JP5605895B2 - Copdを処置するためのcd20結合分子 - Google Patents
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Description
本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置するためのCD20結合分子の使用に関する。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、完全には可逆的ではない気流制限を特徴とする病状である。気流制限は、通常は進行性で、有害な粒子または気体に対する肺の異常な炎症応答に関連する。
ステージO:慢性の咳嗽および喀痰の生成、スパイロメトリーは正常。
ステージ1:FEV1/FVC<70%、しかしFEV1≧80%、通常は慢性の咳嗽および喀痰の生成。
ステージ2:50%≦FEV1<80%、労作時の息切れ。
ステージ3:30%≦FEV1<50%予想、息切れの増大、増悪の繰り返し。
ステージ4:FEV1<30%、クオリティーオブライフがかなり損なわれる、増悪は致命的でありうる。
[請求項101]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置を目的とする医薬を調製するための、CD20結合分子の使用。
[請求項102]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるFEV 1 /FVC(%)またはFEV 1 (%)により測定される肺機能の改善を目的とする医薬を調製するための、CD20結合分子の使用。
[請求項103]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるベースライン呼吸困難指数(baseline dyspnea index)(BDI)または経過的呼吸困難指数(transitional dyspnea index)(TDI)により測定される呼吸困難の低減を目的とする医薬を調製するための、CD20結合分子の使用。
[請求項104]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における増悪の発生率および/または重症度の低減を目的とする医薬を調製するための、CD20結合分子の使用。
[請求項105]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における以下により測定される炎症の低減を目的とする医薬を調製するための、CD20結合分子の使用:
(i)該患者の誘発喀痰における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(ii)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(iii)該患者の血清における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、または
(iv)該患者の気管支生検における、CD45+細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD19+細胞、CD20+細胞、CD68+細胞、エラスターゼ、EG2 (好酸球)およびAA1 (マスト細胞)のうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。
[請求項106]
医薬が、静脈内、腹腔内、吸入、気管支内、肺胞内、筋肉内、皮下または経口投与に適する、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
[請求項107]
医薬が、静脈内注射または点滴に適する、請求項106記載の使用。
[請求項108]
医薬が、10〜2000mgの量、または0.05〜15マイクロモルの量のCD20結合分子の投与に適する、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
[請求項109]
医薬が、それぞれ100〜2000mgの量のCD20結合分子を2週間間隔で2回投与することを含む処置療法においてCD20結合分子を投与するために適する、請求項108記載の使用。
[請求項110]
医薬が、100mgの量のCD20結合分子を1回投与し、続いてそれぞれ300〜2000mgの量のCD20結合分子を2回、第1の投薬のそれぞれ1週間後および3週間後に投与することを含む処置療法においてCD20結合分子を投与するために適する、請求項108記載の使用。
[請求項111]
処置療法が、3〜12カ月間隔、例えば6カ月間隔で1回または複数回繰り返される、請求項109または110記載の使用。
[請求項112]
CD20結合分子がCD20に対する抗体であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
[請求項113]
抗体がCD20に対するモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項112記載の使用。
[請求項114]
抗体がCD20に対するヒトモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項112または113記載の使用。
[請求項115]
抗体が、全長抗体、例えば全長IgG1抗体であることを特徴とする、請求項112〜114のいずれか一項記載の使用。
[請求項116]
CD20に対する抗体が、抗体断片、例えばscFvまたはUniBody(商標)(WO2007/059782に開示された一価抗体)であることを特徴とする、請求項112〜114のいずれか一項記載の使用。
[請求項117]
CD20に対する抗体が、ヒトCD20に対する親和性と少なくとも同じ親和性で変異体P172S CD20 (172位のプロリンがセリンに変異)に結合することを特徴とする、請求項112〜116のいずれか一項記載の使用。
[請求項118]
CD20に対する抗体が、CD20上の以下のエピトープに結合することを特徴とする、請求項112〜117のいずれか一項記載の使用:
(i)172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としない、エピトープ;
(ii)170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としない、エピトープ;
(iii)163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ;
(iv)172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ;あるいは
(v)170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ。
[請求項119]
CD20に対する抗体が、以下の特徴のうち一つまたは複数を有することを特徴とする、請求項112〜118のいずれか一項記載の使用:
(i)ヒトCD20に対する親和性と少なくとも同じ親和性で、変異体AxP (170位のアラニンがセリンに、172位のプロリンがセリンに変異)に結合する;
(ii)抗体濃度10μg/mlで、変異体N166D(166位のアスパラギンがアスパラギン酸に変異)に対して、ヒトCD20に比べ50%以上の低下した結合を示す;または
(iii)抗体濃度10μg/mlで、変異体N163D(163位のアスパラギンがアスパラギン酸に変異)に対して、ヒトCD20に比べ50%以上の低下した結合を示す。
[請求項120]
CD20に対する抗体がCD20上の不連続エピトープに結合し、該エピトープが第1の小型細胞外ループの部分および第2の細胞外ループの部分を含むことを特徴とする、請求項112〜119のいずれか一項記載の使用。
[請求項121]
CD20に対する抗体がCD20上の不連続エピトープに結合し、該エピトープが第1の小型細胞外ループの残基AGIYAPおよび第2の細胞外ループの残基MESLNFIRAHTPYIを有することを特徴とする、請求項120記載の使用。
[請求項122]
CD20に対する抗体が、配列番号:5、9、および11から選択されるV H CDR3配列を含むことを特徴とする、請求項112〜121のいずれか一項記載の使用。
[請求項123]
CD20に対する抗体が、配列番号:3のV H CDR1、配列番号:4のV H CDR2、配列番号:5のV H CDR3、配列番号:6のV L CDR1、配列番号:7のV L CDR2および配列番号:8のV L CDR3の配列を含むことを特徴とする、請求項112〜121のいずれか一項記載の方法。
[請求項124]
CD20に対する抗体が、配列番号:10のV H CDR1-CDR3スパン配列を含むことを特徴とする、請求項112〜121のいずれか一項記載の使用。
[請求項125]
CD20に対する抗体が、配列番号:1および配列番号:2にそれぞれ示すアミノ酸配列;または、配列番号:1および配列番号:2にそれぞれ示すアミノ酸配列に対して少なくとも95%相同な、さらに好ましくは少なくとも98%、もしくは少なくとも99%相同なアミノ酸配列を含む、ヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有することを特徴とする、請求項112〜121のいずれか一項記載の使用。
[請求項126]
CD20結合分子が、オファツムマブ(2F2)、11B8、7D8、2C6、AME-133、TRU-015、IMMU-106、オクレリズマブ(2H7.v16、PRO-70769、R-1594)、Bexxar(登録商標)(トシツモマブ)およびRituxan(登録商標)/MabThera(登録商標)(リツキシマブ)から選択されることを特徴とする、請求項112記載の使用。
[請求項127]
CD20に対する抗体が、以下により得られることを特徴とする、請求項112記載の使用:
ヒト重鎖導入遺伝子またはトランスクロモソーム、およびヒト軽鎖導入遺伝子またはトランスクロモソームを含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物に対し、該動物のB細胞により抗体が生成されるように、ヒトCD20をトランスフェクトされた細胞を免疫する段階;
該動物のB細胞を単離する段階;
該B細胞を骨髄腫細胞と融合させて、ヒトCD20に特異的なヒトモノクローナル抗体を分泌する不死のハイブリドーマ細胞を形成させる段階;および
該ハイブリドーマ、または該ハイブリドーマ由来のトランスフェクトーマの培養上清から、ヒトCD20に特異的なヒトモノクローナル抗体を単離する段階。
[請求項128]
CD20に対する抗体が、ヒトV H DP-44/D3-10/JH6b生殖細胞系配列(配列番号:12)由来の重鎖可変領域アミノ酸配列、およびヒトV L L6/JK4生殖細胞系配列(配列番号:13)由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列;または、ヒトV H 3-09/D4-11/JH6b生殖細胞系配列(配列番号:14)由来の重鎖可変領域アミノ酸配列、およびヒトV L L6/JK5生殖細胞系配列(配列番号:15)由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み、該ヒト抗体がCD20に特異的に結合することを特徴とする、請求項112〜127のいずれか一項記載の使用。
[請求項129]
医薬が、一つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するために適する、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
[請求項130]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、以下からなる群より選択される、請求項129記載の使用:気管支拡張薬;抗炎症剤;利尿剤;ジゴキシン;抗高血圧薬;コレステロール低下薬;抗うつ薬;α 1 -アンチトリプシン増強療法(遺伝性α 1 -アンチトリプシン欠損症を有する患者の場合);粘液溶解薬、例えばアンブロキソロール(ambroxolol)、エルドステイン、カルボシステイン、およびヨウ素化グリセロール;抗酸化剤、例えばN-アセチルシステイン、免疫刺激剤、ならびに鎮咳薬。
[請求項131]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、気管支拡張薬および抗炎症剤からなる群より選択される、請求項129記載の使用。
[請求項132]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、以下からなる群より選択される一つまたは複数の気管支拡張薬を含む、請求項129記載の使用:短時間作用性または長時間作用性β 2 アゴニスト、例えばフェノテロール、サルブタモール、テルブタリン、フォルモテロールおよびサルメテロール;メチルキサンチン、例えばアミノフィリンおよびテオフィリン;抗コリン作用薬;ならびに吸入用抗コリン作用薬、例えばチオトロピウム、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム。
[請求項133]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、以下からなる群より選択される一つまたは複数の抗炎症剤を含む、請求項129記載の使用:吸入用コルチコステロイド、例えばフルチカゾン;全身性コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン;およびロイコトリエンアンタゴニスト。
[請求項134]
一つまたは複数のさらなる治療剤が、以下からなる群より選択される、請求項129記載の使用:抗IL-8抗体、抗CD38抗体、抗CD25抗体、抗CRCR1抗体、抗CXCR2抗体、抗CD8抗体、およびEGFr阻害剤、例えば抗EGFr抗体。
[請求項135]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項136]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるFEV 1 /FVC(%)またはFEV 1 (%)により測定される肺機能の改善を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項137]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるベースライン呼吸困難指数(BDI)または経過的呼吸困難指数(TDI)により測定される呼吸困難の軽減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項138]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における増悪の発生率および/または重症度の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項139]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における以下により測定される炎症の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子:
(i)該患者の誘発喀痰における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(ii)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(iii)該患者の血清における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、または
(iv)該患者の気管支生検における、CD45+細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD19+細胞、CD20+細胞、CD68+細胞、エラスターゼ、EG2(好酸球)およびAA1(マスト細胞)のうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。
[請求項140]
静脈内、腹腔内、吸入、気管支内、肺胞内、筋肉内、皮下または経口投与に適する、請求項135〜139のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項141]
静脈内注射または点滴に適する、請求項135〜140のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項142]
10〜2000mgの量、または0.05〜15マイクロモルの量で投与するための、請求項135〜141のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項143]
請求項109〜111のいずれか一項記載の処置療法において投与するための、請求項135〜141のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項144]
請求項112〜128のいずれか一項に定義される、請求項135〜143のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項145]
請求項129〜134のいずれか一項に定義される一つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するための、請求項135〜143のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するためのCD20結合分子。
[請求項146]
CD20結合分子を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
[請求項147]
CD20結合分子を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるFEV 1 /FVC(%)またはFEV 1 (%)により測定される肺機能の改善を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
[請求項148]
CD20結合分子を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者におけるベースライン呼吸困難指数(BDI)または経過的呼吸困難指数(TDI)により測定される呼吸困難の軽減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
[請求項149]
CD20結合分子を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における増悪の発生率および/または重症度の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
[請求項150]
CD20結合分子を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における以下により測定される炎症の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物:
(v)該患者の誘発喀痰における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(vi)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(vii)該患者の血清における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、または
(viii)該患者の気管支生検における、CD45+細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD19+細胞、CD20+細胞、CD68+細胞、エラスターゼ、EG2(好酸球)およびAA1(マスト細胞)のうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。
[請求項151]
静脈内、腹腔内、吸入、気管支内、肺胞内、筋肉内、皮下または経口投与に適する、請求項146〜150のいずれか一項記載の薬学的組成物。
[請求項152]
静脈内注射または点滴に適する、請求項146〜150のいずれか一項記載の薬学的組成物。
[請求項153]
10〜2000mgの量、または0.05〜15マイクロモルの量のCD20結合分子を含む、請求項146〜150のいずれか一項記載の薬学的組成物。
[請求項154]
CD20結合分子が、請求項112〜128のいずれか一項に定義される、請求項146〜153のいずれか一項記載の薬学的組成物。
[請求項155]
患者における慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置する方法であって、処置を必要とする患者に該疾患を処置するために有効な量のCD20結合分子を投与する段階を含む、方法。
[請求項156]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者において、FEV 1 /FVC(%)またはFEV 1 (%)により測定される肺機能を改善する方法であって、肺機能を改善するために有効な量のCD20結合分子を患者に投与する段階を含む、方法。
[請求項157]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者において、ベースライン呼吸困難指数(BDI)または経過的呼吸困難指数(TDI)により測定される呼吸困難を軽減するための方法であって、呼吸困難を軽減するために有効な量のCD20結合分子を患者に投与する段階を含む、方法。
[請求項158]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者において、増悪の発生率および/または重症度を低減する方法であって、増悪の発生率および/または重症度を低減するために有効な量のCD20結合分子を患者に投与する段階を含む、方法。
[請求項159]
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者において、以下により測定される炎症を低減する方法であって、炎症を低減するために有効な量のCD20結合分子を患者に投与する段階を含む、方法:
(ix)該患者の誘発喀痰における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(x)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
(xi)該患者の血清における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、または
(xii)該患者の気管支生検における、CD45+細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD19+細胞、CD20+細胞、CD68+細胞、エラスターゼ、EG2(好酸球)およびAA1(マスト細胞)のうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。
[請求項160]
CD20結合分子が、静脈内、腹腔内、吸入、気管支内、肺胞内、筋肉内、皮下または経口経路により投与される、請求項155〜159のいずれか一項記載の方法。
[請求項161]
CD20結合分子が、静脈内注射または点滴により投与される、請求項160記載の方法。
[請求項162]
CD20結合分子が、100〜2000mgの量、または0.5〜15マイクロモルの量で投与される、請求項155〜161のいずれか一項記載の方法。
[請求項163]
CD20結合分子が、請求項109〜111のいずれか一項記載の処置療法において投与される、請求項162記載の方法。
[請求項164]
CD20結合分子が、請求項112〜128のいずれか一項に定義されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
[請求項165]
請求項129〜134のいずれか一項に定義される一つまたは複数のさらなる治療剤を患者に投与する段階を含む、請求項155〜164のいずれか一項記載の方法。
用語「CD20」および「CD20抗原」は本明細書において相互交換可能に使用され、これには、細胞により自然に発現されるか、またはCD20遺伝子をトランスフェクトされた細胞上に発現される、ヒトCD20の任意の変異体、アイソフォームおよび種ホモログが挙げられる。当技術分野において認識されているCD20の同義語には、Bリンパ球表面抗原B1、Leu-16およびBp35が挙げられる。ヒトCD20はUniProtKB/Swiss-ProtエントリーP11836を有する。
一局面では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置を目的とする医薬を調製するためのCD20結合分子の使用に関する。
患者の誘発喀痰における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、
患者の血清における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少、または
患者の気管支生検中における、CD45+細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD19+細胞、CD20+細胞、CD68+細胞、エラスターゼ、EG2(好酸球)およびAA1 (マスト細胞)のうち一つもしくは複数の炎症性細胞の減少。
(i) 172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としない、エピトープ;
(ii) 170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としない、エピトープ;
(iii) 163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ;
(iv) 172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ;あるいは
(v) 170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とする、エピトープ。
(i) 補体の存在下でCD20を発現している細胞の補体依存性細胞傷害作用(CDC)を誘導することができる;
(ii) 補体の存在下でCD20ならびに高レベルのCD55および/またはCD59を発現している細胞の補体依存性細胞傷害作用(CDC)を誘導することができる;
(iii) CD20を発現している細胞のアポトーシスを誘導することができる;
(iv) エフェクター細胞の存在下でCD20を発現している細胞の抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)を誘導することができる;
(v) CD20を発現する細胞のホモタイプな接着を誘導することができる;
(vi) CD20に結合したときに脂質ラフトに移行することができる;
(vii) CD20を発現している細胞を枯渇させることができる;
(viii) 低レベルのCD20を発現している細胞(CD20low細胞)を枯渇させることができる;
(ix) ヒト組織中のインサイチューのB細胞を効果的に枯渇させることができる。
ヒト重鎖導入遺伝子またはトランスクロモソーム、およびヒト軽鎖導入遺伝子またはトランスクロモソームを含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物に対して、該動物のB細胞により抗体が生成されるように、ヒトCD20をトランスフェクトされた細胞を免疫する段階;
該動物のB細胞を単離する段階;
該B細胞を骨髄腫細胞と融合させて、ヒトCD20に特異的なヒトモノクローナル抗体を分泌する不死のハイブリドーマ細胞を形成させる段階;および
該ハイブリドーマ、または該ハイブリドーマ由来のトランスフェクトーマの培養上清から、ヒトCD20に特異的なヒトモノクローナル抗体を単離する段階。
本発明は、以下の実施例によりさらに例示されるが、この実施例は、さらに限定するものとしてみなしてはならない。
本発明の一態様では、COPD、例えばGOLDステージ1、2、3または4のCOPDを有する患者に、0日目に2〜8時間かけて、例えば2〜4時間かけて静脈内点滴によりオファツムマブ100mgを投与する。この投与に続いて、それぞれ7日目および21日目にオファツムマブ1000mgを2回、2〜8時間かけて、例えば2〜4時間かけて静脈内点滴により投与する。前投与は、例えば以下のように、すなわちオファツムマブ10mgの初回点滴の前日に、クレマスチン1mg (または等しい投薬量の別の抗ヒスタミン)およびプレドニゾロン100mg(または等しい投薬量の別のグルココルチコステロイド)をp.o.投与する、オファツムマブ10mgの前記初回点滴の1〜2時間前にクレマスチン2mgおよびプレドニゾロン100mgをi.v.投与する、ならびにオファツムマブ10mgの前記初回点滴の30分〜2時間前にパラセタモール1gをp.o.投与するように与えてもよい。このような前投与は、それに続くオファツムマブの各点滴の前に投与してもよい。
本発明の一態様では、COPD、例えばGOLDステージ1、2、3または4のCOPDを有する患者に、オファツムマブ1000mgを2回、2週間間隔で投与する。薬物は、2〜8時間かけて、例えば2〜4時間かけて静脈内点滴により投与する。実施例2に開示されたもののような前投与を投与してもよい。
本発明の一態様では、COPD、例えばGOLDステージ1、2、3または4のCOPDを有する患者に、0日目にオファツムマブ10mgの第1の投薬を、1日目にオファツムマブ90mgの第2の投薬を、7日目にオファツムマブ1000mgの第3の投薬を、および21日目にオファツムマブ1000mgの第4の投薬を投与する。薬物は、2〜8時間かけて、例えば2〜4時間かけて静脈内点滴により投与される。
CD20結合分子の効力は、以下の試験のうち一つまたは複数に準拠して測定することができる。
タービュヘイラー(turbohaler)によりテルブタミン1.5mgを3回に分けて前投薬後に、濃縮高張食塩水をネブライザー(Portaneb)により5分間、合計15分間吸入することにより喀痰を誘発する。安全の理由から、FEV1を5分毎にモニターし、続いてFEV1がベースラインから20%超降下したならば、テルブタリン0.5mgを1回投与して誘発を中止する。
血清試料を収集し、標準的な手順により以下の炎症メディエーターについて分析してもよい:IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-α。
タービュヘイラーにより3回に分割投与したテルブタリン1.5mgの前投薬後に、ERS/ATS基準通りにスパイロメトリーによりFEV1、FVCおよびFEV1/FVCの標定を行う。
増悪は、急性発症した症状の持続的悪化、来診、救急診療部への来院もしくは入院、ならびに/またはステロイド錠および/もしくは抗生物質を必要とする息切れの悪化、咳嗽、喀痰の生成増加および喀痰の色変化として定義される。
気管支肺胞洗浄(BAL)は、気管支生検を採取する前に行う。右中葉の「分枝(clivage)」に達するまでスコープを進める。等張食塩水50mlを注入し、吸引を行う。合計100mlを使用する。少なくとも30mlを回収すべきである。回収できなければ、別の部分の50mlを注入するべきである。以下の炎症メディエーターを標準的な手順により分析する。
右または左側(右上葉と中間幹気管支との間の気管分岐部下、中葉(右肺)入口部の気管分岐部下、下葉8と9または9-10との間の気管分岐部下)から五(5)個の生検を得る。CD20結合分子で処置する前後の発現を比較する場合に、これらの生検は、同じ場所から得るべきである。
医療審議会(MRC)の呼吸困難スケールは、日常の活動性に及ぼす息切れの影響を等級付けするために使用する。Mahler DA et al. (1987) Am. Rev. Respir. Dis. 135:1229-1233; Mahler DA et al. (1988) Chest 93:580-586; およびEltayara LMR et al. (1996) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154:1726-1734を参照されたい。このスケールは、実際に知覚される呼吸不能を測定し、不能のWHO定義は、「ヒトに関して正常とみなされる方法または範囲内で活動を行う能力の任意の制限または欠如」である。
ベースライン呼吸困難指数(Baseline Dyspnea Index、BDI)および経過的呼吸困難指数(Transitional Dyspnea Index、TDI)は、呼吸困難を評価するために使用することができる。Mahler DA et al. (1984) Chest 85:751-7588を参照されたい。
以下の処置療法によりオファツムマブを用いた処置を開始する3週間前および12週間後に、臨床試験に含めたCOPD患者における気管支肺胞洗浄(BAL)を行った:0日目にオファツムマブ100mgを投与し;7日目にオファツムマブ100mgを投与し;かつ21日目にオファツムマブ1000mgを投与した。BAL試料を-20℃で保存した。分析するときに、BAL試料を室温で解凍し、製造業者が記載した通りサイトカイン特異的ELISAによりIL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αの存在について分析した(QuantikineヒトIL-6イムノアッセイ、カタログ番号:HS600B;QuantikineヒトCXCL8/IL-8イムノアッセイ、D8000C;QuantikineヒトTNFα/TNFSF1A、HSTAOOC;QuantikineヒトCXCLl/GRO-αイムノアッセイ、DRGOO;R&D systems, Minneapolis, USA)。尿素レベルは、製造業者が記載した通り比色アッセイ形式で測定した(Quantichrom尿素アッセイキット、カタログ番号DIUR-500、Bioassay systems, Hayward CA, USA)。アルブミンレベルは、ELISAにより検出した(アルブミンELISAキット、K6330, Immunodiagnostics, Bensheim, Germany)。吸光度レベルは、ELISAリーダーを使用して検出し、特異的タンパク質の濃度は、キットに用意された標準曲線に基づき計算した。表1は、患者を処置する前のレベルに比べて、低レベルのIL-6、IL-8およびGRO-αが、処置開始12週間後のBAL試料から検出されたことを示す。処置前後に検出可能なレベルのTNF-αは見出されなかった。BAL液中の尿素レベルおよびアルブミンレベルは、HuMax-CD20の処置前後で類似していた。
当業者は、慣例の実験法のみを使用して、本明細書に記載の本発明の具体的な態様の多数の等価物を認識または確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。従属請求項に開示された態様の任意の組み合わせもまた、本発明の範囲内に入ると考えられる。
Claims (16)
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置を目的とする医薬を調製するための、CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における増悪の発生率および/または重症度の低減を目的とする医薬を調製するための、CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における以下により測定される炎症の低減を目的とする医薬を調製するための、CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体の使用:
(i)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。 - 抗体がCD20に対するヒトモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 抗体が、全長抗体であることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- 全長抗体が、全長IgG1抗体であることを特徴とする、請求項5記載の使用。
- CD20に対する抗体が、抗体断片であることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- 抗体断片が、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結した二つのFab断片を含む二価断片またはscFvであることを特徴とする、請求項7記載の使用。
- CD20に対する抗体が、配列番号:3のVH CDR1、配列番号:4のVH CDR2、配列番号:5のVH CDR3、配列番号:6のVL CDR1、配列番号:7のVL CDR2および配列番号:8のVL CDR3の配列を含むことを特徴とする、請求項4〜8のいずれか一項記載の使用。
- CD20に対する抗体が、配列番号:1および配列番号:2にそれぞれ示すアミノ酸配列;または、配列番号:1および配列番号:2にそれぞれ示すアミノ酸配列に対して少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む、ヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有することを特徴とする、請求項4〜9のいずれか一項記載の使用。
- CD20に対する抗体が、オファツムマブ(2F2)、7D8、および2C6から選択されることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- 医薬が、一つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するために適する、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
- CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
- CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における増悪の発生率および/または重症度の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
- CD20上の170位のアラニンもしくは172位のプロリンのアミノ酸残基を含まない、または必要としないが、163位のアスパラギンおよび166位のアスパラギンのアミノ酸残基を含む、または必要とするエピトープ、に結合するCD20に対するモノクローナル抗体を含有することを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者における以下により測定される炎症の低減を目的とする、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物:
(i)該患者の気管支肺胞洗浄液(BAL)における、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-αおよびGRO-αのうち一つもしくは複数のパラメーターの減少。 - CD20に対するモノクローナル抗体が、請求項4〜11のいずれか一項に定義されることを特徴とする、請求項13〜15のいずれか一項記載の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための薬学的組成物。
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