JPH08508498A

JPH08508498A - 血小板糖タンパク質▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａの阻害剤として有用な環状化合物

Info

Publication number: JPH08508498A
Application number: JP6522195A
Authority: JP
Inventors: デクラードウ，ウイリアム・フランク; ジヤクソン，シエアロン・アン; モーサ，シエイカー・アーメド; パルサーサラテイ，アンジユ; スウオリン，マイクル; ラフアルスキー，マリーア
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1996-09-10
Also published as: HU9502832D0; NZ263456A; HUT72896A; FI954556A; CA2159070A1; NO953832D0; EP0691987A1; FI954556A0; WO1994022910A1; PL310896A1; NO953832L; AU6415894A

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ複合体のアンタゴニストとして有用な炭素環式環系を含有する新規な環状化合物、他の治療剤とともにまたは他の治療剤なしにこのような環状化合物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓溶解剤としておよび（または）他の血栓塞栓症疾患を治療するために、他の治療剤とともにまたは他の治療剤なしに、これらの環状化合物を使用する方法に関するものである。本発明は、また、血栓塞栓症疾患を治療するために、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピリジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼまたはこれの組み合わせと組み合わせて本発明の環状化合物を使用する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａの阻害剤として有用な環状化合物発明の分野本発明は、血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ複合体のアンタゴニストとして有用な炭素環式環系を含有する新規な環状化合物、このような環状化合物を他の治療剤と一緒にまたは他の治療剤なしに含有する医薬組成物、ならびに血小板凝集の阻害のために、血栓溶解剤としておよび（または）他の血栓塞栓疾患の治療のために、他の治療剤と一緒にまたは他の治療剤なしに、これらの化合物を使用する方法に関するものである。発明の背景血小板の活性化および生じる血小板の凝集および血小板による因子の分泌は、心臓血管および脳血管の血栓塞栓症疾患を包含する種々な病態生理学的疾患、例えば不安定なアンギナ、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動物硬化症および糖尿病と関連する血栓塞栓症疾患と関係がある。これらの疾患プロセスに対する血小板の寄与は、特に損傷またはプラーク破裂後に動脈壁において凝集物または血小板血栓を形成する血小板の能力に由来する。血小板は止血の維持および動脈血栓症の病因において重要な役割を果たすことが知られている。血小板活性化は、冠動脈血栓溶解中に増強され、遅延された再灌流（reperfusion）および再閉塞をもたらすことができるということが証明されている。アスピリン、チクロピジンおよび血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａに対するモノクローナル抗体を使用した臨床研究は不安定なアンギナ、初期の急性心筋梗塞、一過性の虚血性発作、脳虚血および発作における血小板の関与を生化学的に証明する。血小板は、血小板形状変化、粒状内容物の分泌および凝集を生ずる広範囲の種々なアゴニストによって活性化される。さらに血小板の凝集は、一つの部位に活性化凝固因子を集中させることにより集中血餅形成を行うのに役立つ。アデノシンジホスフェート（ADP）、セロトニン、アラキドン酸、トロンビンおよびコラーゲンを包含するいくつかの内因性アゴニストが確認されている。血小板機能の活性化および凝集にはいくつかの内因性アゴニストが関与しているために、すべてのアゴニストに対して作用する阻害剤は、アゴニスト特異的である現在入手可能な抗血小板薬剤よりもより有効な抗血小板剤である。現在の抗血小板薬剤は、一つの型のアゴニストに対してのみ有効である。これらの薬剤には、アラキドン酸に対して作用するアスピリン；ADPに対して作用するチクロピジン；トロンボキサンA₂に対して作用するトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤または受容体アンタゴニスト；およびトロンビンに対して作用するヒルジンが包含される。最近、すべての既知のアゴニストに共通の経路、すなわち、血小板凝集を仲介する膜タンパク質である血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ複合体（GP IIｂ／III ａ）が確認された。GP IIｂ／IIIａについての最近の論評は、Phillips等（1991 ）Cell 65：359〜362によって与えられる。GP IIｂ／IIIａアンタゴニストの開発は、抗血小板治療のための有望な新規な方法を示す。GP IIｂ／IIIａに対するモノクローナル抗体を使用したヒトにおける最近の研究は、GP IIｂ／IIIａアンタゴニストの抗血栓の利点を示す。現在どんなアゴニストにも応答して、血小板の活性化および凝集を阻害するGP IIｂ／IIIａ-特異的な抗血小板剤が要求されている。このような剤であれば現在入手可能なアゴニスト-特異的な血小板阻害剤よりもより有効な抗血小板治療を意味する。 GP IIｂ／IIIａは刺激されていない血小板上の可溶性タンパク質と結合しないけれども、活性化された血小板中のGP IIｂ／IIIａは、４種の可溶性接着タンパク質、すなわち、フィブリノーゲン、フォンウィレブランド因子、フィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合することが知られている。GP IIｂ／IIIａとフィブリノーゲンおよびフォンウィレブランド因子の結合は、血小板を凝集させる。フィブリノーゲンの結合は、GP IIｂ／IIIａと結合する接着タンパク質に共通であるArg-Gly-Asp（RGD）認識配列により一部仲介される。フィブリノーゲン結合を遮断しそして血小板血栓の形成を防止するいくつかの RGD-含有ペプチドおよび関連化合物が報告されている。例えばCadroy等（1989） J．Clin．Invest．84：939〜944；1990年８月28日特許付与のKlein等の米国特許第4,952,562号；欧州特許出願EP 0319506 A；欧州特許出願EP 0422938 A1；欧州特許出願EP 0422937 A1；欧州特許出願EP 0341915 A2；PCT特許出願WO 89/07609 ；PCT特許出願WO 90/02751；PCT特許出願WO 91/04247；および欧州特許出願EP 0 343085 A1参照。本発明においては、化合物がGP IIｂ／IIIａに対して高い親和性および選択性を有するように、ペプチドを環化する鋳型（template）として構造的に制約のある炭素環式環系を使用する。発明の概要本発明は、血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ複合体のアンタゴニストとして有用な炭素環式環系を含有する新規な環状化合物、このような環状化合物を含有する医薬組成物、ならびに血小板凝集を阻害するために、血栓溶解剤としておよび（または）血栓塞栓症疾患を治療するために、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、これらの化合物を使用する方法に関するものである。本発明は、また、組み合わせ生成物（combination product）、すなわち、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンまたはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバンまたは血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼまたはこれらの組み合わせと組み合わされた本発明の新規な環状化合物を含有する医薬組成物、これらの組み合わせ生成物を含有する医薬キットおよび血小板凝集の阻害のために血栓溶解剤としておよび（または）血栓塞栓症疾患の治療のために、これらの組み合わせ生成物を使用する方法に関するものである。図面の簡単な説明図Ｉ．図Ｉは既に形成された多血小板血餅に対する種々な濃度における環状II ｂ／IIIａアンタゴニスト化合物、シクロ-（D-AbuNMeArg-Gly-Asp-Mamb）（化合物Ａ）およびシクロ-（D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb）（化合物Ｂ）の血小板脱凝集作用および血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に30分間培養することにより形成された。本発明の環状化合物は、血餅に対して有意な溶解作用（化合物Ａについては、約0.0005mMのIC₅₀）を有す。比較すると実質的により高い濃度においてさえも線状ペプチドRGDSは血栓溶解剤としての有効性がはるかに低い。図II．図IIは既に形成された多血小板血餅に対する環状IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物、シクロ-（D-AbuNMeArg-Gly-Asp-Mamb）（化合物Ａ）およびシクロ-（D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb）（化合物Ｂ）、および標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、ウロキナーゼ（UK）およびストレプトキナーゼ（SK）の血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に 30分間培養することにより形成した。化合物Ａおよび化合物Ｂは、何れも、標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼに比較して、有意な血栓溶解作用を示す。図III．図IIIは既に形成された多血小板血餅に対する環状化合物、シクロ-（D -AbuNMeArg-Gly-Asp-Mamb）（化合物Ａ）および標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、ウロキナーゼ（UK）およびストレプトキナーゼ（SK）の単独および組み合わせた場合の血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に30分間培養することによって形成した。化合物Ａは、有意な血栓溶解作用を示し、1.0μMで有意な血餅溶解を与える。さらに組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼと組み合わせた化合物Ａは、化合物Ａ単独よりも有意に良好でありそして単独で投与した両剤の相加効果より有意に良好である。図IV．図IVは、既に形成された多血小板血餅に対する環状IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）（化合物Ｂ）および標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、ウロキナーゼ（U K）およびストレプトキナーゼ（SK）の単独および組み合わせた場合の血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に30分間培養することにより形成した。化合物Ｂは、有意な血栓溶解作用を示し、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼよりも有意に良好な血餅溶解を与える。さらに組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼと組み合わせた化合物Ｂは、化合物Ｂ単独よりも有意に良好でありそして両剤の相加効果よりも有意に良好である。図Ｖ．図Ｖは既に形成された多血小板血餅に対する環状化合物、シクロ-（D-V al-NMeArg-Gly-Asp-MeMamb）（異性体１；実施例68の化合物）（化合物Ｃ）の単独および標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tpA）、ウロキナーゼ（UK）およびストレプトキナーゼ（SK）と組み合わせた場合の血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に30分間培養することにより形成した。化合物Ｃは単独で有意な血栓溶解作用を示す。組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼと組み合わせた場合は、単独で投与した場合の剤の相加効果より大きい血栓溶解作用が達成される。図VI．図VIは既に形成された多血小板血餅に対する環状化合物、シクロ-（D-V al-NMeArg-Gly-Asp-MeMamb）（異性体２；実施例68ａの化合物）（化合物Ｄ）の単独および標準血栓溶解剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、ウロキナーゼ（UK）およびストレプトキナーゼ（SK）と組み合わせた場合の血栓溶解作用を示す。血餅は、血小板をアゴニストと一緒に30分間培養することにより形成した。化合物Ｄは単独で有意な血栓溶解作用を示す。組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼと組み合わせた場合は、単独で投与した場合の剤の相加効果より大きい血栓溶解作用が達成される。図VII．図VIIは、環状糖タンパク質IIｂ／IIIａ化合物、シクロ-（D-Abu-NMeA rg-Gly-Asp-Mamb）（化合物Ａ）の単独または標準血栓溶解剤、ストレプトキナーゼ（SK）と組み合わせた場合の生体内血栓溶解および抗血栓作用を示す。実験は、動脈血栓症動物モデルを使用して実施した。図VIIは、血餅溶解の％としての初期投与の結果を示す。化合物Ａは、単独で良好な生体内血栓溶解効力を示し、そしてストレプトキナーゼと組み合わせた化合物Ａの使用は、生体内血栓溶解効力を増大させ、ストレプトキナーゼの有意に低い投与量を可能にする。この研究は、化合物Ａをストレプトキナーゼとともに投与した場合、生体内における10 0％溶解を達成するのに必要なストレプトキナーゼの投与量の有意な減少を証明する。図VIII．図VIIIａ〜ｄは、ストレプトキナーゼ（SK）または組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）による血栓溶解後の化合物Ａまたは食塩水の投与結果を示す。結果は再閉塞に対する時間および両閉塞の％として記録した。対照としての食塩水は100％の両閉塞を示した。これに反して化合物Ａの投与では事実上再閉塞を生じなかった。発明の詳述〔1〕本発明は、式（Ｉ）：の新規な化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態に関するものである。上記式において、 R³¹は、０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環系であり； R³²は、 -C(=O)-、 -C(=S)-、 -S(=O)₂-、 -S(=O)-、 -P(=Z)(ZR¹³)- から選択されたものであり；ＺはＳまたはＯであり； n″およびn′は、独立して０〜２であり； R¹およびR²²は、独立して次の基：水素、０〜２個のR¹¹で置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜 10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO、 -CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂、 -NR¹⁴SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂ 、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O)NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a 、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシから選択されたものであり； R¹およびR²¹はまた、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n′が２である場合は、R¹またはR²¹はまた、隣接炭素原子上のR¹またはR²¹と一緒になって直接的結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²²およびR²³はまた、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n″が２である場合は、R²²またはR²³はまた、隣接炭素原子上のR²²またはR²³ と一緒になって直接的結合を形成し、それによって隣接炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²¹がＨである場合は、R¹およびR²は、また一緒になって０〜２個のR¹²で置換された５〜８員の炭素環式環を形成していてもよく； R¹¹は、１個または２個以上の次の基； =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO、 -CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、-SO₃ H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-NHC(=NH)NHR¹³、 -C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O)NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a、-OCH₂CO₂H、２ -（１-モルホリノ）エトキシ C₁〜C₅アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、独立して-NR¹³R¹⁴、-CF₃、NO₂、-SO₂R^13aまたは-S(=O)R¹³ ^a から選択された１〜５個の基で置換されている）、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜10 員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²で置換されている）から選択されたものであり； R¹²は１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)-OR¹³ 、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O) N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、-SR¹³ 、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂ CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂ 、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀ アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aは、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基はまた、一緒になって -(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²¹およびR²³は、独立して水素、場合によっては１〜６個のハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル、ベンジル、から選択されたものであり； R²は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁰およびR^10aは、独立して１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)N(R¹³)₂、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NH-N-(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵) 、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-( C₁〜C₄アルキル）-OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(= O)OR^13a、NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R¹³ ^a 、-S(=O)R^13a、-SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル〔C_vF_w（ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)を包含する〕、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂C O₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂ 、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁴は、ＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵は、水素、０〜２個のR¹¹で置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜 10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²で置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO、 -CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、-SO₃ H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-NHC(=NH)NHR¹³、 -C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O)NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a、=NOR¹³、-B(R³ ⁴ )(R³⁵)、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、-SC(=NH)NHR¹³、N₃、-Si (CH₃)₃、(C₁〜C₅アルキル)NHR¹⁶； -(C₀〜C₆アルキル)X； -(CH₂)_mS(O)_p′(CH₂)₂X（式中、ｍ＝１、２およびｐ′＝０〜２である）（式中、Ｘは後述する通りである）から選択されたものであり；そして R³およびR⁴は、また、一緒になっていてもよく； R³およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_t-または-CH₂S(O)_p′C(CH₃)₂-（式中、ｔは２〜４でありそしてｐ′は０〜２である）を形成していてもよく；または R⁴およびR⁵は、また一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸、アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは、構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(C₁〜C₇アルキル)X、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてフェニル上の置換は３または４位である）、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてシクロヘキシル上の置換は３または４位である）、 -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-X（式中、ｍ＝１または２）、 -(CH₂)_mS(O)_p′-(C₁〜C₄アルキル)-X（式中、ｍ＝１または２そしてｐ′＝０〜２）から選択されたものであり； -NH-C(=NH)(NHCN)；-NH-C(=NCN)(NH₂)；-NH-C(=N-OR¹³)(NH₂) から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、また一緒になって（式中、それぞれのｑは独立して１または２であり、ｎは０または１であＬは-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、N(C₁〜C₃アルキル)、ＯまたはＳでありそしてＶは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、ｑ′は０〜２であり； R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり； R⁸は -CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNH-SO₂CF₃、 -PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜1 0員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）-SO₂NHCO R¹³、-CONHSO₂R^13a、-CH₂CONHSO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR^13a、-NHCONHSO₂R^13a、-SO₂ NHCONHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R³⁴およびR³⁵は独立して -OH、 -F、 N(R¹³)₂または C₁〜C₈-アルコキシから選択されたものであり； R³⁴およびR³⁵は、また一緒になって、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミド、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド-エステルを形成していてもよく； R^13bは、（a）C₁〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルケニル、（c）C₂〜C₈アルキニル、（d）C₃〜C₈シクロアルキル、（e）（ｉ）場合によっては、独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON (R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（ii）C3〜C8シクロアルキル、により置換されたC₁〜C₈アルキル、（f）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂ または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（g）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶)CO R³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃、OCOCH₃ 、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換分で置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（h）CH(R³⁶)OR³⁶、（i）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（j）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（k）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（l）CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶、（m）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、（n）CH(R³⁶)CON(R¹³)₂、（o）CH(R³⁶)N(R¹³)₂、から選択されたものであり； R³⁶は、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、N O₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、 -N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、OH、-N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルから選択されたものである；但し、次の条件の少なくとも一つを満たすものとする：（1）R³²は、-C(=O)-でない、または（2）ｐ′は０でない、または（3）ｑ′は０でない、または（4）ｑは０〜１でない、または（5）Ｘは-NH-C(=NH)NHCN、-NH-C(=NCN)(NH₂)または-NH-C(=NOR¹³)NH₂である、または（5）R⁸は、-B(R³⁴)(R³⁵)またはCO₂R^13bである。本発明は、血小板凝集を阻害するために、血栓溶解剤としておよび（または）血栓塞栓疾患を治療するために、上述した化合物（上記条件（1）〜（5）は必要でない）を１種または２種以上の追加的な他の治療剤と組み合わせて使用することを包含する。上述した追加的な他の治療剤は、抗凝固剤例えばワルファリンまたはヘパリン；または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン；トロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバンまたは血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択される。〔2〕本発明は、R³¹が該炭素環式環上の二つの異なる原子において(C(R²³)R²²)_n ″および(C(R²¹)R¹)_n′に結合している上述した化合物を包含する。〔3〕本発明は、 n″が０でありそしてn′が０であり； n″が０でありそしてn′が１であり； n″が０でありそしてn′が２であり； n″が１でありそしてn′が０であり； n″が１でありそしてn′が１であり； n″が１でありそしてn′が２であり； n″が２でありそしてn′が０であり； n″が２でありそしてn′が１であり；または n″が２でありそしてn′が２である化合物を包含する。〔4〕本発明は、R⁶がメチル、エチルまたはプロピルである上記式（Ｉ）の化合物を包含する。〔5〕本発明は、式の上記化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態を包含する。但し、上記式において、 R³¹は、０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環系であり； R³²は、-C(=O)-、 -C(=S)-、 -S(=O)₂- から選択されたものであり；Ｚは、ＳまたはＯであり； n″およびn′は、独立して０〜２であり； R¹およびR²²は独立して次の基：水素、０〜２個のR¹¹により置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₆〜C₁₀ビシクロアルキル、０〜２個のR¹²により置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜 10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO、 -CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、-SO₃ H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-CH₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-NH C(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、NO₂ から選択されたものであり； R¹およびR²¹、また、一緒になって０〜２個のR¹²により置換された５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n′が２である場合は、R¹またはR²¹はまた、隣接炭素原子上のR¹またはR²¹と一緒になって直接的な結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²²およびR²³はまた、一緒になって０〜２個のR¹²により置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n″が２である場合は、R²²またはR²³はまた、隣接炭素原子上のR²²またはR²³ と一緒になって直接的な結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²¹がＨである場合は、R¹およびR²は、また、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された５〜８員の炭素環式環を形成していてもよく； R¹¹は、１個または２個以上の次の基： =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO、 -CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂、 -NR¹⁴SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-CH₂N(R¹³ )₂、-N(R¹³)₂、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂； C₁〜C₅アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル（-NR¹³R¹⁴、-CF₃、 NO₂、-SO₂R¹³または-S(=O)R^13aにより置換されている）、０〜２個のR¹²により置換されたアリール、独立してしてＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）から選択されたものであり； R¹²は、１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)-OR¹³ 、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N-(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O )N(R¹³)₂、-NR¹³-SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、- SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-O CH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは-N(R¹³)₂ 、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aで置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜 C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃ 〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aは、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基はまた一緒になって-( CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²¹およびR²³は、独立して水素、場合によっては１〜６個のハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル、ベンジル、から選択されたものであり； R²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁰およびR^10aは、独立して１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆ シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)-OR¹³ 、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N-(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O )N(R¹³)₂、-NR¹³-SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、- SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨまたはCH₃であり； R⁴はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR¹⁶ （式中、ｓ＝３〜５）であり； R³およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_t-（ｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成していてもよく；または R⁴およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸、アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(C₁〜C₇アルキル)X （式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてフェニル上の置換は３または４-位である）、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてシクロヘキシル上の置換は３または４-位である）、 -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-X、（ｍ＝１または２） -(CH₂)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-X、（ｍ＝１または２）から選択されたものであり；Ｘは、-NH-C(=NH)(NH₂)、-NHR¹³、-C(=NH)(NH₂)、-SC(NH)-NH₂から選択されたものであり； R⁶およびR⁷はまた、一緒になって（式中ｎは０または１でありそしてＸは-NH₂または-NH-C(=NH)(NH₂)である）を形成していてもよく；Ｌは、-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、N(C₁〜C₃アルキル)、ＯまたはＳであり、そしてＶは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、 q′は０〜２であり、 R17はＨ、C₁〜C₃アルキルであり、 R⁸は、 -CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNH-SO₂CF₃、 -PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を示す）、-SO₂ NHCOR¹³、-CONHSO₂R^13a、-CH₂CONH-SO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR^13a、-NHCONHSO₂R^13a 、-SO₂NHCONHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ- 異性体アミノ酸であり； R³⁴およびR³⁵は、独立して -OH、 -F、 -NR¹³R¹⁴または C₁〜C₈アルコキシから選択されたものであり； R³⁴およびR³⁵は、また一緒になって、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、鎖また環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミド、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド-エステルを形成していてもよく； R^13bは、（a）C₁〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルケニル、（c）C₂〜C₈アルキニル、（d）C₃〜C₈シクロアルキル、（e）（ｉ）場合によっては、独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON (R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、により置換されたC₁〜C₈アルキル、（f）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂ または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（g）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、 N(R³⁶)COR³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃ 、OCOCH₃、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換分で置換されたC₂〜 C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（h）CH(R³⁶)OR³⁸、（i）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（j）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（k）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（l）CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶、（m）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、（n）CH(R³⁶)CON(R¹³)₂、（o）CH(R³⁶)N(R¹³)₂、から選択されたものであり； R³⁶は、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、 -OH、-N(R¹³)₂、-CO₂R₁₃、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、N O₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、 -N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、OH、-N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰はＨ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルから選択されたものである。〔6〕本発明は、R³¹が（a）０〜３個のR¹⁰またはR^10aで置換された６員の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環、（b）０〜４個のR¹⁰またはR^10aで置換された８〜11員の飽和、部分的に飽和または芳香族縮合二環式炭素環式環、または（c）０〜４個のR¹⁰またはR^10aで置換された14員の飽和、部分的に飽和または芳香族縮合三環式炭素環式環からなる群から選択されたものである上記化合物を包含する。〔7〕本発明は、R³¹が、（a）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰により置換されている）の６員の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環、（b）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されている）の10員の飽和、部分的に飽和または芳香族二環式炭素環式環、（c）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されている）の９員の飽和、部分的に飽和または芳香族二環式炭素環式環からなる群から選択されたものである上記式（Ｉ）の化合物を包含する。〔8〕本発明は、R³¹が（式中、点線の結合は、単一結合または二重結合でありそしてR³¹は独立して０〜３個のR¹⁰またはR^10aにより置換されていてもよい）から選択されたものであり； n″が０または１であり； n′が０〜２である、式（Ｉ）の化合物を包含する。〔9〕本発明は、R¹およびR²²が独立してフェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NO R¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O )OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)-OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C( =O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³-C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R¹ ^3a 、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、-SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁ 〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aで置換されている）から選択されたものである上記式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明は、R³¹が、（式中、R³¹は独立して０〜３個のR¹⁰またはR^10aで置換されていてもよい）から選択されたものであり； n″が０または１であり； n′が０〜２であり； R¹およびR²²が、独立としてＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニル-(C₂〜C₄)アルキル、C₁〜C₄アルコキシから選択されたものであり； R²¹およびR²³が独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R²がＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹³が独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aが、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀ アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基は、また、一緒になって-(CH)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴が、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R¹⁰およびR^10aが独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁ 〜C₄アルコキシから選択されたものであり；Ｊが、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³がＨまたはCH₃であり； R⁴がＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵がＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、-(CH₂)sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNH R¹⁶（式中、ｓ＝３〜５）であり； R¹⁶が、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸またはアミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり； R³およびR⁵が、また、一緒になって-(CH₂)_t-（ｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成していてもよく； R⁴およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_u-（ｕ＝２〜５）を形成していてもよく；Ｋが、構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶がＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷が、 -(CH₂)_rX（式中ｒ＝３〜６）、 -(CH₂)_mS(CH₂)₂X（式中、ｍ＝１または２）、 -(C₃〜C₇アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)、 -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)（式中、ｍ＝１または２）、 -(CH₂)_m-S-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)（式中、ｍ＝１または２）であり；Ｘが、-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)であり；または R⁶およびR⁷が、また一緒になって（式中ｎは０または１でありそしてＸは-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)である）を形成していてもよく；Ｌが、-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、ＯまたはＳであり、そしてｖは１または２である）であり；Ｍが、構造〔式中、 q′は０〜２であり、 R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり、 R⁸は、-CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNHSO₂ CF₃、-PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を示す）、 -SO₂NHCOR¹³、-CONHSO₂R^13a、-CH₂CONHSO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR^13a、-NHCONHSO₂R¹ ^3a 、-SO₂NHCONHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ -異性体アミノ酸であり； R^13bが、（a）C₁〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルケニル、（C）C₂〜C₈アルキニル、（d）C₃〜C₈シクロアルキル、（e）（ｉ）場合によっては、独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON (R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、またはで置換されたC₁〜C₈アルキル、（f）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、 CON(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（g）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶)CO R³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃、OCOCH₃ 、CF₃、s(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換分により置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（h）CH(R³⁶)OR³⁸、（i）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（j）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（k）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（l）CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶、（m）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、（n）CH(R³⁶)CON(R¹³)₂、（o）CH(R³⁶)N(R¹³)₂、から選択されたものであり； R³⁶が、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷が、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³⁾ ₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸が、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³⁾ ₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている）、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹が、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、OH、-N(R¹ ³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2 v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰がＨ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルから選択されたものである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態を包含する。〔10〕本発明の好ましい化合物はフェニル環がさらに０〜３個のR¹⁰により置換されている式（II）〔式中、 R¹⁰は、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシから選択されたものであり； R¹は、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₁〜C₄）アルキルであり； R²はＨまたはメチルであり； R¹³は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aはC₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀)アルキルアリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基は、また、一緒になって-(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨまたはCH₃であり； R⁴はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、-(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、-(CH₂)_sN HR¹⁶（式中、ｓ＝３〜５である）であり； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸またはアミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり； R³およびR⁵はまた、一緒になって-CH₂CH₂CH₂-を形成していてもよく；また R⁴およびR⁵は、また一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく；Ｋは、構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(CH₂)_rX（式中ｒ＝３〜６）、 -(CH₂)_mS(CH₂)₂X（式中、ｍ＝１または２）、 -(C₃〜C₇アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)、 -(CH₂)_m-O-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)（式中、ｍ＝１または２）、 -(CH₂)_m-S-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)（式中、ｍ＝１または２）であり；Ｘは、-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)であり（但し、ｒ＝４である場合は、Ｘは-N H₂でない）； R⁶およびR⁷は、また一緒になって（式中ｎは０または１でありそしてＸは-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)である）を形成していてもよく；Ｌは、-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、ＯまたはＳであり、そしてｖは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、ｑ′は０〜２であり、 R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり、 R⁸は、-CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNHSO₂ CF₃、-PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-S O₂NHCOR¹³、-CONHSO₂R^13a、-CH₂CO-NHSO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR^13a、-NHCONHSO₂R¹³ ^a 、-SO₂NHCONHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ- 異性体のアミノ酸であり； R^13bは、（a）C₂〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルキニル、（c）（ｉ）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON( R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキルで置換されたC₁〜C₈アルキル（e）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、 -S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分で置換されたアリール、（f）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶) COR³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃、OCOC H₃、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換分で置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（g）CH(R³⁶)OR³⁸、（h）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（i）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（j）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（k）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、から選択されたものであり； R³⁶は独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは独立して、（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N(R¹³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N(R¹³ )2、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は（a）Ｈ（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは独立して、（ｉ）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ、（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、N O₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、 -N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N(R¹³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰は、Ｈ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルである〕の1,3-ジ置換されたフェニル化合物である。〔11〕本発明の好ましい化合物は、式（II）のフェニル環が０〜２個のR¹⁰またはR^10aで置換されている上記式（II）〔式中、 R¹⁰またはR^10aは、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁ 〜C₄アルコキシから選択されたものであり； R¹はＨであり； R²はＨであり； R¹³は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aはC₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基は、また、一緒になって-(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり；Ｊは、β-Alaまたは式-N(R³)CH(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨでありそしてR⁵はＨ、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CH₂ CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂SCH₃、CH₂CH(CH₃)₂、(CH₂)₄NH₂、(C₃〜C₅アルキル)N HR¹⁶であるか、または R³はCH₃でありそしてR⁵はＨであるか、または R³およびR⁵はまた、一緒になって-CH₂CH₂CH₂-を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸またはアミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは、式-N(CH₃)CH(R⁷)C(=O)-（式中、R⁷は-(CH₂)₃NHC(=NH)(NH₂)である）のＬ-異性体アミノ酸であり；Ｌは、-NHCH₂C(=O)-であり；Ｍは、構造〔式中、q′は１であり、R⁴はＨまたはCH₃であり、R¹⁷はＨでありそしてR⁸は-CO₂ H、-SO₃H、-CO₂R^13bである）のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R^13bは、独立して -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷； -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸；から選択されたものであり； R³⁶はC₁〜C₄の線状アルキルまたはＨであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N(R¹³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（ｉ）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、- N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、 -S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N(R¹³ )₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹はC₁〜C₄アルキル、ベンジルまたはフェニルである〕の化合物である。〔12〕本発明の好ましい化合物は、式（II）〔式中、 R¹およびR²は、独立してＨ、メチルから選択されたものであり；ＪはD-Val、Ｄ-２-アミノ酪酸、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pro、D-Ser、D-Lys、 β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D-Tyr、Ala、N^ε-ｐ -アジドベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｐ-ベンゾイルベンゾイル -D-Lys、N^ε-トリプトファニル-D-Lys、N^ε-ｏ-ベンジルベンゾイル-D-Lys、N^ε -ｐ-アセチルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ダンシル-D-Lys、N^ε-グリシル-D-Lys、N^ε -グリシル-ｐ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｐ-フェニルベンゾイル-D-L ys、N^ε-ｍ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｏ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys から選択されたものであり；ＫはNMeArg、Argから選択されたものであり；ＬはGly、β-Ala、Alaから選択されたものであり；ＭはAsp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp； Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）；および Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択されたものである〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。〔13〕本発明の好ましい化合物は、式（II）〔式中、 R¹およびR²は、独立してＨ、メチルから選択されたものであり；ＪはD-Val、Ｄ-２-アミノ酪酸、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pro、D-Ser、D-Lys、 β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D-Tyr、Alaから選択されたものであり；ＫはNMeArgから選択されたものであり；ＬはGlyであり；ＭはAsp；αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp； Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択されたものである〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。〔14〕本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。 R¹およびR²が、Ｈであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyであり；そしてＭがAsp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyであり；そしてＭがAsp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（ II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（I I）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（I I）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（ II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジメチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジエチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン- ４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジメチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジエチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２- オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物。 R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物。本発明において、上記化合物は、糖タンパク質IIｂ／IIIａ（GPIIｂ／IIIａ）の阻害剤として有用であるということが発見された。上述したように、GPIIｂ／ IIIａは、血小板の活性化および凝集のプロセスを仲介する。本発明の化合物は、すべての既知の内因性血小板アゴニストにより誘発される血小板の活性化および凝集を阻害する。本発明は、また、上述した化合物の医薬的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することによって、例えば不安定なアンギナ、最初のまたは再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動脈硬化症、深静脈血栓症、肺塞栓症また糖尿病に関連した血栓塞栓症疾患を包含する、動脈または静脈の心臓血管または脳血管の血栓塞栓症疾患のような血小板の活性化および凝集が関与する疾患を治療（予防を含む）する方法を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物における血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻害し、血小板の凝集を阻害し、血栓形成または塞栓形成を処理しまたは血栓形成または塞栓形成を予防するのに有用である。本発明の化合物は哺乳動物におけるフィブリノーゲンがその受容体部位において作用することを遮断する医薬として使用することができる。本発明の化合物は、また、適当な抗凝固剤または凝固阻害剤、例えばヘパリンまたはワルファリン、または抗血小板剤または血小板阻害剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンと合する、すなわち一緒に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバンと合する、すなわち一緒に投与することができる。本発明の化合物は、また、血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤、例えばプラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼと合する、すなわち一緒に投与することもできる。本発明の化合物は、また、上述した治療剤の組み合わせおよび（または）他の治療剤と合する、すなわち一緒に投与することもできる。このような組み合わせ生成物は、特に血栓塞栓症疾患の治療（予防を含む）に上述したように使用する場合において、相乗作用または本発明の化合物により与えられる作用に相加された作用を達成するために使用することができる。本発明のGP IIｂ／IIIａアンタゴニストは、既知の血小板活性化因子の何れかまたはこれらの組み合わせによって誘発される血小板凝集に対して必要な最終共通経路において血小板凝集を阻害する。他方において、α-顆粒（PAI-1）または濃染顆粒（セロトニン）からの種々な重要な生体分子の血小板顆粒分泌は、GP I Iｂ／IIIａアンタゴニストにより影響されない。血小板から分泌されたこれらの分子は、動脈血管れん縮（セロトニン）および自然溶解の効率の減少（PAI-1）において重要な役割を果す。それ故に、これらの機構に影響を与える他の薬剤と本発明の化合物の組み合わせは、多くの異なる異質性血栓塞栓症疾患に対して、特に有効な治療を与える。血小板GP IIｂ／IIIａ受容体に対して高い親和性（Kd＜0.01μM）を有する本発明のGP IIｂ／IIIａアンタゴニストは、血栓症形成の予防においてばかりでなく、また、血小板多血栓の溶解の促進において非常に有効であり、それによって急性および慢性の血栓塞栓症疾患におけるこのような抗血小板剤の大なる利用性を与えることが期待される。このような手段は、血栓溶解治療における有効な補助治療である。事実、血栓溶解治療後の血小板活性化は、再開通の遅延および突然の閉塞（再閉塞）において有意な役割を有している。本明細書において使用される抗凝固剤（または凝固阻害剤）なる用語は、血液凝固を阻害する剤を示す。このような剤は、ワルファリン、ヘパリンまたは低分子量のヘパリン（LMWH）（これらの医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む）を包含する。効力の理由で好ましい抗凝固剤は、ワルファリンまたはヘパリンまたはLMWHである。使用されるワルファリンは、結晶性のワルファリンまたは無定形のナトリウムワルファリンである。使用されるヘパリンは、例えばそのナトリウムまたはサルフェート塩である。本明細書において使用される抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、例えば血小板の凝集、粘着または顆粒分泌を阻害することによって、血小板機能を阻害する剤を示す。このような剤は、種々の既知の非-ステロイド性抗炎症薬剤（NSAIDS）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む）を包含する。NSAIDSの中で、よく研究されそして良好な結果をもって広く使用されているアスピリンおよび１日に１回投与したときにその抗血小板作用を示すピロキシカム、特にアスピリンが好ましい化合物である。ピロキシカムはPfizer Inc．（New York，NY）からFELDANE^TMとして商業的に入手できる。他の適当な抗血小板剤は、チクロピジン（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む）を包含する。チクロピジンは、また、使用に際して胃腸管に対しておだやかであることが知られているので、好ましい化合物である。さらに、他の適当な血小板阻害剤は、トロンボキサン-A2-受容体アンタゴニストおよびトロンボキサン-A2-シンセターゼ阻害剤ならびにその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する。本明細書において使用されるトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）なる用語はセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することによって、種々なトロンビン仲介プロセス、例えばトロンビン−仲介血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集および（または）プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-１および（または）セロトニンの顆粒分泌）および（または）フィブリン形成が破壊される。このような阻害剤は、ボロペプチド、ヒルジンおよびアルガトロバン（その医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを含む）を包含する。好ましくは、トロンビン阻害剤は、ボロペプチドである。ボロペプチドは、ボロン酸のＮ-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその相当するインチオウロニウム類似体のＣ-末端α-アミノボロン酸誘導体を意味する。本明細書において使用されるヒルジンなる用語は、以下ジスルファトヒルジンのようなヒルジン類似体と称されるヒルジンの適当な誘導体または類似体を包含する。好ましいボロペプチドトロンビン阻害剤は、Kettner等の米国特許第5,187,157 号および欧州特許出願公開293 881 A2に記載されている化合物を包含する。これらの特許の開示を参照として本明細書に引用する。他の適当なボロペプチドトロンビン阻害剤は、PCT特許出願公開92/07869および欧州特許出願公開471 651 A2 に開示されている化合物を包含する。これらの特許の開示を、参照として本明細書に引用する。本明細書において使用される血栓溶解剤（またはフィブリン溶解剤）なる用語は、血餅（血栓）を溶解する剤を示す。このような剤は、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む）を包含する。組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）は、Genentech社（カリフォルニア、南サンフランシスコ）から商業的に入手することができる。本明細書において使用されるアニストレプラーゼなる用語は、例えば欧州特許出願No．0 28 489に記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。この特許の開示を、参照として本明細書に引用する。アニストレプラーゼは、EMINASE^TMの商品名で英国Middlesex のBeecham Groupら商業的に入手することができる。本明細書において使用されるウロキナーゼなる用語は、二重および単一鎖のウロキナーゼを示す。後者は、また、本明細書において、プロウロキナーゼと称される。本発明の環状化合物を、適当な抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓溶解剤と合する、すなわち一緒に投与する組み合わせ生成物は、これらの化合物および剤単独以上の効能上の利点を与えそしてそれぞれの低い投与量を使用しながらそうなすことができる。低い投与量は、副作用の可能性を最小にし、それによって安全性の限界を増大することができる。結晶性ナトリウムワルファリンを包含する抗凝固剤単独を使用した臨床研究は、冠動脈疾患の治療または二次的予防における抗凝固剤の効能の証拠を与える。急性心筋梗塞の治療の三つの公表された無作為比較対照試験のうち、経口抗凝固剤は、一つの研究において、全体の死亡率および再梗塞の頻度を有意に減少した。心筋梗塞の二次的予防における経口的抗凝固剤の四つの公表された大規模な無作為比較対照試験のうち、三つの試験は、再梗塞の発生および初期死亡率の減少を示唆した。一つの追加的な研究であるワルファリン再梗塞研究は、また、最近、偽薬で処理したヒトに比較して、ワルファリンで処理した心筋梗塞のヒトの死亡率、再梗塞、発作の有意な減少を示した。冠動脈疾患の予防および治療におけるアセチルサリチル酸（ASA）単独のような抗血小板剤を使用した研究の結果は、また有望であった。不安定なアンギナの患者において、ASAは、二つの大規模な無作為な二重盲偽薬−比較対照臨床研究において、後の心筋梗塞の発生および死亡率を減少することを示した。さらに、 ASAは、集合したデータが再梗塞および死亡率の減少を示唆するいくつかの試験からのデータを基にして心筋梗塞の二次的予防に使用する認可をうけている。さらに、冠動脈疾患の一次的予防についてASAを評価する二つの最近の研究が劇的なまたは不条理な利点をもって報告されている。冠動脈疾患における利用性以外に、ASAおよびチクロピジンのような血小板機能を阻害する剤は、脳血管疾患のヒトにおける発作の予防に有効であることが証明されている。九つの無作為的試験から集めたデータは、一過性脳虚血発作（TIAs）のヒトにおける完成卒中の危険を減少するASA単独の効能を圧倒的な証拠を与える。最近チクロピジン単独がまた、TIAsの治療における効能を有することが証明されている。ボロペプチドのようなトロンビン阻害剤に関しては研究は、このような化合物がトロンビン仲介プロセスの制御に対するすぐれた候補を与えることを証明している。他のトロンビン阻害剤であるヒルジンを使用した研究は、この剤が静脈および動脈血栓症の治療に有効な化合物であることを証明している。急性心筋梗塞の患者の治療における現在の療法は、プラスミノーゲンアクチベーター例えばtPA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼのような血栓溶解剤を包含する。これらの標準の血栓溶解剤は、単独で使用した場合に、血小板−多フィブリン血餅を分解するプラスミンの発作を促進する。しかしながら、血栓塞栓症疾患は、さまざまな病態生理学的性質（adiverse p athophysiological makeup）を有していることが知られている。このような疾患のさまざまな病態生理学的特質を考慮に入れたそして種々な病態生理学的見地のそれぞれを改善する成分を含有するこれらの疾患を治療する治療的手段が要求される。本発明の新規な環状化合物と組み合わされた、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはペパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせを含有する組み合わせ生成物は、このような手段を提供することができる。さらに、相加的または相乗的作用が関係する場合に可能であるが、それぞれの成分の低投与量を投与することによって、それぞれを単独に多量投与することに関連したすべての副作用の発生が有意に減少される。また、本発明の好ましい実施態様におけるように都合のよい単一の投与形態を与える場合は、一般に、このように患者にとって一層都合がよくなることから患者の応諾が増える結果となることが認められる。また、単一の形態であれば、単一の投与形態では利用できない医薬の同時服用に関連してしばしば患者が混乱するということが減少する。抗凝固剤と本発明の化合物、または抗血小板剤と本発明の化合物、またはトロンビン阻害剤と本発明の化合物、または血栓溶解剤と本発明の化合物、またはこれらのものの組み合わせである本発明による組み合わせは、このような必要性に応えることを目的とする。 GP IIｂ／IIIａは、転移性の腫瘍細胞において過表現されることが知られている。本発明の化合物または組み合わせ生成物は、また、転移性ガンの治療（予防を含む）にも有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有することができる。特にことわらない限りは、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何学的異性体もまた、本明細書に記載した化合物において存在することができそしてすべてのこのような安定な異性体も本発明に包含される。理解されるように、本発明の化合物は非対称的に置換された炭素原子を含有しそして光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。例えばラセミ形態の分割によってまたは光学的に活性な出発物質からの合成によって、光学的に活性な形態を製造する方法は当業者によく知られていることである。ペプチド結合の２種の異なる異性体（シスおよびトランス）が存在することがで知られており、これらの両者が本発明の化合物においても存在することができそしてすべてのこのような安定な異性体も本発明に包含される。特にことわらない限りはアミノ酸のＬ-異性体が本発明の化合物のＪ、Ｋ、ＬおよびＭの位置において使用される。前文において与えられている場合を除いて、特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限りは、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態およびすべての幾何学的異性体が企図される。特定のアミノ酸のＤ-およびＬ-異性体は、次の例、すなわち、D-Leu、D-Leu、L-LeuまたはL-Leuにより示されるようにアミノ酸の普通の３-文字略号を使用して示される。置換分および変数（例えばR¹〜R⁸、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙなど）が、何れかの構成または何れかの式において１回より多く存在する場合は、それぞれの場合に対するその定義は、すべての他の場合におけるその定義とは無関係である。すなわち、例えば、基が０〜２個のR¹¹で置換されていることを示す場合は、該基は場合によっては２個までのR¹¹で置換されていてもよくそしてそれぞれの場合におけるR¹¹は独立して、可能なR¹¹の定義されたリストから選択される。また、例えば基-N(R¹³)₂の場合においては、Ｎ上の２個のR¹³置換分のそれぞれは、独立して可能なR¹³の定義されたリストから選択される。置換分に対する結合が環中の２個の原子を連結する結合を横切って示されている場合は、このような置換分は、環上の何れかの原子に結合することができる。置換分および（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ可能である。 “安定な化合物”または“安定な構造”なる用語は、反応混合物からの有用な程度の純度の単離および有効な治療剤への処方に対して十分な残存するほど丈夫な化合物を意味する。本明細書において使用される“置換された”なる用語は、指定された原子の原子価を超えないことを条件として、指定された原子上の１個またはそれ以上の水素が示された基から選択された置換され、そして置換が安定な化合物を与えることを意味する。置換分がケト（すなわち、=O）である場合は、原子上の２個の水素が置換される。本明細書で使用される“アルキル”なる用語は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を包含するように企図するものであり；“ハロアルキル”は１個または２個以上のハロゲンで置換された特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の脂肪族炭化水素基〔例えば-C_vF_w （式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)〕を包含するように企図するものであり；“アルコキシ”は、酸素架橋を経て結合した特定の数の炭素原子のアルキル基を示し；“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルのような１-、２-または多-環式環系を包含する飽和環基を包含するように企図するものであり；そして“ビシクロアルキル”は、〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリン）、〔2.2.2 〕ビシクロオクタンなどのような飽和二環式環基を包含するように企図するものである。“アルケニル”は、鎖に沿った何れかの安定な点において１個または２個以上の不飽和炭素-炭素結合を有する直鎖状または分枝鎖状の配置の炭化水素鎖、例えばエチニル、プロペニルなどを包含するように企図するものであり；そして“アルキニル”は、鎖に沿った何れかの安定な点において１個または２個以上の三重炭素-炭素結合を有する直鎖状または分枝鎖状の配置の炭化水素鎖、例えばエテニル、プロピニルなどを包含するように企図するものである。本明細書において使用される“ボロン酸”なる用語は、式-B(R³⁴)(R³⁵)〔式中、R³⁴およびR³⁵は独立して-OH、-F、-NR¹³R¹⁴またはC₁〜C₈アルコキシから選択されたものであり；または、R³⁴およびR³⁵は、また、一緒になって環状硼素エステル（該鎖または環は２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）、２価の環状硼素アミド（該鎖または環は２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）、または環状硼素アミド-エステル（該鎖または環は、２〜2 0個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよい〕の基を意味する。このような環状硼素エステル、硼素アミドまたは硼素アミド-エステルは、また、場合によって、独立してR¹¹から選択された１〜５個の基で置換されていてもよい。硼素エステルは、ジオール、例えばそれぞれピナンジオールボロン酸エステルおよびピナコールボロン酸を形成するピナンジオールおよびピナコールから誘導された部分を包含するボロン酸保護基を包含する。ボロン酸エステルを誘導するのに有用なジオールの他の例えばパーフルオロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、1,2-エタンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、2,3-ヘキサンジオール、1,2-ヘキサンジオール、カテコール、1,2-ジイソプロピルエタンジオール、5,6-デカンジオール、1,2-ジシクロヘキシルエタンジオールである。本明細書において使用される“ハロ”または“ハロゲン”は弗素、塩素、臭素および沃素を意味しそして“対イオン”は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートのような小さな陰性に帯電したものを示すために使用される。本明細書において使用される“アリール”または“芳香族基”は、フェニルまたはナフチルを意味する。本明細書において使用される“炭素環”または“炭素環式基”は、飽和、部分的に不飽和または芳香性の安定な３〜７員の単環式または二環式または７〜14員の二環式また三環式または26員までの多環式炭素環を意味するように企図するものである。限定するものではないけれども、このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。本明細書において使用される“複素環”または“複素環式環系”なる用語は飽和、部分的に不飽和または芳香性であり、そして炭素原子および独立的にＮ、ＳおよびＯからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子からなり、そして窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、そして窒素は場合によっては四級化されていてもよい安定な５〜７員の単環式または二環式または７〜10員の二環式複素環式環〔上述した複素環式環の何れかがベンゼン環に縮合している二環式基を包含する〕を意味する。複素環式環は、安定な構造を与える何れかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダンド基に結合することができる。複素環式環は、得られる化合物が安定である場合は、炭素原子または窒素原子上において置換されていてもよい。限定するものではないけれども、このような複素環の例は、ベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４-ピペリドン、２-ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン（1,2,3-、 1,2,4-および1,3,5-トリアジンを包含する）、6H-1,2,5-チアジアジン、2H,6H-1 ,5,2-ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、2H -ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール（1,2,4-および1,3,4-オキサゾールを包含する）、イソキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、3H-インドール、インドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、4aH-カルバゾール、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジンまたはモルホリンを包含する。また、例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた包含される。本明細書において使用される“哺乳動物に投与したときに、開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリルを形成する何れかの基”なる用語は、化合物を哺乳動物に投与したときに、Ｏ、ＮまたはＳ原子から開裂してそれぞれ残りの遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を有する化合物を与えるそれぞれＯ、ＮまたはＳ原子に結合した何れかの基を意味する。哺乳動物に投与したときに開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリルを形成する基の例は、限定するものではないが、０〜３個のR¹¹で置換されたC₁〜C₆アルキル、０〜３個のR¹¹で置換されたC₃〜C₆アルコキシアルキル、０〜３個のR¹¹で置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル、０〜３個のR¹¹で置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル、０〜３個のR¹¹で置換されたC₁〜C₆アルキルアミノカルボニル、０〜３個のR¹²で置換されたベンゾイル、０〜３個のR¹²で置換されたフェノキシカルボニル、０〜３個のR¹² で置換されたフェニルアミノカルボニルを包含する。哺乳動物に投与したときに、開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリルを形成する基の例は、それぞれヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル保護基を包含する。本明細書においては使用される“アミン保護基”なる用語は、アミン基を保護するために有機合成の技術において知られている基を意味する。このようなアミン保護基は、Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，New York（1981）およびThe Peptides：Analysis，Synthesis，Biolog y，Vol.3，Academic Press，New York（1981）に記載されているものを包含する。この文献の開示は参照として本明細書中に引用する。当該技術において知られている何れのアミン保護基も使用することができる。限定するものではないが、アミン保護基の例は、次の通りである：（1）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ-トルエンスルホニル；（2）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）および置換されたベンジルオキシカルボニル、１-（ｐ-ビフェニル）-１-メチルエトキシカルボニルおよび９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）；（3）脂肪族カルバメート型、例えば第３ブチルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；（4）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（5）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；（6）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；および（7）チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアサクシノイル。また、“アミン保護基”なる用語には、アジドベンゾイル、ｐ-ベンゾイルベンゾイル、ｏ-ベンジルベンゾイル、ｐ-アセチルベンゾイル、ダンシル、グリシル-ｐ-ベンゾイルベンゾイル、フェニルベンゾイル、ｍ-ベンゾイルベンゾイル、ベンゾイルベンゾイルのようなアシル基も包含される。本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩”なる用語は、式（Ｉ）のもとの化合物を、式（Ｉ）の化合物の酸塩または塩基塩を製造することによって変性した開示した化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、限定するものではないけれども、アミンのような塩基性の基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性基のアルカリ金属または有機塩などを包含する。 “プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物に投与したときに生体内で式（Ｉ）の活性なもとの薬剤を放出する何れかの共有的に結合したキャリアーであるとみなされる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、変性された基が慣用の操作でまたは生体内で開裂してもとの化合物を与えるような方法で、化合物中に存在する官能基を変性することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、哺乳動物に投与したときに開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する何れかの基に結合されている式（Ｉ）の化合物を包含する。限定するものではないけれども、プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水または有機溶剤またはこれらの混合物中で遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を適当な塩基または酸の化学量論な量と反応させることによって製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.，Mack Pablishing Company，Easton，PA，1 985，1418頁に見出される。この文献の開示は、参照として本明細書に引用する。本明細書において使用される“アミノ酸”なる用語は、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基を含有する有機化合物を意味する。例えばRobertおよびVell accio（1983）、The Peptides，５：342〜429に開示されているアミノ酸のような変性されたそして異常のアミノ酸もこの用語に包含される。この文献の教示は、参照として本明細書に引用する。本発明の実施に使用することのできる変性されたまたは異常なアミノ酸は、限定するものではないが、Ｄ-アミノ酸、ヒドロキシリジン、４-ヒドロキシプロリン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ-メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β-フェニルプロリン、tert-ロイシン、４-アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ-メチル-ノルロイシン、3,4-デヒドロプロリン、４-アミノピペリジン-４-カルボン酸、６-アミノカプロン酸、トランス-４-（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、２-、３-および４-（アミノメチル）安息香酸、１-アミノシクロペンタンカルボン酸、１-アミノシクロプロパンカルボン酸および２-ベンジル-５-アミノペンタン酸を包含する。本明細書において使用される“アミノ酸基”なる用語はペプチド中に存在するアミノ酸（本明細書において定義されたような）の部分を意味する。本明細書において使用される“ペプチド”なる用語は、ペプチド結合によって結合された２個または３個以上のアミノ酸からなる線状化合物（後述するような）を意味する。“ペプチド”なる用語は、また、ペプチドおよび非-ペプチド成分、例えばプソイドペプチドまたはペプチド模倣化合物または他の非アミノ酸成分を含有する化合物を包含する。ペプチドおよび非ペプチド成分を含有するこのような化合物はまた“ペプチド類似体”と称される。 “プソイドペプチド”または“ペプチド模倣化合物”は例えばペプチド模倣化合物とアミノ酸基との間のアミド結合以外の他の結合基（プソイドペプチド結合）を使用することによっておよび（または）非-アミノ酸代替体および（または）変性アミノ酸基を使用することによって模倣した化合物である。 “プソイドペプチド基”はペプチド中に存在するプソイドペプチドまたはペプチド模倣化合物（本明細書において定義されたような）の部分を意味する。 “ペプチド結合”なる用語は、一つのアミノ酸のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ基との間から水の分子の喪失により形成された共有アミド結合を意味する。 “プソイドペプチド結合”なる用語は、通常のアミド結合の代わりにまたは代替として使用することのできるペプチド結合イソスター（isosteres）を包含する。これらの代替またはアミド“均等”結合は、アミド結合の立体必要条件を模倣したそして酵素分解に対して分子を安定化するペプチドまたはタンパク質に普通見出されない原子の結合から形成される。本発明の化合物は、有機合成の技術に精通せし者によく知られている多数の方法によって製造することができる。限定するものではないけれども、好ましい方法は、以下に記載する方法を包含する。次の略号が本明細書中において使用される。 D-Abu Ｄ-２-アミノ酪酸 β-Ala，b-AlaまたはβAla ３-アミノプロピオン酸 Boc ｔ-ブチルオキシカルボニル Boc-iodo-Mamb ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル-４-ヨード安息香酸 Boc-Mamb ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸 Boc-ON 〔2-（第３ブチルオキシカルボニルオキシルイミノ）-２-フェニルアセトニトリル Cl₂Bzl ジクロロベンジル CBZまたはCbz カルボベンジルオキシ DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA ジイソプロピルエチルアミンジ-NMeOrn Ｎ-αMe-Ｎ-γMe-オルニチン DMAP ４-ジメチルアミノピリジン HBTU ２-（1H-ベンゾトリアゾール-１-イル）- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート NMeArgまたはMeArg α-Ｎ-メチルアルギニン NMeAmf Ｎ-メチルアミノメチルフェニルアラニン NMeAsp α-Ｎ-メチルアスパラギン酸 NMeGlyまたはMeGly Ｎ-メチルグリシン NMe-Mamb Ｎ-メチル-３-アミノメチル安息香酸 NMM Ｎ-メチルモルホリン OcHex Ｏ-シクロヘキシル OBzl Ｏ-ベンジル TBTU ２-（1H-ベンゾトリアゾール-１-イル）- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート Tos トシル次の通常の３-文字アミノ酸略号を、明細書において使用する。通常の１-文字アミノ酸略号は、明細書において使用しない。 Ala＝アラニン Arg＝アルギニン Asn＝アスパラギン Asp＝アスパラギン酸 Cys＝システイン Gln＝グルタミン Glu＝グルタミン酸 Gly＝グリシン His＝ヒスチジン Ile＝イソロイシン Leu＝ロイシン Lys＝リジン Met＝メチオニン Nle＝ノルロイシン Phe＝フェニルアラニン Phg＝フェニルグリシン Pro＝プロリン Ser＝セリン Thr＝スレオニン Trp＝トリプトファン Tyr＝チロシン Val＝バリンペプチド合成本発明の化合物は、当該技術者に知られている標準合成方法を使用して合成することができる。限定するものではないけれども、好ましい方法は、以下に記載する方法を包含する。一般に、ペプチドは、上述した方法を使用して、Ｃ-末端基のα-アミンを脱保護しそして次の適当に保護されたアミノ酸をペプチド結合によりカップリングさせることによって延長される。この脱保護およびカップリング操作は、所望の連鎖が得られるまで反復する。このカップリングは、段階的方法で構成アミノ酸を使用してまたはフラグメント（２〜数個のアミノ酸）の縮合を使用してまたは両方法の組み合わせを使用して遂行することができる、またはMerrifield，J．Am ．Chem．Soc．85，2149〜2154（1963）に初めて記載された固相ペプチド合成によって遂行することができる。本発明の化合物は、また、自動ペプチド合成装置を使用して合成することもできる。上述したほかに、ペプチド合成に対する操作は、StewartおよびYoung，“ Solid Phase Peptide Synthesis”，2nd ed，Pierce Chemical Co.，Rockford， IL（1984）；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，“The Peptides：Analysi s，Synthesis，Biology，Vol．1，2，3，5および9，Academic Press，New York ，（1980〜1987）；Bodanszky，“Peptide Chemistry：A Practical Textbook” ，Springer-Verlag，New York（1988）；およびBodanszky et al．“The Practi ce of Peptide Sythesis”Springer-Verlag，New York（1984）に記載されている。これらの文献の開示は、参照として本明細書に引用する。２個のアミノ酸誘導体の間、アミノ酸およびペプチドの間または２個のペプチドフラグメントの間のカップリングまたはペプチドの環化は、標準カップリング操作、例えばアジド法、混合炭酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ-ニトロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシサクシニックイミドエステル）法、ウッドワード（Woodward）試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、燐試薬、例えば BOP-Cl、または酸化-還元法を使用して実施することができる。これらの方法の若干（特に、カルボジイミド）は、１-ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加により強化することができる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相で遂行することができる。構成アミノ酸の官能基は、望ましくない結合が形成されることを避けるために、カップリング反応中保護しなければならない。使用することのできる保護基は、Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，N ew York（1981）およびThe Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol．3 ，Academic Press，New York（1981）に記載されている。この文献の開示は、参照として本明細書に引用する。Ｃ-末端基のα-カルボキシル基は、普通、開裂してカルボン酸を与えることのできるエステルにより保護される。これらの保護基は、（１）メチルおよびｔ- ブチルエステルのようなアルキルエステル、（２）ベンジルおよび置換されたベンジルエステルのようなアリールエステルまたは（３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのようなおだやかな塩基処理またはおだやかな還元処理により開裂することのできるエステルを包含する。固相法の場合においては、Ｃ-末端アミノ酸を、不活性担体（普通ポリスチレン）に結合させる。これらの不溶性担体は、カルボキシル基と反応して連鎖延長条件下で安定であるが後で容易に開裂する結合を形成する基を含有している。これらの担体の例は、オキシム樹脂（ DeGradoおよびKaiser（1980）J．Org．Chem．45，1295〜1300）、クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂である。これらの樹脂の多くは、すでに組み入れられた所望のＣ-末端アミノ酸を有する樹脂として商業的に入手することができる。それぞれのアミノ酸のα-アミノ基は、保護しなければならない。当該技術において知られている何れの保護基も使用することができる。これらの例は、（１）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ-トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）および置換されたベンジルオキシカルボニル、１-（ｐ-ビフェニル）- １-メチルエトキシカルボニル、および９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば第三ブチルオキシカルボニル（ Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；および（７）チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアサクシノイルである。好ましいα-アミノ保護基は、BocまたはFm ocである。ペプチド合成のために適当に保護された多くのアミノ酸誘導体は、商業的に入手することができる。 α-アミノ保護基は、次のアミノ酸とのカップリングの前に開裂される。Boc基を使用した場合は、選定方法は、正味またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中のHClである。それから、得られたアンモニウム塩を、塩基性溶液、例えば水性緩衝液またはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中の第三アミンで、カップリング前または反応系内で中和する。Fmoc基を使用した場合は、選定試薬は、ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換されたピペリジンであるが、何れの第二アミンまたは塩基性水溶液も使用することができる。脱保護は、０℃と室温との間の温度で実施される。側鎖官能性基を有する何れのアミノ酸も、上述した基の何れかを使用して、ペプチドの製造中保護しなければならない。当該技術者に理解されるように、これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選定および使用は、ペプチド中のアミノ酸および他の保護基の存在に依存する。このような保護基の選定は、それが、α-アミノ基の脱保護およびカップリング中除去されてはならないという点において重要である。例えばBocをα-アミンの保護に選定した場合は、次の保護基が許容される：アルギニンに対してはｐ-トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リジンに対してはベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボニルまたはトシル；グルタミン酸およびアスパラギン酸に対してはベンジルまたはアルキルエステル、例えばシクロペンチル；セリンおよびスレオニンに対してはベンジルエーテル；チロシンに対してはベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテルまたは２-ブロモベンジルオキシカルボニル；システインに対してはｐ-メチルベンジル、ｐ-メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジルまたはｔ- ブチルスルホニル。トリプトファンのインドールは、保護しないかまたはホルミル基で保護することができる。 Fmocをα-アミンの保護に対して選定した場合は、普通第三ブチルを基にした保護基が許容される。例えば、リジンに対してBocを、セリン、スレオニンおよびチロシンに対して第三ブチルエーテルを、そしてグルタミン酸およびアスパラギン酸に対して第三ブチルエステルを使用することができる。いったんペプチドの延長および環化が完了したら、すべての保護基を除去する。液相合成においては、保護基は、保護基の選定によって課せられるどんな方法においても除去される。これらの操作は、当該技術者によく知られている。固相合成を使用する場合は、同時に環化法を妨害するかも知れない官能基から保護基を除去することなしに、ペプチドを樹脂から除去しなければならない。すなわち、ペプチドを溶液中で環化する場合は、同時に他の保護基を除去することなしに遊離のα-カルボキシレートおよび遊離のα-アミノ基が発生されるような開裂条件を選定することが必要である。代わりに、ペプチドをヒドラジン分解により樹脂から除去し、アジド法によってカップリングすることができる。他の非常に都合のよい方法は、オキシム樹脂上におけるペプチドの合成次いで環状ペプチドを生ずる樹脂からの分子内求核置換からなる〔Osapay， ProfitおよびTaylor（1990）Tetrahedron Letters 43，6121〜6124〕。オキシム樹脂を使用する場合は、Boc保護スキームが一般に選定される。それから、側鎖保護基を除去する好ましい方法は、一般に、０℃で硫化ジメチル、アニソール、チオアニソールまたはｐ-クレゾールのような添加剤を含有する無水のHFによる処理からなる。ペプチドの開裂は、またトリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物のような他の酸試薬により達成することもできる。本発明において使用されるまれなアミノ酸は、当該技術者に知られている標準方法によって合成することができる〔The Peptides：Analysis，Synthesis，Bio logy，Vol．5，342〜449頁，Academic Press，New York（1981）〕。Ｎ-アルキルアミノ酸は、従来の文献に記載された操作を使用して製造することができる〔 Cheung等，（1977）Can．J．Chem．55，906；Freidinger等（1982）J．Org．Che m．48，77（1982）〕。これらの文献の開示は、参照として本明細書に引用する。本発明の化合物は、さらに詳述する操作およびPCT特許出願国際公開番号W0 93 /07170に記載された操作を使用して製造することができる。この特許出願の内容は、参照として本明細書に引用する。実施例番号によって言及され、本明細書に詳細に開示されていない化合物は、PCT国際公開番号WO 93/07170に開示されている。本発明の化合物の製造に使用し得る代表的な物質および方法を、さらに以下に詳述する。手動固相ペプチド合成は、BioRad社から購入した25mlのポリプロピレン濾過管中で遂行した。オキシム樹脂（置換レベル＝0.96ミリモル／ｇ）は、公表された操作〔DeGradoおよびKaiser（1980）J．Org．Chem．45，1295〕によって製造した。すべての化学薬品および溶剤（試薬級）は、さらに精製することなしに、購買業者から供給されたまま使用した。ｔ-ブチルオキシカルボニル（Boc）アミノ酸および他の出発アミノ酸は、Bachem社Bachem Biosciences社（フィラデルフィア、PA）、Advanced ChemTech（ルイスビレ、KY）、Peninsula Laborator ies（ベルモント、CA）またはSigma（セントルイス、MO）から商業的に得られる。２-（1H-ベンゾトリアゾール-１-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）およびTBTUは、Advanced ChemTechから購入した。Ｎ-メチルモルホリン（NMM）、ｍ-グレゾール、Ｄ-２-アミノ酪酸（Abu）、トリメチルアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、３- シアノ安息香酸および〔２-（第三ブチルオキシカルボニルオキシルイミノ）-フェニルアセトニトリル〕（Boc-ON）は、Aldrich Chemical Companyから購入した。ジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸エチル、クロロホルム（CHCl₃）、メタノール（MeOH）、ピリジンおよび塩酸（HCl）は、Bakerから得た。アセトニトリル、ジクロロメタン（DCM）、酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸（TFA）、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは、EM Scienceから購入した。パラジウム付炭素触媒（10％Pd）は、Fluka Chemical Companyから購入した。無水のエタノールは、Quantum Chemical Corporationから得た。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、EM Separationsから購入したシリカゲル60 F₂₅₄ TLCプレート（層の厚さ0.2mm）上で遂行した。TLC可視化は、UV線、沃素および（または）ニンヒドリンスプレーを使用して達成した。融点は、Thomas Hoover またはElectrothermal 9200融点装置を使用して測定し、補正しなかった。HPLC 分析は、Hewlett Packard 1090，Waters Delta Prep 3000，RaininまたはDuPont 8800系上で遂行した。NMRスペクトルは、300 MHz General Electric QE-300，Varian 300またはVarian 400スペクトロメーター上で記録した。速原子衝撃質量スペクトロメトリー（FAB-MS）は、イオン源としてキセノン FABガンを使用してVG Zab-Eダブル-ホカシング（double-focusing）質量スペクトロメーター上でまたはFinnigan MAT 8230上で遂行した。３および４-置換されたBoc-アミノメチル安息香酸誘導体の合成本発明の化合物の合成における中間体として有用な３および４-置換されたBoc -アミノメチル安息香酸誘導体は、例えばTett．Lett.，4393（1975）；Modern S ynthetic Reactions，H.O．House（1972）；またはHarting等、J．Am．Chem．So c．50：3370（1928）に記載されているようなそして以下に図式的に示されるような標準操作を使用して製造される。３-アミノメチル安息香酸・HCl ３-シアノ安息香酸（10.0g、68ミリモル）を、35〜50℃の水浴中で加熱することによって、エタノール200mlに溶解した。濃HCl（6.12ml、73ミリモル）を加えそして溶液を、パラジウム付炭素触媒（1.05ｇ、10％Pd／Ｃ）を含有する500ml の窒素フラッシュした丸底フラスコに移した。この懸濁液を、水素の雰囲気下で 38時間撹拌し、シンターガラス漏斗を通して濾過しそしてH₂Oで十分に洗浄した。エタノールを減圧下で除去し、白色の固体を含有する残りの水性層をH₂Oで250 mlに希釈した。エチルエーテル（250ml）を加え、懸濁液を分離漏斗に移した。激しく振盪してすべての固体を溶解し、水性層をエーテルで２回洗浄し、減圧下で蒸発して150mlの容量にし、凍結乾燥して標記化合物（３-アミノメチル安息香酸・HCl）（8.10ｇ、64％）を、ベージュ色の固体として得た。¹H NMR(D₂O)4.27 (s，2H)，7.60 (t，1H)，7.72(d，1H)，8.06(d，2H)。ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸（Boc-Mamb）標記化合物は、文献〔Itoh，HagiwaraおよびKamiya（1975）Tett．Lett．4393 〕において報告されている標準操作の変形法により製造した。３-アミノメチル安息香酸（塩酸塩）（3.0ｇ、16.0ミリモル）を、H₂O 60mlに溶解した。これに、アセトン60ml中のBoc-ON（4.33ｇ、17.6ミリモル）の溶液次いでトリエチルアミン（5.56ml、39.9ミリモル）を加えた。溶液は黄色に変化する。pHを、トリエチルアミン1.0ml（7.2ミリモル）の添加により９（湿潤pH紙）に調節した。溶液を、室温で一夜撹拌した。この時間後、アセトンを減圧下で除去し、残留する水性層をエーテルで３回洗浄した。それから、水性層を２Ｎ HClで酸性にしてpH２とし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をH₂Oで３回洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発乾固した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して灰白色の固体として標記化合物の２つの得量（2.58ｇ、64％）を得た。融点123〜125℃。¹H NMR(CDCl₃)1.47(s，9H)，4.38(br s，2H) ，4.95(br s，1H)，7.45(t，1H)，7.55(d，1H)，8.02(d，2H)。ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチル-３-アミノメチル安息香酸（Boc-NMeMamb ）標記化合物は、例えばOlsen，J．Org．Chem．（1970）35：1912に開示されているようなそして以下に図式的に示されるような標準操作によって製造することができる。アミノメチル安息香酸類似体の合成以下の式の中間体は、例えば以下に示した反応スキームに示されるような標準合成操作を使用して製造することができる。Ｒ＝CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CH(CH₃)CH₂ CH₃、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシルに対しては、スキーム１参照。Ｒ＝CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、フェニルに対しては、スキーム２参照。Ｒ＝CH₃、フェニルに対してはスキーム３および４参照。３-〔１′-（ｔ-ブチルオキシカルボニル）アミノ〕エチル安息香酸（Boc-MeMAM B）本発明の目的に対する標記化合物は、上記スキーム４によって製造した。３-アセチル安息香酸（0.50ｇ、３ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0 .70ｇ、10ミリモル）およびピリジン（0.70ml、９ミリモル）を、エタノール10m l中で２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水とともにすりつぶし、濾過しそして乾燥した。オキシム（0.51ｇ、収率94.4％）を白色の固体として単離した。¹H NMR(CD₃OD)7.45〜8.30(m，4H)，2.30(s，3H)。M S(CH₄-CI)〔M+H-O〕＝164。 10％Pd付炭素（1.5ｇ）および濃塩酸（0.25ml、３ミリモル）を含有するエタノール中のオキシム（0.51ｇ、３ミリモル）の溶液を、パール水素添加器中で30 psiのH₂圧下で５時間水素添加した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエーテルと一緒にすりつぶした。アミン塩酸塩（0.48ｇ、収率85.7％）を白色の固体として単離した。¹H NMR(CD₃OD)7.6〜8.15(m，4H)，4.55(q，1H)，1.70(s， 3H)。MS〔M+H〕＝166。アミン塩酸塩（0.40ｇ、２ミリモル）を、水15mlに溶解した。アセトン15ml中のBOC-ON（0.52ｇ、2.1ミリモル）の溶液を加え次いでトリエチルアミン（0.8ml 、６ミリモル）を加えた。反応を、20時間進行させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水性層を10％HCl溶液を使用してpH２の酸性とした。生成物を酢酸エチルで抽出した。普通の処理および酢酸エチメ／ヘキサンからの再結晶後、白色の固体として標記化合物（0.30ｇ、収率57％）を得た。融点116〜118℃。¹H NMR(CDCl₃)7.35〜8.2(m，4H)，4.6(bs，1.5H)，1.50(d，3H) ，1.40(s，9H)。MS(NH₃-CI)〔M+NH₄〕＝283。３-〔１′-（ｔ-ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ベンジル安息香酸（BOC-PhM AMB）本発明の目的のための標記化合物は、上記スキーム４にしたがって、メチル誘導体に対する操作と同様な操作により製造した。エタノール中の３-ベンゾイル安息香酸（2.00ｇ、９ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.00ｇ、29ミリモル）およびピリジン（2.00ml、25ミリモル）の溶液を、12時間還流した。普通の抽出処理後、白色の固体（2.41ｇ）を得た。この生成物は、微量のピリジンを依然含有しているが、さらに精製することなしに次の工程に使用した。粗製生成物（2.00ｇ、〜８ミリモル）を、エタノール200mlに溶解した。10％P d-C（2.00ｇ）および濃HCl（1.3ml、16ミリモル）を加えた。反応混合物を、30p siで１時間水素添加した。触媒を濾過し、反応混合物を濃縮した。残留物をエーテルとともにすりつぶし、真空下で乾燥して、白色の固体としてアミン塩酸塩（ 2.12ｇ、収率97％）を得た。¹H NMR(CD₃OD)7.4〜8.15(m，10H)，5.75(s，1H)。M S(CH₄-CI)〔M+H-OH〕＝211。アミン塩酸塩（1.00ｇ、４ミリモル）を、メチルの場合と同様な操作によって、そのBOC-誘導体に変換した。再結晶（エタノール／ヘキサンから）によって、白色の固体として標記化合物0.60ｇ（収率48％）を得た。融点190〜192℃。¹H N MR(CD₃OD)7.2〜8.0(m，10H)，5.90(2s，1H，２異性体)，1.40(s，9H)。MS(NH₃-C I)〔M+NH₄-C₄H₈〕＝289。ｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｄ-２-アミノ酪酸標記化合物は、以下のスキームに示されるように、従来文献（Itoh，Hagiwara およびKamiya（1975）Tett．Lett．4393）に記載されている操作の変形法によって製造した。Ｄ-２-アミノ酪酸Ｄ-２-アミノ酪酸（1.0ｇ、9.70ミリモル）を、H₂O 20mlに溶解し、アセトン2 0ml中のBoc-ON（2.62ｇ、10.6ミリモル）の溶液を加えた。白色の沈殿が形成された。これを、トリエチルアミン（3.37ml、24.2ミリモル）の添加によって溶解して、淡黄色の溶液（湿潤pH紙，pH＝９）を得た。この溶液を、室温で一夜撹拌し、その後アセトンを減圧下で除去した。残留した水性層を、エーテルで３回抽出し、濃HClで酸性にしてpH２とし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で蒸発して油としてｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｄ- ２-アミノ酪酸（2.05ｇ、定量的収量より大きい、溶剤を含有する）を得た。これは、さらに精製することなしに使用した。¹H NMR(CDCl₃)0.98(t，3H)，1.45(s ，9H)，1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，4.29(m，1H)，5.05(m，1H)。ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノフェニル酪酸の合成本発明の化合物の合成における中間体として有用なｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノフェニル酢酸は、例えばCollmanおよびGroh（1982）J．Am．Chem． Soc．104：1391に記載されているようなそして以下に図式的に示される標準操作を使用して製造した。ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノフェニル酢酸ジクロロメタン50ml中の３-アミノフェニル酢酸（Aldrich、10ｇ、66ミリモル）、ジ-第三ブチルジカーボネート（15.8ｇ、72ミリモル）およびDIEA（8.6ｇ、 66ミリモル）の溶液を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンとH₂Oとの間に分配し、水層を分離し、¹H HClで酸性にしてpH３とし、ジクロロメタンで抽出した。この抽出液をH₂O、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。この物質を、ヘプタンからの再結晶により精製して白色の固体として標準化合物（3.7ｇ、22％）を得た。融点105℃ 。¹H NMR(CDCl₃)7.35(s，1H)，7.25(m，3H)，6.95(m，1H)，6.60(br s，1H)，3. 65(s，2H)，1.50(s，9H)。４、５および６-置換された３-アミノメチル安息香酸・HClおよび４、５および６-置換されたｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸誘導体の合成本発明の化合物の合成における中間体として有用な４、５および６-置換された３-アミノメチル安息香酸・HClおよび４、５および６-置換されたｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸誘導体は、例えば〔Felder等，Helv． Chim．Acta 48：259（1965）；de Diesbach Helv．Chim．Acta 23：1232（1949 ）；TruittおよびCreagn J．Org．Chem．27：1066（1962）；またはSekiya等，C hem．Pharm．Bull．11：551（1963）に記載されているようなそして以下に図式的に示されるような標準操作を使用して製造される。４-クロロ-３-アミノメチル安息香酸・HClの合成標記化合物は、文献〔Felder等，（1965），Helv．Chim，Acta，48：259〕に報告されている操作の変形方法によって製造した。濃硫酸150ml中の４-クロロ安息香酸（15.7ｇ、100ミリモル）の溶液に、Ｎ-ヒドロキシメチルジクロロアセトアミド（23.7ｇ、150ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、氷375ｇ上に注加し、１時間撹拌し、固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄した。湿った固体を５％重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、濾過し、濃HClで酸性にしてpH１にした。固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄しそして一夜空気乾燥して、白色の粉末として４-クロロ-３-ジクロロアセチルアミノメチル安息香酸（26.2ｇ、89％）を得た。酢酸45ml、濃塩酸150mlおよびH₂O 150ml中の４-クロロ-３-ジクロロアセチルアミノメチル安息香酸（26.2ｇ、88ミリモル）の懸濁液を、３時間加熱還流し、熱時濾過しそして室温に冷却した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、アセトン−エーテルで洗浄し、一夜空気乾燥して、灰白色の結晶として標記化合物（7.6ｇ、39％）を得た。融点278〜279℃。¹H NMR(D₆-DMSO)13.40(br s，1H) ，8.75(br s，3H)，8.20(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.70(d，1H)，4.20(br s，2H) 。ｔ-ブチルオキシカルボニル-４-クロロ-３-アミノメチル安息香酸 H₂O50ml中の４-クロロ-３-アミノメチル安息香酸・HCl（6.7ｇ、30ミリモル）およびトリエチルアミン（9.3ｇ、92ミリモル）の懸濁液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン50ml中のBoc-ON（9.2ｇ、38ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、揮発性化合物を減圧濃縮により除去した。残留物を H₂Oで希釈し、エーテルで洗浄し、１Ｎ HClで酸性にしてpH３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。この物質を、エーテル-ヘキサンとともにすりつぶして白色の粉末として標記化合物（7.4ｇ、87％）を得た。融点159℃（分解）。¹H NMR(C₆-DMSO)13.20(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(br s ，1H)，7.55(d，1H)，4.20(br d，2H)，1.40(s，9H)。４および６-置換されたｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸誘導体ｔ-ブチルオキシカルボニル-４-クロロ-３-アミノメチル安息香酸について上述した一般的操作を使用して、以下に示す化合物を製造した。２-アミノメチル安息香酸・HClおよび２-アミノメチルフェニル酢酸・HClの合成本発明の化合物の合成における中間体として有用な２-アミノメチル安息香酸・HClおよび２-アミノメチルフェニル酢酸・HClは、例えばNaito等，J．Antibio tics，30：698（1977）；またはYoungおよびSweet J．Am．Chem．Soc．80：800 （1958）に記載されているようなそして以下に図式的に示されるような標準操作を使用して製造される。２-アミノメチルフェニル酢酸ｄ-ラクタム標記化合物は、従来、文献〔Naito等（1977）J．Antibiotics 30：698〕に報告されている操作の変形方法によって製造した。クロロホルム115ml中の２-インダノン（10.8ｇ、82ミリモル）およびアジドトリメチルシラン（9.4ｇ、82ミリモル）の氷冷懸濁液に、温度を30〜40℃の間に維持するような速度で濃硫酸25ml を加えた。さらに３時間後に、反応混合物を氷上に注加し、水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性にする。クロロホルム層を分離し、H₂O、ブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。この物質を、昇華（145℃、＜１mm）し次いでベンゼンから再結晶することにより精製して淡黄色の結晶として標記化合物（5.4ｇ、45％）を得た。融点149〜150℃。¹H NMR(CDCl₃ )7.20(m，5H)，4.50(s，2H)，3.60(s，2H)。２-アミノメチルフェニル酢酸・HCl 標記化合物は、従来、文献〔Naito等（1977）J．Antibiotics 30：698〕に報告されている操作の変形方法により製造した。２-アミノメチルフェニル酢酸ｄ- ラクタム（6.4ｇ、44ミリモル）および６Ｎ HCl 21mlの混合物を、４時間還流下で加熱した。反応混合物を、活性炭（ノリットＡ）で処理し、濾過し、蒸発乾固し、残留油をアセトンとともにすりつぶした。濾過によって、無水の結晶として標記化合物（5.5ｇ、62％）を得た。融点168℃（分解）。¹H NMR(D₆-DMSO)12.65 (br s，1H)，8.35(br s，3H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，4.05(ABq，2H)，3.8 0(s，2H)。２-アミノメチル安息香酸ｇ-ラクタム標記化合物は、従来、文献〔Danishefsky等（1975）J．Org．Chem．40：796〕に報告されている変形方法によって製造した。四塩化炭素175ml中のｏ-トルイル酸メチル（45ｇ、33モル）、Ｎ-ブロモサクシンイミド（57ｇ、32モル）および過酸化ジベンゾイル（0.64ｇ）の混合物を、４時間還流下で加熱した。冷却した反応混合物を、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、メタノール250mlに溶解し、濃厚な水酸化アンモニウム（75ml、1.11モル）を加えた。反応混合物を還流下で５時間加熱し、濃縮し、濾過し、固体をH₂O次いでエーテルで洗浄した。この物質を、H₂Oからの再結晶により精製して白色の固体として標記化合物（11.0ｇ、26％）を得た。融点150℃。¹H NMR(CDCl₃)7.90(d， 1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，7.00(br s，1H)，4.50(s，2H)。２-アミノメチル安息香酸・HCl 標記化合物は、２-アミノメチルフェニル酢酸・HClについて上述した一般的操作を使用して製造した。上記ラクタム（3.5ｇ、26ミリモル）を、無色の結晶として標記化合物（2.4ｇ、50％）に変換した。融点233℃（分解）。¹H NMR(D₆-DM SO)13.40(br s，1H)，8.35(br s，3H)，8.05(d，1H)，7.60(m，3H)，4.35(br s ，2H)。 Mambに対する代替物：他の環状ペプチド中間体本発明の環状ペプチドにおける炭素環式基R³¹として有用なMambに対する代替物は、アミノアルキルナフトエ酸およびアミノアルキル-テトラヒドロナフトエ酸基である。本発明の環状ペプチドの合成に有用な代表的なアミノアルキル-ナフトエ酸およびアミノアルキル-テトラヒドロナフトエ酸中間体は、以下に記載される通りである。これらの中間体の合成は、スキーム４ａに示される通りである。標記化合物は、従来、文献〔Earnest I，Kalvoda J，Rihs GおよびMutter M， Tett．Lett．Vol．31，NO 28，4011〜4014，1990〕に報告されている標準操作の変形方法により製造した。８-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸塩酸塩（８）スキーム４ａにおいて示されるように、４-フェニル酪酸（１）をエチルエステル（２）に変換し、これを塩化アルミニウムおよび塩化アセチルによりアシル化して４-アセチルフェニル酪酸エチルエステル（３）を得る。このエステルを、鹸化して４-アセチルフェニル酪酸（４）を得る。次に、アセチル基を酸化して４-カルボキシフェニル酪酸（５）を得、これを、フリーデル-クラフツ環化に塩化アルミニウムを使用して、合理的高収率で１-テトラリン-７-カルボン酸（６）に変換する。この点において、テトラロンを２つの部分に分割し、若干の量は、酢酸ナトリウムおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してオキシム（７）に変換する。このオキシムを、水素化分解して、環状ペプチドに組み込まれる中間体として使用される塩酸塩としての８-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸のラセミ混合物（８）を得る。Ａ部濃硫酸（0.53ml）を含有するエタノール（140ml）中の４-フェニル酪酸（50.0ｇ、0.3モル）の溶液を、５時間にわたり還流下で撹拌した。冷却した溶液を、氷水に注加しそして酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、ブラインで逆洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して、黄色の液体として４-フェニル酪酸エチルエステル（56.07ｇ、0.29モル、97％）を得た。¹H NMR(CDCl₃)d 7.3-7.1(m，5H)，4.1(q，2H，J=7.1Hz)，2.7(t，2H，J=7.7Hz )，2.3(t，2H，J=7.5Hz)，1.95(quintet，2H，J=7.5Hz)，1.25(t，3H，J=7.1Hz) 。Ｂ部ジクロロメタン（1500ml）中の塩化アルミニウム（153ｇ、1.15モル）および塩化アセチル（38.5ml、42.5ｇ、0.54モル）の溶液に、ジクロロメタン（ 500ml）中の４-フェニル酪酸エチルエステル（50.0ｇ、0.26モル）の溶液を滴加した。全体を、周囲温度で15分撹拌した。溶液を、冷却された濃塩酸（2000ml）に注加し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、ブラインで逆洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して暗黄色の液体として４-アセチルフェニル酪酸エチルエステル（53.23ｇ、0.23モル、86％）を得た。¹H NMR(CDCl₃)d 7.9(d，2H，J=8.1Hz)，7.25(d，2H，J=8.4Hz) ，4.1(q，2H，J=7.1Hz)，2.75(t，2H，J=7.6Hz)，2.6(s，3H)，2.35(t，2H，J=7 .6Hz)，2.0(quintet，2H，J=7.5Hz)，1.25(t，3H，J=7.1Hz)。Ｃ部エタノール（1250ml）中の４-アセチルフェニル酪酸エチルエステル（5 0.0ｇ、0.21モル）の溶液に、水（1250ml）中の水酸化ナトリウム（50.0ｇ）の溶液を滴加した。全体を４時間にわたって還流下で撹拌した。溶液を、濃縮して半容量とし、塩酸（１Ｎ）を使用してpH＝1.0の酸性にする。得られた沈殿を集め、水で洗浄して、白色の固体として４-アセチルフェニル酪酸（53.7ｇ、0.26 モル、99％）を得た。融点＝50〜52℃。¹H NMR(CDCl₃)d 7.9(d，2H，J=8.1Hz)， 7.25(d，2H，J=9.1Hz)，2.75(t，2H，J=7.7Hz)，2.6(s，3H)，2.4(t，2H，J=7.3 Hz)，2.0(quintet，2H，J=7.4Hz)。Ｄ部 55℃に加温した水酸化ナトリウムの溶液（50％、172ml）中の次亜塩素酸ナトリウム（330ml、17.32ｇ、0.234モル）の溶液に、温度を60〜70℃の間に保持しながら、固体として、４-アセチルフェニル酪酸（16.0ｇ、0.078モル）を少量ずつ加えた。全体を、55℃で20時間撹拌した。冷却した溶液を、酸性亜硫酸ナトリウムの溶液（25％、330ml）の滴加により反応停止した。それから、混合物を、ビーカーに移し、濃塩酸を注意深く添加して酸性にした。得られた固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、それから順次にクロロブタンおよびヘキサンとともにすりつぶして白色の固体として４-カルボキシフェニル酪酸（15.31ｇ、0.074 モル、95％）を得た。融点＝190〜195℃。¹H NMR(DMSO)d 12.55(bs，1H)，8.1(s ，1H)，7.85(d，2H， J=8.1Hz)，7.3(d，2H，J=8.1Hz)，2.7(t，2H，J=7.5Hz)，2.2(t，2H，J=7.4Hz) ，1.8(quintet，2H，J=7.5Hz)。Ｅ部４-カルボキシフェニル酪酸（10.40ｇ、0.05モル）、塩化アルミニウム（33.34ｇ、0.25モル）および塩化ナトリウム（2.90ｇ、0.05モル）の混合物を、連続的に撹拌しながら、30分190℃に加熱した。混合物を60℃に冷却して、冷塩酸（１Ｎ、250ml）を注意深く加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、希塩酸および水で逆洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。得られた固体を、クロロブタンとともにすりつぶして褐色の固体として１-テトラロン-７-カルボン酸（9.59ｇ、0.05モル、100％）を得た。融点＝210〜215℃。¹H NMR(DMSO)d 8.4(s，1H)，8.1(d，2H，J=8.0Hz) ，7.5(d，1H，J=7.9Hz)，3.0(t，2H，J=6.0Hz)，2.65(t，2H，J=6.6Hz)，2.1(qu intet，2H，J=6.3Hz)。Ｆ部メタノールおよび水の混合物（１：１、15ml）中の１-テトラロン-７- カルボン酸（1.0ｇ、0.0053モル）および酢酸ナトリウム（1.93ｇ、0.024モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（1.11ｇ、0.016モル）の溶液を、還流下で４時間撹拌した。混合物を冷却し、それから、さらに水（50ml）を加えた。固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、それからヘキサンとともにすりつぶして白色の固体として１-テトラロンオキシム-７-カルボン酸（0.78ｇ、0.0038モル、72％）を得た。融点＝205〜215℃。¹H NMR(DMSO)d 11.3(s，2H)，8.4(s，1H)，7.8(d，1H ，J=7.7Hz)，7.3(d，1H，J=7.7Hz)，2.8(t，2H，J=5.9Hz)，2.7(d，2H，J=6.6Hz )，1.9-1.7(m，2H)。Ｇ部濃塩酸（0.54ml、0.20ｇ、0.0056モル）およびパラジウム付炭素触媒（ 0.10ｇ、５％、Pd／Ｃ）を含有するメタノール（25ml）中の１-テトラロンオキシム-７-カルボン酸（0.75ｇ、0.0037モル）の混合物を、水素雰囲気（60psi）下周囲温度で20時間振盪した。得られた混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物を、溶離剤として１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として８-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ- ２-ナフトエ酸塩酸塩のラセミ混合物（0.225ｇ、0.001モル、27％）を得た。融点＝289〜291℃。¹H NMR(DMSO)d 8.55(bs，3H)，8.2〜8.1(m，1H)，7.85〜7.8(m ，1H)，7.35〜7.25(m，1H)，4.5(m，1H)，2.9〜2.8(m，2H)，2.1〜1.9(m，3H)， 1.85〜1.7(m，1H)。Ｎ-（BOC）-８-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸（12）スキーム４ａに示されるように、残りのテトラロンをメチルエステル（９）に変換する。Gregory G.B．およびJohnson，A.L．JOC，1990，55，1479の操作を使用して、テトラロンメチルエステル（９）を、はじめにトリメチルシリルシアナイドおよび沃化亜鉛による処理によりシアノヒドリンに変換し、ピリジン中でオキシ塩化燐で反応系内で脱水して８-シアノ-5,6-ジヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（11）に変換する。このナフトエ酸エステルを２つの部分に分割し、その若干の量を、水素化分解、Ｎ-BOC-保護および鹸化して環状ペプチドに組み込まれる中間体としてのＮ-（BOC）-８-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸（12）を得る。Ａ部接触量の塩酸（0.07ml、0.12ｇ、0.0012モル）を含有するメタノール（ 13.6ml、10.8ｇ、0.30モル）中の１-テトラロン-７-カルボン酸（7.0ｇ、0.037 モル）の混合物を、還流下で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水およびブラインで逆洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。得られた固体を、75： 25のヘキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をヘキサンとともにすりつぶして、黄色の固体として１-テトラロン-７-カルボン酸メチルエステル（3.61ｇ、0.018モル、49％）を得た。融点＝170〜172℃。¹H NMR(CDCl₃)d 8.7(s，1H)，8.15(d，1H，J=8.1Hz)，7.35(d，1H，J=8.1Hz)，3.95 (s，3H)，3.05(d，2H，J=6.1Hz)，2.7(t，2H，J=6.4Hz)，2.15(quintet，2H，J= 6.2Hz)。Ｂ部ベンゼン（20ml）中の１-テトラロン-７-カルボン酸メチルエステル（3 .50ｇ、0.017モル）、トリメチルシリルシアナイド（1.98ｇ、0.02モル）および沃素亜鉛（0.10ｇ）の溶液を、周囲温度で15時間にわたって撹拌した。それから、順次にピリジン（200ml）およびオキシ塩化燐（4.0ml、6.55ｇ、0.0425モル）を滴加した。反応混合物を還流下で１時間撹拌し、それから減圧下で蒸発乾固した。残留物をクロロホルムにとり、水で逆洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して、黄色の固体として８-シアノ-5,6-ジヒドロ-２- ナフトエ酸メチル（1.70ｇ、0.008モル、47％）を得た。融点＝73〜75℃。¹H NM R(CDCl₃)d 8.0〜7.9(m，1H)，7.3〜7.2(m，1H)，6.95(t，1H，J=4.8Hz)，3.95(s ，3H)，2.9(t，2H，J=8.3Hz)，2.6〜2.4(m，3H)。Ｃ部濃塩酸（0.56ml）およびパラジウム付炭素触媒（0.40ｇ、５％Pd／Ｃ）を含有するメタノール（25ml）中の８-シアノ-5,6-ジヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（0.80ｇ、0.0038モル）の混合物を、水素の雰囲気（50psi）下周囲温度で20 時間振盪した。反応混合物を、セライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をヘキサンとともにすりつぶして白色の固体として８-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸メチルのラセミ混合物（0.80ｇ、0.0037モル、97％）を得た。融点＝172〜179℃。¹H NMR(DMSO)d 8. 2〜8.0(m，4H)，7.9〜7.7(m，6H)，7.5〜7.2(m，4H)，3.9〜3.8(m，7H)，3.3〜2 .7(m，10H)，2.0〜1.6(m，8H)。Ｄ部水性テトラヒドロフラン（50％、75ml）中の８-アミノメチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（0.78ｇ、0.0036モル）およびトリエチルアミン（0.55ml、0.40ｇ、0.004モル）の溶液に、２-（第三ブトキシカルボニルオキシイミノ）-２-フェニルアセトニトリル（0.99ｇ、0.004モル）を固体として少量ずつ加えた。全体を周囲温度で３時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮して半容量とし、ジエチルエーテルで抽出した。それから、水性層を塩酸（１Ｎ）を使用して酸性にしてpH1.0とし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、８：２のヘキサン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＮ-（BOC）-８-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（0.54ｇ、0.0017モル、47％）を得た。融点＝72〜 80℃。¹H NMR(DMSO)d 13.8(s，1H)，7.8〜7.65(m，3H)，7.6〜7.5(m，3H)，7.25 〜7.20(m，1H)，7.15〜7.05(m，1H)，3.9〜3.8(m，1H)，3.2〜2.8(m，4H)，1.8 〜1.6(m，3H)，1.4(s，6H)。Ｅ部エタノール（12.5ml）中のＮ-（BOC）-８-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（0.50ｇ、0.0016モル）の溶液に、水（12.5ml）中の水酸化ナトリウム（0.50ｇ）の溶液を滴加した。全体を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して半容量とし、塩酸（１Ｎ）を使用して酸性にしてpH ＝1.0にした。残留物を１：１のヘキサン：酢酸エチル〜９：１の酢酸エチル：メタノールの勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標記化合物Ｎ-（BOC）-２-アミノメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ- ２-ナフトエ酸のラセミ混合物（0.19ｇ、0.00062モル、39％）を得た。融点＝17 2〜176℃。¹H NMR(DMSO)d 7.8(s，1H)，7.65(d，1H，J=8.1Hz)，7.15(d，1H，J= 8.1Hz)，7.1〜7.0(m，1H)，3.2〜3.1(m，2H)，3.0〜2.7(m，4H)，1.8〜1.6(m，4 H)，1.4(s，9H)。Ｎ-（BOC）-８-アミノメチル-２-ナフトエ酸（14）残りのナフトエ酸エステル（11）を、ジオキサン中で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）で処理して、隣接環を芳香族化して８-シアノ-２ -ナフトエ酸メチル（13）を得る。それから、ニトリルを水素添加により還元し、メチルエステルを鹸化してカルボン酸にする。それから、この酸をＮ-BOC保護して、環状ペプチドに組み込まれる中間体としてのＮ-（BOC）-８-アミノメチル -２-ナフトエ酸（14）を得る。Ａ部ジオキサン（50ml）中の８-シアノ-5,6-ジヒドロ-２-ナフトエ酸メチル（1.0ｇ、0.0047モル）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（1 .07ｇ、0.0047モル）の溶液を、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄褐色の固体として８-シアノ-２-ナフトエ酸メチル（0.72ｇ、0.0034モル、73％）を得た。融点＝178〜182℃。¹H NMR(CDCl₃ )d 8.95(s，1H)，8.3〜8.2(m，1H)，8.15〜8.10(m，1H)，8.0〜7.95(m，2H)，7. 7〜7.6(m，1H)，4.05(s，1H)。Ｂ部濃塩酸（0.69ml）およびパラジウム付炭素触媒（0.20ｇ、５％Pd／Ｃ）を含有するメタノール（35ml）中の８-シアノ-２-ナフトエ酸メチル（1.0ｇ、0. 0047モル）の混合物を、水素の雰囲気（50psi）下で周囲温度で６時間振盪した。反応混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をヘキサンとともにすりつぶして油として８-アミノメチル-２ -ナフトエ酸メチル（0.76ｇ、0.0035モル、75％）を得た。¹H NMR(DMSO)d 8.75( s，1H)，8.5(bs，2H)，8.2〜8.05(m，3H)，7.75〜7.70(m，2H)，4.6(s，2H)，3. 95(m，3H)。Ｃ部０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の８-アミノメチル- ２-ナフトエ酸メチル（0.75ｇ、0.0035モル）の溶液に、水酸化リチウムの溶液（0.5Ｍ、5.83ml）を加えた。全体を、周囲温度で20時間撹拌した。さらに水酸化リチウムの溶液の一部分を加え、全体をさらに20時間撹拌した。固体を集め、濾液を減圧下で蒸発乾固した。固体をジエチルエーテルとともにすりつぶして白色の固体として８-アミノメチル-２-ナフトエ酸（0.67ｇ、0.003 3モル、95％）を得た。融点＝223〜225℃。¹H NMR(DMSO)d 8.6(s，1H)，8.1〜7. 9(m，1H)，7.8〜7.7(m，4H)，7.55〜7.5(m，1H)，7.45〜7.35(m，2H)，4.2(s，2 H)。Ｄ部水性テトラヒドロフラン（50％、５ml）中の８-アミノメチル-２-ナフトエ酸（0.50ｇ、0.00025モル）およびトリエチルアミン（0.038ml、0.028ｇ、0 .000275モル）の溶液に、２-（第三ブトキシカルボニルオキシイミノ）-２-フェニルアセトニトリル（0.068ｇ、0.000275モル）を固体として少量ずつ加えた。全体を周囲温度で５時間にわたって撹拌した。溶液を半容量まで濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。それから水性層を塩酸（１Ｎ）を使用して酸性にしてpH 1.0とし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固して、白色の固体として標記化合物Ｎ-（BOC）-８-アミノメチル-２-ナフトエ酸（0.050ｇ、0.00017モル）を得た。融点＝190〜191℃。¹ H NMR(DMSO)d 13.1(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.0(q，2H，J=7.9Hz)，7.9(d，1H， J=8.1Hz)，7.6(t，1H，J=7.5Hz)，7.65〜7.55(m，2H)，4.6(d，2H，J=5.5Hz)，1 .4(s，9H)。環状ペプチドの合成 DeGradoおよびKaiser（1980）J．Org．Chem．45，1295により記載されている方法の変形方法によって、３-アミノメチル安息香酸１当量（樹脂の置換レベルに関して）、HBTU１当量およびNMM３当量を使用して、ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-アミノメチル安息香酸（Boc-Mamb）をオキシム樹脂にカップリングさせる。または、塩化メチレン中でDCCおよびDMAPのそれぞれ１当量を使用して、Boc-M amb（１当量）を、オキシム樹脂にカップリングさせることができる。カップリング時間は、15〜96時間の範囲にある。置換レベルを、ピクリン酸試験（Sarin，Kent，TamおよびMerrifield（19 81）Anal Biochem．117，145〜157）または定量的ニンヒドリン検査（Gisin（19 72）Anal．Chim．Acta 58，248〜249）を使用して測定する。未反応のオキシム基を、DMF中の0.5Ｍトリメチルアセチルクロリド／0.5Ｍジイソプロピルエチルアミンを使用して２時間ブロックする。DCM中の25％TFAを使用してBoc保護基を3 0分間脱保護する。残りのアミノ酸またはアミノ酸誘導体は、DMF約８ml中の２〜 10倍過剰（はじめのアミノ酸またはアミノ酸誘導体の荷重を基にして）の適当なアミノ酸またはアミノ酸誘導体およびHBTUを使用してカップリングさせる。樹脂をNMM３当量（使用したアミノ酸の量を基にして）を使用して反応系内で中和し、カップリング時間は、１時間〜数日である。カップリングの完了は、定性ニンヒドリン検査、またはアミノ酸を第二アミンにカップリングさせた場合はピクリン酸検査によって監視する必要に応じて、これらの結果を基にしてアミノ酸を再カップリングさせる。線状ペプチドが組み立てられた後、Ｎ-末端Boc基を、DCM中の25％TFAで30分処理することにより除去する。樹脂を、DCM中の10％DIEAで処理することにより中和する。ペプチドの同時的開裂による環化は、OsapayおよびTaylor〔（1990）J ．Am．Chem．Soc．112，6046〕の方法を使用して、樹脂をDMF約10ml／ｇ中に懸濁し、HOAc１当量（はじめのアミノ酸の荷重を基にして）を加え、50〜60℃で60 〜72時間撹拌することによって達成される。シンターガラス漏斗を通して濾過した後、DMF濾液を蒸発し、HOAcまたは１：１のアセトニトリル：H₂Oに再溶解し、凍結乾燥して保護された環状物質を得る。または、物質をメタノールに溶解し、エーテルで沈殿させて保護された環状物質を得ることができる。これを、標準操作〔StewartおよびYoung（1984）“Solid Phase Peptide Synthesis”2nd，edit ion，Pierce Chemical Co.，85〕を使用して、捕捉剤として１ml／ｇのｍ-クレソールまたはアニソールを含有する無水の弗化水素で０℃で20〜60分処理して、側鎖保護基を除去する。粗製生成物は、0.1％のTFAを含有する線状アセトニトリル勾配を使用して2.5cmの分取用Vydac C18カラムを使用した逆相HPLCにより精製して純粋な環状物質を得る。次のＮ-α-Boc-保護されたアミノ酸を合成に使用することができる。Boc-Arg(Tos)、Boc-N-a-MeArg(Tos)、Boc-Gly、Boc-Asp(OcHex )、Boc-３-アミノメチル-４-ヨード-安息香酸、Boc-D-Ile、Boc-NMeAsp(OcHex) 、Boc-NMe-Mamb、Boc-D-Phg、Boc-D-Asp(OBzl)、Boc-L-Asp(OcHex)、Boc-aMe-As p(OcHex)、Boc-bMe-Asp(OcHex)、Boc-L-Ala、Boc-L-Pro、Boc-D-Nle、Boc-D-Leu 、Boc-D-Val、Boc-Ｄ-２-アミノ酪酸(Boc-D-Abu)、Boc-Phe、Boc-D-Ser(Bzl)、B oc-D-Ala、Boc-３-アミノメチル安息香酸(Boc-Mamb)、Boc-D-Lys(2-ClZ)、Boc- β-Ala、Boc-D-Pro、Boc-D-Phe、Boc-D-Tyr(Cl₂Bzl)、Boc-NMe-Amf(CBZ)、Boc- アミノテトラリン-カルボン酸、Boc-アミノメチルナフトエ酸、Boc-４-アミノメチル安息香酸またはBoc-NMeGly。本発明の化合物の合成は、さらにPCT特許出願国際公開WO 93/07170（公開日19 93年４月15日）において例示され、以下に記載する通りである。以下の表は、本発明の代表的化合物を示す。実施例３ａシクロ-（Abu-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝As p、R′＝Ｈ、R²＝Ｈである式（II）の化合物標記化合物は、シクロ-（D-Val-NMe-Arg-Gly-Asp-Mamb）（実施例４）について記載した一般的操作により製造した。オキシム樹脂へのBoc-Mambの結合には、 DCC／DMAP法を使用した。TBTUを、カップリング試薬として使用した。ペプチドは、0.596ミリモルのスケールで製造し、保護された環状ペプチド（182mg、38.4 ％）を得た。このペプチド（176mg）およびアニソール0.176mlを、０℃で無水の弗化水素で20分処理した。粗製の物質をエーテルで沈殿し、水性アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥して標記化合物（116mg、90.4％、フルオライド塩として計算）を得た。0.1％TFAを含有する９〜27％アセトニトリルの0.45％／分勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上の逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率1.92％、全体の収率0.574％）を得た。FAB-MS：〔 M+H〕＝561.39。実施例４実施例４の化合物の結晶化および実施例４の化合物の塩形態の製造本発明の化合物は、有機および水性溶剤からの化合物の結晶化によって単離できるということが発見された。双性イオンを、撹拌しながら、25mg／mlでイソプロパノール中で還流し、イソプロパノールに溶解した1.0モル当量のメタンスルホン酸（双性イオンの水分含量により補正）の溶液を徐々に加えることによって、実施例４の双性イオンを実施例４の化合物のメシル（メタンスルホネート）塩（実施例４（メタンスルホン酸塩）に変換した。加熱を止め、溶液を、氷浴中で５℃に冷却した。１時間撹拌した後、溶液を濾過し、固体の残留物を冷イソプロパノールで３回すすぎ、真空で一定の重量になるまで乾燥した。同じ操作により1.0当量の適当な酸を添加することによって、実施例４の化合物の次の塩を製造した。実施例４（ビフェニルスルホン酸塩）：双性イオン＋1.0当量のビフェニルスルホン酸実施例４（α-ナフタレンスルホン酸塩）：双性イオン＋1.0当量のα-ナフタレンスルホン酸実施例４（β-ナフタレンスルホン酸塩）：双性イオン＋1.0当量のβ-ナフタレンスルホン酸実施例４（ベンゼンスルホン酸塩）：双性イオン＋1.0当量のベンゼンスルホン酸実施例４（ｐ-トルエンスルホン酸塩）：双性イオン＋1.0当量のｐ-トルエンスルホン酸実施例４の化合物の次の塩を、水性系からの化合物の結晶化によって製造した。実施例４（硫酸塩）：１Ｎ H₂SO₄ １ml当たり無定形の実施例４の化合物（水中の２モル当量の酢酸の溶液から双性イオンを凍結乾燥することにより製造した）10mgを溶解して、pH を2.5に調節した。室温で放置することによって沈殿を形成した。これを、シンターガラス漏斗を通して濾過し、真空下で一定の重量になるまで乾燥した。実施例４（メタンスルホン酸塩（メシル））：水＋1.2モル当量のメタンスルホン酸（これは４Ｍ水溶液として得られる）１m l当たり無定形のDMP 728 100mgを溶解した。室温で放置することによって、大きな平らな結晶が形成された。実施例４（ベンゼンスルホン酸塩）：水＋1.2当量のベンゼンスルホン酸１ml当たり双性イオン100mgを溶解した。室温で放置することによって沈殿を形成させた。これを、シンターガラス濾過を通して濾過し、小容量のイソプロパノールですすぎ、真空下で一定の重量になるまで乾燥した。実施例４（ｐ-トルエンスルホン酸塩）水＋1.2モル当量のトルエンスルホン酸１ml当たり双性イオン100mgを溶解した。室温で放置して、沈殿を形成させた。これを、シンターガラス漏斗を通して濾過し、真空下で一定の重量になるまで乾燥した。実施例17 シクロ-（D-Met-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Met、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物標記化合物は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）（実施例４）について記載した一般的操作により製造した。樹脂にBoc-Mambを結合させるのに、DCC／DMAP法を使用した。ペプチドを、0.179ミリモルスケールで製造して、保護された環状ペプチド（105mg、69.7％）を得た。このペプチド（105mg）およびアニソール0.105mlを、０℃で無水の弗化水素で20分処理した。粗製の物質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥して標記化合物（72mg、92.3％、フルオライド塩として計算）を得た。0.1％TFAを含有する14 .4〜23.4％のアセトニトリル0.23％／分の勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上の逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率13.2％、全体の収率7.4％）を得た。FAB-MS：〔M+ H〕＝607.3。実施例401 シクロ-（D-Abu-NMeArg-Gly-D-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝D-Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物標記化合物は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）（実施例４）について記載した一般的操作により製造した。オキシム樹脂にBoc-Mambを結合させるために、DCC／DMAP法を使用した。TBTUを、カップリング試薬として使用した。ペプチドは、0.596ミリモルのスケールで製造して、保護された環状ペプチド（273mg 、57.6％）を得た。このペプチド（263mg）およびアニソール0.263mlを、０℃で無水の弗化水素で20分処理した。粗製物質を、エーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥して標記化合物（218mg、定量的収率より大、フルオライド塩として計算）を得た。0.1％TFAを含有する10.8〜19.8％アセトニトリルの0.23％／分の勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で逆相HP LCにより精製し、凍結乾燥して綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率40.4％、全体の収率21.9％）を得た。FAB-MS：〔M+H〕＝561.37。実施例402 シクロ-（D-Abu-D-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Abu、Ｋ＝D-NMeArg、Ｌ＝Gly 、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物標記化合物は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）（実施例４）について記載した一般的操作により製造した。オキシム樹脂にBoc-Mambを結合させるためにDCC／DMAP法を使用した。TBTUを、カップリング試薬として使用した。ペプチドは0.596ミリモルのスケールで製造して保護された環状ペプチド（241mg、50.8 ％）を得た。このペプチド（235mg）およびアニソール0.235mlを、０℃で無水の弗化水素で20分処理した。粗製物質をエーテルで沈殿させ、水性アセトニトリルに再溶解し、凍結乾燥して標記化合物（168mg、98.3％、フルオライド塩として計算）を得た。0.1％のTFAを含有する12.6〜21.6％アセトニトリルの0.23％／分の勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率2.3％、全体の収率0.99％）を得た。FAB-MS：〔M+H〕＝561.36。実施例403 シクロ-（D-Ala-p-グアニジニル-Phe-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Ala、Ｋ＝p-グアニジニル-Phe、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物シクロ-（D-Ala-p-アミノ-Phe-Gly-Asp-Mamb）（TFA塩）25mg（38.3μモル）、ホルムアミジンスルホン酸14.3mg（114.9μモル）および４-ジメチル-アミノピリジン18.7mg（153.2μモル）を、10mlの丸底フラスコ中のエタノール５mlに溶解する。混合物を３時間還流し、さらにホルムアミジンスルホン酸14.3mgおよび４-ジメチル-アミノピリジン18.7mgを加える。さらに３時間還流した後に、反応は、逆相HPLCによって〜75％完了したことが判る。エタノールを減圧下で蒸発し、残留物を、0.1％のTFAを含有する０〜18％アセトニトリルの0.45％／分勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で精製した。凍結乾燥によって、白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率28％、全体の収率26.4％）を得た。FAB-MS：〔M+H〕＝581.30。実施例404 シクロ-（D-Abu-（ジNMe、グアニジニル-Orn）-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Abu、Ｋ＝ジNMe、グアニジニル-Orn、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物シクロ-（D-Abu-ジNMeOrn-Gly-Asp-Mamb）（TFA塩）10.53mg（16.3μモル）、ホルムアミジンスルホン酸6.08mg（48.99μモル）および４-ジメチル-アミノピリジン8.00mg（65.57μモル）を、10mlの丸底フラスコ中のエタノール2.5mlに溶解する。混合物を２時間還流し、室温で一夜撹拌する。１時間還流し、さらにホルムアミジンスルホン酸6.08mgおよび４-ジメチルアミノピリジン8.00mgを加え、さらに２時間還流する。エタノールを減圧下で蒸発し、残留物を、0.1％のTFA を含有する3.6〜18％アセトニトリルの0.45％／分勾配を使用して分取用Vydac C 18カラム（2.5cm）上で精製する。凍結乾燥によって、白色の固体として標記化合物のTFA塩（採取率 57.2％、全体の収率53.5％）を得た。FAB-MS：〔M+H〕＝575.34。実施例405 シクロ-（D-Abu-ジ-NMeLys-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ＝D-Abu、Ｋ＝ジ-NMeLys、Ｌ＝G ly、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物シクロ-（D-Abu-NMeLys-Gly-Asp-Mamb）；Ｊ=D-Abu、Ｋ＝NMeLys、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R¹＝Ｈ、R²＝Ｈの式（II）の化合物ジ-Ｎ-メチルアミノ酸誘導体は、従来文献（Olsen，J．Org．Chem．（1970）3 5：1912）に記載されている方法により、またはNaH／CH₃Iを使用して製造することができる。相当するジ-NMe-リジン誘導体の合成中に副生成物としてモノ-NMe- リジンアミノ酸が得られる。標記化合物は、前述した普通の溶液相ペプチド化学技術により製造した。シクロ-（D-Abu-ジNMeLys-Gly-Asp-Mamb）は、0.31％の全収率で得られた。FAB-MS：〔M+H〕＝547.3。シクロ-（D-Abu-NMe-Lys-Gly-Asp-M amb）は、0.25％の全収率で得られた。FAB-MS：〔M+H〕＝533.3。実施例100ａシクロ-（D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-３-アミノメチル-６-クロロ安息香酸）標記化合物は、4,4′-ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する以外は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）について記載した一般的溶液相操作によって製造した。環状ペプチド（330mg、0.40ミリモル）は、捕捉剤としてのアニソールの存在下において過剰のHFで脱保護した。0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する10〜38％アセトニトリルの1.0％／分勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で逆相HPLCにより精製して、綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（114mg、41％）を得た。¹H NMR(D₆-DMSO)9.00(d，1H)，8.40(m，2H)，7 .50(m，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，2H)，7.15(s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15( dd，1H)，4.65(q，1H)，4.50(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.05(dd，1H)，3.95(dd， 1H)，3.65 (dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1 H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95(t，3H）；FAB-MS：〔M+H〕＝595.4。実施例100b シクロ-（D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-３-アミノメチル-６-ヨード安息香酸）標記化合物は、4,4′-ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する以外は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp−Mamb）について上述した一般的溶液相操作によって製造した。環状ペプチド(350mg、0.38ミリモル）は、捕捉剤としてのアニソールの存在下において過剰のHFで脱保護した。0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する10〜38％アセトニトリルの1.0％／分勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で逆相HPLCにより精製して、綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（150mg、49％）を得た。¹H NMR(D₆-DMSO)8.90(d，1H)，8.40(m，2H)，7 .70(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(q，1H)，4.00(q，1H )，3.90(q，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.70(dd，1H)，2. 50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，0.95（t， 3H）；FAB-MS：〔M+H〕＝687.3。実施例100c シクロ-（D-Abu-NMeArg-Gly-Asp-３-アミノメチル-６-メチル安息香酸）（Ｊ＝D-Abu、Ｋ＝NMeArg、Ｌ＝Gly、Ｍ＝Asp、R¹⁰＝Meの式（VII）の化合物）標記化合物は、4,4′-ジニトロベンゾフェノンオキシムを使用する以外は、シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp−Mamb）について上述した一般的溶液相操作によって製造した。環状ペプチド（130mg、0.16ミリモル）は、捕捉剤としてのアニソールの存在下において過剰のHFで脱保護した。0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する10〜38％アセトニトリルの1.0％／分勾配を使用して分取用Vydac C18カラム（2.5cm）上で逆相HPLCにより精製して、綿毛状の白色の固体として標記化合物のTFA塩（31mg、28％）を得た。¹H NMR(D₆-DMSO)8.70(d，1H )，8.40(d，1H)，8.30(t，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15(q，2H)，7.05 (s，1H)，7.00(br s，4H)，5.15(dd，1H)，4.65(q，1H)，4.45(m，2H)，4.00(m ，2H)，3.65(dd，1H)，3.10(q，2H)，3.05(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.50(m，1H) ，2.30(s，3H)，2.00(m，1H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，0.95( t，3H)，FAB-MS：〔M+H〕＝575.4。代表的なプロドラッグ工程１：N^α-ベンジルオキシカルボニル-N^α-メチル-４-シアノ-Ｌ-２-アミノ酪酸Ｚ-Gln（28.03ｇ、100ミリモル）を、湿気から保護されたフラスコびん中のTH F 300mlに溶解し、それに、トルエン中の1.93Ｍホスゲン100ml（193ミリモル）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、30℃で200mlに濃縮した。水（200ml）を、撹拌しながら徐々に加えた。室温で２時間撹拌した後に、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機溶液を、ブラインで４回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。油状の生成物を、KOH上で一夜乾燥した。乾燥した油状生成物を、湿気から保護されたフラスコびん中の乾燥THF300mlおよび沃化メチル49.8ml（800ミリモル）にとり、溶液を氷浴中で冷却した。それに、徐々に、水素化ナトリウム10ｇ（250ミリモル、油中の60％分散液）を加えた。混合物を氷浴中で１時間、室温で22時間撹拌した。酢酸エチル（50ml）を加え、10分撹拌した後に、水（100ml）を徐々に加えた。溶液を４Ｎ HClの数滴で酸性にしてpH８〜９とし、30℃で濃縮して有機溶剤を除去した。水（100ml）次いで0.1Ｎチオ硫酸ナトリウム10mlを加え、溶液をエーテルで２回抽出した。水層を氷浴中で冷却し、それに撹拌しながら４Ｎ HClを徐々に加えてpH３にした。酸性化中に結晶化した生成物を、濾過し、水で数回洗浄し、乾燥した。収量26.0ｇ（94％）。融点81〜83℃。¹H NMR(CDC l₃)：δ=2.15(m，1H)，2.38(m，1H)，2.42(m，2H)，2.96および2.98(2s，cis & trans N-CH₃)，4.62(m，1H)，4.90(b，1H)，5.19(s，2H)，7.35(m，5H)。工程２：N^α-メチル-４-シアノ-Ｌ-２-アミノ酪酸-Ｎ-カルボキシアンヒドリド氷浴中で冷却した乾燥THF 50ml中の工程１の化合物（11.05ｇ、40ミリモル）の溶液に、五塩化燐（15ｇ、72ミリモル）を加え、混合物を２時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を石油エーテルとともにすりつぶして固体を得、これを濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥アセトニトリルに溶解した。不溶性物質を濾去し、溶液を濃縮した。固体を冷エーテルで洗浄し、乾燥した。収量5.86ｇ（87％）。融点90〜92℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ=2.18(m，1H)，2.39(m，1H)，2.60(m,2H)， 3.02(s，3H)，4.28(m，1H)。工程３：Ｎ-Boc-Ｄ-２-アミノブチリル-N^α-メチル-４-シアノ-Ｌ-２-アミノブチリル-グリシンｔ-ブチルエステル −40℃に冷却したクロロホルム40mlおよびＮ-メチルモルホリン4.84ml中のグリシンｔ-ブチルエステル塩酸塩（3.68ｇ、22ミリモル）の溶液に、乾燥アセトニトリル20ml中の工程２の化合物（3.36ｇ、20ミリモル）の溶液を加え、溶液を −20℃で１時間撹拌し、溶媒を約10mlに減少させた。 −10℃に冷却したクロロホルム30ml中のＮ-Boc-Ｄ-２-アミノ酪酸ジシクロヘキシルアミン塩（8.08ｇ、21ミリモル）の溶液に、ジフェニルホスフィン酸クロライド（3.91ml、20.5ミリモル）を加え、混合物を−５℃〜−10℃で１時間撹拌した。それに、上述したように製造した溶液（10ml）次いでＮ-メチルモルホリン2.42mlを加えた。混合物を、０〜−５℃で24時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾去した。濾液を、NaHCO₃で４回、ブラインで３回洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、小容量に濃縮した。このとき生成物が結晶化した。石油エーテルを加え、冷却後、固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥した。収量6.2ｇ（70％）。融点90〜92℃。F AB-MS（MH⁺）：計算値441.3；実測値441.3。工程４：Ｎ-Boc-Ｄ-２-アミノブチリル-N^α-メチル-N^ω,N^ω′-（ビスベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アルギニル-グリシンｔ-ブチルエステル工程３の化合物（4.63ｇ、10.5ミリモル）を、パールびん中のメタノール70ml に溶解しそれに、メタノール10ml中の濃塩酸（38％）1.2mlの冷溶液次いで酸化白金（IV）200mgを加えた。混合物を、55psiで１時間水素添加し、触媒を濾去し、トリエチルアミン2.09ml（15ミリモル）を加えた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をTHF 20mlにとった。それに、N,N′-ビスベンジルオキシカルボニル-Ｓ-メチルイソチオ尿素（3.58ｇ、10ミリモル）次いでトリエチルアミン2.09ml（15ミリモル）を加えた。混合物を一夜撹拌した。この時間中に、びんを数回排気して副生成物メタンチオールを除去した。酢酸エチルを加え、溶液を、１％クエン酸、ブライン、５％NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。エチルエーテル-石油エーテルから結晶化させて、生成物7.2ｇ（95％）を得た。 FAB-MS（MH⁺）：計算値755.4；実測値755.4。工程５：Ｄ-２-アミノブチリル-N^α-メチル-N^ω,N^ω′-（ビスベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アルギニル-グリシンTFA塩塩化メチレン中の50％TFA 90mlの工程４の化合物（９ｇ、11.9ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌し、溶液を30℃で濃縮した。冷エーテルを加えそして放置した後、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥した。収量8.4ｇ（99％）。F AB-MS（MH⁺）：計算値599.3；実測値599.3。工程６：３-（アミノメチル）安息香酸塩酸塩３-シアノ安息香酸（5.88ｇ、40ミリモル）をTHF50mlに懸濁し、混合物を、撹拌しながら加温した。すべての固体が溶解した後、イソプロパノール50mlを加え、溶液を室温に冷却した。それに、予め冷却した濃HCl4.2ml次いで酸化白金（IV ）300mgを加えた。混合物を55psiで一夜水素添加した。エーテル（50ml）を加え、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、メタノールに溶解した。触媒を濾去し、溶剤を減圧下で除去して、生成物6.2ｇ（82％）を得た。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ=4.0 8(d，2H)，7.53(t，1H)，7.80(d，1H)，7.94(d，1H)，8.10(s，1H)，8.65(s，3H )。工程７：Fmoc-Ｌ-アスパルチル（ｔ-ブチル）-３-（アミノメチル）安息香酸氷浴中で冷却したDMF 50ml中のFmocAsp(Bu^t)OPfp（17.33ｇ、30ミリモル）および工程６の化合物（6.19ｇ、33ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン11.5ml（66ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した後に、５％クエン酸20 0mlを加え、溶液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して固体を得、これをエーテル-石油エーテルで洗浄し、乾燥した。収量16.3ｇ（100％）。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ=1.35(s，8H)，2. 48(dd，1H)，2.70(dd，1H)，4.2〜4.4(m，6H)，7.30(t，2H)，7.4〜7.5(m，4H) ，7.7〜7.9(m，7H)，8.55(t，1H)，12.92(s，1H)。工程８：Fmoc-Ｌ-アスパルチル（ｔ-ブチル）-３-（アミノメチル）ベンゾイル- Ｄ-２-アミノブチリル-N^α-メチル-N^ω,N^ω′-（ビスベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アルギニル-グリシン THF 50ml中に工程７の化合物（10.89ｇ、20ミリモル）、ベンタフルオロフェノール（4.05ｇ、22ミリモル）およびDCC（4.13ｇ、20ミリモル）を含有する混合物を、室温で一夜撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、THFですすぎそして濾液を濃縮した。それに、DMF 40ml中の工程５の化合物（14.25ｇ、20ミリモル）の溶液次いでジイソプロピルエチルアミン7.32ml（4 2ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、不溶性物質を濾去しそして濾液を撹拌しながら、３％クエン酸200mlに加えた。溶液を酢酸エチルで２回抽出しそして合した抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を、エーテル-石油エーテルとともにすりつぶして生成物22ｇ（98 ％）を得た。FAB-MS（MH⁺）：計算値1125.5；実測値1125.7。工程９：シクロ-〔Ｌ-アスパルチル（ｔ-ブチル）-３-（アミノメチル）ベンゾイル-Ｄ-２-アミノブチリル-N^ω,N^ω′-（ビスベンジルオキシカルボニル）-Ｌ- アルギニル-グリシル〕 DMF 100ml中の工程８の化合物（22.5ｇ、20ミリモル）および４-ジメチルアミノピリジン（14.66ｇ、120ミリモル）の溶液を、室温で一夜撹拌しそしてDMF 20 0ml中のTBTU（6.42ｇ、20ミリモル）の溶液に３時間にわたって徐々に加えそして撹拌を１時間つづけた。酢酸エチル（1000ml）を加えそして溶液を、１％クエン酸で２回、ブラインで３回洗浄しそして濃縮乾固した。残留物をTHFにとりそして濾過後、溶剤を減圧下で除去して固体を得、これをエーテルで洗浄しそして乾燥した。収量16ｇ（90％）。FAB-MS（MH⁺）：計算値885.4；実測値885.2。工程10：シクロ〔Ｌ-アスパルチル-３-（アミノメチル）ベンゾイル-Ｄ-２-アミノブチリル-N^ω,N^ω′-（ビスベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アルギニル-グリシル〕塩化メチレン中の50％TFA 200ml中の工程９の化合物（16ｇ、18ミリモル）の溶液を、室温で1.5時間撹拌しそしてそれから濃縮した。残留物をエーテルとともにすりつぶして生成物14.5ｇ（97％）を得た。FAB-MS（MH⁺）：計算値829.4；実測値829.1。実施例301 シクロ〔Ｌ-アスパルチル（アセトキシメチル）-３-（アミノメチル）ベンゾイル-Ｄ-２-アミノブチリル-Ｌ-アルギニル-グリシル〕 DMF 10ml中に工程10の化合物（上記）（1.42ｇ、1.7ミリモル）、酢酸ブロモメチル（980ml、10ミリモル）およびトリエチルアミン（976ml、７ミリモル）を含有する混合物を、室温で一夜撹拌した。酢酸エチルを加え、そして溶液をブラインで３回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮しそして乾燥した。残留物をDMF ８m lにとりそしてそれに、メタンスルホン酸130ml（２ミリモル）次いで10％パラジウム付炭素150mgを加えた。混合物を大気圧で２時間水素添加し、触媒を濾去しそして溶液を水で希釈した。半分取用のHPLCを使用して精製して純粋な生成物65 0mg（51）を得た。FAB-MS（MH⁺）：計算値633.3；実測値633.2。実施例308 シクロ〔Ｌ-アスパルチル（ピバロイルオキシメチル）-３-（アミノメチル）ベンゾイル-Ｄ-２-アミノブチリル-Ｌ-アルギニル-グリシル〕 DMF 10ml中の工程10の化合物（上記）（4.14ｇ、５ミリモル）、ピバル酸クロロメチル（4.3ml、30ミリモル）、トリエチルアミン（2.8ml、20ミリモル）、Na I（4.5ｇ、30ミリモル）を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。酢酸エチル（100ml）を加えそして溶液をブラインで３回洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を、酢酸エチル15mlにとりそして、溶離剤として酢酸エチル-T HF（１：１）を使用してシリカゲルカラムを通して通過させて、純粋な生成物1. 5ｇを得た。この生成物を、DMF 10mlに溶解しそしてメタンスルホン酸（100ml）の存在下において、10％パラジウム付炭素（130ml）を使用して大気圧で２時間水素添加した。触媒を濾去し、DMFですすぎ、そして溶液を水でうすめた。半分取用のHPLCを使用して精製して純粋な生成物１ｇ（26％）を得た。FAB-MS（MH⁺ ）：計算値675.3；実測値675.3。実施例351 シクロ〔Ｌ-アスパルチル（イソプロピルオキシカルボニル-オキシメチル）-３-（アミノメチル）ベンゾイル-Ｄ-２-アミノブチリル-Ｌ-アルギニル-グリシル〕 DMF 10ml中に工程10の化合物（4.14ｇ、５ミリモル）、クロロメチルイソプロピルカーボネート（4.58ｇ、30ミリモル）、トリエチルアミン（2.8ml、20ミリモル）、NaI（4.5ｇ、30ミリモル）を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。酢酸エチル（100ml）を加えそして溶液をブラインで３回洗浄し、乾燥（MgSO₄ ）しそして濃縮した。残留物を、酢酸エチル-THF（１：１）10mlにとりそして、溶離剤として酢酸エチル-THF（１：１）を使用してシリカゲルカラムを通して通過させて生成物1.6ｇを得た。生成物を、DMF 10mlに溶解しそして130mlの存在下において10％パラジウム付炭素（150mg）を使用して大気圧で２時間水素添加した。触媒を濾去し、DMFですすぎそして溶液を水でうすめた。半分取用のHPLCを使用して精製して、純粋な生成物１ｇ（25％）を得た。FAB-MS（MH⁺）：計算値6 67.3；実測値667.3。本出願と同日に出願されそして同一出願人に譲渡された次の米国特許出願を参照として、本明細書に引用する。代理人書類番号DM-6535（発明者MaduskuieおよびPesti）；代理人書類番号DM-6650（発明者Zhang，MaおよびDe Grado）；および代理人書類番号DM-6665（発明者De Grado，Dorow，WardおよびXue）。有用性本発明の化合物は、以下に記載するような標準血小板凝集検査または血小板フィブリノーゲン結合検査における化合物の能力によって証明されるように抗血小板効能を有している。もしも化合物が約１mMより小さいIC₅₀値を有する場合は、化合物はこれらの検査において活性であるとみなされる。本発明の化合物の抗血小板活性を証明するために使用することのできる血小板凝集およびフィブリノーゲン結合検査を以下に記載する。血小板凝集検査：血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を有していないおよびアスピリンを有していない健康なヒト供血者の腕から、静脈血液を得た。血液は、10mlのクエン酸塩添加バキューテーナー管に集めた。この血液は、室温で150×ｇで15分遠心分離しそして血小板に富んだ血小板多血漿（PRP）を取り出した。残りの血液を、室温で1500×ｇで15分遠心分離しそして血小板に乏しい血小板乏血漿（PRP）を取り出した。試料を、ブランクとしてPPP（透過率100 ％）を使用して、アグリゴメーター（PAP-４血小板凝集プロフイラー）上で検査した。PRP 200μlをそれぞれの小試験管に加えそして透過率を０％とした。20μ lの種々なアゴニスト（ADP、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリン、トロンビン）を、それぞれの管に加えそして凝集プロフイル（透過率％対時間）をプロットした。結果は、アゴニスト-誘発血小板凝集の阻害％として表示した。IC₅ ₀ 評価のために、試験化合物は、血小板の活性化に先立って種々な濃度で加えた。血小板-フィブリノーゲン結合検査血小板に対する¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲンの結合は、以下に記載するように若干変形して、Bennett等（1983）Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80：2417〜2422に記載されているように遂行した。ヒトのPRP（h-PRP）は、血小板フラクションの精製のために、セファロースカラムに適用した。１mMの塩化カルシウムと一緒に血小板の一部（５×10⁸細胞）を、ヒトのゲル精製された血小板（h-GPP）の活性化に先立って着脱し得る96ウエルプレートに加えた。ヒトのゲル精製された血小板の活性化は、リガンド¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲンの存在下において、ADP、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリンおよび（または）トロンビンを使用して達成した。活性化した血小板に結合した¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲンを、遠心分離によって遊離形態から分離しそしてそれからガンマカウンター上でカウントした。IC⁵⁰ 評価のために、試験化合物は、血小板の活性化に先立って種々な濃度で加えた。本発明の新規な環状糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物は、また、以下に記載する試験における化合物の能力により証明されるように、血栓溶解効能を有す、すなわち、化合物は、すでに形成された血小板多フィブリン血餅を溶解（崩壊）することができそしてその結果、血栓形成を治療するのに有用である。血栓溶解に使用される本発明の好ましい環状化合物は、約１mM以下のIC₅₀ 値（すなわち、50％血餅溶解を達成することのできる環状化合物のモル濃度）、好ましくは約0.1mM以下のIC₅₀値、より好ましくは0.01mM以下のIC₅₀値、さらにより好ましくは約0.001mM以下のIC₅₀値そしてもっとも好ましくは約0.0005mM のIC₅₀値を有する化合物を包含する。 IC₅₀測定は、以下に記載するような標準血栓溶解検査を使用して行うことができる。本発明の好ましい血栓溶解化合物の他の級は、＜100nM、好ましくは＜10n M、もっとも好ましくは0.1〜1.0nMのKdを有する化合物を包含する。血栓溶解検査：血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を有していないそしてアスピリンを有していない健康なヒト供血者の腕から静脈血液を得そして10ml のクエン酸塩添加バキュテーナー管に入れた。血液を、室温で1500×ｇで15分遠心分離しそして血小板多血漿（PRP）を取出した。それからPRPにアゴニストADP 、エピネフリン、コラーゲン、アラキドネート、セロトニンまたはトロンビンまたはこれらの混合物１×10^-3Ｍを加えそしてPRPを30分インキュベートした。PRP を室温で2500×ｇで12分遠心分離した。それから上澄液を注ぎ出しそして試験管中に残っている血小板を血小板乏血漿（PPP）中で再懸濁し、これをプラスミノーゲン源として使用した。それから、懸濁液をCoulter Counter（Coulter Elect ronics，Inc.，Hialeah，FL）上で検査して０時間点における血小板カウントを測定した。０時間点を得た後、試験化合物を種々な濃度で加えた。試験試料を、種々な時間点においてとりそして血小板をCoulter Counterを使用してカウントした。溶解％を測定するために、試験化合物の添加後の時間点における血小板カウントを、０時間点における血小板カウントから差引きそして得られた数を０時間点における血小板カウントで割る。この結果に100を乗じて、試験化合物により達成される血餅溶解の％を得た。IC₅₀評価のために、試験化合物を種々な濃度で加えそして試験化合物により生じた溶解％を計算した。血小板顆粒分泌研究：α-顆粒、濃染顆粒または細胞内Ca⁺²結合タンパク質からの血小板顆粒分泌の調節に対する本発明の血小板GPIIｂ／IIIａ受容体アンタゴニスの役割を、調査した。この級の化合物は、α-顆粒からのプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤型（PAI-1）の血小板顆粒分泌、細胞内カルシウム貯蔵の移動または濃染顆粒からの血管収縮剤セロトニンの分泌に対して有意な影響を有していない。しかしながら、他の抗血小板剤、例えばアスピリンまたは抗トロンビン剤ヒルジンは、抗フィブリン溶解剤（PAI-1）または血管収縮剤（セロトニン）の血小板顆粒分泌を阻害することが証明されている。それ故に、一般的な抗凝集剤ならびに血小板分泌の阻害剤の間の組み合わせは、最適の臨床上の利点を与える。本発明の新規な環状化合物は、また、組み合わせ生成物において、すなわち、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロモシカムまたはチクロピジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼまたはこれらの組み合わせと組み合わされた本発明の新規な環状化合物を含有する医薬組成物において有用である。このような組み合わせ生成物は、以下に記載する試験における能力によって証明されるように抗血小板効能および血栓溶解効能を有す。本発明の新規な環状化合物およびこれらの環状化合物を含有する組み合わせ生成物のこれらのおよび他の使用は、本明細書における開示から容易に理解される。血小板GPIIｂ／IIIａ結合親和性ヒトのゲル-精製された血小板（h-GPP）¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲン結合検査において、本発明の代表的化合物は、使用されたアゴニストに関係なく、h-GPPに対する¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲン結合を阻害する高度な親和性（IC₅₀＝５−100nM）を示す。ヒトの血小板から得られた精製されたGPIIｂ／IIIａ受容体を使用した酵素-結合免疫吸着剤検査（ELISA）において、本発明の代表的化合物は、0.5〜1 0nMのIC₅₀をもって、RGD認識部位に対するフィブリノーゲン結合の直接的阻害を示す。血小板GPIIｂ／IIIａ受容体に対するフィブリノーゲンの結合に対する本発明の化合物の阻害効能は、血小板数が減少した場合のIC₅₀の減少から明らかなように、結合部位の数に関連することが証明された。化合物Ａ（実施例３）は、活性化された血小板に結合した¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲンを置換することが証明された。この研究において、活性化された血小板に結合したフィブリノーゲンは、化合物Ａの添加に先立って20分インキュベートした。これは、すでに形成された血小板多血餅からフィブリノーゲンを置換する化合物Ａの高い親和性を示唆する。この効果は本発明の化合物の溶菌効果を示すものである。活性化されたヒトの血小板に対する³H-標識された化合物Ａの高い親和結合（Kd＝0.1nM）は、Scatchard分析に基づき測定した。さらに、精製されたGP IIｂ／IIIａ-ビオチニル化（biotinylated）フィブリノーゲンELISAにおいて、化合物Ａは、Michaelis-Menten分析に基づき、0.4nMのKiで競合阻害効能を示す。以下において証明されるように、ヒトPRP凝集検査において、化合物Ａは、アゴニストにより誘発される血小板凝集を阻害するのみでなく、また凝集の開始後の血小板を脱凝集する。化合物Ａの脱凝集効能は、血小板活性化の開始後の添加のその濃度および添加の時間に依存する。凝集の誘発後の化合物Ａの添加がはやいほど、その脱凝集能は大きい（図Ｉａ）。すでに形成された血小板多血餅の溶解に対する化合物Ａの作用も、また、検査した。この点に関して、化合物Ａの血栓溶解効能も、また評価した（図ＩｂおよびII）。化合物Ａおよび化合物Ｂ（実施例４）は、何れも、すでに形成された血小板多血餅の有意な溶解効能を示す（図Ｉｂ）。さらに、化合物Ａは、血小板多血栓の溶解において、標準血栓溶解剤と試験管内および生体内相乗効能を示す（図IIIｂ）。化合物ＡおよびＢに対して、0.5〜1.0μMのIC₅₀で濃度-依存性の溶解作用が証明された（図Ｉｂ）。これに対して、テトラペプチドRGDSは、同様な条件下で有効でないことが証明された（図Ｉｂ）。さらに、試験管内研究は、すでに形成された血小板多血餅の溶解における、化合物Ａ（0.1〜1.0μM）およびストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたはt-pAの間の相乗作用を示す（図III）。これらの結果は、本発明の開示された化合物の生体内溶解能を示唆する。さらに、これらの新規なアンタゴニストの投与は、血餅溶解および再閉塞および（または）再灌流の予防に使用される血栓溶解剤の投与量を有意に減少することが期待される。この点に関して、増加した証拠は、血栓溶解治療後の血小板活性化が再開通および突然の閉塞の遅延に有意な役割を有していることを示唆する。それ故に、開示された類似体は、血栓溶解治療または血管形成術に対す有効な補助薬である。本発明の環状糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物は、また、上述した血小板-フィブリノーゲン結合検査と同様な血小板-フィブリノーゲン結合検査において、活性化された血小板に結合した¹²⁵Ｉ-フィブリノーゲンを置換するということが証明された。これらの結果は、化合物がすでに形成された血小板多血餅からフィブリノーゲンを置換する高い親和性を有していることを示す。理論により拘束されることを意図するものでないけれども、この結果は、上述した実施例によって例示されるように、本発明の化合物が有する驚くべき血栓溶解効能を説明するのに役立つ。図Ｉ本発明の代表的な環状化合物、すなわち実施例３の化合物〔シクロ-（D-Abu-N MeArg-Gly-Asp-Mamb）；R¹およびR²がＨであり、ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり、Ｋがα-Ｎ-メチルアルギニンであり、ＬがグリシンでありそしてＭがアスパラギン酸である式（II）の化合物〕（化合物Ａと称す）および実施例４の化合物〔シクロ-（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb）；R¹およびR²がＨであり、ＪがＤ-バリンであり、Ｋがα-Ｎ-メチル-アルギニンであり、ＬがグリシンでありそしてＭがアスパラギン酸である式（II）の化合物〕（化合物Ｂと称す）を、ヒトのPRP凝集検査において試験した（図Ｉａ）。図Ｉは、凝集の開始の1.5分後に加えた場合の10μMのADPに対する凝集応答の逆転（脱凝集）に対する0.1μMの化合物の作用を示す。ヒトのPRP凝集検査において、本発明の代表的化合物を、アゴニストにより誘発される血小板凝集を阻害するのみでなく、また、凝集の開始後の血小板を脱凝集する（式Ｉａ）。化合物Ａの脱凝集効能は、血小板活性化の開始後のその添加濃度および添加時間に依存する。凝集の開始後の化合物Ａの添加がはやいほどその脱凝集効能は大きい。化合物ＡおよびＢは、また、上述した血栓溶解検査を使用して種々な濃度で試験した（図Ｉｂ）。図Ｉｂは、すでに形成された血小板多血餅に対する化合物ＡおよびＢの溶解作用を示す。血餅は、血小板を、トロンビン（0.01Ｕ／ml）、エピネフリン（250μM）、ADP（250μM）およびコラーゲン（10μｇ／ml）からなるアゴニストの混合物（TEAC混合物）とともに30分インキュベートすることにより形成した。比較のために、配列アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-セリンの線状ペプチド（RGDS）も、また、血栓溶解検査において試験した。結果は、図Ｉに示される通りである。本発明の化合物（化合物ＡおよびＢ）は、すでに形成された血小板多血餅の溶解に対して有意な作用を示す。結果として、化合物ＡおよびＢは、約0.5〜1.0μMのIC₅₀値を有す。比較のために試験したRGDS線状ペプチドは、実質的により高い濃度においてさえも、非常に低い有効性（IC₅₀＜１mM）を示すにすぎない。図II 血小板刺激をADPの１×10^-3Ｍ濃度を使用して実施しそして上述した血栓溶解検査を使用して、化合物ＡおよびＢを0.001mMの濃度で試験した。比較として、標準血栓溶解剤である組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA；10μg／ml）、ウロキナーゼ（UK；900単位／ml）およびストレプトキナーゼ（SK；500単位／ ml）も、また、血栓溶解検査において試験した。結果は、図IIに示す通りである。本発明の化合物（化合物ＡおよびＢ）は、すでに形成された血小板多血餅の溶解に対して有意な作用を示す。化合物Ａは、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼよりも有意に良好な血餅溶解を与えそして化合物Ｂは、ストレプトキナーゼよりも有意に良好な血餅溶解を与える。結果として、化合物Ａは、70％またはそれより大きなすぐれた溶解％を有す。図III 図IIIはすでに形成された血小板多血餅の溶解に対する化合物Ａの１μMの作用を示す。血餅は、血小板を、TEAC混合〔トロンビン（0.01Ｕ／ml）、エピネフリン（250μM）、ADP（250μM）およびコラーゲン（10μg／ml）からなる〕を添加して30分インキュベートすることにより形成した。化合物Ａは、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA；10μg／ml）、ウロキナーゼ（UK；900単位／ml）およびストレプトキナーゼ（SK；500単位／ml）に比較して、それ自体有意な血餅溶解を与える。標準血栓溶解剤およびIIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物Ａの間の相加作用より大なる相乗作用が認められる。それぞれのグループにおいて平均±SEM、ｎ＝３を示す。図Ｖ化合物Ｃを、上述した血栓溶解検査を使用して、１μMの濃度で、単独でおよび標準血栓溶解剤である組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA；10μg／ml）、ウロキナーゼ（UK；900単位／ml）およびストレプトキナーゼ（SK；500単位／ml）と組み合わせて試験した。結果として、化合物Ｃと組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼとの組み合わせは、単独で使用した場合の剤の相加作用より大きい血栓溶解作用を示す。図VI 化合物Ｄを、上述した血栓溶解検査を使用して、１μMの濃度で、単独でおよび標準血栓溶解剤である組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA；10μg／ml ）、ウロキナーゼ（UK；900単位／ml）およびストレプトキナーゼ（SK；500単位／ml）と組み合わせて試験した。結果として、化合物Ｄと組織プラスミノーゲン、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼとの組み合わせは、単独で使用した場合の相加作用より大きい血栓溶解作用を示す。図VII VIIa すでに形成された血小板多血餅の溶解に対する１μMの化合物Ａの作用。血餅は、血小板を、TEAC混合物（トロンビン〔0.001Ｕ／ml〕、エピネフリン〔250μ M〕、アデノシンジホスフェート〔2500Ｍ〕およびコラーゲン〔10μg／ml〕からなる）を添加して30分インキュベートすることにより形成した。化合物Ａは、SK （500Ｕ／ml）、UK（900Ｕ／ml）またはt-PA（10μg／ml）に比較して、それ自体有意な血餅溶解を生ずる。標準血栓溶解剤およびIIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物Ａの間の相乗作用も証明した。それぞれのグループにおけるデータは、平均±SEM ｎ＝３を示す。 VIIb 化合物Ａの生体内血栓溶解効能および標準血栓溶解剤とのその相互作用：変形されたLucchesiモデルにおいて１mg／kg（静脈内）で投与された化合物Ａは、大腿動脈においてすでに形成された血栓の有意な溶解を生ず。さらに、標準血栓溶解剤、ストレプトキナーゼのサブ-最適投与量（sub-optimum doses）（75KU）と組み合わされた化合物Ａは、血栓を十分に溶解する有意な相乗作用を与え、流れの回復および再閉塞の予防を与える。それぞれのグループにおけるデータは、平均±SEM ｎ＝３〜６を示す。図VIII 1.0mg／kg（静脈内）で麻酔された犬（雄または雌の雑種犬）に投与した場合の、ストレプトキナーゼ（250〜300×100.0 IU／kg）またはt-PAによる血栓溶解後の大腿動脈再閉塞の発生に対する、化合物Ａ対生理食塩水の作用。42±10分で再閉塞を示す生理食塩水-処理した動物に比較して、化合物Ａは、＞240分の期間に対して再閉塞の100％予防を示す。化合物Ａ（1.0mg／kg、静脈内）は、SKまたはt-PAによる血栓溶解後の再閉塞の発生の100％の予防を与える。それぞれのグループにおけるデータは、平均±SEM、ｎ＝６を示す。本発明の環状GPIIｂ／IIIａ受容体アンタゴニストおよびアスピリンおよび（または）ヘパリンの抗血小板組み合わせ作用方法：体重８〜12kgの12匹の両性別の目的に適した飼育雑種犬（年齢８〜15ケ月）を、チアミラールナトリウム（15mg／kg、静脈内）およびα-クロラロース（100ng／kg、静脈内）で麻酔にかけた。犬を正圧換気（15mg／kg（a）20呼吸／分）下におく。大腿動脈および静脈を解剖しそして動脈血圧および心拍数監視、血液試料採取および静脈内注射のためカニューレを挿入した。処理グループ：グループＩ（生理食塩液）：生理食塩液の静脈内ボーラス。グループII（アスピリン）：血液試料採取の30分前-10mg／kg（経口）。グループIII（化合物Ａ）：0.08mg／kg、静脈内ボーラス。グループIV（アスピリン／化合物Ａ）：0.08mg／kg（静脈内）で化合物Ａを投与する30分前-アスピリン10mg／kg（経口）。（a）生体外血小板凝集および血小板カウントのため、連続的に血液試料を取り出した。（b）出血時間（分）もまた同様な時間にわたり監視した。（c）化合物Ａの血漿レベルは、すべてのグループにおいて、ELISAにより測定した。結果：化合物Ａ／アスピリン、化合物Ａ／ヘパリンおよび化合物Ａ／ワルファリンの組み合わせは、化合物Ａ単独に比較して、改善された抗血小板効能を示した。これは、出血時間または血小板カウントに対する有意な影響なしに達成された。投薬および処方本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の体中における剤の作用部位、糖タンパク質IIｂ／IIIａ（GPIIｂ／IIIａ）との接触を与える何れの手段によっても投与することができる。これらの化合物は、個々の治療剤としてまたは第二の抗血小板剤、例えばアゴニスト-特異的であるアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン、または抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、医薬として使用するために利用することのできる何れの手段によっても投与することができる。本発明の化合物または他の治療剤と組み合わされた本発明の化合物は、単独で投与することができるけれども、一般に選択された投与方法および標準医薬プラクチスを基にして選定された。医薬担体と一緒に投与される。投与される本発明の新規な環状化合物の投与量は、勿論、既知のファクター、例えば特定の剤の薬動力学的特性およびその投与方法、患者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、同時的処理の種類、処理の頻度および望まれる作用によって変化する。活性成分の一日の投与量は、体重１kg当り約0.01〜10mgであることが期待される。投与形態（投与に適した組成物）は、１単位当り活性成分約１〜100mgを含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量を基にして約0.5〜95重量％の量で存在する。活性成分は、固体の投与形態、例えばカプセル、錠剤および粉末または液状の投与形態、例えばエリキサー、シロップおよび懸濁液として経口的に投与することができる。活性成分は、また、滅菌された液状の投与形態で非経口的に投与することもできる。ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、殿粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様な希釈剤を使用して圧縮した錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって医薬を連続的に放出するために与えられる徐放性生成物として製造することができる。圧縮した錠剤は、何れかの不快な味を遮蔽するためにおよび錠剤を大気から保護するために糖被覆またはフィルム被覆することができるまたは錠剤は、胃腸管内で選択的に崩壊させるためにエンテリック被覆することができる。経口投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増加させるために着色剤および風味剤を含有することができる。一般に、水、適当な油、生理食塩液、水性デキストロース（グルコース）および関連した糖溶液、およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口的溶液に対して適当な担体である。非経口的投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含有する。単独または組み合わさせた酸性亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤が、適当な安定剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも、また、使用される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド、メチル-またはプロピル-パラベンおよびクロロブタノールを含有することができる。適当な医薬担体は、この分野における標準参照テキストであるRemington's Ph armaceutical Sciences ，Mack Publishing Companyに記載されている。本発明の化合物の投与に対する有用な医薬投与形態は、以下の通り例示することができる。カプセル粉末状の活性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム６mgをそれぞれの標準２-片硬ゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセルを製造する。軟ゼラチンカプセル大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製造しそして容量形ポンプによってゼラチンに注入して、活性成分100mgを含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルは、洗浄しそして乾燥する。錠剤投与単位が活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム５mg、微小結晶性セルロース275mg、殿粉11mgおよびラクトース98.8mgを含有するようにして、普通の操作によって多数の錠剤を製造する。美味性を増加しそして吸収を遅延するために、適当な被膜を適用することができる。本発明の組み合わせ生成物、例えば抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロベン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせと組み合わされた本発明の新規な環状 IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物は、上述した投与形態のような何れの投与形態にあってもよくそして上述したような種々な方法で投与することができる。好ましい実施化においては、本発明の組み合わせ生成物は、単一の投与形態（すなわち、１個のカプセル、錠剤、粉末または液体など中で一緒に合する）中で一緒に処方することができる。組み合わせ生成物を単一の投与形態中で一緒に処方しない場合は、本発明の環状糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物および抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓溶解剤は、同時に（すなわち一緒に）または何れかの順序で、例えばはじめに本発明の化合物を投与し次いで抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓溶解剤を投与する順序で、投与することができる。同時に投与しない場合は、好ましくは本発明の化合物および抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓溶解剤の投与は、約１時間以内、好ましくは約30分以内、より好ましくは約15分以内そしてもっとも好ましくは約５分以内の時間差で投与される。好ましくは、本発明の組み合わせ生成物の投与は、経口的に行われる。本明細書において使用される経口剤、経口阻害剤、経口化合物などの用語は、経口的に投与することのできる化合物を意味する。本発明の環状IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物および抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓溶解剤は、両方同じ様式で（すなわち、例えば両方経口的に）投与されることが好ましいけれども、これらの化合物のそれぞれを異なる様式で（すなわち、例えば組み合わせ生成物の一方の成分は経口的に投与しそして他方の成分は静脈内的に投与する様式で）投与することができる。本発明の組み合わせ生成物の投与量は、上述したように、種々なファクター、例えば特定の剤の薬動力学的特性および投与方法、患者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の頻度および望まれる作用によって変化する。本発明の組み合わせ生成物の適当な投与量は、本発明の開示をいったん身につけると、当業者によって容易に確かめられるけれども、一般的ガイドとして、本発明の環状化合物を抗凝固剤と合する場合は、例えば典型的には、一日当りの投与量は、患者の体重１kg当り本発明の環状化合物約0.01〜10mgおよび抗凝固剤約１〜7.5mg、好ましくは本発明の環状化合物約0.1〜１mgおよび抗凝固剤１〜５mg である。錠剤のようなこの型の組み合わせ生成物の典型的な投与形態に関しては、本発明の新規な化合物は、一般に約５〜10mgの量で存在することができそして抗凝固剤は約１〜５mgの量で存在することができる。一般的ガイドとして、本発明の新規な化合物を他の抗血小板剤と合する場合は、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り、本発明の環状化合物約0.01〜25mgおよび追加的な抗血小板剤約50〜150mg、好ましくは本発明の新規な化合物約0.1〜１mgおよび抗血小板剤約１〜３mgである。錠剤のようなこの型の組み合わせ生成物の典型的な投与形態に関しては、本発明の新規な化合物は例えば約５mgの量で存在することができそして追加的な抗血小板剤は約150mgの量で存在することができるまたは本発明の環状化合物約25mgおよび追加的な抗血小板剤約50mgの量で存在することができる。さらに一般的ガイドとして、本発明の新規な化合物を血栓溶解剤と合する場合は、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り本発明の環状化合物約0.1〜１mgであることができ、そして、血栓溶解剤の場合においては、単独で投与される場合の血栓溶解剤の普通の投与量は、本発明の化合物と一緒に投与した場合に約70〜80％減少することができる。錠剤のようなこの型の組み合わせ生成物の典型的な投与形態に関しては、本発明の新規な化合物は、例えば約10mgの量で存在することができる。上述したように、２種または３種以上の上記の治療剤を本発明の化合物と合した、すなわち、一緒に投与した場合、一般に、本発明による他の化合物の添加により得られる相加または相乗作用の点からみて、典型的な投与形態におけるそれぞれの成分の量は、単独で使用した場合の通常の投与量に関して減少することができる。特に単一の投与形態として与える場合、合した活性成分（例えば、本発明の新規な化合物および抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または本発明の新規な化合物および抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン、または本発明の新規な化合物およびトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または本発明の新規な化合物および血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ、またはこれら組み合わせ）の間に化学的相互反応の可能性が存在する。このために、本発明の組み合わせ生成物の好ましい投与形態は、活性成分は単一の投与形態中で合するけれども、活性成分の物理的接触が最小にされる（すなわち、減少される）ようにして処方される。このような接触を最小にするために、生成物が経口的に投与される場合の本発明の一つの実施化は、一つの活性成分をエンテリック被覆した組み合わせ生成物を提供することである。活性成分の一つをエンテリック被覆することによって、合した活性成分間の接触を最小にするばかりでなく、また、これらの成分の一つが、胃中で放出されないで腸で放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の一つの放出を制御することもできる。経口投与が望まれる場合の本発明の他の実施化は、活性成分の一つを、胃腸管を通じて徐放を行いそして合した活性成分間の物理的接触を最小化するのに役立つ徐放性物質で、被覆した組み合わせ生成物を提供する。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸においてのみ起るように、さらにエンテリック被覆することができる。さらに、他の方法は、さらに活性成分を分離するために、一方の成分が徐放性および（または）エンテリック放出性の重合体で被覆されそして他方の成分が重合体、例えば低粘度級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）または当業者に知られている他の適当な物質で被覆された組み合わせ生成物を処方することからなる。重合体被膜は、他の成分との相互反応に対する遮断層を形成するのに役立つ。一つの活性成分がエンテリック被覆されている本発明の組み合わせ生成物の投与形態は、エンテリック被覆した成分および他の活性成分を一緒に混合しそしてそれから錠剤に圧縮したようなまたはエンテリック被覆した成分を一つの錠剤層に圧縮しそして他の活性成分を追加的な層に圧縮したような錠剤の形態にあることができる。場合によっては、二つの層をさらに分離するために、プラセボ層が活性成分の層間にあるように、１または２以上のプラセボ層を存在させることができる。さらに、本発明の投与形態は、一つの活性成分が一つの錠に圧縮されているかまたは多数の微小錠、粒子、顆粒またはノン-パレイユ（これらは、エンテリック被覆される）の形態にあるカプセルの形態にあることができる。これらのエンテリック被覆された微小錠、粒子、顆粒またはノン-パレイユは、それから他の活性成分の顆粒と一緒にカプセルに入れるかまたはカプセルに圧縮する。単一の投与形態で投与する場合であってもまたは同時に同じ方法により分離した形態で投与する場合であっても、本発明の組み合わせ生成物の成分間の接触を最小にするこれらのならび他の方法は、本発明の開示を身につければ、当該技術に精通せし者に明らかなことである。１個または２個以上の滅菌された容器に抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロベン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ、またはこれらの組み合わせの治療的に有効な量と一緒にした本発明の新規な環状の血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト化合物の治療的に有効量を含有する。例えば血小板凝集の阻害、血餅の治療および（または）血栓塞栓症疾患の治療に有用な医薬キットも、また、本発明の範囲に包含される。容器の滅菌は、当該技術に精通せし者によく知られている普通の滅菌方法を使用して実施することができる。物質の滅菌した容器は、必要に応じて、分離した容器またはUNIVIAL^TM２部分容器（イリノイ州、シカゴのアボット社から入手できる）により例示されるような１または２以上の多部分からなる容器からなることができる。本発明の新規な化合物および抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤および（または）これらの組み合わせは、分離していてもよいしまたは上述したように単一の投与形態中で合していてもよい。このようなキットは、さらに、必要に応じて、当該技術に精通せし者に明らかであるような１または２以上の種々な普通の医薬キット成分、例えば１または２以上の医薬的に許容し得る担体、成分を混合するための追加的なバイアルなどを包含することができる。投与される化合物の量、投与に対する指針および（または）成分の混合に対する指針を示す挿入物またはラベルとしての使用説明書も、また、キットに包含させることができる。以下の表は、本発明の代表的な化合物を示す。以下の表において、化合物の生物学的活性は、上述した血小板凝集検査におけるIC₅₀値として示した。IC₅₀値は、＋＋＋＝１μMより低い濃度のIC₅₀；＋＋＝１μM〜10μMのIC₅₀値および＋＝1 0μMより大なる濃度〜約100μMのIC₅₀値として表示した。本明細書において使用される“μM”はミクロモルを意味する。化合物の異性体の混合物、例えば異性体１および異性体２として示された異性体の混合物を試験した場合は、混合物の生物学的活性は、それぞれの異性体に対する括弧において示した。特に、本発明によって、Aspが αMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp； Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択された基により置換された表１の化合物が提供される。特に、本発明によって、D-ValがＤ-２-アミノ酪酸、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pr o、D-Ser、D-Lys、β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D -Tyr、Alaから選択された基によって置換された表３〜９の化合物が開示される。特に、本発明によって、D-ValがＤ-２-アミノ酪酸、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pr o、D-Ser、D-Lys、β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D -Tyr、Alaから選択された基により置換された表10の化合物が開示される。また、特に本発明によって、AspがαMeAsp；βMeAsp；NMeAsp；D-Asp； Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択された基により置換された表10の化合物が開示される。特に、本発明によって、D-Abuが、D-Val、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pro、D-norv aline、D-Ser、D-Lys、β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Ph e、D-Tyr、Ala、から選択された基により置換された表10の化合物が開示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/60 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/60 38/00 8517−4ＨＣ０７Ｋ 7/54 38/46 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/64 38/55 9455−4Ｃ 37/54 Ｃ０７Ｋ 7/54 9455−4Ｃ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モーサ，シエイカー・アーメドアメリカ合衆国ペンシルベニア州19352- 8933．リンカンユニバーシテイ．リンデンサークル４ (72)発明者パルサーサラテイ，アンジユアメリカ合衆国デラウエア州 19720．ニユーキヤツスル．スターリングアベニユー 423 (72)発明者スウオリン，マイクルアメリカ合衆国デラウエア州19711‐5679. ニユーアーク．メアリーエツラドライブ19 (72)発明者ラフアルスキー，マリーアアメリカ合衆国デラウエア州19810．ウイルミントン．ロングカムドライブ2028

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：の新規な化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。上記式において、 R³¹は、０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環系であり； R³²は、 -C(=O)-、 -C(=S)-、 -S(=O)₂-、 -S(=O)-、 -P(=Z)(ZR¹³)- から選択されたものであり；ＺはＳまたはＯであり； n″およびn′は、独立して０〜２であり； R¹およびR²²は、独立して次の基：水素、０〜２個のR¹¹で置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO 、-CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂-N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、 -SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂-N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-NHC(=NH)NHR¹³ 、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O)NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a、-OCH₂CO₂H 、２-（１-モルホリノ）エトキシから選択されたものであり； R¹およびR²¹はまた、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n′が２である場合は、R¹またはR²¹はまた、隣接炭素原子上のR¹またはR²¹ と一緒になって直接的結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²²およびR²³はまた、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n″が２である場合は、R²²またはR²³はまた、隣接炭素原子上のR²²またはR² ³ と一緒になって直接的結合を形成し、それによって隣接炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²¹がＨである場合は、R¹およびR²は、また一緒になって０〜２個のR¹²で置換された５〜８員の炭素環式環を形成していてもよく： R¹¹は、１個または２個以上の次の基； =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO 、-CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、 -NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂-N(R¹³)₂、-NR¹⁴ SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-N HC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O)NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a 、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ C₁〜C₅アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、C₁〜C₄ アルキル（アルキルは、独立して-NR¹³R¹⁴、-CF₃、NO₂、-SO₂R^13aまたは-S(=O)R^13a から選択された１〜５個の基で置換されている）、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²で置換されている）から選択されたものであり； R¹²は１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜 C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)- OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(= O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、- SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁-C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄カルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂ アルキルシクロアルキル、アリール、-（C₁〜C₁₀アルキル）アリールまたはC₃〜 C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aは、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-（C₁〜C₁₀アルキル）アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基はまた、一緒になって-(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²¹およびR²³は、独立して水素、場合によっては１〜６個のハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル、ベンジル、から選択されたものであり； R²は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁰およびR^10aは、独立して１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜 C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)N(R¹³)₂、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵) 、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-( C₁〜C₄アルキル)- OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(= O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂-R^13a、-S(=O)R^13a、 -SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁-C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-O CH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹ ³ )₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁴は、ＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵は、水素、０〜２個のR¹¹で置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹で置換されたC₃〜C₁₀シクロアルキル、０〜２個のR¹²で置換されたアリール、独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²で置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO 、-CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂-N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、 -SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、 -SO₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂、-C(=O) NHOR¹³、-C(=O)NHNR¹³R^13a、-NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、-SC(=NH)NHR¹³、N₃、-Si(CH₃)₃、(C₁〜C₅アルキル)NHR¹⁶； -(C₀〜C₆アルキル)X； -(CH₂)_mS(O)_p′(CH₂)₂X（式中、ｍ＝１、２およびｐ′＝０〜２である）（式中、Ｘは後述する通りである）から選択されたものであり；そして R³およびR⁴は、また、一緒になってていてもよく； R³およびR⁵はまた、一緒になって-(CH₂)_t-または-CH₂S(O)_p′C(CH₃)₂-（式中、ｔは２〜４でありそしてp′は０〜２である）を形成していてもよく；または R⁴およびR⁵は、また一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸、アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは、構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶は、ＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(C₁〜C₇アルキル)X、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてフェニル上の置換は３または４位である）、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてシクロヘキシル上の置換は３または４位である）、 -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-X（式中、ｍ＝１または２）、 -(CH₂)_mS(O)_p′-(C₁〜C₄アルキル)-X(式中、ｍ＝１または２そしてｐ′＝０〜２）から選択されたものであり； (NH₂)；-NH-C(=NH)(NHCN)；-NH-C(=NCN)(NH₂)；-NH-C(=N-OR¹³)(NH₂) から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、また一緒になって（式中、それぞれのｑは独立して１または２であり、ｎは０または１でよく；Ｌは-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、N(C₁〜C₃アルキル）、ＯまたはＳでありそしてｖは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、ｑ′は０〜２であり； R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり； R⁸は -CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNHSO₂CF₃ 、-PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜１０員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NHCOR¹³、-CONHSO₂-R^13a、-CH₂CONHSO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR¹³ ^a 、-NHCONHSO₂R^13a、-SO₂NHCO-NHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R³⁴およびR³⁵は独立して -OH、 -F、 N(R¹³)₂または C₁〜C₈-アルコキシから選択されたものであり； R³⁴およびR³⁵は、また一緒になって、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、鎖または環かせ２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミド、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有しそして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド-エステルを形成していてもよく； R^13bは、（a）C₁〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルケニル、（C）C₂〜C₈アルキニル、（d）C₃〜C₈シクロアルキル、（e）（i）場合によっては、独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、 C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CO N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換基により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、により置換されたC₁〜C₈アルキル、（f）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅ アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂ または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換基により置換されていてもよいアリール、（g）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶) COR³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃、OCOC H₃、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換基で置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（h）CH(R³⁶)OR³⁶、（i）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（j）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（k）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（l）CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶、（m）CH(R₃₆)CO₂R³⁷、（n）CH(R³⁶)CON(R¹³)₂、（o）CH(R³⁶)N(R¹³)₂、から選択されたものであり； R³⁶は、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル）、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N( R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO（C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N (R¹3)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-O H、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO（C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、OH、-N (R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰は、Ｈ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルから選択されたものである；但し、次の条件の少なくとも一つを満たすものとする：（1）R³²は、-C(=O)-でない、または（2）p′は０でない、または（3）q′は０でない、または（4）ｑは０〜１でない、または（5）Ｘは-NH-C(=NH)NHCN、-NH-C(=NCN)(NH₂)または-NH-C(=NOR¹³)NH₂である、または（5）R⁸は、-B(R³⁴)(R³⁵)またはCO₂R^13bである。２．R³¹が該炭素環式環上の二つの異なる原子において(C(R²³)R²²)_n′および(C( R²¹)R¹)_n′に結合している請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。３．n″が０でありそしてn′が０であり； n″が０でありそしてn′が１であり； n″が０でありそしてn′が２であり； n″が１でありそしてn′が０であり； n″が１でありそしてn′が１であり； n″が１でありそしてn′が２であり； n″が２でありそしてn′が０であり； n″が２でありそしてn′が１であり；または n″が２でありそしてn′が２である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。４．R⁶がメチル、エチルまたはプロピルである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。５．式の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。但し、上記式において、 R³¹は、０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環系であり； R³²は、-C(=O)-、 -C(=S)-、 -S(=O)₂- から選択されたものであり； n″およびn′は、独立して０〜２であり； R¹およびR²²は独立して次の基：水素、０〜２個のR¹¹により置換されたC₁〜C₈アルキル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₂〜C₈アルケニル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₂〜C₈アルキニル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、０〜２個のR¹¹により置換されたC₆〜C₁₀ビシクロアルキル、０〜２個のR¹²により置換されたアリール、独立してＮ、ＳおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）、 =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO 、-CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂-N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、 -SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂N(R¹³)₂、-CH₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂、 -NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、NO₂ から選択されたものであり； R¹およびR²¹、また、一緒になって０〜２個のR¹²により置換された５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n′が２である場合は、R¹またはR²¹はまた、隣接炭素原子上のR¹またはR²¹ と一緒になって直接的な結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²²およびR²³はまた、一緒になって０〜２個のR¹²により置換された３〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； n″が２である場合は、R²²またはR²³はまた、隣接炭素原子上のR²¹またはR² ³ と一緒になって直接的な結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく； R²¹がＨである場合は、R¹およびR²は、また、一緒になって０〜２個のR¹²で置換された５〜８員の炭素環式環を形成していてもよく； R¹¹は、１個または２個以上の次の基： =O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R¹³、-C(=O)R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂、-CHO 、-CH₂OR¹³、-OC(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³ 、-NR¹⁴C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂-N(R¹³)₂、-NR¹⁴SO₂R^13a、 -SO₃H、-SO₂R^13a、-SR¹³、-S(=O)R^13a、-SO₂-N(R¹³)₂、-CH₂N(R¹³)₂、-N(R¹³)₂ 、-NHC(=NH)NHR¹³、-C(=NH)NHR¹³、=NOR¹³、NO₂； C₁〜C₅アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄アルキル（-NR¹³R¹⁴、-CF₃ 、NO₂、-SO₂R¹³または-S(=O)R^13aにより置換されている）、０〜２個のR¹²により置換されたアリール、独立してしてＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹²により置換されている）から選択されたものであり； R¹²は、１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜 C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³ 、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴)(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-(C₁〜C₄アルキル)- OR¹3、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(=O)OR^13a、-NR¹³C(= O)N-(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R¹³、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R^13a、-S(=O)R^13a、 -SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-O CH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは-N(R¹³)₂ 、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aで置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀ アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aは、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基はまた一緒になって -(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴はOH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²¹およびR²³は、独立して水素、場合によっては１〜６個のハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル、ベンジル、から選択されたものであり； R²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁰およびR^10aは、独立して１個または２個以上の次の基：フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜 C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、 C₁〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、-B(R³⁴)(R³⁵) 、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³、-( C₁〜C₄アルキル)-OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N-(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³C(= O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a、-SO₃H、-SO₂R¹ ^3a 、-S(=O)R^13a、-SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜 C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aにより置換されている）から選択されたものであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨまたはCH₃であり； R⁴はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH 、CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNHC(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNH R¹⁶（式中、ｓ＝３〜５）であり； R³およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_t-（ｔ＝２〜４）または-CH₂SC(C H₃)₂-を形成していてもよく；または R⁴およびR⁵は、また、一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸、アミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(C₁〜C₇アルキル)X （式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてフェニル上の置換は３または４-位である）、（式中、それぞれのｑは独立して０〜２でありそしてシクロヘキシル上の置換は３または４-位である）、 -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-X、（ｍ＝１または２） -(CH₂)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-X、（ｍ＝１または２）から選択されたものであり；Ｘは、-NH-C(=NH)(NH₂)、-NHR¹³、-C(=NH)(NH₂)、-SC(NH)-NH₂から選択されたものであり； R⁶およびR⁷はまた、一緒になって（式中ｎは０または１でありそしてＸは-NH₂または-NH-C(=NH)(NH₂)である）を形成していてもよく；Ｌは、-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、N(C₁〜C₃アルキル）、ＯまたはＳであり、そしてｖは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、 q′は０〜２であり、 R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり、 R⁸は、 -CO₂R¹³、-SO₃R¹³、-SO₂NHR¹⁴、-B(R³⁴)(R³⁵)、-NHSO₂CF₃、-CONHNHSO₂CF₃ 、-PO(OR¹³)₂、-PO(OR¹³)R¹³、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有す）、-SO₂NH-ヘテロアリール（該ヘテロアリールは５〜10員でありそして独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を示す）、-S O₂NHCOR¹³、-CONHSO₂R^13a、-CH₂CONHSO₂R^13a、-NHSO₂NHCOR^13a、-NHCONHSO₂R^13a 、-SO₂NHCONHR¹³、-CO₂R^13bから選択されたものである〕のＤ-異性体またはＬ- 異性体アミノ酸であり； R³⁴およびR³⁵は、独立して -OH、 -F、 -NR¹³R¹⁴または C₁〜C₈アルコキシから選択されたものであり； R³⁴およびR³⁵は、また一緒になって、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素エステル、鎖また環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい２価の環状硼素アミド、鎖または環が２〜20個の炭素原子を含有し、そして場合によっては独立してＮ、ＳまたはＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい環状硼素アミド-エステルを形成していてもよく； R^13bは、（a）C₁〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルケニル、（C）C₂〜C₈アルキニル、（d）C₃〜C₈シクロアルキル、（e）（i）場合によっては、独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、 C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CO N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、により置換されたC₁〜C₈アルキル、（f）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、 C₁〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CO N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換基により置換されていてもよいアリール、（g）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶) COR³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)_z、N⁺(R¹³)₃、OCOC H₃、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換基で置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（h）CH(R³⁶)OR³⁸、（i）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（j）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（k）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（l）CH(R³⁶)N(R³⁶)C(=O)R³⁶、（m）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、（n）CH(R³⁶)CON(R¹³)₂、（o）CH(R³⁶)N(R¹³)₂、から選択されたものであり； R³⁶は、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N( R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜 (2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、N( R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w(式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜( 2v＋１)）から選択された０〜２個の基により置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅ アルキル）、-OH、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、OH、-N( R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜 (2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰は、Ｈ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルから選択されたものである。６．R31が（a）０〜３個のR¹⁰またはR^10aで置換された６員の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環、（b）０〜４個のR¹⁰またはR^10aで置換された８〜11員の飽和、部分的に飽和または芳香族縮合二環式炭素環式環、または（c）０〜４個のR¹⁰またはR^10aで置換された１４員の飽和、部分的に飽和または芳香族縮合三環式炭素環式環からなる群から選択されたものである請求項５記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。７．R³¹が、（a）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰により置換されている）の６員の飽和、部分的に飽和または芳香族炭素環式環、（b）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されている）の10員の飽和、部分的に飽和または芳香族二環式炭素環式環、（c）式（式中、炭素環式環を形成する結合の何れかが単一結合または二重結合であることができ、そして炭素環式環は独立して０〜４個のR¹⁰またはR^10aにより置換されている）の９員の飽和、部分的に飽和または芳香族二環式炭素環式環からなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。８．R³¹が、（式中、点線の結合は、単一結合または二重結合でありそしてＲ³¹は独立して０〜３個のR¹⁰またはR^10aにより置換されていてもよい）から選択されたものであり； n″が０または１であり； n′が０〜２である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。９．R¹およびR²²が独立してフェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜 C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、-CO₂R¹³、-C(=O)NHOR^13a、-C(=O)NHN(R¹³)₂、=NOR¹³、-B(R³⁴ )(R³⁵)、C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R¹³、-C(=O)R¹³、-OC(=O)OR^13a、-OR¹³ 、-(C₁〜C₄アルキル)-OR¹³、-N(R¹³)₂、-OC(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³C(=O)R¹³、-NR¹³ C(=O)OR^13a、-NR¹³C(=O)N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂N(R¹³)₂、-NR¹³SO₂R^13a)-SO₃H、-S O₂R^13a、-S(=O)R^13a、-SR¹³、-SO₂N(R¹³)₂、C₂〜C₆アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、 C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-OCH₂CO₂H、２-（１-モルホリノ）エトキシ、C₁〜C₄アルキル（アルキルは、-N(R¹³)₂、-CF₃、NO₂または-S(=O)R^13aで置換されている）から選択されたものである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 10．式（II）のフェニル環がさらに０〜３個のR¹⁰により置換されている式（II）〔式中、 R¹⁰は、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシから選択されたものであり； R¹は、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-(C₁〜C₄) アルキルであり； R²はＨまたはメチルであり； R¹³は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aはC₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基は、また、一緒になって-(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり；Ｊは、β-Alaまたは構造-N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨまたはCH₃であり； R⁴はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH 、CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNHC(=NH)(NH₂)、-(CH₂)_sN HR¹⁶（式中、ｓ＝３〜５である）であり； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸またはアミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり； R³およびR⁵はまた、一緒になって-CH₂CH₂CH₂-を形成していてもよく；また R⁴およびR⁵は、また一緒になって-(CH₂)_u-（式中、ｕ＝２〜５）を形成していてもよく；Ｋは、構造-N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-のＬ-異性体アミノ酸であり； R⁶はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R⁷は、 -(CH₂)_rX（式中ｒ＝３〜６）、 -(CH₂)_mS(CH₂)₂X（式中、ｍ＝１または２）、 -(C₃〜C₇アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)、 -(CH₂)_m-O-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル）（式中、ｍ＝１または２）、 -(CH₂)_m-S-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル）（式中、ｍ＝１または２）であり；Ｘは、-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)であり； R⁶およびR⁷は、また一緒になって（式中ｎは０または１でありそしてＸは-NH₂または-NHC(=NH)(NH₂)である）を形成していてもよく；Ｌは、-Y(CH₂)_vC(=O)-（式中、ＹはNH、ＯまたはＳであり、そしてｖは１または２である）であり；Ｍは、構造〔式中、q′は０〜２であり、 R¹⁷はＨ、C₁〜C₃アルキルであり、 R⁸は、-CO₂R¹³である〕のＤ-異性体またはＬ-異性体のアミノ酸であり； R^13bは、（a）C₂〜C₈アルキル、（b）C₂〜C₈アルキニル、（c）（i）場合によっては独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁ 〜C₅アルコキシ、NO₂、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON( R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換基により置換されていてもよいアリール、（ii）C₃〜C₈シクロアルキルで置換されたC₁〜C₈アルキル（e）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₅アルキル、C₁〜C₅アルコキシ、NO₂ 、-S(O)_0-2(C₁〜C₅アルキル)、OH、N(R¹³)₂、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された１〜２個の置換基で置換されたアリール、（f）独立してC₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₁〜C₅アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、NO₂、CN、CO₂R¹³、CON(R¹³)₂、N(R³⁶) COR³⁶、モルホリノ、２-（１-モルホリノ）エトキシ、N(R¹³)₂、N⁺(R¹³)₃、OCOC H₃、CF₃、S(O)_0-2R^13aから選択された１〜２個の置換基で置換されたC₂〜C₈アルキル、アルケニルまたはアルキニル、（g）CH(R³⁶)OR³⁸、（h）CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷、（i）CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸、（j）CH(R³⁶)OC(=O)N(R³⁷)₂、（k）CH(R³⁶)CO₂R³⁷、から選択されたものであり； R³⁶は独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択されたものであり； R³⁷は、（a）Ｈ（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは独立して、（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N (R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO2、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w(式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N (R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹は（a）Ｈ（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは独立して、（i）C₁〜C₆アルキル、（ii）C₁〜C₆アルコキシ、（iii）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-O H、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N (R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R⁴⁰は、Ｈ、C₁〜C₅アルキルまたはベンジルである〕の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 11．式（II）のフェニル環が０〜２個のR¹⁰またはR^10aで置換されている上記式（II）〔式中、 R¹⁰またはR^10aは、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシから選択されたものであり； R¹はＨであり； R²はＨであり； R¹³は独立してＨ、C₁〜C_10アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり； R^13aはC₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₄〜C₁₂アルキルシクロアルキル、アリール、-(C₁〜C₁₀アルキル)アリールまたはC₃〜C₁₀アルコキシアルキルから選択されたものであり；２個のR¹³基が単一のＮに結合している場合は、該R¹³基は、また、一緒になって-(CH₂)_2-5-または-(CH₂)O(CH₂)-を形成していてもよく； R¹⁴は、OH、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり；Ｊは、β-Alaまたは式-N(R³)CH(R⁵)C(=O)-のＬ-異性体またはＤ-異性体アミノ酸であり； R³はＨでありそしてR⁵はＨ、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂C H₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂SCH₃、CH₂CH(CH₃)₂、(CH₂)₄NH₂、(C₃〜C₅アルキル )NHR¹⁶であるか、または R³はCH₃でありそしてR⁵はＨであるか、または R³およびR⁵は、また、一緒になって-CH₂CH₂CH₂-を形成していてもよく； R¹⁶は、アミン保護基、１〜２個のアミノ酸またはアミン保護基で置換された１〜２個のアミノ酸から選択されたものであり；Ｋは、式-N(CH₃)CH(R⁷)C(=O)-（式中、R⁷は-(CH₂)₃NHC(=NH)(NH₂)である）のＬ-異性体アミノ酸であり；Ｌは、-NHCH₂C(=O)-であり；Ｍは、構造〔式中、q′は１であり、R⁴はＨまたはCH₃であり、R¹⁷はＨでありそしてR⁸は- CO₂R^13bである）のＤ-異性体またはＬ-異性体アミノ酸であり； R^13bは、独立して -CH(R³⁶)OC(=O)R³⁷； -CH(R³⁶)OC(=O)OR³⁸；から選択されたものであり； R³⁶はC₁〜C₄の線状アルキルまたはＨであり； R³⁷は、（a）Ｈ、（b）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（c）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、 NO₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH 、-N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁸は、（a）C₁〜C₈アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキル（該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して（i）C₁〜C₄アルキル、（ii）C₃〜C₈シクロアルキル、（iii）C₁〜C₅アルコキシ、（iv）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C_6アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、N O₂、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、 -N(R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択された１〜２個の基で置換されている）、（b）独立してハロゲン、フェニル、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、NO₂ 、-S(C₁〜C₅アルキル)、-SO(C₁〜C₅アルキル)、-SO₂(C₁〜C₅アルキル)、-OH、-N (R¹³)₂、-CO₂R¹³、-C(=O)N(R¹³)₂または-C_vF_w（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜(2v＋１)）から選択された０〜２個の基で置換されたアリールから選択されたものであり； R³⁹はC₁〜C₄アルキル、ベンジルまたはフェニルである〕の請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 12．R¹およびR²が、独立してＨ、メチルから選択されたものであり；ＪがD-Val、Ｄ-２-アミノ酪酸、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pro、D-Ser、 D-Lys、β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D-Tyr、Ala 、N^ε-ｐ-アジドベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｐ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、N^ε- トリプトファニル-D-Lys、N^ε-ｏ-ベンジルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｐ-アセチルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ダンシル-D-Lys、N^ε-グリシル-D-Lys、N^ε-グリシル- ｐ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｐ-フェニルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｍ- ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、N^ε-ｏ-ベンゾイルベンゾイル-D-Lys、Ｄ-ノルバリンから選択されたものであり；ＫがNMeArg、Argから選択されたものであり；ＬがGly、β-Ala、Alaから選択されたものであり；Ｍが Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）；および Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択されたものである請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 13． R¹およびR²は、独立してＨ、メチルから選択されたものであり；ＪがD-Val、Ｄ-２-アミノ酪酸、Ｄ-ノルバリン、D-Leu、D-Ala、Gly、D-Pro 、D-Ser、D-Lys、β-Ala、Pro、Phe、NMeGly、D-Nle、D-Phg、D-Ile、D-Phe、D- Tyr、Alaから選択されたものであり；ＫがNMeArgから選択されたものであり；ＬがGlyであり；Ｍが Asp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）； Asp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）； Asp-（ジメチルアミノエチルエステル）； Asp-（ジエチルアミノエチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）； Asp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）；および Asp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）から選択されたものである請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 14．R¹およびR²が、Ｈであり；ＪがD-Valであり：ＫがNMeArgであり；ＬがGlyであり；そしてＭがAsp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II ）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyであり；そしてＭがAsp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II ）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジメチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり：ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジエチルアミノエチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり：ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン -４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン-２-オン-４- イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがD-Valであり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（メチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（エチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり：ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（メチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり：ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（エチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり：ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｉ-プロピルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジメチルアミノエチルエステル）である式（II ）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（ジエチルアミノエチルエステル）である式（II ）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-メチル-シクロペンテン-２- オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（５-（ｔ-ブチル）-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（（1,3-ジオキサ-５-フェニル-シクロペンテン- ２-オン-４-イル）メチルエステル）である式（II）の化合物； R¹およびR²がＨであり；ＪがＤ-２-アミノ酪酸であり；ＫがNMeArgであり；ＬがGlyでありそしてＭがAsp-（１-（２-（２-メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エチルエステル）である式（II）の化合物からなる群から選択された請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 15．請求項１〜14記載の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする宿主に投与することからなる血栓塞栓症疾患の治療方法。 16．請求項１〜14記載の化合物の治療的に有効な量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 17．請求項１〜14記載の血栓溶解化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる血餅を溶解する方法。 18．請求項１〜14記載の化合物の治療的に有効な量および経口的に活性な抗凝固剤の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる血栓塞栓症疾患の治療方法。 19．経口的に活性な抗凝固剤がワルファリンおよびヘパリンからなる群から選択されたものである請求項18記載の方法。 20．請求項１〜14記載の抗血小板化合物の治療的に有効な量および第二の抗血小板剤の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる血栓塞栓症疾患の治療方法。 21．第二の抗血小板剤がアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、ピロキシカムおよびチクロピジンからなる群から選択されたものである請求項20記載の方法。 22．請求項１〜14記載の化合物の治療的に有効な量およびトロンビン阻害剤の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる血栓塞栓症疾患の治療方法。 23．トロンビン阻害剤がヒルジン、ヒルジン類似体またはアルガトロバンからなる群から選択されたものである請求項22記載の方法。 24．請求項１〜14記載の化合物の治療的に有効な量および第二の血栓溶解剤の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる血栓塞栓症疾患の治療方法。 25．第二の血栓溶解剤が組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼからなる群から選択されたものである請求項24記載の方法。