JP5525729B2 - 組換え一価抗体およびその作製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、治療適用において使用され得る一価抗体に関する。本発明はまた、一価抗体の作製方法、このような一価抗体を含む薬学的組成物、および様々な治療適用におけるその使用に関する。
ネイティブの抗体および免疫グロブリンは通常、二つの同一の軽(L)鎖および二つの同一の重(H)鎖から構成される、約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各々の軽鎖は、一つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド結合の数は様々な免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって異なる。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書中ではVLと省略する)および軽鎖定常領域(本明細書中ではCLと省略する)から構成される。各々の重鎖は、重鎖可変領域(VH)ならびにCH1、CH2、およびCH3の三つのドメインからなる重鎖定常領域(CH)から構成される。重鎖のCH1およびCH2は、いわゆるヒンジ領域によって相互に隔てられている。ヒンジ領域は通常、一つまたは複数のシステイン残基を含み、これが抗体分子におけるもう一方の重鎖のヒンジ領域のシステイン残基とジスルフィド結合を形成し得る。
本発明は、以下の工程を含む、一価抗体の作製方法を提供する:
A)
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含む、一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードするヌクレオチド配列が機能的に連結されており、IgG1サブタイプの場合、CL領域をコードするヌクレオチド配列は、CL領域がポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された場合に、同一のCL領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成できるアミノ酸を含まないように改変されている、工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含む、一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、CH領域をコードするヌクレオチド配列は、ヒンジ領域に対応する領域および、Igサブタイプによって必要とされる、CH領域の他の領域、例えばCH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物、ヒトに投与された場合に、同一のヒトIgのCH領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合性もしくは安定な非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するアミノ酸残基を含まないように改変されており、選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCH領域をコードするヌクレオチド配列が機能的に連結されている、工程;
iii)一価抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)および(ii)の核酸構築物を(iii)の細胞発現系の細胞中で共発現させることによって一価抗体を作製する工程。
さらに、ヒトIgが、SEQ ID NO: 19に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG1であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている方法が提供される:238位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;239位のAsp(D)がGlu(E)により置換されている;292位のLys(K)がArg(R)により置換されている;302位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;および328位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
ヒトIgがIgG1であり、そのCL領域が、SEQ ID NO: 18に示されるアミノ酸配列を有し、106位の末端システイン残基が別のアミノ酸残基で置換されるかまたは欠失されるよう改変されているカッパ軽鎖CLである、A)またはBに従う方法。
ヒトIgがIgG1であり、そのCL領域が、SEQ ID NO: 17に示されるアミノ酸配列を有し、104位のシステイン残基が別のアミノ酸残基で置換されるかまたは欠失されるよう改変されているラムダ軽鎖CLである、A)またはB)に従う方法。
ヒトIgが、SEQ ID NO: 19に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG1であり、そのCH1領域が14位のSer(S)がシステイン残基で置換されるよう改変されている、A)またはB)、C)またはD)に従う方法。
ヒトIgがSEQ ID NO: 20に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG2であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている、A)に従う方法:234位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;276位のMet(M)がVal(V)により置換されている;288位のLys(K)がArg(R)により置換されている;298位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;および324位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
ヒトIgが、SEQ ID NO: 21に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG3であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている、A)に従う方法:285位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;314位のSer(S)がAsn(N)により置換されている;322位のAsn(N)がLys(K)により置換されている;327位のMet(M)がVal(V)により置換されている;339位のLys(K)がArg(R)により置換されている;349位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;352位のIle(I)がVal(V)により置換されている;365位のArg(R)がHis(H)により置換されている;366位のPhe(F)がTyr(Y)により置換されている;および375位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常(CL)領域をコードする核酸配列を含む、一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする核酸配列が機能的に連結されている、工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードする核酸を含む、一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、重鎖をコードする核酸配列が、重鎖のヒンジ領域に対応する領域が同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されており、選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードする核酸およびIgG4のCH領域をコードする核酸が機能的に連結されている、工程;
iii)一価抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)および(ii)の核酸構築物を(iii)の細胞発現系の細胞中で共発現させることによって一価抗体を作製する工程。
a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域に存在するいずれのアミノ酸残基も同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できないように改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体を提供する。
a)一価抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する工程;および
b)宿主細胞培養物から一価抗体を回収する工程。
本発明をより容易に理解してもらうため、特定の用語を最初に定義しておく。さらなる定義は詳細な説明を通じて示される。
(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価フラグメントであるFabまたはFab'フラグメント;
(ii)ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結された二つのFab'フラグメントを含む二価フラグメントであるF(ab')2フラグメント;
(iii)本質的にVHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;
(iv)本質的に抗体の一本のアームのVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント;
(v)本質的にVHドメインからなるdAbフラグメント(Ward et al., Nature 341, 544-546(1989));
(vi)単離された相補性決定領域(CDR);ならびに
(vii)合成リンカーによって任意に接続され得る二つまたは複数の単離されたCDRの組み合わせ。
(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチド、
(ii)ヒンジ領域に融合された免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、および
(iii)CH2定常領域に融合された免疫グロブリン重鎖CH3定常領域
に融合された抗原結合ドメインポリペプチドを含む、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。
a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、かつ
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgの定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域に存在するいずれのアミノ酸残基も同一のヒトIgの定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できないように改変されており、
c)該重鎖または軽鎖は、Igのアイソタイプに依存して、抗体を連結することのできる任意のアミノ酸、すなわちシステインを除去もしくは変化させるために点変異もしくは欠失により、またはジスルフィド結合を形成するもしくはその分子とそのカウンターパートを共有結合により連結して二量体を形成する能力に関して重鎖定常領域をIgG4と同等にするために点変異もしくは欠失の形態の改変により改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体に関する。
a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、かつ
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域に存在するいずれのアミノ酸残基も同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できないように改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体に関する。
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgGのCL領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、CH領域をコードする核酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域がジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸を含まないように改変されている、工程;
iii)一価抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)の核酸構築物によりコードされる軽鎖および(ii)の核酸構築物によりコードされる重鎖を含む一価抗体を(iii)の細胞発現系の細胞中で該構築物を共発現させることによって一価抗体を作製する工程。
(a)一価抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する工程;および
(b)宿主細胞培養物から一価抗体を回収する工程。
1)機能的に連結された、SEQ ID No: 5として同定されるHuMab-7D8のVHをコードする核酸配列およびSEQ ID No: 15として同定されるIgG4のヒンジレスCHをコードする核酸配列、ならびに
2)機能的に連結された、SEQ ID No: 7として同定されるマウス抗Betv-1のVHをコードする核酸配列およびSEQ ID No: 15として同定されるIgG4のヒンジレスCHをコードする核酸配列、
を含む核酸構築物の作製方法の例を提供する。
1)機能的に連結された、SEQ ID No: 9として同定されるHuMab-7D8のVLをコードする核酸配列およびSEQ ID No: 1として同定されるIgのCLカッパをコードする核酸配列を含む核酸構築物、ならびに
2)機能的に連結された、SEQ ID No: 11として同定されるマウス抗Betv-1のVLをコードする核酸配列およびSEQ ID No: 1として同定されるIgのCLカッパをコードする核酸配列を含む核酸構築物、
の作製方法の例を提供する。
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常(CL)領域をコードする核酸配列を含む、一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする核酸配列が機能的に連結されている、工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードする核酸を含む、一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、重鎖をコードする核酸配列が、重鎖のヒンジ領域に対応する領域が同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されており、選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードする核酸およびIgG4のCH領域をコードする核酸が機能的に連結されている、工程;
iii)抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)および(ii)の核酸構築物を(iii)の細胞発現系の細胞中で共発現させることによって一価抗体を作製する工程。
移植片拒絶、器官または組織の移植、例えば心臓、肺、心臓-肺の組み合わせ、気管、腎臓、肝臓、膵臓、食道、腸、皮膚、四肢、臍帯、幹細胞、島細胞の移植等を受けているまたは受けた患者における同種移植拒絶および異種移植拒絶を含む(本発明の一価抗体は、同種移植拒絶および異種移植拒絶における予防措置として使用される場合もあり、急性の同種移植拒絶および異種移植拒絶の発症を逆転、処置、またはそれ以外では寛解させるのに使用される場合もある)、
対宿主性移植片病、例えば輸血対宿主性移植片病、および骨髄対宿主性移植片病、
炎症疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、1型糖尿病、インスリン要求性2型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎-多発性筋炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎を含む動脈炎、再生不良性貧血、喘息、強皮症、およびブドウ膜炎、
炎症障害または超増殖性皮膚障害(hyperproliferative skin disorders)、例えば尋常性乾癬(plaque psoriasis)を含む乾癬、掌蹠膿疱症(PPP)、びらん性扁平苔癬、水疱性類天疱瘡(pemphigus bullosa)、表皮水疱症、接触皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎、
リンパ系新生物、例えばT細胞白血病、ホジキン病、ヘアリーセル白血病、または菌状息肉腫を含む皮膚T細胞リンパ腫、およびセザリー症候群、
悪性腫瘍、例えば胃癌、食道癌、悪性黒色腫、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、および腎細胞癌、
血液障害、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ種(SLL)、末梢T細胞リンパ腫、および続発性アミロイドーシス、
皮膚障害、例えば壊疽性膿皮症、環状肉芽腫、アレルギー性接触皮膚炎、瘢痕性類天疱瘡、および妊娠性疱疹、
肝-胃腸障害、例えばコラーゲン大腸炎、硬化性胆管炎、慢性活動性肝炎、ルポイド肝炎、自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎、慢性膵炎、および急性膵炎、
心疾患、例えば心筋炎および心膜炎、
血管障害、例えば動脈硬化症、巨細胞性動脈炎/リウマチ性多発筋痛症、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、ウェジナー肉芽腫症、顕微鏡的多発脈管炎、チャーグ-ストラウス症候群、白血球破砕性脈管炎、ならびに続発性血球破砕性脈管炎、
腎障害、例えば急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、微少変化腎炎、およびグッドパスチャー症候群、
肺障害、例えば肺胞炎、閉塞性細気管支炎、珪肺症、およびベリリウム症、
神経学的障害、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、重症筋無力症、慢性脱髄性多発ニューロパシー、およびギヤン‐バレー症候群を含む多発性神経根炎、
結合組織障害、例えば再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、CNSループス、円板状ループス、ループス腎炎、慢性疲労症候群、および線維筋痛症、
内分泌学的障害、例えばグレーヴズ病、橋本甲状腺炎、および亜急性甲状腺炎、または
ウイルス感染、例えばHIV-1/AIDSおよび熱帯性痙性不全対麻痺症。
掌蹠膿疱症(PPP)、乾癬、またはその他の皮膚疾患、
炎症障害、自己免疫障害、および免疫障害、例えば乾癬性関節炎、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性肺傷害、例えば急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促進症候群、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、多発性骨髄腫、糸球体腎炎、腎炎、喘息、アテローム硬化症、白血球接着不全、多発性硬化症、レイノー症候群、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体腎炎、IgA腎症、IgM多発性ニューロパシー、免疫性血小板減少症、例えば急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、重症筋無力症、ループス腎炎、エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、強直性脊椎炎、天疱瘡、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、小血管性脈管炎、例えばウェジナー肉芽腫症、オーメン症候群、慢性腎不全、自己免疫性甲状腺疾患、急性伝染性単核球症、HIV、ヘルペスウイルス関連疾患、ヒトウイルス感染、例えばヒトライノウイルス、コロナウイルス、他のエンテロウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルス感染により引き起こされる感冒、細菌性肺炎、創傷、敗血症、脳卒中/脳浮腫、虚血性再灌流障害、ならびにC型肝炎、
アルコール性肝炎および急性膵炎、
IL-8媒介性の血管新生に関連する疾患、例えば腫瘍および癌、例えば黒色腫、甲状腺癌、移行上皮癌、毛根鞘腫、扁平上皮癌、および乳癌。
腫瘍形成性障害、例えばB細胞リンパ腫、形質細胞性悪性腫瘍、T/NK細胞リンパ腫、および骨髄性悪性腫瘍、
CD38を発現するB細胞、形質細胞、単球、およびT細胞が関与する免疫障害、例えば自己免疫障害、例えば乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、湿疹、喘息、アテローム硬化症、白血球接着不全、多発性硬化症、レイノー症候群、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体腎炎、IgA腎症、IgM多発性ニューロパシー、免疫性血小板減少症、例えば急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、重症筋無力症、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ(RA)、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、ウェジナー肉芽腫症、オーメン症候群、慢性腎不全、急性伝染性単核球症、HIV、およびヘルペスウイルス関連疾患、
急性呼吸促迫症候群および脈絡網膜炎(choreoretinitis)、ウイルス、例えばエプスタイン-バーウイルス(EBV)のB細胞への感染により引き起こされるまたは媒介される疾患および障害、
関節リウマチ、
自己抗体および/または過剰なBリンパ球およびTリンパ球の活性が顕著な炎症障害、免疫障害、および/または自己免疫障害、例えば脈管炎(vasculitides)および他の脈管障害、例えば顕微鏡的多発脈管炎、チャーグ-ストラウス症候群、および他のANCA関連脈管炎、結節性多発性動脈炎、本態性クリオグロブリン血症性脈管炎、皮膚白血球破砕性血管炎、川崎病、高安動脈炎、巨細胞性関節炎(giant cell arthritis)、ヘーノホ-シェーンライン紫斑病、原発性または孤立性脳血管炎、結節性紅斑、閉塞性血栓性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病(溶血性尿毒症症候群を含む)、ならびに皮膚白血球破砕性血管炎を含む続発脈管炎(例えばB型肝炎、C型肝炎、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、B細胞新形成、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または全身性エリテマトーデスに続発するもの);さらなる例は、結節性紅斑、アレルギー性脈管炎、皮下脂肪組織炎、ウェーバー-クリスチャン病、グロブリン過剰血紫斑病、およびバージャー病である、
皮膚障害、例えば接触皮膚炎、線状IgA水疱症、白斑、壊疽性膿皮症、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡(瘢痕性類天疱瘡および水疱性類天疱瘡を含む)、円形脱毛症(全身性脱毛症および完全脱毛症を含む)、疱疹状皮膚炎、多形性紅斑、ならびに慢性自己免疫性じんま疹(血管神経性浮腫およびじんま疹様血管炎を含む)、
免疫性血球減少症、例えば自己免疫性好中球減少症、および赤芽球ろう、
結合組織障害、例えばCNSループス、円板状エリテマトーデス、CREST症候群、混合結合組織病、多発性筋炎/皮膚筋炎、封入体筋炎、続発性アミロイドーシス、クリオグロブリン血症I型およびII型、線維筋痛症、リン脂質抗体症候群、続発性血友病、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、ならびにリウマチ熱;さらなる例は、好酸球性筋膜炎である、
関節炎、例えば強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、成人スティル病、およびSAPHO症候群;さらなる例は仙腸骨炎、反応性関節炎、スティル病、および痛風である、
血液障害、例えば再生不良性貧血、原発性溶血性貧血(寒冷血球凝集素病を含む)、CLLまたは全身性エリテマトーデス後の続発性溶血性貧血;POEMS症候群、悪性貧血、およびヴァルデンストレームグロブリン過剰血紫斑病;さらなる例は顆粒球減少症、自己免疫性好中球減少症、フランクリン病、セリグマン病、-鎖疾患、胸腺腫およびリンパ腫後の続発性新生物随伴症候群、ならびに第VIII因子阻害因子の形成、
内分泌障害、例えば多発性内分泌腺症およびアジソン病;さらなる例は、自己免疫性低血糖、自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性インスリン症候群、ド・ケルヴァン甲状腺炎、およびインスリン受容体抗体媒介性のインスリン抵抗性である、
肝胃腸障害、例えばセリアック病、ウィップル病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、および原発性硬化性胆管炎;さらなる例は自己免疫性胃炎である、
腎症、例えば急性進行性糸球体腎炎(rapid progressive glomerulonephritis)、連鎖球菌感染後腎炎、グッドパスチャー症候群、膜性糸球体腎炎、およびクリオグロブリン血症性腎炎;さらなる例は、微小変化群である、
神経障害、例えば自己免疫性ニューロパシー、多発単神経炎、ランバート-イートン筋無力症症候群、シドナム舞踏病、脊髄癆、およびギヤン-バレー症候群;さらなる例は、ミエロパシー/熱帯性痙性不全対麻痺症、重症筋無力症、急性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー;多発性硬化症、HIV誘導性痴呆、
心臓障害および肺障害、例えばCOPD、線維化肺胞炎、閉塞性細気管支炎、アレルギー性アスペルギルス症、嚢胞性線維症、レフラー症候群、心筋炎、および心膜炎;さらなる例は、過敏性肺炎および肺癌後の続発性新生物随伴症候群、
アレルギー障害、例えば気管支ぜん息および高IgE症候群;さらなる例は、一過性黒内障である、
眼科障害、例えば突発性脈絡網膜炎、
感染疾患、例えばパルボウイルスB感染(手足症候群(hands-and-socks syndrome)を含む)、
産婦人科障害、例えば反復流産、反復性胎児消失、および胎内発育遅延;さらなる例は、婦人科新生物後の続発性新生物随伴症候群である、
男性生殖器障害、例えば精巣新生物後の続発性新生物随伴症候群;ならびに
移植障害、例えば同種移植拒絶および異種移植拒絶、ならびに対宿主性移植片病。
EGFrを(過剰)発現する癌、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、肺(非小細胞)癌、および頭頸部癌、ならびに神経膠腫、
他のEGFr関連疾患、例えば自己免疫疾患、乾癬、炎症性関節炎。
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含む、一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードするヌクレオチド配列が機能的に連結されており、IgG1サブタイプの場合、CL領域をコードするヌクレオチド配列は、CL領域が同一のCL領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成できるアミノ酸を含まないように改変されている、工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含む、一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、CH領域をコードするヌクレオチド配列は、ヒンジ領域に対応する領域および、Igサブタイプによって必要とされる、CH領域の他の領域、例えばCH3領域が、同一のヒトIgのCH領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合性もしくは非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するアミノ酸残基を含まないように改変されており、選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCH領域をコードするヌクレオチド配列が機能的に連結されている、工程;
iii)該抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)および(ii)の核酸構築物を(iii)の細胞発現系の細胞中で共発現させることによって一価抗体を作製する工程
を含む、一価抗体の作製方法。
ヒトIgが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはIgAもしくはIgD抗体、例えばIgG1、IgG2、またはIgG4抗体である、態様1記載の方法。
ヒトIgが、SEQ ID NO: 19に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG1であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている、態様1記載の方法:238位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;239位のAsp(D)がGlu(E)により置換されている;292位のLys(K)がArg(R)により置換されている;302位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;および328位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
238位のArg(R)がGln(Q)で置換されている、態様3記載の方法。
238位のArg(R)がGln(Q)で置換されており、かつ328位のPro(P)がLeu(L)で置換されている、態様3記載の方法。
5つ全ての置換がなされている、態様3記載の方法。
ヒトIgがIgG1であり、そのCL領域が、SEQ ID NO: 18に示されるアミノ酸配列を有し、106位の末端システイン残基が別のアミノ酸残基で置換されるかまたは欠失されるよう改変されているカッパ軽鎖CLである、態様1または3記載の方法。一つの態様において、それは欠失されている。
ヒトIgがIgG1であり、そのCL領域が、SEQ ID NO: 17に示されるアミノ酸配列を有し、104位のシステイン残基が別のアミノ酸残基で置換されるかまたは欠失されるよう改変されているラムダ軽鎖CLである、態様1または3記載の方法。一つの態様において、それは欠失されている。
ヒトIgが、SEQ ID NO: 19に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG1であり、そのCH1領域が14位のSer(S)がシステイン残基で置換されるよう改変されている、態様1、3、7、または8記載の方法。
ヒトIgがSEQ ID NO: 20に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG2であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている、態様1記載の方法:234位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;276位のMet(M)がVal(V)により置換されている;288位のLys(K)がArg(R)により置換されている;298位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;および324位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
234位のArg(R)がGln(Q)で置換されている、態様10記載の方法。
234位のArg(R)がGln(Q)で置換されており、かつ324位のPro(P)がLeu(L)で置換されている、態様10記載の方法。
5つ全ての置換がなされている、態様10記載の方法。
ヒトIgが、SEQ ID NO: 21に示されるアミノ酸のCH領域を有するIgG3であり、そのCH3領域が以下の一つまたは複数のアミノ酸置換がなされるよう改変されている、態様1記載の方法:285位のArg(R)がGln(Q)により置換されている;314位のSer(S)がAsn(N)により置換されている;322位のAsn(N)がLys(K)により置換されている;327位のMet(M)がVal(V)により置換されている;339位のLys(K)がArg(R)により置換されている;349位のGln(Q)がGlu(E)により置換されている;352位のIle(I)がVal(V)により置換されている;365位のArg(R)がHis(H)により置換されている;366位のPhe(F)がTyr(Y)により置換されている;および375位のPro(P)がLeu(L)により置換されている。
285位のArg(R)がGln(Q)で置換されている、態様14記載の方法。
285位のArg(R)がGln(Q)で置換されており、かつ375位のPro(P)がLeu(L)で置換されている、態様14記載の方法。
10個全ての置換がなされている、態様14記載の方法。
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常(CL)領域をコードする核酸配列を含む、一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする核酸配列が機能的に連結されている、工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードする核酸を含む、一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、重鎖をコードする核酸配列が、重鎖のヒンジ領域に対応する領域が同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されており、選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードする核酸およびIgG4のCH領域をコードする核酸が機能的に連結されている、工程;
iii)該抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)および(ii)の核酸構築物を(iii)の細胞発現系の細胞中で共発現させることによって一価抗体を作製する工程
を含む、一価抗体の作製方法。
重鎖をコードする核酸配列が、重鎖のヒンジ領域に対応する領域がシステイン残基を含まないよう改変されている、態様1〜18のいずれか一つに記載の方法。
作製された一価抗体がヒト抗体である、態様1〜19のいずれか一つに記載の方法。
作製された一価抗体が、合成抗原(Tyr, Glu)-Ala-Lysに結合しない、態様1〜20のいずれか一つに記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、任意のシステイン残基を含むヒンジ領域に対応する領域のアミノ酸残基の少なくとも一つが、欠失および/または他のアミノ酸残基で置換されるよう改変されている、態様1〜21のいずれか一つに記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、ヒンジ領域のシステイン残基が、非荷電極性側鎖または非極性側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるよう改変されている、態様22記載の方法。
非荷電極性側鎖を有するアミノ酸が、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファンから、独立して選択され、非極性側鎖を有するアミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニンから、独立して選択される、態様22または23記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列のアミノ酸106および109に対応するアミノ酸が欠失されたIgG4 CH領域を含むよう改変されている、態様22記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、重鎖が、SEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基106〜109に対応するアミノ酸残基が欠失されたIgG4 CH領域を含むよう改変されている、態様22または25記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、重鎖が、SEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基99〜110に対応するアミノ酸残基が欠失されたCH領域を含むよう改変されている、態様22〜26のいずれかに記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、ヒンジ領域全体が欠失されるよう改変されている、態様22〜27のいずれかに記載の方法。
一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物が、ヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒンジ領域をコードする核酸配列のスプライスドナー部位の少なくとも一つのヌクレオチドが別のヌクレオチドで置換されている、態様1〜28のいずれかに記載の方法。
一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物が、ヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、SEQ ID No: 13の配列の714位および722位のヌクレオチドに対応するヌクレオチドがSEQ ID No: 13のその位置に存在するヌクレオチド以外のヌクレオチドで置換されている、態様29記載の方法。
一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物が、SEQ ID No: 13の配列を含むヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、SEQ ID No: 13の配列のヌクレオチド714および722がSEQ ID No: 13のその位置に存在するヌクレオチド以外のヌクレオチドで置換されている、態様30記載の方法。
一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物が、SEQ ID No: 15のヌクレオチド配列を含む、態様31記載の方法。
重鎖をコードする核酸配列は、重鎖が、SEQ ID No: 14の配列のアミノ酸残基106および109に対応するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基で置換されたCH領域を含むよう改変されている、態様22記載の方法。
CH領域のヒンジ領域をコードする核酸配列の置換型ヌクレオチドが、部位特異的変異誘発を用いることによって置換される、態様29〜33のいずれかに記載の方法。
一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物がヒトIgGのカッパ鎖のCL領域をコードする配列を含む、態様1〜34のいずれかに記載の方法。
核酸構築物がSEQ ID No: 1のヌクレオチド配列を含む、態様35記載の方法。
一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物がヒトIgGのラムダ鎖のCL領域をコードする配列を含む。態様1〜34のいずれかに記載の方法。
核酸構築物がSEQ ID No: 3のヌクレオチド配列を含む、態様37記載の方法。
核酸構築物がDNA構築物である、態様1〜38のいずれかに記載の方法。
(i)、(ii)、(iii)、および/または(iv)の核酸構築物が原核生物発現ベクターである、態様1〜39のいずれかに記載の方法。
細胞発現系が原核細胞発現系である、態様1〜40のいずれかに記載の方法。
原核細胞発現系が大腸菌細胞を含む、態様41記載の方法。
大腸菌細胞が、内因性プロテアーゼ活性欠損株の細胞である、態様42記載の方法。
(i)、(ii)、(iii)、および/または(iv)の核酸構築物が真核生物発現ベクターである、態様1〜39のいずれかに記載の方法。
細胞発現系が真核細胞発現系である、態様44記載の方法。
細胞発現系が哺乳動物細胞発現系である、態様45記載の方法。
哺乳動物細胞発現系がCHO細胞を含む、態様46記載の方法。
哺乳動物細胞発現系がHEK-293F細胞を含む、態様46記載の方法。
発現系のIおよびIIが遺伝子療法に適したDNA構築物を含む、態様1〜39のいずれか一つに記載の方法。
発現系のIおよびIIが遺伝子療法に適したウイルス構築物である、態様1〜39のいずれか一つに記載の方法。
哺乳動物細胞発現系のIIIが、IおよびIIを含むヒト細胞であり、かつ作製された一価抗体による治療が必要な患者への移植に適している、態様1〜39のいずれか一つに記載の方法。
ヒト細胞が患者由来である、態様51記載の方法。
作製された一価抗体が薬学的用途用のものである、態様1〜51のいずれか一つに記載の方法。
i)およびii)の核酸構築物が同じプラスミド内に存在する、態様1〜53のいずれか一つに記載の方法。
抗体が二つの異なる細胞株において作製され、かつ抗体がインビトロ発現後に組み立てられる、態様1〜53のいずれか一つに記載の方法。
態様1〜50および53のいずれかに記載の方法を使用して獲得された一価抗体。
態様1〜50および53のいずれかに記載の方法を使用して獲得できる一価抗体。
a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、IgG1サブタイプの場合、定常(CL)領域のアミノ酸配列が、同一のIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合の形成に関与できるアミノ酸を含まないように改変されており、かつ
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgの定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、定常(CH)領域のアミノ酸配列は、ヒンジ領域および、Igサブタイプによって必要とされる、CH領域の他の領域、例えばCH3領域が、同一のヒトIgの定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合性もしくは非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するアミノ酸残基を含まないように改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体。
ヒトIgが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはIgGA抗体、例えばIgG1、IgG2、またはIgG4抗体である、態様56記載の一価抗体。
a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、かつ
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域に存在するいずれのアミノ酸残基も同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できないように改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体。
CL領域がヒトIgGのカッパ軽鎖の定常領域である、態様54〜58記載の一価抗体。
CL領域がSEQ ID No: 2のアミノ酸配列を含む、態様59記載の一価抗体。
CL領域がヒトIgGのラムダ軽鎖の定常領域である、態様54〜58記載の一価抗体。
CL領域がSEQ ID No: 4のアミノ酸配列を含む、態様61記載の一価抗体。
軽鎖および重鎖が一つまたは複数のジスルフィド結合を通じて相互に接続されている、態様54〜62のいずれかに記載の一価抗体。
軽鎖および重鎖がアミド結合を通じて相互に接続されている、態様54〜63のいずれかに記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域がシステイン残基を含まないよう改変されている、態様54〜64のいずれかに記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、任意のシステイン残基を含むヒンジ領域に対応する領域のアミノ酸残基の少なくとも一つが欠失および/または他のアミノ酸残基で置換されるよう改変されている、態様54〜65のいずれかに記載の一価抗体。
ヒンジ領域のシステイン残基が非荷電極性側鎖または非極性側鎖を有するアミノ酸残基で置換されている、態様54〜66のいずれかに記載の一価抗体。
非荷電極性側鎖を有するアミノ酸が、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファンから、独立して選択され、非極性側鎖を有するアミノ酸が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、独立してから選択される、態様67記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列のアミノ酸106および109に対応するアミノ酸が欠失されたCH領域を含むよう改変されている、態様68記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基106〜109に対応するアミノ酸残基が欠失されたIgG4 CH領域を含むよう改変されている、態様66または69記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基99〜110に対応するアミノ酸残基が欠失されたIgG4 CH領域を含むよう改変されている、態様66〜70のいずれかに記載の一価抗体。
ヒンジ領域全体が欠失されている、態様66〜71のいずれかに記載の一価抗体。
重鎖がSEQ ID No: 16のアミノ酸配列を含む、態様66〜72のいずれかに記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列のアミノ酸残基106および109に対応するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基で置換されたIgG4 CH領域を含むよう改変されている、態様66記載の一価抗体。
重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID No: 14の配列のアミノ酸残基106および109に対応するアミノ酸残基の一方がシステイン以外のアミノ酸残基、例えば態様67または68に開示されるアミノ酸残基で置換され、かつSEQ ID No: 14の配列のアミノ酸残基106および109に対応するアミノ酸残基のもう一方が欠失されたCH領域を含むよう改変されている、態様66記載の一価抗体。
アミノ酸残基106に対応するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基、例えば態様67または68に開示されるアミノ酸残基で置換され、かつアミノ酸残基109に対応するアミノ酸残基が欠失されている、態様75記載の一価抗体。
アミノ酸残基106に対応するアミノ酸残基が欠失され、かつアミノ酸残基109に対応するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基、例えば態様67または68に開示されるアミノ酸残基で置換されている、態様75記載の一価抗体。
インビトロでの細胞発現系における抗体の組換え発現を含む方法により獲得できる、態様54〜77のいずれかに記載の一価抗体。
方法が、
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgGのCL領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程、
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、CH領域をコードする核酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域がジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されている、工程;
iii)一価抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)の核酸構築物によりコードされる軽鎖および(ii)の核酸構築物によりコードされる重鎖を含む一価抗体を、(iii)の細胞発現系の細胞中で該核酸構築物を共発現させることによって作製する工程、
を含む、態様78記載の一価抗体。
ヒトIgが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはIgGA抗体、例えばIgG1、IgG2、IgG4抗体である、態様79記載の一価抗体。
方法が、
i)選択された抗原特異的な抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgGのCL領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を提供する工程;
ii)選択された抗原特異的な抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgG4のCH領域をコードするヌクレオチド配列を含む、抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供する工程であって、CH領域をコードする核酸配列が、ヒンジ領域に対応する領域がジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されている、工程;
iii)一価抗体を作製するための細胞発現系を提供する工程;
iv)(i)の核酸構築物によりコードされる軽鎖および(ii)の核酸構築物によりコードされる重鎖を含む一価抗体を、(iii)の細胞発現系の細胞中で該核酸構築物を共発現させることによって作製する工程、
を含む、態様78記載の一価抗体。
4 mg/kgの用量でインビボ投与された場合に、7日間を超えて10 μg/mlを上回る血漿濃度を有する、態様54〜81のいずれかに記載の一価抗体。
4 mg/kgの用量でSCIDマウスにインビボ投与された場合に、7日間を超えて10 μg/mlを上回る血漿濃度を有する、態様82記載の一価抗体。
F(ab’)2フラグメントの血漿クリアランスよりも10倍超遅い血漿クリアランスを有する、態様54〜83のいずれかに記載の一価抗体。
F(ab')2フラグメントの配列が一価抗体の対応する領域の配列と同一である、態様84記載の一価抗体。
血漿クリアランスがSCIDマウスを用いて測定される、態様84記載の一価抗体。
F(ab')2フラグメントのVH領域およびVL領域が一価抗体のVH領域およびVL領域と同一である、態様86記載の一価抗体。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間の半減期を有する、態様54〜87のいずれかに記載の一価抗体。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間から21日間までの半減期を有する、態様54〜87のいずれかに記載の一価抗体。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間から14日間までの半減期を有する、態様54〜87のいずれかに記載の一価抗体。
少なくとも14日間の半減期を有する、態様54〜87のいずれか一つに記載の一価抗体。
少なくとも21日間の半減期を有する、態様54〜87のいずれか一つに記載の一価抗体。
SCIDマウスにインビボ投与された場合に少なくとも5日間の半減期を有する、態様88記載の一価抗体。
FcRnに結合できる、態様54〜93のいずれかに記載の一価抗体。
腫瘍抗原に特異的に結合する、態様54〜94のいずれかに記載の一価抗体。
受容体の二量体化により活性化される細胞表面受容体に特異的に結合する、態様54〜95のいずれかに記載の一価抗体。
標的分子に結合した場合に標的分子の多量体化および/または凝集を阻害する、態様54〜96のいずれかに記載の一価抗体。
VEGF、cMet、CD20、CD38、IL-8、CD25、FcαRI、FcεRI、アセチルコリン受容体、fas、fasL、TRAIL、肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、組織因子、組織因子および第VII因子の複合体、EGFr、CD4、ならびにCD28から選択される標的に結合する、態様54〜97のいずれかに記載の一価抗体。
VEGF、cMet、CD20、CD38、IL-8、CD25、FcαRI、FcεRI、アセチルコリン受容体、fas、fasL、TRAIL、肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、組織因子、組織因子および第VII因子の複合体、EGFr、CD4、ならびにCD28から選択される標的に特異的に結合する、態様54〜97のいずれかに記載の一価抗体。
態様56〜97のいずれかに記載の一価IgG4抗cMet抗体。
ポリクローナルヒトIgGの存在下で一価形態にある、態様54〜100のいずれかに記載の一価抗体。
ヒトに投与された場合に一価形態にある、態様54〜100のいずれかに記載の一価抗体。
ポリクローナルヒトIgGの存在下で一価形態に解離する、態様54〜100のいずれかに記載の一価抗体。
ヒトに投与された場合に一価形態に解離する、態様54〜100のいずれかに記載の一価抗体。
エフェクター結合ができない、態様56〜104のいずれかに記載の一価抗体。
薬学的用途用に作製された、態様54〜104のいずれか一つに記載の一価抗体。
以下の工程を含む、態様54〜104のいずれかに記載の一価抗体の調製方法:
a)一価抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する工程;および
b)宿主細胞培養物から一価抗体を回収する工程。
宿主細胞が原核生物である、態様107記載の方法。
宿主細胞が大腸菌細胞である、態様108記載の方法。
大腸菌細胞が、内因性プロテアーゼ活性欠損株の細胞である、態様109記載の方法。
宿主細胞が真核生物である、態様107記載の方法。
宿主細胞がHEK-293F細胞である、態様111記載の方法。
宿主細胞がCHO細胞である、態様111記載の方法。
宿主細胞がヒト細胞である、態様111記載の方法。
一価抗体が培地から回収される、態様107〜114のいずれかに記載の方法。
一価抗体が細胞溶解産物から回収される、態様107〜114のいずれかに記載の方法。
IgG4のCH領域をコードする核酸配列であって、CH領域をコードする核酸配列は、そのCH領域においてヒンジ領域に対応する領域が、CH領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含むペプチドとのジスルフィド結合の形成に関与できるアミノ酸残基を含まないように改変されている、核酸配列、またはそれらの相補的配列を含む、核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域がシステイン残基を含まないよう改変されている、態様117記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、任意のシステイン残基を含むヒンジ領域に対応する領域のアミノ酸残基の少なくとも一つが欠失および/または他のアミノ酸残基で置換されるよう改変されている、態様117または118記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、SEQ ID No: 14の配列のアミノ酸106および109に対応するアミノ酸が欠失されるよう改変されている、態様119記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、SEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基106〜109に対応するアミノ酸残基が欠失されるよう改変されている、態様119または120記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、SEQ ID No: 14の配列の少なくともアミノ酸残基99〜110に対応するアミノ酸残基が欠失されるよう改変されている、態様119〜121のいずれかに記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、ヒンジ領域全体が欠失されるよう改変されている、態様119〜122のいずれかに記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、ヒンジ領域をコードする核酸配列のスプライスドナー部位の少なくとも一つのヌクレオチドが別のヌクレオチドで置換されるよう改変されている、態様117〜123のいずれかに記載の核酸構築物。
SEQ ID No: 13の配列の714位および722位のヌクレオチドに対応するヌクレオチドが、SEQ ID No: 13のその位置に存在するヌクレオチド以外のヌクレオチドで置換されている、態様124記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、SEQ ID No: 13の配列のヌクレオチド714および722がSEQ ID No: 13のその位置に存在するヌクレオチド以外のヌクレオチドで置換されたSEQ ID No: 13の配列を含む、態様125記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列がSEQ ID No: 15のヌクレオチド配列を含む、態様126記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列は、SEQ ID No: 14の配列のアミノ酸残基106および109に対応するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基で置換されるよう改変されている、態様119記載の核酸構築物。
CH領域をコードする核酸配列の置換型ヌクレオチドが、部位特異的変異誘発を用いて置換される、態様124〜128のいずれかに記載の核酸構築物。
抗原特異的な抗体のVH領域をコードする核酸配列またはその相補的配列を含む、態様117〜129のいずれかに記載の核酸構築物。
VH領域をコードする核酸配列が、CH領域をコードする核酸配列またはその相補的配列に機能的に連結されている、態様130記載の核酸構築物。
態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体の重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、態様117〜131のいずれかに記載の核酸構築物。
態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体のVL領域をコードする核酸配列を含む、態様132記載の核酸構築物。
一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物がヒトIgGのカッパ鎖のCL領域をコードする配列を含む、態様133記載の核酸構築物。
SEQ ID No: 1のヌクレオチド配列を含む、態様134記載の核酸構築物。
一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物が、ヒトIgGのラムダ鎖のCL領域をコードする配列を含む、態様133記載の核酸構築物。
SEQ ID No: 3のヌクレオチド配列を含む、態様136記載の核酸構築物。
核酸構築物がDNA構築物である、態様117〜137のいずれかに記載の核酸構築物。
核酸構築物が発現ベクターである、態様117〜138のいずれかに記載の核酸構築物。
発現ベクターが原核生物発現ベクターである、態様139記載の核酸構築物。
発現ベクターが真核生物発現ベクターである、態様139記載の核酸構築物。
発現ベクターが哺乳動物発現ベクターである、態様141記載の核酸構築物。
発現ベクターがヒトにおける遺伝子療法に適している、態様142記載の核酸構築物。
発現ベクターがヒトにおける遺伝子療法に適したウイルスベクターである、態様139記載の核酸構築物。
態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を含み、かつ核酸構築物が抗体の軽鎖をコードしない場合は抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含む核酸構築物も含む宿主細胞を培養してポリペプチドを発現させる工程、および細胞培養物から一価抗体を回収する工程を含む、態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体の調製方法。
一価抗体が細胞溶解産物から回収される、態様145記載の方法。
一価抗体が細胞培地から回収される、態様145記載の方法。
態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体を作製するための、態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物の使用。
一価抗体の作製が、態様1〜53のいずれかに記載の方法の使用を含む、態様148または170記載の使用。
態様117〜144のいずれかに記載の核酸を含む宿主細胞。
宿主細胞が原核細胞である、態様150記載の宿主細胞。
宿主細胞が大腸菌細胞である、態様151記載の宿主細胞。
宿主細胞が真核細胞である、態様150記載の宿主細胞。
宿主細胞が哺乳動物細胞である、態様153記載の宿主細胞。
宿主細胞がCHO細胞である、態様154記載の宿主細胞。
宿主細胞がHEK-293F細胞である、態様154記載の宿主細胞。
宿主細胞がヒト細胞である、態様154記載の宿主細胞。
宿主細胞が患者由来のヒト細胞である、態様154記載の宿主細胞。
宿主細胞が患者のヒト細胞である、態様154記載の宿主細胞。
態様132〜144のいずれかに記載の核酸を含む宿主細胞。
宿主細胞が原核細胞である、態様160記載の宿主細胞。
宿主細胞が大腸菌細胞である、態様161記載の宿主細胞。
宿主細胞が真核細胞である、態様162記載の宿主細胞。
宿主細胞が哺乳動物細胞である、態様163記載の宿主細胞。
宿主細胞がCHO細胞である、態様164記載の宿主細胞。
宿主細胞がHEK-293F細胞である、態様164記載の宿主細胞。
抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含む、態様160〜166のいずれかに記載の宿主細胞を培養してポリペプチドを発現させる工程、および細胞培養物から一価抗体を回収する工程を含む、態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体の調製方法。
一価抗体が細胞溶解産物から回収される、態様167記載の方法。
一価抗体が細胞培地から回収される、態様167記載の方法。
態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体を作製するための、態様150〜159のいずれかに記載の宿主細胞の使用。
一価抗体の作製が、態様1〜53のいずれかに記載の方法の使用を含む、態様170記載の使用。
治療部分に抱合された、態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体を含む、免疫抱合体。
治療部分が細胞毒、化学療法薬、免疫抑制剤、または放射性同位元素である、態様172記載の免疫抱合体。
医薬として使用するための、態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体。
癌、細胞増殖障害、(自己)免疫障害、炎症障害、および/または血管新生障害を処置するための医薬として使用するための態様174記載の一価抗体であって、所与の標的または標的エピトープに特異的に結合し、標的または標的エピトープに対する結合が疾患の処置に有効である、一価抗体。
特定の標的に対する抗体の投与により処置可能である疾患または障害の処置のための医薬として使用するための態様174または175記載の一価抗体であって、抗体の投与の効果を達成するために免疫系媒介性の活性の関与が必要ないかまたは望ましくなく、抗体が抗原に特異的に結合する、一価抗体。
可溶性抗原をブロックまたは阻害することによって処置可能である疾患または障害の処置のための医薬として使用するための態様174〜176のいずれかに記載の一価抗体であって、抗原の多量体化が望ましくない免疫複合体を形成し得、抗体が抗原に特異的に結合する、一価抗体。
細胞膜結合型受容体をブロックまたは阻害することによって処置可能である疾患または障害の処置のための医薬として使用するための態様174〜176のいずれかに記載の一価抗体であって、受容体が受容体の二量体化によって活性化され得、抗体が受容体に特異的に結合する、一価抗体。
医薬としての態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体の使用。
医薬が、癌、細胞増殖障害、(自己)免疫障害、炎症障害、および/または血管新生障害の処置に有用であり、抗体が所与の標的または標的エピトープに特異的に結合し、標的または標的エピトープに対する抗体の結合が疾患の処置に有効である、態様179記載の使用。
医薬が、特定の標的に対する抗体の投与により処置可能な疾患または障害の処置に有用であり、抗体の投与の効果を達成するために免疫系媒介性の活性の関与が必要ないかまたは望ましくなく、抗体が抗原に特異的に結合する、態様179または180記載の使用。
医薬が、可溶性抗原をブロックまたは阻害することによって処置可能な疾患または障害の処置に有用であり、抗原の多量体化が望ましくない免疫複合体を形成し得、抗体が抗原に特異的に結合する、態様179〜181のいずれかに記載の使用。
医薬が、細胞膜結合型受容体をブロックまたは阻害することによって処置可能な疾患または障害の処置に有用であり、受容体が受容体の二量体化によって活性化され得、抗体が受容体に特異的に結合する、態様179〜181のいずれかに記載の使用。
抗体が所与の標的または標的エピトープに特異的に結合し、標的または標的エピトープに対する抗体の結合が疾患の処置に有効である、癌、細胞増殖障害、(自己)免疫障害、炎症障害、および/または血管新生障害の処置のための薬学的組成物の調製のための態様54〜106のいずれかに記載の抗体の使用。
抗体の投与の効果を達成するために免疫系媒介性の活性の関与が必要ないかまたは望ましくなく、抗体が抗原に特異的に結合する、特定の標的に対する抗体の投与により処置可能である疾患または障害の処置のための薬学的組成物の調製のための態様54〜106または184のいずれかに記載の抗体の使用。
抗原の多量体化が望ましくない免疫複合体を形成し得、抗体が抗原に特異的に結合する、可溶性抗原をブロックまたは阻害することによって処置可能である疾患または障害の処置のための薬学的組成物の調製のための態様54〜106または184もしくは185のいずれかに記載の抗体の使用。
受容体が受容体の二量体化によって活性化され得、抗体が受容体に特異的に結合する、細胞膜結合型受容体をブロックまたは阻害することによって処置可能である疾患または障害の処置のための薬学的組成物の調製のための態様54〜106または184もしくは185のいずれかに記載の抗体の使用。
抗原に特異的に結合する態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を被験体に投与し、それによって被験体における抗原の活性が阻害される工程
を含む、抗原の活性が望ましくない疾患または障害に罹患した被験体における抗原の阻害方法。
治療的有効量の態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を処置が必要な被験体に投与し、それによって疾患または障害が処置される工程
を含む、疾患または障害の処置方法。
疾患または障害が癌、細胞増殖障害、(自己)免疫障害、炎症障害、および/または血管新生障害であり、方法が、治療的有効量の、抗原に特異的に結合する態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を処置が必要な被験体に投与する工程を含み、抗体が所与の標的または標的エピトープに特異的に結合し、標的または標的エピトープへの抗体の結合が疾患の処置に有効である、態様189記載の方法。
疾患または障害が特定の標的に対する抗体の投与により処置可能であり、抗体の投与の効果を達成するために免疫系媒介性の活性の関与が必要ないかまたは望ましくなく、方法が、治療的有効量の、受容体に特異的に結合する態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を処置が必要な被験体に投与する工程を含む、態様189または190記載の方法。
疾患または障害が可溶性抗原をブロックまたは阻害することによって処置可能であり、抗原の多量体化が望ましくない免疫複合体を形成し得、方法が、治療的有効量の、抗原に特異的に結合する態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を処置が必要な被験体に投与する工程を含む、態様189〜191のいずれかに記載の方法。
疾患または障害が細胞膜結合型受容体をブロックまたは阻害することによって処置可能であり、受容体が受容体の二量体化によって活性化され得、方法が、治療的有効量の、受容体に特異的に結合する態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体、該抗体を含む薬学的組成物、該抗体を含む免疫抱合体、または態様117〜144のいずれかに記載の核酸構築物を処置が必要な被験体に投与する工程を含む、態様189〜191のいずれかに記載の方法。
一つまたは複数のさらなる治療剤を被験体に投与する工程を含む、態様189〜193のいずれか一つに記載の方法。
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤,希釈剤、または担体と共に態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体を含む、薬学的組成物。
態様117〜144のいずれか一つに記載の核酸構築物を含む遺伝子導入動物。
診断剤としての、態様54〜106のいずれかに記載の一価抗体の使用。
長い半減期を有する一価抗体または一価抗体フラグメントの同定方法であって、一価抗体または抗体フラグメントがクリアランスに対するFcRnによる保護について試験される、方法。
FcRnによりクリアランスから保護される、一価抗体または一価抗体フラグメント。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間の半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間から21日間までの半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
インビボ投与された場合に少なくとも5日間から14日間までの半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
少なくとも14日間の半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
少なくとも21日間の半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
SCIDマウスにインビボ投与された場合に少なくとも5日間の半減期を有する、態様199記載の一価抗体または一価抗体フラグメント。
FcRnに結合できる、態様199記載の一価抗体またはその一価抗体フラグメント。
実施例1
オリゴヌクレオチドプライマーおよびPCR増幅
オリゴヌクレオチドプライマーは、Isogen Bioscience(Maarssen, The Netherlands)が合成および定量した。プライマーをH2Oに溶解して100pmol/μlにし、-20℃で保存した。全てのPCRおよび配列決定用プリマーを表にまとめた(図1)。PCRについては、PfuTurbo(登録商標)Hotstart DNAポリメラーゼ(Stratagene, Amsterdam, The Netherlands)を製造元の指示に従い使用した。各々の反応混合物は、総量20μlのPCR反応緩衝液(ポリメラーゼと共に提供されたもの)中に、200μM dNTP混合物(Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)、フォワードプライマーおよびリバースプライマー各6.7pmol、100ngのゲノムDNAまたは1ngのプラスミドDNA、および1単位のPfuTurbo(登録商標)Hotstart DNAポリメラーゼを含むものであった。PCR反応は、TGradient Thermocycler 96(Whatman Biometra, Goettingen, Germany)において32サイクルプログラム:95℃で2分間の変性;95℃で30秒間、60〜70℃勾配(または別の特定のアニーリング温度)で30秒間、および72℃で3分間を30サイクル;72℃で10分間の最後の伸長、を用いて行った。適当であれば、PCR混合物を、さらに分析または処理するまで4℃で保存した。
アガロースゲル電気泳動
アガロースゲル電気泳動は、Sambrook(Sambrook J. and Russel, D.V. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3nd Ed., Cold Spring Harbor, 2000)に従い、50mlのゲルを1×Tris酢酸EDTA緩衝液中で使用して行った。DNAは、ゲルにエチジウムブロミドを加えることによって可視化し、UV光の下で観察した。ゲルの画像はCCDカメラおよび画像分析システム(GeneGnome; Syngene, Westburg B.V., Leusden, The Netherlands経由)によって記録した。
PCR産物および酵素消化産物の分析および精製
所望のPCRフラグメントの精製は、MinElute PCR Purification Kit(Qiagen, Westburg, Leusden, The Netherlands経由; 製品番号28006)を製造元の指示に従い用いて行った。単離されたDNAはUV分光法によって定量し、その内容はアガロースゲル電気泳動によって評価した。
UV分光法によるDNAの定量
核酸の光学密度を、NanoDrop ND-1000 Spectrophotometer(Isogen Life Science, Maarssen, The Netherlands)を製造元の指示に従い用いて決定した。DNAの濃度は、260nmにおける光学密度(OD)の分析によって測定した(1 OD260nm単位=50μg/ml)。全てのサンプルについて、核酸を溶解させた緩衝液を参照として使用した。
制限酵素消化
制限酵素および添加物を、New England Biolabs(Beverly, MA, USA)またはFermetas(Vilnius, Lithuania)から入手し、製造元の指示に従い使用した。
DNAフラグメントのライゲーション
DNAフラグメントのライゲーションは、Quick Ligation Kit(New England Biolabs)を製造元の指示に従い用いて行った。各々のライゲーションにおいて、ベクターDNAをおよそ三倍モル過剰のインサートDNAと混合した。
大腸菌の形質転換
プラスミドDNA(1〜5μlのDNA溶液、典型的には2μlのDNAライゲーション混合物)で、One Shot DH5α-T1RまたはMACH-1 T1Rコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen, Breda, The Netherlands: 製品番号12297-016)を、製造元の指示に従い熱ショック法を用いて形質転換した。次に、細胞を、50μg/mlアンピシリンを含有するLuria-Bertani(LB)寒天プレート上にプレーティングした。プレートは、細菌コロニーが現われるまで37℃で16〜18時間インキュベートした。
PCRによる細菌コロニーのスクリーニング
HotStarTaq Master Mix Kit(Qiagen; 製品番号203445)ならびに適当なフォワードプライマーおよびリバースプライマーを用いるコロニーPCRを通じて、所望の配列を含むベクターの存在について細菌コロニーをスクリーニングした。選択したコロニーに20μlピペットチップを軽く接触させ、それを小スケール培養のための2ml LBに手短に接触させ、次いでPCR混合物で再懸濁した。PCRは、TGradient Thermocycler 96において35サイクルプログラム:95℃で15分間の変性;94℃で30秒間、55℃で30秒間、および72℃で2分間を35サイクル;その後に72℃で10分間の最後の伸長工程、を用いて行った。適当であれば、PCR混合物を、アガロースゲル電気泳動による分析まで4℃で保存した。
大腸菌培養物からのプラスミドDNAの単離
プラスミドDNAは、以下のQiagen製キット(Westburg, Leusden, The Netherlands経由)を製造元の指示に従い用いて大腸菌培養物から単離した。バルクのプラスミド調製(50〜150ml培養)については、HiSpeed Plasmid Maxi Kit(製品番号12663)またはHiSpeed Plasmid Midi Kit(製品番号12643)のいずれかを使用した。小スケールのプラスミド調製(±2ml培養)については、Qiaprep Spin Miniprep Kit(製品番号27106)を使用し、DNAを50μl溶出緩衝液(キットに付属)に溶出させた。
部位特異的変異誘発
部位特異的変異誘発は、QuickChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene, Amsterdam, The Netherlands)を製造元の指示に従い用いて行った。この方法は、変異の成否をスクリーニングするためにサイレントな追加のXmaI部位の導入を含むものであった。簡単に説明すると、5μl 10×反応緩衝液、1μlオリゴヌクレオチドIgG4S228Pf(P16)(100pmol/μl)、1μlオリゴヌクレオチドIgG4S228Pr(P17)(100pmol/μl)、1μl dNTP混合物、3μl Quicksolution、1μlプラスミドpTomG4Tom7D8(実施例16参照)(50ng/μl)、および1μl PfuUltra HF DNAポリメラーゼを混合して総量50μlとし、TGradient Thermocycler 96(Whatman Biometra, Goettingen, Germany; 製品番号050-801)において18サイクルプログラム:95℃で1分間の変性;95℃で50秒間、60℃で50秒間、よび68℃で10分間を18サイクル、を用いて増幅した。PCR混合物はさらなる処理まで4℃で保存した。次に、PCR混合物を1μl DpnIと共に37℃で60分間インキュベートしてpTomG47D8ベクターを消化し、これをさらなる処理まで4℃で保存した。この反応混合物を、5μl sM NaAcおよび125μlエタノールを用いて沈降させ、-20℃で20分間インキュベートし、4℃、14000×gで20分間スピンダウンした。このDNAペレットを70%エタノールで洗浄し、乾燥し、4μlの水に溶解させた。計4μlの反応量で、One Shot Top 10コンピテント大腸菌細胞(Invitrogen, Breda, The Netherlands)を製造元の指示(Invitrogen)に従い形質転換した。次に、細胞を、50μg/mlアンピシリンを含有するLuria-Bertani(LB)寒天プレート上にプレーティングした。プレートは、細菌コロニーが現われるまで37℃で16〜18時間インキュベートした。
DNAの配列決定
配列分析のために、プラスミドDNAサンプルをAGOWA(Berlin, Germany)に送付した。配列は、Vector NTIアドバンスドソフトウェア(Informax, Oxford, UK)を用いて分析した。
HEK-293F細胞における一過的発現
Freestyle(商標)293-F(懸濁培養および化学的に定義されたFreestyle培地に適合させたHEK-293サブクローン、例えばHEK-293F)細胞をInvitrogenから入手し、製造元のプロトコルに従い293fectin(Invitrogen)を用いてトランスフェクトした。
pConG1fA77の構築:A77-IgG1重鎖の作製用ベクター
マウス抗FcαRI抗体A77のVHコード領域を、ダブルオーバーラップエクステンションPCRによって、この抗体のVHおよびVLコード領域を含むscFvファージベクターから増幅した。これを、哺乳動物シグナルペプチド、理想的なコザック配列、およびpConG1fへのクローニングに適した制限部位を導入するために使用した。第一のPCRは、テンプレートとしてのscFvファージベクターと共にプライマーA77VHfor1およびA77VHrevを用いて行った。この第一PCRの一部を、プライマーA77VHfor2およびA77VHrevを用いる第二のPCRに使用した。VHフラグメントをゲル精製し、pConG1f0.4にクローニングした。このために、pConG1f0.4ベクターおよびVHフラグメントをHindIIIおよびApaIで消化し、精製した。VHフラグメントおよびpConG1f0.4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションし、コンピテントなDH5α-T1R細胞を形質転換した。正確なサイズのインサートを含むクローンを選択し、その配列を確認し、これをpConG1fA77と命名した。
pConKA77の構築:A77抗体軽鎖の作製用ベクター
マウス抗FcαRI抗体A77のVLコード領域を、ダブルオーバーラップエクステンションPCRによって、この抗体のVHおよびVLを含むscFvファージベクターから増幅した。これを、哺乳動物シグナルペプチド、理想的なコザック配列、およびpConKappa0.4へのクローニングに適した制限部位を導入するために使用した。第一のPCRは、テンプレートとしてのscFvファージベクターと共にプライマーA77VLfor1およびA77VLrevを用いて行った。この第一PCRの一部を、プライマーA77VLfor2およびA77VLrevを用いる第二のPCRに使用した。PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびPfl23IIで消化し、精製した。VLフラグメントおよびpConKappa0.4HindIII-Pfl23II消化ベクターをライゲーションし、コンピテントなDH5α T1R大腸菌を形質転換した。
pTomG4A77の構築:A77-IgG4重鎖の作製用ベクター
A77-IgG4発現用ベクターを構築するため、A77のVH領域をpTomG4にクローニングした。
pTomG4A77HGの構築:A77-HG重鎖の作製用ベクター
A77-HG発現用構築物を作製するため、A77のVH領域をpTomG47D8HGにクローニングし、VH 7D8領域を置換した。
pEE6.4A77Fabの構築:A77-Fab重鎖の作製用ベクター
A77-Fab発現用構築物を作製するため、A77のVH領域をpEE6.42F8Fabにクローニングし、VH 2F8領域を置換した。
ヒト抗cMet抗体の可変領域のクローニング
総RNAを、RNeasyキット(Qiagen, Westburg, Leusden, Netherlands)を製造元のプロトコルに従い用いて1×106個のマウスハイブリドーマ細胞から調製した。
pConG1fcMetの構築:cMet-IgG1重鎖の作製用ベクター
ヒト抗cMet抗体のVHコード領域を、この領域を含むプラスミドからHindIIIおよびApaIを用いて切り出した。VHフラグメントをゲル精製し、pConG1f0.4にクローニングした。このために、pConG1f0.4ベクターをHindIIIおよびApaIで消化し、精製した。VHフラグメントおよびpConG1f0.4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションし、コンピテントなDH5α-T1R細胞を形質転換した。
pConKcMetの構築:cMet抗体軽鎖の作製用ベクター
ヒト抗cMet抗体のVLコード領域を、プライマーshortUPMH3およびRACEVLBsiWIを用いてこの領域を含むプラスミドから増幅し、pConK0.4へのクローニングに適した制限部位を導入した。
pTomG4cMetの構築:cMet-IgG4重鎖の作製用ベクター
cMet-IgG4発現用ベクターを構築するため、cMetのVH領域をpTomG4にクローニングした。
pTomG4cMetHGの構築:cMet-HG重鎖の作製用ベクター
cMet-HG発現用構築物を作製するため、cMetのVH領域をpTomG42F8HGにクローニングし、VH 2F8領域を置換した。
pEE6.4cMetFabの構築:cMet-Fab重鎖の作製用ベクター
cMet-Fab発現用構築物を作製するため、cMetのVH領域をpEE6.42F8Fabにクローニングし、VH 2F8領域を置換した。
pConG1f2F8の構築:2F8-IgG1重鎖の作製用ベクター
2F8(WO 2002/100348)のVHコード領域を、プライマー2f8HCexforおよび2f8HCexrevを用いてpIESRα2F8(Medarex)からPCRにより増幅し、PCRscriptCam(Stratagene)にサブクローニングした。その後、VHフラグメントをpCONg1f0.4にクローニングした。
pConK2F8の構築:2F8抗体軽鎖の作製用ベクター
pIESRα2F8をHindIIIおよびBsiWIで消化し、2F8(抗EGFr)のVLコード領域をゲルから単離した。pConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびBsiWIで消化し、精製した。VLフラグメントおよびpConKappa0.4HindIII-BsiWI消化ベクターをライゲーションし、コンピテントなDH5α T1R大腸菌を形質転換した。
pTomG42F8の構築:2F8-IgG4重鎖の作製用ベクター
2F8-IgG4発現用ベクターを構築するため、2F8のVH領域をpTomG4にクローニングした。
pTomG42F8HGの構築:2F8-HG重鎖の作製用ベクター
2F8-HG発現用構築物を作製するため、2F8のVH領域をpTomG47D8HGにクローニングし、VH 7D8領域を置換した。
pEE6.42F8Fabの構築:2F8-Fab重鎖の作製用ベクター
Fabコード領域を、プライマーpConG1seq1および2F8fabrev2を用いるPCRによってベクターpConG1f2F8から増幅し、適当なクローニング用制限部位およびC末端hisタグコード配列を導入した。このPCRフラグメントを精製し、PEE6.4にクローニングした。
pConG1f7D8の構築:7D8-IgG1重鎖の作製用ベクター
CD20特異的なHuMab-7D8(WO 04/035607)のVHコード領域を、プライマー7D8VHexfor(P8)および2F8HCexrev(P13)を用いてこの領域を含むpGemT(Promega, Madison, USA)ベクターからPCRによって増幅し(図14)、pConG1f0.4(Lonza Biologics, Slough, UK)へのクローニングに適した制限部位、ヒトIgG1のゲノム定常領域(アロタイプf)を含む哺乳動物発現ベクター、および理想的なコザック配列(GCCGCCACC(Kozak M et al., Gene 234(2), 187-208(1999)))を導入した。PCRフラグメントを、PCR-Script(登録商標)Cam Cloning Kit(Stratagene)を製造元の指示に従い用いてpPCR-Script CAM(Stratagene, Amsterdam, The Netherlands)にクローニングした。数個のクローンを配列決定し、予測された配列を含むクローンをさらなる使用のために選択した。
pConK7D8の構築:7D8-IgG1、7D8-IgG4、および7D8-HG軽鎖の作製用ベクター
CD20特異的なHuMab-7D8(WO 04/035607)のVLコード領域を、プライマー7D8VLexfor(P7)および7D8VLexrev(P6)を用いてこの領域を含むプラスミドから増幅し(図14)、pConKappa0.4(Lonza Biologics)へのクローニングに適した制限部位、ヒトIgGの定常カッパ軽鎖領域(アロタイプkm3)を含む哺乳動物発現ベクター、および理想的なコザック配列を導入した。
pTomG4の構築:ヒトIgGの重鎖可変領域およびヒトIgG4の定常領域の発現用ベクター
ゲノムDNAをボランディアの血液サンプルから単離し、これをプライマーIgG4gene2f(P15)およびIgG4gene2r(P14)を用いるPCRにおけるテンプレートとして使用し(図14)、IgG4の重鎖の完全なゲノム定常領域の増幅および哺乳動物発現ベクターpEE6.4(Lonza Biologies)へのクローニングに適した制限部位の導入を行った。このPCRフラグメントを精製してpEE6.4にクローニングした。このために、PCR産物をHindIIIおよびEcoRIで消化した後、制限酵素を熱で不活性化させた。pEE6.4ベクターをHindIIIおよびEcoRIで消化した後、制限酵素を熱で不活性化させ、ベクターフラグメントをエビアルカリホスファターゼを用いて脱リン酸化し、その後にこのホスファターゼを熱で不活性化させた。IgG4フラグメントおよびpEE6.4HindIII-EcoRI脱リン酸化ベクターをライゲーションし、コンピテントなMACH1-T1R細胞(Invitrogen)を形質転換した。これらのクローンをLBで培養し、プラスミドDNAを小培養物(1.5ml)から単離した。制限酵素消化は、pEE6.4ベクターへのIgG4フラグメントのクローニングに対応するパターンを示した。2個のクローン由来のプラスミドDNAでDH5α-T1R大腸菌を形質転換し、プラスミドDNAを単離し、その構築物をインサートの配列分析により検査し、1個のクローンが、イントロンにおけるいくつかの小さな違いを除いてGenbankデータベース由来のゲノムIgG4クローンと同一であることを確認した。SEQ ID NO: 13は、pTomG4におけるIgG4領域の配列を示す。これらの違いは、おそらくは多型またはGenbank配列側の配列の誤りのいずれかである。このプラスミドをpTomG4と命名した。
pTomG47D8の構築:7D8-IgG4重鎖の作製用ベクター
pConG1f7D8由来のプラスミドDNAをHindIIIおよびApaIで消化し、VHフラグメントをゲル精製した。pTomG4ベクターをHindIIIおよびApaIで消化し、そのベクターフラグメントをゲルから単離した。VHフラグメントおよびpTomG4HindIII-ApaIフラグメントをライゲーションし、コンピテントなDH5α-T1R細胞を形質転換した。4個のコロニーを、(プライマーpConKseq1(P9)およびHCseq11(P12)を用いた)コロニーPCRによって検査し、2個のコロニーが正確なサイズのインサートを含むことを確認し、pTomG4骨格の存在は、コロニーPCRフラグメントのMspIによる消化によって確認した。これらのクローンのうちの一つをさらなる使用のために選択した。このプラスミドをpTomG47D8と命名した。
pTomG47D8HGの構築:7D8-HG重鎖の発現用ベクター
部位特異的変異誘発を用いてpTomG47D8プラスミドのIgG4のヒンジエクソンのスプライスドナー部位を破壊した。部位特異的変異誘発反応は、QuickChange XL部位特異的変異誘発法に従い、プライマーIgG4S228Pf(P16)およびIgG4S228Pr(P17)を用いて行った。24個のコロニーをコロニーPCRおよびXmaI消化(追加のXmaI部位は変異誘発の間に導入されたものである)によってスクリーニングしたところ、全てのコロニーが正確なヌクレオチド変化を含むようであった。2個の陽性コロニーを一晩培養し、プラスミドDNAを単離し、配列決定を行って正確な変異が導入されたことを確認した。両方とも正確な配列を含んでいたが、一方をさらなる増幅のために選択し、これをpTomG47D8HGと命名した。変異誘発プロセスの間にさらなる変異が導入されている可能性を排除するため、pTomG47D8HGの全IgG4コード領域を再配列決定したところ、追加の変異は見出されなかった。この最終的なベクターをpTomG47D8HGと命名した。
マウス抗Betv1抗体の可変領域のクローニング
総RNAを、RNeasyキット(Qiagen, Westburg, Leusden, Netherlands)を製造元のプロトコルに従い用いて0.3×105個のマウスハイブリドーマ細胞(参考文献(Akkerdaas JH et al., Allergy 50(3), 215-20(1995))由来のクローン2H8)から調製した。
pConG1fBetV1の構築:Betv1-IgG1重鎖の作製用ベクター
マウス抗BetV1抗体のVHコード領域を、プライマーVHexbetv1for(P4)およびVHexbetv1rev(P3)を用いてこの領域を含むプラスミド(実施例18)からPCRにより増幅し、pConG1f0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。
pConKBetv1の構築:Betv1軽鎖の作製用ベクター
マウス抗BetV1抗体のVLコード領域を、プライマーVLexbetv1for(P2)およびVLexbetv1rev(P1)を用いてこの領域を含むプラスミド(実施例18)から増幅し、pConK0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。
pTomG4Betv1の構築:Betv1-IgG4重鎖の作製用ベクター
Betv1-IgG4発現用ベクターを構築するため、BetV1のVH領域をpTomG4にクローニングした。
pTomG4Betv1HGの構築:Betv1-HG重鎖の作製用ベクター
Betv1-HG発現用構築物を作製するため、Betv1のVH領域をpTomG47D8HGにクローニングし、VH 7D8領域を置換した。
Hek-293F細胞における一過的発現による7D8-IgG1、7D8-IgG4、7D8-HG、Betv1-IgG1、Betv1-IgG4、Betv1-HG、2F8-IgG1、2F8-IgG4、2F8-HG、2F8-Fab、A77-IgG1、A77-IgG4、A77-HG、A77-Fab、cMet-IgG1、cMet-IgG4、cMet-HG、およびcMet-Fabの作製
抗体は、全ての構築物から、293fectinを製造元の指示に従い用いて関係する重鎖および軽鎖ベクターをHEK-293F細胞に共トランスフェクトすることによって作製した。7D8-IgG1については、pConG1f7D8およびpConK7D8を共発現させた。7D8-IgG4については、pTomG47D8およびpConK7D8を共発現させた。7D8-HGについては、pTomG47D8HGおよびpConK7D8を共発現させた。Betv1-IgG1については、pConG1Betv1およびpConKBetv1を共発現させた。Betv1-IgG4については、pTomG4Betv1およびpConKBetv1を共発現させた。Betv1-HGについては、pTomG4Betv1HGおよびpConKBetv1を共発現させた。
IgG1、IgG4、およびIgG4ヒンジレス抗体の精製
全てのIgG1、IgG4、およびヒンジレス抗体を精製した。まず初めに、上清を0.20μMデッドエンドフィルターを通じて濾過した。次に、上清を、5ml プロテインAカラム(rProtein A FF, Amersham Bioscience)にロードし、0.1Mクエン酸-NaOH、pH3で溶出させた。その溶出液を直ちに2M Tris-HCl、pH9で中和し、12.6mMリン酸ナトリウム、140mM NaCl、pH7.4(B. Braun, Oss, The Netherlands)に対して一晩透析した。透析後、サンプルを、0.20μMデッドエンドフィルターを通じて滅菌濾過した。
金属アフィニティクロマトグラフィによる組換えFab抗体の精製
Talonビーズ(Clontech)を、A77-Fab、2F8-Fab、およびcMet-Fab抗体の精製に使用した。
7D8-IgG4および7D8-HG抗体の非還元型SDS-PAGE分析
精製後、CD20特異的抗体7D8-IgG1(IgG1抗CD20)、7D8-IgG4(IgG4抗CD20)、および7D8-HG(ヒンジレスIgG4抗CD20)を、非還元型SDS-PAGEにおいて分析した。
7D8-HGの質量分析
ナノスプレー技術による質量分析のために、Millipore Microcon YM-30濃縮器を用いてサンプルを濃縮し、緩衝液を20mMリン酸ナトリウム、pH7.2に交換した。その後、1U N-グリコシダーゼF(Roche, カタログ番号1365177)を用いて37℃で16時間、およそ100μgのIgGを消化し、N結合型グリカンを遊離させた。
7D8-HGの質量分析ペプチドマッピング
7D8-HGのアリコート(25μg)を、室温で5時間、CNBrで消化した。CNBrで消化したサンプルを凍結乾燥し、次いで10%アンモニア水でpHを8.4に調整した50mM重炭酸アンモニウム緩衝液に再溶解させ、37℃で5時間、TPCK処理したトリプシンで消化した。この消化産物を凍結乾燥し、Tris酢酸緩衝液、pH8.5中で、20倍過剰のジチオトレイトール(DTT)を用いて消化した凍結乾燥サンプルの還元を行った。その反応産物を、C18カラムを用いるオンラインLC/ES-MSによって分析した。溶出は、ギ酸およびアセトニトリルの水性勾配を用いて行った。質量の検出は、m/z 250〜3000の範囲でキャリブレートしたLCT Premier Electrospray質量分析計を用いて行った。
分析用超遠心分離(AUC)実験による沈降速度による7D8-HGの分子量分布
PBS中1mg/mlサンプルの7D8-HGを、AUC分析のためにNanolytics(Dalgow, Germany)に送付した。6.7Sの速度により7D8-HG沈降物の優勢な集合(95%)を同定した。別の凝集物を、11.5Sにおいて確認した(2%)。残りの物質は、より高速の凝集によって確認された。
7D8-IgG1、7D8-IgG4、および7D8-HG抗体の機能分析
これらのCD20特異的抗体のCD20抗原に対する結合は、フローサイトメトリーによって試験した。NSO/CD20トランスフェクト細胞(50,000細胞/50μl)をFACS緩衝液(FB:PBS、0.05% BSA、0.02% NaN3)で洗浄し、V底96ウェルプレートにおいて試験抗体と共にインキュベートした(50μl、4℃で30分間)。洗浄後、PEで標識したヤギF(ab)2抗ヒトIgG-カッパ(Southern Biotechnology, カタログ番号2062-09, www.southernbiotech.com)を細胞に加えた。細胞をFBで洗浄し、細胞をFACSチューブに回収し、総量を150μlとした。サンプルは、FACScalibur(商標)(Becton Dickinson, San Diego, CA, USA)を使用することによって測定および分析した。
Betv1-HG抗体の非還元型SDS-PAGE分析
精製後、Betv1-HG(ヒンジレスIgG4抗Betv1)を、非還元型SDS-PAGEにおいて分析した。使用したBis-Tris電気泳動法は、サンプルを中性pHで泳動させるLaemmli法の改良版である。SDS-PAGEゲルはクマシーで染色し、GeneGenius(Synoptics, Cambridge, UK)を用いてデジタル画像化した。
Betv1-HG抗体のゲル濾過
Betv1-HGをゲル濾過に供し、この変異体が半分子として溶出するのかインタクトな二量体として溶出するのかを調査した。サンプル(100μl)を、Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden製のHPLCシステム(AKTA explorer)に接続したSuperdex 200 HR 10/30カラム(Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)にアプライした。このカラムを最初にPBSで平衡化した。250μlのフラクションを回収し、抗原結合アッセイを用いてBet v 1特異的IgGを測定した。サンプルは、214nmにおける吸収の測定にも供した。
Betv1-IgG4およびBetv1-HG抗体の機能的な特徴付け
以前に、血清由来の抗原特異的なIgG4とは対照的に、インビトロ生成されたモノクローナルIgG4抗体は、IgG1抗体と同様、抗原を架橋することができ、従って二価抗体であることが示されている(Schuurman J et al., Immunology 97, 693(1999); Aalberse R C et al., Immunology 105, 9(2002))。Betv1-IgG1、Betv1-IgG4、およびBetv1-HGの抗原を架橋する能力は、セファロース結合型Bet v 1および125I標識抗原を用いる放射免疫アッセイによって決定した。本実験においては、樺花粉(Birch pollen)セファロースを調製した。簡単に説明すると、樺花粉抽出物(Allergon, Angelholm, Sweden)を、製造元の指示に従いCNBr活性化型セファロース4B(Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)に結合させた。その後、このセファロースを、0.3% BSA、0.1% Tween-20、0.05% NaN3を補充したPBSに再懸濁した。
正常なIgG1、IgG4、よびIgG1フラグメントとの比較における、IgG4ヒンジレス変異抗体の薬物動態評価
体重24〜27gの25匹のSCIDマウス(C.B-17/lcrCrl-scid-BR, Charles-River)を本実験に使用した。マウスをCentral Laboratory Animal Facility(Utrecht, The Netherlands)の隔離施設に移し、上面がフィルターのケージで飼育し、水および食料を自由に与えた。全ての実験は、Utrecht大学の動物倫理委員会による承認を受けた。
免疫コンピテントマウスにおける正常なIgG4およびIgG1 F(ab)2フラグメントとの比較におけるIgG4ヒンジレス変異抗体の薬物動態評価
12匹の8週齢のBalb/cマウス(Balb/CAnNCrl, Charles-River)を本実験に使用した。マウスをCentral Laboratory Animal Facility(Utrecht, The Netherlands)の隔離施設に移し、上面がフィルターのケージ内で無菌条件下で飼育し、水および食料を自由に与えた。全ての実験は、Utrecht大学の動物倫理委員会による承認を受けた。
ヒトIgGを補充したSCIDマウスにおけるIgG4ヒンジレス変異抗体の薬物動態評価
体重18〜22gの16匹のSCIDマウス(C.B-17/lcrCrl-scid-BR, Charles-River)を本実験に使用した。マウスをCentral Laboratory Animal Facility(Utrecht, The Netherlands)の隔離施設に移し、上面がフィルターのケージ内で無菌条件下で飼育し、水および食料を自由に与えた。全ての実験は、Utrecht大学の動物倫理委員会による承認を受けた。
FcRn-/-マウスにおける正常IgG4およびIgG1 F(ab') 2 フラグメントとの比較におけるIgG4ヒンジレス変異抗体の薬物動態評価
本実験は、IgG4ヒンジレス変異体が、IgGをエンドサイトーシス後の細胞内分解から保護することによりIgGの長い血漿半減期をもたらす新生児Fc受容体(FcRn)と相互作用できるかどうかを調査するために行った。本実験においては、FcRnを発現しないという理由から、B2Mノックアウトマウスを使用した。
2F8-HG抗EGFr mAbの機能分析
MAb 2F8は、ヒト上皮成長因子受容体(EGFr)に対するヒトIgG1モノクローナル抗体(mAb)であり、リガンド結合をブロックすることによってEGFrのシグナル伝達を阻害することができる。このmAbから、IgG4変種体である2F8-IgG4を作製し、合わせてヒンジレス変種体である2F8-HGも作製した。
原理の証明:CD89に対するIgG4ヒンジレス(CD89-HG)はマウスモデルにおけるIgE媒介性の喘息を阻害する
Pasquierら(Pasquier, B et al., Immunity 22, 31(2005))は、FcαRI(CD89(Monteiro RC et al., Annu Rev Immunol 21, 177(2003))が抗炎症的な役割および炎症促進的な役割の両方を有することを示した。FcαRIの凝集は、Sykの動員およびSHP-1結合の中止により細胞の活性化を導く。FcαRIとの単量体的相互作用は活性化反応を阻害し:SHP-1が動員され、Syk、LAT、およびERKのリン酸化に障害が起こる。
ヒンジレスIgG4 cMet(cMet-HG)を用いたコンセプト証明実験
受容体チロシンキナーゼ-cMetは、様々な上皮細胞において顕著に発現される。胚形成時、cMetおよび肝細胞増殖因子/細胞分散因子(HGF/SF)は、上皮細胞、筋内皮、ならびに神経系および造血系の適当な組織へと導く組織特異的な分化に関与する。異常なcMetのシグナル伝達は、腫瘍形成、特に侵襲性および転移性の腫瘍の発生に関与する。cMet活性の亢進の結果として、腫瘍細胞はその成長速度を増加させ、アポトーシスに対して抵抗性を得ることで、成長および/または生存上の優位性を獲得する。さらに、cMetの活性化は、細胞骨格の再編成およびインテグリンの活性化、ならびに細胞外マトリクスの分解に関与するタンパク質分解系の活性化をもたらし、侵襲能および転移能を亢進する。従って、HGF/SF-cMetのシグナル伝達の阻害は、悪性腫瘍の処置における重要な治療経路である。
DU-145(ヒト前立腺癌細胞株、ATCC HTB-81)細胞を、DMEM+(500ml MEM Dulbecco(DMEM-Medium、グルコース4.5g/ml、NaHCO3含有、グルタミン非含有、Sigma、D-6546)、50ml Cosmic Calf Serum(Hyclone SH30087.03)、5mlの200mM/L L-グルタミン(Bio Whittatker, BE17-605F)、5mlピルビン酸ナトリウム(Bio Whittaker BE13-115E)、5mlペニシリン/ストレプトマイシン(Bio Whittaker DE17-603E)含有)中で培養し、付着性のクラスター細胞を成長させた。rhHGF(Sigma, H-1404)の添加によって、細胞の移動を誘導し、これにより単一細胞を得た。このプロセスを分散法(scattering)と呼んだ。分散の誘導または阻害は、顕微鏡で観察した。
第一日:cMet、cMet-HG、cMet-Fab、cMet-IgG4(30/3.0/0.3/0.03μg/ml)を、IVIG、6mg/mlを添加しておよびこれを添加せずに一晩インキュベートした。DU145細胞を接種し(T75培養フラスコ由来の付着細胞)、細胞培養上清を取り除き、細胞を10ml PBSで一回洗浄し、2mlチロシン/EDTAを加え(37℃)、細胞を37℃で1〜2分間インキュベートした。この細胞を、タッピング法によって培養フラスコ表面から収集し、保存しておいた培養上清を用いてチロシン/EDTA反応を停止させた。この細胞を計数し、新鮮な培地を用いて1*104細胞/mlの懸濁物を調製し、50μl/ウェルを96ウェルプレート(Sterile flat bottom Costar, 3596)にプレーティングした(最終密度1000細胞/ウェル)。細胞を、インキュベーター内で、37℃、5% CO2下で15〜24時間培養した。
第二日:培地を新鮮な培地、40μl/ウェルに交換した。40μlのプレインキュベートした抗体を細胞に添加し、細胞をインキュベーター内で37℃で60分間インキュベートした後、40μl/ウェルの培地または60ng/ml rh-HGFを加えた(最終濃度は10/1.0/0.1/0.01μg/ml Ab、2mg/ml IVIG、20ng/ml HGFであった)。細胞を少なくとも24時間インキュベートした。
第三日および第四日:分散は、24時間または48時間後に、二重盲検下で、顕微鏡により観察した。分散の形態学的特徴:細胞は表面から剥離し、紡錘状の形態(移動)を示し、大部分はクラスターに含まれない単一細胞であった。
抗体によるrh-HGF誘導性の分散の阻害の等級
3 細胞は最大限に分散した
2 小規模の分散の阻害
1 分散の阻害
0 分散なし
A549細胞を、Ham's F12培地で培養し、cMetは正常な培養条件下でリン酸化されなかった。HGFによる活性化によって、cMet受容体はリン酸化状態になる。IVIGのプレインキュベーションを行ったcMetをブロックするcMet-FabまたはcMet-HGを適用することにより、HGF媒介性の受容体のリン酸化が阻害された。
第一日:cMet-IgG1、cMet-HG(12.5μg/ml)を、IVIG、2.5mg/mlを添加しておよびこれを添加せずに一晩インキュベートした。A549細胞(1*106/ウェル)を6ウェルプレートにて培養した。
第二日:培地(500ml Ham's F12(Bio Whittaker BE12-615F)、50ml Cosmic Calf Serum(Hyclone SH30087.03)、5mlの200mM/L L-グルタミン(Bio Whittatker, BE17-605F)、5mlペニシリン/ストレプトマイシン(Bio Whittaker, DE17-603E)含有)を取り除き、800μlのプレインキュベートした抗体を細胞に添加し、細胞をそれと共にインキュベーター内で37℃で15分間インキュベートした後、200μl/ウェルの培地または80ng/ml rh-HGFを加えた。(最終濃度は10μg/ml Ab、2mg/ml IVIG、16ng/ml HGFであった)。さらに15分間インキュベートした後、インキュベーション培地を取り除き、細胞を氷冷PBSで二回洗浄し、250μl RIPA溶解緩衝液(50mM Tris、pH7.5、0.5%デオキシコール酸Na、および0.1%ノニデットP40、150mM NaCl、0.1% SDS、2mMバナジン酸、ならびにComplete(プロテアーゼ阻害剤、Roche 1836170)含有)を加え、プレートを4℃で10分間穏やかに回転させた。その溶解産物を事前に冷やしておいたチューブ(エッペンドルフ)に移し、4℃で30分間、高速で遠心分離を行った。DNAを除去し、フラクションをBCAタンパク質含有量分析(Pierce)の測定に使用した後、溶解産物をN2下で瞬間凍結させた。溶解産物は、ウェスタンブロットにより分析するまで-80℃で保存した。標準的な手順に従い、10μgの還元型サンプルを、4〜20% Tris-HCl Criterion Precastゲル(Biorad 345-0033)上での電気泳動およびニトロセルロースメンブレン(Biorad 162-0114)上でのウェスタンブロットに供した。メンブレンを、ローラーバンクにおいてブロッキング溶液(TBST(Tris-HCL 20mM pH7.5、NaCl 150mM、0.1% Tween 20)中に5%のBSA(Roche, 10735086)含有)を用いて室温で1.5時間ブロックした。このメンブレンを、1:1000希釈の抗ホスホ-Met(pYpYpY 1230 1234 1235)-ウサギIgG(Abcam, ab5662)と共に4℃で一晩インキュベートした。TBSTで6回洗浄した後、二次抗体、ヤギ抗ウサギHRP, Cell Signalling, 7074(1:2000)を含むブロッキング試薬を、ローラーバンクにおいて室温で60分間インキュベートした。メンブレンをTBSTで6回洗浄した。最後に、Luminol Echancerストップソリューション(Pierce 1856145)を用いてバンドを現像し、Lumiimagerで分析した。IVIGと共にプレインキュベートしたcMet-HGは、この受容体のHGF媒介性のリン酸化を阻害する。
DU-145細胞を培養し、(A)cMet-Fab、cMet-FabおよびIVIG、cMet-FabおよびHGF、cMet-FabおよびIVIGおよびHGF(B)cMet-HG、cMet-HGおよびIVIG、cMet-HGおよびHGF、cMet-HGおよびIVIGおよびHGFの連続希釈物と共にインキュベートした。分散は、48時間後に、二重盲検下(14名による記録)で、顕微鏡により観察し、平均スコア±SEMをプロットしている。IVIGを加えたまたは加えていないcMet-Fab(A)およびIVIGと共にプレインキュベートしたcMet-HG(B)は、HGF誘導性の分散を用量依存的に有意にブロックした。
DU-145細胞を培養し、10μg/mlの(A)cMet-Fab、cMet-FabおよびIVIG、cMet-FabおよびHGF、cMet-FabおよびIVIGおよびHGF(B)cMet-HG、cMet-HGおよびIVIG、cMet-HGおよびHGF、cMet-HGおよびIVIGおよびHGFと共にインキュベートした。分散は、48時間後に、二重盲検下(14名による記録)で、顕微鏡により観察した。IVIGを加えたまたは加えていないcMet-FabおよびIVIGと共にプレインキュベートしたcMet-HGは、HGF誘導性の分散を有意に阻害した。統計分析のために、仮の中央値3(最大分散)を用いて両側ウイルコクソン符号付き順位和検定を行った。
cMet-HG(レーン1)、cMet-HGおよびIVIG(レーン2)、cMet-HGおよびHGF(レーン3)、cMet-HG、IVIG、およびHGF(レーン4)、cMet-IgG1(レーン5)、cMet-IgG1およびIVIG(レーン6)、と共にインキュベートしたA549細胞から調製した抽出物を、4〜20% Tris-HCl Criterion Precastゲル上でのSDS-PAGEおよびニトロセルロースメンブレン上でのウェスタンブロットによって分離した。このメンブレンを、抗ホスホ-Met(pYpYpY 1230 1234 1235)-ウサギIgG(Abcam, ab5662)と共に4℃で一晩インキュベートした。TBSTで洗浄した後、二次抗体、ヤギ抗ウサギHRP, Cell Signalling, 7074を含むブロッキング試薬を、ローラーバンクにおいて室温で60分間インキュベートした。このメンブレンをTBSTで6回洗浄した。最後に、Luminol Echancerストップソリューションを用いてバンドを現像し、Lumiimagerで分析した。ウェスタンブロットは、ホスホ-Met(pYpYpY 1230 1234 1235)を示す169Kdのバンドを示している。
上皮成長因子受容体(EGFr)を標的化するIgG4ヒンジレス変異抗体のインビトロ評価:結合アビディティおよび抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)の誘導
本実験においては、上皮成長因子受容体(EGFr)を標的化するIgG4ヒンジレス変異抗体であるmAb 2F8-HGを、2F8-IgG4、2F8-IgG1、および2F8-Fabと称する、それぞれ、IgG4バージョン、IgG1バージョン、およびFabフラグメントと比較した。このインビトロ評価は、ELISAにおけるEGFrに対する結合のアビディティおよびADCCの誘導を含むものであった。
結合親和性は、精製されたEGF-R(Sigma, St Louis, MO)、50ng/ウェルで96ウェルMicrolon ELISAプレート(Greiner, Germany)をコーティングしたELISAを用いて決定した。プレートを、0.05% Tween 20および2%ニワトリ血清を補充したPBSでブロックした。その後、100μg/mlのポリクローナルヒトIgG(静脈内免疫グロブリン、IVIG、Sanquin Netherlands)を含有する緩衝液に連続希釈したサンプルを加え、室温(RT)で一時間インキュベートした。その後、プレートを、検出抗体としてのペルオキシダーゼ結合型ウサギ抗ヒトカッパ軽鎖(DAKO, Glostrup, Denmark)と共にインキュベートし、2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS; Roche, Mannheim, Germany)で現像した。マイクロプレートリーダー(Biotek, Winooski, VT)において、405nmの吸光度を測定した。
腫瘍細胞のエフェクター細胞依存的な溶解を誘導する能力を、クロム51(51Cr)放出アッセイにおいて評価した。標的A431細胞(2〜5×106細胞)を、37℃で1時間の震盪条件下で100μCi Na2 51CrO4(Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)で標識した。細胞をPBSで三回洗浄し、これを培地に1×105細胞/mlとなるよう再懸濁した。標識した細胞を96ウェルプレートに分配し(5×103、50μl/ウェル中)し、20μg/ml〜0.02ng/ml(終濃度)の範囲のmAbの培地への10倍連続希釈物50μlと共にプレインキュベート(RT、30分間)した。自然発生的な51Crの放出を決定するために培地を抗体の代わりに加え、最大51Cr放出を決定するためにtriton X100(1%終濃度)を加えた。その後、PBMCをウェルに加え(5×105/ウェル)、細胞を37℃で一晩インキュベートした。次の日、ガンマカウンターにおける1分間あたりのカウント数(cpm)を決定することによる51Cr放出の測定のために、上清を収集した。細胞の細胞傷害性の割合は、次式を用いて算出した:
比溶解率(%)=(実験放出値(cpm)-自然発生的な放出(cpm))/(最大放出(cpm)-自然発生的な放出(cpm))×100
式中の最大51Cr放出は標的細胞にtriton X-100を添加することによって決定し、自然発生的な放出は感作した抗体およびエフェクター細胞の非存在下で測定した。
AlgoNomics社のEpibase(登録商標)プラットフォームをIgG4定常ヒンジレス一価抗体に適用した。手短に説明すると、このプラットフォームは、標的配列由来の全ての潜在的な10マーペプチドのHLA結合特異性を分析するものである(Desmet et al. 1992, 1997, 2002, 2005)。プロファイリングは、20のDRB1、7のDRB3/4/5、14のDQ、および7のDPについて、すなわち合計48のHLAクラスII受容体についてアロタイプレベルで行われる。
ユニボディ-CD4について示された実施例59および60において使用した研究背景および材料
CD4に対するヒトモノクローナル抗体(HuMax-CD4)がHIV-1感染を阻害する能力を検討するため、インビトロおよびインビボ実験を行った。この抗体は、CD4のドメイン1に対する抗体であり、CD4のHIV-1 gp120結合部位と重複している。
・ 有効性結果は、主なエンドポイント(第24週)で有意な抗ウイルス活性を実証した。
・ TNX-355を与えた患者における第48週の結果から持続的反応が示唆された。
・ TNX-355 10mg/kg+OBRは、HIV-RNAに関して、第48週において基準からの0.96 log 10の減少を実証し、一方プラセボ+OBRについては0.14 log 10の減少であった(p<0.001)。
・ TNX-355 15mg/kg+OBRは、HIV-RNAに関して、第48週において基準からの0.71 log 10の減少を実証し、一方プラセボ+OBRについては0.14 log 10の減少であった(p=0.009)。
・ TNX-355+OBR処置は、第48週のCD4+細胞に関して、10mg/kgアーム(+48細胞、p=0.031)および15mg/kg(+51細胞、p=0.016)アームの両方において、プラセボの増加(+1細胞)に対して統計的に有意かつ臨床的に有意義な増加を示した。
本法は、Zwick et al 2001に詳細に記載されている。要約すると、抗体によるウイルスの中和の程度をルシフェラーゼ活性により測定した。一回の複製にコンピテントなウイルスを、適当なウイルス構築物を含む改良型pSVIIIenvベクター(例えば、初代単離体:JR-CSF、JR-FL、SF162、ADA、YU2、89.6、US143、およびT細胞株適応型ウイルス:IIIB)およびpNL4-3.lec.R-E-の共トランスフェクションによって作製した。ウイルスを、様々な量の抗体と共にプレインキュベートし、その後、約100,000カウントを生じるよう測定された量をU87.CD4.CCR5細胞(初代単離体)またはCD4-CXCR4細胞(IIIBの場合)に添加し、3日間培養した。このウェルを洗浄し、ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬と共にインキュベートし、溶解産物を不透明なアッセイプレートを移し、ルミノメーターにおいてルシフェラーゼアッセイ試薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。HuMax-CD4およびHuMax-CD4のFabフラグメントを中和について試験した。
HIV感染のインビボhu-PBMC SCIDマウスモデルにおけるCD4+ T細胞枯渇の予防
本実験の手順は、Poignard et al 1999に詳細に記載されている。要約すると、CB-17 SCIDマウスを、約25×106個の正常ヒトPBMC(末梢血単核球)で再構成した。約2週間後、この動物にHIV-1(HIV-1JR-CSF)を注射した。三日後、この動物を、1mg/ml HuMax-CD4もしくはヒトIgGアイソタイプ対照抗体で、腹腔内から送達して処置するか、または処置を行わない。血液サンプルは、注射から1時間後、6時間後、1日後、2日後、3日後、6日後、9日後、13日後、および15日後に採取し、二週間後にこの動物を安楽死させてFACS分析を行い、ヒト細胞の%(H2Kd-PEおよびヒトCD3-APCを用いて)およびCD4/CD8比(CD4-PEおよびCD8-APCの二重染色を用いて)を決定した。さらに、血漿ウイルス量を、定量Roche RT PCRアッセイによりHIV-1 RNAレベルを測定することによって測定した。さらに、直接的なsCD4結合ELISA(sCD4をプレートにコーティング、および抗Fcポリクローナル抗体による検出)によって、血漿中のHuMax-CD4の濃度を決定した。
実施例において示されたデータは、ヒンジエクソンのスプライスドナー部位を破壊することによるヒンジレスIgG4抗体の発現によりヒンジレスIgG4半分子(1つの重鎖および1つの軽鎖の組み合わせ)が得られることを示している。IgG4ヒンジレス半分子の存在は、非還元条件下でのSDS-PAGE、質量分析、サイズ排除クロマトグラフィ、および放射免疫アッセイにおける架橋能力の欠如により確認される。ヒンジレス抗体は、天然型のIgG1およびIgG4抗体分子と同じ抗原結合特異性を保持する。このことは、異なる特異性を有する二つのヒンジレス抗体、7D8-HG(B細胞抗原CD20特異的)およびBetv1-HG(樺花粉抗原Bet v 1特異的)について示されている。7D8-HGのC1q結合は認められず、微量の補体依存性細胞傷害性(ADCC)のみが観察される(天然型の7D8-IgG4抗体と同等)。ヒンジレス半分子の一価性は、Betv1-HGを用いて架橋実験において示されている。IgG1およびIgG4は両方ともセファロース結合型Bet v 1と放射標識Bet v 1の架橋を示すが、ヒンジレス分子Betv1-HGは架橋することができない。
SEQ ID NO: 1:ヒトIgGのCLカッパの核酸配列
SEQ ID NO: 2:ヒトIgGのCLカッパのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 3:ヒトIgGのCLラムダの核酸配列
SEQ ID NO: 4:ヒトIgGのCLラムダのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 5:HuMab-7D8のVHの核酸配列
SEQ ID NO: 6:HuMab-7D8のVHのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 7:マウス抗Betv-1のVHの核酸配列
SEQ ID NO: 8:マウス抗Betv-1のVHのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 9:HuMab-7D8のVLの核酸配列
SEQ ID NO: 10:HuMab-7D8のVLのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 11:マウス抗Betv-1のVLの核酸配列
SEQ ID NO: 12:マウス抗Betv-1のVLのアミノ酸配列
SEQ ID NO: 13:ヒトIgG4の野生型CH領域の核酸配列
SEQ ID NO: 14:ヒトIgG4の野生型CH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 15:714位および722位を変異させたヒトIgG4(SEQ ID NO: 13)のCH領域をコードする核酸配列
SEQ ID NO: 16:ヒトIgG4のヒンジレスCH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 17:ヒト定常ラムダ鎖のアミノ酸配列(アクセッション番号S25751)
SEQ ID NO: 18:ヒト定常カッパ鎖のアミノ酸配列(アクセッション番号P01834)
SEQ ID NO: 19:IgG1定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号P01857)
SEQ ID NO: 20:IgG2定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号P01859)
SEQ ID NO: 21:IgG3定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号A23511)
SEQ ID NO: 1:ヒトIgのCLカッパの核酸配列
SEQ ID NO: 2:ヒトIgのカッパ軽鎖のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 3:ヒトIgのCLラムダの核酸配列
SEQ ID NO: 4:ヒトIgのラムダ軽鎖のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 5:HuMab-7D8のVH領域の核酸配列
SEQ ID NO: 6:HuMab-7D8のVH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 7:マウス抗Betv-1のVH領域の核酸配列
SEQ ID NO: 8:マウス抗Betv-1のVH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 9:HuMab-7D8のVL領域の核酸配列
SEQ ID NO: 10:HuMab-7D8のVL領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 11:マウス抗Betv1のVL領域の核酸配列
SEQ ID NO: 12:マウス抗Betv1のVL領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 13:ヒトIgG4の野生型CH領域の核酸配列
SEQ ID NO: 14:ヒトIgG4の野生型CH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 15:714位および722位を変異させたヒトIgG4のCH領域(SEQ ID NO: 13)の核酸配列
SEQ ID NO: 16:SEQ ID NO: 15の核酸配列の発現によって生成されるヒトIgG4のCH領域のアミノ酸配列
SEQ ID NO: 17:ヒト定常ラムダ鎖のアミノ酸配列(アクセッション番号S25751)
SEQ ID NO: 18:ヒト定常カッパ鎖のアミノ酸配列(アクセッション番号P01834)
SEQ ID NO: 19:IgG1定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号P01857)
SEQ ID NO: 20:IgG2定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号P01859)
SEQ ID NO: 21:IgG3定常領域のアミノ酸配列(アクセッション番号A23511)
Claims (12)
- a)軽鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VL)領域のアミノ酸配列およびIgの定常(CL)領域のアミノ酸配列を含み、かつ
b)重鎖が、選択された抗原特異的な抗体の可変(VH)領域のアミノ酸配列およびヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含み、重鎖のアミノ酸配列は、ヒンジ領域に対応する領域がポリクローナルヒトIgGの存在下でまたはヒトに投与された場合に、同一のヒトIgG4の定常(CH)領域のアミノ酸配列を含む他のペプチドとの安定なジスルフィド結合の形成に関与できるシステイン残基を含まないように改変されている、
軽鎖および重鎖を含む一価抗体であって、
該重鎖がヒトIgG4の重鎖であり、該重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID NO: 14の配列の少なくともアミノ酸残基106〜109に対応するアミノ酸残基が欠失されたC H 領域を含むよう改変されている、前記軽鎖および重鎖を含む一価抗体。 - CL領域がヒトIgGのカッパ軽鎖の定常領域である、請求項1記載の一価抗体。
- CL領域がヒトIgGのラムダ軽鎖の定常領域である、請求項1記載の一価抗体。
- 軽鎖および重鎖が一つまたは複数のジスルフィド結合またはアミド結合を通じて相互に接続されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の一価抗体。
- 重鎖がヒトIgG4の重鎖であり、重鎖のアミノ酸配列は、重鎖がSEQ ID NO: 14の配列の少なくともアミノ酸残基99〜110に対応するアミノ酸残基が欠失されたCH領域を含むよう改変されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の一価抗体。
- ヒンジ領域全体が欠失されている、請求項5記載の一価抗体。
- VEGF、cMet、CD20、CD38、IL-8、CD25、CD74、FcαRI、FcεRI、アセチルコリン受容体、fas、fasL、TRAIL、肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスのエンベロープE2、組織因子、組織因子および第VII因子の複合体、EGFr、CD4、ならびにCD28から選択される標的に結合する、請求項1〜6のいずれか一項記載の一価抗体。
- ポリクローナルヒトIgGの存在下で一価形態にある、請求項1〜7のいずれか一項記載の一価抗体。
- ヒトに投与された場合に一価形態にある、請求項1〜7のいずれか一項記載の一価抗体。
- 合成抗原ペプチド(Tyr, Glu)-Ala-Lysに特異的に結合しない、請求項1〜9のいずれか一項記載の一価抗体。
- 作製された一価抗体がヒト抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の一価抗体。
- 以下の工程を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の一価抗体の調製方法:
a)一価抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する工程;および
b)宿主細胞培養物から一価抗体を回収する工程。
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