RU2749951C2 - Схемы и способы лечения рассеянного склероза с применением офатумумаба - Google Patents
Схемы и способы лечения рассеянного склероза с применением офатумумаба Download PDFInfo
- Publication number
- RU2749951C2 RU2749951C2 RU2019107146A RU2019107146A RU2749951C2 RU 2749951 C2 RU2749951 C2 RU 2749951C2 RU 2019107146 A RU2019107146 A RU 2019107146A RU 2019107146 A RU2019107146 A RU 2019107146A RU 2749951 C2 RU2749951 C2 RU 2749951C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ofatumumab
- day
- multiple sclerosis
- regimen
- dose
- Prior art date
Links
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 14
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 13
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 8
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 72
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 35
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 19
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 13
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 13
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 13
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 12
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 11
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 7
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 6
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 6
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 206010071152 Injection related reaction Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000037826 rabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 101150018757 CD19 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229940057415 aubagio Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940057406 teriflunomide 14 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначена для лечения рассеянного склероза. Способ лечения рассеянного склероза включает а) введение офатумумаба больному по схеме нагрузочных доз в дозе 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и b) введение офатумумаба больному по схеме поддерживающих доз в дозе 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели. В другом воплощении обеспечивается применение офатумумаба для лечения рассеянного склероза. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения рассеянного склероза с высоким профилем безопасности. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к схеме введения доз моноклонального антитела к CD20, офатумумаба, для лечения рассеянного склероза (MS). В схеме введения доз применяются более низкие дозы по сравнению с теми, которые применялись ранее для других моноклональных антител к CD20, что обеспечивает возможность подкожного введения офатумумаба. В схеме введения доз также применяется схема нагрузочных доз, а затем схема поддерживающих доз.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое, иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением, демиелинизацией и разрушением аксонов/нейронов, что в конечном итоге приводит к тяжелой инвалидности.
Стандарт лечения для препаратов первой линии терапии предусматривает инъекционные соединения с невысокой эффективностью, надлежащим профилем безопасности и хорошо известными проблемами с переносимостью (интерферон-бета и глатирамера ацетат). Более эффективными лекарственными средствами для лечения MS являются натализумаб и финголимод. Натализумаб представляет собой моноклональное антитело (mAb), направленное против альфа-4-интегринов на лимфоцитах, и он продемонстрировал свою эффективность у пациентов с RMS (Polman et al. (2006); Rudick et al. (2006)). Однако в подавляющем большинстве случаев натализумаб ограничен для применения в качестве препарата второй линии терапии из-за риска развития смертельной оппортунистической инфекции (т. е. прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии или PML). Финголимод представляет собой модулятор рецептора S1P для перорального приема, который также продемонстрировал свою эффективность при рецидивирующем MS и одобрен в качестве препарата первой линии (например, в США) или второй линии терапии (например, в ЕС). Финголимод продемонстрировал свою эффективность как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с одним из современных препаратов первой линии терапии, интерфероном бета-1a IM (Kappos et al. (2010); Cohen et al. (2010)). Применение финголимода ассоциировано с хорошо известными рисками безопасности, связанными с S1P (например, брадиаритмия после начала лечения, которая требует контроля первой дозы), отек желтого пятна, гипертензия и повышение уровня трансаминаз в печени.
С учетом того, что высокоэффективные лекарственные средства для лечения MS были ассоциированы с рисками, а препараты первой линии терапии характеризуются крайне невысокой эффективностью, остается потребность в идентификации фармацевтических средств и сопутствующих схем введения доз, которые обеспечивают высокую эффективность с профилем безопасности, сопоставимым или лучшим по сравнению с препаратами первой линии терапии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении представлен способ лечения, приостановки развития или предотвращения рассеянного склероза (MS) с применением антитела к CD20, офатумумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента у пациента, страдающего от данного заболевания, предусматривающий введение пациенту по меньшей мере одной подкожной дозы офатумумаба или фрагмента данного антитела.
В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере один раз до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту от приблизительно 3 мг до приблизительно 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.
В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере один раз до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг или 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.
В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере три раза до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг или 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.
В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие:
а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту 3-60 мг, или приблизительно 3 мг, или приблизительно 10 мг, или приблизительно 20 мг, или приблизительно 30 мг или приблизительно 60 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 до введения первой поддерживающей дозы. Предпочтительно нагрузочная доза составляет 20 мг офатумумаба; и
b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, или приблизительно 10 мг, или приблизительно 20 мг, или приблизительно 30 мг, или приблизительно 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии. Предпочтительно поддерживающая доза составляет 20 мг офатумумаба.
В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 20 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 показан средний кумулятивный объем новых GdE-очагов на неделе 24 относительно количества GdE-очагов на исходном уровне и категорий на основе среднего числа CD19 B-клеток на протяжении 4-20 недель.
На фигуре 2 показано среднее число CD19 B-клеток, выраженное как процент от исходного уровня
(полулогарифмическая шкала) (ITT-популяция).
На фигуре 3 показаны результаты моделирований, прогнозирующих зависимость истощения CD19 клеток от схемы нагрузочных доз.
На фигуре 4 показаны результаты моделирований, прогнозирующих зависимость истощения CD19 клеток от поддерживающей дозировки.
На фигуре 5 показано количество новых GdE-очагов по группам лечения в зависимости от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое, иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением, демиелинизацией и разрушением аксонов/нейронов, что в конечном итоге приводит к тяжелой инвалидности.
На сегодняшний день существует все больше доказательств того, что в иммуноопосредованное поражение при MS вовлечены не только Т-клетки. В частности, стала более понятна ранняя роль В-клеток в развитии иммуноопосредованного поражения тканей при MS (Archelos et al. 2000; Frohman et al. 2006; McFarland 2008). В-клетки выполняют важные функции в регуляции иммунного ответа и могут вносить вклад в патогенез заболевания путем презентации собственных антигенов, выполняя роль клеточных адъювантов для активации CD4+ Т-клеток (Bouaziz et al. 2007), и путем регулирования функции Т-клеток и воспаления за счет выработки цитокинов (Lund 2008) в дополнение к выработке аутоантител. В-клетки присутствуют в длительно существующих бляшках, областях демиелинизации и в спинномозговой жидкости пациентов с MS (Klaus et al. 2013).
Клинические данные исследований фазы 2 с ритуксимабом (Hauser et al. 2008) и окрелизумабом (Kappos et al. 2011) продемонстрировали, что истощение В-клеток под действием данных средств приводит к заметному снижению воспалительной активности, измеряемой по МРТ, у пациентов с рецидивирующим MS. Недавно эффективность окрелизумаба была подтверждена в 3 испытаниях фазы 2 у пациентов с RMS (Hauser et al. 2015; Hauser et al., 2017). Такие исследования показали, что окрелизумаб значительно снижал частоту рецидивов, снижал активность заболевания, оцениваемую по МРТ, и отсрочивал время до ухудшения степени инвалидизации по сравнению с интерфероном бета 1а на 2 года.
При лечении MS могут возникать проблемы, ассоциированные с применением моноклональных антител к CD20, таких как ритуксимаб и окрелизумаб. Во-первых, ритуксимаб представляет собой химерное антитело, а химерные антитела являются более иммуногенными, чем их гуманизированные (окрелизумаб) и полностью человеческие (офатумумаб) аналоги. Кроме того, схемы с высокими дозами, такие как применяемые в случае ритуксимаба и окрелизумаба, приводят к значительному истощению В-клеток во многих компартментах. Это, в свою очередь, может приводить к большей частоте инфекций и одновременной потере эффективного контроля над эффектами B-клеток по сравнению со схемой, использующей дозы моноклонального антитела к CD20, которые приводят к более точному и обратимому истощению B-клеток. Кроме того, высокие дозы ритуксимаба и окрелизумаба вводят в виде внутривенных инфузий, которые должны вводиться в клинике медицинским работником, и они могут приводить к высокой частоте инфузионных реакций (Hauser et al. 2008; Hauser et al., 2015). С учетом отрицательной стороны применения схем с высокими дозами, подобных "противораковым" и приводящих к истощению В-клеток, для лечения MS было бы полезно разработать более удобную и безопасную схему лечения MS с помощью моноклональных антител к CD20, характеризующуюся аналогичной или лучшей эффективностью.
Соответственно, все еще существует неудовлетворенная потребность в усовершенствованном лечении, нацеленном на В-клеточную патологию, с аналогичным механизмом действия и характеризующимся высокой эффективностью, приемлемым профилем безопасности и удобством для самостоятельного введения пациентом.
Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело к CD20 (mAb), одобренное для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (Arzerra®). Действия офатумумаба на B-клетки аналогичны действию ритуксимаба и окрелизумаба. Офатумумаб распознает уникальный эпитоп, локализованный вблизи клеточной мембраны на 2 внеклеточных доменах молекулы CD20+, в направлении N-конца от эпитопа для моноклонального антитела к CD20 (mAb), ритуксимаба. Связывание CD20 офатумумабом индуцирует лизис В-клеток преимущественно за счет комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), а не за счет апоптоза (в отличие от ритуксимаба). Поскольку офатумумаб является полностью человеческим антителом (Ab), предполагается, что он характеризуется низким потенциалом иммуногенности, что подтверждается очень низкой частотой появления антител к лекарственному средству (ADA), направленных против офатумумаба, наблюдаемой в клинических исследованиях (<1% пациентов в онкологических исследованиях; инструкция по применению Arzerra® в США,
2016).
Офатумумаб нацеливается на новый эпитоп на молекуле CD20, отличный от эпитопа, на который нацеливается ритуксимаб (RTX), химерное MAb к CD20. В исследованиях с RTX использовали высокие внутривенные (IV) дозы (две дозы по 1000 мг с интервалом 14 дней), обуславливающие очень быстрый лизис В-клеток, что приводило к инфузионным реакциям, несмотря на премедикацию кортикостероидами (CS). Первое исследование, включающее офатумумаб, представляло собой исследование фазы I/II, направленное на изучение применения состава с низкой дозой офатумумаба для подкожного (SC) введения при ревматоидном артрите (RA), вводимого без CS, который потенциально обеспечивал более контролируемое истощение B-клеток, чем наблюдалось в исследованиях с RTX. Первичная цель заключалась в исследовании безопасности и переносимости однократной SC дозы офатумумаба у пациентов с ревматоидным артритом (RA) на фоне приема метотрексата (MTX). Вторичные цели включали исследование минимальной дозы для достижения целевого истощения периферических В-клеток, построение фармакодинамической кривой зависимости "доза-эффект" и изучение профиля восполнения В-клеток. В этом исследовании у пациентов с RA, получавших стабильные дозы MTX, SC дозы, содержащие 30, 60 или 100 мг офатумумаба, приводили к значительному и длительному истощению периферических В-клеток. Однократные дозы до 60 мг хорошо переносились и могли обеспечить способ достижения истощения B-клеток без дополнительной премедикации CS. По результатам данного исследования установлено, что продолжительность истощения периферических В-клеток увеличивается при введении дозы офатумумаба (офатумумаб), представляющего собой антитело к CD20.
Применение офатумумаба также изучалось у пациентов с MS. Офатумумаб проходил оценку в 2 исследованиях фазы 2 у пациентов с RRMS (исследования OMS115102 и OMS112831/MIRROR). Исследование OMS115102 представляло собой 48-недельное (перекрестное исследование по 24 недели), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивали эффекты офатумумаба, вводимого IV 38 пациентам с RRMS (Soerensen et al. 2014). Исследование состояло из 3 когорт с разными дозами (100 мг, 300 мг, 700 мг), в каждую из которых рандомизировали по 12 пациентов для получения офатумумаба или плацебо в соотношении 2:1. Через 24 недели пациентов, получавших офатумумаб, переводили на плацебо, а пациентов, получавших плацебо, переводили на дозу офатумумаба, соответствующую их когорте, и наблюдали за ними в течение 24 недель (неделя 24-48). Результаты исследования показали, что iv введение офатумумаба приводило к значительному снижению числа циркулирующих В-клеток и подавлению активности очагов, наблюдаемых при МРТ (снижение активности очагов до 96% по сравнению с плацебо), при каждом уровне дозы, оцениваемом в обоих периодах лечения (Teeling et al. (2004), Blood 104(6):1793-800).
Исследование OMS112831/MIRROR представляло собой 48-недельное исследование фазы 2b (24 недельная двойная слепая фаза лечения, затем 24 недельная фаза последующего наблюдения), в котором изучали эффективность и безопасность повторных подкожных введений офатумумаба в широком диапазоне доз при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (RRMS) (Bar-Or, 2016). В данном исследовании, которое называлось MIRROR (МРТ исследование при RRMS: оценка схемы применения офатумумаба (MRI study In RRMS: evaluating ofatumumab Regimen)), пациенты получали офатумумаб по 3 мг, 30 мг или 60 мг каждые 12 недель (q12w) или офатумумаб по 60 мг каждые 4 недели (q4w). Чтобы оценить, возможно ли улучшение переносимости более высоких доз офатумумаба (30 и 60 мг) за счет введения начальной, более низкой, кондиционирующей дозы офатумумаба (которая теоретически приведет к постепенному лизису В-клеток и потенциально снизит реакции высвобождения цитокинов), пациентов в группах с дозами 30 мг q12w, 60 мг q12w и 60 мг q4w рандомизировали (1:1) для приема или плацебо, или кондиционирующей дозы офатумумаба 3 мг в неделю 0.
Первичной конечной точкой было кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых гадолинием, в течение недель 0-12 по магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Другие конечные точки включали:
(i) кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых Gd, в другие моменты времени;
(ii) общий объем на неделях 12 и 24: а) новых очагов, усиливаемых Gd, b) новых/недавно увеличенных Т2-очагов и с) гипоинтенсивных Т1-очагов;
(iii) долю пациентов без рецидивов;
(iv) баллы по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS);
(v) баллы по комплексной функциональной шкале оценки рассеянного склероза (MSFC) и ее компонентам;
(vi) баллы по модифицированной шкале влияния утомляемости (MFIS); а также
(vii) оценку применения начальной кондиционирующей дозы офатумумаба.
Офатумумаб уменьшал среднее кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых гадолинием, на 65% по сравнению с плацебо в течение недель 0-12 (p<0,001) и на ≥90% по сравнению с плацебо в течение недель 4-12 в апостериорном анализе кумулятивных доз офатумумаба ≥30 мг (p<0,001). Офатумумаб уменьшал кумулятивные новые/недавно увеличенные T2-очаги по сравнению с плацебо в течение недель 0-12 (60-72%; p≤0,002) и истощал CD19 B-клетки дозозависимым образом. В течение недель 0-12 у 17/164 пациентов (10%), получавших офатумумаб, наблюдался рецидив по сравнению с 9/67 пациентами (13%), получавшими плацебо. Важно отметить, что введение кондиционирующей дозы 3 мг не принесло пользы.
В целом, эти результаты показывают, что офатумумаб при SC введении может подавлять новые очаги, наблюдаемые при МРТ, в головном мозге в дозах, значительно меньших, чем ранее изученные у пациентов с MS. Результаты также продемонстрировали быстрое уменьшение числа B-клеток, зависимое от дозы и частоты введения дозы, причем эффект был менее выражен при применении схемы 3 мг q12. Ежемесячное введение дозы не показало признаков восполнения В-клеток в течение интервала между введением доз. Для доз 30 мг и 60 мг q12 показано примерно 95% подавление В-клеток в компартменте крови перед повторным введением дозы. После прекращения введения доз для всех видов лечения показана относительно быстрая репопуляция В-клеток в течение 60 недель последующего наблюдения по сравнению с i.v. введением антител к CD20 в высоких дозах. Ингибирование CD19+ B-клеток в зависимости от группы лечения показано на фигуре 1. При ежемесячном введении дозы не обнаружены признаки восполнения В-клеток в течение интервала между введениями доз, а для доз 30 и 60 мг q12 показано примерно 75% подавление В-клеток перед повторным введением дозы. На полулогарифмической шкале после прекращения введения доз для всех видов лечения показана одинаковая скорость репопуляции В-клеток, о чем свидетельствуют параллельные кривые роста (фигура 1). Устойчивое подавление офатумумабом новых очагов, усиливаемых Gd, и Т2-очагов согласуется с эффектами, продемонстрированными другими mAb к CD20 в дозах, приводящих к максимальному истощению периферических В-клеток (von Budingen et al. 2012; Bleeker et al. 2008).
В целом, офатумумаб был безопасным и хорошо переносился пациентами с RRMS. Профиль безопасности офатумумаба соответствовал предыдущим данным; не отмечено новых сообщений о проблемах.
В исследовании OMS112831/MIRROR с s.c. введением офатумумаба AE, о которых наиболее часто сообщалось для всех групп доз офатумумаба, были реакции, связанные с инъекционным введением (52% для офатумумаба, 15% для плацебо). Реакции, связанные с инъекционным введением, возникали преимущественно после введения первой дозы, уменьшались при последующих введениях доз и были, в основном, легкой/средней степени тяжести (97% случаев). Не отмечено заметных различий между группами лечения по общей частоте возникновения AE, связанных с инфекцией, включая инфекции мочевыводящих путей и дыхательных путей. Сообщалось о нескольких серьезных нежелательных явлениях (SAE). В основном они представляли собой системные реакции, связанные с инъекционным введением (3 пациента), при этом все они наблюдались в день 1 и в группах с дозой 60 мг офатумумаба. В ходе исследования не было зарегистрировано случаев оппортунистических инфекций.
Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция, содержащая "X", может состоять исключительно из X или может включать что-то дополнительное, например, X+Y.
Термин "приблизительно" по отношению к числовому значению х означает +/- 10%, если контекст не требует иного.
Используемый в данном документе термин "иммуноглобулин" относится к классу структурно родственных гликопротеинов, состоящих из двух пар полипептидных цепей, одной пары легких (L) низкомолекулярных цепей и одной пары тяжелых (Н) цепей, при этом все четыре цепи связаны между собой дисульфидными связями. Структура иммуноглобулинов была подробно описана. См., например, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)). Вкратце, каждая тяжелая цепь, как правило, состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи, СН, как правило, состоит из трех доменов, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь, как правило, состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи, как правило, состоит из одного домена, CL. Области VH и VL можно дополнительно подразделять на области гипервариабельности (или гипервариабельные области, которые могут быть гипервариабельными с точки зрения последовательности и/или формы структурно заданных петель), также называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые перемежаются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL, как правило, содержит три CDR и четыре FR, расположенных от N-конца к C-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (см. также Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)). Как правило, нумерацию аминокислотных остатков в данной области проводят согласно способу, описанному в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) (фразы, такие как "нумерация остатков вариабельного домена как в Kabat" или "согласно Kabat", в данном документе относятся к данной системе нумерации для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи). При использовании данной системы нумерации фактическая линейная аминокислотная последовательность пептида может содержать меньше аминокислот или дополнительные аминокислоты, соответствующие укорочению FR или CDR вариабельного домена или вставке в них. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать вставку из одной аминокислоты (например, остаток 52а согласно Kabat) после остатка 52 в CDR2 VH и вставленные остатки (например, остатки 82а, 82b и 82с и т. д. согласно Kabat) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерацию остатков по Kabat для заданного антитела можно определять при выравнивании по областям гомологии последовательности антитела со "стандартной" последовательностью, пронумерованной по Kabat.
Используемый в данном документе термин "антитело" относится к молекуле иммуноглобулина, фрагменту молекулы иммуноглобулина или производному любого из перечисленных, которые обладают способностью специфически связываться с антигеном в типичных физиологических условиях на протяжении значительного периода времени, такого как по меньшей мере приблизительно 30 минут, по меньшей мере приблизительно 45 минут, по меньшей мере приблизительно один час, по меньшей мере приблизительно два часа, по меньшей мере приблизительно четыре часа, по меньшей мере приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа или более, приблизительно 48 часов или более, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7 или более дней и т. д., или на протяжении любого другого соответствующего функционально заданного периода (такого как время, достаточное для того, чтобы индуцировать, стимулировать, усилить и/или модулировать физиологический ответ, ассоциированный со связыванием антитела с антигеном, и/или такого как время, достаточное для того, чтобы антитело задействовало Fc-опосредованную эффекторную активность). Используемый в данном документе термин "антигенсвязывающая часть" антитела относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, CD20). Было показано, что антигенсвязывающую функцию антитела могут осуществлять фрагменты полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охватываемых термином "антигенсвязывающая часть" антитела, включают Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; F(ab)2-фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела; dAb-фрагмент (Ward et al., 1989 Nature 341: 544-546), который состоит из домена VH; и выделенную CDR.
Вариабельные области тяжелой и легкой цепей молекулы иммуноглобулина содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (такие как эффекторные клетки) и компоненты системы комплемента, такие как C1q, первый компонент в классическом пути активации комплемента.
Как отмечено выше, используемый в данном документе термин "антитело", если не указано иное или явно не противоречит контексту, включает фрагменты антитела, полученные с помощью любой известной методики, такой как ферментативное расщепление, пептидный синтез, и с помощью рекомбинантных методик, которые сохраняют способность специфического связывания с антигеном. Было показано, что антигенсвязывающую функцию антитела могут осуществлять фрагменты полноразмерного (интактного) антитела. Примеры антигенсвязывающих фрагментов, охватываемых термином "антитело", включают без ограничения: (i) Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (ii) F(ab)2- и F(ab')2-фрагменты, бивалентные фрагменты, содержащие два Fab-фрагмента, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, фактически состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, фактически состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, (v) dAb-фрагмент (Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)), который фактически состоит из домена VH и также называется доменным антителом (Holt et al. (November 2003) Trends Biotechnol. 21 (11): 484-90); (vi) верблюжье антитело или нанотело (Revets et al. (January 2005) Expert Opin Biol Ther. 5 (1): 111-24), (vii) выделенную область, определяющую комплементарность (CDR), такую как CDR3 VH, (viii) UniBodyTM, моновалентное антитело, раскрытое в WO 2007/059782, (ix) одноцепочечное антитело или одноцепочечный Fv (scFv), см., например, Bird et al., Science 242, 423-426 (1988) и Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)), (x) диатело (димер scFv), которое может быть моноспецифическим или биспецифическим (см., например, описание диател в PNAS USA 90(14), 6444-6448 (1993), EP 404097 или WO 93/11161), триатело или тетратело. Хотя такие фрагменты в общем случае включены в определение антитела, они вместе и каждый независимо представляют собой уникальные признаки настоящего изобретения, демонстрируя различные биологические свойства и применимость. Данные и другие пригодные фрагменты антител в контексте настоящего изобретения обсуждаются далее в данном документе.
Следует понимать, что термин "антитело" обычно включает моноклональные антитела, а также поликлональные антитела. Антитела могут быть человеческими, гуманизированными, химерными, мышиными и т. д. Полученное антитело может относиться к любому изотипу.
Подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие антитела по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, введенные за счет случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или за счет соматической мутации in vivo). Однако подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты в каркасные последовательности человека.
Используемое в данном документе человеческое антитело "получено из" конкретной последовательности зародышевой линии, если антитело получают в системе, применяющей последовательности иммуноглобулина человека, например, за счет иммунизации трансгенной мыши, несущей гены иммуноглобулина человека, или за счет скрининга библиотеки генов иммуноглобулина человека, и где выбранное человеческое антитело на по меньшей мере 90%, например, на по меньшей мере 95%, например, на по меньшей мере 96%, например, на по меньшей мере 97%, например, на по меньшей мере 98% или, как например, на по меньшей мере 99% идентично по аминокислотной последовательности аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. Как правило, у человеческого антитела, полученного из конкретной последовательности зародышевой линии человека, будет отмечаться не более 10 аминокислотных отличий, например, не более 5, например, не более 4, 3, 2 или 1 аминокислотных отличий, от аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. В случае последовательностей VH антитела в такое сравнение не включают домен CDR3 VH.
Термин "химерное антитело" относится к антителу, которое содержит одну или несколько областей из одного антитела и одну или несколько областей из одного или нескольких других антител. Термин "химерное антитело" включает моновалентные, дивалентные или поливалентные антитела. Моновалентное химерное антитело представляет собой димер (HL), образованный химерной H-цепью, связанной через дисульфидные мостики с химерной L-цепью. Дивалентное химерное антитело представляет собой тетрамер (H2L2), образованный двумя димерами HL, связанными через по меньшей мере один дисульфидный мостик. Поливалентное химерное антитело также может быть получено, например, с использованием области СН, которая собирается в молекулу с 2+ сайтами связывания (например, из H-цепи IgM или мю-цепи). Как правило, химерное антитело относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также относится к фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность (см., например, патент США № 4816567; см. также Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)). Химерные антитела получают с помощью рекомбинантных процессов, хорошо известных из уровня техники (см., например, Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277 (1984), Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984), Boulianne et al., Nature 312, 643-646 (1984), EP125023, Neuberger et al., Nature 314, 268-270 (1985), EP171496, EP173494, WO 86/01533, EP184187, Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074 (1986), WO 87/02671, Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443 (1987), Sun et al., PNAS USA 84, 214-218 (1987), Better et al., Science 240, 1041-1043 (1988) и Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)).
Термин "гуманизированное антитело" относится к человеческому антителу, которое содержит минимальные последовательности, полученные из антитела, отличного от человеческого. Как правило, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (реципиентное антитело), в которых остатки из гипервариабельной области реципиента заменены остатками из гипервариабельной области вида, отличного от человека (донорское антитело), такого как мышь, крыса, кролик или отличный от человека примат, с требуемой специфичностью, аффинностью и способностью.
Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не встречаются в реципиентном антителе или в донорском антителе. Такие модификации выполняют для дополнительного улучшения характеристик антитела. В большинстве случаев гуманизированное антитело будет содержать практически полностью по меньшей мере один, а обычно два вариабельных домена, в которых все или практически все гипервариабельные петли соответствуют таким областям в отличном от человеческого иммуноглобулине, а все или практически все области FR соответствуют таким областям в последовательности иммуноглобулина человека. Необязательно гуманизированное антитело также будет содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина человека. Дополнительную информацию см. в Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986), Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988) и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596 (1992).
Термин "CD19" относится к антигену CD19 B-лимфоцитов (CD19=кластер дифференцировки 19), который представляет собой белок, кодируемый у человека геном CD19 и находящийся на поверхности B-клеток, представляющих собой тип лейкоцитов. Термин "В-клетки" относится к типу лейкоцитов. В-клетки также известны как В-лимфоциты. Они функционируют в компоненте гуморального иммунитета адаптивной иммунной системы, секретируя антитела . Кроме того, В-клетки презентируют антиген (они также классифицируются как профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC)) и секретируют цитокины. Используемые в данном документе "CD19 клетки" и "В-клетки" относятся к одному и тому же типу клеток.
Термин "пациент" относится к пациенту-человеку.
Используемые в данном документе термины "моноклональное антитело" или "композиция на основе моноклональных антител" относятся к препарату из молекул антитела одного молекулярного состава. Композиция на основе моноклональных антител проявляет одну специфичность и аффинность связывания в отношении конкретного эпитопа. Соответственно, термин "человеческое моноклональное антитело" относится к антителам, проявляющим одну специфичность связывания, которые имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие моноклональные антитела могут продуцироваться гибридомой, которая включает В-клетку, полученную от трансгенного или трансхромосомного отличного от человека животного, такого как трансгенная мышь, имеющего геном, содержащий трансген тяжелой цепи и трансген легкой цепи человека, слитую с иммортализованной клеткой.
Используемый в данном документе термин "рекомбинантное человеческое антитело" включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены с помощью рекомбинантных способов, такие как (a) антитела, выделенные из животного (такого как мышь), которое является трансгенным или трансхромосомным по генам иммуноглобулина человека, или из гибридомы, полученной из него (описано дополнительно в другом месте данного документа), (b) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии антитела, как например, из трансфектомы, (c) антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг последовательностей гена иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае применения животного, трансгенного по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, аминокислотные последовательности областей VH и VL рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и получены из последовательностей VH и VL зародышевой линии человека или родственны им, могут не существовать в естественных условиях в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo.
Молекула CD20 (также называемая антигеном дифференцировки, ограниченным B-лимфоцитами человека, или Bp35) представляет собой гидрофобный трансмембранный белок с молекулярной массой, составляющей приблизительно 35 кДа, локализующийся на пре-B- и зрелых B-лимфоцитах (Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287; и Einfield et al. (1988) EMBO J. 7(3):711-717). CD20 находится на поверхности более 90% В-клеток из периферической крови или лимфоидных органов и экспрессируется во время раннего развития пре-В-клеток и сохраняется до дифференцировки в плазматические клетки. CD20 присутствует как на нормальных В-клетках, так и на злокачественных В-клетках. В частности, CD20 экспрессируется у более чем 90% В-клеточных неходжкинских лимфом (NHL) (Anderson et al. (1984) Blood 63 (6): 1424-1433), но не встречается на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях (Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135(2):973-979).
Область белка CD20 из 85 аминокислот, находящихся на карбокси-конце, расположена внутри цитоплазмы. Длина данной области резко отличается от длины других поверхностных структур, специфических для В-клеток, таких как тяжелые цепи IgM, IgD и IgG или альфа- или бета-цепи антигенов гистосовместимости класса II, которые имеют относительно короткие внутрицитоплазматические области из 3, 3, 28, 15 и 16 аминокислот соответственно (Komaromy et al. (1983) NAR 11:6775-6785). Из последних 61 аминокислот, находящихся на карбокси-конце, 21 представляют собой кислотные остатки, тогда как только 2 являются основными, что указывает на то, что данная область характеризуется сильным суммарным отрицательным зарядом. Номер доступа в GenBank: NP_690605.
Антитело к CD20, офатумумаб, по настоящему изобретению можно вводить посредством любого пригодного пути введения, такого как пероральный, назальный, ингаляционный, интрабронхиальный, интраальвеолярный, местный (включая трансбуккальный, трансдермальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный и/или парентеральный путь введения. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят подкожно (s.c.), как правило, посредством инъекции. В одном варианте осуществления SC введение фармацевтической композиции, содержащей офатумумаб, осуществляют с применением автоинжектора. Неограничивающим примером автоинжектора, пригодного для применения согласно настоящему изобретению, является шприц-ручка Sensoready®.
Используемые в данном документе фразы "парентеральное введение" и "введенный парентеральным путем" означают способы введения, отличающиеся от энтерального и местного введения, осуществляемые обычно посредством инъекции, и они включают эпидермальную, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, внутрисухожильную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, внутричерепную, интраторакальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция на основе офатумумаба составлена соответствии с обычными процедурами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Как правило, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция может также включать солюбилизирующее средство и местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты поставляются либо по отдельности, либо смешанными вместе в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата, в герметически закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного средства.
Если композицию следует вводить посредством инфузии, ее можно распределить во флаконе для инфузии, содержащем стерильную воду или физиологический солевой раствор с фармацевтической степенью чистоты.
Если композицию вводят путем инъекции, может предоставляться ампула со стерильной водой для инъекций или физиологическим солевым раствором, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.
В одном варианте осуществления состав для офатумумаба может быть составлен в соответствии с составом, описанным в WO/2009/009407.
В одном варианте осуществления офатумумаб составляют в виде состава на основе антитела, в котором офатумумаб присутствует в количестве, составляющем приблизительно 20-300 мг/мл, 50-300 мг/мл, 100-300 мг/мл, 150-300 мг/мл, 200-300 мг/мл или 250-300 мг/мл, предпочтительно в количестве 50 мг/мл.
В одном варианте осуществления офатумумаб составляют в виде состава на основе антитела, где состав содержит 10-100 мМ ацетата натрия, 25-100 мМ хлорида натрия, 0,5-5% свободного основания аргинина, 0,02-0,2 мМ EDTA, 0,01-0,2% полисорбата 80 и доведен до значения рН 5,0-7,0. Предпочтительно состав на основе офатумумаба содержит 50 мМ ацетата натрия, 51 мМ хлорида натрия, 1% свободного основания аргинина, 0,05 мМ EDTA, 0,02% полисорбата 80 и доведен до значения рН 5,5.
В одном варианте осуществления состав на основе офатумумаба обеспечивается в виде предварительно заполненного шприца.
В одном варианте осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза (MS), предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.
В одном варианте осуществления представлен способ ослабления или отсрочки прогрессирования симптомов рассеянного склероза, предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.
В одном варианте осуществления представлен способ замедления прогрессирования рассеянного склероза, предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.
В одном варианте осуществления нагрузочная доза составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба, наиболее предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба. В одном варианте осуществления поддерживающая доза составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба и предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба. В одном варианте осуществления как нагрузочная доза, так и поддерживающая доза составляют от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба, наиболее предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба.
В одном варианте осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом,
по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.
В одном варианте осуществления представлен способ ослабления или отсрочки прогрессирования симптомов рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.
В одном варианте осуществления представлен способ замедления прогрессирования рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.
В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ предусматривает: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.
В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ предусматривает следующее: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.
В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для изготовления лекарственного препарата для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ включает: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в сопутствующем описании, приведенном выше. Хотя при осуществлении на практике или тестировании настоящего изобретения могут применяться любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем изобретении, ниже описываются предпочтительные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, процитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки. Следующий пример представлен для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Данный пример никоим образом не следует истолковывать как ограничивающий объем раскрытого объекта изобретения, определяемого в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕР
Рандомизированное, двойное слепое исследование с двойной маскировкой в параллельных группах, сравнивающее эффективность и безопасность офатумумаба с терифлуномидом у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом
Исследование разработано совместно с проводимым параллельно вторым исследованием идентичного дизайна для получения данных об эффективности, безопасности и переносимости офатумумаба при s.c. введении в сравнении с терифлуномидом при пероральном введении (Aubagio®) у пациентов с рецидивирующим MS.
Первичная цель данного исследования заключается в том, чтобы продемонстрировать, что офатумумаб 20 мг при подкожном (s.c.) введении один раз каждые 4 недели (q4) превосходит терифлуномид 14 мг при пероральном введении один раз в день по снижению частоты подтвержденных рецидивов, оцениваемому по показателю частоты рецидивов в годовом исчислении (ARR) у пациентов с рецидивирующим MS.
Вторичные цели включают: (i) время до ухудшения степени инвалидизации, измеряемое как 3-месячное подтвержденное ухудшение (3mCDW) по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS); (ii) время до ухудшения степени инвалидизации, измеряемое как 6-месячное подтвержденное ухудшение (6mCDW) по
EDSS; (iii) время до улучшения степени инвалидизации, измеряемое как 6-месячное подтвержденное улучшение (6mCDI) по EDSS; (iv) количество T1-очагов, усиливаемых Gd, на сканограмме МРТ; (v) количество новых или увеличенных T2-очагов на МРТ за год (частота появления T2-очагов в годовом исчислении); и (vi) показатель уменьшения объема головного мозга (BVL), исходя из оценок процентного изменения объема мозга от исходного уровня.
Также оценивали безопасность и переносимость офатумумаба, вводимого s.c. из расчета 20 мг q4 недели, по сравнению с терифлуномидом, вводимого перорально из расчета 14 мг один раз в день.
Дизайн исследования
Это рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование в параллельных группах с двойной маскировкой, с применением активного препарата в качестве контроля и переменной продолжительностью лечения у пациентов с рецидивирующим MS. Пациенты, отвечающие критериям включения, будут рандомизированы для введения либо s.c. инъекций офатумумаба из расчета 20 мг q4 недели (после начальной нагрузочной схемы из трех еженедельных доз по 20 мг в первые 14 дней), либо терифлуномида из расчета 14 мг перорально один раз в день. Для проведения процедуры ослепления с точки зрения применения различных составов будет применяться дизайн с двойной маскировкой: пациенты в группе активного лечения офтумумабом дополнительно будут принимать капсулы плацебо перорально один раз в день; пациентам в группе активного лечения терифлуномидом дополнительно будут вводить плацебо-содержащие s.c. инъекции q4 недели (после начальной схемы из трех еженедельных доз в первые 14 дней).
В исследование будут включены пациенты с рецидивирующим MS (RRMS или SPMS с активностью заболевания, определяемой по Lublin et al. 2014) с баллами по шкале EDSS от 0 до 5,5. Специфические критерии активности заболевания задают популяцию с активным воспалительным заболеванием, исходя из недавнего рецидива в течение одного или двух лет до включения в исследование или одного или нескольких очагов, усиливаемых Gd, на МРТ за год до рандомизации. Популяция, заданная в испытании, является типичной для рецидивирующего MS.
Схема нагрузочных доз и схема поддерживающих доз
Схема введения доз офатумумаба в данном исследовании представляет собой схему нагрузочных доз по 20 мг в день 1, день 7 и день 14, а затем ежемесячную схему поддерживающих доз по 20 мг, вводимых каждые 4 недели, начиная с недели 4. Выбор дозы основывается на клинической гипотезе о том, что истощение В-клеток в лимфатических тканях является важным условием эффективности (измеряемой с помощью МРТ и рецидивов), и что истощение паренхиматозных и менингеальных В-клеток головного мозга может быть дополнительным фактором в механизме действия; при этом число В-клеток в крови является несовершенным, эпифеноменальным показателем состояния тканей. Данная гипотеза предполагает, что для достижения требуемой эффективности должны выполняться 2 условия:
• схема нагрузочных доз с достаточно высокой начальной PK для лимфатического истощения, и
• постоянная поддерживающая доза, которая будет поддерживать уровни истощения В-клеток ниже требуемого порогового значения.
Исследование фазы 2 при s.c. введении офатумумаба у пациентов с рецидивирующим MS (исследование OMS112831/MIRROR) обеспечило важную информацию, касающуюся взаимосвязи между истощением периферических В-клеток и эффективностью, измеряемой с помощью очагов, усиливаемых Gd, в головном мозге при МРТ. В этом исследовании выявили четкую взаимосвязь "доза-эффект" с применением квазипуассоновской регрессионной модели, которая связывала объемы новых очагов, усиливаемых Gd, количество очагов на исходном уровне и группу лечения. Зависимость "доза-эффект" полностью объяснялась степенью снижения числа CD19+ клеток. Модель указывает на то, что более низкие уровни CD19+ клеток приводят к лучшему контролю объемов очагов, и, следовательно, для обеспечения требуемой эффективности на протяжении всего курса лечения необходимо поддерживать высокий уровень истощения CD19+клеток (например, ≤8 клеток/мкл).
Моделирования
Желательным является достижение максимальной эффективности по МРТ и истощения В-клеток ниже 8 клеток/мкл без какой-либо задержки (фигура 1). Поисковое моделирование на основе данных исследования фазы 2, OMS112831/MIRROR, позволило предположить, что однократной дозы офатумумаба 20 мг при s.c. введении не достаточно для снижения уровня B-клеток до ≤8 клеток/мкл (см. фигуру 2). Как также можно увидеть на фигурах 3 и 4, моделирования прогнозируют, что высокой степени целевого истощения можно достигнуть посредством введения 20 мг офатумумаба при введении нескольких нагрузочных доз, и что последующие поддерживающие дозы (также 20 мг) либо сохраняют, либо увеличивают начальное истощение. Более конкретно, на основании моделирования авторы настоящего изобретения определили, что схема нагрузочных доз из 3 отдельных доз по 20 мг (в недели 0, 1 и 2) является необходимой для достижения целевого истощения (≤8 клеток/мкл) у >95% пациентов, при этом было сделано предположение, что указанная схема более эффективна по сравнению со схемой с однократной нагрузочной дозой 60 мг. Поэтому выбрали данную схему нагрузочных доз.
В исследовании OMS112831/MIRROR исследовали введение офатумумаба из расчета 3 мг каждые 12 недель, 30 мг каждые 12 недель, 60 мг каждые 12 недель и 60 мг каждые 4 недели. Хотя доза 3 мг производила явный эффект по МРТ, а доза 30 мг каждые 12 недель, по-видимому, была очень близка к максимальной эффективности по МРТ, также исследовали дозу 60 мг каждые 12 недель, чтобы убедиться, что максимальный эффект по МРТ действительно мог приводить к максимальному клиническому эффекту с точки зрения рецидивов и инвалидизации. Самый высокий уровень дозы, 60 мг каждые 4 недели, не приводил к увеличению эффективности по сравнению с дозой 60 мг каждые 12 недель (фигура 5). Однако, если рассматривать восполнение В-клеток, авторы настоящего изобретения отмечали тенденцию к восполнению В-клеток до введения следующей дозы через 12 недель. Поскольку у пациентов, получавших дозу 60 мг каждые 4 недели, не обнаруживали признаков восполнения В-клеток в интервале между введениями, авторы настоящего изобретения сделали выбор в пользу интервала между введением поддерживающих доз, составляющего 4 недели (один раз каждые 4 (q4) недели). В моделированиях оценивали скорость восполнения В-клеток в зависимости от количества дозы и частоты введения доз. Скорости восполнения B-клеток у пациентов с MS оценивали по данным исследования MIRROR. Моделирования показали, что для усредненных случаев MS поддерживающая доза в 3 мг считается адекватной для поддержания истощения В-клеток в течение 4-недельного периода (см. фигуру 4, верхняя панель). Однако то же самое моделирование показало, что для пациентов с очень высокой скоростью восполнения (что соответствует 95-ому процентилю согласно оценке в исследовании MIRROR), т. е. при "наихудших сценариях", ни поддерживающая доза 3 мг, ни поддерживающая доза 10 мг не будут адекватными для поддержания истощения В-клеток в течение 4-недельного интервала, тогда как 20 мг или более высокие дозы будут поддерживать адекватное истощение (см. фигуру 4, нижняя панель). Таким образом, на основании результатов поискового моделирования сделано предположение, что доза 20 мг офатумумаба является достаточной не только для поддержания истощения В-клеток, но и или дальнейшего их истощения у >95% пациентов, у которых они были истощены ранее, причем даже у пациентов с высокой скоростью восполнения. Поэтому, чтобы гарантировать постоянную эффективность в поддержании, авторы настоящего изобретения решили разделить тестируемую схему введения доз MIRROR (60 мг каждые 12 недель) для перехода на 20 мг каждые 4 недели.
С точки зрения безопасности и переносимости в исследовании OMS112831/MIRROR схемы введения дозы по 60 мг q12 и q4 недели были ассоциированы с большим числом нежелательных явлений (AE) по сравнению со схемами с более низкими дозами: по 3 или 30 мг q12 недель. В частности, системные реакции после инъекции, сообщаемые как SAE в день 1, наблюдались только при применении схем с дозой 60 мг. В случае присутствия B-клеток при первом введении дозы, и когда B-клетки начали восполняться, системные реакции представляют собой ожидаемые AE, и их тяжесть, по-видимому, зависит от дозы и числа B-клеток.
Поскольку рецидивирующий MS представляет собой хроническое заболевание с предполагаемым длительным лечением, выбор дозы должен быть направлен на то, чтобы сбалансировать аспекты эффективности и безопасности. Схема подкожных нагрузочных доз по 20 мг офатумумаба в день 1, день 7 и день 14, а затем ежемесячная схема поддерживающих доз по 20 мг, вводимых каждые 4 недели (начиная с недели 4), выбраны потому, что они будут истощать и впоследствии поддерживать количество B-клеток на уровнях ниже 8 клеток/мкл почти у всех пациентов, и ожидается, что они будут иметь максимальный клинический эффект и лучшую переносимость по сравнению со схемами с более высокими дозами. В своей совокупности, сильная взаимосвязь между очагами по МРТ и рецидивами (Sormani et al. 2009; Sormani et al. 2013), а также наблюдаемое ингибирование очагов при протестированных кумулятивных дозах в сочетании с поддержанием количества В-клеток ниже порогового значения свидетельствуют в пользу выбора предлагаемой схемы введения доз.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hauser et al., B-cell Depletion with Rituximab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2008; 358:676-88.
2. Polman et al., A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2006; 354:899-910.
3. Rudick et al., Natalizumab plus Interferon Beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2006; 354:911-923.
4. Kappos et al., A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2010; 362:387-401.
5. Cohen et al., Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2010; 362:402-415.
6. Archelos et al., The role of B-cells and autoantibodies in multiple sclerosis, Ann Neurol 2000; 47:694-706.
7. Frohman et al., Multiple sclerosis - the plaque and its Pathogenesis, New Engl J Med 2006; 354:942-955.
8. McFarland, The B-cell - old player, new position on the team, N Engl J Med 2008; 358:664-5.
9. Bouaziz et al., Therapeutic B-cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T-cell activation in mice, Pro. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104:20882-20887.
10. Lund, Cytokine-producing B lymphocytes - key regulators of immunity, Curr Opin Immunol. 2008; 20(3):332-38.
11. Klaus Lehmann-Horn et al., Targeting B-cells in the Treatment of Multiple Sclerosis, Ther Adv Neurol Disorders 2013; 6(3):161-173.
12. Kappos et al., Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a Phase 2, randomized, placebo-controlled, mutlicentre trial, Lancet 2011; 378:1779-87.
13. Hauser et al., Efficacy and safety of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis - results of the interferon-beta-1a-controlled, double-blind, Phase III OPERA I and II studies, ECTRIMS Online Library; Hauser, 2015; 116634.
14. Hauser et al., Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2017; 376(3):221-234.
15. Инструкция по применению Arzerra® в США (2016); http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125326s062lbl.pdf.
16. Soerensen et al., Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing remitting multiple sclerosis, Neurology 2014; 82:573-581.
17. Bar-Or et al., Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple
Sclerosis, 2016 (manuscript in preparation).
18. von Budingen et al., B cell exchange across the blood-brain barrier in multiple sclerosis, The Journal of Clinical investigation 2012; 122(12):4533-43.
19. Bleeker et al., Estimation of dose requirements for sustained in vivo activity of a therapeutic human anti-CD20 antibody, British Journal of Haematology 2008 (Epub November 27, 2007); 140(3):303-12.
20. Lublin et al., Defining the clinical course of multiple sclerosis, Neurology 2014; 83:278-286.
21. Sormani et al., Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a metaanalytic approach, Ann Neurol. 2009; 65(3):268-75.
22. Sormani et al., MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials, Lancet Neurol 2013; 12: 669-676.
Claims (21)
1. Способ лечения рассеянного склероза (MS), включающий:
а) введение офатумумаба больному по схеме нагрузочных доз в дозе 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и
b) введение офатумумаба больному по схеме поддерживающих доз в дозе 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.
2. Способ по п.1, где
а) офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз, включающей подкожные инъекции 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14 схемы дозирования; и
b) офатумумаб вводят больному по схеме поддерживающих доз, включающей подкожные инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.
3. Способ по п.2, в котором 20 мг офатумумаба вводят по схеме нагрузочных доз и по схеме поддерживающих доз, используя автоинжектор, наполненный составом, содержащим офатумумаб в концентрации 50 мг/мл.
4. Способ по п.2, в котором 20 мг офатумумаба вводят по схеме нагрузочных доз и по схеме поддерживающих доз, используя шприц, предварительно заполненный составом, содержащим офатумумаб в концентрации 50 мг/мл.
5. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).
6. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).
7. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS).
8. Способ по п.1 или 2, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования.
9. Способ по п.1 или 2, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 1, день 7 и день 14 схемы дозирования.
10. Применение офатумумаба для лечения рассеянного склероза, где:
а) схема нагрузочных доз включает введение 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и
b) схема поддерживающих доз включает введение 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.
11. Применение по п.10, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).
12. Применение по п.10, где рассеянный склероз представляет собой первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).
13. Применение по п.10, в котором рассеянный склероз представляет собой вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS).
14. Применение по п.10, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования.
15. Применение по п.10, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 1, день 7 и день 14 схемы дозирования.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662374986P | 2016-08-15 | 2016-08-15 | |
US62/374,986 | 2016-08-15 | ||
PCT/IB2017/054909 WO2018033841A1 (en) | 2016-08-15 | 2017-08-11 | Regimens and methods of treating multiple sclerosis using ofatumumab |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021105514A Division RU2782069C2 (ru) | 2016-08-15 | 2017-08-11 | Схемы и способы лечения рассеянного склероза с применением офатумумаба |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019107146A3 RU2019107146A3 (ru) | 2020-09-15 |
RU2019107146A RU2019107146A (ru) | 2020-09-15 |
RU2749951C2 true RU2749951C2 (ru) | 2021-06-21 |
Family
ID=59901554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019107146A RU2749951C2 (ru) | 2016-08-15 | 2017-08-11 | Схемы и способы лечения рассеянного склероза с применением офатумумаба |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11161909B2 (ru) |
EP (4) | EP4371611A2 (ru) |
JP (2) | JP6851391B2 (ru) |
KR (2) | KR20200136503A (ru) |
CN (1) | CN109641965A (ru) |
AU (2) | AU2017311664B2 (ru) |
CA (2) | CA3101514A1 (ru) |
CY (1) | CY1123350T1 (ru) |
DE (1) | DE202017007542U1 (ru) |
DK (2) | DK3497132T3 (ru) |
ES (2) | ES2954259T3 (ru) |
FI (1) | FI3733712T3 (ru) |
HR (2) | HRP20230894T1 (ru) |
HU (2) | HUE051948T2 (ru) |
IL (3) | IL302488A (ru) |
LT (2) | LT3497132T (ru) |
MX (1) | MX2019001860A (ru) |
PL (2) | PL3733712T3 (ru) |
PT (2) | PT3497132T (ru) |
RS (2) | RS64541B1 (ru) |
RU (1) | RU2749951C2 (ru) |
SI (2) | SI3497132T1 (ru) |
TW (1) | TWI752995B (ru) |
WO (1) | WO2018033841A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4371611A2 (en) * | 2016-08-15 | 2024-05-22 | Novartis AG | Regimens and methods of treating multiple sclerosis using ofatumumab |
EP3864053B1 (en) | 2019-09-11 | 2023-07-05 | Novartis AG | Treatment of rms by switching therapy |
MX2022003030A (es) | 2019-09-11 | 2022-04-07 | Novartis Ag | Tratamiento de afecciones distintas de la esclerosis multiple en pacientes tratados con ofatumumab. |
CA3216479A1 (en) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Ofatumumab for treating multiple sclerosis in asian patients |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012096924A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Glaxo Group Limited | Novel uses |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
AU606320B2 (en) | 1985-11-01 | 1991-02-07 | International Genetic Engineering, Inc. | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
JP5525729B2 (ja) | 2005-11-28 | 2014-06-18 | ゲンマブ エー/エス | 組換え一価抗体およびその作製方法 |
UA107557C2 (xx) * | 2007-07-06 | 2015-01-26 | Композиція антитіла офатумумабу | |
IN2014MN01781A (ru) | 2012-02-08 | 2015-07-03 | Igm Biosciences Inc | |
MA37830B1 (fr) | 2012-08-10 | 2018-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composés hétéroromatiques en tant qu'inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton (btk) |
WO2016123329A2 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Gene expression markers and treatment of multiple sclerosis |
EP4371611A2 (en) * | 2016-08-15 | 2024-05-22 | Novartis AG | Regimens and methods of treating multiple sclerosis using ofatumumab |
-
2017
- 2017-08-11 EP EP24166956.3A patent/EP4371611A2/en active Pending
- 2017-08-11 HU HUE17768863A patent/HUE051948T2/hu unknown
- 2017-08-11 SI SI201730400T patent/SI3497132T1/sl unknown
- 2017-08-11 PL PL20180938.1T patent/PL3733712T3/pl unknown
- 2017-08-11 SI SI201731396T patent/SI3733712T1/sl unknown
- 2017-08-11 CN CN201780049932.7A patent/CN109641965A/zh active Pending
- 2017-08-11 KR KR1020207034140A patent/KR20200136503A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-08-11 LT LTEP17768863.7T patent/LT3497132T/lt unknown
- 2017-08-11 MX MX2019001860A patent/MX2019001860A/es unknown
- 2017-08-11 IL IL302488A patent/IL302488A/en unknown
- 2017-08-11 DK DK17768863.7T patent/DK3497132T3/da active
- 2017-08-11 HR HRP20230894TT patent/HRP20230894T1/hr unknown
- 2017-08-11 EP EP20180938.1A patent/EP3733712B1/en active Active
- 2017-08-11 ES ES20180938T patent/ES2954259T3/es active Active
- 2017-08-11 HU HUE20180938A patent/HUE063625T2/hu unknown
- 2017-08-11 EP EP17768863.7A patent/EP3497132B1/en active Active
- 2017-08-11 CA CA3101514A patent/CA3101514A1/en active Pending
- 2017-08-11 WO PCT/IB2017/054909 patent/WO2018033841A1/en unknown
- 2017-08-11 PT PT177688637T patent/PT3497132T/pt unknown
- 2017-08-11 CA CA3030530A patent/CA3030530C/en active Active
- 2017-08-11 ES ES17768863T patent/ES2821924T3/es active Active
- 2017-08-11 EP EP23172507.8A patent/EP4252847A3/en active Pending
- 2017-08-11 IL IL276890A patent/IL276890B2/en unknown
- 2017-08-11 RU RU2019107146A patent/RU2749951C2/ru active
- 2017-08-11 AU AU2017311664A patent/AU2017311664B2/en active Active
- 2017-08-11 PT PT201809381T patent/PT3733712T/pt unknown
- 2017-08-11 PL PL17768863T patent/PL3497132T3/pl unknown
- 2017-08-11 RS RS20230635A patent/RS64541B1/sr unknown
- 2017-08-11 DK DK20180938.1T patent/DK3733712T3/da active
- 2017-08-11 RS RS20201066A patent/RS60807B1/sr unknown
- 2017-08-11 US US16/324,619 patent/US11161909B2/en active Active
- 2017-08-11 FI FIEP20180938.1T patent/FI3733712T3/fi active
- 2017-08-11 DE DE202017007542.3U patent/DE202017007542U1/de active Active
- 2017-08-11 KR KR1020197007454A patent/KR20190038914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-11 LT LTEP20180938.1T patent/LT3733712T/lt unknown
- 2017-08-11 JP JP2018550539A patent/JP6851391B2/ja active Active
- 2017-08-15 TW TW106127565A patent/TWI752995B/zh active
-
2019
- 2019-02-12 IL IL264804A patent/IL264804B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-02-07 JP JP2020019337A patent/JP7198786B2/ja active Active
- 2020-02-17 AU AU2020201112A patent/AU2020201112B2/en active Active
- 2020-08-31 HR HRP20201388TT patent/HRP20201388T1/hr unknown
- 2020-09-11 CY CY20201100861T patent/CY1123350T1/el unknown
-
2021
- 2021-10-06 US US17/495,559 patent/US20220081488A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-08 US US18/331,701 patent/US20240150485A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012096924A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Glaxo Group Limited | Novel uses |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BAR-OR A. et al. The MIRROR study: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study to investigate the safety and MRI efficacy of subcutaneous ofatumumab in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS)(S23. 006). - 2014. * |
Genmab Announces Phase III Studies of Ofatumumab in Relapsing Multiple Sclerosis, 02.06.2016, [электронный ресурс] - URL: https://ir.genmab.com/news-releases/news-release-details/genmab-announces-phase-iii-studies-ofatumumab-relapsing-multiple/. * |
Genmab Announces Phase III Studies of Ofatumumab in Relapsing Multiple Sclerosis, 02.06.2016, [электронный ресурс] - URL: https://ir.genmab.com/news-releases/news-release-details/genmab-announces-phase-iii-studies-ofatumumab-relapsing-multiple/. BAR-OR A. et al. The MIRROR study: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study to investigate the safety and MRI efficacy of subcutaneous ofatumumab in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS)(S23. 006). - 2014. SORENSENPS et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology, 2014, 82(7):573-81. * |
SORENSEN PS et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology, 2014, 82(7):573-81. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220081488A1 (en) | Regimens and methods of treating multiple sclerosis using ofatumumab | |
US20160090421A1 (en) | Novel Uses | |
BR112021007227A2 (pt) | método para fornecer administração subcutânea de anticorpos anti-cd38 | |
TW202115114A (zh) | 針對靶向b細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法 | |
JP7455749B2 (ja) | 頭頸部癌の処置 | |
RU2782069C2 (ru) | Схемы и способы лечения рассеянного склероза с применением офатумумаба | |
RU2802812C2 (ru) | Лечебный подход, предназначенный для лечения комбинацией антитела к CD19 и венетоклакса | |
WO2023174408A1 (zh) | 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合 | |
IL293708A (en) | A method for treating multiple sclerosis | |
KR20240099411A (ko) | 항-cd38 항체를 사용한 치료에서 코르티코스테로이드 감소 | |
JP2023039448A (ja) | がんを治療するための、pd-1アンタゴニスト及びvegfr/fgfr/retチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ | |
JP2024516019A (ja) | 抗baffr抗体を使用する全身性エリテマトーデスのための治療 | |
WO2012121958A2 (en) | Combination |