ln ;
    Ег2 е -0/=0/- ;
    и'* е о или 1;
    J С ί~·
    R и R^ са независимо избрани от Н,
    С|-С^ алкил, фенил, бензил, g енил-/ С о-су алкгл, С j-Cz, алкокси; и връзка към ъд са независимо Е или Cj-C4 алкил;
    r.r '’.ί.· .
    <·
    362 и2
    е. Н или Ст-Со алкил·,
    1 v8 е избран независимо ... от алкил,
    Cg-C^Q циклоалкил, алкилц: (клоалкил, алкил/арил,. или арил,
    С--С1О H> CFC10 C4“C12 -/Cj-Cjq алвоксиалкил;
    р1<са е C^-C|Q алкил, С4-С22’ алкилЦнкло алкил, алкил/арил, или С2С10 c2-c10 циклоалкил, арил, -/CpC^Q алкоксиалкил;
    когато две R ° грури са свързани към
    1 единичен азот, споменатите R групи могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват ЧЩ' Г- или -/OF/O/OW- ;
    R14
    OH, Η, или бензил;
    plO
    Е10а са независимо избрани от:
    Cj-Cq алкил, фенйл, С3-С4 алкокси;
    и il,.
    халоген, или е J>-Ala иди L -изомер или D -изомер на амино киселина със структура -ir(R5)O(R4) (R5 )0(=0),-, къдетс:
    Г4
    Rc
    R4 или или
    CHei
    Си-Co алкил:
    X
    R5
    H,
    Cj-Cg алкил, Cc-Cg циклоалкил, цдклоалкилметил, Cj-Cg циклоалкилетил, фенилметил, CHrOH, CH2sa, CHgOCH^, ((¾¾.
    Cs-Cg
    СЬбНИЛ | U V- Λ ¥WL *
    CHgSCH^, CHgCHgSCH^,
    I /
    tf-
    X.
    -/CH r/aNHC( =NH ) (NH2 ) , s =5-5
    -(CEL) NHR16
    S - .. _ връзка ΚΈ,ί L 4 n
    или
    и IT' могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -/СИ·'/ — < t (t=2-4) или -СН^С^СН^- » или г- и ЕН могат алтернативно да бъд.т Ξ30Τ; згрпн·. за да соуазулат ^(CHg) — гктдетс u = 2-5;
    от:
    *> С с тт_7 · . -тгхт/г - . *» - ч/ 4 Г 1 - cMi-нс кисел/ аги; т · τγ·τ г 1 _ Г А аминс кисел: .ни О£*· Ω /”.ГГ Л,-_-тг *•>4.·* . ч- ч/ - ч»£11_ с ли но гг r· '’’t -ГТ- 'Г ·
    ,··. T.jp τ-’τ^·’. · «u/l.A-.U X lAv. f е I· -Изсмep на а..1.ко киселина със
    -N(r6)ch(r7 )0(=0)-, пъдете:
    (CH2)q ^NH
    V \$Н2 * / където q = 0 или 1;
    -(снг)гХ ,където r = 2-3;
    сн2х
    - сн2 ^Н2)ш3(СН2)2Х» ΚΊ^6Τ0 m = 1 -/Cc-Cr; алкил/- N .- /C^-Cg алкил/;
    -/CE<-/ -0-/2.-Cz алкил/- NH-ZC^C- алкил/, къд сто m = 1 или 2;
    -/сн£/я s-/a-c< ^4114¾ където m = 1 или и
    Σ e —νη2 или -NHCCsNHXNHg) ; или с п
    Ρα и Р' мегст е лтерштикно да оъдат лес’ Сс.е~ за да обиграе? <сн2)пх
    I
    -сн2снсн2-г където п=0 или I
    II Σ е -МН^ЛЛ -NHC(=NH), (NHp;
    L е -т(сн2)ус(=о)- , където:
    ϊ 0 ΝΗ, 0 I ли S И v=I ИЛИ 2;
    Men -изомер или L -изомер на ει.ιι но к: селина със cTDVKTYoa
    -NR17-CH-C (=0)(CH(R4))q. I.
    R8 ' , където:
    qp e 0 - <;
    P17 e ’% CpCc алкил;
    е избран от:
    S55
    - CO2R13, -SO^R13, -so2nhr14, -b(r34) (r35),
    -HHSOpCE,, -CONHNHSOpCF,, -PO(uRI3)2,
    -PO (6ri? 3)RZ3,-SO2NH-- хетероарил /споменеiия детероарит е 5-10-членен и има
    1-4 хетероатоми независимо избрани от N, S или/ О /, -So2®H- хетеро ария / С i.mj .<*CL1 с*. .i - 11 χ\t-C a Cx al i -*1 e> β -.6 t;T jiλ
    X ——— <‘i Ok -i. W 0. W ' ‘d (-- . L* - 1 - * - . 1 ‘w X-Г Чи- ·Λ^ > Ц 1.4 mmmm co N, s ..и 0 /,
    -SO2NHCORi3r -C0NHS02RI3a, -CHgCONHSOgR133', -NHSO2NHCORI3a, -NHCONHSO2RI3a, -SC^NHCONBR13.- /
    J \
    o=c
    K ‘ \
    NR2 v^/CHR1 (II) i u е независимо избран от:’ H, Ci~Cg
    С.Х1В.Х.Л , ΐΧ·Η i w- , ххсХХ-О Γ C.-“l , Х-ЯИ 0 Ί ~C CU/-X-U X-xJ* , a ττ Γ -Γ i-~-----: π w j <, y1) 2.Λ j J j
    Фения-/С|-Сд/алкил, или връзка към l ♦ е ксдород или ...етил;
    4Г е независимо избран от : Е, СГС10 алкил,. Cc-C^q циклоалкил, алкилциклоалкил, | алкил/ арил, или Е^а е C-j-C^q алкил, арил, С3“С10 алкокси алкил;
    0.-¾ циклоалкил, θ4~^12 алкилциклоалкил, арил, “/С-рСщд алнил/ арил, или Сс-С^д алкоксиалкил; ксгато две Р'с групи са свързани с еди; азот, споменатите R~^ групи могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -/СЕ./г и или -/СЕДО/СЕД- ;
    Е е ОЕ, Е, алкил, или оензил;
    J е -А1аили L -изомер или D -изомер на амино киселина със структура -Я(Н5)С(йЪ (r5)c (=0)-,
    Е3 е Е или СН--;
    ад и
    Е е Е или С-рад алкил 1
    R е Е, Cj~Cg алкил, (Д-Сд циклоалкил,
    Сс-С- циклоалкилметил, С-т-С- циклоалкилето, ад О _L О фенил, аенилметил, СН^ОН,
    CH2SH, CH20CH5, Gi^SCB^, CH2GH2SCH » (GHPsHHa» -^CH^dHCC^H). (ΝΞ2) ,-(CH2 )sNHRie, където s = 5—5 връзка към ь ;
    <- rЕ? и Еа могат алтернативно да бъдат взети заедно ад
    -за да образуват или » *16
    Е е избран от:
    а.г/ло защитна група; 1-2 ажно киселини; или 1-2 а.;ино киселини заместени с амино защитна група;
    К е L -изомер на а;.:ино киселина със структура -N(r6)GH(r7)0(=0)- където:
    шо
    267
    -(CH2)rX r = 3 -6;
    <»
    - F°
    -(CHjViCHjlgX, -/c.-с.
    €- ί
    -/¾ където f
    2;
    m=I
    -s
    Л/, m=I •ИН^ли -NHC( =NH}(NH2)при условие че X не е —STHg ксгато г=4· зли 7 ί Р са алтаона1 (СН2)ПХ
    I
    -СН2СНСН2-, където 11=0,1 т X заедно за да ооразуват e _nh2 или е -Т(сн2)тс(=о)-, е NH, 0 или S;
    където
    И v=l,2;
    D so?»! ep или ο
    сИЪНО
    Уд C vwL И · ΓΊ(λ адетс
    0-2
    Pb
    -€O2R15,
    -SO5R15, -so2nhr14,
    -nhso2 cj5,
    -?0 /CP-/ F
    £. ΓΓ.
    -CONHNHSOgCF , -so2nh- xe-] c - 10-членен
    -B(R54) (R55),
    -po(orI5)2,
    I'
    1 — Z. vcrr ffv c- fп П '·. -.7 c e — — * -> > 4/ c· ж. V- Xi . У. <
    SOOLHE
    CT N, s
    0 / , -S02NB
    I c.
    ЗМЕИ СИМО
    - NHSOoNHCOR
    -№C0NHS0oRI3a
    SO^NHCONHR изорани otn, S ели o /,
    -SO2NHCOR15, -CONHSO2RI5a, -C^CONHSO^15*, където файловият да бъде заместен с 0 пръстен във формула /П/ може кхк.?
    или Ε^θ% ρΐθ
    Юз, или Е са независимо избрани i
    фешл, халоген, или οτϊ Н, *
    Cj-Cg алкил,.
    Е1 е Н, С|-С4 алкил, фенил, фенил-/С^-Су алкил;
    бензил, или или метил;
    1с
    Е1 е независимо избран от: Ос-Ода циклоалкил, арил, водород, споменатите /сГСю
    Е1
    Е1 с4-с алкил/ .
    групи групи алкилциклоалкил, арил, или Cc-C|q алкоксиалкил;
    могат алтернативно да бъдат
    Е θ Ci“C^o алкил, Cg-CjQ циклоалкил, Сд-С1£ алкилциклоалкил, арил, “/Су-С^д алкил/ арил, или СГС10 алкоксиалкил;
    gl4 е OH, Н, Cj-Сд алкил, или бензил;
    θ -Ala. или Ь -изомер ил) киселина еъс структура ххх)б£
    0 -изомер на амино
    -1Г(Д3)С(£4) (r5)c(=O)~, където
    Е^ е водород или СН?;
    _и
    Е* е водород;
    Е е водород, Cj-Cg алкил, Cg-Cg циклоалкил,
    Cg-Cg циклеалкилметил, Cj-Cg циклоалкилетил, фенил, фенилметил, СНнОИ, GH?SH,
    370 «
    *.ч..
    271 алкил/-ш-/СрС0 алкил/, където miel или 2; И
    X е -11¾ Или -jracCsSHJCSBgXnpE условие че
    X не е -^¾ когато г=4 ’ » или е -TGHgCCx^p където e nbl
    ИЛИ 0» i
    на амино киселина със структура е 0 -изомер или Ь -изомер
    -ж17-сн-о(=о)I , (сн(к4))., I ’ i8 където q_r е 1;
    e17
    Cg-Cc алкил;
    R8 е изоран от:
    -С02Н ИЛИ -S05£15 съединение с формула Л, където фениловият пръстен от формула /II/ поддържа Еръзка към ьа и може по-нататък да бъде заместен с 0 - Σ й10 ’.ли йЖ5
    Р1° ЕЛИ р^9с. са независимо избрани от: водород, CyCg алкил, фвнил,- халоген, или сг -Сд алкокси; R1 е водород; R* е водород; -
    В12 е независимо избран от: водород,
    Cj-C^q алкил, Cg-C^Q циклоалкил , C4~Cj_r алкилциклоалкил, арил, -/С^-С^акил/ арил, или Ce-C-^Q алкокси алкил;
    I
    5 72 gl2a е Cg-C^Q алкил*
    0q-C2Q Циклоалкил, С^-С арил, -/C^-Cjq алкил/ арил, шш С£-Сю алкоксиалкил;
    когато две
    1 E-U
    Е групи групи са свързани към един N могат алтернативно да заедно за да образуват бъдат взети
    17 1Г* -/G-Ij/r к- ДС t— е 0, Н, или с1-' J epia «и I) - Е2 с формула е Н и Е5 е Н,
    -/СН./О/СН./-;
    Сл алкил, или бензил;
    Е16 е из заедно
    Е*' и
    Е е
    RHR16 ; или ΓΉ т-т Cl. q и Е5, е Е; или Ри мсг ат алтерна .тивно . да бъдат взетв- за. да образуват -СН.СЕгСНс-'; ран от: защитна група; 1 - - 2 ално киселини;
    а”гно киселини
    1-2 амино защитна група;
    К еЬ-изомер на ай: но киселина с формула
    -n(ch5)ch(r7)cC=o)- където:
    Е7 е -(ch2)5nhc(=nh) (тш2) ;
    I, е -NHCH2C(=0)-; и
    i.' е L -изомер или ъ -изомер на амино киселина със структура
    Е4
    B17
    Εδ >* tVкъдето q* e l;
    е водород или е водород;
    е -COgH; -SO3R
    375
    -NRI7y CB-C (=0)Io
    R° снс;
    Leu., D—Ala, Gly, r- a. r.
    4- V ' T v*T r J _ , - U.
    формула /II/ поддържа връзка към избрани от- водород, метил;
    D—2— аминомаслена киселина, D~ D-Pro, D-Ser, D-Lys, -Ala, D—Nle, D-Phg, D-ELe, D-Phe, азидобензоил -D-Lys, N^ -pN^— триптофанил -D-Lys,
    N-p- ацетилбеизоилN^-глицил-D-Lys, N £
    N —p—
    Pro, Phe, NMeGly, D—Tyr, ALae, N^—p.— бензоилбензоил -D-Lya., $£ -o_ бензилбензоил -D-Lys, D-Lys, N^— дансил-D-Lys, глицил бензоилбензоил -D-Lys,
    Λ фенилбензоил -D-Lys, N^-m- бензоилбензоил N^-o- бензоилбензоил -0—Lys;
    lys.
    Ьп;
    избран избран избран от
    NMe Arg, ARg j
    GLy, f —Ala, Ala;
    от Asp; X MeAsp; Me Asp ; NmeAsp;
    от
    L—Asp
    15.Реагент съгласно претенция 1, характеризират се с
    ГГГ-:ЩТр тур _ _ С·. у И ч>
    574 е :mc
    TC'l s
    EM L :
    n’
    TI. Л f
    D-Leuy D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, -Ala, м η·
    Pro, ghe, NMeGly, D-Nle,
    D-Phg, D-Ile, D-Phe,
    Ala;
    -ly;
    Me Asp;
    J^MeAsp;
    OfeAsp; D-Asp.
    1-15, се c Tee а, че
    0Ί
    ZV^A2 A1 zva-a2-w А’ ДЗ » A1---VV w8 \з \N ; A2 ^A\ / \ , - V4 W 1 1 A\ ZA2 ; : w a2 I I ; w w W A< A2 Ms A' V/ A\ /W W--a3
    /V ^А< W I WA^A1W а’ а4 W А5 дг-Уг· А* ,Л w > А а’ А А3
    д2_^7_ дЗ-\у-дХ—W-д5^
    A’-Wx дЗ_^-д<_у^д6 ,ν< 1 A3~W—A3-W—A5-V/-А6 VT | А1' ψ А2 ψ А4 А5
    4i«r
    А1 _^W
    АI
    A4 W А\ /
    W—-Д3
    I A2_W—А3—W_A4—W_A5—W—д6^ A2_W_A3_W_A4_ a7
    J'
    1.
    57 7 \ w \6 ,w ~ A6 <r
    A tр;
    А ,
    A6.
    ca независимо при всяко разполсгс от групата: ur40r4\ s, SH, s(Pg), o, OH, pr42r45, p(o)r42r45, p(s)r42r45, P(NR44),R42R45j връзка, CH, или пръстенна група избрана от групата : C^-C^q алкил заместен рг г е 0 - Z Р , арил заместен
    Pv , циклоалкил заместен е 0 r· c хетероциклоалкил сгг аралкил заместен с заместен rR S
    0 - 2 Р^ и р~*.
    578
    W®) е Cy - C|q алкилна група или С\ - С^д карбоциклична група;
    Е40, F41, Ρ4Σ, и Р42 и F44 са независимо избрани от групата:
    връзка към L , водород, C1 - C10 алкил арил заместен c в? 0 - c F“ , £« заме’стен c 0 - 2 Pc\ циклоалкил заместен c 0 - c P52,
    хетерс-д.клоалкил заместен с
    r\ аралкил заместен е 0 - 2 Р , алкар ил заместен с 0 - с Rv заместен с 0 - с Г* и „40 елек: роя, при условие, че когато една ст Р или F ’ е електрон, тогава другата е също електрон, ври условие, че когато / г Z г- една ст Р ели Ре електрон, тогава
    другата е също електрон;
    допълнително, F4^ и F44 могат да се комбинират за да образуват =C/C<j-Cc алкил/ /Ср-Сс алкил/;
    р^А е независимо v збран, при всяко разположение, от групата: връзка към Ъп
    -0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53,
    -C(-O)R53, -С(-0)N(R53)2, -СНО, -CH2OR53, -0С(—O)R53, -ОС(-0)OR53a, -OR53, -ОС(-O)N(R53)2, -NR53C(-O)R53,
    -NR54 C (-=0) OR53a, -NR53C(-0)N(R53)2, '
    -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(»O)R53a, -SO2N<R53)2, -N(R53)2, -NHC (-NH)NHR53, -C(-=NH)NHR53,
    -NOR53, N02, -C(-O)NHOR53, )
    579
    -C ( =0 )NHNR53R53% OCHgCOgH,
    2-/1-морфолино/ етокси,
    Ci“Cg алкил, СГС4 алкенил, Ce-Cg циклсалкил, Cg-Cg циклоалжижетил, С<г-С6 алксксиалкил, арил заместен с 0-2
    5 - 10-членна хетероциклкчна пръстенна система съдърнаща 1-4 хетероатпми независимо избрани от N, S или 0 ;
    и sH са независимо т.збрани, при всяко разположение, от групата: Еръзка към Ln , Cj-Cg алкил, фенил, бензин, CpCg алкокси, халид, ннтро, циано, ι трислусрометил; и
    Pg е тполова защитна група способна да бъде ι з^естена по време на реакция с радиоактивен изотоп.
    17.Реагент съгласно претенции 1-15, характеризиращ се с това, че С^е избран от групата.·
    а,^А’ . а^А2“\з А’^ Wa A3 1 ♦ - 2-W A2
    280
    A’-VV ^A^-W-A^W-A6
    A2' W
    Αδ където:
    VV
    VVa £
    А3
    А5 / W
    I ЧА«
    V ХА6 <г
    Д.
    А\ А4, независимо от групата: ОН;
    връзка,. СН,
    А5, избрани, при
    NR40R41, 1 от групата: с 0 - с ΈΓ*·, метиленова
    А6, : всяко разположение,
    S, SH, S(Pg), или пръстенна група избрана Cj-Cg алкил замесетен група или Cc-Cg карбоциклична група;
    281
    Е40, „41 h »
    Е4*·, ά Р*ν „44 и R са независимо избрани от групата заместен Ln , водород, C^-C^g алкил
    Z IF5*, и условие, че когато една ст “ - ΓΤΊ Гдо пълни t елн o, P'' «41
    Е могат кс-мнирсни за да сбоазуззт =C/Ci-Cc алкил/ /C-i-Ce/алкил/ * v J. с- Λ tг2
    Е^ е независимо избран, при всяко разположени ст го^т.ста: взъзка към L , =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53. -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -cho, -ch2or53, -00(=0)R53, -OC(=0)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=0)OR53a, -Nr53c(=0)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, “SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(r53j2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHr53, =NOR53, N02, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a/ -OCH2CO2H, «·· ii- /1-морфсл: но/ етокси,
    V· r , Γ , и F4 са независимо избрани, при В СЯКО pat поло гение, ст групата: връзка къл , - 1-¾ алкил. -
    18.Реагент съгласно претенции 1-16, характеризиршц се с това, че е е формула (>ЛС Ь >
    където d е Ij и ch е избран ott
    WWW
    У ХА£/ \д<
    жзд®то>
    А1 и А4 са sh иии s?g;
    А* И А£ ¢6 NR41;
    W.e независжо избран ot групата*
    CHRb\ СНЛЖ5*, CH^CH^CHRbi “ CHR6iC«O| и
    R4* и Rb< са независим» избрани ort водород и връзка жш ιη ,
    W—&
    където*
    А1 е nh2 или n -С /C|-Cj алкил/ /С1-С£ алкил/!
    W е връзка!
    288
    A* · nhr40 , където В40 е хетероииклшна група заместена с R$*, където хетероцикличяата хрупа е избрана от групата! пщрццш» пиразин, пролин, фуран, тиощуран, тиазоп, и диазия, и R6* е връзка жш ьп
    19.Реагент съгласно претенции 1· 15, характеризиращ ее е това, че е е формула пдето d е 1| и където ch е:
    където:
    А1 е nh2 или N «е /Cj-Cg алкил/ /C|*Cg алкил/;
    W е връзка;
    А* « ИНИ40, където R40 е хетероциклшна хрупа заместена с където хетероцикличната хрупа и избрана от пирадш и тиезсш, и е връзка къмъп.
    Ю.Реагент съгладно претенции 1-15, характеризиращ се е това, че е връзка между 0 и ch ; или съеджение с формула!
    SB4
    Μ1-/Υ1(GR5 5R5 6)h(Ζ1t-Μ2 където:
    й1 · -/(OHPgZ^g.-iCR^hg,- ;
    Μ* в -(CR55R56)g„-/ZI(CH2)g/gl- ;
    s е независимо избрано от 0 до 10> g1 е незавиежо избрано от 0 до Ц
    g е от 9 до 10, h е от 0 ДО ю. h* е от 0 до Ю, h« е от 0 до U T1 и Y2 • при всяко разположение, са
    независжо избрани от:
    ВрЪЗКЗ, 0, NR56, С=0, С(=0)0, ос(=о)о,
    G(=O),NH_, C=NR '5б, S, SO, S02, SO^, NHC(=O), (NH)2C(=O)., (NH)2C=S;
    z1 е независжо избран, при всяко разположение, от наситена, частично наситена, или ароматна кербоциклична пртстенна система, заместена ел е 0-4 R & хзтероциклична пръстенна систем&у, по желание земестена с 0-4 В^7 | «»« са независшо избрани при всяко разположение, от: водорода
    C|«Cj0 алкил заместен с 0-5 t
    I
    385
    XC].-Cjo алкил/ арил където е заместен с 0-5 арилът в избран независимо, при ВСЯКО разположение, от групата: водород, OH, NHR58, C(=O)R58, ОС (=0)R58, 0C(=0)0R58, C(=0)0R58, С(=О ).NR58-, СЖ, SR58, SOR58, S(JR58’ , NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58 r
    nhc(=s)nhr5&; ни, алтернативно,
    когато. е присъединен към допълнителна молекмла «/ 0, ,Р57 е независимо избран, при всяко Л 9 разположение, от група та: 0, NR58, 0=0, С(=0)0, 00(=0)0, С(=О)И-. 1S=NR58, S, SO,
    S02, SO ^0(=0), (NH)2C(=0), (N5)2C=Si£
    Е е независимо избран, при всяко разположение, от групата: Еодород® CgCg алкил; 'бензил, и фенил.
    1211 Включени в настоящето изобретение са тези реагенти от /1/ до /15/ по-горе,, където. I е: съединение с формула:
    MI-/rE(CR55R56)11(ZI)h„T2/11r-«2 където:
    N е /(CH2)gZr/g,-(CR55R5g)g„-; М2 е (CR55R56)gO-/ZI(CH2)g/gI-; g е независимо от 0 до 10;
    866 g* е независжо избран от 0 до 1;
    g e от 0 до Ю! h. e OT a до W! h* e OT 0 Д0 10! К» e OT 0 до U r1 и Y2 при всяко разположение, са
    независимо избрани от:
    връзка, 0, NR56, С=0, С( =0)0,
    00(=0)0, NHG(=O), 5(ИН)2С(=О), (NH)2C=S,
    G(=O)NH-, C=NR56, S, SO, S02, SO^;
    z1 е незавиежо избран, при всяко разположение, от Cg-C14 наситена, частично наситена, или ароматна карбсциклична пръстения е тема, заместена е 0 · 4 хетероциклична пръстенна система, по желание заместена е
    0-4 R67» βυο м goo е& незавиежо избрани, при всяко разположение, от: водород| C|-C|q влкил заместен с 0-5 й^* /С^-С^О ария където ариловата група е заместена с 0-5 й^ е незавиежо избран, при всяко разположение, от групата: водород,
    ОК, NHR58, C(=0)R58, 0G(=O)R58,
    00(=0)01^8, q(^O)OR5S, C(=O)NR58,
    687
    Cs N, SR58, SOR58, S02R58,
    NHG(=O)R58, NHC(=O)NHR58, nhc(=s)nhr58; или, алтернативно.
    когато е прикрепен към допълнителна молекула Q, й® е независимо избран, при всяко разположение, от групата: о, nr58, с=о, с(=о).о, 00(=0)0, C(=0).N— , C=NR.58, S, SO,
    SO2, so^, (NH)2C=S,
    NHC( =0), (NH)2G(=O), и е прикрепен кж допълнителна молекула Qj и и“ е незевисжо избран, при всяко разположение, от групата: водорода алкил | бензил и фенил.
    ίί«Реагент съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че V
    40R55R56)g„-/TI(GR55R56)hY2/11i4CR55R56)g,1- , където:
    g'* е 1**Ю|
    ь. е О-КЧ
    ь.» е 1-Ю| γ1 и у2 , при всяко разположение, са
    независжо избрани от: връзка , о, NR56, 0=0, 0(=0)0, 00(=0)0, C(=0)NH— , C=NR56, S, SO, S02, S05,
    NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
    I
    I
    X '
    388
    В55 и E56 са независимо избрани, при всг разположение, от:
    водород; θι~θιο алккл заместен с 0-5 К57; /СГСЮ алкил/ арил, където ариловата група е. заместена с 0 - 5 Е57 57 Е е независимо избран, при всяко разположение, от групата: водород,
    OH, NHBr\ C(=0)R58, OG(=O)R58,
    0G(=0)OR58, C(=0),0R58, C(=O)NR58-,
    CSN, SR58, SOR58, S02R58, nhc(=o)r58, NHC(=O)NHR58,
    NHC(=S)HHr58; или, алтернативно, когато е прикрепен към допълнителн аолекула 0, Е7 е независимо избран, при всяко разположени е, 58 от групата: 0, NR , 0=0, 0(=0)0, 00(=0)0, C(=O)N~, C=NR58, S, SO, S02, S05, NHC(=O), (nh)2c(=o). (NH)2C=S, и R°7 e прикрепен към
    допълнителна молекула 0; и го
    R е независимо избран, при всяко разположение, от групата: водород?, C^-Cg алкил; бензил и фенил.
    ΙΧΊ .Реагент съгласно претенция 16, характеризират се с това, че 1 е и
    -(CR55RiS)g„-/TC(CR55R56)hr2/j1,-(CR55R56)g„-> <89 където:
    g” el- 5|.
    h € 0 · 5;
    h’ ely1 и y2 , при всяко разположение, са
    независимо избрани от: 0,. NR56 , 0=0, 0(=0).0, 00(=0)..0, C(=O)NH- , C=NR56, S, so, S02, NH 0(=0).., (NH:),2C (=0),., (NH)2C=S; R56 и R66 са. независимо избрани.
    при всяко разположение, от:
    водород!
    Су-С|о алкил!
    /Су< |0 алкил/ ария.
    И.Реагент съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че l е
    -(cr55r56)gi.-/Y1(cr55r56)hY2/h,-(cr55r56)g„- , където:
    g « 1 * h β 0 · 5;
    h» e 1- 5| y1 и y2 , при всяко разположение, са незавиешо избрани от :
    0=0, С ¢=0),0, 00(=0),.0,
    0, № ζ·
    590
    A ¢(=0)0-, C=SR56, s,
    00(=0), (ННкС(жО), (OkC=S;
    c5 c6 d· 4
    P и Ρ^υ са независимо избрани, при всяко разположение, от: водород.
    25.Реагенти съгласно претенция 1,, характеризиращи се че са със следните структури с това , о
    591
    592 ,ΝΗ Юу° HWZ^X4-^'M4 wAo° ν o^wjOcH ί5 °
    26. Комплект за получаване на радиоактивно фармацевтично средство характеризиращ се с това/* че съдържа предварително определено количество стерилен фармацевтично приемлив реагент съгласно претенция. 22.
    27. Комплект за получаване-на радиоактивно фармацевтично средство, характеризиращ се с това, че съдържа предварително определено количество стерилен фармацевтично приемлив реагент съгласно
    - претенция <4.
    28. Комплект за получаване на радиоактивно фармацевтично средство, характеризиращ се с това, че съдържа предварително определено количество стерилен фармацевтично -приемлив реагент съгласно претенция 25.
    29. Радиоактивно фармацевтично средство., характеризиращо се с това, че съдържа комплекс реагенти съгласно претенции 1-15 и радиоактивен изотоп избран ;
    393
    I
    Wr
    Ьт групата 45Sc,45Ti, j и 2°^
    I
    30.радиоактивно фармацевтично средство, характеризирано че съдържа комплекс на реагент съгласно претенция 1-3 радиоактивен изстсп иворан от , групата 99штс> 94“тс, 95Тс, шХп, ^Си, . ‘ 4STi, 67Ga, 6SGa, 97Ru, 72А3, 82Rb, u.
    21. гад near сеА с ';с · , «Зс, 201Т1
    :.:о се
    -C· у.
    г Г с А , това,; че съдържа комплекс на реагент съгласно г= уезенг- 7
    17 и радиоактивен изотоп избран от групата 99ттс, 94тТс, 9Дс, шь , 62Cu, 45Sc, 45Т1, 67Ga, 68Ga, 97Ru, 72As, 82Rb u. 201Т1. t^c-.Д иС' с етизяо агеьтично средство, харен Г’ :. ·: · - f-c - ·. . .. lObci, че съдтрйг кс-плекс на реагент стгла СНО ΓΤ.Β'ΐ МИЖл 18 и радиоактивен изотоп избран от
    групата 39шТс> 94mIc> 95Тс, 45li, 67Ga, 6SGa, 97Ru, 7«As.
    UIIn, 620u, 43Se, 82НЪ, u 2OII1.
    23.Радиоактивно фармацевтично средство,
    C6 c\ юза,. че съдържа комплекс на реагент съгласно поетечгпя
    19 и радиоактивен изотоп избран групата 99шТс, 94тТс, 95Тс 4511, б7Оаг 68Sa, 97Ru, 72Аз, от ,ШШ, 62Cu, 43Sc, 82Rb, и 201Т1.
    2 4. Радио активно фармацевтично средство, характеризиращо. се с това,, че съдържа комплекс на реагент съгласно п’?етениия от
    20 и радиоактивен изотоп избран групата “те, 94шТс, 95Тс, IIIIn, 62Cu, 45Se, 45ТХ, 67Ga, 68Ga, 97RU, 72As, 82Kb, u 2°kl.
    / » . t - у
    594
  8. 8δ.Радиоактивно фармацевтично средство, характеризираше се с
    - това, че съдържа комплекс на реагент съгласно претенция
    21 и радиоактивен изтоп избран от групата 99п1Тс, 111 In, и б2Си.
    26. над ио активно фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа комплекс на реагент съгласно претенция
    22 и радиоактивен изотоп избран от групата 99штс, XIIIn, и б2Си.
    87.Радиоактивно фармацевтично средство, характеризиращо- се с лова, че сър.ържа комплекс на реагент съгласно претенция 28 и радиоактивен изотоп избран от групата 99шТс, ΣΣΣΐη, и θ2ο».
    28.Радиоактивно фармацевтично средство, характеризиращо се с тсЕа,че съдърга комплекс на реагент съгласно претенция 24 и радиоактивен изотоп избран от групата 99mTc, и ΣΣΣΙη.
    89.Радиоактивни фармацевтични средства, съгласно претенция 29 характеризиращи се с това, че са със следните структури:
    η2ν
    ΝΗ
    -Л о i%Vrr· ΗΝγ~γ°Κ N Η ΗΝ^Ο °
    ΝΗ .395 '595
    HO OH но'
    I
    397
    I w к^
    04 W oMA
    O=<_nOJ ύ o кн
    OH
    OH f
    398
    NH
    Η
    399 «
    OH
    400
    40Г мч
    40,2.етод за зизуал:-:с ?ъ: Дъчазачс на честата С Трс мбсвгтчс чет- -10 ZujΗηβ И ;Ji-·<_ 0. чсез радиоактивно и зобраз яз с.г. е, хап акт е - ризирооо се с товв , ; включва (i) въвезд а.н е в споменатия бозай
    W»· изображение ври използвания бозаиняи лояване при осзаиник чрез радиоактивно изооразяване,. характеключеа нин на ефективно количество радиоактивно фармацевтично сседство
    съгласно претенция 20,. и (ϋ) сканиране на изобретеното ргди- оактивно изображение при използвания бозайник. 42.Метод за визуално наблюдаване на местата с тромбонитно нас-
    лояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризиращ се с това, че включва (1} въвеждане в споменатия бозайник на есективно количество
    40 <
    радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 21, и (ii) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвана бозайник.
    4с,...етод за визуално набль.даване на честата с тршбоцитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризираш. се с това, че вклкчва. (i) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 1Σ, и(ii) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
    44. Метод за. визуално наблвдавгне на местата с тро бопитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризиращ се с това, че вклкчва (1) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно фар аиевтшио средство съгласно пратеника 22, и (ϋ) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
    45. Метод за визуално набльдаване на местата с тромбопитно наслояване гри бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризираш се с това, че вклкчва (i) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 24, и (ϋ) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение гри използвания бозайник.
    46. Метод за визуално набждавьяе на ·-естета с тро---богитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризиращ се с товеу,че вклжчва (1) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 25, и(11) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
    4?.Метод за визуално наблюдаване на местата с тромбоцитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, »
    403 характеризираш се с това, че включва (1) въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количества радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 36, и(11) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение при използвания бозайник.
    48.Метод за визуално наблюдаване на местата е тромбоцитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изйбразяване, характеризираш се с това, че включва(1) въвеждане в споменатия бозайник на ефек тивно количество радиоактивно фармацевтично средство съгласно изобретеното радиоактивно изоб- ражение при използвания бозайник.
    49.Метод за визуално наблюдаване.на меет-та с тромбоцитно наслояване при бозайник чрез радиоактивно изобразяване, характеризиращ се с това, че включва (1) въвеждане в споменатия бозайник не есен тивно количество радиоактивно -,армацевтично средство съгласно претенция 38, (11) сканиране на и летенето радиоа
    50.Метод за визуално на .к даван е на ване при бозайник чрез радиоактивно се с това,, че включва(i) въвеждане местата с тромоопитно наслоя· тивно количество радиоактивно фармацевтично средство съгласно претенция 39, и (11) сканиране на изобретеното радиоактивно изображение кри използвания бозайник.
    51.Директно радиоактивно белязано съединение с формула /Т/:
    (I) Ά ; ο
    404 или техни фармацевтично приемливи соли, или подходящи форми, където:
    Е31 е Cg-C14 заместена, частично заместена или ароматна карбоциклична пръстенна система заместена с 0-4 Ε^θ или Ε^θα е избран от:
    «п <Г
    -с/ W-; -Ό (*S)—; * -S С=0)2;. -S (-0).-; -Р (=z); (ZR15)-; Ζ е S ели 0; НН п.» сг независимо 0 Е1 :: Е г с а. независимо
    Г' <;
    избран:
    от водород, '
    С1-Со алкил з аместен с 0-2 е СГС8 алкенпл зачестен с 0 -2 С.-Ср А- О алкцнЕЛ заместен с 0 - СГС10 , циклоалкил заместен с ( ар ил заместен с 0 - 2
    Р
    5-10В11;
    И.
    Г Е11;
    членна хетероцпклична пръстенна система съдържаща 1-4 избрани от N, хетероатоми независимо споменатия заместен е хетероцпкличен
    О-А Е1*·, пръстен е
    405
    -=0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(-=0)R13, -C(°0)N(R13)2, -CH0, -CH2OR13, -OC (-=0) R13, -00(-=0) OR13a, -OR13, -OC («0) N (R13) 2, -NR13C (-=0) R13, -NR14C (=0) 0R13a, -NR13C (-=0) N (R13) 2, -NR14SO2N(R13)2/ -NR14SO2R13a, -SO3H, -SO2R13ar -SR13, -S (-=0) R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2/ -NHC(-NH)NHR13, -C(-NH)NHR13, -NOR13, N02, -C(=0)NHOR13, —C (-=0) NHNR13R13a, -OCH2CO2H,
    2- /1-морфоЛж.но/ етокси;
    E1 и P' « >] ' могат алтерн а-естен c P1 ИЛИ P*1 пои съседен тревна връзка re Г Г
    и могат алт ер натилно да се свържат за да образуват с - 7 · членен нароели кличен пръстен залеетен с η _ f — A Е12; Г г Г г когато п” е 2, или~ Е могст алтернативно да бъдат взети заедно с
    r r или EP^ при съседен въглероден атом за да образуват директна връзке., като чрез това да образуват дво“на или троне връзка мемду споменатите въглеродни атоми;
    406
    1 1 о-р1 г
    Р\ където Р“· то да се с.
    е водород, могат ат
    Q £} тт < ^-г~- гО(л /Ц '· пръст е:
    гр естлтехи:
    =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(=0)R13, -C(-=O)N(R13)2/ -СНО, -CH20R13, -0C(=0)R13, -OC(*=0)0R13a, -OR13, -0G (=0) N (R13) 2, -NR13C (*=0) R13, -NR14C(=0)OR13a, -NR13CN(R13)2, -NR14SO2N(R13)2, -NR14SO2R13a, -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(=0)R13a, -SO2N(R13)2, -N(R13)2, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, =N0R13, NO2, -C(=0)NHOR13,
    -C(=O)NHNR13R13a, -OCH2CO2H,
    Ci-C.
    , C^~Z^ Oid£6“r..'i , с
    V с~ <» лр □
    Г' < 1
    L·.
    -NRI5NR14·, -CFp N02, -S02RI5a,^-/
    -S(=O)RI5a7,
    Jy.vi
    м..естен c 0 - t F1X, г~·.
    λ
    407 хетероцикличен. пръстен _ с 0-2 Е12; .
    е заместена л рЛ
    1 ср1^
    Е * е избран зт една или повече от следните групи:
    фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, халоген, хидрокси, нитро, циало, С-^С^ алкил, Сг-С- циклоалкил, С2-С6 циклоалкилметил, C^-C^q арилалкил, -СО^Р-1·0, -С/=0/NR0RI3a =NOR15, -B(R54) 35)·, С3-OC/=0/E1S, -C/=0/E12,
    -OR.1?, -/Сх-С4 алкил/-OR12, -OC(=O)N(RI5)2, -nrI3g(=o)r13, 15 % -NR13C (.=0 )N (R1 ? ) 2, 13 )2, -NRI5SO2RI5ai, -SO-H, I5a, -SR13, -SO2N(RI3)2, .хетилендиокси,
    C-t-Cc алкокси,
    J.
    -C(=O).NHN(RI3)2,
    Cc ЦЕклоалкокси, -00/=0/0212% -N(RI3)2, -NRI3C(=O )0R' -ΝΚΙ3302Ν(Ε±:>) -S02RI3a, -S(=0)R·
    0 r -O алнокcнелкил, етилендиокси,' Οχ-Ο4 халоалкокси,. Cj-Сд алкилкарбонилокси алкилкарбонил, С1-Сд алкглкарбошлЕмкно, СГС4 заместена с -S(=O)RI3a/;
    Хслоалкил, Cj-C^
    -ООН <-00 -Η, 2-/ 1-морс.олино/ алкил /алкиловата група е -N(RI3)2, -ОЕ5, N02, or е независимо- избран от алкил, Сс—С алкилциклоалккл, алтлл/ г.рил, еле е СГС1О алкил, етокси, водород, Cj-C^q
    2q циклоалкил, ар ил, -/Cp-C^Q
    Со-С^о алнил;
    Cc-C^q цг.клоалкгл, С4С12
    4ΌΘ
    С^-С^2 алкилциклоалкил алкилЛ арил, когато две
    ИЛИ
    Е1*' :
    , арил, -/cj-C^q
    Cg~C10 алкоксш. лл; групи са свързани 1Ό те Е групи могат споменат!
    r14 а
    <?
    Р/ о10.
    с един N , алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват или -(сн2)о(сн2Н Cj-C^ алкил, или бензил;
    независимо избрани от:
    е - OH, Н,
    Са и R‘c са водород;
    С^-С^ по н'елглке заместен с 1-6 халогена;
    бензил;
    е водород
    Ί Г^‘ т. p-LUC.
    едно, ί г- V·фенил, бе? бензилокс!
    Γ.ΤΙ.
    лозеCj-Cg алкил;
    ' :: ci?:c от е от .следи».те гю
    I феи етил, фенокси,
    1.x.
    цкано,. Cj-Cg алкил,
    О “С - ЦИКЛО 0 ЛК1ЛИСТIл co '
    Ci-С- алкокси, -с(=о )да>й15а, -Е/Е34/ /Е£5/, -oc/=o/r1£, -ϋΕ1<_, -/С j-Cz‘ алкпл/-0Ел
    -00(=0 Жи15);
    -NJRI5C ( =0 ) OR1?3-, -NR13 с ( =0 )N (R13 } ,
    -NRI5S02N(RI3)2, -NRI5SO2RI3a, -SO^, -S02RI3% -S(=0)RI5a, -SR13, -SO2N(RI3)2,
    C^-Cg алкоксиалкил, меъилекдиокси, , халоген, хидрокси, нитро, Сс-С- циклоалкил, , Cp-C'^g арглолкпл, -CO.P13, -C/=C'/N(RI3)2„
    -C(=O),NH1I(RI3)2, =NOR13,
    О-С- циилоалкокси, ί. Ο
    -C/=C/EU, -OC/=O/OR1£c , “1г, -N(ri3)2, ,2, -nrI5c(=o)r15,
    I
    I
    409 етилендиокси / С^-С^ халоалкил| /вклкчващ - където v == 1 до
    (.2-1+1)/ , Сj-C4 халоалкоксн г алнилкарбонилокси, ' w =1 до crc4
    Ст-Си алкиккарбонил,
    С^-Сд алкЕЛкарбониламино, -OCHgCOgH,
    2- /1-морфолино/ етокси, С1 - алкил τ·χ /алкиловата група е заместена р -N(R
    -CF3, К02 или -s(=0)RI5a;
    е -Ala или L -изомер или D— изомер на амино киселина със стру.ж.хура
    -N(r5)C(R4) (R5)c(=o)- г ктдето:
    Ег е по,цОдОд или слеел; Δ Е* -д · г Г' <Л ”Г ; ·ίΙ. Г Г' *7 · Е е изоран водород; от: / с 0 - 2 Е11 Cj-Cg алкил за· :естен
    11 С2-Со алкеиил заместен с 0 - 2 Е ;
    8 <- 11 О-Ср алквнЕЛ заместен с 0 - 2 Е ;
    х ° 11 Cc-C|q циклозлкел заместен с 0 - 2 Е ;
    2 г арил заместен с 0-2 Е
    5-10-членна хетероциклична пръстеннс система съдържаща 1-4 хетероатоми независимо
    - избрани от N, S или 0, като споменатия хетеро цикличен пръстен е заместен
    410 =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R13, -C(«0)R13, -C(-O)N(R13)2, -CHO, -CH20R13, -OC(«O)R13, -OC(-0)0R13a, -OR13, -OC (“Ο) N (R13) 2t “NR13C.(«O)R13, -NR14C (-=0) 0R13a, -NR13C (-=0) N (R13)2· -NR14SO2N(R13)2/ -NR14SO2R13a» -SO3H, -SO2R13a, -SR13, -S(«O)R13a, -SO2N(R13)2r -N(R13)2r -NHC(-NH)NHR13, -C(-NH)NHR13, -NOR13, N02, -C(-0)NHOR13, —C (-=0)NHNR13R13a, «NOR13, -B (R34) (R35), •ОС“тгСОгЧ, 2-/1-морфолино/ -етокси,
    -SC(=NH)NHR13, N3, -31(01^^,
    КЛККЛ/nhR16;- _(-0H2 ^3(0^,(0¾ )2x, където m. = 1,-2 и p» = 0 - 2;
    където X е определено по-долу; и
    R* и F4 могат също да бъдат взети заедно за да образуват .
    (СН2)ПХ I
    - -сн2снсн2-/ където
    411 = σ; 1 и x ,и Ρ° могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -(0¾ или -CE^StO ) ,0(0¾|2-, където t = 2-4 и р’ = 0-2 ; или д в
    Р‘ и Р^ могат алтернативно да бъдст взети заедно са да образуват -(СН2)и-, където и =- 2-5;
    Р4^ е избран от:
    ai.si.HO защитна група; 1 - 2 ами но киселини; 1 - 2 а:ъно киселини заместени с Q Г, f П* ' Г ТТГУГГГГС · ecu L. - е D -изомер или I» зомер на аг кисели не със структура
    -N(R6 )CH(R7)C(=0 където:
    Рс е водород или C^-Cg алкил;
    Р е изоран от:
    -/Су-С? алкил/ X;
    (CH2)q-X, където всяко $. е независимо ст 0 до 2 и заместването при фениловата група е на с или. 4 позиция;
    412 йъдето всяко q е независимо отО1 до 2 ε заместването в циклохексиловата група е на Ζ или 4 . позиция;
    -/С^-С- алкил/
    -/Сщ/^ О^СрСд алкил/-Х, ,:..;ето ш & 1 или -/СН-/ s /о/ , -/Сл-Сд алкил/-X, където ш » I или 2 и Р* = 0-2; и
    X е изброи от:
    .NR13
    -ΝΗ-Οζ
    N(R”)R»; -H(R13)R13.
    -C(=NH)(NH2)! -SC(«NH)-NH2; -NHC(-NH) (NHCN); -NH-C(-NCN) (NH2) ;
    -NH-C(=N-OR13) (NH2) ;
    6 7
    K и P могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват (СН2)ПХ
    I
    -(CH2)qCH(CH2)q-, където всяко q. е независимо избрано от 1 или 2 и където
    η = 0 418 I u X е -NH2
    ►TCCHg )ТС (=0 където-;
    със структура
    -nr17-CH-C(=O)(CH(R4) I.
    R8 където:
    Ч*
    Е17 зодород, Ср-Се алкил5 избран от:
    -CO2R13, -SOjR13, -SOgNHR14, £B(R54) (r55), -NHSOgCF^, -CONHNHSO2C₽5, -PO(ORI5)2, -PO/OR^/E^, - SO2NH -хетероарил /споменатия хетерозрил е 5 - 10-членен , и име
    1- - 4 хетероатоми независимо избрани от к, S или 0 /, -S02KS -хетероерил
    I /споменатия хетероарл е е 5 - 10-членен му-жйв 4“Хетероатоми независима избрани оЩ Ж» S · йле ~S02NHC0R15, -CONHSpbR· -CH^CONHSQ2RI3a, -NHC0NHSO2Ri3ai, ‘ CI5 !
    P* и P са независимо избрзни
    -NHSOgKHCOir-’'
    -SD2NHCONHR15;
    'Ji от:
    - к(вРу£илиф C^-Cg-алкокси;
    г-д eg !Г ~ и Р могат алтернативно ti да бъдат взети заедно за да естер цикличен борен или пръстен съдържа// където от споменатата верига до 20 въглеродни атомни, пожелание, хетероатоми
    S независимо или 0;
    избрани от Ν,
    • двувалентен цикличен борен амзд където споменатата верига или пръстен съдържат от 2 до 20 « въглеродни атоми и, по желан! е, 1-4 хетероатезл. независи' ю г. з брани от
    N, S или U;
    ц? клпчен борен аш д-естер където споменатия пръстен или верига съдържат от 2 до 20 въглеродни атоми и, по желание, 1-4 иетерсатоми независимо избрани от
    N, s или 0; и
    I 415 I
    5 2.Радиоактивно белязано съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че Σ е свързан С (с(аЕ)Ь22)пП И (0(R2I)BIJn, ‘ ргзжлни глсл аа споменатия карбоцпклпчен пръстен.
    58гадис активно белязан характеризирала се :с съеди! с това, це ie съгласно претенция и е J I·. п» е С; . п“ е Г\ yj L и» е 1» и“ ί а’ е >-» п 2 /j ТЛ 1 _ п* е ΐ п” с и V п» е и . - , л” е 1 тл л - п» е » ♦ пп е г К и и* е 1 1 · ·“ » п” е е к т - п» е 1 · T J7V п« а г ? 1- п* е г А-·
    54. Радиоактивна белязана съединение съгласно претенция 51, /* характеризиращо се с това, чер° е метил, етил или пропил.
    55. Радиоактивно- белязано съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се слова, че ** *
    Е~
    416 ' /с/ 6 членен наситен, частично наситен или ароматен карбоцкклглен пръстен заг.
    естен с 0-8
    10а /й/
    8-11 членен наситен, или ароматен кондензиран бицикличен карбоцикличен пръстен заместен с ,10 - 4 R10 ' или ; или ;
    и м /с/ 14 членен наситен, частично '•наситен, . или ароматен конденз: ран трицикличен карбоцикличен пръстен заместен с 0-4 R10 i,jn. Е10с.
    56.Радиоактивно белязано съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че от групгяа включваща:
    /а/ 6 членен наситен, частично среч.н тен карбощ ки чен пръстен с формула:
    къде то всяка от връзките образу^а^и корбоциил ww пръстен мохе рр бъде единична или двоена йръзЕо,
    417 ii където споменатия карбопукличен пръстен е 1'П заместен независимо с 0 - 4 Р ;
    /в/ 10 членен наситен, бжцикличен аооматен наситен, или пръстен е соразузави
    X W »
    П*’'Р . V л С е заместен незаЕпсимс с /
    /с/ 7 членен наситен, частично нас: тен, или ероматен бицикличен карбоцпкличен пръстен с формула:
    където всяка от връзките образувал карбоцикличния пръстен може, да бъде единична или дво“не връзка, и където споменатия карбоцикличен кръстен е заместен г симо с 0-4 Р v
    418
    57 .Радиоактивно белязано съединение съгласно характеризиращо се с
    58.радиоактивно /начертаната pel претенция :, но съединение съгласно вс на характеризиращо се с това,, че са независимо избрани от:
    Ί
    419 *
    •tr циано, pi ’ Сг-СЛ ЦИКЛ1 Oj-Сч sjikckcu,
    -CC=O)NHN(RI5)2, С- Ц1;КЛОаЛ|(ОКС1·’·, -ОС/=О/ОЕ' -n(rI3J2, $енил, |бе^зил, йепетил, фенокси, -“бензилокси, халоген, -хидроксн, нптро,
    -С·!- алкил, Сс-С^ циклоалкил, ралкплметил, C^-C^q арилалкил, -СОЛ?12, -C(.=O)NHORI3a, =NORI3,: -B(R34) (r35), -0C£=0/E12, -C/=0/R12, !
    ,12% -OR12, -/СгСдглк1.л/-0Е12,
    -OC(=O),N(RI3Ia,. -nrI3c(=o)rL3, -NRI3C(=O)ORI3a·, -NRI3C(=O)N(R13 )2, -NR13SO2N(RI3)2, -NRI3SO2RI3a, SSO^H, -S.O2Rr3ar -S (.=0 )RI3a -SR13, -SO2N(RI3)2,
    Сг-СО алкоксислктл, метилендиокси, cti лсндиокси, Cj-C. халоалккл, Cj~Cz иглоалкоЕСИ, глкилкарбоиИлокси, СрС^ алкилкар^онил, Cj-Сд сдкилкарбоякламнио, -OCTVCOrH, 2-/1-норфолино/ етокси, Cp-Cz ¢. лкил /алкиловатс. група е заместен: е -N(RI3):2, -СЕ3>. К02, или -S(=o)RI3a/.
    °3-
    59.Радиоактивно белязана съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се c това,; че
    R2 е избран от:
    I
    420 оже независмло или Ρ~θ°;
    «- гη”
    0 или 1
    1;
    η*
    Е1 г <г са независимо избрани от w,
    Сф-Сф алкил, фенил, фенил-/С r-Сф/ алкил, бензил,
    С^-Сф алкокси;
    Р*1 и Е‘3 са независимо Н или Сф“Сф алкил;
    Е<
    121 водород или Οχ-Οθ а шил
    ΓΌ8 «
    Ί
    1' ε независимо f
    от: Н, алкил,
    0-810 цнклоалки.1, [ алквлциклоалкйл, арил,
    I'.
    алкил/ ария,. ели
    1КИЛ, O.-CO циклоелкил, ндклоалкпл., ’арил, -/О-С^.
    когато , споменатите R1'Ί рр} <л /·>
    и Ц1га co ^независимо
    Н, О-Сг, алкил, оентл J- С
    С^-Сд алкокси;
    ρ збрани
    J 1с-‘а»10 x' θΛΧ J iivxi'A
    L -ИсОМСр
    D-l· покер на
    -n(r5)c(r4) (r5).c(=o}· водород водород, с ~п
    3 '6 дик-оа^жмети,··, икилоалкилетил, фенил',
    С* Г л т-т v , . 3 р3 -..-,
    Г -г
    -1₽-6 феиилмйгл,
    СН2ОН,
    CH2SH,
    СН20СН3,
    CH2SCH3, i
    422
    CH^CHr SCHj , ¢0¾
    - (C^laSHC(=NH) (8¾ }, nhr16 a където c
    rr A !
    е избран от:
    амино защитна група;
    1-2 аминс киселини; или
    1-2 0МИНО киселини заместени с амино Запъна група;
    и if могат . алтернативно да. бъдат взети заедно за да образуват /t = 2 - 4 / или-СН^С^СН^- ; или и ΙΓ могат алтернативно да бъдат взет: заедно за ДО образуват-(0¾)и- ,кадета и = е L -изомер на аминс киселина със структура -N(R6),CH(R7}C(=O)- където:
    Р~ е н или C^-Cg алкил;
    г*
    Р‘ е — (СН2)q където <1=0 или 1;
    (¾)^ където r » 3 - 6;
    I
    - сн2
    СН2Х
    - сн2 -ο- СНгХ
    -/с^-с7 глкил/- BH-/CpCg алкил/
    -/сгс4
    -/сиг/ ' ГПЬ / Γ ττ / ~J 2;m :/- ΝΗ-/0-,-0.ι ад къ,
    m. = 1 или 2; и ^NHC(=®ai) CNH^ ) ; или (CH2)nX
    I
    -CH2CHCH2-f :ъдетс η
    0 или 1, e чг
    ΝΗ, 0 или S’ ; и ν= 1
    D-изомер или Ь-изомер на ϊ?·'
    I където q*
    424
    P1Z алкил;
    η
    Т?)О
    1' а тия хстероа:ил с о
    1-4 хетеро атоь
    - л, -членен и има ж избрайи независимо от н, S или 0 хетероарил /споменатия е 5 - 10- членен т;. ίима 1 - 4 кеъероатоми независимо избрани от
    N, S ИЛ!
    -so2nhcor15, “•CH2COKHSO2RI5a, NHCONHSO2RI5a,
    0 /,
    -GONHSO2RI5a, -NHSO2NHGORL5a, -SOgKHCONHR13.
    60.Радиоактивно белязано съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се g това, че представлява радиоактивно
    1,,5-двузаместен фенил с формула /II/:
    белязан р10
    Г)1
    4;
    р2
    425 където:
    (ID :ΈΒ φθΌί.
    еже пс-нататък да бъде алкил, фен;
    е водород, ли pic СГС1С С4С12 алкил/ ои' т < . i - v.
    одсго д за: остен ула /II/ с 0-г R10;
    избоан ст:
    ЗОДОрСЦ , СГС6 калеген,
    Сф-С/ а
    /Сф-С4/ алкил от алкилтъклос лкъл, арил, “/Сф-С^п о-с
    V· сгс^ Λ Γ· -ΤΖ-· тг /Л с·. *.·- | . V.· цикло алкил,
    Сд“Сфг алкилииклоалю.л, арил, -/0+-0^
    J. J.U _ алкил/ арил, или Co-C-tn <1 - 1и η алкоксиалкил;
    когато групи огат :едно за да
    X 425
    1/ ir- θ OH, Η, С^-Сц сян! л, ил1. бензил; J ejb-Ala.MJin L -i oom ep или D -изомер на амино киселина със струната -B(K3)CCR4) (R5 )0(=0)- където: рЗ Iv € водород или CHy, Ρ4 е водород глв .1 t_ слквл; ТП)5 Е е водород, Cj-Cg алкил, циклоалкил
    циклоалкшметил, 0^-¾ циклоалкилетил. феннл, феммлметил,
    CH2CH2SCH-3t (СН2)31Ш2,
    -(0¾ )aNHC(=NH) (NH2),, -(0¾ }gNHR16 ОД^ТО
    8=2-5; или
    Λ /»
    Ρ е избран от:
    амино Зсицитна група;
    1-2 амино киселини; или
    1-2 амино киселини заместени с амино защитна група;
    могат алтернативно да бтдат взети заедно и
    да образуват -СИ^СН^СН^-; ми могат алтернативно да бъдат взети
    Заедно за да образоват-/СИ2/ -5 където и-2-5; XL
    К е L— изомер на амхяо киселина със структура
    Ч 2I(R6)CH(R7 )с(=о)- където:
    42*?
    « /=\ ^NH
    - (ch2,’-yZc\NH2 където ¢=9 i ли 1;
    -O-/Cj“C^ алкил/-NH-/C>i-C~ алкил/, където щ. = 1 или 2;
    -/CH₽/m- s алкил/-«н|-/СрСб глкил/ , където m. = 1 или 2j и
    X е -KHgkXk -№С(=НН) (ннрпри усл оБие, че
    X не е-ада .. г=4; или когато са алтернативно взети заедно е —Υ (СН2)(=0 X- където е NH, 0, или S; И v =
    1 *· I
    г.
    <·;
    е D -изомер или L -изомер със структура на амино киселина
    R8 където:
    S1 «1 η
    В1' алкил;
    набран от:
    -COgR13, -SO^R3·3,
    -so2nhr14, -в (r34) (R55), -NHSO2CE5, -CONHNHSO2CF3, -PO(ORI5)2, ~PO/OR~ /Е^% -so2nh- хетероарил /споменатия хетероармл е 5-10-членен и има
    1-4 хетероатоми независимо избрани от n, s или 0/, -so2nh- хетероарцл /споменатия хетероармл е 5 - 10-членен и има 1-4 хетероатоми избрани
    429 независимо от5» s» или 0/,
    - SO2KHCOR15, -COKHSO2RI5a,
    - C^COIBSOgR15^·,, -HHSO2SHCORI5a,
    - RHCONHSO2RI5a, -S02NHOOTHR15 .
    61. Радио активно белязано съединение съгласно претенция 51, характеризиращо се с тоьа, че представлява радиоактивно белязан 1,2-двузаместен фенил с формула /II/:
    (II) където:
    фенилоБия потстен ю р-<jflr или Р*- ca
    СрСР. алктл,
    -Е О ρ·^· рЛ е водород или метил;
    е независимо избран ст: алкил, С ч-С|0 циклоалкил, С4“С12 σ14
    1 t
    3-·: алкоксиалкил;
    -.-¾ ^10 bWXAL'k**/1/ ,
    I
    I свързани c един KE, групи са
    R групи могат алтернативно да заедно за да образуват гль -/енуо/Ш^/-;
    бъдат 'взети
    -/CVz-'gR e C|-C^q алкил, Cg-C^ циклоалкил, а^1К1Л1циклосЛ1Кил, арил, —/C4—C^q алкоксйалккл;
    С4‘С1Я алкил/ арил, или Cj-C^q е ОИ,
    Н, С]~С^ алкил, или бедзил;
    d -изомер на амино ej>-Ala или I -ИЗСмер или киселина със структура -N(R^}C(R4) (R3 )0(=0)-, където: .
    водород или метил;
    Хи
    Ρδ водород;
    Р16 водород, Cj-Cg алкмл, CyC? циклоалкил, CyCg циклоалкилметил, Cy -Cg цмклоалкилетнл, фенил, фенилметил, СИ^рН, ch2sch( СИ CHg ch2sch3, ch2ch2sch5, (ch2)snh2, (СН2).8КНС(=ЖН) (NH2), (CH2).sR16, където s = S-5;
    и В могат алтернативно да бъдат взети заедно за да образуват -CH^CRgCH^“* е избран от:
    амино
    Заш^тна група;
    1-2 амино киселини;
    ЗМиао киселини заместени с ашс залитна
    481
    К е ь-ксомер на амино .киселина със структура -e(R6JCH(RT)c(eo)«> квдето:
    е водород или Cc-Cg алкил; е — (сн2) —<сн2) .^с стдис ¢=0 1..1И 1;
    - (0¾ )ГХ, /* Г· е* г ® <_ - о;
    . -(СН2)^(¾}2Х, където m= 1 или 2;
    ~/Сд~Сг< алкил/“38Н“/С4 ~С4 алкил/.
    * f 1 О - ’/Сиг41°“/С1“С4 ^ΚΠΑΖ-ΒΒ-Λ^-Γθ алкт-л/, където ш. = 1 или 2;
    ’/^4~s /СГС/ £лкил/-1ш:^С<С^™^лЛ където bl= 1 или
    Г; и
    V
    Λ· е - νη2 или -в^С(=Ж)$Ш2 λ при у условие, че не е -BHg когато г= 4; или
    D -изомер или
    L -изонер на анмно киселина
    -NRI7-CH-C(=O)1 £ (CH(R4)) ,
    Ιο
    Η8
    KbpfifO qt е
    1;
    1Π
    ΣΤ* е водород, С^-Ср алкил;
    р8 е избран от:
  9. 9-C02E , -SD^R15·
    62.Радиоактивно белязано съединение съгласна претенция 51, характеризиращо се е това, че представлява радиоактивно белязано съединение с формула /И/, по-горе, където: фемиловият пръстен ст формула /17/ може бъде заместен с С-Я R1 или по-нататък да
    R- и: S10a са независимо изорани от: всдо од,
    С„-Со слкил, феш-л, халоген, или алкоксг;
    д. Ο Λ 1 ' i a >433 <
    &г<
    водород;
    водород;
    P1S Rlca независимо избран от: водород,
    Cj-C^o алкил, С3-СЮ циклоалкил,
    0/-¾ алкйлциклоалкил, арил , ! ί
    -/¾¾ алкил/арил,. или (¾¾ алкоксиалкгл;
    еСр-Сю алкил, Cj-C^g циклоалкил,
    C4-Cj2 алкилцислоалкил, арил,
    -/¾¾ алкил/ арил, или С^-С^д алкоксиалкил;
    R групи' са свързани към един Н ,
    R групи могат алтернативно да заедно за да образуват
    ИЛИ -<СН2)О(СН2)-;
    бензил;
    алкил когото две оъдат взети
    -(сж,)2_5е OFT, Н, СГС4 е ji> -Ala или L амино киселина с където:
    Взети алкил, или •изомер или D -изомер на формула -N (В?) СН(К5 )С ( =0 род и ТТ е водород,СН^, CHgCH^, СН(СН5)2, 1СН2СН5, СН2СН2СН3, OHgCHgCHgCH^CHgCHgSCHj, алкил/ гли ог:: ад Cv алтернативно да бъдат да образуват -CHgCH^CHg-;
    434 е избран от аминозащитна група;.,
    1-2 аминокиселини;
    1-2 аминокиселини заместени с амино тг
    Т ' L - изомер на аминокиселина с формула.
    -11(0¾ ) CH(R7 )0(=0 )-, където:
    н7
    -(0¾ )3NHC(=HH). (NH2);
    -NHCHgCC^)-;
    I!
    D - изомер
    ΗΛΙI - изомер на аминокиселина
    Rкъдето: е
    1;
    водород или СИ3;
    R17 бс.Радиоактивно белязано съединение,, съгласно претенция 51, характеризиращо се с това, че представлява радиоактивно белязано съединение е формула /II/, или негова фармацевтично приемлива сол,, ктдето:
    455
    I
    1 2 ' Е и Е са независимо избрани от водород, метял;
    J е избрза от D-Val, D-2-аминомаслена киселина, В·
    Leu, D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, -Ala,
    Pro, Phe, NMeGly; D-Nle, D-Phg, D-Не, D-Phe, c i ' D-Tyr, Ala,. N-р-азИДОбензоил-D-Lys, N -PбензоЕдбензоил -D-Lys, Nf -тркптофанил -D-Lys, N-ο- бензилбеизоил -D-Lys, N^-p- ацетилбензоилD-Lys, N6 - ДМНСИЛ-D-Lys, N^ - глицил -D-Lys, N* p глгцил-р-бензонлбензоил-D-Lys, N -pфенилбензоил -D-Lys, -шнбензоилбечзогл -DLys,N^-o— 6 ei-iso илбеязсил —D—Lys;
    K е избран ст NMeArg, Arg;
    I . I r, . I ' I
    L е изоран от Gly, -Ala, Ala;
    A
    M е избран от ASp; &l MeAsp; MeAsp; NMeAsp;
    D- Asp.
    64.Радиоактивно белязано съединение, съгласно претенция 51,характеризиращо ее е това, че представлява радиоактивно белязано съединение о формула/1J/, или негова фармацевтично приемлива сол,, където:
    и 2
    F ц Е са незолиспю > опрани от
    J е изброй or: D-Val, D-2-аминс”:'с:::пгг. тзс-ъгна, D-Leu, D-Ala, Gly, D-Pro, D-Ser, D-Lys, J> -Ala, Pro, Phe, NMeGly, D-Nle, D-Phg; D-Ile, D-Phe; D-Tyr, Ala;
    . 486
    У е избран от NlfeArg;
    L е Gly;
    М 6 избран от Asp;; c-ZlfeAsp; MeAsp; NMeAsp;
    D-Asp^
    65.Радиоактивно .белязани съединения, съгласно претенция 51, характеризиращи се е това, че представляват:
    радиоактивно белязаното съединение с където г. Р'' са И; j е D-Val *, К NMeArg; Ь. е Gly; и М е Asp;;.
    Рсдт.оактпвно белязаното съединение с
    1 2 където R п R са Н; J = D-2-амин омаслена, ктеедину; К е NMeArg;! е Gly и п е Asp; радиоактивно белязаното .съединение с формула /II/ т г където Г и CcH;J е D-be.u; И е
    NIfeARg; D е Gly; и М е Asp; радиоакт j- бно бехяз ат •отс съединение е сорнула /II/ където R1 м ( ;а Н, J е D-Ala; К е Me Arg;, 1 е Gly; и М s Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /11/ :-.ъдс'?0 51 с; Н; J е Sly; К е
    NMeArg; L е Gly; п М е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/
    Където R м R^ са Н; J е D-Pro; К е
    NMeArg; 1 0 Gly у М е Asp;
    437
    радиоактивно 6 слизалото съединеш е c формула / II/ където Εη π. са Hi J e D-lys· I< e NMeArg; L e Gly; и Μ θ Asp;.
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ T р където Κή и , са Н; J е Й>-А1а; К е : NMeArg;. L θ Gly; и М е Asp;
    радкоагсттЕно белязаното съединение с формула. /II/
    1 2 където R j, Е са И; J е NMeGly; К, е HMeArg; L е Gly; И М е Asp;
    радиоактизко белязаното стедичечге с формула /II/ 1 2 където R. е метил /изомер 1/1 R са И; J е D-Val; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    λ радиоактивно белязаното съединение с формула /^1/
    Т 2 където R~ е метил /изомер 2/; R са Н; J е D-Val.; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    ред,позитивно белязаното съединение с формула /II/
    1 9 ктдетс R. е фенил /изомер 1/; R са И; J е D-Val; К б NMeArg; L θ Gly; и Μ β Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ КЪД&ТО J -·- D-I4et, к - Nl'feArg, L = Gly, Μ = Asb, R1 -- η, R?· = Hi радиоактивно белязаното съединение c формула /II/ кдцето j =D-Abu>K x diNfe --Py ЗНИДИНИЛ- Orn, L - Gly, M = Asp, R~ = Hi R2 - Hi • 488 рдцъоактЕВио белязаното съединение с форйула ъдето J = D—Abu, Е - diNMe-lys,! = Gly Asp, К1 = Н, R2 = Hi радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където са Hi J е N^ -разидобензоил-D -ямзиН; К е NMEArg; ! е Gly;
    И М е Asp,;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където К.^ и R^ са И; J е N —р— бензомлбензоил-в-лмзмн ; К е NMeArg; ье
    Gly; И М 6 Asp·;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /Л/ и 9 £ където R“ и R ся Н; J е N -трипгофанилD -ЛИЗМН; К е NMeArg;! е Gly; ц Й 6 Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където ЕТ е 1г са Н; J е Ν* -όбензмлбензоил- D -лизин; К е NMeArg;! е Gly;
    и И е Asp...
    радиоактивно белязаното съединение с фор1иула /П/ където R·* и са Hi J е Ne -р~ ацетилбенвоил-D -лизин; К е NMEArg;! е Gly;
    И М е Asp;
    радиоактивно беляганото съединение с формула /II/ където R' и R2 са Hi J е 11 -данеил- в лиъин; К е NMeArg;! е Gly; и И е Asp;
    '489 радиоактивно белязаното съединение с формула /Ц/
    1 r i f където Р и са ψ; J е N -глицил- В I лизин; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/
  10. 12 £, където R- -и В са водород; J е N -глицил-рбензонлбекзомл- D-лизин; К е NMeArg; I» е Gly; и М е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение е фороаула /Д/ кадете В1 и са Н; J е Νε -рфенилбензоил- D-лизед; К е NMeArg; L е Gly;
    И М е Asp·;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /П7 ктдето и Р^ са Н; J е N^-m— бензо1$)ензоил-Р -ливни; К е NMeArg; L е
    Gly; и М е Asp;
    радиоактивно беляганото съединение с формула /II/ ктдето R1 и / са Hi J е Νε -обензоилбензоил-D -лиЗиН1; К е NMeArg;Lo
    Gly; И Me Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /Ш * 9 D-Val.;
    където R и R са Н; J е ’ К е
    NMeArg; L 8 Gly; И И 6 Asp;
    440 (in);
    06Л£ £ Ш-.4 ’V Λ V C *- i Ο 0 U ·- w * * ” ‘ /::/ ктдетс P' a .са H;- J e Mai; F e D- HMeArg; L е Gly; и ’’ e Asp; рг-ноактивнс беляз ансто етер: нея: е c cop: // -·π:-£σ-^ р^· и P са u; J e D-Nle; ГГ c NMeArg; L θ Gly; и *' e Asp; р£-Д1 СЕКТИВНО беляз снето съединение c фор M.iJ J1G /::/ _i ίΡπό, u? £ь Х-гД AV i e и P* cc TT; J e D-Phg; F e NMeArg; L θ &iy; и ” e Asp; p аДг c ак x.. и- o Οθ·ίΛ o аното съединение c cop с:ула /::/ 1 кадете l· <r pA ca u; J e D-Phe; K e KMeArg; L e Giy; и ” e Asp; радиоактивно беляз аното съединение c формула /V/ 1 където P и P* са Η; J е D-He; F e HMeArg; L e Gly; и .7 е Asp; -
    441 .радиоактивно белязаното съединен;.е с формулг Г I където п” = 1; Р, Р\ и Р*с са и; J е D—
    Val; К е NMEArg; L е Gly; и *' е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение ι 2 където п = 0; Р и Р са Н;
    J 6 D-Val; F е NMeArg; Le Gly; и М е Asp;
    радиоактивно белязаното г · гг където РЛ и еа стедннение с сермула ./V7/
    Н; J е D-Val; -Е е №Arg; L е Gly; и“ М е Asp;
    442 (VII)
    радис д -------- м- с:-Нине-н с : ? фср...ул·· /-.Г/ • и - където Р~, Р:, и 4 0 4 Л г Р1'· гс. Т.Г . Р2--^· 1 j 1 е Cl; J е D-Val;Е е HMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    радиоактивно б е ля з ан ο т ο съединен; е с ^срмул: /r:i/ 4 vr-neTo Р . Р‘, и Р' η 1 г. са и; Р~~ е I; J е D-Val; Е е NMeArg;L е Gly; π М с Asp;
    радиоакт; вие белязаното където Р^, и Р^
    D—Abu; Е е N Me Arg ; L β съединение с чс;. .у;х /’77/
    ТЛр са р--: el; J е
    Gly; И М е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /771/
    4 Т 1П където Р1, R и Р1и са и; е Me; J е
    D-Val; Е е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ където р\ R* и Р^а са Η; Ρ^θ е CL; J е
    D-Val; К е KMeArg; L е Gly; к M e Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/
    1 Т ТО 1Л където-Р , Р, и Р са Н; R е MeO; J е D—VaL; Е θ SMeArg; L θ Gly; и Μ θ Asp;
    (III) ;
    440
    ΓΊ
    Γ-Ί ·
    Vи r> —
    Hr
    D-Val; e
    DNMeArg;
    дек::
    NMeArg;
    ΓΊ
    N Me Arg;
    NMe Arg ;
    NMe Arg;
    Р“
    И
    1?Gly;
    /c.
    Gly;
    L e Gly;
    1 rP1 и
    Asp
    LT ·
    4/
    Asp;
    -J
    J e D-Phg; ”
    Asp;
    J w·-J r pΛ /::/
    J e D-Phe; r e Asp;
    Л/
    Г
    i.·.
    са 4;
    J e D-Ile; F e
    L c Gly;
    е Asp;
    1 . r-- » 1 J t
    PA * >
    '(—i* ·* ' r <r
    D—
    Vai; F e NMEArg; L e Gly;
    Asp;
    ’'-Τ-η - Л C Xt j. i - .1 L J ,. J~:.. ·_. — . .,.,.. ., „ . ____,- . / ’ - 1 \j C-11 c <,· x - - ·· - - .·' - .- A r 7/7 - x.r- -., y. !1 . . · P” --x-n'- - - n -, x z P~ CO Hi -J e D-Val; Ϊ 6 NMeArg; L£ Gly; И Fl £ Asp.;
    p p~*^ ·! ( C ο»ί-1 a - —‘ - -:g белязаноt r <~ r *лГП ”Г ¢3. Г“ Г- l· Ci NMe Arg; L c Gly; и ~
    стеснение c (ср.-ло /VI/ T-T; J e D-Val; F e e Asp;
    442
    ^•k'·'· ; - i .- ... *- w ,ч Г1' И r И ~ r където F-, F', : F~ c;.. rT; 7 е 01; J 2 D-Val;K e NMeArg; Le Gly; k М - Asp • 9 раДИСсКТ 0.Ξ £0 беОЪ:сС.. :01 U съ-дю-е.-т e : ” ч. Μ - --/ c A A ·*· v-.-'-n.- r- C' · p-- .-.. V- A , - > ‘ , -1 I; т о - D-Val;E e NMeArg;L e Gly; . M / lsp; __ _____ _ Г ..- — - - . . C . . . — C - —. -..- - - ч - - / и r ή /-. •’ Пг- T * rr д· ГГ. Q TP J? r'· ~ : J? * <Ί *4 T.T · JP ~~ ( 6 i; J Б-Abu; Е e NMeArg; L e Gly; :·. м е Asp • 9 радтоактъкно белязаното съединение с ф п --Г / If 4 Π 4 Пг където Р\ Р и Ρ1ν са и; Р“’’ (' 'Me; J 8 D-Val; Е е NMeArg; L е Gly; Е. M е Asp; радиоактпгно белязаното съединение С X ортулс /7 - j /
  11. 1 5 t/V 1Г където Р1, Рй и PiLc~ са Р1' е Cl; J е
    Б-Val; К в NMeArg; L е Gly;. ’ и M e Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с сорлула /711/
    Ί г 1П където’Р, Р\ и Р са. И; Р~“ е MeO; J е D-Val; К е NMeArg; L е Gly; и М е Asp;
    белязаното съединение с формула
    Н2 и Е10а са Н; fc10 е Ма;
    D-Val; К· е NMeArg; В е Gly; И Μ е Asp;
    /VII/
    J е радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ одето R.2 и Ε,'θ са Н; е ci; J е
    D—Abu.; К θ NMeArg; 1 в Gly; и М е .Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/7 където R1, и R10 са ft; R^a el; J е D-Abu; К еNMeArg:. 1 е Gly; и Μ б Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /VII/ кздето 7, R2· и R10 са Ц; R10® е Me; J е D-Abu.; К е NMeArg; 1 θ Gly; И М С Asp;
    I I 'I I ра^оакълъцо белязаното съединение c формула /1.1/ η2 където R и R са If*» J e в-Тут; Kе
    NMeArg; 1 е Gly; И М еAsp;.
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където R' и R са Н; j е D-Vai; Ке
    NMeAmf; 1 е Gly; Η Μ β Asp;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /117 1 2 където R и R са Ц; J θ B-Val; К е NMeArg; 1 0 Gly; И М б ИеА&р;
    радиоактивно белязаното съединение с формула /II/ където И1 е Н; е СН3; j е D-Val; К в NMeArg; 1 е Gly; и М в Asp;
    сн-о беляза?;ото стад: ненно с адад/ * · *т. ез г ·’> Р~ и РА са 1 ‘т; J е D-Val; F е NMeArg; L е sly; - е Asp;
    57, Радио активно белязано съединение съгласно претенция 55,
    1 оизиращо се с това, че радиоактивния изотоп е ^1.
    445
    68. Радиоактивен фармацевтичен състав, характеризиращ се е това, че съдържа радиоактивен фармацевтично приемлив носител и радиоактивно белязано съединение, съгласно претенции 51-67.
    69. Метсд за определяне на тршбоцитно наслояване при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане спржо споменатия бозайник на радиоактивен фармацевтичен състав съдържащ съедшение съгласно претенции 51-67 и изобразяване при споменалия бозайник.
    70. Метсд за диагностициране на заболяване свързано с тромбоцитно наслояване при бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към споменатия бозайник на радиоактивен фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно претенции 5167, и изобразяване при споменатия бозайник.
BG100036A 1993-03-30 1995-09-29 Радиоактивно белязани тромбоцитни gрiiв/iiiа рецепторни антагонисти като изобразяващи агенти при диагнозата на тромбоемболични заболявания BG100036A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4033693A 1993-03-30 1993-03-30
US08/218,861 US5879657A (en) 1993-03-30 1994-03-28 Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
PCT/US1994/003256 WO1994022494A1 (en) 1993-03-30 1994-03-29 RADIOLABELED PLATELET GPIIb/IIIa RECEPTOR ANTAGONISTS AS IMAGING AGENTS FOR THE DIAGNOSIS OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100036A true BG100036A (bg) 1996-11-29

Family

ID=21910453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100036A BG100036A (bg) 1993-03-30 1995-09-29 Радиоактивно белязани тромбоцитни gрiiв/iiiа рецепторни антагонисти като изобразяващи агенти при диагнозата на тромбоемболични заболявания

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5879657A (bg)
EP (2) EP0995761A3 (bg)
JP (1) JP3042887B2 (bg)
KR (1) KR960701666A (bg)
CN (1) CN1122577A (bg)
AT (1) ATE194293T1 (bg)
AU (2) AU6524894A (bg)
BG (1) BG100036A (bg)
BR (2) BR9406055A (bg)
CA (1) CA2159445A1 (bg)
DE (1) DE69425138T2 (bg)
DK (1) DK0692982T3 (bg)
ES (1) ES2149266T3 (bg)
FI (1) FI954655A (bg)
GR (1) GR3034272T3 (bg)
HU (1) HUT72889A (bg)
LV (1) LV11106B (bg)
NO (1) NO307568B1 (bg)
NZ (1) NZ263970A (bg)
PL (1) PL178252B1 (bg)
PT (1) PT692982E (bg)
RU (1) RU2145608C1 (bg)
TW (1) TW445267B (bg)
UA (1) UA32577C2 (bg)
WO (1) WO1994022494A1 (bg)
ZA (1) ZA942262B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69230525T2 (de) * 1991-02-08 2000-06-21 Diatide Inc Technetium-99m markierte Polypeptide zur Bildformung
US5645815A (en) 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5736122A (en) * 1991-02-08 1998-04-07 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US6083481A (en) * 1992-05-21 2000-07-04 Diatide, Inc. Thrombus imaging agents
US5968476A (en) * 1992-05-21 1999-10-19 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5744120A (en) * 1993-03-30 1998-04-28 The Dupont Merick Pharmaceutical Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
US5750088A (en) 1993-03-30 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
ZA942439B (en) * 1993-04-08 1996-01-08 Diatech Inc Radiolabeled compounds for thrombus imaging
DE69612755T2 (de) * 1995-02-07 2001-08-23 Brusilow Entpr Llc Triglyceride und ethylester von phenylalkansäuren und phenylalkensäuren zur behandlung verschiedener erkrankungen
EP0888130B1 (en) * 1996-03-13 2003-07-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company New ternary radiopharmaceutical complexes
US5879659A (en) * 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
AU3474997A (en) * 1996-06-10 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Radiopharmaceutical compositions capable of localizing at sites of thrombus
ZA978758B (en) * 1996-10-02 1999-03-30 Du Pont Merck Pharma Technetium-99m-labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents
DE69722038T2 (de) * 1996-10-07 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Radiopharmazeutische mittel zur bildgebung von infektionen und entzündungen
WO1999040882A2 (en) * 1998-02-06 1999-08-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania STEREOSELECTIVE Tc-99m LIGANDS
WO2000021980A1 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 Du Pont Pharmaceuticals Company Chelator incorporated arg-gly-asp (rgd) mimetic synthetic disintegrins as imaging agents
AU4027800A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Method for localization of blood clots
US6808698B1 (en) 1999-03-26 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Method for localization of blood clots
US6171578B1 (en) * 1999-04-14 2001-01-09 Diatide, Inc. Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi
US6254852B1 (en) 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6685914B1 (en) * 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US6518244B2 (en) 2000-03-09 2003-02-11 Intimax Corporation Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof
US7524628B2 (en) * 2000-07-25 2009-04-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for detecting molecules expressing a selected epitope via fluorescent dyes
US6743592B1 (en) * 2000-07-25 2004-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods, systems and kits for immuno-detection of epitopes expressed on molecules
US7045286B2 (en) 2000-07-25 2006-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of detecting molecules expressing selected epitopes via fluorescent dyes
US7341831B2 (en) * 2001-07-18 2008-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for immuno-detection of epitopes
EP1513543B1 (en) 2002-05-23 2010-10-06 The Trustees of The University of Pennsylvania Fas peptide mimetics and uses thereof
US7317104B2 (en) 2003-06-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US7319149B2 (en) * 2003-06-13 2008-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
AU2004259769B2 (en) * 2003-07-24 2011-11-24 The Queen's Medical Center Preparation and use of alkylating agents
AU2004273911B2 (en) * 2003-09-17 2010-04-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Mechanism-based targeted pancreatic beta cell imaging and therapy
JP4700626B2 (ja) * 2004-02-20 2011-06-15 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 分子上のエピトープの免疫検出のための試薬、キット及び方法
ATE536367T1 (de) * 2004-02-20 2011-12-15 Univ Pennsylvania Bindende peptidomimetika und deren verwendungen
JP4910695B2 (ja) * 2004-02-25 2012-04-04 アステラス製薬株式会社 血栓造影剤
AU2005265163B2 (en) 2004-06-18 2009-10-01 Ambrx, Inc. Novel antigen-binding polypeptides and their uses
US7292198B2 (en) * 2004-08-18 2007-11-06 Ruckus Wireless, Inc. System and method for an omnidirectional planar antenna apparatus with selectable elements
FI20050753A (fi) 2004-09-03 2006-03-04 Licentia Oy Uudet peptidit
PL2076535T3 (pl) 2006-10-16 2013-08-30 Salk Inst Biological Studies Antagoniści somatostatyny selektywni względem receptora (SSTR2)
US8691761B2 (en) * 2006-10-16 2014-04-08 Jean E. F. Rivier Somatostatin receptor 2 antagonists
PL2114873T3 (pl) * 2006-12-26 2013-08-30 Lantheus Medical Imaging Inc N-[3-Bromo-4-(3-[18F]fluoropropoksy)-benzylo]-guanidyna do obrazowania unerwienia serca
CA2686816A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 The Johns Hopkins University Use of various glutamate receptor antagonists for delaying or preventing platelet activity or for treating or preventing a thrombotic disease or disorder
EP2348052A3 (en) 2007-09-17 2011-10-26 The Regents of The University of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
GB2453589A (en) 2007-10-12 2009-04-15 King S College London Protease inhibition
EP2684048B1 (en) 2011-03-11 2018-10-03 Board of Regents of the University of Nebraska Biomarker for coronary artery disease
DK2760479T3 (en) 2011-09-30 2017-07-17 Horizon Therapeutics Llc Nitrogen-removing drug for use in a method of treating a nitrogen retention disorder
WO2013158145A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Bruce Scharschmidt Methods of therapeutic monitoring of phenylacetic acid prodrugs
LT2922576T (lt) 2012-11-21 2018-02-12 Horizon Therapeutics, Llc Azotą surišančių vaistų, skirtų kepenų encefalopatijos gydymui, skyrimo ir įvertinimo būdai
ES2687992T3 (es) 2013-07-30 2018-10-30 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Proteína de fusión saxatilina-Fc y utilización de la misma
JP6983779B2 (ja) 2015-11-30 2021-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアThe Regents Of The University Of California 非常に特異的な腫瘍細胞表面抗原を標的とするヒト抗体を用いた腫瘍特異的ペイロード送達及び免疫活性化
US9914692B2 (en) 2016-05-25 2018-03-13 Horizon Therapeutics, Llc Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof
US10668040B2 (en) 2017-09-11 2020-06-02 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants
KR20230066149A (ko) 2020-08-07 2023-05-12 포티스 테라퓨틱스, 인크. Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444690A (en) * 1982-02-25 1984-04-24 University Patents, Inc. Technetium chelates
US4589881A (en) * 1982-08-04 1986-05-20 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4517686A (en) * 1982-08-04 1985-05-21 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4792525A (en) * 1982-08-04 1988-12-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4614517A (en) * 1982-08-04 1986-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US5041380A (en) * 1982-08-04 1991-08-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4578079A (en) * 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4661111A (en) * 1982-08-04 1987-04-28 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4673562A (en) * 1983-08-19 1987-06-16 The Children's Medical Center Corporation Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents
US4638051A (en) * 1984-04-30 1987-01-20 The Johns Hopkins University Brain imaging radiopharmaceuticals
US4670545A (en) * 1984-05-11 1987-06-02 University Patents, Inc. Chelating agents for technetium-99M
US4963688A (en) * 1984-07-19 1990-10-16 University Of Florida Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides and uses thereof
US5175343A (en) * 1985-01-14 1992-12-29 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
ATE66469T1 (de) * 1985-01-14 1991-09-15 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
US4897255A (en) * 1985-01-14 1990-01-30 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US4746505A (en) * 1985-04-26 1988-05-24 President And Fellows Of Harvard College Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands
US4988621A (en) * 1985-05-24 1991-01-29 La Jolla Cancer Research Foundation Peptides in cell detachment and aggregation
US4879237A (en) * 1985-05-24 1989-11-07 La Jolla Cancer Research Foundation Use of peptides in control of cell attachment and detachment
US5082930A (en) * 1986-05-29 1992-01-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins
US4861869A (en) * 1986-05-29 1989-08-29 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins
US5279811A (en) * 1987-02-18 1994-01-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof
ATE106898T1 (de) * 1987-03-26 1994-06-15 Neorx Corp Metall-radionuklid-markierte proteine und glykoproteine zur diagnose und therapie.
US4965392A (en) * 1987-03-26 1990-10-23 Neorx Corporation Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins
US5192745A (en) * 1987-05-21 1993-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclic anticoagulant peptides
US5236898A (en) * 1987-05-21 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclic anticoagulant peptides
AU2258788A (en) * 1987-07-07 1989-01-30 Cytrx Biopool Ltd. Fibrin-binding compound and method
DE3728600A1 (de) * 1987-08-27 1989-03-09 Hoechst Ag Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium
WO1989002752A1 (en) * 1987-09-25 1989-04-06 Genentech, Inc. Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins
DE3855458T2 (de) * 1987-12-10 1996-12-05 Jolla Cancer Res Found Verfahren zur herstellung von conformationnell stabilisierten zelladhäsionspeptiden
WO1989007456A1 (en) * 1988-02-09 1989-08-24 Mallinckrodt, Inc. Method of preparing a metal-radionuclide-labelled protein
US5202451A (en) * 1988-02-17 1993-04-13 Neorx Corporation Anchimeric radiometal chelating compounds
CA1324954C (en) * 1988-03-10 1993-12-07 Erkki I. Ruoslahti Inhibition of cell migration with synthetic peptides
US4883862A (en) * 1988-04-13 1989-11-28 Albert Einstein College Of Medicine - Of Yeshiva University Mercaptosuccinyl glycyl-glycyl-glycine a complex thereof with Tc-99m, and methods of making the same
AU3778989A (en) * 1988-04-29 1989-11-29 Mallinckrodt, Inc. Diaminedithiol chelating agents for radiopharmaceuticals
ZW6189A1 (en) * 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
KR940009084B1 (ko) * 1988-05-18 1994-09-29 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템
US4988496A (en) * 1988-05-31 1991-01-29 Neorx Corporation Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics
US5144043A (en) * 1988-06-15 1992-09-01 Centocor Cleavable bifunctional coupling agents
US5218128A (en) * 1988-06-15 1993-06-08 Centocor, Inc. Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom
WO1989012680A1 (en) * 1988-06-20 1989-12-28 Washington University USE OF MODIFIED tPA TO DETECT BLOOD CLOTS
US5180816A (en) * 1988-08-24 1993-01-19 Centocor One vial method for labeling protein/linker conjugates with technetium-99M
US4925650A (en) * 1988-11-16 1990-05-15 Mallinckrodt, Inc. Technetium -99m complex for examining the renal function
MY106120A (en) * 1988-12-05 1995-03-31 Novartis Ag Peptide derivatives.
CA2006060A1 (en) * 1988-12-20 1990-06-20 Michael D. Pierschbacher Polypeptide-polymer conjugates active in wound healing
US5270030A (en) * 1988-12-29 1993-12-14 Bio-Technology General Corp. Fibrin binding domain polypeptide and method of producing
GB8902362D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Amersham Int Plc Cationic complexes of technetium-99m
US5053503A (en) * 1989-02-17 1991-10-01 Centocor Chelating agents
US5095111A (en) * 1989-03-17 1992-03-10 The John Hopkins University Thiolactone bifunctional chelating agents for diagnostic and therapeutic products
US5120829A (en) * 1989-03-20 1992-06-09 La Jolla Cancer Research Foundation Hydrophobic attachment site for adhesion peptides
FR2655339B2 (fr) * 1989-04-19 1992-04-10 Medgenix Group Sa Composes et complexes utiles notamment en imagerie medicale.
EP0431146B1 (en) * 1989-06-16 1995-11-15 Neorx Corporation Radionuclide metal chelates for the radiolabeling of proteins
US5250666A (en) * 1989-06-16 1993-10-05 Neorx Corporation Radionuclide metal chelates for the radiolabeling of proteins
GB8914020D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Antisoma Ltd Synthetic peptides for use in thrombus detection
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
FR2650672A1 (fr) * 1989-08-02 1991-02-08 Medgenix Group Sa Procede de marquage de proteines ou polypeptides au technetium-99m, conjugue obtenu, utilisation a titre d'agent d'imagerie, kit de reconstitution desdits conjugues
US5196404B1 (en) * 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
WO1991002547A1 (en) * 1989-08-24 1991-03-07 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Radio-labelled antibodies for imaging
GB8919488D0 (en) * 1989-08-29 1989-10-11 Amersham Int Plc New cores for technetium radiopharmaceuticals
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
ZA907743B (en) * 1989-10-03 1991-07-31 Merrell Dow Pharma Radiolabeled anticoagulant peptides
AU6470590A (en) * 1989-10-23 1991-04-26 Smithkline Beecham Corporation Cyclic anti-aggregatory peptides
WO1991007991A1 (en) * 1989-11-30 1991-06-13 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for preparing a metal-radionuclide-labelled protein
US5080884A (en) * 1989-12-12 1992-01-14 Medi-Physics, Inc. Hydrocarbylphenyl diaminodithiol radionuclide complexes and their use in imaging
US5026913A (en) * 1989-12-12 1991-06-25 Medi-Physics, Inc. Hydrocarbylphenyl diaminodithiol derivatives
DE69006698T2 (de) * 1989-12-12 1994-05-26 Amersham Int Plc Phenyldiaminodithiolderivate.
JP2816880B2 (ja) * 1989-12-19 1998-10-27 横浜ゴム株式会社 乗用車用空気入りラジアルタイヤ
ES2104702T3 (es) * 1990-04-06 1997-10-16 Jolla Cancer Res Found Metodo y composicion para el tratamiento de la trombosis.
CS136091A3 (en) * 1990-05-10 1992-04-15 Zymo Genetics Agents for determining thrombi and their application
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
AU8721591A (en) * 1990-09-14 1992-04-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US5175256A (en) * 1990-09-28 1992-12-29 Neorx Corporation Protein labeling reagents
US5037631A (en) * 1990-10-29 1991-08-06 Mallinckrodt Medical, Inc. Technetium-99M complex for examinating the renal function
US5116598A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Mallinckrodt Medical, Inc. N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals
EP0555328A1 (en) * 1990-11-02 1993-08-18 Genentech, Inc. Platelet aggregation inhibitors
DE69230525T2 (de) * 1991-02-08 2000-06-21 Diatide Inc Technetium-99m markierte Polypeptide zur Bildformung
US5965107A (en) * 1992-03-13 1999-10-12 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
US5443815A (en) * 1991-11-27 1995-08-22 Diatech, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
JPH06505975A (ja) * 1991-03-20 1994-07-07 ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド 環状リガンド
WO1992019274A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Mallinckrodt Medical, Inc. Technetium chelates to be used for determining the renal function
US5225180A (en) * 1991-09-10 1993-07-06 Diatech, Inc. Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging
IL103252A (en) * 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5635477A (en) * 1991-09-30 1997-06-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein IIB/IIIA
CA2127284C (en) * 1992-01-03 2002-02-05 Buck A. Rhodes Protein- and peptide-metal ion pharmaceutical applications
DE69330494T2 (de) * 1992-02-05 2002-03-28 Mallinckrodt Inc Radioaktiv markierte somatostatin
WO1993015771A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Ligands for improving metal chelate formation kinetics
DK0630265T3 (da) * 1992-03-13 2003-06-30 Diatide Inc Technetium-99m mærkede peptider til afbildning af inflammation
US5326856A (en) * 1992-04-09 1994-07-05 Cytogen Corporation Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding
GB9209641D0 (en) * 1992-05-02 1992-06-17 Johnson Matthey Plc Improvements in radiolabelling
DK0641222T3 (da) * 1992-05-21 2000-12-11 Diatide Inc Peptider mærket med technetium-99m til trombeafbildning
AU5594294A (en) * 1992-11-18 1994-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Cyclic compounds linked by a heterocyclic ring useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia
EP0691987A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-17 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
JPH09501910A (ja) * 1993-06-18 1997-02-25 ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデイション 血栓症処置のための方法および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
FI954655A0 (fi) 1995-09-29
CA2159445A1 (en) 1994-10-13
NO953886D0 (no) 1995-09-29
HU9502862D0 (en) 1995-11-28
KR960701666A (ko) 1996-03-28
EP0692982B1 (en) 2000-07-05
PL178252B1 (pl) 2000-03-31
ES2149266T3 (es) 2000-11-01
AU689643B2 (en) 1998-04-02
DE69425138D1 (de) 2000-08-10
TW445267B (en) 2001-07-11
BR9406055A (pt) 1996-09-10
PT692982E (pt) 2000-11-30
LV11106B (en) 1997-04-20
EP0692982A4 (en) 1998-03-11
EP0995761A2 (en) 2000-04-26
WO1994022494A1 (en) 1994-10-13
DE69425138T2 (de) 2001-03-01
RU2145608C1 (ru) 2000-02-20
NZ263970A (en) 1996-09-25
NO953886L (no) 1995-11-30
US5879657A (en) 1999-03-09
EP0692982A1 (en) 1996-01-24
JP3042887B2 (ja) 2000-05-22
AU6524894A (en) 1994-10-24
DK0692982T3 (da) 2000-10-23
GR3034272T3 (en) 2000-12-29
PL311037A1 (en) 1996-01-22
BR9406820A (pt) 1996-09-10
US6022523A (en) 2000-02-08
LV11106A (lv) 1996-04-20
EP0995761A3 (en) 2000-07-12
ZA942262B (en) 1995-10-02
ATE194293T1 (de) 2000-07-15
AU3452595A (en) 1996-03-21
HUT72889A (en) 1996-06-28
FI954655A (fi) 1995-11-02
JPH08509710A (ja) 1996-10-15
NO307568B1 (no) 2000-04-25
UA32577C2 (uk) 2001-02-15
CN1122577A (zh) 1996-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100036A (bg) Радиоактивно белязани тромбоцитни gрiiв/iiiа рецепторни антагонисти като изобразяващи агенти при диагнозата на тромбоемболични заболявания
CN103635489B (zh) 血浆前激肽释放酶结合蛋白
EP0326595B1 (en) Peptides and antibodies that inhibit platelet adhesion
HUE035408T2 (en) Amino-substituted imidazo [1,2-a] pyridinecarboxamides and their use
TWI283662B (en) Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
UA127402C2 (uk) Моноклональне антитіло, яке специфічно зв&#39;язується з людським pcsk9
EA029743B1 (ru) Модуляторы ядерного транспорта и их применение
EA015992B1 (ru) Стабилизированное антитело и многовалентная антигенсвязывающая молекула на его основе, способы получения и использования вышеназванного стабилизированного антитела
EA018072B1 (ru) Антитело к рецептору интерлейкина-1 типа 1 (il-1r1) и его применение
TW200836765A (en) Heterodimers of glutamic acid
CN110036022A (zh) 作为神经肽y受体的调节剂的抗体-偶联的环状肽酪氨酸酪氨酸化合物
RU2184121C2 (ru) Циклические ингибиторы адгезии
JPH06505978A (ja) 芳香族エステルまたはアミドを含有する抗凝集性ペプチド
CA3226532A1 (en) Lipidated peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
EA009286B1 (ru) Пептиды и соединения, которые связываются с рецептором
Hultsch et al. Radiolabeling of multimeric neurotensin (8–13) analogs with the short-lived positron emitter fluorine-18
JPS63119681A (ja) 癌胎児性抗原をコードするｃＤＮＡ
JP2003516121A (ja) 不可逆的に結合するエンジニアリング抗体
PT92885B (pt) Processo de preparacao de moleculas cataliticas compreendendo um sitio de ligacao com anticorpos e contendo ioes metalicos polivalentes e de composicoes contendo as mesmas bem como processo de realizacao de uma reaccao quimica predeterminada
TW200529809A (en) HIV protease inhibiting compounds
CA3142840A1 (en) Anti-cd53 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
Yan et al. Amyloidogenic immunoglobulin light chain kinetic stabilizers comprising a simple urea linker module reveal a novel binding sub-site
ES2331451A1 (es) Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interacion tcr-nck.
TW200812626A (en) Aptamers labeled with 68GA
KR20230135586A (ko) Atp 합성효소 억제제 - 미용 및 치료 용도