TW202406572A - 抗介白素－４受體（ｉｌ－４ｒ）抗體調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供包含特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)之抗體的醫藥調配物。除了抗IL-4Rα抗體之外，該調配物可含有一或多種緩衝液、至少一種胺基酸、至少一種糖及包含聚乙二醇或泊洛沙姆(poloxamer)之界面活性劑。在一個態樣中，醫藥調配物在脂肪酶存在下不具有明顯的亞可見顆粒形成，且在儲存期間及在經受熱及其他物理應力之後展現相當程度的抗體穩定性。
Description
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年5月2日申請之美國臨時專利申請案第63/337,532號之優先權，其內容以引用的方式併入本文中。
參考序列表
本申請案以引用的方式併入ST.26 XML格式之電腦可讀序列表，其名稱為11200WO01_Sequence，創建於2023年4月24日且含有369,229位元組。
本發明係關於治療性抗體調配物領域。更具體而言，本發明係關於包含特異性結合於人類介白素-4受體α之人類抗體的醫藥調配物領域。
介白素-4 (IL-4)及介白素-13 (IL-13)為驅動過敏性及2型T輔助細胞(Th2)極化發炎過程的關鍵細胞介素。IL-4及IL-13訊號傳導係經由異二聚體受體複合物介導，其中IL-4受體α (IL-4Rα)為IL-4及IL-13訊號傳導之共用受體次單元。因此，IL-4Rα為一種有吸引力的治療目標，因為其提供阻斷IL-4及IL-13訊號傳導之單一目標。針對hIL-4Rα之抗體描述於例如美國專利第5,717,072號、第7,186,809號及第7,605,237號中。
治療性大分子(
例如抗體)必須以不僅使分子適合向患者投予且亦在儲存期間維持其穩定性的方式調配。舉例而言，除非溶液配製得當，否則液體溶液中之治療性抗體容易發生降解、聚集及/或非所需化學修飾。抗體在液體調配物中之穩定性不僅取決於調配物中使用的賦形劑種類，且亦取決於賦形劑相對於彼此之量及比例。治療性調配物在儲存期間亦可能隨時間推移而形成顆粒物質。顆粒可為可見的或亞可見的；亞可見顆粒之直徑通常小於150微米或100微米。蛋白質濃度高的調配物，例如濃度為30 mg/mL或更高的調配物，更容易聚集及形成亞可見顆粒。
聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80常用於調配生物大分子，諸如抗體。然而，據報導，聚山梨醇酯，包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80，可在脂肪酶存在下降解，隨時間推移導致調配物中形成亞可見顆粒。不意欲受理論束縛，咸信在倉鼠、大鼠、小鼠、人類及牛中高度保守的推定磷脂酶B樣2 (PLBL2)，在某些過程中與一些類別之蛋白質共純化。此問題之一種解決方案係採用蛋白質純化製程來移除或降低脂肪酶活性。參見例如US 10,342,876。然而，仍需要用於調配抗體諸如抗hIL-4Rα抗體之替代方案，其方式為避免亞可見顆粒形成或使亞可見顆粒形成降至最低，同時仍維持足夠的穩定性及向患者投予的適合性。
本文提供穩定的液體醫藥調配物，其包含抗IL-4Rα抗體及一或多種賦形劑，以及包含此類調配物之遞送裝置、套組及單位劑型。
在一個態樣中，本發明提供一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：(i)人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)；(ii)一或多種緩衝液；(iii)熱穩定劑；(iv)黏度降低劑；及(v)界面活性劑，包含濃度小於0.2% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆(poloxamer)，或濃度小於1% w/v之聚乙二醇，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一個態樣中，本發明提供一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：(i)人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)且包含含有表1中所揭示之一或多個序列的重鏈可變區(HCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)界面活性劑，包含濃度小於0.2% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆，或濃度小於1% w/v之聚乙二醇，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，HCVR包含分別包含SEQ ID NO: 3、4及5之胺基酸序列的互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3； LCVR包含分別包含SEQ ID NO: 6、7及8之胺基酸序列的互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，抗體包含HCVR，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；及LCVR，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體具有人類IgG重鏈恆定區。在一些情況下，重鏈恆定區屬於同型IgG1。在一些情況下，重鏈恆定區屬於同型IgG4。
在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇。在一些情況下，聚乙二醇為PEG3350。在一些實施例中，界面活性劑以0.0075% w/v至小於1% w/v、0.0075% w/v至0.75% w/v、0.01% w/v至0.5% w/v或0.01% w/v至0.25% w/v之濃度存在。在一些實施例中，界面活性劑以0.01% w/v至0.19% w/v，例如0.01% w/v至0.15% w/v或0.05% w/v至0.15% w/v之濃度存在。在一些實施例中，界面活性劑以不超過0.15% w/v之濃度存在。
在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。在一些情況下，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。在一些實施例中，界面活性劑以0.0075% w/v至0.19% w/v，或0.01% w/v至0.19% w/v，例如0.01% w/v至0.15% w/v或0.05% w/v至0.15% w/v之濃度存在。在一些實施例中，界面活性劑以不超過0.15% w/v之濃度存在。
在一些實施例中，緩衝液包含乙酸鹽緩衝液及/或組胺酸緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包含濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽及/或濃度為15 mM至25 mM之組胺酸。在一些實施例中，乙酸鹽以12.5 mM ± 1.25 mM之濃度存在。在一些實施例中，組胺酸以20 mM ± 2 mM之濃度存在。在一些實施例中，熱穩定劑為濃度為5% w/v±0.5% w/v之蔗糖。在一些實施例中，黏度降低劑為濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸。在一些實施例中，精胺酸以50 mM ± 2.5 mM之濃度存在。在一些實施例中，精胺酸以75 mM ± 2.5 mM之濃度存在。
在一些實施例中，抗體以至多200 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，抗體以15 mg/mL至200 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，抗體以100 mg/mL至200 mg/mL之濃度存在。在一些情況下，抗體以150 mg/mL ± 15 mg/mL之濃度存在。在一些情況下，抗體以175 mg/mL ± 15 mg/mL之濃度存在。
在一個態樣中，本發明提供一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：(i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。在一些情況下，抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈，及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
在一個態樣中，本發明提供一種穩定的液體醫藥調配物，其包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。在一些情況下，抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈，及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，調配物包含磷脂酶。在一些實施例中，磷脂酶蛋白為磷脂酶B樣2蛋白。
在一些實施例中，如本文所論述之穩定的液體醫藥調配物在25℃下攪拌24小時後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過4%的高分子量(HMW)物種。在一些實施例中，調配物在25℃下攪拌24小時且(i)在5℃下儲存6、12或18個月或(ii)在25℃下儲存6個月後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過4%的高分子量(HMW)物種。
在一些實施例中，調配物在室溫下藉由渦旋攪拌至多120分鐘後，藉由尺寸排阻-超高效液相層析(SE-UPLC)測定，包含不超過3%的高分子量(HMW)物種。在一些情況下，調配物在室溫下藉由渦旋攪拌至多120分鐘後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過2.5%的高分子量(HMW)物種。
在一些實施例中，調配物在45℃下儲存30天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過8%的高分子量(HMW)物種。在一些情況下，調配物在45℃下儲存40天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過9%的高分子量(HMW)物種。在一些情況下，調配物在45℃下儲存50天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過11%的高分子量(HMW)物種。
在一些實施例中，調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中包含不超過1000個、不超過500個、不超過300個或不超過150個直徑≥10 µm之顆粒，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
在一些實施例中，調配物在5℃下儲存36個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中包含不超過1000個、不超過500個、不超過300個或不超過150個直徑≥10 µm之顆粒，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
在一些實施例中，調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中包含不超過500個、不超過300個、不超過250個或不超過50個直徑≥25 µm之顆粒，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
在一些實施例中，調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中包含不超過500個、不超過300個、不超過250個或不超過50個直徑≥25 µm之顆粒，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
在一些實施例中，調配物不包括酯酶抑制劑。
在一些實施例中，穩定的液體醫藥調配物包含在玻璃小瓶中。
在一些實施例中，穩定的液體醫藥調配物包含在注射器中。在一些情況下，注射器包含經氟碳塗佈之柱塞。在一些情況下，注射器為低鎢注射器。在一些情況下，注射器為預填充注射器。在一些情況下，注射器為預填充固定針頭注射器。
在一些實施例中，穩定的液體醫藥調配物包含在大容量裝置或推注注射器中。
在一個態樣中，本發明提供一種筆式或自動注射器遞送裝置，其含有如上文或本文所論述之穩定的液體醫藥調配物。在一些情況下，遞送裝置為一次性筆式遞送裝置。在一些情況下，遞送裝置為可重複使用的筆式遞送裝置。
在一個態樣中，本發明提供一種容器，其含有如上文或本文所論述之穩定的液體醫藥調配物。
在一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含(i)含有如上文或本文所論述之穩定的液體醫藥調配物之容器，及(ii)該醫藥調配物之使用標籤。在一些情況下，標籤敍述醫藥調配物之皮下投予。在一些情況下，標籤敍述醫藥調配物之靜脈內投予。
在一個態樣中，本發明提供一種單位劑型，其包含如上文或本文所論述之穩定的液體醫藥調配物，其中抗體以1 mg至500 mg之量存在。在一些情況下，抗體以約100 mg之量存在。在一些情況下，抗體以約200 mg之量存在。在一些情況下，抗體以約300 mg之量存在。在一些實施例中，單位劑型之調配物包含在注射器中。在一些情況下，注射器為預填充注射器。在一些實施例中，單位劑型之調配物包含在預填充筆中。在一些實施例中，單位劑型之調配物包含在自動注射器中。
在一個態樣中，本發明提供一種安全系統遞送裝置，其含有如上文或本文所論述之穩定的液體醫藥調配物。在一些情況下，安全系統遞送裝置包括經配置藉由人工操作來延伸的安全套管。在一些情況下，安全系統遞送裝置包括經配置在注射穩定的液體醫藥調配物後自動延伸的安全套管。
在各種實施例中，上文或本文所論述之實施例之特徵或組分中之任一者可組合，且此類組合涵蓋在本發明之範疇內。上文或本文所論述之任何具體值可與上文或本文所論述之另一相關值組合以敍述範圍，其中該等值代表該範圍之上端及下端，且此類範圍涵蓋在本發明之範疇內。上文或本文所論述之值中之各者可用1%、5%、10%或20%之變化來表示。舉例而言，10 mM濃度可表示為10 mM ± 0.1 mM (1%變化)、10 mM ± 0.5 mM (5%變化)、10 mM ± 1 mM (10%變化)或10 mM ± 2 mM (20%變化)。
其他實施例將自實施方式之綜述變得顯而易見。
在描述本發明之前，應理解，本發明不限於所描述之特定方法及實驗條件，因為此類方法及條件可變化。亦應理解，本文所用之術語僅用於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。
除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之具有通常知識者通常所理解相同之含義。如本文所用，術語「約」當參照特定敍述數值或值範圍使用時，意謂該值可與敍述值相差不超過1%。舉例而言，如本文所用，表述「約100」包括99及101及其間所有值(
例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管與本文所述方法及材料相似或等效的任何方法及材料可用於本發明之實施或測試，但現在描述例示性方法及材料。本說明書中所提及之所有專利、申請案及非專利出版物均以全文引用之方式併入本文中。
醫藥調配物
如本文所用，表述「醫藥調配物」意謂至少一種活性成分(
例如抗IL-4Rα抗體等，其能夠在人類或非人類動物體內發揮生物作用)及至少一種非活性成分之組合，該非活性成分在與活性成分及/或一或多種額外非活性成分組合時，適用於對人類或非人類動物進行治療性投予。如本文所用，術語「調配物」意謂「醫藥調配物」，除非另外特別指示。本發明提供包含至少一種治療性多肽之醫藥調配物。根據本發明之某些實施例，治療性多肽為特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)或其抗原結合片段之抗體。更具體而言，本發明包括醫藥調配物，其包含：(i)特異性結合於hIL-4Rα之人類抗體；(ii)一或多種緩衝液；(iii)熱穩定劑；(iv)界面活性劑(例如有機共溶劑)；及(v)黏度調節劑。若額外組分不顯著干擾調配物之黏度及穩定性，則此類組分可包括在本發明之調配物中。下文詳細描述本發明中所包括之具體例示性組分及調配物。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物可為流體調配物。如本文所用，表述「流體調配物」意謂在約2℃至約45℃下主要以流體狀態存在的至少兩種組分之混合物。流體調配物
尤其包括液體調配物。流體調配物可具有低黏度、中等黏度或高黏度，視其特定成分而定。
特異性結合人類 IL-4 受體 α 之抗體
本發明之醫藥調配物可包含特異性結合於人類介白素-4受體α (IL-4Rα)之人類抗體或其抗原結合片段。本文中提及的IL-4R抗體亦指結合hIL-4Rα之抗體。
如本文所用，術語「抗體」一般意欲指包含四條多肽鏈(藉由雙硫鍵互連之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈)之免疫球蛋白分子以及其多聚體(
例如IgM)；然而，僅由重鏈組成(
亦即缺乏輕鏈)之免疫球蛋白分子亦涵蓋在術語「抗體」之定義內。各重鏈包括一重鏈可變區(文中縮寫為HCVR或VH)及一重鏈恆定區。重鏈恆定區包括三個結構域CH1、CH2和CH3。各輕鏈包括一輕鏈可變區(文中縮寫為LCVR或VL)及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域(CL1)。VH及VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其穿插有稱為構架區(FR)之更保守區。各VH和VL係由三個CDR和四個FR所組成，以下列順序由胺基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
在本發明之某些實施例中，本發明之抗IL-4R抗體為人類抗體。如本文所用，術語「人類抗體」意欲包括具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本發明之人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(
例如藉由
活體外隨機或定點突變誘發或藉由
活體內體細胞突變引入的突變)，例如在CDR且尤其CDR3中。然而，如本文所用，術語「人類抗體」不意欲包括來源於另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植於人類構架序列上的抗體。在各種實施例中，抗IL-4R抗體為人類IgG抗體。在各種實施例中，抗IL-4R抗體為同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或混合同型之人類抗體。在一些實施例中，抗IL-4R抗體為人類IgG1抗體。在一些實施例中，抗IL-4R抗體為人類IgG4抗體。在上文或本文所論述之任何實施例中，抗IL-4R抗體可包含人類κ輕鏈。在上文或本文所論述之任何實施例中，抗IL-4R抗體可包含人類λ輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗體可為重組人類抗體。如本文所用，術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組手段製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體；自重組組合人類抗體文庫分離之抗體；自人類免疫球蛋白基因轉殖基因之動物(
例如小鼠)分離之抗體(參見例如Taylor等人 (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)；或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他手段製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。然而，在某些實施例中，對此類重組人類抗體進行
活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列轉殖基因之動物時，進行
活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之V
H及V
L區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系V
H及V
L序列且與其相關，但可能不天然存在於
活體內人類抗體生殖系庫內的序列。
如本文所用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」(或簡稱「抗體部分」或「抗體片段」)係指抗體之保留特異性結合於hIL-4Rα之能力的一或多個片段。
如本文所用，「經分離抗體」意欲指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體(
例如，特異性結合hIL-4Rα之經分離抗體實質上不含特異性結合除hIL-4Rα以外之抗原的抗體)。
術語「特異性結合」或其類似術語意謂抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。特異性結合之特徵可在於解離常數為至少約1×10
-6M或更大。用於判定兩個分子是否特異性結合之方法為此項技術中熟知的，且包括例如平衡透析、表面電漿子共振及類似者。然而，特異性結合hIL-4Rα之經分離抗體可對其他抗原具有交叉反應性，諸如來自其他物種之IL-4Rα分子(直系同源物)。在本發明之上下文中，結合hIL-4Rα以及一或多種額外抗原之多特異性(
例如雙特異性)抗體視為「特異性結合」hIL-4Rα。此外，經分離抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學物質。然而，在一些情況下，經分離抗體可與由產生抗IL-4R抗體之哺乳動物細胞株(
例如CHO細胞)表現之磷脂酶共純化。
根據本發明之某些實施例，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含重鏈互補決定區HCDR1-HCDR2-HCDR3，其分別包含SEQ ID NO: 3-4-5之胺基酸序列。根據本發明之某些實施例，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含輕鏈互補決定區LCDR1-LCDR2-LCDR3，其分別包含SEQ ID NO: 6-7-8之胺基酸序列。在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3，其分別包含SEQ ID NO:3-4-5-6-7-8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-4R拮抗劑為抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段，其包含三個HCDR (HCDR1、HCDR2及HCDR3)及三個LCDR (LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中HCDR1包含或由胺基酸序列GFTFRDYA (SEQ ID NO: 3)組成，HCDR2包含或由胺基酸序列ISGSGGNT (SEQ ID NO: 4)組成，HCDR3包含或由胺基酸序列AKDRLSITIRPRYYGLDV (SEQ ID NO: 5)組成，LCDR1包含或由胺基酸序列QSLLYSIGYNY (SEQ ID NO: 6)組成，LCDR2包含或由胺基酸序列LGS (SEQ ID NO: 7)組成，且LCDR3包含或由胺基酸序列MQALQTPYT (SEQ ID NO: 8)組成。
在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含分別包含SEQ ID NO: 3-4-5之胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1-HCDR2-HCDR3，且具有與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之重鏈可變區(HCVR)。在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含分別包含SEQ ID NO: 6-7-8之胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1-LCDR2-LCDR3，且具有與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之輕鏈可變區(LCVR)。在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含：分別包含SEQ ID NO: 3-4-5之胺基酸序列的重鏈互補決定區HCDR1-HCDR2-HCDR3，且具有與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之重鏈可變區(HCVR)；及分別包含SEQ ID NO: 6-7-8之胺基酸序列的輕鏈互補決定區LCDR1-LCDR2-LCDR3，且具有與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少90%序列一致性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)之輕鏈可變區(LCVR)。
在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區(LCVR)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在某些實施例中，抗hIL-4R抗體或其抗原結合片段包含HCVR/LCVR胺基酸序列對，其包含SEQ ID NO: 1/2之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含分別包含SEQ ID NO: 1/2之胺基酸序列的HCVR/LCVR，及人類IgG1重鏈恆定區。在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含分別包含SEQ ID NO: 1/2之胺基酸序列的HCVR/LCVR，及人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含分別包含SEQ ID NO: 1/2之胺基酸序列的HCVR/LCVR，及人類IgG重鏈恆定區。在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含分別包含SEQ ID NO: 1/2之胺基酸序列的HCVR/LCVR，及人類IgG1或IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗IL-4R抗體為度匹魯單抗(dupilumab)。
可用於本發明方法之情形中的其他抗IL-4R抗體包括例如此項技術中提及且稱為AMG317之抗體(Corren等人，2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796)，或MEDI 9314，或如美國專利案第7,186,809號、美國專利案第7,605,237號、美國專利案第7,638,606號、美國專利案第8,092,804號、美國專利案第8,679,487號、美國專利案第8,877,189號、美國專利案第10,774,141號；美國專利申請公開案第US2021/0238294號；或國際專利公開案第WO2019/228405號、第WO2020/096381號、第WO 2020/135471號、第WO2020/135710號或第WO 2020/239134號中所闡述之抗IL-4Rα抗體中之任一者，該等案各自之內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗IL-4R抗體包含下表1中所闡述之一或多個CDR、HCVR及/或LCVR序列。
本發明之醫藥調配物中所含之抗體或其抗原結合片段的量可視調配物所需之具體特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物可含有約1 mg/mL至約500 mg/mL之抗體；約5 mg/mL至約250 mg/mL之抗體；約5 mg/mL至約200 mg/mL之抗體；約15 mg/mL至約200 mg/mL；約25 mg/mL至約200 mg/mL之抗體；約50 mg/mL至約200 mg/mL之抗體；約100 mg/mL至約200 mg/mL；約125 mg/mL至約175 mg/mL；或約150 mg/mL至約200 mg/mL之抗體。舉例而言，本發明之調配物可為液體調配物，其包含約1 mg/mL；約2 mg/mL；約5 mg/mL；約10 mg/mL；約15 mg/mL；約20 mg/mL；約25 mg/mL；約30 mg/mL；約35 mg/mL；約40 mg/mL；約45 mg/mL；約50 mg/mL；約55 mg/mL；約60 mg/mL；約65 mg/mL；約70 mg/mL；約75 mg/mL；約80 mg/mL；約85 mg/mL；約90 mg/mL；約95 mg/mL；約100 mg/mL；約105 mg/mL；約110 mg/mL；約115 mg/mL；約120 mg/mL；約125 mg/mL；約130 mg/mL；約135 mg/mL；約140 mg/mL；約145 mg/mL；約150 mg/mL；約155 mg/mL；約160 mg/mL；約165 mg/mL；約170 mg/mL；約175 mg/mL；約180 mg/mL；約185 mg/mL；約190 mg/mL；約195 mg/mL；或約200 mg/mL之特異性結合於hIL-4Rα之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，醫藥調配物為液體調配物，其可含有5 ± 0.5 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；15 ± 1.5 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；25 ± 2.5 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；50 ± 5 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；100 ± 10 mg/mL至200 ± 20 mg/mL之抗體；150 ± 10 mg/mL之抗體；或175 ± 10 mg/mL。在一些實施例中，醫藥調配物含有140 ± 5 mg/mL至160 ± 5 mg/mL之抗IL-4R抗體。在一些情況下，醫藥調配物含有165 mg/mL ± 5 mg/mL至185 mg/mL ± 5 mg/mL之抗IL-4R抗體。在一些情況下，醫藥調配物含有150 mg/mL ± 5 mg/mL之抗IL-4R抗體。在一些情況下，醫藥調配物含有175 mg/mL ± 5 mg/mL之抗IL-4R抗體。
生物等效物
本發明涵蓋具有與本文所揭示之例示性分子的胺基酸序列不同的胺基酸序列但保留結合hIL-4R之能力的抗體。當與親本序列相比時，此類變異體分子可包含一或多個胺基酸之添加、缺失或取代，但展現與本文所論述之抗體的生物活性基本上等效的生物活性。
本發明包括與本文所記載之例示性抗體中之任一者生物等效的抗原結合分子。在一些實施例中，抗原結合分子為度匹魯單抗之生物等效物。舉例而言，若兩種抗體為醫藥等效物或醫藥替代物，當在相似的實驗條件下以相同的莫耳劑量(單次劑量或多次劑量)投予時，其吸收速率及程度不顯示顯著差異，則其視為生物等效物。若一些抗體在吸收程度方面等效，但在吸收速率方面不等效，則其被視為等效物或醫藥替代物，且亦可視為生物等效物，因為在吸收速率方面的此類差異為有意的且反映在標籤中，對於
例如在長期使用時達到有效的身體藥物濃度並非必不可少，且對於所研究之特定藥品而言被視為醫學上無關緊要的。
在一個實施例中，若兩種抗體在安全性、純度及效力方面不存在臨床上有意義的差異，則其為生物等效的。
在一個實施例中，若患者可在參考產品與生物產品之間轉換一或多次而與無此類轉換之持續療法相比，不良作用之風險沒有預期增加，包括免疫原性之臨床顯著變化或有效性減弱，則兩種抗體為生物等效的。
生物等效性可藉由活體內及活體外方法證明。生物等效性量測包括例如(a)人類或其他哺乳動物中之
活體內測試，其中隨時間變化量測血液、血漿、血清或其他生物體液中抗體或其代謝物的濃度；(b)與人類活體內生物可用性資料相關且合理地預測人類活體內生物可用性資料之活體外測試；(c)人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其中隨時間變化量測抗體(或其目標)之適當急性藥理作用；及(d)在一項良好控制的臨床試驗中，確定抗原結合蛋白之安全性、功效、或生物可用性或生物等效性。
調配物賦形劑及 pH
本發明之醫藥調配物包含一或多種賦形劑。如本文所用，術語「賦形劑」意謂添加至調配物中以提供期望的稠度、黏度或穩定作用之任何非治療劑。
本發明之醫藥調配物亦可包含緩衝液或緩衝液系統，其用以維持穩定的pH且幫助穩定抗IL-4R抗體。在一些實施例中，緩衝液或緩衝液系統包含至少一種緩衝液，其緩衝範圍與pH 5.5至6.3之範圍完全或部分重疊。在各種實施例中，調配物之pH為5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2或6.3。在一些實施例中，調配物之pH為5.9 ± 0.3。在一些實施例中，調配物之pH為5.9 ± 0.2。在一些實施例中，調配物之pH為5.9 ± 0.1。在某些實施例中，緩衝液包含組胺酸緩衝液。在某些實施例中，緩衝液包含乙酸鹽緩衝液。在某些實施例中，緩衝液(
例如組胺酸及/或乙酸鹽)以約1 mM至約40 mM、約5 mM至約30 mM、約10 mM至約15 mM；或約15 mM至約25 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝液包括濃度為15 mM至25 mM之組胺酸緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包括濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸緩衝液。在一些情況下，組胺酸緩衝液以15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、20 mM、21 mM、22 mM、23 mM、24 mM或25 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝液包含濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包含濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽緩衝液。在一些情況下，乙酸鹽緩衝液以10 mM、10.5 mM、11 mM、11.5 mM、12 mM、12.5 mM、13 mM、13.5 mM、14 mM、14.5 mM或15 mM之濃度存在。在一些實施例中，本發明之調配物包括上文所論述之任一濃度的組胺酸及乙酸鹽緩衝液。在一些情況下，調配物含有濃度為15 mM至25 mM之組胺酸緩衝液及濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽緩衝液。在一些情況下，調配物含有濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸緩衝液及濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽緩衝液。
本發明之醫藥調配物亦可包含一或多種碳水化合物，
例如一或多種糖。糖可為還原糖或非還原糖。「還原糖」包括
例如具有酮基或醛基且含有反應性半縮醛基之糖，其允許糖充當還原劑。還原糖之具體實例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖及麥芽糖。非還原糖可包含變旋異構碳，其為縮醛且實質上不與胺基酸或多肽反應以引發梅納反應(Maillard reaction)。非還原糖之具體實例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素、松三糖及棉子糖。糖酸包括例如葡萄糖二酸、葡萄糖酸鹽及其他多羥基糖及其鹽。在一些實施例中，糖為蔗糖。在一些情況下，糖(
例如蔗糖)充當抗IL-4R抗體之熱穩定劑。
本發明之醫藥調配物中所含之糖(
例如蔗糖)的量將視使用調配物之具體情況及預期目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約0.1%至約20%的糖；約0.5%至約20%的糖；約1%至約20%的糖；約2%至約15%的糖；約3%至約8%的糖；或約4%至約6%的糖。舉例而言，本發明之醫藥調配物可包含約0.5%；約1.0%；約1.5%；約2.0%；約2.5%；約3.0%；約3.5%；約4.0%；約4.5%；約5.0%；約5.5%；約6.0%；約6.5%；約7.0%；約7.5%；約8.0%；約8.5%；約9.0%；約9.5%；約10.0%；約15%；或約20%的糖(
例如蔗糖)。在一些實施例中，調配物含有約5%的糖(
例如蔗糖)。在一些實施例中，調配物含有約5% ± 0.5%的糖(
例如蔗糖)。上述百分比中之各者對應於重量/體積百分比(w/v)。
本發明之醫藥調配物亦可包含一或多種有機共溶劑，其類型及量使抗IL-4R抗體在粗糙處理或攪拌(諸如軌道震盪)條件下穩定。在一些實施例中，有機共溶劑為界面活性劑。如本文所用，術語「界面活性劑」意謂降低溶解其之流體的表面張力及/或降低油與水之間的界面張力的物質。界面活性劑可為離子型或非離子型的。可包括在本發明之調配物中的特定非離子型界面活性劑包括
例如泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188，及聚乙二醇(PEG)，諸如PEG3350。
本發明之醫藥調配物中所含之界面活性劑的量可視調配物所需之具體特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有至少約0.0075%的界面活性劑。在某些實施例中，調配物可含有至少約0.01%的界面活性劑。在某些實施例中，調配物可含有約0.0075%至約0.5%的界面活性劑。在某些實施例中，調配物可含有小於0.2%的界面活性劑。在某些實施例中，調配物可含有約0.0075%至約0.19%的界面活性劑；約0.01%至約0.19%的界面活性劑；約0.0075%至約0.15%的界面活性劑；約0.01%至約0.15%的界面活性劑；約0.0075%至約0.12%的界面活性劑；約0.01%至約0.12%的界面活性劑；約0.0075%至約0.11%的界面活性劑；約0.01%至約0.11%的界面活性劑；約0.0075%至約0.1%的界面活性劑；約0.01%至約0.1%的界面活性劑；約0.0075%至約0.09%的界面活性劑；或約0.01%至約0.09%的界面活性劑。舉例而言，本發明之調配物可包含約0.0075%；約0.01%；約0.02%；約0.03%；約0.04%；約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.1%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；或約0.19%的界面活性劑(
例如泊洛沙姆188或PEG3350)。在一些實施例中，調配物含有小於0.2%的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。在一些實施例中，調配物含有約0.0075%至0.19%的泊洛沙姆188。在一些實施例中，調配物含有約0.01%至0.19%的泊洛沙姆188。在一些實施例中，調配物含有小於1%的聚乙二醇(例如PEG3350)。在一些實施例中，調配物含有約0.0075%至約0.5%的PEG3350。在一些實施例中，調配物含有約0.01%至0.19%的PEG3350。上述百分比中之各者對應於重量/體積百分比(w/v)。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物包含至少一種胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為精胺酸。在一些實施例中，精胺酸以精胺酸鹽酸鹽之形式提供。在一些情況下，胺基酸(
例如精胺酸)充當抗IL-4R抗體調配物之黏度調節劑。
本發明之醫藥調配物中所含之胺基酸的量可視調配物所需之具體特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約1 mM至約200 mM之胺基酸；約5 mM至約150 mM；約10 mM至約100 mM之胺基酸；約20 mM至約80 mM之胺基酸；約20 mM至約30 mM之胺基酸；約45 mM至約55 mM之胺基酸；或約70 mM至約80 mM之胺基酸。舉例而言，本發明之醫藥調配物可包含約5 mM；約10 mM；約15 mM；約20 mM；約25 mM；約30 mM；約35 mM；約40 mM；約45 mM；約50 mM；約55 mM；約60 mM；約65 mM；約70 mM；約75 mM；約80 mM；約85 mM；約90 mM；約95 mM；或約100 mM之胺基酸(
例如精胺酸)。在一些實施例中，調配物含有約25 mM之胺基酸(
例如精胺酸)。在一些實施例中，調配物含有約50 mM之胺基酸(
例如精胺酸)。在一些實施例中，調配物含有約75 mM之胺基酸(
例如精胺酸)。
例示性調配物
根據本發明之一個態樣，醫藥調配物包含：(i)特異性結合於hIL-4R之人類抗體(
例如包含下表1中所揭示之一或多個序列的抗體)；(ii)乙酸鹽；(iii)組胺酸；(iv)蔗糖；(v)精胺酸；及(v)包含聚乙二醇或泊洛沙姆之界面活性劑。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的人類抗體；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的人類抗體；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至小於1% w/v (例如0.01%至0.75% w/v，或0.01%至0.5% w/v)之聚乙二醇的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為15 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為15 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為15 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為15 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為100 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為100 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為100 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為100 mg/mL至200 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為15 mM至25 mM之組胺酸；(iv)濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為20 mM至80 mM之精胺酸；及(vi)濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188，其中該調配物之pH為5.7至6.1。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為50 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為50 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為75 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v或濃度為0.01% w/v至0.5% w/v之PEG3350的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在一些情況下，穩定的液體醫藥調配物包含：(i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類IL-4Rα且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；(ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽；(iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸；(iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；(v)濃度為75 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及(vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之泊洛沙姆188的界面活性劑，其中該調配物之pH為5.9 ± 0.3或pH為5.9 ± 0.2。
在上文或本文所論述之醫藥調配物之各種實施例中之任一者中，人類IL-4R抗體可包含人類IgG1重鏈恆定區。
在上文或本文所論述之醫藥調配物之各種實施例中之任一者中，人類IL-4R抗體可包含人類IgG4重鏈恆定區。
在一些實施例中，人類IL-4R抗體可包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
本發明所涵蓋之醫藥調配物的其他非限制性實例在本文別處列出，包括下文呈現之實施例。
醫藥調配物之穩定性
本發明之醫藥調配物展現高水平的穩定性。如本文所用之關於醫藥調配物的術語「穩定」意謂醫藥調配物內之抗體在儲存規定時間量後保留可接受程度的結構及/或功能及/或生物活性。即使調配物中所含之抗體在儲存規定時間量後未100%維持其結構及/或功能及/或生物活性，該調配物亦可為穩定的。在某些情況下，抗體在儲存規定時間量後維持約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結構及/或功能及/或生物活性可視為「穩定」。
穩定性可
尤其藉由在規定溫度下或在應力條件(
例如攪拌)下儲存規定時間量後，測定調配物內形成聚集體之抗體的百分比來量測，其中穩定性與形成的聚集體百分比成反比。聚集抗體之百分比可
尤其藉由尺寸排阻層析(
例如尺寸排阻高效液相層析[SE-HPLC]或尺寸排阻超高效液相層析[SE-UPLC])來測定。如本文所用之片語「可接受之穩定性程度」意謂在給定溫度下或在特定應力條件下儲存規定時間量後，在調配物中之聚集體中可偵測到至多約15%、10%、5%、4%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.1%之抗體。量測穩定性之前的規定時間量可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃的任何溫度，
例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4°至8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。經調配抗體可經受之「應力條件」可為攪拌應力(
例如渦旋)持續10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、70分鐘、80分鐘、90分鐘、100分鐘、110分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘或更長時間。舉例而言，包含抗IL-4R抗體之醫藥調配物若在5℃下儲存九個月後，偵測到小於約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%之抗體呈聚集形式，則可視為穩定的。醫藥調配物若在45℃下儲存56天後，偵測到小於約12%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在45℃下儲存42天後，偵測到小於約10%或小於約9%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在45℃下儲存28天後，偵測到小於約8%或小於約7.5%或小於約7%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在45℃下儲存14天後，偵測到小於約6%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在-20℃、-30℃或-80℃下儲存三個月後，偵測到小於約2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在室溫下攪拌(
例如經由渦旋) 120分鐘後，偵測到小於3%或小於2.5%之抗體呈聚集形式，則亦可視為穩定的。在一些情況下，醫藥調配物若在25℃下攪拌24小時後，藉由SE-UPLC測定包含不超過4%的高分子量(HMW)物種，則可視為穩定的。在一些情況下，調配物若在25℃下攪拌24小時且(i)在5℃下儲存6、12或18個月，或(ii)在25℃下儲存6個月後，藉由SE-UPLC測定包含不超過4%的高分子量(HMW)物種，則可視為穩定的。
穩定性亦可
尤其藉由在規定溫度下儲存規定時間量後測定調配物內之顆粒調配物來量測。顆粒形成可例如藉由顯微鏡技術或微流成像技術來確定。
眾所周知，常規用於產生重組抗體之哺乳動物細胞株可含有可與抗體共純化且存在於抗體之醫藥調配物中的酶。在一些情況下，此類酶可隨時間推移降解醫藥調配物之賦形劑，且由此導致形成亞可見顆粒(
例如約10-25 µm或更大)。舉例而言，磷脂酶為將磷脂水解成脂肪酸及其他產物之脂肪酶。磷脂酶分為四大類：磷脂酶A (包括磷脂酶A1及磷脂酶A2)、磷脂酶B以及磷酸二酯酶磷酸二酯酶C及磷酸二酯酶D。除了典型磷脂酶之外，存在於溶酶體內腔之磷脂酶B樣酶被認為參與脂質催化。舉例而言，基於序列同源性及亞細胞定位，推測磷脂酶B樣2 (PLBL2)具有酯酶活性(Jensen
等人，Biochem. J. 402: 449-458 (2007))。PLBL2在倉鼠、大鼠、小鼠、人類及牛中高度保守，且可在某些過程中與在哺乳動物細胞株中製造之一些類別的所關注蛋白質(
例如治療性抗體，諸如抗IL-4R抗體)共純化。雖然可經由純化移除此類酶或包括抑制劑(
例如酯酶抑制劑)以抵消酶活性(例如美國專利案第10,342,876號中所揭示)，但選擇防止顆粒形成同時亦穩定醫藥調配物中之抗體的賦形劑亦為所關注的。因此，在一些實施例中，本發明之調配物包含可偵測量之磷脂酶(例如PLBL2)。偵測及定量磷脂酶之存在及活性的方法為此項技術中已知的。在一些實施例中，磷脂酶係藉由免疫分析(例如ELISA)來偵測。在一些實施例中，磷脂酶係藉由液相層析-質譜分析(LC-MS)來偵測
因此，醫藥調配物(含有磷脂酶)若在規定溫度(
例如5℃)下儲存一段時間(
例如6、12、18、24或36個月或更長時間)後，在2.25 mL之體積內鑑別出不超過規定數目之顆粒(
例如每個容器3000個顆粒、1000個顆粒、500個顆粒、250個顆粒、100個顆粒或50個顆粒≥10微米)，則可視為穩定的。舉例而言，醫藥調配物若在5℃下儲存24個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過1000個顆粒，則可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存24個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過500個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存24個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過250個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存24個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過150個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過1000個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過500個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過250個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過150個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過100個顆粒，則亦可視為穩定的。醫藥調配物若在5℃下儲存36個月後，經由顯微術在2.25 mL之體積內鑑別出不超過50個顆粒，則亦可視為穩定的。
穩定性亦可
尤其藉由在給定溫度下儲存規定時間量後測定調配物中剩餘的原生抗體之百分比來量測。原生抗體之百分比可
尤其藉由尺寸排阻層析(
例如尺寸排阻高效液相層析[SE-HPLC])來測定。如本文所用之片語「可接受之穩定性程度」意謂在給定溫度下儲存規定時間量後，在調配物中可偵測到至少90%之原生形式的抗體。在某些實施例中，在給定溫度下儲存規定時間量後，在調配物中可偵測到至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之原生形式的抗體。量測穩定性之前的規定時間量可為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃的任何溫度，
例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約2°至8℃、4°至8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。
穩定性亦可
尤其藉由測定在離子交換期間在比抗體之主要溶離份(「主要電荷形式」)酸性更強的溶離份(「酸性形式」)中遷移之抗體的百分比來量測，其中穩定性與酸形式之抗體的分率成反比。雖然不希望受理論束縛，但抗體之去醯胺化可能使抗體帶更多負電荷，且因此相對於未去醯胺之抗體酸性更強(參見
例如Robinson, N., Protein Deamidation,
PNAS, 4月16日, 2002, 99(8):5283-5288)。「酸化」抗體之百分比可藉由離子交換層析(
例如陽離子交換高效液相層析[CEX-HPLC]或陽離子交換超高效液相層析[CEX-UPLC])來測定。如本文所用之片語「可接受之穩定性程度」意謂在給定溫度下儲存規定時間量後，在調配物中可偵測到至多50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈酸性形式。量測穩定性之前的規定時間量可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評定穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃的任何溫度，
例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4°至8℃、約5℃、約25℃或約45℃下。
量測抗體與其目標之結合親和力亦可用於評定穩定性。舉例而言，本發明之調配物若在
例如-80℃、-30℃、-20℃、5℃、25℃、37℃、45℃等下儲存規定時間量(
例如14天至9個月)後，調配物內所含之抗IL-4R抗體與hIL-4Rα結合之親和力為該抗體在該儲存前之結合親和力的至少80%、85%、90%、95%或更高，則可視為穩定的。結合親和力可藉由任何方法測定，諸如ELISA或電漿子共振。生物活性可藉由例如量測IL-4R系統在抗體存在下之下游活性，且將該活性與IL-4R系統在抗體不存在下之活性進行比較來確定。
提及醫藥調配物在特定時間段「後」的穩定性欲意謂在或約在特定時間段結束時對穩定性參數(
例如原生形式%、HMW物種%或酸性形式%)進行量測，且不欲意謂醫藥調配物在此後必然維持所量測參數之相同程度的穩定性。舉例而言，提及12個月後的特定穩定性意謂在或約在研究開始後的12個月進行穩定性量測。用於評定調配物中抗體之穩定性的額外方法展示於下文所呈現之實例中。
如以下實例所示，本發明部分基於以下發現：將所主張之賦形劑與抗IL-4R抗體組合產生歷經長期(
例如36個月)儲存穩定的調配物。
容器及投予方法
本發明之醫藥調配物可容納於任何適用於儲存藥物及其他治療性組合物之容器內。舉例而言，醫藥調配物可容納於具有規定容積之密封且滅菌的塑膠或玻璃容器內，諸如小瓶、安瓿、注射器、藥筒、瓶子或IV袋。可使用不同類型的小瓶來容納本發明之調配物，包括
例如透明及不透明(
例如琥珀色)的玻璃或塑膠小瓶。同樣，可使用任何類型的注射器來容納及/或投予本發明之醫藥調配物。在一些實施例中，醫藥調配物容納於預填充注射器內。在一些實施例中，醫藥調配物容納於預填充固定針頭注射器內。
本發明之醫藥調配物可容納於「正常鎢」注射器或「低鎢」注射器內。如一般熟習此項技術者應瞭解，製造玻璃注射器之製程一般涉及使用熱鎢棒，其用以刺穿玻璃，從而形成一個孔，液體可自該孔抽取且自注射器排出。此製程導致痕量鎢沈積於注射器之內表面上。後續洗滌及其他加工步驟可用於減少注射器中鎢之量。如本文所用，術語「正常鎢」意謂注射器含有大於500十億分率(ppb)之鎢。術語「低鎢」意謂注射器含有小於500 ppb之鎢。舉例而言，根據本發明之低鎢注射器可含有小於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或更少ppb之鎢。
注射器中使用的橡膠柱塞及用於封閉小瓶開口之橡膠塞可經塗佈以防止注射器或小瓶之藥物內容物受到污染及/或保持其穩定性。因此，根據某些實施例，本發明之醫藥調配物可容納於包含經塗佈之柱塞的注射器內，或容納於用經塗佈之橡膠塞密封的小瓶內。舉例而言，柱塞或塞子可塗佈有氟碳膜。適合與含有本發明之醫藥調配物的小瓶及注射器一起使用的經塗佈之塞子及/或柱塞之實例在
例如美國專利第4,997,423號；第5,908,686號；第6,286,699號；第6,645,635號；及第7,226,554號中提及，該等專利之內容以全文引用的方式併入本文中。可在本發明之情形中使用的特定例示性經塗佈之橡膠塞子及柱塞可以商品名「FluroTec®」購自West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA)。根據本發明之某些實施例，醫藥調配物可容納於包含經氟碳塗佈之柱塞的低鎢注射器內。在一些實施例中，容器為注射器，諸如Ompi EZ-Fill
TM注射器或BD Neopak
TM注射器。在一些情況下，注射器為具有1 mL iWest活塞、27G薄壁針頭及FM30針頭護罩或BD260針頭護罩之1 mL長玻璃注射器。在一些情況下，注射器為2.25 mL玻璃注射器(
例如Nuova Ompi)。在各種實施例中，注射器為0.5 mL、0.6 mL、0.7 mL、0.8 mL、0.9 mL、1.0 mL、1.1 mL、1.2 mL、1.3 mL、1.4 mL、1.5 mL、1.6 mL、1.7 mL、1.8 mL、1.9 mL、2.0 mL、2.1 mL、2.2 mL、2.3 mL、2.4 mL、2.5 mL、2.6 mL、2.7 mL、2.8 mL、2.9 mL、3.0 mL、3.5 mL、4.0 mL、4.5 mL、5.0 mL、5.5 mL、6.0 mL、6.5 mL、7.0 mL、7.5 mL、8.0 mL、8.5 mL、9.0 mL、9.5 mL或10 mL注射器(
例如玻璃注射器)。
醫藥調配物可藉由非經腸途徑向患者投予，諸如注射(
例如皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內等)或經皮、經黏膜、經鼻、經肺及/或經口投予。許多可重複使用的筆式及/或自動注射器遞送裝置可用於皮下遞送本發明之醫藥調配物。實例包括但不限於AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK)、DISETRONIC™筆(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN)、NOVOPEN™ I、II及III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、BD™筆(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)、OPTIPEN™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™及OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)，僅舉數例。應用於皮下遞送本發明之醫藥組合物的一次性筆式及/或自動注射器遞送裝置之實例包括但不限於SOLOSTAR™筆(sanofi-aventis)、FLEXPEN™ (Novo Nordisk)及KWIKPEN™ (Eli Lilly)、SURECLICK
TM自動注射器(Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLET
TM(Haselmeier, Stuttgart, Germany)、EPIPEN (Dey, L.P.)及HUMIRA
TM筆(Abbott Labs, Abbott Park, IL)，僅舉數例。在一些情況下，醫藥調配物容納於特別適合與自動注射器一起使用的注射器中。皮下注射可使用20至30號針頭或25至30號針頭來投予。在一些情況下，皮下注射可使用25號針頭來投予。在一些情況下，皮下注射可使用27號針頭來投予。在一些情況下，皮下注射可使用29號針頭來投予。
另一類型之遞送裝置可包括安全系統。此類裝置可能相對便宜，且一旦注射完成，可操作以手動或自動地將安全套管延伸至針頭上。安全系統之實例可包括West Pharmaceutical之ERIS裝置或Becton Dickinson之UltraSafe裝置。另外，本文亦考慮使用大容量裝置(「LVD」)或推注注射器來遞送本發明之醫藥調配物。在一些情況下，LVD或推注注射器可經配置以向患者注射藥物。舉例而言，LVD或推注注射器可經配置以遞送「大」體積藥物(通常約2 mL至約10mL)。
在一些實施例中，包含抗IL-4R抗體之醫藥組合物係使用藥物遞送裝置來投予，該藥物遞送裝置為如ISO 11608-1:2014(E)之第5.2節的表1中所述之基於針頭之注射系統。如ISO 11608-1:2014(E)中所述，基於針頭之注射系統可大致分為多劑量容器系統及單劑量(部分或完全排空)容器系統。容器可為可更換容器或整合式不可更換容器。
如ISO 11608-1:2014(E)中進一步描述，多劑量容器系統可涉及具有可更換容器之基於針頭之注射裝置。在此類系統中，各容器容納多個劑量，其大小可為固定的或可變的(由使用者預先設定)。另一種多劑量容器系統可涉及具有整合式不可更換容器之基於針頭之注射裝置。在此類系統中，各容器容納多個劑量，其大小可為固定的或可變的(由使用者預先設定)。
如ISO 11608-1:2014(E)中進一步描述，單劑量容器系統可涉及具有可更換容器之基於針頭之注射裝置。在此類系統之一個實例中，各容器容納單一劑量，由此排出整個可遞送體積(完全排空)。在另一個實例中，各容器容納單一劑量，由此排出可遞送體積之一部分(部分排空)。亦如ISO 11608-1:2014(E)中所述，單劑量容器系統可涉及具有整合式不可更換容器之基於針頭之注射裝置。在此類系統之一個實例中，各容器容納單一劑量，由此排出整個可遞送體積(完全排空)。在另一個實例中，各容器容納單一劑量，由此排出可遞送體積之一部分(部分排空)。
國際公開案WO2015/004052中描述一種具有手動針頭插入之例示性套管觸發式自動注射器。國際公開案WO2016/193346及WO2016/193348中描述例示性聲響(audible)劑量結束反饋機構。國際公開案WO2016/193352中描述一種使用自動注射器後的例示性針頭安全機構。國際公開案WO2016/193353中描述一種用於注射器自動注射器之例示性針頭護套移除機構。國際公開案WO2016/193355中描述一種用於支撐注射器軸向位置之例示性支撐機構。
本發明之醫藥調配物亦可包含於單位劑型中。如本文所用，術語「單位劑型」係指適合作為待治療患者之單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量之活性化合物，經計算以與所需醫藥載劑、稀釋劑或賦形劑結合產生期望的治療效果。在各種實施例中，單位劑型容納於如本文所論述之容器中。本發明之調配物中活性成分(
例如抗IL-4R抗體)之實際劑量水平可改變，以獲得有效達成特定患者、組合物及投予模式期望的治療反應的活性成分之量，且對患者無不良影響。所選劑量水平將視多種藥物動力學因素而定，包括所採用之本發明之特定組合物的活性；投予途徑；投予時間；所採用之特定化合物的排泄率；治療持續時間；與所採用之特定組成物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療之患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「稀釋劑」係指適用於改變或實現如本文所述之一或多個例示性或適當濃度的溶液。
在各種實施例中，單位劑型含有欲供單次使用之量的活性成分(
例如抗IL-4R抗體)。在各種實施例中，單位劑型中活性成分之量為約0.1 mg至約5000 mg、約100 mg至約1000 mg、及約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約250 mg至約350 mg、約125 mg至約175 mg、約275 mg至約325 mg或其範圍或區間。舉例而言，意欲包括使用任何上述值(或包含於上述範圍內之值)之組合作為上限及/或下限的值範圍。在一特定實施例中調配物通常以呈單位劑型之液體形式供應。在一些實施例中，單位劑型含有約100 mg之活性成分。在一些實施例中，單位劑型含有約150 mg。在一些實施例中，單位劑型含有約200 mg。在一些實施例中，單位劑型含有約300 mg。在一些實施例中，單位劑型含有約350 mg。在一些實施例中，單位劑型含有約600 mg。在一些實施例中，根據本發明之單位劑型適合於向患者皮下投予。
本發明亦包括製備單位劑型之方法。在一例示性實施例中，用於製備醫藥單位劑型之方法包括將前述實施例中之任一者之調配物組合於適合的容器(
例如本文所論述之彼等容器)中。
醫藥調配物之治療用途
本發明之醫藥調配物
尤其可用於治療、預防及/或改善任何與IL-4R活性相關之疾病或病症。
本發明之治療方法包含向個體投予任何包含如本文所揭示之抗hIL-4R抗體的調配物。投予醫藥調配物之個體可為
例如需要此類治療、預防及/或改善，或將另外受益於抑制或減弱IL-4R及/或IL-4R介導之活性的任何人類或非人類動物。本發明進一步包括本文所揭示之醫藥調配物中之任一者在製造用於治療、預防及/或改善任何與IL-4R活性相關之疾病或病症的藥物中之用途。
在一些實施例中，與IL-4R活性相關之疾病或病症為發炎性病況、過敏性病況、肺/呼吸道病症、胃腸道病症或皮膚病症。在一些實施例中，該疾病或病症為2型發炎性病症。在一些實施例中，該疾病或病症為異位性疾病。與IL-4R活性相關之疾病及病症的非限制性實例包括過敏(例如食物過敏或環境過敏)、過敏反應、過敏性支氣管肺麴菌病、斑禿、哮喘(包括輕度、中度或重度哮喘、持續性哮喘或過敏性哮喘)、關節炎(包括敗血性關節炎)、異位性皮膚炎(包括中度或重度異位性皮膚炎)、異位性角膜結膜炎、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性淋巴增生症候群、自體免疫性葡萄膜炎、巴雷斯特氏食道症(Barrett's esophagus)、良性前列腺增生、支氣管擴張、大皰性類天疱瘡、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、慢性特發性蕁麻疹、慢性誘導性蕁麻疹、冷誘導性蕁麻疹、接觸性皮炎(例如過敏性接觸性皮炎)、COPD、嗜酸性球性食道炎、嗜酸性球性十二指腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、格雷氏病(Grave's disease)、泡疹樣皮炎、肥厚性疤痕、發炎性腸病、川崎病(Kawasaki disease)、鼻息肉、腎病、奈瑟頓氏症候群(Netherton's syndrome)、子癇前症、結節性癢疹、搔癢症(例如原因不明的慢性搔癢症)、鼻炎(例如過敏性鼻炎)、鼻竇炎(例如過敏性真菌性鼻竇炎、伴有或不伴有鼻息肉之慢性鼻竇炎)、硬皮病、鐮狀細胞病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、結核病、潰瘍性結腸炎及惠普爾氏病(Whipple's Disease)。
在一些實施例中，本發明提供套組，其包含如本文所論述之醫藥調配物(
例如具有調配物或單位劑型之容器)及具有使用該醫藥調配物治療如上文所論述之疾病或病症之說明書的封裝或標籤(
例如藥品說明書)。在一些情況下，說明書提供如本文所論述之單位劑型用於治療疾病或病症之用途。
本文所提及之序列及相應SEQ ID NO的概述展示於下表1中。
表1：非正式序列表
實例
| SEQ ID NO | 序列 | 描述 |
| 1 | EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS | 度匹魯單抗HCVR胺基酸序列 |
| 2 | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK | 度匹魯單抗LCVR胺基酸序列 |
| 3 | GFTFRDYA | 度匹魯單抗HCDR1胺基酸序列 |
| 4 | ISGSGGNT | 度匹魯單抗HCDR2胺基酸序列 |
| 5 | AKDRLSITIRPRYYGLDV | 度匹魯單抗HCDR3胺基酸序列 |
| 6 | QSLLYSIGYNY | 度匹魯單抗LCDR1胺基酸序列 |
| 7 | LGS | 度匹魯單抗LCDR2胺基酸序列 |
| 8 | MQALQTPYT | 度匹魯單抗LCDR3胺基酸序列 |
| 9 | EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 度匹魯單抗重鏈胺基酸序列 |
| 10 | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 度匹魯單抗輕鏈胺基酸序列 |
| 11 | MKVLQEPTCVSDYMSISTCEWKMNGPTNCSTELRLLYQLVFLLSEAHTCIPENNGGAGCVCHLLMDDVVSADNYTLDLWAGQQLLWKGSFKPSEHVKPRAPGNLTVHTNVSDTLLLTWSNPYPPDNYLYNHLTYAVNIWSENDPADFRIYNVTYLEPSLRIAASTLKSGISYRARVRAWAQCYNTTWSEWSPSTKWHNSYREPFEQH | 人類IL-4Rα |
| 12 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-39 |
| 13 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-40 |
| 14 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-41 |
| 15 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-42 |
| 16 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-43 |
| 17 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-44 |
| 18 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-45 |
| 19 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-46 |
| 20 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-47 |
| 21 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-48 |
| 22 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-49 |
| 23 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-50 |
| 24 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-51 |
| 25 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-52 |
| 26 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-53 |
| 27 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-54 |
| 28 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-55 |
| 29 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-56 |
| 30 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-57 |
| 31 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDHSAGWTFGQGTKVEIK | SCB-VL-58 |
| 32 | EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-59 |
| 33 | EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-60 |
| 34 | EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-61 |
| 35 | EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATSYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-62 |
| 36 | EVQLVQSGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-63 |
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| 38 | EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFSRNAMFWVRQAPGKGLEWVSGIGTGGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDMAVYYCARGRYYFDYWGQGTLVTVSS | SCB-VH-65 |
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| 145 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS | MEDI-40-VH |
| 146 | QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSTVWEWPFGTGTKLTVL | MEDI-40-VL |
| 147 | QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRPEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSG | MEDI-41-VH |
| 148 | QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSTNIGNSYVSWYQRLPGTAPKLLIYDNNKRPPGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTVWEWPFGTGTKLTVL | MEDI-41-VL |
| 149 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWARQAPGQGLEWVGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSGDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS | MEDI-42-VH |
| 150 | QAVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNIGNSYVSWYQRLPGAAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDTSTGWEWPFGTGTKLTVL | MEDI-42-VL |
| 151 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPRGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKYWMYDWGKGTLVTVSS | MEDI-37GL-VH |
| 152 | QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGGSSIGNSYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDTSPVWEWPFGTGTKLTVL | MEDI-37GL-VL |
| 153 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRRYFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-1-VH |
| 154 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGSSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLHLQMNSLRAEDTAVYYCARGPQRSATAVFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-2-VH |
| 155 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSWISPNSGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRPLSAAWSHSSYYNAMDVWGQGTLVTVSS | AJOU-3-VH |
| 156 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAMSWVRQAPGKGLEWVSLISHSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-4-VH |
| 157 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISHGSGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-5-VH |
| 158 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISHGNGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTGRHFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-6-VH |
| 159 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISPSGSSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSYRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-7-VH |
| 160 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISPSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAKRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-8-VH |
| 161 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISPGSGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFRRHFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-9-VH |
| 162 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSGGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-10-VH |
| 163 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-69-VH |
| 164 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGANIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-70-VH |
| 165 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITSSGGNIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-71-VH |
| 166 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITAGGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-72-VH |
| 167 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRHAMAWVRQAPGKGLEWVSAITSSGRSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHRAFDYWGQGTLVTVSS | AJOU-83-VH |
| 168 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVNWYQQLPGTAPKLLIYDNSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDASLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-33-VL |
| 169 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNNVSWYQQLPGTAPKLLIYANSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDDSLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-34-VL |
| 170 | QSVLTQPPSAPGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNSVNWYQQLPGTAPKLLIYDDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCDAWDSSLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-35-VL |
| 171 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTLSCTGSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYADSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDDSLSGYVFGGGTKLTVL | AJOU-36-VL |
| 172 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSSSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYSDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-37-VL |
| 173 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNTVSWYQQLPGTAPKLLIYDNSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-38-VL |
| 174 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNDVNWYQQLPGTAPKLLIYYDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDASLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-39-VL |
| 175 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYYDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDDSLNGYVFGGGTKLTVL | AJOU-40-VL |
| 176 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVTWYQQLPGTAPKLLIYDDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDYSLSAYVFGGGTKLTVL | AJOU-41-VL |
| 177 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL | AJOU-42-VL |
| 178 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL | AJOU-77-VL |
| 179 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLRGYVLGGGTKLTVL | AJOU-78-VL |
| 180 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGYWDYSLSGYVLGGGTKLTVL | AJOU-79-VL |
| 181 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVL | AJOU-80-VL |
| 182 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSANSRTDGFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-86-VL |
| 183 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSAQFGSRDNFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-87-VL |
| 184 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTKQMHNYQFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-88-VL |
| 185 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSLLRGENLQFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-89-VL |
| 186 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSPLFPDSGSFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-90-VL |
| 187 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSAALDLSPSFNWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG | AJOU-91-VL |
| 188 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGKTNYAQKLQGRVTMTTDTSTTTAYMEMRSLRSDDTAVYYCARGSGYDLDYWGQGTLVSVSS | REGN-VH-3 |
| 189 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFWMTWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPGRTMVRGGIRYYYGMDVWGQGTTVTVSS | REGN-VH-19 |
| 190 | EVKLAESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHWMNWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQLNSLIAEDTAVYYCARDRGVRPPRGAFDIWGQGTMVTVSS | REGN-VH-35 |
| 191 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGISWVRQAPGQGLEWMGWIRTYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDEARIVVAGTTPYYYGMDVWGQGTTVTVSS | REGN-VH-51 |
| 192 | QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTISDHYMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSKIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARTRQLVGDYWGQGTLVTVSS | REGN-VH-67 |
| 193 | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDNYAMHWVRQAPGKGLEWVSGIRWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKEGGYSGYRPGPFFDYWGQGTLVTVSS | REGN-VH-83 |
| 194 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGHTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGSGYDFDSWGQGTLVTVSS | REGN-VH-99 |
| 195 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRRFFDYWGQGTLVTVSS | REGN-VH-115 |
| 196 | QVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGNINYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMDLRSLRSDDTAVYYCARGSGYDFDYWGQGTLVTVSS | REGN-VH-147 |
| 197 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKDSAYTFNRYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYTGNTVYAQKLQGRVTMTTDNSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDKSIFGVVRGFDYWGQGTLVTVSS | REGN-VH-163 |
| 198 | AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNALGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTFSSLQPEDFATYYCLQDFNYPYTFGQGTKLEIK | REGN-VL-11 |
| 199 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTISCRASQGVSSWLAWYQQKPGNAPKLLISAASSIQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK | REGN-VL-27 |
| 200 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSFQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQANSFPLTFGGGTTVEIK | REGN-VL-43 |
| 201 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISIWLAWYQQSPGKAPKLLINVASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFVTYYCQQANSFPITFGQGTRLATK | REGN-VL-59 |
| 202 | DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIFAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIR | REGN-VL-75 |
| 203 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVNYNLAWYQHKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVEIK | REGN-VL-91 |
| 204 | AIQMTQSSSSLSASVGDRVTITCRASQAIRNALGWYQQKPGKAPKVLIYAASSLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYDYPYTFGQGTKLEIK | REGN-VL-107 |
| 205 | DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGIISYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLHSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQLKSYPITFGQGTRLEIK | REGN-VL-123 |
| 206 | AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNALGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSASGTDFTLTISSLQPEDFAAYYCLQDYNYPYTFGQGTKLEIK | REGN-VL-155 |
| 207 | EIVMTQSPVTLSLSPGERATLPCRASQSVSSSLAWYQQKAGQSPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISNLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVEIK | REGN-VL-171 |
| 208 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSNGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVGYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-VH |
| 209 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRSKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-6-33-VH |
| 210 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGVSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVKYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-7-33-VH |
| 211 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTSGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-24-56-VH |
| 212 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTGTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGAYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-47-56-VH |
| 213 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVAYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-33-33-VH |
| 214 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVLYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-56-56-VH |
| 215 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKSKYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-78-78-VH |
| 216 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISGNSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKLKYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-82-58-VH |
| 217 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISHSGTSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVRVLYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-54-54-VH |
| 218 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSGVSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVKYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-36-36-VH |
| 219 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSNGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVFVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-53-53-VH |
| 220 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-67-67-VH |
| 221 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPTGGSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKGRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-55-55-VH |
| 222 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISHSGNSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKRRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-59-59-VH |
| 223 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISPSSNSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-58-58-VH |
| 224 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISSSGSSTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKPAYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-52-52-VH |
| 225 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSSYAMHWVRQAPGKGLEYVSGISYSSASTYYANSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRAEDTAVYYCVRVKVRYRGGMDVWGQGTTVTVSS | STSA-C27-Y2-Y2-VH |
| 226 | ETTLTQSPDTLPLSPGDRASLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGVPGRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGSSSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-VL |
| 227 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-6-33-VL |
| 228 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-7-33-VL |
| 229 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-24-56-VL |
| 230 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-47-56-VL |
| 231 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-33-33-VL |
| 232 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-56-56-VL |
| 233 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGASSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-78-78-VL |
| 234 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-82-58-VL |
| 235 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-54-54-VL |
| 236 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQNISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-36-36-VL |
| 237 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDASNAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGSSSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-53-53-VL |
| 238 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGRSSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-67-67-VL |
| 239 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQNISTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGTSSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-55-55-VL |
| 240 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-59-59-VL |
| 241 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQDISSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-58-58-VL |
| 242 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSTAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQLYGATSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-52-52-VL |
| 243 | EIVLPQSPGTLSLSPGERATLSCRASQGVSSAYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQL YGSTSVTFGQGTKLEIK | STSA-C27-Y2-Y2-VL |
| 244 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYGMHWVRQAPGKGLEWVAHIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRWFRAMDYWGQGTSVTVSS | Y0188-1 VH |
| 245 | EVQLIESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMDWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNFETNYADSVKDRFTISRDDSQSMVYLQMINLKTEDTAMYYCVRHRGGAWFAYWGQGTLVSVSA | Y0188-2 VH |
| 246 | QVQLVETGGGLVRPGNSLKLSCVTSGFTFSNYRMHWLRQPPGKRLEWIAVITVKSNNYGANYAESVKGRFAISRDDSKSSVYLEMNRLREEDTATYFCSRERAYGNPFDYWGQGTTLTVSS | Y0188-3 VH |
| 247 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMNWVRQAPGQGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFIISRDDSESMVYLQMSNLRAADTAMYYCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS | Y0188-4 VH |
| 248 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNMYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNHYSTYYADSVKDRFTISRDDSASMFYLQMNNLKTEDTAMYFCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS | Y0188-6 VH |
| 249 | EVQLIESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNMYAMDWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNFETNYADSVKDRFTISRDDSQSMVYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHRGGAWFAYWGQGTLVTVSA | Y0188-8 VH |
| 250 | EVQLVESGGGLVRPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWIVWIRSKSHNYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHLRAMDYWGQGTSVTVSS | Y0188-9 VH |
| 251 | EVRLVESGGGLVQPKGSLKLSCEASGFSFNMYAMNWVRQAPGKGLEWITHIRSKSNNYATYYADSVKDRFIISRDDSESMVYLQMNNLKTEDTAMYYCVRLLRALDYWGQGTSVTVSS | Y0188-10 VH |
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| 270 | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKASQDVSTAVAWYLQKSGQSPQLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCQQHYSTPLTFGQGTKLEIK | 164-14 VL |
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| 275 | AIRMTQSPFSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPAKAPKLFIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPLTFGGGTKVEIK | KV1D-43-14 VL |
提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何製造及使用本發明之方法及組成物的完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明人視為本發明之內容的範疇。已努力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮到一些實驗誤差及偏差。除非另外指明，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度以攝氏度計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。
實例 1 ：用 PEG3350 或泊洛沙姆 188 防止含有脂肪酶之調配物中的顆粒形成
不意欲受理論束縛，咸信在倉鼠、大鼠、小鼠、人類及牛中高度保守之推定磷脂酶B樣2 (PLBL2)在某些過程中與某些細胞株中產生之一些類別的所關注蛋白質共純化，且具有負責水解聚山梨醇酯20及80之酯酶活性。作為經由純化方法(例如美國專利案第10,342,876號中所述)移除脂肪酶之替代方案，使用替代性界面活性劑製備IL-4R抗體之調配物，且隨時間推移量測顆粒形成。濃度為150 mg/mL mAb1之包含SEQ ID NO: 1/2之HCVR/LCVR胺基酸序列對的抗IL-4R抗體與20 mM組胺酸、12.5 mM乙酸鈉、25 mM精胺酸-HCl、5% w/v蔗糖及不同濃度之PEG3350或泊洛沙姆188一起調配，pH為5.9。將調配物在5℃下儲存於注射器中長達36個月，藉由顯微術定期量測調配物中存在之顆粒(≥10 µm及≥25 µm)數目。
如圖1中所示，歷經36個月之觀察期，在調配物中鑑別出極少≥10 µm或≥25 µm之顆粒。此外，歷經儲存期，在含有PEG3350或泊洛沙姆188之不同調配物中未觀察到亞可見顆粒數目之明顯差異或變化。此實驗表明，低濃度之PEG3350或泊洛沙姆188可防止顆粒在長期儲存期間形成。
實例 2 ：含有 PEG3350 或泊洛沙姆 188 之調配物的攪拌應力穩定性
測試含有不同濃度之界面活性劑PEG3350或泊洛沙姆188之IL-4R抗體調配物的攪拌應力穩定性。濃度為150 mg/mL之包含SEQ ID NO: 1/2之HCVR/LCVR胺基酸序列對的抗IL-4R抗體與20 mM組胺酸、12.5 mM乙酸鈉、25 mM精胺酸-HCl、5% w/v蔗糖及不同濃度之PEG3350或泊洛沙姆188一起調配，pH為5.9。將調配物儲存於玻璃小瓶中，且藉由渦旋(速度設置 = 4)攪拌30分鐘、60分鐘或120分鐘。隨後藉由尺寸排阻超高效液相層析(SE-UPLC)測定高分子量(HMW)物種之百分比。
如圖2A中所示，用至少0.01% (w/v) PEG3350調配抗體防止因攪拌所致的HMW物種(藉由SE-UHPLC定量)之可觀測增加。較低量的PEG3350 (0.001%或0.005%)不足以防止HMW的形成。類似地，如圖2B中所示，用至少0.01% (w/v)泊洛沙姆188調配抗體防止HMW物種之可觀測增加，但用較低量之泊洛沙姆188 (0.001%或0.005%)觀察到HMW物種。
實例 3 ：含有 PEG3350 或泊洛沙姆 188 之調配物的熱應力穩定性
測試含有PEG3350或泊洛沙姆188之IL-4R抗體調配物的熱應力穩定性，且與含有聚山梨醇酯之各種IL-4R抗體調配物進行比較。濃度為150 mg/mL之包含SEQ ID NO: 1/2之HCVR/LCVR胺基酸序列對的抗IL-4R抗體與20 mM組胺酸、12.5 mM乙酸鈉、25 mM精胺酸-HCl、5% w/v蔗糖及不同濃度之聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PEG3350或泊洛沙姆188一起調配，pH為5.9。此等調配物經受熱應力(45℃)持續長達56天之時間段，且在7天、14天、28天、42天及56天藉由尺寸排阻超高效液相層析(SE-UPLC)測定高分子量(HMW)物種之百分比。
如圖3中所示，包含濃度為0.01%或0.02%之PEG3350或泊洛沙姆188的抗體調配物顯示出與含有較低量之聚山梨醇酯(至多0.1% w/v)的抗體調配物相似的熱穩定性。截至28天，含有PEG3350或泊洛沙姆188之調配物顯示出比包含0.2%聚山梨醇酯20之對照調配物更低的HMW物種百分比。
實例 4 ：含有不同濃度之泊洛沙姆 188 或 PEG3350 之調配物的熱應力穩定性
在熱應力條件(45℃)下測試含有不同濃度之泊洛沙姆188或PEG3350之IL-4R抗體調配物的熱應力穩定性長達3個月。濃度為150 mg/mL之包含SEQ ID NO: 1/2之HCVR/LCVR胺基酸序列對的抗IL-4R抗體與20 mM組胺酸、12.5 mM乙酸鈉、25 mM精胺酸-HCl、5% w/v蔗糖及界面活性劑[0.2% w/v之聚山梨醇酯80，0.01%、0.1%或0.5% w/v之泊洛沙姆188，或0.01%、0.1%或0.5% w/v之PEG3350]一起調配，pH為5.9。此等調配物在45℃下儲存於玻璃小瓶中1、2或3個月。藉由逆相超高效液相層析(RP-UPLC)測定所回收藥品(抗體)之百分比。藉由尺寸排阻超高效液相層析(SE-UPLC)測定高分子量(HMW)物種之百分比。藉由陽離子交換超高效液相層析(CEX-UPLC)量測電荷變異體物種之形成。使用微流成像(MFI)來量測亞可見顆粒。
表2顯示含有0.2% (w/v)聚山梨醇酯80之調配物在0、1及3個月時的穩定性資料。表3、4及5分別顯示含有0.01%、0.1%及0.5%泊洛沙姆188之調配物的穩定性資料。表6、7及8分別顯示含有0.01%、0.1%及0.5% PEG3350之調配物的穩定性資料。如表3及表6中所示，即使最低測試濃度之泊洛沙姆188及PEG3350 (0.01%)仍提供與0.2%聚山梨醇酯80相似程度的保護。0.01%泊洛沙姆188調配物表現出與0.1%及0.5%泊洛沙姆188相似的穩定性特徵(參見表3至5)。0.01% PEG3350調配物表現出與0.1%及0.5% PEG3350相似的穩定性特徵(參見表6至8)。
表2：具有0.2% (w/v)聚山梨醇酯80之調配物的穩定性資料
表3：具有0.01% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的穩定性資料
表4：具有0.1% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的穩定性資料
表5：具有0.5% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的穩定性資料
表6：具有0.01% (w/v) PEG3350之調配物的穩定性資料
表7：具有0.1% (w/v) PEG3350之調配物的穩定性資料
表8：具有0.5% (w/v) PEG3350之調配物的穩定性資料
實例 5 ：含有不同濃度之泊洛沙姆 188 或 PEG3350 之調配物的儲存及應力條件之穩定性資料
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 98 | 94 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 10.3 | 26.6 |
| %主要 | 97.2 | 88.7 | 70.7 | |
| % LMW | 0.7 | 1.0 | 2.7 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.7 | 53.7 | 86.9 |
| %主要 | 62.5 | 41.0 | 9.5 | |
| %鹼性 | 9.9 | 5.3 | 3.6 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 125 | 1428 | 377 |
| ≥10 μm | 23 | 29 | 19 | |
| ≥25 μm | 4 | 2 | 4 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 100 | 98 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.1 | 23.7 |
| %主要 | 97.2 | 90.0 | 73.5 | |
| % LMW | 0.7 | 0.9 | 2.7 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 28.4 | 51.7 | 86.6 |
| %主要 | 62.1 | 43.1 | 8.9 | |
| %鹼性 | 9.5 | 5.3 | 4.5 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 79 | 142 | 396 |
| ≥10 μm | 17 | 17 | 8 | |
| ≥25 μm | 0 | 6 | 0 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 99 | 100 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.1 | 23.7 |
| %主要 | 97.3 | 90.0 | 73.6 | |
| % LMW | 0.6 | 0.9 | 2.8 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 28.1 | 51.9 | 84.0 |
| %主要 | 62.1 | 46.2 | 8.7 | |
| %鹼性 | 9.8 | 1.9 | 7.4 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 69 | 540 | 811 |
| ≥10 μm | 0 | 17 | 25 | |
| ≥25 μm | 0 | 0 | 0 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 100 | 100 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.1 | 24.2 |
| %主要 | 97.3 | 90.0 | 73.1 | |
| % LMW | 0.6 | 0.9 | 2.7 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 29.5 | 50.8 | 86.6 |
| %主要 | 61.5 | 44.5 | 9.0 | |
| %鹼性 | 9.1 | 4.8 | 4.4 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 179 | 805 | 1887 |
| ≥10 μm | 10 | 8 | 307 | |
| ≥25 μm | 0 | 2 | 61 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 102 | 100 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.3 | 23.6 |
| %主要 | 97.4 | 89.9 | 73.6 | |
| % LMW | 0.6 | 0.9 | 2.7 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 29.4 | 51.6 | 86.4 |
| %主要 | 62.2 | 46.1 | 11.9 | |
| %鹼性 | 8.5 | 2.4 | 1.8 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 42 | 494 | 2085 |
| ≥10 μm | 6 | 15 | 206 | |
| ≥25 μm | 0 | 6 | 40 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 97 | 92 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.3 | 22.4 |
| %主要 | 97.4 | 89.8 | 74.9 | |
| % LMW | 0.6 | 0.9 | 2.8 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 32.1 | 51.0 | 85.7 |
| %主要 | 60.6 | 45.6 | 10.9 | |
| %鹼性 | 7.4 | 3.4 | 3.5 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 94 | 313 | 2058 |
| ≥10 μm | 2 | 15 | 159 | |
| ≥25 μm | 0 | 4 | 21 |
| 試驗 | 在45℃下之儲存時長(月) | |||
| 0 | 1 | 3 | ||
| 藉由RP-UPLC回收之抗體的% | 100 | 100 | 98 | |
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.2 | 23.9 |
| %主要 | 97.3 | 89.8 | 73.4 | |
| % LMW | 0.6 | 0.9 | 2.7 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 29.7 | 52.0 | 83.6 |
| %主要 | 62.0 | 45.7 | 10.5 | |
| %鹼性 | 8.4 | 2.3 | 6.0 | |
| MFI (顆粒數/mL) | 2-10 μm | 121 | 1289 | 2654 |
| ≥10 μm | 0 | 44 | 279 | |
| ≥25 μm | 0 | 25 | 31 |
在5℃長達18個月之儲存條件、加速條件(25℃長達6個月)、熱應力條件(45℃長達2個月)及攪拌應力條件下測試具有不同濃度之泊洛沙姆188或PEG3350之IL-4R抗體調配物的穩定性。濃度為150 mg/mL之包含SEQ ID NO: 1/2之HCVR/LCVR胺基酸序列對的抗IL-4R抗體與20 mM組胺酸、12.5 mM乙酸鈉、25 mM精胺酸-HCl及5% w/v蔗糖一起在無界面活性劑存在下或在0.02%、0.04%或0.1% w/v之泊洛沙姆188或PEG3350存在下調配，pH為5.9。將此等調配物儲存於Nuova Ompi 2.25 mL注射器中。藉由SE-UPLC測定HMW物種之百分比。藉由CEX-UPLC量測電荷變異體物種之形成。使用膜顯微術及/或MFI來量測容器中之顆粒數目。
表9至11顯示無界面活性劑之調配物的資料。表12至14、15至17及18至20分別顯示含有0.02%、0.04%及0.1% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的穩定性資料。表21至23、24至26及27至29分別顯示含有0.02%、0.04%及0.1% (w/v) PEG3350之調配物的穩定性資料。如表12、15及18中所示，含有0.02%、0.04%或0.1% (w/v)泊洛沙姆之調配物在5℃下長期儲存(長達18個月)後具有顯著較少的顆粒。類似地，如表21、24及27中所示，含有0.02%、0.04%或0.1% PEG3350之調配物在5℃下長期儲存(長達18個月)後具有顯著較少的顆粒。在25℃之加速條件或45℃之熱應力條件下，含有0.02%、0.04%或0.1% (w/v)泊洛沙姆188或PEG3350之調配物相比無界面活性劑之調配物具有顯著較少的亞可見顆粒(參見表10、13、16、19、22、25及28)。
調配物在25℃下經受攪拌應力24小時，隨後如下儲存：在5℃下儲存6、12或18個月，在25℃下儲存6個月，或在45℃下儲存1或2個月。與不含界面活性劑之調配物相比，含有0.02%、0.04%或0.1% (w/v)泊洛沙姆188或PEG3350之調配物在25℃下攪拌24小時後形成的HMW物種顯著較少。此外，與不含界面活性劑之調配物相比，含有0.02%、0.04%或0.1% (w/v)泊洛沙姆188或PEG3350之調配物在攪拌24小時且隨後在5℃或25℃條件下長期儲存時表現出較低的HMW物種百分比，表明穩定性得到改善。參見表11、14、17、20、23、26及29。
表9：無界面活性劑之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表10：無界面活性劑之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表11：無界面活性劑之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
表12：具有0.02% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表13：具有0.02% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表14：具有0.02% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表15：具有0.04% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表16：具有0.04% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表17：具有0.04% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
表18：具有0.1% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表19：具有0.1% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表20：具有0.1% (w/v)泊洛沙姆188之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
表21：具有0.02% (w/v) PEG3350之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表22：具有0.02% (w/v) PEG3350之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表23：具有0.02% (w/v) PEG3350之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
表24：具有0.04% (w/v) PEG3350之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表25：具有0.04% (w/v) PEG3350之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表26：具有0.04% (w/v) PEG3350之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
表27：具有0.1% (w/v) PEG3350之調配物的儲存穩定性資料(5℃)
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表28：具有0.1% (w/v) PEG3350之調配物的加速儲存及熱應力穩定性資料
a顯微術USP規格：≥10 µm尺寸≤3000個顆粒/容器；≥25 µm尺寸≤300個顆粒/容器
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量；N/A = 不可用
表29：具有0.1% (w/v) PEG3350之調配物的攪拌應力穩定性資料
*在25℃下攪拌24小時，隨後在指定溫度下儲存
HMW = 高分子量；LMW = 低分子量
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.9 |
| %主要 | 96.8 | 97.6 | 97.7 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 1.1 | 0.3 | 0.0 | 1.0 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.1 | 26.2 | 25.8 | 26.4 | N/A | 26.3 | 25.7 |
| %主要 | 58.7 | 61.1 | 61.8 | 60.4 | N/A | 60.8 | 61.9 | |
| %鹼性 | 14.2 | 12.7 | 12.4 | 13.3 | N/A | 13.0 | 12.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 72 | N/A | 51 | 120 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 11 | N/A | 30 | 27 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 13600 | N/A | N/A | 17782 | N/A | 15175 | 38790 |
| 5-300µm | 4895 | N/A | N/A | 6367 | N/A | 4859 | 17738 | |
| 10-300µm | 2491 | N/A | N/A | 3024 | N/A | 2044 | 9521 | |
| 25-300µm | 533 | N/A | N/A | 511 | N/A | 406 | 2368 | |
| 50-300µm | 47 | N/A | N/A | 59 | N/A | 51 | 265 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.7 | 3.2 | 3.8 | 3.6 | 4.7 | 8.3 |
| %主要 | 96.8 | 96.9 | 96.38 | 94.9 | 95.4 | 93.8 | 89.3 | |
| % LMW | 1.1 | 0.4 | 0.0 | 1.3 | 1.0 | 1.5 | 2.4 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.1 | 26.5 | 28.9 | 32.3 | 31.2 | 37.5 | 62.5 |
| %主要 | 58.7 | 59.5 | 57.9 | 53.8 | 56.3 | 50.3 | 27.0 | |
| %鹼性 | 14.2 | 14.1 | 13.2 | 13.9 | 12.5 | 12.2 | 10.5 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 49 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 11 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 13600 | N/A | N/A | 19813 | N/A | 9066 | N/A |
| 5-300µm | 4895 | N/A | N/A | 8827 | N/A | 2510 | N/A | |
| 10-300µm | 2491 | N/A | N/A | 4347 | N/A | 1117 | N/A | |
| 25-300µm | 533 | N/A | N/A | 639 | N/A | 163 | N/A | |
| 50-300µm | 47 | N/A | N/A | 39 | N/A | 7 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 9.4 | 8.5 | 9.1 | 7.2 | 7.9 | 5.3 | 8.3 |
| %主要 | 96.8 | 90.6 | 90.6 | 90.3 | 92.0 | 91.1 | 93.4 | 89.5 | |
| % LMW | 1.1 | 0.0 | 0.9 | 0.6 | 0.8 | 1.0 | 1.3 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.1 | 26.7 | 25.8 | 26.4 | 26.2 | 32.4 | 37.5 | 61.5 |
| %主要 | 58.7 | 59.8 | 61.0 | 60.7 | 61.8 | 53.9 | 49.9 | 26.8 | |
| %鹼性 | 14.2 | 13.5 | 13.3 | 13.0 | 12.1 | 13.7 | 12.7 | 11.7 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.2 | 2.3 | 2.5 | 2.6 | 2.7 | 2.8 |
| %主要 | 97.1 | 97.6 | 97.7 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.4 | |
| % LMW | 0.8 | 0.2 | 0.0 | 1.0 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 27.5 | 26.4 | 26.5 | N/A | 26.1 | 25.9 |
| %主要 | 58.4 | 59.2 | 60.5 | 59.9 | N/A | 60.3 | 61.8 | |
| %鹼性 | 14.8 | 13.3 | 13.1 | 13.6 | N/A | 13.6 | 12.3 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 36 | N/A | 42 | 86 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 17 | N/A | 17 | 21 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 27602 | N/A | N/A | 6120 | N/A | 14265 | 9781 |
| 5-300µm | 8871 | N/A | N/A | 992 | N/A | 3355 | 1560 | |
| 10-300µm | 3440 | N/A | N/A | 277 | N/A | 1349 | 622 | |
| 25-300µm | 294 | N/A | N/A | 10 | N/A | 201 | 43 | |
| 50-300µm | 11 | N/A | N/A | 2 | N/A | 38 | 2 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 視覺外觀 | ||||||||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.7 | 3.1 | 3.8 | 3.8 | 4.8 | 8.2 |
| %主要 | 97.1 | 97.1 | 96.9 | 95.1 | 95.1 | 93.8 | 89.1 | |
| % LMW | 0.8 | 0.3 | 0.0 | 1.2 | 1.1 | 1.4 | 2.6 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.8 | 29.2 | 32.1 | 31.5 | 37.9 | 60.0 |
| %主要 | 58.4 | 59.0 | 55.4 | 54.3 | 55.3 | 49.1 | 26.6 | |
| %鹼性 | 14.8 | 14.2 | 15.4 | 13.6 | 13.3 | 13.0 | 13.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 36 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 13 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 27602 | N/A | N/A | 5786 | N/A | 4584 | N/A |
| 5-300µm | 8871 | N/A | N/A | 457 | N/A | 455 | N/A | |
| 10-300µm | 3440 | N/A | N/A | 198 | N/A | 209 | N/A | |
| 25-300µm | 294 | N/A | N/A | 10 | N/A | 14 | N/A | |
| 50-300µm | 11 | N/A | N/A | 2 | N/A | 0 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 4.1 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.9 | 4.9 | 8.3 |
| %主要 | 97.1 | 95.7 | 96.1 | 96.3 | 95.9 | 95.0 | 93.8 | 89.3 | |
| % LMW | 0.8 | 0.1 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | 1.2 | 1.4 | 2.5 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.7 | 26.0 | 26.2 | 25.8 | 32.5 | 37.4 | 59.4 |
| %主要 | 58.4 | 59.3 | 60.8 | 60.1 | 61.6 | 53.6 | 48.9 | 26.9 | |
| %鹼性 | 14.8 | 14.0 | 13.3 | 13.8 | 12.6 | 13.9 | 13.7 | 13.7 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.8 |
| %主要 | 97.1 | 97.6 | 97.7 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 0.8 | 0.2 | 0.0 | 1.0 | 0.9 | 0.7 | 0.8 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 27.7 | 26.4 | 26.1 | N/A | 25.9 | 25.6 |
| %主要 | 58.3 | 59.0 | 60.3 | 59.4 | N/A | 60.8 | 62.0 | |
| %鹼性 | 14.8 | 13.4 | 13.3 | 14.5 | N/A | 13.3 | 12.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 34 | N/A | 25 | 40 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 2 | N/A | 8 | 4 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 7067 | N/A | N/A | 2747 | N/A | 15777 | 19227 |
| 5-300µm | 772 | N/A | N/A | 171 | N/A | 1698 | 2034 | |
| 10-300µm | 289 | N/A | N/A | 54 | N/A | 734 | 720 | |
| 25-300µm | 8 | N/A | N/A | 5 | N/A | 33 | 23 | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 0 | N/A | 3 | 0 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.7 | 2.9 | 3.8 | 3.8 | 4.8 | 8.7 |
| %主要 | 97.1 | 97.2 | 97.1 | 95.0 | 95.2 | 93.7 | 89.0 | |
| % LMW | 0.8 | 0.1 | 0.0 | 1.1 | 1.0 | 1.5 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.4 | 29.5 | 32.3 | 31.3 | 37.8 | 60.3 |
| %主要 | 58.3 | 57.9 | 54.8 | 54.1 | 55.6 | 48.5 | 24.2 | |
| %鹼性 | 14.8 | 15.6 | 15.8 | 13.6 | 13.0 | 13.8 | 15.5 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 15 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 0 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 7067 | N/A | N/A | 7042 | N/A | 7510 | N/A |
| 5-300µm | 772 | N/A | N/A | 550 | N/A | 377 | N/A | |
| 10-300µm | 289 | N/A | N/A | 253 | N/A | 98 | N/A | |
| 25-300µm | 8 | N/A | N/A | 5 | N/A | 3 | N/A | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 2 | N/A | 0 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.0 | 2.6 | 2.8 | 2.9 | 3.9 | 5.0 | 8.8 |
| %主要 | 97.1 | 95.2 | 96.5 | 96.5 | 96.2 | 95.0 | 93.7 | 89.0 | |
| % LMW | 0.8 | 2.7 | 0.1 | 0.7 | 0.9 | 1.2 | 1.3 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.9 | 26.3 | 26.4 | 26.3 | 32.3 | 38.0 | 60.2 |
| %主要 | 58.3 | 58.3 | 60.0 | 59.9 | 61.2 | 54.3 | 48.3 | 25.4 | |
| %鹼性 | 14.8 | 14.8 | 13.7 | 13.7 | 12.6 | 13.4 | 13.8 | 14.4 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.9 |
| %主要 | 97.0 | 97.6 | 97.8 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 1.0 | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.0 | 27.6 | 26.2 | 26.0 | N/A | 26.3 | 25.3 |
| %主要 | 58.2 | 59.1 | 59.9 | 59.8 | N/A | 60.7 | 62.3 | |
| %鹼性 | 14.8 | 13.3 | 14.0 | 14.2 | N/A | 13.0 | 12.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 84 | N/A | 34 | 114 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 19 | N/A | 4 | 30 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 3424 | N/A | N/A | 3325 | N/A | 6985 | 18856 |
| 5-300µm | 215 | N/A | N/A | 217 | N/A | 426 | 1802 | |
| 10-300µm | 119 | N/A | N/A | 131 | N/A | 204 | 894 | |
| 25-300µm | 5 | N/A | N/A | 3 | N/A | 8 | 16 | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 2 | N/A | 3 | 3 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.7 | 3.0 | 3.8 | 3.8 | 4.7 | 8.3 |
| %主要 | 97.0 | 97.2 | 97.0 | 95.0 | 95.2 | 94.0 | 89.4 | |
| % LMW | 1.0 | 0.1 | 0.0 | 1.2 | 1.0 | 1.3 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.0 | 27.6 | 29.5 | 32.3 | 31.4 | 37.8 | 59.4 |
| %主要 | 58.2 | 57.8 | 54.3 | 53.8 | 54.9 | 49.0 | 25.9 | |
| %鹼性 | 14.8 | 14.6 | 16.3 | 13.9 | 13.7 | 13.3 | 14.7 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 38 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 8 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 3424 | N/A | N/A | 18633 | N/A | 7812 | N/A |
| 5-300µm | 215 | N/A | N/A | 1410 | N/A | 465 | N/A | |
| 10-300µm | 119 | N/A | N/A | 650 | N/A | 204 | N/A | |
| 25-300µm | 5 | N/A | N/A | 29 | N/A | 5 | N/A | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 0 | N/A | 0 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.1 | 2.6 | 2.8 | 2.9 | 3.9 | 4.9 | 8.4 |
| %主要 | 97.0 | 97.8 | 96.4 | 96.5 | 96.3 | 95.0 | 93.8 | 89.2 | |
| % LMW | 1.0 | 0.1 | 1.0 | 0.7 | 0.9 | 1.2 | 1.3 | 2.4 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 27.0 | 26.8 | 26.6 | 26.4 | 26.4 | 32.3 | 38.1 | 58.9 |
| %主要 | 58.2 | 58.0 | 60.0 | 60.3 | 60.6 | 54.0 | 47.5 | 26.6 | |
| %鹼性 | 14.8 | 15.2 | 13.4 | 13.4 | 13.0 | 13.7 | 14.4 | 14.5 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.2 | 2.3 | 2.5 | 2.7 | 2.7 | 2.8 |
| %主要 | 97.1 | 97.8 | 97.7 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 0.9 | 0.0 | 0.0 | 0.9 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 25.7 | 25.9 | 25.9 | N/A | 26.1 | 26.0 |
| %主要 | 58.5 | 61.3 | 60.4 | 60.7 | N/A | 60.5 | 61.8 | |
| %鹼性 | 14.6 | 13.0 | 13.7 | 13.5 | N/A | 13.3 | 12.2 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 15 | N/A | 23 | 25 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 0 | N/A | 6 | 8 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 15027 | N/A | N/A | 10791 | N/A | 23589 | 22239 |
| 5-300µm | 6840 | N/A | N/A | 2297 | N/A | 8189 | 6644 | |
| 10-300µm | 3540 | N/A | N/A | 1021 | N/A | 3571 | 2581 | |
| 25-300µm | 612 | N/A | N/A | 144 | N/A | 444 | 386 | |
| 50-300µm | 18 | N/A | N/A | 8 | N/A | 18 | 51 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.6 | 3.1 | 3.8 | 3.7 | 4.9 | 8.6 |
| %主要 | 97.1 | 97.1 | 96.9 | 95.0 | 95.4 | 93.8 | 89.2 | |
| % LMW | 0.9 | 0.3 | 0.0 | 1.3 | 0.9 | 1.4 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 27.0 | 29.4 | 32.3 | 31.2 | 37.5 | 60.9 |
| %主要 | 58.5 | 58.6 | 55.3 | 53.8 | 56.3 | 50.0 | 25.7 | |
| %鹼性 | 14.6 | 14.4 | 15.3 | 13.9 | 12.5 | 12.5 | 13.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 49 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 15 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 15027 | N/A | N/A | 6011 | N/A | 9876 | N/A |
| 5-300µm | 6840 | N/A | N/A | 2448 | N/A | 1077 | N/A | |
| 10-300µm | 3540 | N/A | N/A | 10334 | N/A | 432 | N/A | |
| 25-300µm | 612 | N/A | N/A | 70 | N/A | 47 | N/A | |
| 50-300µm | 18 | N/A | N/A | 3 | N/A | 2 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 視覺外觀 | |||||||||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.9 | 2.9 | 2.8 | 2.9 | 3.9 | 4.9 | 8.5 |
| %主要 | 97.1 | 97.1 | 96.1 | 96.5 | 96.2 | 95.0 | 93.7 | 89.1 | |
| % LMW | 0.9 | 0.0 | 1.0 | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 1.4 | 2.4 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.7 | 26.0 | 261 | 26.1 | 32.7 | 37.6 | 60.3 |
| %主要 | 58.5 | 59.3 | 60.7 | 60.4 | 61.6 | 54.0 | 49.6 | 25.8 | |
| %鹼性 | 14.6 | 14.0 | 13.3 | 13.6 | 12.3 | 13.4 | 12.8 | 13.9 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.2 | 2.4 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.9 |
| %主要 | 97.0 | 97.7 | 97.6 | 96.4 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 1.0 | 0.1 | 0.0 | 1.0 | 0.9 | 0.7 | 0.9 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.8 | 26.2 | 25.8 | 26.4 | N/A | 26.1 | 25.2 |
| %主要 | 58.2 | 60.2 | 61.1 | 60.4 | N/A | 60.7 | 62.7 | |
| %鹼性 | 14.9 | 13.7 | 13.1 | 13.2 | N/A | 13.2 | 12.1 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 38 | N/A | 61 | 42 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 11 | N/A | 19 | 6 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 43797 | N/A | N/A | 18903 | N/A | 16022 | 22243 |
| 5-300µm | 6840 | N/A | N/A | 5833 | N/A | 4553 | 6873 | |
| 10-300µm | 10262 | N/A | N/A | 1951 | N/A | 1881 | 3082 | |
| 25-300µm | 940 | N/A | N/A | 67 | N/A | 204 | 367 | |
| 50-300µm | 16 | N/A | N/A | 5 | N/A | 2 | 15 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.6 | 3.0 | 3.8 | 3.8 | 4.6 | 8.2 |
| %主要 | 97.0 | 97.3 | 97.0 | 95.1 | 95.2 | 94.0 | 89.4 | |
| % LMW | 1.0 | 0.1 | 0.0 | 1.1 | 1.0 | 1.4 | 2.4 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.8 | 27.0 | 28.8 | 32.3 | 31.3 | 35.3 | 60.3 |
| %主要 | 58.2 | 58.3 | 56.0 | 53.6 | 55.0 | 51.1 | 24.3 | |
| %鹼性 | 14.9 | 14.8 | 15.2 | 14.1 | 13.7 | 13.6 | 15.4 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 80 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 25 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 43797 | N/A | N/A | 13611 | N/A | 5744 | N/A |
| 5-300µm | 6840 | N/A | N/A | 3628 | N/A | 475 | N/A | |
| 10-300µm | 10262 | N/A | N/A | 1581 | N/A | 188 | N/A | |
| 25-300µm | 940 | N/A | N/A | 103 | N/A | 18 | N/A | |
| 50-300µm | 16 | N/A | N/A | 2 | N/A | 2 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.1 | 2.1 | 2.6 | 2.7 | 2.9 | 3.9 | 4.8 | 8.3 |
| %主要 | 97.0 | 97.9 | 96.4 | 96.6 | 96.3 | 95.0 | 93.7 | 89.5 | |
| % LMW | 1.0 | 0.0 | 1.0 | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 1.5 | 2.2 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.8 | 26.8 | 26.6 | 26.3 | 25.9 | 32.6 | 35.8 | 59.5 |
| %主要 | 58.2 | 57.5 | 60.0 | 60.3 | 61.7 | 53.7 | 50.0 | 26.4 | |
| %鹼性 | 14.9 | 15.8 | 13.5 | 13.4 | 12.4 | 13.6 | 14.2 | 14.2 |
| 試驗 | t=0 | 在5℃下之儲存時長(月) | ||||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.2 | 2.3 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.9 |
| %主要 | 97.0 | 97.7 | 97.7 | 96.5 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | |
| % LMW | 0.9 | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 0.9 | 0.7 | 0.8 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 27.7 | 26.5 | 26.3 | N/A | 26.3 | 26.1 |
| %主要 | 58.2 | 59.1 | 60.0 | 59.5 | N/A | 60.4 | 61.8 | |
| %鹼性 | 15.0 | 13.3 | 13.5 | 14.2 | N/A | 13.3 | 12.1 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 99 | N/A | 36 | 38 |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 42 | N/A | 11 | 11 | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 12061 | N/A | N/A | 12946 | N/A | 8967 | 11449 |
| 5-300µm | 1075 | N/A | N/A | 1010 | N/A | 528 | 638 | |
| 10-300µm | 445 | N/A | N/A | 414 | N/A | 184 | 200 | |
| 25-300µm | 13 | N/A | N/A | 16 | N/A | 2 | 7 | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 0 | N/A | 0 | 0 |
| 試驗 | t=0 | 培育時長 在25℃下(月) | 培育時長 在45℃下(月) | |||||
| 1 | 3 | 6 | 0.5 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.7 | 3.0 | 3.8 | 3.7 | 4.8 | 8.6 |
| %主要 | 97.0 | 97.1 | 97.0 | 95.0 | 95.3 | 93.7 | 88.9 | |
| % LMW | 0.9 | 0.2 | 0.0 | 1.2 | 1.0 | 1.5 | 2.5 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 27.7 | 28.7 | 32.3 | 31.1 | 37.6 | 60.1 |
| %主要 | 58.2 | 57.1 | 55.5 | 53.6 | 55.4 | 48.5 | 26.2 | |
| %鹼性 | 15.0 | 15.2 | 15.7 | 14.1 | 13.4 | 13.9 | 13.7 | |
| 膜顯微術 (顆粒數/容器) a | ≥ 10 µm | N/A | N/A | N/A | 27 | N/A | N/A | N/A |
| ≥ 25 µm | N/A | N/A | N/A | 2 | N/A | N/A | N/A | |
| MFI (顆粒數/容器） (應用的縱橫比≤0.85) | 2-300µm | 12061 | N/A | N/A | 6177 | N/A | 3701 | N/A |
| 5-300µm | 1075 | N/A | N/A | 430 | N/A | 297 | N/A | |
| 10-300µm | 445 | N/A | N/A | 161 | N/A | 129 | N/A | |
| 25-300µm | 13 | N/A | N/A | 7 | N/A | 15 | N/A | |
| 50-300µm | 0 | N/A | N/A | 2 | N/A | 0 | N/A |
| 試驗 | t=0 | 24小時攪拌*，隨後 在5℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在25℃下儲存(月) | 24小時攪拌*，隨後 在45℃下儲存(月) | |||||
| T0 | 6 | 12 | 18 | 6 | 1 | 2 | |||
| 藉由SE-UPLC測定之純度 | % HMW | 2.0 | 2.1 | 2.6 | 2.8 | 2.9 | 3.9 | 5.0 | 8.8 |
| %主要 | 97.0 | 97.9 | 96.4 | 96.5 | 96.3 | 95.0 | 93.7 | 88.9 | |
| % LMW | 0.9 | 0.0 | 1.0 | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 1.3 | 2.3 | |
| 藉由CEX-UPLC之電荷變異體分析 | %酸性 | 26.9 | 26.7 | 26.2 | 27.2 | 25.5 | 32.6 | 37.7 | 60.6 |
| %主要 | 58.2 | 57.8 | 60.0 | 59.3 | 62.1 | 53.7 | 49.7 | 25.0 | |
| %鹼性 | 15.0 | 15.5 | 13.7 | 13.5 | 12.4 | 13.6 | 12.7 | 14.5 |
本發明之範疇不受本文所述之特定實施例限制。實際上，根據前述說明，除本文所述之修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言亦會變得顯而易見。此類修飾意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
表 30 ：自 ST.26 格式化序列表中排除的序列
*******
| SEQ ID NO: | 序列 |
| 7 | LGS |
圖1展示含有脂肪酶及PEG3350或泊洛沙姆188 (濃度為0.02%、0.04%或0.1% w/v)且在5℃下儲存長達36個月之150 mg/mL抗IL-4R抗體的調配物藉由顯微術鑑別之≥10 µm (上圖)及≥25 µm (下圖)之顆粒的數目。
圖2A及2B展示PEG3350濃度(圖2A)及泊洛沙姆188濃度(圖2B)對150 mg/mL抗IL-4R抗體之調配物在室溫下抵抗攪拌應力30-120分鐘時間段之穩定性(藉由SE-UPLC量測之高分子量(HMW物種百分比)的影響。
圖3展示聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PEG3350及泊洛沙姆188 (在不同濃度下)對150 mg/mL抗IL-4R抗體之調配物抵抗熱應力(45℃)至多56天時間段之穩定性(藉由SE-UPLC量測之高分子量(HMW物種百分比)的影響。
TW202406572A_112116324_SEQL.xml
Claims (65)
- 一種穩定的液體醫藥調配物，其包含： (i)特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)之人類抗體； (ii)一或多種緩衝液； (iii)熱穩定劑； (iv)黏度調節劑；及 (v)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之聚乙二醇或泊洛沙姆(poloxamer)的界面活性劑， 其中該調配物之pH為5.7至6.1。
- 如請求項1之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，該HCVR包含分別包含SEQ ID NO: 3、4及5之胺基酸序列的互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，該LCVR包含分別包含SEQ ID NO: 6、7及8之胺基酸序列的互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3。
- 如請求項2之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HCVR及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的LCVR。
- 如請求項1至3中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體具有人類IgG重鏈恆定區。
- 如請求項4之穩定的液體醫藥調配物，其中該重鏈恆定區屬於同型IgG1。
- 如請求項4之穩定的液體醫藥調配物，其中該重鏈恆定區屬於同型IgG4。
- 如請求項1至3中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈，及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
- 如請求項1至7中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該界面活性劑為聚乙二醇。
- 如請求項8之穩定的液體醫藥調配物，其中該聚乙二醇為PEG3350。
- 如請求項1至7中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該界面活性劑為泊洛沙姆。
- 如請求項10之穩定的液體醫藥調配物，其中該泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
- 如請求項1至11中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該緩衝液包含乙酸鹽緩衝液及/或組胺酸緩衝液。
- 如請求項12之穩定的液體醫藥調配物，其中該緩衝液包含濃度為10 mM至15 mM之乙酸鹽。
- 如請求項13之穩定的液體醫藥調配物，其中該乙酸鹽以12.5 mM ± 1.25 mM之濃度存在。
- 如請求項12之穩定的液體醫藥調配物，其中該緩衝液包含濃度為15 mM至25 mM之組胺酸。
- 如請求項15之穩定的液體醫藥調配物，其中該組胺酸以20 mM ± 2 mM之濃度存在。
- 如請求項1至16中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該熱穩定劑為濃度為2.5% w/v至7.5% w/v之蔗糖。
- 如請求項17之穩定的液體醫藥調配物，其中該蔗糖以5% w/v ± 0.5% w/v之濃度存在。
- 如請求項1至18中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該黏度調節劑為濃度為20 mM至80 mM之精胺酸。
- 如請求項19之穩定的液體醫藥調配物，其中該精胺酸以25 mM ± 2.5 mM之濃度存在。
- 如請求項19之穩定的液體醫藥調配物，其中該精胺酸以50 mM ± 2.5 mM之濃度存在。
- 如請求項19之穩定的液體醫藥調配物，其中該精胺酸以75 mM ± 2.5 mM之濃度存在。
- 如請求項1至22中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體以至多200 mg/mL之濃度存在。
- 如請求項1至23中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體以100 mg/mL至200 mg/mL之濃度存在。
- 如請求項24之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體以150 mg/mL ± 15 mg/mL之濃度存在。
- 如請求項24之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體以175 mg/mL ± 15 mg/mL之濃度存在。
- 一種穩定的液體醫藥調配物，其包含： (i)濃度為150 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)； (ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽； (iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸； (iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖； (v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及 (vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188的界面活性劑， 其中該調配物之pH為5.9 ± 0.2。
- 一種穩定的液體醫藥調配物，其包含： (i)濃度為175 mg/mL ± 10 mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合於人類介白素-4受體α (hIL-4Rα)且包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)； (ii)濃度為12.5 mM ± 1.25 mM之乙酸鹽； (iii)濃度為20 mM ± 2 mM之組胺酸； (iv)濃度為5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖； (v)濃度為25 mM ± 2.5 mM之精胺酸；及 (vi)包含濃度為0.01% w/v至0.19% w/v之PEG3350或泊洛沙姆188的界面活性劑， 其中該調配物之pH為5.9 ± 0.2。
- 如請求項27或28之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。
- 如請求項1至29中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
- 如請求項1至30中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在室溫下藉由渦旋攪拌至多120分鐘後，藉由尺寸排阻-超高效液相層析(SE-UPLC)測定，包含不超過3%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項31之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在室溫下藉由渦旋攪拌至多120分鐘後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過2.5%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至30中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在45℃下儲存30天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過8%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至30中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在45℃下儲存40天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過9%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至30中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在45℃下儲存50天後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過11%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中，直徑≥10 µm之顆粒不超過1000個、不超過500個或不超過150個，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在5℃下儲存36個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中，直徑≥10 µm之顆粒不超過1000個、不超過500個或不超過150個，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中，直徑≥25 µm之顆粒不超過500個、不超過250個或不超過50個，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在5℃下儲存6個月後，藉由顯微術測定，在2.25 mL的體積中，直徑≥25 µm之顆粒不超過500個、不超過250個或不超過50個，且其中該調配物含有磷脂酶蛋白。
- 如請求項36至39中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該磷脂酶蛋白為磷脂酶B樣2蛋白。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在25℃下攪拌24小時後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過4%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至35中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該調配物在25℃下攪拌24小時且(i)在5℃下儲存6、12或18個月，或(ii)在25℃下儲存6個月後，藉由SE-UPLC測定，包含不超過4%的高分子量(HMW)物種。
- 如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其包含於玻璃小瓶中。
- 如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其包含於注射器中。
- 如請求項44之穩定的液體醫藥調配物，其中該注射器包含經氟碳塗佈之柱塞。
- 如請求項44之穩定的液體醫藥調配物，其中該注射器為低鎢注射器。
- 如請求項44至46中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其為預填充注射器。
- 如請求項47之穩定的液體醫藥調配物，其為預填充固定針頭注射器。
- 如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其包含在大容量裝置或推注注射器中。
- 一種筆式或自動注射器遞送裝置，其含有如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物。
- 如請求項50之遞送裝置，其為一次性筆式遞送裝置。
- 如請求項50之遞送裝置，其為可重複使用的筆式遞送裝置。
- 一種容器，其含有如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物。
- 一種套組，其包含(i)含有如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物之容器，及(ii)該醫藥調配物之使用標籤。
- 如請求項54之套組，其中該標籤敍述該醫藥調配物之皮下投予。
- 如請求項54之套組，其中該標籤敍述該醫藥調配物之靜脈內投予。
- 一種單位劑型，其包含如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物，其中該抗體以1 mg至500 mg之量存在。
- 如請求項57之單位劑型，其中該抗體以約300 mg之量存在。
- 如請求項57之單位劑型，其中該抗體以約200 mg之量存在。
- 如請求項57之單位劑型，其中該抗體以約100 mg之量存在。
- 如請求項57至60中任一項之單位劑型，其中該調配物包含於注射器中。
- 如請求項61之單位劑型，其中該注射器為預填充注射器。
- 一種安全系統遞送裝置，其含有如請求項1至42中任一項之穩定的液體醫藥調配物。
- 如請求項63之安全系統遞送裝置，其包括經配置藉由人工操作來延伸的安全套管。
- 如請求項63之安全系統遞送裝置，其包括經配置在注射該穩定的液體醫藥調配物後自動延伸的安全套管。
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