TW202400228A - 減輕細胞激素釋放症候群的給藥方案 - Google Patents

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斯里肯斯 安巴蒂
阿菲亞 喬德里
赫舍姆 穆罕默德
馬舒德 哈卡莎托羅吉
朱敏
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Abstract

本發明揭示減輕細胞激素釋放症候群和輸注相關反應的抗CD3×抗CD20雙特異性抗體的施用方案。這些方法在數週治療中採用分次給藥，同時施用類固醇和抗組織胺。

Description

減輕細胞激素釋放症候群的給藥方案
序列表之參照
本件申請案藉由參考呈ST.26 XML格式的電腦可讀序列表而併入，該份序列表的標題為11150WO01_Sequence，創建於2023年2月17日，且含有26,237個位元組。
本發明屬於醫學領域，並且是有關雙特異性抗CD3×抗CD20抗體的給藥方案，其在經歷免疫療法的患者中減輕細胞激素釋放症候群或輸注相關反應的盛行率和嚴重性。
細胞激素釋放症候群(CRS)是一種全身性發炎性反應，其可被多種不同的因素(包括某些藥物)所觸發。T細胞活化性癌症免疫治療具有特別高的CRS風險，通常是因為雙特異性抗體或嵌合抗原受體(CAR) T細胞與其抗原結合以及旁觀者免疫細胞和非免疫細胞(諸如內皮細胞)隨後活化而誘導的中靶效應。旁觀者細胞活化會導致一連串細胞激素的大量釋放。發現到IL-6、IL-10和干擾素(IFN)-γ在CRS患者血清中是持續升高的核心細胞激素。在針對腫瘤細胞的T細胞活化性治療的情況下，CRS是受到活化的T細胞或腫瘤細胞本身大量釋放IFN-γ而被觸發的。被分泌的IFN-γ誘導其他免疫細胞(最重要是巨噬細胞)的活化，復又產生過量的額外細胞激素，諸如IL-6、TNF-α和IL-10。尤其是IL-6會導致CRS的許多關鍵症狀，包括血管滲漏，以及誘導擴散性血管內凝血的補體活化與凝血級聯反應。此外，IL-6可能透過促使心肌功能障礙而導致心肌病。Shimabukaro-Vornhagen et al., Journal for Immunotherapy of Cancer, 6:56, pp. 1-14, 2018。在一些情況下，如果與CRS相關的症狀在輸注開始後不到六小時內發生，就被稱為輸注相關反應(IRR)，而如果它們在輸注開始後六小時後開始發生，則被稱為CRS。
癌症免疫治療的毒性管理是一個具有挑戰性的臨床問題。減輕CRS或IRR是施用某些治療方式的特徵，某些治療方式為例如CAR T細胞和靶向T細胞的雙特異性抗體。低級別CRS通常用抗組織胺、退熱劑和液體進行對症治療。嚴重的CRS可能代表危及生命的不良事件，需要及時且積極的治療。減少腫瘤負荷、限制施用治療劑量以及採用類固醇的前置用藥(premedication)已經降低了嚴重CRS的發生率，而抗細胞激素治療的使用也是如此。托珠單抗(tocilizumab)是一種抗IL-6抗體，在一些情況下已成為嚴重CRS一開始的標準治療。仍然需要替代策略來減輕CRS潛在威脅生命的影響，同時不會對免疫治療的治療益處產生負面影響。
在一個態樣中，本發明提供了向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含：(a)向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；(b)向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；(c)向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；(d)在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及(e)在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體，其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些具體例中，初始劑量(0.7mg)可以分成其他部分，諸如0.1 mg和0.6 mg、0.15 mg和0.55 mg、0.25 mg和0.45 mg，或0.3 mg和0.4 mg。
在一些具體例中，在給藥方案第4至12週期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。
在一些具體例中，如果個體在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時經歷第3級細胞激素釋放症候群事件，則在第4週期間向個體施用完整劑量的雙特異性抗體被分成兩個相等部分，而完整劑量的兩個部分在給藥方案第4週期間的兩天內施用，且其中在給藥方案第5至12週期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。
在一些具體例中，從給藥方案第14週開始，每兩週向個體施用維持劑量。
在一些具體例中，從給藥方案的隨後一週開始每四週或八週向個體施用維持劑量，其中隨後一週是給藥方案的至少第36週。
在一些具體例中，在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些具體例中，第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些具體例中，第二中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些具體例中，完整劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
在一些具體例中，兩天是連續日。在一些具體例中，兩天相隔不超過三天。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤。在一些情況下，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。
在一些具體例中，雙特異性抗體的完整劑量為80 mg至320 mg。
在一些具體例中，雙特異性抗體的維持劑量為160 mg至320 mg。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg或320 mg。在一些情況下，濾泡性淋巴瘤為第1-3a級。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，完整劑量為320 mg而維持劑量為320 mg。在一些情況下，個體先前的CAR-T治療失敗了。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是套膜細胞淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。在一些情況下，個體先前的布魯頓酪胺酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制劑治療係失敗。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是邊緣區淋巴瘤，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤以外的非霍奇金淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是侵襲性淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
在一些具體例中，個體已記錄有CD20+ B細胞惡性腫瘤，患有對先前治療無反應的活動性疾病，對他們而言不存在照護標準選項，且對他們而言用抗CD20抗體治療可能是合適的。在一些具體例中，個體已記錄有侵襲性B-NHL，在前線治療的一年內復發並打算進行自體幹細胞移植(ASCT)。
在一些具體例中，個體先前未經全身性抗淋巴瘤治療進行治療。在一些具體例中，個體患有復發性或難治性疾病。
在一些具體例中，個體對先前至少2線全身性治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)已經復發或是難治的。
在一些具體例中，個體在先前任一線治療對抗CD20抗體都是難治的。
在一些具體例中，個體在先前任一線治療對烷化劑和抗CD20抗體是雙重難治的。
在一些具體例中，個體是年齡≥18歲的人類。
在本發明的上述態樣中討論的各種具體例的任一者中，雙特異性抗體可被靜脈內施用。
在一個態樣中，本發明提供向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含：在給藥方案第1週期間向個體施用初始劑量為1 mg或2 mg的雙特異性抗體；在給藥方案第2週期間向個體施用第一中間劑量為10 mg或26 mg的雙特異性抗體；在給藥方案第3週期間向個體施用第二中間劑量為50 mg或100 mg的雙特異性抗體；以及在給藥方案第4週期間和隨後的一週期間向個體施用完整劑量的雙特異性抗體，其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些具體例中，初始劑量為2 mg。在一些具體例中，第一中間劑量為26 mg。在一些具體例中，第二中間劑量為100 mg。在一些具體例中，完整劑量為200 mg、400 mg或600 mg。在一些情況下，完整劑量為400 mg。在一些情況下，完整劑量為600 mg。
在一些具體例中，每三週一次向個體施用完整劑量。在一些具體例中，每週向個體施用完整劑量。在一些情況下，每週向個體施用完整劑量，持續三週，然後每三週一次向個體施用完整劑量。
在一些具體例中，個體患有復發性或難治性疾病。在一些具體例中，個體在先前任一線治療對抗CD20抗體是難治的。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤。在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些具體例中，個體是年齡≥18歲的人類。
在本發明的上述態樣中討論的各種具體例的任一者中，雙特異性抗體可被靜脈內施用。
在一個態樣中，本發明提供向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含：向個體施用初始劑量的雙特異性抗體，其中初始劑量分成雙特異性抗體的第一劑量部分和雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；向個體施用第一中間劑量的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；向個體施用第二中間劑量的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體，其中初始劑量、第一中間劑量、第二中間劑量、完整劑量和維持劑量取決於個體的體重：(i)如果個體的體重為40 kg至小於165 kg (例如40-164 kg)，則初始劑量為0.7 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.2 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.5 mg，第一中間劑量為4 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含2 mg，第二中間劑量為20 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含10 mg，完整劑量為160 mg，而維持劑量為320 mg；(ii)如果個體的體重為20 kg至小於40 kg(例如20-39 kg)，則初始劑量為0.4 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.3 mg，第一中間劑量為2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含1 mg，第二中間劑量為12 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含6 mg，完整劑量為90 mg，而維持劑量為150 mg；(iii)如果個體的體重為10 kg至小於20 kg(例如10-19 kg)，則初始劑量為0.3 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.2 mg，第一中間劑量為1.6 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.8 mg，第二中間劑量為8 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含4 mg，完整劑量為60 mg，而維持劑量為100 mg；或(iv)如果個體的體重為6 kg至小於10 kg(例如6-9 kg)，則初始劑量為0.24 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.07 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.17 mg，第一中間劑量為1.2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.6 mg，第二中間劑量為6 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含3 mg，完整劑量為45 mg，而維持劑量為75 mg；且其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，而其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些具體例中，在給藥方案第4至12週期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。在一些具體例中，自給藥方案第14週開始每兩週向個體施用維持劑量。
在一些具體例中，在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些具體例中，第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些具體例中，第二中間劑量的兩個部分間隔18至96小時被施用給個體。
在一些具體例中，兩天是連續日。在一些具體例中，兩天相隔不超過三天。
在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤。在一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。
在一些具體例中，個體是年齡＜18歲的人類。
在本發明的上述態樣中討論的各種具體例的任一者中，雙特異性抗體可被靜脈內施用。
在一個態樣中，本發明提供向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療濾泡性淋巴瘤的給藥方案，包含：(a)向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；(b)向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；(c)向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；(d)在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量為40 mg或80 mg的雙特異性抗體；以及(e)在給藥方案第14週向個體施用維持劑量為80 mg或160 mg的雙特異性抗體，其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，而其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些具體例中，初始劑量(0.7 mg)可以分成其他部分，諸如0.1 mg和0.6 mg、0.15 mg和0.55 mg、0.25 mg和0.45 mg，或0.3 mg和0.4 mg。
在一個態樣中，本發明提供向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的給藥方案，包含：(a)向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；(b)向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；(c)向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；(d)在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量為80 mg或160 mg的雙特異性抗體；以及(e)在給藥方案第13週或第14週向個體施用維持劑量為160 mg或320 mg的雙特異性抗體，其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，而其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些具體例中，初始劑量(0.7 mg)可以分成其他部分，諸如0.1 mg和0.6 mg、0.15 mg和0.55 mg、0.25 mg和0.45 mg，或0.3 mg和0.4 mg。
在一些具體例中，在給藥方案第4至12週期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。
在一些具體例中，從給藥方案第13週開始，每兩週向個體施用維持劑量。在一些具體例中，從給藥方案第14週開始，每兩週向個體施用維持劑量。
在一些具體例中，完整劑量為40 mg。在一些具體例中，完整劑量為80 mg。在一些具體例中，完整劑量為160 mg。在一些具體例中，維持劑量為80 mg。在一些具體例中，其中維持劑量為160 mg。在一些具體例中，其中維持劑量為320 mg。
在一些具體例中，在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些具體例中，第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些具體例中，第二中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含施用環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松的組合(CHOP)。在一些具體例中，給藥方案進一步包含施用環磷醯胺、長春新鹼和強體松的組合(CVP)。在一些情況下，CHOP/CVP在給藥方案第1週之前的一週期間被施用，並且在給藥方案第3、6、9、12和15週期間再次被施用。在一些情況下，環磷醯胺以750 mg/m 2的劑量施用，多柔比星以50 mg/m 2的劑量施用，長春新鹼以1.4 mg/m 2的劑量施用，而強體松為以100 mg的劑量施用，其中環磷醯胺、多柔比星和長春新鹼在給藥方案第1週之前的一週被施用一次，並且在給藥方案第3、6、9、12、15週各施用一次，和強體松在給藥方案第1週之前的一週被施用連續五天，且在給藥方案第3、6、9、12和15週各施用連續五天。
在一些具體例中，個體患有復發性或難治性疾病。在一些情況下，個體對先前任一線治療的抗-CD20抗體是難治的。在一些情況下，個體對烷化劑和抗CD20抗體具有雙重抗性。
在一些具體例中，個體先前未經全身性抗淋巴瘤治療進行治療(即個體先前未經治療)。
在一些具體例中，個體接受了先前的自體幹細胞移植。
在一些具體例中，雙特異性抗體被靜脈內施用給個體。
在一些具體例中，雙特異性抗體的第一抗原結合區包含包含有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，且雙特異性抗體的第二抗原結合區包含包含有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的HCVR以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含人類IgG重鏈恆定區。在一些情況下，人類IgG重鏈恆定區是同功型IgGl。在一些情況下，人類IgG重鏈恆定區是同功型IgG4。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：16的胺基酸序列的第一重鏈恆定區，以及包含有SEQ ID NO：17的胺基酸序列的第二重鏈恆定區。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：18的胺基酸序列的第一重鏈恆定區，以及包含有SEQ ID NO：19的胺基酸序列的第二重鏈恆定區。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO：1的胺基酸殘基1-452的第一重鏈以及含有SEQ ID NO：2的胺基酸殘基1-448的第二重鏈，第一重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對，第二重鏈與包含SEQ ID NO：3 的胺基酸序列的共同輕鏈配對。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列之第一重鏈以及含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列之第二重鏈，第一重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對，第二重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對。
在上文或本文所討論的各種具體例的任一者中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前12至24小時；施用第一中間劑量的第一部分之前12至24小時；以及施用第二中間劑量的第一部分之前12至24小時，向個體施用一劑類固醇。
在一些具體例中，如果初始劑量的第一劑量部分和初始劑量的第二劑量部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體初始劑量的第二劑量部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。在一些具體例中，如果第一中間劑量的第一部分和第一中間劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體第一中間劑量的第二劑量部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。在一些具體例中，如果第二中間劑量的第一部分和第二中間劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體第二中間劑量的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前1至3小時；施用初始劑量的第二劑量部分之前1至3小時；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前1至3小時，向個體施用一劑類固醇，並且在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑抗組織胺。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑乙醯胺酚。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第二劑量部分結束之後20至28小時；施用第一中間劑量的第二部分結束之後20至28小時；以及施用第二中間劑量的第二部分結束之後20至28小時，向個體施用一劑類固醇。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，以及在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。
在一些具體例中，給藥方案進一步包含在給藥方案第4週期間施用完整劑量結束之後20至28小時向個體施用一劑類固醇。
在一些具體例中，如果個體在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時經歷第3級細胞激素釋放症候群事件，則在第4週期間內向個體施用的完整劑量的雙特異性抗體被分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，且完整劑量的兩個部分在給藥方案第4週期間的兩天內施用，而其中給藥方案進一步包含在施用完整劑量的第一部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。在一些情況下，如果完整劑量的第一部分和完整劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用完整劑量雙特異性抗體的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。在一些情況下，給藥方案進一步包含：在施用完整劑量的第一部分之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，並且在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。在一些情況下，給藥方案進一步包含在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。在一些情況下，給藥方案進一步包含：在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，以及在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。在一些情況下，給藥方案進一步包含在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。在一些情況下，給藥方案進一步包含在給藥方案第5週期間施用完整劑量結束後20至28小時向個體施用一劑類固醇。
在一些具體例中，施用一劑類固醇、施用一劑抗組織胺或施用一劑乙醯胺酚分別包含指導個體攝入該劑類固醇、該劑抗組織胺或該劑乙醯胺酚。
在一些具體例中，施用一劑類固醇或施用一劑抗組織胺包含靜脈內施用該劑類固醇或該劑抗組織胺。
在一些具體例中，類固醇是地塞米松。在一些情況下，類固醇的劑量為20 mg。
在一些具體例中，抗組織胺是苯海拉明。在一些情況下，抗組織胺的劑量為25 mg。
在一些具體例中，乙醯胺酚的劑量為650 mg。
在上文或本文討論的各種具體例的任一者中，給藥方案進一步包含施用抗IL-6受體抗體。在一些情況下，抗IL-6受體抗體是托珠單抗或沙利姆單抗(sarilumab)。
在一個態樣中，本發明提供在個體中治療B細胞癌的方法，包含：挑選經診斷患有B細胞癌的個體；以及根據如上文或本文所討論的給藥方案，向個體施用雙特異性抗體。
在治療方法的各種具體例中：(a)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤；(b)個體已被診斷患有第1-3a級濾泡性淋巴瘤；(c)在先前至少2線全身性治療後，個體已被診斷患有復發性或難治性濾泡性淋巴瘤；(d)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，並且之前未經全身性抗淋巴瘤治療進行治療；(e)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，且完整劑量為80 mg；及/或(f)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，且維持劑量為160 mg或320 mg。
在治療方法的各種具體例中：(a)個體已被診斷患有瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；(b)個體已被診斷患有DLBCL，且其中DLBCL是新發或從較低惡性度的腫瘤轉化而來；(c)個體已被診斷患有DLBCL，並且對先前至少2線全身性治療是難治的；(d)在先前至少2線全身性治療(包括CAR-T治療)之後，個體已被診斷患有復發性或難治性DLBCL；(e)個體已被診斷患有DLBCL，且之前經全身性抗淋巴瘤治療進行治療；(f)個體已被診斷患有DLBCL，且完整劑量為160 mg；及/或(g)個體已被診斷患有DLBCL，且維持劑量為320 mg。
本發明還含括抗CD20×抗CD3抗體(例如奧尼妥單抗(odronextamab))用於如上文或本文所討論之方法中的用途，以及抗CD20×抗CD3抗體(例如奧尼妥單抗)根據如上文或本文所討論之方法，在製造用於治療個體之B細胞癌(例如FL或DLBCL)的藥劑的用途。
在一個態樣中，本發明提供醫藥套組，包含(i)含有雙特異性抗體的容器，以及(ii)標籤，包括根據如上文或本文所討論之給藥方案施用雙特異性抗體的說明。
在一些具體例中，標籤進一步包括根據如上文或本文所討論之給藥方案施用類固醇和抗組織胺的說明。
在各種具體例中，可以組合上文或本文討論的任何具體例的任何特徵或組分，並且此等組合含括在本發明的範疇內。上文或本文討論的任何特定值可與上文或本文討論的另一相關值組合來列舉範圍，其中值表示範圍的上限和下限，且此等範圍含括在本發明的範疇內。用於本文討論的任何方法的治療性蛋白質，或治療性蛋白質在製造用於本文討論的任何方法的藥劑的用途也含括在本發明的範疇內。
其他具體例將因為閱讀後附之實施方式變得明白易懂。
在說明本發明之前，應理解本發明並不限於所描述的特定方法和實驗條件，因為這樣的方法和條件可能有所變化。還應理解，本文使用的術語僅以描述特定具體例為目的，而不希望具有限制性，因為本發明的範疇將僅由隨附申請專利範圍所囿限。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域中具有通常技術者普遍理解的相同含義。術語「約」，當用於指代具體列舉的數值時，意味著該值可以與列舉的值相差不超過1%。例如，用詞「約100」包括99和101以及其間的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管與本文描述的那些類似或等效的任何方法和材料都可以用於實施或測試本發明，但現將說明較佳的方法和材料。本說明書中提及的所有專利、申請案和非專利出版物均以全文引用的方式併入本文。 定義
本文中所有提及蛋白質、多肽和蛋白質片段意欲指對應蛋白質、多肽或蛋白質片段的人類形式，除非明確指定為來自非人類物種。因此，用詞「CD3」和「CD20」分別表示人類CD3和人類CD20，除非指明來自非人類物種。
用詞「CD3」是指以多分子T細胞受體(TCR)的一部分在T細胞上表現，且由以下四個受體鏈中的兩者締合形成的同二聚體或異二聚體組成的抗原：CD3-ε、CD3-δ、CD3-ζ和CD3-γ。
「結合CD3的抗原結合結構域」、「結合CD3的抗原結合區」、「結合CD3的抗體」或「抗CD3抗體」包括特異地辨識單個CD3次單位(例如ε、δ、γ或ζ)的抗體及其抗原結合片段，以及特異地辨識兩個CD3次單位的二聚體複合物(例如，γ/ε、δ/ε，和ζ/ζ CD3二聚體)的抗體及其抗原結合片段。本發明的抗體和抗原結合片段可結合可溶性CD3及/或細胞表面表現的CD3。可溶性CD3包括天然CD3蛋白以及重組CD3蛋白變體，諸如例如單體和二聚體CD3構建體，其缺乏跨膜結構域或不與細胞膜締合。
用詞「CD20」是指在成熟B細胞的細胞膜上表現的未醣基化磷蛋白。CD20被認為是B細胞腫瘤相關抗原，因為它由超過95%的B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和其他B細胞惡性腫瘤表現，但並不存在於前體B細胞、樹突狀細胞和漿細胞上。
「結合CD20的抗原結合結構域」、「結合CD20的抗原結合區」、「結合CD20的抗體」或「抗CD20抗體」包括特異地辨識CD20的抗體及其抗原結合片段。
「細胞激素釋放症候群」(CRS)是特徵在於發燒、呼吸速迫、頭痛、心跳過速、低血壓、皮疹及/或缺氧的病症，並且被定義為自輸注雙特異性抗體開始起6小時或更長時間或輸注雙特異性抗體完成後超過2小時(以較晚者為準)所發生的事件。CRS的等級定義在實例的表5、6和11中。
「輸注相關反應」(infusion related reaction，IRR)是指自輸注雙特異性抗體開始不到6小時發生的不良事件，並且與典型徵象和症狀相關，包括但不限於潮紅、心跳過速、低血壓、呼吸困難、支氣管痙攣、背痛、發熱、蕁麻疹、水腫、噁心和皮疹。如本文所用，自輸注開始起6小時或更長時間出現的IRR徵象和症狀被鑑定為細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome，CRS)。
非霍奇金淋巴瘤可分為兩個主要的預後組：惰性(低惡性度；緩慢生長)淋巴瘤和侵襲性(高惡性度；快速生長)淋巴瘤。「侵襲性淋巴瘤」是一種淋巴瘤，特徵在於根據世界衛生組織分類具有以下亞型之一：未受到WHO分類所指定的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；生發中心B細胞類型；活化的B細胞類型；原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤；Epstein-Barr二氏病毒(EBV)+DLBCL，NOS；高惡性度B細胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排；高惡性度B細胞淋巴瘤，NOS；B細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於DLBCL和典型霍奇金淋巴瘤之間的特徵；和濾泡性淋巴瘤，第3b級。第1-3a級濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性淋巴瘤。
術語「抗體」表示任何抗原結合分子或分子複合物，其包含至少一個特異地結合至特定抗原(例如CD20或CD3)或與其交互作用的互補決定區(CDR)。術語「抗體」包括藉著雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈(兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈)組成的免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如IgM)。術語「抗體」也包括藉著雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈(兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈)組成的免疫球蛋白分子。每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或V H)和重鏈恆定區。重鏈恆定區含有三個結構域C H1、C H2和C H3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為LCVR或V L)和輕鏈恆定區。輕鏈恆定區含有一個結構域(C L1)。V H區和V L區可以進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，散佈著更保守的區域，稱為框架區(FR)。每個V H和V L由三個CDR和四個FR組成，從胺基端到羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同具體例中，抗體(或其抗原結合部分)的FR可能與人類生殖系序列相同，或者可以是經天然或人工修飾。胺基酸共有序列可以基於兩個或更多個CDR的並排分析來加以定義。除非另有註明，否則術語「抗體」包括「雙特異性抗體」。
術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。術語抗體的「抗原結合片段」、抗體的「抗原結合部分」與類似用語包括任何天然存在的、可酶促獲得的，合成的或基因工程改造的多肽或醣蛋白，其特異地結合抗原而形成複合物。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術(諸如蛋白水解消化或涉及操作和表現編碼抗體可變結構域和視情況選用之恆定結構域的DNA的重組基因工程技術)從例如完全抗體分子衍生而來。這種DNA是已知的及/或容易從例如商業來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)獲得，或者可以被合成。DNA可以化學方式或藉由分子生物學技術進行定序和操作，例如將一或多個可變結構域及/或恆定結構域排列成合適的構型，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
用詞「雙特異性抗原結合分子」是指包含至少第一抗原結合結構域和第二抗原結合結構域的蛋白質、多肽或分子複合物。雙特異性抗原結合分子內的每個抗原結合結構域包含至少一個單獨或與一個或多個額外CDR及/或FR組合特異地結合至特定抗原的CDR。雙特異性抗原結合分子包括雙特異性抗體。
抗原結合片段的非限制性實例包括：(i) Fab片段；(ii) F(ab')2片段；(iii) Fd片段；(iv) Fv片段；(v)單鏈Fv (scFv)分子；(vi) dAb片段；及(vii)由模擬抗體高變區(例如經分離的互補決定區(CDR)，例如CDR3肽)的胺基酸殘基組成的最小辨識單位或受限型FR3-CDR3-FR4肽。其他經工程改造的分子，諸如結構域特異性抗體、單域抗體、域缺失抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、二價奈米抗體等)、小模塊免疫藥物(SMIP)和鯊魚可變IgNAR結構域，也含括在如本文使用的用詞「抗原結合片段」內。
抗體的抗原結合片段通常將包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，且通常將包含至少一個與一或多個框架序列相鄰或同框的CDR。在具有與V L結構域締合的V H結構域的抗原結合片段中，V H和V L結構域可按任何合適的排列彼此相對定位。例如，可變區可以是二聚體並含有V H-V H、V H-V L或V L-V L二聚體。或者，抗體的抗原結合片段可包含單體V H或V L結構域。
在某些具體例中，抗體的抗原結合片段可含有至少一個共價連接到至少一個恆定結構域的可變結構域。可以在本發明抗體的抗原結合片段中發現到的可變結構域和恆定結構域的非限制性例示性構型包括：(i) V H-C H1；(ii) V H-C H2；(iii) V H-C H3；(iv) V H-C H1-C H2；(v) V H-C H1-C H2-C H3；(vi) V H-C H2-C H3；(vii) V H-C L；(viii) V L-C H1；(ix) V L-C H2；(x) V L-C H3；(xi) V L-C H1-C H2；(xii) V L-C H1-C H2-C H3；(xiii) V L-C H2-C H3；及(xiv) V L-C L。在可變結構域和恆定結構域的任何構型中，包括上面列出的任何例示性構型，可變結構域和恆定結構域可以彼此直接連接或可以藉由完整或部分鉸鏈或連接子區加以連接。鉸鏈區可以由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其導致單一條多肽分子中相鄰可變結構域及/或恆定結構域之間的撓性或半撓性連接。此外，本發明抗體的抗原結合片段可包含彼此及/或與一或多個單體V H或V L結構域非共價締合(例如藉由雙硫鍵)的以上所列的任何可變結構域和恆定結構域構型的同二聚體或異二聚體(或其他多聚體)。
與完整抗體分子一樣，抗原結合片段可能是單特異性或多特異性的(例如雙特異性)。抗體的多特異性抗原結合片段通常將包含至少兩個不同的可變結構域，其中各個可變結構域能夠特異地結合至不同抗原或同一抗原上的不同表位。任何多特異性抗體形式(包括本文揭示的例示性雙特異性抗體形式)都可以使用本技藝中可用的常規技術使用於本發明抗體的抗原結合片段中。
本發明的抗體可透過補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity，CDC)或抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)發揮作用。「補體依賴性細胞毒性」(CDC)是指補體存在的情況下表現抗原的細胞被本發明抗體所溶解。「抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性」(ADCC)是指一種細胞媒介的反應，其中表現Fc受體(FcR)的非特異性細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球和巨噬細胞)辨識目標細胞上結合的抗體並由此導致目標細胞溶解。CDC和ADCC可以使用本技藝中熟知和可用的分析來進行測定。(參見例如美國專利第5,500,362號和第5,821,337號，以及Clynes et al.(1998)  Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656)。抗體的恆定區對於抗體固定補體和媒介細胞依賴性細胞毒性的能力很重要。因此，可以根據抗體是否需要媒介細胞毒性來挑選抗體的同功型。本發明的抗體可能包括人類IgG重鏈。在不同具體例中，重鏈恆定區可能是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同功型。在一些情況下，重鏈恆定區是同功型IgGl。在一些情況下，重鏈恆定區是同功型IgG4。
在某些具體例中，抗體或雙特異性抗體是人類抗體。術語「人類抗體」是指具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。本發明人類抗體可能包括不是由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入的突變)，例如在CDR中，特別是CDR3。然而，術語「人類抗體」並未意欲包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)的生殖系的CDR序列已移植到人類框架序列上的抗體。
在一些具體例中，本發明抗體可能是重組人類抗體。術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，諸如使用被轉染到宿主細胞中的重組表現載體所表現的抗體(下文進一步說明)、分離自重組、組合人類抗體庫的抗體(下文進一步說明)、分離自動物(例如小鼠)的抗體，其為人類免疫球蛋白基因的轉基因(參見例如Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)，或藉由任何其他方式(涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列)製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。然而，在某些具體例中，對此類重組人類抗體進行活體外誘變(或者，當使用人類Ig序列的轉基因動物時，進行活體內體細胞誘變)，因此重組抗體V H和V L區的胺基酸序列儘管是衍生自人類生殖系V H和V L序列並與之相關，但在活體內可能不是天然存在於人類抗體生殖系庫中的序列。
人類抗體可以與鉸鏈異質性相關的兩種形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含大約150-160 kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵維持在一起。在第二種形式中，二聚體不經由鏈間二硫鍵連接，形成約75-80 kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈(半抗體)組成。這些形式極難分離，即使在親和力純化後也是如此。
第二種形式在各種完整IgG同功型中出現的頻率是由於(但不限於)與抗體的鉸鏈區同功型相關的結構差異。在人類IgG4鉸鏈的鉸鏈區中，單個胺基酸取代可以將第二種形式的出現(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105)明顯減少至通常使用人類IgG1鉸鏈所觀察到的程度。本發明含括在鉸鏈、C H2或C H3區具有一或多個突變的抗體，這些突變(例如在生產時)可能是期望的，以提高所需抗體形式的產量。
抗體可能是經分離的抗體。「經分離的抗體」表示已經被鑑定並且從其天然環境的至少一種組分中分離及/或回收的抗體。例如，從生物體的至少一種組分，或從抗體天然存在其中或天然產生該抗體的組織或細胞中分離或去除的抗體就本發明之目的是「經分離的抗體」。經分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。經分離的抗體是經過至少一個純化或分離步驟的抗體。根據某些具體例，經分離的抗體基本上可能不含其他細胞材料及/或化學物質。
術語「表位」是指與稱為互補位(paratope)的抗體分子的可變區中的特定抗原結合位點交互作用的抗原決定位。單一抗原可能具有多於一個表位。因此，不同的抗體可能結合至抗原的不同區域，且可能具有不同的生物學影響。表位可能是構象的或線性的。構象表位由來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列的胺基酸所產生。線性表位是由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基產生的表位。在某些情況下，表位可包括抗原上的醣、磷醯基或磺醯基部分。
術語「實質同一性」或「實質上相同」在提及核酸或其片段時表示，當用適當核苷酸插入或缺失而與另一個核酸(或其互補股)進行最佳比對時，至少約95%，更佳至少約96%、97%、98%或99%的核苷酸鹼基中有核苷酸序列同一性，如藉由任何眾所周知的序列同一性演算法測量的，諸如FASTA、BLAST或Gap，如下所討論。在某些情況下，與參考核酸分子具有實質同一性的核酸分子可編碼具有與參考核酸分子編碼的多肽相同或實質上相似的胺基酸序列的多肽。
當應用於多肽時，術語「實質相似性」或「實質上相似」表示兩個肽序列，當最佳比對時(諸如按照程式GAP或BESTFIT使用預設空位權重)，共有至少95%序列同一性，甚至更佳至少98%或99%序列同一性。較佳地，不相同的殘基位置因保守胺基酸取代而不同。「保守胺基酸取代」是一個胺基酸殘基被取代成另一個帶有類似化學性質(例如電荷或疏水性)之側鏈(R基團)的胺基酸殘基。一般來說，保守胺基酸取代大體上將不會改變蛋白質的功能性質。在兩個或更多個胺基酸序列因為保守取代而彼此不同的情況下，序列同一性百分率或相似性程度可以向上調整而校正取代的保守性質。用來進行這個調整的方法對於習於該技藝者來說是熟知的。參見，例如Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24:307-331，其以引用的方式併入本文。帶有具類似化學性質的側鏈之胺基酸的群組實例包括(1)脂肪族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸與異白胺酸；(2)脂肪族-羥基側鏈：絲胺酸與蘇胺酸；(3)含醯胺的側鏈：天冬醯胺酸與麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸與色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸與組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸與麩胺酸；以及(7)含硫側鏈為半胱胺酸與甲硫胺酸。較佳的保守胺基酸取代基團為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、天冬胺酸-麩胺酸，以及天冬醯胺酸-麩醯胺酸。或者，保守取代可以是任何在Gonnet et al. (1992) Science 256:1443-1445中揭示的PAM250對數-相似性矩陣中具有正值的變化。「中度保守」取代是任何在PAM250對數-相似性矩陣中具有非負值的改變。
多肽的序列相似性，也稱為序列同一性通常是使用序列分析軟體來測量。蛋白質分析軟體使用分派給各種取代、刪除以及其他修飾(包括保守胺基酸取代)的相似性測量值來配對相似序列。例如，GCG軟體含有諸如GAP與BESTFIT的程式，它們可以與預設參數一起用來決定關係相近之多肽(諸如來自於不同物種之生物體的同源多肽)或野生型蛋白質與其突變蛋白之間的序列同源性或序列同一性。參見，例如GCG第6.1版。多肽序列也可以使用採預設或建議參數的FASTA(一種在GCG第6.1版中的程式)來進行比對。FASTA(例如FASTA2與FASTA3)提供查詢以及研究序列之間最佳重疊區域的比對以及百分率序列同一性(Pearson (2000)上文)。當要將本文的序列與含有大量來自不同生物體之序列的資料庫進行比對時，另一個較佳的演算法是電腦程式BLAST，特別是BLASTP或TBLASTN，使用預設參數。參見，例如Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410及Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402，其各自以引用的方式併入本文。 給藥方案
本發明中提供藉由向患者施用雙特異性抗體來減輕細胞激素釋放症候群(CRS)或輸注相關反應(IRR)的盛行或嚴重性或兩者的給藥方案以治療B細胞惡性腫瘤。根據本發明的某些具體例，這些給藥方案包括在一段限定時間內施用多劑的雙特異性抗體。給藥方案包括向個體依序施用多個明確劑量的雙特異性抗體，以及施用前置用藥(例如類固醇和抗組織胺)，以盡可能降低或消除與施用T細胞接合雙特異性抗體相關的不良事件風險。「依序施用」表示在不同的時間點，例如相隔預定間隔(例如小時、天、週或月)的不同日期，將各劑的雙特異性抗體施用給個體。本發明包括給藥方案，其包含依序施用分次劑量的雙特異性抗體，隨後是施用單劑的雙特異性抗體。本施用方案允許更高劑量的治療性蛋白質，這是提高治療功效所需要的，但沒有與CRS或IRR相關的有害影響。在不希望受到任何特定理論囿限的情況下，本施用方案提供對施用雙特異性抗體的免疫反應啟動，以在治療方案的初始階段期間將CRS和IRR的發生率和嚴重性降至最低，然後允許在治療方案的後續階段期間施用更高劑量的雙特異性抗體，而沒有與CRS或IRR相關的顯著不良事件。
根據本發明的給藥方案包括向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤，其中該給藥方案包含：(a)向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；(b)向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；(c)向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；(d)在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及(e)在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體。在一些具體例中，初始劑量(0.7mg)可以分成其他部分，諸如0.1 mg和0.6 mg、0.15 mg和0.55 mg、0.25 mg和0.45 mg，或0.3 mg和0.4 mg。
在第3級或更高級別CRS事件不存在的情況下，在個體施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時，則在給藥方案第4至12週期間將完整劑量以單次劑量施用給個體。另一方面，如果個體在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時經歷第3級或更高級別CRS事件，則在第4週期間向個體施用分成兩個相等部分的完整劑量雙特異性抗體，且完整劑量的兩個部分在給藥方案第4週期間的兩天內施用，之後在給藥方案第5至12週期間將完整劑量以單次劑量施用給個體。
因為在給藥方案中從第4到12週每週給予完整劑量，所以每隔一週(Q2W)施用的第一維持劑量將從給藥方案第14週開始施用。維持劑量的Q2W給藥可以無限期持續，或者例如若個體在初步確定完全反應後證實有持久反應持續至少九個月，則可修改為每四週(Q4W)施用維持劑量。因此，在一些具體例中，從給藥方案的隨後一週開始每四週向個體施用維持劑量，其中隨後一週是給藥方案的至少第36週。在不同具體例中，隨後一週可以是給藥方案第36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60週或更高編號週。這種維持劑量的Q4W給藥也可以無限期持續。
在某些具體例中，完整劑量的每週給藥在給藥方案中從第4週開始至第6週，每隔一週(Q2W)施用的第一維持劑量將在給藥方案第8週開始施用。維持劑量的Q2W給藥可以持續至少2個週期，之後可以修改為每八週(Q8W)施用維持劑量。因此，在一些具體例中，從給藥方案的隨後一週開始每八週向個體施用維持劑量，其中隨後一週是給藥方案的至少第18週。在不同具體例中，隨後一週可以是給藥方案第19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36週或更高編號週。這種維持劑量的Q8W給藥也可以無限期持續。
在某些具體例中，給藥方案可能包含組合治療，組合治療包括雙特異性抗CD20×抗CD3抗體(例如奧尼妥單抗)和CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松的組合)。在某些具體例中，給藥方案可包含組合治療，組合治療包括雙特異性抗CD20×抗CD3抗體(例如奧尼妥單抗)和CVP (環磷醯胺、長春新鹼和強體松的組合)。在雙特異性抗體與CHOP或CVP組合的具體例中，第一次CHOP/CVP施用可以在給藥方案第一週前當週給予(第一週是施用第一劑雙特異性抗體時)，而雙特異性抗體的第一維持劑量可以在給藥方案第13週(而不是第14週)施用。在一些具體例中，除了第一週之前當週(即給藥方案第0週)之外，還在給藥方案第3、6、9、12和15週期間施用CHOP/CVP。
在一些具體例中，環磷醯胺以750 mg/m 2的劑量施用，多柔比星以50 mg/m 2的劑量施用，長春新鹼以1.4 mg/m 2的劑量施用(但是任一劑量都不超過2 mg)，而強體松以100 mg的劑量施用，其中環磷醯胺、多柔比星和長春新鹼在給藥方案第0週施用一次，以及在給藥方案第3、6、6、3、6、6、9週各施用一次，以及在給藥方案第0週施用強體松連續五天，並在給藥方案第3、6、9、12和15週的每一週施用連續五天。
如上所述，分次劑量(即初始劑量、第一中間劑量和第二中間劑量的部分)在給藥方案的正確週期間的兩天內施用。在上下文中，兩天指的是兩個日曆天(例如星期一和星期二，或5月10日和5月11日)。在一些情況下，兩天是連續日。在一些情況下，兩天不是連續日，但相隔不超過三天。例如，可以在星期一施用初始劑量的第一劑量部分，並且可以在星期三或星期四施用初始劑量的第二劑量部分。在一些情況下，在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些情況下，在初始劑量的第一劑量部分之後18至72小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些情況下，在初始劑量的第一劑量部分之後24至48小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在一些情況下，第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些情況下，第一中間劑量的兩個部分相隔18至72小時被施用給個體。在一些情況下，第一中間劑量的兩個部分相隔24至48小時被施用給個體。在一些情況下，第二中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些情況下，第二中間劑量的兩個部分相隔18至72小時被施用給個體。在一些情況下，第二中間劑量的兩個部分相隔24至48小時被施用給個體。在完整劑量分成兩個部分的情況下，完整劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在一些情況下，完整劑量的兩個部分相隔18至72小時被施用給個體。在一些情況下，完整劑量的兩個部分相隔24至48小時被施用給個體。在這些具體例的任一者中，無論施用兩個部分之間的小時數為多少(例如18小時)，兩個部分在不同日曆天被施用。
在各種給藥方案的任一者中，個體正在進行治療的B細胞惡性腫瘤可能是B細胞非霍奇金淋巴瘤。在一些情況下，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。在不同具體例中，個體是經診斷患有特定B細胞惡性腫瘤的成人(18歲或以上)。
在給藥方案的不同具體例中，雙特異性抗體的完整劑量為40 mg至320 mg，或80 mg至320 mg。在給藥方案的不同具體例中，雙特異性抗體的維持劑量為80 mg至320 mg，或160 mg至320 mg。雙特異性抗體的完整劑量及/或維持劑量可根據待治療之特定類型B細胞惡性腫瘤而改變。例如，當癌症是濾泡性淋巴瘤(例如第1-3a級)時，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg。在另一個實例中，當癌症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(例如個體先前CAR-T治療失敗的DLBCL)時，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg，或者完整劑量為320 mg而維持劑量為320 mg。在另一個實例中，當癌症是套膜細胞淋巴瘤(例如其中個體先前布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑治療失敗的MCL)時，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。在另一個實例中，當癌症是邊緣區淋巴瘤時，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg。在另一個實例中，當癌症是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤以外的非霍奇金淋巴瘤時，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。在另一個實例中，當癌症是侵襲性淋巴瘤時，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
儘管預期個體將在連續週內依照給藥方案接受本文討論的劑量，即第1週後第2週，第2週後第3週等，以日曆週為單位，但在一些情況下，可能會延遲施用一劑，以至於下一週不會緊接在前一個日曆週之後。例如，給藥方案第1週可能對應於第1個日曆週，而給藥方案第2週可對應於第3個日曆週或第4個日曆週。
在不同具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前12至24小時；施用第一中間劑量的第一部分前12至24小時；以及施用第二中間劑量的第一部分之前12至24小時，向個體施用一劑類固醇。在初始劑量的第一劑量部分和初始劑量的第二劑量部分未在連續日(即連續日曆日)被施用給個體的那些情況下，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體的初始劑量的第二劑量部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。同樣地，如果第一中間劑量的第一部分和第一中間劑量的第二部分未在連續日內被施用給個體，及/或第二中間劑量的第一部分和第二中間劑量的第二部分未在連續日向個體施用，則給藥方案進一步包含分別在施用雙特異性抗體的第一中間劑量的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇，及/或在施用雙特異性抗體的第一中間劑量的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
在給藥方案的一些具體例中，個體患有復發性或難治性疾病。在給藥方案的一些具體例中，個體在任一線先前治療對抗CD20抗體是難治的。
在給藥方案的一些具體例中，個體之前未經治療，即之前未經任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療。
在給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤。在給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在給藥方案的一些具體例中，個體是年齡≥18歲的人類。
在上面討論的給藥方案的不同具體例中，雙特異性抗體被靜脈內施用給個體。
在給藥方案的其他具體例中，雙特異性抗體被皮下(SC)施用給個體。
例示性SC給藥方案包含：在給藥方案第1週期間向個體施用初始劑量為1 mg或2 mg 的雙特異性抗體；在給藥方案第2週期間向個體施用第一中間劑量為10 mg或26 mg的雙特異性抗體；在給藥方案第3週期間向個體施用第二中間劑量為50 mg或100 mg的雙特異性抗體；以及在給藥方案第4週期間和隨後的一週期間向個體施用完整劑量的雙特異性抗體，其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在SC給藥方案的一些具體例中，初始劑量為2 mg。在SC給藥方案的一些具體例中，第一中間劑量為26 mg。在SC給藥方案的一些具體例中，第二中間劑量為100 mg。在SC給藥方案的一些具體例中，完整劑量為200 mg、400 mg或600 mg。在一些情況下，完整劑量為400 mg。在一些情況下，完整劑量為600 mg。
在SC給藥方案的一些具體例中，每三週一次向個體施用完整劑量。在SC給藥方案的一些具體例中，每週向個體施用完整劑量。在SC給藥方案的一些情況下，每週向個體施用完整劑量，持續三週，然後每三週一次向個體施用完整劑量。
在SC給藥方案的一些具體例中，個體患有復發性或難治性疾病。在SC給藥方案的一些具體例中，個體在任一線先前治療對抗CD20抗體是難治的。
在SC給藥方案的一些具體例中，個體先前未經治療，即先前未經任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療。
在SC給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤。在SC給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在SC給藥方案的一些具體例中，個體是年齡≥18歲的人類。
在一些具體例中，給藥方案意欲向兒科個體(例如少於18歲)施用雙特異性抗體。
例示性的兒科給藥方案包含：向個體施用初始劑量的雙特異性抗體，其中初始劑量分成雙特異性抗體的第一劑量部分和雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週期間的兩天內被施用給個體；向個體施用第一中間劑量的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週期間的兩天內施用；向個體施用第二中間劑量的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週期間的兩天內施用；在給藥方案第4至12週期間每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體，其中初始劑量、第一中間劑量、第二中間劑量、完整劑量和維持劑量取決於個體的體重：(i)如果個體的體重為40 kg至小於165 kg，則初始劑量為0.7 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.2 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.5 mg，第一中間劑量為4 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含2 mg，第二中間劑量為20 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含10 mg，完整劑量為160 mg，而維持劑量為320 mg；(ii)如果個體的體重為20 kg至小於40 kg，則初始劑量為0.4 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.3 mg，第一中間劑量為2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含1 mg，第二中間劑量為12 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含6 mg，完整劑量為90 mg，而維持劑量為150 mg；(iii)如果個體的體重為10 kg至小於20 kg，則初始劑量為0.3 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.2 mg，第一中間劑量為1.6 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.8 mg，第二中間劑量為8 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含4 mg，完整劑量為60 mg，而維持劑量為100 mg；或(iv)如果個體的體重為6 kg至小於10 kg，則初始劑量為0.24 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.07 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.17 mg，第一中間劑量為1.2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.6 mg，第二中間劑量為6 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含3 mg，完整劑量為45 mg，而維持劑量為75 mg；且其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在兒科給藥方案的一些具體例中，在給藥方案第4至12週期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。在兒科給藥方案的一些具體例中，從給藥方案第14週開始維持劑量每兩週被施用給個體。
在兒科給藥方案的一些具體例中，在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。在兒科給藥方案的一些具體例中，第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。在兒科給藥方案的一些具體例中，第二中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
在兒科給藥方案的一些具體例中，兩天是連續日。在兒科給藥方案的一些具體例中，兩天相隔不超過三天。
在兒科給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤。在兒科給藥方案的一些具體例中，B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。
在兒科給藥方案的不同具體例的任一者中，雙特異性抗體可被靜脈內施用。
在不同具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前1至3小時；施用初始劑量的第二劑量部分之前1至3小時；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個部分之前1至3小時，向個體施用一劑類固醇，以及在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；在施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑抗組織胺，並且視情況在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；在施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑乙醯胺酚。
在不同具體例中，給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第二劑量部分結束後20至28小時；施用第一中間劑量的第二部分結束後20至28小時；以及施用第二中間劑量的第二部分結束後20至28小時，向個體施用一劑類固醇。
在當向個體施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量並且於第4週期間以單次劑量向個體施用完整劑量時，個體並未經歷第3級或更高級別CRS事件的不同具體例中，給藥方案進一步包含：在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前1至3小時向個體施用一劑類固醇；在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺，以及在給藥方案第4週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。此外，在一些具體例中，給藥方案進一步包含在給藥方案第4週期間施用完整劑量結束後20至28小時，向個體施用一劑類固醇。
在當向個體施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量並且於第4週期間向個體施用完整劑量分成兩個相同部分(第一與第二部分)的雙特異性抗體時，個體並未經歷第3級或更高級別CRS事件的那些具體例中，給藥方案進一步包含：在施用完整劑量的第一部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇；在施用完整劑量的第一部分之前1至3小時向個體施用一劑類固醇；以及在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺，並且視情況在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。
在完整劑量的第一部分和完整劑量的第二部分未在連續日被施用給個體的那些情況下，給藥方案進一步包含在施用完整劑量雙特異性抗體的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
此外，在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時個體經歷第3級或更高級別CRS事件的那些情況下，給藥方案進一步包含：在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前1至3小時對個體施用一劑類固醇；以及在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺，並且視情況在給藥方案第5週期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。此外，在一些具體例中，給藥方案進一步包含在給藥方案第5週期間施用完整劑量結束之後20至28小時向個體施用一劑類固醇。
在不同具體例中，施用一劑類固醇、施用一劑抗組織胺或施用一劑乙醯胺酚包含指導個體分別攝入該劑類固醇、該劑抗組織胺或該劑乙醯胺酚。在一些情況下，個體可能會自行口服類固醇、抗組織胺或乙醯胺酚，因此施用行為僅僅是自行施用用藥的指令。在其他情況下，施用一劑類固醇或施用一劑抗組織胺包括靜脈內施用該劑類固醇或該劑抗組織胺。在一些情況下，類固醇或抗組織胺可由醫生施用，例如靜脈內或藉由注射。
在不同具體例中，類固醇是地塞米松，且在一些情況下劑量為20 mg。在其他具體例中，類固醇是另一種等效的類固醇。
在不同具體例中，抗組織胺是苯海拉明，且劑量為25 mg。在其他具體例中，抗組織胺是另一種等效的抗組織胺。
在不同具體例中，乙醯胺酚的劑量為650 mg。在一些情況下，如果例如個體在施用雙特異性抗體劑量之前4小時內接受或服用乙醯胺酚，或者如果個體對乙醯胺酚過敏，則可能不將乙醯胺酚作為給藥方案的一部分來施用。
在不同具體例中，給藥方案進一步包含施用抗IL6治療(例如，抗IL6受體抗體，諸如沙利姆單抗或托珠單抗)。
個體在作為單次劑量的雙特異性抗體的第一完整劑量後(即在給藥方案第4週或第5週)未經歷任何級別IRR或CRS的那些情況下，則接下來連同完整劑量的類固醇(如地塞米松)劑量可減少至10 mg。同樣地，如果個體在完整劑量和劑量減少的類固醇(例如10 mg地塞米松)後沒有經歷任何級別的IRR或CRS，則可以在沒有前置用藥的情況下施用後續劑量的雙特異性抗體。
在上文討論的給藥方案的具體例的任一者中，雙特異性抗體可以如本文或下文所討論。 雙特異性抗體
在本發明的不同具體例中，雙特異性抗體包含分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的A1-HCDR1、A1-HCDR2和A1-HCDR3；分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的A2-HCDR1、A2-HCDR2和A2-HCDR3；以及分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些具體例中，第一抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：4的胺基酸序列具有至少90%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少90%同一性的LCVR，而第二抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：5的胺基酸序列具有至少90%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少90%同一性的LCVR。在一些具體例中，第一抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：4的胺基酸序列具有至少95%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少95%同一性的LCVR，而第二抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：5的胺基酸序列具有至少95%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少95%同一性的LCVR。在一些具體例中，第一抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：4的胺基酸序列具有至少99%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少99%同一性的LCVR，而第二抗原結合結構域包含與SEQ ID NO：5的胺基酸序列具有至少99%同一性的HCVR以及與SEQ ID NO：6的胺基酸序列具有至少99%同一性的LCVR。
在不同具體例中，第一抗原結合結構域包含包含有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的HCVR以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR，而第二抗原結合結構域包含包含有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的HCVR以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR。
本發明亦包括包含有第一C H3結構域與第二Ig C H3結構域的雙特異性抗體，其中第一Ig C H3域與第二Ig C H3域因為至少一個胺基酸而彼此不同，且其中與缺少該胺基酸差異的雙特異性抗體相比，該至少一個胺基酸差異會減少該雙特異性抗體與蛋白質A的結合。在一個具體例中，該第一Ig C H3結構域結合蛋白質A而該第二Ig C H3結構域含有一個會減低或消除蛋白質A結合的突變，諸如H95R修飾(按照IMGT外顯子編號；按照EU編號為H435R)。該第二C H3可進一步包含Y96F修飾(按照IMGT；按照EU為Y436F)。參見例如美國專利第8,586,713號。可以在第二C H3中發現到的更多修飾包括：在IgG1抗體的情況下，D16E、L18M、N44S、K52N、V57M以及V82I (按照IMGT；按照EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M以及V422I)；在IgG2抗體的情況下，N44S、K52N以及V82I (IMGT；按照EU為N384S、K392N以及V422I)；以及在IgG4抗體的情況下，Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q以及V82I (按照IMGT；按照EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q以及V422I)。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含分別附接至第一抗原結合結構域和第二抗原結合結構域的各者的HCVR的人類IgG重鏈恆定區。在一些情況下，重鏈恆定區是同功型IgGl。在一些情況下，重鏈恆定區是同功型IgG4。在一些具體例中，附接到第一抗原結合結構域的HCVR的重鏈恆定區或附接到第二抗原結合結構域的HCVR的重鏈恆定區(但不是兩者同時)含有減少蛋白質A結合的胺基酸修飾(相對於不帶有該胺基酸修飾的相同同功型重鏈)。在一些情況下，修飾包含同功型IgGl或IgG4的重鏈中的H435R取代(EU編號)。在一些情況下，修飾包含同功型IgGl或IgG4的重鏈中的H435R取代和Y436F取代(EU編號)。
在某些具體例中，Fc結構域可能是嵌合的，結合衍生自超過一種免疫球蛋白同功型的Fc序列。例如，嵌合Fc結構域可以包含部分或全部衍生自人類IgGl C H2區、人類IgG2 C H2區或人類IgG4 C H2區的C H2序列，以及部分或全部衍生自人類IgGl、人類IgG2或人類IgG4的C H3序列。嵌合Fc結構域還可以包含嵌合鉸鏈區。例如，嵌合鉸鏈可包含衍生自人類IgGl、人類IgG2或人類IgG4鉸鏈區的「上鉸鏈」序列，結合以衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4鉸鏈區的「下鉸鏈」序列。可納入在本文所述的任一抗原結合分子中的嵌合Fc結構域的具體實例包括(從N端到C端)：[IgG4 C H1] - [IgG4上鉸鏈] - [IgG2下鉸鏈] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]。可納入本文所述的任一抗原結合分子中的嵌合Fc結構域的另一個實例包括(從N端到C端)：[IgG1 C H1] - [IgG1上鉸鏈] - [IgG2下鉸鏈] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]。可納入在本發明的任一抗原結合分子中的嵌合Fc結構域的這些和其他實例描述於2014年8月28日公開的美國公開案2014/0243504中，其以全文引用的方式併入本文。具有這些通用結構排列的嵌合Fc結構域及其變體可以具有改變的Fc受體結合，其復又影響Fc效應子功能。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含嵌合鉸鏈。例如，在一個具體例中，嵌合鉸鏈包含衍生自人類IgGl鉸鏈區或人類IgG4鉸鏈區的第一胺基酸序列或「上鉸鏈」序列，以及衍生自人類IgG2鉸鏈區的第二胺基酸序列或「下鉸鏈」序列。在某些具體例中，第一或「上鉸鏈」序列包含根據EU編號從位置216到227的胺基酸殘基。在一些具體例中，第二或「下鉸鏈」序列包含根據EU編號從位置228到236的胺基酸殘基。在抗體重鏈恆定區是同功型IgG4的一些情況下，嵌合鉸鏈包含來自人類IgG4的上鉸鏈序列(根據EU編號的位置216至227)和來自人類IgG2的下鉸鏈序列(根據EU編號的位置228至236)。在抗體重鏈恆定區是同功型IgGl的一些情況下，嵌合鉸鏈包含來自人類IgGl的上鉸鏈序列(根據EU編號的位置216至227)和來自人類IgG2的下鉸鏈序列(根據EU編號的位置228至236)。在其中重鏈恆定區是同功型IgG1並且抗體包含嵌合鉸鏈的一些具體例中，IgG1重鏈恆定區的CH2結構域是同功型IgG4。除非另有說明，否則提及IgG1或IgG4重鏈恆定區包括包含有嵌合鉸鏈(例如分別為IgG1或IgG4上鉸鏈序列和IgG2下鉸鏈序列)的重鏈恆定區。例如，提及IgGl重鏈恆定區包括包含有IgG2下鉸鏈序列的IgGl重鏈恆定區，而提及IgG4重鏈恆定區包括包含有IgG2下鉸鏈序列的IgG4重鏈恆定區。
在一些具體例中，雙特異性抗體包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：16、17、18和19。在一些具體例中，雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：16的胺基酸序列的重鏈恆定區，以及包含有SEQ ID NO：17的胺基酸序列的重鏈恆定區。在一些具體例中，雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：18的胺基酸序列的重鏈恆定區以及包含有SEQ ID NO：19的胺基酸序列的重鏈恆定區。
在不同具體例中，雙特異性抗體包含含有第一抗原結合結構域的HCVR的第一重鏈，以及含有第二抗原結合結構域的HCVR的第二重鏈，其中第一重鏈包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列的殘基1-452，而第二重鏈包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列的殘基1-448。在一些具體例中，抗體進一步包含含有第一和第二抗原結合結構域之LCVR的共有輕鏈，其中共有輕鏈包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列。
在上文或本文討論的任何醫藥組成物的不同具體例中，抗體包含含有第一抗原結合結構域的HCVR的第一重鏈，以及含有第二抗原結合結構域的HCVR的第二重鏈，其中第一重鏈包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列，而第二重鏈包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列。在一些具體例，抗體進一步包含含有第一抗原結合結構域與第二抗原結合結構域的LCVR的共同輕鏈，其中共同輕鏈包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列。
第一抗原結合結構域和第二抗原結合結構域可能直接或間接彼此連接而形成本發明的雙特異性抗體。或者，第一抗原結合結構域和第二抗原結合結構域可各自連接至不同的多聚化結構域。一個多聚化結構域與另一個多聚化結構域的締合促進了兩個抗原結合結構域之間的締合，從而形成雙特異性抗原結合分子。「多聚化結構域」是能夠與具有相同或相似結構或構成的第二多聚化結構域締合的任何大分子、蛋白質、多肽、肽或胺基酸。例如，多聚化結構域可能是包含免疫球蛋白C H3結構域的多肽。多聚化組分的非限制性實例是免疫球蛋白的Fc部分(包含C H2-C H3結構域)，例如選自同功型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的IgG的Fc結構域，以及每個同功型群組中的任何同種異型。
本發明的雙特異性抗體通常將包含兩個多聚化結構域，例如兩個Fc結構域，其各自單獨是不同抗體重鏈的一部分。第一和第二多聚化結構域可能是相同的IgG同功型，諸如例如IgG1/IgG1、IgG2/IgG2、IgG4/IgG4。或者，第一和第二多聚化結構域可能是不同的IgG同功型，諸如IgG1/IgG2、IgG1/IgG4、IgG2/IgG4等。
在某些具體例中，多聚化結構域是Fc片段或長度為1至約200個胺基酸且含有至少一個半胱胺酸殘基的胺基酸序列。在其他具體例中，多聚化結構域是半胱胺酸殘基，或短的含半胱胺酸肽。其他多聚化結構域包括包含白胺酸拉鏈、螺旋-環模體或纏繞線圈模體或由其組成的肽或多肽。 結合性質
在抗體(例如雙特異性抗體)與例如預定抗原(諸如細胞表面蛋白或其片段)結合的上下文中，術語「結合」通常是指最少兩個實體或分子結構之間的交互作用或締合，諸如抗體-抗原交互作用。
例如，當藉由例如表面電漿共振(SPR)技術，在BIAcore 3000儀器中使用抗原(作為配位體)和抗體、Ig、抗體結合片段或含Fc的蛋白質作為分析物(或抗配位體)進行測定時，結合親和力通常對應於約10 -7M或更小，諸如約10 -8M或更小，諸如約10 -9M或更小的K D值。也常規使用基於細胞的結合策略，諸如螢光活化細胞分選(FACS)結合分析，且FACS數據與其他方法(諸如放射性配位體競爭結合與SPR)相關聯(Benedict, CA, J Immunol Methods. 1997, 201(2):223-31；Geuijen, CA, et al. J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77)。
因此，本發明的抗體或抗原結合蛋白結合至預定抗原或細胞表面分子(受體)的親和力對應於K D值，該K D值比其對非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)的結合親和力低至少十倍。根據本發明，對應於非特異性抗原等於或小於十倍的K D值的抗體的親和力可以被認為是不可偵測的結合，但是這樣的抗體可以與用於產生本發明的雙特異性抗體的第二抗原結合臂配對。
術語「K D」 (M)是指特定抗體-抗原交互作用的解離平衡常數，或抗體或抗體結合片段與抗原結合的解離平衡常數。K D與結合親和力之間存在反向關係，因此K D值越小，親和力越高(即越強)。因此，術語「親和力越高」或「親和力越強」與形成交互作用的能力較高有關，因此K D值較小，而相反術語「親和力越低」或「親和力越弱」與形成交互作用的能力較低有關，因此K D值較大。在一些情況下，相較於特定分子(例如抗體)與另一個交互作用配偶體分子(例如抗原Y)的結合親和力，該分子(例如抗體)與其相互作用配偶體分子(例如抗原X)的結合親和力(或K D)越高可以表示為藉由將較大的K D值(較低或較弱的親和力)除以較小的K D(較高或較強的親和力)來決定的結合比率，例如表示為大5倍或10倍的結合親和力，視情況而定。
術語「k d」(秒-1或1/秒)是指特定抗體-抗原交互作用的解離速率常數，或抗體或抗體結合片段的解離速率常數。該值也稱為k off值。
術語「k a」(M-1×sec-1或1/M)是指特定抗體-抗原交互作用的締合速率常數，或抗體或抗體結合片段的締合速率常數。
術語「K A」(M-1或1/M)是指特定抗體-抗原交互作用的締合平衡常數，或抗體或抗體結合片段的締合平衡常數。藉由將k a除以k d獲得締合平衡常數。
術語「EC50」或「EC 50」是指半最大有效濃度，其包括在特定暴露時間後誘導基線和最大值之間一半的反應的抗體濃度。EC 50基本上代表觀察到其最大效應的50%時的抗體濃度。在某些具體例中，EC 50值相當於本發明抗體與表現例如CD3或腫瘤相關抗原(例如CD20)的細胞的半最大結合的濃度，如藉由例如FACS結合分析所測定的。因此，隨著EC 50或半最大有效濃度值增加，觀察到結合減少或變弱。
在一個具體例中，結合降低可以定義為能夠結合半最大量目標細胞的EC 50抗體濃度增加。
在另一個具體例中，EC 50值表示藉由T細胞細胞毒性活性，引起目標細胞的半最大消耗的本發明抗體濃度。因此，觀察到細胞毒性活性(例如T細胞媒介的腫瘤細胞殺傷)隨著EC 50或半最大有效濃度值降低而增加。 序列變體
相較於單獨抗原結合結構域衍生而來的對應生殖系序列，本發明的抗體(例如雙特異性抗體)可能在重鏈及輕鏈可變結構域之框架及/或CDR區中含有一或多個胺基酸取代、插入及/或刪除。此等突變可透過將本文所揭示之胺基酸序列與可得自例如公開抗體序列資料庫的生殖系序列相比對而輕易確認。本發明的抗原結合分子可能包含衍生自本文揭示之例示性胺基酸序列的抗原結合結構域，其中一或多個框架及/或CDR區中的一或多個胺基酸突變成抗體衍生而來之生殖系序列的對應殘基，或突變成另一個人類生殖系序列的對應殘基，或突變成對應生殖系殘基的保守胺基酸取代(此等序列改變在本文中全意指為「生殖系突變」)。習於技藝者從本文揭示的重鏈與輕鏈可變區序列開始，可輕易製造出許多含有一或多個單獨生殖系突變或其組合的抗體或抗原結合片段。在某些具體例中，V H及/或V L結構域中的所有框架及/或CDR殘基突變回復成抗原結合結構域衍生而來之原有生殖系序列中發現的殘基。在其他具體例中，僅有某些殘基突變回復成原有生殖系序列，例如僅有在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中所發現的突變殘基，或僅有在CDR1、CDR2或CDR3中所發現的突變殘基。在其他具體例中，框架及/或CDR殘基中的一或多者突變成不同生殖系序列(亦即不同於抗原結合結構域原先衍生而來之生殖系序列的生殖系序列)的對應殘基。此外，抗原結合結構域可含有框架及/或CDR區中之兩個或更多個生殖系突變的任何組合，例如其中某些單獨殘基突變成特定生殖系序列的對應殘基，而不同於原有生殖系序列的某些其他殘基維持不變或突變成不同生殖系序列的對應殘基。在得到後，含有一或多個生殖系突變的抗原結合結構域可針對一或多種期望特性(諸如結合特異性增進、結合親和力增加、拮抗或促效生物性質增進或提高(視情況而定)、免疫原性降低等)來進行簡易測試。以此一般方式所得到之包含一或多個抗原結合結構域的雙特異性抗原結合分子含括在本發明中。
本發明還包括包含本文揭示的具有一個或多個保守取代的任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列的變體的抗體。例如，本發明包括具有HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列的抗體，相對於本文所示HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，其具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。 pH 依賴性結合
本發明包括具有pH依賴性結合特徵的抗體(例如，雙特異性抗體)。例如，與中性pH相比，本發明抗體在酸性pH下與例如腫瘤抗原(諸如CD20)可表現出結合降低。或者，與中性pH相比，本發明抗體在酸性pH下與例如腫瘤抗原(諸如CD20)可表現出結合升高。用詞「酸性pH」包括小於約6.2的pH值，例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低。用詞「中性pH」表示約7.0至約7.4的pH。用詞「中性pH」包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情況下，「與中性pH相比，在酸性pH下結合降低」表示為抗體在酸性pH下結合其抗原的K D值與抗體在中性pH下結合其抗原的K D值得比率(反之亦然)。例如，出於本發明的目的，如果抗體或其抗原結合片段表現出約3.0或更大的酸性/中性K D比率，則抗體或其抗原結合片段被視為「相較於中性pH，在酸性pH下對例如CD20的結合降低」。在某些例示性具體例中，本發明抗體或抗原結合片段的酸性/中性K D比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更高。
具有pH依賴性結合特徵的抗體可以例如節由篩選與中性pH相比在酸性pH下與特定抗原的結合降低(或增強)的抗體群體來獲得。此外，在胺基酸層次上對抗原結合結構域進行修飾可能會產生具有pH依賴性特徵的抗體。例如，藉由用組胺酸殘基取代抗原結合結構域(例如CDR內)的一或多個胺基酸，可以獲得在酸性pH下相對於中性pH對抗原結合降低的抗體。 Fc 變體
根據本發明的某些具體例，提供抗體以及雙特異性抗原結合分子，其包含含有一或多個突變的Fc域，該一或多個突變提高或減少抗體結合至FcRn受體，例如在與中性pH相比更酸的pH下。舉例而言，本發明包括抗體，其在Fc結構域的C H2或C H3區中含有突變，其中該(等)突變在酸性環境(例如在胞內體中，pH範圍為約5.5至約6.0)中增加Fc結構域對FcRn的親和力。當被施用給動物時，此等突變可使得抗體的血清半衰期增加。此等Fc修飾的非限制性實例包括，例如在下列位置處的修飾：250 (例如，E或Q)；250與428 (例如，L或F)；252 (例如，L/Y/F/W或T)、254 (例如，S或T)，及256 (例如，S/R/Q/E/D或T)；或在位置428及/或433處的修飾(例如，H/L/R/S/P/Q或K)及/或434的修飾(例如H/F或Y)；或在位置250及/或428處的修飾；或在位置307或308處的修飾(例如，308F、V308F)，以及434。在一個具體例中，修飾包含428L (例如M428L)以及434S (例如N434S)修飾；428L、259I (例如V259I)，以及308F (例如V308F)修飾；433K (例如H433K)以及434 (例如434Y)修飾；252、254，以及256 (例如252Y、254T，及256E)修飾；250Q及428L修飾(例如T250Q及M428L)；與307及/或308修飾(例如308F或308P)。
舉例而言，本發明包括含有一個Fc結構域的抗體以及雙特異性抗原結合分子，該Fc結構域包含一或多對或成群選自由以下組成之群的突變：250Q與248L (例如，T250Q與M248L)；252Y、254T與256E (例如，M252Y、S254T與T256E)；428L與434S (例如，M428L與N434S)；以及433K與434F (例如，H433K與N434F)。前述Fc結構域突變以及本文揭示抗體可變結構域內其他突變的所有可能組合為本發明範疇內所能預期。 製備抗體
可以藉由技藝中已知的任何抗體生成技術製備對特定抗原具有特異性的抗原結合結構域。一旦獲得，對兩種不同抗原(例如CD3和CD20)具特異性的兩個不同抗原結合結構域可以相對於彼此適當排列以使用常規方法產生本發明雙特異性抗體。在某些具體例中，本發明雙特異性抗體的一或多個單獨組分(例如重鏈和輕鏈)衍生自嵌合抗體、人源化抗體或完全人抗體。製備此類抗體的方法是技藝中眾所週知的。例如，可以使用VELOCIMMUNE TM技術製備本發明雙特異性抗體的一或多條重鏈及/或輕鏈。使用VELOCIMMUNE TM技術(或任何其他人類抗體生成技術)，針對特定抗原(例如CD3或CD20)的高親和力嵌合抗體最初被分離，具有人類可變區和小鼠恆定區。對抗體進行特徵鑑定並挑選所需的特徵，包括親和力、選擇性、表位等。將小鼠恆定區替換為所需的人類恆定區，生成可被併入本發明雙特異性抗原結合分子的完全人類重鏈及/或輕鏈。
基因工程動物可用於製造人類雙特異性抗原結合分子。例如，可以使用不能重排和表現內源性小鼠免疫球蛋白輕鏈可變序列的基因修飾小鼠，其中小鼠僅表現一或兩個由在內源性小鼠κ基因座可操作連接至小鼠κ恆定基因的人類免疫球蛋白序列編碼的人類輕鏈可變結構域。此類基因修飾的小鼠可用於產生包含兩條不同重鏈的完全人類雙特異性抗體，該等重鏈與相同輕鏈締合，該等輕鏈包含衍生自兩個不同人類輕鏈可變區基因區段之一的可變結構域。(參見例如US 2011/0195454)。完全人類是指抗體或其抗原結合片段或免疫球蛋白結構域，其在抗體或其抗原結合片段或免疫球蛋白結構域的每條多肽的全長上包含由衍生自人類序列的DNA所編碼的胺基酸序列。在一些情況下，完整的人類序列衍生自人類內源性蛋白質。在其他情況下，完全人類蛋白或蛋白序列包含嵌合序列，其中每個組分序列均衍生自人類序列。儘管不受任何一種理論所囿限，嵌合蛋白或嵌合序列通常被設計成盡可能減少在組分序列的連接處產生免疫原性表位，例如與任何野生型人類免疫球蛋白區或結構域相比。 生物等效物
本發明含括帶有那些由本文揭示之例示性抗體變化而來，但仍保有結合相同抗原(等)能力之胺基酸序列的抗原結合分子。當與親本序列相比較，此等變體分子可能包含一或多個胺基酸添加、刪除或取代，但仍展現出與所述抗體(例如雙特異性抗體)基本上相當的生物活性。
本發明包括與本文所示例示性抗體中的任一者生物等效的抗原結合分子。若兩個抗原-結合蛋白或抗體是醫藥等效物或醫藥學代用品，當它們以相同莫耳劑量在類似實驗條件下施用時的吸收速率與程度未顯示出顯著差異(不論是單次劑量或多次劑量)，則它們被視為生物等效的。若一些抗原結合蛋白在它們的吸收程度上相當但在它們的吸收速率上不同，則它們將會被視為等效物或醫藥學代用品但還不被視為生物等效，因為這些在吸收速率上的差異是有目的並且會在歸類時被反映，對於在例如長期使用上維持有效生體藥物濃度來說不是必要的，並且就所研究的特定藥物產品來說被視為在醫學上沒有差異。
在一個具體例中，若兩個抗原-結合蛋白就其安全性、純度或效力而言在臨床上並無有意義的差異，它們是生物等效的。
在一個具體例中，若患者在參考產品與生物產品之間可以改變一或多次而沒有預期提高不良反應的風險(包括與連續治療但沒有這樣改變的情況下相比，在免疫原性上的臨床顯著變化，或減低有效性)時，則兩個抗原-結合蛋白是生物等效的。
在一個具體例中，若兩個抗原-結合蛋白就條件或使用條件來說均是按照共同的機制或作用機制發揮作用達致此等機制已知的程度，則它們是生物等效的。
生物等效性可以藉由活體內及/或活體外方法證實。生物等效性測量法包括，例如(a)在人類或其他哺乳動物體內的活體內測試，其中隨著時間測量抗體或其代謝物在血液、血漿、血清或其他生物液中的濃度；(b)已使用人類活體內生物可利用性數據校正並且可合理預測用於人類的活體外測試；(c)在人類或其他哺乳動物體內的活體內測試，其中隨著時間測量抗體(或其目標)之適當急性藥理學效用；以及(d)在已建立抗原-結合蛋白的安全性、療效或生物可利用性或生物等效性的經充分控制臨床試驗中。
本文所示例示性抗體(例如雙特異性抗體)的生物等效變體可以藉由例如，製造各種殘基或序列取代，或刪除不是生物活性所必需的末端或內部殘基或序列而建構。舉例而言，對於生物學活性來說不是必要的半胱胺酸殘基可以被刪除或取代成其他會在再復性之後防止不必要或不正確分子內雙硫鍵形成的胺基酸。在其他上下文中，生物等效抗原-結合蛋白可包括本文所示的例示性抗體變體及雙特異性抗原結合分子，其含有會修飾分子之醣基化特徵的胺基酸變化，例如消除或移除醣基化的突變。 治療性調配物以及遞送
本發明提供包含本發明抗體(例如雙特異性抗體)的醫藥組成物。本發明的例示性雙特異性抗體的特定醫藥組成物提供於例如WO 2021/119135中。
各種遞送系統是已知的並且可用以施用本發明的醫藥組成物，例如囊封在脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒的重組細胞、受體媒介的胞吞作用(參見例如Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。引入方法包括，但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和經口路徑。組成物可以藉由任何方便的路徑施用，例如藉由輸注或推注，藉由通過上皮或黏膜皮膚內襯(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收，並且可能與其他生物活性劑一起施用。施用可以是全身性或局部的。在一些具體例中，本發明的治療性蛋白是經由靜脈內輸注或皮下注射來施用。
本發明的醫藥組成物可以用標準針頭和注射器皮下或靜脈內遞送。此外，就皮下遞送來說，筆型遞送裝置容易應用於遞送本發明的醫藥組成物。這樣的筆型遞送裝置可能是可重複使用的或拋棄式的。可重複使用的筆型遞送裝置通常採用含有醫藥組成物的可替換藥匣。一旦已施用藥匣內的所有醫藥組成物且藥匣空了，則空藥匣可以容易地被丟棄並替換成含有醫藥組成物的新藥匣。然後可以重新使用筆型遞送裝置。在拋棄式筆型遞送裝置中，沒有可替換的藥匣。相反，拋棄式筆型遞送裝置預先填充有容納在裝置內之儲器中的醫藥組成物。一旦儲器中的醫藥組成物排空，就丟棄整個裝置。
許多可重複使用的筆型以及自動注射遞送裝置在皮下遞送本發明之醫藥組成物方面有實用性。實例包括，但不限於AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK)、DISETRONIC™筆(Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆(Eli Lilly and Co., Indianapois, IN)、NOVOPEN™ I、II與III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、BD™筆(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)、OPTIPEN™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™以及OPTICLIK™ (sanofi-Avetis, Frankfurt, Germany)，僅舉幾個為例。在皮下投遞本發明之醫藥組成物方面有實用性的拋棄式筆型遞送裝置的實例包括，但不限於SOLOSTAR™筆(sanofi-Aventis)、FLEXPEN™ (Novo Nordisk)以及KWIKPEN™ (Eli Lilly)、SURECLICK TMAutoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLET TM(Haselmeier, Stuttgart, Germany)、EPIPEN (Dey, L.P.)以及HUMIRA TM筆(Abbott Labs, Abbott Park IL)，僅舉幾個為例。
可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可以藉由公知的方法製備。
本發明的醫藥組成物可被納入套組中，該套組包含含有雙特異性抗體的容器和帶有根據本文討論的任一或多種給藥方案施用雙特異性抗體的說明的標籤。在一些情況下，標籤還包括施用類固醇及/或抗組織胺以減輕CRS及/或IRR風險的說明。 抗原結合分子的治療用途
本發明包括的方法包含向有需要的個體施用治療有效量的本發明雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤。雙特異性抗體可包含在包含醫藥上可接受之載體或稀釋劑的組成物中。用詞「個體」或「有需要的個體」表示表現出一或多種癌症症狀或徵兆的人類或非人類動物(例如表現出腫瘤或患有下文提及的任一種癌症的個體)。
在一些具體例中，雙特異性抗CD3×抗CD20抗體可用於治療B細胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。在一些具體例中，癌症是濾泡性淋巴瘤。在一些具體例中，癌症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些具體例中，癌症是套膜細胞淋巴瘤。在一些具體例中，癌症是邊緣區淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常見的血液學惡性腫瘤。在一群異質的NHL中，85-90%是源自B細胞，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)和其他幾種B-NHL。抗CD20抗體組合以化療是治療B-NHL的照護標準；然而，儘管有初步反應，但許多患者會復發，通常在後來幾線的治療期中反應持續時間逐漸縮短且結果不佳。因此，在一些具體例中，抗原結合分子是結合至CD3+ T細胞和CD20+ B細胞的雙特異性抗CD3×抗CD20，經由T細胞媒介的細胞毒性靶向CD20+腫瘤細胞。在一些情況下，抗CD3×CD20雙特異性抗體用於治療先前用抗CD20單特異性抗體治療失敗的個體的B細胞癌(例如NHL)。
關於對CAR-T治療不到完全反應的患者，結果通常很差，並且沒有照護標準治療選項。因此，在一些情況下，本發明的抗CD3×CD20雙特異性抗體用於治療先前CAR-T治療失敗或對先前CAR-T治療(例如CD19 CAR-T治療)沒有反應的個體的B細胞癌(例如NHL，諸如DLBCL)。
在一個具體例中，奧尼妥單抗用於治療先前至少兩線全身性治療後有復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)的成年患者。
在一個具體例中，奧尼妥單抗用於治療被診斷患有濾泡性淋巴瘤或DLBCL的成年患者，這些患者之前未經任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療。
對於復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(R/R FL)來說，可以經由靜脈內(IV)輸注施用。治療包括第1週期的遞增給藥、第2-4週期的每週給藥，然後每2週維持給藥直至疾病進展，例如如下表1所示。
單一治療週期(用於FL)由21天組成。 第 1 週期：遞增-以4小時輸注施用奧尼妥單抗。奧尼妥單抗的建議起始劑量為第1天0.2 mg。如果耐受的話，則在第2天施用0.5 mg。如果耐受的話，則在第8天施用2 mg的劑量，並在第9天施用2 mg的劑量。如果耐受的話，在第15天施用10 mg的劑量並在第16天施用10 mg的劑量。如果耐受的話，則進行第2週期。 第 2-4 週期：每週 80 mg-在第2週期第1天以4小時輸注施用80 mg。如果耐受的話，所有後續劑量的輸注時間可減少至1小時。在第1天、第8天和第15天施用80 mg的劑量。 維持：每 2 週 160 mg-第4週期後，每兩週以1小時輸注施用劑量為160 mg的奧尼妥單抗。如果患者完全緩解持續9個月，則每4週施用160 mg的劑量，或每8週施用320 mg的劑量。
表1：用於治療R/R FL的建議奧尼妥單抗劑量以及時間表
治療週期的天數 IV奧尼妥單抗的劑量(mg) 施用說明
第1週期 (遞增) 第1天 0.2 以4小時輸注施用
第2天 a 0.5
第8天 2
第9天 b 2
第15天 10
第16天 c 10
第2-4 週期 第1天 80 在第2週期第1天以4小時輸注施用80 mg。如果耐受的話，所有後續劑量的輸注時間可減少至1小時。
第8天 80
第15天 80
維持 (每2週) 第4週期，第15天後2週開始 160 以1小時輸注施用。 如果患者完全緩解持續9個月，則每4週施用160 mg的劑量。
a     第2天的劑量可在第2、3或4天施用。 b     第9天的劑量可在第9、10或11天施用。 c     第16天的劑量可在第16、17或18天施用。
在一個具體例中，奧尼妥單抗用於治療至少先前兩次全身性治療後有復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的成年患者。
有關瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，可以經由靜脈內(IV)輸注施用。治療包括第1週期的遞增給藥、第2-4週期的每週給藥，然後每2週維持給藥直至疾病進展，例如如下表2所示。
單一治療週期(用於DLBCL)由21天組成。 第 1 週期：遞增-以4小時輸注施用奧尼妥單抗。奧尼妥單抗的建議起始劑量為第1天0.2 mg。如果耐受的話，則在第2天施用0.5 mg。如果耐受的話，則在第8天施用2 mg的劑量，並在第9天施用2 mg的劑量。如果耐受的話，在第15天施用10 mg的劑量並在第16天施用10 mg的劑量。如果耐受的話，則進行第2週期。 第 2-4 週期：每週 160 mg-在第2週期第1天以4小時輸注施用160 mg。如果耐受的話，所有後續劑量的輸注時間可減少至1小時。在第1天、第8天和第15天施用160 mg的劑量。 維持：每 2 週 320 mg-第4週期後，每兩週以1小時輸注施用劑量為320 mg的奧尼妥單抗。如果患者完全緩解持續9個月，則每4週施用320 mg的劑量。
表2：治療R/R DLBCL的建議奧尼妥單抗劑量以及時間表
治療週期的天數 IV奧尼妥單抗的劑量(mg) 施用說明
第1週期 (遞增) 第1天 0.2 以4小時輸注施用
第2天 a 0.5
第8天 2
第9天 b 2
第15天 10
第16天 c 10
第2-4週期 第1天 160 在第2週期第1天以4小時輸注施用80 mg。如果耐受的話，所有後續劑量的輸注時間可減少至1小時。
第8天 160
第15天 160
維持 (每2週) 週期4，第15天後2週開始 320 以1小時輸注施用。 如果患者完全緩解持續9個月，則每4週施用160 mg的劑量。
a     第2天的劑量可在第2、3或4天施用。 b     第9天的劑量可在第9、10或11天施用。 c     第16天的劑量可在第16、17或18天施用。
在上文或本文中提及的適應症中，如下表3A中詳述可能需要施用前置用藥來降低細胞激素釋放症候群(CRS)及/或輸注相關反應(IRR)的風險。表3B描述了CRS處理的具體選項。
表3A：前置用藥
治療週期的天數 前置用藥 相對於奧尼妥單抗輸注的施用
第1週期： 第1、2、8、9、15、16天 第2週期： 第1天 口服10 mg地塞米松或等效劑量的類固醇 輸注前12-24小時 如果第二次輸注不是連續日，重複。
20 mg地塞米松IV 輸注前1-3小時
抗組織胺(例如苯海拉明25 mg口服或IV) 輸注前30-60分鐘
乙醯胺酚650 mg口服 輸注前30-60分鐘
第1週期： 第3、10、17天 第2週期： 第2天 口服10 mg地塞米松或等效劑量的類固醇 輸注後24小時
週期2： 第8天 10 mg地塞米松IV 輸注前1-3小時
抗組織胺(例如苯海拉明25 mg口服或IV) 輸注前30-60分鐘
乙醯胺酚650 mg口服 輸注前30-60分鐘
表3B：CRS的分級和處理指南
CRS等級 皮質類固醇 托珠單抗 其他
第1級CRS 發熱≧38℃ 每24小時施用地塞米松10 mg靜脈注射(或等效皮質類固醇)直至消退 如果3天後沒有改善，考慮按第2級處理 中斷施用雙特異性抗體，並在症狀消失時恢復。
第2級CRS 發熱≥38℃ 需要藉由鼻插管低流量氧氣(≤6 L/min.)的缺氧，或對液體有反應的低血壓 每2-24小時施用地塞米松10 mg IV(或等效皮質類固醇) 如果沒有改善或快速進展，將地塞米松增加至每6-12小時10-20 mg IV(或等效皮質類固醇) 在1小時內靜脈內施用托珠單抗8 mg/kg(不超過 800 mg) 如果第一劑後，CRS的徵象和症狀沒有臨床改善，則根據需要每8小時重複托珠單抗 限制在一段24小時的期間內最多3劑，最多總共4劑 中斷施用雙特異性抗體，並在症狀消失時恢復。
第3級CRS 發熱≥38℃ 需要正壓通氣的缺氧及/或需要使用多種血管加壓劑的低血壓 每6-12小時施用地塞米松10-20 mg IV(或等效皮質類固醇) 依照第2級 中斷施用雙特異性抗體，並在症狀消失時恢復。
可以在第2週期，第8天之後繼續前置用藥，直到耐受劑量而不經歷IRR及/或CRS。對於＞65歲的患者或有共病的患者，建議更早使用抗IL6治療(例如托珠單抗)。 組合治療
本發明提供的方法包含施用包含本文所述的任何例示性抗體(例如雙特異性抗體)組合以一或多種額外治療劑的醫藥組成物。可以與本發明的抗原結合分子組合或組合施用的例示性額外治療劑包括，例如抗腫瘤劑(例如本文他處揭示的化療劑)。在某些具體例中，額外治療劑是包含放療或造血幹細胞移植的方案。在某些具體例中，額外治療劑可能是免疫調節劑。在某些具體例中，額外治療劑可能是單株抗體、抗體藥物結合物、結合至抗腫瘤劑的雙特異性抗體、免疫檢查點抑制劑(例如PD-1或CTLA-4或其組合)，或其組合。
額外治療活性組分可能就在本發明的抗原結合分子施用之前、同時或之後不久施用；(出於本發明之目的，此類施用方案被認為是抗原結合分子與額外治療活性組分「組合」的施用)。
本發明包括醫藥組成物，其中本發明的抗原結合分子與一或多種如本文他處所述之額外治療活性組分共同配製。 序列
本文引用的序列和對應SEQ ID NO的概述顯示於下表4中。包含SEQ ID NO：1-3的重鏈和共同輕鏈、SEQ ID NO：4-6的HCVR和LCVR，以及SEQ ID NO：7-15的CDR的抗CD3×抗CD20抗體，在本文中也稱為奧尼妥單抗。 表4：序列的概述
SEQ ID NO ： 說明
1 抗-CD20重鏈
2 抗-CD3重鏈
3 共同抗-CD20及抗-CD3輕鏈
4 抗-CD20 HCVR
5 抗-CD3 HCVR
6 共同抗-CD20及抗-CD3 LCVR
7 抗-CD20 HCDR1
8 抗-CD20 HCDR2
9 抗-CD20 HCDR3
10 抗-CD3 HCDR1
11 抗-CD3 HCDR2
12 抗-CD3 HCDR3
13 共同抗-CD20及抗-CD3 LCDR1
14 共同抗-CD20及抗-CD3 LCDR2
15 共同抗-CD20及抗-CD3 LCDR3
16 IgG4重鏈恆定區
17 帶有H435R/Y436F的IgG4重鏈恆定區
18 IgG1重鏈恆定區
19 帶有H435R/Y436F的IgG1重鏈恆定區
實例
提出下列實例俾以將如何製造與使用本發明方法和組成物之完整揭示內容以及說明提供給技藝中具有通常技術者，且不欲限制發明人就其發明所視之範疇。已盡力確保所用數字(例如數量、溫度等)的正確性，但可能產生某些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，而壓力為大氣壓或近乎大氣壓。 實例 1 ：抗 CD3× 抗 CD20 雙特異性抗體在 CD20+ B 細胞惡性腫瘤患者中的臨床評估
這是奧尼妥單抗(抗CD3×抗CD20)以IV輸注施用的開放標籤、多中心、劑量遞升研究。研究包括B-NHL和CLL分群的劑量遞升部分，以及針對CAR-T治療失敗後DLBCL、侵襲性淋巴瘤(不包括先前CAR-T治療)和濾泡性淋巴瘤第1-3a級的特定疾病擴展。
治療持續時間將包含12個一週一次(QW)劑量，然後是每兩週(Q2W)給藥，直至疾病進展的時間或其他規範定義的治療中斷原因(protocol-defined reason for treatment discontinuation)。此外，如果患者證實完全反應(CR)並且在初步確定CR後表現出持久反應持續至少9個月，則分配劑量的研究藥物施用頻率將從Q2W減少到每四週(Q4W)間隔。
患者將在治療第1週期間以0.7 mg的初始劑量接受奧尼妥單抗(以0.2 mg/0.5 mg的分次劑量施用)，隨後在治療第2週接受4 mg的中間劑量1(以2 mg/2 mg的分次劑量施用)，在治療第3週接受20 mg的中間劑量2(以10 mg/10 mg的分次劑量施用)，然後在治療第4週至第12週接受分配完整QW劑量，然後Q2W給藥。初始劑量(0.7 mg)和4 mg的中間劑量1與20 mg的中間劑量2總是在2天內以分次輸注來施用，最好是連續但相隔不超過3天，即使這些劑量被延遲超過治療第3週。僅當接受並耐受完整的初始劑量和完整的中間劑量1和2時，才會進行QW劑量的施用。如果患者在接受初始劑量和中間劑量後未經歷第3級CRS，則在治療第4週及以後，將以單次輸注施用QW劑量的奧尼妥單抗。但是，如果患者在初始劑量或中間劑量時經歷第3級CRS，則將在2天內以分次輸注施用首個奧尼妥單抗QW劑量。
在奧尼妥單抗輸注開始之前，以單次輸注的每個分次初始劑量、每個分次中間劑量、每個分次QW劑量(如果適用)以及QW劑量的第一次施用需要前置用藥；將如實例3中詳述的那樣施用前置用藥。如果在以單次輸注施用第一個QW劑量後並未經歷任何級別的IRR/CRS，研究人員可以在第5週劑量開始於後續施用奧尼妥單抗時逐漸減少地塞米松前置用藥，如實例3中詳述。提高托珠單抗使用的實施將取決於在任何時間觀察到的≧第3級CRS事件的發生率。
患者將在4週誘導期期間以指定劑量接受奧尼妥單抗QW，隨後接受額外的8個QW劑量，以及指定劑量的Q2W治療，直至疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。如果患者證實CR並且在初步確定CR後表現出持久反應持續至少9個月，則分配劑量的研究藥物施用頻率將從Q2W減少到Q4W間隔。在從Q2W切換到Q4W給藥之前，患者必須接受完整劑量的Q2W給藥持續至少3個先前劑量。
納入標準
患者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.    已記錄的CD20+ B細胞惡性腫瘤，對先前治療無反應的活動性疾病，對其沒有照護標準選項，並且用抗CD20抗體治療對其可能是合適的： ●         經NCI工作小組標準，2007確認的B-NHL ●         經慢性淋巴細胞性白血病國際研討會(IWCLL)工作小組標準，2008確認的CLL -     患有小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的患者將被招募到CLL組並遵循B-NHL評估 註：在招募前以照護標準進行CD20陰性淋巴結(NHL)活檢的患者仍有資格參加研究，前提是患者之前有CD20+疾病記錄並且之前在大約6個月內用利妥昔單抗或其他針對CD20的抗體治療進行治療。 2.    B-NHL患者先前必須用抗CD20抗體治療的治療。CLL患者先前不需要接受過抗CD20抗體治療的治療，前提是患者對BTK抑制劑或PI3K抑制劑失敗了，且治療醫師認為患者適合進入第1期試驗。難治定義為無反應(SD/PD)或在最後一次治療的≦6個月內復發。 ●     要納入FL第1-3a級擴增分群，患者必須接受過先前至少2線全身性治療，包括抗CD20抗體和烷化劑；根據研究人員的說法，患者需要接受來那度胺加利妥昔單抗組合治療失敗或不適合接受這種治療。 ●     在CAR-T治療失敗後要納入招募DLBCL患者的特定疾病擴增分群，患者必須已經從淋巴細胞清除治療和CAR-T輸注的毒性中恢復過來。沒有要求先前的CAR-T治療是研究招募前最新的一線療法。 ●     分配到侵襲性淋巴瘤擴增分群的侵襲性淋巴瘤患者必須已經接受過先前至少一線由抗CD20抗體組成的治療。先前接受過CAR-T治療的患者將不包括在此分群中。 ●     符合侵襲性淋巴瘤擴展分群條件的淋巴瘤患者包括以下基於WHO分類的亞型： -     DLBCL未另行規定(NOS) -     生發中心B細胞類型 -     活化的B細胞類型 (註：DLBCL包括新的DLBCL和由惰性淋巴瘤/CLL引起的轉化型DLBCL) -     原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤 -     富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤 -     Epstein-Barr二氏病毒(EBV)+DLBCL，NOS -     高惡性度B細胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2及/或BCL6重排 -     高惡性度B細胞淋巴瘤，NOS -     B細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於DLBCL和典型霍奇金淋巴瘤之間的特徵 -     濾泡性淋巴瘤，第3b級 3.    如果CT掃描不可行，所有患者(B細胞NHL和CLL)必須至少有一個二維可測量病灶最長直徑≥1.5 cm)經CT或MRI掃描記錄。 4.    CLL患者的白血球(WBC)必須≤200 x 109/L。自規範修正案16起，CLL患者的招募已結束。 5.    年齡≧18歲。 6.    美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≦1 7.    至少6個月的預期壽命 8.    足夠的骨髓功能，由以下記錄： a.   血小板計數≥75 × 10 9/L b.   Hb含量≥9 g/dL c.   ANC≥1 × 10 9/L 註：就研究人員的觀點來說，認為原因是由於潛在疾病引起的骨髓浸潤或脾臟隔離，則可以考慮招募細胞計數低於上述閾值的患者。 ●         侵犯骨髓或脾臟隔離的患者應滿足以下血液學參數： -     血小板計數≧25 × 109/L。為了滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前3天內未接受過血小板輸血治療。 -     血紅蛋白≧7.0 g/dL -     嗜中性球絕對計數(ANC) ≧ 0.5 × 109/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 9.    適當的器官功能，由以下記錄： ●     天冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT)≦2.5 X ULN ●     總膽紅素≦1.5 X ULN 註：吉爾伯特症候群患者無需滿足此要求，前提是他們的總膽紅素與基線相比沒有變化。 ●     依據Cockcroft-Gault計算的肌酐清除率≧50 mL/min 註：就研究人員的觀點，如果異常實驗室結果是因為潛在疾病，則可以考慮招募患者。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液或其他可靠方法)≧50 mL/min，則可考慮納入依據Cockcroft-Gault具有臨界肌酐清除率的患者。 10.  就研究人員的觀點，如果患者有可接近的病灶可以進行活檢而不會對患者造成重大風險，願意接受強制性腫瘤活檢預處理。 11.  願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序 12.  提供簽署的知情同意書或法律上可接受的代表
排除標準
符合以下任何標準的患者將被排除在研究之外： 1.    原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知或懷疑非原發性CNS NHL侵犯CNS 2.    CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如： ●     癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風(apoplexia)、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病或 ●     腦部MRI存在發炎性病變及/或血管炎的證據 3.    首次施用研究藥物之前，在5倍半衰期內或28天內(以較短者為準)進行標準抗腫瘤化療(非生物製劑)。 4.    首次施用研究藥物14天內進行標準放療。 註：允許對有症狀的淋巴結/病灶進行姑息性放療，前提是受照射的病灶或淋巴結不納入作為腫瘤評估的目標病灶 5.    同種異體幹細胞移植 6.    首次施用研究藥物前12週內使用利妥昔單抗、阿崙單抗或其他研究或商業生物製劑進行治療。 註：對於需要立即治療的侵襲性淋巴瘤患者，清除期可縮短至28天。 7.    首次施用研究藥物28天內接受免疫抑制治療(生物製劑除外)。 8.    首次施用研究藥物28天內使用研究性非生物製劑進行治療。 9.    歸因於研究藥物的相似化學或生物組成的化合物的過敏反應病史。 10.  對四環素類抗生素群組中任何化合物的過敏性病史。 11.  患者正在接受治療的併發活動性惡性腫瘤。 12.  在首次施用4週內需要住院治療或接受IV抗感染藥物治療的已知活動性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌或其他感染或任何重大感染發作。 13.  可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的重大併發疾病或醫學病況的證據，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)及/或重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史)。 註：在首次施用奧尼妥單抗之前，應藉由ECHO或多閘採集掃描(multi-gated acquisition scan, MUGA)評估有心臟病醫學病史的患者，以確保足夠的心輸量(cardiac reserve)和功能。 14.  正在進行的全身性皮質類固醇治療，但用於其他(非腫瘤和非免疫抑制)適應症的皮質類固醇除外，最高劑量為10 mg/天的強體松或等效物。 15.  感染人類免疫缺乏病毒(HIV)或慢性感染B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)。 在諮詢控制感染的醫生後，允許感染受到控制(血清B型肝炎病毒DNA低於偵測極限並接受B型肝炎抗病毒治療)的B型肝炎(HepBsAg+)患者。 16.  已知同時對別嘌醇(allopurinol)和拉布立酶(rasburicase)過敏。 17.  孕婦或哺乳期女性。 18.  在一開始研究藥物治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性*或不願採取高效避孕措施的男性。高效避孕措施包括穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵；子宮內避孕器；子宮內激素釋放系統；雙側輸卵管結紮；輸精管切除的伴侶；及/或禁慾 †， ‡。 *  停經後女性必須閉經持續至少12個月才能不被視為具有生育潛力。對於有記錄子宮切除術或輸卵管結紮的女性，不需要進行妊娠測試和避孕。 †  僅當定義為在與研究治療相關的整個風險期間避免異性性交時，禁慾才被認為是一種高效的方法。需要根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和通常的生活方式來評估禁慾的可靠性。 ‡定期禁慾(日曆、症狀熱和排卵後方法)、戒斷(交媾中斷)、僅殺精子劑和哺乳期閉經法(LAM)不是可接受的避孕方法。女用保險套和男用保險套不應一起使用。 19.  首次施用研究藥物28天內進行活疫苗接種。
表5：CRS毒性分級
CRS 參數 第 1 級 第 2 級 第 3 級 第 4 級
發熱 1 溫度≥38℃ 溫度≥38℃ 溫度≥38℃ 溫度≥38℃
                                                                  加上
低血壓 無 不需要血管加壓劑 在有或沒有血管加壓素的情況下，需要血管加壓劑 需要多種血管加壓劑(排除血管加壓素)
                                                                 及/或 2
缺氧 無 需要低流量鼻插管 3或吹氣(blow-by) 需要高流量鼻插管 3、面罩、非再吸入性面罩，或凡德里面罩(Venturi mask) 需要正壓(例如CPAP、BiPAP、插管與機械通氣)
CPAP=連續氣道正壓，雙相氣道正壓，BiPAP=雙相氣道正壓。 與CRS相關的器官毒性可根據CTCAE v4.03進行分級，但它們不影響CRS分級。 1發熱定義為溫度≥38℃，不能歸因於任何其他原因。對於患有CRS然後接受退熱劑或抗細胞激素治療(如托珠單抗或類固醇)的患者，發熱不再需要對隨後的CRS嚴重性進行分級。在這種情況下，CRS分級是由低血壓及/或缺氧驅動的。 2CRS等級由更嚴重的事件決定：不能歸因於任何其他原因的低血壓或缺氧。例如體溫為39.5℃、需要1種血管加壓劑的低血壓，以及需要低流量鼻插管的缺氧的患者被歸類為第3級CRS。 3低流量鼻插管定義為以≤ 6 L/分鐘輸送氧氣。低流量還包括吹氣氧輸送，有時用於兒科。高流量鼻插管定義為以＞ 6 L/分鐘輸送氧氣。 實例 2 ：抗 CD3× 抗 CD20 雙特異性抗體在復發性或難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的臨床評估
這是以IV輸注被施用給B-NHL患者之奧尼妥單抗(抗CD3×抗CD20)的第2期、開放標籤、多分群、多中心研究，這些患者在先前全身性治療後復發或對先前全身性治療是難治的。研究由5個特定疾病分群組成，各自獨立平行招募。DLBCL分群中的患者在此分群的初始步驟中以1：1隨機分到第1組或第2組，採用2種不同的奧尼妥單抗劑量方案。分群分配是基於患者在研究招募時的診斷和治療史。
治療期包括12個每週劑量，然後每2週(Q2W)給藥，直到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。此外，如果患者證實CR並在初步確定CR後表現出持久反應持續至少9個月，則分配劑量的研究藥物施用頻率從Q2W減少到每4週一次(Q4W)間隔，這是根據當地研究人員評估。在從Q2W切換到Q4W給藥之前，患者必須已經按照Q2W給藥時間表接受分配的QW完整(標稱)劑量至少3個先前劑量。
奧尼妥單抗以單次藥劑靜脈內(IV)施用，初始分次劑量為0.7 mg (0.2/0.5 mg)，隨後是4 mg的中間分次劑量1，然後是20 mg的中間分次劑量2。隨後，每個特定疾病分群的劑量如下： ●   FL第1-3a級分群：80 mg QW，然後是160 mg Q2W ●   DLBCL分群第1組：160 mg QW，然後是320 mg Q2W ●   DLBCL分群第2組：320 mg QW，然後是320 mg Q2W ●   BTK抑制劑治療後的MCL：160 mg QW，然後是320 mg Q2W ●   MZL：80 mg QW，然後是160 mg Q2W ●   其他B-NHL：160 mg QW，然後是320 mg Q2W
DLBCL分群中的患者在此分群的初始步驟中以1：1隨機分到第1組或第2組，採用2種不同的奧尼妥單抗劑量方案。第1組患者在QW給藥期間接受160 mg的QW完整劑量，然後在Q2W給藥期間接受320 mg。第2組患者在QW給藥期間接受320 mg的QW完整劑量，然後在Q2W給藥期間接受320 mg。
5個不同的獨立招募特定疾病分群中每一者的研究群體包括： ●   FL第1-3a級分群：已經對至少前2線全身性治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)復發或難治的FL患者；根據研究人員，必須在經批准或認為不適合接受這種治療的情況下，患者已經對來那度胺和利妥昔單抗組合治療失敗。 ●   DLBCL分群：已經對至少前2線全身性治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)後復發或難治的DLBCL患者。可以招募患有新發DLBCL或從較低惡性度腫瘤(例如FL或CLL)轉化而來之DLBCL的患者。從先前CLL轉化而來的DLBCL患者只能在沒有白血病CLL要素(component)的情況下被招募進來。對於患有轉化DLBCL的患者，為了確定適格性，先前針對較低惡性度腫瘤進行的全身性治療將不被考慮在前幾線的治療中。 ●   MZL分群：已經對先前至少2線全身性治療復發或難治的MZL患者。 ●   其他B-NHL分群：患有已經對先前至少2線全身性治療復發或難治之其他B-NHL亞型(不包括WM、SLL、CLL、伯基特淋巴瘤和具有11q異常的伯基特樣淋巴瘤)的患者。 ●   BTK抑制劑治療後的MCL分群：已經對先前布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑治療I失敗的MCL患者。
初始劑量(0.7 mg [0.2/0.5 mg])、4 mg的中間劑量1和20 mg的中間劑量2總是在2天內以分次輸注進行施用，較佳是連續日但相隔不超過3天，即使這些劑量延遲到治療第3週之後。如果接受並耐受完整的初始劑量、完整中間劑量-1和中間劑量-2，則繼續施用QW完整(標稱)劑量。
在使用初始劑量、中間劑量-1和中間劑量-2的情況下未經歷第3級細胞激素釋放症候群(CRS)的患者中，奧尼妥單抗的完整QW劑量以單次輸注來施用。患者在中間劑量-1之前接受了完整初始劑量；患者在接受中間劑量-2之前接受了完整中間劑量-1，並在接受完整單次輸注之前接受了完整中間劑量-2。治療第4週之後的劑量，奧尼妥單抗以單次輸注進行施用。
當耐受以單次輸注來施用的第一個完整QW劑量時，後續劑量在1至4小時內以單次輸注施用，這取決於先前的耐受性。
治療持續時間包括12個QW劑量，然後是Q2W給藥，直到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。此外，如果患者證實CR並在初步確定CR後表現出持久反應持續至少9個月，這是根據當地研究人員評估，將分配劑量的研究藥物給藥頻率從Q2W間隔減少到Q4W間隔。在從Q2W切換到Q4W給藥之前，患者必須已經按照Q2W給藥時間表接受分配的QW完整(標稱)劑量至少3個先前劑量。追蹤患者的療效直至疾病進展或開始非規範抗淋巴瘤治療。
納入標準
每個患者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.  年齡18歲或以上 2. 僅針對 FL 第 1-3a 級分群：必須在研究朝目前獲得FL第1至3a級診斷的中央組織病理學確認。FL第3b級患者不符合這個分群的資格，但可能包含在「其他B-NHL」分群中。濾泡性淋巴瘤亞型基於世界衛生組織(WHO)分類。 3.  特定疾病分群： 根據研究人員的判斷，患者在研究招募時應需要對淋巴瘤進行全身性治療，並且應被視為不適合接受對該適應症有已確定益處的任何其他已批准治療。難治的被定義為無反應(SD/PD)或在最後一次治療≦6個月內復發。 ● FL 第 1-3a 級分群：對先前至少2線全身性治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)之後復發或難治的患者；根據研究人員的說法，必須已經對來那度胺加利妥昔單抗組合治療失敗，經證明或被認為不適合接受這種治療的患者。 ● DLBCL 分群：對先前至少2線全身性治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)後復發或難治的DLBCL患者。可以招募患有新發DLBCL或從較低惡性度腫瘤(例如FL或CLL)轉化而來之DLBCL的患者。從先前CLL轉化而來的DLBCL患者只能在沒有白血病CLL要素的情況下被招募進來。對於患有轉化DLBCL的患者，為了確定適格性，先前針對較低惡性度腫瘤進行的全身性治療將不被考慮在前幾線的治療中。 以下基於WHO分類的亞型符合資格： -     DLBCL未另行規定(NOS) -     生發中心B細胞類型 -     活化的B細胞類型 ● BT 抑制劑治療分群後的 MCL ：先前布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑治療失敗的MCL患者。 ● MZL 分群：已經對先前至少2線全身性治療復發或難治的MZL患者。 以下基於WHO分類的亞型符合資格： -     黏膜相關淋巴組織(MALT淋巴瘤)的結外MZL -     淋巴結邊緣區淋巴瘤 -     脾邊緣區淋巴瘤 ● 其他 B-NHL 分群：除了FL第1-3a級、DLBCL、MCL或MZL以外的B-NHL患者，其對先前至少2線全身性治療已經復發或難治的。 以下基於 WHO分類的亞型符合資格： -     原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤 -     富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤 -     Epstein-Barr二氏病毒(EBV)+DLBCL，NOS -     高惡性度B細胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2及/或BCL6重排 -     高惡性度B細胞淋巴瘤，NOS -     B細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於DLBCL和典型霍奇金淋巴瘤之間的特徵 -     濾泡性淋巴瘤，第3b級 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM，淋巴漿細胞性淋巴瘤)、小淋巴細胞性白血病(SLL)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、伯基特淋巴瘤和具有11q異常的伯基特樣淋巴瘤患者被排除在外。 4.  藉由診斷成像(電腦斷層掃描[CT]或磁共振成像[MRI])記錄的橫截面成像可測量的疾病(定義為最大橫向直徑(GTD) ≧ 1.5 cm的至少1個二維可測量淋巴結病灶，無論短軸直徑如何)。 5.  美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0或1。 6.  足夠的骨髓功能，由以下記錄： a.   血小板計數≧50 × 10 9/L。為滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前7天內未接受血小板輸血治療。 b.   血紅蛋白≧9.0 g/dL c.   嗜中性球絕對計數(ANC) ≧1.0 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 ●         侵犯骨髓或脾臟隔離的患者應滿足以下血液學參數： -     血小板計數≥25 × 10 9/L。為了滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前3天內未接受過血小板輸血治療。 -     血紅蛋白≥7.0 g/dL -     嗜中性球絕對計數(ANC) ≥ 0.5 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 7.  適當的肝功能： a.   總膽紅素≤1.5 × 正常上限(ULN) (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 3 × ULN) b.   丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 5 × ULN) c.   鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤× ULN) 註：*無論是否存在肝臟淋巴瘤浸潤，AST ＞ 2.5 × ULN及/或ALT ＞ 2.5 × ULN同時加上總膽紅素＞ 1.5 × ULN的患者將被排除在外。 *若當地一般群體的總膽紅素值＞ 4 × 正常上限(ULN)，則將排除患有已知吉爾伯特症候群的患者 8.  血清肌酐≤1.5 × ULN，或依據Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液收集或其他可靠方法) ≧50 mL/min，則可考慮招募計算出的肌酐清除率＜ 50 mL/min的患者。 9.  基線時願意接受腫瘤活檢。如果研究人員確定不能安全地獲得基線腫瘤活檢，贊助商只有在與醫療監督人員討論並經核准後才可以批准活檢要求的例外情況。 10.      能夠理解研究的目的和風險，並提供簽署並註明日期的知情同意書和授權使用受保護的健康資訊(根據國家和地方受試者隱私法規)。 11.      願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序 12.      提供由研究患者或法律上可接受的代表簽署的知情同意書 13.      能夠理解並完成與研究相關的問卷調查
排除標準
滿足以下任何標準的患者被/將被排除在研究之外： 1.  原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知非原發性CNS NHL侵犯的患者(除強制性頭部CT或MRI外，還應酌情藉由腰椎穿刺評估疑似CNS淋巴瘤)。 2.  首次施用研究藥物前5個半衰期內或28天內以任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療，以較短者為準。 3.  同種異體幹細胞移植史。 4.  先前用任何嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療進行治療。 5.  在開始研究藥物72小時內，每天使用超過10 mg的強體松或消炎等效物進行連續全身性皮質類固醇治療。 6.  神經退化性病況或CNS運動障礙的病史。研究招募前12個月內有癲癇發作病史的患者被排除在外。 7.  首次研究藥物施用前28天內使用具複製潛力的載體進行疫苗接種。 8.  過去5年內除了B-NHL以外的另一種惡性腫瘤，但已接受潛在治癒性治療的非黑色素瘤皮膚癌或原位子宮頸癌，或任何其他被認為有效治療且局部控制有效和具有治癒意圖的腫瘤除外。 9.  可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的重大併發疾病或醫學病況的證據，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)及/或重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史)。 10.      依據超音波心電圖或多閘採集(MUGA)掃描，心臟射血分數＜40%。 11.      首次施用研究藥物2週內發生任何需要住院治療或用IV抗感染藥物治療的感染。 12.      不受控感染人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎或C型肝炎感染；或其他不受控感染。 a.   允許感染受到控制的HIV患者(偵測不到病毒載量和CD4計數超過350個細胞/微升，無論是自發的還是服用穩定的抗病毒方案)。 b.   允許感染受到控制的B型肝炎(HepBsAg+)患者(血清B型肝炎病毒DNA聚合酶鏈反應[PCR]低於偵測極限並接受B型肝炎抗病毒治療)。 c.   允許C型肝炎病毒抗體陽性(HCV Ab+)且感染得到控制(藉由PCR偵測不到HCV RNA，無論是自發地還是對先前抗HCV治療療程成功有反應)的患者。 13.      歸因於與研究藥物或賦形劑具有相似化學或生物組成的化合物的嚴重過敏反應病史。為此，嚴重的過敏反應被定義為需要住院及/或用腎上腺素治療。 14.      已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏 15.      有陽性血清β-hCG妊娠測試的生育能力女性(WOCBP)不符合本研究的資格。 16.      孕婦或哺乳期女性。 17.      在初始劑量/開始治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性*或不願採取高效避孕措施的男性。在研究期間與最後一劑後持續至少6個月禁止捐贈精子。高效避孕措施包括： a.   穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵 b.   子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS) c.   雙側輸卵管結紮 d.   輸精管切除的伴侶(前提是男性輸精管切除的伴侶是研究參與者的唯一性伴侶，並且該伴侶已獲得手術成功的醫學評估) e.   及/或禁慾 † 、 ‡。 *    有生育能力的女性被定義為在月經初潮後可生育直到絕經後的女性，除非永久不育。永久性絕育方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術和雙側卵巢切除術。 絕經後狀態定義為在無其他醫學原因下持續12個月無月經。絕經後範圍內的高促濾泡素(FSH)含量可用於確認未使用激素避孕或激素替代療法的女性的絕經後狀態。然而，在沒有閉經12個月的情況下，單次FSH測量不足以確定絕經後狀態的發生。上述定義是根據臨床試驗促進小組(CTFG)指南。 子宮切除術或輸卵管結紮術的女性，不需要進行妊娠試驗和避孕。 †僅當定義為在與研究藥物相關的整個風險期間避免異性性交時，禁慾才被認為是一種高效的方法。需要根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和通常的生活方式來評估禁慾的可靠性。 ‡定期禁慾(日曆、症狀熱和排卵後方法)、戒斷(交媾中斷)、僅殺精子劑和哺乳期閉經法(LAM)不是可接受的避孕方法。女用保險套和男用保險套不應一起使用。 18.      先前使用抗CD20×抗CD3雙特異性治療進行治療。
表6：CRS毒性分級
CRS 參數 第 1 級 第 2 級 第 3 級 第 4 級
發熱 1 溫度≥38℃ 溫度≥38℃ 溫度≥38℃ 溫度≥38℃
                                                                  加上
低血壓 無 不需要血管加壓劑 在有或沒有血管加壓素的情況下，需要血管加壓劑 需要多種血管加壓劑(排除血管加壓素)
                                                                 及/或 2
缺氧 無 需要低流量鼻插管 3或吹氣(blow-by) 需要高流量鼻插管 3、面罩、非再吸入性面罩，或凡德里面罩 需要正壓(例如CPAP、BiPAP、插管與機械通氣)
CPAP=連續氣道正壓，雙相氣道正壓，BiPAP=雙相氣道正壓。 與CRS相關的器官毒性可根據CTCAE v4.03進行分級，但它們不影響CRS分級。 1發熱定義為溫度≧38℃，不能歸因於任何其他原因。對於患有CRS然後接受退熱劑或抗細胞激素治療(如托珠單抗或類固醇)的患者，發熱不再需要對隨後的CRS嚴重性進行分級。在這種情況下，CRS分級是由低血壓及/或缺氧驅動的。 2CRS等級由更嚴重的事件決定：不能歸因於任何其他原因的低血壓或缺氧。例如體溫為39.5℃、需要1種血管加壓劑的低血壓，以及需要低流量鼻插管的缺氧的患者被歸類為第3級CRS。 3低流量鼻插管定義為以≦ 6 L/分鐘輸送氧氣。低流量還包括吹氣氧輸送，有時用於兒科。高流量鼻插管定義為以＞ 6 L/分鐘輸送氧氣。
濾泡性淋巴瘤的結果
如本文所討論，奧尼妥單抗是一種鉸鏈經穩定、基於人類IgG4的CD20×CD3雙特異性抗體，它結合B細胞上的CD20和T細胞上的CD3，觸發惡性B細胞的T細胞媒介的細胞毒性。在第I期研究(在實例4中討論)中，接受先前≧2線治療並用≧ 5 mg的奧尼妥單抗劑量治療的FL第1-3a級患者的ORR為91%，CR率為72%。反應持久，4年無進展存活(PFS)率為54%。R/R FL患者的第II期劑量確定為每週80 mg。以下是對來自第II期研究的FL第1-3a級分群的事前規劃分析的結果，其納入了被設計成在維持療效同時盡可能減少包括細胞激素釋放症候群(CRS)的急性毒性的遞增方案。
在第II期研究中，招募FL第1-3a級成年患者，這些患者對先前≧2線治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)已經復發或難治。IV奧尼妥單抗以21d週期與類固醇預防一起施用，並在第1週期(C1)期間每週遞增給藥，以減輕急性毒性的風險。最初的遞增方案包括分次在C1第1天(D1)和C1D2的1 mg，以及分次在C1D8和C1D9的20 mg，然後在C1D15的80 mg完整劑量(1/20方案)。研究期間對1/20方案進行了審視，以藉由增加中間遞增劑量進一步減輕CRS風險。修改後的方案包括分次在C1D1(0.2 mg)和C1D2(0.5 mg)的0.7 mg，分次在C1D8和C1D9的4 mg，以及分次在C1D15和C1D16的20 mg，然後是在C2D1的80 mg完整劑量(0.7/ 4/20方案)。每週80 mg，持續到C4結束。C4後，每2週用160 mg奧尼妥單抗進行維持治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要終點是由獨立中央審查機構(ICR)根據Lugano 2014標準評估的ORR。CRS是使用2019 ASTCT標準進行評估。
截至2022年4月20日，對96名患者進行安全性評估；85名患者進行療效評估。年齡中位數59歲(範圍22-84)，52%男性，58%為FLIPI 3-5，15.6%患有巨大腫瘤(bulky disease)，前線治療中位數為3 (範圍2-13)。74%對其最後一次治療是難治的，79%對先前的抗CD20治療是難治的，而48%在2年內(POD24)出現疾病進展。研究追蹤的持續時間中位數為17.3個月。經ICR確認的ORR和CR率分別為81%(69/85)和75%(64/85)。ORR和CR率在高風險亞組中是一致的，包括年齡≧65歲的患者、POD24、FLIPI 3-5和對其最後一線治療難治的患者；ORR和CR率也與用0.7/4/20遞增方案治療的患者亞組一致。反應持久，反應持續時間中位數和CR持續時間中位數均為18.2個月。PFS中位數為20.2個月，未達到OS中位數(95% CI 23.0個月-無法估算)。
在95名(99%)患者中發生TEAE，在86名(90%)患者中被認為與治療有關。在整體安全性可評估群體中，最常見的TEAE(所有級別＞30%)是CRS (51%)、發熱(32%)、貧血(31%)和輸注相關反應(31%)。在C1中實施0.7/4/20遞增方案後，觀察到39%的患者有第1級CRS；回報沒有≥第2級CRS。所有CRS事件都得到解決，只有1名患者服用托珠單抗來治療CRS。與1/20方案中的3%相比，修訂遞增劑量後沒有回報ICANS。2 (2%)名患者回報與治療相關的第5級AE；治療相關的AE導致6名(6%)患者中斷。
與第I期研究一致，在第II期研究中，奧尼妥單抗在接受先前≧2線治療的FL第1-3a級患者中證實有令人信服的療效，其中75%的患者經ICR確認達到了CR。在經過大量預處理、高度R/R FL的預後通常很差情況下，反應的持久性和有利的存活結果在臨床上至為重要。0.7/4/20遞增方案的整體耐受性良好，在C1期間觀察到只有第1級CRS。
瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的結果
如本文所討論，奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、基於人類IgG4的CD20×CD3雙特異性抗體，其結合B細胞上的CD20和T細胞上的CD3，並觸發惡性B細胞的T細胞媒介的細胞毒性。在第I期研究(在實例4中討論)中，接受先前≧2線治療的DLBCL患者中證實有令人鼓舞的活性。以劑量為≧80 mg的奧尼妥單抗治療的DLBCL患者的ORR為53%，而CR率為53%。反應持久，在12個月時持續反應的機率為88%。R/R DLBCL患者的第II期擴增劑量確定為每週160 mg。以下是對第II期研究的160 mg DLBCL分群的事前規劃分析結果，其併入了被設計成在維持療效同時盡可能減少包括細胞激素釋放症候群(CRS)的急性毒性的遞增方案。
在第II期研究中，招募成年DLBCL患者，這些患者對先前≧2線治療(包括抗CD20抗體和烷化劑)已經復發或難治。IV奧尼妥單抗以21d週期與類固醇預防一起施用，並在第1週期(C1)期間每週遞增給藥，以減輕急性毒性的風險。最初的遞增方案包括分次在C1第1天(D1)和C1D2的1 mg，以及分次在C1D8和C1D9的20 mg，然後在C1D15的160 mg完整劑量(1/20方案)。研究期間對1/20方案進行了審視，以藉由增加中間遞增劑量進一步減輕CRS風險。修改後的方案包括分次在C1D1(0.2 mg)和C1D2(0.5 mg)的0.7 mg，分次在C1D8和C1D9的4 mg，以及分次在C1D15和C1D16的20 mg，然後是在C2D1的160 mg完整劑量(0.7/ 4/20方案)。每週160 mg，持續到C4結束。C4後，每2週用320 mg奧尼妥單抗進行維持治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要終點是由獨立中央審查機構(ICR)根據Lugano 2014標準評估的ORR。CRS是使用2019 ASTCT標準進行評估。
截至2022年4月20日，對121名DLBCL患者進行安全性評估；90名患者進行療效評估。年齡中位數67歲(範圍24-88)，男性60%，Ann Arbor第III-IV期80%，IPI評分≥3為58%，前線治療中位數為2 (範圍2-8)。56%為原發性難治，而65%為雙重難治。研究追蹤的持續時間中位數為17.1個月。經ICR確認的ORR和CR率分別為53%(48/90)和37%(33/90)。ORR和CR率在高風險亞組和用0.7/4/20遞增方案治療的患者亞組中一致。CR持久；未達到CR的持續時間中位數(95% CI：10.2個月-無法估計)，並且在9個月時持續CR的機率為70%。
在117名(97%)患者中發生TEAE，在102名(84%)患者中被認為與治療有關。在整體安全性可評估群體中，最常見的TEAE(所有級別＞30%)是CRS (53%)、發熱(41%)和貧血(34%)。在C1中實施0.7/4/20遞增方案後，觀察到沒有≧第3級CRS事件。在35%和13%的DLBCL患者中分別僅觀察到第1級和第2級CRS。所有CRS事件均利用支持措施而解決；20%的患者服用托珠單抗來治療，且沒有人需要血管加壓劑或機械通氣來治療CRS。修訂遞增劑量後僅2名患者(3%)回報ICANS，並且均為低級別，在1/20方案中6%的患者發生ICANS。2名患者(2%)發生了與治療相關的第5級AE，而8名患者(7%)因治療相關的AE導致奧尼妥單抗中斷。
在第II期研究中，奧尼妥單抗在難以治療、高度侵襲性的R/R DLBCL患者群體中證實了具有臨床意義的療效、持久的CR和良好的安全性。這個第2期研究的結果證實了在第1期中所觀察到的活性，共同證實奧尼妥單抗在CAR-T治療前後都具有令人信服的活性，並且具有可耐受的安全性概況。
用於C1的0.7/4/20奧尼妥單抗遞增劑量方案減輕了高級別CRS的風險，這已經與其他雙特異性藥劑和CAR-T療法所觀察到的一致。此外，有關0.7/4/20方案，僅回報低級別ICANS。 實例 3 ：應用於奧尼妥單抗 IV 施用的前置用藥
如本文實例中所討論的，從初始劑量到第一個一週一次(QW)劑量，將以下前置用藥將應用於以單次輸注的奧尼妥單抗施用。
如果患者在使用第一個QW劑量的情況下經歷任何級別的輸注相關反應(IRR)及/或細胞激素釋放症候群(CRS)，將繼續進行前置用藥，直到可以耐受完整QW劑量而沒有IRR或CRS： 1.   如果每個奧尼妥單抗劑量是在非連續日施用的話，第一次分次輸注計劃開始時間前12至24小時和第二次分次輸注計劃開始前12至24小時，： a.    地塞米松20 mg PO或等效劑量的類固醇； 2.   在奧尼妥單抗分次輸注的每一天和以單次輸注的完整QW劑量當天的前置用藥： a.    治療當天開始輸注前1至3小時IV地塞米松20 mg b.    30至60分鐘前苯海拉明25 mg IV或PO (可以用另一種等效的抗組織胺代替) c.     30至60分鐘前乙醯胺酚650 mg PO，除非患者在輸注奧尼妥單抗之前的過去4小時內已經接受過乙醯胺酚，或者對乙醯胺酚過敏 3.   從第二次分次輸注結束或以單次輸注的第一個完整QW劑量結束後24 (±4)小時： a.     地塞米松20 mg PO或等效劑量的類固醇
在使用20 mg地塞米松IV沒有經歷任何級別的IRR及/或CRS的情況下，以單次輸注施用的完整QW劑量之後的第一劑量施用： a.  治療當天開始輸注前1至3小時IV地塞米松10 mg b.  30至60分鐘前苯海拉明25 mg IV或PO (可以用另一種等效的抗組織胺代替) c.  30至60分鐘前乙醯胺酚650 mg PO，除非患者在輸注奧尼妥單抗之前的過去4小時內已經接受過乙醯胺酚，或者對乙醯胺酚過敏
關於隨後的劑量，如果在減少的10 mg地塞米松IV且沒有經歷任何級別的IRR及/或CRS的情況下單次輸注是耐受的，則不需要前置用藥。
抗IL6治療(例如托珠單抗)在1小時以8 mg/kg輸注施用，劑量不超過800 mg。 實例 4 ：用於復發性或難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤的奧尼妥單抗，一種人類 CD20×CD3 雙特異性抗體
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、完全基於人類IgG4的CD20×CD3雙特異性抗體，其結合CD3+ T細胞和惡性B細胞。以下是奧尼妥單抗在復發性/難治性(R/R) B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中進行的首次人體研究的結果。
第1期研究招募了患有CD20陽性復發性/難治性(R/R) B細胞惡性腫瘤的患者，這些患者之前用針對CD20的抗體治療進行治療。年齡≥18歲且ECOG體能狀態≤1的合格患者靜脈內接受奧尼妥單抗，包括第1週期的遞增給藥，然後在第2-4週期期間以0.1-320 mg範圍的目標劑量含量進行每週治療。每2週進行維持治療，直至進展。主要終點是安全性、藥物動力學和最大耐受劑量，以及初步的抗腫瘤活性。
總共招募了145名患者(劑量遞增，n=94；劑量擴增，n=51)。患者接受前線全身性治療中位數為三(範圍：1-11)，42位(29·0%)先前接受過嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療，而119位(82·1%)對最後一線治療難治。追蹤的持續時間中位數為4.2個月(四分位數間距1.6-11.5)。在劑量遞升期間，施用奧尼妥單抗至多到最大劑量為每週320 mg，未觀察到劑量限制性毒性。挑選建議劑量為奧尼妥單抗80 mg用於R/R濾泡性淋巴瘤(FL)第1-3a級患者的劑量擴增，並挑選奧尼妥單抗160 mg用於R/R瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的擴增。最常見的不良事件是發熱、細胞激素釋放症候群(CRS)、受寒、貧血和疲勞。CRS和神經毒性主要是低級別的，並沒有導致治療中斷。
所有用奧尼妥單抗治療之B-NHL亞型患者的客觀反應率(ORR)在所有劑量中為51%，且37%有完全反應。在經奧尼妥單抗劑量≧5 mg (n=32)治療的FL第1-3a級患者中，ORR為91%，而72%有完全反應。在先前無CAR T之經奧尼妥單抗劑量≧80 mg治療的DLBCL患者(n=15)中，ORR為53%，其中全部為完全反應。在先前接受CAR T之經奧尼妥單抗劑量≧80 mg治療的DLBCL患者(n=30)中，ORR為33%，且27%有完全反應。在FL第1-3a級、未進行CAR T的DLBCL和先前CAR T後的DLBCL患者中，12個月時仍持續的反應似乎是持久的，分別為60%、88%和100%的完全反應。
研究設計和治療
如果患者年齡≥18歲，有記錄的B-NHL，有至少一個可測量的病灶，先前用抗CD20抗體治療，美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)為0或1，並且具有足夠的血液學和器官功能，則患者有資格招募入組。患有原發性中樞神經系統 (CNS)淋巴瘤或先前接受過同種異體幹細胞移植的患者被排除在外。
在劑量遞升期間實施傳統的3+3劑量遞升設計。患者在第1週期中根據遞增給藥時間表靜脈內接受奧尼妥單抗，然後在第2-4週期(每個週期為21天)期間以0.1-320 mg的目標劑量含量進行每週治療。維持治療是每2週，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在劑量遞升過程期間實施減輕細胞激素釋放症候群(CRS)風險的預防措施，包括類固醇預防、分次給藥和遞增給藥。
在遞增給藥之前確認托珠單抗的現場可用性。在第1週期(第1、2、8、9、15、16天)期間，於4小時內靜脈內施用奧尼妥單抗，在第2週期第1天施用第一個完整劑量。輸注持續時間減少到60分鐘，用於第2-4週期和維持治療期間的後續劑量。在第1週期期間和第2週期1天，每次輸注結束後，在住院環境中對患者進行監測持續大約24小時。隨後的劑量在門診環境中施用。在第1週期期間施用前置用藥以進一步減輕CRS的風險；全部細節提供於實例3中。簡言之，在輸注前1天、輸注當天和輸注後1天給予預防性類固醇。此外，輸注前30-60分鐘給予乙醯胺酚和苯海拉明。第2週期第8天劑量的類固醇前置用藥逐漸減少，後續劑量中斷所有前置用藥。目標劑量含量的治療發生在第2-4週期第1、8和15天，之後每2週進行維持給藥。
如果有需要，允許患者接受治療CRS的支持性照護用藥(包括退熱劑、皮質類固醇、靜脈點滴、血管加壓劑、托珠單抗、氧氣和機械通氣)、用於治療腫瘤溶解症候群(TLS)的降尿酸藥物，以及根據當地機構指南進行抗感染預防，包括肺囊蟲肺炎預防、IVIG補充劑，以及對過往感染過單純皰疹病毒、巨細胞病毒或B型肝炎病毒感染的患者進行適當的抗病毒預防。根據照護標準，允許輸血和使用顆粒球群落刺激因子。
研究終點和評估
主要目的是評估安全性、耐受性和劑量限制性毒性(DLT)。次要目標是評估抗腫瘤活性、藥物動力學(PK)和免疫原性。
主要終點是安全性，藉由不良事件(AE)和DLT的發生率進行評估，以確定奧尼妥單抗的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及/或第2期劑量。關鍵的次要終點包括藥物動力學、免疫原性和抗腫瘤活性，經藉由客觀反應率(ORR)、反應持續時間(duration of response，DoR)和無進展存活(progression-free survival，PFS)來量測。治療緊急期定義為從首次施用研究藥物到最後一劑研究藥物後90天的時間。相對劑量強度定義為實際劑量強度(每單位時間的施用劑量)除以計劃劑量強度。使用國家癌症研究所-不良事件通用術語標準第4·03版對AE的嚴重性進行分級，並取決於患者招募日期根據標準對CRS進行分級。根據研究人員評估，AE被認為與研究藥物有關。
奧尼妥單抗的抗腫瘤活性被測量為客觀反應率(ORR)，根據NCI-國際工作小組修訂的惡性淋巴瘤反應標準，使用Lugano分類，每12週進行評估。
在第1至12週期間，用密集PK採樣和此後較低密度的採樣來收集用於奧尼妥單抗濃度測量的血液樣品。使用經驗證的酶聯免疫吸附分析測量血清中的奧尼妥單抗濃度，定量下限為0.003 mg/L。敘述統計被用來歸納奧尼妥單抗在血清中隨時間推移的濃度。
循奧尼妥單抗IV方案在劑量遞升期間從2到320 mg的一個劑量範圍內，使用先前沒有嵌合抗原受體T細胞(CAR T)治療的FL或DLBCL患者的最佳整體反應數據進行初步暴露-反應(E-R)分析和邏輯回歸遵。這個分析在12週治療內評估了暴露指標(隨時間推移的平均濃度[C avg]或曲線下面積[AUC]，以及第12週的給藥前濃度[C min])，與ORR和完全反應(CR)率之間的關係。
統計分析
基於3+3設計和劑量含量的數量，決定了用於劑量遞升的樣品量為102名B-NHL患者。計劃將總共130名B-NHL患者納入擴增分群，以進一步評估建議劑量的安全性和療效。這個研究沒有實施正式的統計假設。來自研究的劑量遞升和劑量擴增部分的所有B-NHL患者被合併用於分析。為了分析基線特徵和安全性，納入所有接受治療的患者，並且還按劑量組別評估數據。在有機會於第12週時進行反應評估的患者中，按照B-NHL亞型和劑量組別分析療效終點。有關連續變量，呈現敘述統計，包括計算時反映的患者數量(n)、平均值、中位數、標準差、最小值和最大值。關於分類或有序變量，顯示每個類別的頻率和百分比。有關事件發史變量，中位數和95%信賴區間(CI)由Kaplan-Meier方法提供(如果適用的話)。使用Clopper-Pearson方法，藉由雙側95%精確二項式CI將ORR (根據Lugano分類，CR/PR最佳整體反應的患者比例)與CR率(根據盧加諾分類，CR最佳整體反應的患者比例)進行歸納。不能評估最佳整體反應的患者被認為是無反應者。藉由Kaplan-Meier估算法，將反應持續時間(第一次CR/PR至疾病進展或死亡的時間)、CR持續時間(第一次CR至疾病進展或死亡的時間)以及PFS(治療開始至疾病進展或死亡的時間)進行分析；沒有疾病進展或死亡的患者在數據截止日期或之前的最後一次充分的腫瘤評估中進行審查。
結果
總計145名患者被招募入組；94名進入研究的劑量遞升部分，而51名進入研究的劑量擴增部分。在145名B-NHL患者中，98名(68%)患有侵襲性B-NHL (DLBCL，n=85；MCL，n=12；FL第3b級，n=1)，而47名(32%)患者有惰性B-NHL (FL第1-3a級，n=40；MZL，n=6；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症，n=1)。在DLBCL患者中，35名患者在之前針對CD19的CAR T治療失敗後被招募入組。
患者人口統計學歸納如下：年齡中位數為67歲(四分位數間距57-73)，大多數患者(n=101；70%)為男性。在研究開始時，所有患者的ECOG PS為0 (n=58；40%)或1 (n=87；60%)，85% (n=123)有Ann Arbor第III-IV期疾病，而34% (n=49)有巨大腫瘤。這些患者包含大量預先治療和難治性群體，接受前線全身性治療中位數為三(四分位數間距2-5)，包括自體幹細胞移植(ASCT；n=12；8%)和CAR T治療(n=42；29%)。整體而言，119名(82%)患者對最後一線治療是難治的；123名(85%)在任一線治療中都對抗CD20抗體是難治的，而100名(69%)在任一線治療中對烷化劑和抗CD20抗體都是難治的。
在數據截止時，七名(5%)患者繼續接受治療(全部在劑量擴增分群中)，33名(23%)患者完成治療，而105名(72%)患者中斷治療，主要由於進行性疾病(n=63，43%)。追蹤持續時間中位數為4.2 (四分位數間距1.6-11.5)個月。在劑量遞升期間，施用奧尼妥單抗至多每週320 mg的最大劑量；未觀察到DLT，未達到MTD，且毒性沒有劑量依賴性增加。七名患者(5%)經歷了奧尼妥單抗的再次治療，其中3名患有FL，3名患有DLBCL，一名患有MCL。六名接受再次治療的患者所接受的劑量＜5 mg，一名患者所接受的劑量為160 mg；所有再次治療病例均發生在被招募加入研究劑量遞升階段的患者中。
患者接受劑量中位數為10(四分位數間距4-20)的奧尼妥單抗，暴露時間中位數為13.1(四分位數間距5.0-32.9)週。相對劑量強度中位數為1.0。在所有劑量組別均觀察到臨床活性，在接受奧尼妥單抗≥5 mg的FL患者(n=32)和接受奧尼妥單抗≥80 mg的DLBCL患者(n=45)中顯著增加。
IV輸注後，在第1週第2天和第2週第2天輸注結束期間或輸注後4小時於劑量分次時觀察到峰值奧尼妥單抗血清濃度。奧尼妥單抗的血清濃度中位數通常以劑量依賴性方式增加。奧尼妥單抗顯示出在目標媒介的藥物處置下有非線性PK性質。在第3週和第12週之間從12 mg到320 mg的完整劑量範圍下，每週給藥的藥物累積率高達值峰濃度中位數的三倍，且為谷濃度中位數的大約二到六倍。
初步暴露-反應(E-R)分析使用40名FL患者和38名DLBCL患者的數據評估了在劑量遞升期間12週治療內暴露指標與ORR和CR率之間的關係，這些患者未接受過先前CAR T治療。與C avg和AUC相比，第12週的C min與先前未接受CAR T治療的FL或DLBCL患者的臨床反應有最佳相關性。在第12週於FL和DLBCL患者中觀察到ORR或CR的機率與C min之間存在正向關係，且在劑量≧80 mg下觀察到最高CR率。
針對奧尼妥單抗的免疫原性低。在137名有可用抗藥物抗體(ADA)數據的B-NHL患者中，一名接受奧尼妥單抗2 mg的患者出現了滴度非常低的治療中出現的ADA，僅在安全性追蹤的最後一次訪視時(最後一劑後第30天)。
所有145名患者都經歷了至少一次任何級別的治療中出現的不良事件(TEAE)，且93% (n = 135)的患者經歷了至少一次與治療相關的TEAE。任何級別最常見的TEAE是發熱(n=107；74%)、CRS (n=89；61%)、發寒(n=68；47%)、貧血(n=55；38%)和疲勞(n=47；32%)。119名患者(82%)發生了≥第3級TEAE；出現在＞10%的患者中的彼等包括貧血(n=36；25%；治療相關：n=22；15%)、淋巴細胞減少症(n=28；19%；治療相關：n=24；17%)、低磷血症(n=27；19%；治療相關：n=18；12%)、嗜中性球減少症(n=27；19%；治療相關：n=21；14%)以及血小板減少症(n=20；14%；治療相關：n=11；8%)。發熱性嗜中性球減少症發生在四名患者(3%；治療相關：n=3；2%)中。總共有71名(49%)患者經歷感染；33 (23%的患者有≥第3級感染(第3級，n=28；19%；第4級，n=1；1%；第5級，n=4；3%)，其中最常見的是肺炎(n=12；8%)。
發生了特別感興趣的TEAE，包括輸注相關反應(IRR)、CRS、CNS/ICANS樣事件、腫瘤溶解症候群(TLS)和感染。大多數CRS事件為第1級(n=52；36%)或第2級(n=27；19%)。九名(6%)患者發生了第3級CRS事件，在劑量擴增期間，一名MCL患者(1%)在第5級TLS的情況下發生第4級CRS事件。CRS主要局限於第1週期(遞增給藥)，並利用支持性措施在中位數為2天內得到解決。所有≧第3級CRS事件都發生在第1週期期間CRS風險減輕措施優化之前。托珠單抗用於治療七名(5%)患者的≧第3級CRS，沒有患者因CRS而不得不中斷治療。18名(12%)患者註記有ICANS樣事件，四名(2·8%)患者有第3級事件(意識模糊狀態、嗜睡、腦病、失語症和認知障礙，各n=1)。大多數神經學TEAE是短暫的，並在中位數為3天內得到解決；沒有一者導致治療中斷，也沒有第4級或第5級事件。
嚴重的TEAE發生在145名患者的89名(61%)中，最常見的是CRS (n=41，28%)、發熱(n=11，8%)、肺炎(n=9，6%)和IRR (n=6，4%)。六十八名(47%)患者在治療的前4週內有嚴重的TEAE，而88名(61%)患者因嚴重的TEAE需要延長住院或住院。
在145名患者中，70名(48%)患者有導致治療中斷/延遲的TEAE，而14名(10%)患者有導致劑量減少的TEAE。十二名(8%)患者因TEAE中斷奧尼妥單抗；十起TEAE被認為與治療相關(第1級巨細胞病毒感染，n=1；第1級步態障礙，n=1；第3級肺炎，n=2；第3級溶血，n=1；第3級弓形蟲病，n=1；第3級疲勞，n=2；第4級AST升高，n=1；第5級TLS，n=1)，三例與治療無關(先前脊椎手術患者的第3級頸部膿腫，n=1；第3級設備相關感染，n=1；白血病，n=1)。十七名患者在治療時或最後一劑30天內死亡；這些死亡中的12例是由於疾病進展，而四例是由於AE，其中三例被認為與治療有關(淋巴瘤侵襲胃部患者的胃穿孔[n=1；最後一劑研究藥物與事件發生之間的時間=6天]、肺部感染[n=1；22天]和TLS [n=1，3天])。一個心臟驟停的致命事件經研究人員認為與研究藥物無關(發生在最後一劑研究藥物後22天)。在一名患者中，死亡的主要原因是食道胃癌的復發/進展。
在經歷奧尼妥單抗再治療的患者(n=7)中沒有額外的安全性信號。這些患者中最常見的TEAE是噁心(n=4)、貧血(n=3)和背痛(n=3)。一名患者有第1級CRS，並回報四個≧第3級TEAE：低鈉血症、低磷血症、淋巴細胞減少和椎間盤突出(全部n=1)。在接受再次治療的患者中，沒有回報嚴重的TEAE或導致治療中斷的TEAE。
整體來說，在所有給藥的患者中，於所有劑量含量下都沒有觀察到劑量-安全性關係。
在所有劑量組別(0.03-320 mg)和所有淋巴瘤亞型中觀察到抗腫瘤活性。在給藥的145名患者中，142名在第12週時可利用反應評估來評估療效。所有患者的ORR為51% (n=72；95% CI：42-59)，而CR率為37% (n=52；95 % CI：29-45)。在FL第1-3a級患者(n=40)中，ORR和CR率分別為78% (n=31；95% CI：62-89%)和63% (n=25；95% CI：46-77)。反應發生較早，達到CR的時間中位數為2.6個月(四分位數間距2.5-2.9)。反應持續時間(DoR)中位數為12.7個月(95% CI：6.1，不可估算[NE]；觀察範圍：1·2-53·0+；四分位數間距4.4-19.9)，CR的持續時間(DoCR)中位數為14.5個月(95% CI：8.8，NE；觀察範圍：0·0+-53·0+；四分位數間距3.9-19.9)。在用奧尼妥單抗≧ 5 mg治療的R/R FL患者(n=32)中，ORR和CR率分別為91% (n=29；95% CI：75-98)和72% (n=23；95% CI：53-86)；反應持續時間(DoR)中位數為15·8個月(95% CI：6.4，NE；四分位數間距5.2-19.9)，最長的CR仍在持續53·0+個月。在12個月時維持CR的估算機率為60% (95% CI：34-79)，在48個月時為54% (95% CI：28-74)。無進展存活(PFS)中位數為17·1個月(95% CI：7·5，NE)。
在未接受先前CAR T治療，用奧尼妥單抗(0.03-320 mg)治療的所有DLBCL患者(n=49)中，ORR和CR率分別為39% (n=19；95% CI：25-54)和24% (n=12；95% CI 13-39)。達到CR的時間中位數為2·3個月(四分位數間距1.0-2.8)，DoR中位數為4·4個月(95% CI：2·9，NE；觀察範圍：1·5-41·4+；四分位數間距2.8-21.0)，並且未達到DoCR中位數(95% CI：4·0，NE；觀察範圍：2·9-34·9+；四分位數間距4.2-21.4)。在用奧尼妥單抗≧80 mg(被確定為對侵襲性淋巴瘤的活性劑量範圍)治療的患者(n=15)中，ORR為53% (n=8；95% CI：27-79)，所有反應均為完全反應；未達到DoR中位數(95% CI：2·9，NE；四分位數間距4.4-21.2)，最長CR持續為32·4+個月。在12個月和24個月時保持CR的估算機率分別為88% (95% CI：39-98)和66% (95% CI：16-91)。PFS中位數為11·5個月(95% CI：0·5，NE)。
在接受先前CAR T治療，接受奧尼妥單抗(0.03-320 mg)治療的所有DLBCL患者(n=33)中，ORR和CR率分別為33% (n=11；95% CI：18-52)和24% (n=8；95% CI：11-42)。達到CR的時間中位數為1·5個月(四分位數間距0.8-2.6)，未達到DoR中位數(95% CI：1·6，NE；觀察範圍：0·0+-20·5+；四分位數間距1.6-12.8)，DoCR中位數也沒有(95% CI：NE，NE；觀察範圍：0·0+-20·5+；四分位數間距2.6-15.8)。在用奧尼妥單抗≧80 mg治療的患者(n=30)中，ORR和CR率分別為33% (n=10；95% CI：17-53)和27% (n=8；95% CI：12-46)；未達到DoR中位數(95% CI：1.6，NE；四分位數間距1.6-12.8)，最長CR持續為20·5+個月。重要的是，在用奧尼妥單抗≧80 mg治療的這個特定DLBCL患者組別中，估算在12個月時維持CR的機率為100% (95% CI：NE，NE)。PFS中位數為2·0個月(95% CI：0·9、2·8)。
用奧尼妥單抗再次治療的患者沒有達到額外的反應。
討論
在這項首次人體研究中，奧尼妥單抗單藥治療在大量預先治療、高度難治、難以治療的B-NHL條件下證實有令人鼓舞的抗腫瘤活性、強大的反應持久性和整體可管理的安全性概況。遞增給藥可有效減輕CRS的風險，該風險主要發生在第1週期，並利用支持性照護措施在中位數為2天內得到解決。大多數患者在治療延遲最少的情況下實現了完全目標劑量暴露；沒有患者經歷DLT，也沒有達到MTD。在R/R FL 1-3a患者中，挑選80 mg作為進一步擴增的建議劑量，而在R/R DLBCL患者中挑選160 mg作為建議劑量。這是回報CD20×CD3雙特異性抗體長期治療結果的首次研究，其包括在試驗的劑量遞升和劑量擴增部分接受治療的患者。
早期階段研究經常招募多樣化和異質的患者庫。整體來說，招募加入本研究的患者的基線特徵與CD20×CD3雙特異性抗體當代試驗中所展現的特徵一致。患者群體包括年長、接受過大量預先治療的患者，其中大多數患者對先前的烷化劑和抗CD20治療都是雙重難治的。然而，一個顯著的差異是，被招募加入這項研究的患者中有29%在研究開始時之前的CAR T治療失敗，這遠高於最近針對格羅菲單抗(glofitamab)和艾可瑞妥單抗(epcoritamab)的研究中分別回報的2%和9%比率。因此，這個試驗中所納入的群體可能表現出特別差的預後，因為這些患者將暴露於CAR T治療及其相關預處理方案所特有的潛在長期毒性。先前進行過ASCT的患者比例為8%，這在數值上低於最近一些研究CD20×CD3雙特異性藥劑的研究；然而，這在一定程度上可由這個患者群體中的老年性質和化療難治性高來解釋。
導致暫時細胞激素釋放的急性免疫反應是T細胞結合療法的常見副作用。無論施用途徑是靜脈內還是皮下，在用CD20×CD3雙特異性抗體治療後，使用類固醇進行前置用藥和遞升給藥已被用於減輕CRS的發生。在本研究中，於研究過程內全身性地引入了遞升給藥和額外預防措施，有效減輕了CRS的風險。在大多數情況下，CRS僅限於第1週期，級別低(1或2)，並藉由支持性照護得到解決，沒有後遺症。沒有患者因CRS而中斷治療或經歷嚴重的治療延誤。用奧尼妥單抗進行靜脈內治療後，≥第3級的CRS頻率為7%。所有≧第3級CRS事件都發生在遞增給藥時間表優化以納入第1週期的三個步驟之前。回報的≥第3級CRS率與其他靜脈內施用CD20×CD3雙特異性抗體回報的發生率相似。在R/R B-NHL患者中靜脈內施用格羅菲單抗的第1期研究中，以RP2D治療的患者中觀察到6%的≥第3級CRS 2。在靜脈內莫舒妥珠單抗(mosunetuzumab)、帕拉莫妥單抗(plamotamab)和IGM-2323回報的≥第3級CRS率介於1%至6%。還在R/R B-NHL中研究艾可瑞妥單抗，迄今在一項採用皮下施用路徑的第1/2期研究中，尚未回報有≥第3級CRS事件。
CAR T療法是R/R B-NHL治療的一種基礎治療，新出現的數據表明這可能成為一些DLBCL患者在首次復發時的新方法。然而，許多患者在復發後仍然不是CAR T治療的合適候選者，因為表型快速進展，需要進行血球分離術、離體基因操作和T細胞擴增，以及給藥前的強化預處理可能導致延長血球減少症。由於CD20×CD3雙特異性藥劑和CAR T治療都會將T細胞重新定向以觸發惡性B細胞殺傷，因此在這兩類治療中都觀察到了早期毒性，諸如CRS。在這項研究中，當CRS事件最常發生時，接受奧尼妥單抗的患者在第1週期遞增給藥期間住院觀察。隨著實施修訂後的遞增方案(如實例1和2中詳述)正在進行研究的數據成熟，可能會重新評估住院需求，並且完全在門診環境中施用奧尼妥單抗可能是可行的。
在B-NHL患者中，用T細胞接合治療已經觀察到神經毒性。格羅菲單抗的第1期研究使用贊助商衍生的12個術語列表回報了5%患者發生ICANS樣事件，而在艾可瑞妥單抗的第1/2期研究中回報的神經學症狀發生率為6%。在用奧尼妥單抗治療後，CNS/ICANS樣事件主要是第1級或第2級，只有四名患者(3%)經歷了第3級事件。沒有患者經歷第4級或第5級神經學TEAE，或因神經學TEAE而中斷奧尼妥單抗治療。由於沒有用於回報類似ICANS事件的標準化標準，因此交叉研究比較的實用性在一定程度上受到限制。
就R/R B-NHL患者來說，對於安全、有效和可及的治療選項仍然有非常高的未滿足需求。這種未滿足的需求在CAR T治療後進展的患者中被放大，其中挽救治療的預後仍然很差。這項研究提供的證據表明，奧尼妥單抗可以為經過大量預先治療的R/R B-NHL患者帶來持久的臨床相關益處，包括在CAR T 治療後進展的患者。
在這項研究中，帶有R/R DLBCL且沒有先前CAR T治療的患者中，以治療相關劑量≧80 mg的奧尼妥單抗治療與53%(所有CR)的ORR相關，估算88%的CR持續到12個月。重要的是，儘管先前CAR T治療後進展的DLBCL患者的ORR和CR率(分別為33%和27%)較低，但估算100%的完全緩解在12個月時仍持續。這些結果可能預示著CAR T後在臨床上的重要進展，這種情況除了挽救化療外幾乎沒有其他選擇。
已經在R/R DLBCL患者中回報用CD20×CD3雙特異性藥劑的劑量遞升研究的早期觀察結果。最近，在14名以建議劑量治療的患者中，IV格羅菲單抗證實ORR和CR率分別為79%和71%。也回報利用皮下艾可瑞妥單抗的結果，在11名以48 mg與更高劑量治療的患者中，證實ORR和CR率分別為91%和55%。在帕拉莫妥單抗的首次人體研究中，所有非霍奇金淋巴瘤患者的ORR為43%，而DLBCL患者亞組的ORR為38%。IGM-2323的初步數據證實，DLBCL患者的ORR為31%。需要更長期的追蹤來評估這些藥物的反應和CR的持久性。
CAR T療法最近已成為一種選項，可用於在先前至少兩線治療後進展的FL患者。最近在患者群體中批准的axicabtagene ciloleucel取得了單組ZUMA-5研究結果的支持。在這項研究中，axicabtagene ciloleucel治療的ORR為91%，60%為完全反應。12個月和18個月的持續緩解率分別為76%和74%。儘管CAR T治療代表了B-NHL治療的重要進展，但由於潛在的嚴重毒性、製造的複雜性和在社區內取得的潛在障礙，並非所有FL患者都有資格接受這種治療。在這個研究中，劑量≥5 mg的奧尼妥單抗在R/R FL患者中證實ORR為91%和CR率為72%，其中大多數患者接受過大量預先治療。重要的是，48個月時的持續完全緩解率估算為54%。這是第一個有關CD20×CD3雙特異性抗體的研究，證實在4年時超過一半的完全反應者持續緩解。奧尼妥單抗施用可能為R/R FL患者提供重要的現成和方便的選擇，這些患者在兩線或更多線治療進展後可能被認為是CAR T治療的候選人。其他研究報導在R/R FL患者中使用CD20×CD3雙特異性藥劑的早期經驗。靜脈內莫舒妥珠單抗最近報導的ORR和CR率分別為79%和58%，而皮下艾可瑞妥單抗在10名可評估R/R FL患者的首次人體研究的早期數據報導ORR和CR率分別為90%和50%。等待這些研究的長期追蹤。
在這項研究中接受治療的患者接受中位數為10劑的奧尼妥單抗治療，包括遞增劑量。儘管在劑量擴增期間修訂了治療方案以允許治療直至進展，但一些患者能夠用較短的治療持續時間獲得持久的反應。此類藥劑的最佳治療持續時間尚未被確定。不清楚接受有限週期治療後選擇再次治療的患者或接受持續治療直至進展的患者的臨床結果是否不同。在這項研究中，一部分患者接受了有限週期的治療，七名患者在進展後接受了再次治療，大多數患者是使用低劑量。沒有患者在再次治療後經歷反應。最近的一項研究表明，CD20的缺失可能與奧尼妥單抗的獲得性抗性有關。雖然大多數患者以低劑量接受再次治療，但在一些情況下，包括CD20缺失的獲得性抗性可能解釋了再次治療缺乏觀察到的療效，從而支持建議的持續給藥治療模式。需要進一步的研究來描述CD20×CD3雙特異性藥劑類別的抗性機制，這可以為未來的臨床研究提供信息。
CD20×CD3雙特異性抗體藥物類別的開發預示著改善B-NHL患者生活的巨大潛力，並且是正在進行的臨床試驗中的一個重點領域。持續研究奧尼妥單抗單藥治療，如實例1和2中詳述。雖然迄今為止報導的結果顯示非常令人鼓舞的單藥治療活性和可控的耐受性概況，但將奧尼妥單抗與其他免疫調節劑(諸如檢查點抑制劑或共刺激性抗體)相結合的無化療方案可能為改善最難治療的B-NHL患者的預後提供重要機會。總而言之，奧尼妥單抗在經過大量預先處理、高度難治性B-NHL患者中顯示出有前途的臨床活性、可控制的安全性和持久反應。奧尼妥單抗有可能為B-NHL患者(包括那些疾病快速進展的患者)提供現成的便利，並且支持奧尼妥單抗作為單藥治療和與其他方式組合的進一步研究。 實例 5 ：抗 CD3 × 抗 CD20 雙特異性抗體在先前用針對 CD20 的抗體治療進行的 CD20+ B 細胞惡性腫瘤患者中的臨床評估
這是一項在患有復發性/難治性B細胞惡性腫瘤的患者中以皮下(SC)注射施用奧尼妥單抗的開放標籤、多中心研究。奧尼妥單抗用於B-NHL的SC研究將包括： ●         濾泡性淋巴瘤(FL)第1-3a級和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的劑量發現分群 ●         用於探索FL第1-3a級和DLBCL的給藥頻率的擴增分群
每個患者參與研究的總持續時間將根據以下1或多者的發生而改變：疾病進展、撤回同意書、滿足其他研究撤回標準或死亡。
研究將由3個階段組成，包括： 篩選期 ( 至多 28 天 ) ：篩選期從簽署知情同意書(ICF)開始，到確認患者符合研究資格並開始治療，或確定患者不適格並已被指定為篩選失敗時結束。 治療期：治療期從起始治療開始，將持續到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。給藥頻率按分群而不同。 追蹤期：治療中斷後，將在最後一劑後的最初90天內(安全性追蹤期)或直到他們開始另一種抗淋巴瘤治療，以較早者為準，對患者的安全性和療效進行追蹤。因疾病進展以外的原因中斷治療的患者將在安全性追蹤後繼續延長追蹤(疾病反應評估Q12W至第1年結束，之後每6個月進行評估)。延長追蹤後，所有研究患者將以Q12W間隔追蹤存活狀態，直至死亡、失去追蹤、患者撤回追蹤同意書或贊助商終止研究，以較早者為準。
計劃至多有102名患者。實際樣品大小將取決於觀察到的DLT患者的數量以及是否實施了任何額外的遞增給藥方案。被招募到劑量發現部分(以建議第II期劑量(RP2D))的相同疾病亞型/方案的患者將被計入對應的擴增分群以進行分析。 ●         在劑量發現部分中，將招募大約 24名患者，假設FL和DLBCL各自最多評估2個劑量發現方案。每個劑量發現方案疾病分群將招募至多6名患者。 ●         在擴增部分，每個分群將招募總共 15名患者(包括從劑量發現分群中加入的患者) ○    在FL擴增中，最多 24名FL第1-3a級患者將被招募到2個分群(FL劑量發現分群的6名患者將計入FL分群1進行分析) ○    在DLBCL擴增中，最多 54名DLBCL患者將被招募到4個分群(DLBCL劑量發現分群的6名患者將被計入DLBCL分群1進行分析)
患者必須有紀錄的CD20+ B細胞惡性腫瘤，先前治療後復發或難治的活動性疾病，對其來說沒有照護標準選項，並且用抗CD20抗體治療對其可能是合適的。
患者將在21天週期中以指定劑量接受奧尼妥單抗。第1週期將包括每週遞增劑量，直到遞增方案完成。遞增方案將包括初始劑量和中間劑量1與2。第1週期的遞增劑量之後將會是每21天的完整劑量治療週期，直到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。在治療期期間，給藥方案(給藥頻率)因分群而不同。除非另有說明，否則週期長度定義為3週(21天)。就第1週期來說，可以延長週期長度，直到遞增方案完成。遞增方案由初始劑量和中間劑量1與2組成。
就FL來說：治療期將包含3週遞增方案，在第1天、第8天和第15天進行第1週期給藥，或直到遞增方案完成，然後從第2週期至第8週期的Q3W給藥(21天週期，每個週期第1天給藥)，接著從第9週期開始延長治療。延長治療週期將持續到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因，並且在FL劑量發現和擴增分群(FL分群1和FL分群2)中從第9週期起具有以下給藥頻率： ●         FL劑量發現分群和FL分群1：21天週期，每個週期第1天400 mg SC。 ●         FL分群2：8週週期，每個週期第1天400 mg SC
就DLBCL(有和沒有先前的CAR-T)來說：治療期將包含第1週期期間的3週遞增方案，在第1天、第8天和第15天給藥或直到遞增方案完成後，隨後在第2週期第1天、第8天和第15天是完整劑量，接著從 第 3 週期起按照以下分群(DLBCL劑量發現分群和擴增分群[DLBCL分群1-4])延長治療週期，直到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因： ●         DLBCL劑量發現分群和DLBCL分群1：21天週期，每個週期第1天400 mg SC ●         DLBCL分群2：21天週期，週期第1天600 mg SC。 ●         DLBCL分群3：21天週期，第3週期第1天、第8天和第15天400 mg SC，然後從第4週期起每個週期第1天400 mg SC ●         DLBCL分群4 (CAR-T失敗後的DLBCL)：RP2D的21天週期(選自分群1-3)。如果合併的擴增分群1-3的CAR-T後DLBCL患者少於15人，則將開放此分群。
納入標準
患者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.  已記錄的CD20+ B細胞惡性腫瘤，對先前治療無反應的活動性疾病，對其沒有照護標準選項，並且用抗CD20抗體治療對其可能是合適的：如WHO分類2017定義，需要治療的B-NHL確診 註：在招募前以照護標準進行CD20陰性淋巴結(NHL)活檢的患者仍有資格參加研究，前提是患者之前有CD20+疾病記錄並且之前在大約6個月內用利妥昔單抗或其他針對CD20的抗體治療進行治療。 2.  B-NHL患者先前必須用抗CD20抗體治療的治療。難治定義為無反應(SD/PD)或在最後一次治療的≦6個月內復發。 ●     要納入FL第1-3a級擴增分群，患者必須接受過先前至少2線全身性治療，包括抗CD20抗體和烷化劑；根據研究人員的說法，患者需要接受來那度胺加利妥昔單抗組合治療失敗或不適合接受這種治療。 ●     在CAR-T治療失敗後要納入招募DLBCL患者的特定疾病擴增分群，患者必須已經從淋巴細胞清除治療和CAR-T輸注的毒性中恢復過來。沒有要求先前CAR-T治療是研究招募前最近的一線療法。在招募之前，研究人員和醫學監督人員之間必須就先前與CAR-T 療法相關的毒性及其解決方案進行口頭溝通和記錄。 ●     分配到侵襲性淋巴瘤擴增分群的侵襲性淋巴瘤患者必須已經接受過先前至少一線由抗CD20抗體組成的治療。先前接受過CAR-T治療的患者將不包括在此分群中。 ●     FL的1-3a級和DLBCL患者必須至少接受過先前至少2線全身性治療，包括抗CD20抗體和烷化劑。 3.  如果CT掃描不可行，所有患者必須至少有一個二維可測量病灶最常值經≥1.5 cm)經CT或MRI掃描記錄。 4.  年齡≥18歲 5.  美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≤1 6.  至少6個月的預期壽命 7.  足夠的骨髓功能，由以下記錄： a.   血小板計數≥75 × 10 9/L b.   Hb含量≥9 g/dL c.   ANC≥1 × 10 9/L 註：可以考慮招募細胞計數低於上述閾值的患者。 ●         侵襲骨髓或脾臟隔離的患者應滿足以下血液學參數： -     血小板計數≥25 × 10 9/L。為了滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前3天內未接受過血小板輸血治療。 -     血紅蛋白≥7.0 g/dL -     嗜中性球絕對計數(ANC) ≥ 0.5 ×10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 8.  適當的器官功能，由以下記錄： ●     天冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT)≦2.5 X ULN ●     總膽紅素≦1.5 X ULN 註：吉爾伯特症候群患者無需滿足此要求，前提是他們的總膽紅素與基線相比沒有變化。 ●     依據Cockcroft-Gault計算的肌酐清除率≥50 mL/min 註：就研究人員的觀點，如果異常實驗室結果是因為潛在疾病，則可以考慮招募患者。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液或其他可靠方法)≧50 mL/min，則可考慮納入依據Cockcroft-Gault具有臨界肌酐清除率的患者。 9.  就研究人員的觀點，如果患者有可接近的病灶可以進行活檢而不會對患者造成重大風險，願意接受強制性腫瘤活檢預處理。
排除標準
符合以下任何標準的患者將被排除在研究之外： 1.  原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知或懷疑非原發性CNS NHL侵犯CNS 2.  CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如： ●     癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病或 ●     腦部MRI存在發炎性病變及/或血管炎的證據 3.  首次施用研究藥物之前，在5倍半衰期內或28天內(以較短者為準)進行標準抗腫瘤化療(非生物製劑)。 4.  首次施用研究藥物14天內進行標準放療。 註：允許對有症狀的淋巴結/病灶進行姑息性放療，前提是受照射的病灶或淋巴結不納入作為腫瘤評估的目標病灶 5.  同種異體幹細胞移植 6.  首次施用研究藥物前12週內使用利妥昔單抗、阿崙單抗或其他研究或商業生物製劑進行治療。 7.  首次施用研究藥物28天內接受免疫抑制治療(生物製劑除外)。 8.  首次施用研究藥物28天內使用研究性非生物製劑進行治療。 9.  歸因於研究藥物的相似化學或生物組成的化合物的過敏反應病史。 10.      對四環素類抗生素群組中任何化合物的過敏性病史。 11.      患者正在接受治療的併發活動性惡性腫瘤。 12.      在首次施用4週內需要住院治療或接受IV抗感染藥物治療的已知活動性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌或其他感染或任何重大感染發作。 13.      可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的重大併發疾病或醫學病況的證據，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)及/或重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史)。 註：在首次施用奧尼妥單抗之前，應藉由ECHO或多閘採集掃描(MUGA)評估有心臟病醫學病史的患者，以確保足夠的心輸量和功能。 14.      正在進行的全身性皮質類固醇治療，但用於其他(非腫瘤和非免疫抑制)適應症的皮質類固醇除外，最高劑量為10 mg/天的強體松或等效物。 15.      感染人類免疫缺乏病毒(HIV)或慢性感染B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)或巨細胞病毒(CMV)感染。 a.   在諮詢控制感染的醫生後，允許感染受到控制(血清B型肝炎病毒DNA低於偵測極限並接受B型肝炎抗病毒治療)的B型肝炎(HepBsAg+)患者。 b.   在篩選時顯示出可偵測程度CMV的患者將需要用適當的抗病毒治療進行治療，並在重新考慮適格性之前藉由PCR分析證明至少2次偵測不到CMV含量(至少相隔7天)。 16.      已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏。 17.      孕婦或哺乳期女性。 18.      在初始研究藥物治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性*或不願採取高效避孕措施的男性。 19.      首次施用研究藥物28天內進行活疫苗接種。
在這項研究中研究用於FL的兩種延長治療給藥方案和用於DLBCL的三種給藥方案以評估SC給藥的頻率。提議的SC給藥方案包括在第1週期遞增劑量(2 mg/26 mg/100 mg)，在第2週期400 mg(完整劑量)，並在後續週期400 mg或600 mg(表7和表8)。
表 7 ： FL 第 1-3a 級擴增分群中的奧尼妥單抗 SC 方案
FL分群 第1週期* 第2週期* 第3-8週期* 第9週期*與以上(W25+)
給藥日 D1 D8 D15 D1 D8 D15 D1 D8 D15 D1
FL分群 1 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg - - 400 mg - - 400 mg Q3W
FL分群 2 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg - - 400 mg - - 400 mg Q8W
*除非另有說明，否則1個週期=21天
表 8 ： DLBCL 擴增分群中的奧尼妥單抗 SC 方案
DLBCL分群 第1週期* 第2週期* 第3週期* 第4週期*與以上(W10+)
給藥日 D1 D8 D15 D1 D8 D15 D1 D8 D15 D1 D8 D15
DLBCL分群 1 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg - - 400 mg - -
DLBCL分群 2 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg 400 mg 400 mg 600 mg - - 600 mg - -
DLBCL分群 3 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg - -
DLBCL分群 4 (CAR-T失敗後) 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg 400 mg 400 mg RP2D
*1個週期=21天
如果在SC-1N或SC-2N分群(合併)中，兩名或更多患者經歷≧第3級CRS，遞增方案將修訂為如下(表9和表10)，端視在哪個劑量之後發生CRS事件而定。
表 9 ： FL 第 1-3a 級的劑量發現 (SC 施用 )
治療期
分群 第 1 週期 第 2 週期 第 3-8 週期
遞增方案 * Q3W
D1 D8 D15 D1 D8 D1
SC-1N 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg n/a 400 mg
如果兩名或兩名以上患者有 ≧ 第 3 級 CRS ，將選擇替代方案 ( 見下文 )†
SC-1Na 2 mg 26 mg 50 mg 400 mg n/a 400 mg
SC-1Nb 2 mg 26 mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg
SC-1Nc 2 mg 10mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg
SC-1Nd 1 mg 10mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg
*初始(第1週期)遞增方案可在每週遞增劑量的情況下延長，直至遞增方案完成。 †如果SC-1N或SC-2N(合併)導致兩名或更多名患者出現≧第3級CRS，則將針對兩種亞型的劑量發現分群修訂遞增方案。
表 10 ： DLBCL 的劑量發現 (SC 施用 )
治療期
分群 第 1 週期 第 2 週期 第 3 週期 +
遞增方案 * Q3W
D1 D8 D15 D1 D8 D15 D1
SC-2N 2 mg 26 mg 100 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg
如果兩名或兩名以上患者有 ≧ 第 3 級 CRS ，將選擇替代方案 ( 見下文 )†
SC-2Na 2 mg 26 mg 50 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg
SC-2Nb 2 mg 26 mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg
SC-2Nc 2 mg 10mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg
SC-2Nd 1 mg 10mg 50 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg
*初始(第1週期)遞增方案可在每週遞增劑量的情況下延長，直至遞增方案完成。 †如果SC-2N或SC-1N(合併)導致兩名或更多名患者出現≧第3級CRS，則將針對兩種亞型的劑量發現分群修訂遞增方案。
在食蟹猴的臨床前研究中，奧尼妥單抗的SC施用與血清細胞激素含量較低有關，並誘導持續的B細胞清除至與IV施用相似的程度。因此，預期奧尼妥單抗在患者中的SC施用可以簡化藥物施用過程，提高整體患者便利性，並藉由進一步減弱細胞激素釋放來提高耐受性。
表 11 ： CRS 毒性分級
CRS 參數 第 1 級 第 2 級 第 3 級 第 4 級
發熱 1 溫度≧38℃ 溫度≧38℃ 溫度≧38℃ 溫度≧38℃
                                                                  加上
低血壓 無 不需要血管加壓劑 在有或沒有血管加壓素的情況下，需要血管加壓劑 需要多種血管加壓劑(排除血管加壓素)
                                                                 及/或 2
缺氧 無 需要低流量鼻插管 3或吹氣 需要高流量鼻插管 3、面罩、非再吸入性面罩，或凡德里面罩 需要正壓(例如CPAP、BiPAP、插管與機械通氣)
CPAP=連續氣道正壓，雙相氣道正壓，BiPAP=雙相氣道正壓。 與CRS相關的器官毒性可根據CTCAE v4.03進行分級，但它們不影響CRS分級。 1發熱定義為溫度≧38℃，不能歸因於任何其他原因。對於患有CRS然後接受退熱劑或抗細胞激素治療(如托珠單抗或類固醇)的患者，發熱不再需要對隨後的CRS嚴重性進行分級。在這種情況下，CRS分級是由低血壓及/或缺氧驅動的。 2CRS等級由更嚴重的事件決定：不能歸因於任何其他原因的低血壓或缺氧。例如體溫為39.5℃、需要1種血管加壓劑的低血壓，以及需要低流量鼻插管的缺氧的患者被歸類為第3級CRS。 3低流量鼻插管定義為以≦ 6 L/分鐘輸送氧氣。低流量還包括吹氣氧輸送，有時用於兒科。高流量鼻插管定義為以＞ 6 L/分鐘輸送氧氣。 實例 6 ：應用於奧尼妥單抗 SC 施用的前置用藥
從初始劑量到第一個完整劑量，將以下前置用藥應用於奧尼妥單抗。如果患者在第一個完整劑量的情況下出現任何級別的CRS，則繼續進行前置用藥，直至耐受完整劑量且 未出現CRS： 1.  在奧尼妥單抗的遞增給要和第一個完整劑量期間，計劃SC注射開始前12至24小時： a.    地塞米松10 mg口服(PO)或等效劑量的類固醇 2.  在奧尼妥單抗的遞增劑量和第一個完整劑量期間，SC注射當天： a.    治療當天開始SC注射前1至3小時地塞米松20 mg IV或PO b.   30至60分鐘前苯海拉明25 mg IV或PO (可以用另一種等效的抗組織胺代替) c.   30至60分鐘前乙醯胺酚650 mg PO，除非患者在注射奧尼妥單抗之前的過去4小時內接受過乙醯胺酚，或者對乙醯胺酚過敏 3.  奧尼妥單抗遞增給藥和第一個完整劑量期間，奧尼妥單抗注射後24(±4)小時： a.   地塞米松10 mg PO或等效劑量的類固醇
在使用20 mg地塞米松IV或PO 沒有經歷任何級別的CRS的情況下，施用完整劑量 之後的第一劑量施用 4.  第一個完整劑量後奧尼妥單抗SC注射當天的前置用藥： a.   治療當天SC注射前1至3小時地塞米松20 mg IV或PO b.   30至60分鐘前苯海拉明25 mg IV或PO (可以用另一種等效的抗組織胺代替) c.   30至60分鐘前乙醯胺酚650 mg PO，除非患者在SC注射奧尼妥單抗之前的過去4小時內接受過乙醯胺酚，或者對乙醯胺酚過敏
關於隨後的劑量，如果在減少的10 mg地塞米松IV或PO且沒有經歷任何級別的CRS的情況下SC注射是耐受的，則不需要前置用藥。 實例 7 ：為患有惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤的成年患者支持奧尼妥單抗皮下劑量挑選的模型化和模擬
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定、基於人類CD20×CD3 IgG4的雙特異性抗體，它結合表現CD20的細胞以及T細胞上的CD3，引發T細胞媒介的細胞毒性，而與T細胞受體媒介的辨識無關。靜脈內(IV)奧尼妥單抗在先前治療過的CD20陽性B細胞惡性腫瘤患者中的研究正在進行，並顯示出有希望的療效。IV方案包括第1週期的遞增劑量，在3週內施用0.7/4/20 mg的劑量(每個劑量分次在2天內)，以減輕細胞激素釋放症候群(CRS)的風險。奧尼妥單抗隨後在第2-4週期期間以80 mg每週一次(QW)用於惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)並以160 mg QW用於侵襲性NHL來施用。為了進一步提高整體耐受性、患者便利性和減少醫院資源利用，正在探索奧尼妥單抗的皮下(SC)施用。基於模型化和模擬，此分析是為了確定用於臨床研究的SC方案所進行的。
分析包括6個步驟：1)開發群體藥物動力學(PK)模型以利用來自參與實例1和2中所述之臨床試驗的B細胞NHL患者觀察到的濃度數據估算IV奧尼妥單抗PK參數；2)為用於SC PK曲線模擬的模型添加了預計吸收速率常數(基於Regeneron IgG4抗體的數據)和預計SC生物可利用性參數(基於食蟹猴SC奧尼妥單抗的研究)；3)進行暴露-反應分析以確定在惰性和侵襲性NHL患者中使用IV方案的臨床療效的目標暴露參數；4)模擬SC PK曲線以確定在不超過最高評估IV劑量的最大濃度(C max)下達到療效目標暴露的方案；5)開發了定量系統藥理學(QSP)模型來預測SC遞增給藥後的介白素(IL)-6概況；以及6)模擬奧尼妥單抗SC方案以挑選IL-6含量預期不超過IV方案的方案。
基於模型化和模擬結果，就惰性和侵襲性NHL來說，在第1週期(無分次給藥)中挑選遞增給藥用的提議SC方案為2/26/100 mg。2 mg SC在第一週期間的模擬C max中位數低於0.7 mg IV和分次給藥(0.2/0.5 mg)。關於SC，預期達到C max的時間為~4天，比IV晚得多(其中C max發生在輸注結束附近)。達到C max的時間較長可能會降低CRS的風險，CRS主要發生在分次劑量IV施用後的1-2天內。對於惰性NHL來說，提議SC劑量為第1週期後每3週(Q3W) 400 mg，而對於侵襲性NHL來說為第2週期400 mg QW，且第2週期後為400 mg Q3W。根據臨床觀察結果提議對惰性和侵襲性NHL進行額外的SC方案測試。
根據模擬結果，所提出的SC方案在最初4個治療週期內維持所需的有效奧尼妥單抗濃度，此時預期會發生大多數腫瘤反應。使用SC QSP模型獲得的模擬IL-6曲線顯示，利用提議的SC遞增給藥方案(2/26/100 mg)，在第1週期期間IL-6峰值不會超過0.7/4/20 mg IV的峰值。
奧尼妥單抗的SC施用可能比IV給藥更簡單且更為方便。PK和IL-6模型化與模擬分析能夠確定用於臨床評估的SC方案，這可以提高整體耐受性，同時保持治療B細胞NHL患者的療效。 實例 8 ：經由模型化和模擬方法挑選用於侵襲性非霍奇金淋巴瘤的奧尼妥單抗兒科給藥方案
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、基於人類CD20×CD3 IgG4的雙特異性抗體，它結合表現CD20的細胞和T細胞上的CD3，經由T細胞媒介的細胞毒性靶向CD20+細胞，與T細胞受體媒介的辨識無關。奧尼妥單抗在復發性/難治性CD20+ B細胞惡性腫瘤成年患者中的臨床研究正在進行。已在患者中回報了令人鼓舞的療效。在美國，每年診斷出約800例兒童非霍奇金淋巴瘤(NHL)新病例。兒科患者需要有所增進的治療選項，特別是那些在化學免疫治療後有復發性/難治性疾病且預後不佳者。在復發性/難治性B細胞NHL (B-NHL)兒科患者中正在計劃一項奧尼妥單抗的研究。這個分析的目的是確定在兒科患者中測試可達到與成人所達到者相似暴露的靜脈內(IV)方案。
以6個步驟進行分析：1)利用來自接受IV奧尼妥單抗的成人數據開發群體藥物動力學(PK)模型，並評估體重(WT)對藥物清除(CL)和分佈容積(V)的影響；2)使用源自2017-2018年國家健康和營養檢查調查數據庫的人口統計創造了一個虛擬兒科群體；3)視情況藉由應用WT和年齡對CL與V的影響，從成人模型參數中推得兒科模型參數，除了小於1歲的嬰兒體重影響外，還考慮了對非特異性消除的成熟影響；4)使用外推的兒科群體模型參數，在4個體重範圍(≧40 公斤、20-39公斤、10-19公斤、6-9公斤)的6個月至18歲虛擬兒科患者中模擬奧尼妥單抗PK曲線；5)在每週(QW)給藥期和每2週(Q2W)給藥期的每個體重範圍內調整奧尼妥單抗藥物量，目的在於匹配成年患者暴露；以及6)根據2個標準挑選兒科方案進行測試。首先，為了安全性起見，第1週期遞增給藥期間的最大濃度(C max)中位數在成人值的80-125%。其次，就療效而言，第2週期後期間穩態下的最小濃度(C min)中位數不低於成人值。
在復發性/難治性B-NHL患者中，範圍為0.03-320 mg的IV劑量後，血清中的奧尼妥單抗濃度顯示出雙指數衰減，這已被具有平行第一級消除和經修訂雙室模型以及Michaelis-Menten消除項充分描述。後者不僅與濃度有關，還與時間有關。體重被發現對線性CL和V是顯著共變量。利用PK參數估計，對兒童患者的奧尼妥單抗IV給藥方案進行了模擬，如表12中所示。與成人方案一樣，遞增給藥在第1週期期間實施分次劑量以限制C max值並減輕CRS的風險。體重≥40公斤的兒童將接受成人方案，而體重＜40公斤的兒童將接受減量。
預期所提出的方案會達到與成人方案在遞增劑量期間(第1-3週)以及每週和每兩週治療期間相似的奧尼妥單抗暴露。在遞增劑量的情況下預期C max沒有顯著差異；兒科WT組相對於成人C max中位數的比率落在 0.831-1.24。穩態下的C min中位數不低於在成人中所觀察到的，且在體重組別之間沒有觀察到C min的顯著差異。
進行額外的探索性模擬以評估針對整個兒科群體的基於體重的統一給藥(mg/kg)。由於體重≧20公斤的個體濃度高於目標濃度，而體重6-9公斤的個體濃度低於目標濃度，因此這種方法不如按WT範圍分層的方案。
模型化和模擬方法允許確定可能適用於B-NHL兒童的給藥方案。基於預測的PK曲線，按WT範圍分層的兒科給藥方案應保持在成人中觀察到的奧尼妥單抗療效，但並未增加急性毒性的風險。
表 12 ：基於虛擬患者模擬所提出的體重分級給藥方案
年齡 體重範圍 (kg) 劑量 ( 分次 ) (mg) 第 1 週 劑量 ( 分次 ) (mg) 第 2 週 劑量 ( 分次 ) (mg) 第 3 週 QW 劑量 (mg) 第 4-12 週 Q2W 劑量 (mg) ＞ 第 12 週 12
≥ 18歲 40-164 0.7 (0.2/0.5) 4 (2/2) 20 (10/10) 160 320
＜ 18歲 40-164 0.7 (0.2/0.5) 4 (2/2) 20 (10/10) 160 320
＜ 18歲 20-39 0.4 (0.1/0.3) 2 (1/1) 12 (6/6) 90 150
＜ 18歲 10-19 0.3 (0.1/0.2) 1.6 (0.8/0.8) 8 (4/4) 60 100
＜ 18歲 6-9 0.24 (0.07/0.17) 1.2 (0.6/0.6) 6 (3/3) 45 75
在第1-3週施用的劑量被分成每週的第1天和第2天。分次劑量(mg)顯示在括號中。 QW，每週一次；Q2W，每2週一次；WT，體重。 實例 9 ：用於降低高級別細胞激素釋放症候群風險的靜脈內奧尼妥單抗遞增方案
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、基於人類CD20×CD3 IgG4的雙特異性抗體，它結合表現CD20的細胞和T細胞上的CD3，經由T細胞媒介的細胞毒性靶向CD20+細胞，與T細胞受體媒介的辨識無關。暫時細胞激素釋放在T細胞接合雙特異性抗體中常見，尤其是在治療的最初幾週。這與細胞激素釋放症候群(CRS)的風險增加有關，這是一種嚴重且可能危及生命的不良事件。由於細胞激素釋放的強度與藥物暴露呈正相關，尤其是在治療的前3週，在完整治療劑量之前施用較低劑量(即遞增劑量)是減輕CRS風險的一種方法。
靜脈內(IV)奧尼妥單抗在B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中顯示出令人鼓舞的療效。大體上，CRS為低級別(Gr)，儘管實施了第曾給藥方案(第1-2週1 mg/20 mg，在2天內的分次劑量)和類固醇預防，但在7%的患者中於B-NHL組織學中有Gr ≧ 3的發生率。這項工作旨在確定會降低Gr ≥ 3 CRS發生率的遞增方案。
評估了以下的曾給藥條件：1)在第1-3週劑量對奧尼妥單抗峰值濃度的影響，包括經由基於藥物動力學模型的模擬分次給藥並增加額外中間劑量；2)介白素(IL)-6 (一種與CRS相關的替代細胞激素)與定量系統藥理學(QSP)模型在各種給藥方案下的預期時間曲線；3)前置用藥類型和時機對CRS發生的影響；和4)基線細胞激素含量作為Gr ≥ 3 CRS的風險因素。
基於如上所述的多種因素評估節骨，遞增給藥方案包括第1週0.7 mg (在2天內分成0.2/0.5 mg)；第2週4 mg (2/2分次)，以及第3週20 mg(10/10分次)。早期施用前置用藥(第一次分次劑量前12-24小時和每次分次劑量當天與僅給藥在每次分次劑量當天)顯著降低基線(治療前)細胞激素含量。
與之前測試的方案相比，新方案將總初始劑量(第1週)減少30% (從1 mg到0.7 mg)，第1天更明顯減少60% (從0.5 mg到0.2 mg)。這導致第1天平均觀察到的峰值藥物濃度降低~50%，治療後峰值IL-6濃度中位數為21.1 pg/mL(範圍0.6-1163)，與第1天0.5 mg(中位數25.5 pg/mL [範圍0.8–3560])相比降低17%。
根據QSP模擬，與之前測試的1 mg (0.5/0.5)/20 mg (10/10)劑量相比，第1週第1天的劑量減少和第2週額外加入4 mg中間劑量降低了細胞激素釋放的強度。這個新方案已經在濾泡性淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者的臨床研究中進行了測試。截至2022年4月，在接受這個方案治療的前100名患者中並未出現Gr ≥ 3 CRS。
重要的是，雖然在第1-3週期間，奧尼妥單抗IV遞增給藥方案顯示出與原始方案相比奧尼妥單抗濃度較低，但在施用第一個完整劑量後濃度卻相似，在第4週後具有相似的谷濃度。這表明兩種方案達到相同的治療程度，有利於疾病的治療。
與原始方案相比，這種奧尼妥單抗給藥方案與CRS風險較低和基線細胞激素含量較低有關。當CRS的風險較大時，前3週的藥物暴露較低，但在接受完整劑量治療後與原有方案不相上下，確保維持療效所需的奧尼妥單抗劑量含量。 實例 10 ：在 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者體內，用於評估靜脈內奧尼妥單抗單藥治療媒介的細胞激素釋放的定量系統藥理學模型化框架
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、基於人類CD20×CD3 IgG4的雙特異性抗體，它結合表現CD20的細胞以及T細胞上的CD3，經由T細胞媒介的細胞毒性靶向CD20+細胞，與T細胞受體媒介的辨認無關。奧尼妥單抗施用後，T細胞活化可導致循環細胞激素含量暫時升高，這與細胞激素釋放症候群(CRS)的風險有關。CRS是所有T細胞接合雙特異性抗體公認的安全性問題，主要發生在第一個治療週期期間。
進行此項研究以評估接受靜脈內(IV)奧尼妥單抗單藥治療的B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的細胞激素曲線，尤其是介白素(IL)-6(一種與CRS相關的替代細胞激素)。定量系統藥理學(QSP)模型化是一種新興的數學模型化方法，它基於並整合了吾人對疾病生物學的理解和感興趣藥物作用機制。可以使用QSP方法評估和解決藥物研究與臨床開發中出現的一系列問題。這項工作的目的是確定遞增給藥方案，以使用QSP模型達到更高的安全性曲線。
奧尼妥單抗藥物動力學(PK)數據、T細胞和B細胞的細胞動力學以及B-NHL患者的疾病特徵被用來開發QSP模型。為了描述IL-6曲線，對半機械模型進行了調整和修改。併入了時變負回饋迴路以解釋重複劑量後所觀察到的IL-6釋放減弱。模型參數是用活體內和活體外臨床前數據和相關文獻資訊所創建的，並用接受奧尼妥單抗單藥治療進行治療的患者在臨床上觀察到的IL-6數據、血清中觀察到的奧尼妥單抗濃度、B細胞計數、CD8+ T細胞計數，以及從臨床研究中獲得的腫瘤大小數據進行校正。
校正模型被用來評估與不同的奧尼妥單抗給藥方案相關的IL-6釋放的時間曲線。這些評估是使用B-NHL患者的虛擬群體來進行的(每個給藥方案n=300)。
經校正的QSP模型利用不同的提議遞增給藥方案被用來模擬IL-6曲線，包括在第1-4週測試不同的劑量含量，每週有或沒有分次劑量，每週兩天內分次劑量的比例，以及給予完整劑量治療前2-4週的遞增給藥期。模擬表明，在第1週、第2週和第3週將劑量分次會降低治療前幾週釋放IL-6的可能性。最高的IL-6峰值預期出現在第1週，並且在第1週2天內0.7 mg劑量的不平均分次比(0.2/0.5 mg)將在第1天媒介最高的IL-6釋放，同時在第2天保持類似或較低的IL-6。由於第2週的IL-6釋放可能很高，因此預期4 (2/2分次)mg的低劑量會釋放的IL-6低於＞4 mg的劑量。在比較各種給藥方案的模擬結果後，第1週0.7 (0.2/0.5) mg、第2週4 (2/2) mg和第3週20 (10/10) mg的遞增給藥方案被確定用於在臨床試驗中進行測試。
此外，QSP模型包括奧尼妥單抗PK參數的變異性，並且可以預測虛擬B-NHL群體中的奧尼妥單抗PK曲線，這顯示了與之前測試遞增給藥方案(1 mg(第1週)、20 mg(第2週)和160 mg(第3週))後觀察到的奧尼妥單抗濃度不相上下的暴露。該模型還能夠預測IV奧尼妥單抗分次給藥方案後隨時間推移的CD8+ T細胞和B細胞概況。
開發這個QSP模型是為了解決用奧尼妥單抗治療後與CRS相關的安全性問題。這項工作證實，QSP模型化是一種強大的工具，可以確定奧尼妥單抗遞增給藥，以盡可能降低用奧尼妥單抗治療的淋巴瘤患者發生更高級別(即第2級和第3級) CRS的風險。 實例 11 ：經由定量系統藥理學模型化方法評估奧尼妥單抗皮下施用遞增劑量期間 IL-6 釋放的動力學
奧尼妥單抗是鉸鏈經穩定的、基於人類CD20×CD3 IgG4的雙特異性抗體，它結合表現CD20的細胞以及T細胞上的CD3，引發T細胞媒介的細胞毒性作用，與T細胞受體媒介的辨認無關。奧尼妥單抗施用後，T細胞活化可導致循環細胞激素濃度暫時但具有臨床意義的增加。這可能會導致細胞激素釋放症候群(CRS)，這是T細胞接合治療最為重要的安全性問題之一。由於大多數細胞激素釋放發生在治療的最初幾週，在施用完整治療劑量之前的遞增給藥策略似乎是一個減輕細胞激素釋放程度和降低CRS發生的成功策略。
進行這項研究是為了評估B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者在第1週期遞增給藥(第1-3週)期間奧尼妥單抗皮下(SC)注射後介白素(IL)-6曲線。定量系統藥理學(QSP)模型是一種新興的數學模型化方法，有助於提高吾人對藥物-疾病交互作用的理解，並可用於評估臨床前和臨床環境中的假設情景，該模型已開發並應用於辨識適合在臨床研究中進行調查的奧尼妥單抗的SC遞增劑量。
可以描述靜脈內(IV)奧尼妥單抗後IL-6(一種與CRS有關的替代細胞激素)曲線的QSP模型先前已開發並使用來自臨床研究(實例10)的藥效學數據進行校正。藉由添加相關組件(例如藥物吸收隔室、淋巴結隔室)更新IV QSP模型，以便能夠描述奧尼妥單抗SC施用後的IL-6曲線。使用文獻中報導的SC施用下其他CD20×CD3雙特異性抗體的IL-6濃度數據來校正模型參數。
提出了感興趣的奧尼妥單抗SC遞增劑量，並用SC QSP模型模擬了這些方案的IL-6曲線。在每個給藥方案中，於在300名虛擬患者中模擬IL-6曲線。方案選擇的細胞激素釋放標準是SC遞增方案的峰值IL-6濃度應低於先前測試的IV方案所觀察到的峰值IL-6濃度。
模擬結果表明，預測的IL-6曲線在有或沒有分次給藥的情況下都是相似的；前者在IV方案中有效地用於CRS的處理。SC劑量為2 mg時在第1週的預測最高IL-6峰值明顯低於IV給藥為0.7 mg (在第1週2天內分為0.2 mg和0.5 mg)的。2 mg SC的預測最高IL-6濃度為150 pg/mL，而0.7 mg IV為2,100 pg/mL，表明降低超過90%。160 mg IV或400 mg SC劑量在第4週預測的IL-6曲線相似。根據多個SC給藥方案的IL-6曲線比較結果，選擇第1週2 mg、第2週26 mg和第3週100 mg的SC遞增劑量，然後完整劑量400 mg。提議的SC方案正在實例5中描述的臨床研究進行測試，以進行安全性和療效評估。
QSP模型化支持挑選奧尼妥單抗SC遞增給藥方案以在B-NHL患者的臨床研究中進行評估。為SC奧尼妥單抗挑選的遞增方案允許充分遞增到有效治療劑量，同時簡化和提高整體便利性。模擬表明，SC施用不需要分次給藥，這可能會進一步減少醫院的整體資源負擔和住院患者監測的需求。 實例 12 ：奧尼妥單抗在復發性 / 難治性 (R/R) 濾泡性淋巴瘤 (FL) 第 1-3a 級患者中：來自關鍵第 II 期研究的事前規劃分析的結果
奧尼妥單抗單藥治療在復發性/難治性(先前≧2線治療難治或之後復發，包括抗CD20抗體或烷化劑)濾泡性淋巴瘤(第1-3a級)，ECOG體能狀態為0或1的患者中的第2期研究結果，如下所示。
研究以1/20 mg遞增給藥方案開始，然後修改為0.7/4/20 mg遞增給藥方案，如圖1中所示，以進一步減輕細胞激素釋放症候群(CRS)的風險。在修改後的給藥方案中，初始劑量(0.7 mg)分成兩個劑量部分為0.2 mg和0.5 mg，在給藥方案第1週期間的兩天內施用，隨後是第一中間劑量(4 mg)分成兩個2 mg的劑量部分各自在給藥方案第2週期間的兩天內施用，然後是第二中間劑量(20 mg)分成兩個10 mg的劑量部分各自在給藥方案第3週期間的兩天內施用。接著在給藥方案第4週至第12週期間每週施用完整劑量(80 mg)，然後每隔一週給予維持劑量(160 mg)的奧尼妥單抗。
經治療患者(N=131)的基線特徵包括30.5%之前接受過自體幹細胞移植(ASCT)，13.7%之前經磷酸肌醇3-激酶(PI3K)治療，13.7%之前經免疫調節藥物治療，71.0%對最後一線治療是難治的，74.8%對抗CD20抗體治療是難治的，43.5%對烷化劑/抗CD20抗體治療是雙重難治的，以及48.1%在開始第一線治療24個月內出現疾病進展。
131名患者的處置顯示在下表13中。
表 13 ： FL 患者的處置
第1週期遞增方案(1/20 mg) / (0.7/4/20 mg) 51.9% / 48.1%
暴露持續時間中位數，週(範圍) 22.1 (0.4-137.0)
劑量數中位數(範圍) 19 (1-61)
週期數中位數(範圍) 9.1 (0.1-66.5)
完成第1週期 95.4%
完成≥4個週期 80.9%
治療進行中 42.7%
治療中止 疾病進展 患者或醫生決定/撤回同意書 不良事件 死亡 57.3% 19.8% 17.6% 9.9% 9.9%
下表14中顯示了121名療效可評估患者的客觀反應率，其包括1/20遞增給藥方案和0.7/4/20遞增給藥方案之間的比較結果。無論第1週期遞增方案如何，在第12週觀察到一致的療效，且大多數患者達到了完全反應。
表 14 ： FL 患者的客觀反應率
最佳整體反應 獨立中央審查機構 (N = 121)
客觀反應率(ORR)* 81.8% [95% CI；73.8-88.2%]
完全反應 75.2%
部分反應 6.6%
病情穩定 5.8%
進行性疾病 4.1%
第12週反應評估 1/20遞增給藥方案
ORR 72.1% [95% CI；59.9-82.3%]
完全反應 61.8%
第12週反應評估 0.7/4/20遞增給藥方案
ORR 75.5% [95% CI；61.7-86.2%]
完全反應 71.7%
*完全反應+部分反應；CI，信賴區間
這121名療效可評估患者的額外療效數據顯示在圖2、3、4和5中，確認大多數復發性/難治性FL患者的腫瘤明顯縮小(圖2)，高風險亞組中有一致的抗腫瘤活性(圖3)，觀察到的反應似乎是持久的(圖4)，且治療對無進展存活和總存活有正向影響(圖5)。
下表15、16和17中顯示了研究中奧尼妥單抗施用的安全性概況，包括在接受1/20遞增給藥方案或0.7/4/20遞增給藥方案的患者中，CRS和其他不良事件發生率/等級的比較結果。如表16中所注意到的，0.7/4/20遞增給藥方案降低了第2級和第3級CRS的發生率，而大約一半的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者有CRS(主要是第1級)。所有CRS事件在中位數為2天(範圍1-51)內獲得解決，並沒有患者需要機械通氣或入住ICU來治療CRS。
表 15 ：奧尼妥單抗安全性概況 (N=131)
治療中出現的 AE ， n (%) 所有事件 TRAE
TEAE 131 (100%) 118 (90.1%)
≧第3級TEAE 102 (77.9%) 73 (55.7%)
嚴重AE 81 (61.8%) 53 (40.5%)
第5級TEAE 與COVID-19有關 17 (13.0%) 7 (4.5%) 3 (2.3%)* ---
導致治療中斷 15 (11.5%) 10 (7.6%)**
*第5級TRAE：肺炎、PML、全身性黴菌病(各n=1) **導致治療中斷的TRAE：IRR (n=3)、ALT升高。關節痛、CRS、癲癇症、PML、震顫、病毒性支氣管炎、體重減輕(各n=1) AE，不良事件；ALT，丙胺酸轉胺酶；CRS，細胞激素釋放症候群；IRR，輸注相關反應；PML，進行性多處腦白質病；TEAE，治療中出現的不良事件；TRAE，治療相關的AE
表 16 ：細胞激素釋放症候群
n (%) 1/20 方案 ( N=68) 0.7/4/20 方案 (N=63)
任何級別的CRS 38 (55.9%) 36 (57.1%)
第1級 22 (32.4%) 28 (44.4%)
第2級 12 (17.6%) 7 (11.1%)
第3級 4 (5.9%) 1 (1.6%)
第4級 0 0
第5級 0 0
皮質類固醇 11 (16.2%) 17 (27.0%)
托珠單抗 9 (13.2%) 12 (19.0%)
血管加壓劑 4 (5.9%) 1 (1.6%)
表 17 ：所有感興趣的事件
n (%) 1/20 方案 (N=68) 0.7/4/20 方案 (N=63)
ICANS，任何級別 ≧第3級 1 (1.5%) 0 0
輸注相關反應，任何級別 ≧第3級 21 (30.9%) 4 (5.9%) 16 (25.4%) 2 (3.2%)
感染，任何級別 ≧第3級 51 (75.0%) 28 (41.2%) 35 (55.6%) 14 (22.2%)
腫瘤溶解症候群，任何級別 ≧第3級 1 (1.5%) 1 (1.5%) 0
ICANS，免疫效應子細胞相關神經毒性症候群
整體來說，這些結果證實，奧尼妥單抗單藥治療在經過大量預先治療的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者中是有效的(ORR為81.8%，CR為75.2%，且92%的反應者是完全反應者，而反應持久，無進展存活中位數為20.2個月)。此外，奧尼妥單抗單藥治療顯示出可控的安全性概況，尤其是採用修改後的0.7/4/20遞增給藥方案。
截至2022年9月18日的數據，在166名用07/4/20 mg經修改遞增方案治療的患者中，86名(51.9%)患者經歷了CRS，觀察到的最高級別CRS為第1級62名(37.3%)患者，第2級21名(12.7%)患者，以及第2級3名(1.8%)患者。修改後的(0.7/4/20)遞增給藥方案成功地進一步降低了CRS事件的發生率和嚴重性。任何級別CRS事件的發生率從1/20方案患者的183/300 (61%)降低到經修改方案患者86/166 (51.8%)，且第3級或更高級別的CRS事件從1/20方案的8.7%降低到經修改方案的1.8%。此外，第2級或更高級別CRS事件的整體發生率從1/20方案的28.3%降低至經修改方案的14.5%。 實例 13 ：奧尼妥單抗在復發性 / 難治性 (R/R) 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者中：來自關鍵第 II 期研究的事先規畫分析的結果
奧尼妥單抗單藥在復發性/難治性(對先前≥2線治療難治或之後復發，包括抗CD20抗體和烷化劑)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(根據WHO 2016分類)，ECOG體能狀態為0或1的患者中的第2期研究結果，如下所示。
研究以1/20 mg遞增給藥方案開始，然後修改為0.7/4/20 mg遞增給藥方案，如圖6中所示，以進一步減輕細胞激素釋放症候群(CRS)的風險。在修改後的給藥方案中，初始劑量(0.7 mg)分成兩個劑量部分為0.2 mg和0.5 mg，在給藥方案第1週期間的兩天內施用，隨後是第一中間劑量(4 mg)分成兩個2 mg的劑量部分各自在給藥方案第2週期間的兩天內施用，然後是第二中間劑量(20 mg)分成兩個10 mg的劑量部分各自在給藥方案第3週期間的兩天內施用。接著在給藥方案第4週至第12週期間每週施用完整劑量(160 mg)，然後每隔一週給予維持劑量(320 mg)的奧尼妥單抗。
經治療患者(N=140)的基線特徵包括15.7%之前接受過自體幹細胞移植(ASCT)，57.1%是原發性難治，90.7%對先前任一線治療線都是難治的，86.4%對最後一線治療是難治的，78.6%對任一線治療中的抗CD20抗體治療是難治的，而65.7%對任一線治療中的烷化劑/抗CD20抗體治療是雙重難治的。
140名患者的處置顯示在下表18中。
表 18 ： DLBCL 患者的處置
第1週期遞增方案(1/20 mg) / (0.7/4/20 mg) 47.9% / 52.1%
暴露持續時間中位數，週(範圍) 14.9 (0.9-118.9)
劑量數中位數(範圍) 15 (1-52)
週期數中位數(範圍) 5 (0-57)
完成第1週期 91.4%
完成≧4個週期 58.6%
治療進行中 24.3%
治療中止 疾病進展 患者或醫生決定/撤回同意書 不良事件 死亡 75.7% 41.4% 10.7% 9.3% 12.9%
下表19中顯示了130名療效可評估患者的客觀反應率，其包括1/20遞增給藥方案和0.7/4/20遞增給藥方案之間的比較結果。無論第1週期遞增方案如何，在第12週觀察到一致的療效，62%的反應者達到了完全反應。
表 19 ： DLBCL 患者的客觀反應率
最佳整體反應 獨立中央審查機構 (N=130)
客觀反應率(ORR)* 49.2% [95% CI；40.4-58.1%]
完全反應 30.8%
部分反應 18.5%
病情穩定 3.8%
進行性疾病 22.3%
第12週反應評估 1/20遞增給藥方案
ORR 46.3% [95% CI；34.0-58.9%]
完全反應 26.9%
第12週反應評估 0.7/4/20遞增給藥方案
ORR 42.9% [95% CI；30.5-56.0%]
完全反應 20.6%
*完全反應+部分反應；CI，信賴區間
下表20中顯示了31名有先前CAR-T治療的療效可評估患者的客觀反應率。
表 20 ：有先前 CAR 之 DLBCL 患者的客觀反應率
最佳整體反應 獨立中央審查機構 (N=31)
客觀反應率(ORR)* 48.4% [95% CI；30.2-66.9%]
完全反應 32.3%
部分反應 16.1%
病情穩定 6.5%
進行性疾病 9.7%
*完全反應+部分反應；CI，信賴區間；NE，不可評估
130名療效可評估患者的額外療效數據顯示在圖7、8和9中，確認在高風險亞組中有一致的抗腫瘤活性(圖7)，觀察到的反應似乎是持久的(圖8)，且治療對無進展存活有正向影響(圖9)。
下表21、22和23中顯示了研究中奧尼妥單抗施用的安全性概況，包括在接受1/20遞增給藥方案或0.7/4/20遞增給藥方案的患者中，CRS和其他不良事件發生率/等級的比較結果。如表22中所注意到的，0.7/4/20遞增給藥方案降低了第2級和第3級CRS的發生率，而大約一半的復發性/難治性DLBCL患者有CRS(主要是第1級)。所有CRS事件在中位數為2天(範圍1-133)內獲得解決，且沒有患者需要機械通氣或入住ICU來治療CRS。
表 21 ：奧尼妥單抗安全性概況 (N=140)
治療中出現的 AE ， n (%) 所有事件 TRAE
TEAE 139 (99.3%) 123 (87.9%)
≧第3級TEAE 110 (78.6%) 74 (52.9%)
嚴重AE 85 (60.7%) 64 (45.7%)
第5級TEAE 與COVID-19有關 20 (14.3%) 5 (3.65%) 5 (3.6%)* 1 (0.7%)
導致治療中斷 14 (10.0%) 11 (7.9%)**
*第5級TRAE：CMV再活化、COVID-19、間質性肺病、肺炎、CMV肺炎、真菌性肺炎和假單胞菌敗血症(各n=1) **導致治療中斷的TRAE：CRS、腦病(各n=2)、CMV再活化、肺炎、PJP肺炎、真菌性肺炎、失語症、嗜中性球計數減少、咳嗽、間質性肺病、室上性心跳過速、心跳過速、胰臟炎、硬化性膽管炎和感染性休克(各n=1) 根據NCI-CTCAE v5.0的AE。根據Lee 2019標準的CRS。 AE，不良事件；CMV，巨細胞病毒；CRS，細胞激素釋放症候群；IRR，輸注相關反應；PJP，肺囊蟲肺炎TEAE，治療中出現的不良事件；TRAE，治療相關的AE
表 22 ：細胞激素釋放症候群
n (%) 1/20 方案 (N=67) 0.7/4/20 方案 (N=73)
任何級別的CRS 38 (56.7%) 39 (53.4%)
第1級 21 (31.3%) 28 (38.4%)
第2級 12 (17.9%) 10 (13.7%)
第3級 5 (7.5%) 1 (1.4%)
第4級 0 0
第5級 0 0
皮質類固醇 13 (19.4%) 15 (20.5%)
托珠單抗 10 (14.9%) 19 (26.0%)
血管加壓劑 5 (7.5%) 1 (1.4%)
表 23 ：所有感興趣的事件
n (%) 1/20 方案 (N=67) 0.7/4/20 方案 (N=73)
ICANS，任何級別 ≧第3級 3 (4.5%) 1 (1.5%)* 1 (1.4%) 0
輸注相關反應，任何級別 ≧第3級 16 (23.9%) 0 8 (11.0%) 0
感染，任何級別 ≧第3級 40 (59.7%) 27 (40.3%) 43 (58.9%) 19 (26.0%)
腫瘤溶解症候群，任何級別 ≧第3級 1 (1.5%) 1 (1.5%) 0
*第3級ICANS事件=腦病。 ICANS，免疫效應子細胞相關神經毒性症候群
整體來說，這些結果證實，在CAR-T之前和之後，奧尼妥單抗單藥治療在經過大量預先治療的復發性/難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者中是有效的(ORR為49.2%，CR為30.8%，而反應持久，完全反應的持續時間中位數為17.9個月)。此外，奧尼妥單抗單藥治療顯示出可控的安全性概況，尤其是採用修改後的0.7/4/20遞增給藥方案。
截至2022年9月18日，在166名用0.7/4/20 mg經修改遞增方案治療的患者中，86名(51.8%)參與者經歷了CRS。觀察到的最高級別CRS(細胞激素釋放症候群)為第1級62名(37.3%)參與者、第2級21名(12.7%)參與者，以及第3級3名(1.8%)參與者。修改後的遞增給藥方案成功降低了CRS事件的發生率和嚴重性。任何級別CRS事件的發生率從1/20方案參與者的183/300 (61%)降低到經修改方案參與者的86/166 (51.8%)，且第3級或更高級別CRS事件從1/20方案的8.7%降低到經修改方案的1.8%。第2級或更高級別CRS事件的整體發生率從1/20方案的28.3%降低至經修改方案的14.5%。 實例 14 ：奧尼妥單抗 (REGN1979) ，一種抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體，與研究人員選項在先前未治療的濾泡性淋巴瘤參與者中的臨床評估
這是一項開放標籤、多中心、隨機、第3期研究，比較奧尼妥單抗與研究人員的化療選項(利妥昔單抗-CHOP、利妥昔單抗-CVP或利妥昔單抗-苯達莫司汀)用於治療患有先前未經治療濾泡性淋巴瘤的患者的療效與安全性。在第1部分(安全性磨合)中，將測試奧尼妥單抗單藥治療要進行到第2部分(隨機化階段)的預期劑量。建議劑量的奧尼妥單抗的療效和安全性將在第2部分與研究人員的化療選項進行評估。所有參與者將接受6個週期的誘導。在第6週期誘導結束時，有完全反應(CR)或部分反應(PR)的參與者將繼續使用奧尼妥單抗或利妥昔單抗的單藥治療治來繼續維持治療期，取決於研究組而定。在治療期間復發/進展或在誘導結束時處於病情穩定(SD)的參與者將退出治療並繼續進行安全性和存活追蹤。
有高風險FL (濾泡性淋巴瘤國際預後指數1 [Follicular Lymphoma International Prognostic Index 1，FLIPI 1]評分為3-5)的參與者將被招募到安全性磨合部分(來自12-24名患者)。將招募約446名參與者，並將以1：1的比例隨機分配為接受(A)奧尼妥單抗誘導，然後奧尼妥單抗維持，或(B)研究人員的免疫化療選項，然後利妥昔單抗維持。治療(CHOP、CVP或苯達莫司汀)的挑選將會根據研究人員的臨床判斷。對於分配到接受奧尼妥單抗的參與者，奧尼妥單抗將在第1部分期間按照選定劑量以單藥療法進行6個週期(見表24)。在第6週期結束時，根據第24週的掃描評估，CR或PR的參與者將繼續用奧尼妥單抗單藥治療，劑量為320 mg Q8W，持續至多12劑或直至疾病進展、失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。對於分配到接受利妥昔單抗組合化療的參與者，治療將按照標準實務進行，6個週期的誘導化療，然後以Q8W間隔進行最多12劑利妥昔單抗單藥治療(僅限CR和PR的參與者)，或直到疾病進展，失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。
表 24 ：奧尼妥單抗劑量遞降方案
劑量含量 (DL) 奧尼妥單抗劑量
初始劑量 中間劑量 1 中間劑量 2 完整劑量 2x 完整劑量 Q8W 維持劑量
第 1 週期 第 2 至 4 週期 第 5 & 6 週期 第 7 至 18 週期
1 QW 0.7 mg (分成0.2/0.5) QW 4 mg (分成2/2) QW 20 mg (分成10/10) 80 mg 160 mg 320 mg
-1 QW 0.7 mg (分成0.2/0.5) QW 4 mg (分成2/2) QW 20 mg (分成10/10) 40 mg 80 mg 320 mg
研究群體將由18歲及以上的參與者組成，這些參與者具有以前未基於世界衛生組織(WHO)分類進行治療的CD20 +FL。
納入標準：參與者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.     診斷為CD20 +FL第1-3a級，第II期巨大或第III/IV期：CD20 +FL第1至3a級的局部組織病理學確認必須在研究招募前獲得。活檢必須在研究招募前18個月內獲得。應向中心實驗室提交相應的腫瘤活檢樣品。 僅限第1部分(安全磨合)：FLIP1得分為3到5。 2.     需要按症狀治療：存在≧1項以下情況：B症狀、大腫塊腫瘤(特徵為3個或更多區域淋巴瘤直徑＞3 cm或1個區域直徑＞ 6 cm的淋巴瘤)，及/或存在淋巴瘤相關併發症。 3.     具有藉由診斷成像CT或MRI記錄的橫截面成像可測量的疾病(定義為＞1.5 cm的至少1個二維可測量淋巴結病灶或最大橫向直徑(GTD) ＞1 cm的結外疾病，無論短軸直徑如何)。 4      美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0-2。 5.     年齡³ 18歲 6.     足夠的骨髓功能，由以下記錄： a.    血小板計數³ 50 × 10 9/L。為滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前7天內未接受血小板輸血治療。 b.   血紅蛋白³ 9.0 g/dL c.    嗜中性球絕對計數(ANC)³ 1.0 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 d.   侵犯骨髓或脾臟隔離的參與者應滿足以下血液學參數： ■      血小板計數³ 25 × 10 9/L。為了滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前3天內未接受過血小板輸血治療。 ■      血紅蛋白³ 7.0 g/dL ■      ANC≧ 0.5 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過G-CSF。 7.     具有適當肝功能的參與者： a.    總膽紅素≤1.5 × 正常上限(ULN) (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 3 × ULN)。 b.   丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST) ≦2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≦ 5 × ULN)。 c.    鹼性磷酸酶(ALP) ≦2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≦ 5 × ULN)。 註：*      無論是否存在肝臟淋巴瘤浸潤，AST＞ 2.5 × ULN及/或ALT＞ 2.5 × ULN同時加上總膽紅素＞ 1.5 × ULN的參與者將被排除在外。 *      若當地一般群體的總膽紅素值＞ 4 × 常上限(ULN)，則患有已知吉爾伯特症候群的患者將被排除在外。 8.     依據Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率³ 50 mL/min。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液收集或其他可靠方法) ≧50 mL/min，則可考慮招募計算出的肌酐清除率＜ 50 mL/min的參與者。 9.     能夠理解研究的目的和風險，並提供簽署並註明日期的知情同意書和授權研究參與者或合法接受的代表使用受保護的健康資訊(根據國家和地方參與者隱私法規)。 10.   願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序。 11.   能夠理解並完成與研究相關的問卷調查。
排除標準：滿足以下任何標準的參與者將被排除在研究之外： 1.     有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或軟腦膜淋巴瘤的參與者。 a.    原發性CNS淋巴瘤或已知非原發性CNS淋巴瘤侵犯(即使治療完全緩解)。 b.   淋巴瘤疑似侵犯CNS必須藉由CNS成像(MRI或CT)和適當的腰椎穿刺進行評估。 2.     有轉化成高惡性度或瀰漫性大B細胞淋巴瘤的組織學證據的參與者。 3.     患有瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM，淋巴漿細胞性淋巴瘤)、第3b級濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的參與者。 4.     用任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療。 5.     最近有重大手術(在分配的研究治療開始前4週內)。 6.     首次施用分配的研究治療14天內進行標準放療。 7.     實體器官移植史。 8.     在開始研究藥物後72小時內，使用每天超過10 mg的強體松或抗發炎等效物進行連續全身性皮質類固醇治療。 9.     除了NHL以外的惡性腫瘤，除非參與者得到充分和明確的治療，且至少3年沒有癌症，但經激素治療或局部放療(即小丸)進行治療的局部前列腺癌、原位子宮頸癌、原位乳癌或已得到明確治療的非黑色素瘤皮膚癌排除在外。 10.   任何其他可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的重大活動性疾病疾病或醫學病況，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)；重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史)；或胃腸道、肝臟、腎臟、內分泌、血液、自身免疫、精神或神經學疾病。 11.   CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病，發炎性病變及/或血管炎。 12.   首次研究藥物施用前28天內使用具複製潛力的載體進行疫苗接種。 13.   依據超音波心電圖或多閘採集(MUGA)掃描，心臟射血分數＜50%。 14.   孕婦或哺乳期女性。 15.   在初始劑量/開始第一次治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性(WOCBP)*或不願採取高效避孕措施的男性。在研究期間與最後一劑研究藥物後持續至少6個月禁止捐贈精子。高效避孕措施包括： a.  穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵； b.  子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS)； c.  雙側輸卵管阻塞/結紮； d.  輸精管切除的伴侶(前提是男性輸精管切除的伴侶是WOCBP研究參與者的唯一性伴侶，並且該名輸精管切除的伴侶已獲得手術成功的醫學評估)；及/或 e.  禁慾。 16.   經研究人員評估的臨床重大心血管、呼吸、肝臟、腎臟、胃腸道、內分泌、血液學、精神或神經學疾病的病史，這可能會混淆研究結果或對參與者依據研究參與造成額外風險。 17.   有結核病病史或在6個月內活動性全身性黴菌病病史。 18.   感染： ●          首次施用分配研究治療2週內需要住院或用IV注射抗感染藥治療的感染。應該有證據表明感染已經清除或在研究治療開始時得到充分控制。 ●          在研究招募時或研究招募2週內有任何活動性感染(細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他)的證據，如果需要持續治療及/或免疫抑制後有可能導致傳播性疾病或嚴重感染 ●          活動性COVID-19感染定義為PCR+ ●          不受控感染人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎(HBV)或C型肝炎(HCV)。 ●          周邊血液PCR分析可偵測到的程度表明巨細胞病毒(CMV)感染。在篩選時顯示出可偵測程度CMV的患者將需要用適當的抗病毒治療進行治療，並在重新考慮適格性之前藉由PCR分析證明至少2次偵測不到CMV含量(至少相隔7天)。 註：允許感染受到控制的HIV參與者(無法偵測到病毒載量和CD4計數超過350個細胞/µL，無論是自發的還是服用穩定的抗病毒方案) 註：B型肝炎表面抗原陽性或B型肝炎核心抗體陽性的參與者應接受專科醫生評估，並考慮進行抗病毒預防，然後才能進入研究。 註：允許C型肝炎病毒抗體陽性(HCV Ab+)且感染受到控制(藉由PCR偵測不到HCV RNA，無論是自發地還是對先前抗HCV治療成功有反應)的參與者。 19.   過敏/超敏性： a.  歸因於與研究藥物或賦形劑具有相似化學或生物組成的化合物的嚴重過敏反應病史。 b. 已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏。 20.   在研究性生物藥物的90天內或至少5個半衰期(以較長者為準)，或其他研究性藥物的至少4週，在篩選訪視之前，在評估另一個研究性藥物(包括生物製劑或治療，包括特異性免疫治療)的任何臨床研究中的參與者。 21.   根據司法或行政當局發布的命令承諾加入某個機構的參與者。
在這項研究中實施的研究干預顯示於下表25中。
表 25 ：實施的研究干預
第1組 第2組
干預名稱 奧尼妥單抗 利妥昔單抗 CP DX VC PN BD
劑量含量 參見表26 375 mg/m 2 750 mg/m 2 50 mg/m 2 1.4 mg/m 2 100 mg 90 mg/m 2
施用路徑 IV輸注 IV infusion IV IV IV PO IV
CP-環磷醯胺；DX-多柔比星；VC-長春新鹼；PN-強體松；BD-苯達莫司汀
奧尼妥單抗施用的劑量是固定劑量(flat dose)並且不仰賴於參與者體重或體表面積。在誘導治療期期間，奧尼妥單抗將在第1週期中以遞增給藥IV施用，以減輕CRS的風險。第1週期將包括初始劑量為0.7 mg (分成第1週期第1天的0.2 mg，和第1週期第2天的0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成第1週期第8天的2 mg和第1週期第9天的2 mg)以及中間劑量2為20 mg (分成第1週期第15天的10 mg和第1週期第16天10 mg)。從第2週期到第4週期，奧尼妥單抗將在第1、8和15天以80 mg IV施用，並從第5和第6週期開始，奧尼妥單抗將在第5週期第8天和第6週期第1天與第15天以160 mg IV施用(表26)。在單藥治療維持治療期期間，奧尼妥單抗將以320 mg IV Q8W施用(表26)。維持期間的第一劑奧尼妥單抗(320 mg)將在第6週期第15天誘導期間給予最後一劑(160 mg)後6週施用。
表 26 ：奧尼妥單抗施用
奧尼妥單抗劑量方案
第1週期第1天 第1週期第2天 第1週期第8天 第1週期第9天 第1週期第15天 第1週期第16天 第2-4週期第1、8與15天 第5週期第8天 第6週期第1與15天 M1至M12 第1天
初始(0.7 mg) 中間1 (4 mg) 中間2 (20 mg) 完整劑量 2x完整劑量 2x完整劑量 維持Q8W
0.2 mg 0.5 mg 2 mg 2 mg 10 mg 10 mg 80 mg 160 mg 160 mg 320 mg
關於初始劑量、中間劑量1和中間劑量2，治療將分成2次個別的輸注在2個不同的日子給予，較佳連續日但相隔不超過3天。第1週期期間的每次分次輸注和第一個完整劑量QW輸注(第2週期第1天)應在4小時內。隨後的治療可能以單次輸注或以2次個別輸注來施用，並且可以根據耐受性在至少1小時內施用。
實例3中詳述了減輕CRS風險和降低CRS嚴重性的前置用藥。CRS毒性分級顯示在例如表6中。
關於這項研究，允許使用利妥昔單抗或生物相似性藥品。利妥昔單抗必須根據機構指南或根據產品藥品仿單中的說明來施用。利妥昔單抗將在每個週期第1天以375 mg/m 2的劑量IV施用。利妥昔單抗的頻率和持續時間將是Q3W組合以誘導化療(CHOP/CVP)，持續6個各為21天的週期，而Q4W與誘導苯達莫司汀持續6個各為28天的週期(誘導治療階段)。組合治療期結束或化療提前中止後，利妥昔單抗將以單藥治療Q8W繼續至多12個維持劑量(如果參與者有CR或PR)，除非參與者因毒性、進行性疾病或後續淋巴瘤治療開始或由於自行決定的原因(參與者或研究人員)而提前中斷。利妥昔單抗和化療施用描述於表27中。有關CHOP/CVP和苯達莫司汀的詳情，包括調配與施用，參見產品藥品仿單。在第6週期第1天給藥後八週，參與者(有CR或PR)將按照Q8W時間表開始利妥昔單抗單藥治療的維持治療期。
表 27 ： CHOP/CVP 與苯達莫司汀劑量
研究人員的選項組 藥物 劑量 路徑 天 週期長度(天)/週期#
CHOP 環磷醯胺 750 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
多柔比星 50 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最大2 mg) IV 1
強體松 100 mg PO 1-5
CVP 環磷醯胺 750 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最大2 mg) IV 1 21天/ 6個週期
強體松 100 mg PO 1-5
苯達莫司汀 苯達莫司汀 90 mg/m 2 IV 1-2 28天/6個週期
實例 15 ：奧尼妥單抗 (REGN1979) ，一種抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體，組合以 CHOP (O-CHOP) 與利妥昔單抗組合以 CHOP (R-CHOP) 在先前未經治療的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤參與者中的臨床評估
這是奧尼妥單抗組合以CHOP (O-CHOP)相較於利妥昔單抗組合以CHOP (R-CHOP)的第3期、開放標籤、隨機、多中心研究，用於先前未經治療的DLBCL參與者，具有國際預後指數(IPI)得分為2或更高。研究包括2個部分：研究的第1部分是安全性磨合，評估O-CHOP的安全性和耐受性，並確定第2部分的O-CHOP的預期劑量方案；第2部分是研究的隨機化部分，評估O-CHOP相較R-CHOP的療效和安全性。
在第1部分中，所有參與者將僅接受奧尼妥單抗(無利妥昔單抗)。將招募最多48名參與者並按照表28的較低劑量含量1(DL1)和遞增至DL2進行治療。也將評估劑量限制性毒性(DLT)和O-CHOP的耐受性。表28提供了第1部分(安全性磨合)中奧尼妥單抗用於組合(以CHOP)的給藥方案。給藥量將從80 mg奧尼妥單抗完整劑量(DL 1)開始。CHOP劑量在不同劑量含量上保持相同；對於所有DL，CHOP從第1週期第1天(C1D1)開始。每21天給予CHOP，持續總共6個週期(1個週期=21天)。對於所有DL，奧尼妥單抗將在C1D8開始。 表 28 ：奧尼妥單抗劑量遞升方案
週期 天 給藥方案 DL 1 奧尼妥單抗劑量 (mg) DL 2 奧尼妥單抗劑量 (mg)
C1 D1 N/A N/a N/A
D8 初始劑量 0.2 0.2
D9 0.5 0.5
D15 中間劑量1 2 2
D16 2 2
C2 D1 中間劑量2 10 10
D2 10 10
D8 QW 80 160
D15 80 160
C3 D1 80 160
D8 QW 80 160
D15 80 160
C4 D1 80 160
D8 80 160
D15 80 160
C5 D1 80 160
D8 Q2W 160 320
C6 D1 160 320
D15 160 320
C=週期；D=天；QW=每週；Q2W=每2週 註：如果DL1無法耐受，將評估數據以考慮降低劑量。化療劑的劑量不會隨劑量含量而變化。
在第2部分中，將招募大約840名參與者並將以1：1的比例隨機分配為接受O-CHOP或R-CHOP。將招募至少546名IPI分數≧3的參與者。任何一組都不會進行維持治療。組間將不允許改變。將根據國際預後指數(2與3與4至5)和年齡(＜65與≧65歲)對隨機化進行分層。研究治療將在隨機分組5天內開始，除非醫療監督人員另有許可。對於分配到接受O-CHOP的參與者來說，奧尼妥單抗將與6個週期的誘導CHOP組合給予。對於分配到接受R-CHOP的參與者來說，治療將按照標準實務進行，即6個週期的誘導CHOP。
研究群體將由18歲及以上有中度至高風險，且先前未曾治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的參與者組成。
納入標準：參與者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.      先前未經治療的淋巴瘤參與者*，有記錄的CD20+ DLBCL(包括根據2016年WHO淋巴腫瘤分類的以下診斷之一)： a.    **DLBCL，未另行規定(NOS)，包括生發中心B細胞類型、活化的B細胞類型。 b.   高惡性度B細胞腫瘤，伴有MYC、bcl-2及/或bcl-6重排 僅限第1部分：參與者需要至少具備一項高風險特徵才符合資格。高風險特徵包括但不限於IPI評分3至5、細胞來源(非GCB類型)、雙重打擊或三重打擊淋巴瘤(歸類為高惡性度B細胞腫瘤，伴有MYC、bcl-2及/或bcl-6重排，根據2016 WHO淋巴腫瘤分類)、TP53突變、CDKN2A丟失等(Sehn and ‎Salles, 2021)。 *DLBCL的局部組織病理學確認必須在研究招募前獲得。活檢必須在研究招募前3個月內獲得。研究招募需要向中心實驗室提交相應的腫瘤活檢樣品。 **新發或由濾泡性淋巴瘤的診斷中組織學轉化 2.     患有可測量的疾病，有至少一個LDi大於1.5 cm的淋巴結病灶或至少一個LDi大於1.0 cm的結外病灶，藉由診斷成像(電腦斷層掃描[CT]或磁共振成像[MRI])紀錄。 3.     年齡≥18歲 4.     美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≤2 5.     預期壽命≥12個月 6.     國際預後指數(IPI)≥2 7.     足夠的血液學功能，由以下測量： a.    血小板計數≥75 × 109/L。為滿足這個適格性要求，參與者可能在第一劑分配研究治療7天內未接受血小板輸血治療 b.   嗜中性球絕對計數(ANC)≥1.0 × 109/L。為滿足這個適格性要求，參與者可能不在第一劑分配研究治療2天內接受顆粒球群落刺激因子(G-CSF) c.    血紅蛋白含量≥9 g/dL 註：如果研究人員認為原因是由於潛在疾病引起的骨髓浸潤或脾臟隔離，則可能考慮招募細胞計數低於上述閾值的參與者。 骨髓侵襲或脾臟隔離的參與者應滿足以下血液學參數： a.  血小板計數≥25 × 109/L。為滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑研究治療前3天內未接受血小板輸血治療。 b. 嗜中性球絕對計數(ANC)≥ 0.5 × 109/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑研究治療前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 c.  血紅蛋白≥7.0 g/dL 8.     適當的器官功能，由以下記錄： a. 依據超音波心電圖或多閘採集(MUGA)掃描，心臟射血分數＞50% b.   總膽紅素≤1.5 × 正常上限(ULN) (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 3 × ULN) c.    丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)≤3 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 5 × ULN) d.   鹼性磷酸酶(ALP)≤2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≦ × ULN) e.    血清肌酐≤1.5 × ULN，或依據Cockcroft Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min 註：無論是否存在肝臟淋巴瘤浸潤，AST＞ 3 × ULN及/或ALT＞ 3 × ULN同時加上總膽紅素＞ 1.5 × ULN的參與者將被排除在外。 註：若總膽紅素值＞ 4 × ULN，則患有已知吉爾伯特症候群的參與者將被排除在外。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液收集或其他可靠方法) ≥50 mL/min，則可考慮招募計算出的肌酐清除率＜ 50 mL/min的參與者。 9.     願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序。 10.   提供由研究參與者或法律上可接受的代表簽署的知情同意書。 11.   如果需要的話，能夠理解並在身體幫助下完成與研究相關的問卷。
排除標準：滿足以下任何標準的參與者將被排除在研究之外： 1.     原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知非原發性CNS NHL侵犯 2.     CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如： a.    癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病或 b.   腦部MRI存在發炎性病變及/或血管炎的證據 3.     周邊神經病變≥3級 4.     過去5年內的另一種活動性惡性腫瘤(B細胞NHL除外)，以下情況除外：已接受潛在治癒性治療的非黑色素瘤皮膚癌、原位子宮頸癌，或任何其他被認為有效治療且明確局部控制和具有治癒意圖的腫瘤 5.     可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的任何其他重大活動性疾病或醫學病況，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)及/或重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史) 6.     用任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療 7.     開始研究治療前28天或5個藥物半衰期內的任何研究性治療，以較短者為準 8.     最近有重大手術(研究治療開始前4週內) 9.     首次施用研究治療14天內進行標準放療 10.   先前器官移植 11.   過敏/過敏性： a.    已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏 b.   CHOP或利妥昔單抗中包含類似化學或生物組分的化合物引起的過敏反應或過敏性病史 12.   感染： a.    在研究招募時或研究招募2週內有任何活動性感染(細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他)的證據，如果需要持續治療及/或免疫抑制後有可能導致傳播性疾病或嚴重感染。應該有證據表明感染已經清除或在研究治療開始時受到充分控制。 b.   活動性COVID-19感染 c.    不受控感染人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎(HBV)或C型肝炎(HCV) d.   周邊血液聚合酶鏈反應(PCR)分析可偵測到的程度表明巨細胞病毒(CMV)感染。在篩選時顯示出可偵測程度CMV的患者將需要用適當的抗病毒治療進行治療，並在重新考慮適格性之前藉由PCR分析證明至少2次偵測不到CMV含量(至少相隔7天)。 註：允許感染受到控制的HIV參與者(無法偵測到病毒載量和CD4計數超過350個細胞/µL，無論是自發的還是服用穩定的抗病毒方案) 註：B型肝炎表面抗原陽性或B型肝炎核心   抗體陽性的患者應接受專科醫生評估，並被認為已控制感染(血清B型肝炎病毒DNA PCR低於偵測極限並接受B型肝炎抗病毒治療)，然後才能進入研究 註：允許HCV抗體呈陽性但已控制感染(藉由PCR無法偵測到HCV RNA，不論是自發地還是對抗HCV治療成功有反應)的患者 13.   在研究第一劑28天內進行活疫苗接種(COVID-19疫苗可以在第一劑前至少一週施用) 14.   根據司法或行政當局發布的命令(僅適用於德國站點)承諾加入機構的參與者 15.   臨床現場研究團隊的成員及/或其直系親屬，除非贊助商事先批准。 16.   孕婦或哺乳期女性。 17.   在初始劑量/開始第一次治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性(WOCBP)*或不願採取高效避孕措施的男性。在研究期間與最後一劑分配研究治療後持續至少6個月禁止捐贈精子。高效避孕措施包括： a.    穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵 b.   子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS) c.    雙側輸卵管結紮/阻塞 d.   輸精管切除的伴侶(前提是男性輸精管切除的伴侶是WOCBP研究參與者的唯一性伴侶，並且該輸精管切除的伴侶已獲得手術成功的醫學評估) e.    禁慾
在這項研究中實施的研究干預顯示於下表25中。
表 29 ：實施的研究干預
第 1 組： O-CHOP 第 2 組： R-CHOP CHOP
干預名稱 奧尼妥單抗 利妥昔單抗 CP DX VC PN
劑量含量 參見表30  375 mg/m 2 750 mg/m 2 50 mg/m 2 1.4 mg/m 2 100 mg
施用路徑 IV輸注 IV輸注 IV IV IV PO
CP-環磷醯胺；DX-多柔比星；VC-長春新鹼；PN-強體松
奧尼妥單抗將與CHOP (O-CHOP)組合施用持續6個為21天的週期。CHOP將在C1D1給藥，而奧尼妥單抗給藥將在C1D8開始，以降低CRS的風險。在誘導治療期期間，奧尼妥單抗在第1週期和第2週期以遞增給藥靜脈內施用，以減輕CRS的風險。遞增給藥包括初始劑量為0.7 mg(分成C1D8為0.2 mg而C1D9為0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成C1D15為2 mg而C1D16為2 mg)，然後是中間劑量為20 mg (分成C2D1為10 mg而C2D2為10 mg)。從C2D8到C5D1，奧尼妥單抗在第1天(第2週期除外)、第8天和第15天以80或160 mg每週靜脈內施用。從C5D8開始，奧尼妥單抗的Q2W施用將從C5D8與C6D1和C6D15的劑量開始。見表30。
表 30 ：奧尼妥單抗施用
奧尼妥單抗劑量方案
初始(0.7 mg) 中間劑量1 (4 mg) 中間劑量2 (20 mg) 每週劑量(QW) 每2週劑量(Q2W)
第1週期第8天 第1週期第9天 第1週期第15天 第1週期第16天 第2週期第1天 第2週期第2天 第2週期：第8天、第15天 第3至4週期： 第1天、第8天與第15天 第5週期：第1天 第5週期：第8天 第6週期：第1與15天
0.2 mg 0.5 mg 2 mg  2 mg 10 mg 10 mg 80或160 mg 160或320 mg
關於初始劑量、中間劑量1和中間劑量2，治療將分成2次個別的輸注在2個不同的日子給予，較佳連續日但相隔不超過3天。第1週期和第2週期期間的每次分次輸注和第一個完整劑量QW輸注(C2D8)應在4小時內。隨後的治療可能以單次輸注或根據耐受性在至少1小時內以2次個別輸注來施用。僅當初始劑量(0.7 mg)和中間劑量1 (4 mg)以及中間劑量2 (20 mg)被接受並耐受時，才會進行C2D8完整劑量施用(接受＞90%預期劑量的參與者被認為已接受完整劑量)。
奧尼妥單抗-化療組合將施用持續6個週期(1個週期=21天)，如果參與者中止組合治療的一個組分，則可以施用另一個組分直至誘導期的6個週期結束。在治療期期間，於化療和奧尼妥單抗同日施用的當天，化療應在開始奧尼妥單抗輸注之前施用並完成。下表31中描述了CHOP劑量和施用的詳情。奧尼妥單抗加CHOP按照週期的給藥方案如圖10中所示。
有關於這項研究，允許使用利妥昔單抗生物相似性藥品。利妥昔單抗必須根據機構指南或根據產品藥品仿單中的說明來施用。利妥昔單抗將在每個週期第1天以375 mg/m 2的劑量靜脈內施用。利妥昔單抗的頻率和持續時間將是每三週(Q3W)組合以CHOP，持續6個長度為21天的週期(治療期)。圖11中說明利妥昔單抗加CHOP按週期的給藥方案。
CHOP必須根據照護標準(SoC)、機構指南或根據產品藥品仿單中的說明來施用。有關CHOP的詳情，包括調配與施用，請參見產品藥品仿單。
表 31 ： CHOP 劑量
藥物 劑量 路徑 天 週期長度 ( 天 ) / 週期 #
CHOP 環磷醯胺 750 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
多柔比星 50 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最多2 mg)
強體松 100 mg PO 1-5 6個週期
PO=口服；IV=靜脈內
減輕CRS風險和降低CRS嚴重性的前置用藥詳述於實例3中。CRS毒性分級顯示在例如表6中。 實例 16 ：奧尼妥單抗 (REGN1979) ，一種抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體，組合以化療與利妥昔單抗組合以化療在先前未經治療的濾泡性淋巴瘤參與者中的臨床評估
這是奧尼妥單抗組合以化療相較於利妥昔單抗組合以化療的第3期、開放標籤、隨機、多中心研究，用於先前未經治療的濾泡性淋巴瘤參與者。研究包括2個部分：研究的第1部分是安全性磨合，評估奧尼妥單抗在第2部分組合以化療的安全性和耐受性，並確定預期劑量方案；第2部分是研究的隨機化部分，評估與利妥昔單抗組合以化療相比，奧尼妥單抗組合以化療的療效和安全性。
在第1部分(安全性磨合)中，將評估奧尼妥單抗組合以化療(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松，統稱為[CHOP]，或環磷醯胺、長春新鹼和強體松，統稱為[CVP])的安全性作為主要目標，而在第2部分中，將評估奧尼妥單抗組合以化療(CHOP或CVP)與利妥昔單抗組合以化療(CHOP或CVP)的抗腫瘤活性將作為主要目標。如本文所揭示，使用CHOP或CVP的化療將簡稱為「化療」。可能招募最多48名參與者。奧尼妥單抗將從較低劑量(40 mg的劑量含量1)開始，如果耐受的化，計劃劑量遞升至80 mg的劑量含量2。將評估奧尼妥單抗-CHOP和奧尼妥單抗-CVP的劑量限制性毒性(DLT)與耐受性。在第1部分中，所有參與者都將接受奧尼妥單抗和研究人員選擇的化療方案(CHOP或CVP)。參與者將接受6個週期的奧尼妥單抗組合以化療。第一劑奧尼妥單抗將在開始化療後一週(C1D8)施用，以減輕CRS的風險。在第6週期結束(第24週評估)時，CR或PR的參與者將繼續使用奧尼妥單抗進行單藥治療的維持治療期。治療期間復發或誘導後病情穩定(SD)的參與者將繼續進行安全性追蹤和療效追蹤。表32提供了第1部分(安全性磨合)中用於組合(以CHOP或CVP)的奧尼妥單抗的給藥方案。給藥含量將從80 mg奧尼妥單抗完整劑量(DL 1)開始。CHOP/CVP劑量在不同劑量含量上保持相同；對於所有DL，CHOP/CVP從第1週期第1天(C1D1)開始。每21天給予CHOP/CVP，共6個週期(1個週期=21天)。對於所有DL，奧尼妥單抗將在C1D8開始。 表 32 ：奧尼妥單抗劑量遞升方案
週期 天 給藥方案 DL 1 奧尼妥單抗劑量 (mg) DL 2 奧尼妥單抗劑量 (mg)
C1 D1 N/A N/a N/A
D8 初始劑量 0.2 0.2
D9 0.5 0.5
D15 中間劑量1 2 2
D16 2 2
C2 D1 中間劑量2 10 10
D2 10 10
D8 QW 40 80
D15 40 80
C3 D1 40 80
D8 QW 40 80
D15 40 80
C4 D1 40 80
D8 40 80
D15 40 80
C5 D1 40 80
D8 Q2W 80 160
C6 D1 80 160
D15 80 160
C=週期；D=天；QW=每週；Q2W=每2週 註：如果DL1無法耐受，將評估數據以考慮降低劑量。化療劑的劑量不會隨劑量含量而變化。在週期C7至18期間，可每八週施用320 mg。
將招募大約669名參與者並將以1：1：1的比例隨機分配為接受(A)奧尼妥單抗組合以化療而無需維持，(B)奧尼妥單抗組合以化療，隨後進行奧尼妥單抗維持，或(C)利妥昔單抗組合以化療，然後進行利妥昔單抗維持。化療(CHOP或CVP)的選擇將根據研究人員的臨床判斷並在隨機化之前做出。將根據濾泡性淋巴瘤國際預後指數1 (FLIPI 1)評分(0或1[低風險]、2[中等風險]或3至5[高風險])、化療選擇、最長病灶直徑(≦6 cm與＞6 cm)和年齡(＜65歲與≧65歲)對隨機化進行分層。對於分配到接受奧尼妥單抗組合以化療的參與者，奧尼妥單抗將與6個週期的誘導化療組合給予。在B組中，關於CR和PR的參與者，將繼續使用奧尼妥單抗單藥治療，劑量為每8週(Q8W) 320 mg，最多12劑或直到疾病進展、失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。對於分配到接受利妥昔單抗組合以化療的參與者(C組)，治療將按照標準實務進行，6個週期的誘導化療，然後以Q8W間隔進行最多12劑利妥昔單抗單藥治療(僅限CR和PR的參與者)或直到疾病進展、失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。
研究群體將由18歲及以上的參與者組成，這些參與者具有基於世界衛生組織(WHO)分類先前未接受過治療的CD20 +FL。
納入標準：參與者必須符合以下標準才有資格納入研究： 1.        診斷為CD20 +FL第1-3a級，第II期巨大或第III/IV期：CD20 +FL第1至3a級的局部組織病理學確認必須在研究招募前獲得。活檢必須在研究招募前18個月內獲得。應向中心實驗室提交相應的腫瘤活檢樣品。 僅限第1部分(安全磨合)：FLIP1得分為3到5。 2.        需要按症狀治療：存在≥1項以下情況：B症狀、大腫塊腫瘤(特徵為3個或更多區域淋巴瘤直徑＞3 cm或1個區域直徑＞6 cm的淋巴瘤)，及/或存在淋巴瘤相關併發症。 3.        具有藉由診斷成像CT或MRI記錄的橫截面成像可測量的疾病(定義為＞ 1.5 cm的至少1個二維可測量淋巴結病灶或最大橫向直徑(GTD) ＞1 cm的結外疾病，無論短軸直徑如何)。 4.        美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0-2。 5.        年齡³ 18歲 6.        足夠的骨髓功能，由以下記錄： a.    血小板計數³ 50 × 10 9/L。為滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前7天內未接受血小板輸血治療。 b.   血紅蛋白³ 9.0 g/dL c.    嗜中性球絕對計數(ANC)³ ≥ 1.0 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過G-CSF。 d.   侵犯骨髓或脾臟隔離的參與者應滿足以下血液學參數： ■      血小板計數³ 25 × 10 9/L。為了滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗前3天內未接受過血小板輸血治療。 ■      血紅蛋白³ 7.0 g/dL ■      ANC≥ 0.5 × 10 9/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑奧尼妥單抗之前2天內未接受過G-CSF。 7.        具有適當肝功能的參與者： a.       總膽紅素≤1.5 × 正常上限(ULN) (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 3 × ULN)。 b.      丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 5 × ULN)。 c.       鹼性磷酸酶(ALP) ≤2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 5 × ULN)。 註：*      無論是否存在肝臟淋巴瘤浸潤，AST＞ 2.5 × ULN及/或ALT＞ 2.5 × ULN同時加上總膽紅素＞1.5 × ULN的參與者將被排除在外。 *      若當地一般群體的總膽紅素值＞4 × ULN，則患有已知吉爾伯特症候群的患者將被排除在外。 8.       依據Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率³ 50 mL/min。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液收集或其他可靠方法) ≧50 mL/min，則可考慮招募計算出的肌酐清除率＜ 50 mL/min的參與者。 9.        能夠理解研究的目的和風險，並提供簽署並註明日期的知情同意書和授權研究參與者或合法接受的代表使用受保護的健康資訊(根據國家和地方參與者隱私法規)。 10. 願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序。 11. 能夠理解並完成與學習相關的問卷調查。
排除標準：滿足以下任何標準的參與者將被排除在研究之外： 1.       有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或軟腦膜淋巴瘤的參與者。 a.    原發性CNS淋巴瘤或已知非原發性CNS淋巴瘤侵犯(即使治療完全緩解)。 b.   淋巴瘤疑似侵犯CNS必須藉由CNS成像(MRI或CT)和適當的腰椎穿刺進行評估。 2.       有轉化成高惡性度或瀰漫性大B細胞淋巴瘤的組織學證據的參與者。 3.       患有瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM，淋巴漿細胞性淋巴瘤)、第3b級濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的參與者。 4.       用任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療。 5.       最近有重大手術(在分配的研究治療開始前4週內)。 6.       首次施用分配的研究治療14天內進行標準放療。 7.       實體器官移植史。 8.       在開始研究藥物後72小時內，使用每天超過10 mg的強體松或抗發炎等效物進行連續全身性皮質類固醇治療。 9.       除了NHL以外的惡性腫瘤，除非參與者得到充分和明確的治療，且至少3年沒有癌症，但經激素治療或局部放療(即小丸)進行治療的局部前列腺癌、原位子宮頸癌、原位乳癌或已得到明確治療的非黑色素瘤皮膚癌排除在外。 10.     任何其他可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的重大活動性疾病疾病或醫學病況，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)；重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史)；或胃腸道、肝臟、腎臟、內分泌、血液、自身免疫、精神或神經學疾病。 11.     CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病，發炎性病變及/或血管炎。 12.     首次研究藥物施用前28天內使用具複製潛力的載體進行疫苗接種。 13.     依據超音波心電圖或多閘採集(MUGA)掃描，心臟射血分數＜50%。 14.     孕婦或哺乳期女性。 15.     在初始劑量/開始第一次治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性(WOCBP)*或不願採取高效避孕措施的男性。在研究期間與最後一劑研究藥物後持續至少6個月禁止捐贈精子。高效避孕措施包括： a.    穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵； b.   子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS)； c.    雙側輸卵管阻塞/結紮； d.   經輸精管切除的伴侶(前提是男性輸精管切除的伴侶是WOCBP研究參與者的唯一性伴侶，並且該名輸精管切除的伴侶已獲得手術成功的醫學評估)；及/或 e.    禁慾。 16.     經研究人員評估的臨床重大心血管、呼吸、肝臟、腎臟、胃腸道、內分泌、血液學、精神或神經學疾病的病史，這可能會混淆研究結果或對參與者依據研究參與造成額外風險。 17.     有結核病病史或在6個月內活動性全身性黴菌病病史。 18.     感染： ●          首次施用分配研究治療2週內需要住院或用IV注射抗感染藥治療的感染。應該有證據表明感染已經清除或在研究治療開始時得到充分控制。 ●          在研究招募時或研究招募2週內有任何活動性感染(細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他)的證據，如果需要持續治療及/或免疫抑制後有可能導致傳播性疾病或嚴重感染。 ●          活動性COVID-19感染定義為PCR+ ●          不受控感染人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎(HBV)或C型肝炎(HCV)。 ●          周邊血液PCR分析可偵測到的程度表明巨細胞病毒(CMV)感染。在篩選時顯示出可偵測程度CMV的患者將需要用適當的抗病毒治療進行治療，並在重新考慮適格性之前藉由PCR分析證明至少2次偵測不到CMV含量(至少相隔7天)。 註：允許感染受到控制的HIV參與者(無法偵測到病毒載量和CD4計數超過350個細胞/µL，無論是自發的還是服用穩定的抗病毒方案)。 註：B型肝炎表面抗原陽性或B型肝炎核心抗體陽性的參與者應接受專科醫生評估，並考慮進行抗病毒預防，然後才能進入研究。 註：允許C型肝炎病毒抗體陽性(HCV Ab+)且感染受到控制(藉由PCR偵測不到HCV RNA，無論是自發地還是對先前抗HCV治療成功有反應)的參與者。 19.     過敏/過敏性： a.    歸因於與研究藥物或賦形劑具有相似化學或生物組成的化合物的嚴重過敏反應病史。 b.   已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏。 20.     在研究性生物藥物的90天內或至少5個半衰期(以較長者為準)，或其他研究性藥物的至少4週，在篩選訪視之前，在評估另一個研究性藥物(包括生物製劑或治療，包括特異性免疫治療)的任何臨床研究中的參與者。 21.     根據司法或行政當局發布的命令承諾加入某個機構的參與者。
在這項研究中實施的研究干預顯示於下表33中。
表 33 ：實施的研究干預
第 1 組： O- 化療 第 2 組： R- 化療 化療
干預名稱 奧尼妥單抗 利妥昔單抗 CP DX VC PN
劑量含量 參見表34  375 mg/m 2 750 mg/m 2 50 mg/m 2 1.4 mg/m 2 100 mg
施用路徑 IV輸注 IV輸注 IV IV IV PO
CP-環磷醯胺；DX-多柔比星；VC-長春新鹼；PN-強體松
奧尼妥單抗將與化學療法組合施用持續6個為21天的週期。CHOP或CVP將在C1D1給藥，而奧尼妥單抗給藥將在C1D8開始，以降低CRS的風險。在誘導治療期期間，奧尼妥單抗在第1週期和第2週期以遞增給藥靜脈內施用，以減輕CRS的風險。遞增給藥包括初始劑量為0.7 mg(分成C1D8的0.2 mg和C1D9的0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成C1D15的2 mg和C1D16的2 mg)，然後是中間劑量2為20 mg (分成C2D1的10 mg和C2D2的10 mg)。從C2D8到C5D1，奧尼妥單抗在第1天(第2週期除外)、第8天和第15天以40或80 mg每週靜脈內施用。從C5D8開始，奧尼妥單抗的Q2W施用將從C5D8與C6D1和C6D15的劑量開始。參見表34。從第7週期到第18週期，Q8W維持治療包括320 mg奧尼妥單抗。
表 34 ：奧尼妥單抗施用
奧尼妥單抗劑量方案
初始(0.7 mg) 中間劑量1 (4 mg) 中間劑量2 (20 mg) 每週劑量(QW) 每2週劑量 (Q2W)
第1週期第8天 第1週期第9天 第1週期第15天 第1週期第16天 第2週期第1天 第2週期第2天 第2週期：第8天、第15天 第3至4週期： 第1天、第8天與第15天 第5週期：第1天 第5週期：第8天 第6週期：第1與15天
0.2 mg 0.5 mg 2 mg  2 mg 10 mg 10 mg 40或80 mg 80或160 mg
關於初始劑量、中間劑量1和中間劑量2，治療將分成2次個別的輸注在2個不同的日子給予，較佳連續日但相隔不超過3天。第1週期和第2週期期間的每次分次輸注和第一個完整劑量QW輸注(C2D8)應在4小時內。隨後的治療可能以單次輸注或根據耐受性在至少1小時內以2次個別輸注來施用。僅當初始劑量(0.7 mg)和中間劑量1 (4 mg)以及中間劑量2 (20 mg)被接受並耐受時，才會進行C2D8完整劑量施用(接受＞90%預期劑量的參與者被認為已接受完整劑量)。
奧尼妥單抗-化療組合將施用持續6個週期(1個週期=21天)，如果參與者中止組合治療的一個組分，則可以施用另一個組分直至誘導期的6個週期結束。在治療期期間，於化療和奧尼妥單抗同日施用的當天，化療應在開始奧尼妥單抗輸注之前施用並完成。下表35中描述了CHOP/CVP的劑量和施用的詳情。奧尼妥單抗加CHOP/CVP按照週期的給藥方案如圖10中所示。 奧尼妥單抗給藥將在化療後1週開始。在組合治療期結束(或化療提前終止)後，第1部分或第2部分的B組參與者將繼續接受奧尼妥單抗作為單藥治療，持續至多12個維持劑量(僅CR或PR的參與者)。
有關於這項研究，允許使用利妥昔單抗生物相似性藥品。利妥昔單抗必須根據機構指南或根據產品藥品仿單中的說明進行施用。利妥昔單抗將在每個週期第1天以375 mg/m 2的劑量靜脈內施用。 利妥昔單抗的頻率和持續時間為每3週(Q3W)組合以化療，持續6個長度為21天的週期(治療期)。圖11中說明利妥昔單抗加化療按週期的給藥方案。
CHOP必須根據照護標準(SoC)、機構指南或根據產品藥品仿單中的說明來施用。有關CHOP/CVP的詳情，包括調配與施用，請參見產品藥品仿單。
表 35 ：化療劑量
SOC 組 藥物 劑量 路徑 天 週期長度 ( 天 )/ 週期#
CHOP 環磷醯胺 750 mg/m2 IV 1 21天/ 6個週期
多柔比星 50 mg/m2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m2 (最高2 mg) IV 1
強體松 100 mg PO 1-5
CVP 環磷醯胺 750 mg/m2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最高2 mg) IV 1 21天/ 6個週期
強體松 100 mg PO 1-5
PO=口服；IV=靜脈內
減輕CRS風險和降低CRS嚴重性的前置用藥詳述於實例3中。CRS毒性分級顯示在例如表6中 實例 17 ：奧尼妥單抗 (REGN1979) ，一種抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體，與研究人員選擇在先前未治療的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤參與者中的臨床評估
這是一項開放標籤、多中心、隨機、第3期研究，比較奧尼妥單抗與研究人員選擇的化療(利妥昔單抗-CHOP、利妥昔單抗-CVP或利妥昔單抗-苯達莫司汀)用於治療先前患有未經治療的DLBCL患者的療效與安全性。在第1部分(安全性磨合)中，將測試奧尼妥單抗單藥治療要進行到第2部分(隨機化階段)的預期劑量。建議劑量的奧尼妥單抗的療效和安全性將在第2部分與研究人員選擇的化療進行評估。所有參與者將接受6個週期的誘導。在第6週期誘導結束時，有完全反應(CR)或部分反應(PR)的參與者將繼續使用奧尼妥單抗或利妥昔單抗的單藥治療治來繼續維持治療期，取決於研究組而定。在治療期間復發/進展或在誘導結束時處於病情穩定(SD)的參與者將退出治療並繼續進行安全性和存活追蹤。
12-24名患者將被招募到安全性導入部分。將招募約446名參與者，並將以1：1的比例隨機分配為接受(A)奧尼妥單抗誘導，然後接受奧尼妥單抗維持，或(B)研究人員選擇的免疫化療，然後接受利妥昔單抗維持。治療(CHOP、CVP或苯達莫司汀)的挑選將會根據研究人員的臨床判斷。對於分配到接受奧尼妥單抗的參與者，奧尼妥單抗將在第1部分期間以選定的劑量作為單藥治療進行6個週期(見表36)。在第6週期結束時，根據第24週的掃描評估，CR或PR的參與者將繼續用奧尼妥單抗單藥治療，劑量為320 mg Q8W，持續至多12劑或直至疾病進展、失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。對於分配到接受利妥昔單抗組合以化療的參與者，治療將按照標準實務進行，6個週期的誘導化療，然後以Q8W間隔進行最多12劑利妥昔單抗單藥治療(僅限CR和PR的參與者)或直到疾病進展，失去追蹤或撤回同意書，以較早者為準。
表 36 ：奧尼妥單抗劑量遞降方案
劑量含量 (DL) O dronextamab Dose
初始劑量 中間劑量 1 中間劑量 2 完整劑量 2x 完整劑量 Q8W 維持劑量
第 1 週期 第 2 至 4 週期 第 5 & 6 週期 第 7 至 18 週期
2 QW 0.7 mg (分成0.2/0.5) QW 4 mg (分成2/2) QW 20 mg (分成10/10) 160 mg 320 mg 320 mg
1 QW 0.7 mg (分成0.2/0.5) QW 4 mg (分成2/2) QW 20 mg (分成10/10) 80 mg 160 mg 320 mg
-1 QW 0.7 mg (分成0.2/0.5) QW 4 mg (分成2/2) QW 20 mg (分成10/10) 40 mg 80 mg 320 mg
研究群體將由18歲及以上的中度與高風險參與者組成，這些參與者具有以前未經治療的瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
納入標準：參與者必須符合以下標準才有資格納入研究：426 1.     先前未經治療的淋巴瘤參與者*，有記錄的CD20+ DLBCL(包括根據2016年WHO淋巴腫瘤分類的以下診斷之一)： a.    **DLBCL，未另行規定(NOS)，包括生發中心B細胞類型、活化的B細胞類型。 b.   高惡性度B細胞腫瘤，伴有MYC、bcl-2及/或bcl-6重排 僅限第1部分：參與者需要至少具備一項高風險特徵才符合資格。高風險特徵包括但不限於IPI評分3至5、細胞來源(非GCB類型)、雙重打擊或三重打擊淋巴瘤(歸類為高惡性度B細胞腫瘤，伴有MYC、bcl-2及/或bcl-6重排，根據2016 WHO淋巴腫瘤分類)、TP53突變、CDKN2A丟失等(Sehn and ‎Salles, 2021)。 *DLBCL的局部組織病理學確認必須在研究招募前獲得。活檢必須在研究招募前3個月內獲得。研究招募需要向中心實驗室提交相應的腫瘤活檢樣品。 **新發或由濾泡性淋巴瘤的診斷中組織學轉化 2.     患有可測量的疾病，有至少一個LDi大於1.5 cm的淋巴結病灶或至少一個LDi大於1.0 cm的結外病灶，藉由診斷成像(電腦斷層掃描[CT]或磁共振成像[MRI])紀錄。 3.     年齡≥18歲 4.     美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≤2 5.     預期壽命≥12個月 6.     國際預後指數(IPI)≥2 7.     足夠的血液學功能，由以下測量： a.    血小板計數≥75 × 109/L。為滿足這個適格性要求，參與者可能在第一劑分配研究治療7天內未接受血小板輸血治療 b.   嗜中性球絕對計數(ANC)≥1.0 × 109/L。為滿足這個適格性要求，參與者可能不在第一劑分配研究治療2天內接受顆粒球群落刺激因子(G-CSF) c.    血紅蛋白含量≥9 g/dL 註：如果研究人員認為原因是由於潛在疾病引起的骨髓浸潤或脾臟隔離，則可能考慮招募細胞計數低於上述閾值的參與者。 骨髓侵襲或脾臟隔離的參與者應滿足以下血液學參數： a.    血小板計數≧25 × 109/L。為滿足血小板適格性標準，患者可能在第一劑研究治療前3天內未接受血小板輸血治療。 b.   嗜中性球絕對計數(ANC)≧ 0.5 × 109/L。為了滿足ANC適格性標準，患者可能在第一劑研究治療前2天內未接受過顆粒球群落刺激因子。 c.    血紅蛋白≧7.0 g/dL 8.     足夠的器官功能，由以下記錄： a. 依據超音波心電圖或多閘採集(MUGA)掃描，心臟射血分數＞50% b.   總膽紅素≤1.5 × 正常上限(ULN) (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 3 × ULN) c.    丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)≤3 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤ 5 × ULN) d.   鹼性磷酸酶(ALP)≤2.5 × ULN (如果歸因於肝臟淋巴瘤浸潤則為≤5 × ULN) e.    血清肌酐≤1.5 × ULN，或依據Cockcroft Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min 註：無論是否存在肝臟淋巴瘤浸潤，AST＞3 × ULN及/或ALT＞3 × ULN同時加上總膽紅素＞1.5 × ULN的參與者將被排除在外。 註：若總膽紅素值＞4 × ULN，則患有已知吉爾伯特症候群的參與者將被排除在外。 註：如果測得的肌酐清除率(基於24小時尿液收集或其他可靠方法) ≥50 mL/min，則可考慮招募計算出的肌酐清除率＜50 mL/min的參與者。 9. 願意並能夠遵守臨床訪視和研究相關程序。 10.   提供由研究參與者或法律上可接受的代表簽署的知情同意書。 11.   如果需要的話，能夠理解並在身體幫助下完成與研究相關的問卷。
排除標準：滿足以下任何標準的參與者將被排除在研究之外： 1.     原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知非原發性CNS NHL侵犯 2.     CNS病理學病史或目前相關的CNS病理學，諸如： a.      癲癇症、癲癇發作、輕癱、失語症、中風、嚴重腦損傷、小腦疾病、器質性大腦症候群、精神病或 b.     腦部MRI存在發炎性病變及/或血管炎的證據 3.     周邊神經病變≥3級 4.     過去5年內的另一種活動性惡性腫瘤(B細胞NHL除外)，以下情況除外：已接受潛在治癒性治療的非黑色素瘤皮膚癌、原位子宮頸癌，或任何其他被認為有效治療且明確局部控制和具有治癒意圖的腫瘤 5.     可能干擾研究進行或使患者處於重大風險中的任何其他重大活動性疾病或醫學病況，包括但不限於重大心血管疾病(例如紐約心臟協會第III級或第IV級心臟病、過去6個月內的心肌梗塞、不穩定心律不整或不穩定心絞痛)及/或重大肺病(例如阻塞性肺病和症狀性支氣管痙攣病史) 6.     用任何全身性抗淋巴瘤治療進行治療 7.     開始研究治療前28天或5個藥物半衰期內的任何研究性治療，以較短者為準 8.     最近有重大手術(研究治療開始前4週內) 9.     首次施用研究治療14天內進行標準放療 10.   先前器官移植 11.   過敏/過敏性： a.    已知同時對別嘌醇和拉布立酶過敏 b.   CHOP或利妥昔單抗中包含類似化學或生物組分的化合物引起的過敏反應或過敏性病史 12.   感染： a.    在研究招募時或研究招募2週內有任何活動性感染(細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他)的證據，如果需要持續治療及/或免疫抑制後有可能導致傳播性疾病或嚴重感染。應該有證據表明感染已經清除或在研究治療開始時受到充分控制。 b.   活動性COVID-19感染 c.    不受控感染人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎(HBV)或C型肝炎(HCV) d.   周邊血液聚合酶鏈反應(PCR)分析可偵測到的程度表明巨細胞病毒(CMV)感染。在篩選時顯示出可偵測程度CMV的患者將需要用適當的抗病毒治療進行治療，並在重新考慮適格性之前藉由PCR分析證明至少2次偵測不到CMV含量(至少相隔7天)。 註：允許感染受到控制的HIV參與者(無法偵測到病毒載量和CD4計數超過350個細胞/µL，無論是自發的還是服用穩定的抗病毒方案) 註：B型肝炎表面抗原陽性或B型肝炎核心   抗體陽性的患者應接受專科醫生評估，並被認為已控制感染(血清B型肝炎病毒DNA PCR低於偵測極限並接受B型肝炎抗病毒治療)，然後才能進入研究 註：允許HCV抗體呈陽性但已控制感染(藉由PCR無法偵測到HCV RNA，不論是自發地還是對抗HCV治療成功有反應)的患者 13.   在研究第一劑28天內進行活疫苗接種(COVID-19疫苗可以在第一劑前至少一週施用) 14.   根據司法或行政當局發布的命令(僅適用於德國站點)承諾加入機構的參與者 15.   臨床現場研究團隊的成員及/或其直系親屬，除非贊助商事先批准。 16.   孕婦或哺乳期女性。 17.   在初始劑量/開始第一次治療前、研究期間，以及最後一劑後持續至少6個月，有生育能力的女性(WOCBP)*或不願採取高效避孕措施的男性。在研究期間與最後一劑分配研究治療後持續至少6個月禁止捐贈精子。高效避孕措施包括： a.  穩定使用合併(含雌激素和助孕素)激素避孕藥(口服、陰道內、經皮)或僅含助孕素的激素避孕藥(口服、注射、植入)，並在篩選前2個或更多個月經週期開始抑制排卵 b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內激素釋放系統(IUS) c.  雙側輸卵管結紮/阻塞 d. 輸精管切除的伴侶(前提是男性輸精管切除的伴侶是WOCBP研究參與者的唯一性伴侶，並且該輸精管切除的伴侶已獲得手術成功的醫學評估) e.  禁慾
在這項研究中實施的研究干預顯示於下表37中。
表 37 ：實施的研究干預
第1組 第2組
干預名稱 奧尼妥單抗 利妥昔單抗 CP DX VC PN BD
劑量含量 參見表30 375 mg/m 2 750 mg/m 2 50 mg/m 2 1.4 mg/m 2 100 mg 90 mg/m 2
施用路徑 IV輸注 IV輸注 IV IV IV PO IV
CP-環磷醯胺；DX-多柔比星；VC-長春新鹼；PN-強體松；BD-苯達莫司汀
奧尼妥單抗施用的劑量是固定劑量並且不仰賴於參與者體重或體表面積。在誘導治療期期間，奧尼妥單抗將在第1週期中以遞增給藥IV施用，以減輕CRS的風險。第1週期將包括初始劑量為0.7 mg (分成第1週期第1天的0.2 mg和第1週期第2天的0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成第1週期第8天的2 mg和第1週期第9天的2 mg)以及中間劑量2為20 mg (分成第1週期第15天的10 mg和第1週期第16天的10 mg)。從第2週期到第4週期，奧尼妥單抗將在第1、8和15天以160 mg IV施用，並從第5和第6週期開始，奧尼妥單抗將在第5週期第8天和第6週期第1天與第15天以320 mg IV施用(表38)。在單藥治療維持治療期期間，奧尼妥單抗將以320 mg IV Q8W施用(表38)。維持期間的第一劑奧尼妥單抗(320 mg)將在第6週期第15天誘導期間給予最後一劑(320 mg)後6週施用。
表 38 ：奧尼妥單抗施用
奧尼妥單
第1週期第1天 第1週期第2天 第1週期第8天 第1週期第9天 第1週期第15天 第1週期第16天 第2-4週期第1、8與15天 第5週期第8天 第6週期第1與15天 M1至M12 第1天
初始(0.7 mg) 中間1 (4 mg) 中間2 (20 mg) 完整劑量 2x完整劑量 2x完整劑量 維持Q8W
0.2 mg 0.5 mg 2 mg 2 mg 10 mg 10 mg 160 mg 320 mg 320 mg 320 mg
關於初始劑量、中間劑量1和中間劑量2，治療將分成2次個別的輸注在2個不同的日子給予，較佳連續日但相隔不超過3天。第1週期期間的每次分次輸注和第一個完整劑量QW輸注(第2週期第1天)應在4小時內。隨後的治療可能以單次輸注或以2次個別輸注來施用，並且可以根據耐受性在至少1小時內施用。
實例3中詳述了減輕CRS風險和降低CRS嚴重性的前置用藥。CRS毒性分級顯示在例如表6中。
關於這項研究，允許使用利妥昔單抗或生物相似性藥品。利妥昔單抗必須根據機構指南或根據產品藥品仿單中的說明來施用。利妥昔單抗將在每個週期第1天以375 mg/m 2的劑量IV施用。利妥昔單抗的頻率和持續時間將是Q3W組合以誘導化療(CHOP/CVP)，持續6個各為21天的週期，而Q4W與誘導苯達莫司汀各持續6個各為28天的週期(誘導治療階段)。組合治療期結束或化療提前終止後，利妥昔單抗將以單藥治療Q8W繼續至多12個維持劑量(如果參與者有CR或PR)，除非參與者因毒性、進行性疾病或後續淋巴瘤治療開始或由於自行決定的原因(參與者或研究人員)而提前中斷。利妥昔單抗和化療施用描述於表39中。有關CHOP/CVP和苯達莫司汀的詳情，包括調配與施用，參見產品藥品仿單。在第6週期第1天給藥後八週，參與者(有CR或PR)將按照Q8W時間表開始利妥昔單抗單藥治療的維持治療期。
表 39 ： CHOP/CVP 與苯達莫司汀劑量
研究人員的選項組 藥物 劑量 路徑 天 週期長度(天)/週期#
CHOP 環磷醯胺 750 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
多柔比星 50 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最大2 mg) IV 1
強體松 100 mg PO 1-5
CVP 環磷醯胺 750 mg/m 2 IV 1 21天/ 6個週期
長春新鹼 1.4 mg/m 2(最大2 mg) IV 1 21天/ 6個週期
強體松 100 mg PO 1-5
苯達莫司汀 苯達莫司汀 90 mg/m 2 IV 1-2 28天/6個週期
實例 18 ：奧尼妥單抗與照護標準治療在復發性 / 難治性侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的臨床評估
這是針對患有復發性/難治性(R/R)侵襲性B-NHL的參與者的開放標籤、多中心、隨機第3期研究，比較奧尼妥單抗單藥治療(第1組)與照護標準(SOC) (第2組；補救治療後進行自體幹細胞移植[ASCT])的無事件存活。
第1組的參與者將接受4個週期(每個週期21天)的誘導治療，在第1個週期(C1)中以遞增給藥靜脈內(IV)施用，以減輕細胞激素釋放症候群(CRS)的風險。第1週期包括初始劑量為0.7 mg (分成第1週期第1天[C1D1]的0.2 mg和C1D2的0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成C1D8的2 mg和C1D9的2 mg)，然後是中間劑量2為20 mg (分成C1D15的10 mg和C1D16的10 mg)。從第2週期至多到第4週期，奧尼妥單抗在週期D1、D8和D15以160 mg的建議第2階段劑量(RP2D)靜脈內施用。
在誘導期間沒有進行性疾病的參與者將繼續用奧尼妥單抗320 mg每2週(Q2W)維持治療，直到治療開始後1年或進行性疾病或因任何原因死亡，以先發生者為準。
第2組(SOC)的參與者將接受至多3個週期的補救治療(異環磷醯胺、卡鉑、依托泊苷±利妥昔單抗[ICE±R]，或地塞米松、順鉑、阿糖胞苷±利妥昔單抗[DHAP±R]，或吉西他濱，地塞米松、順鉑±利妥昔單抗[GDP±R])，並在完全反應(CR)/部分反應(PR)後用ASCT繼續進行。就具有化療毒性或次佳反應的參與者，允許在預先定義的補救方案之間進行轉換，並且不會被視為事件。在補救治療後或在ASCT治療期期間的任何時間沒有最佳反應的參與者，參與者可以依據第1組改變成接受奧尼妥單抗治療1年，這在改變之前將被記錄為第2組的事件。
研究群體將包括18歲及以上患有R/R侵襲性B-NHL(基於2016年世界衛生組織[WHO]分類)並且對抗CD20抗體和含蒽環類前線治療難治或在12個月內復發的參與者。
具有以下標準的參與者將被納入本研究： ●       前一線治療後1年內出現R/R且有記錄的侵襲性B-NHL並打算繼續進行ASCT的參與者 ●       患有可測量的疾病，有至少一個LDi大於1.5 cm的淋巴結病灶或至少一個LDi大於1.0 cm的結外病灶，藉由診斷成像([CT或MRI)紀錄 ●       ECOG體能狀態為0到1 ●       足夠的血液學、肝、腎、肺和心臟功能的證據
在誘導治療期期間，奧尼妥單抗在第1週期中以遞增給藥IV施用，以減輕CRS的風險。第1週期包括初始劑量為0.7 mg (分成C1D1的0.2 mg和C1D2的0.5 mg)，中間劑量1為4 mg (分成C1D8的2 mg和C1D9的2 mg)，然後是中間劑量2為20 mg (分成C1D15的10 mg和C1D16的10 mg)。
從第2週期至多到第4週期，奧尼妥單抗在週期D1、D8和D15以160 mg靜脈內施用。從維持治療1開始(且至多18劑)，在單藥治療維持治療期間，奧尼妥單抗將以320 mg劑量IV施用Q2W。
補救治療將按標籤施用最多3個週期，並且將選自以下之一： ●       ICE±R(異環磷醯胺、卡鉑、依托泊苷±利妥昔單抗)如下給予：第1天利妥昔單抗375 mg/m 2，第2天異環磷醯胺5 gm/m 2，第1至3天依托泊苷100 mg/m 2，第2天卡鉑AUC=5 (劑量上限為800 mg) ●       DHAP±R (地塞米松、順鉑、阿糖胞苷±利妥昔單抗)如下給予：第1天利妥昔單抗375 mg/m 2，第1至4天地塞米松40 mg，第1天順鉑100 mg/m2，和第2天2劑各為2 gm/m 2的阿糖胞苷 ●       GDP±R (吉西他濱、地塞米松、順鉑±利妥昔單抗)如下給予：第1天利妥昔單抗375 mg/m 2，第1天順鉑75 mg/m 2，第1至4天地塞米松40 mg，和第1天與第8天吉西他濱1 gm/m 2
在此期間將根據當地機構指南進行血球分離術，除非參與者在進入研究之前已經收集了幹細胞。ASCT將根據SOC進行施用，並將包括標準調節方案和ASCT後恢復期。
實例3中詳述了減輕CRS風險和降低CRS嚴重性的前置用藥。CRS毒性分級如例如表6中所示。 實例 19 ：奧尼妥單抗 (REGN1979) ，一種抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體，用於治療復發性 / 難治性邊緣區淋巴瘤 (R/R MZL) 的臨床評估
邊緣區淋巴瘤(MZL)是一種異質性疾病，包括3種亞型：黏膜相關淋巴組織的結外MZL、淋巴結MZL和脾MZL。R/R MZL的治療類似於其他惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)亞型(例如濾泡性淋巴瘤[FL])，包含基於利妥昔單抗的免疫化療方案，可達到45-80%的ORR。基於利妥昔單抗的方案出現進展後的選項包括BTK抑制劑依魯替尼，其在R/R MZL的關鍵試驗中顯示ORR為46%，但CR僅為3%。整體而言，當前療法在進展後可用的選項有限，並且仍然需要更有效的R/R MZL療法。
奧尼妥單抗是一種雙特異性抗體，它結合表現CD20的B-NHL細胞和T細胞上的CD3。在第I期研究中，奧尼妥單抗單藥治療在一系列R/R B-NHL亞型包括MZL (n=6；ORR 67%)中顯示出抗腫瘤活性和可控制的安全性。在第2期研究中，奧尼妥單抗在經大量預先治療的R/R FL患者中引發了82%的ORR和75%的CR率。惰性B-NHL亞型中的這些正向數據支持奧尼妥單抗在R/R MZL中的評估。
這是奧尼妥單抗在R/R B-NHL患者中的開放標籤研究，包含5個特定疾病分群：FL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、MZL和其他B-NHL。每個分群將分別進行評估，而患者是從北美、歐洲和亞太地區的地點招募而來。MZL分群計劃納入78名患者，他們將接受IV奧尼妥單抗單藥治療，直到疾病進展或其他規範定義的治療中斷原因。奧尼妥單抗在第一個21天週期(C)期間根據遞增方案施用，週期包括0.7 mg分成在C1第(D) 1天(0.2 mg)和C1D2 (0.5 mg)，4 mg分成在C1D8和C1D9，以及20 mg分成在C1D15和C1D16。在C2至C4期間QW給予完整80 mg劑量，然後從C5開始160 mg Q2W。如果患者達到CR並且在初步確定CR後有持久反應持續≥9個月，則給藥間隔將從Q2W減少到Q4W。
有資格參加MZL分群的患者將年滿18歲；對先前≥2線全身性治療是難治的；ECOG體能狀態≤1；並具有足夠的骨髓功能和肝功能。先前接受過同種異體幹細胞移植或CAR T治療的患者將被排除在外。
主要終點是ORR (Lugano分類；由獨立中央審查機構評估)。關鍵次要終點包括ORR (研究人員評估)；CR率；無進展存活；總存活；反應持續時間；安全性：藥物動力學；和患者回報的生活品質結果。
截至2023年1月，已招募19名MZL患者。
本發明的範圍不受本文描述的特定具體例所限制。實際上，除了本文所描述的那些之外，本發明的各種修改對於那些習於技藝者來說從前面的描述將變得清楚。這樣的修改意欲落入隨附申請專利範圍的範疇內。
表 40 ：從 ST.26 格式的序列表中排除的序列
SEQ ID NO ： 序列
14 GAS
無
圖1說明根據本發明的一個具體例，用於治療濾泡性淋巴瘤患者的奧尼妥單抗給藥方案。*每次分次或初始單次輸注前1至3小時20 mg IV地塞米松； †第一次分次輸注前12至24小時口服10 mg地塞米松。在分次或單次輸注的每一天：輸注前1至3小時地塞米松20 mg IV；輸注前30至60分鐘苯海拉明25 mg IV或口服和乙醯胺酚650 mg口服。CRS，細胞激素釋放症候群；D，日；IV，靜脈內；Q2W，每2週。
圖2顯示大多數可評估療效的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者(N=121)在奧尼妥單抗單藥治療後具有顯著的腫瘤縮小。該圖顯示腫瘤SPD (直徑乘積之和)相對於基線的最佳變化(%)。PD，進行性疾病；CR/PR，完全反應，部分反應；NE，不可估算；SD，病情穩定。
圖3顯示奧尼妥單抗單藥治療在功效可評估的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者(N=121)和亞組中的抗腫瘤療效。ASCT，自體幹細胞移植；CR，完全反應；FLIPI，濾泡性淋巴瘤國際預後指數；ORR，客觀反應率；POD24，開始第一線治療24個月內疾病進展。
圖4顯示用奧尼妥單抗單藥治療進行治療的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者中的反應持久性和完全反應。CI，信賴區間；DOCR，完全反應持續時間；DOR，反應持續時間；NE，不可估算。
圖5顯示用奧尼妥單抗單藥治療進行治療的復發性/難治性濾泡性淋巴瘤患者的無進展存活和總存活。CI，信賴區間；NE，不可估算；OS，總存活；PFS，無進展存活。
圖6說明根據本發明的一個具體例，用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者的奧尼妥單抗給藥方案。*每次分次或初始單次輸注前1至3小時地塞米松20 mg IV。 †第一次分次輸注前12至24小時口服10 mg地塞米松。在分次或單次輸注的每一天：輸注前1至3小時地塞米松20 mg IV；輸注前30至60分鐘苯海拉明25 mg IV或口服和乙醯胺酚650 mg口服。CRS，細胞激素釋放症候群；D，日；IV，靜脈內；Q2W，每2週。
圖7顯示奧尼妥單抗單藥治療在功效可評估的DLBCL患者(N=130)和亞組中的抗腫瘤功效。ASCT，自體幹細胞移植；CI，信賴區間；CR，完全反應；DLBCL，瀰漫性大B細胞淋巴瘤；ORR，客觀反應率。
圖8顯示用奧尼妥單抗單藥治療進行治療的復發性/難治性DLBCL患者的反應持久性和完全反應。CI，信賴區間；DOCR，完全緩解持續時間；DOR，反應持續時間；NE，不可估算。
圖9顯示用奧尼妥單抗單藥治療進行治療的復發性/難治性DLBCL患者的無進展存活。CI，信賴區間；NE，不可估算；PFS，無進展存活。
圖10說明奧尼妥單抗加化療按週期的給藥方案。DLT觀察期定義為從C1D8 (第一次奧尼妥單抗施用)開始的前35天，至多到2個完整劑量的奧尼妥單抗，以較晚者為準。
圖11說明用作比較的利妥昔單抗加化療按週期的給藥方案。
無
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Claims (122)

  1. 一種向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含： 向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週之期間的兩天內被施用給個體； 向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的該兩個部分在給藥方案第2週之期間的兩天內被施用； 向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的該兩個部分在給藥方案第3週之期間的兩天內被施用； 在給藥方案第4至12週之期間的每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及 在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體， 其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  2. 如請求項1之給藥方案，其中在給藥方案第4至12週之期間，完整劑量以單次劑量被施用給個體。
  3. 如請求項1之給藥方案，其中如果個體在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時經歷第3級細胞激素釋放症候群事件，則在第4週之期間向個體施用完整劑量的雙特異性抗體係被分成兩個相等部分，而完整劑量的該兩個部分在給藥方案第4週之期間的兩天內被施用，且其中在給藥方案第5至12週之期間完整劑量係以單次劑量被施用給個體。
  4. 如請求項1至3中任一項之給藥方案，其中從給藥方案第14週開始，每兩週向個體施用維持劑量。
  5. 如請求項1至4中任一項之給藥方案，其中從給藥方案的隨後一週開始每四週或八週向個體施用維持劑量，其中隨後一週是給藥方案的至少第36週。
  6. 如請求項1至5中任一項之給藥方案，其中在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。
  7. 如請求項1至6中任一項之給藥方案，其中第一中間劑量的該兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  8. 如請求項1至7中任一項之給藥方案，其中第二中間劑量的該兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  9. 如請求項3之給藥方案，其中完整劑量的該兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  10. 如請求項1至5中任一項之給藥方案，其中所述兩天是連續日。
  11. 如請求項1至5中任一項之給藥方案，其中所述兩天相隔不超過三天。
  12. 如請求項1至11中任一項之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤。
  13. 如請求項12之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。
  14. 如請求項1至13中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體的完整劑量為80 mg至320 mg。
  15. 如請求項1至14中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體的維持劑量為160 mg至320 mg。
  16. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是濾泡性淋巴瘤，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg或320 mg。
  17. 如請求項16之給藥方案，其中濾泡性淋巴瘤為第1-3a級。
  18. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
  19. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，完整劑量為320 mg而維持劑量為320 mg。
  20. 如請求項18或19之給藥方案，其中個體先前的CAR-T治療係失敗。
  21. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是套膜細胞淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
  22. 如請求項21之給藥方案，其中個體先前的布魯頓酪胺酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)抑制劑治療係失敗。
  23. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是邊緣區淋巴瘤，完整劑量為80 mg而維持劑量為160 mg。
  24. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤以外的非霍奇金淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
  25. 如請求項1至15中任一項之給藥方案，其中癌症是侵襲性淋巴瘤，完整劑量為160 mg而維持劑量為320 mg。
  26. 如請求項1至25中任一項之給藥方案，其中：(a)個體已記錄有CD20+ B細胞惡性腫瘤，患有對先前治療無反應的活動性疾病，對他們而言不存在照護標準選項，且對他們而言用抗CD20抗體治療可能是合適的；或(b)個體已記錄有侵襲性B-NHL，在前線治療(frontline therapy)的一年內復發並打算進行自體幹細胞移植(ASCT)。
  27. 如請求項1至26中任一項之給藥方案，其中個體患有復發性或難治性疾病。
  28. 如請求項1至27中任一項之給藥方案，其中個體對先前至少2線全身性治療，包括抗CD20抗體和烷化劑，係已經復發或是難治的。
  29. 如請求項1至28中任一項之給藥方案，其中個體在先前任一線治療中對抗CD20抗體係難治的。
  30. 如請求項1至29中任一項之給藥方案，其中個體在先前任一線治療中對烷化劑和抗CD20抗體是雙重難治的。
  31. 如請求項1至30中任一項之給藥方案，其中個體是年齡≥18歲的人類。
  32. 如請求項1至31中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體被靜脈內施用。
  33. 一種向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含： 在給藥方案第1週之期間向個體施用初始劑量為1 mg或2 mg的雙特異性抗體； 在給藥方案第2週之期間向個體施用第一中間劑量為10 mg或26 mg的雙特異性抗體； 在給藥方案第3週之期間向個體施用第二中間劑量為50 mg或100 mg的雙特異性抗體；以及 在給藥方案第4週之期間和隨後的一週之期間向個體施用完整劑量的雙特異性抗體， 其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  34. 如請求項33之方法，其中初始劑量為2 mg。
  35. 如請求項33或34之方法，其中第一中間劑量為26 mg。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其中第二中間劑量為100 mg。
  37. 如請求項33至36中任一項之方法，其中完整劑量為200 mg、400 mg或600 mg。
  38. 如請求項37之方法，其中完整劑量為400 mg。
  39. 如請求項37之方法，其中完整劑量為600 mg。
  40. 如請求項33至39中任一項之方法，其中每三週一次向個體施用完整劑量。
  41. 如請求項33至39中任一項之方法，其中每週向個體施用完整劑量。
  42. 如請求項41之方法，其中每週向個體施用完整劑量，持續三週，然後每三週一次向個體施用完整劑量。
  43. 如請求項33至42中任一項之給藥方案，其中個體患有復發性或難治性疾病。
  44. 如請求項33至43中任一項之給藥方案，其中個體在先前任一線治療中對抗CD20抗體是難治的。
  45. 如請求項33至44中任一項之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤。
  46. 如請求項33至44中任一項之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
  47. 如請求項33至46中任一項之給藥方案，其中個體是年齡≥18歲的人類。
  48. 如請求項33至47中任一項之方法，其中雙特異性抗體被靜脈內施用。
  49. 一種向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療B細胞惡性腫瘤的給藥方案，包含： 向個體施用初始劑量的雙特異性抗體，其中初始劑量分成雙特異性抗體的第一劑量部分和雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週之期間的兩天內被施用給個體； 向個體施用第一中間劑量的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週之期間的兩天內施用； 向個體施用第二中間劑量的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)的雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週之期間的兩天內施用； 在給藥方案第4至12週之期間每週向個體施用完整劑量的雙特異性抗體；以及 在給藥方案第14週向個體施用維持劑量的雙特異性抗體， 其中初始劑量、第一中間劑量、第二中間劑量、完整劑量和維持劑量取決於個體的體重： (i)如果個體的體重為40 kg至165 kg，則初始劑量為0.7 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.2 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.5 mg，第一中間劑量為4 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含2 mg，第二中間劑量為20 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含10 mg，完整劑量為160 mg，而維持劑量為320 mg； (ii)如果個體的體重為20 kg至39 kg，則初始劑量為0.4 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.3 mg，第一中間劑量為2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含1 mg，第二中間劑量為12 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含6 mg，完整劑量為90 mg，而維持劑量為150 mg； (iii)如果個體的體重為10 kg至19 kg，則初始劑量為0.3 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.2 mg，第一中間劑量為1.6 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.8 mg，第二中間劑量為8 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含4 mg，完整劑量為60 mg，而維持劑量為100 mg；或 (iv)如果個體的體重為6 kg至9 kg，則初始劑量為0.24 mg，初始劑量的第一劑量部分為0.07 mg，初始劑量的第二劑量部分為0.17 mg，第一中間劑量為1.2 mg，第一中間劑量的兩個相等部分各包含0.6 mg，第二中間劑量為6 mg，第二中間劑量的兩個相等部分各包含3 mg，完整劑量為45 mg，而維持劑量為75 mg；且 其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  50. 如請求項49之給藥方案，其中在給藥方案第4至12週之期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。
  51. 如請求項49或50之給藥方案，其中自給藥方案第14週開始每兩週向個體施用維持劑量。
  52. 如請求項49至51中任一項之給藥方案，其中在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。
  53. 如請求項49至52中任一項之給藥方案，其中第一中間劑量的兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  54. 如請求項49至53中任一項之給藥方案，其中第二中間劑量的兩個部分間隔18至96小時被施用給個體。
  55. 如請求項49至51中任一項之給藥方案，其中所述兩天是連續日。
  56. 如請求項49至51中任一項之給藥方案，其中所述兩天相隔不超過三天。
  57. 如請求項49至56中任一項之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤。
  58. 如請求項57之給藥方案，其中B細胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。
  59. 如請求項49至58中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體被靜脈內施用給個體。
  60. 如請求項49至59中任一項之給藥方案，其中個體是年齡＜18歲的人類。
  61. 一種向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療濾泡性淋巴瘤的給藥方案，包含： 向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週之期間的兩天內被施用給個體； 向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週之期間的兩天內被施用； 向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週之期間的兩天內被施用； 在給藥方案第4至12週之期間每週向個體施用完整劑量為40 mg或80 mg的雙特異性抗體；以及 在給藥方案第14週向個體施用維持劑量為80 mg或160 mg的雙特異性抗體， 其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  62. 一種向個體施用抗CD3×抗CD20雙特異性抗體以治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的給藥方案，包含： 向個體施用初始劑量為0.7 mg的雙特異性抗體，其中初始劑量分成包含0.2 mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5 mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中第一劑量部分然後是第二劑量部分在給藥方案第1週之期間的兩天內被施用給個體； 向個體施用第一中間劑量為4 mg的雙特異性抗體，其中第一中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含2 mg雙特異性抗體，其中第一中間劑量的兩個部分在給藥方案第2週之期間的兩天內施用； 向個體施用第二中間劑量為20 mg的雙特異性抗體，其中第二中間劑量分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，各自包含10 mg雙特異性抗體，其中第二中間劑量的兩個部分在給藥方案第3週之期間的兩天內施用； 在給藥方案第4至12週之期間每週向個體施用完整劑量為80 mg或160 mg的雙特異性抗體；以及 在給藥方案第13週或第14週向個體施用維持劑量為160 mg或320 mg的雙特異性抗體， 其中雙特異性抗體包含結合人類CD20的第一抗原結合區和結合人類CD3的第二抗原結合區，其中第一抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：7、8和9的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，且其中第二抗原結合區包含三個分別包含有SEQ ID NO：10、11和12的胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及三個分別包含有SEQ ID NO：13、14和15的胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  63. 如請求項61或62之給藥方案，其中在給藥方案第4至12週之期間完整劑量以單次劑量被施用給個體。
  64. 如請求項61至63中任一項之給藥方案，其中從給藥方案第13週或第14週開始，每兩週向個體施用維持劑量。
  65. 如請求項61至63中任一項之給藥方案，其中每四週或每八週向個體施用維持劑量。
  66. 如請求項61及63至65中任一項之給藥方案，其中完整劑量為40 mg。
  67. 如請求項61至65中任一項之給藥方案，其中完整劑量為80 mg。
  68. 如請求項62至65中任一項之給藥方案，其中完整劑量為160 mg。
  69. 如請求項61及63至67中任一項之給藥方案，其中維持劑量為80 mg。
  70. 如請求項61至68中任一項之給藥方案，其中維持劑量為160 mg。
  71. 如請求項62至65，67及68中任一項之給藥方案，其中維持劑量為320 mg。
  72. 如請求項61至71中任一項之給藥方案，其中在初始劑量的第一劑量部分之後18至96小時向個體施用初始劑量的第二劑量部分。
  73. 如請求項61至72中任一項之給藥方案，其中第一中間劑量的該兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  74. 如請求項61至73中任一項之給藥方案，其中第二中間劑量的該兩個部分相隔18至96小時被施用給個體。
  75. 請求項61至74中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含施用環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和強體松的組合(CHOP)。
  76. 如請求項75之給藥方案，其中CHOP在給藥方案第1週之前的一週之期間被施用，並且在給藥方案第3、6、9、12和15週之期間再次被施用。
  77. 如請求項75或76之給藥方案，其中環磷醯胺以750 mg/m 2的劑量施用，多柔比星以50 mg/m 2的劑量施用，長春新鹼以1.4 mg/m 2的劑量施用，而強體松為以100 mg的劑量施用，其中環磷醯胺、多柔比星和長春新鹼在給藥方案第1週之前的一週被施用一次，並且在給藥方案第3、6、9、12、15週各施用一次，和強體松在給藥方案第1週之前的一週被施用連續五天，且在給藥方案第3、6、9、12和15週各施用連續五天。
  78. 如請求項61至77中任一項之給藥方案，其中個體患有復發性或難治性疾病。
  79. 如請求項61至78中任一項之給藥方案，其中個體在先前任一線治療中對抗-CD20抗體是難治的。
  80. 如請求項61至79中任一項之給藥方案，其中個體對烷化劑和抗CD20抗體是雙重難治的。
  81. 如請求項61至80中任一項之給藥方案，其中個體接受了先前的自體幹細胞移植。
  82. 如請求項61至77中任一項之給藥方案，其中個體先前未經全身性抗淋巴瘤治療進行治療。
  83. 如請求項61至82中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體被靜脈內施用給個體。
  84. 如請求項1至83中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體的第一抗原結合區包含包含有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，且雙特異性抗體的第二抗原結合區包含包含有SEQ ID NO：5的胺基酸序列的HCVR以及包含有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR。
  85. 如請求項1至74中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體包含人類IgG重鏈恆定區。
  86. 如請求項85之給藥方案，其中人類IgG重鏈恆定區是同功型IgGl。
  87. 如請求項85之給藥方案，其中人類IgG重鏈恆定區是同功型IgG4。
  88. 如請求項1至84中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：16的胺基酸序列的第一重鏈恆定區，以及包含有SEQ ID NO：17的胺基酸序列的第二重鏈恆定區。
  89. 如請求項1至84中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體包含包含有SEQ ID NO：18的胺基酸序列的第一重鏈恆定區，以及包含有SEQ ID NO：19的胺基酸序列的第二重鏈恆定區。
  90. 如請求項1至84中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO：1的胺基酸殘基1-452之第一重鏈以及含有SEQ ID NO：2的胺基酸殘基1-448之第二重鏈，該第一重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對；，該第二重鏈與包含SEQ ID NO：3 的胺基酸序列的共同輕鏈配對。
  91. 如請求項1至84中任一項之給藥方案，其中雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列之第一重鏈以及含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列之第二重鏈，該第一重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對，該第二重鏈與包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列的共同輕鏈配對。
  92. 如請求項1至91中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前12至24小時；施用第一中間劑量的第一部分之前12至24小時；以及施用第二中間劑量的第一部分之前12至24小時，向個體施用一劑類固醇。
  93. 如請求項92之給藥方案，其中如果初始劑量的第一劑量部分和初始劑量的第二劑量部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體初始劑量的第二劑量部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
  94. 如請求項92或93之給藥方案，其中如果第一中間劑量的第一部分和第一中間劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體第一中間劑量的第二劑量部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
  95. 如請求項92至94中任一項之給藥方案，其中如果第二中間劑量的第一部分和第二中間劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用雙特異性抗體第二中間劑量的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
  96. 如請求項92至95中任一項之給藥方案，其中該給藥方案進一步包含： 在施用初始劑量的第一劑量部分之前1至3小時；施用初始劑量的第二劑量部分之前1至3小時；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前1至3小時，向個體施用一劑類固醇，並且 在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑抗組織胺。
  97. 如請求項96之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及施用第一中間劑量和第二中間劑量的各個部分之前30至60分鐘，向個體施用一劑乙醯胺酚。
  98. 如請求項92至97中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在施用初始劑量的第二劑量部分結束之後20至28小時；施用第一中間劑量的第二部分結束之後20至28小時；以及施用第二中間劑量的第二部分結束之後20至28小時，向個體施用一劑類固醇。
  99. 如請求項92至98中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含： 在給藥方案第4週之期間施用完整劑量之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，以及 在給藥方案第4週之期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。
  100. 如請求項99之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在給藥方案第4週之期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。
  101. 如請求項100之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在給藥方案第4週之期間施用完整劑量結束之後20至28小時向個體施用一劑類固醇。
  102. 如請求項92至98中任一項之給藥方案，其中如果個體在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時經歷第3級細胞激素釋放症候群事件，則在第4週之期間內向個體施用的完整劑量的雙特異性抗體被分成兩個相等部分(第一部分和第二部分)，且完整劑量的兩個部分在給藥方案第4週之期間的兩天內施用，而其中給藥方案進一步包含在施用完整劑量的第一部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
  103. 如請求項102之給藥方案，其中如果完整劑量的第一部分和完整劑量的第二部分沒有在連續日被施用給個體，則給藥方案進一步包含在施用完整劑量雙特異性抗體的第二部分之前12至24小時向個體施用一劑類固醇。
  104. 如請求項102或103之給藥方案，其中給藥方案進一步包含： 在施用完整劑量的第一部分之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，並且 在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。
  105. 如請求項104之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在施用完整劑量的第一部分之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。
  106. 如請求項102至105中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含： 在給藥方案第5週之期間施用完整劑量之前1至3小時向個體施用一劑類固醇，以及 在給藥方案第5週之期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑抗組織胺。
  107. 如請求項106之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在給藥方案第5週之期間施用完整劑量之前30至60分鐘向個體施用一劑乙醯胺酚。
  108. 如請求項107之給藥方案，其中給藥方案進一步包含在給藥方案第5週之期間施用完整劑量結束之後20至28小時向個體施用一劑類固醇。
  109. 如請求項92至108中任一項之給藥方案，其中施用一劑類固醇、施用一劑抗組織胺或施用一劑乙醯胺酚分別包含指導該個體攝入該劑類固醇、該劑抗組織胺或該劑乙醯胺酚。
  110. 如請求項92至108中任一項之給藥方案，其中施用一劑類固醇或施用一劑抗組織胺包含靜脈內施用該劑類固醇或該劑抗組織胺。
  111. 如請求項92至110中任一項之給藥方案，其中類固醇是地塞米松。
  112. 如請求項111之給藥方案，其中類固醇的劑量為20 mg。
  113. 如請求項96至112中任一項之給藥方案，其中抗組織胺是苯海拉明(diphenhydramine)。
  114. 如請求項113之給藥方案，其中抗組織胺的劑量為25 mg。
  115. 如請求項97至114中任一項之給藥方案，其中乙醯胺酚的劑量為650 mg。
  116. 如請求項1至115中任一項之給藥方案，其中給藥方案進一步包含施用抗IL-6受體抗體。
  117. 如請求項116之給藥方案，其中抗IL-6受體抗體是托珠單抗(tocilizumab)或沙利姆單抗(sarilumab)。
  118. 一種在個體中治療B細胞癌的方法，包含： 挑選經診斷患有B細胞癌的個體；以及 根據如請求項1至117中任一項之給藥方案，向個體施用雙特異性抗體。
  119. 如請求項118之方法，其中： (a)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤； (b)個體已被診斷患有第1-3a級濾泡性淋巴瘤； (c)在先前至少2線全身性治療後，個體已被診斷患有復發性或難治性濾泡性淋巴瘤； (d)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，並且之前未經全身性抗淋巴瘤治療進行治療； (e)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，且完整劑量為80 mg；及/或 (f)個體已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，且維持劑量為160 mg或320 mg。
  120. 如請求項118之方法，其中： (a)個體已被診斷患有瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)； (b)個體已被診斷患有DLBCL，且其中DLBCL是新發或從較低惡性度的腫瘤轉化而來； (c)個體已被診斷患有DLBCL，並且對先前至少2線全身性治療是難治的； (d)在包括CAR-T治療之先前至少2線全身性治療之後，個體已被診斷患有復發性或難治性DLBCL； (e)個體已被診斷患有DLBCL，且之前經全身性抗淋巴瘤治療進行治療； (f)個體已被診斷患有DLBCL，且完整劑量為160 mg；及/或 (g)個體已被診斷患有DLBCL，且維持劑量為320 mg。
  121. 一種醫藥套組，包含(i)含有雙特異性抗體的容器，以及(ii)標籤，該標籤包括根據如請求項1至91中任一項之給藥方案施用雙特異性抗體的說明。
  122. 如請求項121之醫藥套組，其中標籤進一步包括如請求項92至115中任一項之給藥方案施用類固醇和抗組織胺及/或如請求項116或117之抗IL-6受體抗體的說明。
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