JP7019423B2 - 前立腺特異的膜抗原(psma)二重特異性結合剤及びその使用 - Google Patents
前立腺特異的膜抗原(psma)二重特異性結合剤及びその使用 Download PDFInfo
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Description
一部の実施形態では、多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントのPSMA特異的ドメインは、ヒトPSMAに結合する。一部の実施形態では、多重特異性又はその多重特異性抗原結合フラグメントのPSMA特異的ドメインは、カニクイザルPSMA又はチンパンジーPSMAと交差反応する。好ましい実施形態では、CD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントは、CD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、単離された抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントは、a)FN3ドメインと、b)軽鎖(LC)と、c)重鎖(HC)と、を含み、FN3ドメインは、ヒト前立腺特異的膜抗原(PSMA)に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、HCとLCとの対は、CD3に免疫特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成し、又は、PSMA結合FN3ドメイン×そのCD3二重特異性抗原結合フラグメントを提供する。別の実施形態では、CD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを発現する、単離された細胞を提供する。一部の実施形態では、CD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントのFN3ドメイン(又は「PSMA特異性アーム」)は、配列番号:1のTencon配列又は配列番号:4のTencon27に由来し、配列番号:1又は配列番号:4は、残基位置11、14、17、37、46、73及び/又は86において置換を任意選択的に有しており、あるいは、FN3ドメインは、本明細書に記載する配列番号:2、3、5、6、7又は8の配列を含むライブラリから単離されている。これら配列を有するFN3ドメインの例を、表1に列挙する。
本発明の別の実施形態は、重鎖と、FN3ドメインと、リンカーと、を含む、融合タンパク質である。重鎖Fc領域は、IgG4 PAAであってもよい。本発明の別の実施形態は、Fc領域と、FN3ドメインと、リンカーと、を含む、融合タンパク質である。リンカー及びFN3ドメインを、Fc領域のアミノ末端又はカルボキシル末端に連結させてもよい。リンカーは、配列番号:175(GGGGSGGGGS)のアミノ酸配列を含んでいてもよい。本発明の別の実施形態は、重鎖と、FN3ドメインと、リンカーと、を含む、融合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチドである。重鎖Fc領域は、IgG4 PAAであってもよい。本発明の別の実施形態は、Fc領域と、FN3ドメインと、リンカーと、を含む、融合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチドである。リンカー及びFN3ドメインを、Fc領域のアミノ末端又はカルボキシル末端に連結させてもよい。リンカーは、配列番号:175(GGGGSGGGGS)のアミノ酸配列を含んでいてもよい。本本発明の別の実施形態は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターである。本発明の別の実施形態は、本発明のベクターを含む宿主細胞である。
一部の実施形態では、CD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントのCD3結合アーム(又は「CD3特異性アーム」)は、マウスモノクローナル抗体SP34、マウスIgG3/ラムダアイソタイプから得られる(K.R.Abhinandan and A.C.Martin,2008.Mol.Immunol.45,3832~3839)。一部の実施形態では、CD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントのCD3結合アームは、表3から選択される1つのVHドメイン及び1つのVLドメインを含む。表3は、CD3特異性抗体及び抗原結合フラグメントの重鎖及び軽鎖の一部の例の概要を提供する。
記載するCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントの使用方法もまた開示する。例えば、CD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントは、それを必要とする対象における、PSMA過剰発現疾患の治療に有用であり得る。一部の実施形態では、疾患は、がん、好ましくは、PSMA過剰発現がんである。一部の実施形態では、PSMA過剰発現疾患は、前立腺上皮内腫瘍(PIN)であり、また、一部の前立腺細胞が異常に見え始めたり異常にふるまい始めたりする状態である。一部の実施形態では、がんは、原発性及び転移性の前立腺がん、並びに、その他固体腫瘍(例えば、乳がん、肺がん、膀胱がん、腎がん)である。一部の実施形態では、がんは、前立腺がん、結腸直腸がん、胃がん、腎明細胞がん、膀胱がん、肺がん、子宮内膜がん、又は腎がんである。一部の実施形態では、PSMA過剰発現がんは、がん、例えば、口腔扁平上皮がん、神経膠腫、及び乳がんの血管新生又は脈管系に関係している。
本明細書では、開示するCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント又はその二重特異性抗原結合フラグメントを含むキットについて記載する。記載するキットを使用して、本明細書で提供するCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを使用する方法、又は当業者に周知のその他方法を行うことができる。一部の実施形態では、記載するキットは、本明細書に記載するCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント、及びPSMA発現がんの治療に用いる試薬を含んでいてもよい。そのため、記載するキットは、本明細書に記載するCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント、使用しない際にCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを収容するための容器、及び/又は、単離されたCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントの取扱説明書のうち1つ又は2つ以上を含んでいてもよい。
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
本発明のFN3ドメインは、当業者によって実践される表面プラズモン共鳴又はKinexa法によって決定する場合、約1×10-7Mより低い、例えば約1×10-8Mより低い、約1×10-9Mより低い、約1×10-10Mより低い、約1×10-11Mより低い、約1×10-12Mより低い、又は約1×10-13Mより低い解離定数(KD)で、ヒトPSMA、カニクイザルPSMA、及び/又はチンパンジーPSMAに結合可能である。特定のFN3ドメイン-抗原相互作用に関して測定される親和性は、異なる条件(例えば、モル浸透圧濃度、pH)下で測定すれば、異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD、Kon、Koff)の測定は、標準化されたタンパク質スキャフォールド及び抗原溶液、並びに本明細書に記載する緩衝液などの標準化された緩衝液を用いて行われる。
本明細書に記載の、CD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントを投与する対象としては、PSMA過剰発現を特徴とする特定の疾患を発症するリスクの高い患者に加え、このような疾患を既に発症している患者が挙げられる。一般的に、対象は、治療が求められる疾患を有すると診断されている。更に、対象に対し、治療期間中、疾患のあらゆる変化(例えば、疾患の臨床症状における上昇及び低下)をモニターすることができる。
本発明は、CD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントの医薬組成物、及び医薬的に許容される担体を提供する。治療的使用として、CD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントは、医薬的に許容される担体内の活性成分として、有効量のドメイン又は分子を含有する医薬組成物として調製することができる。用語「担体」は、活性化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのようなビヒクルは、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む、水及び油などの液体であってよい。例えば、0.4%生理食塩水及び0.3%グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌技術(例えば、濾過)によって滅菌することができる。組成物は、生理的条件に近づけるために必要とされる製薬上許容される補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、滑剤及び着色剤等を含むことができる。そのような医薬製剤中の本発明の分子濃度は幅広く変化してよく、すなわち約0.5重量%未満、通常は少なくとも約1重量%から最大で15又は20重量%まで変化してもよく、また、選択される特定の投与様式に従って、主として必要とされる用量、液体の体積、粘度等に基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤(他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む)は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Troy,D.B.ed.,Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA 2006,Part 5,Pharmaceutical Manufacturing pp 691~1092に記載され、特にpp.958~989を参照されたい。
好ましい、単離されたCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを表21に提示する。
また、本明細書において、例えば、記載された多重特異性抗体又はその抗原結合フラグメント、及び、特定の細胞タイプを殺傷するための単離されたCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを使用するための取扱説明書を含むキットも提供される。好ましい実施形態では、本明細書に記載する多重特異性の単離されたCD3×PSMA多重特異性抗原結合分子又はその多重特異性抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、単離されたCD3×PSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントである。取扱説明書は、多重特異性抗体又はその抗原結合フラグメントを、インビトロ、インビボ、又はエクスビボにおいて使用するための指示を含んでもよい。
カニクイザルPSMA(カニクイザルタンパク質データベース参照番号:EHH56646.1、配列番号:32)及びチンパンジーPSMA(Uniprot参照番号:H2Q3K5、配列番号:33)の細胞外ドメインを、6Hisタグ及びAviタグと共にpUnder発現ベクターにクローニングした。タンパク質を、293HEK-expi細胞内で一時的に発現させた。上清を回収し、遠心分離により透明にした。タンパク質を、1)HisTrap HPカラムを用いたIMAC精製、及び2)サイズ排除精製(Superdex 200)の二段階の精製プロセスを用いて精製した。ここでの溶出緩衝液は、PSMAの二量化を安定させるための、Mg2+、Ca2+、及び0.5mMのZnCl2を含有するDPBSである。目的のタンパク質を含有する画分をプールし、タンパク質濃度をA280で測定した。
Tencon(配列番号:1)は、ヒトテネイシンC由来の15個のFN3ドメインのコンセンサス配列から設計された、免疫グロブリン様スキャフォールドのフィブロネクチンIII型(FN3)ドメインである(Jacobs et al.,Protein Engineering,Design,and Selection,25:107-117,2012、米国特許第8,278,419号)。Tenconの結晶構造は、7個のβ鎖をつなぐ6回表面露出ループを示す。これらのループ又は各ループ内の選択された残基を無作為化して、フィブロネクチンIII型(FN3)ドメインのライブラリを構築することができ、このライブラリを用いて特異的標的に結合する新規分子を選択することができる。
Lpapknlvvsevtedslrlswtapdaafdsfliqyqesekvgeainltvpgsersydltglkpgteytvsiygvkgghrsnplsaeftt(配列番号:1)
Tenconスキャフォールド及び種々の設計戦略を用いて、種々のライブラリを作製した。通常、ライブラリTCL1及びTCL2は、良好なバインダーを生成する。TCL1及びTCL2ライブラリの作製については、国際公開第2014081944(A2)号に詳細が記載されている。
Tencon(配列番号:1)のFGループのみを無作為化するように設計されたライブラリTCL1を、cisディスプレイシステムで用いるために構築した(Jacobs et al.,Protein Engineering,Design,and Selection,25:107~117,2012)。このシステムにおいて、Tacプロモータ、Tenconライブラリコード配列、RepAコード配列、cisエレメント、及びoriエレメントの配列を組み入れる一本鎖DNAを作製する。インビトロ転写/翻訳系で発現させると、それがコードされるDNAに対してcisで結合したTencon-RepA融合タンパク質の複合体が産生される。次に、標的分子に結合する複合体を単離して、以下に記述されるようにポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅する。
LPAPKNLVVSEVTEDSLRLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAINLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX7~12PLSAEFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、任意のアミノ酸であり、X8、X9、X10、X11及びX12は、任意のアミノ酸又は欠損である。
TenconのBC及びFGループの両方が無作為化されて、それぞれの位置でのアミノ酸の分布が厳密に制御されているTCL2ライブラリを構築した。表6は、TCL2ライブラリにおける所望のループ位置でのアミノ酸分布を示す。設計されたアミノ酸分布は2つの目的を有した。第一に、ライブラリを、Tencon結晶構造の解析及び/又はホモロジーモデリングに基づいて、Tenconのフォールディング及び安定性にとって構造的に重要となると予測される残基に向けて偏らせた。例えば、29番目の位置は、Tenconが折り畳まれた際に疎水性コアの中に埋もれることから、疎水性アミノ酸のサブセットのみとなるように固定した。第2の設計は、高親和性バインダーを効率よく生成するために、抗体の重鎖HCDR3に優先的に認められる残基の分布となるようにアミノ酸分布を偏らせることを含んだ(Birtalan et al.,J Mol Biol 377:1518~28,2008;Olson et al.,Protein Sci 16:476~84,2007)。この目標に向かって、表5の「設計された分布」は、以下の分布を指す:6%アラニン、6%アルギニン、3.9%アスパラギン、7.5%アスパラギン酸、2.5%グルタミン酸、1.5%グルタミン、15%グリシン、2.3%ヒスチジン、2.5%イソロイシン、5%ロイシン、1.5%リジン、2.5%フェニルアラニン、4%プロリン、10%セリン、4.5%トレオニン、4%トリプトファン、17.3%チロシン、及び4%バリン。この分布には、メチオニン、システイン、及び終止コドンが含まれない。
LPAPKNLVVSEVTEDSLRLSWX1X2X3X4X5X6X7X8SFLIQYQESEKVGEAINLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX9X10X11X12X13SX14X15LSAEFTT;式中、X1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X4は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X5は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X6は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X7は、Phe、Ile、Leu、Val又はTyrであり、X8は、Asp、Glu又はThrであり、X9は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X10は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X11は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X12は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X13は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X14は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X15は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValである。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVKGGHRSNPLSAIFTT
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWX1X2X3X4X5X6X7X8X9FDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX10X11X12X13X14X15X16X17X18X19SNPLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X10、X11、X12、X13、X14、X15及びX16は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W又はYであり、X7、X8、X9、X17、X18及びX19は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y又は欠損である。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12SNPLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W又はYであり、X8、X9、X10、X11及びX12は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y又は欠損である。
2m(5’)Tacプロモータに続く、FGループにおいて無作為化したコドンを除くTenconの完全な遺伝子配列からなる合成DNA分子のセットを作製した(配列番号:26~31)。FGループの無作為化において、システイン及びメチオニン以外の全てのアミノ酸は、同一の割合でコードされた。多様化した部位の長さは、FGループにおける7個、8個、9個、10個、11個又は12個のアミノ酸をコードするようになっている。それぞれに長さを変化させたサブライブラリを2μgのスケールで別々に合成してから、Sloning-FOR(配列番号:9)及びSloning-Rev(配列番号:10)のオリゴを用いたPCRで増幅した。
TCL7ライブラリは、無作為化したTenconのBC及びFGループを含むライブラリを提供する。このライブラリでは、6~9アミノ酸長のBCループを、無作為化した7~12アミノ酸長のFGループと組み合わせて混合した。タンパク質のN末端部分を上流にコードし、かつBCループが6個、7個、8個又は9個の無作為化したアミノ酸のいずれかで置換されるような残基VXを含む、Tencon遺伝子を導入するために、合成TenconフラグメントBC6、BC7、BC8及びBC9(配列番号:13~16)を作製した。L17A、N46V及びE83I変異(CEN5243)の発見に先立ってこれらのフラグメントを合成したが、これらの変異を、以下に記載する分子生物学の工程を用いて導入した。このフラグメントを、無作為化したFGループをコードするフラグメントと結合させるために、以下の工程を行った。
特定のライブラリ設計において無作為化させる残基を選択することにより、作製した相互作用表面の全体的な形状が決まる。BC、DE及びFGループが無作為化されたライブラリからマルトース結合タンパク質(MBP)と結合させるために選択したスキャフォールドタンパク質を収容するFN3ドメインのX線結晶構造解析を行うことにより、MBPの活性部位に適合する大きく湾曲した界面を有することが示された(Koide et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 104:6632~6637,2007)。対照的に、MBPと結合させるために選択したアンキリン反復スキャフォールドタンパク質は、遥かに平坦な相互作用表面を有し、MBPの外側表面(活性部位から離れた)に結合することを見出した(Binz et al.,Nat Biotechnol 22:575~582,2004)。これらの結果は、スキャフォールド分子の結合表面の形状(湾曲対平坦)が、標的タンパク質上のどの標的タンパク質又は特定エピトープがスキャフォールドに効果的に結合可能かについて決定し得ることを示唆している。タンパク質結合において、FN3ドメインを収容するタンパク質スキャフォールドの改変に関して公開された試みは、標的結合のための隣接したループを改変することに基づいており、そのため湾曲した結合表面を作製していた。このアプローチでは、このようなスキャフォールドが接触可能な標的及びエピトープの数が制限される場合がある。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFX1IX2YX3EX4X5X6X7GEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYX8VX9IX10GVKGGX11X12SX13PLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X10、X11、X12及びX13は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、C又はMである。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFX1IX2YX3EX4X5X6X7GEAIX8LX9VPGSERSYDLTGLKPGTEYX10VX11IX12GVKGGX13X14SX15PLX16AX17FTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X10、X11X12、X13、X14、X15、X16及びX17は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V Y又はWである。
アミノ酸分布を制御するために、Colibraライブラリ技術(Isogenica)を用いてTCL21ライブラリを作製した。アミノ酸分布を制御するために、Slonomics技術(Morphosys)を用いて、TCL19、TCL23及びTCL24の遺伝子フラグメントを作製した。冒頭の合成に続いてPCRを用いてそれぞれのライブラリを増幅し、その後、ループライブラリについて上記したとおり、CISディスプレイシステム(Odegrip et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 101:2806~2810,2004)を用いた選択に使用するために、RepA遺伝子にライゲートした。
プレートベース選択
CISディスプレイを用いて、TCL7、TCL9、TCL19及びTCL21ライブラリからPSMA結合FN3ドメインを選択した。インビトロ転写及び翻訳(ITT)のために、完全アミノ酸(0.1mM)、1X S30プレミックス成分、及びS30抽出液(15μL)(Promega)(総容積50μL)を用いて、ライブラリDNA(3μg)を30℃でインキュベートした。1時間後、ブロッキング溶液(375μL)(1X TBS、pH7.4、0.01% I-block(Life Technologies,#T2015)、100μg/mLニシン精子DNA)を添加し、反応液を氷上で15分間インキュベートした。抗ヒトPSMA抗体(Lifespan Bioscience,catalog#LC-C150527)をコートした96ウェルMaxisorbプレート上に固定化した、組換えタンパク質、チンパンジーPSMA(pan 229)若しくはカニクイザルPSMA(pan 230)、又はカニクイザルPSMA-Fc融合(pan 231)を用いて、ITT反応液をインキュベートした。非結合ライブラリメンバーを、TBST及びTBSで連続的に洗浄することによって除去した。洗浄後、85℃に10分間加熱することにより標的タンパク質からDNAを溶出させ、更なるパニングラウンドのためにPCRを用いて増幅させた。それぞれのラウンドにおいて、標的PSMAの濃度を400nMから100nMへと連続的に低下させて、洗浄のストリンジェンシーを高めることによって、高親和性バインダーを単離した。
FN3ドメインはまた、ビーズベースの捕捉配列を用いて選択した。ITT反応液を上述のように調製した後、ビオチン化組換えタンパク質(チンパンジーPSMA又はカニクイザルPSMA)を用いてインキュベートした。ビオチン化組換えタンパク質及び結合ライブラリメンバーを、ニュートラアビジン又はストレプトアビジンでコートした磁性ビーズ上に捕捉した。非結合ライブラリメンバーを、TBST及びTBSで連続的に洗浄することによって除去した。洗浄後、85℃に10分間加熱することにより標的タンパク質からDNAを溶出させ、更なるパニングラウンドのためにPCRを用いて増幅させた。それぞれのラウンドにおいて、標的PSMAの濃度を400nMから100nMへと連続的に低下させて、洗浄のストリンジェンシーを高めることによって、高親和性バインダーを単離した。
ビーズベース選択の5回目のラウンドにおける産物を、4ラウンドのオフレート選択に供した。ITT後、ビオチン化組換えチンパンジー又はカニクイザルタンパク質を用いて反応液をインキュベートした。タンパク質及び結合ライブラリメンバーを、ニュートラアビジン又はストレプトアビジンでコートした磁性ビーズ上に捕捉し、TBSTで広範囲にわたって洗浄した。結合複合体を、冷却した5μMの組換えPSMAタンパク質で1時間洗浄した。それから、ビーズに結合したITTをTBST及びTBSで広範囲にわたって洗浄し、その後溶出した。ビオチン化標的抗原の濃度を、25nM(ラウンド6及び7)から2.5nM(ラウンド8及び9)へと低下させた。ラウンド7及び9の選択産物を、発現及びスクリーニング用の改変pET15ベクターにサブクローニングした。
BCループ由来の23~30位及びFGループ由来の78~83位を無作為化させた、Morphosys(Munich、Germany)のSlonomics技術を用いて、クローン配列P229CR9P819-H11(配列番号:40)に基づいた親和性成熟ライブラリ(TCL25)を作製した。親アミノ酸(P229CR9P819-H11由来)をコードするヌクレオチドを、65%の標的頻度でそれぞれの無作為化した位置にドープすることにより、ライブラリにおける標的結合の維持を達成した。含有しないシステイン及びメチオニンを除外して、その他20個の天然アミノ酸全てを等しい確率でコードするコドンの組み合わせを含有するように、残り35%のヌクレオチドを設計した。表7にTCL25成熟ライブラリの設計を示す。表において、括弧内の数字は、それぞれの位置に対応するアミノ酸を含有するように設計されたライブラリ中の分子の割合を表す。このドーピングスキーム(14ヵ所の位置に、65%の親)により、親分子と比較してほとんどの場合3、4、5、6又は7つの変更を含む、理論上の分子分布が生じる。
ニュートラアビジンでコートしたプレートをStarting Block T20(Pierce)中で1時間ブロッキングし、その後、ビオチン化PSMA(パニングの際と同一の抗原を用いて)又は陰性コントロールで1時間コートした。プレートをTBSTでリンスし、希釈した溶解物をプレートに1時間添加した。更にリンスを行った後、HRPコンジュゲート抗FN3ドメイン抗体(PAB25)でウェルを1時間処理し、それからPOD(Roche)を用いてアッセイした。少なくとも10倍超のバックグラウンドでシグナルを有するFN3ドメインを、更なる解析用に選択した。
サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、PSMA結合FN3ドメインの凝集状態を決定した。各精製FN3ドメインのアリコート(10μL)をSuperdex 75 5/150カラム(GE Healthcare)に流速0.3mL/分でpH7.4のPBSを移動相として注入した。カラムからの溶出を、280nmの吸光度によってモニターした。野生型Tenconを、それぞれのランにおいてコントロールとして含めた。Agilent ChemStationソフトウェア(Rev.B.04.02)を用いて溶出特性を解析した。同一のランにおいて野生型タンパク質の溶出特性と類似した溶出特性を有するタンパク質のみを、更なるキャラクタリゼーション用として検討した。
生化学的結合ELISAで同定した、ユニークヒット由来の単離クローンを、96ウェルブロックプレート中の増殖用単一ヒットプレートと混合させ、クローンを1mLの培養液中(選択用にカナマイシンを補足したLB培地)、37℃で一晩振とうさせながら増殖させた。96ブロックプレート中でのタンパク質発現用として、カナマイシンを補足したTB培地(1mL)に、一晩培養した培養物(50μL)を播種し、OD600=0.6-1となるまで300rpmで連続振とうを行いつつ37℃で増殖させた。目的のODに到達次第、IPTGを1mMとなるように添加してタンパク質発現を誘導させ、プレートを終夜増殖用に、30℃(300rpm)に移した。一晩培養した培養物を遠心分離にかけて細胞を回収し、細菌ペレットを、使用できる状態になるまで-80℃で保存した。陽性コントロール及び陰性コントロールの両方を、複製用の全てのプレートに含ませた。
培養組織でコートした96ウェル黒色プレート(BD/Corning Catalog#353219)に、LNCaP FGC細胞(ATCC,Catalog#CRL-1740)を、アッセイ培地(5%ウシ胎児血清を補足したフェノールレッドフリーRPMI(Life Technologies Catalog#11835-030))内において細胞10,000個/ウェルの密度で蒔いた。細胞吸着用とするため、蒔いたプレートを、5% CO2、37℃で一晩インキュベートした。24時間後、CDCをアッセイ培地中で希釈(1:100、1:300、1:1000又は1:3000)し、LNCaP細胞へと直接添加した。それからLNCaP細胞を、5% CO2、37℃で66~72時間インキュベートした。CellTiter-Glo試薬(Promega,Catalog#G7571)を用いて、細胞毒性を評価した。100μLの調製試薬を、処理したウェルに直接添加し、穏やかに攪拌しながら10分間インキュベートし、光から保護した。SpectraMax M5プレートリーダーを用いて、蛍光を測定した。数値を未処理コントロールに正規化し、50%超の毒性が達成された場合、更なる解析用に選択した。
大規模発現及び精製
FN3ドメイン変異をコードする遺伝子配列をパニングにより発見し、T7プロモータ下で発現するか、あるいはDNA2.0により作製されるpET15bベクターにクローニングし、それから、T5プロモータ下で発現するpJexpress401ベクター(DNA2.0)にサブクローニングした。得られたプラスミドを、発現用の大腸菌BL21 Gold(Agilent)又はBL21DE3 Gold(Agilent)に形質転換した。単一コロニーを選択して、カナマイシンを補足したLuria Broth(Teknova)内で培養し、37℃、250RPMで18時間インキュベートした。カナマイシンを補足した1リットルのTerrific Broth(Teknova)を、これら継代培養から播種し、37℃で振とうしながら4時間培養した。600nmの吸収での吸光度が1.0に到達次第、1mMのIPTGを用いてタンパク質発現を誘導した。37℃、4時間で又は30℃、18時間でタンパク質を発現させた。6000gの遠心分離により細胞を回収し、精製するまで-20℃で保存した。凍結細胞ペレット(約15g~25g)を室温で30分間解凍し、0.2mg/mLの組換えリゾチーム(Sigma)を、細胞ペースト1gあたり5mLで補足したタンパク質抽出試薬BugBusterHT(EMD Millipore)中に懸濁させ、振とう器を用いて室温で1時間インキュベートした。74600g、25分間の遠心分離により、溶解液を透明にした。AKTA AVANTクロマトグラフィーシステムを用いて、上清を流速4mL/分で氷に挿したQiagen Ni-NTAカートリッジ(5mL)に添加した。その他全てのNi-NTAクロマトグラフィー工程を、流速5mL/分で行った。25.0mLの50mMトリス-HCL緩衝液(pH7.0、0.5M NaCl及び10mMイミダゾールを含む)(緩衝液A)を用いて、Ni-NTAカラムを平衡化した。添加後、カラムを100mLの緩衝液Aで洗浄し、続いて、100mLの50mMトリス-HCL緩衝液(pH7.0、10mMイミダゾール、1%CHAPS及び1%n-オクチル-β-D-グルコピラノシド界面活性剤、を含む)及び100mLの緩衝液Aで洗浄した。250mMのイミダゾールを補足した緩衝液Aを用いてタンパク質を溶出し、PBS(Gibco)を用いて平衡化した分取用ゲル濾過カラム、TSK Gel G3000SW 21.5×600mm(Tosoh)に添加した。AKTA-AVANTクロマトグラフィーシステムを用いて、PBS中、流速10mL/分、室温でゲル濾過クロマトグラフィーを行った。
キャピラリDSCを用いて熱安定性を測定した。それぞれのサンプルを、PBS(pH7.4)中に1mg/mLの濃度となるように希釈した。オートサンプラー(MicroCal,LLC)を備えたVP-DSC装置を使用して、これらサンプルの融解温度を測定した。サンプルを、10℃から95℃又は100℃まで毎分1℃の速度で加熱した。統合に用いるベースラインを算出するために、各サンプルスキャン間の緩衝液のみのスキャンを完了させた。データを、2つの状態のアンフォールディングモデルにフィッティングさせ、続いて緩衝液のみのシグナルを差し引いた。セルから取り出さずに各サンプルのスキャンを繰り返すことにより、熱変性の可逆性を測定した。
システイン-マレイミド間の化学反応(Brinkley,Bioconjugate Chemistry 3:2~13,1992)を介して、あるいは上記のソルターゼ反応を用いて、FN3ドメインをvc-MMAFにコンジュゲートした。LNCaP、VCAP、MDA-PC-2B及びPC3細胞における、FN3ドメイン-vcMMAFコンジュゲートの細胞傷害性をインビトロで評価した。96ウェル黒色プレートで細胞を24時間培養し、その後、異なる量のFN3ドメイン-vcMMAFコンジュゲートで処理した。FN3ドメイン-薬物コンジュゲート(FDDC)で、細胞を66~72時間インキュベートした。上述したように、CellTiterGloを用いて毒性を評価した。蛍光値をエクセルにインポートし、そこから蛍光値を、グラフ解析用のPrismへとコピー及びペーストした。X=Log(x)を用いてデータを変換してから、非線形回帰を用いて解析し、IC50を測定するために3パラメータモデルを適用した。
システインスキャニング
タンパク質中の種々の位置に導入されたシステイン残基を有する、抗PSMA FN3ドメイン(P233FR9_10)をコードする遺伝子をDNA2.0から入手し、上記で説明したように、タンパク質を発現及び精製するのに用いた。上記のとおり、熱安定性(vcMMAFコンジュゲートの有無両方の場合)及びLNCaP細胞傷害性について、得られたFN3ドメインを評価した。結果は、表14にまとめられている。
62位にシステインを含むように遺伝子操作した、標的抗原に特異的結合を示さないFN3ドメインを、DOTAにコンジュゲートし、その後、IsoTherapeutics Group,LLC(Angleton,TX)にてジルコニウム-89放射性同位体を結合させた。去勢雄NSGマウス(Jackson laboratories)に1.5%イソフルラン麻酔を行い、Siemens Inveon microPET/CTでイメージングを行った。マウスに、約0.2mCiの[89Zr]FN3ドメイン(配列番号:51)を尾静脈から静注することにより投与し(冷却したFN3ドメインを最大1mg/kgの投与量で)、最初の60分間にわたり連続的にイメージングを行い、その後、FN3ドメインの注入から3、6及び24時間後にイメージングを行った。
Hisタグを付加したP233FR9-H10 FN3ドメイン(本明細書ではH10 FN3ドメインと呼ぶ)を大腸菌内で発現させ、親和性クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。dPBS(pH7.2)中にFN3ドメインを加えた。
PSMAの結合又はFN3ドメインのフォールディングを阻害させずに小分子(毒性搭載物)をコンジュゲートさせるため、結合部位の外側にある種々のH10 FN3ドメイン残基を改変することができる。C末端(Hisタグの後ろ)及び位置R11、E53及びK62に、システインを既に配置し搭載物にコンジュゲートした。これら変異の全ては、同様に強力な細胞傷害性を示した。加えて、BCループ内の残基T22、D25及びA26、末端残基N6、並びにDEループ内のS52は、変異誘発に続く化学的コンジュゲートのための潜在的に良好な部位である(図5)。溶媒に曝されたこれらの残基は、FN3ドメイン/PSMA界面から離れて構造的に柔軟な領域に配置される。
H10 FN3ドメインは、搭載物(毒性小分子、核酸など)をFN3ドメイン/PSMA複合体の内部移行により前立腺がん細胞へと送達する際の標的候補である。更に、H10 FN3ドメインは、多重特異性フォーマットの場合、免疫細胞を前立腺がん細胞へと再指向させる際の候補である。
選択抗PSMA FN3ドメインを更に改変し、親FN3ドメインの特性を向上させた。それから、上記のライブラリを用いてPSMAに結合するFN3ドメインを作製し、PSMAへの結合性を試験した。
本実施例は、蛍光染料にコンジュゲートした抗PSMA FN3ドメインを用いた、細胞上に存在するPSMAの検出について示す。アミノ酸53に遊離システインを有する、C末端にHisタグを付加した抗PSMA FN3ドメインP233FR9_H10(配列番号:49)を、R-フィコエリスリン(PE)(Prozyme catalog#PB31)にコンジュゲートした。スルホ-SMCC(Pierce catalog#22122)を用いてPEを60分間活性化させ、Sephadex G25及びPBS/EDTA緩衝液を用いたゲル濾過クロマトグラフィーにより、活性化させたPEを遊離スルホ-SMCCから分離した。TCEP(Sigma,cat.#646547)を用いて、FN3ドメインを30分間還元した。Sephadex G25及びPBS/EDTA緩衝液を用いたゲル濾過クロマトグラフィーにより、還元したFN3ドメインを遊離TCEPから分離した。活性化させたPEを還元したFN3ドメインに90分間共有結合させ、続いて、N-エチルマレイミド(Sigma catalog#04260)を用いて20分間反応を停止させた。AKTA explorer FPLC(General Electric)に取り付けたTosoh TSKgel G3000SWカラム(100mMリン酸ナトリウム、100mM硫酸ナトリウム、0.05%アジ化ナトリウム、pH6.5)を用いたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により、「PEコンジュゲートFN3ドメイン」を精製した。
標準的な細胞培養法を用いて、前立腺細胞株を回収した。PEコンジュゲートFN3ドメインを含む0.1mLのPBS(1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有)中で、細胞(約30,000)を20分間染色した。Biolegend(クローンLNI-17 catalog # 342504)の抗PSMA抗体-PEコンジュゲートを、陽性コントロールとして用いた。インキュベート後、PBS/BSA緩衝液(3mL)を加え、非結合PEコンジュゲートを遠心分離(800g、5分間)により除去した。上清を吸引し、PBS/BSA(0.3mL)中に細胞を再懸濁させた。サンプルをFACSCalibur(BD Biosciences)で解析した。それぞれの細胞株におけるPSMA染色の平均蛍光強度(MFI)を測定し、抗PSMA抗体のMFIと比較した。MFIは、PSMA高発現細胞株由来の高いMFIを有するPSMAの発現レベルと直接関連している。図6は、抗PSMA抗体-PEのMFI値と比較した、抗PSMA PEコンジュゲートFN3ドメインで検出された異なる細胞株におけるMFI値を示す。
CELLSEARCHアッセイで抗PSMA PEコンジュゲートFN3ドメインを試験し、7.5mLの血液中の循環腫瘍細胞(CTC)を検出し数えることにより、上記の結果について更に確認した。CELLSEARCHシステム(Janssen Diagnostics,Raritan,NJ,USA)を用いた循環腫瘍細胞の計数は、製造業者のプロトコル及びトレーニングに従い行った。CellSearchアッセイでは、捕捉用に、磁性粒子(強磁性流体)にコンジュゲートした抗EpCAMを用い、またCTCの可視化用に、フルオレセインにコンジュゲートしたサイトケラチン(8、18及び19)に特異的な抗サイトケラチンを用いる。CELLSEARCHアッセイでは、サンプル調製用にAutoPrepを用い、解析用にCELLTRACKS Analyzer II(登録商標)(CTA II)を用いる。CTA IIは4色の半自動蛍光顕微鏡であり、CTCを同定して数えるために3色を用いる。CTA IIの4番目の色は、別の目的マーカーを有するCTCの表現型に用いることができる。本実施例では、組織培養した腫瘍細胞を正常血液にスパイクし、血液中のCTCをミミックした。約500個の腫瘍細胞(LNCaP、22Rv1、PC3又はSKBR3細胞)を、CellSaveチューブ(Janssen Diagnostics)に採取した正常ドナーの血液(7.5mL)にスパイクした。PSMA陰性細胞株として、乳がん細胞株(SKBR3)もまた用いた。CELLSEARCH CXCキット、及びマーカーとしての抗PSMA PEコンジュゲートFN3ドメインを用いたAutoPrepでサンプルを処理した。AutoPrepサンプル調製システムでは、抗EpCAM強磁性流体を用いて腫瘍細胞を捕捉することにより、腫瘍細胞を濃縮する。有核細胞を同定するために、CTCを濃縮したサンプルを核酸染料(DAPI)で染色し、腫瘍細胞を同定するために、抗サイトケラチン抗体をフルオレセインイソチオシアネート(FITC)にコンジュゲートし、また白血球を同定するために、抗白血球抗体をアロフィコシアニン(APC)にコンジュゲートした。サンプルを最終容量0.32mLに処理してから、サンプルチャンバ、更にはMagNest(登録商標)細胞提示デバイスの内部へと移した。MagNest(登録商標)デバイスは、CELLTRACKS Analyzer II(登録商標)で解析するための磁気的に標識した細胞を提供する。CTA IIを用いてサンプルを解析しCTCを計数して、CTC上のPSMAを検出した。解析装置は自動的にサンプルを解析し、確認用のサムネイル画像で、DAPI及びサイトケラチンに対して陽性を示す候補腫瘍細胞を提示する。抗PSMA PEコンジュゲートFN3ドメインで染色した腫瘍細胞のCELLSEARCHアッセイでの結果を、図7に示す。
SP34 Fabの結晶構造を、2.1Å解像度で決定した。完全なアミノ酸配列が明らかにされ、SP34 mAbが得られる可能性のあるマウス生殖細胞系が特定された。構造を用いてヒトフレームワーク適合を誘導した。
SP34 mAbであるマウスIgG3/ラムダアイソタイプを、BD Biosciences Pharmingen(San Diego,CA)(Cat.No.556611)から購入した。技術データシートに従って、同アイソタイプを、親和性クロマトグラフィーにより組織培養上清から精製し、4℃で保存した。Fabフラグメントを、mAb(Pierce,Cat # 44985,Thermofisher)のパパイン消化により生成し、Nab Protein A Plus Spinカラム(Pierce,Cat#44985,Thermofisher)を使用し、製造業者のプロトコルに従って、Fcから分離した。Fabを、20mM MES、pH6.5(緩衝液A)で平衡化したMonoSカラム(GE Healthcare)で更に精製した。緩衝液Aで、50カラム体積において、1M NaClの13~28%グラジエントで溶出を行った。主なピークに対応する画分をプールし、9.2mg/mLに濃縮し、結晶化に使用した。
Oryx4ロボット(Douglas Instruments)及びMosquitoロボット(TTP Labtech)を用いた蒸気拡散法により、20℃で結晶化を行った。実験は、96ウェルCorning 3550プレートにおいて、シッティングドロップ形式で、等しい体積のタンパク質及びリザーバ溶液で構成された。初期スクリーニングは、PEGキット(Qiagen)、並びに自社製スクリーンIH1及びIH2を用いて行った。IH2スクリーンでの初期スクリーニング後に得られたFabシードを用いたMMS最適化により、種々の条件下における多数の結晶を作製した。X線解析に用いるFab結晶を、12% PEG 3350、0.2M K/Na酒石酸(pH7.4)、3%イソプロパノール、及び3%ジオキサン(緩衝液なし)から得た。結晶データを表17に示す。
X線データ収集のために、1つの結晶を、20%グリセロールを補足した母液中に数秒間浸し、液体窒素中で瞬間冷凍した。回折データを、Advanced Photon Source(Argonne,IL)IMCAビームラインで、Pilatus CCD検出器を使用して収集した。0.5°の像毎に0.5秒露光で180°の結晶回転にわたり回折強度を検出し、XDSプログラムを用いて処理した[Kabsch W.2010.XDS.Acta Crystallogr.D66:125~132.]。X線データの統計値を表17に示す。
結晶内において、Fab分子は、一方のFabのCDRがもう一方の重鎖のC末端部分と結合するように頭尾結合で束ねられている。C末端は、VLとVHとの間にある深い凹部にデッドエンド方式で収まる。S230の末端カルボキシル基は、VHのN35及びR50並びにVLのW98と水素結合を形成する。これにより、余分な残基のための空間が残らず、mAbのパパイン開裂がヒンジ領域のS230とT231との間で生じたことを示す。
本発明の構造中のCDRコンフォメーション、及び上記のC末端認識様式により、抗原結合に最も関与しやすい残基の選択が可能となる。それら残基としては、以下のものが挙げられる。
CDR-L1:Y34、CDR-L2:なし、CDR-L3:W93、
CDR-H1:T31、Y32及びA33、CDR-H2:R50、R52、Y55及びN56、並びに、CDR-H3:N103、G105、S107、Y108及びS110。
抗CD3マウス抗体SP34を、ヒトフレームワーク適合法(Fransson,et al,JMB,2010)によりヒト化した。4種類の重鎖を、3種類の異なる軽鎖と組み合わせて、12個のヒト化変異体を生成した。
ヒト生殖細胞系の選択
ヒトフレームワーク適合(HFA)法[16]を用いてSP34をヒト化した。4つのヒト重v領域及び3つの軽v領域配列のマトリクスを、試験のために選択した。ヒト生殖細胞系の選択は、フレームワーク領域(FR)における、SP34に対する全体的な配列類似性のみに基づいた。CDR配列も、その長さ又は標準構造も、この選択には考慮しなかった。
SP34の結晶構造を基準として、HFA変異体モデルを構築した。モデルにより、VL内の、電位が一致しないいくつかのFR位置が明らかとなり、最も顕著な位置は、Val38、Gly48及びGly51である(図9)。CDR-H3のコンフォメーションを維持させるために、マウス残基は、3つの位置(aka「逆突然変異」)全てにおいて保持される必要がある。これら突然変異を、成熟計画に加えた。
HFAマトリクスは、4つのVH変異体及び3つのVL変異体から構成される(図10)。HFAの目的のために、AbM CDR定義を用いる(短いCDR-H2、長いCDR-L1)。
CD3H141(配列番号:163):マウスCDR+Gly49Alaを有するIGHV3-72*01
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS
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EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNGYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS
CD3L63(配列番号:167):マウスCDR+F38V、A48G、Y51G、W59Gを有するIGLV7-46*01
QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCRSSTGAVTTSNYANWVQQLPGTAPKGLIGGTNKRAPGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL
(全て、L234A、L235A、及びF405Lを含有するIgG1-AA Fcにより調製)
抗CD3抗体の得られたパネルを、初代ヒトT細胞上の細胞表面CD3εに対する結合性について試験した。この試験を行うために、ポリクローナル抗ヒト二次抗体を使用して、発現上清からの抗体の結合を可視化し、フローサイトメトリーにより分析した。簡潔に、細胞表面CD3εに対する抗CD3抗体の結合性を、陰性選択により精製された初代ヒトTリンパ球(Biological Specialty,Colmar,USA)を使用するフローサイトメトリーにより評価した。発現上清又は精製抗体をそれぞれ培地又はFACS緩衝液(BD BioSciences)中において10μg/mLに正規化した。2×105個の細胞を、96ウェル丸底プレート(CoStar)のウェルに、標識化のためにアリコートした。発現上清中の抗体を、細胞に加え、4℃で45分間インキュベートした。1300rpmで3分間の遠心分離及び上清の除去後、50μLの抗ヒトIgG(H+L)Alexa Fluor 647二次抗体(Life technologies Inc.)を、終濃度10μg/mLで、4℃において、直接光を避けて、細胞と共に30分間インキュベートした。続けて、洗浄し、30μLのFACs緩衝液(BD BioSciences)中に再懸濁させた。サンプル収集を、ForeCytソフトウェアを使用するIntellicyt HTFCシステムにおいて行った。結合分析の前に、緑色又は赤色のfixable live/dead染料(Life Technologies Inc.)と、前方/側方散乱面積及び高さパラメータをそれぞれ使用して、生きた単一の細胞をゲーティングした。平均蛍光強度値を使用して、GraphPad Prism version 5においてグラフ化した。
結合性分析により、ヒト化抗CD3ヒットのパネルが、ヒト及びカニクイザルT細胞に対する結合可能性の範囲を示したことが証明された。CD3ε架橋を介して活性化を誘引する各変異体の能力を調査するために、初代T細胞を、ビーズコンジュゲート抗体の存在下において、一晩培養した。翌日、細胞を回収し、抗CD69抗体で標識し、活性化を測定した(図13)。ヒト化抗CD3抗体を、プロテインAコート磁性ビーズ(SpheroTech,Lake forest,USA)に、10μg/mLでの抗体と一晩インキュベートすることにより結合させた。翌日、2×105個の初代ヒトT細胞を、丸底細胞培養プレートに3連で播種し、2×105個のコートビーズを加えた。37℃で一晩培養した後、細胞を回収し、抗CD69 Alexa Fluor 488抗体(クローンFN50、Biolegend)で標識して、この活性化マーカーの上方制御を評価した。サンプルの収集及び分析を、結合性について上記されたように行った。複数の陰性コントロールをランした。同コントロールには、T細胞単独、T細胞と非コートビーズ、及びT細胞とアイソタイプコントロール(CD3B94)コートビーズが挙げられる。これらは全て、非染色T細胞と比較して、同様の平均蛍光強度値を示した。このことは、バックグラウンドがこのアッセイにおいて低かったことを示している。複数の陽性コントロールを、比較のためにランした。同コントロールには、OKT3(米国特許第5929212号)及び市販のSP34-2抗体が挙げられる。
CD3 mAbアーム(FN3ドメイン融合があるもの及びないもの)と、インビトロFabアーム交換(国際公開第2011/131746号に記載)での単特異性PSMA Fn3ドメインFC融合とを組み合わせることにより、二重特異性のPSMA×CD3多重特異性抗原結合分子を作製した。CD3抗原及びPSMA抗原に結合する二重特異性の単離された多重特異性抗原結合分子を作製するために、抗CD3 mAbを複数の方向に有する融合タンパク質としての抗PSMA FN3ドメイン(P233FR9-H10、配列番号:41)を作製し、細胞傷害性T細胞を活性化させてPSMA発現細胞株へと向けさせるこれらの分子の能力に関して、かかる方向の効果を評価した。
単特異性CD3抗体の1つであるCDB146を、Fc領域内にFc置換S228P、F234A、L235A、F405L及びR409K(番号付けは、EUインデックスに従う)を有するIgG4として発現させた。HEK293細胞に対して一過性トランスフェクションを行うことにより、単特異性抗体を作製した。
一価のCD3相互作用又は二価のCD3相互作用のいずれか一方を生じさせる構築物を設計した。一価のCD3相互作用としては、B219(配列番号:170及び171)×CW5(配列番号:172)、B219(配列番号:170及び171)×CW6(配列番号:173)及びB221(配列番号:170及び174)×CW5(配列番号:172)があり、二価のCD3相互作用としては、B221(配列番号:170及び174)がある。同様に、一価のPSMA相互作用を生じさせることが可能な分子:B219(配列番号:170及び171)×CW6(配列番号:173)及びB219(配列番号:170及び171)×CW5(配列番号:172)、又は二価のPSMA相互作用を生じさせることが可能な分子:B221(配列番号:170及び174)及びB221(配列番号:170及び175)×CW5(配列番号:172)を設計した。最後のバリエーションは重鎖に関連するFN3ドメインの位置であり、N末端及びC末端の両方を有する融合を作製した。全ての分子において、A(GGGGS)2リンカー(配列番号:175)を、P233FR9-H10と重鎖定常領域との間に導入した。CD3抗原及びPSMA抗原に結合する設計した単離された多重特異性抗原結合分子の略図を図16に示す。
24時間の標準的なクロム放出アッセイを用いて、PSMA陽性LNCAP腫瘍標的(ATCC CRL-1740)を殺傷する機能を有するCD3抗原及びPSMA抗原に結合する、単離された多重特異性抗原結合分子を決定した。1μg/mLのOKT3(米国特許第5929212号)及び20U/mLのIL2(Peprotech Cat#200-02)を用いて、正常ドナーの凍結汎T細胞(All Cells Cat#PB900-1F)を12~24時間で予め活性化させた。その後T細胞を洗浄してから、クロムで標識したRPMI(Perkin-Elmer,Cat#NEZ030S001MC)中、エフェクター:標的比率5:1でLNCAP腫瘍標的細胞と共培養した。投与量最大時のウェル内終濃度が10μg/mLとなるように、CD3抗原及びPSMA抗原に結合する単離された多重特異性抗原結合分子を添加した。その後、1:20希釈溶液を用いた7点の滴定曲線を作製し、18~24時間インキュベートした。培養液の上清を回収し、ガンマカウンターの測定値を読んだ。標的細胞からのクロムの自然放出を制御するために、標的を培地だけで培養してから、上清を回収した。Trition-X-100を添加して全標的を溶解させ、最大放出を測定した。ガンマカウンターを用いて1分あたりのカウントを収集し、次式を用いて%細胞傷害性を測定した。全てのサンプルに対して3回行った。
雄NSGマウスに播種したヒトドナーの末梢血単核球(PBMC)を用いたHEK293-PSMAヒト異種移植片の腫瘍化抑制(予防モデル)により、B219×CW6の効果を評価した(NOD.Cg-Prkdcscid IL2rgtmlWjl/SzJ,Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)。腫瘍細胞移植の7日前(-7日目)に、外側尾静脈から、1×107個のヒトPBMCをマウスに静注(iv)した。0日目に、1×107個のHEK293-PSMA細胞をマウスの右後脇腹に皮下(sc)移植した。腫瘍移植の初日に、0.004mg/kg、0.04mg/kg、0.4mg/kg(25gマウスあたり、それぞれ0.1μg、1μg及び10μgに相当)でPBS(リン酸緩衝食塩水)コントロール及びB219×CW6を静注投与し、1日おきから2日おきに、0日目、3日目、5日目、7日目及び10日目にトータルで5回の投与を行った。
以下の態様を包含し得る。
[1] a.FN3ドメインと、
b.軽鎖(LC)と、
c.重鎖(HC)と、を含む、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子であって、
前記FN3ドメインは、ヒトPSMAに特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、前記HCと前記LCとの対は、CD3に免疫特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[2] 前記PSMAは、配列番号:144を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[3] 前記PSMAは、配列番号:144である、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[4] 前記FN3ドメインは、カニクイザルPSMA又はチンパンジーPSMAと交差反応する、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[5] カニクイザルPSMAは、配列番号:32を含む、上記[4]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[6] 前記チンパンジーPSMAは、配列番号:33を含む、上記[4]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[7] a)前記FN3ドメインは、配列番号:1のTencon配列又は配列番号:4のTencon27配列に基づき、前記配列番号:1又は配列番号:4は、残基位置11、14、17、37、46、73及び/又は86において置換を任意選択的に有する、又は、
b)前記FN3ドメインは、配列番号:2、3、5、6、7又は8の配列を含むライブラリから単離されている、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[8] 前記FN3ドメインは、配列番号:1の残基位置6、11、22、25、26、52、53、62に対応する少なくとも1つの残基位置において、又はC末端において、システイン残基を有する、上記[1]~[7]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[9] 前記CD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプを含む、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[10] 前記CD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントは、IgG4アイソタイプを含む、上記[9]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[11] 前記FN3ドメインは、ヒトPSMA酵素活性を阻害する、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[12] 前記FN3ドメインは、配列番号:41を含む、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[13] 前記FN3ドメインは、配列番号:41である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[14] 前記FN3ドメインは、ヒトPSMAのエピトープKKSPSPEFSGMPRISK(配列番号:159)及びNWETNKF(配列番号:160)に結合する、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[15] 前記FN3ドメインは、配列番号:41のアミノ酸配列と少なくとも89%同一であるか、又は前記配列番号:41のアミノ酸配列と比較すると、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11カ所の置換を有する、アミノ酸配列を含む、上記[1]~[15]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[16] 前記FN3ドメインのN末端においてメチオニンを更に含む、上記[1]~[16]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[17] 前記FN3ドメインは、
a.配列番号:40のアミノ酸配列、
b.配列番号:35のアミノ酸配列、
c.配列番号:36のアミノ酸配列、
d.配列番号:37のアミノ酸配列、
e.配列番号:38のアミノ酸配列、
f.配列番号:39のアミノ酸配列、
g.配列番号:46のアミノ酸配列、
h.配列番号:45のアミノ酸配列、
i.配列番号:41のアミノ酸配列、
j.配列番号:44のアミノ酸配列、
k.配列番号:42のアミノ酸配列、又は、
l.配列番号:43のアミノ酸配列、を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[18] 前記FN3ドメインは、
a.配列番号:47のアミノ酸配列、
b.配列番号:51のアミノ酸配列、
c.配列番号:50のアミノ酸配列、又は、
d.配列番号:49のアミノ酸配列、を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[19] 前記FN3ドメインは、
a.配列番号:75のアミノ酸配列、
b.配列番号:76のアミノ酸配列、
c.配列番号:77のアミノ酸配列、
d.配列番号:78のアミノ酸配列、
e.配列番号:79のアミノ酸配列、
f.配列番号:80のアミノ酸配列、
g.配列番号:81のアミノ酸配列、
h.配列番号:82のアミノ酸配列、
i.配列番号:83のアミノ酸配列、
j.配列番号:84のアミノ酸配列、
k.配列番号:85のアミノ酸配列、
l.配列番号:88のアミノ酸配列、
m.配列番号:87のアミノ酸配列、
n.配列番号:88のアミノ酸配列、
o.配列番号:89のアミノ酸配列、
p.配列番号:90のアミノ酸配列、
q.配列番号:91のアミノ酸配列、
r.配列番号:92のアミノ酸配列、
s.配列番号:93のアミノ酸配列、
t.配列番号:94のアミノ酸配列、
u.配列番号:95のアミノ酸配列、
v.配列番号:96のアミノ酸配列、
w.配列番号:97のアミノ酸配列、
x.配列番号:98のアミノ酸配列、
y.配列番号:99のアミノ酸配列、
z.配列番号:100のアミノ酸配列、
aa.配列番号:101のアミノ酸配列、
bb.配列番号:102のアミノ酸配列、
cc.配列番号:103のアミノ酸配列、
dd.配列番号:104のアミノ酸配列、
ee.配列番号:105のアミノ酸配列、
ff.配列番号:106のアミノ酸配列、
gg.配列番号:107のアミノ酸配列、
hh.配列番号:108のアミノ酸配列、
ii.配列番号:109のアミノ酸配列、
jj.配列番号:110のアミノ酸配列、
kk.配列番号:111のアミノ酸配列、
ll.配列番号:112のアミノ酸配列、
mm.配列番号:113のアミノ酸配列、
nn.配列番号:114のアミノ酸配列、
oo.配列番号:115のアミノ酸配列、
pp.配列番号:116のアミノ酸配列、
qq.配列番号:117のアミノ酸配列、
rr.配列番号:118のアミノ酸配列、
ss.配列番号:119のアミノ酸配列、
tt.配列番号:120のアミノ酸配列、
uu.配列番号:121のアミノ酸配列、
vv.配列番号:122のアミノ酸配列、
ww.配列番号:123のアミノ酸配列、
xx.配列番号:124のアミノ酸配列、
yy.配列番号:125のアミノ酸配列、
zz.配列番号:126のアミノ酸配列、
aaa.配列番号:127のアミノ酸配列、
bbb.配列番号:128のアミノ酸配列、
ccc.配列番号:129のアミノ酸配列、
ddd.配列番号:130のアミノ酸配列、
eee.配列番号:131のアミノ酸配列、
fff.配列番号:132のアミノ酸配列、
ggg.配列番号:133のアミノ酸配列、
hhh.配列番号:134のアミノ酸配列、
iii.配列番号:135のアミノ酸配列、
jjj.配列番号:136のアミノ酸配列、
kkk.配列番号:137のアミノ酸配列、
lll.配列番号:138のアミノ酸配列、
mmm.配列番号:139のアミノ酸配列、又は、
nnn.配列番号:140のアミノ酸配列、を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[20] 前記LCは、
a.配列番号:167のアミノ酸配列、
b.配列番号:168のアミノ酸配列、又は、
c.配列番号:169のアミノ酸配列、を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[21] 前記HCは、
a.配列番号:163のアミノ酸配列、
b.配列番号:164のアミノ酸配列、
c.配列番号:165のアミノ酸配列、又は、
d.配列番号:166のアミノ酸配列、を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[22] a.前記HCは、配列番号:163のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号:167のアミノ酸配列を含む、
b.HCは、前記配列番号:163のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号:168のアミノ酸配列を含む、
c.HCは、前記配列番号:163のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号:169のアミノ酸配列を含む、
d.HCは、配列番号:164のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:167のアミノ酸配列を含む、
e.HCは、前記配列番号:164のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:168のアミノ酸配列を含む、
g.HCは、前記配列番号:164のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:169のアミノ酸配列を含む、
h.HCは、配列番号:165のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:167のアミノ酸配列を含む、
i.HCは、前記配列番号:165のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:168のアミノ酸配列を含む、
j.HCは、前記配列番号:165のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:169のアミノ酸配列を含む、
k.HCは、配列番号:166のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:167のアミノ酸配列を含む、
l.HCは、前記配列番号:166のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:168のアミノ酸配列を含む、
f.HCは、前記配列番号:166のアミノ酸配列を含み、前記LCは、前記配列番号:169のアミノ酸配列を含む、又は、
g.HCは、配列番号:171のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号:170のアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[23] PSMA過剰発現がんを有する対象を治療するための方法であって、
治療的に有効な量の、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを、前記対象に、前記がんを治療するのに十分な時間投与することを含む、方法。
[24] それを必要とする対象においてPSMA過剰発現がん細胞の成長又は増殖を阻害するための方法であって、
治療的に有効な量の、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを、前記対象に投与することを含む、方法。
[25] それを必要とする対象においてT細胞をPSMA過剰発現がん細胞へと再指向させる方法であって、
治療的に有効な量の、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントを、前記対象に投与することを含む、方法。
[26] 前記がんは、固体腫瘍である、上記[23]、[24]又は[25]に記載の方法。
[27] 前記がんは、血管新生疾患である、上記[23]、[24]又は[25]に記載の方法。
[28] 前記がんは、前立腺がん、結腸直腸がん、胃がん、腎明細胞がん、膀胱がん、肺がん、扁平上皮がん、神経膠腫、乳がん又は腎がんである、上記[23]、[24]又は[25]に記載の方法。
[29] 前記がんは、前立腺がんである、上記[27]に記載の方法。
[30] 第2の治療剤を投与することを更に含む、上記[23]、[24]又は[25]に記載の方法。
[31] 前記第2の治療剤は、化学療法剤又は標的化抗がん治療である、上記[30]に記載の方法。
[32] 前記化学療法剤又は標的化抗がん治療は、アビラテロンアセテート(ザイティガ)、ビカルタミド、カバジタキセル、カソデックス(ビカルタミド)、デガレリクス、ドセタキセル、エンザルタミド、ゴセレリンアセテート、ジェブタナ(カバジタキセル)、ロイプロリドアセテート、リュープロン(ロイプロリドアセテート)、リュープロンデポ(ロイプロリドアセテート)、リュープロンデポ-3ヵ月(ロイプロリドアセテート)、リュープロンデポ-4ヵ月(ロイプロリドアセテート)、リュープロンデポ-ペッド(ロイプロリドアセテート)、ミトキサントロン塩酸塩、プレドニゾン、プロベンジ(シプリューセル-T)、二塩化ラジウム223、シプリューセル-T、タキソテール(ドセタキセル)、Viadur(ロイプロリドアセテート)、ゾーフィゴ(二塩化ラジウム223)、イクスタンジ(エンザルタミド)又はゾラデックス(ゴセレリンアセテート)である、上記[31]に記載の方法。
[33] 前記第2の治療剤は、前記単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと同時に、連続的に又は別々に、前記対象に投与される、上記[30]~[32]のいずれか一項に記載の方法。
[34] 上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[35] 上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと、同分子又はフラグメントのための包装と、を含む、キット。
[36] a.重鎖と、
b.FN3ドメインと、
c.リンカーと、を含む、融合タンパク質。
[37] 前記重鎖Fc領域は、IgG4 PAAである、上記[36]に記載の融合タンパク質。
[38] a.Fc領域と、
b.FN3ドメインと、
c.リンカーと、を含む、融合タンパク質。
[40] 前記リンカー及びFN3ドメインは、前記Fc領域のアミノ末端に連結されている、上記[38]に記載の融合タンパク質。
[41] 前記リンカー及びFN3ドメインは、前記Fc領域のカルボキシル末端に連結されている、上記[38]に記載の融合タンパク質。
[42] 前記リンカーは、配列番号:175のアミノ酸配列を含む、上記[36]~[41]のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
[43] 前記重鎖は、配列番号:171のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号:170のアミノ酸配列を含み、FN3ドメインは、配列番号:172のアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[44] 前記重鎖は、配列番号:171のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号:170のアミノ酸配列を含み、FN3ドメインは、配列番号:173のアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[45] 前記重鎖は、配列番号:174のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号:170のアミノ酸配列を含み、FN3ドメインは、配列番号:173のアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
[46] 上記[43]~[45]のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
[47] 上記[36]~[42]のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、単離された合成ポリヌクレオチド。
配列番号:1=オリジナルのTencon配列
LPAPKNLVVSEVTEDSLRLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAINLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVKGGHRSNPLSAEFTT
LPAPKNLVVSEVTEDSLRLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAINLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGV(X)7-12PLSAEFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は、任意のアミノ酸であり、X8、X9、X10、X11及びX12は、任意のアミノ酸又は欠損である。
LPAPKNLVVSEVTEDSLRLSWX1X2X3X4X5X6X7X8SFLIQYQESEKVGEAINLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX9X10X11X12X13SX14X15LSAEFTT;式中、X1は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X3は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X4は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X5は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X6は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X7は、Phe、Ile、Leu、Val又はTyrであり、X8は、Asp、Glu又はThrであり、X9は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X10は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X11は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X12は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X13は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X14は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValであり、X15は、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr又はValである。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVKGGHRSNPLSAIFTT
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWX1X2X3X4X5X6X7X8X9FDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX10X11X12X13X14X15X16X17X18X19SNPLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X10、X11、X12、X13、X14、X15及びX16は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W又はYであり、X7、X8、X9、X17、X18及びX19は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y又は欠損である。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12SNPLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W又はYであり、X8、X9、X10、X11及びX12は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y又は欠損である。
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFX1IX2YX3EX4X5X6X7GEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYX8VX9IX10GVKGGX11X12SX13PLSAIFTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12及びX13は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W又はYである。
TCL24ライブラリ(配列番号:8)
LPAPKNLVVSRVTEDSARLSWTAPDAAFDSFX1IX2YX3EX4X5X6X7GEAIX8LX9VPGSERSYDLTGLKPGTEYX10VX11IX12GVKGGX13X14SX15PLX16AX17FTT;式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16及びX17は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y又はWである。
GTGACACGGCGGTTAGAAC
GCCTTTGGGAAGCTTCTAAG
CGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATAC
CATGATTACGCCAAGCTCAGAA
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTGAAGTTACCGAAGACTCTCTGCGTCTGTCTTGGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTTYGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCAACCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTCTTAGAAGCTTCCCAAAGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTGAAGTTACCGAAGACTCTCTGCGTCTGTCTTGGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTTYGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCAACCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTCTTAGAAGCTTCCCAAAGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTGAAGTTACCGAAGACTCTCTGCGTCTGTCTTGGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTTYGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCAACCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTCTTAGAAGCTTCCCAAAGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTGAAGTTACCGAAGACTCTCTGCGTCTGTCTTGGNNNNNNNNNNNNNNNNNNTTYGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCAACCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTCTTAGAAGCTTCCCAAAGGC
CGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTG
CGG CGG TTA GAA CGC GGC TAC AAT TAA TAC
CCA AGA CAG ACG GGC AGA GTC TTC GGT AAC GCG AGA AAC AAC CAG GTT TTT CGG CGC CGG CAG CAT GGT AGA TCC TGT TTC
CCG AAG ACT CTG CCC GTC TGT CTT GG
CAG TGG TCT CAC GGA TTC CTG GTA CTG GAT CAG GAA AGA GTC GAA
CATGCGGTCTCTTCCGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTCCTGACCGTTCCGGGT
GGTGGTGAAGATCGCAGACAGCGGGTTAG
CGGCGGTTAGAACGCGGCTAC
AAGATCAGTTGCGGCCGCTAGACTAGAACCGCTGCCACCGCCGGTGGTGAAGATCGCAGAC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
GTGACACGGCGGTTAGAACGCGGCTACAATTAATACATAACCCCATCCCCCTGTTGACAATTAATCATCGGCTCGTATAATGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGGATCTACCATGCTGCCGGCGCCGAAAAACCTGGTTGTTTCTCGCGTTACCGAAGACTCTGCGCGTCTGTCTTGGACCGCGCCGGACGCGGCGTTCGACTCTTTCCTGATCCAGTACCAGGAATCTGAAAAAGTTGGTGAAGCGATCGTGCTGACCGTTCCGGGTTCTGAACGTTCTTACGACCTGACCGGTCTGAAACCGGGTACCGAATACACCGTTTCTATCTACGGTGTTNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNTCTAACCCGCTGTCTGCGATCTTCACCACCGGCGGTCACCATCACCATCACCATGGCAGCGGTTCTAGTCTAGCGGCCGCAACTGATCTTGGC
KSSSEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLHNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELTHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPAGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGATGVILYSDPDDYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGMAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSASPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTSEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGMLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVYNLTKELESPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSSYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSVVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYNISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLRDFDKSNPILLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSQAWGEVKRQISIATFTVQAAAETLSEVA
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DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYA ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFN
Claims (7)
- a.配列番号:41のアミノ酸配列を含むFN3ドメインと、
b.配列番号:170のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(LC)と、
c.配列番号:171のアミノ酸配列を含む抗体重鎖(HC)と、を含む、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントであって、
前記FN3ドメインは、ヒトPSMAに特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、前記HCと前記LCとの対は、CD3に免疫特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成し、
前記FN3ドメインは、FC領域のアミノ末端またはカルボキシル末端に連結されている、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。 - 前記CD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプの免疫グロブリン分子を含む、請求項1に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
- 前記CD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントは、IgG4アイソタイプの免疫グロブリン分子を含む、請求項2に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
- 前記FN3ドメインのN末端においてメチオニンを更に含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントと、同分子又はフラグメントのための包装と、を含む、キット。
- a.配列番号:173のアミノ酸配列を含むFN3ドメインと、
b.配列番号:170のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(LC)と、
c.配列番号:171のアミノ酸配列を含む抗体重鎖(HC)と、を含む、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメントであって、
前記FN3ドメインは、ヒトPSMAに特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、前記HCと前記LCとの対は、CD3に免疫特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する、単離されたCD3xPSMA二重特異性抗原結合分子又はその二重特異性抗原結合フラグメント。
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