KR20230066149A - Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230066149A
KR20230066149A KR1020237007931A KR20237007931A KR20230066149A KR 20230066149 A KR20230066149 A KR 20230066149A KR 1020237007931 A KR1020237007931 A KR 1020237007931A KR 20237007931 A KR20237007931 A KR 20237007931A KR 20230066149 A KR20230066149 A KR 20230066149A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
immunoconjugate
human subject
seq
recombinant antibody
administered
Prior art date
Application number
KR1020237007931A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 나소프
앤드류 도르
Original Assignee
포티스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포티스 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 포티스 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20230066149A publication Critical patent/KR20230066149A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본원에는 CD46 결합 도메인 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체가 개시된다. 추가로 본원에는 암을 치료하는 방법으로서, CD46 결합 도메인 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 면역접합체는 FOR46이고, 이것은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된 항-CD46 항체 YS5FL의 접합체이다.

Description

CD46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2020년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 63/062,740의 이익을 청구한 것이며, 전체가 참조로 본원에 포함된다.
배경 기술
CD46 보체 조절 단백질, 분화 클러스터 46 및 막 보조인자 단백질로도 공지된 CD46은 억제성 보체 수용체이다. CD46의 과발현은 유방암, 결장직장암, 간암, 폐암, 또는 전립선암과 같은 여러 암에서 관찰되었다. 일부 경우에서, CD46의 과발현은 부정적인 예후 인자로서 특징지어졌다. 예컨대, CD46의 과발현은 유방암 환자 및 난소암 환자에서 더 짧은 무진행 시간 및 더 짧은 전체 생존 시간과 상관관계가 있다. 암 치료를 위해 CD46을 표적화하는 새로운 요법 및 치료 섭생이 필요하다.
본 개시내용은 전이성 거세 저항성 전립선암 및 다발성 골수종과 같은 세포 표면 CD46 발현을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위한 면역접합체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.57 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.57 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5. 또는 7 mg/kg, 약 1.8 내지 2.0 약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 또는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 상기 인간 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 재조합 항체는 이펙터제에 접합되며, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물은 항암 약물이다. 일부 실시양태에서, 약물은 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다.
일부 실시양태에서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4이다.
일부 실시양태에서, 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 세포의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 세포 내로 내재화된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 상기 세포 내로 내재화된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 및 (b) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)을 포함하고; 상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 약 10.0 ± 5.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 및 (b) 히스티딘 버퍼를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 및 (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 30 mM 히스티딘 버퍼를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 20 mM 히스티딘 버퍼를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 당류이다. 일부 실시양태에서, 당류는 수크로스 또는 트레할로스이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 상기 재조합 항체의 변성을 방지하거나, 상기 면역접합체의 응집을 방지하거나, 둘 다를 수행한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 7.0이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 합성 또는 반합성 중합체이다. 중합체는 포비돈 또는 폴리비닐 알콜과 같은 선형 중합체일 수 있다. 중합체는 PVA-PEG 그래프트 공중합체와 같은 공중합체일 수 있다. 중합체는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 나트륨 알기네이트, 키토산, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 이온성일 수 있다. 반합성 중합체는 HPMC, HPC, 또는 HEC와 같은 비이온성 중합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제이다. 상기 계면활성제는 도쿠세이트 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 폴리에틸렌 이민과 같은 이온성 계면활성제 또는 트윈, 폴록사머, D-α-토코페릴, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체와 같은 비이온성 계면활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 식품 단백질, 아미노산 또는 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 캡티솔, 모노스테올, 마이크로크리스탈린 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 또는 셀룰로스 겔이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 히스티딘, 글루타메이트, 포스페이트, 트리스, 글리신, 비카르보네이트, 숙시네이트, 술페이트 또는 니트레이트로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 장성 조절제(tonicity modifier)를 포함한다. 장성 조절제는 만니톨, 소르비톨, 락토스, 덱스트로스, 트레할로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤, 및 글리세린으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 벌크화제를 포함한다. 벌크화제는 수크로즈, 트레헬로스 글루코스, 락토즈, 소르비톨, 만니톨 및 글리세롤로부터 선택되는 슈가 또는 폴리올일 수 있다. 벌크화제는 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 프롤린, 글리신, 히스티딘, 메티오닌 및 알라닌으로부터 선택되는 아미노산일 수 있다. 벌크화제는 젤라틴, PVP, PLGA, PEG, 덱스트란, 사이클로덱스트린 및 유도체, 전분 유도체, HSA 및 BSA로부터 선택되는 중합체 또는 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 항산화제를 포함한다. 항산화제는 히스타민, 메티오닌, 아스코르브산, 글루타티온, 비타민 E, 또는 폴리(에틸렌이민)으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 항미생물성 보존제를 포함한다. 약제학적 보존제는 벤질 알콜, 메타크레졸, 페놀, 및 2-페녹시에탄올로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 킬레이트제 및/또는 착화제를 포함할 수 있다. 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 시트르산, 헥사포스페이트, 티오글리콜산, 또는 아연일 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 항체는 이펙터제에 접합되며, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물은 항암 약물이다. 일부 실시양태에서, 약물은 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시양태에서, 상기 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 상기 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4이다.
일부 실시양태에서, 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 및 (b) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 RRMM을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 각각 0 내지 3개의 아미노산 변형을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 0 내지 3개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 재조합 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 RRMM을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 각각 0 내지 3개의 아미노산 변형을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 각각 0 내지 3개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 재조합 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 위한 재조합 항체는 이펙터제에 접합되며, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질 , 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물은 항암 약물이다. 일부 실시양태에서, 약물은 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 약물은 미세소관 억제제이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시양태에서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4이다.
일부 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 위한 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 위한 재조합 항체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 2.약 2.7 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 1 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5, 또는 7 mg/kg, 약 1.8 내지 2.0.약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 1.8, 약 2.4, 또는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 위한 재조합 항체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 28일마다, 또는 월마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 RRMM을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된, (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하는 면역접합체를 제공하며; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 상기 2쌍의 부가물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, pH 6.0의 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 면역접합체는 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 및 (b) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 5.0 내지 약 7.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하고; 버퍼는 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트로메타민, 히스티딘, 숙시네이트, 말레이트, 또는 α-케토글루타르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하고; 버퍼는 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘을 포함하고 pH는 약 5 내지 약 7이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하고; 버퍼는 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트로메타민, 히스티딘, 숙시네이트, 말레이트 또는 α-케토글루타르산을 포함하고; 버퍼는 약 20 mM 히스티딘을 포함하고 pH는 약 6.0이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고; 안정화제는 상기 재조합 항체의 변성을 방지하거나, 상기 면역접합체의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 수행한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고; 안정화제는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고; 안정화제는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고; 안정화제는 약 0.01% 폴리소르베이트-80을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고 약제학적으로 허용되는 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고 약제학적으로 허용되는 동결보호제를 추가로 포함하고; 동결보호제는 당류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고 약제학적으로 허용되는 동결보호제를 추가로 포함하고; 동결보호제는 약 6% 내지 약 10% 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는 당류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고 약제학적으로 허용되는 동결보호제를 추가로 포함하고; 동결보호제는 약 8.0% 수크로스이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하고; 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 재조합 항체는 이펙터제에 접합되고, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그) 함유 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 이펙터제를 포함하고; 상기 이펙터제는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 이펙터제를 포함하고; 상기 이펙터제는 항암 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약물을 포함하고; 상기 약물은 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약물을 포함하고; 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미세소관 억제제인 약물을 포함하고; 상기 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체) 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미세소관 억제제인 약물을 포함하고; 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 포함하고; 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 포함하고; 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한상기 이펙터제의 비율은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 포함하고; 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 링커를 통해 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 링커를 통해 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하는 면역접합체를 제공하며; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 면역접합체는 상기 2쌍의 부가물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함하고; 상기 검출 단계는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 포함하고; 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 포함하고; 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 재조합 항체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된, (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고; 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이완성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된, (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고; 상기 면역접합체는 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서; 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 인간 대상체에서 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은 조정된 체중이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함하고; 상기 검출은 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 포함하고; 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법은 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 포함하고; 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법 또는 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg의 용량으로 투여되거나 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암을 치료하는 방법에서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종을 치료하는 방법에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 암의 세포에서 CD46 발현을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 암의 세포에서 CD46 발현을 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 검출 단계는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 암의 세포에서 CD46 발현을 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법은 상기 암의 세포에서 CD46 발현을 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 상기 암은 대상체 또는 건강한 개체로부터의 동일한 조직 유형의 비암성 조직보다 더 높은 CD46 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 상기 암은 염색체 밴드 1q21의 카피수 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 2.7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법에서, 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체를 포함하는 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고; 재조합 항체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체를 포함하는 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고; 재조합 항체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 재조합 항체를 포함하는 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고; 재조합 항체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 이펙터제를 포함하는 면역접합체를 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 이펙터제는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 이펙터제는 항암 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 이펙터제는 약물을 포함하고; 상기 약물은 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 이펙터제는 약물을 포함하고; 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 이펙터제는 약물을 포함하고; 상기 약물은 미세소관 억제제이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하는 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 면역접합체는 세포의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 상기 세포 내로 내재화된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에서, 상기 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 상기 세포 내로 내재화된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하는 면역접합체를 제공하며; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 상기 2쌍의 부가물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 인간 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 28일마다, 또는 월마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 재조합 항체를 포함하는 면역접합체에서, 상기 재조합 항체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 인간 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하기 위한 면역접합체를 제공하며, 상기 면역접합체는 (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된, (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, C CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 면역접합체를 제공하며, 상기 면역접합체는 (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된, (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고, 상기 면역접합체는 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중이다. 일부 실시양태에서, 세포를 포함하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포를 포함하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포를 포함하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 세포는 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 28일마다, 또는 월마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체를 제공하며, 상기 면역접합체는 (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 전립선암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 암은 개체 또는 건강한 개체로부터의 동일한 조직 유형의 비암성 조직보다 더 높은 CD46 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 2.7 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중; 상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체에서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 재조합 항체를 포함하는 면역접합체에서, 상기 재조합 항체는 정맥내 주입용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 재조합 항체를 포함하는 면역접합체에서, 상기 재조합 항체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 재조합 항체를 포함하는 면역접합체에서, 상기 재조합 항체는 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 이펙터제를 포함하는 면역접합체에서, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 이펙터제를 포함하는 면역접합체에서, 상기 이펙터제는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 이펙터제를 포함하는 면역접합체에서, 상기 이펙터제는 항암 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제를 포함하고; 상기 이펙터제는 화학요법제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제를 포함하고; 상기 이펙터제는 약물을 포함하고; 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 미세소관 억제제를 포함하고, 상기 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체) 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 미세소관 억제제를 포함하고, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제를 포함하고; 상기 이펙터제는 약물을 포함하고; 상기 약물은 미세소관 억제제이고, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하고; 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하고; 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하고; 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체 링커를 통해 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 링커를 통해 재조합 항체에 접합되는 이펙터제를 포함하고; 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하고; 상기 면역접합체는 세포의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 상기 세포 내로 내재화된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체 이펙터제 및 재조합 항체를 포함하고; 상기 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 상기 세포 내로 내재화된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는, 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 약제학적 제제를 제공하며; 상기 면역접합체는 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는, 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 불응성 다발성 골수종의 치료를 위한 약제학적 제제를 제공하며; 상기 면역접합체는 서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄, 서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 재조합 항체; 및 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물을 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고; 상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고, 상기 시스테인 잔기의 쌍은 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228로부터 선택된다.
도 1은 전립선 세포에 결합하는 YS5FL을 나타내는 유동 세포분석 추적을 도시한 것이다.
도 2는 다발성 골수종 세포에 결합하는 YS5FL을 나타내는 유동 세포분석 추적을 도시한 것이다.
도 3은 본원에 기재된 FOR46 면역접합체의 구조를 나타내는 다이어그램이다.
도 4는 FOR46에서 YS5FL에 대한 MMAE 접합의 화학양론을 나타내는 소수성 상호작용 크로마토그래피 추적이다.
도 5a는 주기 3 제15일 및 치료 전 거세 저항성 전립선암 환자 001-09-28(2.7 mg/kg FOR46으로 투여됨)에서 전이성 병변을 나타내는 CT 스캔이다.
도 5b는 환자 001-09-28에서 혈청 PSA의 감소를 예시하는 그래프이다.
도 6은 전립선암 용량 증가 시험에서 환자의 상태를 나타내는 스위머 플롯이다. PR: 부분 반응; EOS: 연구 종료; EOT: 치료 종료; PD: 진행성 질환.
도 7a는 1.8 mg/kg FOR46에 의한 치료에 대한 다발성 골수종 환자 006-05-008의 반응을 나타내는 그래프이다.
도 7b는 2.4 mg/kg FOR46에 의한 치료에 대한 다발성 골수종 환자 001-06-012의 반응을 나타내는 그래프이다.
도 7c는 2.4 mg/kg FOR46에 의한 치료에 대한 다발성 골수종 환자 003-06-014의 반응을 나타내는 그래프이다.
도 8은 다발성 골수종 용량 증가 및 연장 시험에서 환자의 상태를 나타내는 스위머 플롯이다. EOS: 연구 종료; EOT: 치료 종료; PD: 진행성 질환.
CD46 보체 조절 단백질, 분화 클러스터 46 및 막 보조인자 단백질로도 공지된 CD46은 억제성 보체 수용체이다. CD46의 과발현은 유방암, 결장직장암, 간암, 폐암, 또는 전립선암과 같은 여러 암에서 관찰되었다. 일부 경우에서, CD46의 과발현은 부정적인 예후 인자로서 특징지어졌다. 예컨대, CD46의 과발현은 유방암 환자 및 난소암 환자에서 더 짧은 무진행 시간 및 더 짧은 전체 생존 시간과 상관관계가 있다. 본원에는 암의 치료를 위한 CD46을 표적화하는 항체 및 면역접합체가 제공된다. 추가로 본원에는 CD46 표적화 항체 및 면역접합체를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하기 위한 특정 용량 및 투여 섭생이 제공된다. 추가로 본원에는, 예컨대 충분한 안정성, 동결보호 등을 제공하는, 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 CD46 표적화 항체 및 면역접합체의 제제가 제공된다.
정의
달리 정의되어 있지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술된 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에서 단수의 사용은 특별히 달리 언급되어 있지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시되어 있지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되어 있지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL" 및 "5 μL"를 의미하다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 가장 넓은 의미로 사용되며, 완전 조립된 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편, 예컨대 Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 항체(scFv), 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체 등을 포함한다.
용어 "모노클로날 항체" 및 "mAb"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체를 지칭하며, 즉 집단의 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다.
용어 "천연 항체" 및 "천연 면역글로불린"은 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성된 약 150,000 달톤의 헤테로테트라머 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유적 디술파이드 결합에 의해 중쇄에 연결되는 반면, 디술파이드 연결의 수는 상이한 면역글로불린 이소타입의 중쇄 사이에서 다양하다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 간격을 둔 쇄내 디술파이드 브릿지를 갖는다. 각각의 중쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인(VH)에 이어 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인(VL) 및 다른 쪽 말단에 불변 도메인을 갖는데, 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이의 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보적으로 결정하는 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(즉, 경쇄 가변 도메인의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 및 중쇄 가변 도메인의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (본원에서 "카바트 등"으로 지칭됨) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(즉, 경쇄 가변 도메인의 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 (H1), 53-55(H2) 및 96-101(13); Chothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917)를 포함한다. "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 간주되는 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
일부 경우에서, 항체의 CDR은 (i) 카바트(Kabat) 넘버링 시스템(Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242); 또는 (ii) 본원에서 "초티아(Chothia) CDR"로 지칭될 초티아 넘버링 방식(예컨대, 문헌(Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196:901-917; Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273 :927-948; Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol., 227:799-817; Tramontano A et al., 1990, J. Mol. Biol. 215(1): 175-82; and U.S. Patent No. 7,709,226) 참조); 또는 (iii) 예컨대 문헌(Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7: 132-136 and Lefranc, M.-P. et al, 1999, Nucleic Acids Res., 27:209-212 ("IMGT CDRs"))에 기재되는 바와 같은 이뮤노진틱스(ImMunoGeneTics: IMGT) 넘버링 시스템; 또는 (iv) 문헌(MacCallum et al, 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745)에 따라 결정된다. 또한, 예컨대, 문헌(Martin, A., "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Diibel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer- Verlag, Berlin (2001))을 참조한다.
카바트 넘버링 시스템과 관련하여, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35에 존재하며, 임의적으로 35(카바트 넘버링 방식에서 35A 및 35B로 지칭됨)(CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65(CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102(CDR3)의 다음에 1개 또는 2개의 추가 아미노산을 포함할 수 있다. 카바트 넘버링 시스템을 이용하여, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34(CDRl), 아미노산 위치 50 내지 56(CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97(CDR3)에 존재한다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 카바트 넘버링 시스템을 이용하여 항체 가변 도메인의 실제 선형 아미노산 서열은 FR 및/또는 CDR의 단축 또는 연장으로 인해 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있고, 이에 아미노산의 카바트 번호는 선형 아미노산 번호와 반드시 동일하지는 않다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원 결합 부위"는 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자의 일부를 지칭한다. 보다 구체적으로, 용어 "항원 결합 부위"는 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 이에 상보적인 영역을 포함하는 항체의 일부를 지칭한다. 항원이 큰 경우, 항원 결합 분자는 항원의 특정 부분에만 결합할 수 있고, 이 부분을 에피토프라고 한다. 항원 결합 부위는, 예컨대 하나 이상의 가변 도메인(가변 영역이라고도 함)에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 항원 결합 부위는 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
"특이적 결합"은 결합이 항원에 대해 선택적이고 원치 않는 또는 비특이적 상호작용과 구별될 수 있음을 의미한다. 항원 결합 분자가 특정 항원에 결합하는 능력은 효소 연결된 면역흡착 검정(ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 다른 기술, 예컨대 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(BIAcore 기기에서 분석됨)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)) 및 전통적인 결합 검정(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 관련되지 않은 단백질에 대한 항원 결합 분자의 결합 정도는, 예컨대 SPR에 의해 측정된 항원에 대한 항원 결합 분자의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, 항원에 결합하는 분자는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM(예컨대, 10-7M 이하, 예컨대 10-7M 내지 10-13M, 예컨대 10-9M 내지 10-13M)의 해리 상수(Kd)를 갖는다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류로 지정될 수 있다. 인간 면역글로불린에는 5가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 및 IgY가 있고, 이들 중 몇몇은 하위 클래스(이소타입), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인을 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 널리 공지되어 있다. 상이한 이소타입은 상이한 이펙터 기능을 갖는다. 예컨대, 인간 IgG1 및 IgG3 이소타입은 ADCC(항체 의존적 세포 매개된 세포독성) 활성을 갖는다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체(면역글로불린)의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는 2가지의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원(예컨대, 단백질) 또는 종으로부터 유래되고 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지가 다른 공급원(예컨대, 단백질) 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는 NS0 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 모든 인간 항체 또는 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 재배열된 형태의 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 일부 경우에서, 재조합 인간 항체는 생체내 체세포 초돌연변이를 겪게 된다. 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되어 있지만 생체내에서 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가(valent)"는 항원 결합 분자에서 특정 수의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 이에, 용어 "2가", "4가" 및 "6가"는 항원 결합 분자에서 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위 및 6개의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 적어도 "2가"이고, "3가" 또는 "다가"(예컨대 "4가" 또는 "6가")일 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 2개 이상의 결합 부위를 갖고 이중특이적이다. 즉, 항체는 2개 초과의 결합 부위가 있는 경우에도(즉, 항체가 3가 또는 다가인 경우) 이중특이적일 수 있다. 특히, 본 발명은 특이적으로 결합하는 각각의 항원에 대해 하나의 결합 부위를 갖는 이중특이적 2가 항체에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일특이적" 항체는 각각 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 갖는 항체를 나타낸다.
용어 "개체(들)", "대상체(들)" 및 "환자(들)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 임의의 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 비인간이다. 그 용어 어떠한 것도 의료 종사자(예컨대, 의사, 공인 간호사, 전문 간호사, 의사 보조원, 간호조무사 또는 호스피스 종사자)의 감독(예컨대, 지속적 또는 간헐적)으로 특징지어지는 상황을 요구하거나 그 상황에 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 서열에 대한 용어 "아미노산 서열 동일성 백분율(%)"은, 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입하고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려하지 않은 후, 특정 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은, 예컨대 EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 사용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위내의 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
용어 "암" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 모든 유형의 종양형성 과정 및/또는 암 성장을 포함한다. 실시양태에서, 암은 원발성 종양 뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함한다. 실시양태에서, 암은 암의 모든 조직병리학 및 병기(stage), 예컨대 침습성/중증도의 병기를 포함한다. 실시양태에서, 암은 재발성 및/또는 저항성 암을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료되는 개체의 자연 과정를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 분자는 질환의 전개를 지연시키거나 질환의 진행을 늦추기 위해 사용된다.
본원에 사용된 "이상적인 체중"("IBW")은 남성의 경우 50 kg + 2.3 kg x (실제 키 - 60 in)이고 여성의 경우 45.5 kg + 2.3 kg x (실제 키 - 60 in)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조정된 체중"("AJBW")은 IBW + 0.4 x (실제 체중 - IBW)이다.
항-CD46 재조합 항체
일부 실시양태에서, CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 변이체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 변이체는 인간 항체, 뮤린 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체의 기능적 단편(예컨대, 전장 항체의 항원 결합 단편), 예컨대 1가 Fab, 2가 Fab'2, 단일 쇄 가변 단편(scFv), 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 면역글로불린 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 면역글로불린 가변 경쇄 도메인(VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 VH 및 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 제1 경쇄; 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 제1 중쇄; 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 제2 경쇄; 및 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 경쇄는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 경쇄는 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 중쇄는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 중쇄는 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 재조합 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 비인간(예컨대, 토끼 또는 마우스) 항체로부터 유래된다. 일부 경우에서, 비인간 항체의 인간화 형태는 원래의 항원 특이성을 유지하기 위해 최소한의 비인간 서열을 함유한다. 일부 경우에서, 인간화 항체는 인간 면역글로불린(억셉터 항체)이고, 억셉터 항체의 CDR은 원하는 특이성, 친화성, 결합성, 결합 동역학, 및/또는 용량을 갖는 래트, 토끼, 또는 마우스 공여자와 같은 비인간 면역글로불린(공여자 항체)의 CDR의 잔기로 대체된다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 하나 이상의 프레임워크 영역(FR) 잔기는 공여자 항체의 상응하는 비인간 잔기로 대체된다.
상보성 결정 영역(CDR)
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 1에 개시된 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 면역글로불린 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 2에 개시된 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 면역글로불린 가변 경쇄 도메인(VL)을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 1에 개시된 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VH; 및 표 2에 개시된 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR은 1, 2, 또는 3개의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 변형은 치환, 추가 또는 결실이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR은 1, 2, 또는 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 변형은 인간 CD46에 대한 결합을 실질적으로 변형시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 변형은 인간 CD46에 대한 결합을 변형시킨다. 일부 실시양태에서, VH-CDR3 및/또는 VL-CDR3은 인간 CD46에 대한 결합, 면역원성, 또는 일부 다른 특색을 변형시키는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 알라닌(A)이다.
가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 3에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 4에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 3에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VH; 및 표 4에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VH; 및 서열번호 8의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.
[표 3]
Figure pct00003
[표 4]
Figure pct00004
중쇄 및 경쇄
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 5에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 6에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 5에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄; 및 표 6에 개시된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
[표 5]
Figure pct00005
[표 6]
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD46 항체는 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함한다. 예시적인 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역; 보다 특히, 인간 IgG1 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
이펙터제
일부 실시양태에서, 이펙터제 (또는 이의 프로드러그)에 부착된 항-CD46 항체를 포함하는 면역접합체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 소분자, 단백질, 펩티드, 항체, 리간드, 수용체, 세포독성제, 세포증식억제제, 리포좀, 나노입자, 방사성 핵종, 시토카인, 케모카인, 독소, 검출 가능한 표지, 바이러스 입자, 또는 킬레이트이다.
일부 실시양태에서, 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그)이다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 항암제 (또는 이의 프로드러그)이다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 화학요법제 (또는 이의 프로드러그)이다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 미세소관 억제제 (또는 이의 프로드러그), DNA 손상제 (또는 이의 프로드러그), 또는 폴리머라제 억제제 (또는 이의 프로드러그)이다.
일부 실시양태에서, 이펙터제는 미세소관 억제제 (또는 이의 프로드러그)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 실시양태에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다.
일부 실시양태에서, 이펙터제는 하기 화학식 A의 화합물을 포함하거나 이로 이루어진다:
Figure pct00007
(화학식 A)
분자식: C39H67N5O7
특정 실시양태에서, 이펙터는 검출 가능한 표지를 포함한다. 적합한 검출 가능한 표지는 방사선 불투과성 표지, 나노입자, PET 표지, MRI 표지, 방사성 표지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다양한 실시양태에서 유용한 방사성 핵종 중에서, 감마 이미터, 양전자 이미터, x-선 이미터, 및 형광 이미터는 국소화, 진단 및/또는 병기 결정, 및/또는 요법에 적합하고, 베타 및 알파 이미터 및 붕소 및 우라늄과 같은 전자 및 중성자 포획제가 또한 요법에 사용될 수 있다.
면역접합체
한 양태에서, 항-CD46 항체 및 이펙터제를 포함하는 면역접합체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 이러한 면역접합체를 활용한다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 본원에 기재된 항-CD46 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 YS5FL 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이펙터제는 항-CD46 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 링커를 통해 항-CD46 항체에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 예시적인 펩티드 링커는 글리신, 세린, 또는 글리신 및 세린을 포함하는 펩티드 링커를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 링커는 절단 가능하다. 일부 실시양태에서, 링커는 세포 내로의 내재화 시에만 절단된다. 일부 실시양태에서, 절단 가능한 링커는 암 세포로의 내재화 시에만 절단 가능하다. 일부 실시양태에서, 링커의 절단 가능한 부분은 펩티드(예컨대, 디펩티드, 예컨대, ValCit)이다. 일부 실시양태에서, 절단 가능한 링커는 카텝신에 의해 절단 가능하다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 카프로산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미드 및 카프로산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미드, 카프로산, 및 절단 가능한 디펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 링커는 하기 화학식 B의 화합물을 포함하거나 이로 이루어진다:
Figure pct00008
(화학식 B)
일부 실시양태에서, 이펙터제는 항-CD46 항체의 경쇄에 부착된다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 항-CD46 항체의 경쇄 불변 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 항-CD46 항체의 중쇄에 부착된다. 일부 실시양태에서, 이펙터제는 항-CD46 항체의 중쇄 불변 영역에 부착된다.
일부 실시양태에서, 이펙터 모이어티는 항-CD46 항체의 시스테인 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체는 1-4개의 쇄간 디술파이드 결합은 환원되는 반면 쇄내 디술파이드 결합은 환원되지 않도록 이펙터 모이어티에 접합되기 전에 부분적으로 환원된다. 부분적 환원은 시스테인 잔기 쌍을 노출시켜 mc-vc-PAB-MMAE와 같은 부가물에 대한 접합에 접근할 수 있도록 한다. 일부 실시양태에서, YS5FL의 하기 쇄간 시스테인 쌍이 노출된다: 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228. 일부 실시양태에서, mc-vc-PAB-MMAE와 같은 이펙터는 YS5FL 상의 0, 1, 2, 3, 또는 4쌍의 시스테인 잔기에 접합된다.
일부 실시양태에서, 항-CD46 항체에 대한 이펙터제의 비율은 c이다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체에 대한 이펙터제의 비율은 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1이다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체에 대한 이펙터제의 비율은 약 4:1이다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체에 대한 이펙터제의 평균 비율은 약 3.7:1이다. 일부 실시양태에서, 면역접합체가 2개 이상의 이펙터제를 포함하는 경우, 각각의 이펙터제는 동일하다. 일부 실시양태에서, 면역접합체가 2개 이상의 이펙터제를 포함하는 경우, 적어도 2개의 이펙터제는 상이하다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체에 대한 이펙터제의 비율은 약 4:1이고 각각의 이펙터제는 동일하다.
예시적인 면역접합체
본원에서 제공되는 예시적인 면역접합체는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 통해 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE) 이펙터제에 연결된 항-CD46 YS5FL 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, YSFL 항체에 대한 MMAE의 비율은 약 4:1이다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 서열번호 9의 중쇄 및 서열번호 10의 경쇄를 포함하는 화학식 C의 하기 항체 접합체를 포함한다. 이 면역접합체는 본원에서 FOR46으로도 지칭되며, mc-vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 부착된 YS5FL 항체를 포함한다.
Figure pct00009
(화학식 C)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 면역접합체는 면역글로불린의 디술파이드 결합의 환원 또는 부분적 환원을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 면역접합체는 면역글로불린의 쇄간 디술파이드 결합의 환원 또는 부분적 환원을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP)이다. 일부 실시양태에서, 말레이미드 반응기를 포함하는 이펙터-링커 복합체는 면역글로불린의 환원된 시스테인 쌍에 접합된다. 일부 실시양태에서, 이펙터-링커 복합체는 mc-vc-PAB-MMAE이다.
일부 실시양태에서, 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 중쇄(서열번호 9)의 C219, C225, 또는 C228 또는 YS5FL 경쇄(서열번호 10)의 C214, 또는 이들의 임의의 조합에서 접합된다. 일부 실시양태에서, 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 중쇄의 C219 및 YS5FL 경쇄의 C214에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 면역접합체는 2개의 YS5FL 중쇄 및 2개의 YS5FL 경쇄를 포함하고, 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 제1 중쇄의 C219, 제1 YS5FL 경쇄의 C214, YS5FL 제2 중쇄의 C219, 및 제2 YS5FL 경쇄의 C214에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 면역접합체는 2개의 YS5FL 중쇄를 포함하고, 이펙터-링커 복합체는 제1 YS5FL 중쇄의 C225 및 제2 YS5FL 중쇄의 C225에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 면역접합체는 2개의 YS5FL 중쇄를 포함하고, 이펙터-링커 복합체는 제1 YS5FL 중쇄의 C228 및 제2 YS5FL 중쇄의 C228에 접합된다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 2, 4, 6, 또는 8개의 이펙터를 포함하고, 이펙터는 하기 시스테인 쌍 중 임의의 1, 2, 3, 또는 4개에 각각 접합된다: HCl의 C219 및 LC1의 C214; HC2의 C219 및 LC2의 C214; HCl의 C225 및 HC2의 C225; 및 HC1의 C228 및 HC2의 C228.
표적 세포에 대한 면역접합체 결합 및 표적 세포에 대한 활성
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 표적 세포(예컨대, 암 세포)의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 세포에 의해 내재화된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 표적 세포 내로 내재화된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 내재화 시 세포의 리소좀을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 가교 없이 세포 내로의 내재화를 유도한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 내재화 시 표적 세포(예컨대, 암 세포)의 사멸을 매개한다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 내재화 시 표적 세포(예컨대, 암 세포)의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 내재화 시 표적 세포(예컨대, 암 세포)의 세포 분열을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 내재화 시 암 세포의 세포 분열을 선택적으로 억제하고, 내재화 시 비암세포의 세포 분열을 억제하지 않는다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생성
일부 실시양태에서, 항체 (및 이의 항원 결합 단편)는 특히 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 항체의 합성에 유용한 것으로 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 생성된다.
일부 실시양태에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 재조합적으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 암호화하는 핵산은 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 조립된다. 일부 실시양태에서, 항체를 코딩하는 핵산 분자는 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화 가능한 합성 프라이머를 사용한 PCR 증폭 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용한 클로닝에 의해 적합한 공급원(예컨대, 항체 cDNA 라이브러리, 또는 면역글로불린을 발현하는 임의의 조직 또는 세포로부터 생성된 cDNA라이브러리)로부터 생성된다.
일부 실시양태에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 마우스와 같은 동물을 면역화하여 폴리클로날 또는 모노클로날 항체를 생성함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 항체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 항체의 뉴클레오티드 서열은 통상적인 기술(예컨대, 전기천공, 리포좀 형질감염 및 인산칼슘 침전)에 의해 숙주 세포로 전달되고, 이어서 형질감염된 세포는 통상적인 기술로 배양되어 항체를 생성한다. 일부 실시양태에서, 항체의 발현은 구성적, 유도적 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 사용하여 본원에 기재된 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 발현할 수 있다. 이는 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예컨대, 이. 콜라이(E. coli) 및 비. 서브틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물; 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예컨대, 사카로미세스(Saccharomyces) 피치아(Pichia)); 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 콜리플라워 모자이크 바이러스(CaMV) 및 담배 모자이크 바이러스(TMV))로 감염되거나 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예컨대, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈(예컨대, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스(예컨대, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)로부터 유래된 프로모터를 함유하는 재조합 발현 구축물을 포함하는 포유동물 세포 시스템(예컨대, COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3 세포)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
재조합 단백질의 장기간 고수율 생성을 위해, 안정한 발현이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체를 안정적으로 발현하는 세포주가 제조된다. 외래 DNA 도입 후, 조작된 세포는 농축 배지에서 1-2일 동안 성장하도록 허용된 다음 선택 배지로 전환된다. 재조합 플라스미드의 선별 가능한 마커는 선택에 대한 저항성을 부여하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체의 정제를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법은, 예컨대 크로마토그래피(예컨대, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 후 특정 항원에 대한 친화성 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 이용될 수 있다.
발현 벡터
벡터는 진핵생물 또는 원핵생물 공급원으로부터 유도된 임의의 적합한 벡터를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 벡터는 박테리아(예컨대, 이. 콜라이), 곤충, 효모(예컨대, 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)), 조류, 또는 포유동물 공급원으로부터 수득된다. 예시적인 박테리아 벡터는 pACYC177, pASK75, pBAD 벡터 시리즈, pBADM 벡터 시리즈, pET 벡터 시리즈, pETM 벡터 시리즈, pGEX 벡터 시리즈, pHAT, pHAT2, pMal-c2, pMal-p2, pQE 벡터 시리즈, pRSET A, pRSET B, pRSET C, pTrcHis2 시리즈, pZA31-Luc, pZE21-MCS-1, pFLAG ATS, pFLAG CTS, pFLAG MAC, pFLAG Shift-12c, pTAC-MAT-1, pFLAG CTC, 또는 pTAC-MAT-2를 포함한다.
예시적인 곤충 벡터는 pFastBac1, pFastBac DUAL, pFastBac ET, pFastBac HTa, pFastBac HTb, pFastBac HTc, pFastBac M30a, pFastBact M30b, pFastBac, M30c, pVL1392, pVL1393, pVL1393 M10, pVL1393 M11, pVL1393 M12, FLAG 벡터, 예컨대 pPolh-FLAG1 또는 pPolh-MAT 2, 또는 MAT 벡터, 예컨대 pPolh-MAT1, 또는 pPolh-MAT2를 포함한다.
일부 경우에서, 효모 벡터는 Gateway® pDEST™ 14 벡터, Gateway® pDEST™ 15 벡터, Gateway® pDEST™ 17 벡터, Gateway® pDEST™ 24 벡터, Gateway® pYES-DEST52 벡터, pBAD-DEST49 Gateway® 데스티네이션 벡터, pAO815 피치아 벡터, pFLD1 피치아 파스토리스 벡터, pGAPZA,B, & C 피치아 파스토리스 벡터, pPIC3.5K 피치아 벡터, pPIC6 A, B, & C 피치아 벡터, pPIC9K 피치아 벡터, pTEF1/Zeo, pYES2 효모 벡터, pYES2/CT 효모 벡터, pYES2/NT A, B, & C 효모 벡터, 또는 pYES3/CT 효모 벡터를 포함한다.
예시적인 조류 벡터는 pChlamy-4, 벡터 또는 MCS 벡터를 포함한다.
포유동물 벡터의 예는 일시적 발현 벡터 또는 안정한 발현 벡터를 포함한다. 포유동물 일시적 발현 벡터는 pRK5, p3xFLAG-CMV 8, pFLAG-Myc-CMV 19, pFLAG-Myc-CMV 23, pFLAG-CMV 2, pFLAG-CMV 6a,b,c, pFLAG-CMV 5.1, pFLAG-CMV 5a,b,c, p3xFLAG-CMV 7.1, pFLAG-CMV 20, p3xFLAG-Myc-CMV 24, pCMV-FLAG-MAT1, pCMV-FLAG-MAT2, pBICEP-CMV 3, 또는 pBICEP-CMV 4를 포함할 수 있다. 포유동물의 안정한 발현 벡터는 pFLAG-CMV 3, p3xFLAG-CMV 9, p3xFLAG-CMV 13, pFLAG-Myc-CMV 21, p3xFLAG-Myc-CMV 25, pFLAG-CMV 4, p3xFLAG-CMV 10, p3xFLAG-CMV 14, pFLAG-Myc-CMV 22, p3xFLAG-Myc-CMV 26, pBICEP-CMV 1, 또는 pBICEP-CMV 2를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 무세포 시스템은 세포로부터의 세포질 및/또는 핵 성분의 혼합물이며, 시험관내 핵산 합성에 사용된다. 일부 경우에서, 무세포 시스템은 원핵생물 세포 성분 또는 진핵생물 세포 성분을 활용한다. 때때로, 핵산 합성은, 예컨대 드로소필라(Drosophila) 세포, 제노푸스(Xenopus) 난자 또는 HeLa 세포를 기반으로 하는 무세포 시스템에서 수득된다. 예시적인 무세포 시스템은 이. 콜라이 S30 추출 시스템, 이. 콜라이 T7 S30 시스템 또는 PURExpress®를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
숙주 세포
숙주 세포는 자연적으로 유래된 세포 또는 유전적으로 변형된 세포와 같은 임의의 적합한 세포일 수 있다. 일부 예에서, 숙주 세포는 생산 숙주 세포이다. 일부 예에서, 숙주 세포는 진핵생물 세포이다. 다른 예에, 숙주 세포는 원핵생물 세포이다. 일부 경우에서, 진핵생물 세포는 곰팡이(예컨대, 효모 세포), 동물 세포 또는 식물 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 원핵생물 세포는 박테리아 세포이다. 박테리아 세포의 예는 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아를 포함한다. 때때로, 그람 음성 박테리아는 혐기성, 막대 모양, 또는 둘 다이다.
일부 예에서, 그람 양성 박테리아는 악티노박테리아(Actinobacteria), 피르미쿠테스(Firmicutes) 또는 테네리쿠테스(Tenericutes)를 포함한다. 일부 경우에서, 그람 음성 박테리아는 아퀴피카에(Aquificae), 데이노코쿠스-써무스(Deinococcus-Thermus), 피브로박테레스-클로로비/박테로이데테스(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB 그룹), 푸소박테리아(Fusobacteria), 젬마티모나데테스(Gemmatimonadetes), 니트로스피라에(Nitrospirae), 플란크토미세테스-베루코미크로비아/클라미디아에(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC 그룹), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 스피로카에테스(Spirochaetes), 또는 시네르기스테테스(Synergistetes)를 포함한다. 다른 박테리아는 아시도박테리아(Acidobacteria), 클로로플렉시(Chloroflexi), 크리시오게네테스(Chrysiogenetes), 시아노박테리아(Cyanobacteria), 데페리박테레스(Deferribacteres), 딕티오글로미(Dictyoglomi), 테르모데술포박테리아(Thermodesulfobacteria), 또는 테르모토가에(Thermotogae)일 수 있다. 박테리아 세포는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 또는 콜리 바실리(Coli bacilli)일 수 있다.
예시적인 원핵생물 숙주 세포는 BL21, Mach1™, DH10B™, TOP10, DH5α, DH10Bac™, OmniMax™, MegaX™, DH12S™, INV110, TOP10F', INVαF, TOP10/P3, ccdB Survival, PIR1, PIR2, Stbl2™, Stbl3™, 또는 Stbl4™을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 동물 세포는 척추동물 또는 무척추동물로부터의 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 동물 세포는 해양 무척추동물, 어류, 곤충, 양서류, 파충류 또는 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 곰팡이 세포는 양조 효모, 제빵 효모 또는 와인 효모와 같은 효모 세포를 포함한다.
곰팡이는 자낭균류, 예컨대 효모, 몰드, 사상균류, 담자균류, 또는 접합균류를 포함한다. 일부 예에서, 효모는 아스코미코타(Ascomycota) 또는 바시디오미코타(Basidiomycota)를 포함한다. 일부 경우에서, 아스코미코타는 사카로미코티나( Saccharomycotina)(진정 효모, 예컨대, 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)(제빵 효모)) 또는 타프리노미코티나(Taphrinomycotina)(예컨대, 쉬조사카로미세테스(Schizosaccharomycetes)(분열 효모))를 포함한다. 일부 경우에서, 바시디오미코타는 아가리코미코티나(Agaricomycotina)(예컨대, 트레멜로미세테스(Tremellomycetes)) 또는 푸시니오미코티나(Pucciniomycotina)(예컨대, 미크로보트리오미세테스(Microbotryomycetes))를 포함한다.
예시적인 효모 또는 사상 곰팡이는 예컨대 속: 사카로미세스, 쉬조사카로미세스(Schizosaccharomyces), 칸디다(Candida), 피치아, 한세눌라(Hansenula), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 지고사카로미세스(Zygosaccharomyces), 야로위아(Yarrowia), 트리초스포론(Trichosporon), 로도스포리디(Rhodosporidi), 아스페르길루스(Aspergillus), 푸사리움(Fusarium), or 트리초데르마(Trichoderma)를 포함한다. 예시적인 효모 또는 사상 곰팡이는, 예컨대 하기 종을 포함한다: 사카로미세스 세레비지아에, 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 칸디다 보이디니(Candida boidini), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 구일리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 비스와나티이(Candida viswanathii), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa), 피치아 메타놀리카(Pichia metanolica), 피치아 안구스타(Pichia angusta), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 아노말라(Pichia anomala), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 지고사카로미세스 로욱시이(Zygosaccharomyces rouxii), 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 트리초스포론 풀룰란스(Trichosporon pullulans), 로도스포리듐 토루-아스페르길루스 니게르(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리초데르마 리세이(Trichoderma reesei), 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 브레타노미세스 브룩셀렌시스(Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 스텔라타(Candida stellata), 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 토룰라스포라 델브루엑키이(Torulaspora delbrueckii), 지고사카로미세스 바일리이(Zygosaccharomyces bailii), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티이(Cryptococcus gattii), 또는 사카로미세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii).
예시적인 효모 숙주 세포는 피키아 파스토리스 효모 균주, 예컨대 GS115, KM71H, SMD1168, SMD1168H, 및 X-33; 및 사카로미세스 세레비지아에 효모 균주, 예컨대 INVSc1을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 추가의 동물 세포는 연체동물, 절지동물, 환형동물, 또는 해면동물로부터 수득되는 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 추가의 동물 세포는, 예컨대 영장류, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 또는 설치류로부터의 포유동물 세포이다. 일부 경우에서, 설치류는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 햄스터, 친칠라, 팬시 래트 또는 기니피그를 포함한다.
예시적인 포유동물 숙주 세포는 293A 세포주, 293FT 세포주, 293F 세포, 293 H 세포, CHO DG44 세포, CHO-S 세포, CHO-K1 세포, FUT8 KO CHOK1, Expi293F™ 세포, Flp-In™ T-REx™ 293 세포주, Flp-In™-293 세포주, Flp-In™-3T3 세포주, Flp-In™-BHK 세포주, Flp-In™-CHO 세포주, Flp-In™-CV-1 세포주, Flp-In™-저캇 세포주, FreeStyle™ 293-F 세포, FreeStyle™ CHO-S 세포, GripTite™ 293 MSR 세포주, GS-CHO 세포주, HepaRG™ 세포, T-REx™ 저캇 세포주, Per.C6 세포, T-REx™-293 세포주, T-REx™-CHO 세포주, 및 T-REx™-HeLa 세포주를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 포유동물 숙주 세포는 안정한 세포주, 또는 관심 있는 유전 물질을 자신의 게놈에 통합하고 세포 분열의 많은 세대 후에 유전 물질의 산물을 발현할 수 있는 능력을 갖는 세포주이다. 일부 경우에서, 포유동물 숙주 세포는 일시적인 세포주, 또는 관심 있는 유전 물질을 자신의 게놈에 통합하지 않고 세포 분열의 많은 세대 후에 유전 물질의 산물을 발현할 능력을 갖지 않는 세포주이다.
예시적인 곤충 숙주 세포는 드로소필라 S2 세포, Sf9 세포, Sf21 세포, High Five™ 세포, 및 expresSF+® 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 식물 세포는 조류로부터의 세포를 포함한다. 예시적인 곤충 세포주는 클라미도모나스 레인하르드티이 137c(Chlamydomonas reinhardtii 137c) 또는 시네초코쿠스 엘론가투스 PPC 7942(Synechococcus elongatus PPC 7942)로부터의 균주를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 방법
한 양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 완화성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 또는 완화성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 전립선암이다.
한 양태에서, 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 질환 치료에 사용하기 위한, 특히 암 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 제공된다. 한 양태에서, 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체의 치료학적 유효량을 암을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 개체의 질환 치료를 위한 약제의 제작 또는 제조에 앞서 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체가 제공된다. 한 양태에서, 암을 갖는 개체에게 치료학적 유효량의 약제를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제가 본원에 제공된다.
용량 및 투여
치료 방법에 사용하기 위해, 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 모범 의료 행위지침과 일치하는 방식으로 제제화되고, 용량 설정되고, 투여될 수 있다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 다른 요인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 인간 대상체에게 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 21일마다 인간 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 약 3.0, 또는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 2.7 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 3.2 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 2.5 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 중량은 kg으로 측정된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체의 중량은 실제 체중이다. 일부 실시양태에서, 중량은 kg으로 측정된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체의 중량은 조정된 체중(AJBW)이다.
CD46 발현 결정
한 양태에서, (1) 암이 CD46을 포함하는지를 결정하고, (2) 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CD46을 발현하는 암은 항-CD46 항체 또는 면역접합체에 의한 치료에 민감하다. 일부 실시양태에서, 항-CD46 항체 또는 면역접합체는 암이 CD46을 발현하거나 비암성 대조군보다 더 높은 수준의 CD46을 발현할 때 더 효과적인 항암제이다. 일부 실시양태에서, 비암성 대조군은 대상체 또는 암이 없는 개체로부터의 매칭되는 비암성 대조군 조직이다. 예컨대, 암이 전립선암인 경우, 비암성 대조군 조직은 건강한 전립선일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CD46 항체는 암에 의한 CD46 발현을 결정하는 데 사용된다. 암(예컨대, 암 세포, 암성 병변, 전이성 세포)에 의한 CD46 발현은 면역형광 현미경검사, 면역조직화학 또는 유동 세포분석과 같은 다양한 방법에 의해 검출될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, CD46 유전자의 카피수는 암에서 결정된다. CD46 유전자는 밴드 32에서 염색체 1의 q 아암(1q32)에 위치된다. 일부 실시양태에서, 1q 증폭은 CD46이 더 높게 발현되는 것으로 나타낸다. 일부 실시양태에서, 1q 증폭은 1q32의 증폭을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1q 증폭은 1q21의 증폭을 포함하고, 1q32의 증폭은 1q21의 증폭으로부터 추론된다. 일부 실시양태에서, 유전자 증폭은 CD46 유전자의 카피수 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD46 유전자의 카피수는 3 이상이다. 일부 실시양태에서, CD46 유전자의 카피수는 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
약제학적 조성물 및 제제
추가 양태에서, 본 발명은, 예컨대 임의의 상기 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 항-CD46 항체 또는 면역접합체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, 본원에 참조로 포함됨)에 의해 예시되는 바와 같이 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 버퍼를 포함한다. 일부 실시양태에서, 버퍼는 히스티딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 40 mM, 약 10 내지 약 30 mM, 또는 약 10 내지 약 20 mM의 히스티딘 버퍼를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 또는 약 40 mM 히스티딘 버퍼를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 20 mM 히스티딘 버퍼를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 동결보호제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 당류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 수크로스 또는 트레할로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 수크로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 4% 내지 약 12%, 약 4% 내지 약 11%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 12%, 약 5% 내지 약 11%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 12%, 약 6% 내지 약 11%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 12%, 약 7% 내지 약 11%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 또는 약 7% 내지 약 8% 수크로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 8% 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 상기 재조합 항체의 변성을 방지하거나, 상기 면역접합체의 응집을 방지하거나, 둘 다를 수행한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001% 내지 0.1%, 0.001% 내지 0.05%, 0.001% 내지 0.04%, 0.001% 내지 0.03%, 0.001% 내지 0.02%, 또는 0.001% 내지 0.01%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 5.0 내지 약 7.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0 또는 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 6.0의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 약 5.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 14.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 13.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 12.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 11.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 10.0 mg/ml, 6.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 7.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 8.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 9.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 또는 10.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 약 5.0 mg/ml, 6.0 mg/ml, 7.0 mg/ml, 8.0 mg/ml, 9.0 mg/ml, 10.0 mg/ml, 11.0 mg/ml, 12.0 mg/ml, 13.0 mg/ml, 14.0 mg/ml, 또는 15.0 mg/ml의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 약 5.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 6.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 7.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 8.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 9.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 11.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 12.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 13.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 14.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 또는 15.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체를 약 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL의 농도로 포함한다.
예시적인 제제
본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체의 예시적인 제제는 약 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL 농도의 본원에 기재된 항-CD46 항체 또는 면역접합체; 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함한다.
제조 물품
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 기재된 암 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 관련된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예컨대 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 그 자체로 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예컨대, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음).
표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택 병태를 치료하는 데 사용된다는 것을 표시한다. 또한, 제조 물품은 (a) 본 발명의 이중특이적 항체를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제1 용기; 및 (b) 추가의 세포독성제 또는 다른 치료제를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이 실시양태에서 제조 물품은 조성물이 특정 병태를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 제조 물품은 정균 주사용수(BWFI), 포스페이트 완충된 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 버퍼를 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
이들 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 암세포 표면에 결합하는 YS5FL
세포 표면 CD46은 유동 세포분석으로 검출하였다. 세포를 수거하고, 원심분리하고, FACS 버퍼(PBS + 2% FBS)에 1x106개 세포/mL의 농도로 재현탁하였다. 100 μL의 세포 현탁액을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 분배하고, 10 μg/mL의 YS5FL 100 μL를 웰에 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 버퍼로 3회 세척하였다. 제3 세척 후, 세포를 100 μL 1:500 희석된 AlexaFluor-488 마우스 항-인간 IgG1 Fc 2차 항체에 재현탁하고, 암실에서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2000 RPM에서 5분 동안 원심분리하고 200 μL PBS로 3회 세척하였다. 마지막 세척 후, 세포를 300 μL의 차가운 PBS에 재현탁하고, FACSVerseTM(BD Biosciences) 유동 세포분석기에서 분석하였다. YS5FL은 LnCap-C4-2B, LnCap-C4, DU145, PC3-luc, 및 Hs27 전립선암 세포의 표면에 특이적으로 결합하지만 비종양 BPH1 세포에는 결합하지 않았다(도 1). 마찬가지로, YS5FL은 RPMI8226, MM.1S, MM.1R, 및 INA6 다발성 골수종 세포의 표면에 특이적으로 결합하였다(도 2).
실시예 2: FOR46 면역접합체의 제조
mc-vc-PAB 링커를 통해 MMAE 이펙터에 접합된 YS5FL의 구조는 도 3에 나타내었다. 정제된 YS5FL mAb(10 mg/ml)를 인산나트륨 버퍼로 pH 6.8로 조정한 다음, 22℃에서 2시간 동안 TCEP(TCEP/mAb 비율 2.1)로 처리하였다. 환원된 mAb를 15분 동안 9% 디메틸아세트아미드에서 mc-vc-PAB-MMAE(약물/mAb 비율 6)와 반응시켰다. mAb는 1시간 동안 두 번째로 환원시키고, 60분 동안 두 번째로 접합하며, 반응은 1M 아세트산으로 pH를 5.0으로 낮춤으로써 켄칭 처리하고, 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의한 측정 시 약 3.7의 약물 대 항체 비율을 갖는 FOR46 면역접합체를 생성하였다(도 4).
실시예 3: FOR46 의약품
FOR46 면역접합체는 인간 대상체에게 투여될 수 있도록 의약품으로 제제화하였다. 제제는 10.0 ± 1.0 mg/mL FOR46 약물 물질; 20 mM L-히스티딘 버퍼, 8.0% (w/v) 수크로스, 및 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유하였다. 제제는 -20℃에서 보관하기에 적절한 안정성(항체 변성 방지 및 응집 방지), 완충 및 동결보호를 제공하는 것으로 측정되었다. 5℃에서 1개월 동안 보관한 후, 제제는 >90% 결합 효능 및 세포 기반 활성을 유지하였으며; >90% 단량체였고; < 15 μg/mL의 잔류 MMAE를 가졌으며; 본질적으로 가시적인 입자가 없었다.
실시예 4: 용량 증가 연구 - FOR46을 사용한 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료
치료 관련된 소세포/신경내분비 전립선암(tSCNC)을 포함하는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 갖는 인간 대상체에서 FOR46의 최대 허용 용량 (또는 최대 시험 용량)을 결정하기 위해서 용량 증가 임상 시험을 수행하였다. 적격 환자는 하나 이상의 안드로겐 신호전달 억제제(들)에서 진행하였고, 유지된 거세 테스토스테론 수치(< 50 ng/dL)를 나타내었으며, 헤모글로빈(Hgb) > 8g/dL, 절대 호중구 수(ANC) > 1500/μL; 혈소판(Plts) > 100k; 아스파르테이트 트랜스아미나제 대 알라닌 트랜스아미나제 비율(ALT/AST) < 2.5 x 정상 상한(ULN); 빌리루빈(Bili) < 1.5 mg/dL; 및 크레아티닌 < 1.5 x ULN으로 정의되는 기관 기능을 나타내었다. mCRPC에 대한 사전 화학요법은 허용하지 않았다. 적격 환자는 21일마다 IV 주입을 통해 FOR46을 받았거나 받을 것으로 예상하였다. 33명의 대상체는 0.1에서 3.0 mg/kg까지의 10 가지 용량 수준으로 등록하였다. 중간 연령은 66세(범위 42 - 81세)였고; 중간 기준선 PSA는 41(범위 0.2 - 1627)이었고; 7명의 대상체는 내장 기관 전이를 가졌다. 환자 인구통계는 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00010
가속 적정에 이은 3+3 용량 증가 설계를 이용하였다. 체질량 지수(BMI)가 높은 대상체에서 과도한 독성(호중구 감소증 및 피로)에 따라, 실제 체중으로부터 조정된 체중으로 용량을 변경하였다. G-CSF 이차 예방은 이전 치료 주기 동안 등급 ≥3의 호중구 감소증을 경험한 대상체에 대해 지정하였다. 과도한 독성이 없는 경우, 조사자가 잠재적인 임상적 이익이 있다고 판단될 때 치료를 지속하였다. 혈청 전립선 특이 항원(PSA) 수준의 50% 감소는 치료에 대한 반응의 예비적 객관적 증거를 제공하였다.
33명의 대상체는 상이한 용량을 받는 10개의 코호트로 그룹화하였다. 코호트 및 환자 상태는 표 8에 요약하였다. PSA 및 종양 부담의 감소는 표 9에 요약하였다. 1.2 mg/kg 이상(n = 24)에서 9명의 대상체(38%)는 PSA 수준이 50% 감소되었고(PSA50 반응), 15명(63%)은 PSA가 감소되었다. 측정 가능한 질환을 갖는 8명의 대상체 중 3개의 객관적 부분 반응(PR)이 보고되었고, 6명은 RECIST 기준(Eisenhauer et al, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), European Journal of Cancer 45 (2009) 228-249)에 따라 9주에서 39주까지 지속되는 안정적인 질환을 가졌다. 치료 주기의 중간 수는 6(범위 1 - 28)이며 11은 진행 중이다.
코호트 4-10에 대해 제시된 각각의 주입 주기 후 PSA 수준 및 RECIST 결과를 각각 표 10-16에 제시하였다. 모든 환자에 대한 결과는 도 6에 요약하였다.
환자 12는 종양 부담이 가장 많이 감소되었다. 2.7 mg/kg으로의 3 주기 치료 후 CT 스캔에서 가장 큰 종양이 완전 축소된 것으로 나타났다(도 5a). 표적 병변(SLD, 폐결절 및 직장주위 연조직 덩어리 포함)의 최대 직경의 합은 기준선 5.7 cm에서 6 주기 후 2.0 cm(65% 감소)로 감소되었다. 이는 혈청 PSA에서 71% 감소 및 RP 결절을 포함한 비표적 병변의 감소가 수반되었다(도 5b).
호중구 감소증은 표 17에 나타낸 바와 같이 절대 호중구 수(ANC)를 측정함으로써 분석하였다. 등급 2 이상의 호중구 감소증은 적어도 1.8 mg/kg FOR46으로 치료된 16명의 환자 중 12명에서 관찰되었다.
[표 8]
Figure pct00011
[표 9]
Figure pct00012
[표 10]
Figure pct00013
[표 11]
Figure pct00014
Figure pct00015
[표 12]
Figure pct00016
[표 13]
Figure pct00017
[표 14]
Figure pct00018
[표 15]
Figure pct00019
[표 16]
Figure pct00020
[표 17]
Figure pct00021
용량 제한 독성은 실제 체중 기준으로 2.4 mg/kg으로 투여된 3명의 고체 질량 지수(BMI) 대상체 중 3명 및 조정된 체중 기준으로 3.0 mg/kg으로 투여된 대상체 3명 중 2명에서 등급 4 호중구 감소증이었다. 최대 허용 용량(MTD)은 조정된 체중(AJBW) 기준으로 2.7 mg/kg이었다. 가장 흔한 관련된 유해 이벤트는 33명의 대상체중 중 11명(33%)에서 등급 4 호중구감소증, 6명(18%)에서 등급 3 호중구감소증, 및 14명(42%)에서 주입 관련된 반응(IRR)이었으며, 1명은 등급 3 IRR을 가졌다. 임의의 등급의 신경병증이 7명의 대상체(21%)에서 발생되었고, 1명의 대상체(3%)는 등급 3 신경병증은 가졌다. 가장 빈번한 유해 이벤트는 표 18에 나타내었다.
[표 18]
Figure pct00022
용량 확장 연구는 전립선 선암종을 가진 대상체에 대하여 개시하였다. CD46 발현은 등록시 면역형광 현미경검사로 측정하였다. 중간 정도 또는 강한 양성 CD46 발현을 갖는 3명의 환자가 등록되었다. CD46 발현에 대해 음성인 제4 대상체는 등록되지 않았다.
이 실시예는 FOR46이 조정된 체중 투여를 이용하여 허용 가능한 독성 프로파일을 가지며, 안드로겐 신호전달 억제제-내성 mCRPC 대상체에서 효능의 고무적인 예비 증거를 제공한다는 것을 입증해 보여준다. FOR46은 현재 2개의 mCRPC 확장 코호트: 선암종 및 t-SCNC에서 평가되었다.
실시예 5: 용량 증가 연구 - FOR46을 사용한 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료
실시예 2에 기재된 FOR46 의약품을 사용하여 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 갖는 인간 대상체를 치료하기 위한 용량 증가 임상 시험이 진행 중에 있다. 적격이도록 환자의 선행 요법은 프로테아좀 억제제, 면역조절 이미드 약물(ImiD) 및 CD38-지시된 요법을 포함해야 한다. 적격 환자는 또한 하기와 같은 기관 기능 지표를 가져야 있다: 헤모글로빈 ≥ 8g/dL, ANC ≥ 1500/μL; 혈소판 ≥ 100 k; ALT/AST ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN); 빌리루빈 ≤ 1.5 mg/dL; 및 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN. FOR46은 30-60분에 걸쳐 IV 주입에 의한 주입 관련된 반응 예방과 함께 3 주에 한번 투여하였다.
초기 프로토콜은 최고 용량으로서 2.4 mg/kg 실제 중량을 가졌다. 조정된 체중 투여를 이용하여 MTD가 정의되지 않은 경우, 증가는 더 높은 용량을 허용하기 위한 프로토콜 보정까지 보류하였다.
FOR46이 조정된 체중 기준으로 2.4 mg/kg으로 투여된 10명의 환자를 대상으로 하는 용량 확장 임상 시험도 또한 진행 중이다. 용량 확장 시험의 적격성 기준은 ANC ≥ 1000/μL 및 혈소판 ≥ 75 k를 제외하고 용량 증가 시험과 동일하였다.
용량 증가 시험을 위해서는, 15명의 대상체가 0.1 내지 2.4 mg/kg의 6개의 사전 정의된 용량 수준으로 등록되었으며, 각각 0.1, 0.3 및 0.6 mg/kg 용량 수준에서 1명의 환자, 1.2 및 1.8 mg/kg에서 3명의 환자 및 2.4 mg/kg에서 6명의 환자가 등록되었다. 평균 연령은 68세(범위 33 - 79세)였으며 4명의 여성이 있었다. 게인(gain) 1q는 9 pts에 존재하였고, 5 pts에는 없었으며, 1에서는 알 수 없었다. 이전 요법 라인의 중간 수는 6(범위 3-17)이었다. 용량 증가 및 용량 확장 시험을 위한 용량은 표 19에 나타내었다. 환자 특징은 표 20 및 21에 나타내었다.
[표 19]
Figure pct00023
[표 20]
Figure pct00024
[표 21]
Figure pct00025
가속 적정에 이은 3+3 용량 증가 설계가 용량 증가 시험에서 진행 중이다. FOR46은 프로토콜에 명시된 용량으로 21일 주기의 제1 일에 30-60분에 걸쳐 정맥내로 주입하였다. 고체 질량 지수(BMI)를 갖는 대상체에서 과도한 독성(호중구 감소증 및 피로) 후, 용량은 실제 체중(AW)에서 조정된 체중(AJBW)으로 변경하였다. G-CSF 이차 예방은 이전 치료 주기 동안 등급 ≥3의 호중구 감소증을 경험한 대상체에게 투여되었다.
안전성은 유해 이벤트에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) v5.0을 이용하여 평가하였다. 덱사메타손은 주입 반응 예방에만 허용되었다. CD46 항원 밀도는 유동 세포분석을 통해 환자 MM 세포에서 측정하였다. 치료 효능은 IgA, 람다 경쇄(λ), 카파 경쇄(K) 및 M-스파이크 단백질을 포함하여 혈청 또는 소변에서 면역글로불린 수준(M-단백질)을 측정함으로써 모니터링하였다.
유일한 용량 제한 독성은 AW에 의해 투여된 1명의 높은 BMI 환자에서 등급 4 호중구 감소증이었다. 이는 AW(n=3) 및 ABW(n=3)의 혼합에 의해 투여된 2.4 mg/kg에서 6 pts 중에서 유일한 용량 제한 독성이었다. 2.4 mg/kg AJBW에서 3명 중 1명은 비용량 제한 등급 4 호중구 감소증을 가졌다. 가장 흔한 관련된 유해 이벤트는 3명의 환자(20%)에서 등급 4 호중구 감소증이었다. 1명의 환자(6.7%)는 등급 4 혈소판 감소증이었고, 각각 1명(6.7%)은 등급 3 AST 상승, 호중구 감소증, 빈혈, 구역, 및 말초 신경병증(PN)이었다. 유해 이벤트는 표 22에 나타내었다.
[표 22]
Figure pct00026
예비 평가에서, FOR46가 1.8 mg/kg 미만(즉, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 및 1.2 mg/kg)의 용량으로 투여된 모든 환자는 질환 진행으로 인해 치료가 종료되었다. 치료는 1.8 mg/kg 그룹의 환자에 대해 개시하였다. 환자 8은 혈청 IgG, 혈청 Κ 경쇄, 혈청 λ 경쇄 및 소변 M-스파이크 단백질의 감소와 함께 FOR46 치료에 반응을 나타내었다. 이 반응은 1.8 mg/kg 용량에서 항종양 활성의 예비 증거를 제공하였다.
4명의 환자가 IMWG 기준(BGM Durie et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia (2006) 1-7)에 따른 부분 관해(PR)로 FOR46에 반응하였다. 표 23을 참조한다.
[표 23]
Figure pct00027
1.8 및 2.4 mg/kg 용량 증가 코호트에서 6명의 반응 평가 가능한 환자 중 3명은 각각 21주, 30주 및 15주 동안 지속되는 부분 반응(PR)을 가졌다. PR 중 1명의 환자는 1q21의 게인을 갖지 않았다. 용량 확장에서 10명의 환자 중 3명은 평가불가하였다. 7명의 평가 가능한 환자 중 1명은 18주 동안 지속되는 PR을 가졌고, 말초 신경병증의 유해 이벤트로 인해 부분 반응을 보이는 동안 중단되었다. 2명의 환자는 3 주기 및 6 주기를 통해 진행중인 안정한 질환을 가졌다. 4명의 환자는 진행성 질환에 대한 최상의 반응을 가졌다.
환자 006-05-008은 1.8 mg/kg FOR46으로 치료되었다. 이 환자는 62세 백인 남성으로 2009년 7월에 IgG 카파 MM으로 진단되었다. 환자는 1q 게인 음성이고, 이전에 (1) 다라투무맙, 포말리도마이드, 및 덱사메타손; (2) 포말리도마이드 및 덱사메타손; (3) 레날리도마이드; (4) 레날리도마이드 및 보르테조밉; 및 (5) 카르필조밉 및 포말리도마이드로 치료되었다. IgG, Κ 경쇄 및 혈청 M-스파이크 결과는 도 7a에 나타내었다.
환자 001-06-012는 2.4 mg/kg FOR46으로 치료되었다. 이 환자는 2013년 1월 IgA 카파 MM으로 진단된 70세 백인 남성이었다. 환자는 1q 게인 양성이고, 이전에 (1) 사이클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손; (2) 레날리도마이드, 보르테조밉 및 덱사메타손; (3) 카르필조밉, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손; 및 (4) 다라투무맙, 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료되었다. IgA, Κ 경쇄 및 혈청 M-스파이크 결과는 도 7b에 나타내었다.
환자 003-06-014는 2.4 mg/kg(AJBW) FOR46으로 치료되었다. 이 환자는 2015년 12월에 IgA 카파 골수종으로 진단된 56세 남성이었다. 이 환자는 1q21 게인 양성이고 이전에 (1) 사이클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손; (2) 익사조밉 유지와 함께 카르필조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손, 멜팔란 및 ASCT; (3) 카르필조밉, 다라투무맙 및 덱사메타손; 및 (4) CAR-T 임상 시험으로 치료되었다. IgA, Κ 경쇄 및 소변 M-스파이크 결과는 도 7c에 나타내었다.
용량 증가 시험의 모든 환자에 대한 결과는 표 24에 제시하였다. 용량 확대 시험의 모든 환자에 대한 결과는 표 25에 제시하였다. 두 시험의 결과는 도 8에 요약하였다.
요약하면, FOR46은 조정 가능한 체중 투여를 사용하여 허용 가능한 독성 프로파일을 입증한다. 삼중 불응성 다발성 골수종에서 효능에 대한 고무적인 증거가 있다. 용량 증가 시험은 조정된 체중으로 2.7 mg/kg으로 확장된다.
[표 24]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
[표 25]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 6: FOR46의 제제
이 연구의 목적은 FOR46에 대한 최적화된 제제를 개발하는 것이었다. 제제 개발 과정에서 열 안정성 연구, 동결-해동 안정성 연구 및 교반 연구를 수행하였다. 의약품의 안정성은 최적의 제제를 선택하기 위해 일반적인 외관, 단백질 농도, pH를 포함한 검정 뿐만 아니라 SEC-HPLC, cIEF, 캘리퍼-SDS_R/NR 및 MFI 분석으로 평가하였다.
분석 방법
외관
투명도, 색상 및 가시적인 입자를 포함한 모든 샘플의 외관을 YB-2 조명 박스를 사용하여 흑백 배경에 대해 검사하였다.
pH
Inlab®마이크로 전극이 있는 세븐 멀티(Seven Multi) S4.0 pH 미터를 사용하여 샘플 pH를 측정하였다. 매번 사용하기 전에 pH 측정기를 보정하였다.
단백질 농도
단백질 농도는 NanoDrop 2000 분광광도계를 사용하여 UV280 판독으로 측정하였다. 모든 평가 연구에 사용된 흡광 계수는 1.571AU*mL*mg-l*cm-1이었다. 모든 측정은 매번 2.5 μL 샘플로 2회 반복하였고, 평균 결과를 기록하였다.
SEC-HPLC
크기 배제 크로마토그래피는 25℃에서 TSKGel G3000SWXL 크기 배제 크로마토그래피 컬럼(300 x 7.8 mm, 5 gm)과 함께 아질런트 1260 인피니티(Agilent 1260 Infinity) 시스템을 사용하여 수행하였다. 유량은 등용매 구배에서 1.0 mL/분으로 설정하였다. 이동상은 각각의 샘플에 대해 pH 6.8 ±0.1인 50 mM 인산나트륨 버퍼, 300 mM NaCl로 이루어졌다. 로딩량 100 μg 샘플을 주입하고, UV 검출기로 280 nm에서 검출하였다. 데이터는 워터스 엠파워(Waters Empower)를 사용하여 분석하였다.
cIEF
cIEF는 FC 코팅된 cIEF 카트리지가 있는 프로테인심플(ProteinSimple) iCE3 장비에서 수행하였다. 제제 개발 단계에서, 50 μg의 각각의 샘플을 pI 마커 4.22/7.46, 세르발리트(Servalyt) 2-9, 세르발리트 3-5, 1% 메틸 셀룰로스 용액 및 8 M 우레아 용액으로 이루어진 100 11 L의 마스터 믹스와 혼합하였다. 혼합 후 샘플을 1500 V에서 1분 동안 및 3000V에서 8분 동안 초점을 맞추었다. 검출 파장은 280 nm로 설정하여 다양한 pI 범위에서 전하 변이체 분포를 평가하였다. 강제 분해 연구에서, 마스터 믹스의 pI 마커는 4.22/7.05로 변경하였다.
캘리퍼-SDS_R&NR
샘플을 시험하기 전에, 70℃에서 10분 동안 샘플 버퍼, SDS 및 N-에틸말레이미드(비환원 또는 NR의 경우) 또는 디티오트레이톨(환원 또는 R의 경우)과의 인큐베이션과 같은 전치료가 필요하였다. 이어서, 42 μL(최종 단백질 농도 0.045 mg/mL)의 최소 부피를 갖는 로딩 믹스를 635 및 700 nm의 여기/방출 파장에서 랩칩 GXII 터치(LabChip GXII Touch)로 시험하였다. 최종 결과는 상용 소프트웨어: 랩칩 GX 리뷰어(LabChip GX Reviewer)로 분석하였다.
CE-SDS_R/NR
비환원된 CE-SDS는 포토다이오드 어레이 검출기가 장착된 베크만 코울터 PA800 인핸스트(Beckman Coulter PA800 Enhanced) 또는 PA800 Plus 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플은 희석 용액(PB-CA)에 의해 4 mg/mL로 희석한 다음, 비환원된 CE-SDS에 대해 75 μl SDS 샘플 버퍼 및 5 μl 100 mM NEM의 존재 하에 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 샘플은 +5 kV를 사용하여 15초 동안 주입한 후 +11 kV에서 30분 동안 분리하였다. 검출은 220 nm에서 수행하였다.
DSC 분석
DSC 분석은 GE 헬스케어(GE Healthcare)로부터의 MicroCalTM VP-모세관 DSC 시스템, 모델 AS12-001C에 의해 수행하였다. 단백질 샘플은 먼저 분석 전에 제제 버퍼로 1 mg/mL로 희석하였다. 300 μL의 시험 단백질 샘플을 96 웰 플레이트에 첨가하고, 300 μL의 상응하는 버퍼를 참조로 첨가하였다. 샘플은 모세관 DSC 시스템에서 200℃/h의 가열 속도로 10℃에서 110℃로 가열하였다. 샘플은 2회 시험하고 DSC 결과(Tm 시작 및 Tm 값)를 오리진(Origin) 7.0 DSC 자동 분석 소프트웨어로 분석하였다.
3. 부형제 스크리닝
3.1 연구 목적
이 연구는 선택된 버퍼에서 FOR46의 안정화에 미치는 NaCl, Arg-HCl, 수크로스 및 트레할로스의 효과를 평가하기 위한 것이었다.
3.2 연구 파라미터
FOR46은 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 버퍼에서 10 mg/mL의 농도로 제제화하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 각각의 제제에 대해 안정화제로서 140 mM NaCl, 150 mM Arg-HCl, 8%(w/v) 수크로스 또는 트레할로스를 각각 첨가하고, 첨가하지 않은 것은 블랭크로 설정하였다.
각각의 제제의 샘플은 최대 5 주기의 동결/해동 스트레스 및 열 스트레스(40℃ 및 25℃)을 받았다. 각각의 제제에서 FOR46의 안정성은 표 26에 제시된 바와 같이 상이한 검정으로 평가하였다.
[표 26]
Figure pct00035
[표 27]
Figure pct00036
3.4 샘플 제조
FOR46은 한외여과 방법을 통해 pH 6.0에서 20 mM 히스티딘으로 버퍼 교환하였다. 수크로스, 트레할로스, Arg-HCl 또는 NaCl을 적당량 첨가한 후, 단백질 농도를 10 mg/mL로 조절한 후, 모든 샘플을 0.22-μm PES 막 필터로 무균 여과하였다. 각각의 제제 샘플에 대해 8개의 2R 유리 바이알에 1 mL의 여과된 DS를 채웠다. 1개의 바이알에 각각 3 주기 및 5 주기의 동결 및 해동 스트레스을 가하였다. 각각의 사이클에서 동결 시간은 -40℃ 냉동고에서 적어도 12시간이었다. 샘플을 실온에서 해동시켰다. 3개의 바이알을 40℃에서 인큐베이션하였다. 2개의 바이알을 25℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 연구 조건으로부터의 1개의 바이알을 지정된 시점에서 분석을 위해 샘플링하였다. 1개의 바이알이 T0으로서 제공되었다.
3.5 결과 및 논의
3.5.1 외관, 단백질 농도 및 pH 결과
5℃에서 짧은 저장 직후 F1 및 F2에서 명백한 침전이 관찰되었는데, 이는 제제의 높은 이온 강도에 기인할 수 있었다. 따라서, F1 및 F2는 연구에서 제외되었다. 나머지 샘플 모두는 연구 시작시 무색이었고, 약간 유백색이었으며, 가시적 입자가 없었다.
25℃ 뿐만 아니라 40s에서 최대 4주 동안 인큐베이션한 후, F5에는 가시적인입자가 없었고, F3 및 F4 둘 다에서는 많은 입자가 관찰되었다. 이는 슈가를 사용한 제제의 높은 표면 장력에 의해 유도된 단백질 변성에 기인할 수 있었으며, 언급된 부작용은 최종 제제에서 계면활성제를 첨가함으로써 제거할 수 있었다.
최대 5 주기의 동결 및 해동 스트레스 후, F3, F4 및 F5에서 외관의 실질적인 변화는 발견되지 않았다.
40℃, 25℃에서 및 5 주기의 동결 및 해동 후, pH 및 단백질 농도의 실질적인 변화는 발견되지 않았다.
SEC 순도
SEC 순도 데이터는 표 28에 요약하였다. 25℃에서 및 최대 5 주기의 동결 및 해동 후 SEC 데이터에 기초하여, 어떠한 샘플에서도 실질적인 변화가 발견되지 않았다. 40℃에서 4주 동안 인큐베이션한 후, F5의 SEC 순도는 분명히 F3 및 F4보다 낮았다. 따라서, ADC에 미치는 수크로즈 및 트레할로스의 안정화 효과는 예상외로 상당하고 유사하다는 결론을 내릴 수 있었다.
[표 28]
Figure pct00037
캘리퍼-SDS_R/NR 순도
최대 5 주기의 동결 및 해동 및 25℃ 뿐만 아니라 40℃에서 4주 동안 인큐베이션 후, 어떠한 샘플에서도 캘리퍼-SDS_R/NR 순도의 실질적인 변화가 발견되지 않았다.
cIEF
cIEF 데이터에 기초하여, 40℃ 뿐만 아니라 25℃에서 4주 동안 인큐베이션한 후 모든 샘플에서 주요 피크 순도의 실질적인 감소가 발견되었고, 감소 속도는 F3-F5에서 유사하였다. 최대 5 주기의 동결 및 해동 후에도 실질적인 변화가 발견되지 않았다.
약물 대 항체 비율(DAR)
40℃ 뿐만 아니라 25℃에서 4주 동안 인큐베이션 및 최대 5 주기의 동결 및 해동 후, 인큐베이션 후 모든 샘플에서는 DAR의 실질적인 변화가 발견되지 않았다.
결론
트레할로스 및 수크로스를 사용한 버퍼에서 더 나쁜 외관이 관찰되긴 했지만, 더 높은 표면 장력에 의해 유도된 부작용은 계면활성제의 첨가에 의해 가역적인 것으로 나타났다. 놀랍게도, SEC 순도 결과는 수크로즈 및 트레할로스가 열 스트레스에 대해 FOR46을 안정화시키는 데 있어서 탁월하고 유사한 성능을 보여주는 것으로 나타났다. 상업적 비용을 고려하여, 최적화된 제제에서는 수크로스를 부형제로서 선택하였다. 계면활성제 스크리닝 연구는 8%(w/v) 수크로스(F3)를 사용하여 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 버퍼에서 수행할 것이다.
4. 계면활성제 스크리닝
이 연구는 8%(w/v) 수크로스를 사용한 20 mM 히스티딘 버퍼 중에서 3가지 함량 수준에서의 2가지 상이한 계면활성제(PS-80 및 PS-20)의 안정화 효과를 평가하기 위한 것이었다. DAR 데이터(표 34에 제시됨)에 기초하여, 40℃ 뿐만 아니라 25℃에서 4주 동안 인큐베이션 및 최대 5 주기의 동결 및 해동 후, 모든 샘플에서는 DAR의 실질적인 변화가 발견되지 않았다.
연구 파라미터
FOR46은 표 29에 제시된 바와 같이 7가지 제제에서 8%(w/v) 수크로스를 사용하여 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 버퍼에서 10 mg/mL로 제제화하였다. 각각 3가지 함량 수준을 갖는 PS-80 또는 PS-20이 각각의 제제에 첨가되었고, 계면활성제가 없는 제제는 블랭크로 포함되었다. 각각의 제제의 샘플은 최대 5 주기의 동결 및 해동, 열 스트레스(40℃) 및 교반 스트레스(300 rpm, 2일)을 받았다. 지정된 시점에서 ADC의 안정성을 다양한 검정으로 평가하였다.
[표 29]
Figure pct00038
[표 30]
Figure pct00039
4.3 약물 물질
8%(w/v) 수크로스를 사용하여 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 버퍼에서 제제화된 FOR46은 계면활성제 스크리닝 연구 전에 2-8℃에서 저장하였다.
샘플 제조
설계량의 PS-80 또는 PS-20을 첨가한 후, WBP2O95 ADC DS를 0.22-μm PES 막 필터로 무균 여과하였다. 각각의 제제 샘플에 대해, 8개의 2R 유리 바이알을 각각 1 mL의 여과된 DS로 채웠다. 2개의 바이알에 5 주기의 동결 및 해동 스트레스를 가하였다. 각각의 주기에서 동결 시간은 -40℃ 냉동고에서 적어도 12시간이었다. 샘플을 실온에서 해동시켰다. 2개의 바이알을 40℃에서 인큐베이션하였다. 2개의 바이알을 주위 온도에서 300 rpm의 속도로 2일 동안 교반하였다. 40℃로부터의 1개의 바이알 및 동결 및 해동 스트레스 뿐만 아니라 교반 스트레스로부터의 2개의 바이알을 지정된 시점에서 분석을 위해 샘플링하였다. 2개의 바이알이 T0으로 제공되었다.
4.5 결과 및 논의
4.5.1 외관, 단백질 농도 및 pH 결과
5 주기의 동결 및 해동 후, 모든 샘플에서 실질적인 외관 변화가 발견되지 않았다. 300 rpm의 속도로 2일 동안 교반하고 40℃에서 4주 동안 인큐베이션한 후, F1(계면활성제 없음)에서 입자 및 섬유가 관찰되었다. 이는 열 및 교반 스트레스 조건에서 ADC를 보호하기 위해 계면활성제의 존재가 필수적일 수 있다는 점을 나타내었다.
pH 및 단백질 농도에서 실질적인 변화는 발견되지 않았다.
4.5.2 SEC 순도
5 주기의 동결 및 해동 및 2일 동안 교반 후, SEC 순도의 실질적인 변화는 발견되지 않았다. 40℃에서 4주 동안 인큐베이션한 후, 모든 7개의 제제에서 주요 피크 순도의 6% 감소가 발견되었다. SEC 순도 데이터에 기초하여, 모든 제제는 모든 조건에서 유사하였다.
4.5.3 CE-SDS_R 순도
CE-SDS R 순도의 실질적인 변화는 열 스트레스, 동결 및 해동 및 교반 스트레스 조건에서 발견되지 않았다.
4.5.4 cIEF
5 주기의 동결 및 해동 및 2일 동안의 교반 후, cIEF의 실질적인 변화는 발견되지 않았다. 열 스트레스에서 주요 피크 순도는 상당히 감소하였고, 반면에 산 피크 순도는 그에 따라 증가하였다. 그러나, 모든 제제 간의 변화는 유사하였다.
4.5.5 효능
이전 데이터에 기초하여, 결합 효능 검정을 수행하기 위해 3개의 주요 제제(F2, F3 및 F4)을 선택하였다. 열 스트레스, 교반 스트레스 및 동결 및 해동 스트레스에서 결합력의 실질적인 변화는 발견되지 않았다.
4.5.6 MFI
놀랍게도, MFI 결과에 기초하여, 나머지 제제에 비해 F1에서 10배 초과의 입자가 발견되었다. 이는 다른 제제보다 F1에서 보다 많은 가시적 이하(sub-visible) 입자가 존재함을 시사하였다.
[표 31]
Figure pct00040
4.6 결론
외관 및 MFI 결과에 기초하여, 계면활성제는 열 및 교반 스트레스 조건에서 ADC를 보호하는 데 예상외로 중요한 역할을 하였다. 그러나, 3가지 함량 수준에서 2가지의 상이한 계면활성제(PS-80 및 PS-20)를 갖는 6가지 제제 간에는 차이가 발견되지 않았다. 더 낮은 유효 농도의 계면활성제를 시사하는 PS-20에 비해 PS-80의 낮은 CMC(임계 미셀 농도), 및 높은 함량 수준에서 PS-80의 분해로 인해 유도된 가능한 부작용을 고려하여, 최종 제제에서는 0.01% (w/v) PS-80을 선택하였다.
최종 제제로서는 8%(w/v) 수크로스 및 0.01%(w/v) PS-80을 사용한 pH 6.0의 20 mM 히스티딘 버퍼 중의 FOR46(10 mg/mL)을 선택하였다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (167)

  1. 면역접합체로서,
    재조합 항체로서,
    서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄,
    서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄,
    서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및
    서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄
    를 포함하는 재조합 항체; 및
    1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물
    을 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고,
    상기 시스테인 잔기의 쌍은
    제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214;
    제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214;
    제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및
    제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228
    로부터 선택되는 것인 면역접합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 2쌍의 부가물을 포함하는 것인 면역접합체.
  3. 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 제1항의 면역접합체, pH 6.0의 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체, 약 20 mM 히스티딘 버퍼, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 면역접합체는
    (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체; 및
    (b) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)
    를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 면역접합체, 약제학적으로 허용되는 버퍼, 및 약제학적으로 허용되는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 면역접합체는
    (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체;
    (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제
    를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 5.0 내지 약 7.0의 pH를 갖는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 버퍼는 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트로메타민, 히스티딘, 숙시네이트, 말레이트, 또는 α-케토글루타르산을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 버퍼는 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘을 포함하고, pH는 약 5 내지 약 7인 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 버퍼는 약 20 mM 히스티딘을 포함하고, pH는 약 6.0인 약제학적 조성물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 상기 재조합 항체의 변성을 방지하거나, 상기 면역접합체의 응집을 방지하거나, 둘 다를 수행하는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 안정화제는 폴리소르베이트를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 안정화제는 약 0.01% 폴리소르베이트-80인 약제학적 조성물.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 동결보호제(cryoprotectant)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 동결보호제는 당류를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 당류는 약 6% 내지 약 10% 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 동결보호제는 약 8.0% 수크로스인 약제학적 조성물.
  18. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체는 이펙터제에 접합되고, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 이펙터제는 약물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약물은 항암 약물인 약제학적 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 약물은 화학요법제인 약제학적 조성물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제인 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제인 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)인 약제학적 조성물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)인 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)인 약제학적 조성물.
  27. 제5항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율이 약 3 내지 약 5인 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 면역접합체의 집단에서 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율이 약 4인 약제학적 조성물.
  29. 제5항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 것인 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커인 약제학적 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  32. CD46을 발현하는 세포를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는
    재조합 항체로서,
    서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄,
    서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄,
    서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및
    서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄
    를 포함하는 재조합 항체; 및
    1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물
    을 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고,
    상기 시스테인 잔기의 쌍은
    제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214;
    제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214;
    제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및
    제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228
    로부터 선택되는 것인, CD46을 발현하는 세포를 포함하는 암을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 2쌍의 부가물을 포함하는 것인 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 검출 단계는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함하는 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함하는 것인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 재조합 항체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 방법.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중인 방법.
  47. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 방법.
  48. 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는
    (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된,
    (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고,
    상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  49. 이완성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는
    (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된,
    (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고,
    상기 면역접합체는 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 이완성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 방법.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은 조정된 체중인 방법.
  52. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포에서 상기 CD46을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 검출 단계는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함하는 것인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  60. 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 면역접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역접합체는
    (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체;
    (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제
    를 포함하고;
    상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 암은 전립선암인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암의 세포에서 CD46 발현을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 검출 단계는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학을 포함하는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 상기 검출 단계는 유동 세포분석을 포함하는 것인 방법.
  68. 제65항에 있어서, 상기 검출 단계는 염색체 위치 1q21의 증폭을 검출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 대상체 또는 건강한 개체로부터의 동일한 조직 유형의 비암성 조직보다 더 높은 CD46 발현을 갖는 것인 방법.
  70. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 염색체 밴드 1q21의 카피수 증가를 포함하는 것인 방법.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.0 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.4 mg/kg, 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.7 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.8 내지 약 2.4 mg/kg, 또는 약 1.8 내지 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  73. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  77. 제74항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 2.7 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  79. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 방법.
  80. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중인 방법.
  81. 제71항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 방법.
  82. 제60항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체는 정맥내 주입을 통해 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  83. 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 재조합 항체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  85. 제60항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 이펙터제는 약물을 포함하는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 약물은 항암 약물인 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 약물은 화학요법제인 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)인 방법.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)인 방법.
  94. 제60항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4인 방법.
  96. 제60항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 것인 방법.
  99. 제60항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 세포의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 상기 세포 내로 내재화되는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 상기 세포 내로 내재화되는 것인 방법.
  101. CD46을 발현하는 세포를 포함하는 인간 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한 면역접합체로서,
    재조합 항체로서,
    서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄,
    서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄,
    서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및
    서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄
    를 포함하는 재조합 항체; 및
    1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물
    을 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고,
    상기 시스테인 잔기의 쌍은
    제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214;
    제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214;
    제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및
    제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228
    로부터 선택되는 것인 면역접합체.
  102. 제101항에 있어서, 상기 암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)인 면역접합체.
  103. 제101항에 있어서, 상기 암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)인 면역접합체.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 2쌍의 부가물을 포함하는 것인 면역접합체.
  105. 101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함하는 것인 면역접합체.
  106. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함하는 것인 면역접합체.
  107. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함하는 것인 면역접합체.
  108. 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입용으로 제제화되는 것인 면역접합체.
  109. 제101항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 28일마다, 또는 월마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 면역접합체.
  110. 제109항에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 인간 대상체에게 21일마다 투여되는 것인 면역접합체.
  111. 제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  112. 제111항에 있어서, 상기 재조합 항체는 약 1.8, 약 2.4, 약 2.7, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 면역접합체.
  114. 제111항 또는 제112항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중인 면역접합체.
  115. 제111항 또는 제112항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 면역접합체.
  116. 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하기 위한 면역접합체로서,
    (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된,
    (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고,
    상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  117. 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 면역접합체로서,
    (ii) 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된,
    (i) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체를 포함하고,
    상기 면역접합체는 약 1.8 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 면역접합체.
  119. 제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은 조정된 체중인 면역접합체.
  120. 제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 인간 대상체의 계산된 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 면역접합체.
  121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함하는 것인 면역접합체.
  122. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 포함하는 것인 면역접합체.
  123. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함하는 것인 면역접합체.
  124. 제116항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 정맥내 주입용으로 제제화되는 것인 면역접합체.
  125. 제116항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 28일마다, 또는 월마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 면역접합체.
  126. 제125항에 있어서, 상기 면역접합체는 적어도 3주기에 걸쳐 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 면역접합체.
  127. 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역접합체로서,
    (a) 3개의 상보성 결정 영역(CDR): HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 CD46에 특이적으로 결합하는 재조합 항체로서, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 각각 서열번호 1, 서열번호 2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 각각 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 재조합 항체;
    (b) 상기 재조합 항체에 접합되는 이펙터제
    를 포함하고;
    상기 면역접합체는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  128. 제127항에 있어서, 상기 암은 전립선암인 면역접합체.
  129. 제128항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암인 면역접합체.
  130. 제127항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인 면역접합체.
  131. 제130항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인 면역접합체.
  132. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 면역형광 현미경검사 또는 면역조직화학에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 것인 면역접합체.
  133. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유동 세포분석에 의해 결정되는 바와 같이 CD46을 발현하는 세포를 포함하는 것인 면역접합체.
  134. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 염색체 위치 1q21의 증폭을 포함하는 것인 면역접합체.
  135. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 대상체 또는 건강한 개체로부터의 동일한 조직 유형의 비암성 조직보다 더 높은 CD46 발현을 갖는 것인 면역접합체.
  136. 제127항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 1.0 내지 4.5 mg/kg, 1.0 내지 4.0 mg/kg, 1.0 내지 3.5 mg/kg, 1.0 내지 3.0 mg/kg, 1.0 내지 2.7 mg/kg, 1.0 내지 2.5 mg/kg, 1.0 내지 2.4 mg/kg, 1.5 내지 4.5 mg/kg, 1.5 내지 4.0 mg/kg, 1.5 내지 3.5 mg/kg, 1.5 내지 3.0 mg/kg, 1.5 내지 2.7 mg/kg, 1.5 내지 2.5 mg/kg, 1.5 내지 2.4 mg/kg, 1.5 내지 2.0 mg/kg, 1.8 내지 4.5 mg/kg, 1.8 내지 4.0 mg/kg, 1.8 내지 3.5 mg/kg, 1.8 내지 3.0 mg/kg, 1.8 내지 2.7 mg/kg, 1.8 내지 2.5 mg/kg, 1.8 내지 2.4 mg/kg, 또는 1.8 내지 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  137. 제136항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.2 내지 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  138. 제127항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 또는 4.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  139. 제138항에 있어서, 상기 면역접합체는 1.8, 2.4, 2.7, 또는 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  140. 제139항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  141. 제139항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  142. 제139항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 2.7 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  143. 제139항에 있어서, 상기 면역접합체는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 면역접합체.
  144. 제136항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 실제 체중인 면역접합체.
  145. 제136항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은 조정된 체중인 면역접합체.
  146. 제136항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체의 체중(kg)은
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 작은 경우, 상기 인간 대상체의 실제 체중;
    상기 인간 대상체의 실제 체중이 상기 대상체의 조정된 체중보다 크거나 동일하고, 상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 미만인 경우, 상기 인간 대상체의 조정된 체중; 또는
    상기 인간 대상체의 조정된 체중이 100 kg 이상인 경우, 100 kg
    인 면역접합체.
  147. 제136항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체는 정맥내 주입용으로 제제화되는 것인 면역접합체.
  148. 제136항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체는 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 면역접합체.
  149. 제148항에 있어서, 상기 재조합 항체는 21일마다 상기 인간 대상체에게 투여되는 것인 면역접합체.
  150. 제136항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이펙터제는 약물 (또는 이의 프로드러그), 펩티드, 단백질, 검출 가능한 표지, 약물 (또는 이의 프로드러그)을 함유하는 리포좀, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것인 면역접합체.
  151. 제150항에 있어서, 상기 이펙터제는 약물을 포함하는 것인 면역접합체.
  152. 제151항에 있어서, 상기 약물은 항암 약물인 면역접합체.
  153. 제150항 또는 제151항에 있어서, 상기 약물은 화학요법제인 면역접합체.
  154. 제150항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 폴리머라제 억제제인 면역접합체.
  155. 제150항에 있어서, 상기 약물은 미세소관 억제제인 면역접합체.
  156. 제155항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 아우리스타틴 (또는 이의 유도체), 돌라스타틴-10 (또는 이의 유도체), 또는 메이탄신 (또는 이의 유도체)인 면역접합체.
  157. 제155항 또는 제156항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)인 면역접합체.
  158. 제157항에 있어서, 상기 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)인 면역접합체.
  159. 제127항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 3 내지 약 5인 면역접합체.
  160. 159항에 있어서, 상기 재조합 항체에 대한 상기 이펙터제의 비율은 약 4인 면역접합체.
  161. 제127항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이펙터제는 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 것인 면역접합체.
  162. 제161항에 있어서, 상기 링커는 펩티드 링커, 소분자 링커, 또는 펩티드 및 소분자를 포함하는 링커인 면역접합체.
  163. 제162항에 있어서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 것인 면역접합체.
  164. 제127항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 세포의 표면 상에 발현된 CD46에 결합하고 상기 세포 내로 내재화되는 것인 면역접합체.
  165. 제164항에 있어서, 상기 면역접합체는 거대음세포작용을 통해 상기 세포 내로 내재화되는 것인 면역접합체.
  166. 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체,
    pH 6.0의 약 20 mM 히스티딘 버퍼,
    약 8.0% 수크로스, 및
    약 0.01% 폴리소르베이트 80
    을 포함하는, 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하기 위한 약제학적 제제로서, 상기 면역접합체는
    재조합 항체로서,
    서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄,
    서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄,
    서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및
    서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄
    를 포함하는 재조합 항체; 및
    1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물
    을 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고,
    상기 시스테인 잔기의 쌍은
    제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214;
    제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214;
    제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및
    제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228
    로부터 선택되는 것인 약제학적 제제.
  167. 약 10.0 ± 1.0 mg/mL 농도의 면역접합체,
    pH 6.0의 약 20 mM 히스티딘 버퍼,
    약 8.0% 수크로스, 및
    약 0.01% 폴리소르베이트 80
    을 포함하는, 불응성 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 약제학적 제제로서, 상기 면역접합체는
    재조합 항체로서,
    서열번호 9를 포함하는 제1 중쇄,
    서열번호 10을 포함하는 제1 경쇄,
    서열번호 9를 포함하는 제2 중쇄, 및
    서열번호 10을 포함하는 제2 경쇄
    를 포함하는 재조합 항체; 및
    1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물
    을 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물의 각각의 부가물은 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노 벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB) 링커를 통해 상기 재조합 항체에 접합되는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하고;
    상기 1, 2, 3 또는 4쌍의 부가물 각각은 상기 재조합 항체의 시스테인 잔기의 쌍에 접합되고,
    상기 시스테인 잔기의 쌍은
    제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214;
    제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214;
    제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및
    제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228
    로부터 선택되는 것인 약제학적 제제.
KR1020237007931A 2020-08-07 2021-08-05 Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법 KR20230066149A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063062740P 2020-08-07 2020-08-07
US63/062,740 2020-08-07
PCT/US2021/044832 WO2022032020A1 (en) 2020-08-07 2021-08-05 Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230066149A true KR20230066149A (ko) 2023-05-12

Family

ID=77519855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237007931A KR20230066149A (ko) 2020-08-07 2021-08-05 Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11484604B2 (ko)
EP (1) EP4192511A1 (ko)
JP (1) JP2023534765A (ko)
KR (1) KR20230066149A (ko)
CN (1) CN116419747A (ko)
AR (1) AR123173A1 (ko)
AU (1) AU2021320333A1 (ko)
BR (1) BR112023002346A2 (ko)
CA (1) CA3188728A1 (ko)
IL (1) IL300528A (ko)
MX (1) MX2023001625A (ko)
TW (1) TW202220699A (ko)
WO (1) WO2022032020A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL300528A (en) 2020-08-07 2023-04-01 Fortis Therapeutics Inc Immune conjugates targeting cd46 and methods of using them

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075010A (en) 1992-06-09 2000-06-13 Neorx Corporation Small molecular weight ligand-hexose containing clearing agents
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1985-10-25 Sanofi Sa Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation
JPS5892644A (ja) 1981-11-26 1983-06-02 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4589071A (en) 1982-04-19 1986-05-13 Nissan Motor Co., Ltd. Method and apparatus for controlling reduction ratio of continuously variable transmission with acceleration compensation
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4545985A (en) 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
US4894443A (en) 1984-02-08 1990-01-16 Cetus Corporation Toxin conjugates
US4694778A (en) 1984-05-04 1987-09-22 Anicon, Inc. Chemical vapor deposition wafer boat
US4957735A (en) 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US4625014A (en) 1984-07-10 1986-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-delivery agent
US4542225A (en) 1984-08-29 1985-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4659839A (en) 1984-10-10 1987-04-21 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for radiolabeled antibody fragments
CA1336076C (en) 1985-01-14 1995-06-27 Alan R. Fritzberg Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5169939A (en) 1985-05-21 1992-12-08 Massachusetts Institute Of Technology & Pres. & Fellows Of Harvard College Chimeric antibodies
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
US4680338A (en) 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
MX174467B (es) 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US4866132A (en) 1986-04-17 1989-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom
US5616584A (en) 1986-09-25 1997-04-01 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
IL84285A (en) 1986-10-27 1993-03-15 Int Genetic Engineering Chimeric antibody with specificity to human tumor antigen
US4996490A (en) 1986-11-18 1991-02-26 Atlantic Richfield Company Microwave apparatus and method for measuring fluid mixtures
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4921963A (en) 1987-04-13 1990-05-01 British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
JPS6412935A (en) 1987-07-02 1989-01-17 Mitsubishi Electric Corp Constant-speed travel device for vehicle
JPH0819111B2 (ja) 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5231026A (en) 1987-12-31 1993-07-27 Tanox Biosystems, Inc. DNA encoding murine-human chimeric antibodies specific for antigenic epitopes of IgE present on the extracellular segment of the membrane domain of membrane-bound IgE
US4975369A (en) 1988-04-21 1990-12-04 Eli Lilly And Company Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5256334A (en) 1988-09-08 1993-10-26 The Research Foundation Of The State University Of New York Homogeneous radiopaque polymer-organobismuth composites
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5292867A (en) 1988-11-16 1994-03-08 Tanox Biosystems, Inc. Chimeric monoclonal antibodies which bind to the extracellular segment of the membrane-bound domain of a human membrane-bound immunoglobulin
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
IL94872A (en) 1989-06-30 1995-03-30 Oncogen Monoclonal or chimeric antibodies that react with human carcinoma, recombinant proteins that contain their anti-binding site, pharmaceutical preparations and kits that contain the
US5081235A (en) 1989-07-26 1992-01-14 City Of Hope Chimeric anti-cea antibody
US5075431A (en) 1989-07-26 1991-12-24 City Of Hope Chimeric anti-CEA antibody
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
CA2089661C (en) 1990-08-29 2007-04-03 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992021017A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Unger Evan C Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging
US5264586A (en) 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same
CA2122732C (en) 1991-11-25 2008-04-08 Marc D. Whitlow Multivalent antigen-binding proteins
US5885793A (en) 1991-12-02 1999-03-23 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
GB9125979D0 (en) 1991-12-06 1992-02-05 Wellcome Found Antibody
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5644048A (en) 1992-01-10 1997-07-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing phosphorothioate oligonucleotides
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US6022966A (en) 1993-11-22 2000-02-08 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
JPH08505361A (ja) 1992-08-17 1996-06-11 クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 不所望細胞または組織を破壊しもしくはその成長を阻害する方法
JP3095175B2 (ja) 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
US5346981A (en) 1993-01-13 1994-09-13 Miles Inc. Radiopaque polyurethanes
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
US5879657A (en) 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
US5428156A (en) 1993-04-02 1995-06-27 Associated Universities, Inc. Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6120768A (en) 1993-05-17 2000-09-19 Immunomedics, Inc. Dota-biotin derivatives
GB9314499D0 (en) 1993-07-12 1993-08-25 Nycomed Imaging As Method
US5599796A (en) 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US6015897A (en) 1993-12-07 2000-01-18 Neorx Corporation Biotinamido-n-methylglycyl-seryl-o-succinamido-benzyl dota
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5637684A (en) 1994-02-23 1997-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds
US5730968A (en) 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
CA2188292A1 (en) 1994-04-20 1995-11-02 Larry Margerum Contrast agents
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9420390D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
AU4188196A (en) 1994-12-22 1996-07-10 Nissan Chemical Industries Ltd. Organobismuth derivatives and process for producing the same
DE69620582T2 (de) 1995-01-26 2002-11-07 Nycomed Imaging As Verwendung von WISMUTVERBINDUNGEN zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverstimmungen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden
CN1181751A (zh) 1995-03-10 1998-05-13 耐克麦德瑟鲁塔公司 N－芳甲基氮丙啶和从它们开始制得的1,4,7,10－四氮杂环十二烷衍生物以及作为中间体的n－芳甲基乙醇胺磺酸酯的制备
US5700825A (en) 1995-03-31 1997-12-23 Florida State University Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5783169A (en) 1995-07-26 1998-07-21 Brookhaven Science Associates Llc Rigid bifunctional chelating agents
US6106866A (en) 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
EP0954340B1 (en) 1996-05-03 2007-06-27 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
US6001329A (en) 1996-05-06 1999-12-14 Uab Research Foundation Radiolabeled fusion toxins for cancer therapy
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
DE69718519T2 (de) 1996-09-11 2003-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp Verbesserte verfahren zur diagnostischen bilderzeugung unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators
AU725143B2 (en) 1996-10-17 2000-10-05 Oxford Biomedica (Uk) Limited Retroviral vectors
WO1998018497A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6060040A (en) 1996-12-23 2000-05-09 Bracco Research S.A. Cross-linked polymeric compositions for increasing the MRI contrast in visualising the digestive tract of patients
DK1015419T3 (da) 1997-03-07 2003-04-22 Amersham Plc Polydentate iminer og deres metalkomplekser
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
IT1291624B1 (it) 1997-04-18 1999-01-11 Bracco Spa Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita'
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
US6190923B1 (en) 1997-09-05 2001-02-20 David K. Johnson Diethylenetriamine-N,N′,N″-triacetic acid derivatives
US6642051B1 (en) 1997-10-21 2003-11-04 Targeted Genetics Corporation Amplifiable adeno-associated virus(AAV) packaging cassettes for the production of recombinant AAV vectors
FR2772025B1 (fr) 1997-12-10 2000-03-03 Guerbet Sa Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US6670188B1 (en) 1998-04-24 2003-12-30 Crucell Holland B.V. Packaging systems for human recombinant adenovirus to be used in gene therapy
EP1073671A4 (en) 1998-04-24 2004-08-18 Univ California TARGETED GENES TRANSPORT TO CELLS THROUGH FILAMENTOUS BACTERIOPHAGES
US6071490A (en) 1998-05-07 2000-06-06 Immunomedics, Inc. Position emission tomography using gallium-68 chelates
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
US6030840A (en) 1998-06-15 2000-02-29 Nen Life Sciences, Inc. Neutral enhancement of lanthanides for time resolved fluorescence
US6056939A (en) 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
US6232068B1 (en) 1999-01-22 2001-05-15 Rosetta Inpharmatics, Inc. Monitoring of gene expression by detecting hybridization to nucleic acid arrays using anti-heteronucleic acid antibodies
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
CA2417415C (en) 2000-07-31 2012-10-09 Biolex, Inc. Expression of biologically active polypeptides in duckweed
EP1184458A1 (en) 2000-08-28 2002-03-06 U-BISys B.V. Differentially expressed CD46 epitopes, proteinaceous molecules capable of binding thereto, and uses thereof
TWI313299B (en) 2000-11-30 2009-08-11 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
IL166244A0 (en) 2001-07-12 2006-01-15 Jefferson Foote Super humanized antibodies
CA2463927A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Raven Biotechnologies, Inc. Antibodies that bind to cancer-associated antigen cd46 and methods of use thereof
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
AU2004309347B2 (en) 2003-12-19 2010-03-04 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
US7528126B2 (en) 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
CA2567350C (en) 2004-05-21 2018-06-12 John D. Shaughnessy Use of gene expression profiling to predict survival in cancer patient
WO2006002438A2 (en) 2004-06-03 2006-01-05 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to fc gamma receptor i (cd64)
CA2615122A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
JP5525729B2 (ja) 2005-11-28 2014-06-18 ゲンマブ エー／エス 組換え一価抗体およびその作製方法
EP2192922A4 (en) 2007-09-17 2010-09-29 Univ California INTERNALIZING HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TARGING PROSTATE <I> IN SITU CANCER CELLS </ I>
CN102361991A (zh) 2009-01-02 2012-02-22 阿肯色大学托管委员会 硼替佐米在预测多发性骨髓瘤患者生存率中的应用
US9458231B2 (en) 2010-09-03 2016-10-04 Stemcentrx, Inc. Modulators and methods of use
EP2954056A4 (en) 2013-02-08 2016-09-21 Stemcentrx Inc NEW MULTISPECIFIC CONSTRUCTIONS
US9567402B2 (en) 2013-03-14 2017-02-14 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate and other cancer cells
AU2015204766B2 (en) 2014-01-08 2020-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted therapy for small cell lung cancer
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
AU2015315006B2 (en) 2014-09-12 2021-05-06 The Regents Of The University Of California Macropinocytosing human anti-CD46 antibodies and targeted cancer therapeutics
RU2745705C2 (ru) 2014-09-15 2021-03-30 МОЛМЕД СпА Химерные рецепторы антигенов
EP3233900A2 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chimeric antigen receptors and methods of use thereof
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
CA3043277A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
EP3606964A4 (en) 2017-04-03 2020-12-09 Immunomedics, Inc. SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY
IL300528A (en) 2020-08-07 2023-04-01 Fortis Therapeutics Inc Immune conjugates targeting cd46 and methods of using them
EP4274612A1 (en) * 2021-01-07 2023-11-15 The Regents of the University of California Modulation of cd46 cell surface marker in both androgen receptor-positive and negative cancer cells

Also Published As

Publication number Publication date
AR123173A1 (es) 2022-11-02
IL300528A (en) 2023-04-01
AU2021320333A1 (en) 2023-03-30
US11484604B2 (en) 2022-11-01
JP2023534765A (ja) 2023-08-10
EP4192511A1 (en) 2023-06-14
WO2022032020A1 (en) 2022-02-10
CN116419747A (zh) 2023-07-11
BR112023002346A2 (pt) 2023-05-02
US20230035087A1 (en) 2023-02-02
TW202220699A (zh) 2022-06-01
US20220047712A1 (en) 2022-02-17
US20220331443A1 (en) 2022-10-20
MX2023001625A (es) 2023-05-16
CA3188728A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tsumura et al. Influence of the dissociation rate constant on the intra-tumor distribution of antibody-drug conjugate against tissue factor
JP7204651B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法
EA013323B1 (ru) Иммуноконъюгаты против интегрина, способы и варианты применения
JP7383682B2 (ja) 抗ｅｄｂ抗体および抗体－薬物コンジュゲート
US20230035087A1 (en) Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
CN112584872A (zh) 抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的用途
US20230348618A1 (en) Compositions and methods related to tumor activated antibodies targeting psma and effector cell antigens
TW202203976A (zh) 抗體藥物複合體
JPWO2022032020A5 (ko)
KR20230129446A (ko) 암에 대한 for46과의 병용 요법
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
CN112368020B (zh) 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
WO2023230488A1 (en) Her2-binding agents and uses thereof
KR20220113685A (ko) 항-pd-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
TW202408583A (zh) 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法
CN112368020A (zh) 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
TW202003046A (zh) 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法