JP2013510863A - 細胞接着を阻害するため、またはrgd結合部位に診断用薬もしくは治療薬を送達するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一般式I:
X1−R−G−システイン酸−X
前記式中、XおよびX1は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸(Cysteic)、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体またはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩から選択される。
スルホン酸は対応するカルボン酸より強力な酸である。このスルホン酸基のより高い極性はより強力な分子間結合をもたらす。例えば、より分極したO−H結合を有するR−G−システイン酸は、比較的分極に劣るO−H結合を有するR−G−アスパラギン酸(RGDペプチド)よりも強力な水素結合をインテグリン結合部位のタンパク質のアミド基と形成し、かつ/または、インテグリン結合部位において錯体を形成する金属イオンとのより強力な相互作用を有し得る。
当業者に既知の従来の固相ペプチド合成(SPPS:solid−phase peptide synthesis、アール.ビー.メリフィールド(R.B.Merrifield)、J.Am.Chem.Soc.(1963年)第85(14)巻:第2149−2154頁)が実施され得る。SPPSは高収率なので好ましい合成の方法である。一般に、固相ペプチド合成技術の第1段階は、高分子支持体(polymeric support)上における保護されたアミノ酸誘導体によるペプチド鎖集合から成る。前記技術の第2段階は、粗製自由ペプチドを与える、すべての側鎖保護基の同時切断による樹脂支持体からのペプチドの切断である。SPPSの一般的な原理は、カップリング−脱保護の繰返しサイクルのうちの1つである。固相付着ペプチドの自由N末端アミンは、単一のN−保護アミノ酸ユニットに結合される。次に、このユニットは脱保護され、新たなN末端基アミンを表す。前記N末端基アミンにはさらにアミノ酸が付着され得る。合成、保護および脱保護の方法については、Asymmetric Synthesis、フォン ジー.エム.コッポラ(Von G.M.Coppola)およびH.F.シュースター(H.F.Schuster)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク、1987年を、保護および脱保護の方法については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、ピーター ジー.エム.ウッツ(G.M.Wuts)およびシアドーラ ダブリュ.グリーン(Theodora W.Greene)著(第二版)、ジェイ.ワイリー・アンド・サンズ(J.Wiley & Sons)(1991年)を参照されたい。
下記は、塩基に不安定な9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護基を用いて、固体保持体としてのワング樹脂(Wang resin)上におけるペプチド合成のための合成工程の概要である。
0.08mmolのFmoc−Pro−ワング樹脂を、プラスチックキャップを装備したフリットカラム(fritted column)内に充填する。前記樹脂を2×3mL量のDMF(ジメチルホルムアミド)で各々1分間にわたって洗浄する。次に、約3mLの20%ピペリジン/DMF溶液を添加し、Fmoc脱保護を15分間にわたって継続させる。この時間の間、カラムを優しく回すか、または撹拌して、確実に完全に混合する。反応が完了した後(約15分)、反応カラムを流出させて、前記樹脂をDMF(4×3mL)で再び洗浄する。
次に、所望のFmoc保護アミノ酸であるFmoc−Thr−tBu(3当量:供給者によって表示された樹脂充填量に対して)およびDIEA(6当量)のDCM溶液(アミノ酸に対して0.5M)を前記樹脂に添加する。その混合物を−20°Cで20分間にわたって冷却する。次に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、固相ペプチド合成に用いられるペプチドカップリング試薬(3当量)を前記反応に添加する。−20°Cで8時間にわたって振盪した後、反応混合物を流出させて、前記樹脂をDCM(3×)で洗浄する。
遊離酸型のペプチドを得るために、エステル結合をTFA(トリフルオロ酢酸)のような強い酸性条件を用いて切断する。前記樹脂を2〜3mLのトリフルオロ酢酸および水の95:5の溶液で処理する。その樹脂を25分間にわたって優しく撹拌する。次に、カラムを流出させて、濾液をガラス収集容器に慎重に収集にする。
a.Fmoc−Thr−tBu(Fmocトレオニン−t−ブチルエステル)
b.Fmoc−システイン酸−Pfp(Fmocシステイン酸−ペンタフルオロフェニルエステル)
c.Fmoc−Gly(Fmocグリシン)
d.Fmoc−Arg−Pbf(Nα−Fmoc−Nω−(2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル)−L−アルギニン)
e.Fmoc−Gly(Fmocグリシン)
工程3. 樹脂からのペプチド切断:結果として生じたペプチドは固体支持体から切断され、保護基は85.5%のTFA、5%のフェノール、2%の水、5%のチオアニソールおよび2.5%のエタンジチオールの溶液によって除去される。
上述のように調製した一定量の化合物1は、高性能液体クロマトグラフィーによって、純度>98%area/areaであると分析された[HPLC条件: バッファーA:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、バッファーB:0.1%のTFAアセトニトリル溶液、移動相(MP)A:97%のバッファーAおよび3%のバッファーB、移動相B:79%のバッファーAおよび21%のバッファーB、移動相C:50%のバッファーAおよび50%のバッファーB、勾配については、下記の表1を参照のこと、流速:1.0mL/分、カラム:ウォーターズ シンメトリー(登録商標)C18、5μ、4.6×250mm、カラム温度:30°C、検出器:UV@220nm、試料注入体積:20.0μL、試料調製:20μLの試料を1.0mLの移動相Aで希釈(約0.5mg/mL)]。対応するHPLCクロマトグラムを図2に示す。さらに、ペプチド配列の合成のための対応するアミノ酸の段階的な添加に基づいて、精製した化合物1の分子量は、エレクトロスプレイ質量分析法によって638.3amuであると測定され(理論質量:637.7amu)、化合物1の同一性を確認した。化合物1のエレクトロスプレー質量スペクトログラムを図3に示す。
a.Fmoc−Phe(Fmoc−フェニルアラニン)
b.Fmoc−システイン酸−PfP(Fmocシステイン酸ペンタフルオロフェニルエステル)
c.Fmoc−Gly(Fmoc−グリシン)
d.Fmoc−Arg−Pbf(Nα−Fmoc−Nω−(2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル)−L−アルギニン)
工程3. 樹脂からのペプチド切断:ペプチドを酢酸/TFA/DCM(1:3:3)を用いて固体支持体から切断する。
上述のように調製した一定量の化合物2は、高性能液体クロマトグラフィーによって、純度>99%area/areaであると分析された(HPLC条件: 移動相A:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、B:(80%のアセトニトリル+20%の水)中に0.1%のTFA、20分間で26%から36%のBへ勾配、流速:1.0mL/分、カラム:フェノメネクス(Phenomenex)C18(2)4.6×150mm、5μ、100A、検出器:UV@220nm、試料注入体積:100.0μL)。対応するHPLCクロマトグラムを図4に示す。さらに、ペプチド配列の合成のための対応するアミノ酸の段階的な添加に基づいて、精製した化合物2の分子量は、エレクトロスプレー質量分析法によって625.3amuであると測定され(理論質量:625.77amu)、化合物2の同一性を確認した。化合物2のエレクトロスプレー質量スペクトログラムを図5に示す。
本発明はまた、対象に有効量のR−G−システイン酸(すなわち、直鎖状型のR−G−NH−CH(CH2−SO3H)COOHまたは環状型のR−G−NH−CH(CH2−SO3H)COOH)およびその誘導体(医薬として許容される塩、水和物、立体異性体、多量体、環状型、直鎖状型、薬物複合体、プロドラッグおよびそれらの誘導体を含む)を投与することによって、ヒトまたは動物の対象におけるRGD結合部位への細胞接着を阻害する方法を提供する。
式A:
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり;
R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり;
Z=H、SO3Hである。
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり、R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり、Z=H、SO3Hであり、かつ、A2は、−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはそれらの塩もしくはN−アルキル化誘導体のうちから選択される。Arg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD型またはL型、並びに上記配列の環状型の任意の組み合わせを用いることができる。
式C:
A1−Arg−Gly−NH−CH(X)−CO−A2
前記式中、X=−CH(R1)−S(=O)2−Y、−CH(R1)−SH、−CH(R1)−OZ、−CH(R1)S(=O)Y、−CH(R1)−O−S(=O)2−OX1、および−CH(R1)−O−P(=O)2OX1であり、かつ
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり、R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり、Z=H、SO3Hであり、かつ、A1およびA2は、−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはそれらの塩もしくはN−アルキル化誘導体のうちから選択される。Arg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD型またはL型、並びに上記配列の環状型の任意の組み合わせを用いることができる。
RGシステイン酸およびその誘導体の投与は、薬物送達システムまたは任意の医薬として許容される剤形の注入製剤または固体製剤または軟膏製剤を用いることにより、皮下に、皮膚科学的に、眼科的に、および全身的に行うことができる。
下記は、本明細書に記載される一般式I〜VIIによって定義されるもののいずれか、または化合物1〜5のうちのいずれかのような本発明のR−G−システイン酸ペプチドを含有する医薬製剤I〜Xの実施例である。
この実施例では、RGDペプチドおよびグリシル−アルギニル−グリシル−システイン酸−トレオニル−プロリン−COOH(RGシステイン酸ペプチド;GRGシステイン酸TP;化合物1)のPVD誘発効果をウサギにおいて比較した。この研究のための手順は以下の通りであった。
動物モデル
a)20匹の雄および雌のウサギ
b)体重 約1.5〜2.5kg
c)2つのグループに分ける。
a)10匹の右眼に2.5%RGD溶液を注入した。
b)5匹の左眼はBSS対照として用いた。
ii)10匹のウサギに、pH=6.5の2.5%RGシステイン酸溶液を硝子体内に注入した。
b)10匹の左眼にpH=6.5の2.5%RGシステイン酸溶液+0.02%EDTAを注入した。
d)EDTAナトリウム−99.0〜100.5%、スペクトラム ケミカル コーポレイション(Spectrum Chemical Corp.)より入手
e)RGシステイン酸−cGMP供給者(純度>98%)
f)RGD−cGMP供給者(純度>98%)
g)BSS溶液
RGシステイン酸、RGDの双方、RGシステイン酸+ナトリウムEDTA、RGD+ナトリウムEDTAおよびBS溶液は、手術の24時間前に硝子体腔内に注入した。ウサギ(10mg/kg体重)は、キシラジン(100mg/mL)および塩酸ケタミン(100mg/mL)の1:1の合剤2.0mLの筋肉内注入によって麻酔した。瞳は、局所的な塩酸シクロペントラート1%および塩酸フェニレフリン10%で拡張される。
等級0. a)後部硝子体の剥離は観察されない。
等級1. a)硝子体が2つ以下の象限において分離されている眼から成る。
b)硝子体液化
等級2. a)硝子体が3つ以上の象限において分離されているが、放射組織(medullary rays)に沿って局所的な付着(focal attachments)が残存する眼から成る。
等級3. a)硝子体が網膜表面から完全に分離されている眼から成る。
b)硝子体液化
すべての眼は、固定剤の迅速な浸透を保証するために、摘出直後に、毛様体扁平部に隣接した(sub−adjacent)上極(superior pole)において鋭利なカミソリの侵入を受けた。隣接する網膜および水晶体への損傷を避けるように注意した。その眼を2%パラホルムアルデヒド+2.5%グルタルアルデヒドに摂氏4度で最短24時間にわたって浸漬した。固有の後部眼球(posterior calotte)を取り出し、メタノール中で脱水し、二酸化炭素中で臨界点まで乾燥させ、金でスパッタコートして、走査電子顕微鏡を用いて撮影した。
注入:2.5%RGシステイン酸
グループ1.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ2.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ3.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ4.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
前記結果はまた、RGシステイン酸化合物の化合物1またはRGD化合物の硝子体内注入による副作用または有害な安全性効果はなかったことを示している。
この実施例では、RGCペプチド化合物1の多数回の注入を、体重約1.5〜2.5kgの5匹の雄および4匹の雌のニュージーランドウサギの眼に投与し、その眼を下記に記載の通りに試験した。
A)ベースライン試験:ベースラインにおいて、9匹のウサギのすべての右眼および左眼を細隙灯生体顕微鏡検査法および間接検眼法で検査して、前記動物が先在する硝子体網膜異常を有していないことを確認した。さらに、9匹の動物すべての左眼および右眼に対して、β−スキャン超音波検査並びにERGスキャンを行って、ベースライン読み取り値を得た。
RGC溶液:0.02mgのEDTA二ナトリウム+0.80mgの塩化ナトリウムと、pH6.5に調整されたUSP滅菌注入用蒸留水(USP sterile Water for injection)とを含有する、2.5mg/100μLのRGC化合物1の溶液。
投薬は以下の通りに進めた。
2)9匹の各ウサギの左眼に、100μLの生理食塩水(対照)を硝子体内に注入した。
1)6匹の各ウサギの右眼に、100μLの2.5mg/100μL RGC溶液(2回目の化合物1の2.5mg投与量を送達)を硝子体内に再び注入した。
3)2回目の硝子体内注入後1日に、前記ウサギのうちのいずれかが前記注入による何らかの副作用を有していないかをチェックするために、細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼によって、6匹の残りのウサギすべての右眼および左眼を検査した。
1)3匹の残りの各ウサギの右眼に、100μLの2.5mg/100μL RGC溶液を硝子体内に再び注入した(3回目の化合物1の2.5mg投与量を送達)。
3)3回目の硝子体内注入後1日に、前記ウサギのうちのいずれかが前記注入による何らかの副作用を有していないかをチェックするために、細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼によって、6匹の残りのウサギすべての右眼および左眼を検査した。
6)3匹の残りの動物(905番、906番、および908番)を心臓内ペントバルビタールナトリウム注入によって安楽死させて、直ちに眼を摘出した。前記眼はすべて、固定剤の迅速な浸透を保証するために、摘出直後に毛様体扁平部に隣接する上極において鋭利な鋭いカミソリの侵入を受けた。隣接する網膜および水晶体への損傷を避けるように注意した。前記眼を2%パラホルムアルデヒド+2.5%グルタルアルデヒドに摂氏4度で最短24時間にわたって浸漬した。固有の後部眼球を取り出し、メタノール中で脱水し、二酸化炭素中で臨界点まで乾燥させ、金でスパッタコートして、走査電子顕微鏡を用いて撮影した。他の試料は病理組織検査に供した。
この研究に用いた活性薬品は以下の通りであった。
a.EDTA二ナトリウム−99.0〜100.5%、スペクトル ケミカル コーポレイションより
b.RGCペプチド(化合物1)
c.USP無菌等張食塩水液
4)研究製剤
a)RGC溶液:0.02mgのEDTA二ナトリウム+0.80mgの塩化ナトリウムおよびpH6.5に調整されたUSP滅菌注入用蒸留水を含有する、2.5mg/100μL RGC化合物1の溶液。0.22μフィルタを通して2.0mLバイアルへ無菌濾過。
5)注入準備のための麻酔
a.2.0mLのキシラジン(100mg/mL)および塩酸ケタミン(100mg/mL)の1:1の合剤の筋肉内注入。
6)硝子体内注入の準備:
2.5mg/100μLを含むRGC溶液およびpHが6.5に調整された無菌等張食塩液を収容する無菌バイアルを用意した。
7)注入手順:
硝子体内注入がウサギの正常な日常活動を妨げるのに十分なレベルの視覚障害を生じないので、これは、視覚眼科学協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)ガイドラインの動物決議に従ってメイジャー・サバイバル・プロシージャ(major survival procedure)とは見なされない。
RGC溶液および無菌食塩液で処理した眼における安全性に関するデータを、下記技術、すなわち、i)細隙灯生体顕微鏡検査法、ii)検眼鏡検査法、iii)ERG、iv)組織病理学、および、v)電子顕微鏡法を用いて安全性について分析した。
901番、902番、903番、904番、905番、906番、907番、908番、909番の9匹のウサギのグループへの100μLの2.5%RGC溶液の1回目の硝子体内投与は全時点においていかなる有意な毒性にも関係していなかった。2.5%RGCグループと等張食塩水液グループとの間には報告された副作用において有意な差異はなかった。この毒性の欠如は、臨床検査、間接検眼法、および超音波β−スキャンおよび機械的硝子体切除によって判定された。
この実施例では、創傷治癒のモデルにおいて、RGCペプチドは抗接着性を有し、従って、多くの病理学的硝子体網膜疾患の発症を防止することができ、またヒト黒色腫および結腸癌細胞における転移を阻害し得ることが示された。
創傷治癒の動態に対するペプチドの効果を図1に示す。
HUVEC創傷閉鎖の動態の結果は、RGCペプチドは24時間後にHUVEC創傷治癒を70%阻害し、一方、環状RGD(RGDに基づくペプチド;N−メチル化環状−RGDf−N(Me)V;シレンジタイド(Cilengitide))は、24時間後、HUVEC創傷治癒を45%阻害することを示している。これらは双方とも、24時間後にHUVEC創傷治癒を0%阻害した陰性対照RGEペプチドと比較した。RGC(化合物1)の効果は、インテグリン結合活性の定評のある阻害剤であるRGDに基づくペプチドの活性に定量的に匹敵する。さらに、RGCペプチドは、HUVEC細胞のアポトーシスを生じることなく、RGDに基づくペプチドの活性に類似した特性を示す。
この実施例では、下記に示す二量体RGCペプチドパクリタキセル複合体(化合物3)が提供される。この組成物は抗腫瘍薬として有用である。二量体RGCペプチドは、特定の癌細胞において高度に発現されるインテグリン受容体に選択的に結合し、細胞接着を阻害することによって、例えば転移性乳癌のような特定の転移癌を治療するのに有用である。
この実施例において、下記に示す本発明の64CU標識四量体および八量体RGCペプチド(それぞれ化合物4および5)は、画像化および診断の目的(例えば、PET走査のための腫瘍の放射性同位元素標識)のため、並びにαvβ3インテグリンを発現する腫瘍のようなインテグリンを発現する腫瘍または他の細胞に治療薬を誘導または送達するための放射線治療薬として有用である。
Claims (31)
- ヒトまたは動物の対象のRGD結合部位への接着を阻害する方法であって、前記方法は、
前記対象に有効量のRGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体を投与する工程を含む、方法。 - 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は放射性標識されており、かつ腫瘍を検出するために用いられる、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、
血管形成の阻害、血管形成に関連する疾患の治療または予防、細胞の接着、移動および増殖のうちの少なくとも一方の阻害、炎症の治療、癌の治療、転移の治療、治療薬または診断用薬の腫瘍への誘導または送達、血栓症の治療、硝子体索切断の誘起、硝子体網膜剥離の誘起、硝子体切除の性能の助長、創傷治癒の促進、特定のインテグリンを発現する組織の放射性同位体標識、および緑内障の治療のうちから選択される少なくとも1つの治療効果または診断効果をもたらすために行なわれる、請求項1に記載の方法。 - 前記方法は、癌、血管奇形、動脈硬化症、血管接着、浮腫性硬化症、角膜移植片新生血管形成、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、翼状片、網膜変性、萎縮型(dry)および滲出型黄斑変性、角膜血管新生、虚血性視神経、虹彩血管新生、中心静脈閉塞、網膜上膜の剥離、水晶体後線維増殖、顆粒性結膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、乾癬、毛細血管拡張、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、およびざ瘡のうちから選択される血管形成に関連する疾患または障害を治療するために行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
X1−R−G−システイン酸−X
前記式中、XおよびX1は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体もしくはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩のうちから選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
- 前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は、多量体RGシステイン酸ペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記多量体RGシステイン酸ペプチドは抗腫瘍物質に結合され、該方法は腫瘍の治療のために行なわれる、請求項13に記載の方法。
- 前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物3を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記抗腫瘍物質は、癌化学療法剤、生体応答調節剤、血管新生阻害剤、ホルモン受容体遮断薬、凍結治療薬;新組織形成または腫瘍形成を破壊または阻害する薬剤;アルキル化薬;それらのDNAを攻撃することにより癌細胞を直接殺す薬剤;シクロホスファミド;イソホスファミド;ニトロソウレア、細胞内DNA修復に必要な変化を阻害することにより癌細胞を殺す薬剤;カルマスティン(BCNU);ロムスチン(CCNU);代謝拮抗物質;DNA合成に干渉することにより癌細胞増殖を阻止する薬剤;6−メルカプトプリン;5−フルオロウラシル(5FU);抗腫瘍抗生物質;DNAに結合するか、またはインターカレートして、RNA合成を妨げることによって作用する化合物;ドキソルビシン;ダウノルビシン;エピルビシン;イダルビシン;マイトマイシン−C;ブレオマイシン;ビンカアルカロイド;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ステロイドホルモン;ホルモン阻害剤;ホルモン受容体アンタゴニスト;ホルモン感受性癌の増殖に影響を与える薬剤;タモキシフェン;ハーセプチン;アロマターゼ阻害薬;アミノグルテチミド;ホルメスタン;トリアゾール阻害剤;レトロゾール;アナストロゾール;ステロイド阻害剤;エキセメスタン;抗脈管形成タンパク質;遺伝子療法薬;腫瘍の血管形成または血管新生を阻害する薬剤;meth−1;meth−2;サリドマイド;ベバシズマブ(アバスチン);スクアラミン;エンドスタチン;アンギオスタチン;アンギオザイム;AE−941(ネオバスタット);CC−5013(レビミド);medi−522(ビタキシン);2−メトキシエストラジオール(2ME2、パンゼム);カルボキシアミドトリアゾール(CAI);コンブレタスタチンA4プロドラッグ(CA4P);SU6668;SU11248;BMS−275291;COL−3;EMD121974;IMC−1C11;IM862;TNP−470;セレコキシブ(セレブレックス);ロフェコキシブ(バイオックス);インターフェロンアルファ;インターロイキン−12(IL−2);生体応答調節剤;カルメット−ゲラン桿菌(BCG);モノクローナル抗体;インタールケン2、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF);PGDF受容体アンタゴニスト;ハーセプチン;アスパラギナーゼ;ブスルファン;カルボプラチン;シスプラチン;カルマスティン;クロラムブシル;シタラビン;ダカルバジン;エトポシド;フルカルバジン;フルロウラシル;ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;イホスファミド;イリノテカン;ロムスチン;メルファラン;メルカプトプリン;メトトレキサート;チオグアニン;チオテパ;トミュデックス;トポテカン;トレオスルファン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ミトアジトロン;オキサリプラチン;プロカルバジン;ストレプトシン;タキソールおよびタキソテールからなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記多量体RGシステイン酸ペプチドは放射性標識された化合物に結合され、前記方法は腫瘍組織を放射性標識するために行なわれる、請求項13に記載の方法。
- 放射性標識された化合物に結合した前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物4を含む、請求項17に記載の方法。
- 放射性標識された化合物に結合した前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物5を含む、請求項17に記載の方法。
- RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体を含む組成物。
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
- 下記一般式を有し、
X1−R−G−システイン酸−X
前記式中、XおよびX1は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体またはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩から選択される、請求項20に記載の組成物。 - 下記一般式を有し、
- 組織スキャフォールド、充填材または生体工学材料として使用可能である天然物質または合成物質に組み合わせられたか、または結合された、請求項20に記載の組成物。
- 前記天然物質または合成物質は、
ヒドロゲル、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリマー、組織充填剤、および組織充填材のうちから選択される少なくとも1つの物質を含む、請求項29に記載の組成物。 - ヒトまたは動物の対象の身体の所望の位置において、充填、スキャフォールドの形成、または組織成長の促進を行うための方法であって、
前記所望の位置において前記対象の身体に請求項29または30に記載の組成物を導入する工程を含む、方法。
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