TW202115114A - 針對靶向ｂ細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法 - Google Patents

針對靶向ｂ細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202115114A
TW202115114A TW109121083A TW109121083A TW202115114A TW 202115114 A TW202115114 A TW 202115114A TW 109121083 A TW109121083 A TW 109121083A TW 109121083 A TW109121083 A TW 109121083A TW 202115114 A TW202115114 A TW 202115114A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
use according
dose
subject
administered
therapeutic
Prior art date
Application number
TW109121083A
Other languages
English (en)
Inventor
金伯利 艾達倫
艾達 艾柏喬
約翰 布藍肯錫
安娜拉達 康納
麥爾克 多斯泰萊克
湯尼 佛雷明
康妮 洪
布萊恩 霍姆柏格
綠 黃
海慧 呂
Ｋ 蓋瑞 Ｊ 凡奈斯
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW202115114A publication Critical patent/TW202115114A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本揭露關於包含多特異性抗體的給藥方案、配製物、和組合，該多特異性抗體至少對B細胞成熟抗原(BCMA)和T細胞接合臂具有結合特異性；以及在治療或預防疾病例如癌症中使用此類多特異性抗體之方法。

Description

針對靶向B細胞成熟抗原的多特異性抗體之給藥方案及組 合療法
1.序列表
本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表藉由引用以其整體特此併入。該ASCII副本創建於2020年5月14日，名稱為NOV-011USP4_SL.txt，並且大小為15,390位元組。
2.藉由引用併入
本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他文獻出於所有目的藉由引用以其全文併入本文中，其程度如同每個單獨的出版物、專利、專利申請或其他文獻出於所有目的被單獨指出以藉由引用併入。在本文併入的一個或多個參考文獻和本揭露之教導之間存在任何不一致的情況下，預期的是本說明書之教導。
BCMA係在B細胞譜系的細胞上表現的腫瘤壞死家族受體(TNFR)成員。BCMA表現在具有長壽的漿細胞命運的終末分化的B細胞(包括漿細胞、漿母細胞以及活化的B細胞和記憶B細胞的亞群)上是最高的。BCMA參與介導漿細胞的存活以維持長期體液免疫。BCMA之表現已與多種癌症、自體免疫疾病和感染性疾病有關。BCMA表現增加的癌症包括一些血液學癌症，例如多發性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、多種白血病和神經膠母細胞瘤。
多種BCMA結合分子正處於臨床研發中，包括BCMA抗體-藥物軛合物(conjugate)，例如GSK2857916(葛蘭素史克公司(GlaxoSmithkline))，以及靶向BMCA和CD3的雙特異性BCMA結合分子，例如PF06863135(輝瑞公司(Pfizer))、EM 901(EngMab公司)、JNJ-64007957(楊森公司(Janssen))、和AMG 420(美商安進公司(Amgen))。參見Cho等人，2018,Front Immunol.[免疫學前沿]9：1821；WO 2016/0166629。
任何基於抗體的藥物(包括CD3雙特異性分子)的主要安全考慮之一係其誘導危及生命的副作用(例如，細胞介素釋放綜合症(「CRS」))的可能性。參見Shimabukuro-Vomhagen等人，2018,J.Immunother Cancer.[癌症免疫治療雜誌]6：56。
因此，對於結合BCMA並且具有改善的安全性(例如，降低細胞介素釋放)，同時仍保持高功效的多肽(例如抗體和多特異性結合分子)存在未滿足的醫療需求。
此外，為了減少產生不希望的副作用(包括CRS)的機會，對結合BCMA的抗體和多特異性結合分子的適當給藥存在未滿足的醫療需求。
本文尤其揭露了使用方法，以及包含B細胞成熟抗原(BCMA)結合分子(例如，多特異性抗體，其可為本文所述之基於免疫球蛋白的多特異性結合分子(MBM))、更具體地具有靶向BCMA表現細胞的能力以及接合T細胞(例如，藉由具有CD3結合臂)的能力的BCMA結合分子的配製物、組合和組成物。該方法、配製物、組合以及組成物由BCMA結合分子(本文中稱為BSBM3)例證。因此，對「BCMA結合分子」的引用還適用於BSBM3。
本文揭露了治療或預防癌症(例如，預防癌症的復發或重現)之方法，該方法包括按約0.25μg/kg至約1200μg/kg(例如，1μg/kg至約1000μg/kg)的劑量向受試者投與BCMA結合分子。
可以將按不同的劑量投與BCMA結合分子。例如，在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約0.5μg/kg至約20μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約0.5μg/kg至10μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約1μg/kg至10μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約5μg/kg至10μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約1μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約3μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約6μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約10μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約10μg/kg至20μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約10μg/kg至15μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約12μg/kg的 劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約20μg/kg至約40μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約20μg/kg至約30μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約24μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約30μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約40μg/kg至約80μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約40μg/kg至約60μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約48μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約80μg/kg至約120μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約80μg/kg至約100μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約96μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約100μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約100μg/kg至約200μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約150μg/kg至約200μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約192μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約150μg/kg至約250μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約200μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約300μg/kg至約500μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約384μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約400μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約500μg/kg至約700μg/kg的劑量向受試者投與。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子按約600μg/kg的劑量向受試者投與。
可以將該BCMA結合分子以任何有效的方式向受試者投與。在一些實施方式中，將該BCMA結合分子靜脈內投與於受試者。
如果可以將該BCMA結合分子靜脈內投與於受試者，則經一定的時間跨度投與BCMA結合分子。例如，在一個實施方式中，可以經2小時的跨度投與BCMA結合分子。
還可以隨時間進程向受試者一次或多次投與BCMA結合分子。例如，在一個實施方式中，可以將BCMA結合分子向受試者投與，每週一次持續四週。
還可以按初次劑量投與BCMA結合分子。可以在用治療劑量(例如，治療上有效的治療劑量)開始治療之前投與該初次劑量。初次劑量可為等於或低於隨後投與的治療劑量的劑量。在一些實施方式中，按初次劑量投與該BCMA結合分子，該初次劑量係低於第一治療劑量的劑量。初次劑量可以單次投與，也可以分兩次或更多次投與。在一些實施方式中，將初次劑量分成在連續兩天的兩次投與。在一些實施方式中，在一天中向受試者投與初次劑量的三分之一，並且在第二天向受試者投與初次劑量的三分之二。
該BCMA結合分子還可以與副作用降低劑(例如乙醯胺酚和/或苯海拉明)一起投與。在一個實施方式中，副作用降低劑可以與該BCMA結合分子同時給予。在一個實施方式中，可以在該BCMA結合分子之前給予副作用降低劑。在一個實施方式中，可以在該BCMA結合分子之後給予副作用降低劑。
該副作用降低劑在一些情況下可以減少細胞介素釋放綜合症(CRS)的發作或嚴重程度。在一個實施方式中，該副作用降低劑係糖皮質激素。在一個實施方式中，該糖皮質激素係普賴蘇穠。在一個實施方式中，將普賴蘇穠按至少2mg/kg的劑量向受試者給予。在一個實施方式中，該副作用降低劑係對乙醯胺基酚、乙醯胺酚、抗組胺藥、類固醇、抗T細胞定向療法、或其任何組合。 在另一個實施方式中，該副作用降低劑係托珠單抗、康納單抗、或其任何組合的抗T細胞定向療法。
已經接受或將接受該BCMA結合分子的受試者還可以被投與第二治療劑。在一些實施方式中，受試者可以接受一種或多種第二治療劑。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子和該第二治療劑同時投與、分別投與或經一段時間投與。
在一個實施方式中，第二治療劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。在一個實施方式中，該GSI係LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。在一個實施方式中，該GSI係口服投與的。在一個實施方式中，該GSI在投與BCMA結合分子之前投與。
在一個實施方式中，該第二治療劑係免疫調節劑。在一個實施方式中，該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。在一個實施方式中，該第二治療劑係TIM-3抑制劑。在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係MBG453。在一個實施方式中，該第二治療劑係LAG-3抑制劑。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係LAG525。在一個實施方式中，該第二治療劑係PD-1抑制劑。在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係PDR001、納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係PDR001。在一個實施方式中，將該PD-1抑制劑按約100mg的劑量每四週一次、或約200mg每四週一次、或約300mg每四週一次、或約400mg每四週一次、或約500mg每四週一次投與。在一個實施方式中，將該PD-1抑制劑按約400mg的劑量每四週投與一次。
可以按任何有效的方式投與該第二治療劑。例如，該第二治療劑可以口服投與。在另一個實施方式中，該第二治療劑可以靜脈內投與。
該BCMA結合分子和/或該一種或多種第二治療劑可以預防或治療癌症。在一個實施方式中，該癌症係血液癌症。在一個實施方式中，該血液癌症係多發性骨髓瘤。
在一些實施方式中，該受試者先前已經被治療癌症。在一個實施方式中，該受試者患有復發性和/或難治性多發性骨髓瘤。在一個實施方式中，該受試者先前已經用至少兩種在先的治療方案進行了治療。在一個實施方式中，該在先的治療方案不包含多特異性抗體。在一個實施方式中，該在先的治療方案包括免疫調節性藥物(IMiD)、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抑制劑、或其任何組合。在一個實施方式中，該在先的治療方案包括IMiD，該IMiD係來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)或二者。在一個實施方式中，該在先的治療方案包括蛋白酶體抑制劑，該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、或二者。在一個實施方式中，該在先的治療方案包括抗CD38抑制劑，該抗CD38抑制劑係抗CD38抗體。在一個實施方式中，該抗CD38抗體係達雷木單抗(daratumumab)。在一個實施方式中，該在先的治療方案包括自體骨髓移植、BCMA CAR-T、BCMA抗體-藥物軛合物、或其任何組合。
用該BCMA結合分子治療的受試者可以具有(a)大於等於1.0g/dL的血清M蛋白；(b)大於等於200mg/24小時的尿液M蛋白；(c)大於100mg/L受累FLC的血清游離輕鏈(sFLC)；或(d)其任何組合。
在一些實施方式中，用該BCMA結合分子治療的受試者沒有資格用已知提供臨床益處的其他抗癌方案治療。
用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者：(a)對該BCMA結合分子不具有嚴重的超敏反應史；(b)不具有先前的BCMA靶向性藥劑的毒性史；(c)除正在治療和/或預防的癌症外，沒有任何其他惡性疾病；(d)沒有任何活動的、已知的或疑似的自體免疫性疾病；(e)當前未接受禁用藥物的治療，該禁用藥物在用該BCMA結合分子治療開始之前至少一週不能中止；(f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；(g)未患有包括以下各項中任何一項的心臟功能受損或臨床上顯著的心臟疾病：(i)臨床上顯著的和/或不受控的心臟病，諸如需要治療的充血性心臟衰竭(NYHA等級
Figure 109121083-A0202-12-0008-68
2)、不受控的高血壓或臨床上顯著的心律不整；(ii)在篩查ECG或先天性長QT綜合症時，QTcF>470msec；或(iii)在用該BCMA結合分子治療開始之前<3個月的急性心肌梗塞或不穩定性心絞痛；(h)在該BCMA結合分子的第一劑量之前14天內沒有進行放射療法，除了針對溶骨性病變或漿細胞瘤的局部放射療法；(i)在該BCMA結合分子的第一劑量前2週內未進行大手術；(j)在該BCMA結合分子的第一劑量的7天內未使用全身性慢性類固醇療法(
Figure 109121083-A0202-12-0008-69
10mg/天的強體松或等同物)，或任何免疫抑制療法；(k)未接受任何免疫抑制性藥物的全身性治療；(l)沒有
Figure 109121083-A0202-12-0008-70
2級的神經病，或沒有來自先前療法的還未消退至
Figure 109121083-A0202-12-0008-71
1級或基線的殘留毒性作用；(m)除多發性骨髓瘤之外，未患有漿細胞白血病或其他漿細胞樣障礙；(n)不具有以下臨床實驗室結果中的任何一項：(i)在治療開始之前的7天內，沒有生長因子支持的嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,000/mm3；(ii)在治療開始之前的7天內，沒有輸血支持的血小板計數<75,000mm3；(iii)膽紅素>正常範圍上限(ULN)的1.5倍；(iv)天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>ULN的3倍；或(v)根據科克羅夫特-高爾特方程(Cockcroft-Gault equation)計算的肌酸酐清除率<30ml/min；(o)在該BCMA結合分子的第一劑量前的2週內沒有需要全身性療法的活動性感染或其他嚴重感染；(p)沒有POEMS 綜合症(伴有多神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白、皮膚損害的漿細胞惡液質(plasma cell dyscrasia))；(q)在任何時候都沒有先前的同種異體SCT；(r)在該BCMA結合分子的第一劑量的4週內，不使用針對傳染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；(s)在14天或5個半衰期內，其係比該BCMA結合分子的第一劑量之前更短的時間，未用細胞毒性抗腫瘤藥或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法進行治療；(t)在治療開始前
Figure 109121083-A0202-12-0009-72
2週，未引發造血集落刺激生長因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模擬物或紅血球刺激劑；(u)在治療之前的最後28天內，未進行用於預防感染的靜脈內IG輸注；(v)在治療開始之前的2週內，沒有因惡性腫瘤、或症狀性CNS轉移或需要局部CNS定向療法(例如放射療法或手術)的CNS轉移的存在、或皮質類固醇的劑量增加而患有活動性中樞神經系統(CNS)受累；(w)未患有可能干擾治療的嚴重的醫學或精神疾病；(x)非隨孕或哺乳(泌乳)婦女；(y)並非有生育潛力的婦女(定義為生理上能夠懷孕的婦女)，除非他們在給藥期間和在該BCMA結合分子的最後劑量後持續六個月使用有效的避孕方法(例如兩種)，包括至少一種高效避孕方法，其中高效避孕方法包括但不限於i)完全禁欲，ii)女性絕育，iii)男性絕育，和(iv)使用口服、注射或植入荷爾蒙的避孕方法或放置宮內節育器(IUD)或宮內節育系統(IUS)或其他形式的具有類似功效(失敗率<1%)的激素避孕，例如激素陰道環或透皮激素避孕；並且其中其他有效的避孕方法包括屏障避孕方法，例如避孕套或閉塞帽(occlusive cap)(隔膜或子宮頸/穹窿帽(vault cap))和殺精劑(例如泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或陰道栓劑)；或(z)其任何組合。
在一些實施方式中，持續投與該BCMA結合分子，直至受試者經歷毒性、具有藉由IMWG確定的疾病進展的臨床證據、和/或由治療醫師酌情決定中止治療。
本文進一步揭露了組合療法，該組合療法包含BCMA結合分子和第二治療劑。在一些實施方式中，該組合療法可以包含兩種或更多種第二治療劑。
在一些實施方式中，該第二治療劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。在一些實施方式中，該GSI係LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
在一些實施方式中，該第二治療劑係免疫調節劑。在一些實施方式中，該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。在一些實施方式中，該第二治療劑係TIM-3抑制劑。在一些實施方式中，該TIM-3抑制劑係MBG453。在一些實施方式中，該第二治療劑係LAG-3抑制劑。在一些實施方式中，該LAG-3抑制劑係LAG525。在一些實施方式中，該第二治療劑係PD-1抑制劑。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
在一些實施方式中，該組合包含約100mg、或約200mg、或約300mg、或約400mg、或約500mg的該第二治療劑。在一些實施方式中，該組合包含約2mg、或約10mg、或約20mg、或約40mg、或約80mg、或約160mg、或約320mg的該化合物；和約100mg、或約200mg、或約300mg、或約400mg、或約500mg的該第二治療劑。
本文還描述了如揭露的用於在治療癌症中使用的組合療法。在一些實施方式中，該組合療法用於在預防癌症中使用。
在一些實施方式中，本文所揭露的如描述的組合療法的用途中，用於製造用於治療或預防癌症的藥物。在一些實施方式中，該用途係用於治療癌症。在一些實施方式中，該用途係用於預防癌症。
在一些實施方式中，該癌症係血液癌症。在一些實施方式中，該血液癌症係多發性骨髓瘤。
本文進一步描述了藥物組成物，該藥物組成物包含(a)BCMA結合分子；(b)組胺酸；(c)蔗糖；和(d)PS20。
在一些實施方式中，該組成物係液體。在一些實施方式中，該組胺酸濃度係20mM。在一些實施方式中，該蔗糖濃度係240mM。在一些實施方式中，該PS20濃度係0.04%。在一些實施方式中，pH係約5.5±0.3。
本文還描述了小瓶，該小瓶包含(a)10mg/mL的BCMA結合分子；(b)20mM組胺酸；(c)240mM蔗糖；(d)0.04% PS20；和(e)約5.5±0.3的pH。
[圖1]：稱為BSBM3的BCMA結合分子之格式。
[圖2A-2C]顯示BSBM3介導的T細胞增殖、細胞介素產生、KMS11骨髓瘤細胞經由RTCC之特異性裂解。在指定濃度的BSBM3或非靶向(NT)對照抗體的存在下，將健康供體T細胞與過表現螢光素酶的KMS11細胞按1：1之比率共培養。圖2A顯示了用在24hr收集的細胞培養上清液，如藉由MSD測定所測量的IFNγ和TNFα之水平。圖2B顯示了使用流動式細胞測量術藉由CD3+事件計數確定的T細胞計數，並在共培養4天後標準化為計數珠對照。圖2C顯示了與單獨的KMS11細胞相比，藉由螢光素酶活性的降低在72hr測定之%RTCC(KMS11細 胞的%裂解)。顯示了來自三個獨立的健康供體T細胞之平均值+/- SEM，每個進行三次獨立實驗(總共9個生物學重複)。
[圖3]顯示RTCC測定代表最敏感之體外功能測定。針對三種不同類型的體外功能測定(RTCC、T細胞增殖和細胞介素產生)，繪製了BSBM3的EC30值(如圖2所示)。每個數據點代表九個生物學重複之一(分別測試了來自三個健康供體之T細胞，每個均在三次獨立實驗中進行了測試)。
[圖4]顯示在RTCC測定中可溶性BCMA降低了BSBM3之活性。顯示了在添加了所示可溶性BCMA的RTCC測定中BSBM3的EC30值。每個數據點代表九個生物學重複之一(分別測試了來自三個健康供體T細胞的T細胞，每個均在三次獨立實驗中進行了測試)。
[圖5]顯示了在人PBMC過繼轉移小鼠模型中BSBM3對KMS11異種移植之抗腫瘤活性。在第0天(D0)經由尾靜脈注射使NSG小鼠接種KMS11細胞，在D7用PBMC過繼轉移，並且在D15用以下劑量之BSBM3：0.03mg/kg(三角形)、0.3mg/kg(圓形)或3.0mg/kg(菱形)進行治療。對於對照：不含有人PBMC的荷瘤小鼠(實心圓形(increasing circles))，含有人PBMC但不進行Ab治療的荷瘤小鼠(正方形)。從三個生物學重複中顯示了一個代表性實驗之結果。*p<0.05，鄧尼特多重比較檢驗。數據表示為來自5隻小鼠/組之幾何平均數+/- SEM。
[圖6]顯示了BSBM3之臨床試驗研究方案。
[圖7]顯示了BSBM3臨床試驗之國際分期系統。
[圖8]顯示了AL-102對KMS11細胞中BCMA脫落和膜BCMA表現水平之影響。在左Y軸上顯示了來自用連續稀釋的AL-102處理20小時的KMS11細胞培養上清液的可溶性BCMA水平(ng/mL)。在右Y軸上顯示了該等AL-102處理的KMS11細胞表面上的抗BCMA抗體(殖株19F2)的抗體結合能力(ABC)。
[圖9]顯示了BSBM3 EC50(平均值+/- SEM)，其中AL-102的增加的濃度：1000nM，將其經8點連續稀釋5倍。T細胞供體n=3。AL-102以劑量依賴性方式增強了BSBM3的RTCC效力。
儘管已經/將在全文中示出和描述一些實施方式，但是僅以舉例方式提供了此類實施方式。在不脫離本發明的情況下，多種變型、改變和替換將是熟悉該項技術者容易想到的。應當理解，在實踐本發明時將採用本文所述之本發明實施方式的各種替代方案。
本揭露提供了治療和/或預防疾病(例如癌症)之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含BCMA結合分子(特別是被稱為BSBM3的BCMA結合分子)的組成物。在一些方面，該方法進一步包括投與一種或多種治療劑，例如一種或多種抗腫瘤劑。本揭露進一步提供了配製物、給藥、給藥方案和時間表、生物標誌物、藥物組合和其他相關的臨床特徵。
根據本揭露，可以與BCMA結合分子(例如BSBM3)組合使用的其他治療劑不限於抑制性分子的抑制劑(例如檢查點抑制劑)、共刺激分子的活化劑、化學治療劑、靶向性抗癌治療、溶瘤藥、細胞毒性劑或本文揭露的任何治療劑。在一些實施方式中，該一種或多種治療劑可為PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、細胞介素、A2A拮抗劑、GITR促效劑、TIM-3抑制劑、STING促效劑、和TLR7促效劑，用於治療和/或預防患有癌症的患者/受試者。
本揭露之細節闡述於下文所附的說明書中。雖然與本文所述之那些方法和材料類似或等同之方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但是現在描述說明性方法和材料。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特 徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和所附申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另有明確地說明。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意義。
6.1.定義
如本文所用的，以下術語旨在具有以下含義：
ADCC：如本文所用的「ADCC」或「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性」係指細胞介導的反應，其中表現FcγR的非特異性細胞毒性細胞識別靶細胞上的結合抗體並且隨後導致該靶細胞的裂解。ADCC與結合FcγRIIIa相關；結合FcγRIIIa的提高導致ADCC活性的提高。
ADCP：如本文所用的「ADCP」或抗體依賴性細胞介導的吞噬作用係指細胞介導的反應，其中表現FcγR的非特異性吞噬細胞識別靶細胞上的結合抗體並且隨後導致該靶細胞的吞噬作用。
另外的藥劑：為了方便起見，與本揭露之抗原結合分子組合使用的藥劑在本文中被稱為「另外的」藥劑。
抗體：如本文所用的術語「抗體」係指免疫球蛋白家族的多肽(或多肽的組)，該多肽(或多肽的組)能夠非共價、可逆地並且特異性地結合抗原。例如，天然存在的IgG類型的「抗體」係包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重鏈(H)和兩條輕鏈(L)的四聚體。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區包含三個結構域，即CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區。該輕鏈恒定區由一個結構域(在本文縮寫為CL)組成。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間穿插有稱為框架區(FR)的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、 FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的多種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一組分(Clq))的結合。該術語「抗體」包括但不限於：單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝化(camelised)抗體、嵌合抗體、雙特異性或多特異性抗體和抗獨特型(抗Id)抗體(包括，例如，針對本揭露之抗體的抗Id抗體)。該等抗體可以屬於任何同種型/類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亞類(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
將輕鏈和重鏈二者分成結構同源性區和功能同源性區。該術語「恒定」和「可變」係在功能上使用。在這點上，應當理解輕鏈(VL)和重鏈(VH)部分的可變結構域均決定抗原識別和特異性。相反地，輕鏈(CL)和重鏈(CH1、CH2或CH3)的恒定結構域賦予重要生物學特性例如分泌、經胎盤移動性(transplacentalmobility)、Fc受體結合、補體結合等。按照慣例，恒定區結構域離抗體的抗原結合位點或者胺基末端越遠，它的編號越大。在野生型抗體中，可變區在N-末端並且恒定區在C-末端；CH3結構域和CL結構域實際上分別包含重鏈和輕鏈的羧基末端。
抗體片段：如本文所用的，該術語抗體的「抗體片段」係指抗體的一個或多個部分。在一些實施方式中，該等部分係抗體的一個或多個接觸結構域的一部分。在一些其他的實施方式中，該等部分係抗原結合片段(其保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力)，有時在本文中被稱為「抗原結合片段」、「其抗原結合片段」、「抗原結合部分」等。結合片段的實例包括但不限於單鏈Fv(scFv)；Fab片段；由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段，係包含兩個在鉸鏈區藉由二硫鍵連接的Fab片段的二價片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段； 由VH結構域組成的dAb片段(Ward等人，1989,Nature[自然]341：544-546)；以及分離的互補決定區(CDR)。因此，該術語「抗體片段」涵蓋抗體的蛋白水解片段(例如，Fab和F(ab)2片段)和包含抗體(例如，scFv)的一個或多個部分的工程化的蛋白質。
抗體片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體(maxibody)、微型抗體(minibody)、胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和bis-scFv中(參見，例如，Hollinger和Hudson,2005 Nature Biotechnology[自然生物技術]23：1126-1136)。可以將抗體片段移植到基於多肽例如III型纖網蛋白(Fn3)的支架中(參見美國專利案號6,703,199，其描述了纖網蛋白多肽單體)。
可以將抗體片段摻入包含一對串聯Fv片段(例如，VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子中，與互補的輕鏈多肽(例如，VL-VC-VL-VC)一起形成一對抗原結合區(Zapata等人，1995,Protein Eng.[蛋白工程]8：1057-1062；和美國專利案號5,641,870)。
抗體編號系統：在本說明書中，除非另外說明，對抗體結構域中編號的胺基酸殘基的參考基於EU編號系統。該系統最初由Edelman等人，1969,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]63：78-85設計並且由Kabat等人，1991，於Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學重要性的蛋白質序列]，美國國立衛生研究院美國衛生與人力資源服務部(US Department of Health and Human Services,NIH,USA)中做了詳細描述。
抗原結合結構域：該術語「抗原結合結構域」或「ABD」係指抗原結合分子的部分，該抗原結合分子具有非共價地、可逆地並且特異性地結合至抗原的能力。示例性ABD包括抗原結合片段和基於免疫球蛋白的支架和基於非免疫球蛋白的支架的部分，該支架保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗 原的能力。如本文所用的，該術語「抗原結合結構域」涵蓋了抗體片段，該抗體片段保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力。
抗原結合結構域鏈或ABD鏈：單個ABD可作為一個多肽鏈存在(例如，在scFv的情況下)或藉由多於一個多肽鏈的締合形成(例如，在Fab的情況下)。如本文所用的，該術語「ABD鏈」係指存在於單一多肽鏈上的ABD的全部或部分。該術語「ABD鏈」的使用旨在為了方便起見並且僅出於描述的目的，並且不意味著特定構型或生產方法。
抗原結合片段：該術語抗體的「抗原結合片段」係指抗體的部分，該抗體保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合至抗原的能力。
抗原結合分子：該術語「抗原結合分子」係指包含一個或多個抗原結合結構域的分子，例如抗體。該抗原結合分子可包含一個或多個多肽鏈，例如，一個、兩個、三個、四個或更多個多肽鏈。抗原結合分子中的該等多肽鏈可與彼此直接或間接締合(例如，第一多肽鏈可與第二多肽鏈締合，該第二多肽鏈反過來可與第三多肽鏈締合以形成抗原結合分子，其中該第一和第二多肽鏈直接與彼此締合，該第二和第三多肽鏈直接與彼此締合，並且該第一和第三多肽鏈藉由該第二多肽鏈間接與彼此締合)。
締合：在抗原結合分子中的結構域或區的上下文中，該術語「締合」係指兩個或更多個多肽鏈和/或單一多肽鏈的兩個或更多個部分之間的功能性關係。特別地，該術語「締合」意指兩個或更多個多肽(或單一多肽的部分)彼此締合，例如，藉由分子相互作用非共價締合和/或藉由一個或多個二硫橋或化學交聯共價締合，從而產生功能性抗原結合結構域。抗原結合分子中可能存在的締合的實例包括(但不限於)Fc結構域中的Fc區之間的締合、Fab或Fv中的VH區和VL區之間的締合、以及Fab中的CH1和CL之間的締合。
B細胞：如本文所用的，該術語「B細胞」係指B細胞譜系的細胞，該細胞係淋巴細胞亞型的白血球中的一個類型。B細胞的實例包括漿母細胞、漿細胞、淋巴漿細胞樣細胞、記憶B細胞、濾泡B細胞、邊緣區B細胞、B-1細胞、B-2細胞、和調節B細胞。
B細胞惡性腫瘤：如本文所用的，B細胞惡性腫瘤係指B細胞的不受控增殖。B細胞惡性腫瘤的實例包括非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、何杰金氏淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤。例如，B細胞惡性腫瘤可為但不限於：多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)、毛細胞白血病、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、和原發性滲出性淋巴瘤、和漿細胞樣樹突狀細胞瘤。
BCMA：如本文所用的，該術語「BCMA」係指B細胞成熟抗原。BCMA(也稱為TNFRSF17、BCM或CD269)係腫瘤壞死受體(TNFR)家族的成員，並且主要在終末分化的B細胞(例如記憶B細胞和漿細胞)上表現。其配位基包括B細胞活化因子(BAFF)和增殖誘導配位基(APRIL)。蛋白質BCMA由基因TNFRSF17編碼。示例性BCMA序列可獲得於Uniprot數據庫，登錄號為Q02223。
BCMA結合分子：術語「BCMA結合分子」係指特異性結合BCMA(特別地是人BCMA)的分子。BCMA結合分子的實例包括多特異性結合分子(其包含至少一個與BCMA結合的ABD)，例如，多特異性抗體、雙特異性抗體和其他雙特異性結合分子。本揭露之具體的BCMA結合分子在本文中被稱為BSBM3。
雙特異性結合分子：該術語「雙特異性結合分子」或「BBM」係指特異性結合至兩個抗原並且包含兩個或更多個ABD的分子。本揭露之BBM包含至少一個對BCMA具有特異性的抗原結合結構域和至少一個對不同的抗原(例如TCR複合物的組分)具有特異性的抗原結合結構域。代表性BBM示出在圖1B-1AG中。BBM可包含一個、兩個、三個、四個或甚至更多個多肽鏈。
二價：在抗原結合分子的上下文中，如本文所用的術語「二價」係指具有兩個ABD的抗原結合分子。該結構域可為相同的或不同的。因此，二價抗原結合分子可為單特異性或雙特異性的。二價BBM包含特異性結合至BCMA的ABD和結合至另一抗原(例如，TCR複合物的組分)的另一種ABD。
BSBM3：BSMB3係指BCMA結合分子，其包含：(a)第一多肽，該第一多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列；(b)第二多肽，該第二多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；和(c)第三多肽，該第三多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列。當共表現時，該第一、第二和第三多肽締合以形成具有圖1所示構型的結合分子。
癌症：該術語「癌症」係指以異常細胞的不受控(並且常常是迅速的)生長為特徵的疾病。癌細胞可以局部或通過血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。本文描述了多種癌症的實例並且該實例包括但不限於：白血病、多發性骨髓瘤、無症狀性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤，例如，任何前述任何類型的BCMA陽性癌症。該術語「癌性B細胞」係指正在經歷或已經經歷不受控增殖的B細胞。
CD3：該術語「CD3」或「分化簇3」係指T細胞受體的分化簇3共受體。CD3有助於活化細胞毒性T細胞(例如，CD8+初始T細胞)和輔助性T細胞(例如，CD4+初始T細胞)並且由四條不同的鏈構成：一條CD3γ鏈(例如，Genbank登錄號NM_000073和MP_000064(人))、一條CD3δ鏈(例如，Genbank 登錄號NM_000732、NM_001040651、NP_00732和NP_001035741(人))、和兩條CD3ε鏈(例如，Genbank登錄號NM_000733和NP_00724(人))。CD3的鏈係含有單個細胞外免疫球蛋白結構域的免疫球蛋白超家族的高度相關的細胞表面蛋白。CD3分子與T細胞受體(TCR)和ζ鏈締合以形成T細胞受體(TCR)複合物，該複合物的作用係在T淋巴細胞中產生活化信號。除非明確地另有說明，否則在本申請中對CD3的引用可為指CD3共受體、CD3共受體複合物、或CD3共受體複合物的任何多肽鏈。
嵌合抗體：該術語「嵌合抗體」(或其抗原結合片段)係抗體分子(或其抗原結合片段)，其中(a)該恒定區或其部分被改變、置換或更換，使得該抗原結合位點(可變區)與不同或改變的類型、效應子功能和/或種類的恒定區連接，或者與賦予嵌合抗體新特性的完全不同的分子(例如酶、毒素、激素、生長因素、藥物等)連接；或(b)該可變區或其部分被改變、替換或更換為具有不同或改變的抗原特異性的可變區。例如，可以藉由用來自人免疫球蛋白的恒定區替代其恒定區來修飾小鼠抗體。由於被人恒定區置換，該嵌合抗體可以保留其識別抗原的特異性，同時與原始小鼠抗體相比在人體中具有降低的抗原性。
互補決定區：如本文所用，該術語「互補決定區」或「CDR」係指賦予抗原特異性和結合親和力的抗體可變區內的胺基酸的序列。例如，一般來說，每個重鏈可變區中存在三種CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3)，並且每個輕鏈可變區中存在三種CDR(CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3)。給定CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多眾所周知的方案中的任一種來確定，該等方案包括由以下文獻描述的那些：Kabat等人，1991,「Sequences of Proteins of Immunological Interest」[具有免疫學重要性的蛋白質序列]，第5版，美國國立衛生研究院，公共衛生事業部，馬里蘭州貝塞斯達市(「卡巴特」編號方案)；Al-Lazikani等人，1997 JMB 273,927-948(「喬西亞」編號方案)或其組合，和 ImMunoGenTics(IMGT)編號(Lefranc,1999,The Immunologist[免疫學者]，7：132-136；Lefranc等人，2003,Dev.Comp.Immunol.[發育免疫學與比較免疫學]27,55-77(「IMGT」編號方案)。在針對給定CDR區(例如，HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3)的組合卡巴特和喬西亞編號方案中，在一些實施方式中，該等CDR對應於被定義為卡巴特CDR的一部分的胺基酸殘基，以及被定義為喬西亞CDR的一部分的胺基酸殘基。如本文所用，根據「喬西亞」編號方案定義的CDR有時也稱為「高變環」。
例如，在卡巴特編號下，重鏈可變結構域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(CDR-H1)(例如，在位置35之後的一個或多個插入)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；以及輕鏈可變結構域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(CDR-L1)(例如，在位置27之後的一個或多個插入)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)。作為另一個實例，在喬西亞編號下，VH中的CDR胺基酸編號為26-32(CDR-H1)(例如，在位置31之後的一個或多個插入)、52-56(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；以及VL中的胺基酸殘基編號為26-32(CDR-L1)(例如，在位置30之後的一個或多個插入)、50-52(CDR-L2)和91-96(CDR-L3)。藉由結合卡巴特和喬西亞的CDR定義，CDR包含例如人VH中的胺基酸殘基26-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)或由其組成。根據IMGT，VH中的CDR胺基酸殘基編號為大約26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，並且VL中的CDR胺基酸殘基編號為大約27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根據「卡巴特」編號)。在IMGT下，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。通常，除非特別指出，否則該抗體分子可包括一種或多種卡巴特CDR和/或喬西亞CDR的任何組合。
並行：該術語「並行」不限於在完全相同的時間投與療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含抗原結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者投與，使得該分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式投與它們時相比)。
保守序列修飾：該術語「保守序列修飾」係指不顯著影響或改變BCMA結合分子或其組分(例如，ABD或Fc區)的結合特徵的胺基酸修飾。此類保守修飾包括胺基酸取代、添加和缺失。可以藉由標準技術，例如定點誘變和PCR介導的誘變將修飾引入BBM中。保守胺基酸取代係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基置換的取代。具有類似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷的極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸)、β分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)以及芳香族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)的胺基酸。因此，BBM中的一個或多個胺基酸殘基可以用來自相同側鏈家族的其他胺基酸殘基來置換，並且可測試該改變的BBM的例如與靶分子的結合和/或有效異源二聚化和/或效應子功能。
表位：表位或抗原決定簇係抗原的部分，該抗原可被如本文所述之抗體或其他的抗原結合部分識別。表位可為線性的或構象型的。
效應子功能：該術語「效應子功能」係指抗體分子的活性，其係由藉由抗體的結構域而不是抗原結合結構域的結合介導的，通常由效應分子的結合介導的。效應子功能包括補體介導的效應子功能，其係由例如該補體的C1組分與該抗體的結合介導的。補體的活化在細胞病原體的調理作用和裂解中是重要的。補體的活化還刺激炎症反應並且可參與自體免疫性超敏反應。效應子功 能還包括Fc受體(FcR)介導的效應子功能，其可由抗體的恒定結構域與Fc受體(FcR)的結合引發。抗體與細胞表面上的Fc受體的結合引發大量重要和不同的生物學反應，包括抗體包被的顆粒的吞噬和破壞、免疫複合物的清除、ADCC、ADCP、炎性介質的釋放、胎盤轉運和免疫球蛋白產生的控制。抗體的效應子功能可以藉由改變例如，增強或減少抗體對效應分子例如Fc受體或補體組分的親和力來改變。通常將藉由修飾效應分子結合位點來改變結合親和力，並且在此情況下，定位感興趣的位點並以合適的方式修飾至少部分位點係適宜的。還設想，針對效應分子的抗體上的結合位點的改變不需要顯著地改變整體結合親和力，但可以改變相互作用的幾何形狀，導致效應子機制無效，如在非生產性結合中一樣。進一步設想的是，效應子功能還可以藉由修飾不直接參與效應分子結合但是以其他方式參與效應子功能的性能的位點來改變。
Fab：如本文所用的，「Fab」或「Fab區」係指包含VH、CH1、VL、和CL免疫球蛋白結構域的多肽區。該等術語可以指單獨的這一區域，或指在抗原結合分子的背景中的這一區域。
藉由附接至VH結構域的CH1結構域與附接至VL結構域的CL結構域的締合，形成了Fab結構域。該VH結構域與該VL結構域配對以構成Fv區，並且該CH1結構域與該CL結構域配對以進一步穩定結合模組。兩個恒定結構域之間的二硫鍵可進一步穩定Fab結構域。
Fab區可藉由免疫球蛋白分子的蛋白水解切割(例如，使用酶例如木瓜蛋白酶)或藉由重組表現來產生。在天然免疫球蛋白分子中，藉由兩條不同的多肽鏈的締合(例如，一條鏈上的VH-CH1與另一條鏈上的VL-CL締合)，形成了Fab。該Fab區典型地重組表現，典型地在兩條多肽鏈上，儘管單鏈Fab在本文中也考慮在內。
Fc區：如本文所用的，該術語「Fc區」或「Fc鏈」係指包含IgG分子的CH2-CH3結構域的多肽，並且在一些情況下，包括鉸鏈。在人IgG1的EU編號中，該CH2-CH3結構域包含胺基酸231至胺基酸447，並且該鉸鏈係胺基酸216至胺基酸230。因此，「Fc區」的定義包括胺基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(鉸鏈-CH2-CH3)、或其片段。在此上下文中的「Fc片段」可含有來自N-末端和C-末端中的一者或兩者的更少的胺基酸，但仍然保留了與另一Fc區形成二聚體的能力，該能力係如使用標準方法(通常基於尺寸)可檢測的(例如，非變性層析、尺寸排阻層析)。人IgG Fc區在本揭露中具有特定的用途，並且可為來自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc區。
Fc結構域：該術語「Fc結構域」係指一對締合的Fc區。這兩個Fc區二聚化以產生Fc結構域。Fc結構域中的兩個Fc區可為相同的(此類Fc結構域本文中被稱為「Fc同型二聚體」)或彼此不同的(此類Fc結構域本文中被稱為「Fc異二聚體」)。
Fv：該術語「Fv」、「Fv片段」或「Fv區」係指包含處於緊密、非共價締合(VH-VL二聚體)的抗體片段的VL和VH結構域的區域。在這一構型中，每個可變結構域的三種CDR相互作用以定義靶結合位點。通常，六種CDR賦予抗原結合分子靶標結合特異性。然而，在一些情況下，甚至單一可變結構域(或僅包含對靶標具有特異性的三種CDR的Fv的一半)也可具有識別並結合靶標的能力。在天然免疫球蛋白分子中，Fv的VH和VL位於單獨的多肽鏈上但可以工程化為單鏈Fv(scFv)。該術語還包括為了進一步的穩定性藉由引入二硫鍵而工程化的Fv。
在本文中對VH-VL二聚體的引用並不旨在傳達任何特定構型。例如，在scFv中，VH對於VL可為N-末端或C-末端(如本文所討論的，該VH和VL典型地藉由連接子(linker)連接)。
半抗體：該術語「半抗體」係指包含至少一個ABD或一條ABD鏈並且可以與包含ABD或ABD鏈的另一個分子藉由例如二硫橋或分子相互作用(例如，Fc異二聚體之間的杵臼結構(knob-in-hole)相互作用)締合的分子。半抗體可以由一條多肽鏈或多於一條多肽鏈(例如，Fab的兩條多肽鏈)組成。在一個實施方式中，半抗體包含Fc區。
半抗體的實例係包含抗體(例如，IgG抗體)的重鏈和輕鏈的分子。半抗體的另一實例係包含第一多肽和第二多肽的分子，該第一多肽包含VL結構域和CL結構域，該第二多肽包含VH結構域、CH1結構域、鉸鏈結構域、CH2結構域、和CH3結構域，其中VL和VH結構域形成ABD。半抗體的又一實例係包含scFv結構域、CH2結構域和CH3結構域的多肽。
半抗體可能包括多於一個ABD，例如包含(以從N-末端至C-末端的順序)scFv結構域、CH2結構域、CH3結構域、和另一scFv結構域的半抗體。
半抗體還可能包括ABD鏈，當與在另一個半抗體中的另一條ABD鏈締合時，該ABD鏈形成了完整的ABD。
因此，BBM可包含一個，更典型地兩個，或甚至多於兩個半抗體，並且半抗體可包含一個或多個ABD或一條或多條ABD鏈。
在一些BBM中，第一半抗體將與第二半抗體締合，例如，異源二聚體化。在其他的BBM中，第一半抗體將共價連接至第二半抗體，例如藉由二硫橋或化學交聯。在又其他的BBM中，第一半抗體將與第二半抗體藉由共價附接和非共價相互作用，例如二硫橋和杵臼結構相互作用締合。
該術語「半抗體」僅旨在用於描述性目的並且不表示特定構型或生產方法。半抗體作為「第一」半抗體、「第二」半抗體、「左」半抗體、「右」半抗體等的描述僅僅是為了方便起見和描述性目的。
臼(Hole)：在杵臼結構的上下文中，「臼(hole)」係指至少一條胺基酸側鏈，其凹進第一Fc鏈的介面並且因此可定位在第二Fc鏈的相鄰交界表面上的互補性「杵(knob)」中，從而穩定Fc異二聚體，並且從而例如相比於Fc同型二聚體，更有利於Fc異二聚體形成。
宿主細胞或重組宿主細胞：該術語「宿主細胞」或「重組宿主細胞」係指例如，藉由引入異源核酸，進行基因工程化的細胞。應當理解，這種術語不僅意指特定的受試者細胞，而且意指這種細胞的子代。因為某些變化可在後代中由於突變或環境影響而發生，這種子代可能在事實上與親代細胞不同，但是仍然包括在如本文所用的術語「宿主細胞」範圍內。宿主細胞例如在染色體外異源表現運載體上可暫態地攜帶異源核酸，或例如藉由將異源核酸整合進宿主細胞基因組穩定地攜帶異源核酸。為了表現抗原結合分子的目的，宿主細胞可為哺乳動物來源的細胞系或具有哺乳動物樣特徵的細胞系，例如猴腎細胞(COS，例如，COS-1、COS-7)、HEK293、幼侖鼠腎(BHK，例如，BHK21)、中國倉鼠卵巢(CHO)、NSO、PerC6、BSC-1、人肝細胞癌細胞(例如，Hep G2)、SP2/0、HeLa、馬-達氏牛腎(MDBK)、骨髓瘤和淋巴瘤細胞、或其衍生物和/或工程化的變體。工程化的變體包括，例如，聚糖譜(glycan profile)修飾的和/或位點特異性整合位點衍生物。
人源化：術語非人類(例如，鼠)抗體的「人源化」形式係含有衍生自非人類免疫球蛋白的最小序列嵌合抗體。在大多數情況下，人源化抗體係人類免疫球蛋白(受者抗體)，其中來自受者高變區的殘基被來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)的具有所需特異性、親和力和容量的高變區(供者抗體)的殘基置換。在一些情況下，人免疫球蛋白的框架區(FR)殘基由相應非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含在受者抗體或供者抗體中未發現的殘基。進行該等修飾以進一步改善抗體性能。通常，人源化抗體將包含基 本上所有如下項：至少一個，典型地兩個可變結構域，其中所有或基本上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白的那些高變環，且所有或基本上所有FR係人類免疫球蛋白序列的那些FR。人源化抗體視需要還包含免疫球蛋白恒定區(Fc)，典型地人免疫球蛋白恒定區的至少一部分。相對於非人源化抗體，人源化抗體通常對人類的免疫原性較低，並且因此在某些情況下提供治療益處。人源化抗體可以使用已知之方法產生。參見例如，Hwang等人，2005,Methods[方法]36：35；Queen等人，1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]86：10029-10033；Jones等人，1986,Nature[自然]321：522-25,1986；Riechmann等人，1988,Nature[自然]332：323-27；Verhoeyen等人，1988,Science[科學]239：1534-36；Orlandi等人，1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]86：3833-3837；美國專利案號5,225,539；5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；和6,180,370；以及WO 90/07861。另參見以下評論文章和其中引用的參考文獻：Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.[當前結構生物學觀點]2：593-596；Vaswani和Hamilton,1998,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.[過敏、氣喘和免疫學年鑒]1：105-115；Harris,1995,Biochem.Soc.Transactions[生化學會會刊]23：1035-1038；Hurle和Gross,1994,Curr.Op.Biotech.[當前生物技術觀點]5：428-433。
人抗體：如本文所用的，該術語「人抗體」包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均衍生自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則該恒定區也源自此類人序列，例如人種系序列或突變形式的人種系序列，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人，2000.J Mol Biol[分子生物學雜誌]296,57-86中所述。免疫球蛋白可變結構域(例如，CDR)的結構和位置可以使用熟知的編號方案(例如，卡巴特編號方案、喬西亞編號方案、或卡巴特和喬西亞的任何組合)來定義(參見例如，Lazikani等人，1997,J.Mol.Bio.[分子生物學雜誌]273：927 948；Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學重要性的蛋白質序列]，第5版，NIH公開案號91-3242美國衛生與人力資源服務部；Chothia等人，1987,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]196：901-917；Chothia等人，1989,Nature[自然]342：877-883)。
人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由在體外隨機誘變或位點特異性誘變、或藉由在體內體細胞突變、或保守取代來引入突變以促進穩定性或生產)。然而，如本文所用的，該術語「人抗體」不旨在包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(例如小鼠)種系的CDR序列已被移植到人類框架序列中的抗體。
組合：如本文所用的，「組合」投與意指在受試者患病期間將兩種(或更多種)不同的治療遞送至受試者，例如在受試者被診斷患有障礙後並且在該障礙被治癒或清除前或者在由於其他原因終止治療前遞送兩種或多種治療。
杵(Knob)：在杵臼結構的上下文中，「杵(knob)」係指至少一條胺基酸側鏈，其從第一Fc鏈的表面突出並且因此可定位於第二Fc鏈的介面上的互補性「臼」中，從而穩定該Fc異二聚體，並且從而例如相比於Fc同型二聚體，更有利於Fc異二聚體形成。
杵臼(Knobs and holes)(或杵臼結構(knobs-into-holes))：Fc異源二聚化的一個機制在本領域中通常稱為「杵臼(knobs and holes)」、或「杵臼結構(knob-in-holes)」、或「杵臼結構(knobs-into-holes)」。該等術語係指產生空間影響以有利於Fc異二聚體(相比於Fc同型二聚體)形成的胺基酸突變，如以下所描述，例如Ridgway等人，1996,Protein Engineering[蛋白質工程]9(7)：617；Atwell等人，1997,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]270：26；和美國專利案號8,216,805。杵臼結構突變可以與其他策略組合以改善異源二聚化。
單株抗體：如本文所用的，該術語「單株抗體」係指衍生自相同遺傳來源的多肽，包括抗體、抗體片段、分子(包括BBM)等。
單價：如本文所用的，在抗原結合分子的上下文中，該術語「單價」係指具有單一抗原結合結構域的抗原結合分子。
多特異性結合分子：該術語「多特異性結合分子」或「MBM」係指特異性結合至至少兩個抗原並包含兩個或更多個ABD的抗原結合分子。該ABD可各自獨立地是抗體片段(例如，scFv、Fab、奈米抗體)、配位基、或非抗體衍生的結合物(例如，纖網蛋白、Fynomer、DARPin)。
突變或修飾：在多肽的一級胺基酸序列的上下文中，該術語「修飾」和「突變」係指相對於參考多肽多肽序列中的胺基酸取代、插入、和/或缺失。另外，該術語「修飾」進一步涵蓋對胺基酸殘基的改變，例如藉由化學軛合(例如，藥物或聚乙二醇部分的化學軛合)或翻譯後修飾(例如，糖基化)。
核酸：該術語「核酸」在本文中可與術語「多核苷酸」互換使用，並且是指呈單股或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。該術語涵蓋含有已知核苷酸類似物或修飾的骨架殘基或連接的核酸，該核酸係合成的、天然存在的和非天然存在的，具有與參考核酸相似的結合特性，並且以類似於參考核苷酸的方式代謝。此類類似物的實例包括但不限於硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、和肽-核酸(PNA)。
除非另外說明，否則特定的核酸序列還隱含地涵蓋其經保守修飾的變體(例如，簡並密碼子取代)和互補序列以及明確指示的序列。具體地，如下文詳述，簡並密碼子取代可以藉由產生如下序列而實現，在該等序列中，一個或多個所選擇的(或全部)密碼子的第三位被混合鹼基和/或去氧肌苷殘基取代(Batzer等人，(1991)Nucleic Acid Res.[核酸研究]19：5081；Ohtsuka等人，(1985) J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]260：2605-2608；和Rossolini等人，(1994)Mol.Cell.Probes[分子與細胞探針]8：91-98)。
可操作地連接：該術語「可操作地連接」係指兩個或更多個肽或多肽結構域或核酸(例如，DNA)區段之間的功能性關係。在融合蛋白或其他多肽的上下文中，該術語「可操作地連接」意指連接兩個或更多個胺基酸區段從而產生功能多肽。例如，在抗原結合分子的上下文中，單獨的ABM(或ABM的鏈)可以藉由肽連接子序列可操作地連接。在編碼融合蛋白的核酸，例如抗原結合分子的多肽鏈的上下文中，「可操作地連接」意指連接兩個核酸使得由該兩個核酸編碼的胺基酸序列保持在框內。在轉錄調節的上下文中，該術語係指轉錄調節序列與轉錄序列的功能性關係。例如，如果啟動子或增強子序列在適當的宿主細胞或其他表現系統中刺激或調節編碼序列的轉錄，則該啟動子或增強子序列可操作地連接至編碼序列。
多肽和蛋白質：該術語「多肽」和「蛋白質」在本文中可互換使用來指胺基酸殘基的聚合物。該術語涵蓋胺基酸聚合物，其中一個或多個胺基酸殘基係相應天然存在的胺基酸的人工化學模擬物，以及適用於天然存在的胺基酸聚合物和非天然存在的胺基酸聚合物。另外，該術語涵蓋例如藉由一個或多個側鏈或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循環排列、環化、連接至其他分子的連接子、融合至蛋白質或蛋白質結構域、和添加肽標籤或肽標記來衍生化的胺基酸聚合物。
識別：如本文所用的，該術語「識別」係指發現並與其表位相互作用(例如，結合)的ABD。
單鏈Fab或scFab：該術語「單鏈Fab」和「scFab」意指多肽，該多肽包含抗體重鏈可變結構域(VH)、抗體恒定結構域1(CH1)、抗體輕鏈可變結構域(VL)、抗體輕鏈恒定結構域(CL)和連接子，使得該VH和VL與彼 此締合並且該CH1和CL與彼此締合。在一些實施方式中，抗體結構域和連接子在N-末端至C-末端的方向上具有以下順序之一：a)VH-CH1-連接子-VL-CL，b)VL-CL-連接子-VH-CH1，c)VH-CL-連接子-VL-CH1或d)VL-CH1-連接子-VH-CL。該連接子可為具有至少30個胺基酸，例如，32個和50個之間的胺基酸的多肽。該單鏈Fab藉由CL結構域和CH1結構域之間的天然二硫鍵穩定化。
同時或並行遞送：在一些實施方式中，當第二治療的遞送開始時，第一治療的遞送仍在進行，所以就投與而言存在重疊。這在本文中有時被稱為「同時遞送」或「並行遞送」。在每一種情況的一些實施方式中，治療因組合投與而更有效。例如，與不存在第一治療的條件下投與第二治療所觀察到的結果相比，第二治療更有效，例如使用更少的第二治療觀察到等效的作用，或者第二治療將症狀減少更大的程度，或者觀察到對第一治療而言類似的情況。在一些實施方式中，與一種治療不存在的情況下遞送另一種治療所觀察到的結果相比，遞送使得症狀或與該障礙相關的有他參數減少更多。兩種治療的作用可以部分累加、完全累加或大於累加。該遞送可以使得當遞送第二治療時，遞送的第一治療的作用仍然是可檢測的。
單鏈Fv或scFv：本文中的「單鏈Fv」或「scFv」係指通常使用本文所討論的ABD連接子共價附接至可變輕結構域的可變重結構域，以形成scFv或scFv結構域。scFv結構域可為處於從N-末端至C-末端的任一方向(VH-連接子-VL或VL-連接子-VH)。關於scFv的綜述，參見Plückthun，於The Pharmacology of Monoclonal Antibodies[單株抗體藥理學]，第113卷，Rosenburg和Moore編，(1994)Springer-Verlag[施普林格]，紐約，第269-315頁。
特異性地(或選擇性地)結合：術語「特異性地(或選擇性地)結合」至抗原或表位係指結合反應，其決定著蛋白質和其他生物製劑的異質群體中同源抗原或表位的存在。本揭露之抗原結合分子或ABD典型地具有小於5 x 10- 2M、小於10-2M、小於5 x 10-3M、小於10-3M、小於5 x 10-4M、小於10-4M、小於5 x 10-5M、小於10-5M、小於5 x 10-6M、小於10-6M、小於5 x 10-7M、小於10-7M、小於5 x 10-8M、小於10-8M、小於5 x 10-9M、或小於10-9M的解離速率常數(KD)(koff/kon)，並且以比其結合至非特異性抗原(例如，HSA)的親和力大至少兩倍(並且更典型地，至少20倍、至少50倍或至少100倍)的親和力結合至靶抗原。結合親和力可以使用Biacore、SPR或BLI測定來測量。
該術語「特異性結合」不排除跨物種反應性。例如，「特異性結合」至來自一個物種的抗原的抗原結合模組(例如，抗體的抗原結合片段)還可「特異性結合」至一個或多個其他的物種中的該抗原。因此，此類跨物種反應性本身不改變抗原結合模組作為「特異性」結合物的分類。在某些實施方式中，特異性結合至人類抗原的抗原結合結構域與一個或多個非人哺乳動物物種，例如，靈長類動物物種(包括但不限於食蟹猴(Macaca fascicularis)、普通獼猴(Macaca mulatta)、和豚尾猴(Macaca nemestrina)中的一個或多個)或齧齒動物物種(例如，小鼠(Mus musculus))具有跨物種反應性。在其他實施方式中，該抗原結合結構域不具有跨物種反應性。
受試者：該術語「受試者」包括人類和非人類動物。非人類動物包括所有脊椎動物，例如哺乳動物和非哺乳動物如非人類靈長類、綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物和爬行動物。除非指出時，否則該術語「患者」或「受試者」在本文中可互換地使用。
VH結構域的串聯：如本文所用的，該術語「VH結構域(或VH)的串聯」係指一串VH結構域，其由抗體的許多相同的VH結構域組成。VH結構域中的每一個(除了串聯的末端的最後一個)的C-末端均連接至(使用或不使用連接子)另一個VH結構域的N-末端。串聯具有至少2個VH結構域，並且在一些實施方式中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10個VH結構域。VH的串聯可 藉由使用重組方法(使用或不使用連接子)以所希望的順序連接每個VH結構域的編碼核酸(這確保了該核酸被製備為單一多肽鏈)來產生。該串聯中的第一VH結構域的N-末端被定義為該串聯的N-末端，而該串聯中的最後的VH結構域的C-末端被定義為該串聯的C-末端。
VL結構域的串聯：如本文所用的，該術語「VL結構域(或VL)的串聯」係指一串VL結構域，其由抗體的許多相同的VL結構域組成。VL結構域中的每一個(除了串聯的末端的最後一個)的C-末端連接至(使用或不使用連接子)另一個VL的N-末端。串聯具有至少2個VL結構域，並且在一些實施方式中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10個VL結構域。VL的串聯可藉由使用重組方法(使用或不使用連接子)以所希望的順序連接每個VL結構域的編碼核酸(這確保了該核酸被製備為單一多肽鏈)來產生。該串聯中的第一VL結構域的N-末端被定義為該串聯的N-末端，而該串聯中的最後的VL結構域的C-末端被定義為該串聯的C-末端。
靶抗原：如本文所用的，「靶抗原」係指非共價地、可逆地並且特異性地被抗原結合結構域結合的分子。
治療有效量：「治療有效量」係指以必要的劑量並且持續必要的時間段有效實現所需治療結果的量。
治療(Treat、Treatment和Treating)：如本文所用的，該術語「治療(treat、treatment和treating)」係指由於一個或多個抗原結合分子的投與而產生的增殖性障礙的進展、嚴重程度和/或持續時間的減輕或改善，或者增殖性障礙的一種或多種症狀(例如，一種或多種可辨別的症狀)的改善。在一些實施方式中，該術語「治療(treat、treatment和treating)」係指改善增殖性障礙的至少一種可測量的物理參數，例如腫瘤的生長，這不一定係患者可辨別的。在其他實施方式中，該術語「治療(treat、treatment和treating)」係指藉由例如穩定可辨 別的症狀來物理地，或藉由例如穩定物理參數來生理地，或藉由兩者，抑制增殖性障礙的進展。在其他實施方式中，該術語「治療(treat、treatment和treating)」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
腫瘤：該術語「腫瘤」可與本文中的術語「癌症」互換使用，例如，兩個術語均涵蓋實體和液體瘤，例如彌漫型或循環腫瘤。如本文所用，該術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤。
可變區：如本文所用的，「可變區」或「可變結構域」係指免疫球蛋白的區，其包含基本上由Vκ、Vλ、和/或VH基因(該等基因分別組成了κ、λ、和重鏈免疫球蛋白遺傳基因座)中的任一種編碼的一個或多個Ig結構域並且含有賦予抗原特異性的CDR。「可變重結構域」可與「可變輕結構域」配對以形成抗原結合結構域(「ABD」)。另外，每個可變結構域包含三個高變區(「互補決定區」、「CDR」)(可變重結構域為CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3並且可變輕結構域為CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)和四個框架區(FR)，其從胺基末端至羧基末端以如下順序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
運載體：該術語「運載體」意指能夠轉運與其連接的另一多核苷酸的多核苷酸分子。一種類型的運載體係「質體」，其係指環狀雙股DNA環，其中可以連接附加的DNA區段。另一種類型的運載體係病毒運載體，其中附加的DNA區段可以連接到病毒基因組中。某些運載體能夠在引入它們的宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起點的細菌運載體和附加型哺乳動物運載體)。其他運載體(例如，非附加型哺乳動物運載體)可以在引入宿主細胞中後整合到宿主細胞的基因組中，從而與宿主基因組一起複製。此外，某些運載體能夠指導與它們可操作地連接的基因的表現。此類的運載體在本文中被稱為「重組表現運載體」(或簡稱為「表現運載體」)。通常，在重組DNA技術中有用的表現運載體通常呈質體的形式。在本說明書中，「質體」和「運載體」可互換使用，因為 質體係最常用的運載體形式。然而，本揭露旨在包括這種其他形式的表現運載體如病毒運載體(例如，複製缺陷型逆轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒)，它們具有相同的功能。
VH：該術語「VH」係指抗體的免疫球蛋白重鏈(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的重鏈)的可變區。
VL：該術語「VL」係指免疫球蛋白輕鏈(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的輕鏈)的可變區。
VH-VL或VH-VL對：在參考VH-VL對時，無論位於相同的多肽鏈或不同的多肽鏈上，該術語「VH-VL」和「VH-VL對」係為了方便起見使用，並且不旨在傳達任何特定的方向，除非上下文中做了另外的說明。因此，包含「VH-VL」或「VH-VL對」的scFv可具有處於任何方向的VH和VL結構域，例如，VH位於VL的N-末端或VL位於VH的N-末端。
6.2. BCMA結合分子
本揭露提供了BCMA結合分子的治療方案和配製物。較佳的BCMA結合分子係與BCMA和CD3結合的多特異性結合分子(例如，多特異性抗體)，更具體地是雙特異性結合分子(例如，雙特異性抗體)。
在特別較佳的實施方式中，該BCMA結合分子係本文中被稱為BSBM3的分子。BSBM3具有靶向BCMA的Fab結構域和靶向CD3的單鏈Fv(scFv)結構域。BSBM3由三種多肽組成，當該三種多肽在相同的細胞中表現時形成如圖1所示的兩個半抗體。第一半抗體，由與具有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的輕鏈多肽締合的、具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重鏈多肽組成，包含與CD19結合的Fab結構域。第二半抗體，由具有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的重鏈多肽組成，包含與CD3結合的scFv結構域。BSBM3的Fc結構域包含取代基，該取代基 消除與人Fcγ受體的結合，以便於降低經由FcR(Fc受體)介導的交聯的非選擇性T細胞活化的風險。不受理論的束縛，據信由於未經修飾的FcRn(新生兒Fc受體)的親和力，Fc結構域賦予了IgG樣體內持久性。也據信，不受理論的束縛，BSBM3的多個分子與多發性骨髓瘤(MM)細胞上的BCMA和T細胞上的T細胞受體(TCR)複合物的CD3亞基的同時結合導致TCR交聯和細胞溶解性免疫突觸的形成，這導致T細胞的活化和MM細胞的特異性裂解。
6.3.藥物組成物
本揭露之BCMA結合分子可以配製為包含該BCMA結合分子的藥物組成物，例如該藥物組成物含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。為了製備包含本揭露之BCMA結合分子的藥物或無菌組成物，可以將BCMA結合分子製劑與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體組合。
例如，BCMA結合分子的配製物可以藉由將BCMA結合分子與生理上可接受的載體、賦形劑、或穩定劑以例如凍乾粉劑、漿液、水溶液、洗劑或懸浮液的形式混合來製備(參見例如，Hardman等人，2001,Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治療的藥理學基礎]，McGraw-Hill[麥格勞-希爾集團]，紐約，紐約州；Gennaro,2000,Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥學科學與實踐]，利平科特‧威廉斯和威爾金斯出版公司[Lippincott,Williams,and Wilkins]，紐約，紐約州；Avis等人(編輯)，1993,Pharmaceutical Dosage Forms：General Medications[藥物劑型：一般藥物]，馬塞爾．德克爾公司[Marcel Dekker]，紐約州；Lieberman等人(編輯)，1990,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets[藥物劑型：片劑]，馬塞爾．德克爾公司[Marcel Dekker]，紐約州；Lieberman等人(編輯)，1990,Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems[藥物劑型：分散系]，馬塞爾．德克爾公司[Marcel Dekker]， 紐約州；Weiner和Kotkoskie,2000,Excipient Toxicity and Safety[賦形劑毒性和安全性]，馬塞爾．德克爾公司[Marcel Dekker,Inc.]，紐約州)。
對於靜脈內配製物，該BCMA結合分子可以與一種或多種賦形劑一起配製。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子與胺基酸一起配製。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子與糖一起配製。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子與表面活性劑一起配製。在一個實施方式中，將該BCMA結合分子與水一起配製。在一些實施方式中，將該BCMA結合分子與胺基酸、糖或表面活性劑中的一種或多種一起配製。
在一些實施方式中，該胺基酸可為組胺酸。在一些實施方式中，該糖可為蔗糖。在一些實施方式中，該表面活性劑可為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20(「PS20」)，也被稱為吐溫20。
因此，本揭露提供了如下藥物組成物，該藥物組成物包含BCMA結合分子和(a)胺基酸，例如組胺酸；(b)糖，例如蔗糖；(c)表面活性劑，例如PS20；或(d)前述任意兩種或全部的組合。對於腸胃外(例如靜脈內)投與，藥物組成物可為液體藥物組成物。
組胺酸的適合的濃度範圍在從10mM至50mM。在一個實施方式中，組胺酸的濃度係20mM。
蔗糖的適合的濃度範圍在從150mM至300mM。在一個實施方式中，蔗糖的濃度係240mM。
PS20的適合的濃度範圍在從0.02%至0.06%。在一個實施方式中，PS20的濃度係0.04%。
可以將藥物組成物凍乾並在合適體積的液體中重構，以獲得用於投與的包含例如上述濃度的組胺酸、蔗糖和PS20中的一種或多種的溶液。
在一些實施方式中，該配製物的pH可為酸性的。例如，在一個實施方式中，該配製物的pH可為約5.0至約6.5。在一個實施方式中，該配製物的pH可為約5.0至約6.0。在一些實施方式中，該配製物的pH可為約5.5。
用於腸胃外(例如靜脈內)投與的包含BCMA結合分子的液體藥物組成物的合適pH範圍係酸性的，例如約5.0至約6.5。在某些方面，pH為約5.0至約6.0，並且在一些實施方式中，pH為約5.5。
該BCMA結合分子的適合的濃度範圍在5mg/mL和20mg/mL之間，並且在一個實施方式中為10mg/mL。
因此，在具體的實施方式中，本公開提供了小瓶，該小瓶包含(a)10mg/mL的BSBM3；(b)20mM組胺酸；(c)240mM蔗糖；(d)0.04% PS20；和(e)約5.5±0.3的pH。
7.給藥
7.1. BCMA結合分子的量
BCMA結合分子可以用於預防和/或治療癌症。
在一些實施方式中，可以用約0.5μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約1μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約10μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約30μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約50μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約75μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約100μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約200μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約300μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以 用約400μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約500μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約600μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約700μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約800μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約900μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以用約1000μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。
例如，在一些實施方式中，可以按從約1μg/kg至約20μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約20μg/kg至約40μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約80μg/kg至約120μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約150μg/kg至約250μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約300μg/kg至約500μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約500μg/kg至約700μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約600μg/kg至約900μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。
在一些實施方式中，可以用從約1μg/kg至約1000μg/kg的該BCMA結合分子對受試者給藥。在一些實施方式中，可以按從約10μg/kg至約900μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約20μg/kg至約800μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約30μg/kg至約700μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約50μg/kg至約600μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約75μg/kg至約500μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約100μg/kg至約 400μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約150μg/kg至約300μg/kg的劑量向受試者給予該BCMA結合分子。在一些實施方式中，可以按從約200μg/kg至約250μg/kg的劑量向受試者給予BCMA結合分子。
此外，貫穿本揭露，所揭露的任何給藥量可以用於例如按第一或隨後的治療劑量來將該BCMA結合分子給藥。
在一個實施方式中，治療劑量可為約1μg/kg至約1200μg/kg或約50μg至約96mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約3μg/kg至約600μg/kg或約150μg至約48mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約5μg/kg至約100μg/kg或約150μg至約8mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約10μg/kg至約200μg/kg或約500μg至約16mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約50μg/kg至約400μg/kg或約2.5mg至約32mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約100μg/kg至約600μg/kg或約5mg至約96mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約1μg/kg或約50μg至約80μg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約3μg/kg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約150μg至約240μg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約6μg/kg或約300μg至約480μg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約12μg/kg或約600μg至約960μg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約24μg/kg或約1.2mg至約1.92mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約48μg/kg或約2.4mg至約3.84mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約96μg/kg或約4.8mg至約7.68mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約192μg/kg或約9.6mg至約15.36mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約384μg/kg或約19.2mg至約30.72mg。在另一個實施方式中，治療劑量可為約600μg/kg或約30mg至約48mg。
在一些情況下，需要或使用初次劑量。該初次劑量可為本文所述之任何劑量，並且在一些實施方式中低於該第一治療劑量。例如，如果BCMA結 合分子的第一治療給藥量為30μg/kg，可以按低於30μg/kg的任何劑量給予該初次劑量。在該特定情況下，可以按低於30μg/kg(例如低於29μg/kg，例如10μg/kg或1μg/kg)的劑量給予該初次劑量。在其他實施方式中，初次劑量等於該第一治療劑量。初次劑量可以按單次投與或可替代地多次投與(例如兩次)來投與。在一些實施方式中，在第一天投與初次劑量的三分之一，並且在第二天(例如第一天之後的那一天)投與初次劑量的三分之二。
在一個實施方式中，該初次劑量的範圍在從約0.5μg/kg至約6μg/kg或約25μg至約480μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約1μg/kg或約50μg至約80μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約2μg/kg或約100μg至約160μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約3μg/kg或約150μg至約240μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約4μg/kg或約200μg至約320μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約5μg/kg或約250μg至約400μg。在另一個實施方式中，該初次劑量係約6μg/kg或約300μg至約480μg。
7.2.給藥時間
給藥可以進行數小時。例如，如果該BCMA結合分子的給藥係靜脈內進行的，則可以藉由輸注來完成。輸注可以在約30分鐘至約6小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約30分鐘的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約1小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約1.5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約2小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約2.5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約3小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約3.5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約4小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約4.5小時的時間跨度內 發生。在一些實施方式中，輸注可以在約5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約5.5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約6小時的時間跨度內發生。
在一些實施方式中，輸注可以在約30分鐘至約1小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約1小時至約2小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約2小時至約3小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約3小時至約4小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約4小時至約5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約5小時至約6小時的時間跨度內發生。
在一些實施方式中，輸注可以在約30分鐘至約6小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約1小時至約5小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約1.5小時至約4小時的時間跨度內發生。在一些實施方式中，輸注可以在約2小時至約3小時的時間跨度內發生。
此外，全文所揭露的任何給藥時間可用於對該BCMA結合分子和/或全文所揭露的任何其他治療劑進行給藥。
7.3.給藥方案
在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以每週一次給藥。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以每週兩次給藥。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以每兩週一次給藥。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以單次給藥。在一些實施方式中，該BCMA分子可以兩次給藥。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以三次給藥。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以四次給藥。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以給藥1週。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以給藥2週。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以給藥3週。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以給藥4週。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以被給藥直到緩解(關於癌症)，例如直至觀察到反應。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以被給藥直到部分緩解，例如直至觀察到部分反應。在一些實施方式中，該BCMA結合分子可以被給藥直到完全緩解，例如直至觀察到完全反應。
關於給定的任何初次劑量，可以在給予治療劑量之前的任何時間處在第一治療劑量之前給予該初次劑量。例如，可以在給予該第一治療劑量之前每週一次給予該初次劑量。在另一個實例中，可以在給予該第一治療劑量之前的一週內兩次給予該初次劑量。
在一些實施方式中，在治療進程的第1天向受試者投與初次劑量的三分之一，在治療的第2天投與剩餘的該初次劑量。在一些實施方式中，隨後在治療的第5-11天中的其中一天(例如，第6-10天中的其中一天，第7-9天中的其中一天或第8天)向受試者投與第一治療劑量；隨後在治療的第12-18天中的其中一天(例如，第13-17天中的其中一天，第14-16天中的其中一天，或第15天)向受試者投與第二治療劑量；並且隨後在治療的第19-25天中的其中一天(例如，第20-24天中的其中一天，第21-23天中的其中一天，或第22天)向受試者投與第三治療劑量。
7.4.副作用降低劑
關於副作用降低劑，可以按如貫穿本揭露所述之方式使用如貫穿本揭露所述之藥劑和劑量。此外，可以按已知安全和有效地使用該等副作用降低劑。
8.組合
本揭露之BCMA結合分子可以與其他已知的藥劑和療法組合使用。例如，該BCMA結合分子可用於治療方案，該治療方案與手術、化療、抗體、輻射、肽疫苗、類固醇、細胞毒素、蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物(例如IMiD)、BH3模擬物、細胞介素療法、幹細胞移植或其任何組合進行組合。
為了方便起見，與BCMA結合分子組合使用的藥劑在本文中被稱為「另外的」藥劑。
如本文所用的，「組合」投與意指在受試者患病期間將兩種(或更多種)不同的治療遞送至受試者，例如在受試者被診斷患有障礙後並且在該障礙被治癒或清除前或者在由於其他原因終止治療前遞送兩種或多種治療。在一些實施方式中，第一治療的遞送在第二治療的遞送開始時仍在進行，所以就投與而言存在重疊。這在本文中有時被稱為「同時遞送」或「並行遞送」。該術語「並行」不限於在完全相同的時間投與療法(例如，BCMA結合分子和另外的藥劑)，而是意指將包含BCMA結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者投與，使得該BCMA結合分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式投與它們時相比)。例如，可以將每種療法在相同的時間或以任何順序依序在不同的時間點投與至受試者；然而，如果不在相同的時間投與，則它們應當在時間上充分接近地投與，從而以提供所期望的治療效果。
BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以以相同或分開的組成物同時或依序投與。對於依序投與，可以首先投與BCMA結合分子並且可以其次投與另外的藥劑，或者可以顛倒投與順序。
該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以以任何適當的形式和藉由任何合適的途徑投與至受試者。在一些實施方式中，該投與途徑係相同的。在其他實施方式中，該投與途徑係不同的。
在其他實施方式中，一種治療的遞送在另一種治療的遞送開始前結束。
在每一種情況的一些實施方式中，治療因組合投與而更有效。例如，與不存在第一治療的條件下投與第二治療所觀察到的結果相比，第二治療更有效，例如使用更少的第二治療觀察到等效的作用，或者第二治療將症狀減少更大的程度，或者觀察到對第一治療而言類似的情況。在一些實施方式中，與一種治療不存在的情況下遞送另一種治療所觀察到的結果相比，遞送使得症狀或與該障礙相關的有他參數減少更多。兩種治療的作用可以部分累加、完全累加或大於累加。該遞送可以使得當遞送第二治療時，遞送的第一治療的作用仍然是可檢測的。
該BCMA結合分子和/或另外的藥劑可以在活性障礙期間，或在緩解或活性較低的疾病期間投與。BCMA結合分子可以在用一種或多種另外的藥劑治療之前投與，與用一種或多種另外的藥劑治療並行投與，在用一種或多種另外的藥劑治療後投與，或在障礙緩解期間投與。
當組合投與時，可以將BCMA結合分子和/或一種或多種另外的藥劑以比單獨使用(例如，作為單一療法)的每種藥劑的量或劑量更高、更低或相同的量或劑量投與。
本揭露之組合療法的一種或多種另外的藥劑可以並行投與至受試者。該術語「並行」不限於在完全相同的時間投與療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含BCMA結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者投與，使得本揭露之分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮 作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式投與它們時相比)。例如，可以將每種療法在相同的時間或以任何順序依序在不同的時間點投與至受試者；然而，如果不在相同的時間投與，則應當在時間上充分接近地投與該療法，以提供所需的治療或預防作用。可以將每種療法以任何適當的形式並且藉由任何合適的途徑分別投與至受試者。
該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以藉由相同或不同投與途徑投與至受試者。
可以循環投與該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑。循環療法涉及投與第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)一段時間，然後投與第二療法(例如，第二預防劑或治療劑)一段時間，視需要，然後投與第三療法(例如，預防劑或治療劑)一段時間等，並重複這種依序投與，即循環，以減少對該療法之一的抗性的發展，以避免或減少該療法之一的副作用，和/或以改善該療法的功效。
在某些情況下，該一種或多種另外的藥劑係其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
該BCMA結合分子可以與γ分泌酶抑制劑(「GSI」)組合使用。
因此，在一個方面，本揭露提供了一種用於治療患有與BCMA表現相關的疾病的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下投與至受試者：(i)BCMA結合分子、和(ii)γ分泌酶抑制劑(GSI)。
在另一個方面，本揭露提供了一種用於治療已接受針對與BCMA表現相關的疾病的治療的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下投與至受試者：(i)BCMA結合分子、和(ii)GSI。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子和該GSI同時或依序投與。在一個實施方式中，該BCMA結合分子在投與GSI之前投與。在一個實施方式中， 該GSI在投與BCMA結合分子之前投與。在一個實施方式中，該BCMA結合分子和該GSI同時投與。
在一個實施方式中，該GSI在投與BCMA結合分子之前投與(例如GSI在投與BCMA結合分子之前1、2、3、4、或5天投與)，視需要其中在投與GSI之後和投與BCMA結合分子之前，該受試者顯示細胞表面BCMA表現水平的增加和/或可溶性BCMA水平的降低。
在一些實施方式中，該GSI係降低γ分泌酶的表現和/或功能的小分子，例如本文揭露的小分子GSI。在一個實施方式中，該GSI選自LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(也稱為BMS-906024)、AL-102(也稱為BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、和LY3039478。在一個實施方式中，該GSI選自PF-5212362、ELN-318463、BMS-906024、和LY3039478。示例性GSI揭露於Takebe等人，Pharmacol Ther.[藥理學與治療學]2014年2月；141(2)：140-9；和Ran等人，EMBO Mol Med.[EMBO分子醫學]2017年7月；9(7)：950-966中。在一些實施方式中，該GSI係AL-101。在一些實施方式中，該GSI係AL-102。AL-102的結構如下所示：
Figure 109121083-A0202-12-0047-1
在一些實施方式中，MK-0752與多西他賽組合投與。在一些實施方式中，MK-0752與吉西他濱組合投與。在一些實施方式中，BMS-906024與化療組合投與。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號7,468,365中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係LY-450139，即司馬西特，(S)-2-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)丁醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0048-2
或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號7,687,666中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係PF-5212362，即貝伽司他(begacestat)，GSI-953，或(R)-5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羥基-3-(三氟甲基)丁烷-2-基)噻吩-2-磺胺，其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0048-3
或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號8,084,477中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係BMS-708163，即阿伽司他(avagacestat)，或(R)-2-((4-氯-N-(2-氟-4-(1,2,4-
Figure 109121083-A0202-12-0048-73
二唑-3-基)苄基)苯基)磺醯胺)-5,5,5-三氟戊醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0049-10
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,160,875中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係RO4929097，即，(S)-2,2-二甲基-N1-(6-側氧基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0049-5
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0049-4
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號6,984,663中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係MK-0752，即，3-((1S,4R)-4-((4-氯苯基)磺醯基)-4-(2,5-二氟苯基)環己基)丙酸，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0050-6
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,795,447中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係PF-3084014，即，尼伽司他(nirogacestat)或(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘基-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0050-8
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,939,657中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係ELN-318463，即HY-50882或(R)-N-(4-溴苄基)-4-氯-N-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)苯磺胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0050-9
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,629,136中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係BMS-906024，即，(2R,3S)-N-[(3S)-1-甲基-2- 側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]-2,3-雙(3,3,3-三氟丙基)丁二醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0051-12
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,629,136中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係LY3039478，即克瑞伽司他(crenigacestat)或4,4,4-三氟-N-((R)-1-(((S)-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-苯并[d]吡啶并[2,3-b]氮呯-7-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)丁醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係：
Figure 109121083-A0202-12-0051-13
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係BMS-299897，即，2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺醯基](2,5-二氟苯基)胺基]乙基-5-氟苯丁酸或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0051-15
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係LY-411575，即，LSN-411575，(S)-2-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙醯胺基)-N-((S)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0052-16
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係DAPT，即，N-[(3,5-二氟苯基)乙醯基]-L-丙胺醯基-2-苯基]甘胺酸-1,1-二甲基乙基酯或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0052-17
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利公開案號US-2015-307533(例如，在13-16頁上的表)中描述的化合物。在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 109121083-A0202-12-0053-18
Figure 109121083-A0202-12-0053-19
、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,188,069中的化合物。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 109121083-A0202-12-0053-20
、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號9,096,582(例如，在13-17頁上的表)中描述的化合物。在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 109121083-A0202-12-0054-21
和
Figure 109121083-A0202-12-0054-23
、或其 藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利公開案號US-2011-0257163(例如，在段落[0506]至[0553])中描述的化合物。在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 109121083-A0202-12-0054-22
Figure 109121083-A0202-12-0055-24
Figure 109121083-A0202-12-0055-27
、及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 109121083-A0202-12-0055-25
Figure 109121083-A0202-12-0055-29
、及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 109121083-A0202-12-0055-26
Figure 109121083-A0202-12-0056-31
Figure 109121083-A0202-12-0056-32
、
Figure 109121083-A0202-12-0056-33
、及其藥學上可接受 的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係降低γ分泌酶的表現和/或功能的抗體分子。在一些實施方式中，該GSI係靶向γ分泌酶亞單元的抗體分子。在一些實施方式中，該GSI選自抗早老素抗體分子、抗呆蛋白(nicastrin)抗體分子、抗APH-1抗體分子、或抗PEN-2抗體分子。
靶向γ分泌酶亞單元(例如，例如，早老素、呆蛋白、APH-1、或PEN-2)的示例性抗體分子描述於US 8,394,376、US 8,637,274、和US 5,942,400中。
在一個方面，本揭露提供了一種用於治療患有B細胞病症或障礙的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下投與至受試者：(i)BCMA結合分 子、和(ii)γ分泌酶調節劑(例如，GSI)。可以用BCMA結合分子和γ分泌酶調節劑的組合治療的示例性B細胞病症或障礙包括多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞非何杰金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、何杰金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、無裂核小細胞性淋巴瘤、地方性柏基特氏淋巴瘤、散發性柏基特氏淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、結外黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤、結節性單核細胞樣B細胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌漫性混合細胞性淋巴瘤、免疫母細胞性淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、肺B細胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、具有不確定惡性潛能的B細胞增殖、淋巴瘤樣肉芽腫病、移植後淋巴組織增生性障礙、免疫調節障礙、類風濕性關節炎、重症肌無力、特發性血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合症、查加斯病、格雷夫斯病(Grave's disease)、華格納氏肉芽病病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、乾燥綜合症、尋常型天皰瘡、硬皮病、多發性硬化症、抗磷脂綜合症、ANCA相關性血管炎、古德帕斯丘氏病、川崎病、自體免疫性溶血性貧血、急進性腎小球腎炎、重鏈疾病、原發性或免疫細胞相關性澱粉樣變性、和意義不明確的單株丙種球蛋白病。
在一些實施方式中，該γ分泌酶調節劑係描述於WO 2017/019496中的γ分泌酶調節劑。在一些實施方式中，該γ分泌酶調節劑係γ-分泌酶抑制劑I(GSI I)Z-Leu-Leu-正白胺酸；γ-分泌酶抑制劑II(GSI II)；γ-分泌酶抑制劑III(GSI III)，N-苄氧羰基-Leu-白胺酸、N-(2-萘甲醯基)-Val-苯丙胺醛；γ-分泌酶抑制劑IV(GSI IV)；γ-分泌酶抑制劑V(GSI V)，N-苄氧羰基-Leu-苯丙胺醛；γ-分泌酶抑制劑VI(GSI VI)，1-(S)-內切-N-(1,3,3)-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制劑VII(GSI VII)，薄荷基氧基羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制劑IX(GSI IX)，(DAPT)，N-[N-(3,5-二氟苯乙醯基-L-丙胺醯基)]-S-苯基甘胺酸三級丁基酯；γ-分泌酶抑制劑X(GSI X)，{1 S-苄基-4R-[1-(1S-胺 基甲醯基-2-苯乙基胺基甲醯基)-1S-3-甲基丁基胺基甲醯基]-2R-羥基-5-苯基戊基}胺基甲酸三級丁基酯；γ-分泌酶抑制劑XI(GSI XI)，7-胺基-4-氯-3-甲氧基異香豆素；γ-分泌酶抑制劑XII(GSI XII)，Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XIII(GSI XIII)，Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XIV(GSI XIV)，Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XVI(GSI XVI)，N-[N-3,5-二氟苯乙醯基]-L-丙胺醯基-S-苯基甘胺酸甲基酯；γ-分泌酶抑制劑XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制劑XIX(GSI XIX)，苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)-丁醯胺；γ-分泌酶抑制劑XX(GSI XX)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙醯胺基]-N-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)丙醯胺；γ-分泌酶抑制劑XXI(GSI XXI)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙醯胺基]-N-(1-甲基-2-側氧基-5-苯基-2-,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)-丙醯胺；γ40分泌酶抑制劑I，N-反式-3,5-二甲氧基肉桂醯基-Ile-白胺酸；γ40分泌酶抑制劑II，N-三級丁基氧基羰基-Gly-Val-纈胺酸；異戊醯基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(默克公司(Merck)；MRK-003(默克公司)；司馬西特/LY450139(禮來公司(Eli Lilly))；RO4929097；PF-03084014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性劑)，YO-01027(二苯并氮呯)；LY411575(禮來公司)；L-685458(西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich))；BMS-289948(4-氯-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽)；或BMS-299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺醯基]-2,5-二氟苯胺}乙基)-5-氟苯基丁酸)(百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb))。
9.治療適應症
本揭露之BCMA結合分子可用於治療與BCMA表現相關的任何疾病。在一個方面，本揭露提供了一種治療受試者的癌症之方法。該方法包括向受試者投與BCMA結合分子，從而治療受試者的癌症。可由BCMA靶向劑治療的癌 症的實例係與BCMA表現相關的癌症，例如多發性骨髓瘤(也稱為MM)(參見Claudio等人，2002,Blood[血液].100(6)：2175-86；和Novak等人，2004,Blood[血液].103(2)：689-94)。多發性骨髓瘤，也稱為漿細胞骨髓瘤或卡勒氏病(Kahler’s disease)，係以骨髓中異常或惡性血漿B細胞積聚為特徵的癌症。通常，癌細胞侵入鄰近的骨骼，破壞骨骼結構並導致骨痛和骨折。大多數骨髓瘤病例的特徵還在於副蛋白(也稱為M蛋白或骨髓瘤蛋白)的產生，該副蛋白係惡性漿細胞的選殖增殖過量而產生的異常免疫球蛋白。根據國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)的診斷標準，血清副蛋白水平超過30g/L即診斷為多發性骨髓瘤(參見Kyle等人，2009,Leukemia.[白血病]23：3-9)。多發性骨髓瘤的其他症狀或體征包括腎功能減退或腎功能衰竭、骨病變、貧血、高鈣血症和神經症狀。
10.患者群體
BCMA結合分子可用於治療有需要的受試者。該受試者可以被診斷患有癌症，例如血液癌症，如多發性骨髓瘤。在一些實施方式中，該受試者可以先前已經用一種或多種治療劑進行了治療。在一些實施方式中，治療可能會失敗。
在一些實施方式中，受試者先前已經接受了針對其疾病的一種或多種在先的治療。在一些實施方式中，受試者先前已經接受了針對其疾病的一種在先的治療。在一些實施方式中，受試者先前已經接受了針對其疾病的一種在先的治療。在一些實施方式中，受試者先前已經接受了針對其疾病的一種在先的治療。在一些實施方式中，受試者先前已經接受了針對其疾病的一種在先的治療。
在一些實施方式中，受試者先前接受了IMiD、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體、或其任何組合。在一些實施方式中，受試者先前接受了IMiD。在 一些實施方式中，受試者先前接受了蛋白酶體抑制劑。在一些實施方式中，受試者先前接受了抗CD38抗體。
10.1.納入標準
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括在用該BCMA結合分子治療之前已經簽署了知情同意書的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者係大於等於18歲的男性或女性受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括具有東部腫瘤協作組(Estern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態小於等於二(2)的受試者。在用該BCMA結合分子治療之前，可以在任何時間確定該ECOG體能狀態。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括具有確定的癌症診斷的受試者。例如，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可為具有確定的多發性骨髓瘤診斷的受試者。該受試者還可以接受兩種或更多種護理標準(SoC)方案。該SoC方案可以包括IMiD(例如來那度胺或泊馬度胺)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)和/或抗CD38劑(例如達雷木單抗。該受試者還可以對每種方案具有復發性和/或難治性或不耐受性。即使在接受先前的治療後，該受試者也可能具有疾病進展的書面證據(IMWG標準)。受試者還可以先前接受在先的自體骨髓移植、BCMA CAR-T或BCMA-ADC。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括具有可測量疾病的受試者，該可測量疾病由大於等於1.0g/dL的血清M-蛋白水平定義。可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括具有可測量疾病的受試者，該可測量疾病由大於等於200mg/24小時的尿液M-蛋白水平定義。可以用該BCMA結合分 子治療的受試者可以包括具有可測量疾病的受試者，該可測量疾病由大於100mg/L受累FLC的血清游離輕鏈(sFLC)定義。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括願意經歷連續的骨髓抽吸和/或活檢的受試者。在用該BCMA結合分子治療之前的任何時間都可以進行連續的骨髓抽吸和/或活檢。在用該BCMA結合分子治療之後的任何時間都可以進行連續的骨髓抽吸和/或活檢。可以進行連續的骨髓抽吸和/或活檢以評估疾病狀態和生物標誌物/藥效學。
10.2.排除標準
在一些實施方式中，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可能不具有或已經具有在該10.2部分中揭露的以下排除標準中的一項或多項。例如，在一些實施方式中，如果受試者具有或已經具有該10.2部分中揭露的以下排除標準中的任何一項，則不應使用該BCMA結合分子對其進行治療。作為另一個實例，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可能不具有或已經具有在該10.2部分中揭露的以下排除標準中的兩項或更多項。作為另一個實例，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可能不具有或已經具有在該10.2部分中揭露的以下排除標準中的三項或更多項。作為另一個實例，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可能不具有或已經具有在該10.2部分中揭露的以下排除標準中的四項或更多項。作為另一個實例，可以用該BCMA結合分子治療的受試者可能不具有或已經具有在該10.2部分中揭露的以下排除標準中的五項或更多項。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括可能未進行過先前放射療法的受試者。在其他實施方式中，該受試者可以已經接受過先前的放射療法。在一些實施方式中，在治療開始的一個月內未進行放射療法。在一些實施方式中，在治療開始的三週內未進行放射療法。在一些實施方式中，在治療開 始的兩週內未進行放射療法。在一些實施方式中，在治療開始的一週內未進行放射療法。
可以採用先前放射療法的一些例外情況，例如，如果放射療法係局部的。例如，局部的放射療法可以用於骨病變，例如溶骨性病變。或在一些情況下，局部放射療法可以用於漿細胞瘤。在該等情況下，受試者可以符合使用該BCMA結合分子進行治療的條件。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括可能最近未進行過大手術的受試者。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的六個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的五個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的四個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的三個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的兩個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的一個月內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的三週內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的兩週內完成的。在一些實施方式中，該最近的大手術不是在治療開始的一週內完成的。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括可能未使用類固醇療法的受試者。在一些實施方式中，類固醇可為供人使用的強體松、地塞米松、皮質醇、其等同物或任何其他皮質類固醇。在一些實施方式中，類固醇療法不應係慢性類固醇療法。例如，每天使用大於等於10mg強體松或等同物可被視為慢性類固醇療法。
如果類固醇係經局部、吸入、鼻或眼施用的，則可以做出一些例外。在該等情況下，受試者可以符合使用該BCMA結合分子進行治療的條件。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括可能未使用任何免疫抑制療法/藥物的受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子治療的一個月內，可能未給予該免疫抑制療法/藥物。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子治療的四週內，可能未給予該免疫抑制療法/藥物。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子治療的三週內，可能未給予該免疫抑制療法/藥物。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子治療的兩週內，可能未給予該免疫抑制療法/藥物。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子治療的一週內，可能未給予該免疫抑制療法/藥物。在一些實施方式中，該免疫抑制性藥物治療不是全身性治療。
關於類固醇療法和/或免疫抑制療法，該等考慮因素與用免疫抑制劑進行的潛在的治療前、共同治療或治療後無關，以預防/減輕與用BCMA結合分子的治療相關的任何副作用(例如CRS)。換言之，在接受免疫抑制療法(作為包含BCMA結合分子的治療方案的一部分)之前/共同治療/之後的人仍然可以使用該BCMA結合分子進行治療。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括過去可能未使用任何BCMA x CD3雙特異性抗體療法的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括對包含該BCMA結合分子的任何成分可能沒有或已經有超敏反應史的受試者。例如，受試者可能對配製物中的任何賦形劑沒有或已經有超敏反應。在一些實施方式中，受試者對其他單株抗體可能沒有或已經有超敏反應。在一些實施方式中，該超敏反應係嚴重的超敏反應。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括可能沒有經歷任何先前治療的BCMA靶向性藥劑的毒性的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括除了正在用該BCMA結合分子治療的疾病之外，未患有任何惡性疾病的受試者。換言之，受試者可以包括不患有兩種或更多種惡性疾病的受試者，其中一種惡性疾病沒有被該BCMA結合分子治療。
如果先前治療過惡性腫瘤並觀察到該惡性腫瘤的完全反應/緩解，則可以做出一些例外。換言之，如果針對惡性腫瘤的先前治療係治癒性的。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去五年內沒有復發。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去四年內沒有復發。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去三年內沒有復發。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去兩年內沒有復發。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去一年內沒有復發。在一些實施方式中，該惡性腫瘤在過去六個月內沒有復發。其他例外可以包括具有已經完全切除的基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌的受試者。其他例外可以包括完全切除的任何類型的原位癌。在該等情況下，受試者可以接受該BCMA結合分子的治療。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未患有活動性自體免疫性疾病的受試者。可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未知患有自體免疫性疾病的受試者。可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未疑似患有自體免疫性疾病的受試者。
對於患有白斑病、甲狀腺功能減退或牛皮癬的受試者，可以做出針對自體免疫性疾病的一些例外。如果受試者患有甲狀腺功能減退，則該受試者可能具有殘留的甲狀腺功能減退。在一些實施方式中，如果受試者具有殘留的甲狀腺功能減退，則可以用該BCMA結合分子治療的受試者僅需激素替代。如果受試者患有牛皮癬，則可以用該BCMA結合分子治療的受試者不需要全身性治療。在一些實施方式中，如果受試者患有牛皮癬，該情況預期不會再發生。在該等情況下，受試者可以接受該BCMA結合分子的治療。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未用禁用藥物進行治療的受試者。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少三個月不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少兩個月不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少一個月不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少四週不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少三週不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少兩週不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少一週不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少六天不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少五天不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少四天不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少三天不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少兩天不能中止。在一些實施方式中，該受試者未用禁用藥物進行治療，該禁用藥物在治療開始之前至少一天不能中止。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括不具有大於等於2級神經病的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括不具有來自任何先前療法的大於或等於1級殘留毒性作用的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括除多發性骨髓瘤之外，未患有漿細胞白血病和其他漿細胞樣障礙的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括在沒有生長因子支持的情況下，不具有嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)大於1,000/mm3的臨床實驗室結果的受試者。該ANC計數可以在治療開始之前的1個月測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的4週測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的3週測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的2週測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的1週測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的6天測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的5天測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的4天測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的3天測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的2天測量。在一些實施方式中，該ANC計數可以在治療開始之前的1天測量。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括在沒有輸血支持的情況下，不具有血小板計數小於75,000mm3的臨床實驗室結果的受試者。該血小板計數可以在治療開始之前的1個月測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的4週測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的3週測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的2週測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的1週測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的6天測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的5天測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的4天測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的3天測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療 開始之前的2天測量。在一些實施方式中，該血小板計數可以在治療開始之前的1天測量。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者不具有高於正常範圍上限(ULN)的1.5倍的膽紅素水平的臨床實驗室結果。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.1倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.2倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.3倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.4倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.6倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.7倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.8倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的1.9倍。在一些實施方式中，該膽紅素水平可以高於ULN的2.0倍。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者不具有高於正常範圍上限(ULN)的3倍的天冬胺酸轉胺酶(AST)水平的臨床實驗室結果。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的1.5倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的2.0倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的2.5倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的3.5倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的4.0倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的4.5倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的5.0倍。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者不具有高於正常範圍上限(ULN)的3倍的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平的臨床實驗室結果。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的1.5倍。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的2.0倍。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的2.5倍。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的3.5 倍。在一些實施方式中，該AST水平可以高於ULN的4.0倍。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的4.5倍。在一些實施方式中，該ALT水平可以高於ULN的5.0倍。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者不具有低於30ml/min的經計算的肌酸酐清除率的臨床實驗室結果。在一些實施方式中，該經計算的肌酸酐清除率低於10ml/min。在一些實施方式中，該經計算的肌酸酐清除率低於20ml/min。在一些實施方式中，該經計算的肌酸酐清除率低於40ml/min。在一些實施方式中，該經計算的肌酸酐清除率低於50ml/min。可以藉由任何已知之方法測量經計算的肌酸酐清除率。例如，科克羅夫特-高爾特方程可以用於計算肌酸酐清除率。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未患有心臟功能受損的受試者。可以用該BCMA結合分子治療的受試者未患有臨床上顯著的心臟疾病。例如，受試者未患有臨床上顯著的和/或不受控的心臟病，諸如需要治療的充血性心臟衰竭(例如，NYHA等級
Figure 109121083-A0202-12-0068-74
2)、不受控的高血壓或臨床上顯著的心律不整。在一些實施方式中，受試者在篩查ECG或先天性長QT綜合症時不具有QTcF>470msec。在一些實施方式中，在治療之前少於3個月，受試者未患有急性心肌梗塞或不穩定性心絞痛。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括沒有活動性感染的受試者。在一些實施方式中，受試者沒有需要全身性治療的活動性感染。在一些實施方式中，受試者在治療前一個月內沒有任何嚴重感染。在一些實施方式中，受試者在治療前四週內沒有任何嚴重感染。在一些實施方式中，受試者在治療前三週內沒有任何嚴重感染。在一些實施方式中，受試者在治療前兩週內沒有任何嚴重感染。在一些實施方式中，受試者在治療前一週內沒有任何嚴重感染。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括未患有POEMS綜合症(伴有多神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白、皮膚損害的漿細胞惡液質)的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括沒有任何先前的同種異體SCT的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括沒有人免疫缺陷病毒(HIV感染)的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括沒有活動性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染的受試者。如果在抗病毒治療下控制了該疾病，則可以對HBV/HCV要求做出一些例外。在一些情況下，例如，如果臨床上指示了HBV或HCV或如果患者具有HBV或HCV感染史，則應測試HBV/HCV。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括在治療期間將不會使用針對傳染性疾病的任何活疫苗的受試者。在一些實施方式中，在治療開始的2週內受試者將不使用任何活疫苗。在一些實施方式中，在治療開始的3週內受試者將不使用任何活疫苗。在一些實施方式中，在治療開始的4週內受試者將不使用任何活疫苗。在一些實施方式中，在治療開始的1個月內受試者將不使用任何活疫苗。在一些實施方式中，在治療開始的2個月內受試者將不使用任何活疫苗。在一些實施方式中，在治療開始的3個月內受試者將不使用任何活疫苗。
可以用BCMA結合分子治療的受試者可以包括在治療之前，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療的受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前1個月內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前4週內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實 驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前3週內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前2週內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前1週內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前10個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前7個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前5個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前4個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前3個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前2個半衰期內，未用細胞毒性或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法治療受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括在治療開始前少於或等於兩週，未引發造血集落刺激生長因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模擬物或紅血球刺激劑的受試者。在一些情況下，該引發在治療開始之前少於一個月不發生。在一些情況下，該引發在治療開始之前少於四週不發生。在一些情況下，該引發在治療開始之前少於三週不發生。在一些情況下，該引發在治療開始之前少於一週不發生。
如果受試者在該BCMA結合分子治療之前超過兩週接受促血小板生成素模擬物，並且受試者接受的劑量穩定，則他們可以接受該BCMA結合分子。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括尚未接受GM-CSF的受試者。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括尚未接受為預防感染而給予的靜脈內IG輸注的受試者。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前3個月結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前2個月結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前1個月結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前4週結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前3週結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前4週結束。在一些實施方式中，該IG輸注應在開始用該BCMA結合分子治療之前1週結束。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者在治療開始之前的2週內，因惡性腫瘤、或症狀性CNS轉移或需要局部CNS定向療法(例如放射療法或手術)的CNS轉移的存在、或皮質類固醇的劑量增加而患有活動性中樞神經系統(CNS)受累。在一些實施方式中，該CNS問題不應該在治療開始之前3個月發生。在一些實施方式中，該CNS問題不應該在治療開始之前2個月發生。在一些實施方式中，該CNS問題不應該在治療開始之前1個月發生。在一些實施方式中，該CNS不應該在治療開始之前4週發生。在一些實施方式中，該CNS不應該在治療開始之前3週發生。在一些實施方式中，該CNS不應該在治療開始之前1週發生。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括如下受試者，該受試者患有可能干擾用該BCMA結合分子進行的治療的任何嚴重醫學或精神疾病。
可以用該BCMA結合分子治療的受試者可以包括非懷孕或哺乳(，泌乳)婦女的受試者。懷孕可以被定義為女性受孕後的狀態直到妊娠終止，如藉由陽性hCG實驗室檢查證實。
在一些實施方式中，可以用該BCMA結合分子治療的受試者不是有生育潛力的婦女，除非她們在給藥期間和在研究藥物的最後劑量後持續6個月內使用有效的避孕方法(例如兩種，包括一種高效之方法)。有生育潛力的婦女可以被定義為生理上能夠懷孕的所有婦女。如果婦女有12個月自然(自發)閉經且具有適當的臨床概況(即，年齡適當、血管舒縮症狀史)或在至少六週之前進行了外科雙側卵巢切除術(進行或不進行子宮切除術)、全子宮切除術或輸卵管結紮，則她們可以被認為係停經後且不能生育的。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，其被認為沒有生育潛能。
高效避孕方法包括但不限於完全禁欲；女性絕育；男性絕育；和使用口服、注射或植入荷爾蒙的避孕方法或放置宮內節育器(IUD)或宮內節育系統(IUS)以及其他形式的具有類似功效(失敗率<1%)的激素避孕(例如激素陰道環或透皮激素避孕)。其他有效的避孕方法包括屏障避孕方法，例如避孕套或閉塞帽(隔膜或子宮頸/穹窿帽)和殺精劑(例如泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或陰道栓劑)。
關於禁欲，週期禁欲(例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法)和體外射精不是可被接受的避孕法。
關於女性絕育，實例包括但不限於手術雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術)，全子宮切除術，或在進行研究治療前至少六週進行輸卵管 結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。
對於男性絕育，這必須在篩查之前至少6個月發生。對於女性受試者，經輸精管切除術的男性伴侶應為該受試者的唯一伴侶。
關於口服避孕藥的使用，在一些實施方式中，在用該BCMA結合分子開始治療之前，婦女必須在服用同一藥丸上穩定最少三個月。
11.實例
11.1.實例1：BSBM3的鑒定
BCMA係在漿細胞以及其他B細胞惡性腫瘤，特別是多發性骨髓瘤上表現的細胞表面受體。為了有效的藥物開發，非常希望具有與人抗原以及模式非人靈長類物種(例如食蟹猴)中的相應抗原二者交叉反應的抗體，用於非臨床藥物動力學和毒理學研究的目的。
為鑒定與人和食蟹猴BCMA二者交叉反應的抗體，對包含人抗體片段的初始噬菌體文庫進行了四輪針對重組人和食蟹猴BCMA抗原的淘選。從第四輸淘選中挑選出大約400個單噬菌體集落，並選擇九個獨特的殖株進行擴增並拯救作為用於噬菌體ELISA的噬菌體。分析該殖株對人和食蟹猴BCMA的親和力。
該殖株之一以酵母表面scFv的形式進行親和力成熟。經過多輪篩選後，將親和力成熟的抗BCMA池選殖成異二聚體雙特異性抗體形式(圖1)，其在HEK 293細胞中表現並測試其結合腫瘤細胞上的BCMA的能力以及使用Jurkat NFAT螢光素酶(JNL)報告基因測定以靶依賴性方式活化T細胞的能力。
從該等測定中，鑒定了本文稱為BSBM3的雙特異性結合分子。BSBM3的序列示出在下表1中：
Figure 109121083-A0202-12-0074-34
Figure 109121083-A0202-12-0075-35
Figure 109121083-A0202-12-0076-36
Figure 109121083-A0202-12-0077-37
將BSBM3的活性與ch2B4_C29的活性進行比較，該ch2B4_C29係用於治療多發性骨髓瘤的處於開發中的BCMA-CD3雙特異性抗體(參見，WO 2016/0166629)。來自KMS11和PBMC/T細胞共培養物研究的二價BSBM3和h2B4_C29的初步數據表明，與h2B4_C29相比，二價BSBM3介導更低水平的細胞介素誘導(數據未顯示)，說明與用h2B4_C29治療的患者相比，用BSBM3治療的患者可能具有降低風險的細胞介素釋放綜合症。初步數據還表明，在KMS11細胞的存在下，由h2B4_C29活化的T細胞比由二價BSBM3活化的T細胞介導更多的TCR下調(數據未顯示)，說明BSBM3可以表現出比h2B4_C29更持久的抗癌活性。此外，在KMS11異種移植模型中，一些初始數據說明與來自EngMab公司和楊森公司(Janssen)的BCMA-CD3雙特異性分子相比，BSBM3(以及h2B4_C29)具有更高的抗腫瘤活性。
11.2.實例2：BSBM3的特徵
BSBM3在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生，並且屬於IgG1同種型亞類。如圖1所示，BSBM3具有靶向BCMA的Fab結構域、靶向CD3的單鏈Fv(scFv)結構域，並且由於未經修飾的FcRn(新生兒Fc受體)親和力，Fc結構域賦予IgG樣體內持久性。BSBM3的Fc結構域包含取代基，該取代基消除與人Fcγ受體的結合並且降低經由FcR(Fc受體)介導的交聯的非選擇性T細胞活化的風險。表2總結了它對BCMA和CD3的親和力。BSBM3的多個分子與多發性骨髓瘤(MM)細胞上的BCMA和T細胞上的T細胞受體(TCR)複合物的CD3亞基的同 時結合導致TCR交聯和細胞溶解性免疫突觸的形成，這導致T細胞的活化和MM細胞的特異性裂解。
Figure 109121083-A0202-12-0078-38
數據顯示為來自三個生物學重複的平均值和SD。
11.3.實例3：非臨床藥理學(體外)
在具有BCMA+骨髓瘤細胞系KMS11和健康的供體T細胞的體外共培養系統中表徵了BSBM3的活性。在濃度
Figure 109121083-A0202-12-0078-75
1nM下，BSBM3誘導T細胞增殖和細胞介素分泌(圖2)。一致地，BSBM3以濃度依賴性方式介導對KMS11的有效重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)(圖2)。相反，非靶向性對照抗體NT-CD3(具有相同的抗CD3 scFv，但非靶向性Fab代替抗BCMA Fab)不誘導T細胞增殖或KMS11細胞的顯著殺傷，表明與腫瘤細胞上的BCMA的特異性結合係T細胞活化和細胞毒性所必需的。該等數據說明，在BCMA+細胞的存在下，BSBM3可以有效且特異性地活化T細胞，從而導致靶細胞的特異性殺傷。
為了確定對BSBM3活性具有最敏感讀數的體外測定，從不同的測定中計算EC30值，每個測定均進行了九次生物學重複。(分別對來自三名健康供體的T細胞進行了測試，每名供體用三個獨立的實驗進行了重複；圖3)。重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)測定法檢測MM細胞的特異性裂解，顯示出最敏感 和可再現的EC30值。因此，基於來自RTCC測定的EC30值計算告知起始劑量的最小預期生物學效應水平(MABEL)。
BCMA已被證明藉由γ-分泌酶在其跨膜結構域內進行蛋白酶切割，導致其胞外結構域作為可溶性因子脫落(此後稱為可溶性BCMA)，其用作中和其配位基APRIL的誘餌(Laurent 2015)。據報導，可溶性BCMA的平均血清水平在健康受試者中為39ng/mL，在冒煙型骨髓瘤(smoldering myeloma)受試者中為89ng/mL，並且在新診斷的MM受試者中為506ng/mL(Ghermezi等人，2017,Haematologica.[血液學]102(4)：785-795)。受試者的血液和骨髓中的可溶性BCMA具有結合BSBM3並干擾BSBM3的活性的潛力。如所預期的，在30、100或300ng/mL的可溶性BCMA的存在下，BSBM3的EC30分別增加了6倍、15倍和41倍(圖4)。因為93%的患有活動性和未經治療的MM的受試者在其血清中具有高於107.6ng/mL的脫落BCMA(Ghermezi等人，2017,Haematologica[血液學]102(4)：785-795)，因此含有100ng/mL的可溶性BCMA的RTCC測定可能更好地代表受試者中BSBM3的活性。因此，當使用MABEL方法計算起始劑量時，應考慮0.753ng/mL的EC30(在100ng/mL可溶性BCMA下)。這與Saber等人，2017,Regul Toxicol Pharmacol[調節性毒理學和藥理學]；90：144-152對CD3定向雙特異性抗體所描述之方法一致。
11.4.實例4：非臨床藥理學(體內)
使用KMS11異種移植模型，在免疫功能低下的NSG小鼠中評估BSBM3的體內活性，該NSG小鼠已經過繼轉移有來自健康供體的人PBMC(圖5)。KMS11細胞被工程化以過表現螢光素酶，然後藉由生物發光強度(BLI)來測量腫瘤負荷。在三個獨立的實驗(分別使用來自兩個不同健康供體的PBMC)中，用
Figure 109121083-A0202-12-0079-76
0.3mg/kg劑量的BSBM3處理的小鼠顯示出強烈的腫瘤排斥性(數據)。
具有KMS11異種移植物的過繼轉移模型為BSBM3的作用機理提供了支持。然而，它可能過度預測了抗MM的活性，因為過繼轉移的人T細胞係極度活躍的，如由與分離後的供體PBMC中的T細胞相比，活化標誌物的明顯更高的表現所指示(數據顯示；Ali等人，2012,PLoS ONE[公共科學圖書館綜合]；7(8)：e44219)。因此，在該模型中證明BSBM3具有抗MM活性的劑量不能直接轉移至受試者。
11.5.實例5：非臨床藥物動力學和代謝
為研究非結合物種中BSBM3的藥物動力學(PK)，在人外周血單核細胞(PBMC)存在或不存在的情況下進行NSG小鼠PK研究。濃度-時間圖顯示血清水平呈雙指數下降，如對非結合物種中的單株抗體所預期的。在用人PBMC人源化的NSG小鼠中，如藉由AUClast測量的暴露低於PBMC初始小鼠。在最後的時間點處，非線性消除變得明顯，這表明了預期的靶標介導的藥物處置(TMDD)。
BSBM3與食蟹猴中的兩個靶標(BCMA和CD3)結合，因此，在單劑量非GLP毒理學研究(數據未顯示)和4週GLP毒理學研究(數據未顯示)中研究了BSBM3的毒代動力學特徵。從單劑量研究中，確定了如藉由AUClast所測量的，在0.3、1和3mg/kg的測試劑量下，暴露於BSBM3以劑量比例性方式增加。在被給藥的五隻動物中，證實其中一隻動物(0.3mg/kg劑量)具有抗藥物抗體(ADA)。
在4週的食蟹猴GLP毒理學研究中，動物接受了每週5次的BSBM3(按1、3和10mg/kg)的靜脈內注射。在靜脈內注射後，在給藥後的第一時間點，在給藥後0.667至4.17hr觀察到最大暴露於BSBM3。如藉由Cmax和AUC0-tau(tau=7天)測量的暴露於BSBM3，在1到10mg/kg的劑量範圍內以大約劑量比例性方 式增加，並且在兩種性別中相似。在所有劑量水平下，在靜脈內給藥4週後，累積量為大約1.5至1.9倍(基於AUC0-tau)。沒有觀察到明顯的性別差異。在該研究的主要部分中，在第28天(24隻經治療的動物中的其中1隻，劑量為1mg/kg)檢測ADA。在該研究的6週恢復部分中，在第57天(6隻經治療的動物中的其中1隻，劑量為3mg/kg)和第71天(6隻經治療的動物中的其中2隻，對照組)檢測ADA。數據表明，ADA可能對TK沒有顯著影響。在對照動物中未檢測到ADA。
11.6.實例6：非臨床毒理學
在體外和體內研究中研究了BSBM3的安全性。在食蟹猴中進行了體內研究，該食蟹猴被鑒定為係BSBM3的藥理學相關物種。
安全性藥理學研究的結果表明，BSBM3對中樞神經系統(CNS)、呼吸系統和心血管系統重要功能的風險較低。通常，來自體內研究的結果與如下的BSBM3相關的預期藥理學一致：外周血、骨髓和組織B細胞和漿細胞減少；以及選擇性血清細胞介素的劑量後急性增加；以及更持久的血液和組織T-細胞活化。在GLP研究中，在所有BSBM3劑量水平下，注意到在腸道相關淋巴組織(GALT)、淋巴結和脾(B細胞區域)中的淋巴細胞已耗盡。在恢復期，該等器官中的淋巴細胞增生與再生過程一致。另外，在各種器官(即胃腸道(GIT)、肝、脾、心臟、腎、肺)中觀察到混合的細胞免疫性-炎性病變，並且其有時與傳染劑相關。
在GLP研究中，最高的非嚴重毒性劑量(HNSTD)被鑒定為1mg/kg。
11.7.實例7：臨床研究
進行根據圖6所示方案的臨床試驗以確定BSBM3在患有多發性骨髓瘤的受試者中的安全性和有效性，該受試者已經接受包括IMiD(例如來那度胺或泊馬度胺)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38劑(例如達雷木單抗)的兩種或更多種護理標準(SoC)治療線，並且對每種方案具有復發性和/或難治性或不耐受性。
這項研究包括劑量遞增部分，然後是擴展部分。
這係FIH、I期、多中心、開放標籤研究，以確定BSBM3(如貫穿本揭露所描述的，與BCMA和CD3特異性結合的雙特異性抗體)在患有多發性骨髓瘤的受試者中的安全性和有效性，該受試者已經接受包括IMiD(例如來那度胺或泊馬度胺)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38劑(例如達雷木單抗)的兩種或更多種護理標準(SoC)治療線，並且對每種方案具有復發性和/或難治性或不耐受性，具有根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準記錄的疾病進展證據，並且該受試者不符合用已知提供臨床益處的其他方案進行治療的資格。
11.7.1.納入標準
納入試驗的受試者具有確定的多發性骨髓瘤診斷，並已經接受包括IMiD(例如來那度胺或泊馬度胺)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38劑(例如達雷木單抗)的兩種或更多種護理標準(SoC)方案(如果有的話)，並且對每種方案具有復發性和/或難治性或不耐受性，具有記錄的疾病進展證據(IMWG標準)，並且一定沒有資格用已知提供臨床益處的其他方案進行治療，如由研究者確定的(已經接受過在先的自體骨髓移植術、BCMA CAR-T或BCMA-ADC療法並且在其他方面符合納入標準的受試者有資格參與該研究)；在篩查時，具有東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態
Figure 109121083-A0202-12-0082-77
2；並具有由以 下3項測量中的至少1項定義的可測量的疾病：(i)血清M-蛋白
Figure 109121083-A0202-12-0083-78
1.0g/dL；(ii)尿液M-蛋白
Figure 109121083-A0202-12-0083-79
200mg/24小時；或(iii)血清游離輕鏈(sFLC)>100mg/L受累FLC。
11.7.2.排除標準
符合任何以下標準的受試者不具有入選本研究的資格：在研究藥物的第一劑量之前14天內進行放射療法，除了針對溶骨性病變或漿細胞瘤的局部放射療法；在研究藥物的第一劑量之前2週內進行大手術；在研究治療的第一劑量的7天內使用全身性慢性類固醇療法(
Figure 109121083-A0202-12-0083-80
10mg/天的強體松或等同物)，或任何免疫抑制療法(局部的、吸入的、鼻用或眼用的類固醇係允許的)；先前使用BCMA x CD3雙特異性療法；接受任何免疫抑制性藥物(除了如上所述之類固醇)的全身性治療的受試者；對一種或多種研究藥物的任何成分和其他mAb和/或它們的賦形劑具有嚴重的超敏反應史；具有先前的BCMA靶向性藥劑的毒性的受試者；惡性疾病，除了在該研究中正在治療的。(排除在外的例外情況包括以下：經過治癒性治療且在研究治療之前2年內未復發的惡性腫瘤；完全切除的基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌，以及完全切除的任何類型的原位癌)；活動的、已知的或疑似的自體免疫性疾病，除了患有白斑病、僅需激素替代的殘留甲狀腺功能減退症、無需全身治療的牛皮癬或預期不會復發的病症的受試者；當前正在接受禁用藥物治療的受試者，該禁用藥物在治療開始之前至少一週不能中止；具有
Figure 109121083-A0202-12-0083-81
2級神經病的受試者，並且來自先前療法的殘留毒性作用必須已經消退至
Figure 109121083-A0202-12-0083-82
1級或基線；患有漿細胞白血病和其他漿細胞樣障礙(除MM以外)的受試者；以下臨床實驗室結果中的任一項：(i)在治療開始之前的7天內，沒有生長因子支持的嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,000/mm3；(ii)在治療開始之前的7天內，沒有輸血支持的血小板計數<75,000mm3；(iii)膽紅素>正常範圍上限(ULN)的1.5倍；(iv)天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>ULN 的2.5倍；(v)根據科克羅夫特-高爾特方程計算的肌酸酐清除率<30ml/min；(vi)心臟功能受損或臨床上顯著的心臟疾病；在研究藥物的第一劑量之前的2週內，需要全身性療法的活動性感染或其他嚴重感染；POEMS綜合症(伴有多神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白、皮膚損害的漿細胞惡液質)；在簽署研究的知情同意書之前的任何時間，有先前的同種異體SCT；人免疫缺陷病毒(HIV感染)；活動性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染；在研究治療開始的4週內使用針對傳染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；在14天或5個半衰期內，其係比研究治療的第一劑量之前更短的時間，用細胞毒性抗腫瘤藥或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法進行治療；在研究治療開始前
Figure 109121083-A0202-12-0084-83
2週，引發造血集落刺激生長因子(例如G-CSF，M-CSF)、促血小板生成素模擬物或紅血球刺激劑；在研究治療開始前
Figure 109121083-A0202-12-0084-84
28天，必須中止為預防感染而給予的靜脈內IG輸注；在研究治療開始之前的2週內，因惡性腫瘤、或症狀性CNS轉移或需要局部CNS定向療法(例如放射療法或手術)的CNS轉移的存在、或皮質類固醇的劑量增加而患有活動性中樞神經系統(CNS)受累；可能干擾參與該臨床研究的嚴重的醫學或精神疾病；懷孕或哺乳(泌乳)婦女，其中懷孕被定義為女性受孕後的狀態直到妊娠終止，如藉由陽性hCG實驗室檢查證實；以及有生育潛力的婦女(被定義為生理上能夠懷孕的所有婦女)，除非在知情同意時，她們在給藥期間和在研究藥物的最後劑量的持續6個月內正在使用兩種有效的避孕方法(包括至少一種高效的避孕方法)。
11.7.3.藥物產品
藥物產品被配製為小瓶中的液體(LIVI)，並且由10mg/mL BSBM3、20mM組胺酸、240mM蔗糖、PS20 0.04%、pH 5.5±0.3組成。
在研究期間規定和投與於受試者的所有劑量和所有劑量改變都記錄在劑量投與記錄eCRF上。
Figure 109121083-A0202-12-0085-39
甚至在RD下的擴展部分開始後，仍可逐步評估BSBM3的替代劑量和/或給藥方案的探索。如果同時招募，則將受試者以交替方式分配給該總體研究中所有網站的群組。
11.7.4.治療進程
BSBM3將最初每週(Q1W)進行投與。研究藥物的治療將繼續進行，直到受試者經歷不可接受的毒性、根據IMWG的疾病進展，或在研究者或患者酌情決定下中止治療。研究設計總結在圖6中。如果新出現的數據(包括來自該正在進行的試驗的初步PK、PD和功效結果)支持的話，可以在研究期間實施替代性給藥方案(例如Q2W、Q3W、TIW)。如果在劑量遞增期間觀察到臨床上顯著的細胞介素釋放綜合症(CRS)或相關症狀，則可以引入初次劑量選項，並修改後續給藥方案。
選擇該I期、開放標籤研究的設計來表徵BSBM3在患有復發性和/或難治性多發性骨髓瘤的受試者中的安全性和耐受性，該患者已經用至少2種先前的方案進行治療，並且已經接受IMiD、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體(如果 有的話)，並且確定了用於進一步研究的推薦劑量和方案。必要時，該劑量遞增允許建立BSBM3的MTD，並以貝葉斯邏輯回歸模型(BLRM)為指導。
BLRM係係一種公認的在癌症受試者中評估MTD之方法。適應性BLRM將以控制過量用藥的劑量遞增(escalation with overdose control，EWOC)原則為指導，以控制研究中未來受試者的DLT風險。EMEA已接受將貝葉斯響應適應性模型用於小型數據集(「Guideline on clinical trials in small populations[小群體中的臨床試驗指南]」，2007年2月1日)，並其已得到了眾多出版物的認可(Babb等人，1998,Stat Med[醫學統計學]；17(10)：1103-20)；(Neuenschwander等人，2008,Stat Med[醫學統計學]；27(13)：2420-39)；(Neuenschwander等人，2010,Clin Trials[臨床試驗]；7(1)：5-18)；(Neuenschwander等人，2014，在A Bayesian Industry Approach to Phase I Combination Trials in Oncology[腫瘤學I期組合試驗的貝葉斯工業方法].在Statistical Methods in Drug Combination Studies[藥物組合研究中的統計學方法].Zhao W和Yang H(編輯)，Chapman和Hall/CRC,2014)，並且其開發和適當使用係FDA的關鍵路徑計畫的一個方面。
在劑量遞增會議上，基於對受試者的耐受性和安全性資訊(包括BLRM得出的DLT風險估算值)以及在決策時對可用的PK、PD和初始活性資訊的審查，做出新劑量水平的決策。
11.7.5.劑量遞增
在劑量遞增期間，患有復發性和/或難治性MM的受試者將接受BSB3治療，直至達到MTD/RD。在遞增過程中，估計需要21名受試者才能確定MTD/RD。
將評估該研究治療的安全性(包括劑量-DLT關係)和耐受性，並基於對該等數據的審查，確定用於在擴展部分中使用的一種或多種方案和一種 或多種劑量。RD也將由有關PK、PD和初步抗腫瘤活性的可用資訊來指導。劑量遞增將由遵循控制過量用藥的劑量遞增(EWOC)原則的適應性貝葉斯邏輯回歸模型(BLRM)來指導。
一旦在遞增部分中確定了一種或多種MTD/RD，將在擴展部分中招募另外的受試者，以便於進一步表徵研究藥物的PK、PD和安全性特徵，並評估BSBM3的初始抗腫瘤活性。可能會探索Q1W方案下的多於一種的劑量水平作為用於擴展的RD。另外，可以在遞增部分中探索替代性的給藥方案。可以聲明新方案的一種或多種RD。
在擴展部分中，患有復發性和/或難治性MM的受試者將用BSBM3進行治療。擴展部分將招募大約20名受試者。基於來自擴展群組的數據正在進行審查，可以提前停止招募。
11.7.5.1.暫定給藥
BSBM3的劑量係基於對以下的綜合評估而提出的：預測的藥物動力學、作用機理、體外效力(以告知MABEL給藥方法)、循環性BCMA的影響以及食蟹猴GLP毒理學研究的體內安全性。受試者的BSBM3的起始劑量為3mcg/kg，按靜脈內輸注2小時投與。
表4中描述了BSBM3的起始劑量和在該試驗期間可以評估的劑量水平。該起始劑量由來自RTCC測定(沒有添加重組可溶性BCMA)的EC50值(約0.07μg/mL)支持，據信該EC50值代表藥理學活性的最臨床相關量度，並且是體外BSBM3的最敏感和可再現的測定讀數(數據未顯示)。
實際的劑量水平將根據可用的毒性、藥物動力學和藥效學數據確定，將由BLRM指導。劑量遞增將持續進行，直到確定一種或多種MTD或RD。
Figure 109121083-A0202-12-0088-40
作為選擇，如果在劑量遞增過程中，在48小時內有2名患者經歷等
Figure 109121083-A0202-12-0088-86
3級的輸注相關反應(IRR)或未消退至
Figure 109121083-A0202-12-0088-85
1級或基線的細胞介素釋放綜合症(CRS)的事件，則將使用初次劑量。
將按確定為安全的劑量水平(該劑量應比先前群組中測試的最大劑量低至少一個劑量水平，並符合EWOC標準)選擇初次劑量。另外，作為一項附加的安全措施，將在第1天給予初次劑量的三分之一，並且在第2天給予初次劑量的三分之二。一旦確定了初次劑量水平，就能確定相對於該初次劑量而可以在隨後的群組中評估的劑量水平，並將其列於表5中。例如，如果該初次劑量被確定為100mcg/kg(即，表5中的劑量水平X)，則第1天的劑量將為33.33mcg/kg，並且第2天的劑量將為66.66mcg/kg。第三次輸注和隨後的輸注(在第8、15和22天)將為200mcg/kg(即，劑量水平X+1，其中X+1係在表3中列出的X之後的下一個暫定劑量水平)。實際的劑量水平將根據可用的毒性、藥物動力學和藥效學 數據確定。將構建單獨的BHLRM從而指導EWOC標準下的劑量遞增。劑量遞增將持續進行，直到確定一種或多種MTD或RD。
Figure 109121083-A0202-12-0089-41
如果需要，可以根據不斷發展的試驗安全性和耐受性結果來改變該初次劑量水平。
11.7.5.2.劑量遞增和確定MTD/RD的準則
進行劑量遞增以建立將在擴展部分中使用的BSBM3的一種或多種劑量。具體而言，考慮到最大耐受劑量(MTD)，一種或多種劑量被認為具有最合適的受益風險，如藉由對安全性、耐受性、PK、任何可用的功效和PD的審查所評估的。
在DLT評估期內，在超過33%的經治療的受試者中，MTD係被評估為具有低於25%的導致劑量限制性毒性(DLT)的風險的最高劑量。為擴展部 分選擇的一種或多種劑量可為等於或小於該MTD的任何劑量，並且可以在不確定MTD的情況下聲明。
每個劑量遞增群組將從1至6個新治療的受試者開始。他們必須有足夠的暴露和跟蹤(follow-up)，才能被認為可評估劑量遞增決策。
如果任何受試者在DLT評估期間經歷DLT，則最小群組規模將增加到三個。
如果一個或多個受試者中止且不符合可評估性標準，則可以使用替代策略將其他受試者招募到同一群組中，以便於支持受益風險評估。
治療期將在第1週期的第1天開始。出於排程和評估的目的，治療週期將由28天組成。對於其中在第1週期第1天的劑量水平高於先前測試的任何劑量並顯示為安全的每個群組，將對群組中的前兩個受試者採用交錯方法。在對第一個受試者給藥後，將對下一個受試者在先前的受試者被給藥後最少72小時內給藥。在完成前兩個受試者的這種錯開給藥之後，隨後的受試者將在不錯開的情況下接受治療，然而在任何給定的一天中，群組中僅有1名患者將接受其首次輸注。當群組中的所有受試者均已完成DLT評估期或終止時，將做出劑量遞增決策。決策將基於正在進行的研究中從評估的所有劑量水平可獲得的所有相關數據的綜合，包括安全性資訊、可用的PK、可用的PD和初始功效。
藉由貝葉斯邏輯回歸模型(BLRM)，任何劑量遞增決策都將不會超過滿足EWOC原則的劑量水平。對於任何劑量水平，下一個遞增群組的劑量將不會超過先前測試的安全劑量的100%增加。研究者和主辦者在考慮所有可用的臨床數據後可以建議劑量的較小增加。
為更好地理解在進行進一步遞增之前或當時BSBM3的安全性、耐受性、PK、PD或抗腫瘤活性，可以按任何劑量水平、或低於先前測試並顯示為安全的最高劑量招募1-6名受試者的富集群組。
為降低將受試者暴露於過度毒性劑量的風險，如果2名受試者在新的群組中經歷DLT，則將使用來自所有群組中的最新資訊更新BLRM，而無需等待來自當前群組的所有受試者完成評估期。
-如果該2個DLT發生在遞增群組中，則該群組的招募將停止，並且下一個群組將以滿足EWOC標準的較低劑量開放。
-如果該2個DLT發生在富集群組中，則在重新評估所有相關數據後，僅當劑量仍符合EWOC標準時，其他受試者才可以被招募到開放群組中。可替代地，如果不能繼續募集到同一劑量中，則可以將新受試者群組募集到滿足EWOC標準的較低劑量中。另外，如果2個或更多的患者在給藥群組中經歷DLT，則下一個劑量遞增水平將不超過先前劑量水平的50%以上。
11.7.6. CRS的管理
在輸注BSBM3之前，每名患者可獲得至少2個劑量的托珠單抗。醫院應及時使用其他劑量的托珠單抗。支持性護理、托珠單抗和皮質類固醇已用於CRS的有效管理。在大多數受試者中已經觀察到對托珠單抗的迅速反應。
根據臨床表現鑒定細胞介素釋放綜合症(CRS)(參見表6)。對發熱、缺氧和低血壓的其他原因進行評估並對該病症進行治療，並在用BSBM3治療後至少4週監測受試者的CRS體征或症狀。如果在任何時候出現CRS的體征或症狀，則受試者被勸告立即就醫。
在出現CRS的最初體征(參見表6)時，應立即評估患者的住院治療，並根據指示實行用支持性護理、托珠單抗和/或皮質類固醇進行治療。
用於管理CRS的推薦治療方法呈現在以下表7和表8中。CRS管理方法係一個準則，並且研究者可以根據個體受試者的需要便宜行事或修改治療方法。
Figure 109121083-A0202-12-0092-42
Figure 109121083-A0202-12-0093-43
Figure 109121083-A0202-12-0094-44
如果受試者對托珠單抗無反應，也可基於其他抗細胞介素療法的可用性考慮其他抗細胞介素療法。如果儘管投與抗細胞介素定向療法，受試者仍經歷持續的CRS，則可以考慮抗T細胞療法(例如，環磷醯胺、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或阿侖單抗)。該等療法被採集在適當的CRF中。
CRS的管理僅基於表7中所述之臨床參數。鐵蛋白、CRP和血清細胞介素水平不能用於臨床管理決策。如藉由超音波心動圖(ECHO)評估的短暫性左心室功能不全的病例已在一些患有嚴重CRS(4級)的受試者中報導。因此，考慮在嚴重CRS期間藉由ECHO監測心臟功能，尤其是在長期嚴重血液動力學不穩定、對高劑量血管加壓劑反應延遲和/或嚴重體液超負荷的情況下。
11.7.7.主要終點
該研究係主要終點列出在表9中。
Figure 109121083-A0202-12-0095-45
將劑量限制性毒性(DLT)定義為在首次投與研究治療後
Figure 109121083-A0202-12-0095-87
28天內發生的、被評估為臨床相關的不良事件或異常實驗室值。
11.7.8.結果
發現BSBM3係安全的並耐受良好，並且具有抗腫瘤活性。
11.8.實例8用於BCMA脫落抑制的AL-102的有效劑量範圍
11.8.1.概述
評估γ分泌酶抑制劑(GSI)AL-102對體外KMS11細胞中B細胞成熟抗原(BCMA)脫落的影響。
11.8.2.材料和方法
11.8.2.1. KMS11細胞的GSI處理
將KMS11-Luc細胞在96孔圓底板(康寧公司(Corning)#3799)中按1.5 x 105個細胞/孔以終體積200μL在補充有20% FBS(Seradigm公司#1500-500)和L-麩醯胺酸(賽默飛世爾公司(Thermo Fisher)#25030-081)的RPMI1640(Gibco公司#11875-085)中進行培養，該終體積包括AL-102的12點、5倍連續稀釋液。AL-102的最高起始濃度為1μM。將細胞在37℃/5% CO2下孵育20小時。將細胞沈澱，收集上清液用於測量脫落BCMA的水平，並將細胞沈澱染色以評估BCMA膜表現水平。
11.8.2.2.藉由ELISA測量脫落BCMA的水平
根據供應商提供的方案(R&D系統公司#DY193)，藉由ELISA測定上清液中的可溶性BCMA水平。簡言之，將重組人BCMA-Fc蛋白質包括在套組(kit)中，並用於產生標準曲線。測定所收集的樣本並從標準曲線外推出sBCMA濃度。將如藉由套組測定的定量值除以5.5以校正在套組中作為標準曲線使用的BCMA-Fc融合蛋白(32,554.6Da)和內源性脫落的BCMA細胞外結構域的質量(5,899.3Da)之間的分子量差異。使用SoftMax Pro v5.4.1分析結果，並在GraphPad Prism中繪圖。
11.8.2.3.藉由流動式細胞測量術分析BCMA膜表現
藉由離心將細胞沈澱，並將上清液轉移至新鮮的板中，並在-80℃下冷凍，用於之後藉由ELISA進行sBCMA分析。為進行膜BCMA分析，將細胞沈澱重懸浮於含有BSA(BD#554657)的100μL BD染色緩衝液中，並在4℃下用抗BCMA-PE(Biolegend公司，殖株19F2 1.25ul/測試)和可固定的活力染料eFluor506(賽默飛世爾科技公司(Thermo Scientific)，1：800稀釋)染色30分鐘。在BD LSR Fortessa儀器上藉由流動式細胞測量術分析樣本。將FlowJo v10軟體用於分析。使用量子簡化細胞珠(Quantum Simply Cellular beads)(班斯實驗室(Bangs Laboratories))，根據供應商提供的方案，測定KMS11細胞上的抗BCMA抗體結合能力(ABC)。ABC係每個細胞的受體數量的估計值。在Graphpad Prism軟體中，針對AL-102的濃度對該等結果繪圖。
11.8.3.結果
AL-102以劑量依賴性方式有效抑制BCMA從KMS11細胞脫落，導致在相同的有效劑量範圍內細胞表面上的BCMA表現增加(圖8)。未經處理的KMS11細胞具有的BCMA抗體結合能力(ABC)為約14,000。在1μM AL-102處理下的平均ABC為約285,000，在AL-102處理下的細胞表面BCMA表現增加了20倍。
11.9.實例9：AL-102對BSBM3效力的影響
11.9.1.概述
為評估AL-102增強BSBM3活性的能力，使用人T細胞以及用BSBM3和AL-102劑量範圍組合、以10 x 8矩陣方式治療的表現BCMA的多發性骨髓瘤細胞系進行了重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)測定。
11.9.2.材料和方法
11.9.2.1.健康人T細胞分離
從三名健康人供體的外周血中富集人T細胞。首先，在Leucosep管(格瑞那公司(Greiner)#227290)中使用Ficoll-Paque PLUS密度梯度(通用電氣醫療集團(GE Healthcare)#17-1440-02)，從供體血液中分離外周血單核細胞(PBMC)，並以活的冷凍等分試樣形式儲存在液氮中。將PBMC解凍，並根據製造商推薦的方案(美天旎公司(Milteuyi)#130-096-535)藉由陰性選擇來分離全T細胞。藉由在LS柱(美天旎公司#130-042-401)上進行手動磁分離來收集富含T細胞的未經標記的細胞級分。將T細胞在由RPMI-1640(Gibco公司#11875-085)、10% FBS(Seradigm公司#1500-500)、1% Pen/Strep(生命科技公司(Life Technologies)#15070063)、1% L-麩醯胺酸(賽默飛世爾科技公司#25030-081)、1%非必需胺基酸(NEAA)(生命科技公司#11140-050)、丙酮酸鈉(NaPy)(生 命科技公司#11360-070)、HEPES(生命科技公司，目錄號# 15630080)、0.1% 2-β巰基乙醇(2-BME)(生命科技公司，目錄號#21985-023)組成的T細胞介質(TCM)中製備。
11.9.2.2. KMS11多發性骨髓瘤細胞系
將KMS11多發性骨髓瘤細胞系在補充有20% FBS(Gibco公司#11875-085，Seradigm公司#1500-500)的RPMI1640中進行培養。
11.9.2.3. 重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)測定
將靶MM細胞系KMS11轉導以組成型表現螢光素酶(KMS11-Luc)，並用於測量細胞活力/存活率。將KMS11-Luc細胞沈澱，並就在鋪板前重懸浮於新鮮介質中以去除可能存在的任何基礎水平的脫落BCMA。將10μL TCM中的7,500個KMS11-Luc靶細胞添加至384孔板(康寧公司(Corning)#3765)的孔中。將10μl的10nM濃度的BSBM3連續稀釋5倍，並且將10μl的1000nM濃度的AL-102連續稀釋5倍，並且分配至測定板的相應孔中。將以10μL TCM中的15,000個T細胞添加至測定板的相應孔中，E：T為2：1。將該測定在37℃/5% CO2下孵育48小時，隨後根據製造商的方案測量螢光素酶活性以指示靶細胞活力(BrightGlo，普洛麥格公司(Promega)#E2650)。在Envision酶標儀上對板進行讀數。僅不具有T細胞或抗體的靶細胞(KMS11-Luc)用作對照並代表100%螢光素酶活性(100%活力)。繪製數據，並使用GraphPad Prism軟體進行分析。使用S型、四參數非線性回歸曲線擬合來計算EC50值。
11.9.3.結果
在單獨的BSBM3或BSBM3與AL-102組合的劑量響應曲線的存在下，用與KMS11-Luc細胞一起培養的三名單獨的T細胞供體建立RTCC測定。BSBM3對KMS11-Luc細胞死亡表現出劑量依賴性作用，其中EC50值為1nM。BSBM3與AL-102的組合增加了BSBM3的殺傷能力(圖9)。AL-102將BSBM3的EC50值從1nM降低至0.02nM，這表明在AL-102的存在下，BSBM3的RTCC活性增強。這表示BSBM3效力增加50倍。0.32nM或更低的AL-102對BSBM3效力具有最小作用，在1.6nM處具有中等作用，並且在8nM或更高濃度下顯示出對BSBM3效力的最大增強。該等結果表明AL-102與BSBM3的組合協同增強了BSBM3的RTCC效力。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
<120> 針對靶向B細胞成熟抗原的多特異性抗體之給藥方案及組合療法
<130> NOV-011USP4
<160> 6
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Figure 109121083-A0202-12-0100-46
Figure 109121083-A0202-12-0101-47
<210> 2
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Figure 109121083-A0202-12-0102-48
<210> 3
<211> 485
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
Figure 109121083-A0202-12-0103-49
Figure 109121083-A0202-12-0104-50
<210> 4
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 4
Figure 109121083-A0202-12-0104-52
Figure 109121083-A0202-12-0105-53
<210> 5
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 5
Figure 109121083-A0202-12-0105-54
<210> 6
<211> 1455
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 6
Figure 109121083-A0202-12-0106-55

Claims (223)

  1. 一種與人BCMA和人CD3結合的雙特異性抗體在製造用於治療患有多發性骨髓瘤的受試者的藥物中的用途，其中該藥物用於向該受試者投與的一個或多個治療劑量的該雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體包含：
    (a)第一多肽，該第一多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列；
    (b)第二多肽，該第二多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；和
    (c)第三多肽，該第三多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該受試者患有可測量的疾病。
  3. 如請求項2所述之用途，其中該受試者具有血清M-蛋白水平
    Figure 109121083-A0202-13-0001-88
    1g/dL。
  4. 如請求項2或請求項3所述之用途，其中該受試者產生尿液M-蛋白水平
    Figure 109121083-A0202-13-0001-89
    200mg/24小時。
  5. 如請求項2或請求項3所述之用途，其中該受試者具有血清游離輕鏈(sFLC)水平為至少100mg/L的受累FLC。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該多發性骨髓瘤係復發性的。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該多發性骨髓瘤係難治性的。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中將該藥物係用於靜脈內投與。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該藥物係用於以輸注投與於該受試者。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該輸注係經1.5-3小時的跨度。
  11. 如請求項9所述之用途，其中該輸注係經2小時的跨度。
  12. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中將一個或多個治療劑量每週投與。
  13. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該受試者接受至少三個治療劑量。
  14. 如請求項13所述之用途，其中經少於一個月的時間段投與該三個治療劑量。
  15. 如請求項14所述之用途，其中經14或15天的時間段投與該三個治療劑量。
  16. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中該受試者接受至少四個治療劑量。
  17. 如請求項16所述之用途，其中經少於一個月的時間段投與該四個治療劑量。
  18. 如請求項17所述之用途，其中經21、22或23天的時間段投與該四個治療劑量。
  19. 如請求項1至3中任一項所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約1μg/kg至約1200μg/kg；或
    (b)約50μg至約96mg。
  20. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約3μg/kg至約600μg/kg；或
    (b)約150μg至約48mg。
  21. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約5μg/kg至約100μg/kg；或
    (b)約150μg至約8mg。
  22. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約10μg/kg至約200μg/kg；或
    (b)約500μg至約16mg。
  23. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約50μg/kg至約400μg/kg；或
    (b)約2.5mg至約32mg。
  24. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或每個治療劑量的範圍係：
    (a)約100μg/kg至約600μg/kg；或
    (b)約5mg至約96mg。
  25. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約1μg/kg；或
    (b)約50μg至約80μg。
  26. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約3μg/kg；或
    (b)約150μg至約240μg。
  27. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約6μg/kg；或
    (b)約300μg至約480μg。
  28. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約12μg/kg；或
    (b)約600μg至約960μg。
  29. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約24μg/kg；或
    (b)約1.2mg至約1.92mg。
  30. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約48μg/kg；或
    (b)約2.4mg至約3.84mg。
  31. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約96μg/kg；或
    (b)約4.8mg至約7.68mg。
  32. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約192μg/kg；或
    (b)約9.6mg至約15.36mg。
  33. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約384μg/kg；或
    (b)約19.2mg至約30.72mg。
  34. 如請求項19所述之用途，其中一個或多個治療劑量或第一治療劑量係：
    (a)約600μg/kg；或
    (b)約30mg至約48mg。
  35. 如請求項1所述之用途，其中投與該雙特異性抗體的治療劑量包括
    (a)投與第一治療劑量；和
    (b)將該治療劑量遞增至最終治療劑量。
  36. 如請求項35所述之用途，其中投與該雙特異性抗體的治療劑量包括在遞增該治療劑量之前投與與該第一治療劑量相同的第二治療劑量。
  37. 如請求項35所述之用途，其中步驟(b)包括遞增治療劑量超過一次。
  38. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中每次劑量遞增的結果不超過前述劑量的兩倍。
  39. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量的範圍係：
    (a)約1μg/kg至約6μg/kg；或
    (b)約50μg至約480μg。
  40. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係：
    (a)約1μg/kg；或
    (b)約50μg至約80μg。
  41. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係：
    (a)約3μg/kg；或
    (b)約150μg至約240μg。
  42. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係：
    (a)約6μg/kg；或
    (b)約300μg至約480μg。
  43. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量的範圍係：
    (a)約5μg/kg至約600μg/kg；或
    (b)約150μg至約48mg。
  44. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量的範圍係：
    (a)約10μg/kg至約200μg/kg；或
    (b)約500μg至約16mg。
  45. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量的範圍係：
    (a)約50μg/kg至約400μg/kg；或
    (b)約2.5mg至約32mg。
  46. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量的範圍係：
    (a)約100μg/kg至約600μg/kg；或
    (b)約5mg至約96mg。
  47. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約6μg/kg；或
    (b)約300μg至約480μg。
  48. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約12μg/kg；或
    (b)約600μg至約960μg。
  49. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約24μg/kg；或
    (b)約1.2mg至約1.92mg。
  50. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約48μg/kg；或
    (b)約2.4mg至約3.84mg。
  51. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約96μg/kg；或
    (b)約4.8mg至約7.68mg。
  52. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約192μg/kg；或
    (b)約9.6mg至約15.36mg。
  53. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約384μg/kg；或
    (b)約19.2mg至約30.72mg。
  54. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中該最終治療劑量係：
    (a)約600μg/kg；或
    (b)約30mg至約48mg。
  55. 如請求項1至3和35至37中任一項所述之用途，其中投與該雙特異性抗體的一個或多個治療劑量包括在投與該雙特異性抗體的第一治療劑量之前，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量。
  56. 如請求項55所述之用途，其中該初次劑量低於該第一治療劑量。
  57. 如請求項55所述之用途，其中該初次劑量等於該第一治療劑量。
  58. 如請求項55所述之用途，其中在投與該第一治療劑量之前一週開始投與該初次劑量。
  59. 如請求項55所述之用途，其中該初次劑量係分開的。
  60. 如請求項59所述之用途，其中經兩天的時間段投與該初次劑量。
  61. 如請求項60所述之用途，其中在第一天投與少於一半的該初次劑量，並且在第二天投與剩餘的該初次劑量。
  62. 如請求項61所述之用途，其中在第一天投與約三分之一的該初次劑量，並且在第二天投與約三分之二的該初次劑量。
  63. 如請求項55所述之用途，其中該初次劑量的範圍係：
    (a)約0.5μg/kg至約6μg/kg；或
    (b)約25μg至約480μg。
  64. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約1μg/kg；或
    (b)約50μg至約80μg。
  65. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約2μg/kg；或
    (b)約100μg至約160μg。
  66. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約3μg/kg；或
    (b)約150μg至約240μg。
  67. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約4μg/kg；或
    (b)約200μg至約320μg。
  68. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約5μg/kg；或
    (b)約250μg至約400μg。
  69. 如請求項63所述之用途，其中該初次劑量係：
    (a)約6μg/kg；或
    (b)約300μg至約480μg。
  70. 如請求項1所述之用途，其中向該受試者投與該雙特異性抗體的一個或多個治療劑量包括
    (a)在治療的第1天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之一；
    (b)在治療的第2天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之二；
    (c)在治療的第5-11天中的其中一天向該受試者投與第一治療劑量；
    (d)在治療的第12-18天中的其中一天向該受試者投與第二治療劑量；和
    (e)在治療的第19-25天中的其中一天向該受試者投與第三治療劑量。
  71. 如請求項70所述之用途，其中向該受試者投與該雙特異性抗體的一個或多個治療劑量包括
    (a)在治療的第1天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之一；
    (b)在治療的第2天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之二；
    (c)在治療的第6-10天中的其中一天向該受試者投與第一治療劑量；
    (d)在治療的第13-17天中的其中一天向該受試者投與第二治療劑量；和
    (e)在治療的第20-24天中的其中一天向該受試者投與第三治療劑量。
  72. 如請求項70所述之用途，其中向該受試者投與該雙特異性抗體的一個或多個治療劑量包括
    (a)在治療的第1天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之一；
    (b)在治療的第2天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之二；
    (c)在治療的第7-9天中的其中一天向該受試者投與第一治療劑量；
    (d)在治療的第14-16天中的其中一天向該受試者投與第二治療劑量；和
    (e)在治療的第21-23天中的其中一天向該受試者投與第三治療劑量。
  73. 如請求項70所述之用途，其中向該受試者投與該雙特異性抗體的一個或多個治療劑量包括
    (a)在治療的第1天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之一；
    (b)在治療的第2天，向該受試者投與該雙特異性抗體的初次劑量的三分之二；
    (c)在治療的第8天向該受試者投與第一治療劑量；
    (d)在治療的第15天向該受試者投與第二治療劑量；和
    (e)在治療的第22天向該受試者投與第三治療劑量。
  74. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該初次劑量與該第一治療劑量相同。
  75. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係該初次劑量的2至8倍。
  76. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係該初次劑量的2倍。
  77. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係該初次劑量的4倍。
  78. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第一治療劑量係該初次劑量的8倍。
  79. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第二治療劑量等於該第一治療劑量。
  80. 如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該第三治療劑量與該第一治療劑量相同。
  81. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含一種或多種藥劑或用於與一種或多種藥劑組合使用，該一種或多種藥劑減少該雙特異性抗體的副作用。
  82. 如請求項81所述之用途，其中該藥劑在用該雙特異性抗體或前述任何組合開始治療之前、同時或之後投與。
  83. 如請求項81所述之用途，其中該副作用係細胞介素釋放綜合症(CRS)。
  84. 如請求項83所述之用途，其中該一種或多種藥劑降低CRS的發作或嚴重程度。
  85. 如請求項81所述之用途，其中該一種或多種藥劑包含糖皮質激素。
  86. 如請求項85所述之用途，其中該糖皮質激素係普賴蘇穠。
  87. 如請求項86所述之用途，其中將該普賴蘇穠按至少2mg/kg的劑量給予。
  88. 如請求項81所述之用途，其中該一種或多種藥劑包含對乙醯胺基酚、乙酰胺酚、抗組胺藥、類固醇、抗T細胞定向療法、或其任何組合。
  89. 如請求項88所述之用途，其中該一種或多種藥劑包含係托珠單抗、康納單抗、或其任何組合的抗T細胞定向療法。
  90. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含第二治療劑或用於與第二治療劑組合使用。
  91. 如請求項90所述之用途，其中將該藥物和該第二治療劑同時投與、分別投與或經一段時間投與。
  92. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。
  93. 如請求項92所述之用途，其中該GSI係LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
  94. 如請求項93所述之用途，其中該GSI係AL-102。
  95. 如請求項92所述之用途，其中該GSI被口服投與。
  96. 如請求項92所述之用途，其中該GSI在投與該藥物之前投與。
  97. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係免疫調節劑。
  98. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。
  99. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係TIM-3抑制劑。
  100. 如請求項99所述之用途，其中該TIM-3抑制劑係MBG453。
  101. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係LAG-3抑制劑。
  102. 如請求項101所述之用途，其中該LAG-3抑制劑係LAG525。
  103. 如請求項90所述之用途，其中該第二治療劑係PD-1抑制劑。
  104. 如請求項103所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
  105. 如請求項103所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001。
  106. 如請求項104所述之用途，其中將該PD-1抑制劑按約100mg的劑量每四週一次、或約200mg每四週一次、或約300mg每四週一次、或約400mg每四週一次、或約500mg每四週一次投與。
  107. 如請求項106所述之用途，其中將該PD-1抑制劑按約400mg的劑量每四週一次投與。
  108. 如請求項90所述之用途，其中靜脈內投與該第二治療劑。
  109. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中該受試者先前已經用至少兩種在先的治療方案進行了治療。
  110. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案不包含多特異性抗體，例如，雙特異性抗體。
  111. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案包括免疫調節性藥物(IMiD)、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抑制劑、或其任何組合。
  112. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案包括IMiD，該IMiD係來那度胺、泊馬度胺、或二者。
  113. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案包括蛋白酶體抑制劑，該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、或二者。
  114. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案包括抗CD38抑制劑，該抗CD38抑制劑係抗CD38抗體。
  115. 如請求項114所述之用途，其中該抗CD38抗體係達雷木單抗。
  116. 如請求項109所述之用途，其中該在先的治療方案包括自體骨髓移植、BCMA CAR-T、BCMA抗體-藥物軛合物、或其任何組合。
  117. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中該受試者係：
    (a)對BSBM3不具有嚴重的超敏反應史；
    (b)不具有先前的BCMA靶向性藥劑的毒性史；
    (c)除正在治療和/或預防的癌症外，沒有任何其他惡性疾病；
    (d)沒有任何活動的、已知的或疑似的自體免疫性疾病；
    (e)當前正在接受禁用藥物的治療，該禁用藥物在該用途開始之前至少一週不能中止；
    (f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；
    (g)未患有包括以下各項中任何一項的心臟功能受損或臨床上顯著的心臟疾病：
    (i)臨床上顯著的和/或不受控的心臟病，諸如需要治療的充血性心臟衰竭(NYHA等級
    Figure 109121083-A0202-13-0015-90
    2)、不受控的高血壓或臨床上顯著的心律不整；
    (ii)在篩查ECG或先天性長QT綜合症時QTcF>470msec；或
    (iii)在進入研究之前<3個月具有急性心肌梗塞或不穩定性心絞痛；
    (h)在第一劑量之前14天內沒有進行放射療法，除了針對溶骨性病變或漿細胞瘤的局部放射療法；
    (i)在第一劑量前2週內未進行大手術；
    (j)在第一劑量後7天內未使用全身性慢性類固醇療法(
    Figure 109121083-A0202-13-0015-91
    10mg/天的強體松或等同物)，或任何免疫抑制療法；
    (k)未接受任何免疫抑制性藥物的全身性治療；
    (l)沒有
    Figure 109121083-A0202-13-0015-92
    2級的神經病，或沒有來自先前療法的還未消退至
    Figure 109121083-A0202-13-0015-93
    1級或基線的殘留毒性作用
    (m)除多發性骨髓瘤之外，未患有漿細胞白血病或其他漿細胞樣障礙；
    (n)不具有以下臨床實驗室結果中的任一項：
    (i)在治療開始之前的7天內，沒有生長因子支持的嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,000/mm3；
    (ii)在治療開始之前的7天內，沒有輸血支持的血小板計數<75,000mm3；
    (iii)膽紅素>正常範圍上限(ULN)的1.5倍；
    (iv)天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>ULN的3倍；或
    (v)根據科克羅夫特-高爾特方程計算的肌酸酐清除率<30ml/min；
    (o)在第一劑量前2週內沒有需要全身性療法的活動性感染或其他嚴重感染；
    (p)沒有POEMS綜合症(伴有多神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白、皮膚損害的漿細胞惡液質)；
    (q)在任何時候都沒有先前的同種異體SCT；或
    (r)在第一劑量的4週內，不使用針對傳染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；
    (s)在14天或5個半衰期內，其係比第一劑量之前更短的時間，未用細胞毒性抗腫瘤藥或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法進行治療；
    (t)在治療開始前
    Figure 109121083-A0202-13-0016-94
    2週，未引發造血集落刺激生長因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模擬物或紅血球刺激劑；
    (u)在治療之前的最後28天內，未進行用於預防感染的靜脈內IG輸注；
    (v)在治療開始之前的2週內，沒有因惡性腫瘤、或症狀性CNS轉移或需要局部CNS定向療法(例如放射療法或手術)的CNS轉移的存在、或皮質類固醇的劑量增加而患有活動性中樞神經系統(CNS)受累；
    (w)未患有可能干擾治療的嚴重的醫學或精神疾病；
    (x)如果是女性，則是非懷孕或哺乳(泌乳)婦女；
    (y)如果是有生育潛力的婦女(定義為生理上能夠懷孕的婦女)，則她們在給藥期間和在研究藥物的最後劑量後持續6個月使用兩種有效的避孕用途，其中至少一種有效的避孕用途係高效避孕用途(例如，i)完全禁欲，ii)女性絕育，iii)男性絕育，或(iv)使用口服、注射或植入荷爾蒙的避孕用途或放置宮內節育器(IUD)或宮內節育系統(IUS)或其他形式的具有類似功效(失敗率<1%)的激素避孕，例如激素陰道環或透皮激素避孕)；或
    (z)其任何組合。
  118. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中持續投與該雙特異性抗體，直至該受試者經歷毒性、具有藉由IMWG確定的疾病進展的臨床證據、和/或由治療醫師酌情決定中止治療。
  119. 如請求項1至3、35至37和70至73中任一項所述之用途，其中該藥物包含：
    (a)該雙特異性抗體；
    (b)組胺酸；
    (c)蔗糖；和
    (d)PS20。
  120. 如請求項119所述之用途，其中該藥物處於液體形式。
  121. 如請求項119所述之用途，其中該組胺酸濃度為約20mM。
  122. 如請求項119所述之用途，其中該蔗糖濃度為約240mM。
  123. 如請求項119所述之用途，其中該PS20濃度為約0.04%。
  124. 如請求項119所述之用途，其中該藥物的pH為約5.5±0.3。
  125. 一種小瓶，該小瓶包含：
    (a)10mg/mL的雙特異性抗體，該雙特異性抗體與人BCMA和人CD3結合並且包含：
    (i)第一多肽，該第一多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列；
    (ii)第二多肽，該第二多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；和
    (iii)第三多肽，該第三多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；
    (b)20mM組胺酸；
    (c)240mM蔗糖；
    (d)0.04% PS20；和
    (e)pH為約5.5±0.3。
  126. 一種多特異性抗體在製造用於治療或預防受試者的癌症的藥物中的用途，該多特異性抗體至少對B細胞成熟抗原(BCMA)和T細胞接合臂具有結合特異性，其中該藥物係用於投與的一個或多個治療劑量的該多特異性抗體，其中將視需要是BSBM3的該多特異性抗體按以下劑量向該受試者投與：
    (a)約1μg/kg至約1000μg/kg；
    (b)約0.25μg/kg至約1200μg/kg；
    (c)約0.5μg/kg至約900μg/kg；或
    (d)約1μg/kg至約600μg/kg。
  127. 如請求項126所述之用途，其中該T細胞接合臂與CD-3結合。
  128. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約0.5μg/kg至約900μg/kg的劑量向該受試者投與。
  129. 如請求項126至127中任一項所述之用途，其中將該多特異性抗體按約1μg/kg至約600μg/kg的劑量向該受試者投與。
  130. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約1μg/kg的劑量向該受試者投與。
  131. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約3μg/kg的劑量向該受試者投與。
  132. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約6μg/kg的劑量向該受試者投與。
  133. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約10μg/kg的劑量向該受試者投與。
  134. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約12μg/kg的劑量向該受試者投與。
  135. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約20μg/kg至約40μg/kg的劑量向該受試者投與。
  136. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約24μg/kg的劑量向該受試者投與。
  137. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約30μg/kg的劑量向該受試者投與。
  138. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約40μg/kg至約80μg/kg的劑量向該受試者投與。
  139. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約48μg/kg的劑量投與於該受試者。
  140. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約80μg/kg至約120μg/kg的劑量向該受試者投與。
  141. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約96μg/kg的劑量向該受試者投與。
  142. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約100μg/kg的劑量向該受試者投與。
  143. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約150μg/kg至約250μg/kg的劑量向該受試者投與。
  144. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約200μg/kg的劑量向該受試者投與。
  145. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約300μg/kg至約500μg/kg的劑量向該受試者投與。
  146. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約400μg/kg的劑量向該受試者投與。
  147. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約500μg/kg至約700μg/kg的劑量向該受試者投與。
  148. 如請求項127所述之用途，其中將該多特異性抗體按約600μg/kg的劑量向該受試者投與。
  149. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中將該藥物係用於靜脈內投與。
  150. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該藥物係用於經2小時的跨度投與。
  151. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該藥物係用於每週一次投與，持續4週。
  152. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中在投與該第一治療劑量之前，向該受試者投與初次劑量。
  153. 如請求項152所述之用途，其中該初次劑量的投與係分開的。
  154. 如請求項152所述之用途，其中經兩天將該初次劑量給予該受試者。
  155. 如請求項154所述之用途，其中在第一天給予該初次劑量的三分之一，並且在第二天給予該初次劑量的三分之二。
  156. 如請求項154所述之用途，其中該兩天係連續的。
  157. 如請求項152所述之用途，其中該初次劑量係比該治療劑量更低的劑量。
  158. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該藥物進一步包含副作用降低劑或用於與副作用降低劑組合使用。
  159. 如請求項158所述之用途，其中該副作用降低劑降低細胞介素釋放綜合症(CRS)的發作或嚴重程度。
  160. 如請求項158所述之用途，其中該副作用降低劑係糖皮質激素。
  161. 如請求項160所述之用途，其中該糖皮質激素係普賴蘇穠。
  162. 如請求項161所述之用途，其中該普賴蘇穠按至少2mg/kg給予。
  163. 如請求項158所述之用途，其中該副作用降低劑係對乙醯胺基酚、乙酰胺酚、抗組胺藥、類固醇、抗T細胞定向療法、或其任何組合。
  164. 如請求項163所述之用途，其中該副作用降低劑係托珠單抗、康納單抗、或其任何組合的抗T細胞定向療法。
  165. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該藥物進一步包含第二治療劑或用於與第二治療劑組合使用。
  166. 如請求項165所述之用途，其中將該藥物和該第二治療劑同時投與、分別投與或經一段時間投與。
  167. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。
  168. 如請求項167所述之用途，其中該GSI係LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
  169. 如請求項168所述之用途，其中該GSI係AL-102。
  170. 如請求項167所述之用途，其中該GSI被口服投與。
  171. 如請求項167所述之用途，其中該GSI在投與該藥物之前投與。
  172. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係免疫調節劑。
  173. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。
  174. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係TIM-3抑制劑。
  175. 如請求項174所述之用途，其中該TIM-3抑制劑係MBG453。
  176. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係LAG-3抑制劑。
  177. 如請求項176所述之用途，其中該LAG-3抑制劑係LAG525。
  178. 如請求項165所述之用途，其中該第二治療劑係PD-1抑制劑。
  179. 如請求項178所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
  180. 如請求項178所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001。
  181. 如請求項179所述之用途，其中將該PD-1抑制劑按約100mg的劑量每四週一次、或約200mg每四週一次、或約300mg每四週一次、或約400mg每四週一次、或約500mg每四週一次投與。
  182. 如請求項181所述之用途，其中將該PD-1抑制劑按約400mg的劑量每四週一次投與。
  183. 如請求項165所述之用途，其中靜脈內投與該第二治療劑。
  184. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該癌症係血液癌症。
  185. 如請求項184所述之用途，其中該血液癌症係多發性骨髓瘤。
  186. 如請求項184所述之用途，其中該受試者具有復發性和/或難治性多發性骨髓瘤。
  187. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該受試者先前已經用至少兩種在先的治療方案進行了治療。
  188. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案不包含多特異性抗體。
  189. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案包括免疫調節性藥物(IMiD)、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抑制劑、或其任何組合。
  190. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案包括IMiD，該IMiD係來那度胺、泊馬度胺、或二者。
  191. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案包括蛋白酶體抑制劑，該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、或二者。
  192. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案包括抗CD38抑制劑，該抗CD38抑制劑係抗CD38抗體。
  193. 如請求項192所述之用途，其中該抗CD38抗體係達雷木單抗。
  194. 如請求項187所述之用途，其中該在先的治療方案包括自體骨髓移植、BCMA CAR-T、BCMA抗體-藥物軛合物、或其任何組合。
  195. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該受試者具有：
    (a)大於等於1.0g/dL的血清M-蛋白；
    (b)大於等於200mg/24小時的尿液M-蛋白；
    (c)高於100mg/L受累FLC的血清游離輕鏈(sFLC)；或
    (d)其任何組合。
  196. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該受試者係：
    (a)對該多特異性抗體不具有嚴重的超敏反應史；
    (b)不具有先前的BCMA靶向性藥劑的毒性史；
    (c)除正在治療和/或預防的癌症外，沒有任何其他惡性疾病；
    (d)沒有任何活動的、已知的或疑似的自體免疫性疾病；
    (e)當前正在接受禁用藥物的治療，該禁用藥物在該用途開始之前至少一週不能中止；
    (f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；
    (g)未患有包括以下各項中任何一項的心臟功能受損或臨床上顯著的心臟疾病：
    (i)臨床上顯著的和/或不受控的心臟病，諸如需要治療的充血性心臟衰竭(NYHA等級
    Figure 109121083-A0202-13-0024-95
    2)、不受控的高血壓或臨床上顯著的心律不整；
    (ii)在篩查ECG或先天性長QT綜合症時QTcF>470msec；或
    (iii)在進入研究之前<3個月具有急性心肌梗塞或不穩定性心絞痛；
    (h)在第一劑量之前14天內沒有進行放射療法，除了針對溶骨性病變或漿細胞瘤的局部放射療法；
    (i)在第一劑量前2週內未進行大手術；
    (j)在第一劑量後7天內未使用全身性慢性類固醇療法(
    Figure 109121083-A0202-13-0025-96
    10mg/天的強體松或等同物)，或任何免疫抑制療法；
    (k)未接受任何免疫抑制性藥物的全身性治療；
    (l)未患有
    Figure 109121083-A0202-13-0025-98
    3級的神經病，或來自先前療法的殘留毒性作用
    Figure 109121083-A0202-13-0025-97
    2級；
    (m)除多發性骨髓瘤之外，未患有漿細胞白血病或其他漿細胞樣障礙；
    (n)不具有以下臨床實驗室結果中的任一項：
    (i)在治療開始之前的7天內，沒有生長因子支持的嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,000/mm3；
    (ii)在治療開始之前的7天內，沒有輸血支持的血小板計數<75,000mm3；
    (iii)膽紅素>正常範圍上限(ULN)的1.5倍；
    (iv)天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>ULN的3倍；或
    (v)根據科克羅夫特-高爾特方程計算的肌酸酐清除率<30ml/min；
    (o)在第一劑量前2週內沒有需要全身性療法的活動性感染或其他嚴重感染；
    (p)沒有POEMS綜合症(伴有多神經病、臟器腫大、內分泌病、單株蛋白、皮膚損害的漿細胞惡液質)；
    (q)在任何時候都沒有先前的同種異體SCT；或
    (r)在第一劑量的4週內，不使用針對傳染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；
    (s)在14天或5個半衰期內，其係比第一劑量之前更短的時間，未用細胞毒性抗腫瘤藥或小分子靶向性抗腫瘤藥或任何實驗療法進行治療；
    (t)在治療開始前
    Figure 109121083-A0202-13-0026-99
    2週，未引發造血集落刺激生長因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模擬物或紅血球刺激劑；
    (u)在治療之前的最後28天內，未進行用於預防感染的靜脈內IG輸注；
    (v)在治療開始之前的2週內，沒有因惡性腫瘤、或症狀性CNS轉移或需要局部CNS定向療法(例如放射療法或手術)的CNS轉移的存在、或皮質類固醇的劑量增加而患有活動性中樞神經系統(CNS)受累；
    (w)未患有可能干擾治療的嚴重的醫學或精神疾病；
    (x)非懷孕或哺乳(泌乳)婦女；
    (y)有生育潛力的婦女(定義為生理上能夠懷孕的所有婦女)，除非她們在給藥期間和在研究藥物的最後劑量後持續90天使用高效的避孕用途，其中該高效避孕用途包括i)完全禁欲，ii)女性絕育，iii)男性絕育，或(iv)使用口服、注射或植入荷爾蒙的避孕用途或放置宮內節育器(IUD)或宮內節育系統(IUS)或其他形式的具有類似功效(失敗率<1%)的激素避孕，例如激素陰道環或透皮激素避孕；或
    (z)其任何組合。
  197. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中該多特異性抗體係雙特異性抗體。
  198. 如請求項197所述之用途，其中該雙特異性抗體與人BCMA特異性結合，並且包含以下：第一多肽，該第一多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列；第二多肽，該第二多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列；和第三多肽，該第三多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列。
  199. 如請求項126或請求項127所述之用途，其中持續投與該多特異性抗體，直至該受試者經歷毒性、具有藉由IMWG確定的疾病進展的臨床證據、和/或由治療醫師酌情決定中止治療。
  200. 一種組合，該組合包含多特異性抗體和第二治療劑，該多特異性抗體至少對B細胞成熟抗原(BCMA)和T細胞接合臂具有結合特異性。
  201. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。
  202. 如請求項201所述之組合，其中該GSI係LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
  203. 如請求項202所述之組合，其中該GSI係AL-102。
  204. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係免疫調節劑。
  205. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。
  206. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係TIM-3抑制劑。
  207. 如請求項206所述之組合，其中該TIM-3抑制劑係MBG453。
  208. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係LAG-3抑制劑。
  209. 如請求項208所述之組合，其中該LAG-3抑制劑係LAG525。
  210. 如請求項200所述之組合，其中該第二治療劑係PD-1抑制劑。
  211. 如請求項210所述之組合，其中該PD-1抑制劑係PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
  212. 如請求項200至211中任一項所述之組合，其中該組合包含約100mg、或約200mg、或約300mg、或約400mg、或約500mg的該第二治療劑。
  213. 如請求項200至211中任一項所述之組合，其中該組合包含約2mg、或約10mg、或約20mg、或約40mg、或約80mg、或約160mg、或約320mg的該化合物；和約100mg、或約200mg、或約300mg、或約400mg、或約500mg的該第二治療劑。
  214. 如請求項200至213中任一項所述之組合用於製造用於治療或預防癌症的藥物的用途。
  215. 如請求項214所述之用途，其中該癌症係血液癌症。
  216. 如請求項215所述之用途，其中該血液癌症係多發性骨髓瘤。
  217. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含
    (a)至少對B細胞成熟抗原(BCMA)和T細胞接合臂具有結合特異性的多特異性抗體；
    (b)組胺酸；
    (c)蔗糖；和
    (d)PS20。
  218. 如請求項217所述之藥物組成物，其中該組成物係液體。
  219. 如請求項217或218所述之藥物組成物，其中該組胺酸濃度為20mM。
  220. 如請求項217或218所述之藥物組成物，其中該蔗糖濃度為240mM。
  221. 如請求項217或218所述之藥物組成物，其中該PS20濃度為0.04%。
  222. 如請求項217或218所述之藥物組成物，其中該pH為約5.5±0.3。
  223. 一種小瓶，該小瓶包含：
    (a)10mg/mL多特異性抗體，該多特異性抗體至少對B細胞成熟抗原(BCMA)和T細胞接合臂具有結合特異性
    (b)20mM組胺酸；
    (c)240mM蔗糖；
    (d)0.04% PS20；和
    (e)pH為約5.5±0.3。
TW109121083A 2019-06-24 2020-06-22 針對靶向ｂ細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法 TW202115114A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962865381P 2019-06-24 2019-06-24
US62/865,381 2019-06-24
US201962940589P 2019-11-26 2019-11-26
US62/940,589 2019-11-26
US202062967401P 2020-01-29 2020-01-29
US62/967,401 2020-01-29
US202063034106P 2020-06-03 2020-06-03
US63/034,106 2020-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202115114A true TW202115114A (zh) 2021-04-16

Family

ID=71738213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109121083A TW202115114A (zh) 2019-06-24 2020-06-22 針對靶向ｂ細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220332821A1 (zh)
EP (1) EP3986569A1 (zh)
JP (1) JP2022538237A (zh)
KR (1) KR20220024729A (zh)
CN (1) CN114286828A (zh)
AU (1) AU2020307471A1 (zh)
CA (1) CA3144324A1 (zh)
IL (1) IL289187A (zh)
TW (1) TW202115114A (zh)
WO (1) WO2020261093A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3615068A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AU2018346955A1 (en) 2017-10-13 2020-04-30 Harpoon Therapeutics, Inc. B cell maturation antigen binding proteins
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
BR112022022800A2 (pt) 2020-05-11 2022-12-13 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de mieloma múltiplo
WO2023284806A1 (zh) * 2021-07-14 2023-01-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合cd38、bcma和cd3的抗原结合分子及其医药用途
CN113908395B (zh) * 2021-10-13 2024-05-17 科悦医疗(苏州)有限公司 一种促醒仪

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
WO1996040885A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. β-SECRETASE, ANTIBODIES TO β-SECRETASE, AND ASSAYS FOR DETECTING β-SECRETASE INHIBITION
US6673901B2 (en) 1997-06-12 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
US7468365B2 (en) 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE602004020680D1 (de) 2003-09-09 2009-05-28 Hoffmann La Roche Die aktivität von gamma-secretase blockierende malonamidderivate
EP1680406A1 (en) 2003-10-29 2006-07-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US20070161700A1 (en) 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EA011689B1 (ru) 2004-03-23 2009-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Имидазольные соединения для лечения нейродегенеративных расстройств
CN101415670A (zh) 2006-02-17 2009-04-22 惠氏公司 制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法
WO2007129457A1 (ja) 2006-04-25 2007-11-15 The University Of Tokyo アルツハイマー病および癌の治療薬
WO2009020579A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009023453A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Eli Lilly And Company Azepine derivatives as gamma-secretase inhibitors
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
US9096582B2 (en) 2011-10-31 2015-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp Gamma secretase modulators
TWI679212B (zh) * 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
US9464103B2 (en) 2012-11-29 2016-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic sulfones as gamma secretase inhibitors
AU2015347015B2 (en) * 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP3223907A2 (en) * 2014-11-26 2017-10-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
DK3283106T3 (da) 2015-04-13 2022-01-10 Pfizer Terapeutiske antistoffer og anvendelser deraf
WO2017019496A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Berenson James Richard Gamma secretase modulators for the treatment of immune system dysfunction
WO2017136562A2 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Kadmon Corporation, Llc Bispecific binding proteins for pd-l1 and kdr
EP4295918A3 (en) * 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EP3615068A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JP7398396B2 (ja) * 2018-06-01 2023-12-14 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａに対する結合分子及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3144324A1 (en) 2020-12-30
KR20220024729A (ko) 2022-03-03
JP2022538237A (ja) 2022-09-01
US20220332821A1 (en) 2022-10-20
CN114286828A (zh) 2022-04-05
AU2020307471A1 (en) 2022-01-27
WO2020261093A1 (en) 2020-12-30
EP3986569A1 (en) 2022-04-27
IL289187A (en) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11529399B2 (en) Anti-ICOS agonist antibodies and uses thereof
TW202115114A (zh) 針對靶向ｂ細胞成熟抗原的多特異抗體之給藥方案及組合療法
CN112384534A (zh) 用于增强nk细胞对靶细胞的杀死的组合物和方法
JP6923292B2 (ja) 抗ｃｄ３抗体、ｃｄ３及びｃｄ２０に結合する二重特異性抗原結合分子、並びにそれらの使用
JP2020528750A (ja) 抗ｃｔｌａ−４抗体およびその使用
AU2024202552A1 (en) Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
JP7274426B2 (ja) 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
CA2944049A1 (en) Antibodies that bind human cannabinoid 1 (cb1) receptor
TW202128759A (zh) 結合ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ及ｆｌｔ３之蛋白質
JP2021503911A (ja) 抗ｏｘ４０抗体及びその用途
CN114929343A (zh) 用双特异性抗BCMA x抗CD3抗体治疗多发性骨髓瘤的方法
EP4103224A1 (en) Anti-bcma therapy in autoimmune disorders
CA2824313A1 (en) Tlr3 binding agents
TW202340247A (zh) 結合ｎｋｇ２ｄ、ｃｄ１６、及５ｔ４之蛋白質
US20230140694A1 (en) Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
WO2019057982A1 (en) TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS
US20240124607A1 (en) Proteins binding nkg2d, cd16, and ceacam5
TW202400228A (zh) 減輕細胞激素釋放症候群的給藥方案
WO2023223211A1 (en) Methods of treating giant cell arteritis using interleukin-17 (il-17) antagonists
CN116322767A (zh) 改善与静脉内施用有关的抗体耐受性