JP3042887B2 - 血栓塞栓症疾患を診断するための像形成剤としての放射線標識された血小板ＧＰ▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａ受容体アンタゴニスト - Google Patents

血栓塞栓症疾患を診断するための像形成剤としての放射線標識された血小板ＧＰ▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａ受容体アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】
関連した特許出願の前後関係 本特許出願は、1993年３月30日に出願された同時係属
出願U.S.S.N.08/040,336の一部継続出願である。この出
願の開示は、参照として本明細書に引用する。 発明の分野 本発明は、炭素環式または複素環式環系を含有する放
射線標識された環状化合物である新規な放射性薬剤、動
脈および静脈血栓を診断するための像形成剤（imaging
agent）として該放射性薬剤を使用する方法、該放射性
薬剤を製造するための新規な試薬、および該試薬を含有
するキットに関するものである。 発明の背景 静脈および動脈の血栓塞栓症疾患の臨床上の認識は、
感受性および特異性を欠くため信頼できない。潜在的に
生命に脅威を与える状態であることから、非−侵襲性の
方法を使用して血栓塞栓症疾患を速やかに診断する必要
性が臨床上要求されている。血小板の活性化およびそれ
に伴う凝集は、例えば不安定なアンギナ、心筋梗塞、一
過性脳虚血発作、発作、アテローム性動脈硬化症および
糖尿病のような心臓血管および脳血管の血栓塞栓症疾患
を包含する種々な病態生理学的疾患と関係があることが
証明されている。これらの疾患プロセスに対する血小板
の寄与は、特に損傷後の動脈壁中に凝集物または血小板
血栓を形成する血小板の能力に由来する。一般に、Fust
er等、JACC.Vol.5,No.6,175B−183B頁（1985）;Rubenst
ein等,Am.Heart J.,Vol.102,363−367頁（1981）;Hamm
等,J.Am.Coll.Cardiol.,Vol.10,998−1006頁（1987）；
およびDavies等,Circulation,Vol.73,418−427（1986）
参照。最近、既知の血小板アゴニストに共通の通路を与
えることによって血小板凝集を仲介する膜蛋白質とし
て、血小板糖タンパク質II b/III a複合体（GP II b/II
I a）が確認された。Philips等,Cell,Vol.65,359−362
頁（1991）参照。 血小板活性化および凝集は、また、静脈の血栓静脈炎
およびそれに続く塞栓のような静脈の血栓塞栓症疾患に
おいて有意な役割を果すと考えられる。また、血液が人
工合成弁のような人工表面を流れる患者は、血小板血
栓、血栓および塞栓を発生させる危険があることが知ら
れている。一般に、Fuster等,JACC.Vol.5,No.6,175B−1
83B頁（1985）;Rubenstein等,Am.Heart J.,Vol.102,363
−367頁（1981）;Hamm等,J.Am.Coll.Cardiol.,Vol.10,9
98−1006頁（1987）；およびDavies等,Circulation,Vo
l.73,418−427頁（1986）参照。 このような潜在的な血栓塞栓症疾患の患者の非−侵襲
性診断および監視の適当な手段が、非常に有用であり、
非−侵襲性の放射性核種像形成（imaging）のための血
小板を目標にした放射線標識された剤を開発するいくつ
かの研究が行われている。例えば、動脈血栓の診断用像
形成に対する99mTcモノクローナルアンチフィブリン抗
体を使用した実験研究が実施されている。Cerquira等,C
irculation,Vol.85,298−304頁（1992）参照。著者等
は、新しく形成された動脈血栓の像形成におけるこのよ
うな剤の利用の可能性について報告している。131Iで標
識され、活性化されたヒトの血小板に特異的であるモノ
クローナル抗体も、また、動脈および静脈血栓の診断に
適用される可能性を有していることが報告されている。
しかしながら、血栓対血液（標的／背景）の妥当な比
は、放射線標識された抗体の投与後４時間後に得ること
ができるにすぎない。Wu等,Clin.Med.J.,Vol.105,533−
559頁（1992）参照。最近、血栓の像形成における125
I、131I、99mTcおよび111In放射線標識された7E3モノク
ローナル抗血小板抗体の使用が論じられている。Coller
等のPCT出願公開No.WO 89/11538（1989）参照。しかし
ながら、放射線標識された7E3抗体は、非常に大きな分
子量の分子であるという不利点を有している。他の研究
者等は、血栓の検出および局在化のために、123I、125I
および131Iで放射線標識された酵素的に不活性化なｔ−
PAを使用している。Ordm等,Circulation,Vol.85,288−2
97頁（1992）参照。なお、血栓塞栓症の放射線医学的検
出における他の方法は、例えば、Koblik等,Semin.Nucl.
Med.,Vol.19,221−237頁（1989）に記載されている。 動脈および静脈血栓の検出および局在化は、血栓塞栓
疾患の正確な診断および適当な治療の決定において非常
に重要である。血栓を検出するための非−侵襲性放射性
核種像形成に対する新規なそして良好な放射線標識され
た剤が要求されている。本発明は、この重要な目的に関
するものである。 発明の概要 本発明は、血小板糖タンパク質II b/III b複合体のア
ンタゴニストとして作用する炭素環式または複素環式環
系を含有する放射線標識された環式化合物である新規な
放射性薬剤を提供する。本発明は、また、動脈および静
脈血栓の診断のための像形成剤として該放射性薬剤を使
用する方法を提供する。さらに、本発明は、該放射性薬
剤を製造するための新規な試薬を提供する。さらに、本
発明は、該試薬を含有するキットを提供する。 図面の簡単な説明 図1aは、犬の深静脈血栓症モデルにおいて1mCi/kg
（静脈内）で投与された実施例12の放射性医薬化合物の
典型的な像を示す。このモデルにおいては、血栓は、逆
流を伴う血行静止の期間中に頸静脈において形成され
た。化合物は、逆流から始めて投与した。投与後15、60
および120分での急速に成長する静脈血栓における取込
みを示す。 図1bは、犬の深静脈血栓症モデルにおいて1mCi/kg
（静脈内）で投与された実施例19の放射性医薬化合物の
典型的な像を示す。このモデルにおいては、血栓は、逆
流を伴う血行静止の期間に頸静脈において形成された。
化合物は、逆流から始めて投与した。投与後、15、60お
よび120分での急速に成長する静脈血栓における取込み
を示す。 発明の詳述 〔１〕 本発明は、式 （QLn）dCh;（Ｑ）ｄ′Ln−Ch の放射性薬剤を製造するための新規な試薬に関するもの
である。 上記式において、 ｄは１〜３であり、ｄ′は２〜20であり、Lnは結合基
であり、Chは金属キレーターでありそしてＱは式（Ｉ） の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロド
ラッグ形態であり； R31は、０〜４個のR10またはR10aで置換され、場合に
よってはLnに対する１個の結合を有していてもよいC6−
C14の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環
系；場合によっては０〜４個のR10またはR10aで置換さ
れ、場合によってはLnに対する１個の結合を有していて
もよい複素環式環系であり； R32は、 −Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ（＝Ｓ）−、 −Ｓ（＝Ｏ）２−、 −Ｓ（＝Ｏ）−、 −Ｐ（＝Ｚ）（ZR13）− から選択されたものであり； Ｚは、ＳまたはＯであり； ｎ″およびｎ′は、独立して０〜２であり； R1およびR22は、独立して次の基： 水素、 ０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルケニル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルキニル、 ０〜２個のR11で置換されたC3−C10シクロアルキル、 Lnに対する１個の結合、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシから選択されたものであり； R1およびR21は、また一緒になって０〜２個のR12で置
換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｎ′が２である場合は、R1またはR21は、また、隣接
炭素原子上のR1またはR21と一緒になって直接的結合を
形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三
重結合を形成してもよく； R21およびR23は、独立して、水素、場合によっては１
〜６個のハロゲンで置換されていてもよいC1−C4アルキ
ル、ベンジルから選択されたものであり； R22およびR23は、また一緒になって０〜２個のR12で
置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよ
く； ｎ″が２である場合は、R22またはR23は、また、隣接
炭素原子上のR22またはR23と一緒になって直接的結合を
形成し、それによって隣接炭素原子間に二重結合または
三重結合を形成していてもよく； R21がＨである場合は、R1およびR2は、また、一緒に
なって０〜２個のR12で置換された５〜８員の炭素環式
環を形成していてもよく； R11は、１個または２個以上の次の基： ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシ、 C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロア
ルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキ
シアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、C1−C4アルキル
（アルキルは独立して−NR13R14、−CF3、NO2、−SO2R
13aまたは−Ｓ（＝Ｏ）R13aから選択された１〜５個の
基で置換されている）、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている） から選択されたものであり； R12は、１個または２個以上の次の基：フェニル、ベ
ンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキ
ル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルメチ
ル、C7−C10アリールアルキル、C1−C5アルコキシ、−C
O2R13、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13a、−Ｃ（＝Ｏ）NHN（R13）
２、＝NOR13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シクロアル
コキシ、−OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、−OC
（Ｏ）OR13a−OR13、−（C1−C4アルキル）−OR13、−
Ｎ（R13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝
Ｏ）R13、−NR13C（＝Ｏ）R13a、−NR13−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（R13）２、−NR13SO2N（R13）２、−NR13SO2R13a、−S
O3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SR13、−SO2N
（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4
ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシ、C1
−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルア
ミノ、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、
C1−C4アルキル（アルキルは、−Ｎ（R13）２、−CF3、
NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換されている）から選
択されたものであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C3−C10シ
クロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリ
ール、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10ア
ルコキシアルキルから選択されたものであり； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、R13基
は、また一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH2）
Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； R2は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R10およびR10aは、独立して１個または２個以上の次
の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、C1−C5アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シ
クロアルキルメチル、C7−C10アリールアルキル、C1−C
5アルコキシ、−CO2R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−
Ｃ（＝Ｏ）NHOR13a、−Ｃ（＝Ｏ）NHN（R13）２、＝NOR
13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シクロアルコキシ、−
OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）O
R13a、−OR13、−（C1−C4アルキル）−OR13、−Ｎ（R
13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ−（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）
R13、−NR13C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ
（R13）２、−NR13−SO2N（R13）２、−NR13SO2R13a、
−SO3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SR13、−SO2
N（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキル（−CvFw
（ｖ＝１〜３およびｗ＝１−（2v＋１））を含有す
る）、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボニ
ルオキシ、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキル
カルボニルアミノ、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリ
ノ）エトキシ、C1−C4アルキル（アルキルは−Ｎ
（R13）２、−CF3、NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換
されている）から選択されたものであり； Ｊは、Ｂ−Alaまたは構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）
Ｃ（＝Ｏ）のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸であ
り； R3は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R4は、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5は、 水素、 ０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルケニル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルキニル、 ０〜２個のR11で置換されたC3−C10シクロアルキル、 Lnに対する１個の結合、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、＝NOR13、＝Ｂ（R34）（R35）、−OCH
2CO2H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−SC（＝N
H）NHR13、N3、−Si（CH3）３、（C1−C5アルキル）NHR
16; −（C0−C6アルキル）Ｘ、 −（CH2）mS（Ｏ）ｐ′（CH2）2X （式中、ｍ＝１、
２およびｐ′＝０〜２） （Ｘは以下に定義される通りである） から選択されたものであり； R3およびR4は、また一緒になって を形成していてもよく； R3およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｔ−（ｔ
＝２〜４）または−CH2−Ｓ（Ｏ）ｐ′Ｃ（CH3）２−
（ｐ′＝０〜２）を形成していてもよく； R4およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｕ−（ｕ
＝２〜５）を形成していてもよく； R16は、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり、 R7は、 −（C1−C7アルキル）Ｘ、 （それぞれのｑは独立して０〜２であり、フェニル上の
置換は３または４位である）、 （それぞれのｑは独立して０〜２であり、シクロヘキシ
ル上の置換は３または４位である）、 −（CH2）mO−（C1−C4アルキル）−Ｘ （式中、ｍ
＝１または２）、 −（CH2）mS（Ｏ）ｐ′−（C1−C4アルキル）−Ｘ
（式中、ｍ＝１または２およびｐ′＝０〜２） から選択されたものであり、 Ｘは、 から選択されたものであり、 R6およびR7は、また一緒になって （式中、それぞれのｑは、独立して１または２であり、
ｎは０または１であり、 Ｘは−NH2または である）を形成していてもよい〕のＤ−異性体またはＬ
−異性体アミノ酸であり； Ｌは、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
Ｎ（C1−C3アルキル）、ＯまたはＳであり、Ｖは１また
は２である）であり； Ｍは、構造 〔式中、ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ（R34）
（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO（OR13）
２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘ
テロアリールは、５〜10員であり、独立してＮ、Ｓまた
はＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、−
SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員
であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４
個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−CONHSO2R
13a、−CH2CONHSO2−R13a、−NHSO2NHCOR13a、−NHCONH
SO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたものである〕
のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸であり； R34およびR35は、独立して、 −OH、 −Ｆ、 −Ｎ（R13）２または C1−C8アルコキシ から選択されたものであり； R34およびR35は、また一緒になって、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミ
ド、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド−エ
ステル を形成してもよい。 〔２〕 本発明は、R31が、該炭素環式環の２つの異な
る原子において、（Ｃ（R23）R22）ｎ″および（Ｃ（R
21）R1）ｎ′に結合している上記式〔１〕における試薬
を包含する。 〔３〕 本発明は、 ｎ″が０、ｎ′が０である、 ｎ″が０、ｎ′が１である、 ｎ″が０、ｎ′が２である、 ｎ″が１、ｎ′が０である、 ｎ″が１、ｎ′が１である、 ｎ″が１、ｎ′が２である、 ｎ″が２、ｎ′が０である、 ｎ″が２、ｎ′が１である、または ｎ″が２、ｎ′が２である上記〔１〕における試薬を
包含する。 〔４〕 本発明は、R6がメチル、エチルまたはプロピル
である上記〔１〕における試薬を包含する。 〔５〕 本発明は、 R32が、 −Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ（＝Ｓ）−、 −Ｓ（＝）２−、 から選択されたものであり； R1およびR22が、独立して次の基： 水素、 ０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルケニル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルキニル、 ０〜２個のR11で置換されたC3−C8シクロアルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC6−C10ビシクロアルキ
ル、 Lnに対する１個の結合、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
CH2N（R13）２、−Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、
−Ｃ（＝NH）NHR13、NO2から選択されたものであり； R1およびR21がまた一緒になって０〜２個のR12で置換
された５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｎ′が２である場合は、R1またはR21は、また、隣接
炭素原子上のR1またはR21と一緒になって直接的結合を
形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三
重結合を形成していてもよく； R22およびR23が、また一緒になって０〜２個のR12で
置換された３〜７員の炭素環式間を形成していてもよ
く； ｎ″が２である場合、R22またはR23は、また、隣接炭
素原子上のR22またはR23と一緒になって直接的結合を形
成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重
結合を形成していてもよく； R21がＨである場合は、R1およびR2が、また一緒にな
って０〜２個のR12で置換された５〜８員の炭素環式環
を形成していてもよく； R11が１個または２個以上の次の基： ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
CH2N（R13）２、−Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、
−Ｃ（＝NH）NHR13、＝NOR13、NO2、 C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロア
ルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキ
シアルキル、C1−C4アルキル（−NR13R14、−CF3、N
O2、−SO2R13または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換されてい
る）、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４のヘテ
ロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式
環は０〜２個のR12により置換されている）、 から選択されたものであり； R5が、ＨまたはCH3であり； R5が、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、（CH2）5NH
−Ｃ（＝NH）（NH2）、（CH2）sNHR16（ｓ＝３〜５）ま
たはLnに対する１個の結合であり； R3およびR5が、また一緒になって、−（CH2）ｔ−
（ｔ＝２〜４）または−CH2SC（CH3）２−を形成してい
てもよく； R7が、 −（C1−C7アルキル）Ｘ、 （式中、それぞれのｑは独立して０〜２であり、フェニ
ル上の置換は３または４位である）、 （式中、それぞれのｑは独立して０〜２であり、シクロ
ヘキシル上の置換は３または４位である）、 −（CH2）mO−（C1−C4アルキル）−Ｘ （ｍ＝１ま
たは２）、 −（CH2）mS−（C1−C4アルキル）−Ｘ （ｍ＝１ま
たは２） から選択されたものであり； Ｘが、 −NH−Ｃ（＝NH）（NH2）、−NHR13、−Ｃ（＝NH）
（NH2）、−SC（NH）−NH2 から選択されたものであり； R6およびR7が、また一緒になって （式中、ｎは０または１であり、Ｘは−NH2または−NH
−Ｃ（＝NH）（NH2）である）を形成していてもよく； Ｌが、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、ＹはNH、Ｎ
（C1−C3アルキル）、ＯまたはＳであり、ｖは１または
２である）であり； Ｍが、構造 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員であり、独立して、
Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を
有す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリール
は５〜10員であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−
CONHSO2R13a、−CH2CONHSO2−R13a、−NHSO2NHCOR13a、
−NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたもの
である〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸であ
り； R34およびR35が独立して、 −OH、 −Ｆ、 −NR13R14または C1−C8アルコキシ から選択されたものであり； R34およびR35が、また、一緒になって 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミ
ド、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド−エ
ステル を形成していてもよい上記〔１〕における試薬を包含す
る。 〔６〕 本発明は、R31が、 （ａ）０〜３個のR10またはR10aで置換され、場合に
よってはLnに対する１個の結合を有していてもよい６員
の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環、 （ｂ）０〜３個のR10またはR10aで置換され、場合に
よってはLnに対する１個の結合を有していてもよい８〜
11員の飽和、部分的に飽和または芳香性の縮合二環状の
炭素環式環、または （ｃ）０〜３個のR10またはR10aで置換され、場合に
よってはLnに対する１個の結合を有していてもよい14員
の飽和、部分的に飽和または芳香性の縮合三環状の炭素
環式環 からなる群から選択されたものである上記〔１〕におけ
る試薬を包含する。 〔７〕 本発明は、R31が （ａ）式 （式中、炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合
または二重結合であり、該炭素環式環は０〜３個のR10
で置換されており、場合によってはLnに対する１個の結
合を有していてもよい）の６−員の飽和、部分的に飽和
または芳香性の炭素環式環、 （ｂ） （式中、炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合
または二重結合であり、該炭素環式環は、独立して０〜
４個のR10で置換されており、場合によってはLnに対す
る１個の結合を有していてもよい）の10員の飽和、部分
的に飽和または芳香性の二環状の炭素環式環、 （ｃ） （式中、炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合
または二重結合であり、該炭素環式環は独立して０〜４
個のR10で置換されており、場合によってはLnに対する
１個の結合を有していてもよい）の９−員の飽和、部分
的に飽和または芳香性の二環状の炭素環式環 からなる群から選択されたものである上記〔１〕におけ
る試薬を包含する。 〔８〕 本発明は、 R31が、 （式中、破線の結合は、単一結合または二重結合であ
り、R31は独立して０〜３個のR10またはR10aで置換され
ており、場合によってはLnに対する１個の結合を有して
いてもよい）から選択されたものであり； ｎ″が０または１であり、 ｎ′が０〜２である 上記〔１〕における試薬を包含する。
〔９〕 本発明は、R1およびR22が独立して、フェニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C5ア
ルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル
メチル、C7−C10アリールアルキル、C1−C5アルコキ
シ、−CO2R13、−Ｃ（＝Ｏ）NHO−R13a、−Ｃ（＝Ｏ）N
HN（R13）２、＝NOR13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シ
クロアルコキシ、−OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、
−OC（＝Ｏ）OR13a、−OR13、−（C1−C4アルキル）−O
R13、−Ｎ（R13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR
13C（＝Ｏ）R13、−NR13C（＝Ｏ）OR13a、−NR13−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13SO2N（R13）２、−NR13SO
2R13a、−SO3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−S
R13、−SO2N（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキ
ル、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボニル
オキシ、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカ
ルボニルアミノ、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシ、C1−C4アルキル（アルキルは−Ｎ
（R13）２、−CF3、NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換
されている）から選択されたものである上記〔１〕にお
ける試薬を包含する。 〔10〕 本発明は、 R31が、 （式中、R31は、独立して０〜３個のR10またはR10aで置
換されており、場合によってLnに対する１個の結合を有
していてもよい） から選択されたものであり； R32が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり； ｎ″が、０または１であり； ｎ′が、０〜２であり； R1およびR22が独立して、Ｈ、C1−C4アルキル、フェ
ニル、ベンジル、フェニル−（C2−C4）アルキル、C1−
C4アルコキシおよびLnに対する１個の結合から選択され
たものであり； R21およびR23が、独立してＨまたはC1−C4アルキルで
あり； R2が、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R13が、独立してＨ、C1−C10アルキル、C3−C10シク
ロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリー
ル、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10アル
コキシアルキルから選択されたものであり； R13aが、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−また−（C
H2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14が、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； R10およびR10aが、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、
フェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択さ
れたものであり； Ｊがβ−Alaまたは構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ
（＝Ｏ）−のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸であ
り； R3が、ＨまたはCH3であり； R4が、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5がＨ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3
−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエチ
ル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2OCH
3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、−（CH2）sNH
−Ｃ（＝NH）（NH2）、−（CH2）sNHR16（式中、ｓ＝３
〜５である）およびLnに対する１個の結合であり； R3およびR5が、また、一緒になって−（CH2）ｔ−
（ｔ＝２〜４）または−CH2−SC（CH3）２−を形成して
いてもよく； R4およびR5がまた、一緒になって−（CH2）ｕ−（ｕ
＝２〜５）を形成していてもよく； R16が、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ酸または アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋが構造−Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX（ｒ＝３〜６）； −（CH2）mS（CH2）2X（ｍ＝１または２）； −（C3−C7アルキル）−NH−（C1−C8アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｎ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）であり；ま
たは R6およびR7は、また一緒になって、 （式中、ｎは０または１であり、Ｘは−NH2または−NHC
（＝NH）（NH2）である）を形成していてもよい〕のＬ
−異性体アミノ酸であり； Ｌが、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
ＯまたはＳであり、ｖは１または２である）であり； Ｍが、 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員であり、独立して、
Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を
有す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリール
は５〜10員であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−
CONHSO2R13a、−CH2CONHSO2−R13a、−NHSO2NHCOR13a、
−NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたもの
である〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸である
上記〔１〕における試薬を包含する。 〔11〕 本発明は、Ｑが式（II） の1,3−ジ置換されたフェニル化合物である上記〔１〕
における試薬を包含する。 上記式において、 式（II）に示されたフェニル環は、０〜３個のR10で
置換されており、場合によっては、Lnに対する１個の結
合を有していてもよく； R10は、独立してＨ、C1−C8アルキル、フェニル、ハ
ロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択されたものであ
り； R1は、Ｈ、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、フ
ェニル−（C1−C4）アルキルまたはLnに対する１個の結
合であり； R2は、Ｈまたはメチルであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C4アルキル、C3−C10シク
ロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリー
ル、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10アル
コキシアルキル から選択されたものであり； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； Ｊは、βAlaまたは構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ
（＝Ｏ）−のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸であ
り； R3は、ＨまたはCH3であり； R4は、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5は、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、−（CH2）sN
H−Ｃ（＝NH）（NH2）、−（CH2）sNHR16（式中、ｓは
３〜５である）またはLnに対する１個の結合であり； R3およびR5は、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく；または R4およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｕ−（式
中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく； R16は、 アミノ保護基 １〜２個のアミノ酸、または アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX（ｒ＝３〜６）； −（CH2）mS（CH2）2X （ｍ＝１または２）； −（C3−C7アルキル）−NH−（C1−C6アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）であり（但
し、ｒ＝４である場合は、Ｘは−NH2でない）、または R6およびR7は、また一緒になって、 （式中、ｎは０、１であり、Ｘは−NH2または−NHC（＝
NH）（NH2）である）を形成していてもよい〕のＬ−異
性体アミノ酸であり； Ｌが、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
ＯまたはＳ、ｖは１、２である）であり； Ｍは、 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員であり、独立してＮ、
ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有
す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは
５〜10員であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択され
た１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−CO
NHSO2R13a、−CH2CONHSO2−R13a、−NHSO2NHCOR13a、−
NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたもので
ある〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸である。 〔12〕 本発明は、Ｑが式（II） の1,3−ジ置換されたフェニル化合物である上記〔１〕
における試薬を包含する。 上記式において、 式（II）のフェニル環は、０〜３個のR10またはR10a
で置換されていてもよく； R10またはR10aは、独立してＨ、C1−C8アルキル、フ
ェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択され
たものであり； R1は、Ｈ、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジルまた
はフェニル−（C2−C4）アルキルであり； R2は、Ｈまたはメチルであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C3−C10シ
クロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリ
ール、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10ア
ルコキシアルキル から選択されたものであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； R14は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； Ｊは、β−Alaまたは構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）
Ｃ（＝Ｏ）−のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸で
あり； R3は、ＨまたはCH3であり； R4は、Ｈであり； R5は、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、（CH2）sNH
−Ｃ（＝NH）（NH2）、（CH2）sR16（ｓ＝３〜５）また
はLnに対する１個の結合であり； R3およびR5は、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく； R16は、 アミノ保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC3−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX（ｒ＝３〜６）； −（CH2）mS（CH2）2X（ｍ＝１または２）； −（C4−C7アルキル）−NH−（C1−C6アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）である（但
し、ｒ＝４である場合は、Ｘは−NH2でない）〕のＬ−
異性体アミノ酸であり； Ｌは、−YCH2C（＝Ｏ）−（式中、ＹはNHまたはＯで
ある）であり； Ｍは、 〔式中、 ｑ′は、１であり、 R17は、ＨまたはC1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2Hまたは−SO3R13から選択されたものであ
る〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸である。 〔13〕 本発明は、 式（II）のフェニル環がLnに対する１個の結合を有
し、さらに０〜２個のR10またはR10aで置換されてお
り； R10またはR10aが、独立してＨ、C1−C8アルキル、フ
ェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択され
たものであり； R1が、Ｈであり； R2は、Ｈであり； R13が、独立してＨ、C1−C10アルキル、C3−C10シク
ロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリー
ル、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10アル
コキシアルキルから選択されたものであり； R13aがC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、C4
−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C10
アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキル
であり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14が、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り、 Ｊが、β−Alaまたは式−Ｎ（R3）CH（R5）Ｃ（＝
Ｏ）のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸であり； R3がＨであり、R5がＨ、CH3、CH2CH3、CH（CH3）２、
CH（CH3）CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2SC
H3、CH2CH（CH3）２、（CH2）4NH2、（C3−C5アルキ
ル）NHR16であるか、または R3がCH3であり、R5がＨであるか、または R3およびR5が、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく； R16が、 アミノ保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋが式−Ｎ（CH3）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、R7
は−（CH2）3NHC（＝NH）（NH2）である）のＬ−異性体
アミノ酸であり； Ｌが、−NHCH2C（＝Ｏ）−であり、 Ｍが、構造 〔式中、 ｑ′は、１であり、 R4は、ＨまたはCH3であり、 R17は、Ｈであり、 R8は、−CO2Hまたは−SO3Hである）のＤ−異性体また
はＬ−異性体アミノ酸である上記〔１〕における試薬を
包含する。 〔14〕 本発明は、 式（II）のフェニル環が、Lnに対する１個の結合を有
し； R1およびR2が、独立してＨ、メチルから選択されたも
のであり； Ｊが、Ｄ−Val、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−Leu、Ｄ−
Ala、Gly、Ｄ−Pro、Ｄ−Ser、Ｄ−Lys、β−Ala、Pr
o、Phe、NMeGly、Ｄ−Nle、Ｄ−Phg、Ｄ−Ile、Ｄ−Ph
e、Ｄ−Tyr、Ala、Ｎε−ｐ−アジドベンゾイル−Ｄ−L
ys、Ｎε−ｐ−ベンゾイルベンジイル−Ｄ−Lys、Ｎε
−トリプトファニル−Ｄ−Lys、Ｎε−Ｏ−ベンジルベ
ンゾイル−Ｄ−Lys、Ｎε−ｐ−アセチルベンゾイル−
Ｄ−Lys、Ｎε−ダンシル−Ｄ−Lys、Ｎε−グリシル−
Ｄ−Lys、Ｎε−グリシル−ｐ−ベンゾイルベンゾイル
−Ｄ−Lys、Ｎε−ｐ−フェニルベゾイル−Ｄ−Lys、Ｎ
ε−ｍ−ベンゾイルベンゾイル−Ｄ−Lys、Ｎε−Ｏ−
ベンゾイルベンゾイル−Ｄ−Lysから選択されたもので
あり； Ｋが、NMeArg、Argから選択されたものであり； Ｌが、Gly、β−Ala、Alaから選択されたものであ
り； Ｍが、Asp、αMeAsp、βMeAsp、NMeAsp、Ｄ−Aspから
選択されたものである上記〔１〕における試薬を包含す
る。 〔15〕 本発明は、 R31が、フェニル環で、Lnに対する１個の結合を有
し； R1およびR2が、独立してＨ、メチルから選択されたも
のであり； ＪがＤ−Val、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−Leu、Ｄ−Al
a、Gly、Ｄ−Pro、Ｄ−Ser、Ｄ−Lys、β−Ala、Pro、P
he、NMeGly、Ｄ−Nle、Ｄ−Phg、Ｄ−Ile、Ｄ−Phe、Ｄ
−Tyr、Alaから選択されたものであり； Ｋが、NMeArgから選択されたものであり； Ｌが、Glyであり； ＭがAsp、αMeAsp、βMeAsp、NMeAsp、Ｄ−Aspから選
択されたものである上記〔１〕における試薬を包含す
る。 〔16〕 本発明は、Chが、群： 〔式中、 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は、独立して、
それぞれの記載において（at each occurrence）群:NR
40R41、Ｓ、SH、Ｓ（Pg）、Ｏ、OH、PR42R43、Ｐ（Ｏ）
R42R43、Ｐ（Ｓ）R42R43、Ｐ（NR44）R42R43から選択さ
れたものであり； Ｗは、単一の結合、CHまたは群:0〜３個のR52で置換
されたC1−C10アルキル、０〜３個のR52で置換されたア
リール、０〜３個のR52で置換されたシクロアルキル、
０〜３個のR52で置換されたヘテロシクロアルキル、０
〜３個のR52で置換されたアルアルキルおよび０〜３個
のR52で置換されたアルカリールから選択されたスペー
サー基であり； Waは、C1−C10アルキル基またはC3−C14炭素環であ
り； R40、R41、R42、R43およびR44は、それぞれ独立し
て、群:Lnに対する１個の結合、水素、０〜３個のR52で
置換されたC1−C10アルキル、０〜３個のR52で置換され
たアリール、０〜３個のR52で置換されたシクロアルキ
ル、０〜３個のR52で置換されたヘテロシクロアルキ
ル、０〜３個のR52で置換されたアルアルキル、０〜３
個のR52で置換されたアルカリルおよび電子から選択さ
れたものであり（但し、R40またはR41の一方が電子であ
る場合は他のものもまた電子であり、R42またはR43の一
方が電子である場合は、他のものもまた電子である）； さらに、R40およびR41は、一緒になって、＝Ｃ（C1−
C3アルキル）（C1−C3アルキル）を形成していてもよ
い； R52は、独立して、それぞれの記載において群： Lnに対する１個の結合、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R53、−
Ｃ（＝Ｏ）R53、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R53）２、−CHO、−C
H2OR53、−OC（＝Ｏ）R53、−OC（＝Ｏ）OR53a、−O
R53、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R53）２、−NR53C（＝Ｏ）R53、
−NR54C（＝Ｏ）OR53a、−NR53C（＝Ｏ）Ｎ（R53）２、
−NR54SO2N（R53）２、−NR54SO2R53a、−SO3H、−SO2R
53a、−SR53、−Ｓ（＝Ｏ）R53a、−SO2N（R53）２、−
Ｎ（R53）２、−NHC（＝NH）NHR53、−Ｃ（＝NH）NH
R53、＝NOR53、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR53、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR53R53a、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシ、 C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロア
ルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキ
シアルキル、 ０〜２個のR53で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系 から選択されたものであり； R53、R53aおよびR54は独立して、それぞれの記載にお
いて群;Lnに対する１個の結合、C1−C6アルキル、フェ
ニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、ハライド、ニト
ロ、シアノおよびトリフルオロメチルから選択されたも
のであり； Pgは、放射性核種との反応によって置換できるチオー
ル保護基である〕から選択されたものである上記〔１〕
〜〔15〕における試薬を包含する。 〔17〕 本発明は、Chが群： 〔式中、 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は、独立して、
それぞれの記載において群:NR40R41、Ｓ、SH、Ｓ（P
g）、OHから選択されたものであり； Ｗは、単一の結合、CHまたは０〜３個のR52で置換さ
れたC1−C3アルキルから選択されたスペーサー基であ
り； Waは、メチレン基またはC3−C6炭素環であり； R40、R41、R42、R43およびR44は、それぞれ独立し
て、群:Lnに対する１個の結合、水素、０〜３個のR52で
置換されたC1−C10アルキルおよび電子から選択された
ものであり（但し、R40またはR41の一方が電子である場
合は他方もまた電子であり、R42またはR43の一方が電子
である場合は、他方もまた電子である）； さらに、R40およびR41は、合して＝Ｃ（C1−C3アルキ
ル）（C1−C3アルキル）を形成していてもよく； R52は、独立して、それぞれの記載において群:Lnに対
する１個の結合、＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−C
N、−CO2R53、−Ｃ（＝Ｏ）R53、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（R53）２、−CHO、−CH2OR53、−OC（＝Ｏ）R53、−OC
（＝Ｏ）OR53a、−OR53、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R53）２、−
ON53C（＝Ｏ）R53、−ON54C（＝Ｏ）OR53a、−NR53C
（＝Ｏ）Ｎ（R53）２、−NR54SO2N（R53）２、−NR54SO
2R53a、−SO3H、−SO2R53a、−SR53、−Ｓ（＝Ｏ）
R53a、−SO2N（R53）２、−Ｎ（R53）２、−NHC（＝N
H）NHR53、−Ｃ（＝NH）NHR53、＝NOR53、NO2、−Ｃ
（＝Ｏ）NHOR53、−Ｃ（＝Ｏ）NHNR53R53a、−OCH2CO
2H、２−（１−モルホリノ）エトキシから選択されたも
のであり； R53、R53aおよびR54は独立して、それぞれの記載にお
いて群:Lnに対する１個の結合、C1−C6アルキルから選
択されたものである〕から選択されたものである上記
〔１〕〜〔15〕における試薬を包含する。 〔18〕 本発明は、式 （QLn）dCh ｛式中、 ｄは１であり；そして Chは、 （式中、A1およびA4は、SHまたはSPgであり、A2およびA
3は、NR41であり、Ｗは独立して、群:CHR52、CH2CH
R52、CH2CH2CHR52およびCHR52C＝Ｏから選択されたもの
であり、そしてR41およびR52は、独立して水素およびLn
に対する１個の結合から選択されたものである）および 〔式中、A1はNH2またはＮ＝Ｃ（C1−C3アルキル）（C1
−C3アルキル）であり;Wは単一結合であり、A2はNHR40
（式中、R40は、R52で置換された複素環であり、該複素
環は群：ピリジン、ピラジン、プロリン、フラン、チオ
フラン、チアゾールおよびジアジンから選択されたもの
であり、R52はLnに対する１個の結合である）である〕
から選択されたものである｝の上記〔１〕〜〔15〕にお
ける試薬を包含する。 〔19〕 本発明は、式 （QLn）dCh ｛式中、 ｄは１であり；そして Chは、 〔式中、A1はNH2またはＮ＝Ｃ（C1−C3アルキル）（C1
−C3アルキル）であり;Wは単一結合であり、A2はNHR40
（式中、R40は、R52で置換された複素環であり、複素環
はピリジンおよびチアゾールから選択されたものであ
り、R52はLnに対する１個の結合である）である〕であ
る｝の上記〔１〕〜〔15〕における試薬を包含する。 〔20〕 本発明は、 Lnが、ＱおよびChの間の単一結合または式 M1−〔Y1（CR55R56）ｈ（Z1）ｈ″Y2〕ｈ′−M2 〔M1は、−〔（CH2）gZ1〕ｇ′−（CR55R56）ｇ″−で
あり、 M2は、−（CR55R56）ｇ″−〔Z1（CH2）ｇ〕ｇ′−で
あり、 ｇは、独立して０〜10であり、 ｇ′は、独立して０〜１であり、 ｇ″は、０〜10であり、 ｈは、０〜10であり、 ｈ′は、０〜10であり、 ｈ″は、０〜１であり、 それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一
結合、Ｏ、NR56、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）
Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NH−、Ｃ＝NR56、Ｓ、SO、SO2、SO3、NH
C（＝Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓ から選択されたものであり； Z1は、独立して、それぞれの記載において０〜４個の
R57で置換されたC6−C14の飽和、部分的に飽和または芳
香性の炭素環式環系;0〜４個のR57で場合により置換さ
れた複素環式環系から選択されたものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載におい
て、水素、０〜５個のR57で置換されたC1−C10アルキ
ル、アリールが０〜５個のR57で置換されている（C1−C
10アルキル）アリールから選択されたものであり、 R57は、独立して、それぞれの記載において、群：水
素、OH、NHR58、Ｃ（＝Ｏ）R58、OC（＝Ｏ）R58、OC
（＝Ｏ）OR58、Ｃ（＝Ｏ）OR58、Ｃ（＝Ｏ）NR58−、Ｃ
≡Ｎ、SR58、SOR58、SO2R58、NHC（＝Ｏ）R58、NHC（＝
Ｏ）NHR58、NHC（＝Ｓ）NHR58から選択されたものであ
り、あるいは、また追加的な分子Ｑに結合している場合
は、R57は、独立して、それぞれの記載において群:O、N
R58、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ−、Ｃ＝NR58、Ｓ、SO、SO2、SO3、NHC（＝
Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓから選択された
ものであり、そして R58は、独立して、それぞれの記載において水素、C1
−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択された
ものである〕の化合物である上記〔１〕〜〔15〕におけ
る試薬を包含する。 〔21〕 本発明は、Lnが式 M1−〔Y1（CR55R56）ｈ（Z1）ｈ″Y2〕ｈ′−M2 〔式中、 M1は、−〔（CH2）gZ1〕ｇ′−（CR55R56）ｇ″−で
あり、 M2は、−〔（CR55R56）ｇ″−〔Z1（CH2）ｇ〕ｇ′−
であり、 ｇは、独立して０〜10であり、 ｇ′は、独立して０〜１であり、 ｇ″は、０〜10であり、 ｈは、０〜10であり、 ｈ′は、０〜10であり、 ｈ″は、０〜１であり、 それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一
結合、Ｏ、NR56、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）
Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NH−、Ｃ＝NR56、Ｓ、SO、SO2、SO3、NH
C（＝Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓ から選択されたものであり、 Z1は、独立して、それぞれの記載において０〜４個の
R57で置換されたC6−C14の飽和、部分的に飽和または芳
香性の炭素環式環系:0〜４個のR57で場合により置換さ
れた複素環式環系から選択されたものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載におい
て、水素、０〜５個のR57で置換されたC1−C10アルキ
ル、アリールが０〜５個のR57で置換された（C1−C10ア
ルキル）アリールから選択されたものであり； R57は、独立して、それぞれの記載において群：水
素、OH、NHR58、Ｃ（＝Ｏ）R58、OC（＝Ｏ）R58、OC
（＝Ｏ）OR58、Ｃ（＝Ｏ）NR58、Ｃ（＝Ｏ）NR58−、Ｃ
≡Ｎ、SR58、SOR58、SO2R58、NHC（＝Ｏ）R58、NHC（＝
Ｏ）NHR58、NHC（＝Ｏ）NHR58から選択されたものであ
り、あるいは、また追加的な分子Ｑに結合している場合
は、R57は、独立して、それぞれの記載において群:O、N
R58、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ−、Ｃ＝NR58、Ｓ、SO、SO2、SO3、NHC（＝
Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓから選択された
ものであり、R57は追加的な分子Ｑに結合しており、そ
して R58は、独立して、それぞれの記載においてC1−C6ア
ルキル、ベンジルおよびフェニルから選択されたもので
ある〕の化合物である上記〔１〕〜〔15〕における試薬
を包含する。 〔22〕 本発明は、Lnが、 −（CR55R56）ｇ″−〔Y1（CR55R56）hY2〕ｈ′−（CR55R56）ｇ″− 〔式中、 ｇ″は、１〜10であり、 ｈは、０〜10であり、 ｈ′は、１〜10であり、 それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一
結合、Ｏ、NR56、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）
Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NH−、Ｃ＝NR56、Ｓ、SO、SO2、SO3、NH
C（＝Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓから選択
されたものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において
水素、０〜５個のR57で置換されたC1−C10アルキル、ア
リールが０〜５個のR57で置換されている（C1−C10アル
キル）アリールから選択されたものであり； R57は、独立して、それぞれの記載において群：水
素、OH、NHR58、Ｃ（＝Ｏ）R58、OC（＝Ｏ）R58、OC
（＝Ｏ）OR58、Ｃ（＝Ｏ）OR58、Ｃ（＝Ｏ）NR58−、Ｃ
≡Ｎ、SR58、SOR58、SO2R58、NHC（＝Ｏ）R58、NHC（＝
Ｏ）NHR58、NHC（＝Ｓ）NHR58から選択されたものであ
り、あるいはまた、追加的な分子Ｑに結合している場合
は、R57は、それぞれの記載において群:O、NR58、Ｃ＝
Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、Ｃ
＝NR58、Ｓ、SO、SO2、SO3、NHC（＝Ｏ）、（NH）2C
（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓから選択されたものでありそし
てR57は追加的な分子Ｑに結合しており、そして R58は、独立して、それぞれの記載において水素、C1
−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択された
ものである〕である上記〔１〕〜〔２〕における試薬を
包含する。 〔23〕 本発明は、Lnが −（CR55R56）ｇ″−〔Y1（CR55R56）hY2〕ｈ′−（CR55R56）ｇ″− 〔式中、 ｇ″は、１〜５であり、 ｈは、０〜５であり、 ｈ′は、１〜５であり、 それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立してＯ、
NR56、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝
Ｏ）NH−、Ｃ＝NR56、Ｓ、SO、SO2、SO3、NHC（＝
Ｏ）、（NH）2C（＝Ｏ）、（NH）2C＝Ｓ から選択されたものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において
水素、C1−C10アルキル、（C1−C10アルキル）アリール
から選択されたものである〕である上記〔１〕〜〔15〕
における試薬を包含する。 〔24〕 本発明は、Lnが −（CR55R56）ｇ″−〔Y1（CR55R56）hY2〕ｈ′−（CR55R56）ｇ″− 〔式中、 ｇ″は、１〜５であり、 ｈは、０〜５であり、 ｈ′は、１〜５であり、 それぞれ記載におけるY1およびY2は、独立してＯ、NR
56、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、OC（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
NH−、Ｃ＝NR56、Ｓ、NHC（＝Ｏ）、（NH）2C（＝
Ｏ）、（NH）2C＝Ｓから選択されたものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において
水素から選択されたものである〕である上記〔１〕〜
〔15〕における試薬を包含する。 〔25〕 本発明は、 である上記〔１〕における試薬を包含する。 〔26〕 また、本発明は、〔23〕の滅菌された医薬的に
許容し得る試薬の予定された量を含有する放射性薬剤を
製造するためのキットを包含する。 〔27〕 また、本発明は、〔24〕の滅菌された医薬的に
許容し得る試薬の予定された量を含有する放射性薬剤を
製造するためのキットを包含する。 〔28〕 また、本発明は、〔25〕の滅菌のされた医薬的
に許容し得る試薬の予定された量を含有する放射性薬剤
を製造するためキットを包含する。 〔29〕 また、本発明は、〔１〕〜〔15〕の試薬および
群:99mTc、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67
Ga、68Ga、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択され
た放射性核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔30〕 また、本発明は、〔16〕の試薬および群:99mT
c、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67Ga、68G
a、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択された放射性
核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔31〕 また、本発明は、〔17〕の試薬および群:99mT
c、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67Ga、68G
a、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択された放射性
核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔32〕 また、本発明は、〔18〕の試薬および群:99mT
c、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67Ga、68G
a、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択された放射性
核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔33〕 また、本発明は、〔19〕の試薬および群:99mT
c、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67Ga、68G
a、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択された放射性
核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔34〕 また、本発明は、〔20〕の試薬および群:99mT
c、94mTc、95Tc、111In、62Cu、43Sc、45Ti、67Ga、68G
a、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlから選択された放射性
核種の複合体からなる放射性薬剤を包含する。 〔35〕 また、本発明は、〔21〕の試薬および群:99mT
c、111Inおよび62Cuから選択された放射性核種の複合体
からなる放射性薬剤を包含する。 〔36〕 また、本発明は、〔22〕の試薬および群:99mT
c、111Inおよび62Cuから選択された放射性核種の複合体
からなる放射性薬剤を包含する。 〔37〕 また、本発明は、〔23〕の試薬および群:99mT
c、111Inおよび62Cuから選択された放射性核種の複合体
からなる放射性薬剤を包含する。 〔38〕 また、本発明は、〔24〕の試薬および群:99mTc
および111Inから選択された放射性核種の複合体からな
る放射性薬剤を包含する。 〔39〕 また、本発明は、 である〔29〕の放射性薬剤を包含する。 〔40〕 また、本発明は、（ｉ）〔29〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニング（scanning）す
ることからなる放射性像形成により哺乳動物における血
小板沈着の部位を視覚化する方法を包含する。 〔41〕 また、本発明は、（ｉ）〔30〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔42〕 また、本発明は、（ｉ）〔31〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔43〕 また、本発明は、（ｉ）〔32〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔44〕 また、本発明は、（ｉ）〔33〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔45〕 また、本発明は、（ｉ）〔34〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔46〕 また、本発明は、（ｉ）〔35〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔47〕 また、本発明は、（ｉ）〔36〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔48〕 また、本発明は、（ｉ）〔37〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔49〕 また、本発明は、（ｉ）〔38〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔50〕 また、本発明は、（ｉ）〔39〕の放射性薬剤の
有効量を哺乳動物に投与しそして（ii）放射性像形成装
置を使用して哺乳動物をスキャンニングすることからな
る放射性像形成により哺乳動物における血小板沈着の部
位を視覚化する方法を包含する。 〔51〕 本発明は、また、式（Ｉ） の直接的な放射線標識された化合物またはその医薬的に
許容し得る塩またはプロドラッグ形態に関するものであ
る。 上記式において、 R31は、０〜４個のR10またはR10aで置換されたC6−C
14の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環系で
あり； R32は、 −Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｃ（＝Ｓ）−、 −Ｓ（＝Ｏ）２−、 −Ｓ（＝Ｏ）−、 Ｐ（＝Ｚ）（ZR13）− から選択されたものであり； Ｚは、ＳまたはＯであり； ｎ″およびｎ′は、独立して０〜２であり； R1およびR22は、独立して次の基： 水素、 ０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルケニル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルキニル、 ０〜２個のR11で置換されたC3−C10シクロアルキル、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシから選択されたものであり； R1およびR21は、また一緒になって０〜２個のR12で置
換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｎ′が２である場合は、R1またはR21は、また、隣接
炭素原子上のR1またはR21と一緒になって直接的な結合
を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または
三重結合を形成していてもよく； R22およびR23は、また一緒になって０〜２個のR12で
置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよ
く； ｎ″が２である場合は、R22またはR23は、また、隣接
炭素原子上のR22またはR23と一緒になって直接的な結合
を形成し、それによって隣接炭素原子間に二重結合また
は三重結合を形成していてもよく； R21がＨである場合は、R1およびR2は、また、一緒に
なって０〜２個のR12で置換された５〜８員の炭素環式
環を形成していてもよく； R11は、１個または２個以上の次の基： ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）
エトキシ、 C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロア
ルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキ
シアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、C1−C4アルキル
（アルキルは独立して−NR13R14、−CF3、NO2、−SO2R
13aまたは−Ｓ（＝Ｏ）R13aから選択された１〜５個の
基で置換されている）、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 から選択されたものであり； R12は、１個または２個以上の次の基：フェニル、ベ
ンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C5アルキ
ル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルメチ
ル、C7−C10アリールアルキル、C1−C5アルコキシ、−C
O2R13、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13a、−Ｃ（＝Ｏ）NHN（R13）
２、＝NOR13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シクロアル
コキシ、−OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、−OR（＝
Ｏ）OR13a、−OR13、−（C1−C4アルキル）−OR13、−
Ｎ（R13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝
Ｏ）R13、−NR13C（＝Ｏ）R13a、−NR13−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
（R13）２、−NR13SO2N（R13）２、−NR13SO2R13a、−S
O3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SR13、−SO2N
（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4
ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシ、C1
−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルア
ミノ、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、
C1−C4アルキル（アルキルは、−Ｎ（R13）２、−CF3、
NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aにより置換されている）か
ら選択されたものであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C3−C10シ
クロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリ
ール、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10ア
ルコキシアルキルから選択されたものであり； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また一緒になって−（CH2）2-5−または−（C
H2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； R21およびR23は、独立して水素、場合によっては１〜
６個のハロゲンで置換されていてもよいC1−C4アルキ
ル、ベンジルから選択されたものであり； R2は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R10およびR10aは、独立して１個または２個以上の次
の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、C1−C5アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シ
クロアルキルメチル、C7−C10アリールアルキル、C1−C
5アルコキシ、−CO2R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−
Ｃ（＝Ｏ）NHOR13a、−Ｃ（＝Ｏ）NHN（R13）２、＝NOR
13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シクロアルコキシ、−
OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13、
−OR13、−（C1−C4アルキル）−OR13、−Ｎ
（R13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ−（R13）２、−NR13C（＝
Ｏ）R13、−NR13C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ
（R13）２、−NR13−SO2N（R13）２、−NR13SO2R13a、
−SO3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SR13、−SO2
N（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキル（−CvFw
（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１−（2v＋１））を含有
する）、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボ
ニルオキシ、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキ
ルカルボニルアミノ、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリ
ノ）エトキシ、C1−C4アルキル（アルキルは−Ｎ
（R13）２、−CF3、NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換
されている）から選択されたものであり； Ｊは、BAlaまたは構造 −Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝Ｏ）− のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸； 〔式中、R3は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R4は、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5は、 水素、 ０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルケニル、 ０〜２個のR11で置換されたC2−C8アルキニル、 ０〜２個のR11で置換されたC3−C10シクロアルキル、 ０〜２個のR12で置換されたアリール、 独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環
式環は０〜２個のR12で置換されている）、 ＝Ｏ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−CF3、−CN、−CO2R13、−
Ｃ（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−CHO、−C
H2OR13、−OC（＝Ｏ）R13、−OC（＝Ｏ）OR13a、−O
R13、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13C（＝Ｏ）R13、
−NR14C（＝Ｏ）OR13a、−NR13C（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、
−NR14SO2N（R13）２、−NR14SO2R13a、−SO3H、−SO2R
13a、−SR13、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SO2N（R13）２、−
Ｎ（R13）２、−NHC（＝NH）NHR13、−Ｃ（＝NH）NH
R13、＝NOR13、NO2、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13、−Ｃ（＝
Ｏ）NHNR13R13a、＝NOR13、＝Ｂ（R34）（R35）、−OCH
2CO2H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、−SC（＝N
H）NHR13、N3、−Si（CH3）３、（C1−C5アルキル）NHR
16; −（C0−C6アルキル）Ｘ、 −（CH2）mS（Ｏ）ｐ′（CH2）2X （式中、ｍ＝１、
２およびｐ′＝０〜２である） （Ｘは後述する通りである） から選択されたものであり； R3およびR4は、また一緒になって を形成していてもよく； R3およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｔ−（ｔ
＝２〜４）または−CH2S（Ｏ）ｐ′Ｃ（CH3）２−
（ｐ′＝０〜２）を形成していてもよく； R4およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｕ−（ｕ
＝２〜５）を形成していてもよく； R16は、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり、 R7は、 −（C1−C7アルキル）Ｘ、 （式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてフ
ェニル上の置換は３または４位である）、 （式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてシ
クロヘキシル上の置換は３または４位である）、 −（CH2）mO−（C1−C4アルキル）−Ｘ （ｍ＝１ま
たは２）、 −（CH2）mS（Ｏ）ｐ′−（C1−C4アルキル）−Ｘ
（ｍ＝１または２およびｐ′＝０〜２） から選択されたものであり、 Ｘは、 −NH−Ｃ（＝NH）（NHCN）；−NH−Ｃ（＝NCN）（N
H2）；−NH−Ｃ（＝Ｎ−OR13）（NH2） から選択されたものであり、 R6およびR7は、また一緒になって （式中、それぞれのｑは、独立して１または２でありそ
してｎは０または１であり、 Ｘは−NH2または である）を形成していてもよい〕のＤ−異性体またはＬ
−異性体アミノ酸であり； Ｌは、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
Ｎ（C1−C3アルキル）、ＯまたはＳでありそしてｖは１
または２である）であり； Ｍは、構造 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立して
Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を
有す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリール
は５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選
択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCO
R13、−CONHSO2R13a、−CH2CONHSO2R13a、−NHSO2NHCOR
13a、−NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択された
ものである〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸で
あり； R34およびR35は、独立して、 −OH、 −Ｆ、 −Ｎ（R13）２または C1−C8アルコキシ から選択されたものであり； R34およびR35が、また一緒になって、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミ
ド、 鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、場合によ
っては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個
のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド−エ
ステル を形成していてもよく；そして 放射線標識は、群:123I、125I、131I、18F、11C、
13N、15O、75Brから選択されたものである。 〔52〕 本発明は、R31が、該炭素環式環上の２つの異
なる原子において、（Ｃ（R23）R22）ｎ″および（Ｃ
（R31）R1）ｎ′に結合している上記〔51〕における直
接的な放射線標識された化合物を包含する。 〔53〕 本発明は、 ｎ″が０でありそしてｎ′が０である、 ｎ″が０でありそしてｎ′が１である、 ｎ″が０でありそしてｎ′が２である、 ｎ″が１でありそしてｎ′が０である、 ｎ″が１でありそしてｎ′が１である、 ｎ″が１でありそしてｎ′が２である、 ｎ″が２でありそしてｎ′が０である、 ｎ″が２でありそしてｎ′が１である、 ｎ″が２でありそしてｎ′が２である 上記〔51〕における直接的な放射線標識された化合物
を包含する。 〔54〕 本発明は、R6がメチル、エチルまたはプロピル
である上記〔51〕における直接的な放射線標識された化
合物を包含する。 〔55〕 本発明は、R31が、 （ａ）０〜３個のR10またはR10aで置換された６員の
飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環、 （ｂ）０〜４個のR10またはR10aで置換された８〜11
員の飽和、部分的に飽和または芳香性の縮合二環状炭素
環式環、または （ｃ）０〜４個のR10またはR10aで置換された14員の
飽和、部分的に飽和または芳香性の縮合三環状炭素環式
環 からなる群から選択されたものである上記〔51〕におけ
る直接的な放射線標識された化合物を包含する。 〔56〕 本発明は、R31が、 （ａ）式 （式中、炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合
または二重結合でありそして該炭素環式環は独立して０
〜４個のR10で置換されている）の６員の飽和、部分的
に飽和または芳香性の炭素環式環、 （ｂ）式 （式中、炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合
または二重結合でありそして該炭素環式環は、独立して
０〜４個のR10またはR10aで置換されている）の10員の
飽和、部分的に飽和または芳香性の二環状炭素環式環、 （ｃ）式 （炭素環式環を形成する結合の何れかは単一結合または
二重結合でありそして該炭素環式環は０〜４個のR10ま
たはR10aで置換されている）の９員の飽和、部分的に飽
和または芳香性の二環状炭素環式環 からなる群から選択されたものである上記〔51〕におけ
る直接的な放射線標識された化合物を包含する。 〔57〕 本発明は、 R31が、 （タッシュ結合は、単一結合または二重結合である）か
ら選択されたものであり； ｎ″が０または１であり；そして ｎ′が０〜２である上記〔51〕における直接的な放射
線標識された化合物を包含する。 〔58〕 本発明は、R1およびR22が独立して、フェニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−C5ア
ルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル
メチル、C7−C10アリールアルキル、C1−C5アルコキ
シ、−CO2R13、−Ｃ（＝Ｏ）NHOR13a、−Ｃ（＝Ｏ）NHN
（R13）２、＝NOR13、−Ｂ（R34）（R35）、C3−C6シク
ロアルコキシ、−OC（＝Ｏ）R13、−Ｃ（＝Ｏ）R13、−
OC（＝Ｏ）OR13a、−OR13、−（C1−C4アルキル）−OR
13、−Ｎ（R13）２、−OC（＝Ｏ）Ｎ（R13）２、−NR13
C（＝Ｏ）R13、−NR13C（＝Ｏ）R13a、−NR13C（＝Ｏ）
Ｎ（R13）２、−NR13SO2N（R13）２、−NR13SO2R13a、
−SO3H、−SO2R13a、−Ｓ（＝Ｏ）R13a、−SR13、−SO2
N（R13）２、C2−C6アルコキシアルキル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4
ハロアルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシ、C1
−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルア
ミル、−OCH2CO2H、２−（１−モルホリノ）エトキシ、
C1−C4アルキル（アルキルは、−Ｎ（R13）２、−CF3、
NO2または−Ｓ（＝Ｏ）R13aで置換されている）から選
択されたものである上記〔51〕における直接的な放射線
標識された化合物を包含する。 〔59〕 本発明は、 R31が、 （式中、R31は、０〜３個のR10またはR10aで置換されて
いる）から選択されたものであり； R32が、−Ｃ（＝Ｏ）であり； ｎ″が、０または１であり； ｎ′が、０〜２であり； R1およびR22が独立して、Ｈ、C1−C4アルキル、ベン
ジル、フェニル、フェニル−（C2−C4）アルキル、C1−
C4アルコキシから選択されたものであり； R21およびR23が、独立してＨまたはC1−C4アルキルで
あり； R2が、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R13が、独立してＨ、C1−C10アルキル、C3−C10シク
ロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリー
ル、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10アル
コキシアルキルから選択されたものであり； R13aが、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14が、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； R10およびR10aが、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、
フェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択さ
れたものであり； Ｊがβ−Alaまたは構造 −Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝Ｏ）− のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸； 〔式中、R3は、ＨまたはCH3であり； R4は、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5は、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CO2SH、CO2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、−（CH2）ｓ
−NHC（＝NH）（NH2）、−（CH2）sNHR16（ｓ＝３〜
５）であり； R16は、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ基、または アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； R3およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｔ−（ｔ
＝２〜４）または−CH2SC（CH3）２−を形成していても
よく； R4およびR5は、また、一緒になって−（CH2）ｕ−
（ｕ＝２〜５）を形成していてもよい〕であり； Ｋが、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX （ｒ＝３〜６） −（CH2）mS（CH2）2X （ｍ＝１または２）； −（C3−C7アルキル）−NH−（C1−C6アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル） （ｎ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル） （ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）であり、ま
たは R6およびR7は、また一緒になって、 （式中、ｎは０または１でありそしてＸは−NH2または
−NHC（＝NH）（NH2）である）を形成していてもよい〕
のＬ−異性体アミノ酸であり； Ｌが、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
ＯまたはＳであり、ｖは１または２である）であり； Ｍが、構造 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員であり、独立して、
Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を
有す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリール
は５〜10員であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−
CONHSO2R13a、−CH2CONHSO2−R13a、−NHSO2NHCOR13a、
−NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたもの
である〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸である
上記〔51〕における直接的な放射線標識された化合物を
包含する。 〔60〕 本発明は、式（II） ｛式中、 式（II）における図示されたフェニル基は、０〜３個
のR10でさらに置換されており； R10は、独立してＨ、C1−C8アルキル、フェニル、ハ
ロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択されたものであ
り； R1は、Ｈ、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジルまた
はフェニル−（C1−C4）アルキルであり； R2は、Ｈまたはメチルであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C3−C10−
シクロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、ア
リール、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10
アルコキシアルキルから選択されたものであり； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； Ｊは、β−Alaまたは構造 −Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝Ｏ）− のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸 〔式中、 R3は、ＨまたはCH3であり； R4は、ＨまたはC1−C3アルキルであり； R5は、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、−（CH2）ｓ
−NHC（＝NH）（NH2）、−（CH2）sNHR16（ｓ＝３〜
５）であり； R16は、 アミン保護基 １〜２個のアミノ酸、または アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものであり； R3およびR5は、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく； または R4およびR5は、また一緒になって−（CH2）ｕ−（ｕ
＝２〜５）を形成していてもよい〕であり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC1−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX （ｒ＝３〜６）； −（CH2）mS（CH2）2X （ｍ＝１または２）； −（C3−C7アルキル）−NH−（C1−C6アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）であり（但
し、ｒ＝４の場合は、Ｘは−NH2でない）； R6およびR7は、また一緒になって、 （式中、ｎは０、１でありそしてＸは−NH2または−NHC
（＝NH）（NH2）である）を形成していてもよい〕のＬ
−異性体アミノ酸であり； Ｌが、−Ｙ（CH2）vC（＝Ｏ）−（式中、Ｙは、NH、
ＯまたはＳでありそしてｖは１、２である）であり； Ｍは、構造 〔式中、 ｑ′は、０〜２であり、 R17は、Ｈ、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2R13、−SO3R13、−SO2NHR14、−Ｂ
（R34）（R35）、−NHSO2CF3、−CONHNHSO2CF3、−PO
（OR13）２、−PO（OR13）R13、−SO2NH−ヘテロアリー
ル（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立して
Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を
有す）、−SO2NH−ヘテロアリール（該ヘテロアリール
は５〜10員であり、独立してＮ、ＳまたはＯから選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を有す）、−SO2NHCOR13、−
CONHSO2R13a、−CH2−CONHSO2R13a、−NHSO2NHCOR13a、
−NHCONHSO2R13a、−SO2NHCONHR13から選択されたもの
である〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸であ
る｝の放射線標識された1,3−ジ置換フェニル化合物で
ある上記〔51〕における直接的に放射線標識された化合
物を包含する。 〔61〕 本発明は、式（II） ｛式中、 式（II）におけるフェニル環は、０〜３個のR10また
はR10aで置換されており； R10またはR10aは、独立してＨ、C1−C8アルキル、フ
ェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択され
たものであり； R1は、Ｈ、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジルまた
はフェニル−（C2−C4）アルキルであり； R2は、Ｈまたはメチルであり； R13は、独立して、Ｈ、C1−C10アルキル、C3−C10シ
クロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリ
ール、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10ア
ルコキシアルキルから選択されたものであり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合は、該R13
基は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（CH
2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R13aは、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、
C4−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C
10アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキ
ルであり； R414は、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； Ｊは、βAlaまたは構造 −Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝０）− のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸 〔式中、 R3は、ＨまたはCH3であり； R4は、Ｈであり； R5は、Ｈ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルキルメチル、C1−C6シクロアルキルエ
チル、フェニル、フェニルメチル、CH2OH、CH2SH、CH2O
CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3、（CH2）sNH2、（CH2）ｓ−
NHC（＝NH）（NH2）、−（CH2）sR16（式中、ｓ＝３〜
５である）であり； R3およびR5は、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく； R16は、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものである〕であり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中、 R6は、ＨまたはC3−C8アルキルであり； R7は −（CH2）rX （ｒ＝３〜６）； −（CH2）mS（CH2）2X （ｍ＝１または２）； （C4−C7アルキル）−NH−（C1−C6アルキル）； −（CH2）ｍ−Ｏ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）； −（CH2）ｍ−Ｓ−（C1−C4アルキル）−NH−（C1−C
6アルキル）（ｍ＝１または２）であり； Ｘは、−NH2または−NHC（＝NH）（NH2）であり（但
し、ｒ＝４である場合は、Ｘは−NH2でない）〕のＬ−
異性体アミノ酸であり； Ｌは、−Ｙ（CH2）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、ＹはNHまた
はＯである）であり； Ｍは、構造 〔式中、 ｑ′は、１であり、 R17は、C1−C3アルキルであり、 R8は、−CO2Hまたは−SO3R13から選択されたものであ
る〕のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸である｝の
放射線標識された1,3−ジ置換されたフェニル化合物で
ある上記〔51〕における直接的な放射線標識された化合
物を包含する。 〔62〕 本発明は、 式（II）のフェニル環が、さらに０〜２個のR10また
はR10aで置換されており； R10またはR10aが、独立してＨ、C1−C8アルキル、フ
ェニル、ハロゲンまたはC1−C4アルコキシから選択され
たものであり； R1が、Ｈであり； R2が、Ｈであり； R13が、独立してＨ、C1−C10アルキル、C3−C10シク
ロアルキル、C4−C12アルキルシクロアルキル、アリー
ル、−（C1−C10アルキル）アリールまたはC3−C10アル
コキシアルキルから選択されたものであり； R13aがC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、C4
−C12アルキルシクロアルキル、アリール、−（C1−C10
アルキル）アリールまたはC3−C10アルコキシアルキル
であり； ２個のR13基が単一のＮに結合している場合、該R13基
は、また、一緒になって−（CH2）2-5−または−（C
H2）Ｏ（CH2）−を形成していてもよく； R14が、OH、Ｈ、C1−C4アルキルまたはベンジルであ
り； Ｊが、β−Alaまたは式−Ｎ（R3）CH（R5）Ｃ（＝
Ｏ）−のＬ−異性体またはＤ−異性体アミノ酸 〔式中、R3がＨでありそしてR5がＨ、CH3、CH2CH3、CH
（CH3）２、CH（CH3）CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH
3、CH2CH2SCH3、CH2CH（CH3）２、（CH2）4NH2、（C3−
C5アルキル）NHR16であり；または R3がCH3でありそしてR5がＨであり；または R3およびR5が、また一緒になって−CH2CH2CH2−を形
成していてもよく； R16が、 アミン保護基、 １〜２個のアミノ酸、 アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸 から選択されたものである〕であり； Ｋが、式−Ｎ（CH3）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、R
7は−（CH2）3NHC（＝NH）（NH2）である）のＬ−異性
体アミノ酸であり； Ｌが、−NHCH2C（＝Ｏ）−であり；そして Ｍが、構造 〔式中、ｑ′は、１であり、 R4は、ＨまたはCH3であり、 R17は、Ｈであり、 R8は、−CO2H、−SO3Hである）のＤ−異性体またはＬ
−異性体アミノ酸である上記式（II）の直接的な放射線
標識された化合物を包含する。 〔63〕 本発明は、 R1およびR2が、独立してＨ、メチルから選択されたも
のであり； Ｊが、Ｄ−Val、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−Leu、Ｄ−
Ala、Gly、Ｄ−Pro、Ｄ−Ser、Ｄ−Lys、β−Ala、Pr
o、Phe、NMeGly、Ｄ−Nle、Ｄ−Phg、Ｄ−Ile、Ｄ−Ph
e、Ｄ−Tyr、Ala、Ｎε−ｐ−アジドベンゾイル−Ｄ−L
ys、Ｎε−ｐ−ベンゾイルベンゾイル−Ｄ−Lys、Ｎε
−トリプトファニル−Ｄ−Lys、Ｎε−ｏ−ベンジルベ
ンゾイル−Ｄ−Lys、Ｎε−ｐ−アセチルベンゾイル−
Ｄ−Lys、Ｎε−ダンシル−Ｄ−Lys、Ｎε−グリシル−
Ｄ−Lys、Ｎε−グリシル−ｐ−ベンゾイルベンゾイル
−Ｄ−Lys、Ｎε−ｐ−フェニルベゾイル−Ｄ−Lys、Ｎ
ε−ｍ−ベンゾイルベンゾイル−Ｄ−Lys、Ｎε−ｏ−
ベンゾイルベンゾイル−Ｄ−Lysから選択されたもので
あり； Ｋが、NMeArg、Argから選択されたものであり； Ｌが、Gly、β−Ala、Alaから選択されたものであ
り； Ｍが、Asp、αMeAsp、βMeAsp、NMeAsp、Ｄ−Aspから
選択されたものである上記式（II）の直接的に放射線標
識された化合物を包含する。 〔64〕 本発明は、 R1およびR2が、独立してＨ、メチルから選択されたも
のであり； Ｊが、Ｄ−Val、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−Leu、Ｄ−
Ala、Gly、Ｄ−Pro、Ｄ−Ser、Ｄ−Lys、β−Ala、Pr
o、Phe、NMeGly、Ｄ−Nle、Ｄ−Phg、Ｄ−Ile、Ｄ−Ph
e、Ｄ−Tyr、Alaから選択されたものであり； Ｋが、NMeArgから選択されたものであり； Ｌが、Glyであり； ＭがAsp、αMeAsp、βMeAsp、NMeAsp、Ｄ−Aspから選
択されたものである上記式（II）の直接的な放射線標識
された化合物を包含する。 〔65〕 本発明は、 R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Valであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−２−アミノ酪酸であ
り、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspで
ある式（II）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Leuであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Alaであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがGlyであり、ＫがNMeArg
であり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（II）の
放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Proであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Lysであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、Ｊがβ−Alaであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがNMeGlyであり、ＫがNMeA
rgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（II）
の放射線標識された化合物； R1がメチル（異性体１）であり、R2がＨであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（II）の放射線標識された化合物； R1がメチル（異性体２）であり、R2がＨであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（II）の放射線標識された化合物； R1がフェニル（異性体１）であり、R2がＨであり、Ｊ
がＤ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそ
してＭがAspである式（II）の放射線標識された化合
物； Ｊ＝Ｄ−Met、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝
Ｈ、R2＝Ｈである式（II）の放射線標識された化合物； Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝ジNMe−グアニジル−Orn、Ｌ＝Gl
y、Ｍ＝Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである式（II）の放射線標
識された化合物； Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝ジNMe−Lys、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R
1＝Ｈ、R2＝Ｈである式（II）の放射線標識された化合
物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｐ−アジドベンゾ
イル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGly
でありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識され
た化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｐ−ベンゾイルベ
ンゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、Ｌが
GlyでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識さ
れた化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−トリプトファニル
−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyであ
りそしてＭがAspである式（II）の放射線標識された化
合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｏ−ベンジルベン
ゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGl
yでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識され
た化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｐ−アセチルベン
ゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGl
yでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識され
た化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ダンシル−Ｄ−リ
ジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそして
ＭがAspである式（II）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−グリシル−Ｄ−リ
ジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそして
ＭがAspである式（II）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−グリシル−ｐ−ベ
ンゾイルベンゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgで
あり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（II）の放
射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｐ−フェニルベン
ゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGl
yでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識され
た化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｍ−ベンゾイルベ
ンゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、Ｌが
GlyでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識さ
れた化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＮε−ｏ−ベンゾイルベ
ンゾイル−Ｄ−リジンであり、ＫがNMeArgであり、Ｌが
GlyでありそしてＭがAspである式（II）の放射線標識さ
れた化合物； 式（III） （式中、R1およびR2がＨであり、ＪはＤ−Valであり、
ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspであ
る）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Valであり、ＫがＤ
−NMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式
（II）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Nleであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Phgであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Pheであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； 式（Ｖ） （式中、R1およびR2がＨであり、ＪはＤ−Ileであり、
ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspであ
る）の放射線標識された化合物； ｎ″＝１であり、R1、R2およびR22がＨであり、ＪがV
alであり、ＫがＤ−NMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（Ｖ）の放射線標識された化合物； ｎ″＝０であり、R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Va
lであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭが
Aspである式（Ｖ）の放射線標識された化合物； 式（VI） （式中、R2およびR22はＨであり、ＪはＤ−Valであり、
ＫはNMeArgであり、ＬはGlyでありそしてＭはAspであ
る）の放射線標識された化合物； 式（VII） （式中、R1、R2およびR10はＨであり、R10aはClであ
り、ＪはＤ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬはGlyで
ありそしてＭはAspである）の放射線標識された化合
物； R1、R2およびR10がＨであり、R10aがＩであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10はＨであり、R10aがＩであり、Ｊが
Ｄ−Abuであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10がＨであり、R10aがMeであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10aがＨであり、R10がClであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10aがＨであり、R10がMeOであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10aがＨであり、R10がMeであり、Ｊが
Ｄ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10がＨであり、R10aがClであり、Ｊが
Ｄ−Abuであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10がＨであり、R10aがＩであり、Ｊが
Ｄ−Abuであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1、R2およびR10がＨであり、R10aがMeであり、Ｊが
Ｄ−Abuであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそし
てＭがAspである式（VII）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Tyrであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（VI
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Valであり、ＫがNMe
Amfであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（I
I）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Valであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがβMeAspである式
（VII）の放射線標識された化合物； R1がＨであり、R2がCH3であり、ＪがＤ−Valであり、
ＫがNMeArgであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである
式（II）の放射線標識された化合物； R1およびR2がＨであり、ＪがＤ−Valであり、ＫがNMe
Argであり、ＬがGlyでありそしてＭがAspである式（II
I）の放射線標識された化合物； ＪがＤ−Valであり、ＫがNMeArgであり、ＬがGlyであ
りそしてＭがAspである式（VIII）の放射線標識された
化合物； である〔51〕の直接的な放射線標識された化合物を包含
する。 〔66〕 本発明は、放射線標識が群:18F、11C、123Iお
よび125Iから選択されたものである〔51〕〜〔65〕の一
つにおけるような放射線標識された化合物を包含する。 〔67〕 本発明は、放射線標識が123Iである〔66〕の放
射線標識された化合物を包含する。 〔68〕 本発明は、放射性医薬的に許容し得る担体およ
び〔51〕〜〔67〕の何かの放射線標識された化合物から
なる放射性医薬組成物を包含する。 〔69〕 本発明は、〔51〕〜〔67〕の何れかの化合物を
含有する放射性医薬組成物を哺乳動物に投与しそして該
哺乳動物を像形成することからなる哺乳動物における血
小板沈着を測定する方法を包含する。 〔70〕 〔51〕〜〔67〕の何れかの化合物を含有する放
射性医薬組成物を哺乳動物に投与しそして該哺乳動物を
像形成することからなる哺乳動物における血小板沈着に
関連した疾患を診断する方法を包含する。 上記したように、本発明の環状化合物は放射性標識さ
れている。「放射性標識されている」とは本発明の環状
血小板糖タンパク質II b/III a化合物が哺乳動物の患者
への投与に適した放射性同位体を含有することを意味す
る。適当な放射性同位体は当業者に知られており、例え
ば（塩素、フッ素、臭素および沃素のような）ハロゲン
およびテクネチウムやインジウムなどの金属の同位体で
ある。好ましい放射性同位体には、11C、18F、123I、
125I、131I、99mTc、9mTc、95Tc、IIIIn、62Cu、43Sc、
45Ti、67Ga、68Ga、97Ru、72As、82Rbおよび201Tlが含
まれる。123I、111Inおよび99mTcが最も好ましい同位体
である。本発明の放射性標識化合物は当業者によく知ら
れている標準的な放射性標識手順を使用して製造するこ
とができる。適当な合成法を下記に詳しく記載する。下
記で検討されるように、本発明の環状血小板糖タンパク
質II b/III a化合物は直接的に（すなわち、放射性標識
を化合物に直接導入することにより）または間接的に
（すなわち、キレート化剤を用いて放射性標識を化合物
に導入することによる。この場合キレート化剤は既に化
合物にとり入れられている）放射性標識することができ
る。また、放射性標識はアイソトピックまたは非アイソ
トピックであってよい。アイソトピック放射性標識で
は、上記の環状化合物の既存の基の１つを放射性同位体
で置き換える（それと交換する）。非アイソトピック放
射性標識では、放射性同位体を既存の基と置き換える
（交換する）ことなく環状化合物に加える。直接的およ
び間接的放射性標識化合物、並びにアイソトピックおよ
び非アイソトピック放射性標識化合物は本発明で使用さ
れる「放射性標識化合物」なる用語に含まれる。このよ
うな放射性標識はまた、当該技術分野で認められている
標準を適用すると、化合物および代謝的に適度に安定で
ある。また、本発明の化合物は当業者に知られているよ
うに様々な異なる放射性同位体を用いて様々なやり方で
標識することができるが、このような放射性標識は本発
明の非標識環状血小板GP II b/III a化合物のGP II b/I
II a受容体との高い結合親和性および特異的が有意に影
響されないような方法で行なう必要がある。有意に影響
されないとは、結合親和性および特異性が約3log単位よ
り多く影響されないことであり、好ましくは約2log単位
より多くなり、より好ましくは約1log単位より多くな
く、さらにより好ましくは約500％より多くなく、そし
て非常に好ましくは約250％より多くない影響を意味
し、結合親和性および特異性には全く影響がないのが最
も好ましい。 放射性標識化合物の場合、標識はＱのどの位置にも存
在させることができる。好ましい本発明の放射性標識化
合物は放射性標識が、R31の炭素環式環系、ＪのR5置換
基およびR1またはR22に位置する放射性標識化合物であ
る。より好ましい本発明の放射性標識化合物は放射性標
識がR31の炭素環式環系またはＪのR5置換基に位置する
式（II）の化合物である。好ましいおよびより好ましい
直接的放射性標識化合物に関して、好ましい放射性標識
はハロゲン標識、特に沃素放射性標識である。間接的放
射性標識化合物の場合、好ましい金属核種は99mTcおよ
び111Inである。好ましい結合基Lnおよび金属キレート
化剤Chを下記に示す。 本発明の放射性標識化合物は動脈または静脈血栓症の
ような現在の、または潜在的な血栓塞栓疾患、例えば不
安定なアンギナ、心筋梗塞、一時的虚血発作、卒中、ア
テローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓静脈炎、肺塞栓、
あるいは心臓弁のような人工心臓装置により生じる血小
板、血栓または塞詮を診断するための非侵襲性イメージ
ング用放射性薬剤として有用であることが見い出され
た。本発明の放射性標識化合物は新たに形成された血栓
および古い血栓の両方について有用である。本発明の放
射性標識化合物はまた、転移性ガン細胞を有するような
GP II b/III a受容体の過発現が存在する他の現在の、
または潜在的な症状を診断するため使用することができ
る。本化合物は低い投与量で有効に使用することがで
き、それにより毒性のリスクを最小限にする。また、本
化合物は例えば当該技術分野で知られている放射性標識
7E3抗体よりかなり小さいサイズであり、血栓の検出に
おいて適当なターゲット／バックグラウンド（T/B）比
より容易に達成できる。本発明の放射性標識化合物の使
用をさらに下記の応用部分で説明する。 本発明において、上記の放射性標識化合物は糖タンパ
ク質II b/III a（GP II b/III a）の阻害剤として有用
であり、そのため本発明の放射性標識化合物は上記の診
断上の使用の他に治療目的にも使用できることが見い出
された。上記したように、GP II b/III aは血小板の活
性化および凝集のプロセスを媒介する。本発明の放射性
標識化合物はすべての知られている内在血小板アゴニス
トにより誘発される血小板の活性化および凝集を阻害す
る。 本明細書に記載の化合物は不斉中心を持つことがあ
る。特に断りがなければ、すべての対掌体、ジアステレ
オマーおよびラセミ体は本発明に包含される。オレフィ
ン、Ｃ＝Ｎ ２重結合などの多くの幾何異性体もまた、
本明細書に記載の化合物に存在することがあり、このよ
うな安定な異性体はすべて本発明に包含される。本発明
の化合物が不斉的に置換された炭素原子を含有し、光学
的に活性な形態またはラセミ体で単離できることは理解
されよう。光学的に活性な形態の製造法、例えば光学的
に活性な出発物質からのラセミ体の分割または合成によ
る方法は当該技術分野において良く知られている。ペプ
チド結合の２つの異なる異性体（シスおよびトランス）
は存在することが知られており、両方とも本明細書に記
載の化合物に存在することがあり、またこのような安定
な異性体はすべて本発明に包含される。特に断りがなけ
れば、アミノ酸のＬ−異性体は本発明の化合物のＪ、
Ｋ、ＬおよびＭの位置で使用される。特定の立体化学ま
たは異性体形態が特に指摘されていなければ、前述を除
いて構造のすべての対掌体、ジアステレオマー、ラセミ
体およびすべての幾何異性体が意図される。本明細書に
おいて、特定のアミノ酸のＤ−およびＬ−異性体は次の
例:D−Leu、Ｄ−Leu、Ｌ−LeuまたはＬ−Leuに示される
ように、アミノ酸の慣用の３文字からなる略字を使用し
て表示される。 何れかの構成分または何れかの式に何らかの変数（例
えばR1〜R8、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙなど）が１回より多く
出てくる場合、それぞれの場合におけるその定義はその
他のすべての場合におけるその定義とは無関係である。
したがって、例えばある基が０〜２個のR11で置換され
ている場合、この基は場合により２個までのR11で置換
されていてもよく、そしてそれぞれの場合におけるR11
は可能なR11の定義されたリストとは無関係に選択され
る。また、例えば基−Ｎ（R13）２の場合、Ｎ上の２個
のR13なる置換基はそれぞれ独立して可能なR13の定義さ
れたリストから選択される。 置換基との結合が環中の２個の原子を連結する結合と
交差している場合、このような置換基は環上の何れかの
原子と結合してもよい。 置換基および／または変数の組合せはこのような組合
せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容される。 本明細書において、「安定な化合物」または「安定な
構造」とは反応混合物からの有用な純度までの単離およ
び有効な治療剤への製剤化後も存在し続けるのに十分な
耐性がある化合物を意味する。 本明細書で使用される「置換される」なる用語は指定
原子の正規原子価を越えず、その置換が安定な化合物を
もたらすように、指定原子上の１個以上の水素が所定の
群から選択されたもので置き換えられることを意味す
る。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）ならば、その原子上
の２個の水素が置き換えられる。 本明細書で使用される「アルキル」は特定の数の炭素
原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素
基を包含し；「ハロアルキル」は１以上のハロゲンで置
換された、特定の数の炭素原子を有する分枝状および直
鎖状の飽和脂肪族炭化水素基（例えば−CvFwであり、こ
こでｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（2v＋１）である）を包含
し；「アルコキシ」は酸素ブリッジを通して結合された
所定数の炭素原子のアルキル基を表し；「シクロアルキ
ル」は単環式、二環式または多環式の環系などの飽和環
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルおよびアダマンチルを包含し；そして「ビシクロアル
キル」は飽和二環式環基、例えば〔3.3.0〕ビシクロオ
クタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロ
デカン（デカリン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなど
を包含する。「アルケニル」は直鎖状または分枝状であ
り、１個以上の不飽和炭素−炭素結合がその鎖に沿って
何れかの安定な点で存在しうる炭化水素鎖、例えばエテ
ニル、プロペニルなどを包含し；そして「アルキニル」
は直鎖状または分枝状であり、１個以上の３重炭素−炭
素結合がその鎖に沿って何れかの安定な点で存在しうる
炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニルなどを包含す
る。 本明細書で使用される「ボロン酸」なる用語は式−Ｂ
（R34）（R35）〔式中、R34およびR35は独立して−OH、
−Ｆ、−NR13R14またはC1−C8−アルコキシから選択さ
れ；あるいはR34およびR35は一緒になって、鎖または環
が２〜20個の炭素原子および場合により、独立してＮ、
ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有
する環状ホウ素エステル；鎖または環が２〜20個の炭素
原子および場合により、独立してＮ、ＳまたはＯから選
択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二価の環状ホ
ウ素アミド；鎖または環が２〜20個の炭素原子および場
合により、独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜
４個のヘテロ原子を含有する環状ホウ素アミド−エステ
ルを形成する〕の基を意味する。このような環状のホウ
素エステル、ホウ素アミドまたはホウ素アミド−エステ
ルはまた、場合により、独立してR11から選択される１
〜５個の基で置換されうる。 ホウ素エステルはジオールから誘導された部分、例え
ばそれぞれピナンジオールボロン酸エステルおよびピナ
コールボロン酸を生成するピナンジオールおよびピナコ
ールなどのボロン酸保護基を含有する。ボロン酸エステ
ルを誘導するのに有用なジオールの他の例はペルフルオ
ロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコ
ール、1,2−エタンジオール、1,3−プロパンジオール、
1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、1,4−
ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、2,3−ヘキサン
ジオール、1,2−ヘキサンジオール、カテコール、1,2−
ジイソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオー
ル、1,2−ジシクロヘキシルエタンジオールである。 本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、そし
て「カウンターイオン」はクロリド、ブロミド、ヒドロ
キシド、アセテート、スルフェートなどのような小さな
負に荷電したものを表すために使用される。 本明細書で使用される「アリール」または「芳香族残
基」はフェニルまたはナフチルを意味する。本明細書で
使用される「炭素環」または「炭素環残基」は任意の安
定な３−〜７−員の単環式または二環式炭素環、７−〜
14−員の二環式または三環式炭素環あるいは26員までの
多環式炭素環を意味し、これらは何れも飽和、部分的に
不飽和または芳香族であってよい。このような炭素環の
例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、ア
ダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）
であるが、これらに限定されない。 本明細書で使用される「複素環」または「複素環式環
系」なる用語は飽和、部分的に不飽和または芳香族であ
り、炭素原子および独立してＮ、Ｏ、Ｓからなる群より
選択される１〜４個のヘテロ原子で構成され、窒素およ
び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、また
窒素は場合により第四級化されてもよい安定な５−〜７
−員の単環式または二環式の、あるいは７−〜10−員の
二環式の複素環式環を意味し、上記で定義された複素環
式環の何れかがベンゼン環を融合された二環式基を含
む。複素環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子にお
いてその側基に結合されてもよく、このことは安定な構
造をもたらす。本明細書に記載の複素環式環は得られる
化合物が安定ならば、炭素または窒素原子上で置換され
うる。このような複素環の例としては、ベンゾピラニ
ル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、インドーレン、キノリン、イソキノ
リニルまたはベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−
ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカ
ヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシ
ン、トリアジン（1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−トリ
アジンを含む）、6H−1,2,5−チアジアジン、2H,6H−1,
5,2−ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェ
ン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラ
ン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、2H−ピ
ロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール（1,2,4−および
1,3,4−オキサゾールを含む）、イソキサゾール、トリ
アゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、インドリジン、イソインドール、3H−インドール、
インドール、1H−インダゾール、プリン、4H−キノリジ
ン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジ
ン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジ
ン、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリ
ン、フェナントリジン、アクリジン、ペルイミジン、フ
ェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノ
チアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、
クロマン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イ
ミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、
インドリン、イソインドリン、キヌクリジンまたはモル
ホリンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば
上記の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物もま
た含まれる。 本明細書で使用される「哺乳動物の患者に投与される
と分解して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒ
ドリルを生成する基」なる表現は、化合物が哺乳動物の
患者に投与されるとＯ、ＮまたはＳ原子から分解してそ
れぞれ残存する遊離のヒドロキシル、アミノまたはスル
フヒドリル基を有する化合物を与える、それぞれＯ、Ｎ
またはＳ原子に結合された基を意味する。哺乳動物の患
者に投与されると分解して遊離のヒドロキシル、アミノ
またはスルフヒドリルを生成する基の例としては、０〜
３個のR11で置換されたC1−C6−アルキル、０〜３個のR
11で置換されたC3−C6−アルコキシアルキル、０〜３個
のR11で置換されたC1−C6−アルキルカルボニル、０〜
３個のR11で置換されたC1−C6−アルコキシカルボニ
ル、０〜３個のR11で置換されたC1−C6−アルキルアミ
ノカルボニル、０〜３個のR12で置換されたベンゾイ
ル、０〜３個のR12で置換されたフェノキシカルボニ
ル、０〜３個のR12で置換されたフェニルアミノカルボ
ニルが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物
の患者に投与されると分解して遊離のヒドロキシル、ア
ミノまたはスルフヒドリルを生成する基の例には、それ
ぞれヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル保護基が
含まれる。 本明細書で使用される「アミン保護基」なる用語はア
ミン基の保護について有機合成の分野で知られている基
を意味する。このようなアミン保護基には、Greeneの
「Protective Groups in Organic Synthesis」、John W
iley ＆ Sons,New York（1981年）および「The Peptide
s;Analysis,Synthesis,Biology」，第３巻,Academic Pr
ess,New York（1981年）（その開示は参照により本明細
書に組込まれる）に記載のものが含まれる。当該技術分
野で知られているアミン保護基は何れも使用できる。ア
ミン保護基の例としては次のものが挙げられるが、これ
らに限定されない:1）アシル型、例えばホルミル、トリ
フルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホ
ニル;2）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシ
カルボニル（CbzまたはＺ）、置換ベンジルオキシカル
ボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシ
カルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Fmoc）;3）脂肪族カルバメート型、例えばｔ−ブ
チルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、
ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシ
カルボニル;4）環状アルキルカルバメート型、例えばシ
クロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキ
シカルボニル;5）アルキル型、例えばトリフェニルメチ
ルおよびベンジル;6）トリアルキルシラン、例えばトリ
メチルシラン；および７）チオール含有型、例えばフェ
ニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル。「アミ
ン保護基」なる用語には、アジドベンゾイル、ｐ−ベン
ゾイルベンゾイル、ｏ−ベンジルベンゾイル、ｐ−アセ
チルベンゾイル、ダンシル、グリシル−ｐ−ベンゾイル
ベンゾイル、フェニルベンゾイル、ｍ−ベンゾイルベン
ゾイル、ベンゾイルベンゾイルのようなアシル基もまた
含まれる。 本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は式
（Ｉ）の親化合物が式（Ｉ）の化合物の酸性または塩基
性塩を製造することにより変形される開示化合物の誘導
体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、ア
ミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボ
ン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙
げられるが、これらに限定されない。 本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩はこれらの化
合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適当な塩基また
は酸と水、有機溶媒またはこれらの混合物（一般に、エ
ーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールま
たはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい）中
で反応させることにより製造できる。適当な塩のリスト
はRemington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack
Publishing Company,Easton,PA,第1,418頁（1985年）に
記載されており、その開示は参照により本明細書に組込
まれる。 本明細書で使用される「アミノ酸」なる用語は塩基性
アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有
機化合物を意味する。この用語の範囲内には、例えばRo
bertsおよびVellaccioのThe Peprtides,5;342〜429（19
83年）に開示されているもののような修飾されたおよび
独特のアミノ酸が含まれ、その教示は参照により、本明
細書に組込まれる。本発明を実施するために使用されう
る修飾されたおよび独特のアミノ酸には、Ｄ−アミノ
酸、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、オル
ニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロ
イシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フ
ェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔ−ロイシ
ン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−
ノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、４−アミノピ
ペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、ト
ランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボ
ン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）−安息香
酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ
シクロプロパンカルボン酸および２−ベンジル−５−ア
ミノペンタン酸が含まれるが、これらに限定されない。 本明細書で使用される「アミノ酸残基」なる用語はペ
プチドに存在する（本明細書で定義されたような）アミ
ノ酸部分を意味する。 本明細書で使用される「ペプチド」なる用語はペプチ
ド結合により結合される２個以上の（本明細書で定義さ
れたような）アミノ酸からなる直鎖状化合物を意味す
る。「ペプチド」なる用語にはペプチドおよびプソイド
ペプチド、擬似ペプチド残基または他の非アミノ酸成分
のような非ペプチド成分の両方を含有する化合物もまた
含まれる。ペプチドおよび非ペプチド成分の両方を含有
するこのような化合物はまた、「ペプチド類似体」と呼
ばれる。 「プソイドペプチド」または「擬似ペプチド」は例え
ば擬似ペプチドとアミノ酸残基との間のアミド結合以外
の結合基（プソイドペプチド結合）を使用することによ
り、および／または非アミノ酸置換基および／または修
飾されたアミノ酸残基を使用することにより、アミノ酸
残基またはペプチドの構造に似た化合物である。 「プソイドペプチド残基」はペプチドに存在する（本
明細書で定義されたような）プソイドペプチドまたは擬
似ペプチドの部分を意味する。 「ペプチド結合」なる用語は一つのアミノ酸のカルボ
キシル基と第２のアミノ酸のアミノ基との間の水分子が
減ることにより生成する共有アミド結合を意味する。 「プソイドペプチド結合」なる用語は通常のアミド結
合の代わりにまたは置換分として使用されうるペプチド
結合等量式（isosteres）を包含する。これらの置換分
またはアミド“等価”結合はアミド結合の立体的要件に
似ており、分子と酵素分解に対して安定させる、ペプチ
ドまたはタンパク質に通常見られない原子の組合せから
生成される。 全体を通して交換可能に使用される「Ln」、「結合
基」および「リンカー」なる用語は金属キレート化剤Ch
からＱを分離する原子の基を意味する。 全体を通して交換可能に使用される「活性化Ln基」、
「活性化Ln」、「活性化結合基」および「活性化リンカ
ー」なる用語はキレート化剤またはＱと反応させること
ができ、また結合を生成することができる１個以上の反
応性基を有する結合基を意味する。 全体を通して交換可能に使用される「Ch」、「金属キ
レート化剤」および「キレート化剤」なる用語は金属核
種と結合することができる、またはそれと錯体を生成す
ることができる化学部分を意味する。 「環化部分」なる用語はＱのR31基に対する前駆体と
してはたらく中間体化合物を意味する。 「環置換環化部分」なる用語は１個以上のその炭素環
式または複素環式間を置換基に有する環化部分を意味す
る。 「リンカー修飾環化部分」なる用語は活性化Ln基を有
する環化部分を意味する。 「環状化合物中間体」なる用語は特許請求した化合物
のＱ基に対する前駆体としてはたらく中間体化合物を意
味する。 「リンカー修飾環状化合物中間体」なる用語は活性化
Ln基を有する環状化合物中間体を意味する。 本発明の化合物は有機合成の分野で当業者によく知ら
れている数多くの方法で製造することができる。好まし
い方法には下記の方法が含まれるが、これらの限定され
ない。 本明細書においては次の略字が使用される： Acm アセトアミドメチル Ｄ−Abu Ｄ−２−アミノ酪酸 ５−Aca ５−アミノカプロアミド（５−アミノヘキ
サンアミド） ｂ−AlaまたはbAla ３−アミノプロピオン酸 Boc ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc−ヨード−Mamb ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−アミノメチル−４−ヨード−安息香酸 Boc−Mamb ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ
メチル安息香酸 Boc−ON ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ
ルイミノ）−２−フェニルアセトニトリル Cl2Bzl ジクロロベンジル CBZ,CbzまたはＺ カルボベンジルオキシ DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA ジイソプロピルエチルアミン ジ−NMeOrn Ｎ−aMe−Ｎ−gMe−オルニチン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン HBTU ２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート NMeArgまたはMeArg ａ−Ｎ−メチルアルギニン NMeAmf Ｎ−メチルアミノメチルフェニルアラニン NMeAsp ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸 NMeGlyまたはMeGly Ｎ−メチルグリシン NMe−Mamb Ｎ−メチル−３−アミノメチル安息香酸 NMM Ｎ−メチルモルホリン OcHex Ｏ−シクロヘキシル OBzl Ｏ−ベンジル oSc Ｏ−スクシンイミジル pNP ｐ−ニトロフェニル TBTU ２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レート Teoc ２−（トリメチルシリル）エチルオキシカル
ボニル Tos トシル Tr トリチル 本明細書においては次の慣用の３文字からなるアミノ
酸略字が使用され、慣用の１文字からなるアミノ酸略字
は使用されない： Ala＝アラニン Arg＝アルギニン Asn＝アスパラギン Asp＝アスパラギン酸 Cys＝システィン Gln＝グルタミン Glu＝グルタミン酸 Gly＝グリシン His＝ヒスチジン Ile＝イソロイシン Leu＝ロイシン Lys＝リシン Met＝メチオニン Nle＝ノルロイシン Phe＝フェニルアラニン Phg＝フェニルグリシン Pro＝プロリン Ser＝セリン Thr＝トレオニン Trp＝トリプトファン Tyr＝チロシン Val＝バリン 本発明の化合物は当業者に知られている標準的な合成
法を使用して合成することができる。好ましい方法には
下記の方法が含まれるがこれらに限定されない。 一般に、ペプチドは記載した方法を使用してＣ−末端
残基のａ−アミンを脱保護し、ペプチド結合により隣の
適当に保護されたアミノ酸とカップリングすることによ
り延長される。この脱保護およびカップリング操作は所
望の配列が得られるまで繰り返される。このカップリン
グはアミノ酸成分を用いて段階的に、またはフラグメン
トの縮合（２〜数個のアミノ酸）により、またはこれら
の方法の組合せにより、またはMerrifieldのJ.Am.Chem.
Soc.,85,2149〜2154（1963年）（その開示は参照により
本明細書に組込まれる）に記載されている方法に従って
固相ペプチド合成により行なうことができる。 本発明の化合物はまた、自動化ペプチド合成装置を使
用して合成することができる。前記の方法の他に、ペプ
チドの合成法はStewartおよびYoungの「Solid Phase Pe
ptide Synthesis」，第２版,Pierce Chemical Co.,Rock
ford,IL（1984年）;Gross,Meienhofer,Udenfriend編の
「The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology」，第1,
2,3,5および９巻,Academic Press,New York（1980〜198
7年）;Bodanszkyの「Peptide Chemistry:A Practical T
extbook」,Springer−Verlag,New York（1988年）；お
よびBodanszkyらの「The Practicel of Peptide Synthe
sis」,Springer−Verlag,New York（1984年）に記載さ
れており、これらの開示は参照により本明細書に組込ま
れる。 ２つのアミノ酸誘導体間、アミノ酸とペプチドの間、
２つのペプチドフラグメント間のカップリングまたはペ
プチドの環化はアジド法、混合カルボン酸無水物（イソ
ブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイ
ミドまたは水溶性カルボジイミド）法、活性エステル
（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル）法、Woodward試薬Ｋ法、カルボニル
ジイミタゾール法、BOP−Clのようなリン試薬、または
酸化−還元法のような標準的なカップリング法を使用し
て行なうことことができる。これらの方法の幾つか（特
にカルボジイミド法）は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの添加により向上させることができる。これらのカ
ップリング反応は溶液（液相）または固相で行なうこと
ができる。 アミノ酸成分の官能基は望ましくない結合が生成する
のを避けるため、カップリング反応の間保護する必要が
ある。使用することのできる保護基はGreeneの「Protec
tive Groups in Organic Synthesis」,John Wiley ＆ S
ons,New York（1981年）および「The Peptides;Analysi
s,Synthesis,Biology」，第３巻,Academic Press,New Y
ork（1981年）に記載されており、これらの開示は参照
により本明細書に組込まれる。 Ｃ−末端残基のａ−カルボキシル基は通常、分解して
カルボン酸を与えることのできるエステルにより保護さ
れる。これらの保護基には１）メチルおよびｔ−ブチル
のようなアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベ
ンジルのようなアリールエステル、または３）トリクロ
ロエチルおよびフェナシルエステルのような緩やかな塩
基処理または緩やかな還元手段により分解することので
きるエステルが含まれる。固相の場合、Ｃ−末端アミノ
酸は不溶性の担体（通常はポリスチレン）に結合され
る。これらの不溶性担体はカルボキシル基と反応して、
延長条件に対して安定であるがその後容易に分解される
結合を生成する基を含有する。その例はオキシム樹脂
（DeGradoおよびKaiserのJ.Org.Chem.45,1295〜1300（1
980年））、クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキ
シメチル樹脂およびアミノメチル樹脂である。これらの
樹脂の多くは所望のＣ−末端アミノ酸がすでに組込まれ
ているものを商業的に入手できる。 各アミノ酸のａ−アミノ基は保護する必要がある。当
該技術分野で知られている保護基は何れも使用されう
る。これらの例は１）アシル型、例えばホルミル、トリ
フルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホ
ニル;2）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシ
カルボニル（Cbz）、置換ベンジルオキシカルボニル、
１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニ
ルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fm
oc）；脂肪族カルバメート型、例えばｔ−ブチルオキシ
カルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロ
ピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニ
ル;4）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペン
チルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボ
ニル;5）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよび
ベンジル;6）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシ
ラン；および７）チオール含有型、例えばフェニルチオ
カルボニルおよびジチアスクシノイルである。好ましい
ａ−アミノ保護基はBocまたはFmocである。ペプチド合
成のために適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が商
業的に入手できる。 ａ−アミノ保護基は次のアミノ酸のカップリングの前
に分解される。Boc基が使用される場合、トリフルオロ
酢酸をそのまま、またはジクロロメタン中で使用する方
法、あるいはHClをジオキサン中で使用する方法が選択
される。得られるアンモニウム塩はカップリングの前
に、またはその場で、緩衝水溶液またはジクロロメタン
もしくはジメチルホルムアミド中における第３級アミン
のような塩基性溶液で中和される。Fmoc基が使用される
場合、選択される試薬はジメチルホルムアミド中のピペ
リジンまたは置換ピペリジンであるが、任意の第２級ア
ミンまたは塩基性水溶液を使用することもできる。脱保
護は０℃〜室温の温度で行なわれる。 側鎖官能基を有するアミノ酸は上記の基の何れかを使
用してペプチド製造の間保護する必要がある。これらの
側鎖官能基に適した保護基の選択および使用がアミノ酸
およびペルチドに存在する他の保護基に依存すること
は、当業者ならば理解されよう。このような保護基の選
択はそれがａ−アミノ基の脱保護およびカップリングの
間に除去されてはならないという点で重要である。 例えば、ａ−アミン保護のためにBocが選択される場
合、次の保護基が許容される：アルギニンに対してｐ−
トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リシ
ンに対してベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオ
キシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル；
グルタミン酸およびアスパラギン酸に対してベンジルま
たはシクロペンチルのようなアルキルエステル；セリン
およびトレオニンに対してベンジルエーテル；チロシン
に対してベンジルエーテル、置換ベンジルエーテルまた
は２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システィンに
対してｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ア
セトアミドメチル、ペンジルまたはｔ−ブチルスルホニ
ルであり；そしてトリプトファンのインドールは未保護
のままか、またはホルミル基で保護することができる。 ａ−アミン保護のためにFmocが選択される場合、通常
ｔ−ブチル系保護基が許容される。例えば、リシンに対
してBoc;セリン、トレオニンおよびチロシンに対してｔ
−ブチルエーテル；そしてグルタミン酸およびアスパラ
ギン酸に対してもｔ−ブチルエステルを使用することが
できる。 ペプチドの延長および環化が完了してから、すべての
保護基が除去される。液相合成において、保護基は選択
した保護基に応じて何れかの方法で除去される。これら
の方法は当業者によく知られている。 固相合成が使用される場合、環化工程を妨害しうる官
能基から保護基を同時に除去することなく、ペプチドを
樹脂から除去する必要がある。従って、ペプチドが溶液
中で環化される場合、分解条件は同時に他の保護基を除
去することなく遊離のａ−カルボキシレートおよび遊離
のａ−アミノ基を生成するように選択される必要があ
る。別法として、ペプチドをヒドラジン分解により樹脂
から除去し、次にアジド法により結合させることができ
る。他の非常に好都合な方法には、オキシム樹脂上でペ
プチドを合成し、続いて環状ペプチドを生成する樹脂か
らの分子内求核置換を行なう方法が含まれる（Osapay,P
rofitおよびTaylorのTetrahedron Letters 43,6121〜61
24（1990年））。オキシム樹脂が使用される場合、一般
にBoc保護機構が選択される。側鎖保護基を除去するた
めの好ましい方法は一般に、ジメチルスルフィド、アニ
ソール、チオアニソールまたはｐ−クレゾールのような
添加剤を含有する無水HFでの０℃における処理を包含す
る。ペプチドの分解はトリフルオロメタンスルホン酸／
トリフルオロ酢酸混合物のような他の酸試薬によっても
行なうことができる。 本発明で使用される独特のアミノ酸は当業者に知られ
ている標準法により合成することができる（「The Pept
ides;Analysis,Synthesis,Biology」，第５巻，第342〜
449頁、Academic Press,New York（1981年））。Ｎ−ア
ルキルアミノ酸は以前に開示されている方法を使用して
製造することができる（CheungらのCan.J.Chem.55,906
（1977年）;FreidingerらのJ.Org.Chem.48,77（1982
年），これらの開示は参照により本明細書に組込まれ
る）。 本発明の化合物は下記で詳細に説明される手順を使用
して製造することができる。 本発明の化合物の製造に使用される代表的な物質およ
び方法を下記で説明する。 手による固相ペプチド合成をBioRad社から購入した25
mlのポリプロピレン濾過管、またはPeptides Internati
onal社から購入した60mlの鼓形（hoar−glass）反応容
器中で行なった。オキシム樹脂（置換レベル＝0.96ミリ
モル/g）を開示されている手順（DeGradoおよびKaiser
のJ.Org.Chem,45,1295（1980年））に従って製造する
か、またはNovabiochem社から購入した（置換レベル＝
0.62ミリモル/g）。すべての化学薬品および溶媒（試薬
級）は記載した売主から供給されたものをさらに精製す
ることなく使用した。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Bo
c）アミノ酸および他の出発原料のアミノ酸はBachem
社、Bachem Biosciences社、（Philadelphia,PA）,Adva
nced ChemTech社（Louisville,KY）,Peninsula Laborat
ories社（Belmont,CA）またはSigma社（St.Louis,MO）
から商業的に入手できる。２−（1H−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（HBTU）およびAdvanced Che
mTech社から購入した。Ｎ−メチルモルホリン（NMM）、
ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Abu）、トリメ
チルアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン
（DIEA）、３−シアノ安息香酸および〔２−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルオキシルイミノ）−フェニルアセト
ニトリル〕（Boc−ON）はAldrich Chemical社から購入
した。ジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸エチル、ク
ロロホルム（CHCl3）、メタノール（MeOH）、ピリジン
および塩酸（HCl）Baler社から入手した。アセトニトリ
ル、ジクロロメタン（DCM）、酢酸（HOAc）、トリフル
オロ酢酸（TFA）、エチルエーテル、トリエチルアミ
ン、アセトンおよび硫酸マグネシウムはEM Science社か
ら購入した。炭素上のパラジウム触媒（10％Pd）はFluk
a Chemical社から購入した。無水エタノールはQuantum
Chemical社から入手した。薄膜クロマトグラフィー（TL
C）はEM Separtions社から購入したシリカゲル60F254TL
Cプレート（層の厚さ0.2mm）上で行なった。TLCの可視
化はUV光、沃素、ニンヒドリンスプレーおよび／または
坂口スプレーを使用して行なった。融点はThomas Hoove
rまたはElectrothemal 9200融点装置を使用して測定
し、補正しなかった。HPLC分析はHewlett Packard 109
0,Waters Delta Prep 3000,RaininまたはDuPont 8800シ
ステムを用いて行なった。NMRスペクトルは300M HzのGe
neral Electric QE−300,Varian 300またはVarian 400
分光計で記録した。高速原子衝撃質量分析（FAB−MS）
はイオン源としてキセノンFABガンを使用するVG Zab−E
2重焦点質量分析計、またはFinnigan MAT 8230を用い
て行なった。 Boc−Ｄ−２−アミノ酪酸（Boc−Ｄ−Abu）は下記の
スキームに示されるようにして、以前に文献（Itoh,Hag
iwaraおよびKamiyaのTett.Lrtt.,4393（1975年））で報
告されている方法を少し変えて製造した。 Ｄ−２−アミノ酪酸 Ｄ−２−アミノ酪酸（1.0g、9.70ミリモル）を20mlの
水に溶解し、20mlのアセトン中におけるBoc−ON（2.62
g、10.6ミリモル）の溶液を加えた。生成した白色の沈
殿物をトリエチルアミン（3.37ml、24.2ミリモル）の添
加により溶解すると淡黄色の溶液（pH＝９、湿潤pH紙）
が得られた。溶液を室温で一晩撹拌し、アセトンを減圧
下で除去した。残留する水層をエーテルで３回抽出し、
濃HClで酸性にしてpH2とし、次に酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下で蒸発させてｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｄ−２−アミノ酪酸を油状物（2.05g、定量的収
量よりも多い、溶媒を含有する）として得、それをさら
に精製することなく使用した。1H−NMR（CDCl3）0.98
（t,3H）,1.45（s,9H）,1.73（m,1H）,1.90（m,1H）,4.
29（m,1H）,5.05（m,1H）。 R31−環化部分の合成 このセクションはＱのR31基に対する中間体としては
たらく特定の環化部分の合成を記載する。その後のセク
ションは他の環化部分の合成を記載する。 Boc−アミノメチル安息香酸、Boc−アミノフェニル酢酸
およびBoc−アミノメチルフェニル酢酸誘導体の合成 本発明の化合物の合成において環化部分として有用な
Boc−アミノメチル安息香酸誘導体は例えばTett,Lett.,
4393（1975年）;Modern Synthetic Reactions,H.O.Hous
e（1972年）；またはHartingらのJ.Am.Chem.Soc.,50:33
70（1928年）に記載されているような標準的な方法を使
用して、下記のスキームに示されるように製造される。 ３−アミノメチル安息香酸・HCl ３−シアノ安息香酸（10.0g、68ミリモル）を35〜50
℃の水浴中で加熱して200mlのエタノールに溶解した。
濃HCl（6.12ml、73ミリモル）を加え、溶液を炭素上の
パラジウム触媒（1.05g、10％Pd/C）を含有する500mlの
窒素でフラッシュされた丸底フラスコに移した。懸濁液
を水素雰囲気下で38時間撹拌し、焼結ガラス漏斗を通し
て濾過し、そして十分に水洗した。エタノールを減圧下
で除去し、白色の固体を含んだ残留する水層に水を加え
て希釈して250mlとした。エチルエーテル（250ml）を加
え、その懸濁液を分液ロートに移した。激しく振盪する
と、全ての固体は溶解した。水層をエーテルで２回洗浄
し、減圧下で蒸発させて150mlの容量とし、そして凍結
乾燥して表題化合物（３−アミノメチル安息香酸・HC
l）（8.10g、64％）をベージュ色の固体として得た。1H
−NMR（D2O）4.27（s,2H）,7.60（t,1H）,7.72（d,1
H）,8.06（d,2H）。 ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチル安息香
酸（Boc−Mamb） 表題化合物を以前に文献（Itoh,HagiwaraおよびKamiy
aのTett.Lett.,4393（1975年））で報告されている標準
的な方法を一部変更して製造した。３−アミノメチル安
息香酸（塩酸塩）（3.0g、16.0ミリモル）を60mlの水に
溶解した。これに、60mlのアセトン中におけるBoc−ON
（4.33g、17.6ミリモル）の溶液、次にトリエチルアミ
ン（5.56ml、39.9ミリモル）を加えた。溶液は黄色にな
った。そのpHをさらに1.0ml（7.2ミリモル）のトリエチ
ルアミンを加えることにより９（湿潤pH紙）に調整し
た。溶液を室温で一晩撹拌し、アセトンを減圧下で除去
し、そして残留する水層をエーテルで３回洗浄した。次
に、水層を2N HClで酸性にしてpH2とし、酢酸エチルで
３回抽出した。合一した有機層を水で３回洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固
した。その物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
２回の採取で表題化合物（2.58g、64％）をオフホワイ
ト色の固体として得た。融点123〜125℃。1H−NMR（CDC
l3）1.47（s,9H）,4.38（br s,2H）,4.95（br s,1H）,
7.45（t,1H）,7.55（d,1H）,8.02（d,2H）。 ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノフェニル酢酸
の合成 本発明の化合物の合成において中間体として有用なｔ
−ブチルオキシカルボニル−３−アミノフェニル酢酸は
例えばCollmanおよびGrohのJ.Am.Chem.Soc.,104:1391
（1982年）に記載されているような標準的な方法を使用
して、下記スキームに示されるように製造される。 ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノフェニル酢酸 50mlのジクロロメタン中における３−アミノフェニル
酢酸（Aldrich,10g,66ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（15.8g、72ミリモル）およびDIEA（8.6g、6
6ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物
を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配し、水層を分離
し、1N HClで酸性してpH3とし、そしてジクロロメタン
で抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。
この物質をヘプタンからの再結晶により精製した表題化
合物（3.7g、22％）を白色の固体として得た。融点105
℃。1H−NMR（CDCl3）7.35（s,1H）,7.25（m,3H）,6.95
（m,1H）,6.60（br s,1H）,3.65（s,2H）,1.50（s,9
H）。 ２−アミノメチル安息香酸・HClおよび２−アミノメチ
ルフェニル酢酸・HClの合成 本発明の化合物の合成において中間体として有用な２
−アミノメチル安息香酸・HClおよび２−アミノメチル
フェニル酢酸・HClは例えばNaitoらのJ.Antibiotics,3
0;698（1977年）；またはYoungおよびSweetのJ.Am.Che
m.Soc.,80:800（1958年）に記載されているような標準
的な方法を使用して下記スキームに示されるように製造
される。 ２−アミノメチルフェニル酢酸ｄ−ラクタム 表題化合物を以前に文献（NaitoらのJ.Antibiotics,3
0:698（1977年））で報告されている方法を一部変更し
て製造した。115mlのクロロホルム中における２−イン
ダノン（10.8g、82ミリモル）およびアジドトリメチル
シラン（9.4g、82ミリモル）の氷冷懸濁液に、25mlの濃
硫酸を30〜40℃の温度を維持するような速度で加えた。
さらに３時間後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして水層
を濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。クロロホルム
層を分離し、水、ブラインで洗浄し無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質
を昇華（145℃、＜1mm）後、ベンゼンからの再結晶によ
り精製して表題化合物（5.4g、45％）を淡黄色の結晶と
して得た。融点149〜150℃。1H−NMR（CDCl3）7.20（m,
5H）,4.50（s,2H）,3.60（s,2H）。 ２−アミノメチルフェニル酢酸・HCl 表題化合物を以前に文献（NaitoらのJ.Antibiotics,3
0:698（1977年））で報告されている方法を一部変更し
て製造した。２−アミノメチルフェニル酢酸ｄ−ラクラ
ム（6.4g、44ミリモル）および21mlの6N HClの混合物を
４時間加熱還流した。反応混合物を活性炭（Norit A）
で処理し、濾過し、蒸発乾固し、そして残油をアセトン
で摩砕した。濾過により表題化合物（5.5g、62％）を無
色の結晶として得た。融点168℃（分解）;1H−NMR（D6
−DMSO）12.65（br s,1H）,8.35（br s,3H）,7.50（m,1
H）,7.35（m,3H）,4.05（ABq,2H）,3.80（s,2H）。 ２−アミノメチル安息香酸ｇ−ラクタム 表題化合物を以前に文献（DanishefskyらのJ.Org,Che
m.,40:796（1975年））で報告されている方法を一部変
更して製造した。175mlの四塩化炭素中におけるｏ−ト
ルイル酸メチル（45g、33モル）、Ｎ−ブロモスクシン
イミド（57g、32モル）および過酸化ジベンゾイル（0.6
4g）の混合物を４時間加熱還流した。冷却した反応混合
物を濾過し、減圧下で蒸発乾固し、250mlのメタノール
に溶解し、そして濃水酸化アンモニウム（75ml、1.11モ
リ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、濃縮
し、濾過し、そして固体を水、次にエーテルで洗浄し
た。この物質を水からの再結晶により精製して表題化合
物（11.0g、26％）を白色の固体として得た。融点150
℃;1H−NMR（CDCl3）7.90（d,1H）,7.60（t,1H）,7.50
（t,2H）,7.00（br s,1H）,4.50（s,2H）。 ２−アミノメチル安息香酸・HCl 表題化合物を２−アミノメチルフェニル酢酸・HClに
ついての上記の一般手順に従って製造した。ラクタム
（3.5g、26ミリモル）を無色の結晶である表題化合物
（2.4g、50％）に変換した。融点233℃（分解）;1H−NM
R（D6−DMSO）13.40（br s,1H）,8.35（br s,3H）,8.05
（d,1H）,7.60（m,3H）,4.35（br s,2H）。 環状化合物中間体の合成 このセクションは特定の環状化合物中間体の合成を記
載する。これらは特許請求した化合物のＱ基に対する前
駆体としてはたらく中間体化合物、（QLn）dCh;（Ｑ）
ｄ′Ln−Chである。これらの化合物は放射性同位体で直
接標識することができ、または結合基（複数可）および
キレート化剤（複数可）を結合させることにより修飾す
ることができる。 ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチル安息
香酸（Boc−Mamb）はDeGradoおよびRaiserのJ.Org.Che
m.45,1295（1980年）に記載の方法を一部変更して（樹
脂の置換レベルに関して）１当量の３−アミノメチル安
息香酸、１当量のHBTUおよび３当量のNMMを使用してオ
キシム樹脂に結合される。別法として、Boc−Mamb（１
当量）は塩化メチレン中でそれぞれ１当量のDCCおよびD
MAPを使用してオキシム樹脂に結合されうる。カップリ
ング時間は15〜96時間である。次に、置換レベルがピク
リン酸試験（Sarin,Kent,TamおよびMerrifieldのAnal.B
iochem.117,145〜157（1981年））または定量的ニンヒ
ドリンアッセイ（GisinのAnal.Chim.Acta 58,248〜249
（1972年）により測定される。未反応のオキシム基はDM
F中の0.5Mトリメチルアセチルクロライド/0.5Mジイソプ
ロピルエチルアミンで２時間処理してブロックされる。
Boc保護基の脱保護はDCM中の25％TFAで30分間処理して
行なわれる。残りのアミノ酸またはアミノ酸誘導体は約
8mlのDMF中（第１のアミノ酸またはアミノ酸誘導体の量
に基づいて）２〜10倍過剰な適当なアミノ酸またはアミ
ノ酸誘導体およびHBTUを使用して結合される。次に、樹
脂は（使用するアミノ酸の量に基づいて）３当量のNMM
を使用してその場で中和され、またそのカップリング時
間は１時間〜数時間である。アミノ酸が第２級アミンに
結合される場合、カップリングの完了は定量的ニンヒド
リンアッセイまたはピクリン酸アッセイによりモニター
される。これらの結果に基づき、必要ならばアミノ酸は
再結合される。 直鎖ペプチドが構成された後、Ｎ−末端Boc基がDCM中
の25％TFAで30分間処理することにより除去される。次
に、樹脂はDCM中の10％DIEAで処理することにより中和
される。ペプチドの分解を伴なう環化はOsapayおよびTa
ylorのJ.Am.Chem.Soc.,112,6046（1990年）の方法を使
用して、樹脂を約10ml/gのDMF中に懸濁し（第１のアミ
ノ酸の量に基づいて）１当量のHOAcを加え、そして50〜
60℃で60〜72時間撹拌することにより行なわれる。焼結
ガラス漏斗を通して濾過した後、DMF濾液を蒸発させ、H
OAcまたは1:1のアセトニトリル：水に再溶解し、そして
凍結乾燥して、保護された環化物質を得る。別法とし
て、物質をメタノールに溶解し、エーテルで沈殿させ、
保護された環化物質を得ることができる。次に、これを
標準法（StewartおよびYoungの「Solid Phase Peptide
Synthesis」、第２版、Pierce Chemical Co.,85（1984
年））により、スカベンジャーとして1ml/gのｍ−クレ
ゾールまたはアニソールを含有する無水フッ化水素で０
℃において20〜60分間処理して側鎖保護基を除去する。
粗生成物は2.5cmの分取用Vydac C18カラムを使用し、0.
1％TFAを含有する線形勾配のアセトニトリルで溶離する
逆相HPLCにより精製して純粋な環化物質を与えることが
できる。次にＮ−ａ−Boc−保護アミノ酸を合成に使用
することができる:Boc−Arg（Tos）、Boc−Ｎ−ａ−MeA
rg（Tos）、Boc−Gly、Boc−Asp（OcHex）、Boc−３−
アミノメチル−４−ヨード−安息香酸、Boc−Ｄ−Ile、
Boc−NMeAsp（OcHex）、Boc−NMe−Mamb、Boc−Ｄ−Ph
g、Boc−Ｄ−Asp（OBzl）、Boc−Ｌ−Asp（OcHex）、Bo
c−aMr−Asp（OcHex）、Boc−bMe−Asp（OcHex）、Boc
−Ｌ−Ala、Boc−Ｌ−Pro、Boc−Ｄ−Nle、Boc−Ｄ−Le
u、Boc−Ｄ−Val、Boc−Ｄ−２−アミノ酪酸（Boc−Ｄ
−Abu）、Boc−Phe、Boc−Ｄ−Ser（Bzl）、Boc−Ｄ−A
la、Boc−３−アミノメチル安息香酸（Boc−Mamb）、Bo
c−Ｄ−Lys（２−Clz）、Boc−ｂ−Ala、Boc−Ｄ−Pr
o、Boc−Ｄ−Phe、Boc−Ｄ−Tyr（Cl2Bzl）、Boc−NMe
−Amf（CBZ）、Boc−アミノテトラリン−カルボン酸、B
oc−アミノメチルナフトエ酸、Boc−４−アミノメチル
安息香酸またはBoc−NMeGly。 これらの合成において有用な好ましいＮ−ａ−Boc−
保護アミノ基はBoc−Arg（Tos）、Boc−Ｎ−ａ−MeArg
（Tos）、Boc−Gly、Boc−Asp（OcHex）、Boc−Ｄ−Lu
e、Boc−Ｄ−Val、Boc−Ｄ−２−アミノ酪酸（Boc−Ｄ
−Abu）、Boc−Phe、Boc−Ｄ−Ser（Bzl）、Boc−Ｄ−A
la、Boc−３−アミノメチル安息香酸（Boc−Mamb）、Bo
c−Ｄ−Lys（２−Clz）、Boc−Ala、Boc−Ｄ−Proまた
はBoc−NMeGlyである。 本発明の化合物の合成をさらに下記に例示する。下記
の表に本発明の代表的な化合物を記載する。 環状化合物中間体１ シクロ−（Gly−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Gly、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を下記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.336ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（218mg、84％）を得た。ペプチド
（200mg）および200mlのｍ−クレゾールを無水フッ化水
素で０℃において１時間処理した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥して
表題化合物を淡黄色の固体（158mg、定量的収量より多
い；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の２〜11％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化合物の
TFA塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率21
％、全収率16.3％）。マススペクトル;M＋Ｈ＝533.26 環状化合物中間体２ シクロ−（Ｄ−Ala−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Ala、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を下記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Ｎ−MeArg（Tos）残基の再カップリングが必要であ
った。ペプチドを0.244ミリモルのスケールで製造して
保護された環状ペプチド（117mg、61％）を得た。ペプ
チド（110mg）および110mlのｍ−クレゾールを無水フッ
化水素で０℃において１時間処理した。粗製物質をエー
テルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥
して表題化合物を淡黄色の固体として生成した。0.1％T
FAを含有する0.25％／分の勾配の２〜11％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化合物の
TFA塩をふわふわした白色の固体として得た。マススペ
クトル;M＋Ｈ＝547.23 環状化合物中間体３ シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を下記の環状化合物中間体４についての一
般手順に従って製造した。ペプチドを0.101ミリモルの
スケールで製造して、保護された環状ペプチド（51mg、
63％）を得た。ペプチド（43mg）および50μのｍ−ク
レゾールを無水フッ化水素で０℃において30分間処理し
た。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（23
mg、68.7％；アセテート塩として計算）として得た。0.
1％のトリフルオロ酢酸を含有する0.23％／分の勾配の
７〜14％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カ
ラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍
結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固
体（回収率31％、全収率12.4％）として得た。マススペ
クトル;M＋Ｈ＝561.46 環状化合物中間体3a シクロ−（Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を下記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。カップリング試
薬としてTBTUを使用した。ペプチドを0.596ミリモルの
スケールで製造して、保護された環状ペプチド（182m
g、38.4％）を得た。ペプチド（176mg）および0.176ml
のアニソールを無水フッ化水素で０℃において20分間処
理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニ
トリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合物（11
6mg、90.4％；フッ化物塩として計算）を生成した。0.1
％のTFAを含有する0.45％／分の勾配の９〜27％アセト
ニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）に
おける逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化
合物のTFA塩をふわふわした白色の固体（回収率1.92
％、全収率0.574％）として得た。FAB−MS;〔Ｍ＋Ｈ〕
＝561.39 環状化合物中間体４ シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 フリットを備えた25mlのポリプロピレン管に、Boc−M
amb（0.126g、0.5ミリモル）および6mlのDMFを加えた。
これに、HBTU（0.194g、0.5ミリモル）、オキシム樹脂
（0.52g、置換レベル＝0.96ミリモル/g）およびＮ−メ
チルモルホリン（0.165ml、1.50ミリモル）を加えた。
懸濁液を室温で24時間混合した。次に、樹脂をDMF（３
×）、MeOH（１×）、DCM（３×）、MeOH（２×）およ
びDCM（３×）で十分に洗浄した（10〜12mlの容量）。
定量的ニンヒドリンアッセイにより置換レベルを測定し
たところ0.389ミリモル/gであった。未反応のオキシム
基をDMF中の0.5Mトリメチルアセチルクロライド/0.5M D
IEAで２時間処理してブロックした。 次の工程を行なった：（工程１）樹脂をDMF（３
×）、MeOH（１×）、DCM（３×）、MeOH（２×）およ
びDCM（３×）で洗浄した（工程２）DCM中の25％TFAで3
0分間処理してｔ−Boc基を脱保護した。（工程３）樹脂
をDCM（３×）、MeOH（１×）、DCM（２×）、MeOH（３
×）およびDMF（３×）で洗浄した。（工程４）Boc−As
p（OcHex）（0.613g、1.94ミリモル）、HBTU（0.753g、
1.99ミリモル）、8mlのDMFおよびＮ−メチルモルホリン
（0.642ml、5.84ミリモル）を樹脂に加え、反応を2.5時
間継続した。（工程５）定性的ニンヒドリンアッセイに
より、カップリング反応が完了したことを確認した。所
望の配列が得られるまで工程１〜５を繰り返した。Boc
−Ｄ−ValとNMeArgのカップリングはピクリン酸試験に
よりモニターした。 直鎖ペプチドを構成した後、DCM中の25％TFAで処理
（30分間）することによりＮ−末端のｔ−Boc基を除去
した。樹脂をDMF（３×）、MeOH（２×）およびDCM（３
×）で十分に洗浄し、次にDCM中の10％DIEA（２×１
分）で中和した。樹脂をDCM（３×）およびMeOH（３
×）で十分に洗浄し、乾燥した。樹脂の半分（0.101ミ
リモル）をHOAc（5.8ml、0.101ミリモル）を含有する6m
lのDMFで処理し、50℃で72時間加熱することにより環化
した。次に、樹脂を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、DM
Fで十分に洗浄した。DMF濾液を蒸発させて油状物とし、
1:1のアセトニトリル：水に再溶解し、そして凍結乾燥
して、保護された環化ペルチド（49mg、60％）を得た。
ペプチド（42mg）をスカベンジャーとして50mlのｍ−ク
レゾールの存在下、無水フッ化水素で０℃において30分
間処理して側鎖保護基を除去した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥して
表題化合物を淡黄色の固体（23mg、70％；アセテート塩
として計算）として生成した。0.1％のトリフルオロ酢
酸を含有する0.23％／分の勾配７〜18％アセトニトリル
を使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆
相HPLCにより精製し、表題化合物のTFA塩をふわふわし
た白色の固体として得た（回収率24％、全収率9.4
％）。FAB−MS;〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.45 環状化合物中間体４の溶液相合成 下記のTLC溶媒系について次の略字を使用する：クロ
ロホルム／メタノール（95:5）＝CM;クロロホルム／酢
酸（95:5）＝CA;クロロホルム／メタノール／酢酸（95:
5）＝CMA BocNMeArg（Tos）−Gly−OBzl−−25ミリモルのBocNM
eArg（Tos）（11.07g、Bachem）、30ミリモルのGly−OB
zlトシレート（10.10g、Bachem）、25ミリモルのHBTU
（ｏ−ベンゾトリアゾール−N,N,N′,N′−テトラメチ
ル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフエート;9.48g、
Advanced Chemtech）および75ミリモルのDIEA（ジイソ
プロピルエチルアミン;Aldrich）を25mlのCH2Cl2に溶解
した。反応を１時間継続し、溶媒を50℃において減圧下
で蒸発させてシロップとし、それを400mlの酢酸エチル
に溶解した。この溶液を（各150ml）５％クエン酸（２
×）、水（１×）、飽和NaHCO3（２×）、飽和NaCl（１
×）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。得られる油状物を石油エーテルで摩
砕し、高真空下で最低１時間乾燥した。収量14.7g（99.
5％）;TLC Rf（CM）＝0.18、Rf（CA）＝0.10;NMRは構造
と一致;FAB−MS M＋H+＝590.43（予想値590.26）。 NMeArg（Tos）−Gly−OBzl−−14.5gのBocNMeArg（To
s）−Gly−OBzl（24.5ミリモル）を30mlのTFAに溶解
し、５分間反応させ、そして溶媒を室温において1mmの
水銀圧で蒸発させた。得られるシロップを400mlの氷冷
酢酸エチルに溶解し、100mlの氷冷飽和NaHCO3で抽出
し、水相を200mlの酢酸エチルで２回抽出し、そして合
一した有機相を25mlの飽和NaClで１回抽出した。溶媒を
減圧下で蒸発させて粘性の油状物を得、それを300mlの
エーテルで摩砕した。得られる固体を濾過し、エーテル
で洗浄してハイドロスコーピック（hydroscopic）な化
合物を得、それを真空デシケーター中で乾燥した。収量
10.33g（86.2％）;TLC Rf（CM）＝0.03、Rf（CMA）＝0.
20;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝490.21（予想値49
0.20）。 Boc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−OBzl−−9.80ミ
リモルのNMeArg（Tos）−Gly−OBzl（4.80g）、9.82ミ
リモルのBoc−Ｄ−Val（2.13g、Bachem）および10.0ミ
リモルのHBTU（3.79g）を10mlの塩化メチレンに溶解し
た。フラスコを氷浴上に置き、20ミリモルのDIEA（3.48
ml）を加えた。反応を０℃で15分間、室温で２日間継続
した。反応混合物を400mlの酢酸エチルで希釈し（各200
ml）の５％クエン酸（２×）、飽和NaCl（１×）で抽出
し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。得
られる油状物を効果的に混合しながら50ml、次に30mlの
エーテルで30分間摩砕した。収量4.58g（69％）;TLC Rf
（CM）＝0.27（原点近くのスポットも含む。それは芳香
族不純物であり、次の工程で生成物の摩砕中に除去され
る）;NMRは構造と一致する;FAB−MS M＋H+＝689.59（予
想値689.43）。 Boc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−−80ミリモルの
メタノールに溶解した4.50gのBoc−Ｄ−Val−NMeArg（T
os）−Gly−OBzl（4.44ミリモル）をN2で10分間パージ
した。次に1.30gのPd/C触媒（10％、Fulukaロット番号2
73890）を加え、H2を反応表面全体にわたって直接通過
させた。TLCは約0.5時間で反応が完了したことを示し
た。１時間後、触媒をセライト床を通して濾過すること
により除去し、溶媒を40℃において減圧下で除去した。
得られる固体を50mlの還流エーテルでよく摩砕し、濾過
し、そして石油エーテルで洗浄した。収量3.05g（78
％）;TLC Rf（CM）＝0.03、Rf（CMA）＝0.37;NMRは構造
と一致;FAB−MS M＋H+＝599.45（予想値599.29）。 ４−ニトロベンゾフェノンオキシム（Ox）−−50gの
４−ニトロベンゾフェノン（220ミリモル、Aldrich）お
よび30.6gのヒドロキシルアミン塩酸塩（Aldrich、440
ミリモル）を0.5のメタノール／ピリジン（9:1）中、
１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、
500mlのエーテルに溶解し、それぞれ200mlの５％クエン
酸（２回）および飽和NaCl（１回）で抽出し、MgSO4上
で乾燥し、減圧下で蒸発させ、そしてエーテルで摩砕し
て44.35g（83％）のオキシムをシスおよびトランス異性
体の混合物として得た。TLC Rf（CM）＝0.50、Rf（CM
A）＝0.82;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝242.07
（予想値242.07）。 BocMamb−Ox−−22ミリモルのBocMamb（5.522g）、20
ミリモルのニトロベンゾフェノンオキシム（4.84g）お
よび20ミリモルのDMAP（OcHex）（４−ジメチルアミノ
ピリジン、Aldrich）を40mlのCHCl2に溶解した。フラス
コに氷浴上に置き、21ミリモルのDCC（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、4.33g）を加えた。反応を氷上で30
分間、室温で一晩継続した。生成したジシクロヘキシル
尿素を濾過し、40mlの塩化メチレンで洗浄した。濾液を
室温において減圧下で蒸発させてシロップとし、400ml
の酢酸エチルに溶解した。この溶液を（各150ml）５％
クエン酸（２×）、水（１×）、飽和NaHCO3（２×）、
飽和NaCl（１×）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる油状物を石油
エーテルで摩砕し、高真空下で最低１時間乾燥した。収
量7.51g（79％）;TLC Rf（CM）＝0.41、Rf（CMA）＝0.6
6;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝476.30（予想値47
6.18）。 TFA・MAMB−Ox−−7.4g（15.5ミリモル）のBocMamb−
Oxを30mlの塩化メチレンおよび10mlのTFA（25％TFA）に
溶解した。反応を室温で１時間継続し、溶媒を室温にお
いて10分間、次に40℃において15分間減圧下で蒸発させ
た。得られるシロップを−５℃においてエーテル（200m
l）で摩砕した。１時間後に、得られる結晶を濾過し、
エーテルでよく洗浄した。収量7.22g（95％）;Rf（CM
A）＝0.25;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝376.22
（予想値376.12）。 Boc−Asp（OcHex）−Mamb−Ox−−20ミリモルのBoc−
Asp（6.308g、Bachem）および44ミリモルのDIEA（7.66m
l）を20mlのDMF中に溶解した。20ミリモルのHBTU（7.58
g、Advanced Chemtech）を加え、反応を激しく撹拌しな
がら２時間継続した。TFA・Mamb−Ox（7.13g、15ミリモ
ル）を加え、反応を室温で一晩継続した。溶媒を減圧下
で除去して油状物を得、それを500mlの酢酸エチルに溶
解し、そしてこの溶液を（各150ml）５％クエン酸（２
×）、水（１×）、飽和NaHCO3（２×）、飽和NaCl（１
×）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。得られる油状物を石油エーテルで摩
砕し、高真空下で乾燥した。収量9.76g（97％）;TLC Rf
（CM）＝0.55;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝673.45
（予想値673.23）。 TFA Asp（OcHex）−MAMB−Ox−−15ミリモルのBoc−A
sp（OcHex）−MAMB−OxをCH2Cl2中の35％TFA 50mlに溶
解し、90分間反応させた。溶媒を室温において10分間、
次に40℃において15分間減圧下で蒸発させた。微量のTF
Aを除去するために、25mlのDMFを加え、溶媒を50℃で蒸
発させた。得られるシロップをエーテル（200ml）で摩
砕し、次に高真空下で乾燥した。収量9.61g（93％）;Rf
（CMA）＝0.45;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+＝573.5
6（予想値573.23）。 Boc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−
MAMB−Oxそれぞれ10.0ミリモルのTFA Asp（OcHex）−MA
MB−Ox、Boc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−GlyおよびHBTU
と30ミリモルのDIEAを20mlのDMF中に溶解した。４時間
後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を600mlの酢酸
エチルに取り、それをそれぞれ300mlの５％クエン酸、
水および飽和NaClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥
し、減圧下で蒸発させ、エーテルで摩砕し、そして真空
乾燥した。収量9.90g（86％）;Rf（CM）＝0.10;NMRは構
造と一致;FAB−MS M＋H+＝1153.22（予想値1153.47）。 TFA・Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−
MAMB−Oxこの化合物をBoc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−G
ly−Asp（OcHex）−MAMB−Ox（9.8g、8.5ミリモル）か
らTFA/CH2Cl2（1:1）で45分間処理することにより製造
した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルで摩砕した。
収量9.73g（98％）;Rf（CM）＝0.10;NMRは構造と一致;F
AB−MS M＋H+＝1053.22（予想値1053.4）。 シクロ（・Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHe
x）−MAMB） TFA・Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−
MAMB−Ox（1.80g、1.54ミリモル）、それぞれ２ミリモ
ルのDIEAおよび酢酸を200mlのDMF中に溶解した。混合物
を50℃まで２日間加熱し、次に減圧下で蒸発させた。シ
ロップを400mlの酢酸エチル/n−ブタノール（1:1）に溶
解し、それぞれ200mlの５％クエン酸（３×）および飽
和NaCl（１×）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥
し、200mlのエーテルで２回摩砕した。収量1.07g（86
％）;Rf（CM）＝0.10;NMRは構造と一致;FAB−MS M＋H+
＝811.25（予想値811.38）。 シクロ（・Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−MAMB）0.50g
のシクロ（Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHe
x）−MAMB）を0.5mlのアニソールの存在下、０℃におい
て5mlのHFで30分間処理した。HFを減圧下で除去し、粗
製ペプチドをエーテル、酢酸エチルおよびエーテルで摩
砕した。得られる固体を10％酢酸に溶解し、凍結乾燥し
た。収量0.321g（82％；アセテート塩として計算）。固
相法により合成した物質について記載したものと同じ方
法を使用して、生成物を約40％の回収率で精製した。 環状化合物中間体４の結晶化 環状化合物中間体４の化合物の塩形態の製造 本発明の化合物は有機および水性溶媒からの化合物の
結晶化により単離できることが見い出された。 環状化合物中間体４の両性イオンをイソプロパノール
中、25mg/mlで撹拌しながら還流し、イソプロパノール
に溶解した1.0モル当量（両性イオンの含水量について
補正する）のメタンスルホン酸の溶液をゆっくり加える
ことにより環状化合物中間体４のメシル（メタンスルホ
ネート）塩（環状化合物中間体４（メタン−スルホネー
ト））に変換した。加熱をやめ、溶液を氷浴中で５℃ま
で冷却した。１時間撹拌した後、溶液を濾過し、固体を
冷イソプロパノールで３回すずき、そして恒量となるま
で真空乾燥した。 同じ方法を使用して、1.0当量の適当な酸を加えるこ
とにより、次の環状化合物中間体４の化合物の塩を製造
した。 環状化合物中間体４（ビフェニルスルホネート）；両
性イオン＋1.0当量のビフェニル−スルホン酸。 環状化合物中間体４（ａ−ナフタレンスルホネー
ト）；両性イオン＋1.0当量のａ−ナフタレンスルホン
酸。 環状化合物中間体４（ｂ−ナフタレンスルホネー
ト）；両性イオン＋1.0当量のｂ−ナフタレンスルホン
酸。 環状化合物中間体４（ベンゼンスルホネート）；両性
イオン＋1.0当量のベンゼンスルホン酸。 環状化合物中間体４（ｐ−トルエンスルホネート）；
両性イオン＋1.0当量のｐ−トルエン−スルホン酸。 次の環状化合物中間体４の化合物の塩を水性系からの
化合物の結晶化により製造した。 環状化合物中間体４（スルフェート）:1N H2SO4に1ml
あたり10mgの非晶質環状化合物中間体４（２モル当量の
酢酸の水溶液からの両性イオンを凍結乾燥することによ
り製造した）を溶解し、pHを2.5に調整した。室温で放
置すると沈殿が生成した。これを焼結ガラス漏斗を通し
て濾過し、恒量となるまで真空乾燥した。 環状化合物中間体４（メタンスルホネート（メシ
ル））:1mlあたり100mgの非晶質DMP 728を水および1.2
モル当量のメタンスルホン酸（これは4M水溶液として得
た）に溶解した。室温で放置すると、大きい平板な結晶
が生成した。 環状化合物中間体４（ベンゼンスルホネート）:1mlあ
たり100mgの両性イオンを水に1.2当量のベンゼンスルホ
ン酸を加えたものに溶解した。室温で放置すると、沈殿
が生成した。これを焼結ガラス漏斗を通して濾過し、少
量のイソプロパノールですすぎ、そして恒量となるまで
真空乾燥した。 環状化合物中間体４（ｐ−トルエンスルホネート）:1
mlあたり100mgの両性イオンを水に1.2モル当量のトルエ
ンスルホン酸を加えたものに溶解した。室温で放置する
と、沈殿が生成した。これを焼結ガラス漏斗を通して濾
過し、恒量となるまで真空乾燥した。 環状化合物中間体4b シクロ−（Ｄ−Val−Ｄ−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）;J
＝Ｄ−Val、Ｋ＝Ｄ−NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝
Ｈ、R2＝Ｈ 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.59
6ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（186mg、38.6％）を得た。ペプチド（183mg）およ
び0.183mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（145mg、定量的収量より多い；フッ化物塩とし
て計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の
勾配の９〜22.5％アセトニトリルを使用する分取用Vyda
c C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、
次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白
色の固体として得た（回収率14.8％、全収率5.3％）。F
AB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.31 環状化合物中間体５ シクロ−（Ｄ−Leu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Leu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.115ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（92.4mg、98％）を得た。ペプチド
（92.4mg）および93mlのｍ−クレゾールを無水フッ化水
素で０℃において20分間処理した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥して
表題化合物を淡黄色の固体（45.7mg、63％；アセテート
塩として計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％
／分の勾配の７〜21％アセトニトリルを使用する分取用
Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製
し、次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわし
た白色の固体として得た（回収率20％、全収率16.5
％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.48 環状化合物中間体７ シクロ−（Ｄ−Nle−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Nle、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.58
6ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（305mg、63.3％）を得た。ペプチド（295mg）およ
び0.295mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（207mg、95.4％；フッ化物塩として計算）を生
成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の5.4〜1
8％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率44％、全収率22.9％）。FAB−MS:〔Ｍ
＋Ｈ〕＝589.26 環状化合物中間体11 シクロ−（Ｄ−Phg−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Phg、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（296mg、57.4％）を得た。ペプチド（286mg）およ
び0.286mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（210mg、98.9％；フッ化物塩として計算）を生
成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の5.4〜1
8％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率24.2％、全収率11.9％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝609.27 環状化合物中間体12 シクロ−（Ｄ−Phe−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Phe、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（140mg、26.7％）を得た。ペプチド（135mg）およ
び1.135mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（108mg、定量的収量より多い：フッ化物塩とし
て計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の
勾配の7.2〜22.5％アセトニトリルを使用する分取用Vyd
ac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製
し、次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわし
た白色の固体として得た（回収率35％、全収率8.7
％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝623.28 環状化合物中間体13fの固相合成 シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Lys、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法
を使用した。ペプチドを0.586ミリモルのスケールで製
造して、保護された環状ペプチド（349mg、58.9％）を
得た。ペプチド（334mg）および334mlのアニソールを無
水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物質
をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（16
8mg、79.1％；二フッ化物塩として計算）として生成し
た。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の5.4〜14.4
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率33.6％、全収率12.1％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝604.32 環状化合物中間体13fの溶液相合成 下記の合成のスキームを説明のすぐ後に示す。 シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（y
y）の化合物 パートA:Boc−Asp（OBz1） 300mlのｐ−ジオキサン中におけるBoc−Asp（OBzl）
（45.80g、140ミリモル）およびHOSu（Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド;16.10g、140ミリモル）の溶液に５〜10
℃でDDC（30.20g、140ミリモル）を加えた。溶液を５〜
10℃で30分間撹拌し、固体を濾過し、そしてジオキサン
（３×50ml）で洗浄した。合一した有機物を減圧下で濃
縮して透明な油状物を得、それをエチルエーテル（３×
100ml）で摩砕すると結晶化して無色の固体（42.98g、7
3％）を生成した。NMRは構造と一致；融点98〜99℃;DCI
−MS:〔Ｍ＋NH4〕＝438 パートB:Boc−Asp（OBzl）−Mamb ３−アミノメチル安息香酸・HCl（Mamb;13.08g、70.0
ミリモル）を120mlのDMF中に溶解し、DIEA（24.32ml、1
40ミリモル）を加え、pHを４から7.5に変えた。白色の
懸濁液を室温で30分間撹拌し、DMF（50ml）中におけるB
oc−Asp（OBzl）−OSu（19.40g、70.0ミリモル）の溶液
を加えた。混合物を24時間撹拌したところ、その間に金
色の溶液が生成した。この溶液を５％クエン酸（2000m
l）に加え、５℃まで３時間冷却した。次に、固体を濾
過により集め、氷冷水（200ml）および氷冷エチルエー
テル（100ml）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題
化合物を無色の固体（29.62g、92％）として得た。融点
149〜151℃;DCI−MS:〔Ｍ＋NH4〕＝474 パートC:HCl・Ｈ−Asp（OBzl）−Mamb Boc−Asp（OBzl）−Mamb（7.92g、17.4ミリモル）を
ジオキサン（50ml）中の4N HClに溶解し、２時間撹拌
し、そして溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を無色の
固体（6.80g、99％）として得た。DCI−MS:〔Ｍ＋NH4〕
＝374 パートD:Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−NMeArg（Tos）−Gly−O
Bz1 NMeArg（Tos）−Gly−OBzl（14.4g、29.4ミリモ
ル）、Bos−Ｄ−Lys（Tfa）（10.00g、29.4ミリモル）
およびHBTU（11.37g、62.0ミリモル）を塩化メチレン
（40ml）に溶解した。０℃まで冷却した後、DIEA（10.4
4g、62.0ミリモル）を加え、そして反応を０℃で20分
間、室温で２日間継続した。反応混合物を酢酸エチル
（800ml）で希釈し、各200mlの0.2N HCl（１×）、飽和
NaHCO3（１×）および飽和NaCl（２×）で抽出し、乾燥
（MgSO4）し、そして減圧下で蒸発させて黄色の固体を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル;5:1
のEtOAc:アセトニトリル）により精製して、表題化合物
を無色の固体（20.34g、85％）として得た。融点78〜85
℃;DCI−MS:〔Ｍ＋NH4〕＝831 パートE:Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−NMeArg（Tos）−Gly メタノール（200ml）中におけるBoc−Ｄ−Lys（Tfa）
−NMeArg（Tos）−Gly−OBz1（11.00g、13.5ミリモル）
の溶液をParrシェーカーボトルに入れ、N2で10分間パー
ジし、そして炭素上の10％パラジウム触媒（10％Pd/C、
3.6g）で処理した。シェーカーボトルをさらに７サイク
ルの加圧−排気でパージし、再び加圧し、90分間振盪
し、その間に計算量の水素を消費した。触媒をセライト
床を通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で
濃縮して固体を得た。還流エチルエーテル（75ml）で摩
砕して、純粋な生成物（9.18g、94％）を無色の固体と
して得た。DCI−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝724 パートF:Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−NMeArg（Tos）−Gly−O
Su Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−NMeArg（Tos）−Gly（8.00g、
11.0ミリモル）、HOSu（1.25g、10.8ミリモル）およびD
CC（2.22g、10.8ミリモル）をDMF（75ml）に溶解し、室
温で２日間撹拌した。固体を濾過により除去し、DMF
（２×15ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得ら
れるシロップを40℃において減圧下で乾燥して淡褐色の
固体（6.50g、72％）を得た。融点66〜69℃;FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝821 パートG:Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly
−Asp（OBzl）−Mamb 4:1のジオキサン:DMF（100ml）中におけるBoc−Ｄ−L
ys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly−OSu（8.85g、10.8
ミリモル）およびHCl・Asp（OBzl）−Mamb（4.24g、10.
8ミリモル）の懸濁液をDIEA（1.39g、10.8ミリモル）で
10分かけて処理した。得られる混合物を室温で２日間撹
拌し、減圧下で濃縮してシロップを得た。このシロップ
を酢酸エチル（300ml）に溶解し、各75mlの0.2N HCl
（３×）、飽和NaHCO3（２×）、水（１×）および飽和
NaCl（１×）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、4
0℃において減圧下で濃縮して粘着性の琥珀色の固体
（9.13g、78％）を得た。融点90〜93℃;FAB−MS:〔Ｍ＋
Ｈ〕＝1062 パートH:HCl・Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly
−Asp（OBzl）−Mamb Boc−Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly−Asp
（OBzl）−Mamb（8.30g、7.8ミリモル）をジオキサン
（50ml）中の4N HClに部分的に溶解し、室温で30分間撹
拌し、そして減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。温Et
OAc（60ml）で摩砕して生成物（7.65g、98％）を黄色の
固体として得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝962 パートI:シクロ−（Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）
−Gly−Asp（OBzl）−Mamb HCl・Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly−Asp
（OBzl）−Mamb（3.00g、3.0ミリモル）、DIEA（0.77
g、6.0ミリモル）およびTBTU（0.98g、3.0ミリモル）を
DMF（100ml）に溶解した。反応混合物を室温で22時間撹
拌し、必要に応じてDIEAを加えてpHを７〜８に維持し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状物を3.
75:1の酢酸エチル:1−ブタノール（110ml）に溶解し
た。有機溶液を各50mlの0.2N HCl（２×）、飽和NaHCO3
（１×）、水（１×）および飽和NaCl（１×）で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して褐色の油状物を得た。
エチルエーテル（100ml）で摩砕して褐色の固体を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル;5:1
のEtOAc:EtOH）により精製して表題化合物（1.62g、57
％）を無色の固体として得た。融点128〜130℃;FAB−M
S:〔Ｍ＋Ｈ〕＝944 パートJ:シクロー（Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg−Gly−
Asp−Mamb シクロ−（Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg（Tos）−Gly
−Asp（OBz1）−Mamb（0.85g、0.9ミリモル）をTFA（10
ml）に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフル酸（トリ
フルオロメタンスルホン酸;10ml）を撹拌反応混合物に
その温度を−５℃に維持しながらゆっくりと加えた。ア
ニソール（2ml）を加え、撹拌を−５℃で３時間継続し
た。反応温度を−78℃まで下げ、エチルエーテル（200m
l）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。白色
の粘着性固体を濾過により取り出し、氷冷エーテル（50
ml）で洗浄した。固体を1:1のアセトン：水（10ml）に
溶解し、凍結乾燥して生成物（0.63g、100％）をふわふ
わした無色の固体として得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝70
0 パートK:シクロ−（Ｄ−Lys−Ｎ−MeArg−Gly−Asp−Ma
mb） シクロ−（Ｄ−Lys（Tfa）−Ｎ−MeArg−Gly−Asp−M
amb（0.63g、0.9ミリモル）を1.0M水性ピペリジン（10m
l）に０℃で溶解し、反応混合物を３時間かけてゆっく
りと室温まで加温した。溶液を凍結乾燥して黄色の固体
を得た。0.1％TFAを含有する0.36％／分の勾配の９〜18
％アセトニトリルを使用するVydac蛋白質−ペプチドＣ
−18カラム（2.1cm）における分取用HPLCにより精製
し、次に凍結乾燥して表題化合物（0.20g、90％）を無
色のふわふわした固体として得た。融点138〜142℃;FAB
−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝604 環状化合物中間体13f シクロ−（Ｄ−Ile−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Ile、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（349.2mg、69.2％）を得た。ペプチド（342mg）お
よび0.342mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃にお
いて30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、
水性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表
題化合物（227mg、90％；フッ化物塩として計算）を生
成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の10.8〜
19.8％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラ
ム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結
乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体
として得た（回収率22.5％、全収率12.1％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.34 環状化合物中間体17 シクロ−（Ｄ−Met−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Met、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambを樹脂に結合させる
ため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.179ミリモ
ルのスケールで製造して、保護された環状ペプチド（10
5mg、69.7％）を得た。ペプチド（105mg）および0.105m
lのアニソールを無水フッ化水素で０℃において20分間
処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性アセト
ニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合物
（72mg、収率92.3％；フッ化物塩として計算）を生成し
た。0.1％TFAを含有する0.23％／分の分配の14.4〜23.4
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率13.2％、全収率7.4％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝607.3 環状化合物中間体18 シクロ−（NMeGly−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝NMeGly、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝As
p、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMPA法
を使用した。ペプチドを0.43ミリモルのスケールで製造
して、保護された環状ペプチド（205mg、60％）を得
た。ペプチド（200mg）および200mlのｍ−クレゾールを
無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして
凍結乾燥して（18）を淡黄色の固体（148mg、97％；ア
セテート塩として計算）として生成した。0.1％TFAを含
有する0.23％／分の勾配の７〜22％アセトニトリルを使
用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HP
LCにより精製し、次に凍結乾燥して（18）のTFA塩をふ
わふわした白色の固体として得た（回収率14.7％、全収
率7.9％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝547.34 環状化合物中間体24 シクロ−（Pro−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Pro、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法
を使用した。ペプチドを0.43ミリモルのスケールで製造
して、保護された環状ペプチド（170mg、48.8％）を得
た。ペプチド（164mg）および164mlのｍ−クレゾールを
無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして
凍結乾燥して（24）を淡黄色の固体（101mg、79％；ア
セテート塩として計算）として生成した。0.1％TFAを含
有する0.23％／分の勾配の７〜22％アセトニトリルを使
用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HP
LCにより精製し、次に凍結乾燥して（24）のTFA塩をふ
わふわした白色の固体として得た（回収率5.8％、全収
率2.1％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝573.46 環状化合物中間体25 シクロ−（Ｄ−Pro−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Pro、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法
を使用した。ペプチドを0.43ミリモルのスケールで製造
して、保護された環状ペプチド（211mg、60.8％）を得
た。ペプチド（200mg）および200mlのｍ−クレゾールを
無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして
凍結乾燥して（25）を淡黄色の固体（145mg、93.3％；
アセテート塩として計算）として生成した。0.1％TFAを
含有する0.23％／分の勾配の７〜22％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して（25）のTFA塩を
ふわふわした白色の固体として得た（回収率6.4％、全
収率3.3％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝573.35 環状化合物中間体28c シクロ−（ｂ−Ala−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝ｂ−Ala、Ｋ−NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法
を使用した。ペプチドを0.586ミリモルのスケールで製
造して、保護された環状ペプチド（264mg、57.5％）を
得た。ペプチド（258mg）および258mlのアニソールを無
水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物質
をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（23
1mg、定量的収量より多い；フッ化物塩として計算）と
して生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の
5.4〜14.4％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18
カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に
凍結乾燥して表題化物のTFA塩をふわふわした白色の固
体として得た（回収率53.2％、全収率32.5％）。FAB−M
S:〔Ｍ＋Ｈ〕＝547.28 環状化合物中間体28f シクロ−（Ｄ−Tyr−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Tyr、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.31
3ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（342mg、定量的収量より多い）を得た。ペプチド
（331mg）および0.330mlのアニソールを無水フッ化水素
で０℃において30分間処理した。粗製物質をエーテルで
沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結
乾燥して表題化合物（218mg、定量的収量より多い；フ
ッ化塩として計算）として生成した。0.1％TFAを含有す
る0.23％／分の勾配の９〜18％アセトニトリルを使用す
る分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCに
より精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTFA塩をふわ
ふわした白色の固体として得た（回収率11.3％、全収率
10.8％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝639.54 環状化合物中間体29 シクロ−（Gly−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）（式
中、Ｊ＝Gly、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝R2＝Ｈ
である）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.283ミリモルのスケールで製造して、半分
を環化して、保護された環状ペプチド（62mg、58％）を
得た。ペプチド（60mg）および60mlのｍ−クレゾールを
無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして
凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（48mg、定量的
収量より多い；アセテート塩として計算）として生成し
た。0.1％TFAを含有する0.30％／分の勾配の０〜９％ア
セトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5c
m）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して
表題化物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得た
（回収率36％、全収率19.9％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
519.26 環状化合物中間体30 シクロ−（Ｄ−Ala−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Ala、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.189ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（211mg、定量的収量より多い）を
得た。ペプチド（195mg）および195mlのｍ−クレゾール
を無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そし
て凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（125mg、83
％；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の２〜11％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率12.5
％、全収率13.8％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝533.26 環状化合物中間体31 シクロ−（Ala−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）（式
中、Ｊ＝Ala、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝R2＝Ｈ
である）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.324ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（191mg、76.4％）を得た。ペプチ
ド（100mg）および100mlのｍ−クレゾールを無水フッ化
水素で０℃において１時間処理した。粗製物質をエーテ
ルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥し
て表題化合物を淡黄色の固体（75mg、97.4％；アセテー
ト塩として計算）として生成した。0.1％TFAを含有する
0.23％／分の勾配の２〜11％アセトニトリルを使用する
分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCによ
り精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTFA塩をふわふ
わした白色の固体として得た（回収率15.5％、全収率1
0.5％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝533.25 環状化合物中間体32 シクロ−（Ｄ−Val−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.193ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（199mg、定量的収量より多い）を
得た。ペプチド（193mg）および193mlのｍ−クレゾール
を無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そし
て凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（130mg、86
％；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の２〜13％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率75
％、全収率58.1％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝561.22 環状化合物中間体33 シクロ−（Ｄ−Leu−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Leu、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.202ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（152mg、93％）を得た。ペプチド
（150mg）および150mlのｍ−クレゾールを無水フッ化水
素で０℃において１時間処理した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥して
表題化合物を淡黄色の固体（78mg、66％；アセテート塩
として計算）として生成した。0.1％TFAを含有する0.23
％／分の勾配の５〜18％アセトニトリルを使用する分取
用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精
製し、次に凍結乾燥して表題化物のTFA塩をふわふわし
た白色の固体として得た（回収率26％、全収率14.8
％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.45 環状化合物中間体34 シクロ−（Ｄ−Abu−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを193ミリモルのスケールで製造して、保護さ
れた環状ペプチド（210mg、定量的収量より多い）を得
た。ペプチド（206mg）および206mlのｍ−クレゾールを
無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして
凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（158mg、99
％；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の２〜11％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率57
％、全収率72.2％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝547.21 環状化合物中間体35 シクロ−（Ｄ−Ser−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Ser、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.193ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（224mg、定量的収量より多い）を
得た。ペプチド（210mg）および210mlのｍ−クレゾール
を無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そし
て凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（145mg、89
％；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の２〜13％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率22
％、全収率27％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝549.31 環状化合物中間体36 シクロ−（Ｄ−Phe−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）
（式中、Ｊ＝Ｄ−Phe、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1
＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.266ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（202mg、90％）を得た。ペプチド
（157mg）および157mlのｍ−クレゾールを無水フッ化水
素で０℃において１時間処理した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そして凍結乾燥して
表題化合物を淡黄色の固体（125mg、定量的収量より多
い；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の７〜23％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率35
％、全収率29.3％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝609.25 環状化合物中間体37 シクロ−（Phe−Arg−Gly−Asp−Mamb）；式（II）（式
中、Ｊ＝Phe、Ｋ＝Arg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝R2＝Ｈ
である）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。
ペプチドを0.335ミリモルのスケールで製造して、保護
された環状ペプチド（306mg、定量的収量より多い）を
得た。ペプチド（275mg）および275mlのｍ−クレゾール
を無水フッ化水素で０℃において１時間処理した。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、水性HOAcに再溶解し、そし
て凍結乾燥して表題化合物を淡黄色の固体（214mg、98
％；アセテート塩として計算）として生成した。0.1％T
FAを含有する0.23％／分の勾配の９〜23％アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における
逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化物のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率32
％、全収率31.5％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝609.26 環状化合物中間体40 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeAmf、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambオキシム樹脂に結合
させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.586
ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプチ
ド（189mg、39.9％）を得た。ペプチド（189mg）および
0.189mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃において3
0分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性
アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題化
合物（212mg、定量的収量より多い；フッ化物塩として
計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾
配の10.8〜22.5％アセトニトリルを使用する分取用Vyda
c C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、
次に凍結乾燥して表題化物のTFA塩をふわふわした白色
の固体として得た（回収率8.1％、全収率4.1％）。FAB
−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝595.23 環状化合物中間体48a 表題化合物はMosherらのTett.Lett.29:3183〜3186に
記載の方法を使用し、下記に示されるように合成されう
る。一般に、この方法は第１級アミンをグアニン官能基
に変換するための有用な方法である。 環状化合物中間体42〜45 環状化合物中間体42〜45の合成を下記に示す。 環状化合物中間体46および47 環状化合物中間体46および47は例えばGarigipatiのTe
tt.Lett.31:1969〜1972（1990年）およびカナダ特許200
8311に記載の標準法に従って下記に示されるように製造
される。副反応を回避するため、アスパラギン酸基を
（例えばフェナシル保護基で）保護することができる。 環状化合物中間体54 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−ｂ−Ala−Asp−Mamb）;J
＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝ｂ−Ala、Ｍ＝Asp、R1＝R
2＝Ｈ 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法を
使用した。ペプチドを0.586ミリモルのスケールで製造
して、保護された環状ペプチド（227mg、46.9％）を得
た。ペプチド（219mg）および219mlのアニソールを無水
フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物質を
エーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、
そして凍結乾燥して（54）を淡黄色の固体（150mg、93.
2％；フッ化物塩として計算）として生成した。0.1％TF
Aを含有する0.23％／分の勾配の7.2〜16.2％アセトニト
リルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）におけ
る逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して（54）のTF
A塩をふわふわした白色の固体として得た（回収率43.6
％、全収率16.5％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.32 環状化合物中間体55〜58 環状化合物中間体55〜58の合成を下記に示す。 環状化合物中間体58c シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Ｌ−Ala−Asp−Mamb）；
式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Ｌ−A
la、Ｍ＝Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（375mg、74.6％）を得た。ペプチド（360mg）およ
び0.360mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（220mg、83％；フッ化物塩として計算）を生成
した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の９〜18％
アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5
cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して
表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得
た（回収率19.9％、全収率10.6％）。FAB−MS:〔Ｍ＋
Ｈ〕＝589.31 環状化合物中間体63および63a シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−ａ−MeAsp−Mam
b）；式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝
Gly、Ｍ＝ａ−MeAsp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法
を使用した。ペプチドを0.797ミリモルのスケールで製
造して、保護された環状ペプチド（237mg、36.1％）を
得た。ペプチド（237mg）および0.237mlのアニソールを
無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物（165mg、94.3％；
フッ化物塩として計算）を生成した。0.1％TFAを含有す
る0.23％／分の勾配の９〜18％アセトニトリルを使用す
る分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCに
より精製し、次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふ
わふわした白色の固体として得た；異性体１（回収率8.
36％、全収率2.5％）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.29;異
性体２（回収率9.16％、全収率2.7％）。FAB−MS:〔Ｍ
＋Ｈ〕＝589.27 環状化合物中間体64および64a シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Ｂ−NMeAsp−Mam
b）；式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝
Gly、Ｍ＝Ｂ−MeAsp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（201mg、40.0％）を得た。ペプチド（200mg）およ
び0.200mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（162mg、定量的収量より多い；フッ化物塩とし
て計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の
勾配の９〜18％アセトニトリルを使用する分取用Vydac
C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次
に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色
の固体として得た；異性体１（回収率12.7％、全収率4.
8％）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.43;異性体２（回収率1
3.9％、全収率5.3％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.45 環状化合物中間体64b シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−NMeAsp−Mamb）；式
（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ
＝NMeAsp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.61
1ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプ
チド（232mg、46.1％）を得た。ペプチド（255mg）およ
び0.225mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃におい
て30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水
性アセトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題
化合物（160mg、96.4％；フッ化物塩として計算）を生
成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の９〜18
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率28.2％、全収率10.9％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.42 環状化合物中間体64c シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Ｄ−Asp−Mamb）；
式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、
Ｍ＝Ｄ−Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMPA法
を使用した。ペプチドを0.611ミリモルのスケールで製
造して、保護された環状ペプチド（257mg、51.9％）を
得た。ペプチド（250mg）および0.250mlのアニソールを
無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物
質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物（192mg、定量的収
量より多い；フッ化物塩として計算）を生成した。0.1
％TFAを含有する0.23％／分の勾配の９〜18％アセトニ
トリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）にお
ける逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化合
物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得た（回収
率44.4％、全収率20.7％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.
42 環状化合物中間体89e シクロ−（Ｄ−Abu−ジ−NMeOrn−Gly−Ｄ−Asp−Mam
b）；式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝ジ−NMeOrn、
Ｌ＝Gly、Ｍ＝Ｄ−Asp、R1＝R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物４）についての一般手順に
従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結合させ
るため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.498ミリ
モルのスケールで製造して、保護された環状ペプチド
（150mg、39.3％）を得た。ペプチド（150mg）および0.
150mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃において30
分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性ア
セトニトリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合
物（93mg、86％；フッ化物塩として計算）を生成した。
0.1％TFAを含有する0.45％／分の勾配の3.6〜18％アセ
トニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）
における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題
化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得た
（回収率49.3％、全収率14.2％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕
＝533.34 環状化合物中間体89f シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Ｄ−Asp−Mamb）；
式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、
Ｍ＝Ｄ−Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物４）についての一般手順に
従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結合させ
るため、DCC/DMAP法を使用した。TBTUをカップリング試
薬として使用した。ペプチドを0.596ミリモルのスケー
ルで製造して、保護された環状ペプチド（273mg、57.6
％）を得た。ペプチド（263mg）および0.263mlのアニソ
ールを無水フッ化水素で０℃において20分間処理した。
粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに
再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合物（218mg、定
量的収量より多い；フッ化物塩として計算）を生成し
た。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の10.8〜19.8
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体と
して得た（回収率40.4％、全収率21.9％）。FAB−MS:
〔Ｍ＋Ｈ〕＝561.37 環状化合物中間体89g シクロ−（Ｄ−Abu−Ｄ−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）ｊ
式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝Ｄ−NMeArg、Ｌ＝G
ly、Ｍ＝Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−Mambをオキシム樹脂に結
合させるため、DCC/DMAP法を使用した。TBTUをカップリ
ング試薬として使用した。ペプチドを0.596ミリモルの
スケールで製造して、保護された環状ペプチド（241m
g、50.8％）を得た。ペプチド（235mg）および0.235ml
のアニソールを無水フッ化水素で０℃において20分間処
理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニ
トリルに再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合物（16
8mg、98.3％；フッ化物塩として計算）を生成した。0.1
％TFAを含有する0.23％／分の勾配の12.6〜21.6％アセ
トニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）
における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題
化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得た
（回収率2.3％、全収率0.99％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕
＝561.36 環状化合物中間体89h シクロ−（Ｄ−Ala−ｐ−グアニジル−Phe−Gly−Asp−
Mamb）；式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Ala、Ｋ＝ｐ−グア
ニジル−Phe、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈであ
る）の化合物 25mg（38.3ミリモル）のシクロ−（Ｄ−Ala−ｐ−ア
ミノ−Phe−Gly−Asp−Mamb）（TFA塩）、14.3mg（114.
9μモル）のホルムアミジンスルホン酸および18.7mg（1
53.2μモル）の４−ジメチル−アミノピリジンを10mlの
丸底フラスコ中で5mlのエタノールに溶解した。混合物
を３時間還流し、さらに14.3mgのホルムアミジンスルホ
ン酸および18.7mgの４−ジメチル−アミノピリジンを加
えた。さらに３時間還流した後、逆相HPLCにより反応が
約75％完了したことがわかった。エタノールを減圧下で
蒸発させ、その残留物を分取用Vydac C18カラム（2.5c
m）で、0.1％TFAを含有する0.45％／分の勾配の０〜18
％アセトニトリルを使用して精製した。凍結乾燥によ
り、表題化合物のTFA塩を白色の固体として得た（回収
率28％、全収率26.4％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝581.30 環状化合物中間体89i シクロ−（Ｄ−Abu−（ジNMe、グアニジル−Orn）−Gly
−Asp−Mamb）；式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝ジ
NMe、グアニジル−Orn、Ｌ＝Gly、Ｄ＝Asp、R1＝Ｈ、R2
＝Ｈである）の化合物 10.53mg（16.3ミリモル）のシクロ−（Ｄ−Abu−ジNM
e−Orn−Gly−Asp−Mamb）（TFA塩）、6.08mg（48.99μ
モル）のオルムアミジンスルホン酸および8.00mg（65.5
7μモル）の４−ジメチル−アミノピリジンを10mlの丸
底フラスコ中で2.5mlのエタノールに溶解した。混合物
を２時間還流し、次に室温で一晩撹拌した。１時間還流
し、さらに6.08mgのホルムアミジンスルホン酸および8.
00mgの４−ジメチル−アミノピリジンを加え、さらに２
時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、その残
留物を分取用Vydac C18カラム（2.5cm）で、0.1％TFAを
含有する0.45％／分の勾配の3.6〜18％アセトニトリル
を使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物のTF
A塩を白色の固体として得た（回収律57.2％、全収率53.
5％）。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.34 環状化合物中間体89j シクロ−（Ｄ−Abu−ジ−NMeLys−Gly−Asp−Mamb）；
式（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝ジ−NMeLys、Ｌ＝G
ly、Ｍ＝Asp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 シクロ−（Ｄ−Abu−NMeLys−Gly−Asp−Mamb）；式（I
I）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu、Ｋ＝NMeLys、Ｌ＝Gly、Ｍ＝A
sp、R1＝Ｈ、R2＝Ｈである）の化合物 ジ−Ｎ−メチルアミノ酸誘導体は先に記載した方法
（OlsenのJ.Org.Chem.,35:1912（1970年））を使用し
て、またはNaH/CH3Iを使用して製造することができる。
モノ−NMe−リシンアミノ酸は対応する−NMe−リシン誘
導体の合成中に副生成物として得られた。表題化合物は
先に記載した慣用の溶液相ペプチド化学技術を使用して
製造した。シクロ−（Ｄ−Abu−ジNMeLys−Gly−Asp−M
amb）は0.31％の全収率で得られた。FAB−MS:〔Ｍ＋
Ｈ〕＝547.3。シクロ−（Ｄ−Abu−NMeLys−Gly−Asp−
Mamb）は0.25％の全収率で得られた。FAB−MS:〔Ｍ＋
Ｈ〕＝533.3 環状化合物中間体90 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−２−アミノメ
チルフェニル酢酸） 表題化合物を一般的な溶液相化学ルートを変形して製
造した。このアプローチでは、下記のスキームに示され
るように芳香族環化部分とのアミノ酸スクシンイミドエ
ステルカップリングおよびジニトロベンゾフェノンオキ
シム（ｎ＝１）を使用した。 Boc−Asp（OcHex）−２−アミノメチルフェニル酢酸 水（20ml）中における２−アミノメチルフェニル酢酸
・HCl（4.0g、20ミリモル）の懸濁液に、NaHCO3（5.0
g、60ミリモル）、次にTHF（20ml）中におけるBoc−Asp
（OcHex）−OSu（7.5g、18ミリモル）の溶液を加えた。
反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、水で希釈
し、1N HClで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質を
エーテルで摩砕して表題化合物（7.0g、83％）を白色の
粉末として得た。1H−NMR（D6−DMSO）12.40（br s,1
H）,8.30（br t,1H）,7.20（m,5H）,4.65（m,1H）,4.35
（q,1H）,4.25（m,2H）,3.65（s,2H）,2.70（dd,1H）,
2.55（dd,1H）,1.70（m,4H）,1.40（s,9H）,1.35（m,6
H）。 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシム 表題化合物を以前に文献（ChapmanおよびFidlerのJ.C
hem.Soc.,448（1936年）;KulinおよびLeffekのCan.J.Ch
em.,51:687（1973年））で報告されている方法を変形し
て製造した。加熱還流された300mlの酢酸中におけるビ
ス（４−ニトロフェニル）メタン（25g、97ミリモル）
の懸濁液に、125mlの水中における無水クロム酸（20g、
200ミリモル）の溶液を４時間かけて滴加した。反応混
合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして水に
注ぎ込んだ。固体を濾過により集め、水、５％重炭酸ナ
トリウム、水で洗浄し、そして風乾してビス（４−ニト
ロフェニル）メタン/4,4′−ジニトロベンゾフェノンの
1:1混合物（1H−NMRにより）を得た。この物質を第２の
無水クロム酸（20g、200ミリモル）で酸化し、その後同
じ後処理をして粗生成物を得た。200mlのベンゼンで摩
砕して16時間加熱還流すると4,4′−ジニトロベンゾフ
ェノン（20.8g、79％）が黄色の粉末として得られた。 ヒドロキシルアミン塩酸塩（10.2g、147ミリモル）の
溶液を100mlのエタノール中における4,4′−ジニトロベ
ンゾフェノン（19g、70ミリモル）の懸濁液に加えた。
反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そし
て固体を濾過により集めた。エタノールから再結晶して
表題化合物（14.0g、70％）を淡黄色の結晶として得
た。融点194℃;1H−NMR（D6−DMSO）12.25（s,1H）,8.3
5（d,2H）,8.20（d,2H）,7.60（d,4H）。 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムBoc−Asp（OcH
ex）−２−アミノメタンフェニルアセテート 50mlの酢酸エチルおよび5mlのDMF中におけるBoc−Asp
（OcHex）−２−アミノメチルフェニル酢酸（3.5g、7.6
ミリモル）および4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキ
シム（2.2g、7.5ミリモル）の氷浴溶液に、DCC（1.6g、
7.8ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹
拌し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質
を10:1のジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカ
ゲル（EMScience、230〜400メッシュ）上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製して表題化合物（4.3g、78
％）を淡黄色の結晶として得た。1H−NMR（D6−DMSO）
8.30（dd,5H）,7.80（d,2H）,7.65（d,2H）,7.15（m,5
H）,4.65（m,1H）,4.35（q,1H）,4.15（m,2H）,3.90
（s,2H）,2.70（dd,1H）,2.50（dd,1H）,1.70（m,4H）,
1.40（s,9H）,1.35（m,6H）。 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムBoc−Ｄ−Val
−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−２−アミノメチ
ルフェニルアセテート 4mlのジクロロメタン中における4,4′−ジニトロベン
ゾフェノンオキシムBoc−Asp（OcHex）−２−アミノメ
チルフェニルアセテート（1.5g、２ミリモル）の溶液
に、2mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして減
圧下で蒸発乾固した。油状の残留物を高真空下で濃縮し
て微量の過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。 5mlのDMF中における粗製TFA塩およびBoc−Ｄ−Val−N
MeArg（Tos）−Gly（1.2g、２ミリモル）の溶液に、TBT
U（640mg、２ミリモル）およびDIEA（780mg、６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、高真
空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、
水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質をエーテル
で摩砕して表題化合物（2.3g、95％）を黄色の粉末とし
て得た。この物質をさらに精製することなく使用した。 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHe
x）−２−アミノメチルフェニル酢酸） 4mlのジクロロメタン中における4,4′−ジニトロベン
ゾフェノンオキシムBoc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly
−Asp（OcHex）−２−アミノメチルフェニルアセテート
（1.2g、１ミリモル）の溶液に、2mlのトリフルオロ酢
酸を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロ
ロメタンで希釈し、そして減圧下で蒸発乾固した。油状
の残留物を高真空下で濃縮して微量の過剰のトリフルオ
ロ酢酸を除去した。 100mlのDMF中における粗製TFA塩の溶液に、酢酸（0.5
0ml、8.7ミリモル）およびDIEA（1.52ml、8.7ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を60℃で３日間撹拌し、高真
空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして溶液を一晩
結晶化した。濾過により表題化合物（563mg、68％）を
黄色の粉末として得た。1H−NMR（D6−DMSO）8.70（d,1
H）,8.40（br s,1H）,8.30（br s,1H）,8.05（t,1H）,
7.65（d,2H）,7.25（d,2H）,7.20（m,4H）,7.10（br d,
1H）,6.80（br s,1H）,6.60（br s,1H）,5.10（dd,1
H）,4.65（m,1H）,4.55（m,1H）,4.40（m,2H）,3.85
（m,2H）,3.65（d,1H）,3.45（m,2H）,3.05（m,2H）,2.
80（s,3H）,2.80（m,1H）,2.60（dd,1H）,2.30（s,3
H）,1.70（m,6H）,1.30（m,9H）,0.95（d,3H）,0.80
（d,3H）;DCI（NH3）−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝825 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−２−アミノメ
チルフェニル酢酸） 352mg（0.43ミリモル）のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg
（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−２−アミノメチルフェニ
ル酢酸）および352μのアニソールの混合物を5mlのHF
で０℃において20分間処理した。過剰のHFを減圧下で除
去し、その残留物をエーテルで摩砕し、50％のアセトニ
トリル／水に溶解し、そして凍結乾燥して粗製環状ペプ
チド・HF塩をオフホワイト色の粉末として得た。0.1％
トリフルオロ酢酸を含有する0.8％／分の勾配の10〜38
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製して表題化合物
のTFA塩（225mg、75％）をふわふわしたは白色の固体と
して得た。1H−NMR（D6−DMSO）8.70（d,1H）,8.35（d,
1H）,8.20（t,1H）,8.00（t,1H）,7.45（t,1H）,7.20
（m,3H）,7.10（m,1H）,7.00（br s,4H）,5.10（dd,1
H）,4.50（dt,1H）,4.40（m,2H）,3.85（dt,2H）,3.65
（d,1H）,3.50（dd,1H）,3.45（d,1H）,3.10（m,2H）,
2.90（s,3H）,2.75（dd,1H）,2.55（dd,1H）,2.00（m,1
H）,1.85（m,1H）,1.65（m,1H）,1.30（m,2H）,0.95
（d,3H）,0.85（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589 環状化合物中間体91 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−２−アミノメ
チル安息香酸） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−２−アミノメチルフェニル酢酸）についての一
般的な溶液相法により、上記の環状化合物中間体90のス
キーム（ｎ＝０）に示されるように製造した。環状ペプ
チド（192mg、0.24ミリモル）をスカンベンジャーとし
てのアニソールの存在下、過剰のHFで脱保護した。0.1
％トリフルオロ酢酸を含有する0.8％／分の勾配の10〜3
8％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製して表題化合物
のTFA塩（20mg、12％）をふわふわした白色の固体とし
て得た。1H−NMR（D6−DMSO）8.75（d,1H）,8.50（d,1
H）,7.65（t,1H）,7.60（t,1H）,7.50（m,2H）,7.40
（m,3H）,7.00（br s,4H）,5.05（dd,1H）,4.50（t,1
H）,4.30（m,2H）,4.10（dd,1H）,3.70（m,2H）,3.15
（q,2H）,3.05（s,3H）,2.80（dd,1H）,2.55（dd,1H）,
2.10（m,1H）,1.95（m,1H）,1.60（m,1H）,1.40（m,2
H）,1.05（d,3H）,0.95（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
575 環状化合物中間体92 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノフ
ェニル酢酸） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法により、下
記のスキームに示されるように製造した。環状ペプチド
（360mg、0.44ミリモル）をスカベンジャーとしてのア
ニソールの存在下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリ
フルオロ酢酸を含有する2.3％／分の勾配の22〜90％ア
セトニトリルを使用する分取用LiChrospher RP−18カラ
ム（5cm）における逆相HPLCにより精製して表題化合物
のTFA塩（150mg、50％）をふわふわした白色の固体とし
て得た。1H−NMR（D6−DMSO）12.40（br s,1H）,8.95
（s,1H）,8.55（m,2H）,8.45（t,1H）,7.90（d,1H）,7.
50（m,1H）,7.20（t,1H）,7.00（br s,4H）,6.90（m,2
H）,5.15（dd,1H）,4.65（q,1H）,4.55（t,1H）,3.65
（m,2H）,3.60（dd,1H）,3.10（m,2H）,2.85（s,3H）,
2.85（d,1H）,2.70（dd,2H）,2.00（m,2H）,1.75（m,1
H）,1.35（m,2H）,0.90（d,3H）,0.85（d,3H）;FAB−M
S:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575 環状化合物中間体87,88 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−４−アミノメ
チル安息香酸）；式（III）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NM
eArg,L＝Gly,M＝Asp,R1＝H,R2＝Ｈである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−４−アミノメチル安息香酸をオキシム樹脂に結合さ
せるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.43ミリ
モルのスケールで製造して、保護された環状ペプチド
（212mg、60.8％）を得た。ペプチド（200mg）および20
0mlのｍ−クレゾールを無水フッ化水素で０℃において3
0分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性H
OAcに再溶解し、そして凍結乾燥して粗製ペプチドを淡
黄色の固体（152mg、97％；アセテート塩として計算）
として生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配
の７〜22％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18
カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製した。２
つのピーク成分を単離して異性体１（87）（回収率17.1
％、全収率9.3％）および異性体２（88）（回収率13.4
％、全収率7.3％）を得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.4
1（異性体1;87）、575.44（異性体2;88） R1またはR2が置換された中間体 R1またはR2に置換基を有する環状化合物中間体はその
対応する置換された環化部分から合成される。次のスキ
ーム、論考および実施により、このような環化部分の製
造およびその対応する環状化合物中間体について説明す
る。 ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−アミノ
メチル安息香酸（Boc−NMeMamb） 表題化合物は例えばOlsenのJ.Org.Chem.35:1912（197
0年）に開示されているような標準的な方法に従って、
下記に示されるように製造するこどができる。 アミノメチル安息香酸類似体の合成 下記の環化部分は例えば下記の反応スキームに示され
るような標準的な合成法を使用して製造することができ
る。 Ｒ＝CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH（CH
3）２、Ｃ（CH3）３、CH（CH3）CH2CH3、ベンジル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルの場合、スキーム１を参
照。 Ｒ＝CH3、CH2CH2CH2CH3、フェニルの場合、スキーム
２を参照。 Ｒ＝CH3、フェニルの場合、スキーム３および４を参
照。 ３−〔１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕
エチル安息香酸（BOC−MeMAMB） 本発明のための表題化合物を（上記の）スキーム４に
従って製造した。 ３−アセチル安息香酸（0.50g、３ミリモル）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（0.70g、10ミリモル）およびピ
リジン（0.70ml、９ミリモル）を10mlのエタノール中で
２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で摩
砕し、濾過し、そして乾燥した。オキシムを白色の固体
（0.51g、収率94.4％）として単離した。1H−NMR（CD3O
D）7.45〜8.30（m,4H）,2.30（s,3H）;MS（CH4−CI）；
〔Ｍ＋Ｈ−Ｏ〕＝164 炭素上の10％Pd（1.5g）および濃HCl（0.25ml、３ミ
リモル）を含有するエタノール中におけるオキシム（0.
51g、３ミリモル）の溶液をParr水素添加装置において3
0psiのH2圧で５時間水素添加した。触媒を濾過し、濾液
を濃縮した。残留物をエーテルで摩砕した。アミン塩酸
塩を白色の固体（0.48g、収率85.7％）として単離し
た。1H−NMR（CD3OD）7.6〜8.15（m,4H）,4.55（q,1
H）,1.70（s,3H）;MS〔Ｍ＋Ｈ〕＝166 アミン塩酸塩（0.40g、２ミリモル）を15mlの水に溶
解した。15mlのアセトン中におけるBOC−ON（0.52g、2.
1ミリモル）の溶液を加え、次にトリエチルアミン（0.8
ml、６ミリモル）を加えた。反応を20時間継続した。反
応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。10
％HCl溶液を使用して水層を酸性にしてpH2にした。生成
物を酸性エチル中で抽出し、その後通常の後処理を行な
い、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を
白色の固体（0.30g、収率57％）として得た。融点116〜
118℃。1H−NMR（CDCl3）7.35〜8.2（m,4H）,4.6（bs,
1.5H）,1.50（d,3H）,1.40（s,9H）;MS（NH3−CI）：
〔Ｍ＋NH4〕＝283 ３−〔１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕
ベンジル安息香酸（BOC−PhMAMB） 本発明のための表題化合物を（上記の）スキーム４に
従って、メチル誘導体の場合と同様の手順で製造した。 エタノール中における３−ベンゾイル安息香酸（2.00
g、９ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.00g、
29ミリモル）およびピリジン（2.00ml、25ミリモル）の
溶液を12時間還流した。通常の抽出処理後、白色の固体
（2.41g）を得た。生成物はまだ微量のピリジンを含ん
でいたが、さらに精製することなく次の工程で使用し
た。 粗生成物（2.00g、〜８ミリモル）を200mlのエタノー
ルに溶解した。10％Pd−Ｃ（2.00g）および濃HCl（1.3m
l、16ミリモル）を加えた。反応混合物を30psiで１時間
水素添加した。触媒を濾過し、反応混合物を濃縮した。
残留物をエーテルで摩砕し、真空下で乾燥すると、アミ
ン塩酸塩が白色の固体（2.12g、収率97％）として得ら
れた。1H−NMR（CD3OD）7.4〜8.15（m,10H）,5.75（s,1
H）;MS（CH4−CI）〔Ｍ＋Ｈ−Ｏ〕＝211 アミン塩酸塩（1.00g、４ミリモル）をメチル誘導体
の場合と同様にしてそのBOC−誘導体に変換した。0.60g
（収率48％）の（エタノール／ヘキサンから）再結晶し
た表題化合物を白色の固体として得た。融点190−192
℃。1H−NMR（CD3OD）7.2〜8.0（m,10H）,5.90（2s,1H,
2異性体）,1.40（s,9H）,MS（NH3−CI）；〔Ｍ＋NH4−C
4H8〕＝289 環状化合物中間体68および68a シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−MeMamb）；式
（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NMeArg,L＝Gly,M＝Asp,
R1＝CH3,R2＝Ｈである）の化合物 MeMAMB環化部分を（上記の）スキーム４に従って製造
した。表題化合物をMeMAMBをトリペプチドに結合させる
ための溶液相合成ルートに従って製造した。環化によ
り、保護された環状ペプチドを得た。ペプチド（390m
g）およびアニソール（0.39ml）を無水HFで０℃におい
て30分間処理することにより、脱保護を行なった。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、10％水性酢酸に再溶解し、
そして凍結乾燥して２つの異性体の混合物（330mg;定量
的収量より多い；アセテート塩として計算）を得た。0.
1％TFAを含有する0.48％／分の勾配の７〜23％アセトニ
トリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）にお
ける逆相HPLCにより、異性体の精製および分離を行っ
た。Rf＝24.1分および26.8分で集めたフラクションを凍
結乾燥して、それぞれ異性体１および２のTFA塩を得
た。FAB−MS（異性体１）；〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.31;FAS−M
S（異性体２）：〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.31 環状化合物中間体76および76a シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−PhMamb）；式
（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NMeArg,L＝Gly,M＝Asp,
R1＝Ph,R2＝Ｈである）の化合物 PhMAMB環化部分を（上記の）スキーム４に従って製造
した。表題化合物をPhMAMBをトリペプチドを結合させる
ための溶液相合成ルートに従って製造した。環化によ
り、保護された環状ペプチドを得た。ペプチド（470m
g）およびアニソール（0.470ml）を無水HFで０℃におい
て30分間処理することにより、脱保護を行なった。粗製
物質をエーテルで沈殿させ、10％水性酢酸に再溶解し、
そして凍結乾燥して２つの異性体の混合物（310mg、全
回収率82.4％）を得た。0.1％TFAを含有する0.55％／分
の勾配の18〜36％アセトニトリルを使用する分取用Vyda
c C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより、異性体
の精製および分離を行った。Rf＝22分および24.6分で集
めたフラクションを凍結乾燥して、それぞれ異性体１お
よび２のTFA塩を得た。FAB−MS（異性体１）；〔Ｍ＋
Ｈ〕＝651.33;FAB−MS（異性体２）：〔Ｍ＋Ｈ〕＝651.
33 環状化合物中間体79 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−NMeMamb）；式
（II）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NMeArg,L＝Gly,M＝Asp,
R1＝H,R2＝CH3である）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。BOC−NMeMambをオキシム樹脂に
結合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチドを0.
456ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペ
プチド（406mg、定量的収量より多い）を得た。ペプチ
ド（364mg）および0.364mlのアニソールを無水フッ化水
素で０℃において30分間処理した。粗製物質をエーテル
で沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、そして凍
結乾燥して表題化合物（251mg、93.5％；フッ化物塩と
して計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.23％／分
の勾配の９〜18％アセトニトリルを使用する分取用Vyda
c C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、
次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白
色の固体（回収率34.2％、全収率29.9％）として得た。
FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589.33 環が置換されたR31−環化部分 置換基を持つ芳香族環を有する環化部分は次の実例お
よびスキームに記載の方法を使用して製造することがで
きる。 ４、５および６−置換３−アミノメチル安息香酸・HC
l、並びに４、５および６−置換ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−３−アミノメチル安息香酸誘導体の合成 本発明の化合物の合成において中間体として有用な
４、５および６−置換３−アミノメチル安息香酸・HC
l、並びに４、５および６−置換ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−３−アミノメチル安息香酸誘導体は、例えばFe
lderらのHelv.Chim.Acta,48;259（1965年）;de Diesbac
hのHelv.Chim.Acta,23;1232（1949年）;TruittおよびCr
eagnのJ.Org.Chme.,27;1066（1962年）；またはSekiya
らのChem.Pharm.Bull.,11:551（1963年）に記載されて
いるような標準的な方法を使用して、下記に示されるよ
うに製造される。 ４−クロロ−３−アミノメチル安息香酸・HClの合成 表題化合物を以前に文献（FelderらのHelv.Chim.Act
a,48:259（1965年））で報告されている手順を一部変更
して製造した。150mlの濃硫酸中における４−クロロ安
息香酸（15.7g、100ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキ
シメチルジクロロアセトアミド（23.7g、150ミリモル）
を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、
375gの氷上に注ぎ、１時間撹拌し、固体を濾過により集
め、そして水で洗浄した。湿った固体を５％重炭酸ナト
リウム溶液に溶解し、濾過し、そして濃HClで酸性にし
てpH1とした。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そ
して一晩風乾して４−クロロ−３−ジクロロアセチルア
ミノメチル安息香酸（26.2g、89％）を白色の粉末とし
て得た。 45mlの酢酸、150mlの濃HClおよび150mlの水中におけ
る４−クロロ−３−ジクロロアセチルアミノメチル安息
香酸（26.2g、88ミリモル）の懸濁液を３時間加熱還流
し、温濾過し、そして室温まで冷却した。固体を濾過に
より集め、エーテルで洗浄し、アセトン−エーテルで洗
浄し、そして一晩風乾して表題化合物（7.6g、39％）を
オフホワイト色の結晶として得た。融点278〜279℃。1H
−NMR（D6−DMSO）13.40（br s,1H）,8.75（br s,3H）,
8.20（s,1H）,7.95（dd,1H）,7.70（d,1H）,4.20（br
s,2H） ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−クロロ−３−アミノ
メチル安息香酸 50mlの水中における４−クロロ−３−アミノメチル安
息香酸・HCl（6.7g、30ミリモル）およびトリエチルア
ミン（9.3g、92ミリモル）の懸濁液を０℃まで冷却した
50mlのテトラヒドロフラン中におけるBoc−ON（9.2g、3
8ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩
撹拌し、揮発性化合物を減圧下で濃縮することにより除
去した。残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、1N H
Clで酸性にしてpH3とし、そして酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物
質をエーテル−ヘキサンで摩砕して、表題化合物（7.4
g、87％）を白色の粉末として得た。融点159℃（分
解）;1H−NMR（D6−DMSO）13.20（br s,1H）,7.90（s,1
H）,7.80（dd,1H）,7.60（br s,1H）,7.55（d,1H）,4.2
0（br d,2H）,1.40（s,9H） ３−アミノメチル−６−ヨード安息香酸・HClの合成 表題化合物を以前に文献（FelderらのHelv.Chim.Act
a,48:259（1965年））で報告されている方法を変形して
製造した。150mlの濃硫酸中における６−ヨード安息香
酸（24.8g、100ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシメ
チルジクロロアセトアミド（23.7g、150ミリモル）を少
しずつ加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌し、375g
の氷上に注ぎ、そして１時間撹拌した。次に、固体を濾
過により集め、水で洗浄した。湿った固体を５％重炭酸
ナトリウム溶液に溶解し、濾過し、そして濃HClで酸性
にしてpH1とした。固体を濾過により集め、水で洗浄
し、そして一晩風乾して３−ジクロロアセチル−アミノ
メチル−６−ヨード安息香酸（32.0g、82％）を白色の
粉末として得た。 51mlの酢酸、170mlの濃HClおよび125mlの水中におけ
る３−ジクロロアセチルアミノメチル−６−ヨード安息
香酸（32.0g、82ミリモル）の懸濁液を３時間加熱還流
し、温濾過し、そして室温まで冷却した。固体を濾過に
より集め、エーテルで洗浄し、アセトン−エーテルで洗
浄し、そして一晩風乾して表題化合物（13.2g、51％）
をベージュ色の粉末として得た。1H−NMR（D6−DMSO）1
3.50（br s,1H）,8.50（br s,3H）,8.05（d,1H）,7.85
（s,1H）,7.40（d,1H）,4.05（br s,2H） ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチル−６−
ヨード安息香酸 32mlの水中における３−アミノメチル−６−ヨード安
息香酸・HCl（8.0g、26ミリモル）およびトリエチルア
ミン（8.7g、86ミリモル）の懸濁液を０℃まで冷却した
23mlのテトラヒドロフラン中におけるBoc−ON（8.0g、3
2ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩
撹拌し、揮発性化合物を減圧下で濃縮することにより除
去した。残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、1N H
Clで酸性にしてpH3とし、そして酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物
質をエーテルで摩砕して、表題化合物（5.7g、59％）を
白色の粉末として得た。融点182℃（分解）;1H−NMR（D
6−DMSO）13.35（br s,1H）,7.95（d,1H）,7.60（s,1
H）,7.50（br t,1H）,7.10（d,1H）,4.10（d,2H）,1.40
（s,9H） 上記のｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチ
ル−６−ヨード安息香酸についての一般手順に従って製
造された環−置換R31環化部分の他の例を下記の表に示
す。 本発明の化合物の合成において中間体として有用な４
−ブロモおよび６−ブロモ誘導体は上記のｔ−ブチルオ
キシカルボニル−３−アミノメチル−６−ヨード安息香
酸のようにして製造することができる。本発明の化合物
の合成において中間体とし有用な４−ヒドロキシおよび
６−ヒドロキシ誘導体はSekiyaらのChem.Pharm.Bull.,1
1;551（1963年）に記載のようにして製造することがで
きる。本発明の化合物の合成において中間体とし有用な
５−ニトロおよび５−アミノ誘導体はFelderらのHelv.C
him.Acta,48;259（1965年）に記載のようにして製造す
ることができる。Org.Syn.Coll.第２巻、130（1943
年）；同第２巻、299（1943年）；同第２巻,351（1943
年）および同第３巻、185（1955年）に記載のようにし
て、ジアゾニウム塩により５−アミノ誘導体を５−ヨー
ド、５−ブロモ、５−クロロまたは５−フルオロ誘導体
に変換することができる。 環が置換されたR31−環化部分を使用する環状化合物中
間体の合成 環化部分が置換基を持つ芳香族環を含有する環状化合
物中間体は次の実例に記載のようにして製造することが
できる。 環状化合物中間体93 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−４−クロロ安息香酸） 表題化合物を上記のシクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−
Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って製造
した。環状ペプチド（240mg、0.28ミリモル）をスカベ
ンジャーとしてのアニソールの存在下、過剰のHFで脱保
護した。0.1％トリフルオロ酢酸を含有する1.4％／分の
勾配の22〜90％アセトニトリルを使用する分取用LiChro
sper RP−18カラム（5cm）における逆相HPLCにより精製
して表題化合物のTFA塩（80mg、39％）をふわふわした
白色の固体として得た。1H−NMR（D6−DMSO）9.00（d,1
H）,8.50（d,1H）,8.45（t,1H）,7.60（d,2H）,7.45
（s,1H）,7.45（d,2H）,7.00（br s,4H）,5.15（dd,1
H）,4.45（m,2H）,4.20（m,2H）,4.10（d,1H）,3.55
（d,1H）,3.10（m,2H）,2.90（s,3H）,2.65（dd,1H）,
2.50（m,1H）,2.05（m,2H）,1.50（m,1H）,1.30（m,2
H）,1.05（d,3H）,0.85（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
609 環状化合物中間体94 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−ヨード−Mam
b）；式（VII）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NMeArg,L＝Gl
y,M＝Asp,R1＝R2＝H,R10＝H,R10a＝Ｉである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−ヨード−Mambをオキシム
樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチ
ドを1.05ミリモルのスケールで製造して、保護された環
状ペプチド（460mg、46.8％）を得た。ペプチド（438m
g）および0.5mlのアニソールを無水フッ化水素で０℃に
おいて30分間処理した。粗製物質をエーテルで沈殿さ
せ、水性酢酸に再溶解し、そして凍結乾燥して表題化合
物（340mg,95.6％；アセテート塩として計算）を生成し
た。0.1％TFAを含有する0.23％／分の勾配の12.6〜22.5
％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム
（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした白色の固体
（回収率39.7％、全収率16.0％）として得た。1H−NMR
（D6−DMSO）δ9.05（d,1H）,8.55（d,1H）,8.55（t,1
H）,7.90（d,1H）,7.65（d,1H）,7.55（t,1H）,7.20
（d,1H）,7.15（s,1H）,7.00（br s,4H）,5.15（dd,1
H）,4.50（q,1H）,4.30（m,3H）,3.95（dd,1H）,3.60
（d,1H）,3.10（m,2H）,3.00（s,3H）,2.75（dd,1H）,
2.55（dd,1H）,2.10（m,2H）,1.60（m,1H）,1.35（m,2
H）,1.10（d,3H）,0.90（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
701.37 環状化合物中間体95 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−４−メトキシ安息香酸） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って製
造した。環状ペプチド（600mg、0.71ミリモル）をスカ
ベンジャーとしてのアニソールの存在下、過剰のHFで脱
保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を含有する0.33％／
分の勾配の７〜18％アセトニトリルを使用する分取用Vy
dac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製し
て表題化合物のTFA塩（104mg、32％）をふわふわした白
色の固体として得た。1H−NMR（D6−DMSO）12.40（br
s,1H）,8.25（d,1H）,8.20（br s,1H）,8.00（br s,2
H）,7.85（d,1H）,7.75（s,1H）,7.65（br s,1H）,7.05
（d,1H）,7.05（br s,4H）,5.00（dd,1H）,4.60（q,1
H）,4.30（d,1H）,4.25（d,2H）,3.85（s,3H）,3.85（d
d,1H）,3.70（dd,1H）,3.10（q,2H）,3.00（s,3H）,2.7
0（m,1H）,2.50（m,1H）,2.10（m,1H）,1.90（m,1H）,
1.65（m,1H）,1.35（m,2H）,1.00（d,3H）,0.90（d,3
H）;FAB−MS:〔Ｍ＋H2O＋Ｈ〕＝623 環状化合物中間体96 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−４−メチル安息香酸） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って製
造した。環状ペプチド（210mg、0.25ミリモル）をスカ
ベンジャーとしてのアニソールの存在下、過剰のHFで脱
保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を含有する2.3％／分
の勾配の22〜90％アセトニトリルを使用する分取用LiCh
rospher RP−18カラム（5cm）における逆相HPLCにより
精製して表題化合物のTFA塩（75mg、42％）をふわふわ
した白色の固体として得た。1H−NMR（D6−DMSO）12.30
（br s,1H）,8.85（d,1H）,8.55（d,1H）,8.30（t,1
H）,7.75（d,1H）,7.55（m,2H）,7.40（s,1H）,7.20
（s,1H）,7.00（br s,4H）,5.20（dd,1H）,4.55（q,1
H）,4.55（dd,1H）,4.30（m,2H）,4.05（dd,1H）,3.60
（d,1H）,3.10（q,2H）,3.00（s,3H）,2.70（dd,1H）,
2.50（m,1H）,2.25（s,3H）,2.10（m,2H）,1.60（m,1
H）,1.35（m,2H）,1.10（d,3H）,0.90（d,3H）;FAB−M
S:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589 環状化合物中間体97 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−クロロ安息香酸） 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（550mg、0.65ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する0.8％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（254mg、54％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）12.30（br s,1H）,9.05（d,1H）,8.45（m,2H）,7.
50（t,1H）,7.35（d,1H）,7.30（m,2H）,7.10（s,1H）,
7.05（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.45（dd,1H）,4.40
（q,2H）,4.05（dt,2H）,3.55（dd,1H）,3.15（q,2H）,
3.10（s,3H）,2.70（dd,1H）,2.50（m,1H）,2.05（m,2
H）,1.65（m,1H）,1.35（m,2H）,1.10（d,3H）,0.90
（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝609 環状化合物中間体99 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−メトキシ安息香酸） 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（256mg、0.30ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する0.8％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（137mg、63％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）8.45（d,1H）,8.40（d,1H）,8.30（t,1H）,7.65
（d,1H）,7.50（t,1H）,7.40（s,1H）,7.35（d,1H）,7.
05（d,1H）,7.00（br s,4H）,5.20（dd,1H）,4.55（dd,
1H）,4.50（q,1H）,4.35（dd,1H）,4.25（dd,1H）,3.95
（dd,1H）,3.90（s,3H）,3.55（d,1H）,3.10（q,2H）,
3.00（s,3H）,2.70（dd,1H）,2.50（m,1H）,2.05（m,2
H）,1.60（m,1H）,1.35（m,2H）,1.10（d,3H）,0.95
（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝605 環状化合物中間体100 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−メチル安息香酸） 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（230mg、0.28ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する0.8％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（54mg、27％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）12.30（br s,1H）,8.80（d,1H）,8.40（d,1H）,8.
30（t,1H）,7.45（m,2H）,7.15（q,2H）,7.00（s,1H）,
7.00（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.45（m,3H）,4.05
（m,2H）,3.55（dd,1H）,3.10（q,2H）,3.05（s,3H）,
2.70（dd,1H）,2.50（m,1H）,2.30（s,3H）,2.05（m,2
H）,1.60（m,1H）,1.35（m,2H）,1.05（d,3H）,0.90
（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝589 環状化合物中間体100a シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−クロロ安息香酸） 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（330mg、0.40ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する1.0％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（114mg、41％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）9.00（d,1H）,8.40（m,2H）,7.50（m,1H）,7.40
（d,1H）,7.30（m,2H）,7.15（s,1H）,7.00（br s,4
H）,5.15（dd,1H）,4.65（q,1H）,4.50（dd,1H）,4.40
（q,1H）,4.05（dd,1H）,3.95（dd,1H）,3.65（dd,1
H）,3.10（q,2H）,3.05（s,3H）,2.75（dd,1H）,2.50
（m,1H）,1.95（m,1H）,1.75（m,2H）,1.60（m,1H）,1.
35（m,2H）,0.95（t,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝595.4 環状化合物中間体89d シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−ヨード−Mam
b）；式（VII）（式中、Ｊ＝Ｄ−Abu,K＝NMeArg,L＝Gl
y,M＝Asp,R1＝R2＝H,R10＝H,R10a＝Ｉである）の化合物 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−ヨード−Mambをオキシム
樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法を使用した。ペプチ
ドを3.53ミリモルのスケールで製造して、保護された環
状ペプチド（4.07g、定量的収量より多い）を得た。ペ
プチド（4.07g）および4.0mlのアニソールを無水フッ化
水素で０℃において30分間処理した。粗製物質をエーテ
ルで沈殿させ、水性酢酸に再溶解し、そして凍結乾燥し
て表題化合物（2.97g、定量的収量より多い；アセテー
ト塩として計算）を生成した。0.1％TFAを含有する0.16
％／分の勾配の16.2〜22.5％アセトニトリルを使用する
分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相HPLCによ
り精製し、次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわ
ふわした白色の固体（回収率28.7％、全収率30.2％）と
して得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝687.33 環状化合物中間体100b シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−ヨード安息香酸） 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（350mg、0.38ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する1.0％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（150mg、49％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）8.90（d,1H）,8.40（m,2H）,7.70（d,1H）,7.50
（m,1H）,7.30（m,1H）,7.05（s,1H）,7.00（d,1H）,7.
00（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.65（q,1H）,4.45（dd,
1H）,4.40（q,1H）,4.00（q,1H）,3.90（q,1H）,3.65
（dd,1H）,3.10（q,2H）,3.05（s,3H）,2.70（dd,1H）,
2.50（m,1H）,1.95（m,1H）,1.75（m,2H）,1.60（m,1
H）;1.40（m,2H）,0.95（t,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
687.3 環状化合物中間体100c シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−メチル安息香酸）式（VII）（式中、Ｊ＝Ｄ
−Abu,K＝NMeArg,L−Gly,M＝Asp,R10＝Meである）の化
合物 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する
ことを除けば、上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般的な溶液相法に従って、
表題化合物を製造した。環状ペプチド（130mg、0.16ミ
リモル）をスカベンジャーとしてのアニソールの存在
下、過剰のHFで脱保護した。0.1％トリフルオロ酢酸を
含有する1.0％／分の勾配の10〜38％アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）における逆相
HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩（31mg、28％）
をふわふわした白色の固体として得た。1H−NMR（D6−D
MSO）8.70（d,1H）,8.40（d,1H）,8.30（t,1H）,7.50
（m,1H）,7.45（m,1H）,7.15（q,2H）,7.05（s,1H）,7.
00（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.65（q,1H）,4.45（m,2
H）,4.00（m,2H）,3.65（dd,1H）,3.10（q,2H）,3.05
（s,3H）,2.75（dd,1H）,2.50（m,1H）,2.30（s,3H）,
2.00（m,1H）,1.75（m,2H）,1.60（m,1H）,1.35（m,2
H）,0.95（t,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝575.4 環状化合物中間体101の固相合成 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−４−ヨード−安息香酸） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）についての一般手順に従って製造した。B
oc−ヨード−Mambをオキシム樹脂に結合させるため、DC
C/DMAP法を使用した。ペプチドを1.05ミリモルのスケー
ルで製造して、保護された環状ペプチド（460mg、46.8
％）を得た。ペプチド（438mg）および0.5mlのアニソー
ルを無水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗
製物質をエーテルで沈殿させ、水性酢酸に再溶解し、そ
して凍結乾燥して表題化合物（340mg、95.6％；アセテ
ート塩として計算）を生成した。0.1％トリフルオロ酢
酸を含有する0.23％／分の勾配の12.6〜22.5％アセトニ
トリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）にお
ける逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化合
物のTFA塩をふわふわした白色の固体（回収率39.7％、
全収率16.6％）として得た。1H−NMR（D6−DMSO）δ9.0
5（d,1H）,8.55（d,1H）,8.55（t,1H）,7.90（d,1H）,
7.65（d,1H）,7.55（t,1H）,7.20（d,1H）,7.15（s,1
H）,7.00（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.50（q,1H）,4.3
0（m,3H）,3.95（dd,1H）,3.60（d,1H）,3.10（m,2H）,
3.00（s,3H）,2.75（dd,1H）,2.55（dd,1H）,2.10（m,2
H）,1.60（m,1H）,1.35（m,2H）,1.10（d,3H）,0.90
（d,3H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝701.37 環状化合物中間体102の溶液相合成 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミノメ
チル−６−ヨード−安息香酸） 表題化合物を下記のスキーム６に示される方法に従っ
て製造した。 1. Boc−Asp（OcHex）−３−アミノメチル−６−ヨー
ド安息香酸 水（16ml）中における３−アミノメチル−６−ヨード
安息香酸・HCl（4.9g、16ミリモル）の懸濁液に、NaHCO
3（3.9g、47ミリモル）、次にTHF（16ml）中におけるBo
c−Asp（OcHex）−Osu（5.9g、14ミリモル）の溶液を加
えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、水で希
釈し、1N HClで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物
質をエーテルで摩砕して表題化合物（6.7g、82％）を白
色の粉末として得た。1H−NMR d（D6−DMSO）8.45（br
t,1H）,7.90（d,1H）,7.60（s,1H）,7.15（m,2H）,4.65
（m,1H）,4.35（m,1H）,4.25（d,2H）,2.70（m,1H）,2.
55（m,1H）,1.70（m,4H）,1.40（s,9H）,1.35（m,6H） 2. 4.4′−ジニトロベンゾフェノンオキシム 表題化合物を以前に文献（ChapmanおよびFidlerのJ.C
hem.Soc.,448（1936年）;KulinおよびLeffekのCan.J.Ch
em.51;687（1973年））で報告されている方法を変形し
て製造した。加熱還流された300mlの酢酸中におけるビ
ス（４−ニトロフェニル）メタン（25g、97ミリモル）
の懸濁液に、125mlの水中における無水クロム酸（20g、
200ミリモル）の溶液を４時間かけて滴加した。反応混
合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして水に
注ぎ込んだ。固体を濾過により集め、水、５％重炭酸ナ
トリウム、水で洗浄し、そして風乾してビス（４−ニト
ロフェニル）メタン/4,4′−ジニトロベンゾフェノンの
1:1混合物（1H−NMRにより）を得た。この物質を第２の
無水クロム酸（20g、200ミリモル）で酸化し、その後同
じ後処理をして粗生成物を得た。200mlのベンゼンで摩
砕して、16時間加熱還流すると4,4′−ジニトロベンゾ
フェノン（20.8g、79％）が黄色の粉末として得られ
た。 ヒドロキシルアミン塩酸塩（10.2g、147ミリモル）の
溶液を100mlのエタノール中における4,4′−ジニトロベ
ンゾフェノン（19g、70ミリモル）の懸濁液に加えた。
反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そし
て固体を濾過により集めた。エタノールから再結晶して
表題化合物（14.0g、70％）を淡黄色の結晶として得
た。融点194℃;1H−NMR（D6−DMSO）12.25（s,1H）,8.3
5（d,2H）,8.20（d,2H）,7.60（d,4H） 3. 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムBoc−Asp
（OcHex）−３−アミノメチル−６−ヨードベンゾエー
ト 32mlの酢酸エチル中におけるBoc−Asp（OcHex）−３
−アミノメチル−６−ヨード安息香酸（3.3g、5.7ミリ
モル）および4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシム
（1.7g、5.9ミリモル）の氷冷溶液に、DCC（1.2g、5.8
ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質を
10:1のジクロロメタン／酢酸エチルを使用するシリカゲ
ル（EM Science,230〜400メッシュ）上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、表題化合物（1.8g、36
％）を淡黄色の結晶として得た。1H−NMR（D6−DMSO）
δ8.40（dd,5H）,7.90（m,5H）,7.45（s,1H）,7.20（m,
2H）,4.65（m,1H）,7.35（m,1H）,4.20（m,2H）,2.75
（dd,1H）,2.50（dd,1H）,1.70（m,4H）,1.40（s,9H）,
1.35（m,6H） 4. Boc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly 25mlのジクロロメタン中におけるBoc−NMeArg（Tos）
（11.07g、25ミリモル）およびGly−OBzlトシレート（1
0.10g、30ミリモル）の混合物に、HBTU（9.48g、25ミリ
モル）おけるDIEA（9.69g、75ミリモル）を加えた。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、高真空下で濃縮し、酢
酸エチルで希釈し、５％クエン酸、水、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。得られる油
状物を石油エーテルで摩砕してBoc−NMeArg（Tos）−Gl
y−OBzl（14.7g、100％）を得た。FAB−MS;〔Ｍ＋Ｈ〕
＝590.43。この物質をさらに精製することなく使用し
た。 30mlのトリフルオロ酢酸中におけるBoc−NMeArg（To
s）−Gly−OBzl（14.5g、24.6ミリモル）の溶液を室温
で５分間撹拌し、そして減圧下で蒸発乾固した。油状の
残留物を冷酢酸エチルで希釈し、冷飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一し
た有機物をブラインで洗浄し、減圧下で蒸発乾固し、そ
して得られる油状物をエーテルで摩砕した。得られる固
体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空デシケータ
ー中で乾燥してNMeArg（Tos）−Gly−OBzl（10.3g、86
％）を得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝490.21。この物質を
さらに精製することなく使用した。 氷浴中で冷却された10mlのジクロロメタン中における
NMeArg（（Tos）−Gly−OBzl（4.80g、9.8ミリモル）お
よびBoc−Ｄ−Val（2.13g、9.8ミリモル）の溶液に、HB
TU（3.79g、10.0ミリモル）およびDIEA（2.58g、20.0ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で
蒸発乾固した。得られる油状物をエーテルで摩砕してBo
c−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−OBzl（4.58g、68
％）を得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝689.59。この物質を
さらに精製することなく使用した。 80mlのメタノール中におけるBoc−Ｄ−Val−NMeArg
（Tos）−Gly−OBzl（4.50g、6.53ミリモル）の溶液を
窒素ガスでパージし、1.30gの10％Pd/Cを加え、そして
水素ガスを反応混合物全体に通した。１時間後、触媒を
セライト床を通して濾過により除去し、そして溶媒を減
圧下で除去した。得られる固体をエーテルで摩砕し、濾
過し、そして石油エーテルで洗浄してBoc−Ｄ−Val−NM
eArg（Tos）−Gly（3.05g、78％）を得た。1H−NMR（D6
−DMSO）δ7.90（br t,1H）,7.65（d,2H）,7.30（d,2
H）,7.00（d,1H）,6.85（br d,1H）,6.60（br s,1H）,
5.00（dd,1H）,4.15（t,1H）,3.70（m,2H）,3.05（m,2
H）,2.90（s,3H）,2.35（s,3H）,1.90（m,2H）,1.55
（m,1H）,1.35（s,9H）,1.25（m,2H）,0.80（br t,6
H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝599.45 5. 4,4′−ジニトロベンゾフェノンオキシムBoc−Ｄ−
Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（OcHex）−３−アミノ
メチル−６−ヨードベンゾエート 1mlのジクロロメタン中における4,4′−ジニトロベン
ゾフェノンオキシムBoc−Asp（OcHex）−３−アミノメ
チル−６−ヨードベンゾエート（0.5g、0.59ミリモル）
の溶液に、0.5mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混
合物を室温で90分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、
そして減圧下で蒸発乾固した。油状の残留物を高真空下
で濃縮して微量の過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。 3.8mlのDMF中における粗製TFA塩およびBoc−Ｄ−Val
−NMeArg（Tos）−Gly（0.52g、0.87ミリモル）の溶液
に、TBTU（0.28g、0.87ミリモル）およびDIEA（0.33g、
2.58ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％クエ
ン酸、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固した。この物質をエ
ーテルで摩砕して表題化合物（0.48g、61％）を粉末と
して得た。この物質をさらに精製することなく使用し
た。 6. シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly−Asp（Oc
Hex）−３−アミノメチル−６−ヨード安息香酸） 1mlのジクロロメタン中における4,4′−ジニトロベン
ゾフェノンオキシムBoc−Ｄ−Val−NMeArg（Tos）−Gly
−Asp（OcHex）−３−アミノメチル−６−ヨードベンゾ
エート（0.48g、0.36ミリモル）の溶液に、0.5mlのトリ
フルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌
し、ジクロロメタンで希釈し、そして減圧下で蒸発乾固
した。油状の残留物を高真空下で濃縮して微量の過剰の
トリフルオロ酢酸を除去した。 38mlのDMF中における粗製TFA塩の溶液に、酢酸（0.09
ml、1.57ミリモル）およびDIEA（0.26ml、1.49ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を60℃で３日間撹拌し、高真
空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発乾固した。この物質を10:1のクロロホル
ム／イソプロパノールを使用するシリカゲル（EM Scien
ce,230〜400メッシュ）上のカラムクロマトグラフィー
により精製して表題化合物（0.13g、38％）を粉末とし
て得た。1H−NMR（D6−DMSO）d 8.95（d,1H）,8.50（t,
1H）,8.45（d,1H）,7.70（d,1H）,7.60（d,2H）,7.30
（d,3H）,7.05（d,1H）,7.00（s,1H）,6.80（br s,1
H）,6.60（br s,1H）,5.10（dd,1H）,4.65（m,1H）,4.4
5（m,1H）,4.35（m,1H）,4.00（m,1H）,3.55（dd,1H）,
3.05（m,2H）,3.00（s,3H）,2.70（dd,1H）,2.55（dd,1
H）,2.35（s,3H）,2.05（m,1H）,1.90（m,1H）,1.75
（m,1H）,1.65（m,1H）,1.35（m,13H）,1.15（d,3H）,
0.85（d,3H）;FAB（GLYC）−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝937 7. シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−３−アミ
ノメチル−６−ヨード安息香酸） 環状ペプチド（490mg、0.52ミリモル）をスカベンジ
ャーとしてのアニソールの存在下、過剰のHFで脱保護し
た。0.1％トリフルオロ酢酸を含有する0.8％／分の勾配
の10〜38％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18
カラム（2.5cm）における逆相HPLCにより精製して、表
題化合物のTFA塩（194mg、46％）をふわふわした白色の
固体として得た。1H−NMR（D6−DMSO）d 12.30（br s,1
H）,9.00（d,1H）,8.40（m,2H）,7.70（d,1H）,7.50
（m,1H）,7.30（m,1H）,7.05（d,1H）,7.00（s,1H）,7.
00（br s,4H）,5.15（dd,1H）,4.40（d,1H）,4.40（q,2
H）,4.0（m,2H）,3.55（dd,1H）,3.15（q,2H）,3.10
（s,3H）,2.70（dd,1H）,2.50（m,1H）,2.05（m,2H）,
1.65（m,1H）,1.35（m,2H）,1.15（d,3H）,0.90（d,3
H）;FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝701 特定の環状化合物中間体について得られたFAB−MSの
値を表Ａに示す。 他の環が置換された環化部分は次のスキームおよび論
考に記載のようにして製造することができる。Ｚ＝NH2
である上式の部分は少なくとも２つの異なるルートによ
り合成することができる。例えば、４−アセトアミド安
息香酸（Aldrich Chemical社製）から開始して、Ｎ−ヒ
ドロキシメチルジクロロアセトアミドを用いたフリーデ
ル−クラフツアルキル化により３−アミノメチル−４−
アセトアミド安息香酸のジクロロアセチル誘導体を得る
（Felder,PitreおよびFumagalliのHelv.Chem.Acta,48,2
59〜274（1964年））。２つのアミドの加水分解によ
り、３−アミノメチル−４−アミノ安息香酸が得られ
る。 別法として、３−シアノ−４−ニトロトルエンから開
始して、三酸化クロムでの酸化、その後の還元により３
−アミノメチル−４−アミノ安息香酸が得られる。 Ｙ＝CH2NH2である上記式の部分は3,5−ジシアノトル
エンから、三酸化クロムでのメチル基の酸化、その後の
還元により合成することができる。 Ｚ＝CH2NH2である上式の部分は３−シアノ−４−メチ
ル安息香酸（K ＆ K Rare and Fine Chemicals）から合
成することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用
する臭素化により、４−ブロモメチル−３−シアノ安息
香酸を得る。アミドアニオンを使用するブロモメチルの
位置における求核置換反応により、保護されたアミンを
生成する。この反応で使用することのできるアミドアニ
オンにはカリウムフタルイミド（ガブリエル合成）、お
よびこの実施で使用されるトリフルオロアセトアミドの
アニオン（UsuiのNippon Kagaku Kaisihi,206〜212（19
91年）が含まれる。ニトリルの還元により、第２のアミ
ノメチル基が生成し、それはジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートとの反応により保護される。水性ピペリジンを使用
するトリフルオロアセトアミド保護基の除去により、こ
の部分が得られる。 別法として、この部分は４−ブロモ安息香酸からスキ
ームに示されるように合成することができる。 これらの環が置換された環化部分は環状化合物中間体
を合成するために使用することができる。 環状化合物中間体113 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（４−N
H2） この化合物は、Ｚ＝NH2である環が置換された環化部
分を置換するシクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b）についての上記の手順に従って製造することができ
る。 環境化合物中間体114、115および116 X1＝２−プロピル、エチルまたはｐ−ヒドロキシフェ
ニルメチル X2＝Ｈ 化合物シクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（５−CH2NHX2）、シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb（５−CH2NHX2）およびシクロ（Ｄ−Tyr−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb（５−CH2NHX2）はＹ＝CH2NH2である
環が置換された環化部分を使用して上記の方法により製
造することができる。 環状化合物中間体117、118および119 X1＝２−プロピル、エチルまたはｐ−ヒドロキシフェ
ニルメチル X2＝Ｈ 化合物シクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（４−CH2NHX2）、シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb（４−CH2NHX2）およびシクロ（Ｄ−Tyr−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb（４−CH2NHX2）はＺ＝CH2NH2である
環が置換された環化部分を使用して上記の方法により製
造することができる。 他のR31−環化部分 本発明の環状ペプチドにおける環化部分R31として有
用なMambの代わりには、アミノアルキル−ナフトエ酸お
よびアミノアルキル−テトラヒドロナフトエ酸残基が挙
げられる。本発明の環状ペプチドの合成において有用な
典型的なアミノアルキル−ナフトエ酸およびアミノアル
キル−テトラヒドロナフトエ酸中間体を下記で説明す
る。これらの中間体の合成を下記のスキーム７に示す。 ８−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
塩酸塩（８） 表題化合物を以前に文献（Earnest,I.,Kalvoda,J.,Ri
hs,G.およびMutter,M.のTett,Lett,第31巻、第28号、第
4011〜4014頁（1990年））で報告されている標準的な方
法を一部変更して製造した。 上記のスキーム７に示されるように、４−フェニル酪
酸（１）をエチルエステル（２）に変換し、それを塩化
アルミニウムおよび塩化アセチルでアシル化して４−ア
セチルフェニル酪酸エチルエステル（３）を得た。この
エステルをケン化して４−アセチルフェニル酪酸（４）
を得た。次に、そのアセチル基を酸化して４−カルボキ
シフェニル酪酸（５）を得、それを塩化アルミニウムを
使用してフリーデル−クラフツ環化により、１−テトラ
リン−７−カルボン酸（６）に適度に高収率で変換し
た。その時点で、テトラロンを２つの部分に分け、幾ら
かを酢酸ナトリウムおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を
使用してオキシム（７）に変換した。オキシムを水添分
解して、８−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フトエ酸のラセミ混合物を環状ペプチドへの導入のため
の中間体として使用される塩酸塩（８）として得た。 パートA:エタノール（140ml）中における４−フェニル
酪酸（50.0g、0.3モル）の溶液を濃硫酸（0.53ml）と一
緒に５時間にわたって還流下で撹拌した。冷却した溶媒
を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合一した有
機層をブラインでバック洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して４−フェニル酪酸エ
チルエステル（56.07g、0.29モル、97％）を黄色の液体
として得た。1H−NMR（CDCl3）d 7.3−7.1（m,5H）,4.1
（q,2H,J＝7.1Hz）,2.7（t,2H,J＝7.7Hz）,2.3（t,2H,J
＝7.5Hz）,1.95（５重項,2H,J＝7.5Hz）,1.25（t,3H,J
＝7.1Hz） パートB:ジクロロメタン（1500ml）中における塩化アル
ミニウム（153g、1.15モル）および塩化アセチル（38.5
ml、42.5g、0.54モル）の溶液にジクロロメタン（500m
l）中における４−フェニル酪酸エチルエステル（50.0
g、0.26モル）の溶液を滴加した。全部を周囲温度で15
分間撹拌した。溶液を冷濃塩酸（2000ml）に注ぎ込み、
次にジクロロメタンで抽出した。合一した有機層をブラ
インでバック洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下で蒸発乾固して４−アセチルフェニル
酪酸エチルエステル（53.23g、0.23モル、88％）を暗黄
色の液体として得た。1H−NMR（CDC3）d 7.9（d,2H,J＝
8.1Hz）,7.25（d,2H,J＝8.4Hz）,4.1（q,2H,J＝7.1H
z）,2.75（t,2H,J＝7.6Hz）,2.6（s,3H）,2.35（t,2H,J
＝7.6Hz）,2.0（５重項,2H,J＝7.5Hz）,1.25（t,3H,J＝
7.1Hz） パートC:エタノール（1250ml）中における４−アセチル
フェニル酪酸エチルエステル（50.0g、0.21モル）の溶
液に、水（1250ml）中における水酸化ナトリウム（50.0
g）の溶液を滴加した。全部を４時間にわたって還流下
で撹拌した。溶液を半分の容量まで濃縮し、次に塩酸
（1N）を用いてpHが1.0になるまで酸性にした。得られ
る沈殿物を集め、水で洗浄して４−アセチルフェニル酪
酸（53.76g、0.26モル、99％）を白色の固体とし得た。
融点:50〜52℃。1H−NMR（CDCl3）d 7.9（d,2H,J＝8.1H
z）,7.25（d,2H,J＝9.1Hz）,2.75（t,2H,J＝7.7Hz）,2.
6（s,3H）,2.4（t,2H,J＝7.3Hz）,2.0（５重項,2H,J＝
7.4Hz） パートD:55℃に温めた水酸化ナトリウム溶液（50％,172
ml）中における次亜鉛素酸ナトリウム（330ml、17.32
g、0.234モル）の溶液に、温度を60〜70℃の間に保ちな
がら４−アセチルフェニル酪酸（16.0g、0.078モル）を
固体として少しずつ加えた。全部を55℃で20時間にわた
って撹拌した。冷えた溶液を重亜硫酸ナトリウム（25
％、330ml）の溶液を滴加して急冷した。次に、混合物
をビーカーに移し、濃塩酸を注意しながら加えて酸性に
した。得られる固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、次に
クロロブタンおよびヘキサンで連続的に摩砕して４−カ
ルボキシフェニル酪酸（15.31g、0.074モル、95％）を
白色の固体として得た。融点:190〜195℃。1H−NMR（DM
SO）d 12.55（bs,1H）,8.1（s,1H）,7.85（d,2H,J＝8.1
Hz）,7.3（d,2H,J＝8.1Hz）,2.7（t,2H,J＝7.5Hz）,2.2
（t,2H,J＝7.4Hz）,1.8（５重項,2H,J＝7.5Hz） パートE:4−カルボキシフェニル酪酸（10.4g、0.05モ
ル）、塩化アルミニウム（33.34g、0.25モル）および塩
化ナトリウム（2.90g、0.05モル）の混合物を連続的に
撹拌しながら30分間にわたって190℃まで加熱した。混
合物が60℃まで冷えてから、冷塩酸（1N、250ml）を注
意して加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合
一した有機層を希塩酸および水でパック洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。得
られる固体をクロロブタンで摩砕して１−テトラロン−
７−カルボン酸（9.59g、0.05モル、100％）を褐色の固
体として得た。融点:210〜215℃。1H−NMR（DMSO）d 8.
4（s,1H）,8.1（d,2H,J＝8.0Hz）,7.5（d,1H,J＝7.9H
z）,3.0（t,2H,J＝6.0Hz）,2.65（t,2H,J＝6.6Hz）,2.1
（５重項,2H,J＝6.3Hz） パートF:メタノールおよび水の混合物（1:1、15ml）中
における１−テトラロン−７−カルボン酸（1.0g、0.00
53モル）、酢酸ナトリウム（1.93g、0.024モル）および
ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.11g、0.016モル）の溶液
を４時間にわたって還流下で撹拌した。混合物を冷却
し、さらに水（50ml）を加えた。固体を集め、水で洗浄
し、乾燥し、次にヘキサンで摩砕して１−テトラロンオ
キシム−７−カルボン酸（0.78g、0.0038モル、72％）
を白色の固体として得た。融点:205〜215℃。1H−NMR
（DMSO）d 11.3（s,2H）,8.4（s,1H）,7.8（d,1H,J＝7.
7Hz）,7.3（d,1H,J＝7.7Hz）,2.8（t,2H,J＝5.9Hz）,2.
7（d,2H,j＝6.6Hz）,1.9−1.7（m,2H） パートG:メタノール（25ml）中における１−テトラロン
オキシム−７−カルボン酸（0.75g、0.0037モル）の混
合物を濃塩酸（0.54ml、0.20g、0.0056モル）および炭
素上のパラジウム触媒（0.10g、５％Pd/C）と一緒に水
素（60psi）雰囲気下周囲温度で20時間振盪した。反応
混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、メタノール
で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1を使用するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して８−アミノ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸塩酸塩（0.225g、0.001モ
ル、27％）のラセミ混合物を白色の固体として得た。融
点:289〜291℃。1H−NMR（DMSO）δ8.55（bs,3H）,8.2
−8.1（m,1H）,7.85−7.8（m,1H）,7.35−7.25（m,1
H）,4.5（m,1H）,2.9−2.8（m,2H）,2.1−1.9（m,3H）,
1.85−1.7（m,1H） Ｎ−（BOC）−８−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトエ酸（12） 上記のスキーム７に示されるように、残りのテトラフ
ロンをメチルエステル（９）に変換した。Gregory,G.B.
およびJohnson,A.LのJOC,55,1479（1990年）に記載の方
法を使用して、テトラロンメチルエステル（９）を最初
にシアン化トリメチルシリルおよび沃化亜鉛で処理する
ことによりシアノヒドリンに、次にその場でピリジン中
のオキシ塩化リンで脱水して８−シアノ−5,6−ジヒド
ロ−２−ナフトエ酸メチル（11）に変換した。このナフ
トエ酸エステルを２つの部分に分け、幾らかを水添分
解、Ｎ−BOC−保護およびケン化に付してＮ−（BOC）−
８−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸（12）を環状ペプチドへの導入のための中間体と
して得た。 パートA:メタノール（13.6ml、10.8g、0.30モル）中に
おける１−テトラロン−７−カルボン酸（7.0g、0.037
モル）の混合物を触媒量の塩酸（0.07ml、0.12g、0.001
2モル）と一緒に５時間にわたって還流下で撹拌した。
冷えた反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽
出した。合一した有機層を水およびブラインでバック洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
で蒸発乾固した。得られる固体をヘキサン：酢酸エチル
＝75:25を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。得られる固体をヘキサンで摩砕して１−テ
トラロン−７−カルボン酸メチルエステル（3.61g、0.0
18モル、49％）を黄色の液体として得た。融点:170〜17
2℃。1H−NMR（CDCl3）d 8.7（s,1H）,8.15（d,1H,J＝
8.1Hz）,7.35（d,1H,J＝8.1Hz）,3.95（s,3H）,3.05
（d,2H,J＝6.0Hz）,2.7（t,2H,J＝6.4Hz）,2.15（５重
項,2H,J＝6.2Hz） パートB:ベンゼン（20ml）中における１−テトラロン−
７−カルボン酸メチルエステル（3.50g、0.017モル）、
シアン化トリメチルシリル（1.98g、0.02モル）および
沃化亜鉛（0.10g）の固体を15時間にわたって周囲温度
で撹拌した。次にピリジン（20ml）およびオキシ塩化リ
ン（4.0ml、6.55g,0.0425モル）を連続的に滴加した。
反応混合物を１時間にわたって還流下で撹拌し、次に減
圧下で蒸発乾固した。残留物をクロロホルムに取り、水
でバック洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で蒸発乾固して８−シアノ−5,6−ジヒドロ−２−
ナフトエ酸メチル（1.70g、0.008モル、47％）を黄色の
固体として得た。融点:73〜75℃。1H−NMR（CDCl3）d
8.0−7.9（m,1H）,7.3−7.2（m,1H）,6.95（t,1H,J＝4.
8Hz）,3.95（s,3H）,2.9（t,2H,J＝8.3Hz）,2.6−2.4
（m,3H） パートC:メタノール（25ml）中における８−シアノ−5,
6−ジヒドロ−２−ナフトエ酸メチル（0.80g、0.0038モ
ル）の混合物を濃塩酸（0.56ml）および炭素上のパラジ
ウム触媒（0.40g、５％Pd/C）と一緒に水素（50psi）雰
囲気下周囲温度で20時間振盪した。反応混合物をセライ
ト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で
蒸発乾固し、残留物をヘキサンで摩砕して８−アミノメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル
（0.80g、0.0037モル、97％）のラセミ混合物を白色の
固体として得た。融点:172〜179℃。1H−NMR（DMSO）d
8.2−8.0（m,4H）,7.9−7.7（m,6H）,7.5−7.2（m,4
H）,3.9−3.8（m,7H）,3.3−2.7（m,10H）,2.0−1.6
（m,8H） パートD:水性テトラヒドロフラン（50％、75ml）中にお
ける８−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフトエ酸メチル（0.78g、0.0036モル）およびトリエ
チルアミン（0.55ml、0.40g、0.004モル）の溶液に、２
−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル（0.99g、0.004モル）を固体として
少しずつ加えた。全部を３時間にわたって周囲温度で撹
拌した。溶液を半分の容量まで濃縮し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。次に、水層を塩酸（1N）を使用してpHが
1.0になるまで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出し
た。合一した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をヘキサン：酢酸エ
チル＝8:2を使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してＮ−（BOC）−８−アミノメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル（0.54g、0.001
7モル、47％）を白色の固体として得た。融点:72〜80
℃。1H−NMR（DMSO）d 13.8（s,1H）,7.8−7.65（m,3
H）,7.6−7.5（m,3H）,7.25−7.20（m,1H）,7.15−7.05
（m,1H）,3.9−3.8（m,1H）,3.2−2.8（m,4H）,1.8−1.
6（m,3H）,1.4（s,6H） パートE:エタノール（12.5ml）中におけるＮ−（BOC）
−８−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フトエ酸メチル（0.50g、0.0016モル）の溶液に、水（1
2.5ml）中における水酸化ナトリウム（0.50g）の溶液を
滴加した。全部を４時間にわたって還流下で撹拌した。
反応混合物を半分の容量まで濃縮し、次に塩酸（1N）を
使用してpHが1.0になるまで酸性にした。残留物をヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メ
タノール＝9:1の勾配を使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して表題化合物、Ｎ−（BOC）−２
−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフト
エ酸（0.19g、0.00062モル、39％）のラセミ混合物を白
色の固体として得た。融点:172〜176℃。1H−NMR（DMS
O）d 7.8（s,1H）,7.65（d,1H,J＝8.1Hz）,7.15（d,1H,
J＝8.1Hz）,7.1−7.0（m,1H）,3.2−3.1（m,2H）,3.0−
2.7（m,4H）,1.8−1.6（m,4H）,1.4（s,9H） Ｎ−（BOC）−８−アミノメチル−２−ナフトエ酸（1
4） 残りのナフトエ酸エステル（11）をジオキサン中、2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DD
Q）で処理して隣接する環を芳香族化して８−シアノ−
２−ナフトエ酸メチル（13）を得た。次に、ニトリルを
水素添加により還元し、メチルエステルをケン化してカ
ルボン酸にした。次に、この酸をＮ−BOC−保護してＮ
−（BOC）−８−アミノメチル−２−ナフトエ酸（14）
を環状ペプチドへの導入のための中間体として得た。 パートA:ジオキサン（50ml）中における８−シアノ−5,
6−ジヒドロ−２−ナフトエ酸メチル（1.0g、0.0047モ
ル）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノン（1.07g、0.0047モル）の溶液を120℃で16時間
にわたって撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して８−シアノ−２−ナフトエ酸メチル（0.72
g、0.0034モル、73％）を淡褐色の固体として得た。融
点:178〜182℃。1H−NMR（CDCl3）d 8.95（s,1H）,8.3
−8.2（m,1H）,8.15−8.10（m,1H）,8.0−7.95（m,2
H）,7.7−7.6（m,1H）,4.05（s,1H） パートB:メタノール（35ml）中における８−シアノ−２
−ナフトエ酸メチル（1.0g、0.0047モル）の混合物を濃
塩酸（0.69ml）および炭素上のパラジウム触媒（0.20
g、５％Pd/C）と一緒に水素（50psi）雰囲気下周囲温度
で６時間振盪した。反応混合物をセライト（登録商標）
上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸
発乾固し、残留物をヘキサンで摩砕して８−アミノメチ
ル−２−ナフトエ酸メチル（0.76g、0.0035モル、75
％）を油状物として得た。1H−NMR（DMSO）d 8.75（s,1
H）,8.5（bs,2H）,8.2−8.05（m,3H）,7.75−7.70（m,2
H）,4.6（s,2H）,3.95（m,3H） パートC:0℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン（50m
l）中における８−アミノメチル−２−ナフトエ酸メチ
ル（0.75g、0.0035モル）の溶液に、水酸化リチウム溶
液（0.5M、5.83ml）を加えた。全部を20時間にわたって
周囲温度で撹拌した。別のアリコートの水酸化リチウム
を加え、全部をさらに20時間撹拌した。固体を集め、濾
液を減圧下で蒸発乾固した。固体をジエチルエーテルで
摩砕して８−アミノメチル−２−ナフトエ酸（0.67g、
0.0033モル、95％）を白色の固体として得た。融点:223
〜225℃。1H−NMR（DMSO）d 8.6（s,1H）,8.1−7.9（m,
1H）,7.8−7.7（m,4H）,7.55−7.5（m,1H）,7.45−7.35
（m,2H）,4.2（s,2H） パートD:水性テトラヒドロフラン（50％、5ml）の中に
おける８−アミノメチル−２−ナフトエ酸（0.50g、0.0
0025モル）およびトリエチルアミン（0.038ml、0.028
g、0.000275モル）の溶液に、２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
（0.068g、0.000275モル）を固体として少しずつ加え
た。全部を５時間にわたって周囲温度で撹拌した。溶液
を半分の容量まで濃縮し、ジエチルエーテルで抽出し
た。次に、水層を塩酸（1N）を使用してpHが1.0になる
まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固
して表題化合物、Ｎ−（BOC）−８−アミノメチル−２
−ナフトエ酸（0.050g、0.00017モル）を白色の固体と
して得た。融点:190〜191℃。1H−NMR（DMSO）d 13.1
（bs,1H）,8.8（s,1H）,8.0（q,2H,J＝7.9Hz）,7.9（d,
1H,J＝8.1Hz）,7.6（t,1H,J＝7.5Hz）,7.65−7.55（m,2
H）,4.6（d,2H,J＝5.5Hz）,1.4（s,9H） 環状化合物中間体89aおよび89b シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−アミノテトラ
リンカルボン酸）；式（VIII）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K
＝NMeArg,L＝Gly,M＝Asp,R1＝R2＝Ｈである）の化合
物。 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−アミノテトラリン−カル
ボン酸をオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法を
使用した。ペプチドを0.164ミリモルのスケールで製造
して、保護された環状ペプチド（69mg、49.3％）を得
た。ペプチド（69mg）および0.069mlのアニソールを無
水フッ化水素で０℃において30分間処理した。粗製物質
をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物（59.7mg、定量的収
量より多い；フッ化物塩として計算）を生成した。0.1
％TFAを含有する0.23％／分の勾配の16.2〜27％アセト
ニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）に
おける逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化
合物のTFA塩をふわふわした白色の固体として得た。２
つの異性体が得られた；異性体１（回収率12.5％、全収
率6.2％、FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝615.34）；異性体２
（回収率18.6％、全収率9.3％、FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝6
15.35） 環状化合物中間体89c シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−アミノメチル
ナフトエ酸）；式（IX）（式中、Ｊ＝Ｄ−Val,K＝NMeAr
g,L＝Gly,M＝Asp,R1＝H,R2＝Ｈである）の化合物。 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）（環状化合物中間体４）についての一般
手順に従って製造した。Boc−アミノメチル−ナフトエ
酸をオキシム樹脂に結合させるため、DCC/DMAP法を使用
した。ペプチドを0.737ミリモルのスケールで製造し
て、保護された環状ペプチド（463mg、73.1％）を得
た。ペプチド（463mg）および0.463mlのアニソールを無
水フッ化水素で０℃において20分間処理した。粗製物質
をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解
し、そして凍結乾燥して表題化合物（349mg、定量的収
量より多い；フッ化物塩として計算）を生成した。0.1
％TFAを含有する0.45％／分の勾配の4.5〜22.5％アセト
ニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.5cm）に
おける逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して表題化
合物のTFA塩をふわふわした白色の固体（回収率12.1
％、全収率7.8％）として得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝6
25.32 リンカー修飾環状化合物中間体の合成 リンカー修飾環状化合物中間体は適当に保護されたリ
ンカーを環化部分に導入し、次にリンカー修飾環状化合
物中間体を合成することにより、またはリンカーを環状
化合物中間体に結合させることにより合成することがで
きる。 リンカー修飾環化部分 リンカー修飾環化部分はリンカーを上記のように合成
された環が置換された環化部分に結合させることによ
り、または適当に保護されたリンカーを環化部分の合成
に導入することにより合成することができる。 例えば、Ｘ＝NH2である上記の環が置換された環化部
分をスクシンイミジルリンカー、RCOOSu（Ｒ＝−（C
H2）５−NH2またはCH2−C6H5−ｐ−NH2）と反応させ
て、アミド基を介してＸ−位で結合されたリンカーを得
ることができる。 Ｘ＝OHである環が置換された環化部分をテトラエチレ
ングリコールから誘導されたリンカーと反応させること
ができる。このリンカーはエーテル基により隔てられる
４個のエチレン単位からなり、つなぎ鎖の一方の端部に
Ｚ−保護アミン基を、またつなぎ鎖の他方の端部にトシ
レートのような脱離基を有する。 Ｚ＝NH2である環が置換された環化部分を（Ｚ＝NH（C
H2）5CO）2Oと反応させて、アミド基を介してＺ−位で
結合されたリンカーを得ることができる。 リンカーをＺ＝OHである環が置換された環化部分に結
合させることができる。リンカーの環への結合はフェノ
レートイオンとの反応に適した脱離基を有するリンカー
を必要とする。このような脱離基にはハロゲン化物、ア
リールスルホネート（例えばトシレート）およびアルキ
ルトシレート（例えばメシレート）が含まれる。例え
ば、鎖の一方の端部にトシル基を、また他の端部に保護
アミンを有するアルキル鎖が使用される。カルボン酸基
の存在下でのフェノール基のアルキル化の幾つかの例が
文献に記載されている（例えば、Brockmann,Klugeおよ
びMuxfeldtのBer.Deutsch.Chem.Ges.,90,2302（1957
年）を参照）。 Ｚ＝CH2NH2である環が置換された環化部分をＺ−NH
（CH2）ｎ−COOSuと反応させて、アミドメチル基を介し
てＺ−位で結合されたリンカーを得ることができる。 前記の例は保護アミンで終わるリンカーの使用を明示
している。カルボン酸またはエステル基で終わるリンカ
ーもまた望ましい。幾つかのこのようなリンカーを上記
の環化部分に結合させることができる。例えば、次のス
キームにおいて、ｔ−Bocで保護された３−アミノメチ
ル−４−ヒドロキシ安息香酸はベンジルクロロアセテー
トと塩基で処理されて、エステルで終わる短いリンカー
を生成する。 リンカーをＹ＝NH2である環が置換された環化部分に
結合させることができる。スキーム８に示されるよう
に、ｔ−Bocで保護されたメチル３−アミノメチル−５
−アミノベンゾエートのメチルエステルを緩やかな塩基
性条件下で加水分解し、次にベンジルアクリレート（La
ncaster Synthesis社製）および酢酸触媒で処理してマ
イケル付加物を生成する。このリンカー修飾環化部分は
保護されていない第２アミンを含有するが、固相合成で
直接使用することができる。しかしながら、所望によ
り、ベンジルクロロホルメートおよび緩塩基で処理して
アミン保護を行なうことができる。 リンカーを環化部分の合成に導入することもできる。
１つの例はリンカー修飾環化部分５−Aca−Mambの合成
である。 Boc−Mamb（Ｚ−５−Aca）の合成 この合成を下記のスキーム９に示す。 パートA:メチル３−ニトロ−５−ヒドロキシメチルベン
ゾエート 無水THF（1000ml）中におけるモノメチル３−ニトロ
イソフタレート（396.0g、1.76モル）の溶液に、THF（8
80ml、1.76モル）中の2.0M BMS（ボランメチルスルフィ
ド錯体）を１時間にわたって滴加した。得られる溶液を
12時間加熱還流し、そしてMeOH（750ml）をゆっくりと
加えて反応を急冷した。溶液を濃縮して黄色の固体を
得、それをトルエンから再結晶した（297.5g、80％）。
1H−NMR（CDCl3）:8.71−8.70（m,1H）,8.41−8.40（m,
1H）,8.31−8.30（m,1H）,4.86（s,2H）,3.96（s,3H）,
2.47（s,1H）；融点76.5−77.5℃;DCI−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕
＝212 パートB:3−カルボメトキシ−５−ニトロベンジルメタ
ンスルホネート メチル３−ニトロ−５−ヒドロキシメチルベンゾエー
ト（296.0g、1.40モル）およびプロトンスポンジ（360.
8g、1.68モル）をエチレンジクロライド（150ml）に溶
解した。エチレンジクロライド（800ml）に溶解した無
水トリフル酸（292.3g、1.68モル）を懸濁液に90分かけ
て滴加し、そして混合物を窒素下で18時間撹拌した。反
応を水（2000ml）で急冷し、２つの層を分離し、有機層
を1000mlの1N HCl、水、飽和NaHCO3、水および飽和NaCl
で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮
した。得られる黄色の固体をトルエンから再結晶して表
題化合物を淡褐色の固体（366.8g、91％）として得た。
1H−NMR（CDCl3）:8.84−8.85（m,1H）,8.45−8.46（m,
1H）,8.40−8.39（m,1H）,5.35（m,1H）,5.35（s,2H）,
3.98（s,3H）,3.10（s,3H）；融点96−97℃;DCI−MS:
〔Ｍ＋NH4〕＝307 パートC:メチル３−アジドメチル−５−ニトロベンゾエ
ート ３−カルボメトキシ−５−ニトロベンジルメタンスル
ホネート（300.0g、1.04モル）およびアジ化ナトリウム
（81.0g、1.25モル）をDMF（1700ml）中で懸濁し、室温
で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（2000ml）
で希釈し、1000mlの水（２×）および飽和NaCl（１×）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして減圧下で濃縮し
た。得られる琥珀色のシロップを40℃で真空乾燥して表
題化合物を淡褐色の固体（226.5g、92％）として得た。
1H−NMR（CDCl3）:8.60（s,1H）,8.26（s,1H）,8.20
（s,1H）,4.52（s,2H）,3.88（s,3H）；融点44−46℃ パートD:メチル３−アミノ−５−アミノメチルベンゾエ
ート 温メタノール（320ml）中におけるメチル３−アジド
メチル−５−ニトロベンゾエート（15.50g、65.7ミリモ
ル）およびベンゼンスルホン酸（22.14g、140ミリモ
ル）の溶液をParr振盪ボトルに入れ、窒素で15分間パー
ジした。炭素上のパラジウム触媒（10％Pd/C、4.0g）を
加え、振盪ボトルをさらに７サイクルの加圧−排気でパ
ージし、再び加圧し、そして18時間振盪させ、その間に
必要量の水素を消費した。触媒をセライト床を通して濾
過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して淡褐色の油状
物を得た。還流するEtOAc（２×150ml）で摩砕し、次に
−５℃で12時間冷却して淡褐色の固体を得、それを濾過
により集め、EtOAc（２×50ml）で洗浄し、そして真空
乾燥した（25.82g、80％）。1H−NMR（CD3OD）:8.25−
8.23（m,1H）,8.07−8.06（m,1H）,7.86−7.80（m,5
H）,7.49−7.42（m,6H）,4.29（s,2H）,3.97（s,3H） パートE:メチル３−アミノ−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−メチルベンゾエート MeOH（350ml）中におけるメチル３−アミノ−５−ア
ミノメチルベンゾエート（19.32g、39.0ミリモル）、TE
A（7.89g、78.0ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（8.51g、39.0ミリモル）の溶液を室温で24時
間反応させ、そして濃縮して無色の固体を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル;1:1のヘキサン:E
tOAc）により精製して、生成物（9.21g、84％）を無色
の固体として得た。1H−NMR（CD3OD）:7.26−7.25（m,2
H）,6.86−6.85（m,1H）,4.16（s,2H）,3.88（s,3H）,
1.48（s,9H）；融点57−65℃。ESI−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝28
1 パートF:Boc−Mamb（Ｚ−５−Aca）−OMe Ｎ−CBZ−ｅ−アミノカプロン酸（7.77g、29.3ミリモ
ル）およびTEA（2.97g、29.3ミリモル）を無水THF（250
mg）に溶解し、−20℃まで冷却した。イソブチルクロロ
ホルメート（4.00g、29.3ミリモル）を滴加し、混合物
を−20℃で５分間反応させた。無水THF（50ml）に溶解
したメチル３−アミノ−５−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）メチルベンゾエート（8.20g、29.3ミリモル）
を−20℃まで冷却し、反応に加えた。反応混合物をゆっ
くりと室温まで加温し、さらに２日間撹拌した。固体を
濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる
残留物をEtOAc（125ml）に溶解し、それぞれ50mlの0.2N
HCl、飽和NaHCO3および飽和NaClで２回ずつ洗浄した。
有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル:1:2の
ヘキサン:EtOAc）により精製し、CCl4から再結晶して表
題化合物（10.09g、65％）を無色の固体として得た。1H
−NMR（CDCl3）:8.03−7.63（m,3H）,7.32−7.28（m,5
H）,5.12−4.92（m,4H）,4.27−4.25（m,2H）,3.85（s,
3H）,3.17−3.12（m,2H）,2.34−2.28（m,2H）,1.72−
1.66（m,2H）,1.48−1.53（m,2H）,1.43（s,9H）,1.36
−1.34（m,2H）；融点52〜54℃。ESI−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝
528 パートG:Boc−Mamb（Ｚ−５−Aca） Boc−Mamb（Ｚ−５−Aca）−OMe（22.58g、43.0ミリ
モル）を1:1の1N NaOH;MeOH（500ml）に溶解し、室温で
18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（300ml）および水
（200ml）に分配し、２つの層を分離した。水層のpHを
4.5まで下げ、得られる油状の沈殿をEtOAc（２×300m
l）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮し
て黄色の固体を得た。固体を還流するCCl4（３×100m
l）で摩砕して生成物（14.17g、64％）を無色の固体と
して得た。1H−NMR（CD3OD）:8.04（s,1H）,7.71−7.66
（m,2H）,7.30−7.23（m,5H）,5.02（s,2H）,4.24（s,2
H）,3.32（s,3H）,3.11（t,J＝6.8Hz,2H）,2.34（t,J＝
6.8Hz,2H）,1.74−1.35（m,15H）；融点168〜169℃。DC
I−MS:〔Ｍ＋NH4〕＝531 どのようにして逆アミド官能基を介して環化部分に結
合されたリンカーを合成することができるかをスキーム
10に示す。炭素上のパラジウムを使用するモノメチル３
−ニトロイソフタレート（Fluka）のニトロ基の還元に
よりモノメチル３−アミノイソフタレートが得られ、そ
れはサンドマイヤー法によりその対応するニトリルに変
換されうる。このエステルをモノ−保護ジアミンで処理
すると、その対応するアミドが得られる。ジアミン上の
保護基は水素添加条件に対して安定でなければならな
い。スキームではTeoc（２−トリメチルシリルエチルオ
キシカルボニル）基を使用しているが、当業者に知られ
ている他のものも使用することができる。炭素上のパラ
ジウムを使用するニトリルの還元によりリンカー修飾環
化部分が得られる。 エーテル結合を介して環が置換された環化部分のＹ−
位で結合されたリンカーは３−ヒドロキシ−５−アミノ
安息香酸から開始して合成することができる。サンドマ
イヤー反応を使用してアミンを３−ヒドロキシ−５−シ
アノ安息香酸に変換することができる。上記のようなア
ルキル化によりリンカーが得られる。炭素上のパラジウ
ム触媒を使用するニトリルの還元はアミノメチル基を与
える。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用してアミン
をｔ−Boc基で保護することにより、固相合成にすぐ使
用できるリンカー修飾環化部分が得られる。これをスキ
ーム11に示す。 カルボン酸基で終わるリンカーは環状無水物を使用し
て合成することができる。スキーム12に、無水コハク酸
を使用するこのような合成を示す。ｔ−Bocで保護され
たメチル３−アミノメチル−５−アミノベンゾエートを
無水コハク酸と反応させてカルボン酸リンカーを得る。
カルボン酸を活性化し、ベンジルカルバゼート（Lancas
ter Synthesis社製）と縮合させて保護ヒドラジドを得
る。このヒドラジドは残りの合成の間、カルボン酸を保
護する働きをする。メチルエステルの加水分解により、
リンカー修飾環化部分が固相合成にすぐ使用できる形態
で得られる。合成の終了後、ヒドラジドからCbz保護基
を除去することにより、アジドおよびキレート化剤に結
合するアジドの製造への道が開ける（Hofmann,Mageeお
よびLindenmannのJ.Amer.Chem.Soc.,72,2814（1950
年））。これをスキーム12に示す。 リンカーを別の環化部分の合成に導入することもでき
る。例えば、リンカー修飾複素環式環化部分を４−アミ
ノ−６−カルベトキシ−１−ヒドロキシメチルピリミジ
ンから合成することができる（BogerのJ.Amer.Chem.So
c.,116,82〜92（1994年））。アルコールは３段階でア
ミンに変換される。最初に、塩化トルエンスルホニルと
塩基で処理してトシレートとし、それをアジ化ナトリウ
ムで処理してアジドを得る。アジドを炭素上のパラジウ
ム触媒上で還元してジアミンを生成する。２つのアミン
の求核性が大きく異なるため、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートを使用してアミノメチル基を選択的に保護するこ
とができる。Ｚ−５−Acaのような保護されたリンカー
と残りのアミンとの結合は混合無水物または対称的な無
水物の化学反応を使用して行なわれる。最後に、エチル
エステルの加水分解により、固相合成樹脂にすぐ結合さ
せることのできるリンカー修飾複素環式環化部分が得ら
れる。これをスキーム13に示す。 リンカー 上記のテトラエチレングリコールつなぎ鎖の製造をス
キーム14に示す。合成は１−アミノ−11−アジド−3,6,
9−トリオキサウンデカンから開始する（Bertozziおよ
びBednarskiのJ.Org.Chem.,56,4326〜4329（1990
年））。炭素上のパラジウム触媒を用いたアジドの還元
によりアミンが得られ、それはCbz基（スキーム14で、
またその後も“Z"と称する）で保護される。アルコール
は塩化トルエンスルホニルおよび塩基を使用してトシレ
ートに変換される。 エチレングリコール単位からなる次のタイプのリンカ
ーを次のスキームに示す。このリンカーは一方の端部に
カルボン酸基を有し、それによりアミン官能基を含有す
る環化部分に結合させることができる。合成は上記のCb
z−保護アミノアルコールから開始する。アルコールを
ジアゾ酢酸エチルおよび酢酸ロジウム（II）ダイマーで
処理して、後部にテトラエチレングリコールを有するグ
リコール酸エステルを得る。エチルエステルの加水分解
により、環化部分にすぐ結合させることのできるリンカ
ーが得られる。これをスキーム15に示す。 下記で説明されるように、これらのリンカー修飾環化
部分を使用してリンカー修飾環状化合物中間体を合成す
ることができる。 リンカー修飾環状化合物１ シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Ac
a）） 表題化合物の合成を下記のスキーム16に示す。 60mlのペプチド反応容器に、オキシム樹脂（1.61g、
置換レベル＝0.62ミリモル/g）を加えた。樹脂をDMF（3
0ml）で１回洗浄して膨潤させた。反応容器に、Boc−Ma
mb（Ｚ−５−Aca）（513mg、1.0ミリモル）、HBTU（379
mg、1.0ミリモル）およびDIEA（0.52ml、３ミリモル）
を加えた。懸濁液を室温で96時間混合した。樹脂をそれ
ぞれ30mlのDMF（３×）、MeOH（１×）、DCM（３×）、
MeOH（２×）およびDCM（３×）で十分に洗浄した。置
換レベルをピクリン酸試験により測定したところ0.381
ミリモル/gであった。未反応のオキシム基はDMF中の0.5
Mトリメチルアセチルクロライド/0.5M DIEA 30mlで２時
間処理することによりブロックした。 次のステップを行なった：（ステップ１）樹脂をそれ
ぞれ30mlのDMF（３×）、MeOH（１×）、DCM（３×）、
MeOH（２×）およびDCM（３×）で洗浄した。（ステッ
プ２）樹脂をDCM中の50％TFA 30mlで洗浄し、そしてDCM
中の50％TFA 30mlで30分間処理してｔ−Boc基を脱保護
した。（ステップ３）樹脂をDCM（３×）、MeOH（１
×）、DCM（２×）、MeOH（３×）およびDMF（３×）で
十分に洗浄した。（ステップ４）Boc−Asp（OBzI）（0.
982g、3.04ミリモル）、HBTU（1.153g、3.04ミリモ
ル）、DIEA（1.59ml、9.14ミリモル）およびDMF（14m
l）を樹脂に加え、反応を22時間継続した。（ステップ
５）カップリング反応の完了をピクリン酸試験により監
視した。所望の配列が達成されるまでステップ１〜５を
繰り返した。 直鎖ペプチドが構成された後、最初にDCM中の50％TFA
で洗浄し、次にDCM中の50％TFA 30mlで30分間処理して
Ｎ−末端ｔ−Boc基を除去した。樹脂をDCM（３×）、Me
OH（２×）、DCM（３×）で十分に洗浄し、次にDCM中の
10 DIEA 30ml（２×１分）で中和した。樹脂にDCM（３
×）およびMeOH（３×）で洗浄し、そして真空乾燥して
1.965gの褐色の樹脂を得た。樹脂をHOAc（35μ、0.60
9ミリモル）を含有するDMF（20ml）中で懸濁し、50℃で
72時間加熱することにより環化した。樹脂を焼結ガラス
漏斗で濾過し、10mlのDMF（３×）で十分に洗浄した。D
MF濾液を蒸発させ、得られる油状物を1:1のアセトニト
リル：水（20ml）に再溶解し、そして凍結乾燥して、保
護された環状ペプチド（342mg）を得た。0.1％TFAを含
有する1:1のアセトニトリル：水からなるイソクラティ
ック移動相を使用する分取用Vydac C18カラム（2.1cm）
における逆相HPLCにより、精製を行なった。生成物フラ
クションを凍結乾燥して、精製保護ペプチド（127mg）
を得た。 ペプチド（120mg、0.11ミリモル）をアニソール（0.2
ml）を含有するTFA（1ml）およびトリフル酸（1ml）で
−10℃において３時間処理することにより脱保護した。
エーテルを加え、−35℃まで1.5時間冷却してペプチド
を沈殿させた。ペプチドを濾過により集め、エーテルで
洗浄し、そして乾燥した。得られる固体を1:1のアセト
ン：水（12ml）に溶解し、Bio−Rad AGI−８×アセテー
トイオン交換樹脂で処理することによりpHを４〜６に調
整した。樹脂を濾過し、水で洗浄した。濾液を凍結乾燥
して、HPLCで純粋なペプチド（75mg、全収率13.5％）を
得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝703.3951 リンカー修飾環状化合物２ シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Ac
a）） 表題化合物を上記のシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb（５−Aca））についての一般手順に従って
製造した。ペプチドを1.35ミリモルのスケールで製造し
て粗製環状保護ペプチド（1.05g、73％）を得た。ペプ
チド（500mg）をアニソール（0.8ml）を含有するTFA（4
ml）およびトリフル酸（4ml）で−10℃において３時間
処理することにより脱保護した。エーテルを加え、−35
℃まで1.5時間冷却してペプチドを沈殿させた。ペプチ
ドを濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
た。得られる固体を1:1のアセトン：水（50ml）に溶解
し、凍結乾燥した。0.1％TFAを含有する0.36％／分の勾
配の９〜18％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C1
8カラム（2.1cm）における逆相HPLCにより精製し、次に
凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした無色の
固体（218mg、回収率69％、全部収率37％）として得
た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝689.3735 リンカー修飾環状化合物３〜８ X1＝２−プロピル、エチルまたはｐ−ヒドロキシフェ
ニルメチル化合物シクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb（４−NHCOR）、シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb（４−NHCOR）およびシクロ（Ｄ−Tyr−NMe
Arg−Gly−Asp−Mamb（４−NHCOR）は上記の方法により
製造することができる。 リンカーを環状化合物中間体の合成に導入することが
できる。 リンカー修飾環状化合物９、10および11 Ｘ＝CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2 シクロ（０−２−アミノエチル−Ｄ−Tyr）−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb）、 シクロ（０−３−アミノプロピル−Ｄ−Tyr）−NMeAr
g−Gly−Asp−Mamb）、 シクロ（０−４−４アミノ−ブチル−Ｄ−Tyr）−NMe
Arg−Gly−Asp−Mamb）： これらの化合物はリンカー修飾Ｄ−Tyrを使用するシ
クロ（Ｄ−Tyr−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）についての
上記の方法により製造することができる。Ｏ−誘導化Ｄ
−Tyrはboc−Ｄ−Tyrを塩基の存在下、アミノ保護２−
ブロモエチルアミン（または３−ブロモプロピルアミ
ン、４−ブロモブチルアミン）でアルキル化することに
より製造できる。 リンカーを環状化合物中間体に結合させることもでき
る。 リンカー修飾環状化合物12 シクロ−（Ｄ−Lys（５−Aca）−NMeArg−Gly−Asp−Ma
mb） 表題化合物の製造を下記のスキーム17に示す。 DMF（1.50ml）中におけるシクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb）（100mg、0.12ミリモル）、Boc−５
−アミノカプロン酸ヒドロキシスクシンイミドエステル
（47mg、0.144ミリモル）およびEt3n（50μ、0.36ミ
リモル）の溶液を室温で60分間反応させた。反応の進行
をニンヒドリンおよびSakaguchi試験を使用して順相TLC
（90:8:2のCHCl3:MeOH:HOAc）により監視した。DMFを減
圧下で除去した。粗製複合体をTFA（3ml）で室温におい
て45分間処理してｔ−Boc保護基を除去した。TFAを減圧
下で除去し、複合体を0.1％TFAを含有する６％アセトニ
トリルで20分間、その後0.1％TFAを含有する3.0％／分
の勾配の６〜36％アセトニトリルで溶離する分取用Vyda
c C18カラム（2.1cm）における逆相HPLCにより精製し、
次に凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした無
色の固体（80mg、70％）として得た。FAB−MS:〔Ｍ＋
Ｈ〕＝ リンカー修飾環状化合物13 シクロ−（〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
−Ｄ−Lys〕−NMeArg−Gly−Asp−Mamb ジオキサン（5ml）中におけるＮ−スクシンイミジル
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオネート
（ボルトン−ハンター試薬;0.022g、0.08ミリモル）お
よびDIEA（0.02ml、0.10ミリモル）の溶液をpH9のホス
フェート緩衝液（5ml）中におけるシクロ〔Ｄ−Lys−Ｎ
−MeArg−Gly−Asp−MAMB〕（0.026g、0.04ミリモル）
の溶液に加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶
液を凍結乾燥し、得られる白色の固体を0.1％TFAを含有
する0.36％／分の勾配の９〜18％アセトニトリルを使用
するVydac C18カラム（2.1cm）における逆相分取用HPLC
により精製して生成物（0.018g、60％）を無色の固体と
して得た。融点146〜155℃;ESI−MS:〔Ｍ〕＝751 リンカー修飾環状化合物14 シクロ（（Ｎ−Ｅ−Tyr−Ｄ−Lys）−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb） 所望の化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在
下、DMFのような溶媒中でのシクロ（Ｄ−Lys−NMeArg−
Gly−Asp−Mamb）とboc−Tyr−OSuの反応、その後の脱
保護により製造することができる。 リンカー修飾環状化合物15 シクロ（（Ｎ−Ｅ−（４−アミノフェニルアセチル）−
Ｄ−Lys）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb） 所望の化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在
下、DMFのような溶媒中でのシクロ（Ｄ−Lys−NMeArg−
Gly−Asp−Mamb）とスクシンイミジルfmoc−４−アミノ
フェニルアセテートの反応、その後の脱保護により製造
することができる。 リンカー修飾環状化合物16 シクロ（（Ｎ−Ｅ−（４−アミノ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）−Ｄ−Lys）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb） 所望の化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在
下、DMFまたはTHFのような溶媒中でのシクロ（Ｄ−Lys
−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）とスクシンイミジル４−ア
ミノ−２−ヒドロキシベンゾエートの反応により製造す
ることができる。 タンパク質の誘導化のために開発された二官能性架橋
試薬を使用して種々のリンカー修飾環状化合物を合成す
ることができる。これらの試薬はスペーサーにより隔て
られた、活性エステルまたはイソシアネートのような２
つの求電子性基からなる。試薬は同種の二官能性、すな
わち２つの反応性基が同一であるか、または異種の二官
能性である。スペーサーは脂肪族または芳香族であり、
さらに複合体の親油性を変性する、または鎖の開裂を可
能にする官能基を含有してもよい。４−アミノメチルMa
mb単位を用いて合成された環状化合物中間体を出発点と
して使用する幾つかの商業的に入手できる架橋試薬の使
用を次の例により説明する。 最初の例において、環状化合物はpHが７〜９の水性ま
たは有機溶媒中、過剰のDSS（ジスクシンイミジルスベ
レート、Pierce Chemical社製）で処理される。これら
の反応条件はこれらの架橋試薬において典型的なもので
ある。過剰の架橋剤は生成するタイマー種の量を最小限
にする。７〜９のpHによりアミンは適当な速度で反応す
るが第２の反応性基の加水分解をもたらさず、アルギニ
ン上のグアニジノ基との反応を防止する。リンカーの末
端にある活性エステルはHPLCまたはフラッシュクロマト
グラフィーによる精製ができる程十分に安定であ。精製
後、リンカー修飾環状化合物はアミンまたはチオールの
ような、求核性基を含有するキレート化剤に結合させる
ことができる。これをスキーム18に示す。 ペプチドおよびタンパク質の非常に選択的な活性化を
行なうために、異種の二官能性試薬が典型的に使用され
る。次の例において、アミンを含有する環状化合物を修
飾し、チオールを含有するキレート化剤に結合させるた
めそれを製造するのにSMPB（スクシンイミジル４−（ｐ
−マレイミドフェニル）ブチレート、Pierce Chemical
社製）が使用される。環状化合物を僅かに塩基性の条件
下、SMPBで処理して、リンカーがマレイミド基で終わる
リンカー修飾環状化合物を得る。マレイミド基はアミン
基に対して低い反応性を示すため選択性が達成され、ダ
イマー化が最小になる。精製後、マレイミド基はチオー
ルを含有するキレート化剤に結合させることができる。
これをスキーム19に示す。 内部に官能基を含有するリンカーはスキーム20に示さ
れる試薬を用いて製造することができる。EGS（エチレ
ングリコールビス（スクシンイミジルスクシンイミデー
ト）、Sigma Chemical社製）は優先的にアミンと反応す
るビス−スクシンイミジルエステルである。ジメチル3,
3′−ジチオビスプロピオンイミデート（DTBP、Wang ＆
Richard試薬とも称する;Pierce Chemical社製）もまた
優先的にアミンと反応する。ジスルフィドはチオールに
より開裂される。Mearesと共同研究者達はジスルフィド
を含有するリンカーにより結合された111In標識抗体−
キレート複合体が開裂できるリンカーを含まない複合体
よりも迅速に放射能をマウスから除去することを明らか
にしている（Int.J.Cancer:Supplement 2,99〜102（198
8年））。第３の例のスキーム20は内部にスルホン基を
含有する同種の二官能性架橋剤、BSOCOES（ビス〔２−
（スクシンミイドオキシカルボニルオキシ）エチル〕ス
ルホン、Pierce Chemical社製）の使用を示している。
この試薬はアミンとの結合においてカルバメート基を生
成する。 リンカー修飾環状化合物の製造におけるビスイソシア
ネートおよびビスイソチオシアネートの使用をスキーム
21に示す。これらの試薬はアミンと反応して、それぞれ
尿素およびチオ尿素基を生成する。タイマーの生成を最
小限にするため、試薬は過剰に使用される。リンカーの
末端にあるイソシアネートおよびイソチオシアネート基
は生成物の精製ができる程十分に安定である。 キレート化剤 本発明はまた、放射性薬剤の製造に使用される新規な
試薬を提供する。これらの試薬は結合基Lnを介して環状
化合物中間体Ｑに結合されたキレート化剤Chからなる。
これらの試薬はキレート化剤をリンカー修飾環状化合物
中間体に結合させることにより、または結合基を有する
キレート化剤を環状化合物中間体に結合させることによ
り、幾つかの方法で合成することができる。好ましく
は、キレート化剤はリンカー修飾環状化合物中間体に結
合される。 放射性同位体と安定な錯体を形成するキレート化剤な
らば何れも本発明に使用することができる。典型的に
は、放射性同位体は金属または遷移金属であり、そして
キレート化剤との錯体は金属キレート錯体である。金属
キレート錯体の例は最近の論文（S.JurissonらのChem.R
ev.,93,1137〜1156（1993年））に記載されており、そ
れは参考文献として本明細書に組込まれる。 キレート化剤は当業者に知られている様々な手段によ
りリンカーに結合させることができる。一般に、リンカ
ー上の反応性基はキレート化剤と反応することができ、
あるいはキレート化剤上の反応性基はリンカーと反応す
ることができる。適当な反応性基には、活性エステル、
イソチオシアネート；ハロゲン化アルキルおよびアリー
ル；アミン、チオール、ヒドラジン、マレイミドなどが
含まれる。反応性基を有する幾つかのリンカー修飾環状
化合物を下記の例で示す。 代表的なキレート化剤には、ジエチレントリアミン五
酢酸（DTPA）、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′、Ｎ″,N−
四酢酸（DOTA）、1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカ
ン−N,N′,N″−三酢酸、ヒドロキシベンジル−エチレ
ン−ジアミン二酢酸、N,N′−ビス（ピリドキシル−５
−ホスフェート）エチレンジアミン、N,N′−二酢酸
塩、3,6,9−トリアザ−12−オキサ−3,6,9−トリカルボ
キシメチレン−10−カルボキシ−13−フェニル−トリデ
カン酸、1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N′,N″−三
酢酸、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−N,
N′,N″,N−四酢酸、2,3−ビス（Ｓ−ベンゾイル）メ
ルカプトアセトアミドパロパン酸および下記のキレート
化剤が含まれる。他のキレート化剤には、例えば脊椎動
物、無脊椎動物および菌類に存在する、スルフヒドリル
に富んだ細胞質タンパク質であるメタロチオニンのよう
な金属結合タンパク質から誘導された金属結合部分が含
まれる。 キレート化剤の合成 4,5−ビス（（Ｓ−ベンゾイル）メルカプトアセトアミ
ド）ペンタン酸（mapt）の合成 キレート化剤をFritzbergらのAppl.Radiat.Isot.42,5
25〜530（1991年）に記載のようにして合成した。 （Ｓ−ベンゾイル）メルカプトアセチルグリシルグリシ
ルグリシン（MAG3）の合成 キレート化剤をBrandau,W.らのAppl.Radiat.Isot.39,
121〜129（1989年）に記載のようにして合成した。 スクシンイミジル６−Boc−ヒドラジノピリジン−３−
カルボキシレート（SHNH）の合成 キレート化剤をSchwartzらの欧州特許出願90301949.5
に記載のようにして合成した。 Ｎ−〔４−（カルボキシ）ベンジル〕−N,N′−ビス
〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕グリシンア
ミドＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成 表題化合物の合成を下記のスキーム22に示す。 パートA:S−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチ
オール TFA（500ml）中におけるシステアミン塩酸塩（79.5
g、0.7モル）の溶液をトリフェニルメタノール（182g、
0.7モル）で処理し、室温で１時間撹拌した。TFAを45℃
の温度で減圧下除去し、得られる暗オレンジ色の油状物
をEtOAc（700ml）に溶解した。EtOAc溶液を冷2N NaOH
（３×350ml）、水（２×350ml）、飽和NaHCO3（350m
l）および飽和NaCl（350ml）で洗浄した。合一した洗浄
水溶液をEtOAc（350ml）で逆抽出した。合一した有機層
を乾燥（MgSO4）し、濃縮して黄色の固体とした。エー
テル（500ml）で摩砕して生成物（97.2g、43％）を無色
の固体として得た。融点90〜92℃（D.BrennerらのJ.Ino
rg.Chem.,23,3793〜3797（1984年）、融点93〜94℃）。
エーテル摩砕液を濃縮して容量を100mlとし、冷却して
さらに40.9gの生成物を得た。融点89〜91℃、総合収率6
2％。 パートB:N−２−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメ
チル−２−アミノエタンチオール DCM（180ml）中におけるＳ−トリフェニルメチル−２
−アミノエタンチオール（48g、0.15モル）およびEt3N
（20.9ml、0.15モル）の溶液をDCM（100ml）中における
臭化ブロモアセチル（13.9ml、0.15モル）の撹拌溶液に
−20℃の温度でゆっくり加えた。反応混合物を１時間に
わたって室温まで加温した。反応混合物をそれぞれ500m
lの水、0.2N HCl、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し
た。有機溶液を乾燥（MgSO4）し、濃縮して油状物とし
た。この油状物をDCM−ヘキサンから結晶させて生成物
（54.9g、83％）を無色の固体として得た。融点137〜13
9.5℃（J.A.Wolff,Ph.D.Thesis,Massachusetts Institu
te of Technology,1992年２月、融点130〜135℃）。 パートC:N,N′−ビス〔（２−トリフェニルメチルチ
オ）エチル〕グリシンアミド DCM（375ml）中におけるＮ−２−ブロモアセチル−Ｓ
−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオール（3
5.2g、0.08モル）、Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミ
ノエタンチオール（25.5g、0.08モル）およびEt3N（16.
7ml、0.12モル）の溶液を室温で24時間放置した。溶液
をそれぞれ200mlの水（１×）、飽和NaHCO3（２×）、
水（１×）および飽和NaCl（１×）で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、濃縮して粘性の油状物を得た。油状物を70:30
のDCM:EtOAc（150ml）に溶解し、氷浴中で冷却した。生
成した固体を濾去した。濾液を濃縮して粘性の油状物と
した。この油状物を70:30のDCM:EtOAc移動相を使用して
200〜400メッシュの60Åシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して生成物（34.4g、63％）
を無色の非晶質泡状固体として得た。1H−NMR（CDCl3）
7.42−7.18（m,30H）,3.12−3.01（m,4H）,2.48−2.27
（m,6H） パートD:メチル４−（メタンスルホニルメチル）ベンゾ
エート DCM（200ml）中におけるメチル４−（ヒドロキシメチ
ル）ベンゾエート（10.8g、0.065モル）およびプロトン
スポンジ（19.5g、0.091モル）の溶液を無水メタンスル
ホン酸（13.94g、0.08モル）で処理し、室温で20時間撹
拌した。反応混合物をそれぞれ100mlの水（１×）、1N
HCl（２×）、水（１×）、飽和NaHCO3（１×）および
水（１×）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濃
縮して15.5gの淡黄色の固体を得た。脱色炭素を使用し
てCCl4（150ml）から再結晶して生成物（14.2g、90％）
を無色の針状結晶として得た。融点91〜94℃。 パートE:N−〔４−（カルボメトキシ）ベンジル〕−N,
N′−ビス〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕
グリシンアミド 二塩化エチレン（200ml）中におけるN,N′−ビス
〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕グリシンア
ミド（16.27g、0.024モル）およびメチル４−（メタン
スルホニルメチル）ベンゾエート（4.88g、0.02モル）
の溶液を28時間加熱還流した。反応混合物をそれぞれ20
0mlの飽和NaHCO3および水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
濃縮して薄い褐色の油状物（30g）を得た。この油状物
をDCM:EtOAc移動相を使用して200〜400メッシュの60Å
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して生成物（9.9g、60％）を無色の非晶質泡状固体と
して得た。1H−NMR（CDCl3）7.90（d,2H,J＝6.5Hz）,7.
49−7.18（m,32H）,3.91（s,3H）,3.47（s,2H）,3.01
（q,2H,J＝6.2Hz）,2.88（s,2H）,2.43（t,2H,J＝6.2H
z）,2.39−2.27（m,4H） パートF:N−〔４−カルボキシ）ベンジル〕−N,N′−ビ
ス〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕グリシン
アミド ジオキサン（65ml）中におけるＮ−〔４−（カルボメ
トキシ）ベンジル〕−N,N′−ビス〔（２−トリフェニ
ルメチルチオ）エチル〕グリシンアミド（6.00g、7.26
ミリモル）および1N NaOH（65ml）の混合物を室温で24
時間撹拌した。混合物を2.5Mクエン酸（100ml）で酸性
にし、生成したゴム状の沈殿物をEtOAc（400ml）で抽出
した。EtOAc溶液を水（３×200ml）および飽和NaCl（10
0ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して生成物（5.
90g、100％）を無色の非晶質泡状固体として得た。1H−
NMR（CDCl3）7.96（d,2H,J＝8.1Hz）,7.40−7.16（m,32
H）,3.71（s,3H）,3.49（s,2H）,3.00（q,2H,J＝5.4H
z）,2.91（s,2H）,2.44（t,2H,J＝5.4Hz）,2.38−2.30
（m,4H） パートG:N−〔４−（カルボキシ）ベンジル〕−N,N′−
ビス〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕グリシ
ンアミドＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル DCM（10ml）中におけるＮ−〔４−（カルボキシ）ベ
ンジル〕−N,N′−ビス〔（２−トリフェニルメチルチ
オ）エチル〕グリシンアミド（450mg、0.55ミリモル）
およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（76mg、0.66ミリ
モル）の溶液をDCM（7ml）中におけるWSCD・HCl（122m
g、0.66ミリモル）の溶液で処理し、室温で22時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、固体をEtOAc（60ml）に再
溶解した。EtOAc溶液を水（２×25ml）、0.1N NaOH（35
ml）、水（２×25ml）および飽和NaCl（35ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して生成物（469mg、93％）
を無色の固体として得た。 Ｎ−〔２−（ベベンゾイルチオ）プロピオニル〕グリシ
ルグリシル−ｇ−アミノ−酪酸（Bz−Me−MAG2−gaba）
の合成 表題化合物をAldrich社から商業的に入手できるＮ−
（２−メルカプトプロピオニル）−グリシル（１）から
スキーム23に従って製造した。塩基性条件下で塩化ベン
ゾイルと反応させることにより化合物１のチオール基を
保護して化合物２を得た。カルボキシル基はそのスクシ
ンイミドエステル（３）を生成することにより活性化で
き、それは90％メタノール溶液中でグリシル−ｇ−アミ
ノ酪酸と反応してベンゾイル−保護Me−MAG2−gaba
（４）を与えた。スペクトル（IR,1H−NMRおよびFAB−M
S）データは構造式と完全に一致した。 ステップ1:N−〔２−（ベンゾイルチオール）プロピオ
ニル〕グリシン（２） 水酸化ナトリウム（4.5g、0.109モル）およびＮ−
（２−メルカプトプロピオニル）グリシン（8.20g、0.0
5モル）を水（40ml）およびトルエン（30ml）中の混合
物に溶解した。氷浴を使用して温度を５〜15℃に下げ
た。トルエン（10ml）中の塩化ベンゾイル（4.6ml、0.0
51モル）を激しく撹拌しながら滴加した。添加後、混合
物を５〜15℃でさらに30分間、次に室温で２時間撹拌し
た。有機層を分離し、水（２×20ml）で洗浄し、捨て
た。水性フラクションを合一し、濃HClを使用してpHを
約1.5まで酸性にし、その間に白色の固体が生成した。
沈殿物を濾過により集め、水および少量のエタノールで
洗浄し、真空下で乾燥した。収量13.0g（97％）。 元素分析値（C12H13NO4Sとして）： 理論値:C 53.90％ H 4.90％ N 5.24％ 実測値:C 53.89％ H 4.81％ N 5.22％ IR（KBrディスク,cm-1）:3375（s,nN-H）3200−2500（b
r,nO-H）;1745（vs,チオエステルｎＣ＝Ｏ）;1663,1625
（vs,アミドおよびカルボキシルｎＣ＝Ｏ）;1H−NMR（D
MSO−d6,s/ppm）:1.47（d,3H,CH3,J＝7.0Hz）;3.79（s,
2H,CH2,J＝5.9Hz）;4.40（q,1H,CH,J＝7.0Hz）;7.53
（m,2H,＝CH）;7.69（m,1H,＝CH）;7.90（dd,2H,＝CH,J
＝7.0Hz）;8.59（t,1H,NH,J＝5.8Hz）;12.6（bs,1H,COO
H）;DCI−MS;m/z＝268（〔Ｍ＋Ｈ）＋〕 ステップ2:N−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニ
ル〕グリシンスクシンイミドエステル（３） 乾燥THF（400ml）中におけるＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（5.80g、0.05モル）およびＮ−〔２−（ベンゾ
イルチオール）プロピオニル〕グリシン（13.35g、0.05
モル）の懸濁液に、同じ溶媒（100mlのTHF）中のDCC（1
2.0g、0.052モル）を５〜10℃で加えた。混合物を５〜1
0℃で２時間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物
に２〜3mlの酢酸を加え、さらに２時間撹拌した。固体
を濾去し、２×150mlで洗浄した。有機フラクションを
合一し、溶媒を減圧下で除去して白色の固体を得、それ
を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。収量1
4.5g（80％）。 元素分析値（C16H16N2O6として）： 理論値:C 52.72％ H 4.43％ N 7.69％ 実測値:C 52.70％ H 4.21％ N 7.69％ IR（KBrディスク,cm-1）:3290（s,nN-H）;1820（m,スク
シンイミドｎＣ＝Ｏ）;1785（m,エステルｎＣ＝Ｏ）;17
35（vs,チオエステルｎＣ＝Ｏ）;1600（vs,アミドｎ
Ｃ＝Ｏ）;1H−NMR（CDCl3）,d/ppm）:1.57（d,3H,CH3,J
＝7.0Hz）;2.79（s,4H,CH2）;4.33（q,1H,CH,J＝7.0H
z）;4.39（m,2H,CH2）;7.00（t,1H,NH,J＝5.8Hz）;7.44
（m,2H,＝CH）;7.59（m,1H,＝CH）;7.93（dd,2H,＝CH,J
＝7.0Hz）;DCI−MS;m/z＝365（〔Ｍ＋Ｈ〕＋） ステップ3:N−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニ
ル〕グリシルグリシル−ｇ−アミノ酪酸（Bz−Me−MAG2
−gaba,4） Ｎ−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニル〕グリシ
ルスクシンイミドエステル（1.82g、５ミリモル）およ
びグリシル−ｇ−アミノ酪酸（0.80g、５ミリモル）を
メタノール（150ml）および水（30ml）の混合物に懸濁
した。混合物を５時間加熱還流し、その間に濁った混合
物は透明な溶液になった。次に溶液を室温まで冷却し、
一晩撹拌を続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ白色の固体
を得、それを水での洗浄により精製し、真空下で乾燥し
た。収量1.85g（93％） 元素分析値（C18H23N3O6Sとして）： 理論値:C 52.78％ H 5.66％ N 10.27％ 実測値:C 52.69％ H 5.70％ N 10.17％ IR（KBrディスク,cm-1）:3380,3320（s,nN-H）;3100−2
500（br,nO-H）;1725（vs,チオエステルｎＣ＝Ｏ）;168
0,1640,1624（vs,アミドｎＣ＝Ｏ）;1H−NMR（DMSO−
d6,d/ppm）:1.49（d,3H,CH3,J＝7.0Hz）;1.62（gin,2H,
CH2,J＝7.1Hz）;2.21（t,2H,CH2COOH,J＝7.5Hz）;3.05
（gart,2H,NH−CH2,J＝7.0Hz）;3.67（d,2H,NH−CH2,J
＝5.7Hz）;3.75（d,2H,NH−CH2,J＝7.0Hz）;4.42（q,1
H,CH,J＝7.0Hz）;7.57（m,2H,＝CH）;7.70（m,1H,＝C
H）;7.80（t,1H,NH,J＝3.0Hz）;7.90（dd,2H,＝CH,J＝
7.0Hz）;8.14（t,1H,NH,J＝5.70Hz）;8.57（t,1H,NH,J
＝590 Hz）;12.0（bs,1H,COOH）;DCI−MS;m/z＝401
（〔Ｍ＋Ｈ〕＋） Ｎ−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニル〕グリシル
グリシルグリシン（Bz−Me−MAG3）の合成 グリシル−ｇ−アミノ酪酸の代わりにグリシルグリシ
ンを使用して上記のBz−Me−MAG2−gabaについての方法
と同様にして表題化合物を合成した。収率83％ 元素分析値（C16H19N3O6Sとして）： 理論値:C 50.39％ H 5.02％ N 11.02％ 実測値:C 50.59％ H 5.78％ N 10.70％ IR（KBrディスク,cm-1）:3380,3300（s,nN-H）;3100−2
500（br,nO-H）;1738（vs,チオエステルｎＣ＝Ｏ）;168
0,1660（vs,アミドnC＝Ｏ）;1H−NMR（DMSO−d6,d/pp
m）:1.48（d,3H,CH3,J＝7.05Hz）;3.78（m,4H,CH2）;3.
85（d,2H,CH2,J＝6.00Hz）;4.41（m,1H,CH）;7.52（m,2
H,＝CH）;7.70（m,1H,＝CH）;7.90（m,2H,＝CH）;8.15
（t,1H,NH,J＝3.00Hz）;8.51（t,1H,NH,J＝3.00Hz）;8.
80（t,1H,NH,J＝3.00Hz）;FAB−MS:m/z＝382（〔Ｍ＋
Ｈ〕＋）;ESI−MS;m/x＝381.9（〔Ｍ＋Ｈ〕＋） Ｎ−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニル〕グリシル
グリシル−４−アミノ−メチルシクロヘキサンカルボン
酸（Bz−Me−MAG2−ACA）の合成 Bz−Me−MAG2−ACAの合成は幾つかのステップを包含
する（スキーム24）。化合物１はその塩化物２に容易に
変換でき、それを４−トランス−アミノ−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸と反応させて化合物３を得た。エタ
ノール中でヒドラジンを使用して３を脱保護し、次にHC
lを加えて４を生成した。４をEt3Nの存在下でメタノー
ル中のBz−Me−MAG−Succと反応させ、Bz−Me−MAG2−A
CA5を得た。 ステップ1:フタロイルグリシルクロライド フタロイルグリシン（40g）をクロロホルム（400ml）
中で懸濁し、次に塩化チオニル（600ml）を加えた。混
合物を２時間加熱還流し、その間に混合物は均一で透明
な溶液になった。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧
下で除去してオフホワイト色の固体を得、それを真空下
で乾燥し、さらに精製することなく使用した。1H−NMR
は構造式と一致した。 ステップ2:4−トランス−〔（フタロイルグリシル）ア
ミノメチル〕シクロヘキサンカルボン酸 ４−トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸（7.85g、50ミリモル）およびK2CO3（5g、50ミリモ
ル）をDNF（150ml）中で懸濁した。懸濁液にアセトニト
リル（150ml）中のフタロイルグリシルクロライド（11.
85g、50ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流
し、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得
た。ジエチルエーテル（50ml）を加えて白色の固体を生
成した。固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗
浄し、風乾した。収量10.32g（60％）。1H−NMR（DMSO
−d6中,d/ppm,TMS基準）:0.87−2.00（m,9H,シクロヘキ
サン環のCH2およびCH）;2.10（m,1H,CHCOOH）:2.92（t,
2H,CH2,J＝4.6Hz）;4.19（s,2H,CH2）;7.85（m,4H,−CH
＝）;8.21（t,1H,NH,J＝4.1Hz） ステップ3:グリシル−４−トランス−（アミノメチ）シ
クロヘキサンカルボン酸塩酸塩（Cly−ACA・HCl） エタノール（300ml）中における４−トランス−
〔（フタロイルグリシル）アミノメチル〕シクロヘキサ
ンカルボン酸（10.32g、30ミリモル）の懸濁液に85％ヒ
ドラジン水和物（100ml）を加えた。混合物を12時間加
熱還流し、その間に白色の沈殿物が生成した。溶媒を除
去した後、2N HCl（200ml）を残留物に加えた。混合物
を20分間60〜70℃に加温し、固体を濾去し、捨てた。濾
液を元の容量の1/3まで濃縮した。混合物を氷浴中で２
時間冷却した。沈殿物を濾過により集め、少量の水およ
びエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥した。収量
3.45g（45％）。1H−NMR（D2O中,d/ppm,TMS基準）:1.04
（m,2H,CH2）;1.45（m,2H,CH2）;1.57（m,1H,CH）;1.81
−2.05（m,4H,CH2）;2.35（m,1H,CHCOOH）;3.15（d,2H,
CH2,J＝4.9Hz）;3.84（s,2H,CH2） ステップ4:N−〔２−（ベンゾイルチオ）プロピオニ
ル〕グリシルグリシル−４−アミノ−メチルシクロヘキ
サンカルボン酸（Bz−Me−MAG2−ACA） Gly−ACA・HCl（1.25g、５ミリモル）、Et2N（1.0g、
10ミリモル）およびBz−Me−MAG−Succ（1.82g、５ミリ
モル）をメタノール（200ml）およびアセトニトリル（1
00ml）の混合物中で懸濁した。混合物を一晩還流した。
溶媒を減圧下で除去して白色の固体残留物を得、それに
6N HCl（10ml）を加えた。固体を濾過により分離し、水
および少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量1.35g（58％） 元素分析値（C22H29N3O6Sとして）： 理論値:C 57.00％ H 6.31％ N 9.06％ 実測値:C 58.41％ J 6.70％ N 9.72％ IR（KBrディスク,cm-1）:3600−2000（br,OH−−Ｎ）;3
270（s,nN-H）;1270,1655,1625および1565（vs,
nＣ＝Ｏ）、FAB−MS:m/z＝464（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMS
O−d6中,d/ppm,TMS基準）:0.81−1.90（m,9H,シクロヘ
キサン環のCH2およびCH）;1.48（d,3H,CH3,J＝5.2Hz）;
2.10（t,1H,CHCOOH,J＝9.0Hz）;2.91（t,2H,CH2,J＝4.6
Hz）;3.68（d,2H,CH2,4.2Hz）;3.75（d,2H,CH2,J＝4.1H
z）;4.42（q,1H,CH,J＝5.2Hz）;7.50（t,2H,−CH＝,J＝
5.8Hz）;7.71（t,2H,−CH＝,J＝5.4Hz）;7.91（d,1H,−
CH＝,J＝6.4Hz）;8.14（t,1H,NH,J＝4.2Hz）;8.60（t,1
H,NH,J＝4.1Hz）;12.00（bs,1H,COOH） 3,4−ビス〔３−（ベンゾイルチオアセチル）アミド〕
安息香酸（Bz−MABA）の合成 クロロホルム中でＳ−ベンゾイルチオ酢酸を過剰の塩
化チオニルと反応させて製造したばかりの塩化Ｓ−ベン
ゾイルチオアセチル（8.69g、40ミリモル）の乾燥THF
（300ml）溶液に3.4−ジアミノ安息香酸（3.04g、20ミ
リモル）を加え、同時に溶液が褐色になった。溶液を一
晩還流し、その間に沈殿物が生成した。混合物を冷却
し、固体を濾過により分離し、THF、エタノールおよび
ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して淡灰色の
固体を得た。収量5.8g（54％） 元素分析値（C25H20N2O6S2として）： 理論値:C 59.04％ H 3.96％ N 5.51％ 実測値:C 58.82％ H 4.04％ N 5.46％ IR（KBrディスク,cm-1）:3600−2000（br,OH−−Ｎ）;3
340（s,nN-H）;1690,1670,1655,1610および1595（ｓま
たはm,nＣ＝Ｏ）;FAB−MS:m/z＝509（Ｍ＋１）;1H−NMR
（CDCl3中,d/ppm,TMS基準）:4.12および4.14（s,4H,C
H2）;7.50−8.30（m,13H,芳香族水素）:9.85および9.89
（s,2H,NH）;12.99（bs,1H,COOH） ２−（Ｓ−トリフェニルメチルメルカプト）エチルアミ
ノアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−Ｌ−システイン
エチルエステル（Tr2−MA−MAMA）の合成 a:トリフェニルメタノール、TFA;b:臭化ブロモアセチ
ル、TEA、THF;c:S−トリフェニルメチル−２−アミノエ
タンチオール、TEA、塩化メチレン Ｓ−トリフェニルメチル−Ｌ−システインエチルエステ
ル（２） 200mlのTFA中におけるＬ−システインエチルエステル
塩酸塩（18.6g、0.1モル）の溶液にトリフェニルメタノ
ール（52g、0.2モル）を加えた。得られた暗褐色の溶液
を窒素下、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残留物にエタノール（100ml）を加えた。ナトリウ
ムエトキシドの1M溶液（50ml）をエタノール性溶液に加
え、90分間撹拌し、その間に溶液は濁った。混合物を濾
過し、濾液を真空下で濃縮して油状残留物を得た。酢酸
エチル：ヘキサン（1:3）および酢酸エチルを使用する
フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物（除
去しにくい酢酸エチルを幾らか含んでいる）を得、それ
を真空下で保存した。 Ｎ−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−Ｌ−シ
ステインエチルエステル（３） 窒素下、乾燥THF（250ml）中におけるＳ−トリフェニ
ルメチル−Ｌ−システインエチルエステル（18g、46ミ
リモル）およびトリエチルアミン（6.4ml、46ミリモ
ル）を溶液を０℃まで冷却した。乾燥THF（60ml）中に
おける臭化ブロモアセチル（9.28g、46ミリモル）の溶
液を滴加し、その間に溶液は濁った。反応混合物を０℃
で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。油状物を
塩化メチレンおよび水（それぞれ60ml）に分配し、有機
層を５％HCl、NaHCO3で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、濾過し、そして揮発物を除去して所望の生成物
を得た（69％）。 ２−（Ｓ−トリフェニルメチルメルカプト）エチルアミ
ノアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−Ｌ−システイン
エチルエステル（４） 塩化メチレン（10ml）中においてＮ−ブロモアセチル
−Ｓ−トリフェニルメチル−Ｌ−システインエチルエス
テル（1.0g、1.98ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.4ml、2.9ミリモル）の溶液に、Ｓ−トリフェニルメ
チル−２−アミノエタンチオール（0.64g、2.0ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌した。水
（10ml）を加えた。有機層をNaHCO3（２×10ml）、水
（２×10ml）およびブライン（10ml）で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、真空下で濃縮して泡状の生成
物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（3:1）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより22％の収率で生成物
を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）＝751、理論値751.3 リンカーを結合させるのに利用できる１個のカルボン
酸基を有するキシレート化剤の合成をスキーム26に示
す。合成はブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
を用いたCys（Acm）OMeのＮ−アルキル化で開始する。
アルキル化生成物の第２アミンをさらにTeoc基と反応さ
せて保護する。緩酸および緩塩基の両方に対して安定で
あり、硫黄の存在下で除去できる他の保護基もまた使用
することができる。Teoc基は２−（トリメチルシリル）
エチルｐ−ニトロフェニルカーボネートを使用して導入
される。アセタールを水性緩酸で加水分解し、アルデヒ
ドをＳ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオー
ルで還元的にアミノ化する。キレート化剤の遊離アミン
をTeoc基で保護し、メチルエステルを水性塩基で加水分
解して、リンカー修飾環状化合物の反応性基との反応に
すぐ使用できるカルボン酸を得る。 リンカー修飾環状化合物との結合に利用できる１個の
アミンを有するキレート化剤はスキーム27の手順に従っ
て合成することができる。ペプチド合成の標準的なカッ
プリング法の何れかを使用して、Acm保護チオグリコー
ル酸をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミンと
結合させる。TFAを使用してBoc保護基を除去し、そして
得られるアミンをBoc−Cys（Acm）−OHと結合させる。B
oc保護基の除去により、リンカー修飾環状化合物の反応
性基との反応に適した形態でＳ−保護キレート化剤を得
る。 １個以上のリンカー修飾環状化合物中間体がキレート
化剤に結合された式（QLn）dChの放射性標識用試薬およ
び２個以上の環状化合物中間体がキレート化剤を有する
通常のリンカーに結合された式（Ｑ）ｄ′Ln−Chの試薬
もまた本発明の対象である。 ２個のリンカー修飾環状化合物中間体がキレート化剤
に結合された試薬の例を下記に示す（スキーム28および
29）。他の代表的な例を次のスキームに示す。このスキ
ームにおいて、２個のリンカー中間体化合物のアミン基
は示した２個の活性化エステル基と反応して式（QLn）2
Chの本発明の化合物を与える。 上記の硫黄保護基Pgおよび本明細書で特許請求したす
べてのPg基は金属核種との反応で置換することのできる
硫黄保護基であってよい。このような保護基は当業者に
よく知られている。適当な保護基の例は米国特許第4,89
7,255号、第4,965,392号および第4,980,147号に開示さ
れており、これらは参考文献として本明細書に組込まれ
る。 これらの試薬の合成において有用なキレート化剤はCh
ervuらの米国特許第4,883,862号およびBergsteinらの米
国特許第5,279,811号に記載されている。他の有用なキ
レート化剤の合成を次のスキームに示す。 次の例は３種のこのようなキレート化剤の製造法を説
明するものである。スキーム30はそれに標的の環状化合
物を結合させることのできるカルボン酸基を２個有する
N2S2リガンドの合成を示す。合成はＳ−トリフェニルメ
チル−２−ブロモエタンチオールを使用するDL−2,3−
ジアミノコハク酸（Sigman Chemical社製）の２個のア
ミンのアルキル化反応で開始する。カルボン酸を活性化
する時に自己縮合が生じないように、第２アミンを保護
する必要がある。これは標準的なアミン保護基を用いて
行なうことができる。Ｚ基は硫黄のトリチル保護と同時
に酸性条件（HBr/HOAcまたはTFA/トリフルオロメタンス
ルボン酸）下で除去できるため良い選択である。 ２個のカルボン酸基を有する第２のN2S2の合成をスキ
ーム31に示す。Ｓ−トリフェニルメチル−２−ブロモエ
タンチオールを用いたエチレンジアミン−N,N′−ジプ
ロピオン酸（American Tokyo Kasei社製）のアルキル化
は、結合にすぐ使用できるN2S2を与える。アミンは第３
級であるため、保護する必要はない。 スキーム32は反応性求電子基（例えば活性エステル）
を有する標的環状化合物と結合させるためのアミン基を
２個有するN2S2リガンドの合成を示す。ベンジルアミン
とグリオキサールの還元的アミノ化反応はN,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミンを与える。Ｎ−（３−ブロモプ
ロピル）フタルイミドを用いた２種のアミンのアルキル
化は完全に保護されたテトラアミンを与える。２個の第
２アミンのベンジル保護は接触還元により除去され、そ
の後遊離アミンはＳ−トリフェニルメチル−２−ブロモ
エタンチオールでアルキル化されて、完全に保護された
リガンドを与える。第１アミンの選択的脱保護はヒドラ
ジンを用いて行なわれる。 ２個の標的基と１個のキレート化剤が通常のリンカー
に結合された試薬はスキーム33のルートに従って合成す
ることができる。ベンジルアミンをＮ−（３−ブロモプ
ロピル）フタルイミドと反応させてN,N−ビス（３−フ
タルイミドプロピル）ベンジルアミンを得る（Niitsuお
よびSamejima,Chem.Pharm.Bul.,34,1032〜1038（1986
年））。ヒドラジンで処理してフタルイミド保護基を除
去する。次に、N,N−ビス（３−アミノプロピル）ベン
ジルアミンを無水コハク酸と反応させて二酸を得、それ
をDCCおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドでビス活性
エステルに変換する。このビス活性エステルをリンカー
修飾環状化合物に結合させる。水素添加してベンジル保
護基を除去し、活性化キレート化剤と結合させて最終生
成物を得る。 ３個以上の化合物Ｑおよび２個以上のキレート化剤は
スターバーストまたはカスケードデンドリマー（Starbu
rst or cascade dendrimers）をリンカーとして使用す
ることにより互いに結合させることができる。デンドリ
マーは分枝状セグメントを官能化コアーに加え、元のコ
アーの２倍の数の官能基を有する生成物を生成すること
により構成される。この分枝状単位の添加は大きな多官
能分子をもたらす幾つかの世代を通して行なうことがで
きる。１つの例はエチレンジアミンを開始コアーとして
使用するPAMAM（ポリアミドアミン）デンドリマー（Ald
rich Chemical社製）である。スキーム24は標的環状化
合物およびキレート化剤を2:1の比で含有するPAMAMデン
ドリマーを基剤とする放射性薬剤の一般的な製造を示
す。この構造において、世代＝０（ｎ＝１）のデンドリ
マーは２個の標的環状化合物および１個のキレート化剤
を有する。世代＝１（ｎ＝２）のデンドリマーは４個の
標的環状化合物および２個のデンドリマーを有する。標
的環状化合物とキレート化剤の割合および絶対数は結合
反応の化学量論により調節される。 多抗原ペプチド（MAP）系と呼ばれる同様の系が抗体
の生成を容易にするためPosnett,McGrathおよびTamによ
り開発された（J.Biol.Chem.,263,1719（1988年））。
この系はリシン上の２個のアミノ基を使用して固体支持
体上で枝分れした網状構造を構成する。リシン上の２個
の異なるアミノ基は直交して保護できるため、この系に
より結合反応についてより高度の調節が可能になる。ス
キーム35において、４個のリシン基で終るMAP系は最初
にα−アミノ基で４個の標的環状化合物に結合され、次
にε−アミノ基で４個のキレート化剤に結合される。 放射性標識化合物の合成 本発明の放射性標識環状血小板糖タンパク質、II b/I
II a化合物はハロゲン（例えば塩素、フッ素、臭素およ
び沃素）、テクネチウム、インジウムなどの放射性同位
体を使用して、当業者に知られている標準的な合成法に
より合成することができる。好ましい放射性同位体に
は、123I、125I、131I、99mTcおよび111Inが含まれる。 本発明の環状血小板糖タンパク質II b/III a化合物は
直接的に（すなわち、放射性標識を直接的に導入するこ
とにより）、または間接的に（すなわち、化合物に導入
されたキレート化剤を通して放射性標識を化合物に導入
することにより）標識することができる。直接標識にお
いて、当業者に認識されているように、標識はアイソト
ピックまたは非アイソトピックであってよい。アイソト
ピック標識では、環状化合物に存在する１個の基が放射
性同位体と置換（交換）される。非アイソトピック標識
では、放射性同位体はすでに存在している基と置換（交
換）することなく環状化合物に加えられる。 一般に、標識化合物は合成の遅い段階で標識原子をも
たらす方法により製造される。これは放射線化学収量を
最大にし、放射性物質を取り扱う時間を減縮する。短い
半減期の同位体を使用する場合、合成手順を行なうのに
必要な時間と精製法を主として考慮する。放射性薬剤の
合成についてのプロトコルはTubisおよびWolfの“Radio
pharmacy",Wiley−Inter−science,New York（1976
年）;Wolf,Christman,Fowler,Lambrechtの“短寿命の同
位体を使用する放射性薬剤および標識化合物の合成",Ra
diopharmaceuticals and Labeled Compounds,第１巻，
第345〜381頁（1973年）に記載されており、これらの開
示はすべて参考文献として本明細書に組込まれる。 放射性標識がハロゲンである本発明の放射性標識化合
物の製造において、様々な方法を使用することができ
る。本発明のタイプのような芳香族化合物のアイソトピ
ックハロゲン標識のための幾つかの一般的な合成法はヨ
ードデジアゾニゼーション（iododediazonization）、
ヨードデボロベーション（iododeborobation）、ヨード
デスタニレーション（iododestannylation）、ヨードデ
シレーション（iododesilation）、ヨードデタレーショ
ン（iododethallation）およびハロゲン交換反応であ
る。本発明のタイプのような芳香族化合物の非アイソト
ピックハロゲン標識のための最も一般的な合成法はヨー
ド脱プロトン化または求電子性芳香族置換反応である。
これらの方法や別の手段がMerkushevのSynthesis、923
（1988年）およびSeeversらのChem,Rev.,82:575（1982
年）に述べられており、これらの開示はすべて参考文献
として本明細書に組込まれる。 例えば、アイソトピック的に放射性標識された４、５
および６−ハロｔ−プチルオキシカルボニル−３−アミ
ノメチル安息香酸誘導体は非標識化合物の合成について
の上記の一般手順に従って製造することができる。この
ような放射性標識を行なう場合、選択された同位体の半
減期が反応シーケンスの取り扱い時間よりもかなり長い
ものであることが重要である。既知の出発物質には、
２、３および４−ヨード（123I、125Iおよび131I）安息
香酸が含まれる。 ヨード−放射性標識Mamb誘導体はまた、EllisらのAus
t.J.Chem.,26:907（1973年）に記載のようにしてサンド
マイヤー反応によりアニリンからアイソトピック的に製
造することができる。 別法として、このような化合物は例えばWilsonらのJ.
Org,Chem.,51:483（1986年）およびWilburらのJ.Label.
Compound.Radiopharm.,19:1171（1982年）に記載のよう
なトリアルキルシリル合成法の使用;ChumpraditらのJ.M
ed.Chem.,34:877（1991年）およびChumpraditらのJ.Me
t.Chem.,32:1431（1989年）に記載のようなトリアルキ
ルシリル合成法の使用；並びにKabalkaらのJ.Label.Com
pound.Radiopharm.,19:795（1982年）およびKochらのCh
em.Ber.,124:2091（1991年）に記載のようなボロン酸合
成法の使用により、種々の２ステップ反応シーケンスに
よって非標識ブロモまたはヨード誘導体からアイソトピ
ック標識を用いて製造することができる。これらの合成
変換を下記のスキーム36に示す。 本発明の放射性標識化合物の製造において、放射線化
学収量を最大にするため、放射性物質の取り扱い時間を
減縮するため、また短い半減期のハロゲン標識化合物を
製造するため、前記のプロトコルを使用することができ
るが、環状化合物合成の最終ステップの１つととしてア
イソトピックハロゲン標識を行なうことが好ましい。こ
のような遅い段階での標識法の例を下記に示す。 非標識ヨード化合物は上記の２ステップ反応シーケン
スの何れかにより標識誘導体に変換することのできる多
用性の前駆体である。環状化合物のMamb部分に導入する
のに有用な官能基には、ブロモ、ニトロ、トリアルキル
シリル、トリアルキルスズおよびボロン酸基が含まれ
る。これらの前駆体のそれぞれの合成および応用は上記
に記載されている。 その製造の最終段階でのアイソトピック標識による本
発明の環状化合物の放射性沃素化の最も簡単な手段は放
射性沃化物を分子中に存在する安定な沃素原子と置換す
ることである。これは大抵、EllisらのAust.J.Chem.,2
6:907（1973年）に記載のようにして化合物を放射性沃
化物と一緒に適当な溶媒中で加熱することにより行なう
ことができる。芳香族沃化物に適用される場合、極少量
で低濃度の放射性沃化物の使用はほんの僅かな比放射能
の導入をもたらす。この反応シーケンスをスキーム37に
示す。 環状化合物はまた、EllisらのAust.J.Chem.,26:907
（1973年）に記載のようにしてサンドマイヤー反応によ
りアニリンからその製造の最終段階でアイソトピック的
にヨード標識することができる。このアプローチは高い
比放射能を有する標識環状化合物をもたらす。環状化合
物の合成を簡単にするため、ニトロ基はアニリンの理想
的な合成法を与える。 別法として、環状化合物は例えばWilsonらのJ.Org.Ch
em.,51:4833（1986年）およびWilburらのJ.Label.Compo
und.Radiopharm.,19:1171（1982年）に記載のようにト
リアルキルシリル合成法の使用;ChumpraditらのJ.Med.C
hem.,34:877（1991年）およびChumpraditらのJ.Med.Che
m.,32:1431（1989年）に記載のようなトリアルキルシリ
ル合成法の使用；並びにKabalkaらのJ.Label.Compound.
Radiopharm.,19:795（1982年）およびKochらのChem.Be
r.,124:2091（1991年）に記載のようなボロン酸合成法
の使用により、上記のような様々な２ステップ反応シー
ケンスによって非標識ブロモまたはヨード誘導体から、
反応ステップの遅い段階でアイソトピック的に標識する
ことができる。 アイソトピックハロゲン放射性標識を合成スキームの
遅い段階で行なうことのできる関連したアプローチは、
すでにトリアルキルシリル、トリアルキルスズまたはボ
ロン酸基を含有する置換Mamb誘導体を環状化合物に変換
することを包含する。各Mamb誘導体の合成は初めの方の
セクションに記載されている。 前記の環状化合物の合成交換をスキーム38に示す。 標識ヨード誘導体はまた、AroraらのJ.Med.Chem.,30:
918（1987年）に記載のようにしてアミノ、ヒドロキシ
またはメトキシ置換環状化合物から非アイソトピック的
に容易に製造することができる。求電子性芳香族置換反
応はこのような電子供与性置換基の存在により高められ
る。この合成シーケンスをスキーム39および40に示す。 放射性標識ハロゲンの導入についての別のアプローチ
として、メチル置換環状化合物をフリーラジカルハロゲ
ン化条件下、MBSまたはNCSでａ−ハロトルエン誘導体に
変換することができる。求核置換反応により、ハロゲン
化ベンジルを円滑に放射性標識沃化物と置換することが
できる。この合成シーケンスをスキーム41に示す。 主に放射性標識ヨード化合物について説明したが、上
記の化学方法を使用してどの放射性ハロゲン同位体も製
造することができる。 これらの環状化合物の18F誘導体は18F官能化フェニル
中間体の結合により製造することができる。18F−官能
化環状化合物はスキーム42に示されるようにして製造す
ることができる（R.H.MachらのJ.Med.Chem.,36,3707〜3
720（1993年））。ｐ−トリメチルアンモニウム−ベン
ズアルデヒドを〔18F〕CsF/水性DMFと120℃で10分間反
応させ（対応するトリメチルアンモニウムまたはニトロ
基から18F−フェニル化合物を生成するために水性
〔18F〕KF/クリプトフィックス/ACNもまた使用すること
ができる）、次にLAH/THF/ペンタンおよび57％水性HIで
処理してｐ−18F−ベンジル沃化物を得る。 環状化合物中間体シクロ（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−As
p−Mamb）またはリンカー修飾環状化合物シクロ（Ｄ−V
al−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））のアミン官
能基との反応はポジトロン放出断層撮影（PET）に使用
するのに適した18F標識生成物を与えることができる： 放射性標識が金属、例えばテクネチウムまたはインジ
ウムである本発明の放射性標識化合物の製造において、
様々な方法を使用することができる。これらの方法は式
（QLn）dChおよび（Ｑ）ｄ′Ln−Chの本発明の化合物を
標識するのに使用される。このようなテクネチウムまた
はインジウム標識の方法は例えば、CerqueiraらのCircu
lation、第85巻，第１号，第298〜304頁（1992年）;Pak
らのJ.Nucl.Med.,第30巻，第５号，第793頁，第36回An
n.Meet.Soc.Nucl.Med.（1989年）;EppsらのJ.Nucl.Me
d.,第30巻，第５号，第794頁，第36回Ann.Meet.Soc.Nuc
l.Med.（1989年）;PakらのJ.Nucl.Med.,第30巻，第５
号，第794頁，第36回Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.（1989
年）；およびDeanらのJ.Nucl.Med.,第30巻，第５号，第
794頁，第36回Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.（1989年）に開
示されており、これらの開示はすべて参考文として本明
細書に組込まれる。さらに、特定の方法を下記の実施例
に示す。 本発明の環状化合物を標識するための他の有用な方法
は99mTcキレート化剤を（トレーサ濃度で）製造し、そ
れを環状化合物中間体またはリンカー修飾環状化合物に
結合させることを包含する。この方法はプレキレート法
と称する。例えば下記のスキームに示されるように、4,
5−ビス（Ｓ−ベンゾイル）メルカプトアセトアミドペ
ンタン酸（１）を還元条件下で99mTcO4と錯体化して
（２）を生成する。次に、（２）をテトラフルオロフェ
ニル基を含有する活性エステル（３）に変換する。錯体
（３）を（５）または（６）のような適当な環状化合物
中間体と反応させて放射性標識化合物（４）を生成する
ことができる。他の適当なテクネクチウムキレート化剤
は2,3−ビス（Ｓ−ベンゾイル）メルカプトアセトアミ
ド−プロパン酸（７）である。99mTc錯体のHPLC精製は
各ステップで行なうことができる。このアプローチをス
キーム43に示す。 実施例 セクションA.放射性標識用試薬 実施例 １ シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Ac
a））−Ｎ−〔４−（カルボキシ）ベンジル〕−N,N′−
ビス〔（２−トリフェニルメチルチオ）エチル〕−グリ
シンアミド複合体 DMF（350μ）中におけるＮ−〔４−（カルボキシ）
ベンジル〕−N,N′−ビス〔（２−トリフェニルメチル
チオ）エチル〕グリシンアミドＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（0.017ミリモル）、シクロ−（Ｄ−Val
−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））（13.9mg、0.0
15ミリモル）およびEt3N（6.25μ、0.045ミリモル）
の溶液を室温で14時間撹拌した。反応の進行をニンヒド
リンおよびSakaguchi試薬を使用して順相TLC（90:8:2の
CHCl3:MeOH:HOAc）により監視した。DMFを減圧下で除去
した。複合体を0.1％TFAを含有する1.0％／分の勾配の1
8〜36％アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラ
ム（2.1cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結
乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした無色の固体
（11mg、53％）として得た。FAB−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝ 実施例 ２ シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）−Ｎ−
〔４−（カルボキシ）ベンジル〕−N,N′−ビス〔（２
−トリフェニルメチルチオ）エチル〕−グリシンアミド
複合体 DMF（0.6ml）中におけるＮ−〔４−（カルボキシ）ベ
ンジル〕−N,N′−ビス〔（２−トリフェニルメチルチ
オ）エチル〕グリシンアミドＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（30mg、0.033ミリモル）、シクロ−（Ｄ
−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）（23.8mg、0.029ミリ
モル）およびEt3N（12μ、0.087ミリモル）の溶液を
室温で63時間撹拌した。反応の進行をニンヒドリンおよ
びSakaguchi試薬を使用して順相TLC（90:8:2のCHCl3:Me
OH:HOAc）により監視した。DMFを減圧下で除去した。複
合体を0.1％TFAを含有する0.9％／分の勾配の18〜36％
アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18カラム（2.1
cm）における逆相HPLCにより精製し、次に凍結乾燥して
表題化合物のTFA塩をふわふわした無色の固体（24mg、6
0％）として得た。ESI−MS:〔Ｍ＋Ｈ〕＝1397.3 実施例 ３ シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（Ｎ−ヒ
ドラジノ−ニコチニル−５−Aca））TFA塩 パートA.シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（Ｎ−boc−ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））TFA
塩の合成 DMF（0.3ml）中におけるシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））（10mg、0.011ミリモ
ル）、スクシンイミジルboc−ヒドラジノニコチネート
（4.6mg、0.0132ミリモル）の溶液をトリエチルアミン
（0.0061ml、0.044ミリモル）を加え、反応混合物を窒
素下、室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
残留物をアセトニトリル−水の溶液に溶解し、一晩凍結
乾燥してオフホワイト色の固定を得た。0.1％TFAを含有
する2.0％／分の勾配の6.3〜72％水性アセトニトリルを
使用する分取用Vydac C18カラムにおける逆相PLCにより
生成物の一部を精製し、そして凍結乾燥して表題化合物
のTFA塩をふわふわした固体として得た。MS（Ｍ＋Ｈ＝9
38.4849、論理値938.4848） パートB.シクロ（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（Ｎ−ヒドラジノニコチニル−５−Aca））TFA塩への脱
保護 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（Ｎ−b
oc−ヒドラジノニコチニル−５−Aca））TFA塩を98:2の
TFA:アニソール（2ml）の混合物に溶解し、反応混合物
を15分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をア
セトニトリル−水の溶液に溶解し、凍結乾燥して白色の
固体を得た。0.1％TFAを含有する2.0％／分の勾配の6.3
〜72％水性アセトニトリルを使用する分取用Vydac C18
カラムにおける逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥
して表題化合物のTFA塩をふわふわした固体として得
た。MS（Ｍ＋Ｈ＝838.4324、論理値838.4324） 実施例 ４ シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（Ｎ−ヒド
ラジノ−ニコチニル−５−Aca））TFA塩 パートA.シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（Ｎ−boc−ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））TFA
塩の合成 DMF（0.4ml）中におけるシクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））TFA塩（10mg、0.0109ミ
リモル）、スクシンイミジルboc−ヒドラジノニコチネ
ート（4.55mg、0.0131ミリモル）の溶液をトリエチルア
ミン（0.0061ml、0.044ミリモル）を加え、反応混合物
を窒素下、室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残留物をアセトニトリル−水の溶液に溶解し、一晩
凍結乾燥してオフホワイト色の固体を得た。0.1％TFAを
含有する2.0％／分の勾配の6.3〜72％水性アセトニトリ
ルを使用する分取用Vydac C18カラムにおける逆相HPLC
により生成物の一部を精製し、そして凍結乾燥して表題
化合物のTFA塩をふわふわした固体として得た。MS（Ｍ
＋Ｈ＝924.4699、論理値924.4692） パートB.シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（Ｎ−ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））TFA塩への
脱保護 シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（Ｎ−ヒド
ラジノニコチニル−５−Aca））TFA塩： シクロ（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（Ｎ−boc
−ヒドラジノニコチニル−５−Aca））TFA塩を98:2のTF
A:アニソール（2ml）の混合物に溶解し、反応混合物を1
5分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をアセ
トニトリル−水の溶液に溶解し、凍結乾燥して白色の固
体を得た。0.1％TFAを含有する2.07％／分の勾配の6.3
〜85.5％水性アセトニトリルを使用する分取用Vydac C1
8カラムにおける逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾
燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした固体として得
た。MS（Ｍ＋Ｈ＝xx、理論値xx） 実施例 ５ シクロ（（Ｎ−Ｅ−ヒドラジノニコチニル−Ｄ−Lys）
−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）TFA塩の合成 パートA.シクロ−（（Ｎ−Ｅ−boc−ヒドラジノニコチ
ニル−Ｄ−Lys）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）TFA塩の合
成 DMF（0.15ml）中におけるシクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb）、2TFA（4.2mg、0.005ミリモル）、
スクシンイミジルboc−ヒドラジノニコチネート（2.1
g、0.006ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（0.003m
l、0.02ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下、室温
で48時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をア
セトニトリル−水の溶液に溶解し、一番凍結乾燥してオ
フホワイト色の固体を得た。0.1％TFAを含有する1.7％
／分の勾配の6.3〜85.5％水性アセトニトリルを使用す
る分取用Vydac C18カラムにおける逆相HPLCにより精製
し、そして凍結乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわ
した固体として得た。MS（Ｍ＋Ｈ＝839.4157、理論値83
9.4164） パートB.シクロ（（Ｎ−Ｅ−ヒドラジノニコチニル−Ｄ
−Lys）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）TFA塩への脱保護 シクロ−（（Ｎ−Ｅ−ヒドラジノニコチニル−Ｄ−Ly
s）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）TFA塩： シクロ−（（Ｎ−Ｅ−boc−ヒドラジノニコチニル−
Ｄ−Lys）−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）TFA塩（3mg）を9
8:2のTFA:アニソール（2ml）の混合物に溶解し、反応混
合物を15分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物
をアセトニトリル−水の溶液に溶解し、凍結乾燥して白
色の固体を得た。0.1％TFAを含有する2.0％／分の勾配
の6.3〜72％水性アセトニトリルを使用する分取用Vydac
C18カラムにおける逆相HPLCにより精製し、そして凍結
乾燥して表題化合物のTFA塩をふわふわした固体として
得た。MS（Ｍ＋Ｈ＝739.3629、理論値739.3640） 実施例 ６ シクロ（〔DTPA−Ｄ−Lys〕−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b）複合体 208mlの0.1Mボレート（pH9.88）中における250mg（２
ミリモル）のシクロ（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b）の溶液に、室温でDTPA無水物（743mg、10ミリモル）
を一定撹拌しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し
た。溶媒を除去した後に得られる生成物の粗製混合物を
分取用HPLC（Vydac C18カラム、60分にわたる0.1％TFA
を含有する０〜５％勾配のACN、流量20ml/分）により精
製した。２つの主成分を単離した。成分Ａはシクロ−
（〔DTPA−Ｄ−Lys〕−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）であ
る。MS:979.1（Ｍ＋H+） 実施例 ７ 〔シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）〕２
−DTPA複合体 実施例６で合成した成分Ｂは〔シクロ−（Ｄ−Lys−N
MeArg−Gly−Asp−Mamb）〕２−DTPAである。MS:1565.4
（M+） セクションB.放射性標識用化合物 直接標識 実施例 ８ シクロ−（（125I）Ｄ−Tyr−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b） 5mlのバイアルに22mCi（45μ）の水性Na125I、100
μの0.5Mホスフェート緩衝液（pH7.5）、4.5μの1N
HCl、75μの0.1％水性TFAに溶解した75μｇの環状化
合物中間体シクロ−（Ｄ−Tyr−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b）、および50μの水に溶解した50μｇのクロラミン
−Ｔを加えた。反応を１分間継続し、水に溶解した50μ
ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。生成物を分取用
HPLC（Zorbax−Rx C18カラム、流量＝1ml/分、30分にわ
たる100％Ａから100％Ｂまでの勾配：溶媒Ａ＝水中の0.
1％TFA、溶媒Ｂ＝Ａ中の40％エタノール）により精製し
た。生成物の保持時間は30分であった。 実施例 ９ 〔（125I）Ｎ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニル〕−シクロ−（Ｄ−Lry−NMeArg−Gly−Asp−Mam
b） 5mlのバイアルに11.4mCi（25μ）の水性Na125I、10
0μの0.5Mホスフェート緩衝液（pH7.5）、4.5μの1
N HCl、50μの0.1％水性TFAに溶解した50μｇのリン
カー修飾環状化合物〔Ｎ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニル〕−シクロ−（Ｄ−Tyr−NMeArg−Gly
−Asp−Mamb）、および50μの水に溶解した50μｇの
クロラミン−Ｔを加えた。反応を１分間継続し、水に溶
解した50μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。生成
物を実施例10に記載の条件を使用して分取用HPLCにより
精製した。生成物の保持時間は32分であった。 間接標識 実施例 1099m TcO（MAMA）−シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−As
p−Mamb（５−Aca） パートA.脱保護 実施例１に記載の試薬上のトリチル保護基を除去し
た：別のきれいな10ccのバイアルに試薬および0.1mlの
トリフルオロ酢酸（TFA）を加えた。固体が溶解して黄
色の溶液を得た。 パートB.99mTc−グルコヘプトネートの合成 Glucoscan（登録商標）バイアルを1.0mlのMilli−Ｑ
水で再構成した。0.2mlの溶液を取り出してきれいな10c
cのバイアルに加え、次に約200mCiの99mTcO4 -を加え
た。反応を室温で20分間継続した。 パートC.99mTcO（MAMA）−シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb（５−Aca）の合成 パートＡで脱保護した試薬の溶液に、0.2mlの5N NaO
Hおよび0.4mlの0.2Mホスフェート緩衝液（pH6）を加え
た。pHを測定し、必要に応じて６に調整した。この溶液
をすぐに99mTc−グルコヘプトネート溶液バイアルに加
え、クリンプ（crimp）し、100℃で15分間加熱した。約
２分間冷却した後、20μの溶液を方法１を使用してHP
LCにより分析した（表１参照）。 実施例 1199m TcO（MAMA）−シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−As
p−Mamb） パートA.脱保護 実施例２に記載の試薬上のトリチル保護基を除去し
た：別のきれいな10ccのバイアルに試薬および0.1mlの
トリフルオロ酢酸（TFA）を加えた。固体が溶解して黄
色の溶液を得た。 パートB.99mTcO（MAMA）−シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg
−Gly−Asp−Mamb）の合成 パートＡで脱保護した試薬の溶液に、0.2mlの5N NaOH
および0.4mlの0.2Mホスフェート緩衝液（pH6）を加え
た。pHを測定し、必要に応じて６に調整した。この溶液
をすぐに実施例11のパートＢに記載のようにして生成し
た99mTc−グルコヘプトネート溶液バイアルに加え、ク
リンプし、100℃で15分間加熱した。約２分間冷却した
後、20μの溶液を方法１を使用してHPLCにより分析し
た（表１参照）。 実施例 1299m Tc（トリシン）２−シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gl
y−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca）） 1.0mlの水中における70mgのトリシンの溶液に0.05ml
の1.0N NaOHを加え、pHを７まで上げた。生理的食塩水
中における0.1〜1.0mlの99mTcO4−（10〜100mCi）、次
に100μの0.1N HClに溶解した10μｇの実施例３に記
載の試薬および0.1N HClに溶解した100μｇのSnCl2・2H
2Oを加えた。反応を室温で45分間行なった。生成物を方
法１を使用するHPLCおよび方法２を使用するTLCにより
分析した（表１参照）。 実施例 1399m Tc（EDDA）−シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca）） 1.0mlの水中における10mgのエチレンジアミン−N,N′
−二酢酸（EDDA）の溶液に0.05mlの1.0N NaOHを加え、p
Hを７まで上げた。生理的食塩水中における0.1〜1.0ml
の99mTcO4 -（10〜100mCi）、次に100μの0.1N HClに
溶解した50μｇの実施例３に記載の試薬および0.1N HCl
に溶解した100μｇのSnCl2・2H2Oを加えた。反応を室温
で45分間行なった。生成物を方法１を使用するHPLCおよ
び方法２を使用するTLCにより分析した（表１参照）。 実施例 1499m Tc（トリシン）２−シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gl
y−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca）） 1.0mlの水中における70mgのトリシンの溶液に0.05ml
の1.0N NaOHを加え、pHを７まで上げた。生理的食塩水
中における0.1〜1.0mlの99mTcO4 -（10〜100mCi）、次に
100μの0.1N HClに溶解した10μｇの実施例４に記載
の試薬および0.1N HClに溶解した100μｇのSnCl2・2H2O
を加えた。反応を室温で45分間行なった。生成物を方法
１を使用するHPLCおよび方法２を使用するTLCにより分
析した（表１参照）。 実施例 1599m Tc（トリシン）２−シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gl
y−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca）） 1.0mlの水中における70mgのトリシンの溶液に0.05ml
の1.0N NaOHを加え、pHを７まで上げた。生理的食塩水
中における0.1〜1.0mlの99mTcO4 -（10−100mCi）、次に
100μの0.1N HClに溶解した10μｇの実施例５に記載
の試薬および0.1N HClに溶解した100μｇのSnCl2・2H2O
を加えた。反応を室温で45分間行なった。生成物を方法
１を使用するHPLCおよび方法２を使用するTLCにより分
析した（表１参照）。 表 １ 99mTc−標識試薬についての分析値および収率 HPLC保持時間（分） 収率（％） 実施例10 20.4 66 実施例11 19.6 95 実施例12 13.4 95 実施例13 11.5 60 実施例14 11.5 97 実施例15 8.8 90 実施例 16 シクロ−（〔111In−DTPA−Ｄ−Lys〕−NMeArg−Gly−A
sp−Mamb） DuPont−NEN Products社から入手した50μの111InC
l3（0.05M HCl中、約100mCi/ml）を当量の新しく製造し
た1.0M酢酸アンモニウムと化合した。約５分後、0.25ml
の水に溶解した0.1〜1mgの実施例６に記載の試薬を加え
た。反応を室温で30分間行なった。生成物を方法３を使
用するHPLCにより分析した。 実施例 17111 In−DTPA−〔シクロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp
−Mamb）〕２ 水中における0.5mlの実施例７に記載の試薬の溶液
（0.9mg/1ml）に、0.5mlの1N NH4OAc溶液中の111InCl3
（約3mCi）を加えた。混合物を室温で30分間放置し、次
に方法３を使用するHPLCにより分析した（表２参照）。 表 ２ 99mTc−標識試薬についての分析値および収率 HPLC保持時間（分） 収率（％） 実施例16 13.3 97 実施例17 14.5 98 セクションC.プレキレート法による99mTc標識試薬 以下の実施例に記載の99mTc−標識試薬プレキレート
法を使用して合成した。プレキレート法は次のステップ
を包含する：（１）キレート化剤による99mTcのキレー
ト化；（２）得られる錯体上の非配位カルボキシル基の
そのテトラフルオロフェニル（TFP）エステルの生成に
よる活性化；および（３）アミド結合の生成によるTFP
−エステル錯体と環状化合物中間体またはリンカー修飾
環状化合物の結合。 実施例 18 シクロ−（〔〔99mTcO（mapt）〕−−Ｄ−Lys〕−NMeAr
g−Gly−Asp−Mamb） パートA.99mTcのキレート化 きれいな10ccのバイアルに0.35mlのBz−mapt（1N NaO
H中、3.0mg/ml）、0.10mlのSnCl2・2H2O（1N HCl中、10
mg/ml）および生理的食塩水中の200mCiの99mTcO4 -を加
えた。バイアルをクリンプし、100℃の水浴中に25分間
置いた。約２分間冷却した後、10μの溶液を方法１を
使用するHPLCにより分析した。 パートB.活性化 パートＡからの溶液に0.3mlの0.5Mリン酸ナトリウム
（pH6）、0.3mlの2,3,5,6−テトラフルオロフェノール
（90％アセトニトリル中、100mg/ml）、0.3mlの１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（90％アセトニトリル中、100mg/ml）および約0.
1mlの1N HClを加えた。pHを必要に応じてpH6に調整し
た。バイアルをクリンプし、40℃で25分間加熱した。約
２分間冷却した後、20μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した。 パートC.結合 1.0〜2.5mgの環状化合物中間体シクロ−（Ｄ−Lys−N
MeArg−Gly−Asp−Mamb）を0.3mlの0.5Mホスフェート緩
衝液（pH9）に溶解し、パートＢからの溶液に加えた。1
N NaOHを使用してpHを９に調整した。反応混合物を40℃
で30分間加熱した。約２分間冷却した後、25μの溶液
を方法１を使用するHPLCにより分析した（表３参照）。 実施例 19 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（mapt）〕−−５−Aca）） 1.0〜2.5mgのリンカー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−
Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））を0.3mlの
0.5Mホスフェート緩衝液（pH9）に溶解し、実施例18の
パートＢからの溶液に加えた。1N NaOHを使用してpHを
９に調整した。反応混合物を40℃で30分間加熱した。約
２分間冷却した後、25μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した（表３参照）。 実施例 20 シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（mapt）〕−−５−Aca）） 1.0〜2.5mgのリンカー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−
Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））を0.3mlの
0.5Mホスフェート緩衝液（pH9）に溶解し、実施例18の
パートＢからの溶液に加えた。1N NaOHを使用してpHを
９に調整した。反応混合物を40℃で30分間加熱した。約
２分間冷却した後、25μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した（表３参照）。 実施例 21 シクロ−（〔（〔99mTcO（mapt）〕−−５−Aca）Ｄ−L
ys〕−NMeArg−Gly−Asp−Mamb） 1.0〜2.5mgのリンカー修飾環状化合物シクロ−（（５
−Aca）Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）を0.3mlの
0.5Mホスフェート緩衝液（pH9）に溶解し、実施例18の
パートＢからの溶液に加えた。1N NaOHを使用してpHを
９に調整した。反応混合物を40℃で30分間加熱した。約
２分間冷却した後、25μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した（表３参照）。 実施例 22 シクロ−（〔〔99mTcO（MeMAG2gaba）〕−−Ｄ−Lys〕
−NMeArg−Gly−Asp−Mamb） パートA.キレート化 10mlのバイアルに1.0mlの生理的食塩水中の100〜250m
Ciの99mTcO4 -、1.0mlのBz−MeMAG2gaba溶液（0.5Mホス
フェート緩衝液（pH12）中1mg/1mlを加え、次に0.15〜
0.20mlのSnCl2・2H2O（1N HCl中、15mg/3ml）を加え
た。pHを約11に調整し、混合物を100℃で30分間加熱し
た。溶液を方法１を使用するHPLCにより分析した。 パートB.活性化 パートＡからの溶液に0.2mlの1N HCl、0.5mlのテトラ
フルオロフェノール溶液（90％、CH3CN中、100mg/ml）
および0.5mlの（１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−エチルカルボジイミドクロライド）溶液（90
％CH3CN中、100mg/ml）を加えた。pHを6.0に調整し、混
合物を50℃で30分間加熱した。 パートC.結合 1.0〜2.5mgの環状化合物中間体シクロ−（Ｄ−Lys−N
MeArg−Gly−Asp−Mamb）を0.3mlの0.5Mホスフェート緩
衝液（pH9）に溶解し、パートＢからの溶液に加えた。1
N NaOHを使用してpHを９に調整した。反応混合物を40℃
で30分間加熱した。約２分間冷却した後、25μの溶液
を方法１を使用するHPLCにより分析した（表３参照）。 実施例 23 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（MeMAG2gaba）〕-5−Aca）） 1.0〜2.5mgのリンカー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−
Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））を0.3mlの
0.5Mホスフェート緩衝液（pH9）に溶解し、実施例22の
パートＢからの溶液に加えた。1N NaOHを使用してpHを
９に調整した。反応混合物を40℃で30分間加熱した。約
２分間冷却した後、25μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した（表３参照）。 実施例 24 シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（MeMAG2gaba）〕-5−Aca）） 1.0〜2.5mgのリンカー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−
Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（５−Aca））を0.3mlの
0.5Mホスフェート緩衝液（pH9）に溶解し、実施例22の
パートＢからの溶液に加えた。1N NaOHを使用してpHを
９に調整した。反応混合物を40℃で30分間加熱した。約
２分間冷却した後、25μの溶液を方法１を使用するHP
LCにより分析した（表３参照）。 実施例 25 シクロ−（〔〔99mTcO（MAG3）〕−−Ｄ−Lys〕−NMeAr
g−Gly−Asp−Mamb） 本化合物をキレート化剤としてBz−NAG3を使用して実
施例22に記載の手順に従って合成した（表３参照）。 実施例 26 シクロ−（〔〔99mTcO（Me−MAG3）〕−−Ｄ−Lys〕−N
MeArg−Gly−Asp−Mamb） 本化合物をキレート化剤としてBz−NAG3を使用して実
施例22に記載の手順に従って合成した（表３参照）。 実施例 27 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（MeMAG2gaba）〕-5−Aca）） 表題化合物をパートＡでキレート化剤としてBz−Me−
MAG2−ACAを使用し、パートＣでリンカー修飾環状化合
物としてシクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb
（５−Aca））を使用して実施例22に記載の手順に従っ
て製造した（表３参照）。 実施例 28 シクロ−（〔〔99mTcO（MABA）〕−−Ｄ−Lys〕−NMeAr
g−Gly−Asp−Mamb） パートA.キレート化 10mlのバイアルに0.5mlの生理的食塩水中の50〜300mC
iの99mTcO4 -、次に0.5mlのBz−MABA溶液（0.5Mホスフェ
ート緩衝液（pH12）中、1mg/1ml）および0.15mlのNa2S2
O4溶液（0.5Mホスフェート緩衝液（pH11.5）中、5mg/m
l）を加えた。1N NaOHを使用してpHを10〜12に調整し、
混合物を100℃で30分間加熱し、次に方法１を使用するH
PLCにより分析した。 パートB.活性化 パートＡからの溶液に0.2mlの1N HCl、0.5mlのTFP溶
液（90％CH3CN中、50mg/0.5ml）および0.5mlのDCI溶液
（90％CH2CN中、50mg/0.5ml）を加えた。pHを必要に応
じて６に調整し、混合物を45〜50℃で30分間加熱し、次
に方法１を使用するHPLCにより分析した。 パートC.結合 パートＢからの溶液に、0.5mlの0.5Mホスフェート緩
衝液（pH9）に溶解した２〜3mgの環状化合物中間体シク
ロ−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）を加え、次
にpHを9.5〜10に調整した。溶液を50℃で30分間加熱
し、次に方法１を使用するHPLCにより分析した（表３参
照）。 実施例 29 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（MABA）〕−−５−Aca）） 表題化合物をパートＣで環状化合物中間体シクロ−
（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）の代わりにリン
カー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−
Asp−Mamb（５−Aca））を使用して実施例28に記載の手
順に従って合成した。 実施例 30 シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（〔99mTc
O（MABA）〕−−５−Aca）） 表題化合物をパートＣで環状化合物中間体シクロ−
（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）の代わりにリン
カー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−Abu−NMeArg−Gly−
Asp−Mamb（５−Aca））を使用して実施例28に記載の手
順に従って合成した。 実施例 31 シクロ−（〔〔99mTcO（Me−MABA）〕−Ｄ−Lys〕−NMe
Arg−Gly−Asp−Mamb） パートA.脱保護 キレート化剤Ma−MAMA上のトリチル基を1mlの無水ト
リフルオロ酢酸（TFA）に6ml溶解することにより除去し
た。得られる黄色の溶液を室温で５分間放置した。トリ
エチルシラン（0.5ml）を黄色の溶液に加えて透明な２
層混合物を得た。た揮発性物質を減圧下で除去して白色
の残留物を得た。 パートB.エチルエステルの加水分解 パートＡからの白色の残留物に0.5mlの5N NaOHおよび
1mlのTHFを加えた。混合物を水浴（100℃）中で５分間
加熱し、その間に大部分のTHFを蒸発させた。反応混合
物に3mlの0.5Mホスフェート緩衝液（pH11.5）を加え
た。pHを10〜12に調整し、次亜硫酸ナトリウム（15〜30
mg）を加えた。混合物を濾過し、0.5Mホスフェート緩衝
液（pH11.5）を使用して全容量を6mlに調整した。 パートC.キレート化 10mlのバイアルに0.5mlの生理的食塩水中の50〜15mCi
の99mTcO4 -、次に0.5mlのパートＢからのリガンド溶液
を加えた。1N NaOHを使用してpHを10〜12に調整し、混
合物を100℃で30分間加熱し、次に方法１を使用するHPL
Cにより分析した。 パートD.活性化 パートＣからの溶液に0.2mlの1N HCl、0.5mlのTFP溶
液（90％CH3CN中、50mg/0.5ml）および0.5mlのDCI溶液
（90％CH3CN中、50mg/0.5ml）を加えた。pHを必要に応
じて６に調整し、混合物を45〜50℃で30分間加熱し、次
に方法１を使用するHPLCにより分析した。 パートE.結合 パートＤからの溶液に、0.5mlの0.5Mホスフェート緩
衝液（pH9）に溶解した2.5mgの環状化合物中間体シクロ
−（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）を加え、次にp
Hを9.5〜10に調整した。50℃で30分間加熱した後、溶液
を方法１を使用するHPLCにより分析した。 実施例 32 シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）（〔99m
TcO（MA−MAMA）〕−５−Aca）） 表題化合物をパートＥで環状化合物中間体シクロ−
（Ｄ−Lys−NMeArg−Gly−Asp−Mamb）の代わりにリン
カー修飾環状化合物シクロ−（Ｄ−Val−NMeArg−Gly−
Asp−Mamb（５−Aca））を使用して実施例31に記載の手
順に従って合成した。 表 ３ 99mTc−標識試薬についての分析値および収率 HPLC保持時間（分） 収率（％） 実施例18 15.0 60 実施例19 16.2 45 実施例20 15.3 35 実施例21 15.5 55 実施例22 14.3 44 実施例23 15.5 34 実施例24 14.5 70 実施例25 13.2 50 実施例26 13.0 55 実施例27 14.3 40 実施例28 10.2 10 実施例29 19.1 22 実施例30 19.3 22 実施例31 14.8 23 実施例32 16.2 34 分析法 HPLC 方法１ カラム:Vydac C18、250mm×4.6mm、孔径388Å 溶媒A :10mMリン酸ナトリウム、pH6.0 溶媒B :100％アセトニトリル 勾配： ０％Ｂ 30％Ｂ 75％Ｂ ０′ 15′ 25′ 流量:1.0ml/分 NaIプローブにより検出 TLC 方法２ ITLC−SGストリップ、1cm×7.5cm、1:1のアセトン：水
で展開 HPLC 方法３ カラム:Vydac C18、250mm×4.6mm、孔径300Å 溶媒A :10mMリン酸ナトリウム、pH6.0 溶媒B :溶媒Ａ中、75％アセトニトリル 勾配： ５％Ｂ ５％Ｂ 100％Ｂ ０′ ５′ 40′ 流量:1.0ml/分 NaIプローブにより検出 使用効果 本発明の放射性標識化合物は不安定なアンギナ、心筋
梗塞、一時的虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化
症、糖尿病、血栓静脈炎、肺塞栓、あるいは心臓弁のよ
うな人工心臓装置を有する患者に存在するような血栓を
映像化するための放射性薬剤として有用であり、従って
このような現在のまたは潜在的な疾患を診断するために
使用することができる。患者はどの種類の哺乳動物であ
ってもよいが、好ましくは人間である。放射性標識化合
物は単独で施用することができ、または放射性薬剤に適
した担体（carrier）および／または他の診断剤または
治療剤と組合わせて組成物として使用することができ
る。適当な放射性薬剤用担体およびその適当な量は当該
技術分野でよく知られており、例えばRemington's Phar
macentical Sciences,Gennaro,A.R.編、Mack出版社（19
85年）および医薬の分野で標準的な参考テキストである
米国薬局方−国民薬品集22版、Mack出版社（1990年）に
記載されている。好都合には、組成物を安定させるため
に、当業者に知られているもののような他の物質、例え
ば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸、ゲンチジン酸またはクエン酸（またはこれらの
塩）、あるいはナトリウムエチレンジアミン四酢酸（ナ
トリウムEDTA）のような当該技術分野でよま知られてい
る抗酸化剤を加えることができる。このような他の物質
およびその適当な量もまた、上記のようなRemington's
Pharmacentical Sciencesおよび米国薬局方一国民医薬
品集に記載されている。 本発明はまた、本発明の標識化合物を含有する放射性
薬剤キットを包含する。このようなキットは無菌凍結乾
燥形態の標識化合物を含有することができ、また放射性
薬剤に適した再構成液体の無菌容器を含むことができ
る。適当な再構成液体は上記のRemington's Pharmacent
ical Sciencesおよび米国薬局方一国民医薬品集に記載
されている。別法として、このようなキットは本発明の
放射性標識化合物の組成物の無菌容器を含んでもよい。
このようなキットは所望により、他の慣用のキット成
分、例えば１種以上の担体、１個以上の混合用バイアル
を含有することもできる。本発明の標識化合物および担
体の量、これらの成分を混合するための手引き、投与の
プロトコルを示す使用説明書もまた挿入物またはラベル
としてキットに含ませることができる。キットに含まれ
る容器と物質の滅菌および本発明の標識化合物の凍結乾
燥は当業者に知られている慣用の滅菌法および凍結乾燥
法を使用して行なうことができる。 本発明の方法を行なうために、放射性標識化合物は本
化合物と血小板の接触をもたらす何れかの手段により投
与されうるが、一般に濃縮塊注射により静脈内に投与さ
れる。適当な投与量は本明細書を読んだ当業者により容
易に決定される。もちろん、投与量は投与される特定の
化合物；患者の年令、健康、体重または症状の性質およ
び程度；放射性標識の量、標識として使用される特定の
放射性核種、血液からの放射性化合物のクリアランス速
度のような知られている要因に応じて変化する。放射性
標識化合物の投与の許容範囲は例えば、よく知られてい
る、参考テキストであるMedical Exonomica社により出
版されたPhysicians Desk Reference（PDR）for Nuclea
r Medicineに記載されている。上記の考察の幾つかにつ
いての議論はEckelmanらのJ.Nucl.Med.,第209巻、第350
〜357頁（1979年）でなされている。一般手引きによれ
ば、本発明の放射性標識化合物の投与量範囲は約１〜約
40mCiである。 本発明の放射性標識化合物が投与されると、例えばガ
ンマカメラまたはコンピューター断層撮影装置のような
標準的な放射性シンチグラフィー画像システムを使用し
て血栓の存在を可視化することができ、また血栓塞栓症
を検出することができる。このような画像化システムは
当該技術分野でよく知られており、例えばMacovski,A.
のMedical Imaging Systems,Information and Systems
Science Series,Kailath,T.編,Prentice−Hall社（1983
年）で議論されている。特に好ましいのは、単一光子放
出コンピューター断層撮影（SPECT）およびポジトロン
放出断層撮影（PET）である。特に、画像化は放射性シ
ンチグラフィーシステムを使用して患者全体または血栓
生成の疑いがある患者の特定領域をスキャンし、放射性
同位体の信号を検出することにより行なわれる。次に、
検出された信号はシステムにより血栓の画像に変換され
る。得られる画像は例えば核医学の医師のような熟練の
観測者が読取るべきである。本明細書において、前記の
プロセスは患者の“画像化”を意味する。一般に、画像
化は本発明の放射性標識化合物の投与後約１分〜約48時
間の間に行なわれる。画像化の性格な時間は当業者に明
らかなように、例えば使用される放射性同位体の半減期
および投与される化合物のクリアランス速度のような要
因に依存する。好ましくは、画像化は投与後約１分〜約
４時間の間に行なわれる。 特定的に局在させることができ、血栓との親和性が高
く、血栓の存在を検出することができ、そして／または
患者の血栓塞栓症を診断することができる本発明の放射
性標識化合物を利用する利点は、本明細者を読んだ当業
者に容易に理解されよう。 動静脈短絡モデル：成熟した両性の雑種犬（９〜13k
g）をペントバルビタールナトリウム（35mg/kg、静脈
内）で麻酔し、気筒内チューブを通して室内空気を換気
した（12ストローク／分、25ml/kg）。動脈圧を測定す
るために、左頸動脈に生理的食塩水の入ったポリエチレ
ンカテーテル（PE−240）を用いてカニューレ挿入し、S
tatham圧力変換器（P23ID;Oxnard,CA）に連結した。脈
圧信号の減衰により、平均動脈血圧を測定した。四肢誘
導により発生する第II誘導心電図がトリガーとなる心拍
タコメーター（Biotach,Grass Quincy,MA）を使用して
心拍数を観測した。薬物を投与するために、頸静脈にカ
ニューレ挿入（PE−200）した。大腿動脈および大腿静
脈の両方に、シリコン処理された（Sigmacote,Sigma Ch
emical社）、生理的食塩水の入ったポリエチンレンチュ
ーブ（PE−240）を用いてカニューレ挿入し、長さ5cmの
シリコン処理されたチューブ（PE−240）と連結して体
外の動脈−静脈短絡（Ａ−Ｖ）を形成した。ドップラー
地流計（VF−１型、Crystal Biotech社製）および短絡
の周囲にある結流測定プローブ（２〜2.3mm、Titronics
Med.Inst.社製）を使用して短絡の開通性を観測した。
紙の送り速度が10mm/分または25mm/秒のポリグラフ記録
計（7D型、Grass）ですべてのパラメーターを連続して
観測した。 15分の外科手術後の安定期間の終了後、凝塊形成性表
面（４−０編んだ絹糸、長さ5cm、Ethicon社製）を短絡
（コントロールとして働く他の短絡と共に短絡する）に
導入することにより閉塞性血栓を生成した。２つの連続
した１時間の短絡期間を凝塊形成性表面の挿入５分前に
開始する５分間の注入により投与される供試薬剤につい
て使用した。各１時間の短絡期間の終わりの絹糸を注意
して取り出し、重量を計り、そしてウエルカウンターに
より取込み量（％）を測定した。短絡から取り出した絹
糸の全重量から据える前の絹糸の重量を引くことによ
り、血栓の重量を計算した。その結果を表４に示す。血
液クリアランス、全血コラーゲン誘発血小板凝集、トロ
ンビン凝集血小板脱顆粒（血小板ATP放出）、プロトロ
ンビン時間および血小板数の測定のため、最初の短絡の
前とその後30分毎に動脈血を採取した。テンプレート
（template）の出血時間もまた30分間隔で測定した。 犬の深静脈血栓症モデル： このモデルは静脈のフィブリンに富んだ活発に成長す
る血栓の生成に不可欠な３つの要素（凝固性亢進状態、
うっ血時間、低剪断環境）を含む。手順は次の通りであ
る：成熟した両性の雑種犬（９〜13kg）をペントバルビ
タールナトリウム（35mg/kg、静脈内）で麻酔し、気管
内チューブを通して室内空気で換気した（12ストローク
／分、25ml/kg）。動脈圧を測定するために、右頸動脈
に生理的食塩水の入ったポリエチレンカテーテル（PE−
240）を用いてカニューレ挿入し、Statham圧力変換器
（P23ID;Oxnard,CA）に連結した。脈圧信号の減衰によ
り、平均動脈血圧を測定した。四肢誘導により発生する
第II誘導心電図がトリガーとなる心拍タコメーター（Bi
otach,Grass Quincy,MA）を使用して心拍数を観測し
た。薬物を投与するために、右頸静脈にカニューレ挿入
（PE−240）した。両方の頸動脈の5cm部分を単離し、筋
膜を取り除き、そして絹糸で取り囲んだ。静脈流量の間
接測定となるマイクロサーミスタープローブを血管に配
置した。バルーン形塞栓切除カテーテルを使用して15分
間のうっ血を誘発し、その間に凝固性亢進状態が閉塞し
た部分に投与された5Uのトロンビン（American Diagnos
tica社製）により誘発された。15分後、バルーンから空
気を抜くことにより、流れを再び確立した。再流の初め
の５分の間に薬剤を注入し、ガンマシンチグラフィーに
より取り込み量を測定した。実施例12および19について
の結果を図１に示す。 実施例 33 血小板凝集アッセイ： 犬の血液を10mlのクエン酸添加Vacutainer管の中に集
めた。血液を室温において150×ｇで15分間遠心分離
し、そして血小板に富んだ血漿（PRP）を取り出した。
残りの血液を室温において1500×ｇで15分間遠心分離
し、そして血小板に乏しい血漿（PPP）を取り出した。
試料をブランク（100％透過率）としてPPPを使用する凝
集検出計（PAP−４血小板凝集プロフィラー）でアッセ
イした。200μのPRPを各マイクロ試験管に加え、透過
率を０％に設定した。20μの様々なアゴニスト（AD
P、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリン、トロ
ンビン）を各試験管に加え、凝集プロフィールをプロッ
ト（透過率（％）対時間）した。その結果をアゴニスト
誘発血小板凝集の阻害率（％）として表した。IC50測定
のために、試験化合物を血小板の活性化の前に様々な濃
度で加えた。 血小板−フィブリノーゲン結合アッセイ： 125I−フィブリノーゲンと血小板の結合をBennettら
のProc.Natl.Acad.Sci.USA 80:2417〜2422（1983年）に
記載の方法を下記のように幾らか変形して行なった。血
小板フラクションの精製のためのセファロースカラム
に、ヒトのPRP（ｈ−PRP）を加えた。血小板（５×108
細胞）のアリコートを1mMの塩化カルシウムと共に、取
り外しできる96個の穴のプレートに、ヒトのゲル精製血
小板（ｈ−GPP）の活性化の前に加えた。ヒトのゲル精
製血小板の活性化はリガンド、125I−フィブリノーゲン
の存在下でADP、コラーゲン、アラキドネート、エピネ
フリンおよび／またはトロンビンを使用して行なった。
活性化された血小板に結合された125I−フィブリノーゲ
ンを遠心分離により遊離形態で分離し、次にガンマ計数
器で計数した。IC50測定のため、試験化合物を血小板の
活性化の前に様々な濃度で加えた。 本発明の新規な環状糖タンパク質II b/III a化合物は
また血栓崩壊性を有し、すなわちすでに生成している血
小板に富んだフィブリン凝血塊を溶解（分離）すること
ができ、そのため下記の試験でのその活性から明らかな
ように血栓生成の処置に有用である。血栓崩壊に使用す
るのに好ましい本発明の環状化合物には、約1mM未満のI
C50値（すなわち、50％の凝塊溶解を達成することので
きる環状化合物のモル濃度）、好ましくは約0.1mM未満
のIC50値、より好ましくは約0.01mM未満のIC50値、さら
により好ましくは約0.001mM未満のIC50値、そして最も
好ましくは約0.0005mM未満のIC50値を有する化合物が含
まれる。 IC50測定は下記のような標準的な血栓崩壊アッセイを
使用して行うことができる。他の類の好ましい本発明の
血栓崩壊性化合物には、100nM未満、好ましくは10nM、
最も好ましくは0.1〜1.0nMのKdを有する化合物が含まれ
る。 血栓崩壊アッセイ： 採血の少なくとも２週間前から薬物やアスピリンを服
用していない健康な人間の供血者の腕から静脈血を得、
10mlのクエン酸添加Vacutainer管に入れた。血液を室温
において1500×ｇで15分間遠心分離し、血小板に富んだ
血漿（PRP）を取り出した。次に、１×10-3Mのアゴニス
トADP、エピネフリン、コラーゲン、アラキドネート、
セロトニン、トロンビンまたはこれらの混合物をPRPに
加え、そしてPRPを30分間インキュベートした。PRPを室
温において2500×ｇで12分間遠心分離した。上澄みを取
り除き、試験管に残留する血小板を血小板に乏しい血漿
（PPP）中で再懸濁し、それはプラスミノーゲン源とし
て働く。次に、懸濁液をクールター計数器（Coulter El
actronics社製）でアッセイしてゼロ時点における血小
板数を求めた。ゼロ時点後、試験化合物を様々な濃度で
加えた。試験試料を様々な時点で採取し、クールター計
数器を使用してその血小板を計数した。溶解パーセント
を求めるために、試験化合物の添加後の所定の時点にお
ける血小板数をゼロ時点における血小板数から引き、得
られる数をゼロ時点における血小板数で割った。この値
に100を掛けて、試験化合物により達成された凝塊溶解
の百分率を得た。IC50測定のため、試験化合物を様々な
濃度で加え、試験化合物により生じた溶解の百分率を計
算した。 本明細書で引用されたそれぞれの特許および刊行物の
開示はすべて参考文献として本明細書に組込まれる。 本明細書で例示し、説明したものの他に様々な変形態
様があることは、当業者ならば前記の記載から容易に理
解されよう。このような変形態様は本発明の範囲内に包
含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モーサ，シエイカー・アーメド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19352 ―8933．リンカンユニバーシテイ．リン デンサークル４ (72)発明者 スウオリン，マイクル アメリカ合衆国デラウエア州19711― 5679．ニユーアーク．メアリーエツラド ライブ19 (72)発明者 バレツト，ジヨン・アンドルー アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01450．ウエスト グロートン．フオツ クスラン46 (72)発明者 エドワーズ，デイビツド・スコツト アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01803．バーリントン．フアームズドラ イブ123 (72)発明者 ハリス，トマス・デイビツド アメリカ合衆国ニユーハンプシヤー州 03079．セイレム．ザイオンヒルロード 56 (72)発明者 ラージヨパデイエ，ミリンド アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01886―4038．ウエストフオード．ハニ ーサツクルロード21 (72)発明者 リウ，シヨワン アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01824―4742．チエルムスフオード．ジ ユーデイスロード17 (56)参考文献 国際公開91／2750（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開425212（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開327365（ＥＰ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/10 A61K 49/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （QLn）dCh の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 ｄは１〜２であり、Lnは結合基であり、Chは金属キレー
    ターでありそしてＱは式（Ｉ） の化合物であり； R31は、場合によってはLnに対する１個の結合を有して
    いてもよいフェニルまたはナフチル環系であり； R32は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり； ｎ′は１であり； ｎ″は０であり； R1、R2およびR21は、水素であり； Ｊは構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝０）−のＤ−
    異性体アミノ酸〔式中、R3はＨであり;R4はＨであり;R5
    は水素、０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル、
    またはLnに対する１個の結合〕であり； Ｋは、構造−Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）−〔式中、R6
    はC1−C4アルキルであり;R7は−（C1−C7アルキル）Ｘ
    であり； Ｘは （式中、R13はＨである）から選択されたものである〕
    のＬ−異性体アミノ酸であり； Ｌは、−NHCH2C（＝Ｏ）−であり； Ｍは、構造 （式中、ｑ′は１〜２であり;R4はＨであり;R17はＨま
    たはCH3であり;R8は−CO2Hまたは−CO2CH3である）のＬ
    −異性体アミノ酸であり； Chが、群： 〔式中、 A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7は、独立して、それぞ
    れの記載において群:NR40R41、Ｓ、SH、Ｓ（Pg）、Ｏ、
    OH、および電子から選択されたものであり、但し、R40
    またはR41の一方が電子であるときは、他のものもまた
    電子である； Ｗは、単一の結合、CHまたは群:0〜３個のR52で置換さ
    れたC1−C6アルキルおよび０〜３個のR52で置換された
    フェニルから選択されたスペーサー基であり； R40およびR41は、それぞれ独立して、群:Lnに対する１
    個の結合、水素、０〜２個のR52で置換されたC1−C6ア
    ルキル、０〜３個のR52で置換された複素環から選択さ
    れたものであり； R52は、独立して、それぞれの記載において群:Lnに対す
    る１個の結合、＝Ｏ、CO2H、C1−C5アルキルから選択さ
    れたものであり； Pgは、放射性核種との反応によって置換できるチオール
    保護基である〕から選択されたものであり； LnはＱとChとの間の１個の結合であるかまたは式 M1−〔Y1（CR55R56）ｈ（Z1）ｈ″Y2〕ｈ′−M2 〔式中、 M1は、−〔（CH2）gZ1〕ｇ′−（CR55R56）ｇ″−であ
    り、 M2は、−（CR55R56）ｇ″−〔Z1（CH2）ｇ〕ｇ′−であ
    り、 ｇは、独立して０、１または２であり、 ｇ′は、独立して０または１であり、 ｇ″は、０、１、２または３であり、 ｈは、２、３、４、５または６であり、 ｈ′は、１であり、 ｈ″は、０であり、 それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一結
    合、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NH−、NHC（＝Ｏ）から
    選択されたものであり、 Z1は、独立して、それぞれの記載においてC6の飽和、部
    分的に飽和または芳香性の炭素環式環系から選択された
    ものであり、 R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において、
    水素およびC1−C3アルキルから選択されたものである〕
    の化合物である。
  2. 【請求項２】R6がメチル、エチルまたはプロピルである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R31が、 （式中、ダッシュ結合は二重結合でありそしてR31は場
    合によってはLnに対する１個の結合を有していてもよ
    い）から選択されたものである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｑが式（II） 〔上記式において、式（II）中に示されたフェニル環
    は、場合によっては、Lnに対する１個の結合を有してい
    てもよい〕の1,3−ジ置換されたフェニル化合物である
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｑが式（II） （上記式において、Ｊ中のR5はLnに対する１個の結合で
    ある）の1,3−ジ置換されたフェニル化合物である請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】R31が、Lnに対する１個の結合を有し； ＪがＤ−Val、Ｄ−Leu、Ｄ−Ala、Gly、Ｄ−Lys、Ｄ−N
    le、Ｄ−Ileから選択されたものであり； Ｋが、NMeArgであり； Ｌが、Glyであり； ＭがβMeAsp、NMeAsp、Ｄ−Aspから選択されたものであ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Chが、群： 〔式中、 A1、A2、A3およびA4は、独立して、それぞれの記載にお
    いて群:NR40R41、Ｓ、SH、Ｓ（Pg）、OHから選択された
    ものであり； Ｗは、単一の結合、CH、および０〜２個のR52で置換さ
    れたC1−C3アルキルから選択されたスペーサー基であ
    り； R40およびR41は、それぞれ独立して、群:Lnに対する１
    個の結合、水素、０〜２個のR52で置換されたC1−C6ア
    ルキルおよび０〜３個のR52で置換された複素環から選
    択されたものであり； R52は、独立して、それぞれの記載において群:Lnに対す
    る１個の結合、＝Ｏ、−CO2HおよびC1−C5アルキルから
    選択されたものであり； Pgは放射性核種との反応によって置換できるチオール保
    護基である〕から選択されたものである請求項１〜６の
    何れかの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】ｄは１であり；そして Chは、 （式中、A1およびA4は、SHまたはSPgであり;A2およびA3
    は、NR41であり;Wは独立して、群:CHR52、CH2CHR52、CH
    2CH2CHR52およびCHR52C＝Ｏから選択されたものであ
    り；そしてR41およびR52は、独立して水素およびLnに対
    する１個の結合から選択されたものである）および 〔式中、A1はNH2またはＮ＝Ｃ（C1−C3アルキル）（C1
    −C3アルキル）であり;Wは単一結合であり；そしてA2は
    NHR40（式中、R40は、R52で置換された複素環であり、
    該複素環は群：ピリジン、ピラジン、プロリン、フラ
    ン、チオフラン、チアゾールおよびジアジンから選択さ
    れたものでありそしてR52はLnに対する１個の結合であ
    る）である〕から選択されたものである請求項１〜６の
    何れかの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｄは、１であり；そして Chは、 〔式中、A1はNH2またはＮ＝Ｃ（C1−C3アルキル）（C1
    −C3アルキル）であり;Wは単一結合であり；そしてA2は
    NHR40（式中、R40は、R52で置換された複素環であり、
    該複素環はピリジンおよびチアゾールから選択されたも
    のでありそしてR52はLnに対する１個の結合である）で
    ある〕である請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Lnが、 −（CR55R56）ｇ″−〔Y1（CR55R56）hY2〕ｈ′−（CR55R56）ｇ″− 〔式中、 ｇ″は、０、１、２または３であり； ｈは、２、３、４、５または６であり； ｈ′は、１であり； それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一結
    合、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）NH−およびNHC（＝Ｏ）
    から選択されたものであり；そして R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において水
    素である〕である請求項１〜６の何れかの項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Lnが −（CR55R56）ｇ″−〔Y1（CR55R56）hY2〕ｈ′−（CR55R56）ｇ″− 〔式中、 ｇ″は、０、１、２または３であり； ｈは、４または５であり； ｈ′は、１であり； それぞれの記載におけるY1およびY2は、独立して単一結
    合およびＣ（＝Ｏ）NH−から選択されたものであり；そ
    して R55およびR56は、独立して、それぞれの記載において水
    素である〕である請求項１〜６の何れかの項記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】滅菌容器および請求項12の滅菌された医
    薬的に許容し得る化合物の予め定められた量を含有する
    像形成剤を製造するためのキット。
  14. 【請求項１４】請求項１〜12の何れかの化合物および
    群:99mTc、99mTcOおよび111Inから選択された放射性核
    種の複合体からなる像形成剤。
  15. 【請求項１５】請求項12の化合物および群:99mTc、99mT
    cOおよび111Inから選択された放射性核種の複合体から
    なる像形成剤。
  16. 【請求項１６】請求項12の化合物および99mTcの複合体
    からなる像形成剤。
  17. 【請求項１７】 よりなる群から選択される請求項14記載の像形成剤。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ） の直接的な放射線標識された化合物またはその医薬的に
    許容し得る塩。 上記式において、 R31は、フェニルまたはナフチル環系であり； R32は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり； ｎ′は１であり； ｎ″は０であり； R1、R2およびR21は、水素であり； Ｊは、構造−Ｎ（R3）Ｃ（R4）（R5）Ｃ（＝Ｏ）−のＤ
    −異性体アミノ酸（式中、R3はＨであり;R4はＨであり;
    R5は水素、０〜２個のR11で置換されたC1−C8アルキル
    から選択されたものであり;R11は１個または２個以上の
    次の基：−NR13C（＝Ｏ）R13および０〜２個のR12で置
    換されたアリールから選択されたものであり;R12はOHで
    あり;R13は独立して、Ｈ、C1−C6アルキルおよび（ヒド
    ロキシフェニル）−C1−C10アルキルから選択されたも
    のである〕であり； Ｋは、構造 −Ｎ（R6）CH（R7）Ｃ（＝Ｏ）− 〔式中 R6は、C1−C4アルキルであり； R7は、−（C1−C7アルキル）Ｘであり； Ｘは、 （式中、R13はＨである）から選択されたものである〕
    のＬ−異性体アミノ酸であり； Ｌは、−NHCH2C（＝Ｏ）−であり； Ｍは、構造 （式中、ｑ′は１〜２であり;R4はＨであり;R17はＨま
    たはCH3であり;R8は−CO2Hまたは−CO2CH3である）のＬ
    −異性体アミノ酸であり；そして 放射線標識は、123Iまたは125Iであり、そして式（Ｉ）
    に存在するアリール基に結合している。
  19. 【請求項１９】R6がメチル、エチルまたはプロピルであ
    る請求項18の放射線標識された化合物。
  20. 【請求項２０】R31が、 （ダッシュ結合は、二重結合であり、そしてR10およびR
    10aはＨである）から選択されたものである請求項18の
    放射線標識された化合物。
  21. 【請求項２１】式（II） の放射線標識された1,3−ジ置換されたフェニルである
    請求項18の放射線標識された化合物。
  22. 【請求項２２】Ｊが、Ｄ−Val、Ｄ−Leu、Ｄ−Ala、Gl
    y、Ｄ−Lys、Ｄ−Nle、Ｄ−Ileから選択されたものであ
    り； Ｋが、NMeArgであり； Ｌが、Glyであり； Ｍが、Asp;βMeAsp;NMeAspから選択されたものである上
    記式（II）の放射線標識された化合物である請求項21の
    放射線標識された化合物またはその医薬的に許容し得る
    塩。
  23. 【請求項２３】群： から選択される請求項18の放射線標識された化合物。
  24. 【請求項２４】放射線標識が125Iである請求項18〜22の
    何れかの項記載の放射線標識された化合物。
  25. 【請求項２５】放射性医薬的に許容し得る担体および請
    求項18〜22の何れかの項記載の放射線標識された化合物
    からなる血栓塞栓症治療剤。
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