TW202135860A - 含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物 - Google Patents

含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物 Download PDF

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Abstract

本發明提供了穩定的液體醫藥調配物，其包含特異性結合至人類CD20及人類CD3之人類雙特異性抗體。在某些實施例中，該調配物除該雙特異性抗體之外亦含有緩衝劑、界面活性劑及糖。本發明之醫藥調配物在應力及儲存時展現出相當程度的抗體穩定性。

Description

含有抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之穩定調配物
序列表之引用
本申請案以引用之方式併入以電腦可讀形式之文件10664WO01-Sequence.txt提交之序列表，該文件創建於2020年11月20日且含有25,368個位元組。
本發明係關於治療性抗體調配物之領域。更具體而言，本發明係關於包含特異性結合至人類CD20及人類CD3之人類雙特異性抗體之醫藥調配物的領域。
治療性大分子（例如抗體）之調配方式，不僅必須使分子適用於投與至患者，且亦須維持其在儲存及後續使用期間之穩定性。舉例而言，除非適當地調配溶液，否則液體溶液中之治療性抗體易於發生降解、聚集及/或非所需之化學修飾。液體調配物中之抗體之穩定性不僅視調配物中所使用之賦形劑之種類而定，且亦視賦形劑相對於彼此之量及比例而定。此外，當製備液體抗體調配物時，除穩定性之外，亦必須考慮其他因素。此類額外因素之實例，包括給定調配物可容納之抗體濃度及調配物之視覺品質或外觀。因此，當調配治療性抗體時，必須格外謹慎以獲得保持穩定、含有足夠濃度之抗體，且具有使得調配物能夠方便地投與至患者之其他特性的調配物。
CD20係在成熟B細胞之細胞膜上表達的非醣化磷蛋白。CD3係在與T細胞受體複合體（TCR）結合之T細胞上表達的同二聚型或異二聚型的抗原，且為T細胞活化所需。
人類CD20及人類CD3之雙特異性抗體係為需要適當調配之治療相關大分子的一個實例。此類抗體在臨床上適用於例如癌症之治療（例如，B細胞癌，諸如濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤或其他非霍奇金氏淋巴瘤）。
儘管抗CD20×抗CD3雙特異性抗體在本領域中係已知的（參見例如WO 2014/047231），但仍需要足夠穩定且適用於投與至患者之包含抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之醫藥調配物。
本文提供包含雙特異性抗CD20×抗CD3抗體及一或多種賦形劑之穩定液體醫藥調配物，以及包含此類調配物之套組及劑型及其用途。
在一個態樣中，本發明提供了一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：（a）雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈互補決定區（CDR）（A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列，且第二抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈CDR（A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；（b）包含組胺酸之緩衝液；（c）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及（d）包含糖之穩定劑；其中調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一個態樣中，本發明提供了一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：（a）雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈互補決定區（CDR）（A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），且第二抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈CDR（A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），其中A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3分別包含SEQ ID NO: 7、8及9之胺基酸序列，A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3分別包含SEQ ID NO: 10、11及12之胺基酸序列，且LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 13、14及15之胺基酸序列；（b）包含組胺酸之緩衝液；（c）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及（d）包含糖之穩定劑；其中調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，抗體濃度為1 mg/ml ± 0.1 mg/ml至200 mg/ml ± 20 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為80 mg/ml ± 8 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為160 mg/ml ± 16 mg/ml。在一些實施例中，抗體濃度為約2 mg/ml至約100 mg/ml。
在一些實施例中，組胺酸緩衝液濃度為5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM。在一些情況下，組胺酸緩衝液濃度為10 mM ± 1 mM。在一些實施例中，組胺酸緩衝液包含L-組胺酸及L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。在一些情況下，L-組胺酸濃度為3.65 mM ± 0.5 mM且L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物濃度為6.35 mM ± 0.5 mM。在一些情況下，組胺酸緩衝液包含0.57 ± 0.05 mg/ml的L-組胺酸及1.33 ± 0.13 mg/ml的L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，聚山梨醇酯濃度為0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v。在一些情況下，聚山梨醇酯濃度為0.1% ± 0.05% w/v。在一些情況下，聚山梨醇酯濃度為0.1% ± 0.01% w/v。在一些實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
在一些實施例中，糖為蔗糖。在一些情況下，蔗糖濃度為5% ± 1%至20% ± 4% w/v。在某些情況下，蔗糖濃度為8% ± 0.5%至12% ± 0.5% w/v。在一些實施例中，蔗糖濃度為10% ± 1% w/v。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之抗體，（b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液，（c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及（d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體，（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（d）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體，（b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液，（c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及（d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體，（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（d）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體，（b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液，（c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及（d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體，（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（d）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體，（b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液，（c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及（d）5% ± 1%至20% ± 4 % w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體，（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（d）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體，（b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液，（c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及（d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體，（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（d）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在一些實施例中，醫藥組成物包含：（a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，pH為5.8 ± 0.3。
在此等實施例中之任一者中，聚山梨醇酯可為聚山梨醇酯80。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由尺寸排阻-超高效液相層析（SE-UPLC）所測定者，在45℃下儲存1個月後，至少90%之抗體具有原生構形。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在45℃下儲存1個月後，至少93%之抗體具有原生構形。在一些情況下，如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，至少95%之抗體具有原生構形。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由SE-UPLC所測定者，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少95%之抗體具有原生構形。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少97%之抗體具有原生構形。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由SE-UPLC所測定者，在5℃下儲存3個月後，至少95%之抗體具有原生構形。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在5℃下儲存3個月後，至少98%之抗體具有原生構形。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由SE-UPLC所測定者，在45℃下儲存1個月後，調配物含有不超過6%之高分子量（HMW）物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在45℃下儲存1個月後，調配物含有不超過5.6%之HMW物種。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由SE-UPLC所測定者，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，調配物含有不超過2%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，調配物含有不超過1%之HMW物種。
在上述或本文所論述之醫藥組成物的各種實施例中，如藉由SE-UPLC所測定者，在5℃下儲存3個月後，調配物含有不超過1.5%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定者，在5℃下儲存9個月後，調配物含有不超過1%之HMW物種。
在上述或本文所論述之任何醫藥組成物的各種實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 7、8及9之胺基酸序列之A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3；分別包含SEQ ID NO: 10、11及12之胺基酸序列之A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3；及分別包含SEQ ID NO: 13、14及15之胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一些實施例中，第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少90%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少90%一致性的LCVR，且第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少90%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少90%一致性的LCVR。在一些實施例中，第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少95%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少95%一致性的LCVR，且第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少95%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少95%一致性的LCVR。在一些實施例中，第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少99%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少99%一致性的LCVR，且第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少99%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少99%一致性的LCVR。
在上述或本文所論述之任何醫藥組成物的各種實施例中，第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR。
在一些實施例中，抗體包含分別附接至第一抗原結合域及第二抗原結合域中各自的HCVR之人類IgG重鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區係同型IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區係同型IgG4。在一些實施例中，附接至第一抗原結合域之HCVR之重鏈恆定區或附接至第二抗原結合域之HCVR之重鏈恆定區（但兩者並非同時）含有相對於未經修飾之相同同型之重鏈減少蛋白A結合的胺基酸修飾。在一些情況下，修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代（EU編號）。在一些情況下，修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代及Y436F取代（EU編號）。
在一些實施例中，抗體包含嵌合型鉸鏈。舉例而言，在一實施例中，嵌合型鉸鏈包含衍生自人類IgG1鉸鏈區或人類IgG4鉸鏈區的第一胺基酸序列或「上鉸鏈」序列及衍生自人類IgG2鉸鏈區的第二胺基酸序列或「下鉸鏈」序列。在某些實施例中，根據EU編號，第一或「上鉸鏈」序列包含來自216至227位之胺基酸殘基。在一些實施例中，根據EU編號，第二或「下鉸鏈」序列包含來自228至236位之胺基酸殘基。在抗體重鏈恆定區係同型IgG4之某些情況下，嵌合型鉸鏈包含來自人類IgG4之上鉸鏈序列（根據EU編號，216至227位）及來自人類IgG2之下鉸鏈序列（根據EU編號，228至236位）。在抗體重鏈恆定區係同型IgG1之某些情況下，嵌合型鉸鏈包含來自人類IgG1之上鉸鏈序列（根據EU編號，216至227位）及來自人類IgG2之下鉸鏈序列（根據EU編號，228至236位）。在重鏈恆定區係同型IgG1且抗體包含嵌合型鉸鏈之一些實施例中，另外的IgG1重鏈恆定區之CH2域係同型IgG4。除非另外指明，否則提及之IgG1或IgG4重鏈恆定區包括包含嵌合型鉸鏈（例如，分別為IgG1或IgG4上鉸鏈序列及IgG2下鉸鏈序列）之重鏈恆定區。例如，提及之IgG1重鏈恆定區包括包含IgG2下鉸鏈序列之IgG1重鏈恆定區，且提及之IgG4重鏈恆定區包括包含IgG2下鉸鏈序列之IgG4重鏈恆定區。
在一些實施例中，雙特異性抗體包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含選自由SEQ ID NO: 16、17、18及19組成之群組的胺基酸序列。在一些實施例中，雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈恆定區。在一些實施例中，雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈恆定區。
在上述或本文所論述之任何醫藥組成物的各種實施例中，抗體包含含有第一抗原結合域之HCVR之第一重鏈及含有第二抗原結合域之HCVR之第二重鏈，其中第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的殘基1至452，且第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的殘基1至448。在一些實施例中，抗體進一步包含含有第一及第二抗原結合域之LCVR的共同輕鏈，其中該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
在上述或本文所論述之任何醫藥組成物的各種實施例中，抗體包含含有第一抗原結合域之HCVR之第一重鏈及含有第二抗原結合域之HCVR之第二重鏈，其中第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，且第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體進一步包含含有第一及第二抗原結合域之LCVR的共同輕鏈，其中該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥調配物，其包含：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2；（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及（d）10% ± 1% w/v蔗糖。
在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，及（d）0.1% ± 0.01% w/v 聚山梨醇酯80，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥調配物，其包含：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2；（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及（d）10% ± 1% w/v蔗糖。
在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，及（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ±  0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥調配物，其包含：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml之雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2；（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及（d）10% ± 1% w/v蔗糖。
在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml之抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，及（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一些實施例中，醫藥調配物包括：（a）80 mg/ml ± 8 mg/ml之抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥調配物，其包含：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2；（c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及（d）10% ± 1% w/v蔗糖。
在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，及（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一些實施例中，醫藥調配物由以下組成：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ±  0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一些實施例中，醫藥調配物包含：（a）1至200 mg/ml之抗體（如上述或本文所論述）；（b）包含乙酸鹽或磷酸鹽之緩衝液；（c）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及（d）包含糖之穩定劑；其中調配物之pH為5.8 ± 0.3。在一些實施例中，醫藥調配物包含：（a）1至200 mg/ml之抗體（例如2 mg/ml、20 mg/ml、80 mg/ml或100 mg/ml），（b）1至50 mM乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液，及（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其中該組成物包含如上述或本文所論述之醫藥調配物，且該組成物容納於容器中。在一些實施例中，容器為小瓶。在一些情況下，小瓶為2 ml、5 ml、10 ml或20 ml之1型透明玻璃小瓶。在一些實施例中，容器為注射器。在一些情況下，注射器為低鎢玻璃。在一些實施例中，容器為預填充注射器。在一些實施例中，組成物容納於自動注射器中。
在一個態樣中，本發明提供了一種套組，其包含（i）含有包含如上述或本文所論述之醫藥調配物之組成物的容器，及使用該組成物之說明書。在一些實施例中，容器為玻璃小瓶。在一些實施例中，容器為預填充注射器。在一些實施例中，容器為自動注射器。在一些情況下，說明書敘述組成物之皮下投與。在一些情況下，說明書敘述組成物之靜脈內投與。
在一個實施例中，本發明提供了一種容器，視情況其中該容器為玻璃小瓶，其含有處於穩定調配物中之2 mg之抗體，其中調配物包含（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一個實施例中，本發明提供了一種容器，視情況其中該容器為玻璃小瓶，其含有處於穩定調配物中之20 mg、80 mg或160 mg之抗體，其中調配物包含（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。在一個實施例中，本發明提供了一種容器，視情況其中該容器為玻璃小瓶，其含有處於穩定調配物中之100 mg、200 mg或400 mg抗體，其中調配物包含（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
在一個態樣中，本發明提供了包含如上述或本文所論述之醫藥調配物的單位劑型，其中抗體以0.1 mg至500 mg之量存在。在一些情況下，抗體以2至2.5 mg之量存在。在一些情況下，抗體以10至11 mg之量存在。在一些情況下，抗體以20至25 mg之量存在。在一些情況下，抗體以80至90 mg之量存在。在一些情況下，抗體以100至125 mg之量存在。在一些情況下，抗體以160至180 mg之量存在。在一些情況下，抗體以320至360 mg之量存在。在一些實施例中，單位劑型為玻璃小瓶。在一些實施例中，單位劑型為預填充注射器。在一些實施例中，單位劑型為自動注射器。
在上述或本文所論述之醫藥組成物、套組或單位劑型中之任一者中，含有醫藥調配物之容器可包含頂隙，該頂隙包含氣體，其中該氣體包含小於5體積%之氧氣。在一些情況下，氣體包含小於1體積%之氧氣。在一些情況下，氣體包含不超過0.1體積%之氧氣。
在各種實施例中，上述或本文所論述之實施例之特徵或組分中之任一者可組合，且此類組合涵蓋於本揭示案之範疇內。上述或本文所論述之任何具體值可與上述或本文所論述之另一相關值組合以敘述範圍，其中該等值表示該範圍之上端及下端，且此類範圍及屬於此類範圍內之所有值涵蓋於本文揭露之範疇內。上述或本文所論述之值中之每一者可表示為具有1%、5%、10%或20%之變化。舉例而言，10 mM濃度可表示為10 mM ± 0.1 mM（1%變化）、10 mM ± 0.5 mM（5%變化）、10 mM ± 1 mM（10%變化）或10 mM ± 2 mM（20%變化）。
其他實施例將由後附實施方式之綜述變得顯而易見。
在描述本發明之前，應理解本發明不限於所描述之特定方法及實驗條件，因而方法及條件可改變。亦應理解，本文所使用之術語係僅出於描述特定實施例的目的而並不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。
除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。如本文所使用，當關於特定敘述數值或值範圍使用時，術語「約」意謂值可與敘述值相差不超過1%。舉例而言，如本文所使用，表述「約100」包括99及101及其間之所有值（例如99.1、99.2、99.3、99.4等）。
儘管類似或等效於本文所描述之方法及材料之任何方法及材料可以用於本發明之實踐或測試中，但現描述例示性方法及材料。本說明書中所提及之所有專利、申請案及非專利出版物均以全文引用之方式併入本文中。醫藥調配物
如本文所使用，表述「醫藥調配物」意謂至少一種活性成分（例如雙特異性抗CD20×抗CD3抗體，其能夠在人類或非人類動物中發揮生物作用）與至少一種非活性成分之組合，該非活性成分在與活性成分及/或一或多種額外非活性成分組合時適用於治療性投與至人類或非人類動物。除非另外具體指示，否則如本文所使用之術語「調配物」意謂「醫藥調配物」。本發明提供包含至少一種治療性多肽之醫藥調配物。根據本發明之某些實施例，治療性多肽為特異性結合至人類CD20及人類CD3之雙特異性抗體或其抗原結合片段。更具體而言，本發明包括醫藥調配物，其包含：（i）特異性結合至人類CD20及人類CD3之人類雙特異性抗體；（ii）包含組胺酸之緩衝液；（iii）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及（iv）包含糖之穩定劑。若額外組分不會顯著地干擾調配物之穩定性，則該等組分可包括於本發明之調配物中。下文詳細描述本發明內所包括之具體例示性組分及調配物。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物為流體調配物。如本文所使用，表述「流體調配物」意謂在約2℃至約45℃下主要以流體狀態存在之至少兩種組分之混合物。流體調配物尤其包括液體調配物。流體調配物可視其特定成分而具有低黏度、中等黏度或高黏度。特異性結合至人類 CD20 及人類 CD3 之雙特異性抗體
本發明之醫藥調配物可包含特異性結合至人類CD20及人類CD3抗體之人類雙特異性抗體或其抗原結合片段。
如本文所使用，包括「雙特異性抗體」之術語「抗體」通常意欲指包含藉由二硫鍵互連之四個多肽鏈（兩個重（H）鏈及兩個輕（L）鏈）之免疫球蛋白分子以及其多聚體（例如IgM）；然而，在術語「抗體」之定義內亦涵蓋僅由重鏈組成（亦即缺乏輕鏈）之免疫球蛋白分子。各重鏈包含重鏈可變區（在本文中縮寫為HCVR或VH）及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含CH1、CH2及CH3三個域。各輕鏈包含輕鏈可變區（在本文中縮寫為LCVR或VL）及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域（CL1）。VH及VL區可以進一步細分成高度變異區，該高度變異區稱為互補決定區（CDR），穿插有稱為構架區（FR）之更保守區。各VH及VL係由自胺基端至羧基端按以下順序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
在本發明之某些實施例中，本發明之抗CD20×抗CD3雙特異性抗體為人類抗體。如本文所使用，術語「人類抗體」意欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。本發明之人類抗體可包括例如CDR且詳言之CDR3中之不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基（例如藉由活體外無規或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變）。然而，如本文所使用，術語「人類抗體」並不意欲包括其中衍生自諸如小鼠之另一哺乳動物物種之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。在各種實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體為人類IgG抗體。在各種實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體為同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或混合同型之人類抗體。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體為人類IgG1抗體（即，該抗體包含分別附接至第一抗原結合域及第二抗原結合域中之每一個之HCVR的人類IgG1重鏈恆定區）。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體為人類IgG4抗體（即，該抗體包含分別附接至第一抗原結合域及第二抗原結合域中之每一個之HCVR的人類IgG4重鏈恆定區）。在上述或本文所論述之實施例中之任一個中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體可包含人類κ輕鏈。在上述或本文所論述之實施例中之任一個中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體可包含人類λ輕鏈。
在任何實施例中，雙特異性抗體可在一條或兩條重鏈中包括修飾以促進自同二聚型雜質中純化雙特異性抗體（即，異二聚體）。在一些實施例中，雙特異性抗體包括相同的第一及第二重鏈（即，抗CD20結合臂之重鏈及抗CD3結合臂之重鏈）（例如，同型IgG1或IgG4兩者），但一條或另一條重鏈之CH3域中存在與缺乏修飾之抗體相比，降低了雙特異性抗體與蛋白A之結合的修飾。在一些情況下，第一重鏈之CH3域（例如，抗CD20結合臂之CH3域）結合蛋白A，且第二重鏈之CH3域（例如，抗CD3結合臂之CH3域）含有減少或消除蛋白A結合之突變。在一些情況下，突變係H435R修飾（根據EU編號；根據IMGT外顯子編號之H95R）。在一些情況下，突變係H435R修飾（根據EU編號；根據IMGT外顯子編號之H95R）及Y436F修飾（根據EU編號；根據IMGT編號之Y96F）。可發現於第二CH3域內之其他修飾包括：在IgG1 CH3域之情況下，根據EU之D356E、L358M、N384S、K392N、V397M及V422I（根據IMGT之D16E、L18M、N44S、K52N、V57M及V82I ）；及在IgG4 CH3域之情況下，根據EU之Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q及V422I（根據IMGT之Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q及V82I）。
在任何實施例中，雙特異性抗體可包括嵌合型鉸鏈。術語「嵌合型鉸鏈」意欲包括嵌合蛋白，該嵌合蛋白包含衍生自一個Ig分子之鉸鏈區的第一胺基酸序列及衍生自Ig分子之不同類別或次類別之鉸鏈區的第二胺基酸序列。舉例而言，在一實施例中，嵌合型鉸鏈包含衍生自人類IgG1鉸鏈區或人類IgG4鉸鏈區的第一胺基酸序列或「上鉸鏈」序列及衍生自人類IgG2鉸鏈區的第二胺基酸序列或「下鉸鏈」序列。在某些實施例中，根據EU編號，第一或「上鉸鏈」序列包含來自216至227位之胺基酸殘基。在一些實施例中，根據EU編號，第二或「下鉸鏈」序列包含來自228至236位之胺基酸殘基。
在一些實施例中，本發明之抗體為重組人類抗體。如本文所使用，術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組組合性人類抗體庫分離之抗體、自轉殖有人類免疫球蛋白基因之動物（例如小鼠）分離之抗體（參見例如Taylor等人(1992) 《核酸研究（Nucl. Acids Res.》 20:6287-6295）或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體經歷活體外突變誘發（或當使用有人類Ig序列之轉基因動物時，經歷活體內體細胞突變誘發），且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列雖然衍生自人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但可能並非天然存在於活體內人類抗體生殖系組庫內之序列。
如本文所使用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」（或簡言之「抗體部分」或「抗體片段」）係指保持特異性結合至人類CD20或人類CD3之能力之抗體的一或多個片段。
如本文所使用，「經分離之抗體」意欲指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體（例如特異性結合人類CD20及人類CD3之經分離之雙特異性抗體實質上不含特異性結合除人類CD20及人類CD3之外之抗原的抗體）。
術語「特異性結合」或其類似術語意謂抗體或其抗原結合片段與在生理條件下相對穩定之抗原形成複合物。特異性結合之特徵可以在於解離常數為至少約1×10-6 M或更大。用於判定兩個分子是否特異性結合之方法為本領域中熟知的，且包括例如平衡透析、表面電漿共振及其類似方法。然而，特異性結合人類CD20及人類CD3之經分離之抗體可與諸如來自其他物種（異種同源物）之CD20或CD3分子之其他抗原具有交叉反應性。在本發明之情形下，認為結合至人類CD20及人類CD3之多特異性（例如雙特異性）抗體以及一或多個額外抗原「特異性結合」人類CD20及人類CD3。此外，經分離之抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。
可包括於本發明之醫藥調配物中之例示性抗CD20×抗CD3雙特異性抗體係闡述於WO 2014/047231中，其揭示內容以全文引用之方式併入。
根據本發明之某些實施例，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段，包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域分別包含重鏈互補決定區（CDR）A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3，其包含SEQ ID NO: 7、8及9之胺基酸序列，且第二抗原結合域分別包含重鏈CDR A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3，其包含SEQ ID NO: 10、11及12之胺基酸序列。根據本發明之某些實施例，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段包含共同（對於第一及第二抗原結合域而言）輕鏈互補決定區LCDR1-LCDR2-LCDR3，其分別包含SEQ ID NO: 13、14及15之胺基酸序列。
在某些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含包括SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR），且第二抗原結合域包含包括SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR。在某些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段包含包括SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的共同輕鏈可變區（LCVR）。在某些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體或其抗原結合片段包含第一抗原結合域及第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含HCVR/LCVR胺基酸序列對，該HCVR/LCVR胺基酸序列對包含SEQ ID NO: 4/6之胺基酸序列，且該第二抗原結合域包含HCVR/LCVR胺基酸序列對，該HCVR/LCVR胺基酸序列對包含SEQ ID NO: 5/6之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體包含上述HCVR/LCVR序列對及人類IgG1重鏈恆定區。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體包含上述HCVR/LCVR序列對及人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體包含上述HCVR/LCVR序列對及人類IgG重鏈恆定區。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體包含上述HCVR/LCVR序列對及人類IgG1或IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，抗CD20×抗CD3雙特異性抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的第一重鏈、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的第二重鏈，及含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的共同輕鏈。具有第一抗原結合域及第二抗原結合域之例示性抗CD20×抗CD3雙特異性抗體在本文中稱為REGN1979，該第一抗原結合域特異性結合人類CD20且包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域特異性結合人類CD3且包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR。在一些實施例中，雙特異性抗體具有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的第一重鏈（包括特異性結合人類CD20的HCVR）、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的第二重鏈（包括特異性結合人類CD3的HCVR）及含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的共同輕鏈。在一些情況下，抗體的成熟形式可能不包括SEQ ID NO: 1及2的C端離胺酸殘基。因此，在一些情況下，抗體之抗CD20結合臂包含包括SEQ ID NO: 1之殘基1至452的重鏈，且抗體之抗CD3結合臂包含包括SEQ ID NO: 2之殘基1至448的重鏈。
本發明之醫藥調配物內所含有之抗體或其抗原結合片段之量可視調配物所期望之具體特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物可含有約0.1 mg/mL至約500 mg/mL之抗體；約0.5 mg/mL至約400 mg/mL之抗體；約1 mg/mL至約200 mg/mL之抗體；約2 mg/mL至約100 mg/mL；約1 mg/mL至約5 mg/mL之抗體；約10 mg/mL至約30 mg/mL之抗體；約75 mg/mL至約125 mg/mL；約5 mg/mL至約50 mg/mL；或約2 mg/mL至約160 mg/mL之抗體。舉例而言，本發明之調配物可為液體調配物，其包含約0.5 mg/mL；約1 mg/mL；約2 mg/mL；約3 mg/mL；約4 mg/mL；約5 mg/mL；約6 mg/mL；約7 mg/mL；約8 mg/mL；約9 mg/mL；約10 mg/mL；約11 mg/mL；約12 mg/mL；約13 mg/mL；約14 mg/mL；約15 mg/mL；約16 mg/mL；約17 mg/mL；約18 mg/mL；約19 mg/mL；約20 mg/mL；約21 mg/mL；約22 mg/mL；約23 mg/mL；約24 mg/mL；約25 mg/mL；約26 mg/mL；約27 mg/mL；約28 mg/mL；約29 mg/mL；約30 mg/mL；約35 mg/mL；約40 mg/mL；約45 mg/mL；約50 mg/mL；約55 mg/mL；約60 mg/mL；約65 mg/mL；約70 mg/mL；約75 mg/mL；約80 mg/mL；約85 mg/mL；約90 mg/mL；約95 mg/mL；約96 mg/mL；約97 mg/mL；約98 mg/mL；約99 mg/mL；約100 mg/mL；約101 mg/mL；約102 mg/mL；約103 mg/mL；約104 mg/mL；約105 mg/mL；約110 mg/mL；約115 mg/mL；約120 mg/mL；約125 mg/mL；約130 mg/mL；約135 mg/mL；約140 mg/mL；約145 mg/mL；約150 mg/mL；約155 mg/mL；約160 mg/mL；約165 mg/mL；約170 mg/mL；約175 mg/mL；約180 mg/mL；約185 mg/mL；約190 mg/mL；約195 mg/mL；或約200 mg/mL之特異性結合至人類CD20及人類CD3之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，醫藥調配物為液體調配物，其可含有1 ± 0.1 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；2 ± 0.2 mg/mL至100 ± 10 mg/mL之抗體；1 ± 0.5 mg/mL至30 ± 5 mg/mL之抗體；10 ± 1 mg/mL至30 ± 3 mg/mL之抗體；1 ± 0.1 mg/mL至3 ± 0.3 mg/mL之抗體；15 ± 1.5 mg/mL至25 ± 2.5 mg/mL之抗體；90 ± 5 mg/mL至110 ± 5 mg/mL之抗體；或150 ± 7.5 mg/mL至170 ± 7.5 mg/mL之抗體。在一些實施例中，醫藥調配物含有2 ± 0.2 mg/mL之抗體。在一些實施例中，醫藥調配物含有20 ± 2 mg/mL之抗體。在一些實施例中，醫藥調配物含有80 ± 8 mg/ml之抗體。在一些實施例中，醫藥調配物含有100 ± 10 mg/ml之抗體。生物等效物
本發明涵蓋具有與本文所揭示之例示性分子之胺基酸序列不同的胺基酸序列但保留結合人類CD20及人類CD3之能力的抗體。當相比於親本序列時，此類變異分子可包含胺基酸之一或多個添加、缺失或取代，但仍展現與本文所論述之抗體之生物活性基本上等效之生物活性。
本發明包括與本文所闡述之例示性抗體中之任一者生物等效之抗原結合分子。舉例而言，若兩種抗體為當在類似實驗條件下以相同莫耳劑量（單次劑量或多次劑量）投與時，吸收速率及吸收程度未顯示顯著差異之醫藥等效物或醫藥替代物，則將其視為生物等效的。若一些抗體在其吸收程度方面等效但在其吸收速率方面並不等效，則將其視為等效物或醫藥替代物，且仍可將其視為生物等效的，此係因為此類吸收速率方面之差異為既定的且反映在標籤中，對於在例如長期使用時達到有效體內藥物濃度並非必需的，且對於所研究之特定藥品在醫療上無關緊要。
在一個實施例中，若兩種抗體在其安全性、純度及效力方面不存在臨床上有意義之差異，則其為生物等效的。
在一個實施例中，若患者可以在參考產品與生物學產品之間轉換一或多次且相比於不具有該轉換之持續療法，預期副作用風險沒有增加，則兩種抗體為生物等效的，該副作用包括臨床上顯著之免疫原性變化或經減弱之有效性。
生物等效性可藉由活體內及活體外方法證明。生物等效性量測包括例如（a）人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其中量測血液、血漿、血清或其他生物流體中之抗體或其代謝物隨時間變化之濃度；（b）與人類活體內生物可用性資料相關且合理地預測人類活體內生物可用性資料的活體外測試；（c）人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其中量測抗體（或其目標）隨時間變化之適當急性藥理學作用；及（d）建立抗原結合蛋白之安全性、功效或生物可用性或生物等效性的良好受控之臨床試驗。調配物賦形劑及 pH
本發明之醫藥調配物包含一或多種賦形劑。如本文所使用，術語「賦形劑」意謂添加至調配物中以提供期望稠度、黏度或穩定作用之任何非治療劑。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物包含一或多種碳水化合物，例如一或多種糖。糖可以為還原糖或非還原糖。「還原糖」包括例如具有酮基或醛基且含有允許糖充當還原劑之反應性半縮醛基之糖。還原糖之具體實例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖及麥芽糖。非還原糖可包含變旋異構碳，該變旋異構碳為縮醛且實質上不與胺基酸或多肽發生起始梅納反應（Maillard reaction）之反應。非還原糖之具體實例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素、松三糖及棉子糖。糖酸包括例如葡萄糖二酸、葡萄糖酸鹽及其他多羥基糖及其鹽。在一些實施例中，糖為蔗糖。在一些情況下，糖（例如蔗糖）充當抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之熱穩定劑。
本發明之醫藥調配物內所含有之糖（例如蔗糖）之量視使用調配物之具體情況及預期目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約0.1%至約20%糖；約0.5%至約20%糖；約1%至約20%糖；約2%至約15%糖；約5%至約15%糖；約7.5%至約12.5%糖；或約9%至約11%糖。舉例而言，本發明之醫藥調配物可包含約0.5%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、約10.0%、約10.5%、約11.0%、約11.5%、約12.0%、約12.5%、約13.0%、約13.5%、約14.0%、約14.5%、約15%或約20%糖（例如蔗糖）。在一些實施例中，調配物含有約10%糖（例如蔗糖）。上述百分比中之每一者對應於重量/體積百分比（w/v）。在一些情況下，調配物含有5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖。在一些情況下，調配物含有8% ± 0.5%至12% ± 0.5% w/v蔗糖。在一些情況下，調配物含有10% ± 1% w/v蔗糖。
本發明之醫藥調配物亦可包含一或多種有機共溶劑（或界面穩定劑），其類型及量應在諸如迴轉式振盪之粗略處置或攪動條件下使抗CD20×抗CD3雙特異性抗體穩定。在一些實施例中，有機共溶劑為界面活性劑。如本文所使用，術語「界面活性劑」意謂降低物質所溶解之流體之表面張力及/或降低油與水之間的界面張力的物質。界面活性劑可以為離子或非離子的。可包括於本發明之調配物中之例示性非離子界面活性劑包括例如烷基聚(環氧乙烷)、烷基多葡糖苷（例如辛基葡糖苷及癸基麥芽糖苷）、諸如鯨蠟醇及油醇之脂肪醇、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA及椰油醯胺TEA。可包括於本發明之調配物中之具體非離子界面活性劑包括例如聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81及聚山梨醇酯85；泊洛沙姆（poloxamer），諸如泊洛沙姆188（亦稱為Pluronic F68）、泊洛沙姆407；聚乙烯-聚丙二醇；或聚乙二醇（PEG）。聚山梨醇酯20亦稱為TWEEN 20、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。
本發明之醫藥調配物內所含有之界面活性劑之量可視調配物所期望之具體特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約0.01%至約1%界面活性劑；約0.01%至約0.5%界面活性劑；約0.05%至約0.15%；約0.08%至約0.12%；或約0.09%至約0.11%界面活性劑。舉例而言，本發明之調配物可包含約0.01%；約0.02%；約0.03%；約0.04%；約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.10%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；約0.19%；約0.20%；約0.21%；約0.22%；約0.23%；約0.24%；約0.25%；約0.26%；約0.27%；約0.28%；約0.29%；或約0.30%界面活性劑（例如聚山梨醇酯80）。在一些實施例中，調配物含有約0.1%界面活性劑（例如聚山梨醇酯80）。上述百分比中之每一者對應於重量/體積百分比（w/v）。在一些情況下，調配物含有0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯80。在一些情況下，調配物含有0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯80。在一些情況下，調配物含有0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80。
本發明之醫藥調配物亦可包含用於維持穩定pH且用於幫助穩定抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之緩衝液或緩衝液系統。在一些實施例中，緩衝液或緩衝液系統包含緩衝範圍完全或部分覆蓋pH 5.5至6.1之範圍之至少一種緩衝液。在某些實施例中，緩衝液包含組胺酸緩衝液。在某些實施例中，緩衝液（例如組胺酸）以約1 mM至約40 mM、約1 mM至約30 mM、約1 mM至約20 mM；約3 mM至約18 mM、約5 mM至約15 mM；或約8 mM至約12 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝液（例如組胺酸）以約1mM；約2 mM；約3 mM；約4 mM；約5 mM；約6 mM；約7 mM；約8 mM；約9 mM；約10 mM；約11 mM；約12 mM；約13 mM；約14 mM；約15 mM；約16 mM；約17 mM；約18 mM；約19 mM;或約20 mM之濃度存在。在一些情況下，調配物含有濃度為5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM之組胺酸緩衝液。在一些情況下，調配物含有濃度為10 mM ± 1 mM之組胺酸緩衝液。在一些實施例中，組胺酸緩衝液包含L-組胺酸及L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。在一些情況下，組胺酸緩衝液包含濃度為3.65 mM ± 0.5 mM之L-組胺酸及濃度為6.35 mM ± 0.5 mM之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。在一些情況下，組胺酸緩衝液包含濃度為3.65 mM ± 0.2 mM之L-組胺酸及濃度為6.35 mM ± 0.2 mM之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，調配物含有乙酸鹽緩衝液（例如，呈上述或本文所論述之任何濃度的緩衝液）。在一些實施例中，調配物含有磷酸鹽緩衝液（例如，呈上述或本文所論述之任何濃度的緩衝液）。
在抗體純化過程中，可能期望或有必要將一種緩衝液交換為另一種，以達成合適的賦形劑濃度、抗體濃度、pH等。可以例如藉由使用例如半透切向流過濾膜的超過濾/透濾作用（UF/DF）來完成緩衝液交換。然而，使用此類技術有可能引起吉布斯-唐南效應（Gibbs-Donnan effect）（Bolton等人, 2011, 《生物技術進展（Biotechnol. Prog.）》 27（1）:140-152）。在蛋白質濃縮過程中，膜的產品側上正電荷之積累係藉由正離子優先向膜的對側移動而在電學上得到配衡。此現象之潛在後果係，由於在UF/DF步驟期間帶正電荷的透濾緩衝賦形劑對帶正電荷的抗體蛋白的靜電排斥，因此某些組分（例如組胺酸）之最終濃度可能低於此等組分的預期目標濃度。因此，本發明包括以下調配物，其中由於吉布斯-唐南（Gibbs-Donnan）效應，例如組胺酸之濃度在本文所敘述之量或範圍內變化。
體積排阻描述了高濃度樣品的特性，其中溶液總體積中的很大一部分被溶質佔據，尤其係大分子（諸如蛋白質），使溶劑排除在此空間之外。隨後，此減少了可用於溶解其他溶質之溶劑的總體積，其可能會導致超過濾膜分配不均。因此，本發明包括調配物，其中由於體積排阻效應，例如組胺酸之濃度可在本文所敘述之量或範圍內變化。
在製造本發明調配物期間，調配物之組成可能發生變化。此等變化可包括活性成分之濃度、賦形劑之濃度及/或調配物之pH。本發明包括包含抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之調配物，該抗CD20×抗CD3雙特異性抗體係穩定的且在賦形劑濃度變化高達至少10%的情況下保留效力。舉例而言，本文包括抗CD20×抗CD3雙特異性抗體調配物，其中該調配物之穩定性及效力不受抗體、蔗糖、組胺酸緩衝液及/或聚山梨醇酯之濃度的± 10%或± 20%變化影響。醫藥調配物之穩定性
本發明之醫藥調配物展現高水準之穩定性。如本文所使用之關於醫藥調配物之術語「穩定」，意謂醫藥調配物內之抗體在儲存指定時間量之後，保留可接受程度之結構及/或功能及/或生物活性。即使調配物中所含有之抗體在儲存指定時間量之後，無法維持100%之其結構及/或功能及/或生物活性，該調配物仍可為穩定的。在某些情況下，約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之抗體，在儲存指定時間量之後維持其結構及/或功能及/或生物活性，可視為「穩定的」。
穩定性可尤其藉由測定在給定溫度下儲存指定時間量之後調配物中剩餘之原生抗體的百分比來量測。原生抗體之百分比可尤其藉由尺寸排阻層析法（例如尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC]）來測定。當本文使用「可接受之穩定度」時，彼片語意謂可在給定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中偵測到至少90%原生形式之抗體。在某些實施例中，可在給定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中偵測到至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%原生形式之抗體。量測穩定性之前之限定時間量可為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃-8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。舉例而言，若在5℃下儲存3個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%之原生抗體，則醫藥調配物可視為穩定的。若在5℃下儲存6個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在5℃下儲存9個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在5℃下儲存12個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在5℃下儲存24個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在5℃下儲存36個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存3個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存6個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存9個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在45℃下儲存1個月後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%之原生抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
亦可使用其他方法以評定本發明之調配物之穩定性，諸如用以測定熱穩定性之差示掃描熱量測定（DSC）、用以測定機械穩定性之受控攪動及用以測定溶液混濁度之在約350 nm或約405 nm處之吸光度。舉例而言，若在約5℃至約25℃下儲存6個月或更多個月後，本發明之調配物之OD405相對於t=0時調配物之OD405的變化小於約0.05（例如0.04、0.03、0.02、0.01或更小），則調配物可視為穩定的。
量測抗體與其目標之結合親和力亦可用於評定穩定性。舉例而言，若在例如-80℃、-30℃、-20℃、5℃、25℃、37℃、45℃等下儲存指定時間量（例如14天至9個月）後，本發明之調配物內所含有之抗CD20×抗CD3雙特異性抗體以抗體在該儲存之前之結合親和力的至少80%、85%、90%、95%或更多親和力結合至人類CD20及人類CD3，則調配物可視為穩定的。結合親和力可藉由諸如ELISA或電漿共振之任何方法來測定。生物活性可藉由CD20或CD3活性分析來測定，例如藉由使表達CD20或CD3之細胞與包含抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之調配物接觸。抗體與此類細胞之結合可諸如經由FACS分析來直接量測。
穩定性可尤其藉由測定在限定溫度下儲存指定時間量之後在調配物內形成聚集物（高分子量（HMW））之抗體的百分比來量測，其中穩定性與所形成之聚集物百分比成反比。經聚集之抗體之百分比可尤其藉由尺寸排阻層析法（例如尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC]或尺寸排阻超高效液相層析法[SE-UPLC]）來測定。當本文使用「可接受之穩定度」時，該術語意謂至多6%之抗體呈在給定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中偵測到之聚集形式。在某些實施例中，可接受之穩定度意謂可在給定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中之聚集物中偵測到至多約6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體。量測穩定性之前之限定時間量可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃-8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。舉例而言，若在5℃下儲存九個月後，偵測到小於約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物可視為穩定的。若在25℃及60%相對濕度下儲存三個月後，偵測到小於約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在45℃下儲存1個月之後，偵測到小於約6%、5.9%、5.8%、5.7%、5.6%、5.5%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在-20℃、-30℃或-80℃下儲存三個月後，偵測到小於約2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1%、0.5%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
穩定性可尤其藉由測定在離子交換期間在比抗體之主要溶離組份（「主要電荷形式」）更具酸性之溶離組份（「酸性形式」）中遷移之抗體的百分比來量測，其中穩定性與呈酸性形式之抗體之分數成反比。不希望受理論束縛，相對於未去醯胺化抗體而言，抗體去醯胺化可能使抗體變得帶更多的負電且因此更具酸性（參見例如Robinson, N., 《蛋白質去醯胺化（Protein Deamidation）》, PNAS, 2002年4月16日, 99(8):5283-5288）。「酸化」抗體之百分比可藉由離子交換層析法（例如陽離子交換高效液相層析法[CEX-HPLC]或陽離子交換超高效液相層析法[CEX-UPLC]）來測定。當本文使用「可接受之穩定度」時，該術語意謂至多52%之抗體呈在限定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中偵測到之較具酸性形式。在某些實施例中，可接受之穩定度意謂可在給定溫度下儲存指定時間量之後在調配物中偵測到至多約52%、50%、45%、40%、35%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%呈酸性形式之抗體。量測穩定性之前之限定時間量可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃-8℃、約5℃、約25℃或約45℃下。舉例而言，若在-80℃、-30℃或-20℃下儲存三個月後，小於約29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈較具酸性形式，則醫藥調配物可視為穩定的。若在5℃下儲存九個月後，小於約28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈較具酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存28天後，小於約30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈較具酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在37℃下儲存28天後，小於約37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈較具酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在45℃下儲存28天後，可偵測到小於約52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%呈較具酸性形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
提及指定時間段「之後」，醫藥調配物之穩定性意謂在指定時間段結束時或指定時間段快結束時進行穩定性參數（例如原生形式%、HMW物種%或酸性形式%）量測，且意謂對於其後所量測之參數，醫藥調配物不一定維持相同穩定度。舉例而言，提及9個月之後之特定穩定性意謂在研究開始之後9個月時或約9個月時進行穩定性量測。用於評定調配物中之抗體之穩定性的額外方法展示於下文所呈現的實例中。
如下文實例中所說明，本發明部分係基於以下發現：所主張之賦形劑與雙特異性抗CD20×抗CD3抗體之組合產生穩定之調配物。例示性調配物
根據本發明之一個態樣，醫藥調配物包含：（i）特異性結合至人類CD20及人類CD3的人類抗CD20×抗CD3雙特異性抗體；（ii）包含組胺酸之緩衝液；（iii）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及（iv）包含糖之穩定劑。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為約5 mM至約15 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.05% w/v至約0.15% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約5% w/v至約15% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為約5 mM至約15 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.05% w/v至約0.15% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約5% w/v至約15% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為約5 mM至約15 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.05% w/v至約0.15% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約5% w/v至約15% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為約5 mM至約15 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.05% w/v至約0.15% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約5% w/v至約15% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為約8 mM至約12 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.075% w/v至約0.125% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約8% w/v至約12% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為約8 mM至約12 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.075% w/v至約0.125% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約8% w/v至約12% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合人類CD3之第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為約8 mM至約12 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.075% w/v至約0.125% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約8% w/v至約12% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為約8 mM至約12 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為約0.075% w/v至約0.125% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為約8% w/v至約12% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為約2 mg/ml至約200 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml至200 mg/ml ± 20 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml至200 mg/ml ± 20 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml至200 mg/ml ± 20 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區，且其中兩條重鏈中之一條具有CH3域中之修飾（例如根據EU編號之H435R及Y436F），該修飾相對於未經修飾之IgG4 CH3域減少了蛋白A結合；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區，且其中兩條重鏈中之一條具有CH3域中之修飾（例如根據EU編號之H435R及Y436F），該修飾相對於未經修飾之IgG4 CH3域減少了蛋白A結合；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區，且其中兩條重鏈中之一條具有CH3域中之修飾（例如根據EU編號之H435R及Y436F），該修飾相對於未經修飾之IgG4 CH3域減少了蛋白A結合；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區，且其中兩條重鏈中之一條具有CH3域中之修飾（例如根據EU編號之H435R及Y436F），該修飾相對於未經修飾之IgG4 CH3域減少了蛋白A結合；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml至100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）組胺酸，其濃度為10 mM ± 1 mM；（iii）聚山梨醇酯80，其濃度為0.1% ± 0.01 w/v；及（iv）蔗糖，其濃度為10% ± 1% w/v，其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1 mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG1的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含特異性結合人類CD20的第一抗原結合域及特異性結合人類CD3的第二抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，其中抗體具有同型IgG4的重鏈恆定區（視情況其中兩條重鏈中之一條具有相對於相同同型之未經修飾之重鏈減少蛋白A結合的修飾，且視情況其中兩條重鏈中之一條或兩條具有嵌合型鉸鏈）；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含（i）濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之人類雙特異性抗體，其特異性結合至人類CD20及人類CD3且包含第一重鏈、第二重鏈及共同輕鏈，該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，且該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；（ii）L-組胺酸，其濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL；（iii）L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，其濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL；（iv）聚山梨醇酯80，其濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL，及（v）蔗糖，其濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
在此等例示性調配物中之任一者中，「穩定」可定義為：（a）如藉由尺寸排阻-超高效液相層析法（SE-UPLC）測定，在45℃下儲存1個月後，至少90%之抗體具有原生構形；（b）如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，至少93%之抗體具有原生構形；（c）如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，至少95%之抗體具有原生構形；（d）如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少95%之抗體具有原生構形；（e）如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少97%之抗體具有原生構形；（f）如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，至少95%之抗體具有原生構形；（g）如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，至少98%之抗體具有原生構形；（h）如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，調配物含有不超過6%之高分子量（HMW）物種；（i）如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，調配物含有不超過5.6%之HMW物種；（j）如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，調配物含有不超過2%之HMW物種；（k）如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，調配物含有不超過1%之HMW物種；（l）如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，調配物含有不超過1.5%之HMW物種；及/或（m）如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存9個月後，調配物含有不超過1%之HMW物種。
在此等例示性調配物中之任一者中，雙特異性抗體可在一條或兩條重鏈中包括修飾以促進自同二聚型雜質中純化雙特異性抗體（即，異二聚體）。在一些實施例中，雙特異性抗體包括相同的第一及第二重鏈（即，抗CD20結合臂之重鏈及抗CD3結合臂之重鏈）（例如，同型IgG1或IgG4兩者），但一條或另一條重鏈之CH3域中存在與缺乏修飾之抗體相比，降低了雙特異性抗體與蛋白A之結合的修飾。在一些情況下，第一重鏈之CH3域（例如，抗CD20結合臂之CH3域）結合蛋白A，且第二重鏈之CH3域（例如，抗CD3結合臂之CH3域）含有減少或消除蛋白A結合之突變。在一些情況下，突變係H435R修飾（根據EU編號；根據IMGT外顯子編號之H95R）。在一些情況下，突變係H435R修飾（根據EU編號；根據IMGT外顯子編號之H95R）及Y436F修飾（根據EU編號；根據IMGT編號之Y96F）。可發現於第二CH3域內之其他修飾包括:在IgG1 CH3域之情況下，根據EU之D356E、L358M、N384S、K392N、V397M及V422I（根據IMGT之D16E、L18M、N44S、K52N、V57M及V82I）；及在IgG4 CH3域之情況下，根據EU之Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q及V422I（根據IMGT之Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q及V82I）。
本發明所涵蓋之醫藥調配物之額外非限制性實例係在本文其他地方闡述，包括下文所呈現之工作實例。容器及投與方法
本發明之醫藥調配物可含於適用於儲存藥品及其他治療性組成物之任何容器內。舉例而言，醫藥調配物可含於諸如小瓶、安瓿、注射器、藥筒、瓶或IV袋之具有限定體積之經密封且經滅菌之塑膠或玻璃容器內。可使用包括例如澄清且不透明（例如琥珀色）玻璃或塑膠小瓶之不同類型之小瓶以含有本發明之調配物。同樣，可使用任何類型之注射器以含有及/或投與本發明之醫藥調配物。在一些實施例中，醫藥調配物含於預填充注射器中。在一些實施例中，醫藥調配物含於預填充立樁針注射器中。
本發明之醫藥調配物可含於「正常鎢」注射器或「低鎢」注射器內。如本領域中一般熟習此項技術者將瞭解，製造玻璃注射器之方法一般涉及使用用以刺穿玻璃，由此產生可自其中抽吸液體且自注射器排出之洞的熱鎢棒。此過程導致痕量鎢沈積於注射器之內表面上。後續洗滌及其他處理步驟可用於減少注射器中之鎢之量。如本文所使用，術語「正常鎢」意謂注射器含有大於500十億分率（ppb）之鎢。術語「低鎢」意謂注射器含有小於500 ppb之鎢。舉例而言，根據本發明，低鎢注射器可含有小於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10 ppb或更少之鎢。
用於注射器中之橡膠柱塞及用於封閉小瓶開口之橡膠塞可經塗佈以防止注射器或小瓶之藥品內容物污染及/或保留其穩定性。因此，根據某些實施例，本發明之醫藥調配物可含於包含經塗佈之柱塞之注射器內，或含於用經塗佈之橡膠塞密封之小瓶內。舉例而言，柱塞或橡膠塞可塗佈有氟碳化合物薄膜。適用於與含有本發明之醫藥調配物之小瓶及注射器一起使用之經塗佈之橡膠塞及/或柱塞之實例在例如以下中提及：美國專利第4,997,423號；第5,908,686號；第6,286,699號；第6,645,635號；及第7,226,554號，該等專利之內容以全文引用之方式併入本文中。可在本發明之情形下使用之特定例示性經塗佈之橡膠塞及柱塞可以以商品名「FluroTec®」商購自賓夕法尼亞州萊昂維爾之西氏醫藥服務公司（West Pharmaceutical Services, Inc.,  Lionville, PA）。FluroTec®係氟碳塗層之一個實例，用於最小化或防止藥品黏附至橡膠表面。根據本發明之某些實施例，醫藥調配物可含於包含經氟碳化合物塗佈之柱塞之低鎢注射器內。
醫藥調配物可以藉由諸如注射（例如皮下、靜脈內、肌內、腹膜內等）或經皮、經黏膜、經鼻、經肺及/或經口投與之非經腸途徑投與至患者。大量可再用筆式及/或自動注射器式遞送裝置可以用於皮下遞送本發明之醫藥調配物。僅舉數例，實例包括但不限於AUTOPEN™（英國伍德斯托克之歐文芒福德公司（Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK））、DISETRONIC™筆（瑞士布格多夫（Bergdorf, Switzerland）之Disetronic Medical Systems）、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆（印第安納州印第安納波利斯之禮來公司（Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN））、NOVOPEN™ I、NOVOPEN™ II及NOVOPEN™ III（丹麥哥本哈根之諾和諾德（Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark））、NOVOPEN JUNIOR™（丹麥哥本哈根之諾和諾德）、BD™筆（新澤西州富蘭克林湖之BD公司（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ））、OPTIPEN™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™及OPTICLIK™（德國法蘭克福之賽諾菲-安萬特（sanofi-aventis, Frankfurt, Germany））。僅舉數例，應用於本發明之醫藥組成物之皮下遞送中之拋棄式筆式及/或自動注射器式遞送裝置之實例包括但不限於SOLOSTAR™筆（賽諾菲-安萬特）、FLEXPEN™（諾和諾德）及KWIKPEN™（禮來）、SURECLICKTM自動注射器（加利福尼亞州紹曾德奧克斯之安進（Amgen, Thousand Oaks, CA））、PENLETTM（德國斯圖加特之（Stuttgart, Germany））、EPIPEN（Dey, L.P.）及HUMIRATM筆（伊利諾伊州雅培園之雅培（Abbott Labs, Abbott Park, IL））。在一些情況下，醫藥調配物含於特別適於與自動注射器一起使用之注射器中。
本文亦考慮使用微輸注器來遞送本發明之醫藥調配物。如本文所使用，術語「微輸注器」意謂皮下遞送裝置，其經設計以在延長的時間段內（例如，約10、15、20、25、30或更長時間）緩慢地投與較大體積（例如，至多約2.5 mL、約3.0 mL或更多）之治療性調配物。參見例如，US 6,629,949；US 6,659,982；及Meehan等人，《控制釋放雜誌（J.Controlled Release）》 46:107-116（1996）。微輸注器對於遞送高濃度（例如，約100、125、150、175、200 mg/mL或更高）及/或黏稠溶液中所含有之較大劑量治療性蛋白質特別有用。
在某些實施例中，醫藥調配物係經由IV滴注投與，使得調配物在含有生理學可接受之溶液的IV袋中稀釋。在一個實施例中，醫藥組成物係處於靜脈輸液袋中的複合無菌製劑，使得單劑量之藥品稀釋至100 mL、250 mL（或其他適合於靜脈內滴注遞送之類似量）的生理緩衝液（例如0.9%之鹽水）。
本發明之醫藥調配物亦可含於單位劑型中。如本文所使用，術語「單位劑型」係指適用作待治療之患者之單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與所需醫藥載劑、稀釋劑或賦形劑結合產生所期望治療效果之預定量之活性化合物。在各種實施例中，單位劑型含於如本文所論述之容器內。本發明之調配物中之活性成分（例如抗CD20×抗CD3雙特異性抗體）之實際劑量水準可變化以便獲得可有效達成特定患者、組成物及投與模式所期望之治療反應且對患者不具有副作用之量的活性成分。所選劑量水準將視各種藥物動力學因素而定，該等因素包括所採用之本發明之特定組成物的活性、投與途徑、投與時間、所採用之特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所採用之特定組成物組合使用的其他藥物、化合物及/或物種、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所使用之術語「稀釋劑」係指適合於改變或達成如本文所描述之例示性或適當濃度或濃度之溶液。
在各種實施例中，單位劑型含有意欲單次使用之量之活性成分（例如抗CD20×抗CD3雙特異性抗體）。在各種實施例中，單位劑型中之活性成分之量為約0.1 mg至約5000 mg、約100 mg至約1000 mg，及約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約250 mg至約350 mg、約125 mg至約175 mg、約275 mg至約325 mg、約1 mg至約250 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg或其範圍或區間。例如約2 mg至約100 mg或2 mg至20 mg之上文所敘述量之中間範圍亦意欲成為本發明之一部分。舉例而言，意欲包括使用上文所敘述值（或含於上文所敘述範圍內之值）中之任一個之組合作為上限值及/或下限值之值範圍。在特定實施例中，調配物常常以呈單位劑型之液體形式供應。在一些實施例中，單位劑型含有2至2.5 mg或10至11 mg、20至25 mg、80至90 mg、100至125 mg、160至180 mg、200至225或320至360 mg。在一些實施例中，根據本發明之單位劑型適合於皮下投與至患者（例如，含有濃度為約100 mg/ml或約160 mg/ml之抗體的單位劑型）。
在一個實施例中，本發明提供了在穩定調配物中包含約2 mg之抗體的單位劑型，其中該調配物包含濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之抗體；（ii）濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL之L-組胺酸；（iii）濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物；（iv）濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL之聚山梨醇酯80；及（v）濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL之蔗糖，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。在一個實施例中，本發明提供了在穩定調配物中包含約20 mg、約80 mg、約160 mg或約320 mg之抗體的單位劑型，其中該調配物包含濃度為20 mg/ml ± 2 mg/ml之抗體；（ii）濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL之L-組胺酸；（iii）濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物；（iv）濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL之聚山梨醇酯80；及（v）濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL之蔗糖，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。在一個實施例中，本發明提供了在穩定調配物中包含約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg之抗體的單位劑型，其中該調配物包含濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml之抗體；（ii）濃度為0.57 mg/mL ± 0.1 mg/mL之L-組胺酸；（iii）濃度為1.33 mg/mL ± 0,1  mg/mL之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物；（iv）濃度為1 mg/mL ± 0.1 mg/mL之聚山梨醇酯80；及（v）濃度為100 mg/mL ± 10 mg/mL之蔗糖，其中該調配物在水中之pH為5.8 ± 0.3。
本發明亦包括製備單位劑型之方法。在例示性實施例中，用於製備醫藥單位劑型之方法包括在合適容器（例如本文所論述之彼等容器）中合併前述實施例中之任一個之調配物。
在各種實施例中，醫藥調配物含於容器（例如，小瓶或預填充注射器）中，該等容器可含有小於5體積%之氧化氣體（例如氧氣）的頂隙氣體。在各個實施例中，容器的頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）的濃度可小於4.5%、小於4%、小於3.5%、小於3%、小於2.5%、小於2%或小於1.5%。在一個實施例中，頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）的濃度小於約1%。在一個實施例中，頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）的濃度不超過約0.5%。在一個實施例中，頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）的濃度不超過約0.1%。在各種實施例中，藥品容器的頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）的濃度小於0.9%、小於0.8%、小於0.7%、小於0.6%、小於0.5%、小於0.4%、小於0.3%、小於0.2%或小於0.1%。在一些情況下，頂隙氣體中之氧氣濃度為約0.01%至約1.5%。在一些情況下，頂隙氣體中之氧氣濃度為約0.75%至約1.25%。在一些情況下，頂隙氣體中之氧氣濃度為約0.05%至約0.15%。在各種實施例中，頂隙中之氧化氣體（例如氧氣）被惰性氣體諸如氮氣、氬氣、氦氣、氙氣、氖氣、氪氣或氡氣替代或基本上被替代。在一個實施例中，非氧化氣體為氮氣。在一個實施例中，非氧化氣體為氬氣。醫藥調配物之治療性用途
本發明之醫藥調配物尤其適用於治療、預防及/或改善與表現人類CD20之細胞相關的任何疾病或病症。可以藉由投與本發明之醫藥調配物來治療之例示性、非限制性疾病及病症包括B細胞癌，諸如非霍奇金氏淋巴瘤，例如濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及邊緣區淋巴瘤。
本發明之治療方法包含向個體投與包含如本文所揭示之抗CD20×抗CD3雙特異性抗體之任何調配物。投與醫藥調配物之個體可為例如需要此類治療之任何人類或非人類動物。舉例而言，個體可為診斷患有前述疾病或病症中之任一者或視為處於罹患前述疾病或病症中之任一者之風險下的個體。  本發明進一步包括本文所揭示之醫藥調配物中之任一種在製造用於治療與表現人類CD20之細胞相關的任何疾病或病症之藥劑中的用途，該等任何疾病或病症包括上文所提及之例示性疾病、病症及病況中之任一者。
在一些實施例中，本發明提供包含如本文所論述之醫藥調配物（例如具有調配物或單位劑型之容器）及封裝或標籤（例如藥品說明書）以及醫藥調配物使用說明書之套組以治療如上文所論述之疾病或病症。在一些情況下，說明書提供如本文所論述之單位劑型用於治療疾病或病症之用途。
本文中所提及之序列及相應SEQ ID NO之概述展示於下表1中。表 1 ：序列概述
SEQ ID NO: 描述
1 抗CD20重鏈
2 抗CD3重鏈
3 共同抗CD20及抗CD3輕鏈
4 抗CD20 HCVR
5 抗CD3 HCDR
6 共同抗CD20及抗CD3 LCVR
7 抗CD20 HCDR1
8 抗CD20 HCDR2
9 抗CD20 HCDR3
10 抗CD3 HCDR1
11 抗CD3 HCDR2
12 抗CD3 HCDR3
13 共同抗CD20及抗CD3 LCDR1
14 共同抗CD20及抗CD3 LCDR2
15 共同抗CD20及抗CD3 LCDR3
16 IgG4重鏈恆定區
17 具有H435R/Y436F之IgG4重鏈恆定區
18 IgG1重鏈恆定區
19 具有H435R/Y436F之IgG1重鏈恆定區
實例
提出以下實例以便為本領域中一般熟習此項技術者提供如何製造及使用本發明之方法及組成物之完整揭示內容及描述，且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。已努力確保關於所用數字（例如量、溫度等）之準確性，但亦應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另有指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。實例 1 ：研發穩定的抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體調配物
調配物研發活動涉及評定緩衝液、pH、有機共溶劑、界面活性劑及熱穩定劑以鑑別增強蛋白質穩定性的賦形劑。由此等研究產生之結果以及實例2中所論述之結果被用於研發適合臨床用途之穩定的液體調配物。
藉由將15 mg/mL REGN1979在45℃下在處於變化pH範圍內之一系列緩衝液系統中孵育28天來在液體調配物中檢驗緩衝液及pH對REGN1979之熱穩定性之影響。研究以下pH及緩衝液系統：乙酸鹽（pH為4.5-5.5）、組胺酸（pH為5.5至6.5）及磷酸鹽（pH為6.0至7.0）。基於SE-UPLC分析之結果，當在介於pH 5.5與pH 6.0之組胺酸緩衝液中調配REGN1979時，觀測到最大蛋白質穩定性（表2）。基於CEX-UPLC分析之結果，當在介於pH 5.5與pH 6.0之組胺酸緩衝液中調配或在介於pH 4.5與5.0之乙酸鹽緩衝液中調配REGN1979時，觀測到最大蛋白質穩定性。此等分析亦揭露，碎片化（即，低分子量物種之形成）、HMW物種及電荷變異體形成係主要降解路徑。選擇組胺酸緩衝液作為藥品（DP）調配物之調配物緩衝液，因為其使高分子量物種之形成降至最低，而高分子量物種係比較關注之降解路徑。對於DP調配物，選擇pH值為5.8，因為在此pH值下高分子量物種及電荷變異體之形成降至最低。基於此等結果以及實例2中所論述之結果，選擇pH為5.8之10 mM組胺酸緩衝液用於REGN1979 DP調配物。
熱穩定劑（諸如蔗糖）係常常添加至抗體調配物中，以增加蛋白質的熱穩定性。當與10%蔗糖調配且在加速條件下孵育時，液體調配物中之25 mg/mL REGN1979展現改良之穩定性（表3）。在45℃下孵育28天之後，相比於無蔗糖之調配物中之HMW物種增加1.4%，含有10%蔗糖之調配物中增加0.6%。基於此等結果以及實例2中所論述之結果，選擇蔗糖作為REGN1979 DP調配物之熱穩定劑。
常常將有機共溶劑（諸如界面活性劑）添加至抗體調配物中以保護蛋白質免受攪動誘發之聚集影響。檢驗界面活性劑對25 mg/mL REGN1979攪拌應力穩定性及熱穩定性的影響。評估以下界面活性劑：在此實例中為0.1%之聚山梨醇酯20及0.1%之聚山梨醇酯80。攪拌應力穩定性及熱穩定性研究的結果分別概述於表4及表5中。在不存在界面活性劑之情況下，藉由渦旋120分鐘進行攪拌時，REGN1979不穩定。在不存在界面活性劑之情況下，如藉由SE-UPLC測定，調配物展現HMW物種增加1.5%（表4）。兩種經測試之界面活性劑在類似程度上均能保護REGN1979不受攪拌誘發之不穩定性影響（表4）。此外，經測試之兩種界面活性劑均在類似程度上降低了REGN1979之熱穩定性，體現為HMW物種、LMW物種及鹼性帶電物種增加（表5）。基於此等結果以及實例2中所論述之結果，選擇聚山梨醇酯80作為REGN1979 DP調配物之界面活性劑。
當在pH為5.8之組胺酸、聚山梨醇酯80及蔗糖存在下調配時，REGN1979展現最大的穩定性。在REGN1979液體調配物研發過程中鑑別之主要降解路徑係高分子量及低分子量物種及電荷變異體之形成。基於此等實驗之結果及實例2中所論述之結果，含有pH為5.8之10 mM組胺酸、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80、10%（w/v）蔗糖及2-160 mg/mL（例如2 mg/ml、20 mg/ml或100 mg/ml）REGN1979之水性緩衝調配物係最穩定的。表 2 ： 緩衝液及 pH 對在 45 ℃ 下孵育 28 天之 15 mg/mL REGN1979 之穩定性的影響
調配物 15 mg/mL REGN1979，10 mM緩衝液
填充體積 0.4 mL
容器 / 封閉件 具有經FluroTec®塗佈之4432/50彈性塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
pH/緩衝液 FDG批號 顏色及外觀 混濁度 （405 nm處之OD增加量） 藉由RP-UPLC回收之蛋白質%   根據SE-UPLC之純度變化a   根據CEX-UPLC之電荷變異體變化a
HMW% 原生% LMW% 酸性% 主要% 鹼性%
pH 4.5，乙酸鹽 L13-529 合格 0.01 98 5.2 -6.0 0.8 -0.8 -7.4 8.2
pH 5.0，乙酸鹽 L13-528 合格 0.00 99 1.5 -1.9 0.4 6.3 -6.0 -0.3
pH 5.5，乙酸鹽 L13-527 合格 0.00 97 1.5 -1.8 0.3 11.8 -14.1 2.3
pH 5.5，組胺酸 L13-546 合格 0.00 100 1.5 -1.8 0.4 7.9 -7.1 -0.8
pH 6.0，組胺酸 L13-545 合格 0.00 98 1.2 -1.6 0.3 13.5 -9.1 -4.5
pH 6.5，組胺酸 L13-544 合格 0.01 101 2.0 -2.6 0.6 21.7 -16.6 -5.1
pH 6.0，磷酸鹽 L13-523 合格 0.01 100 1.5 -1.8 0.3 17.1 -11.6 -5.5
pH 6.5，磷酸鹽 L13-522 合格 0.01 97 2.4 -2.8 0.4 26.0 -21.0 -5.1
pH 7.0，磷酸鹽 L13-521 合格 0.21 96 2.8 -3.2 0.4 41.1 -33.2 -7.9
a 報導為相對於起始物質之純度變化。在所有9種調配物中，起始物質（未孵育）根據SE-UPLC含有≥93.3%原生峰且根據CEX-UPLC含有≥64.6%主峰表 3 ： 蔗糖對在 45 ℃ 下孵育 28 天之 25 mg/mL REGN1979 之穩定性的影響
調配物 25 mg/mL REGN1979，10 mM組胺酸，pH為5.5
填充體積 0.4 mL
容器/封閉件 具有經FluorTec®塗佈之4432/50彈性塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
穩定劑 FDG批號 顏色及外觀 混濁度（405 nm處之OD增加量） pH 藉由RP-UPLC回收之蛋白質%   根據SE-UPLC之純度變化a   根據CEX-UPLC之電荷變異體變化a
HMW% 原生% LMW% 酸性% 主要% 鹼性%
無蔗糖 L13-676 合格 0.00 5.4 92 1.4 -1.9 0.6 9.0 -11.1 2.0
10%（w/v）蔗糖 L13-677 合格 0.01 5.6 95 0.6 -0.9 0.0 8.7 -11.7 3.1
a 報導為相對於起始物質之純度變化。在兩種調配物中起始物質（未孵育）根據SE-UPLC含有≥97.1%原生峰且根據CEX-UPLC含有≥65.4%主峰表 4 ： 界面活性劑對攪拌後（渦旋（ Vortexing ） 120 分鐘） 25 mg/mL REGN1979 之穩定性的影響
調配物 25 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸，pH為5.5及10%（w/v）蔗糖
填充體積 0.4 mL
容器 / 封閉件 具有經FluorTec®塗佈之4432/50彈性塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  界面活性劑 FDG批號 顏色及外觀 混濁度（405 nm處之OD增加量） pH 藉由RP-UPLC回收之蛋白質%   根據SE-UPLC之純度變化a   根據CEX-UPLC之電荷變異體變化a
HMW% 原生% LMW% 酸性% 主要% 鹼性%
無界面活性劑 L13-677 合格 0.00 5.5 99 1.5 -1.4 -0.1 -0.6 -0.2 0.8
0.1%（w/v）聚山梨醇酯20 L13-678 合格 0.00 5.5 100 -0.2 0.3 -0.1 0.2 -0.1 -0.1
0.1%（w/v）聚山梨醇酯80 L13-679 合格 0.00 5.5 103 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 -0.2
a 報導為相對於起始物質之純度變化。在所有3種調配物中起始物質（未孵育）根據SE-UPLC含有≥97.1%原生峰且根據CEX-UPLC含有≥65.4%主峰表 5 ： 界面活性劑對在 45 ℃ 下孵育 28 天之 25 mg/mL REGN1979 之穩定性的影響
調配物 25 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸，pH為5.5及10%（w/v）蔗糖
填充體積 0.4 mL
容器 / 封閉件 具有經FluorTec®塗佈之4432/50彈性塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
共溶劑/ 界面活性劑 FDG批號 顏色及外觀 混濁度（405 nm處之OD增加量） pH 藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 根據SE-UPLCa之分子量物種 之相對豐度的變化 根據CEX-UPLCa之電荷變異體形式 之相對豐度的變化
HMW% 原生% LMW% 酸性% 主要% 鹼性%
無界面活性劑 L13-677 合格 0.01 5.6 95 0.6 -0.9 0.0 8.7 -11.7 3.1
0.1%（w/v）聚山梨醇酯20 L13-678 合格 0.01 5.6 95 1.9 -2.5 0.6 7.7 -16.1 8.4
0.1%（w/v）聚山梨醇酯80 L13-679 合格 0.01 5.6 97 2.0 -2.7 0.7 8.8 -17.2 8.2
a 報導為相對於起始物質之純度變化。在所有3種調配物中起始物質（未孵育）根據SE-UPLC含有≥97.1%原生峰且根據CEX-UPLC含有≥65.4%主峰實例 2 ：調配物之儲存及應力穩定性
進行研究穩定性研究以評估REGN1979藥品（DP）調配物之儲存、加速及應力穩定性。藉由將1.2 mL或5.5 mL藥物物質分別填充至2 mL或10 mL 1型玻璃小瓶中，隨後進行氮氣披覆處理來產生用於研究穩定性研究的DP。將DP在某些高溫條件下孵育。選擇此等加速條件以模擬DP在製造及處理期間可能要經歷之條件，且闡明伴隨氮氣披覆之REGN1979 DP的降解路徑。
儲存穩定性：目前，對於2 mL小瓶及10 mL小瓶DP，可獲得9個月的研究穩定性資料。對於兩種DP演示物，REGN1979DP當在5℃下儲存9個月時，其物理及化學穩定性係穩定的（表6及表7）。在所監測之屬性中之任一者中未偵測到物理或化學穩定性方面之明顯變化。
加速穩定性：表8及表9分別提供了在加速條件下孵育後的REGN1979 2 mL小瓶及10 mL小瓶DP之分析結果。對於兩個DP演示物，當將蛋白質在25℃下孵育一個月時，未觀測到明顯降解，其指示兩種REGN1979 DP均可以在室溫下短時間暴露。在45℃下孵育28天之後，偵測到HMW、LMW及電荷變異體之明顯形成。此加速條件之結果表明，HMW、LMW及電荷變異體之形成係2 mL小瓶及10 mL小瓶DP之主要降解路徑。
應力穩定性：表10及表11分別提供了REGN1979 2 mL小瓶及10 mL小瓶DP中之應力穩定性結果。當攪拌（在室溫下渦旋）120分鐘或進行8次冷凍/解凍循環（在-30℃冷凍）時，兩種DP演示物在物理及化學上均穩定。在所監測之屬性中之任一者中未偵測到物理或化學穩定性方面之明顯變化。表 6 ： 研究在 5 ℃ 下儲存之 REGN1979 藥品之穩定性
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 1.2 mL
容器 / 封閉件 具有13 mm經FluroTec®塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在 5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36  
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8 5.8 5.9    
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 272 NR NR 818 NR 2632 NR 3169    
≥10 µm 7 NR NR 13 NR 27 NR 21    
≥25 µm 0 NR NR 0 NR 0 NR 4    
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 104 101 100 101 101 101 99    
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.7 NR NR 96.4 NR 96.8 NR 96.8    
還原； 重鏈+輕鏈% 99.7 NR NR 99.9 NR 99.9 NR 99.9    
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.5 0.6 0.6    
原生% 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4 99.5 99.2 99.4    
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.3 0.0    
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.0 14.4 16.3 14.1 13.6 15.8 14.3 16.1    
主要% 39.1 37.8 35.0 35.2 34.6 34.4 36.3 35.2    
鹼性% 46.9 47.8 48.6 50.7 51.8 49.8 49.4 48.8    
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 20.3 NR NR 19.8 NR 21.1 NR 21.3    
主要% 70.8 NR NR 71.7 NR 69.6 NR 68.9    
鹼性% 8.9 NR NR 8.5 NR 9.3 NR 9.8    
根據生物分析之相對效力% 92 NR NR 118 NR 108 108 77    
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 7 ： 研究在 5 ℃ 下儲存之 REGN1979 藥品之穩定性
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 5.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West V10W-F597W 4432/50 GRY B2-TR塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在 5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格  
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00  
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.9 5.8 5.8 5.9  
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 299 NR NR 403 NR 865 NR 3810  
≥10 µm 9 NR NR 7 NR 23 NR 6  
≥25 µm 3 NR NR 3 NR 2 NR 2  
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 105 101 100 101 101 101 98  
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.8 NR NR 97.2 NR 97.0 NR 96.9  
還原； 重鏈+輕鏈% 99.5 NR NR 99.7 NR 99.9 NR 99.9  
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.5 0.6 0.6  
原生% 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4 99.5 99.2 99.4  
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.3 0.0  
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.8 15.5 15.8 14.0 13.2 15.6 14.8 15.0  
主要% 38.5 37.7 34.6 35.2 35.5 34.8 35.2 35.9  
鹼性% 46.8 46.8 49.6 50.8 51.3 49.6 49.9 49.1  
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 21.8 NR NR 20.5 NR 21.0 NR 20.9  
主要% 70.2 NR NR 70.4 NR 69.6 NR 69.3  
鹼性% 8.0 NR NR 9.2 NR 9.5 NR 9.8  
根據生物分析之相對效力% 56 NR NR 95 NR 123 NR 78  
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 8 ： 研究 REGN1979 藥品之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 1.2 mL
容器 / 封閉件 具有13 mm經FluroTec®塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 272 NR NR 643 NR NR 996
≥10 µm 7 NR NR 15 NR NR 38
≥25 µm 0 NR NR 0 NR NR 5
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 104 101 100 99 105 100
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.7 NR NR 95.1 NR NR 93.4
還原； 重鏈+輕鏈% 99.7 NR NR 99.2 NR NR 97.3
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.9 2.6
原生% 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4 98.8 96.8
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.6
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.0 15.2 18.8 23.2 27.4 37.6 TD
主要% 39.1 37.4 30.7 26.4 23.9 17.3 TD
鹼性% 46.9 47.4 50.5 50.4 48.7 45.2 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 20.3 NR NR 27.1 NR NR TD
主要% 70.8 NR NR 59.0 NR NR TD
鹼性% 8.9 NR NR 13.9 NR NR TD
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 9 ： 研究 REGN1979 藥品之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 5.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West V10W-F597W 4432/50 GRY B2-TR塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 299 NR NR 351 NR NR 881
≥10 µm 9 NR NR 11 NR NR 21
≥25 µm 3 NR NR 5 NR NR 3
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 104 101 100 99 104 100
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.8 NR NR 95.5 NR NR 93.6
還原； 重鏈+輕鏈% 99.5 NR NR 99.9 NR NR 97.5
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.9 2.4
原生% 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4 98.9 97.0
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.1 0.6
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.8 14.9 18.9 22.3 27.4 35.0 TD
主要% 38.5 38.6 31.9 27.7 24.2 19.4 TD
鹼性% 46.8 46.5 49.2 50.0 48.5 45.6 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 21.8 NR NR 27.9 NR NR TD
主要% 70.2 NR NR 57.6 NR NR TD
鹼性% 8.0 NR NR 14.5 NR NR TD
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 10 ： 研究 REGN1979 藥品之穩定性 - 應力條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 1.2 mL
容器 / 封閉件 具有13 mm經FluroTec®塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（分鐘） 冷凍 / 解凍（循環）
分析 0 60 120 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 272 NR 268 NR 10327
≥10 µm 7 NR 29 NR 75
≥25 µm 0 NR 21 NR 16
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 100 100 106 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.7 NR 96.8 NR 96.8
還原； 重鏈+輕鏈% 99.7 NR 99.8 NR 99.9
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.7 0.7 0.8 0.7
原生% 99.4 99.3 99.4 99.2 99.3
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.0 13.4 13.6 13.5 13.6
主要% 39.1 35.1 35.0 35.9 35.3
鹼性% 46.9 51.6 51.4 50.5 51.2
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 20.3 NR 20.9 NR 20.6
主要% 70.8 NR 69.6 NR 69.6
鹼性% 8.9 NR 10.0 NR 9.6
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 11 ： 研究 REGN1979 藥品之穩定性 - 應力條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8（伴隨氮氣披覆）
填充體積 5.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West V10W-F597W 4432/50 GRY B2-TR塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（分鐘） 冷凍 / 解凍（循環）
分析 0 60 120 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 µm 299 NR 3742 NR 5606
≥10 µm 9 NR 21 NR 18
≥25 µm 3 NR 0 NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 100 100 100 100
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.8 NR 97.8 NR 97.2
還原； 重鏈+輕鏈% 99.5 NR 99.4 NR 99.7
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
原生% 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4
LMW% 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 14.8 12.6 13.3 12.6 12.8
主要% 38.5 36.7 36.1 36.7 36.4
鹼性% 46.8 50.8 50.6 50.7 50.8
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 21.8 NR 21.0 NR 21.9
主要% 70.2 NR 69.8 NR 68.8
鹼性% 8.0 NR 9.2 NR 9.3
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析
儲存、加速及應力穩定性研究之結果指示，REGN1979將在製造（調配、填充/修整及貼標籤操作）期間穩定，且可耐受短暫暴露於室溫且不損害物理或化學穩定性。
對含有2 mg/ml、20 mg/ml、100 mg/ml及160 mg/ml之雙特異性抗體（REGN1979）及10 mM組胺酸、10% w/v蔗糖、0.1% w/v聚山梨醇酯80且pH為5.8之調配物進行了額外的穩定性實驗。此等結果展示於下表12至27中。NR=未報導；ND=過度降解而無法分析。表 12 ：研究在 5 ℃ 下儲存之 2 mg/mL REGN1979 藥品（ 5% 頂隙 O2 ）之穩定性
調配物 2 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8 ，5% 頂隙O2
填充體積 1.2 mL
容器/ 封閉件 具有13 mm 經FluroTec® 塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR 塞之2 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格      
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00      
pH 5.8 5.9 5.9 5.8 5.8 5.8      
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 6 NR NR 11 NR 21      
≥25 µm 1 NR NR 0 NR 1      
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 146 NR NR 847 NR 1076      
≥10 µm 4 NR NR 23 NR 8      
≥25 µm 0 NR NR 4 NR 2      
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 102 100 103 108 106      
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.2 NR NR 97.0 NR 97.2      
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR NR 97.9 NR 98.5      
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.7      
原生% 99.1 99.1 99.1 99.2 99.2 99.2      
LMW% 0.1 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0      
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.8 13.2 13.4 12.7 13.2 14.5      
主要% 37.3 36.7 36.4 36.3 36.4 36.9      
鹼性% 49.0 50.2 50.2 50.9 50.4 48.6      
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.2 NR NR 25.2 NR 27.0      
主要% 61.7 NR NR 59.8 NR 59.2      
鹼性% 14.1 NR NR 15.0 NR 13.8      
根據生物分析之相對效力% 131 NR NR 103 NR 98      
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 13 ：研究 2 mg/mL REGN1979 藥品（ 5% 頂隙 O2 ）之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8 ，5% 頂隙O2
填充體積 1.2 mL
容器/ 封閉件 具有13 mm 經FluroTec® 塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR 塞之2 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃/60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01
pH 5.8 5.9 5.9 5.8 5.9 5.9 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 6 NR NR 6 NR NR 13
≥25 µm 1 NR NR 0 NR NR 1
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 146 NR NR 2354 NR NR 522
≥10 µm 4 NR NR 23 NR NR 29
≥25 µm 0 NR NR 10 NR NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 101 100 103 99 101 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.2 NR NR 95.6 NR NR 89.9
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR NR 98.5 NR NR 97.7
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.8 0.8 0.8 0.8 1.2 1.8 9.0
原生% 99.1 99.2 99.1 99.2 98.6 98.0 90.3
LMW% 0.1 0.1 0.1 0.0 0.2 0.2 0.7
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.8 12.8 14.2 22.4 27.7 38.8 TD
主要% 37.3 36.5 36.0 27.2 26.4 14.9 TD
鹼性% 49.0 50.7 49.7 50.4 45.9 46.2 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.2 NR NR 30.0 NR NR TD
主要% 61.7 NR NR 49.4 NR NR TD
鹼性% 14.1 NR NR 20.6 NR NR TD
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，TD，過度降解而無法分析；超高效液相層析表 14 ：研究 2 mg/mL REGN1979 藥品（ 5% 頂隙 O2 ）之穩定性 - 應力條件的影響
調配物 2 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8 （伴隨氮氣披覆）
填充體積 1.2 mL
容器/ 封閉件 具有13 mm 經FluroTec® 塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR 塞之2 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（小時） 冷凍/ 解凍（循環）
分析 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.8 5.8 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 6 NR 2 NR NR
≥25 µm 1 NR 1 NR NR
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 146 NR 165 NR 1625
≥10 µm 4 NR 2 NR 25
≥25 µm 0 NR 0 NR 4
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 100 100 101 101
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.2 NR 97.3 NR 97.1
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR 98.5 NR 98.5
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
原生% 99.1 99.1 99.1 99.1 99.1
LMW% 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.8 13.5 13.9 13.4 13.0
主要% 37.3 37.4 37.7 35.5 36.5
鹼性% 49.0 49.1 48.4 51.1 50.4
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.2 NR 24.0 NR 24.0
主要% 61.7 NR 61.2 NR 61.9
鹼性% 14.1 NR 14.8 NR 14.1
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 15 ：研究在 5 ℃ 下儲存之 20 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 4.5 mL
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 4.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在 5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格      
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00      
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8      
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 3 NR NR 16 NR 3      
≥25 µm 0 NR NR 1 NR 1      
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 293 NR NR 3253 NR 754      
≥10 µm 3 NR NR 10 NR 2      
≥25 µm 0 NR NR 2 NR 0      
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 102 99 96 96 105      
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.5 NR NR 96.4 NR 96.9      
還原； 重鏈+輕鏈% 98.2 NR NR 98.1 NR 98.0      
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.2 1.2 1.2 1.2      
原生% 98.1 98.5 98.4 98.3 98.5 98.1      
LMW% 0.7 0.4 0.4 0.6 0.3 0.7      
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.1 15.3 16.6 17.8 16.8 15.8      
主要% 33.3 33.4 29.6 32.2 30.1 30.8      
鹼性% 51.6 51.3 53.8 49.9 53.2 53.3      
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 23.8 NR NR 23.8 NR 26.2      
主要% 61.6 NR NR 61.6 NR 59.1      
鹼性% 14.7 NR NR 14.6 NR 14.7      
根據生物分析之相對效力% 133 NR NR 106 NR 120      
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 16 ：研究 20 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 4.5 mL- 加速條件的影響
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 4.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 0.00 0.03
pH 5.8 5.9 5.9 5.8 5.9 5.9 5.8
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 3 NR NR 4 NR NR 28
≥25 µm 0 NR NR 1 NR NR 1
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 293 NR NR 2900 NR NR 3645
≥10 µm 3 NR NR 10 NR NR 42
≥25 µm 0 NR NR 0 NR NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 103 100 95 101 102 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.5 NR NR 96.2 NR NR 90.2
還原； 重鏈+輕鏈% 98.2 NR NR 97.8 NR NR 91.5
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.2 1.3 1.7 2.8 9.9
原生% 98.1 98.5 98.5 98.0 97.9 96.4 88.3
LMW% 0.7 0.4 0.3 0.8 0.4 0.8 1.7
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.1 16.2 19.8 22.5 25.8 39 TD
主要% 33.3 32.1 26.3 27.7 20.7 13.5 TD
鹼性% 51.6 51.7 53.9 49.8 53.5 47.5 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 23.8 NR NR 29.3 NR NR TD
主要% 61.6 NR NR 50.6 NR NR TD
鹼性% 14.7 NR NR 20.1 NR NR TD
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；TD，過度降解；UPLC，超高效液相層析表 17 ：研究 20 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 4.5 mL- 應力條件的影響
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 4.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（小時） 冷凍 / 解凍（循環）
分析 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.9 5.9 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 3 NR 33 NR NR
≥25 µm 0 NR 1 NR NR
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 293 NR 3580 NR 5563
≥10 µm 3 NR 46 NR 15
≥25 µm 0 NR 3 NR 3
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 100 98 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.5 NR 96.7 NR 96.8
還原； 重鏈+輕鏈% 98.2 NR 98.2 NR 98.2
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.1 1.2 1.2
原生% 98.1 98.3 98.4 98.3 98.4
LMW% 0.7 0.6 0.5 0.4 0.4
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.1 13.4 15.2 15.6 15.3
主要% 33.3 32.5 30.6 33.5 33.2
鹼性% 51.6 54.1 54.2 50.9 51.5
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 23.8 NR 23.7 NR 23.3
主要% 61.6 NR 61.6 NR 62.5
鹼性% 14.7 NR 14.7 NR 14.2
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；TD，過度降解；UPLC，超高效液相層析表 18 ： 研究在 5 ℃ 下儲存之 160 mg REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 8.5 mL
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 8.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在 5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格      
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00      
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8      
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 1 NR NR 4 NR 4      
≥25 µm 0 NR NR 0 NR 0      
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 724 NR NR 1059 NR 690      
≥10 µm 34 NR NR 0 NR 2      
≥25 µm 5 NR NR 0 NR 2      
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 102 99 95 96 102      
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.0 NR NR 97.0 NR 97.2      
還原； 重鏈+輕鏈% 97.8 NR NR 97.0 NR 97.6      
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.2 1.2 1.2 1.2      
原生% 98.2 98.5 98.5 98.2 98.5 98.4      
LMW% 0.6 0.4 0.4 0.6 0.3 0.5      
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.4 15.0 14.5 14.8 16.2 15.4      
主要% 34.4 34.1 33.9 34.3 29.2 32.4      
鹼性% 50.2 50.9 51.7 50.9 54.6 52.2      
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.0 NR NR 29.3 NR 26.2      
主要% 61.6 NR NR 51.0 NR 60.0      
鹼性% 14.4 NR NR 19.7 NR 13.9      
根據生物分析之相對效力% 115 NR NR 103 NR 119      
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 19 ： 研究 160 mg REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 8.5 mL- 加速條件的影響
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 8.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.03
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.9 5.9 5.8
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 1 NR NR 3 NR NR 23
≥25 µm 0 NR NR 0 NR NR 1
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 724 NR NR 1357 NR NR 1654
≥10 µm 34 NR NR 4 NR NR 9
≥25 µm 5 NR NR 0 NR NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 103 99 95 100 101 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.0 NR NR 96.0 NR NR 91.5
還原； 重鏈+輕鏈% 97.8 NR NR 97.9 NR NR 93.9
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.2 1.2 1.7 2.7 10.1
原生% 98.2 98.6 98.5 98.2 97.9 96.5 88.2
LMW% 0.6 0.4 0.4 0.6 0.4 0.8 1.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.4 16.2 19.8 23.2 25.4 38.8 TD
主要% 34.4 33.3 28.0 26.8 22.0 13.9 TD
鹼性% 50.2 50.5 52.2 50.0 52.6 47.2 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.0 NR NR 24.1 NR NR TD
主要% 61.6 NR NR 61.4 NR NR TD
鹼性% 14.4 NR NR 14.6 NR NR TD
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；TD，過度降解；UPLC，超高效液相層析表 20 ： 研究 160 mg REGN1979 藥品之穩定性 - 在 10 mL 玻璃小瓶中填充 8.5 mL- 應力條件的影響
調配物 20 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 8.5 mL
容器 / 封閉件 具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之10 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（小時） 冷凍 / 解凍（循環）
分析 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.9 5.9 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 µm 1 NR 13 NR NR
≥25 µm 0 NR 1 NR NR
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 µm 724 NR 1658 NR 2340
≥10 µm 34 NR 9 NR 5
≥25 µm 5 NR 0 NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 103 100 99
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 97.0 NR 97.0 NR 97.0
還原； 重鏈+輕鏈% 97.8 NR 97.9 NR 98.1
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.2 1.1 1.1 1.2 1.2
原生% 98.2 98.4 98.4 98.4 98.3
LMW% 0.6 0.5 0.5 0.4 0.5
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 15.4 14.3 14.8 15.1 15.4
主要% 34.4 33.8 34.0 34.5 33.9
鹼性% 50.2 51.9 51.1 50.4 50.7
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 24.0 NR 25.1 NR 24.3
主要% 61.6 NR 60.2 NR 61.8
鹼性% 14.4 NR 14.7 NR 14.0
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 21 ：研究在 5 ℃ 下儲存之 100 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8
填充體積 2.5 mL
容器/ 封閉件 具有20 mm 經FluroTec® 塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40 塞之5 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格      
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00      
pH 5.9 5.8 5.9 5.8 5.9 5.8      
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 μm 4 NR NR 59 NR 3      
≥25 μm 1 NR NR 1 NR 1      
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 μm 3213 NR NR 3524 NR 4539      
≥10 µm 4 NR NR 48 NR 15      
≥25 µm 0 NR NR 6 NR 0      
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 102 99 100 100 97      
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.3 NR NR 96.3 NR 96.4      
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR NR 98.4 NR 98.4      
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.3 1.3 1.4 1.4 1.4 1.5      
原生% 98.3 98.2 98.2 98.1 98.0 98.0      
LMW% 0.4 0.4 0.4 0.4 0.6 0.5      
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 11.5 11.2 11.5 10.7 11.7 12.0      
主要% 37.4 35.9 37.4 38.7 37.0 34.2      
鹼性% 51.1 52.9 51.1 50.7 51.2 53.8      
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 23.8 NR NR 23.8 NR 26.5      
主要% 59.9 NR NR 59.9 NR 58.6      
鹼性% 16.3 NR NR 16.3 NR 15.0      
根據生物分析之相對效力% 114 NR NR 127 NR 102      
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 22 ：研究 100 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8
填充體積 2.5 mL
容器/ 封閉件 具有20 mm 經FluroTec® 塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40 塞之5 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃/60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.03 0.12
pH 5.9 5.8 5.9 5.9 5.9 5.9 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 μm 4 NR NR 18 NR NR 11
≥25 μm 1 NR NR 0 NR NR 0
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 μm 3213 NR NR 3524 NR NR 3667
≥10 μm 4 NR NR 21 NR NR 92
≥25 μm 0 NR NR 6 NR NR 2
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 102 100 100 100 103 95
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.3 NR NR 95.1 NR NR 86.0
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR NR 97.9 NR NR 91.5
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.3 1.5 1.7 1.9 3.3 5.6 20.3
原生% 98.3 98.1 97.9 97.4 96.0 93.4 78.2
LMW% 0.4 0.4 0.4 0.8 0.7 1.0 1.5
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 11.5 11.0 12.4 21.4 25.6 33.7 TD
主要% 37.4 35.8 36.1 27.8 24.6 16.1 TD
鹼性% 51.1 53.2 51.5 50.9 49.8 50.2 TD
藉由 iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 23.8 NR NR 29.3 NR NR TD
主要% 59.9 NR NR 48.3 NR NR TD
鹼性% 16.3 NR NR 22.4 NR NR TD
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；TD，過度降解；UPLC，超高效液相層析表 23 ：研究 100 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 應力條件的影響
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8
填充體積 2.5 mL
容器/ 封閉件 具有20 mm 經FluroTec® 塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40 塞之5 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    攪拌（小時） 冷凍/ 解凍（循環）
分析 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00
pH 5.9 5.8 5.8 5.8 5.9
藉由HIAC進行之微粒分析（粒子/mL） ≥10 μm 4 NR 15 NR NR
≥25 μm 1 NR 1 NR NR
藉由MFI進行之微粒分析 （粒子/mL） 2-10 μm 3213 NR 202 NR 6318
≥10 μm 4 NR 10 NR 8
≥25 μm 0 NR 2 NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 101 102 102 101
根據 MCE之純度 非還原； 主峰% 96.3 NR 96.3 NR 96.3
還原； 重鏈+輕鏈% 98.3 NR 98.4 NR 98.4
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.3 1.3 1.4 1.4 1.4
原生% 98.3 98.3 98.3 98.1 98.1
LMW% 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 11.5 12.1 12.1 11.4 11.7
主要% 37.4 38.7 39.5 35.3 37.6
鹼性% 51.1 49.2 48.5 53.3 50.7
藉由 iCIEF量測之帶電變異體分析 酸性% 23.8 NR 23.4 NR 24.1
主要% 59.9 NR 59.9 NR 59.8
鹼性% 16.3 NR 16.7 NR 16.1
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MCE，微晶片毛細管電泳；MFI，微流成像；NR，非必需；OD，光密度；RH，相對濕度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 24 ：研究在 5 ℃ 下儲存之 160 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性
調配物 160 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8
填充體積 1.2 mL
容器/ 封閉件 具有 13 mm 經 FluroTec® 塗佈之 West S2-F451 4432/50 GRY B2-40 塞之 2 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.00 0.01 0.01 0.07 0.00    
pH 5.7 5.9 5.8 5.9 5.9 5.7 5.8    
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 96 98 94 94 95    
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.1 1.3 1.3 1.4 1.5 1.1 1.6    
原生% 98.8 98.4 98.6 98.4 98.3 98.4 98.1    
LMW% 0.1 0.4 0.1 0.2 0.2 0.6 0.2    
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.0 12.0 13.0 12.5 13.3 13.8 12.6    
主要% 38.0 37.2 38.6 39.7 39.7 39.1 39.2    
鹼性% 50.0 50.8 48.4 47.8 47.0 47.1 48.2    
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；LMW，低分子量；OD，光密度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 25 ：研究經儲存之 160 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 160 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 1.2 mL
容器 / 封閉件 具有13 mm經FluroTec®塗佈之West S2-F451 4432/50 GRY B2-40塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.01 0.01 0.01 0.03 0.14
pH 5.8 5.9 5.9 5.9 5.8 5.9 5.9
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 98 94 97 97 99 93
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.1 1.6 1.9 2.2 3.5 5.8 20.5
原生% 98.8 98.1 97.6 97.4 96.0 93.4 78.0
LMW% 0.1 0.4 0.6 0.3 0.5 0.6 1.6
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.0 11.8 14.8 16.6 22.5 34.5 49.6
主要% 38.0 36.6 36.9 35.9 24.2 17.6 15.5
鹼性% 50.0 51.5 48.3 47.5 53.3 47.9 35.0
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；LMW，低分子量；OD，光密度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 26 ：研究在 5 ℃ 下儲存之 80 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性
調配物 80 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% （w/v ）蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.8
填充體積 2.5 mL
容器/ 封閉件 具有 13 mm 經 FluroTec® 塗佈之 West S10-F451 4432/50 GRY B2-40 塞之 5 mL 1 型硼矽酸鹽玻璃小瓶
  在5 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8    
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 101 103 99 97 99 98    
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.1 1.1 1.0 1.1 1.2 1.2 1.3    
原生% 98.9 98.6 98.8 98.5 98.6 98.5 98.6    
LMW% 0.1 0.3 0.2 0.3 0.2 0.3 0.2    
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.1 11.6 13.1 13.5 13.5 13.5 13.2    
主要% 36.9 37.4 38.7 39.0 39.0 39.2 39.1    
鹼性% 50.9 51.0 48.2 47.5 47.5 47.3 47.7    
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；LMW，低分子量；OD，光密度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析表 27 ：研究經儲存之 80 mg/mL REGN1979 藥品之穩定性 - 加速條件的影響
調配物 80 mg/mL REGN1979、10 mM組胺酸、10%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80，pH為5.8
填充體積 2.5 mL
容器 / 封閉件 具有13 mm經FluroTec®塗佈之West S10-F451 4432/50 GRY B2-40塞之5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
    25 ℃ /60% RH 儲存（月） 45 ℃ 儲存（月）
分析 0 1 3 6 0.5 1 3
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.02 0.08
pH 5.8 5.8 5.8 5.9 5.8 5.9 5.8
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 103 100 101 100 98
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 1.0 1.2 1.4 1.5 2.3 3.7 14.7
原生% 98.9 98.4 98.3 98.1 97.3 95.5 83.5
LMW% 0.1 0.4 0.4 0.4 0.4 0.6 1.6
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.1 11.6 14.6 25.6 22.8 34.1 25.3
主要% 36.9 36.9 37.4 27.2 24.5 17.3 19.5
鹼性% 50.9 51.5 48.1 47.2 52.7 48.6 55.2
CEX，陽離子交換；HMW，高分子量；LMW，低分子量；OD，光密度；RP，反相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析
使用濃度為100 mg/ml之雙特異性抗體（REGN1979）的各種其他賦形劑進行了額外穩定性研究。下表28展示了各種調配物（F1-F13）。此等穩定性實驗之結果展示於表29-41。在此等實驗中之每一個中，容器/封閉件均為具有20 mm經FluroTec®塗佈之West V2-F451W 4432/50 GRY B2-TR塞之5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶。表 28 ：經評估之額外調配物
調配物 # 緩衝液 界面活性劑 穩定劑 pH
F1 10 mM組胺酸 0.1% PS20 150 mM ArgHCl 6.0
F2 10 mM組胺酸 0.1% PS20 5%山梨醇 5.5
F3 10 mM琥珀酸鹽 0.1% PS20 150 mM NaCl 6.0
F4 10 mM乙酸鹽 0.1% PS80 150 mM ArgHCl 6.2
F5 10 mM乙酸鹽 0.1%泊洛沙姆88 5%山梨醇 5.7
F6 10 mM組胺酸 0.1% PS80 150 mM NaCl 5.5
F7 10 mM組胺酸 0.1% PS80 5%山梨醇 6.0
F8 10 mM琥珀酸鹽 0.1%泊洛沙姆88 150 mM ArgHCl 5.5
F9 10 mM琥珀酸鹽 0.1% PS20 5%山梨醇 6.5
F10 10 mM乙酸鹽 0.1%泊洛沙姆88 150 mM NaCl 6.2
F11 10 mM乙酸鹽 0.1% PS20 10%蔗糖 5.2
F12 10 mM組胺酸 0.1%泊洛沙姆88 10%蔗糖 6.5
F13 10 mM琥珀酸鹽 0.1% PS80 10%蔗糖 6.0
表 29 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F1 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、150 mM 精胺酸HCl 、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯20 ，pH 為6.0
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1  
顏色及外觀 合格 合格 不合格  
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.04 0.10  
pH 6.1 6.1 6.2  
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 101 NR 563  
≥10 μm 5 NR 15  
≥25 μm 0 NR 3  
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 98 100  
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.5 8.2 14.8  
原生% 97.2 91.1 84.2  
LMW% 0.3 0.7 1.1  
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.1 26.0 35.8  
主要% 35.3 22.3 14.8  
鹼性% 52.6 51.7 49.4  
表 30 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F2 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、5% 山梨醇、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯20 ，pH 為5.5
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.2
pH 5.7 5.7 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 140 NR 1685
≥10 μm 11 NR 40
≥25 μm 7 NR 13
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 95 99
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.4 4.5 7.4
原生% 97.3 94.9 91.7
LMW% 0.3 0.6 0.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.5 29.6 37.6
主要% 34.0 17.9 12.5
鹼性% 53.5 52.5 49.9
表 31 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F3 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 琥珀酸鹽、150 mM 氯化鈉、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯20 ，pH 為6.0
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 不合格 不合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.06 0.15
pH 5.9 5.9 6.0
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 2256 NR 1299
≥10 μm 167 NR 50
≥25 μm 17 NR 15
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 98
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.7 8.2 13.8
原生% 97.1 91.9 85.3
LMW% 0.3 0.7 1.1
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.8 25.3 36.4
主要% 33.5 21.9 14.2
鹼性% 53.7 52.9 49.4
表 32 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F4 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 乙酸鹽、150 mM 精胺酸HCl 、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為6.2
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 不合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.04 0.08
pH 6.1 6.1 6.3
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 48 NR 1600
≥10 μm 11 NR 42
≥25 µm 0 NR 7
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 98 101
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.6 7.4 13.0
原生% 97.1 91.9 85.9
LMW% 0.3 0.7 1.1
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.2 25.5 36.0
主要% 34.2 22.9 51.6
鹼性% 36.0 14.8 49.2
表 33 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F5 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 乙酸鹽、5% 山梨醇、0.1% （w/v ）泊洛沙姆188 ，pH 為5.7
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.01
pH 5.7 5.8 5.7
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 40 NR 1798
≥10 μm 3 NR 25
≥25 μm 3 NR 3
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 99
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.5 4.3 6.6
原生% 97.2 95.2 92.7
LMW% 0.3 0.5 0.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.6 26.4 37.8
主要% 32.6 22.4 12.1
鹼性% 54.8 51.3 50.1
表 34 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F6 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、150 mM 氯化鈉、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為5.5
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 不合格 不合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.08 0.21
pH 5.7 5.8 5.8
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 459 NR ND
≥10 μm 13 NR ND
≥25 μm 0 NR ND
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 99
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.5 4.3 16.7
原生% 97.1 95.0 82.4
LMW% 0.3 0.6 0.9
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.7 27.8 37.3
主要% 32.7 20.3 12.6
鹼性% 54.6 51.9 50.1
表 35 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F7 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、5% 山梨醇、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為6.0
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.02
pH 6.1 6.2 6.2
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 71 NR 3745
≥10 μm 3 NR 15
≥25 μm 3 NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 101
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.5 3.9 6.1
原生% 97.1 95.6 93.1
LMW% 0.3 0.5 0.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.3 25.9 36.0
主要% 32.6 22.9 14.1
鹼性% 54.1 51.2 49.9
表 36 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F8 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 琥珀酸鹽、150 mM 精胺酸HCl 、0.1% （w/v ）泊洛沙姆188 ，pH 為5.5
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 不合格 不合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.09 0.24
pH 5.5 5.5 5.5
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 171 NR 1468
≥10 μm 3 NR 15
≥25 μm 0 NR 7
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 93 95
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.4 3.9 28.1
原生% 97.3 95.3 71.0
LMW% 0.3 0.6 0.9
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.7 30.1 39.7
主要% 32.5 17.3 10.5
鹼性% 54.8 52.6 49.9
表 37 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F9 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 琥珀酸鹽、5% 山梨醇，0.1% （w/v ）聚山梨醇酯20 ，pH 為6.5
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.02 0.04
pH 6.3 6.3 6.4
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 272 NR 309
≥10 μm 34 NR 19
≥25 μm 13 NR 15
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 105
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 3.0 5.1 7.8
原生% 96.8 94.4 91.4
LMW% 0.3 0.6 0.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.4 27.9 36.7
主要% 32.6 18.9 14.3
鹼性% 54.0 53.2 49.0
表 38 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F10 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 乙酸鹽、150 mM 氯化鈉、0.1% （w/v ）泊洛沙姆188 ，pH 為6.2
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 不合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.05 0.10
pH 6.2 6.2 6.3
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 132 NR 1691
≥10 μm 11 NR 32
≥25 μm 3 NR 3
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 97 101
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 3.0 6.9 11.0
原生% 96.7 92.4 88.2
LMW% 0.3 0.7 0.9
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.6 26.4 35.8
主要% 31.8 21.0 14.4
鹼性% 54.6 52.5 49.9
表 39 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F11 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 乙酸鹽、10% 蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯20 ，pH 為5.2
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.09
pH 5.2 5.2 5.3
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 184 NR 1091
≥10 μm 17 NR 5
≥25 μm 7 NR 0
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 97
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.4 5.2 9.0
原生% 97.4 94.2 90.1
LMW% 0.3 0.6 0.9
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.4 32.6 41.9
主要% 33.0 16.5 10.1
鹼性% 53.6 50.9 48.1
表 40 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F12 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 組胺酸、10% 蔗糖、0.1% （w/v ）泊洛沙姆188 ，pH 為6.5
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.03
pH 6.5 6.6 6.6
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 249 NR 1639
≥10 μm 55 NR 50
≥25 μm 11 NR 11
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 99 104
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.7 3.8 5.7
原生% 97.0 95.6 93.5
LMW% 0.3 0.6 0.9
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 13.1 27.4 38.0
主要% 33.6 22.3 14.4
鹼性% 53.3 50.3 47.6
表 41 ：研究在 45 ℃ 下儲存之調配物 F13 之穩定性
調配物 100 mg/mL REGN1979 、10 mM 琥珀酸鹽、10% 蔗糖、0.1% （w/v ）聚山梨醇酯80 ，pH 為6.0
填充體積 2.5
  在45 ℃ 下之儲存時長（月）
分析 0 0.5 1
顏色及外觀 合格 合格 合格
混濁度（405 nm處之OD增加量） 0.00 0.01 0.01
pH 5.9 5.9 6.0
藉由MFI進行之微粒分析（粒子/mL） 2-10 μm 73 NR 1108
≥10 μm 15 NR 55
≥25 μm 3 NR 9
藉由RP-UPLC回收之蛋白質% 100 96 101
根據 SE-UPLC之純度 HMW% 2.6 4.2 6.4
原生% 97.1 95.2 92.8
LMW% 0.3 0.6 0.8
藉由 CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 12.8 25.9 37.8
主要% 32.8 22.9 13.9
鹼性% 54.4 51.2 48.3
本發明之範疇不受本文所描述之具體實施例限制。實際上，根據前述描述，除本文所描述之修改之外，本發明之各種修改對本領域中熟習此項技術者而言亦會變得顯而易見。此類修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
無
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
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Figure 12_A0101_SEQ_0011
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Figure 12_A0101_SEQ_0013
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Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016

Claims (115)

  1. 一種穩定液體醫藥調配物，其包含： （a）雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈互補決定區（CDR）（A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），且該第二抗原結合域包含重鏈可變區（HCVR）中所含的三個重鏈CDR（A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）中所含的三個輕鏈CDR（LCDR1、LCDR2及LCDR3），其中A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3分別包含SEQ ID NO: 7、8及9之胺基酸序列，A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3分別包含胺基酸SEQ ID NO: 10、11及12之胺基酸序列，且LCDR1、LCDR2及LCDR3分別包含SEQ ID NO: 13、14及15之胺基酸序列； （b）包含組胺酸之緩衝液； （c）包含聚山梨醇酯之有機共溶劑；及 （d）包含糖之穩定劑； 其中該調配物之pH為5.8 ± 0.3。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該抗體濃度為1 mg/ml ± 0.1 mg/ml至200 mg/ml ± 20 mg/mL。
  3. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為2 mg/ml ± 0.2 mg/ml。
  4. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為20 mg/ml ± 2 mg/mL。
  5. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為80 mg/ml ± 8 mg/ml。
  6. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為100 mg/ml ± 10 mg/ml。
  7. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為160 mg/ml ± 16 mg/ml。
  8. 如請求項2之醫藥調配物，其中該抗體濃度為約2 mg/ml至約100 mg/ml。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝液濃度為5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM。
  10. 如請求項9之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝液濃度為10 mM ± 1 mM。
  11. 如請求項10之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝液包含L-組胺酸及L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。
  12. 如請求項11之醫藥調配物，其中該組胺酸緩衝液包含0.57 ± 0.05 mg/ml之L-組胺酸及1.33 ± 0.13 mg/ml之L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥調配物，其中該聚山梨醇酯濃度為0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v。
  14. 如請求項13之醫藥調配物，其中該聚山梨醇酯濃度為0.1% ± 0.05% w/v。
  15. 如請求項13之醫藥調配物，其中該聚山梨醇酯濃度為0.1% ± 0.01% w/v。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥調配物，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥調配物，其中該糖為蔗糖。
  18. 如請求項17之醫藥調配物，其中該蔗糖濃度為5% ± 1%至20% ± 4% w/v。
  19. 如請求項18之醫藥調配物，其中該蔗糖濃度為8% ± 0.5%至12% ± 0.5% w/v。
  20. 如請求項19之醫藥調配物，其中該蔗糖濃度為10% ± 1% w/v。
  21. 如請求項1之醫藥調配物，其包含： （a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體， （b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液， （c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及 （d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  22. 如請求項21之醫藥調配物，其包含： （a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體， （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液， （c）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  23. 如請求項22之醫藥調配物，其包含： （a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml抗體， （b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸， （c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物， （d）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （e）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  24. 如請求項1之醫藥調配物，其包含： （a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體， （b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液， （c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及 （d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  25. 如請求項24之醫藥調配物，其包含： （a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體， （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液， （c）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  26. 如請求項25之醫藥調配物，其包含： （a）20 mg/ml ± 2 mg/ml抗體， （b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸， （c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物， （d）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （e）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  27. 如請求項1之醫藥調配物，其包含： （a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體， （b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液， （c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及 （d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  28. 如請求項27之醫藥調配物，其包含： （a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體， （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液， （c）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  29. 如請求項28之醫藥調配物，其包含： （a）80 mg/ml ± 8 mg/ml抗體， （b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸， （c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物， （d）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （e）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  30. 如請求項1之醫藥調配物，其包含： （a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體， （b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液， （c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及 （d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  31. 如請求項30之醫藥調配物，其包含： （a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體， （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液， （c）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  32. 如請求項31之醫藥調配物，其包含： （a）100 mg/ml ± 10 mg/ml抗體， （b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸， （c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物， （d）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （e）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  33. 如請求項1之醫藥調配物，其包含： （a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體， （b）5 mM ± 1 mM至15 mM ± 3 mM組胺酸緩衝液， （c）0.01% ± 0.005%至0.5% ± 0.25% w/v聚山梨醇酯，及 （d）5% ± 1%至20% ± 4% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  34. 如請求項33之醫藥調配物，其包含： （a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體， （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液， （c）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  35. 如請求項34之醫藥調配物，其包含： （a）160 mg/ml ± 16 mg/ml抗體， （b）0.57 mg/ml ± 0.05 mg/ml L-組胺酸， （c）1.33 mg/ml ± 0.13 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物， （d）0.1% ± 0.05% w/v聚山梨醇酯，及 （e）10% ± 1% w/v蔗糖， pH為5.8 ± 0.3。
  36. 如請求項21至35中任一項之醫藥調配物，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
  37. 如請求項1至36中任一項之醫藥調配物，其中如藉由尺寸排阻-超高效液相層析（SE-UPLC）測定，在45℃下儲存1個月後，至少90%之該抗體具有原生構形。
  38. 如請求項37之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，至少93%之該抗體具有原生構形。
  39. 如請求項38之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，至少95%之該抗體具有原生構形。
  40. 如請求項1至39中任一項之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少95%之該抗體具有原生構形。
  41. 如請求項40之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少97%之該抗體具有原生構形。
  42. 如請求項1至41中任一項之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，至少95%之該抗體具有原生構形。
  43. 如請求項42之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，至少98%之該抗體具有原生構形。
  44. 如請求項1至43中任一項之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，該調配物含有不超過6%之高分子量（HMW）物種。
  45. 如請求項44之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在45℃下儲存1個月後，該調配物含有不超過5.6%之HMW物種。
  46. 如請求項1至45中任一項之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，該調配物含有不超過2%之HMW物種。
  47. 如請求項46之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，該調配物含有不超過1%之HMW物種。
  48. 如請求項1至47中任一項之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存3個月後，該調配物含有不超過1.5%之HMW物種。
  49. 如請求項48之醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC測定，在5℃下儲存9個月後，該調配物含有不超過1%之HMW物種。
  50. 如請求項1-49中任一項之醫藥調配物，其中該第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少90%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少90%一致性的LCVR，且該第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少90%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少90%一致性的LCVR。
  51. 如請求項50之醫藥調配物，其中該第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少95%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少95%一致性的LCVR，且該第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少95%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少95%一致性的LCVR。
  52. 如請求項51之醫藥調配物，其中該第一抗原結合域包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少99%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少99%一致性的LCVR，且該第二抗原結合域包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少99%一致性的HCVR及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少99%一致性的LCVR。
  53. 如請求項1至52中任一項之醫藥調配物，其中該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR。
  54. 如請求項53之醫藥調配物，其中該抗體包含分別附接至該第一抗原結合域及該第二抗原結合域中各自的該HCVR之人類IgG重鏈恆定區。
  55. 如請求項54之醫藥調配物，其中該重鏈恆定區係同型IgG1。
  56. 如請求項54之醫藥調配物，其中該重鏈恆定區係同型IgG4。
  57. 如請求項54至56中任一項之醫藥調配物，其中附接至該第一抗原結合域之該HCVR之該重鏈恆定區或附接至該第二抗原結合域之該HCVR之該重鏈恆定區，但兩者並非同時，係含有相對於未經修飾之相同同型之重鏈減少蛋白A結合的胺基酸修飾。
  58. 如請求項57之醫藥調配物，其中該修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代（EU編號）。
  59. 如請求項57之醫藥調配物，其中該修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代及Y436F取代（EU編號）。
  60. 如請求項54至56中任一項之醫藥調配物，其中該抗體包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19組成之群組的胺基酸序列。
  61. 如請求項60之醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈恆定區。
  62. 如請求項60之醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈恆定區。
  63. 如請求項53之醫藥調配物，其中該抗體包含含有該第一抗原結合域之該HCVR之第一重鏈及含有該第二抗原結合域之該HCVR之第二重鏈，其中該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的殘基1至452，且該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的殘基1至448。
  64. 如請求項63之醫藥調配物，其中該抗體包含含有該第一及第二抗原結合域之該LCVR的共同輕鏈，其中該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
  65. 一種醫藥調配物，其包含： （a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR； （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2； （c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖。
  66. 如請求項65之醫藥調配物，其由以下組成：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之該抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  67. 如請求項65之醫藥調配物，其由以下組成：（a）2 mg/ml ± 0.2 mg/ml之該抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  68. 一種醫藥調配物，其包含： （a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR； （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2； （c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖。
  69. 如請求項68之醫藥調配物，其由以下組成：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之該抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  70. 如請求項68之醫藥調配物，其由以下組成：（a）20 mg/ml ± 2 mg/ml之該抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  71. 一種醫藥調配物，其包含： （a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之雙特異性抗體，其包含特異性結合至人類CD20之第一抗原結合域及特異性結合至人類CD3之第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR，且該第二抗原結合域包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCVR； （b）10 mM ± 1 mM組胺酸緩衝液，pH為5.8 ± 0.2； （c）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80；及 （d）10% ± 1% w/v蔗糖。
  72. 如請求項71之醫藥調配物，其由以下組成：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之該抗體，（b）3.65 mM ± 0.2 mM L-組胺酸，（c）6.35 mM ± 0.2 mM L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）0.1% ± 0.01% w/v聚山梨醇酯80，及（e）10% ± 1% w/v蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  73. 如請求項71之醫藥調配物，其由以下組成：（a）100 mg/ml ± 10 mg/ml之該抗體，（b）0.57 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸，（c）1.33 mg/ml ± 0.1 mg/ml L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物，（d）1 mg/ml ± 0.1 mg/ml聚山梨醇酯80，及（e）100 mg/ml ± 10 mg/ml蔗糖，在pH為5.8 ± 0.2之水中。
  74. 如請求項65至73中任一項之醫藥調配物，其中該抗體包含分別附接至該第一抗原結合域及該第二抗原結合域中各自的該HCVR之人類IgG重鏈恆定區。
  75. 如請求項74之醫藥調配物，其中該重鏈恆定區係同型IgG1。
  76. 如請求項74之醫藥調配物，其中該重鏈恆定區係同型IgG4。
  77. 如請求項74至76中任一項之醫藥調配物，其中附接至該第一抗原結合域之該HCVR之該重鏈恆定區或附接至該第二抗原結合域之該HCVR之該重鏈恆定區，但兩者並非同時，係含有相對於未經修飾之相同同型之重鏈減少蛋白A結合的胺基酸修飾。
  78. 如請求項77之醫藥調配物，其中該修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代（EU編號）。
  79. 如請求項77之醫藥調配物，其中該修飾在同型IgG1或IgG4之重鏈中包含H435R取代及Y436F取代（EU編號）。
  80. 如請求項74至76中任一項之醫藥調配物，其中該抗體包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19組成之群組的胺基酸序列。
  81. 如請求項80之醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈恆定區。
  82. 如請求項80之醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈恆定區及含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈恆定區。
  83. 如請求項65至73中任一項之醫藥調配物，其中該抗體包含含有該第一抗原結合域之該HCVR之第一重鏈及含有該第二抗原結合域之該HCVR之第二重鏈，其中該第一重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的殘基1至452，且該第二重鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的殘基1至448。
  84. 如請求項83之醫藥調配物，其中該抗體包含含有該第一及第二抗原結合域之該LCVR的共同輕鏈，其中該共同輕鏈包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
  85. 如請求項65至84中任一項之醫藥調配物，其中，如藉由SE-UPLC測定：（a）在45℃下儲存1個月後，至少90%之該抗體具有原生構形；（b）在45℃下儲存1個月後，至少93%之該抗體具有原生構形；（c）在45℃下儲存1個月後，至少95%之該抗體具有原生構形；（d）在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少95%之該抗體具有原生構形；（e）在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，至少97%之該抗體具有原生構形；（f）在5℃下儲存3個月後，至少95%之該抗體具有原生構形；（g）在5℃下儲存3個月後，至少98%之該抗體具有原生構形；（h）在45℃下儲存1個月後，該調配物含有不超過6%之高分子量（HMW）物種；（i）在45℃下儲存1個月後，該調配物含有不超過5.6%之HMW物種；（j）在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，該調配物含有不超過2%之HMW物種；（k）在25℃及60%相對濕度下儲存3個月後，該調配物含有不超過1%之HMW物種；（l）在5℃下儲存3個月後，該調配物含有不超過1.5%之HMW物種；及/或（m）在5℃下儲存9個月後，該調配物含有不超過1%之HMW物種。
  86. 一種醫藥組成物，其中該組成物包含如請求項1至85中任一項之醫藥調配物，且該組成物容納於容器中。
  87. 如請求項86之醫藥組成物，其中該容器為小瓶。
  88. 如請求項87之醫藥組成物，其中該小瓶為2 ml、5 ml、10 ml或20 ml的1型透明玻璃小瓶。
  89. 如請求項86之醫藥組成物，其中該容器為注射器。
  90. 如請求項89之醫藥組成物，其中該注射器為低鎢玻璃。
  91. 如請求項86之醫藥組成物，其中該容器為預填充注射器。
  92. 如請求項86之醫藥組成物，其容納於自動注射器中。
  93. 如請求項87至92中任一項之醫藥組成物，其中該容器包含包括氣體之頂隙，其中該氣體包含小於5體積%之氧氣。
  94. 如請求項93之醫藥組成物，其中該氣體包含小於1體積%之氧氣，或不超過0.1體積%之氧氣。
  95. 一種套組，其包含（i）含有包含如請求項1至85中任一項之醫藥調配物之組成物的容器，及使用該組成物之說明書。
  96. 如請求項95之套組，其中該容器為玻璃小瓶。
  97. 如請求項95之套組，其中該容器為預填充注射器。
  98. 如請求項95之套組，其中該容器為自動注射器。
  99. 如請求項95之套組，其中該說明書敘述該組成物之皮下投與。
  100. 如請求項95之套組，其中該說明書敘述該組成物之靜脈內投與。
  101. 如請求項95至100中任一項之套件，其中該容器包含包括氣體之頂隙，其中該氣體包含小於5體積%之氧氣。
  102. 如請求項101之套組，其中該氣體包含小於1體積%之氧氣，或不超過0.1體積%之氧氣。
  103. 一種包含如請求項1至85中任一項之醫藥調配物的單位劑型，其中該抗體以0.1 mg至500 mg之量存在。
  104. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以2至2.5 mg之量存在。
  105. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以10至11 mg之量存在。
  106. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以20至25 mg之量存在。
  107. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以80至90 mg之量存在。
  108. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以100至125 mg之量存在。
  109. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以160至180 mg之量存在。
  110. 如請求項103之單位劑型，其中該抗體以320至360 mg之量存在。
  111. 如請求項103之單位劑型，其為玻璃小瓶。
  112. 如請求項103之單位劑型，其為預填充注射器。
  113. 如請求項103之單位劑型，其為自動注射器。
  114. 如請求項111之單位劑型，其中該玻璃小瓶包含包括氣體之頂隙，其中該氣體包含小於5體積%之氧氣。
  115. 如請求項114之單位劑型，其中該氣體包含小於1體積%之氧氣，或不超過0.1體積%之氧氣。
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