ES2821924T3 - Regímenes y métodos de tratamiento de la esclerosis múltiple utilizando ofatumumab - Google Patents
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Abstract
Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple, en el que a) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un regimen de dosis de carga que comprende la administracion de 20 mg de ofatumumab el dia 1, el dia 7 y el dia 14 del regimen de dosificacion; y b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un regimen de dosis de mantenimiento que comprende la administracion de 20 mg de ofatumumab comenzando en la semana cuatro del regimen de dosificacion y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duracion del protocolo de tratamiento.
Description
DESCRIPCIÓN
Regímenes y métodos de tratamiento de la esclerosis múltiple utilizando ofatumumab
Campo técnico
La divulgación está dirigida a un régimen de dosificación para el anticuerpo monoclonal anti-CD20, ofatumumab, para tratar la esclerosis múltiple (MS). El régimen de dosificación usa dosis más bajas que las que se han usado anteriormente con otros anticuerpos monoclonales anti-CD20, lo que permite la administración subcutánea de ofatumumab. El régimen de dosificación también usa un régimen de dosis de carga seguido de un régimen de dosis de mantenimiento.
Antecedentes de la divulgación
La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad crónica inmunomediada del sistema nervioso central caracterizada por inflamación, desmielinización y destrucción axonal/neuronal, que en última instancia conduce a una discapacidad grave.
Las terapias estándar de atención de primera línea incluyen compuestos inyectables con una eficacia modesta, un buen perfil de seguridad y problemas de tolerabilidad bien conocidos (interferón-beta y acetato de glatiramer). Los fármacos más eficaces para tratar la MS son el natalizumab y el fingolimod. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido contra integrinas alfa-4 en linfocitos y ha demostrado eficacia en pacientes con rMs (Polman et al. (2006); Rudick et al. (2006)). Sin embargo, el uso de natalizumab está predominantemente restringido como terapia de segunda línea debido al riesgo de una infección oportunista mortal (esto es, leucoencefalopatía multifocal progresiva o PML). El fingolimod es un modulador del receptor S1P oral que también ha demostrado eficacia en la MS recidivante y está aprobado como terapia ya sea de primera línea (por ejemplo, EE. UU.) o de segunda línea (por ejemplo, UE). El fingolimod ha demostrado eficacia tanto en comparación con el placebo como con una de las terapias actuales de primera línea, el interferón beta-1a IM (Kappos et al. (2010); Cohen et al. (2010)). El fingolimod se asocia con riesgos de seguridad bien conocidos relacionados con S1P (por ejemplo, bradiarritmias al inicio del tratamiento que requieren monitorización de la primera dosis), edema macular, hipertensión y elevación de las transaminasas hepáticas.
Dado que los fármacos altamente eficaces para el tratamiento de la MS tienen riesgos asociados, mientras que las terapias de primera línea tienen solo una eficacia modesta, sigue existiendo la necesidad de identificar fármacos y regímenes de dosificación acompañantes que proporcionen una alta eficacia con un perfil de seguridad comparable a, o mejor que el de las terapias de primera línea.
Breve resumen de la divulgación
La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente divulgación proporciona, pero no reivindica, un método de tratamiento, detención o prevención de la esclerosis múltiple (MS) con el anticuerpo anti-CD20, ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en un paciente que lo padece, que comprende administrar al paciente al menos una dosis subcutánea de ofatumumab o un fragmento de anticuerpo del mismo. En este documento se describen métodos de tratamiento de la MS, que comprenden a) administrar ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga, en el que el régimen de doce de carga comprende administrar al paciente una dosis de carga de ofatumumab al menos una vez antes de la administración de una primera dosis de mantenimiento; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo al paciente durante un régimen de mantenimiento, en el que el régimen de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg de ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en la semana 4 y cada cuatro semanas en lo sucesivo.
En este documento se describen métodos de tratamiento de la MS, que comprenden a) administrar ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga, en el que el régimen de dosis de carga comprende administrar al paciente una dosis de carga de ofatumumab al menos una vez antes de la administración de una primera dosis de mantenimiento; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo al paciente durante un régimen de mantenimiento, en el que el régimen de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 3 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg o 60 mg de ofatumumab o fragmento de unión a antígeno del mismo en la semana 4 y cada cuatro semanas en lo sucesivo.
En este documento se describen métodos de tratamiento de la MS, que comprenden a) administrar ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga, en el que el régimen de dosis carga comprende administrar al paciente una dosis de carga de ofatumumab al menos tres tiempos antes de la administración de una primera dosis de mantenimiento; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo al paciente durante un régimen de mantenimiento, en el que el régimen de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 3 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg
o 60 mg de ofatumumab o fragmento de unión a antígeno del mismo en la semana 4 y cada cuatro semanas en lo sucesivo.
En este documento se describen métodos de tratamiento de la MS, que comprenden
a) administrar ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga, en el que el régimen de dosis carga comprende administrar al paciente de 3-60 mg, o aproximadamente 3 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 60 mg de ofatumumab el día 0, el día 7 y el día 14, antes de la administración de una primera dosis de mantenimiento. Preferiblemente, la dosis de carga es de 20 mg de ofatumumab; y
b) administrar en lo sucesivo ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo al paciente durante un régimen de mantenimiento, en el que el régimen de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 3 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 60 mg de ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo en la semana 4 y cada cuatro semanas en lo sucesivo. Preferiblemente, la dosis de mantenimiento es de 20 mg de ofatumumab.
En este documento se describen métodos de tratamiento de la MS, que comprenden a) administrar ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga, en el que el régimen de dosis carga comprende administrar al paciente 20 mg de ofatumumab el día 1, día 7 y día 14, antes de la administración de una primera dosis de mantenimiento; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab o un fragmento de unión a antígeno del mismo al paciente durante un régimen de mantenimiento, en el que el régimen de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 20 mg de ofatumumab o fragmento de unión a antígeno del mismo en la semana 4 y cada cuatro semanas en lo sucesivo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el volumen medio acumulado de nuevas lesiones con GdE en la semana 24 por número de lesiones con GdE de referencia y categorías de recuento promedio de células B CD19 a lo largo de 4-20 semanas. La figura 2 muestra el recuento medio de células B CD19 expresado como porcentaje de referencia (escala semilogarítmica) (población ITT).
La figura 3 muestra los resultados de los estudios de modelado que predicen el agotamiento de células CD19 frente al régimen de dosis carga.
La figura 4 muestra los resultados de estudios de modelado que predicen el agotamiento de células CD19 frente a la dosificación de mantenimiento.
La figura 5 muestra la evolución temporal del número de nuevas lesiones con GdE por grupo de tratamiento.
Descripción detallada de la divulgación
La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad crónica, inmunomediada del sistema nervioso central (CNS) caracterizada por inflamación, desmielinización y destrucción axonal/neuronal, que en última instancia conduce a una discapacidad grave.
Existe una evidencia acumulada de que el daño inmunomediado en la MS implica más que solo las células T. Específicamente, el papel temprano de las células B en la contribución a la histopatología inmunomediada en la MS (Archelos et al. 2000; Frohman et al. 2006; McFarland 2008), se ha vuelto más claro. Las células B tienen funciones esenciales en la regulación de la respuesta inmune y pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad mediante la presentación de autoantígeno, sirviendo como adyuvantes celulares para la activación de células T CD4+ (Bouaziz et al. 2007) y regulando la función e inflamación de las células T a través de la producción de citocinas (Lund 2008), además de producir autoanticuerpos. Las células B están presentes en las placas crónicas, las áreas de desmielinización y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con Ms (Klaus et al. 2013).
La evidencia clínica de los estudios de fase 2 con rituximab (Hauser et al. 2008) y ocrelizumab (Kappos et al. 2011) mostró que el agotamiento de células B por estos agentes conduce a marcadas reducciones en la actividad inflamatoria medida por resonancia magnética en pacientes con MS recidivante. Recientemente, se confirmó la eficacia de ocrelizumab en 2 ensayos de fase 3 en pacientes con RMS (Hauser et al. 2015; Hauser et al., 2017). Estos estudios demostraron que ocrelizumab redujo significativamente las tasas de recaída, redujo la actividad de la enfermedad por MRI y retrasó el tiempo hasta el empeoramiento de la discapacidad frente al interferón beta 1a durante 2 años.
Puede haber problemas asociados con el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab y Ocrelizumab para tratar la MS. En primer lugar, el rituximab es un anticuerpo quimérico y los anticuerpos quiméricos son más inmunogénicos que sus homólogos humanizados (ocrelizumab) y completamente humanos (ofatumumab). Además, los regímenes de dosis altas, tales como los que se usan con rituximab y ocrelizumab, provocan un
agotamiento profundo de las células B en muchos compartimentos. Esto, a su vez, puede dar como resultado una mayor incidencia de infección y una pérdida coincidente del tratamiento eficaz de los efectos de las células B que un régimen que emplea dosis de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que produce un agotamiento de células B más preciso y reversible. Además, se administran altas dosis de rituximab y ocrelizumab como infusiones intravenosas, que deben ser administradas en una clínica por un profesional de la salud y que pueden conducir a una alta incidencia de reacciones a la infusión (Hauser et al.2008; Hauser et al., 2015). Dada la desventaja de usar regímenes de agotamiento de células B de alta dosis "similares al cáncer" para tratar la MS, sería beneficioso encontrar un régimen más conveniente y seguro para tratar la MS con anticuerpos monoclonales anti-CD20, con igual o mejor eficacia.
De acuerdo con lo anterior, todavía existe una necesidad no satisfecha de un tratamiento avanzado dirigido a la patología de células B con un mecanismo de acción similar con alta eficacia, un perfil de seguridad aceptable y la conveniencia de la autoadministración.
Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20 humano aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (Arzerra®). Las acciones de ofatumumab en las células B son similares a las de rituximab y ocrelizumab. Ofatumumab reconoce un epítopo único localizado cerca de la membrana celular en los 2 dominios extracelulares de la molécula CD20+, N-proximal del epítopo del anticuerpo monoclonal anti-CD20 (mAb) rituximab. La unión a CD20 de ofatumumab induce la lisis de células B principalmente a través de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), y no por apoptosis (a diferencia de Rituximab). Como anticuerpo completamente humano (Ab), se prevé que ofatumumab tenga un bajo potencial de inmunogenicidad, como lo confirma la muy baja incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA) contra ofatumumab observada en estudios clínicos (<1% de los pacientes en estudios oncológicos; Información de prescripción de Arzerra® US, 2016).
Ofatumumab se dirige a un nuevo epítopo en la molécula CD20 distinto del rituximab (RTX), un MAb anti-CD20 quimérico. Los estudios de RTX han usado altas dosis intravenosas (IV) (dos dosis de 1000 mg con 14 días de diferencia) que conducen a una lisis de células B muy rápida que da lugar a reacciones de infusión a pesar del uso de premedicación con corticosteroides (CS) IV. El primer estudio en el que participaron ofatumumab fue un estudio de fase I/II para investigar el uso de una formulación subcutánea (SC) de dosis baja de ofatumumab en la artritis reumatoide (RA), administrada sin CS, lo que podría proporcionar un agotamiento de células B más controlado que el observado en estudios RTX. El objetivo principal fue investigar la seguridad y tolerabilidad de una sola dosis SC de ofatumumab en pacientes con artritis reumatoide (RA) con tratamiento previo de metotrexato (MTX). Los objetivos secundarios incluyeron investigar la dosis mínima para lograr el agotamiento de células B periféricas diana, la curva farmacodinámica dosis-respuesta y el perfil de repleción de células B. En este estudio de pacientes con RA que recibieron dosis estables de MTX, las dosis SC de ofatumumab de 30, 60 o 100 mg dieron como resultado un agotamiento profundo y sostenido de las células B periféricas. Se toleraron dosis únicas de hasta 60 mg y pueden proporcionar un método para lograr el agotamiento de las células B sin premedicación CS adicional. Este estudio estableció que la duración del agotamiento de las células B periféricas aumenta con la dosis de ofatumumab (ofatumumab), un anticuerpo anti-CD20.
El ofatumumab también se ha estudiado en pacientes con MS. Ofatumumab se ha evaluado en 2 estudios de fase 2 en pacientes con RRMS (estudios OMS115102 y OMS112831/MIRROR). El estudio OMS115102 fue un estudio doble ciego controlado con placebo de 48 semanas (cruzado de 24 semanas) que evaluó los efectos del ofatumumab administrado iv en 38 pacientes con RRMS (Soerensen et al. 2014). El estudio consistió en 3 cohortes de dosis (100 mg, 300 mg, 700 mg) con 12 pacientes asignados al azar en cada cohorte a ofatumumab o placebo en una proporción de 2:1. Después de 24 semanas, los pacientes que recibieron ofatumumab se cambiaron a placebo y los pacientes que recibieron placebo se cambiaron a la dosis de ofatumumab de su cohorte y se les dio seguimiento durante 24 semanas (semana 24-48). El estudio mostró que la administración iv de ofatumumab dio como resultado una profunda reducción en los recuentos de células B circulantes y la supresión de la actividad de la lesión por MRI (reducción de hasta un 96% en la actividad de la lesión frente a placebo) en cada nivel de dosis evaluado en ambos períodos de tratamiento (Teeling et al. (2004), Blood 104(6):1793-800). El documento WO 2012/096924 reivindica varias dosificaciones de ofatumumab para el tratamiento de la esclerosis múltiple. El ejemplo de dicha publicación se refiere a pacientes con artritis reumatoide.
OMS112831/MIRROR fue un estudio de fase 2b, de 48 semanas (fase de tratamiento doble ciego de 24 semanas, luego fase de seguimiento de 24 semanas) que examinó la eficacia y seguridad de una amplia gama de dosis repetidas de ofatumumab subcutáneo en la esclerosis múltiple remitente-recidivante (RRMS) (Bar-Or, 2016). En este estudio, llamado MIRROR (estudio de MRI en RRMS: evaluación del régimen de ofatumumab). los pacientes recibieron 3 mg, 30 mg o 60 mg de ofatumumab cada 12 semanas (q12s) o 60 mg de ofatumumab cada 4 semanas (q4s). Para evaluar si la tolerabilidad a las dosis más altas de ofatumumab (30 mg y 60 mg) se podría mejorar mediante la administración de una dosis de acondicionamiento inicial más baja de ofatumumab (que en teoría conduce a la lisis gradual de las células B y potencialmente reduce las reacciones de liberación de citocinas), los pacientes de los grupos de dosis de 30 mg q12s, 60 mg q12s y 60 mg q4s fueron asignados al azar (1: 1) para recibir ya sea placebo o una dosis de acondicionamiento de 3 mg de ofatumumab en la semana 0.
El criterio de valoración principal fue el número acumulado de nuevas lesiones realzadas con gadolinio durante las semanas 0-12 en la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) del cerebro. Otros puntos finales incluidos
(i) el número acumulado de nuevas lesiones realzadas con Gd en otros intervalos de tiempo;
(ii) (ii) el volumen total en las semanas 12 y 24 de a) lesiones nuevas realzadas con GD, b) lesiones T2 nuevas/recientemente agrandadas, y c) lesiones hipointensas T1;
(iii) la proporción de pacientes libres de recaídas;
(iv) Puntuaciones de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS);
(v) Compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC) y las puntuaciones de sus componentes;
(vi) Escala de impacto de fatiga modificada (MFIS); y
(vii) Evaluación del uso de la dosis de acondicionamiento inicial de ofatumumab.
Ofatumumab redujo el número acumulado medio de nuevas lesiones realzadas con gadolinio en un 65% frente a placebo durante las semanas 0-12 (p <0.001), y en > 90% durante las semanas 4-12 frente a placebo en un análisis post hoc de dosis de ofatumumab > 30 mg (p <0.001). Ofatumumab redujo las lesiones T2 nuevas/recientemente agrandadas acumuladas frente a placebo durante las semanas 0-12 (60-72%; p < 0.002) y redujo las células B CD19 de forma dependiente de la dosis. Durante las semanas 0-12, 17/164 pacientes (10%) que recibieron ofatumumab experimentaron una recaída frente 9/67 pacientes (13%) que recibieron placebo. En particular, no hubo ningún beneficio al administrar la dosis de acondicionamiento de 3 mg.
En general, estos resultados muestran que ofatumumab SC puede suprimir nuevas lesiones MRI cerebrales en dosis considerablemente más bajas que las estudiadas previamente en pacientes con MS. Los resultados también demostraron una reducción rápida, dependiente de la dosis y la frecuencia de la dosis, en los recuentos de células B, siendo el efecto menos pronunciado con el régimen de 3 mg q12. La dosis mensual no mostró signos de repleción de células B durante el intervalo entre dosis. Tanto 30 mg como 60 mg q12 semanas mostraron una supresión de aproximadamente el 95% de las células B en el compartimento sanguíneo antes de volver a administrar la dosis. Una vez que se suspendió la dosificación, todos los tratamientos mostraron una repoblación de células B relativamente rápida durante 60 semanas de seguimiento en comparación con dosis altas i.v. anticuerpos anti-CD20. La inhibición de las células B CD19+ por el grupo de tratamiento se muestra en la figura 1. La dosis mensual no mostró signos de repleción de células B durante el intervalo entre dosis, mientras que tanto 30 como 60 mg q12 semanas mostraron aproximadamente un 75% de supresión de las células B antes de la nueva dosis. En una escala semilogarítmica, una vez que ha cesado la dosificación, todos los tratamientos mostraron una tasa similar de repoblación de células B, como lo demuestran las curvas de crecimiento paralelas (Figura 1). La supresión sostenida de nuevas lesiones realzadas con Gd y T2 con ofatumumab es consistente con los efectos demostrados por otros mAbs anti-CD20 en dosis que resultan en el agotamiento máximo de células B periféricas (von Budingen et al. 2012; Bleeker et al. 2008).
En general, ofatumumab fue seguro y bien tolerado en pacientes con RRMS. El perfil de seguridad de ofatumumab fue consistente con los datos anteriores; no se informaron nuevas señales.
En el estudio OMS112831/MIRROR de ofatumumab s.c., los AE notificados con más frecuencia en los grupos de dosis de ofatumumab fueron reacciones relacionadas con la inyección (52% para ofatumumab, 15% para placebo). Las reacciones relacionadas con la inyección ocurrieron principalmente después de la primera dosis, disminuyeron con la administración posterior y fueron en su mayoría de gravedad leve/moderada (97% de los eventos). No hubo diferencias notables entre los grupos de tratamiento en la incidencia general de AE relacionadas con infecciones, incluidas las infecciones del tracto urinario y respiratorio. Se informaron pocos eventos adversos graves (SAE). Estas fueron principalmente reacciones sistémicas relacionadas con la inyección (3 pacientes), todas ocurrieron el día 1 y en los grupos de dosis de 60 mg de ofatumumab. No se informaron casos de infecciones oportunistas durante el estudio.
El término "que comprende" abarca "que incluye" así como "que consiste", por ejemplo, una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X Y.
El término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x significa /- 10% a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "inmunoglobulina", como se usa en este documento, se refiere a una clase de glicoproteínas estructuralmente relacionadas que consta de dos pares de cadenas polipeptídicas, un par de cadenas ligeras (L) de bajo peso molecular y un par de cadenas pesadas (H), las cuatro interconectadas por enlaces disulfuro. La estructura de las inmunoglobulinas se ha caracterizado bien. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)). En resumen, cada cadena pesada por lo general está compuesta
por una región variable de cadena pesada (abreviada en este documento como VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada, CH, se compone por lo general de tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está compuesta por lo general por una región variable de cadena ligera (abreviada en este documento como VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena ligera por lo general está compuesta por un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir además en regiones de hipervariabilidad (o regiones hipervariables que pueden ser hipervariables en secuencia y/o forma de bucles definidos estructuralmente), también denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (Fr ). Cada VH y VL se compone por lo general de tres CDR y cuatro FR, dispuestos desde el extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (véase también Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901 917 (1987)). Normalmente, la numeración de los residuos de aminoácidos en esta región se realiza mediante el método descrito en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) (frases, tales como la numeración de residuos de dominio variable como en Kabat o según Kabat en este documento se refieren a este sistema de numeración para dominios variables de cadena pesada o dominios variables de cadena ligera). Usando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real de un péptido puede contener menos o más aminoácidos correspondientes a un acortamiento o inserción en un FR o c Dr del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir un inserto de un solo aminoácido (por ejemplo, el residuo 52a según Kabat) después del residuo 52 de VH CDR2 y los residuos insertados (por ejemplo, los residuos 82a, 82b y 82c, etc. según Kabat) después del residuo de FR de cadena pesada 82. La numeración de residuos de Kabat se puede determinar para un anticuerpo dado mediante alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada de Kabat "estándar".
El término "anticuerpo" como se usa en este documento se refiere a una molécula de inmunoglobulina, un fragmento de una molécula de inmunoglobulina, o un derivado de cualquiera de los mismos, que tiene la capacidad de unirse específicamente a un antígeno en condiciones fisiológicas típicas durante un período significativo de tiempo, tal como al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente una hora, al menos aproximadamente dos horas, al menos aproximadamente cuatro horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas o más, aproximadamente 48 horas o más, aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7 o más días, etc., o cualquier otro período relevante definido funcionalmente (tal como un tiempo suficiente para inducir, promover, mejorar y/o modular una respuesta fisiológica asociada con la unión del anticuerpo al antígeno y/o un tiempo suficiente para que el anticuerpo reclute una actividad efectora mediada por Fc). El término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, como se usa en este documento, se refiere a fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, CD20). Se ha demostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo se puede realizar mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados dentro del término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consta de los dominios Vl, Vh, CL y CH1; un fragmento F(ab)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; un fragmento Fd que consta de los dominios Vh y CH1; un fragmento Fv que consta de los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo; un fragmento dAb (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546), que consiste en un dominio Vh; y una CDR aislada.
Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de la molécula de inmunoglobulina contienen un dominio de unión que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina a los tejidos o factores del huésped, incluidas diversas células del sistema inmunitario (tales como las células efectoras) y componentes del sistema del complemento tal como C1q, el primer componente de la vía clásica de activación del complemento.
Como se indicó anteriormente, el término "anticuerpo" como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente, incluye fragmentos de un anticuerpo proporcionados por cualquier técnica conocida, tal como escisión enzimática, síntesis de péptidos y técnicas recombinantes que retienen la capacidad para unirse específicamente a un antígeno. Se ha demostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo se puede realizar mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa (intacto). Los ejemplos de fragmentos de unión a antígeno abarcados dentro del término "anticuerpo" incluyen, pero no se limitan a (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consta de los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) fragmentos F(ab)2 y F(ab')2, fragmentos bivalentes que comprenden dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste esencialmente en los dominios VH y c H1; (iv) un fragmento Fv que consiste esencialmente en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)), que consiste esencialmente en un dominio Vh y también llamado dominio de anticuerpos (Holt et al. (November 2003) Trends Biotechnol. 21(11):484-90); (vi) un anticuerpo o nanocuerpo de camélido (Revets et al. (January 2005) Expert Opin Biol Ther. 5(1): 111-24), (vii) una región determinante de complementariedad aislada (CDR), tal como un VH CDR3, (viii) un UniBody™, un anticuerpo monovalente como se describe en el documento WO 2007/059782, (ix) un anticuerpo de cadena sencilla o Fv de cadena sencilla (scFv), véase, por ejemplo, Bird et al., Science 242, 423-426 (1988) y Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)), (x) un diacuerpo (un dímero scFv), que puede ser monoespecífico o biespecífico (véanse, por ejemplo, los documentos
PNAS USA 90(14), 6444-6448 (1993), EP 404097 o WO 93/11161 para una descripción de diacuerpos), un triacuerpo o un tetracuerpo. Aunque tales fragmentos se incluyen generalmente dentro de la definición de un anticuerpo, colectivamente y cada uno de ellos de forma independiente son características únicas, que exhiben diferentes propiedades biológicas y utilidad. Estos y otros fragmentos de anticuerpos útiles se describen más detalladamente en este documento.
Se debe entender que el término anticuerpo generalmente incluye anticuerpos monoclonales así como anticuerpos policlonales. Los anticuerpos pueden ser humanos, humanizados, quiméricos, murinos, etc. Un anticuerpo generado puede poseer cualquier isotipo.
El término "anticuerpo humano", como se usa en este documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la presente divulgación pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se usa en este documento, no pretende incluir anticuerpos en los que se hayan injertado secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, en secuencias marco humanas.
Como se usa en este documento, un anticuerpo humano se "deriva de" una secuencia de línea germinal particular si el anticuerpo se obtiene de un sistema que usa secuencias de inmunoglobulina humana, por ejemplo, inmunizando un ratón transgénico que lleva genes de inmunoglobulina humana o cribando una biblioteca de gen de inmunoglobulina humana, y en el que el anticuerpo humano seleccionado es al menos el 90%, como al menos el 95%, por ejemplo, al menos el 96%, como al menos el 97%, por ejemplo, al menos el 98%, o tal como al menos el 99% idéntico en la secuencia de aminoácidos a la secuencia de aminoácidos codificada por el gen de inmunoglobulina de la línea germinal. Por lo general, un anticuerpo humano derivado de una secuencia de línea germinal humana en particular no mostrará más de 10 diferencias de aminoácidos, tales como no más de 5, por ejemplo, no más de 4, 3, 2 o 1 diferencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos codificada por el gen de inmunoglobulina de la línea germinal. Para las secuencias de anticuerpos VH, el dominio VH CDR3 no se incluye en tal comparación.
El término "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo que contiene una o más regiones de un anticuerpo y una o más regiones de uno o más de otros anticuerpos. El término "anticuerpo quimérico" incluye anticuerpos monovalentes, divalentes o polivalentes. Un anticuerpo quimérico monovalente es un dímero (HL) formado por una cadena H quimérica asociada a través de puentes disulfuro con una cadena L quimérica. Un anticuerpo quimérico divalente es un tetrámero (H2L2) formado por dos dímeros HL asociados a través de al menos un puente disulfuro. También se puede producir un anticuerpo quimérico polivalente, por ejemplo, empleando una región CH que se ensambla en una molécula con 2+ sitios de unión (por ejemplo, de una cadena H de IgM o una cadena mu).
Por lo general, un anticuerpo quimérico se refiere a un anticuerpo en el que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en los anticuerpos derivados de una especie particular o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpos particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada (véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 4,816,567; véase también Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos se producen mediante procesos recombinantes bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, los documentos Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277 (1984), Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984), Boulianne et al., Nature 312, 643-646 (1984), EP125023, Neuberger et al., Nature 314, 268-270 (1985), EP171496, EP173494, WO 86/01533, EP184187, Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074 (1986), WO 87/02671, Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443 (1987), Sun et al., PNAS USA 84, 214-218 (1987), Better et al., Science 240, 1041-1043 (1988) y Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)).
El término "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo humano que contiene secuencias mínimas derivadas de un anticuerpo no humano. Por lo general, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas.
Adicionalmente, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se realizan para refinar aún más el rendimiento del anticuerpo. En general, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos uno, y por lo general dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son los de una secuencia de inmunoglobulina humana. Un anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente al menos una porción de una región constante de inmunoglobulina humana. Para más detalles, véase Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986), Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988) y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596 (1992).
El término "CD19" se refiere al antígeno de linfocitos B CD19 (CD19 = grupo de diferenciación 19), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CD19 y se encuentra en la superficie de las células B, un tipo de leucocito. El término "células B" se refiere a un tipo de leucocito. Las células B también se conocen como linfocitos B. Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmune adaptativo secretando anticuerpos. Adicionalmente, las células B presentan antígeno (también se clasifican como células presentadoras de antígeno profesionales (APC)) y secretan citocinas. Como se usa en este documento, "células CD19" y "células B" se refieren al mismo tipo de célula.
El término "paciente" se refiere a un paciente humano.
Los términos "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se usan en este documento, se refieren a una preparación de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal muestra una única especificidad de unión y afinidad por un epítopo particular. De acuerdo con lo anterior, el término "anticuerpo monoclonal humano" se refiere a anticuerpos que muestran una única especificidad de unión que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos monoclonales humanos pueden ser generados por un hibridoma que incluye una célula B obtenida de un animal no humano transgénico o transcromosómico, tal como un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de cadena pesada humana y un transgén de cadena ligera, fusionado a una célula inmortalizada.
El término "anticuerpo humano recombinante", como se usa en este documento, incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (tal como un ratón) que es transgénico o transcromosómico para genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de ellos (descrito más adelante en otra parte de este documento), (b) anticuerpos aislados de una célula huésped transformada para expresar el anticuerpo, tal como de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una biblioteca combinatoria de anticuerpos humanos, recombinantes y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En ciertas realizaciones, sin embargo, tales anticuerpos humanos recombinantes se pueden someter a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y de este modo las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan de las secuencias VH y VL de la línea germinal humana y están relacionadas con ellas, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
La molécula CD20 (también denominada antígeno de diferenciación restringido por linfocitos B humanos o Bp35) es una proteína transmembrana hidrófoba con un peso molecular de aproximadamente 35 kD ubicada en linfocitos pre-B y B maduros (Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287; y Einfield et al. (1988) EMBO J.
7(3):711-717). La CD20 se encuentra en la superficie de más del 90% de las células B de la sangre periférica u órganos linfoides y se expresa durante el desarrollo temprano de las células pre-B y permanece hasta la diferenciación de las células plasmáticas. La CD20 está presente tanto en las células B normales así como en las células B malignas. En particular, CD20 se expresa en más del 90% de los linfomas no Hodgkin (NHL) de células B (Anderson et al. (1984) Blood 63(6):1424-1433), pero no se encuentra en las células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales (Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135(2):973-979).
La región carboxilo terminal de 85 aminoácidos de la proteína CD20 está ubicada dentro del citoplasma. La longitud de esta región contrasta con la de otras estructuras de superficie específicas de células B, tales como las cadenas pesadas de IgM, IgD e IgG o antígenos de histocompatibilidad de cadenas alfa o beta de clase II, que tienen regiones intracitoplasmáticas relativamente cortas de 3, 3, 28, 15 y 16 aminoácidos, respectivamente (Komaromy et al. (1983) NAR 11:6775-6785). De los últimos 61 aminoácidos carboxilo-terminales, 21 son residuos ácidos, mientras que solo 2 son básicos, lo que indica que esta región tiene una fuerte carga neta negativa. El número de acceso de GenBank es NP_690605.
El anticuerpo anti-CD20 de ofatumumab de la presente divulgación se puede administrar a través de cualquier vía apropiada, tal como una ruta oral, nasal, inhalable, intrabronquial, intraalveolar, tópica (incluyendo bucal, transdérmica y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. En una realización, una composición farmacéutica de la presente divulgación se administra por vía subcutánea (s.c.), por lo general mediante inyección. En una realización, la administración SC de la composición farmacéutica que comprende ofatumumab se logra usando un autoinyector. Un ejemplo no limitante de un autoinyector apropiado para su uso según la presente divulgación es el lápiz Sensoready®.
Las frases "administración parenteral" y "administrada por vía parenteral" como se usan en este documento significan modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, generalmente por inyección, e incluyen epidérmica, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca,
intradérmica, intraperitoneal, intratendinosa, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intracraneal, intratorácica, epidural e intraesternal
Las realizaciones de la presente invención se definen en las reivindicaciones.
En una realización de la presente divulgación, la composición de ofatumumab se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres humanos. Por lo general, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en solución reguladora acuosa isotónica estéril. Cuando sea apropiado, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local, tal como lignocaína, para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua, en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o bolsita, indicando la cantidad de agente activo.
Cuando la composición se va a administrar por infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contenga agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica.
Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
En una realización, se puede formular una formulación para ofatumumab según una formulación descrita en el documento WO/2009/009407.
En una realización, el ofatumumab se formula en una formulación de anticuerpo en la que el ofatumumab está presente en una cantidad de aproximadamente 20-300 mg/mL, 50-300 mg/mL, 100-300 mg/mL, 150-300 mg/mL, 200-300 mg/mL, o 250-300 mg/mL, preferiblemente a 50 mg/ml.
En una realización, el ofatumumab se formula en una formulación de anticuerpo en la que la formulación comprende acetato de sodio de 10 a 100 mM, cloruro de sodio de 25 a 100 mM, base libre de arginina de 0.5 a 5 %, EDTA de 0.02 a 0.2 mM, polisorbato 80 de 0.01 a 0.2 % y se ajustó a un pH de 5.0 a 7.0. Preferiblemente, la formulación de ofatumumab comprende acetato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 51 mM, base libre de arginina al 1%, EDTA 0.05 mM, polisorbato 80 al 0.02%, y se ajusta a pH 5.5.
En una realización, la formulación de ofatumumab se proporciona en una jeringa precargada.
En una realización, se proporciona un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), que comprende a) administrar ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab al paciente durante un régimen de mantenimiento.
En una realización, se proporciona un método para aliviar o retrasar la progresión de los síntomas de la esclerosis múltiple, que comprende a) administrar ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab al paciente durante un régimen de mantenimiento.
En una realización, se proporciona un método para ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple, que comprende a) administrar ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab al paciente durante un régimen de mantenimiento.
En una realización, la dosis de carga está entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg de ofatumumab, preferiblemente entre aproximadamente 18 mg y aproximadamente 22 mg de ofatumumab, más preferiblemente aproximadamente 20 mg de ofatumumab. En una realización, la dosis de mantenimiento está entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg de ofatumumab, preferiblemente entre aproximadamente 18 mg y aproximadamente 22 mg de ofatumumab, y preferiblemente aproximadamente 20 mg de ofatumumab. En una realización, tanto la dosis de carga como la dosis de mantenimiento están entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg de ofatumumab, preferiblemente entre aproximadamente 18 mg y aproximadamente 22 mg de ofatumumab, más preferiblemente aproximadamente 20 mg de ofatumumab.
En una realización, se proporciona un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), que comprende el siguiente régimen: a) se administra ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab el día 0, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab comenzando en la cuarta semana del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
En una realización, se proporciona un método para aliviar o retrasar la progresión de los síntomas de la esclerosis múltiple (MS), que comprende el siguiente régimen:
a) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab el día 1, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y b) el
ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab comenzando en la semana cuatro del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
En una realización, se proporciona un método para ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple (MS), que comprende el siguiente régimen: a) se administra ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab el día 1, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab comenzando en la semana cuatro del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
En una realización, se proporciona ofatumumab para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), comprendiendo el método a) administrar ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab al paciente durante un régimen de mantenimiento. En una realización, se proporciona ofatumumab para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), el método que comprende a) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab el día 1, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab comenzando en la semana cuatro del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
En una realización, se proporciona ofatumumab en la fabricación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), en el que el método comprende a) administrar ofatumumab a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga; y b) administrar en lo sucesivo ofatumumab al paciente durante un régimen de mantenimiento.
Los detalles de una o más realizaciones de la divulgación se establecen en la descripción adjunta anterior. Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente divulgación, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. El siguiente ejemplo se presenta para ilustrar más completamente la realización preferida de la divulgación.
Ejemplo
Un estudio asignado al azar, doble ciego, de doble simulación y de grupos paralelos que compara la eficacia y seguridad de ofatumumab frente a teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple recidivante
El estudio está diseñado, junto con un segundo estudio de diseño idéntico realizado en paralelo, para proporcionar datos de eficacia, seguridad y tolerabilidad para ofatumumab s.c. en comparación con la teriflunomida oral (Aubagio®) en pacientes con MS recidivante.
El objetivo principal de este estudio es demostrar que ofatumumab 20 mg subcutáneo (s.c) una vez cada 4 (q4) semanas es superior a teriflunomida 14 mg oral una vez al día en la reducción de la frecuencia de recaídas confirmadas según la evaluación de la tasa de recaída anualizada (ARR) en pacientes con MS recidivante.
Los objetivos secundarios incluyen (i) el tiempo hasta el empeoramiento de la discapacidad, medido por el empeoramiento confirmado de 3 meses (3mCDW) en la escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS); (ii) el tiempo hasta el empeoramiento de la discapacidad, medido por el empeoramiento confirmado de 6 meses (6mCDW) en EDSS; (iii) el tiempo hasta la mejora de la discapacidad medido por la mejora confirmada de 6 meses (6mCDI) en EDSS; (iv) número de lesiones realzadas Gd T1 por exploración de MRI; (v) número de lesiones T2 nuevas o agrandadas en MRI por año (tasa anualizada de lesiones T2); y (vi) tasa de pérdida de volumen cerebral (BVL) basada en evaluaciones del cambio porcentual del volumen cerebral desde el inicio.
También se evalúan la seguridad y tolerabilidad de ofatumumab 20 mg s.c. q4 semanas en comparación con teriflunomida 14 mg p.o. una vez al día.
Diseño del estudio
Este es un estudio multicéntrico, asignado al azar, doble ciego, de doble densidad, controlado con comparador activo, de grupo paralelo, con duración variable del tratamiento, en pacientes con MS recidivante. Los pacientes elegibles serán asignados al azar para recibir inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab q4 semanas (después del régimen de carga inicial de tres dosis semanales de 20 mg en los primeros 14 días) o 14 mg de teriflunomida por vía oral una vez al día. Para cegar las diferentes formulaciones, se usará un diseño de doble simulación: los pacientes
en el grupo de tratamiento con ofatumumab activo tomarán además cápsulas de placebo por vía oral una vez al día; los pacientes del grupo de tratamiento con teriflunomida activa tomarán además inyecciones s.c. que contienen placebo q4 semanas (después del régimen inicial de tres inyecciones semanales en los primeros 14 días).
Se inscribirán pacientes con MS recidivante (RRMS o SPMS con actividad de la enfermedad según la definición de Lublin et al. 2014) con puntuaciones de EDSS de 0 a 5.5. Los criterios específicos de actividad de la enfermedad definen una población con enfermedad inflamatoria activa basada en una recaída reciente en uno o 2 años antes de la inscripción o una o más lesiones realzadas con Gd en MRI en el año anterior a la aleatorización. La población de ensayo definida es típica de MS recidivante.
Régimen de dosis de carga y régimen de dosis de mantenimiento
El régimen de dosis de ofatumumab para este estudio es un régimen de dosis de carga de 20 mg en el día 1, día 7 y día 14, seguido de un régimen de dosis de mantenimiento mensual de 20 mg administrados cada 4 semanas comenzando en la semana 4. La selección de la dosis se basa en la hipótesis clínica de que el agotamiento de las células B en los tejidos linfáticos es clave para la eficacia (medida por MRI y las recaídas), y que el agotamiento del parénquima cerebral y las células B meníngeas puede ser un factor adicional para el modo de acción; el recuento de células B en sangre es una medida epifenoménica imperfecta del estado de los tejidos. Esta hipótesis sugiere que para lograr la eficacia deseada se deben cumplir 2 condiciones:
• un régimen de dosis de carga con una PK inicial suficientemente alta para el agotamiento linfático, y
• una dosis de mantenimiento continua que mantendría los niveles de agotamiento de las células B por debajo del umbral deseado.
El estudio de fase 2 de ofatumumab s.c. en pacientes con MS recidivante (estudio OMS112831/MIRROR) proporcionó información importante con respecto a la relación entre el agotamiento de células B periféricas y la eficacia medida por las lesiones cerebrales realzadas con Gd por MRI. En ese estudio, se detectó una clara relación dosis-respuesta usando un modelo de regresión cuasi-Poisson que relacionaba los nuevos volúmenes de lesiones realzadas con Gd, el número de lesiones de referencia y el grupo de tratamiento. La respuesta a la dosis se explicó completamente por el grado de caída del recuento de células CD19+. El modelo indica que los niveles más bajos de células CD19+ conducen a un mejor control de los volúmenes de la lesión y, en lo sucesivo, se debe mantener un alto nivel de agotamiento de las células CD19+ (por ejemplo, < 8 células/|iL) durante todo el ciclo de tratamiento para asegurar la eficacia deseada.
Estudios de modelado
Es deseable conseguir la máxima eficacia de MRI y el agotamiento de las células B por debajo de 8 células/^L sin ningún retraso (Figura 1). El modelado exploratorio en base a los datos de la fase 2 del estudio OMS112831/MIRROR sugirió que una dosis única de ofatumumab 20 mg s.c. es insuficiente para reducir los niveles de células B a < 8 células/^L (véase la figura 2). Como también se puede ver en las figuras 3 y 4, los estudios de modelado predicen que se puede lograr un alto grado de agotamiento del objetivo mediante la administración de 20 mg de ofatumumab con múltiples dosis de carga, y que las dosis de mantenimiento posteriores (también 20 mg) ya sea mantendrán o aumentarán el agotamiento inicial. Más específicamente, se determinó que se requiere un régimen de dosis de carga de 3 dosis separadas de 20 mg (en las semanas 0, 1 y 2) para lograr el agotamiento objetivo (< 8 células/|iL) en> 95% de los pacientes en base a modelado, y se extrapola para ser más eficaz que una sola carga de 60 mg. Por lo tanto, se eligió este régimen de dosis de carga.
En el estudio OMS112831/MIRROR, se estudió la administración de ofatumumab a 3 mg cada 12 semanas, 30 mg cada 12 semanas, 60 mg cada 12 semanas y 60 mg cada 4 semanas. Aunque 3 mg tuvieron un efecto claro en MRI y 30 mg cada 12 semanas parecían estar muy cerca de la eficacia máxima de MRI, también se estudiaron 60 mg cada 12 semanas para asegurarse de que el efecto máximo de MRI realmente se tradujera en efectos clínicos máximos sobre las recaídas. y discapacidad. El nivel de dosis más alto, 60 mg cada 4 semanas, no agregó ninguna eficacia en comparación con 60 mg cada 12 semanas (Figura 5). Sin embargo, cuando se analizó la repleción de células B, notamos que había una tendencia hacia la repleción de células B antes de que se administrara la siguiente dosis de 12 semanas. Debido a que los pacientes a los que se les administró 60 mg q4 semanas no mostraron signos de repleción de células B durante el intervalo entre dosis, se decidió un intervalo de dosis de mantenimiento entre dosis de 4 semanas (una vez cada 4 (q4) semanas). Los estudios de modelado estimaron la tasa de repleción de células B frente a la cantidad de dosis y la frecuencia de administración. Las tasas de repleción de células B de pacientes con MS se estimaron a partir de los datos del estudio MIRROR. Los estudios de modelado mostraron que para los casos promedio de MS, una dosis de mantenimiento de 3 mg se consideró apropiada para mantener el agotamiento de las células B durante un período de 4 semanas (véase la figura 4, panel superior). Sin embargo, el mismo modelado estimó que para los pacientes con tasas de repleción muy altas (correspondientes al percentil 95th según la estimación del estudio MIRROR), esto es, en los "peores escenarios", ni 3 mg ni 10 mg de mantenimiento serían adecuados para mantener el agotamiento de las células B durante un intervalo de 4 semanas, mientras que dosis de 20 mg o más mantendrían un agotamiento adecuado (véase la figura 4, panel inferior). De este modo, en base al modelado exploratorio, 20 mg de ofatumumab parece ser suficiente para ya sea mantener o
agotar aún más las células B en > 95% de los pacientes que se han agotado previamente, incluso en pacientes con tasas de repleción elevadas. Por lo tanto, para asegurar una eficacia continua en el mantenimiento, los inventores decidieron dividir el régimen de dosis MIRROR probado (60 mg cada 12 semanas), para pasar a 20 mg cada 4 semanas.
En el estudio OMS112831/MIRROR, con respecto a la seguridad y tolerabilidad, los regímenes de dosis de 60 mg q12 y q4 semanas se asociaron con más eventos adversos (AE) que los regímenes de dosis más bajas de 3 o 30 mg q12 semanas. En particular, las reacciones sistémicas posteriores a la inyección notificadas como SAE en el día 1 se observaron solo con los regímenes de dosis de 60 mg. En presencia de células B en la primera dosis, y cuando las células B han comenzado a replegarse, las reacciones sistémicas son un AE esperado y es probable que su gravedad esté relacionada con la dosis y el recuento de células B.
Dado que la MS recidivante es una enfermedad crónica con un tratamiento anticipado a largo plazo, la selección de la dosis debería, por lo tanto, tener como objetivo equilibrar los aspectos de eficacia y seguridad. Se selecciona el régimen de dosis de carga subcutánea de ofatumumab de 20 mg en el día 1, día 7 y día 14, seguido de un régimen de dosis de mantenimiento mensual de 20 mg administrado cada 4 semanas (comenzando en la semana 4) porque agotará y posteriormente mantendrá las células B en niveles inferiores a 8 células/|il para casi todos los pacientes y se espera que tenga un beneficio clínico máximo y una mejor tolerabilidad que las dosis más altas. En conjunto, la fuerte relación entre las lesiones de MRI y las recaídas (Sormani et al. 2009; Sormani et al. 2013) y la inhibición observada de las lesiones en las dosis acumuladas probadas, combinada con el mantenimiento de las células B por debajo del umbral, respaldan la selección del régimen de dosis propuesta.
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Claims (7)
1. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en el que
a) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende la administración de 20 mg de ofatumumab el día 1, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y
b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende la administración de 20 mg de ofatumumab comenzando en la semana cuatro del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
2. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 1, en el que a) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de carga que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab el día 1, el día 7 y el día 14 del régimen de dosificación; y
b) el ofatumumab se administra a un paciente que lo necesita durante un régimen de dosis de mantenimiento que comprende inyecciones s.c. de 20 mg de ofatumumab comenzando en la cuarta semana del régimen de dosificación y continuando en lo sucesivo cada cuatro semanas durante la duración del protocolo de tratamiento.
3. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 2, en el que se administran 20 mg de ofatumumab durante el régimen de dosis de carga y el régimen de dosis de mantenimiento usando un autoinyector cargado con una formulación que contiene ofatumumab a una concentración de 50 mg/ml.
4. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 2, en el que se administran 20 mg de ofatumumab durante el régimen de dosis de carga y el régimen de dosis de mantenimiento usando una jeringa precargada llena con una formulación que contiene ofatumumab a una concentración de 50 mg/ml.
5. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 1, en el que la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple remitente-recidivante (RRMS).
6. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 1, en el que la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS).
7. Ofatumumab para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 1, en el que la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS).
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