JP2023511080A - 安定な抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合するヒト抗体を含む安定な医薬製剤を提供する。特定の実施形態において、当該製剤は、抗ＥＢＯＶ抗体に加えて、緩衝液、アミノ酸、非イオン性界面活性剤、および安定剤を含有する。本開示の医薬製剤は、ストレス、例えば輸送中の攪拌、および保管、例えば４０℃を超える温度での保管に対して、相当な程度の抗体安定性を示す。
Description
政府のライセンス権
本発明は、米国保健福祉省が授与した、契約ＨＨＳ０１００２０１５０００１３ＣおよびＨＨＳ０１００２０１７０００１６Ｃに基づく政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国保健福祉省が授与した、契約ＨＨＳ０１００２０１５０００１３ＣおよびＨＨＳ０１００２０１７０００１６Ｃに基づく政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
配列表
配列表の公的な写しは、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「１０６６８ＷＯ０１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」、２０２１年１月２２日が作成日であり、サイズはおよそ３６ＫＢである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の公的な写しは、ＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「１０６６８ＷＯ０１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」、２０２１年１月２２日が作成日であり、サイズはおよそ３６ＫＢである。このＡＳＣＩＩフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本開示は、治療用抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本開示は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ：Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ）に特異的に結合する一種以上のヒト抗体を含む医薬製剤の分野に関する。
本開示は、治療用抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本開示は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ：Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ）に特異的に結合する一種以上のヒト抗体を含む医薬製剤の分野に関する。
背景
治療用高分子（例えば、抗体）は、患者への投与に適した分子になるだけではなく、保管中とその後の使用の間に安定性が維持されるような方法で製剤化されなければならない。例えば液体溶液中の治療用抗体は、当該溶液が適切に製剤化されていないと、分解したり、凝集したり、または望ましくない化学修飾を受けてしまいがちである。液体製剤中の抗体の安定性は、製剤化で使用される賦形剤の種類だけでなく、賦形剤の互いの量および割合にも依存する。さらに、液体抗体製剤を調製するときには安定性以外の他の検討事項も考慮しなければならない。そのような追加的な検討事項の例としては、所与の製剤により適合され得る溶液の粘度および抗体の濃度、ならびに製剤の視覚的な品質または訴求力が挙げられる。したがって治療用抗体を製剤化するとき、安定性を維持し、適切な濃度の抗体を含有し、適切な粘度を有し、ならびに簡便に患者に製剤を投与することができるようにする他の特性を有する製剤を得られるよう、細心の注意を払わなければならない。エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に対する抗体は、適切な製剤化を必要とする治療関連高分子の一例である。抗ＥＢＯＶ抗体は、エボラウイルス感染の予防および／または治療に対し、臨床的に有用である。抗ＥＢＯＶ抗体の例は、特に米国特許第１０，５０１，５２６号（特許文献1）、第１０，０８１，６７０号（特許文献2）、第９，７７１，４１４号（特許文献3）、第６，６３０，１４４号（特許文献4）、第６，８７５，４３３号（特許文献5）、第７，３３５，３５６号（特許文献6）、および第８，５１３，３９１号（特許文献7）、ならびにＷＯ２０１６／１２３０１９（特許文献8）、ＥＰ１５３９２３８（特許文献9）、ＥＰ２３５０２７０（特許文献10）、およびＥＰ８５１３３９１（特許文献11）に記載されている。
治療用高分子（例えば、抗体）は、患者への投与に適した分子になるだけではなく、保管中とその後の使用の間に安定性が維持されるような方法で製剤化されなければならない。例えば液体溶液中の治療用抗体は、当該溶液が適切に製剤化されていないと、分解したり、凝集したり、または望ましくない化学修飾を受けてしまいがちである。液体製剤中の抗体の安定性は、製剤化で使用される賦形剤の種類だけでなく、賦形剤の互いの量および割合にも依存する。さらに、液体抗体製剤を調製するときには安定性以外の他の検討事項も考慮しなければならない。そのような追加的な検討事項の例としては、所与の製剤により適合され得る溶液の粘度および抗体の濃度、ならびに製剤の視覚的な品質または訴求力が挙げられる。したがって治療用抗体を製剤化するとき、安定性を維持し、適切な濃度の抗体を含有し、適切な粘度を有し、ならびに簡便に患者に製剤を投与することができるようにする他の特性を有する製剤を得られるよう、細心の注意を払わなければならない。エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に対する抗体は、適切な製剤化を必要とする治療関連高分子の一例である。抗ＥＢＯＶ抗体は、エボラウイルス感染の予防および／または治療に対し、臨床的に有用である。抗ＥＢＯＶ抗体の例は、特に米国特許第１０，５０１，５２６号（特許文献1）、第１０，０８１，６７０号（特許文献2）、第９，７７１，４１４号（特許文献3）、第６，６３０，１４４号（特許文献4）、第６，８７５，４３３号（特許文献5）、第７，３３５，３５６号（特許文献6）、および第８，５１３，３９１号（特許文献7）、ならびにＷＯ２０１６／１２３０１９（特許文献8）、ＥＰ１５３９２３８（特許文献9）、ＥＰ２３５０２７０（特許文献10）、およびＥＰ８５１３３９１（特許文献11）に記載されている。
抗ＥＢＯＶ抗体は公知であるが、充分に安定で、遠隔環境にいる患者や、治療剤を冷蔵保管できない環境にいる患者を含む患者への投与に適した抗ＥＢＯＶ抗体を含む新規医薬製剤に対するニーズはいまだ存在する。
概要
本開示は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合するヒト抗体を含む安定な医薬製剤を提供することによって前述のニーズを満たすものである。
本開示は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合するヒト抗体を含む安定な医薬製剤を提供することによって前述のニーズを満たすものである。
一つの態様において、（ａ）糖を含む安定剤、（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝剤、（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒、および（ｄ）エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合する少なくとも一種の抗体、を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。
様々な実施形態において、ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも一種の抗体は、約５±０．７５ｍｇ／ｍＬ～約２５０±３７．５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。一部の実施形態において、２５０ｍｇ／ｍＬは、製剤中の最大タンパク質濃度である。一部の態様において、２５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質は、最大で三種の抗体を含む。一部の態様において、三種の抗体を含む製剤中の最大タンパク質濃度は、約５±０．７５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ±３７．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
製剤中に存在する二種または三種の抗体の比率は、結果の測定値に応じて調整することができる。一部の態様において、二種の抗体は、１：１の比率で存在する。一部の態様において、抗体は、１：２の比率で存在する。一部の態様において、二種の抗体は、約１～１０：１の比率で存在する。一部の態様において、三種の抗体は、１：１：１の比率で存在する。一部の態様において、三種の抗体は、１：２：１の比率で存在する。一部の態様において、三種の抗体は、２：１：１の比率で存在する。一部の態様において、三種の抗体は、１：１：２の比率で存在する。一部の態様において、抗体は、約１～１０：１～１０：１～約１０の比率で存在する。
一部の実施形態において、用量は、約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、１０００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約２５ｍｇである。一部の態様において、用量は、一種の抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一部の態様において、用量は、二種の抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一部の態様において、用量は、三種の抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一つの実施形態において、共製剤化された抗体は、約２時間にわたって静脈内に送達される。
一つの実施形態において、少なくとも一種の抗体は、１２．５ｍｇ／ｍＬ±１．８５ｍｇ／ｍＬ、または約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。一つの実施形態において、少なくとも一種の抗体は、２５ｍｇ／ｍＬ±３．７５ｍｇ／ｍＬ、または約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、１２５ｍｇ／ｍＬ±１８．７５ｍｇ／ｍＬ、または約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。一つの実施形態において、少なくとも一種の抗体は、１５０ｍｇ／ｍＬ±２２．５ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、１７５ｍｇ／ｍＬ±２６．２５ｍｇ／ｍＬ、または約１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、２００ｍｇ／ｍＬ±３０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。別の実施形態において、少なくとも一種の抗体は、２５０ｍｇ／ｍＬ±３７．５ｍｇ／ｍＬ、または約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。
一部の実施形態において、各抗体は、５０ｍｇ／体重ｋｇで投与される。一つの実施形態において、三種の抗体は、最終製剤が、各抗体について５０ｍｇ／体重ｋｇで投与されるように共製剤化される。したがって、患者に投与される最終用量は、１５０ｍｇ／体重ｋｇであり、製剤中の三種の抗体は、１：１：１の比率である。一つの実施形態において、共製剤化された抗体は、約２時間にわたって静脈内に送達される。
特定の実施形態において、その全体で本明細書に組み込まれる米国特許出願公開２０１６／０２１５０４０に開示される抗ＥＢＯＶ抗体のうちのいずれか一種以上を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４、配列番号６、および配列番号８の配列を含む重鎖相補性決定領域１、２および３（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、（ｂ）それぞれ配列番号１２、配列番号１４、および配列番号１６の配列を含む軽鎖相補性決定領域１、２および３（ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号１０に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号１０に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、（ａ）それぞれ配列番号２２、配列番号２４、および配列番号２６の配列を含む重鎖相補性決定領域１、２および３（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、（ｂ）それぞれ配列番号３０、配列番号３２、および配列番号３４の配列を含む軽鎖相補性決定領域１、２および３（ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２０に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２８に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号２０に対して９５％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２８に対して９５％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４０、配列番号４２、および配列番号４４の配列を含む重鎖相補性決定領域１、２および３（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、各決定領域と、（ｂ）それぞれ配列番号４８、配列番号５０、および配列番号５２の配列を含む軽鎖相補性決定領域１、２および３（ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号３８に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号４６に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号３８に対して９５％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号４６に対して９５％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む。
一つの実施形態において、液体製剤のｐＨは、ｐＨ６．０±０．５、ｐＨ６．０±０．４、ｐＨ６．０±０．３、ｐＨ６．０±０．２、ｐＨ６．０±０．１、ｐＨ６．０±０．０５、ｐＨ６．０±０．０１、またはｐＨ６．０である。一つの実施形態において、液体製剤のｐＨは、約ｐＨ６．０±０．３である。
一つの実施形態において、緩衝液は、ヒスチジンを含む。特定の実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、５ｍＭ±１ｍＭ～５０ｍＭ±１０ｍＭ、または５ｍＭ±１ｍＭ～２５ｍＭ±５ｍＭの濃度である。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、１０ｍＭ±２ｍＭまたは約１０ｍＭの濃度である。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、２０ｍＭ±４ｍＭまたは約２０ｍＭの濃度である。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、４０ｎＭ±８ｍＭまたは約４０ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。一つの実施形態において、Ｌ－ヒスチジンは、２ｍＭ±０．４ｍＭ～２５ｍＭ±５ｍＭ、好ましくは４ｍＭ±０．８ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭの濃度である。一つの実施形態において、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物は、２ｍＭ±０．４ｍＭ～２５ｍＭ±５ｍＭ、好ましくは４ｍＭ±０．８ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭの濃度である。一つの実施形態において、緩衝液は、４．８ｍＭ±０．９６ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、および５．２ｍＭ±１．０４ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。一つの実施形態において、緩衝液は、１０ｍＭ±２ｍＭの濃度のヒスチジンを含み、この場合においてヒスチジンは、４．８ｍＭ±０．９６ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、および５．２ｍＭ±１．０４ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。
特定の実施形態において、有機共溶媒は、ポリオキシエチレン部分を含有する非イオン性ポリマーである。一つの実施形態において、有機共溶媒は、界面活性剤である。一部の実施形態において、有機共溶媒は、ポリソルベート、ポロキサマー１８８、およびポリエチレングリコール３３５０のうちのいずれか一つ以上である。一つの実施形態において、有機共溶媒は、ポリソルベート８０である。一つの実施形態において、有機共溶媒は、ポリソルベート２０である。
一つの実施形態において、有機共溶媒は、約０．０１％±０．００５％～約１％±０．５％の「体積に対する重量」または「ｗ／ｖ」の濃度であり、例えば、０．１ｇ／ｍｌ＝１０％であり、０．０１ｇ／ｍｌ＝１％である。特定の実施形態において、有機共溶媒は、０．０５％±０．０２５％～０．５％±０．２５％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートである。一つの実施形態において、有機共溶媒は、０．２％±０．１％ｗ／ｖ、または約０．２％の濃度のポリソルベート８０である。別の実施形態において、有機共溶媒は、０．１％±０．０５％ｗ／ｖまたは約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０である。一つの実施形態において、有機共溶媒は、０．２％±０．１％ｗ／ｖ、または約０．２％の濃度のポリソルベート２０である。別の実施形態において、有機共溶媒は、０．１％±０．０５％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート２０である。
特定の実施形態において、安定剤は、糖である。一つの実施形態において、糖は、スクロースである。様々な実施形態において、安定剤は、１％±０．２％ｗ／ｖ～２０％±４％ｗ／ｖ、５％±１％ｗ／ｖ～１５％±３％ｗ／ｖ、または１％±０．２％～１０％±２％ｗ／ｖの濃度である。一つの実施形態において、安定剤は、５％±１％ｗ／ｖまたは約５％ｗ／ｖの濃度のスクロースである。別の実施形態において、安定剤は、９％±１．８％ｗ／ｖまたは約９％ｗ／ｖの濃度のスクロースである。別の実施形態において、安定剤は、１０％±２％ｗ／ｖまたは約１０％ｗ／ｖの濃度のスクロースである。
特定の実施形態において、製剤は、粘度調整剤を必要としない。すなわち、製剤は、粘度調整剤を含まない。特定の実施形態において、製剤は、粘度調整剤を含む。一つの実施形態において、製剤は、粘度調整剤を含み、粘度調整剤は、アミノ酸または塩である。一つの実施形態において、粘度調整剤は、Ｌ－プロリンである。特定の実施形態において、粘度調整剤は、１％±０．２％～５％±１％ｗ／ｖの濃度である。一つの実施形態において、粘度調整剤は、１．５％±０．３％または約１．５％の濃度のプロリンである。一つの実施形態において、粘度調整剤は、３％±０．６％、または約３％の濃度のプロリンである。
特定の実施形態において、２５℃での液体医薬製剤の粘度は、約１５ｃＰｏｉｓｅ±１０％以下である。特定の実施形態において、２５℃での粘度は、１．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％～２０ｃＰｏｉｓｅ±１０％である。特定の実施形態において、液体医薬製剤の粘度は、≦２０ｃＰｏｉｓｅである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の粘度は、≦１５ｃＰｏｉｓｅである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の粘度は、≦１０ｃＰｏｉｓｅである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の粘度は、≦５ｃＰｏｉｓｅである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の粘度は、≦２．５ｃＰｏｉｓｅである。特定の実施形態において、２５℃での粘度は、約２ｃＰｏｉｓｅ±１０％、５ｃＰｏｉｓｅ±１０％、６．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、７．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、７．１ｃＰｏｉｓｅ±１０％、７．２ｃＰｏｉｓｅ±１０％、７．９ｃＰｏｉｓｅ±１０％、８．３ｃＰｏｉｓｅ±１０％、９．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、９．６ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１０．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１０．６ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１１．４ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１１．６ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１１．８ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１２．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％，１３．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１４．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、１５．０ｃＰｏｉｓｅ±１０％、または１６ｃＰｏｉｓｅ±１０％である。特定の実施形態において、２５℃での粘度は、約２．２ｃＰｏｉｓｅである。
一つの態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート、例えば約０．０５％±０．０２５％～約０．２％±０．１％ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±５ｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。
一つの態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。
抗ＥＢＯＶ抗体は、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアに含有される、三つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む少なくとも一種の抗体を含み、一部の態様において、製剤は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）、または（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）を含み、かつ製剤中に存在する総抗ＥＢＯＶ抗体は５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、製剤は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）、または（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）を含み、かつ製剤中に存在する総抗ＥＢＯＶ抗体は１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬである。
一部の実施形態において、少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体は、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲの組み合わせが、重鎖相補性決定領域および軽鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３ ／ ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含むように、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、当該組み合わせは、それぞれ配列番号４－６－８ ／ １２－１４－１６、それぞれ配列番号２２－２４－２６ ／ ３０－３２－３４、およびそれぞれ配列番号４０－４２－４４ ／ ４８－５０－５２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２／１０、２０／２８、および３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のアミノ酸配列ペアを含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４アイソタイプからなる群より選択されるＦｃ領域を含む。一つの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含む。一つの実施形態において、抗体は、配列番号１７、３５、および５３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８、３６、および５４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一つの実施形態において、抗体は、１４５ｋＤａ±１５ｋＤａ、例えば、１４４，８０４Ｄａ、１４５，９０５Ｄａ、または１４３，６８９Ｄａの分子量を有する。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第三の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、および第三の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。一部の態様において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）ＥＢＯＶに特異的に結合する１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体とを含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第三の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含み、および第三の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
特定の実施形態において、前述の態様のいずれかの製剤は、以下からなる群より選択される特性を有する：（ｉ）本明細書に記載されるように、製剤は、６０℃、５５℃、５０℃、４５℃、４０℃、３５℃、３０℃、２５℃、５℃、－２０℃、－３０℃、および－８０℃での長期保管に対して安定である；（ｉｉ）本明細書に記載されるように、製剤は、攪拌ストレスに対して安定である；（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、製剤は、熱ストレスに対して安定である；（ｉｖ）製剤は、低粘度である（２０ｃＰｏｉｓｅ未満の粘度、好ましくは１５ｃＰｏｉｓｅ未満の粘度）；（ｖ）本明細書に記載されるように、製剤は、製剤賦形剤濃度において、最大で±５０％の変動があったとしても安定である；（ｖｉ）製剤は、生理学的条件に対し、同じオスモル濃度（ｉｓｏ－ｏｓｍｏｌａｒ）である；（ｖｉｉ）製剤は、静脈内送達のデバイスおよび手技に対して安定であり、適合する；および（ｖｉｉｉ）製剤は、ガラスバイアルまたはプレフィルドシリンジでの長期保管に対して安定である。
特定の実施形態において、前述の態様のいずれかの製剤は、以下からなる群より選択される特性を有する：（ｉ）製剤は、１０ｃＰ未満の粘度を有する；（ｉｉ）製剤は、５ｃＰ未満の粘度を有する；（ｉｉｉ）製剤は、約２．５未満の粘度を有する；（ｉｖ）抗体の少なくとも９０％は、４５℃で２８日後に、未変性種（ｎａｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）である；（ｖ）抗体の少なくとも１８％は、４５℃で２８日後に、抗体の主要な電荷バリアントである；（ｖｉ）抗体の少なくとも９６％は、２５℃で３カ月後に、未変性種である；（ｖｉｉ）抗体の少なくとも３０％は、２５℃で３カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；（ｖｉｉｉ）抗体の少なくとも９６％は、５℃で３６カ月後に、未変性種である；（ｉｘ）抗体の少なくとも３４％は、５℃で３６カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；（ｘ）抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である；（ｘｉ）抗体の少なくとも３５％は、１２０分間の攪拌後に、抗体の主要な電荷バリアントである；（ｘｉｉ）抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である；および／または（ｘｉｉｉ）抗体の少なくとも３５％は、８回の凍結融解サイクル後に、抗体の主要な電荷バリアントである。
特定の実施形態において、前述の態様のいずれかの製剤内の抗体は、以下からなる群より選択される特性を有する：抗体は、－８０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｉｉ）抗体は、－３０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｉｉｉ）抗体は、－２０℃で３カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｉｖ）抗体は、５℃で５６日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｖ）抗体は、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）で２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｖｉ）抗体は、４０℃／７５％ＲＨで２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、（ｖｉｉ）抗体は、１２０分間の攪拌後または８回の凍結／融解サイクル後に、それぞれ攪拌前または凍結／融解前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する。
特定の実施形態において、前述の態様のいずれかの製剤内の抗体は、以下からなる群より選択される特性を有する：抗体は、－８０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｕｓ）中和活性を保持する、（ｉｉ）抗体は、－３０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、（ｉｉｉ）抗体は、－２０℃で３カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、（ｉｖ）抗体は、５℃で５６日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも８０％または少なくとも約８５％または少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、（ｖ）抗体は、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）で２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％または少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、（ｖｉ）抗体は、４０℃／７５％ＲＨで２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％または少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、（ｖｉｉ）抗体は、１２０分間の攪拌後または８回の凍結／融解サイクル後に、それぞれ攪拌前または凍結／融解前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも一種の抗体であって、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、前記抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で３６カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも二種の抗体であって、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、前記抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、当該三種の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、前記組み合わせ、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも一種の抗体であって、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、前記抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも二種の抗体であって、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、前記抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、当該三種の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、前記組み合わせ、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。当該態様に従う一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一部の態様において、医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースからなる。
一つの実施形態において、安定な液体製剤は、ＥＢＯＶに特異的に結合する５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含み、２５℃で３ｃＰ未満の粘度を有する。一つの実施形態において、抗体の９０％以上が、１４６ｋＤａ±５ｋＤａ、例えば、１４４，８０４Ｄａ、１４５，９０５Ｄａ、または１４３，６８９Ｄａの分子量を有する。一つの実施形態において、医薬製剤は、２５℃で５ｃＰ未満、４ｃＰ未満、または３ｃＰ未満の粘度を有する。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９０％は、４５℃で２８日後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも１８％は、４５℃で２８日後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、２５℃で３カ月後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３０％は、２５℃で３カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３４％は、５℃で１２カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３５％が、１２０分間の攪拌後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３５％が、８回の凍結融解サイクル後に、抗体の主要な電荷バリアントである。
一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含み、２０℃で５ｃＰ未満の粘度を有する。一つの実施形態において、抗体の９０％以上が、１４５ｋＤａ±２ｋＤａ、例えば、１４４，８０４Ｄａ、１４５，９０５Ｄａ、または１４３，６８９Ｄａの分子量を有する。一つの実施形態において、医薬製剤は、２０℃で６ｃＰ未満、または５ｃＰ未満の粘度を有する。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９０％は、４５℃で２８日後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも１８％は、４５℃で２８日後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、２５℃で３カ月後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３０％は、２５℃で３カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３４％は、５℃で１２カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３５％が、１２０分間の攪拌後に、抗体の主要な電荷バリアントである。一つの実施形態において、抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である。一つの実施形態において、抗体の少なくとも３５％が、８回の凍結融解サイクル後に、抗体の主要な電荷バリアントである。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、当該三種の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、前記組み合わせ、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。この特定の製剤の一つの実施形態において、粘度は、３ｃＰｏｉｓｅ未満である。
当該態様の特定の実施形態において、（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、当該三種の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、前記組み合わせ、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロースを含む、安定な液体製剤が提供される。この特定の製剤の一つの実施形態において、粘度は、５ｃＰｏｉｓｅ未満である。
一つの態様において、本開示は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）最大で１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤を提供する。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。この態様に従うＥＢＯＶ抗体は、ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせを含み、当該三種の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含む。
一つの態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。別の態様において、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供される。この態様に従うＥＢＯＶ抗体は、ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせを含み、当該三種の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含む。
一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、５０ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液を含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１０％スクロースを含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、９％スクロースを含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、８％スクロースを含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、５％スクロースを含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、０．１％ポリソルベートを含む。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、０．２％ポリソルベートを含む。一つの実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート８０またはポリソルベート２０である。
一つの実施形態において、安定な液体製剤は、配列番号２／１０の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含む３３．３ｍｇ／ｍＬの抗体、配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む３３．３ｍｇ／ｍＬの抗体、および配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む３３．３ｍｇ／ｍＬの抗体を、１０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、および０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する水性緩衝溶液、ｐＨ６．０中で含有する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、５℃で６カ月間の保管後に、５℃で６カ月間の保管の前の同液体製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ効力を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、５℃で６カ月間の保管後に、５℃で６カ月間の保管の前の同液体製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管後に、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管の前の同液体製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約８０％または少なくとも約８５％のＡＤＣＣ効力を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管後に、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管の前の同液体製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、４０℃／７５％ＲＨで６カ月間の保管後に、４０℃／７５％ＲＨで６カ月間の保管の前の同液体製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１２０分間の攪拌後に、１２０分間の攪拌の前の同液体製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約９５％のＡＤＣＣ効力を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、８回の凍結／融解サイクル後に、８回の凍結／融解サイクルの前の同液体製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約８５％のＡＤＣＣ効力を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、１２０分間の攪拌後に、１２０分間の攪拌の前の同液体製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する。一つの実施形態において、安定な液体製剤は、８回の凍結／融解サイクル後に、８回の凍結融解サイクルの前の同液体製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する。
一つの態様において、前述の態様のいずれかの安定な液体医薬製剤は、容器中で提供される。一つの実施形態において、容器は、バイアルである。一つの実施形態において、容器は、ポリカーボネートバイアルである。一つの実施形態において、容器は、ガラスバイアルである。一つの実施形態において、ガラスバイアルは、１型透明ガラスバイアルである。一つの実施形態において、ガラスバイアルは、フルオロカーボンコーティングされたブチルゴムストッパーを有する１型ホウケイ酸ガラスバイアルである。一つの実施形態において、容器は、マイクロ注入器である。一つの実施形態において、容器は、シリンジである。一つの実施形態において、容器は、プレフィルドシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、低タングステンガラスを含む。一つの実施形態において、シリンジは、オートインジェクターを含む。一つの実施形態において、シリンジは、フルオロカーボンコーティングされたプランジャーを含む。特定の実施形態において、シリンジは、２７Ｇ針、フルオロカーボンコーティングされたブチルゴムストッパー、およびラテックスフリーの非細胞傷害性ゴムチップキャップを備えた、約１０億分の５００未満のタングステンを含有する、１ｍＬまたは２．２５ｍＬの長さのガラスシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、２７Ｇ薄壁針、ＦＬＵＲＯＴＥＣコーティングされた４０２３／５０ゴムストッパー、およびＦＭ ２７ゴムチップキャップを備えた、１ｍＬの長さのガラスシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、針を装着した１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、５ｍＬ、または１０ｍＬのプラスチックシリンジである。
一つの態様において、前述の態様のいずれか一つの安定な医薬組成物、容器、および説明書を含むキットが提供される。一つの実施形態において、容器は、ガラスバイアルである。一つの実施形態において、容器は、プレフィルドシリンジである。一つの実施形態において、容器は、オートインジェクターである。一つの実施形態において、シリンジは、２７Ｇ薄壁針、ＦＬＵＲＯＴＥＣコーティングされた４０２３／５０ゴムストッパー、およびＦＭ ２７ゴムチップキャップを備えた、１ｍＬまたは２．２５ｍＬの長さのガラスシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、針を装着した１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、５ｍＬ、または１０ｍＬのプラスチックシリンジである。
特定の実施形態において、本開示は、ｐＨ６．０±０．３で、（ｉ）ＥＢＯＶ二特異的に結合する、５±０．７５ｍｇ／ｍｌ～２５０±３７．５ｍｇ／ｍｌの少なくとも一種のヒト抗体、（ｉｉ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｉｉｉ）０．０５％±０．０２５％～０．３％±０．１５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、および（ｉｖ）１％±０．２％～１０％±２％（ｗ／ｖ）のスクロース、を含む安定な液体医薬製剤を含むプレフィルドシリンジを提供するものであり、この場合において少なくとも一種のヒト抗ＥＢＯＶ抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第一の抗体、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第二の抗体、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第三の抗体、からなる群より選択される。一部の態様において、製剤は、以下からなる群より選択される特性を有する：抗体の少なくとも９０％は、４５℃で２８日後に、未変性種である；抗体の少なくとも１８％は、４５℃で２８日後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９６％は、２５℃で３カ月後に、未変性種である；抗体の少なくとも３０％は、２５℃で３カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である；抗体の少なくとも３４％は、５℃で１２カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である；抗体の少なくとも３５％は、１２０分間の攪拌後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である；抗体の少なくとも３５％は、８回の凍結融解サイクル後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の９０％超が、１４５ｋＤａ±２ｋＤａの分子量、例えば、１４４，８０４Ｄａ、１４５，９０５Ｄａ、または１４３，６８９Ｄａの分子量を有する；および医薬製剤は、２０ｃＰ未満、１５ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、５ｃＰ未満、または３ｃＰ未満の粘度を有する。
特定の実施形態において、本開示は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５ｍｇ／ｍＬ±０．７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ±３７．５の抗ＥＢＯＶ抗体、を含む安定な液体医薬製剤を含むガラスバイアルを提供するものであり、この場合において少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第一の抗体、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第二の抗体、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む第三の抗体、からなる群より選択される。一部の態様において、製剤は、以下からなる群より選択される特性を有する：製剤は、ガラスバイアル中での保管およびストレスに対して安定である；製剤は、ＩＶ送達デバイスでの使用に対して安定であり、適合性がある；製剤は、当分野に公知の標準的な希釈（例えば、０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロースまたは乳酸リンゲルなど）に対して化学的および物理的に安定である；製剤は、ガラスまたはポリマープラスチック（例えば、塩化ポリビニル、フタル酸塩、ポリオレフィンまたはポリプロピレン）で作製されたＩＶバッグに対して安定である；製剤は、標準的な点滴ポンプ（例えば、蠕動ポンプ、流体置換ポンプなど）と適合性がある；抗体の少なくとも９０％は、４５℃で２８日後に、未変性種である；抗体の少なくとも１８％は、４５℃で２８日後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９６％は、２５℃で３カ月後に、未変性種である；抗体の少なくとも３０％は、２５℃で３カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９６％は、５℃で１２カ月後に、未変性種である；抗体の少なくとも３４％は、５℃で１２カ月後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９７％は、１２０分間の攪拌後に、未変性種である；抗体の少なくとも３５％は、１２０分間の攪拌後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の少なくとも９７％は、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である；抗体の少なくとも３５％は、８回の凍結融解サイクル後に、抗体の主要な電荷バリアントである；抗体の９０％超が、１４５ｋＤａ±２ｋＤａの分子量、例えば、１４４，８０４Ｄａ、１４５，９０５Ｄａ、または１４３，６８９Ｄａの分子量を有する；および医薬製剤は、２０ｃＰ未満、１５ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、５ｃＰ未満、または３ｃＰ未満の粘度を有する。一部の態様において、製剤は、約２℃～約８℃の温度での輸送に対して安定である。一部の態様において、製剤は、約２℃～約８℃で保管されたときに安定である。安定性試験は、保管条件からの逸脱の可能性をサポートするために実施された。一部の態様において、製剤は、少なくとも約６カ月間、室温で安定である。一部の態様において、製剤は、攪拌および凍結／融解サイクルに対して、物理的および化学的に安定である。一部の態様において、製剤内の抗体は、最大２５℃もしくは最大３０℃の温度への曝露後、または攪拌もしくは凍結／融解サイクル後に、例えばＡＤＣＣ活性またはシュードウイルス中和活性等の生物活性を維持する。
他の実施形態は、後に続く発明を実施するための形態の検討から明らかになるであろう。
詳細な説明
例えば生物製剤などの治療薬は、典型的には、低温での長期保管に対して治療剤の安定性を提供する製剤中で、個々の薬剤として製剤化される。包装された生物製剤は注意して処理され、多くの場合、使用直前まで凍結乾燥形態で維持され、巨大分子への凝集およびダメージを最小限に抑える。凍結乾燥製剤は、典型的には、液体製剤よりも安定である。さらに、包装された生物製剤は、凍結されていない場合には、輸送および保管の間、冷却されて維持される。
例えば生物製剤などの治療薬は、典型的には、低温での長期保管に対して治療剤の安定性を提供する製剤中で、個々の薬剤として製剤化される。包装された生物製剤は注意して処理され、多くの場合、使用直前まで凍結乾燥形態で維持され、巨大分子への凝集およびダメージを最小限に抑える。凍結乾燥製剤は、典型的には、液体製剤よりも安定である。さらに、包装された生物製剤は、凍結されていない場合には、輸送および保管の間、冷却されて維持される。
本明細書において、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）感染の治療、またはＥＢＯＶ曝露に対する予防的処置のための抗体を含む安定な医薬製剤が提供される。これらの製剤は、安定性を維持しながら、厳しい輸送および保管に耐えるように調製された、安定な液体抗体製剤である。治療薬は、例えばコンゴやスーダンなどのエボラ出血熱のアウトブレイクが発生している遠隔地での使用を容易にするような方法で調製される。従って製剤は、凍結乾燥形態の薬剤を使用する前に必要とされる再構成工程を回避する液体形態であり、医薬品の汚染の可能性を回避する。液体医薬製剤は、製造施設から、エボラ暴露が発生し、および／またはエボラ患者がいる遠隔野外診療所への輸送中に治療剤が暴露されるであろう条件、例えば温度循環、極端な温度、輸送中の攪拌など、長距離輸送され、ストレスに曝されたときでさえ、安定である。
一部の態様において、安定な液体製剤は、複数の抗体を含み、例えば、二種または三種の抗ＥＢＯＶ抗体を含むカクテルである。安定な抗体カクテル製剤は、難しい。ＩＶバッグ中のタンパク質治療薬が大気温度および可視光に曝露されるのは短時間であり、そのためこれらの軽度の条件は通常、製品の分解を誘発しない。しかし長期間の保管中では多くの場合、個々のタンパク質は、誘引性のある分子間タンパク質－タンパク質相互作用の強化、粘度上昇、および構造完全性の障害をはじめとするいくつかの分解プロセスを受ける。共製剤の製造、輸送、保管、取り扱い、および患者への投与の間に存在するストレス条件が影響を及ぼす可能性があり、凝集、脱アミド化、酸化などの重要な製造物責任となる。さらに、共製剤条件は、不均一な凝集体の形成を生じさせる可能性がある。Ｓｖｉｔｅｌ ｅｔ ａｌ．， ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２０１９； Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １０７：３０３２－３０４６， ２０１８； ａｎｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ７０：６６６－６７４， ２０１８を参照のこと。
本方法について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙される数値または値の範囲に関して使用される場合、当該値が、列挙される値から１％以下まで変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１、ならびに間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本開示の実施または試験で使用され得るが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本明細書に述べたすべての刊行物はその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という表現は、少なくとも一つの活性成分（例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる低分子、高分子、化合物など）と、少なくとも一つの不活性成分の組み合わせを意味し、不活性成分は、活性成分または一つ以上の追加の不活性成分と組み合わされたときに、ヒトまたは非ヒト動物への治療的投与に適しているものである。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、別段の示唆が無い限り、「医薬製剤」を意味する。本開示は、少なくとも一つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本開示の特定の実施形態によると、治療用ポリペプチドは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。より具体的には、本開示は、（ｉ）ＥＢＯＶに特異的に結合する一種以上のヒト抗体、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝液、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤である有機共溶媒、および（ｉｖ）炭水化物である安定剤を含む、安定な医薬製剤を含む。一つの特定の実施形態において、安定な医薬製剤は、（ｉ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種のヒト抗体、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝液、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤である有機共溶媒、および（ｉｖ）炭水化物である安定剤を含む。本開示に含まれる特定の例示的な構成要素および製剤は、以下に詳細に記述される。
ＥＢＯＶに特異的に結合する抗体
本開示の医薬製剤は、ＥＢＯＶに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合断片を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「ＥＢＯＶ」という用語は、エボラウイルスを意味する。ＥＢＯＶに対する抗体は、例えば、米国特許／公開１０，５０１，５２６ １０，０８１，６７０、９，７７１，４１４、６，６３０，１４４、６，８７５，４３３、７，３３５，３５６および８，５１３，３９１、ならびにＷＯ２０１６／１２３０１９、ＥＰ１５３９２３８、ＥＰ２３５０２７０およびＥＰ８５１３３９１に記載されている。
本開示の医薬製剤は、ＥＢＯＶに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合断片を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「ＥＢＯＶ」という用語は、エボラウイルスを意味する。ＥＢＯＶに対する抗体は、例えば、米国特許／公開１０，５０１，５２６ １０，０８１，６７０、９，７７１，４１４、６，６３０，１４４、６，８７５，４３３、７，３３５，３５６および８，５１３，３９１、ならびにＷＯ２０１６／１２３０１９、ＥＰ１５３９２３８、ＥＰ２３５０２７０およびＥＰ８５１３３９１に記載されている。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は概して、二つの重（Ｈ）鎖と二つの軽（Ｌ）鎖の四つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指し、それらの鎖はジスルフィド結合により相互接続されている。しかし、重鎖のみからなる免疫グロブリン分子（すなわち軽鎖を欠く）も、「抗体」という用語の定義内に包含される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３の三つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、一つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域へとさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された三つのＣＤＲと四つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
別段の具体的な示唆がない限り、本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、完全抗体分子ならびにその抗原結合断片を包含すると理解されるべきである。抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」（またはシンプルに「抗体部分」もしくは「抗体断片」）という用語は、本明細書で使用する場合、ＥＢＯＶまたはそのエピトープに特異的に結合する能力を保有する抗体の一つ以上の断片を指す。
本明細書で使用する場合、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えば、ＥＢＯＶに特異的に結合する単離された抗体は、ＥＢＯＶ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。
「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０－８Ｍ以上の解離定数を特徴とすることができる。二つの分子が特異的に結合するかどうかを判定するための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。本開示の文脈において、ＥＢＯＶならびに一つ以上の追加抗原に結合する多特異性（例えば、二特異性）抗体は、ＥＢＯＶに「特異的に結合する」とみなされる。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
本開示の医薬製剤に含まれ得る抗ＥＢＯＶ抗体の例は、特許出願公開ＵＳ ２０１６／０２１５０４０およびＷＯ ２０１６／１２３０１９に記載されており、それらの開示内容は、その全体が参照により組み込まれる。特に興味深いのは、それらに開示されている、安定な医薬製剤中で独立して、または任意の組み合わせで製剤化されている、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの三種の抗体である。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号６のＨＣＤＲ２、および配列番号８のＨＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１０のＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１０に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、および配列番号２６のＨＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０のＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２８のＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２０に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２８に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４０の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、および配列番号４４のＨＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８のＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４８の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４６のＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３８に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４６に対して９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
本開示の特定の実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、上述の抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合断片のうちの一つ以上を含む。
配列同一性は、当分野で公知の任意の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定され得る。
本開示は、抗ＥＢＯＶ抗体を含む安定な液体製剤も含み、この場合において当該抗ＥＢＯＶ抗体は、一つ以上の例えば保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む。解説的に、本開示は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかに対して、例えば１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの例えば保存的アミノ酸置換等のアミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗ＥＢＯＶ抗体を含む製剤を含む。
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４アイソタイプからなる群より選択されるＦｃ領域を含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１７の重鎖および配列番号１８の軽鎖を含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５の重鎖および配列番号３６の軽鎖を含む。
本開示の特定の実施形態によると、抗ＥＢＯＶ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号５３の重鎖および配列番号５４の軽鎖を含む。
抗体の産生中にアミノ酸の末端切断が発生する可能性があることが当分野において公知である（例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２００７， Ｊ． Ｐｈａｒｍａ． Ｓｃｉ． ９６：１－２６を参照のこと）。したがって特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は重鎖と軽鎖を含み、この場合において当該重鎖は配列番号１７のアミノ酸配列を含むか、当該重鎖は配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、または当該重鎖は配列番号５３のアミノ酸配列を含む。一部の態様において、重鎖は、配列番号１７のアミノ酸配列からＣ末端リシンを欠く。一部の態様において、重鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列からＣ末端リシンを欠く。一部の態様において、重鎖アミノは、配列番号５３のアミノ酸配列からＣ末端リシンを欠く。特定の実施形態において、本開示の製剤は、抗ＥＢＯＶ抗体の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、またはそれ以上を含有し、この場合においてＣ末端リシンは存在しない。
本開示の安定な液体医薬製剤に含有される抗体の量、抗体の組み合わせ、またはその抗原結合断片は、製剤の望ましい具体的な性質、ならびに特定の環境、および製剤が使用されることが意図される目的に応じて異なり得る。例えば、一種以上の抗ＥＢＯＶ抗体を含む製剤を、製造場所から、例えばコンゴや他のアフリカ地域などの世界の遠隔地域へと輸送することが必要とされる場合があり、製剤は、移送中に攪拌に曝され、および／または移送中に、もしくは診療現場で高温に曝される場合がある。
特定の実施形態において、医薬製剤は、５±０．７５ｍｇ／ｍＬ～２５０±３７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；１０±１．５ｍｇ／ｍＬ～２４０±３６ｍｇ／ｍＬの総抗体；２０±３．０ｍｇ／ｍＬ～２３０±３４．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；２５±３．７５ｍｇ／ｍＬ～２４０±３６ｍｇ／ｍＬの総抗体；５０±７．５ｍｇ／ｍＬ～２３０±３４．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；６０±９ｍｇ／ｍＬ～２４０±３６ｍｇ／ｍＬの総抗体；７０±１０．５ｍｇ／ｍＬ～２３０±３４．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；８０±１２ｍｇ／ｍＬ～２２０±３３ｍｇ／ｍＬの総抗体；９０±１３．５ｍｇ／ｍＬ～２１０±３１．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；１００±１５ｍｇ／ｍＬ～２００±３０ｍｇ／ｍＬの総抗体；１１０±１６．５ｍｇ／ｍＬ～１９０±２８．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；１２０±１８ｍｇ／ｍＬ～１８０±２７ｍｇ／ｍＬの総抗体；１３０±１９．５ｍｇ／ｍＬ～１７０±２５．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；１４０±２１ｍｇ／ｍＬ～１６０±２４ｍｇ／ｍＬの総抗体；１５０±２２．５ｍｇ／ｍＬの総抗体；または１７５±２６．２５ｍｇ／ｍＬの総抗体を含有し得る、安定な液体製剤である。例えば、本開示の製剤は、ＥＢＯＶに特異的に結合する、約５ｍｇ／ｍＬ；約１０ｍｇ／ｍＬ；約１５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ；約３０ｍｇ／ｍＬ；約３５ｍｇ／ｍＬ；約４０ｍｇ／ｍＬ；約４５ｍｇ／ｍＬ；約５０ｍｇ／ｍＬ；約５５ｍｇ／ｍＬ；約６０ｍｇ／ｍＬ；約６５ｍｇ／ｍＬ；約７０ｍｇ／ｍＬ；約７５ｍｇ／ｍＬ；約８０ｍｇ／ｍＬ；約８５ｍｇ／ｍＬ；約９０ｍｇ／ｍＬ；約９５ｍｇ／ｍＬ；約１００ｍｇ／ｍＬ；約１０５ｍｇ／ｍＬ；約１１０ｍｇ／ｍＬ；約１１５ｍｇ／ｍＬ；約１２０ｍｇ／ｍＬ；約１２５ｍｇ／ｍＬ；約１３０ｍｇ／ｍＬ；約１３５ｍｇ／ｍＬ；約１４０ｍｇ／ｍＬ；約１４５ｍｇ／ｍＬ；約１５０ｍｇ／ｍＬ；約１５５ｍｇ／ｍＬ；約１６０ｍｇ／ｍＬ；約１６５ｍｇ／ｍＬ；約１７０ｍｇ／ｍＬ；約１７５ｍｇ／ｍＬ；約１８０ｍｇ／ｍＬ；約１８５ｍｇ／ｍＬ；約１９０ｍｇ／ｍＬ；約１９５ｍｇ／ｍＬ；約２００ｍｇ／ｍＬ；約２０５ｍｇ／ｍＬ；約２１０ｍｇ／ｍＬ；約２１５ｍｇ／ｍＬ；約２２０ｍｇ／ｍＬ；約２２５ｍｇ／ｍＬ；約２３０ｍｇ／ｍＬ；約２３５ｍｇ／ｍＬ；約２４０ｍｇ／ｍＬ；約２４５ｍｇ／ｍＬ；もしくは約２５０ｍｇ／ｍＬの総抗体またはその抗原結合断片を含み得る。
賦形剤およびｐＨ
本開示の医薬製剤は、一つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、望ましい一貫性、粘度、または安定化の効果を提供するために製剤に加えられる任意の非治療剤を意味する。
本開示の医薬製剤は、一つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、望ましい一貫性、粘度、または安定化の効果を提供するために製剤に加えられる任意の非治療剤を意味する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬製剤は、例えばボルテックス、環状振動およびショックなどの手荒い取扱や攪拌の条件下で、ＥＢＯＶを安定化するタイプおよび量の、少なくとも一つの有機共溶媒を含む。一部の実施形態において、「安定化する」とは、手荒い取扱の過程での、抗体の総量の０％超の凝集抗体の形成、または１％超の凝集抗体の形成、または３％超の凝集抗体の形成の防止など、凝集抗体の形成の防止を意味する。一部の実施形態において、共溶媒は、製剤を安定化させて、０％～３％の凝集抗体の形成を防止する。一部の実施形態において、共溶媒は、製剤を安定化させて、０％超の凝集抗体の形成を防止する。一部の実施形態において、手荒い取扱は、抗体および有機共溶媒を含有する溶液を、約６０分間または約１２０分間、ボルテックスすることである。
特定の実施形態において、有機共溶媒は、例えばアルキルポリ（エチレンオキシド）などの非イオン性界面活性剤である。本開示の製剤に含まれ得る具体的な非イオン性界面活性剤としては例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、およびポリソルベート８５などのポリソルベート；例えばポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７などのポロキサマー；またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。ポリソルベート２０は、ＴＷＥＥＮ２０、ソルビタンモノラウレート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても知られる。ポロキサマー１８８は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８としても知られる。
本開示の医薬製剤に含有される非イオン性界面活性剤の量は、製剤の望ましい具体的な性質、ならびに特定の環境、および製剤が使用されることが意図される目的に応じて異なり得る。特定の実施形態において、製剤は、０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％の界面活性剤を含有してもよい。例えば、本開示の製剤は、約 本開示の製剤は、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３０％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％、約０．４６％、約０．４７％、約０．４８％、約０．４９％、約０．５０％、約０．５５％、または約０．５７５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含有してもよい。
また本開示の医薬製剤は、熱ストレス条件下で、ＥＢＯＶ抗体を安定化させるタイプおよび量の一つ以上の安定剤を含有してもよい。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および熱安定剤を含有する溶液が、少なくとも約２８日間、約４５℃で維持されるとき、約９１％超の抗体が未変性コンフォメーションに維持されることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および熱安定剤を含有する溶液が、少なくとも約２８日間、約４５℃で維持されるとき、約６％未満の抗体が凝集されることを意味する。本明細書で使用される場合、「未変性」とは、サイズ排除による抗体の主要形態を意味し、概して抗体の完全な単量体である。「未変性」という用語はまた、抗体の非凝集型および非分解型も指す。
一部の実施形態において、熱安定剤はポリオールである。一部の実施形態において、熱安定剤はアミノ酸である。一部の態様において、熱安定剤は、例えばスクロースなどの糖である。製剤に含有される安定剤の量は、製剤が使用される特定の状況および意図される目的に応じて異なり得る。特定の実施形態において、製剤は、約１％～約１５％の糖、約２％～約１４％の糖、約３％～約１３％の糖、約４％～約１２％の糖、約５％～約１２％の糖、約６％～約１１％の糖、約７％～約１０％の糖、約８％～約１１％の糖、または約９％～約１１％の糖を含有してもよい。例えば、本開示の医薬品製剤は、４％±０．８％、５％±１％、６％±１．２％、７％±１．４％、８％±１．６％、９％±１．８％、１０％±２％、１１％±２．２％、１２％±２．４％、１３％±２．６％、または約１４％±２．８％の糖（例えば、スクロース）を含んでもよい。
本開示の医薬製剤はまた、安定なｐＨを維持し、ＥＢＯＶ抗体の安定化を補助する役割を果たす、緩衝液または緩衝システムを含有してもよい。本明細書で使用される場合、「緩衝液」という用語は、安定なｐＨを維持する、または溶液のｐＨの変化に抵抗する、薬学的に許容可能な緩衝液を指す。好ましい実施形態において、緩衝液は、ヒスチジンを含む。本開示の文脈において、「ヒスチジン緩衝液」または「ヒスチジンを含有する緩衝液」は、アミノ酸のヒスチジンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝剤の例としては、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、および硫酸ヒスチジンが挙げられる。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩（例えば、一水和物として）を、規定の量および比率で溶解させることにより調製される。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、希塩酸でＬ－ヒスチジン（遊離塩基、固体）を滴定することにより調製される。「ヒスチジン」という用語は、本開示全体を通して、「ヒスチジン緩衝液」と相互互換可能に使用される。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、少なくとも約２８日間、約４５℃で維持されるとき、１０％±０．５％未満の抗体が凝集されることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約３か月間、約２５℃で維持されるとき、５％±０．５％未満または４％±０．５％未満の抗体が凝集されることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約３６か月間、約５℃で維持されるとき、５％±０．５％未満または４％±０．５％未満の抗体が凝集されることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、少なくとも約２８日間、約４５℃で維持されるとき、少なくとも９０％±０．５％または少なくとも９４％±０．５％の抗体が、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定された場合、その未変性コンフォメーションであることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約３か月間、約２５℃で維持されるとき、少なくとも９５％±０．５％または少なくとも９６％±０．５％の抗体が、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定された場合、その未変性コンフォメーションであることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約１２か月間、約５℃で維持されるとき、少なくとも９５％±０．５％または少なくとも９６％±０．５％の抗体が、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定された場合、その未変性コンフォメーションであることを意味する。「未変性」または「未変性コンフォメーション」とは、凝集されていない、または分解されていない、抗体分画を意味する。これは概して、例えばサイズ排除クロマトグラフィーアッセイなどの抗体実体の相対的サイズを測定するアッセイによって決定される。非凝集抗体および非分解抗体は、未変性抗体と同等の分画で溶出し、概して主要な溶出分画である。凝集抗体は、未変性抗体よりも大きなサイズを示す分画で溶出する。分解抗体は、未変性抗体よりも小さいサイズを示す分画で溶出する。
一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、少なくとも約２８日間、または少なくとも約１カ月間、約４５℃で維持されるとき、少なくとも１８％±０．５％の抗体が、カチオン交換クロマトグラフィーにより決定された場合、その主要電荷型であることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約３カ月間、約２５℃で維持されるとき、少なくとも３０％±０．５％または少なくとも３５％±０．５％の抗体が、カチオン交換クロマトグラフィーにより決定された場合、その主要電荷型であることを意味する。一部の実施形態において、「安定化させる」とは、抗体および緩衝液を含有する溶液が、最大で約１２カ月間、約５℃で維持されるとき、少なくとも３０％±０．５％または少なくとも３４％±０．５％の抗体が、カチオン交換クロマトグラフィーにより決定された場合、その主要電荷型であることを意味する。「主要電荷」または「主要電荷型」とは、主要ピークにおいてイオン交換樹脂から溶出する抗体の分画を意味し、概して、片方の側ではより「塩基性」のピークに隣接し、もう一方の側ではより「酸性」のピークに隣接する。
本開示の医薬製剤は、約５．２～約６．４のｐＨを有してもよい。例えば、本開示の製剤は、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５のｐＨを有してもよい。一部の実施形態において、ｐＨは、６．０±０．４、６．０±０．３、６．０±０．２、６．０±０．１、約６．０、または６．０である。
一部の実施形態において、緩衝液または緩衝システムは、ｐＨ５．５～７．４の範囲と完全に、または部分的に重複する、緩衝範囲を有する少なくとも一つの緩衝液を含む。特定の実施形態において、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液を含む。特定の実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、５ｍＭ±１ｍＭ～１５ｍＭ±３ｍＭ、６ｍＭ±１．２ｍＭ～１４ｍＭ±２．８ｍＭ、７ｍＭ±１．４ｍＭ～１３ｍＭ±２．６ｍＭ、８ｍＭ±１．６ｍＭ～１２ｍＭ±２．４ｍＭ、９ｍＭ±１．８ｍＭ～１１ｍＭ±２．２ｍＭ、１０ｍＭ±２ｍＭ、または約１０ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態において、緩衝システムは、ｐＨ６．０±０．３で、１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、４．８ｍＭ±０．９６ｍＭの濃度で、Ｌ－ヒスチジンを含む。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、５．２ｍＭ±１．０４ｍＭの濃度で、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。一つの実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、４．８ｍＭ±０．９６ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン、および５．２ｍＭ±１．０４ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物とを含む。
本開示の医薬製剤は、高濃度の抗ＥＢＯＶ抗体原薬（例えば概して、１５０ｍｇ／ｍｌ以上の抗体）を含有する製剤の低粘度を維持する、または粘度を低下させる役割を果たす一つ以上の賦形剤を含有してもよい。特定の実施形態において、粘度調整剤は、例えばプロリンまたはヒスチジンなどのアミノ酸である。
抗体精製プロセス中、適切な賦形剤濃度、抗体濃度、ｐＨなどを達成するために、一つの緩衝液を別の緩衝液と交換することが望ましい、または必要となる場合がある。緩衝液の交換は、例えば半透過性の接線流ろ過膜を使用して、限外ろ過／透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）を行うことにより実現され得る。しかしそのような技術を使用することで、Ｇｉｂｂｓ－Ｄｏｎｎａｎ作用［Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． ２７（１）：１４０－１５２］が引き起こされる可能性がある。タンパク質濃縮の間、膜の生成物側に正電荷が高まり、これは膜の反対側に正イオンが選択的に移動することにより電気的に相殺される。この現象の潜在的な結果は、特定の構成要素（例えば、ヒスチジン）の最終濃度が、これら構成要素の目的の標的濃度よりも低くなることであり、その原因は、ＵＦ／ＤＦ工程中の正電荷の抗体タンパク質に対する正電荷の透析濾過緩衝液賦形剤の静電反発である。したがって、本開示は、例えばヒスチジンなどの濃度が、Ｇｉｂｂｓ－Ｄｏｎｎａｎ作用により本明細書に列挙される量または範囲とは異なる製剤を含む。
体積排除は、高濃度サンプルの挙動を説明するものである。高濃度サンプルでは、溶液の総体積の大部分が、溶質、特に例えばタンパク質などの巨大分子によって取り込まれ、共溶媒は当該空間から排除される。次いで、他の溶質が溶解されるのに利用可能な共溶媒の総体積が減少し、その結果、限外濾過膜全体で不均一な分配が生じ得る。したがって本開示は、例えばヒスチジンなどの濃度が、体積排除効果により本明細書に列挙される量または範囲とは異なり得る製剤を含む。
本開示の製剤の製造中、製剤の組成に変動が生じる場合がある。これらの変動には、有効成分の濃度、賦形剤の濃度、および／または製剤のｐＨが含まれ得る。これらのパラメータのいずれかの変化は、医薬品の安定性または効力に影響を与える可能性があるため、製剤の構造安定性試験を実施して、規定範囲内にある組成の変動が、抗体の安定性または効力に影響を与えるかを評価した。したがって本開示は、賦形剤濃度における最大で５０％の変動で、安定であり、効力を保持している抗ＥＢＯＶ抗体を含む製剤を含む。例えば本明細書には、当該製剤の安定性および効力が、抗体、スクロース、ヒスチジン緩衝液および／またはポリソルベートの濃度における、±１０％、±２０％、±３０％、±４０％または±５０％の変動により影響を受けない、抗ＥＢＯＶ抗体製剤が含まれる。
医薬製剤の安定性および粘度
以下の実施例に示されるように、本発明者らは、高濃度の一種以上の抗ＥＢＯＶ抗体（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬ）を含有する安定な液体製剤が、約０．１％のポリソルベート８０、約１０％のスクロース、および約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液を用いて抗体を製剤化することによって取得され得るという驚くべき発見を得た。一部の態様において、安定な液体製剤は、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの総抗体濃度で三種の抗ＥＢＯＶ抗体、０．１％ポリソルベート８０、１０％スクロース、およびｐＨが約６の約１０ｎＭヒスチジン緩衝液を含む。そのような製剤は、三種の異なる抗体を含有していても、手荒い取扱中のストレスに対して安定であり、－８０℃～４５℃の温度範囲、例えば、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃（本明細書に示される）での保管に対して安定であり、低粘度である（５ｃＰ未満の粘度を有する）。
以下の実施例に示されるように、本発明者らは、高濃度の一種以上の抗ＥＢＯＶ抗体（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬ）を含有する安定な液体製剤が、約０．１％のポリソルベート８０、約１０％のスクロース、および約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液を用いて抗体を製剤化することによって取得され得るという驚くべき発見を得た。一部の態様において、安定な液体製剤は、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの総抗体濃度で三種の抗ＥＢＯＶ抗体、０．１％ポリソルベート８０、１０％スクロース、およびｐＨが約６の約１０ｎＭヒスチジン緩衝液を含む。そのような製剤は、三種の異なる抗体を含有していても、手荒い取扱中のストレスに対して安定であり、－８０℃～４５℃の温度範囲、例えば、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃（本明細書に示される）での保管に対して安定であり、低粘度である（５ｃＰ未満の粘度を有する）。
本開示の医薬製剤は、典型的には高レベルの安定性を呈する。医薬製剤に関連して本明細書で使用される場合、「安定」という用語は、医薬製剤内の抗体が、規定条件下での保管後に、許容可能な程度の化学的構造または生物学的機能を、医薬製剤内の抗体が保持していることを意味する。製剤は、製剤に含有される抗体が、規定時間の保管後に、その化学的構造または生物学的機能を１００％維持していなくても、安定であり得る。特定の状況下では、規定時間の保管後に、抗体の構造または機能の約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％が維持されていれば、「安定」とみなされ得る。
安定性は、特に、規定温度で規定時間の保管後に、製剤中に残留する未変性抗体の割合を決定することにより測定されることができる。未変性抗体の割合は、特に、サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー［ＳＥ－ＵＰＬＣ］）により決定されることができ、未変性とは、凝集していない、および分解していないことを意味する。「許容可能な程度の安定性」とは、当該文言が本明細書で使用される場合、所与の温度で規定時間の保管後に、製剤中で、未変性形態の抗体の少なくとも９０％が検出され得ることを意味する。特定の実施形態において、未変性形態の抗体の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が、規定温度で規定時間の保管後に、製剤中で検出され得る。その後に安定性が測定される規定時間は、少なくとも１４日、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価するときの、医薬製剤が保管され得る規定温度は、約－８０℃～約６０℃の任意の温度であり得、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４０℃、または約４５℃での保管であり得る。例えば、４０℃／７５％湿度（ＲＨ）で２８日間の保管後に、未変性抗体の約９５％、９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合、医薬製剤は安定とみなされ得る。５℃で１２カ月間の保管後に、未変性抗体の約９５％、９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合、医薬製剤は安定とみなされ得る。２５℃で３カ月間の保管後に、未変性抗体の約９５％、９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。また医薬製剤は、４５℃で２８日間の保管後に、未変性抗体の約８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％または９６％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合でも、安定とみなされ得る。－２０℃で１２カ月間の保管後に、未変性抗体の約９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。－３０℃で１２カ月間の保管後に、未変性抗体の約９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。－８０℃で１２カ月間の保管後に、未変性抗体の約９６％、９７％、または９８％超が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって検出された場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。
安定性は、特に、規定温度で規定時間の保管後に、製剤内にて凝集体で形成される抗体の割合を決定することにより測定されることができ、安定性は、形成される凝集体の割合に反比例する。凝集抗体の割合は、特に、サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー［ＳＥ－ＵＰＬＣ］）により決定されることができる。「許容可能な程度の安定性」とは、当該文言が本明細書で使用される場合、所与の温度で規定時間の保管後に、製剤中で、最大で５％の凝集型の抗体（高分子量－ＨＭＷ－型としても示される）が検出されることを意味する。特定の実施形態において、許容可能な程度の安定性とは、所与の温度で規定時間の保管後に、製剤中で、最大で約５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％の抗体が、凝集体で検出され得ることを意味する。その後に安定性が測定される規定時間は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価するときの、医薬製剤が保管され得る温度は、約－８０℃～約４５℃の任意の温度であり得、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４０℃、または約４５℃での保管であり得る。例えば、５℃で１２カ月間の保管後に、抗体の約２％、１％、０．５％、または０．１％未満が、凝集型で検出される場合、医薬製剤は安定とみなされ得る。２５℃で３カ月間の保管後に、抗体の約４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満が、凝集型で検出される場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。４０℃／７５％ＲＨで２８日間の保管後に、抗体の約４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満が、凝集型で検出される場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。４５℃で２８日間の保管後に、抗体の約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満が、凝集型で検出される場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。－２０℃、－３０℃、または－８０℃で３カ月間の保管後に、抗体の約３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満が、凝集型で検出される場合でも、医薬製剤は安定とみなされ得る。
安定性は、特に、イオン交換の間、主要抗体分画（主要電荷型）中よりも、より酸性の分画中に移動する抗体（酸性型）の割合を決定することによって測定されることができ、安定性は、酸性型の抗体の分画に対して反比例する。理論に拘束されることは望まないが、抗体の脱アミド化は、非脱アミド化抗体と比較して、抗体をより負に電荷させ、したがってより酸性にし得る（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｎ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅａｍｉｄａｔｉｏｎ， ＰＮＡＳ， Ａｐｒｉｌ １６， ２００２， ９９（８）：５２８３－５２８８を参照のこと）。「酸性」抗体の割合は、特に、イオン交換クロマトグラフィー（例えば、カチオン交換高速液体クロマトグラフィー［ＣＥＸ－ＵＰＬＣ］）により決定されることができる。「許容可能な程度の安定性」とは、当該文言が本明細書で使用される場合、規定温度で規定時間の保管後に、製剤中で最大で４５％の抗体が、より酸性型で検出されることを意味する。特定の実施形態において、許容可能な程度の安定性とは、所与の温度で規定時間の保管後に、製剤中で、最大で約４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％の抗体が、酸性型で検出され得ることを意味する。一つの実施形態において、許容可能な程度の安定性とは、所与の温度で規定時間の保管後に、製剤中で、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の抗体が、酸性型で検出され得ることを意味する。その後に安定性が測定される規定時間は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価するときの、医薬製剤が保管され得る温度は、約－８０℃～約４５℃の任意の温度であり得、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４℃～８℃、約５℃、約２５℃、または約４５℃での保管であり得る。例えば、医薬製剤は、－８０℃、－３０℃、または－２０℃での３か月間の保管後に、約３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の抗体が、より酸性型である場合、安定であるとみなされ得る。医薬製剤は、５℃での１２か月間の保管後に、約３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の抗体が、より酸性型である場合でも、安定であるとみなされ得る。医薬製剤は、２５℃での３か月間の保管後に、約４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の抗体が、より酸性型である場合でも、安定であるとみなされ得る。医薬製剤は、４５℃での２８日間の保管後に、約４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満の抗体が、より酸性型で検出され得る場合でも、安定であるとみなされ得る。
例えば、熱安定性を決定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、機械的安定性を決定するための攪拌制御、および溶液濁度を決定するための約３５０ｎｍまたは約４０５ｎｍでの吸光度などの他の方法を使用して、本開示の製剤の安定性を評価してもよい。例えば、本開示の製剤は、約５℃～約２５℃での６カ月以上の保管後に、製剤のＯＤ４０５の変化が、ゼロ時間での製剤のＯＤ４０５から約０．０５未満（例えば、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１またはそれ未満）である場合、安定であるとみなされ得る。
標的に対する抗体の生物活性または結合アフィニティの測定を使用して、安定性を評価してもよい。例えば、本開示の製剤は、５℃、２５℃、４５℃などでの規定時間（例えば、１～３６カ月）の保管後に、製剤に含有される抗ＥＢＯＶ抗体が、当該保管の前の抗体の結合アフィニティの少なくとも９０％、９５％またはそれ以上である場合、安定とみなされ得る。結合アフィニティは、例えばＥＬＩＳＡまたは表面プラズモン共鳴などにより決定され得る。生物活性は、例えばＥＢＯＶに感染した細胞と抗ＥＢＯＶ抗体を含む製剤とを接触させるなど、ＥＢＯＶ活性のアッセイにより決定され得る。そのような細胞への抗体の結合は、例えばＦＡＣＳ解析などを介して直接測定され得る。あるいは抗体の活性は、インビトロまたはインビボでのウイルス量の低下により、またはＥＢＯＶに感染した哺乳動物の生存の上昇により、決定することができる。
さらに、抗体依存性細胞障害アッセイ（ＡＤＣＣアッセイ）における抗体の相対的効力の測定を行って安定性を評価することができる。例えば、本開示の製剤は、－８０℃、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃、４０℃、４５℃などでの規定時間（例えば、１～３６カ月）の保管後に、製剤に含有される抗ＥＢＯＶ抗体が、当該保管の前の抗体と比較して、９０％、９５％またはそれ以上の相対的ＡＤＣＣ効力を保持している場合、安定とみなされ得る。
同様に、シュードウイルス中和アッセイにおける抗体の相対的効力の測定を行って、安定性を評価することができる。例えば、本開示の製剤は、－８０℃、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃、４０℃、４５℃などでの規定時間（例えば、１～３６カ月）の保管後に、製剤に含有される抗ＥＢＯＶ抗体が、当該保管の前の抗体と比較して、９０％、９５％またはそれ以上の相対的シュードウイルス中和活性を保持している場合、安定とみなされ得る。
製剤中の抗体の安定性を評価するための追加的な方法は、以下に提示される実施例に示される。
本開示の液体医薬製剤は、特定の実施形態において、低～中程度の粘度を呈する。本明細書において使用される場合、「粘度」は、「動粘性率」または「絶対粘度」であり得る。「動粘性率」は、重量の影響下での流体の抵抗性の流れに関する尺度である。等しい体積の二つの流体が、同一のキャピラリー粘度計に配置され、重力によって流されるとき、粘性の流体は、低粘性の流体よりも、キャピラリーを通って流れるのに長い時間がかかる。例えば、一つの流体が、その流れを完了するのに２００秒かかり、別の流体が、４００秒かかる場合、二番目の流体は、動粘性率スケールで、一番目の流体の粘度の２倍である。動的粘度または単純粘度とも呼ばれる場合もある、「絶対粘度」は、動粘性率と、流体密度の生成物である（絶対粘度＝動粘性率×密度）。動粘性率の大きさは、Ｌ２／Ｔであり、式中、Ｌは長さであり、Ｔは時間である。一般的に、動粘性率は、センチストーク（ｃＳｔ）で表される。動粘性率のＳＩ単位は、ｍｍ２／ｓであり、これは１ｃＳｔである。絶対粘度は、センチポイズ（ｃＰ）の単位で表される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル－秒（ｍＰａ－ｓ）であり、１ｃＰ＝１ｍＰａ－ｓである。
本明細書で使用される場合、本開示の流体製剤に関連して、低レベルの粘度は、約２０ｃＰｏｉｓｅ（ｃＰ）未満の絶対粘度を呈する。例えば、本明細書に開示される流体製剤は、標準的な粘度測定技術を使用して測定されたとき、製剤が、約２０ｃＰ、約１９ｃＰ、約１８ｃＰ、約１５ｃＰ、約１２ｃＰ、約１０ｃＰ、約９ｃＰ、約８ｃＰ、またはそれ以下の絶対粘度を呈する場合、「低粘度」を有するとみなされる。本明細書で使用される場合、本開示の流体製剤に関連して、中程度のレベルの粘度は、約３５ｃＰ～約２０ｃＰの絶対粘度を呈する。例えば、本明細書に開示される流体製剤は、標準的な粘度測定技術を使用して測定されたとき、製剤が、約３４ｃＰ、約３３ｃＰ、約３２ｃＰ、約３１ｃＰ、約３０ｃＰ、約２９ｃＰ、約２８ｃＰ、約２７ｃＰ、約２６ｃＰ、約２５ｃＰ、約２４ｃＰ、約２３ｃＰ、約２２ｃＰ、約２１ｃＰ、約２０ｃＰ、約１９ｃＰ、１８ｃＰ、約１７ｃＰ、約１６ｃＰ、または約１５ｃＰの絶対粘度を呈する場合、「中程度の粘度」を有するとみなされる。本明細書に提供される製剤は、例えば、約２ｃＰの粘度などの低粘度を有し得る。
例示的な製剤
本開示の一つの態様によると、医薬製剤は、安定で、低粘度で、概して生理学的に等張な液体製剤であり、（ｉ）最大で２５０ｍｇ／ｍＬ±４５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＥＢＯＶに特異的に結合するヒト抗体（例えば、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および／またはＨ１Ｈ１７１６１Ｐ）、（ｉｉ）約ｐＨ６．０±０．３で、充分な緩衝を提供するヒスチジン緩衝システム、（ｉｉｉ）抗体の構造完全性を保護する有機共溶媒、および（ｉｖ）糖である安定剤、を含む。
本開示の一つの態様によると、医薬製剤は、安定で、低粘度で、概して生理学的に等張な液体製剤であり、（ｉ）最大で２５０ｍｇ／ｍＬ±４５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＥＢＯＶに特異的に結合するヒト抗体（例えば、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および／またはＨ１Ｈ１７１６１Ｐ）、（ｉｉ）約ｐＨ６．０±０．３で、充分な緩衝を提供するヒスチジン緩衝システム、（ｉｉｉ）抗体の構造完全性を保護する有機共溶媒、および（ｉｖ）糖である安定剤、を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、配列番号１６のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第三の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含み、および第三の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、配列番号１６のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、安定な液体医薬製剤は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含み、この場合において第一の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
一つの実施形態によると、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤が提供され、この場合において第一の抗体は、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第二の抗体は、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体であり、第三の抗体は、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含むヒトＩｇＧ１抗体である。一つの実施形態において、第一の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含み、第二の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含み、および第三の抗ＥＢＯＶ抗体は、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む。
本開示に包含される医薬製剤の追加の非限定的な例は、以下に提示される実施例を含む、本明細書の別段に記載される。
容器および投与方法
本開示の医薬製剤は、医薬品および他の治療用組成物の保管に適した任意の容器内に含有されてもよい。例えば医薬製剤は、例えばバイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、またはボトルなど、所定の容量を有する密封され、および滅菌されたプラスチックまたはガラスの容器内に含有されてもよい。例えば透明や不透明（例えば、黄褐色）のガラスまたはプラスチックのバイアルなど、異なるタイプのバイアルを使用して、本開示の製剤を含有することができる。同様に、任意のタイプのシリンジを使用して、本開示の医薬製剤を含有または投与することができる。
本開示の医薬製剤は、医薬品および他の治療用組成物の保管に適した任意の容器内に含有されてもよい。例えば医薬製剤は、例えばバイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、またはボトルなど、所定の容量を有する密封され、および滅菌されたプラスチックまたはガラスの容器内に含有されてもよい。例えば透明や不透明（例えば、黄褐色）のガラスまたはプラスチックのバイアルなど、異なるタイプのバイアルを使用して、本開示の製剤を含有することができる。同様に、任意のタイプのシリンジを使用して、本開示の医薬製剤を含有または投与することができる。
本開示の医薬製剤は、「通常のタングステン」シリンジ、または「低タングステン」シリンジ内に含有されてもよい。当業者に認識されるように、ガラスシリンジの作製プロセスには概して、ガラスに穴を開けるホットタングステンロッドの使用を含み、その穴から液体を引き出し、シリンジから排出することができる。このプロセスにより、シリンジの内部表面上に微量のタングステンが沈着する。その後の洗浄およびその他の処理工程を使用して、シリンジ内のタングステンの量を減少させることができる。本明細書で使用される場合、「通常のタングステン」という用語は、シリンジが、５００ｐｐｂ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｂｉｌｌｉｏｎ）以上のタングステンを含有することを意味する。「低タングステン」という用語は、シリンジが、５００ｐｐｂ未満のタングステンを含有することを意味する。例えば、本開示によると、低タングステンシリンジは、約４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、３９０、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０ｐｐｂ未満、またはそれ以下のタングステンを含有し得る。
シリンジに使用されるゴムプランジャー、およびバイアルの開口部を閉鎖するために使用されるゴムストッパーは、シリンジまたはバイアルの医薬品内容物の汚染を防止するためにコーティングされてもよく、またはそれらの安定性を保つためにコーティングされてもよい。したがって、特定の実施形態によると、本開示の医薬製剤は、コーティングされたプランジャーを含むシリンジ内、またはコーティングされたゴムストッパーで密閉されたバイアル内に含有されてもよい。例えば、プランジャーまたはストッパーは、フルオロカーボンフィルムでコーティングされてもよい。本開示の医薬製剤を含有するバイアルおよびシリンジでの使用に適した、コーティングされたストッパーまたはプランジャーの例は、例えば、米国特許第４，９９７，４２３号、第５，９０８，６８６号、第６，２８６，６９９号、第６，６４５，６３５号、および第７，２２６，５５４号に言及されており、それら文献の内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。本開示の状況で使用され得る特定の例示的なコーティングされたゴムのストッパーおよびプランジャーは、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州リオンビル）から入手可能な商標名「ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）」のもと、市販されている。ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）は、医薬品がゴム表面に付着するのを最小化または防止するために使用されるフルオロカーボンコーティングの一例である。
本開示の特定の実施形態によると、医薬製剤は、フルオロカーボンコーティングされたプランジャーを含む低タングステンシリンジ内に含有されてもよい。
医薬製剤は、例えば注射（例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）などの非経口経路、または経皮、粘膜、鼻腔、肺、もしくは経口の投与により患者に投与することができる。多くの再利用可能なペン型送達デバイスまたはオートインジェクターデバイスを使用して、本開示の医薬製剤を皮下送達することができる。例としては限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、英国、ウッドストック）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン （Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、スイス、バーグドーフ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、インディアナ州インディアナポリス）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、デンマーク、コペンハーゲン）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、デンマーク、コペンハーゲン）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、ニュージャージー州フランクリンレイク）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ社、ドイツ、フランクフルト）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達における用途を有するディスポーザブルのペン送達デバイスまたはオートインジェクターデバイスの例としては限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ （商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ社、カリフォルニア州サウザンドオークス）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、ドイツ、シュトゥットガルド）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、イリノイ州アボットパーク）が挙げられる。
本開示の医薬製剤を送達するためのマイクロ注入器の使用も本明細書において企図される。本明細書で使用される場合、「マイクロ注入器」という用語は、長期間（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分またはそれ以上）にわたり、大量の容積（例えば、最大で約２．５ｍＬまたはそれ以上）の治療用製剤をゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、Ｕ．Ｓ． ６，６２９，９４９、ＵＳ ６，６５９，９８２、およびＭｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ４６：１０７－１１６ （１９９６）を参照のこと。マイクロ注入器は特に、高濃度溶液（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬまたはそれ以上）または粘性溶液内に含有される、多用量の治療用タンパク質の送達に有用である。
特定の実施形態において、前述の態様のいずれかの安定な液体医薬製剤は、滅菌ガラスバイアル中に含有され、ＩＶ点滴として投与される。例示的な用量としては、３０，０００ｍｇ、２５，０００ｍｇ、２０，０００ｍｇ、１５，０００ｍｇ、１３，５００ｍｇ、１２，５００ｍｇ、１０，０００ｍｇ、７，５００ｍｇ、５０００ｍｇ、２５００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１０００ｍｇ、７２５ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、または２５ｍｇが挙げられる。
一つの実施形態において、容器は、２０ｍＬの１型ホウケイ酸ガラスバイアルである。特定の実施形態において、容器は、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）コーティングが為されたクロロブチルストッパーを含む、２ｍＬ、５ｍＬ、または１０ｍＬの１型ホウケイ酸ガラスバイアルである。
一つの実施形態において、約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体を含有する本開示の液体医薬製剤は、静脈内に投与され、ガラスバイアル中に含有されてもよい。一部の実施形態において、本開示は、約６．０のｐＨで、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体、１０ｍＭのヒスチジン、１０％のスクロース、および０．１％のポリソルベート８０を含有する安定な液体製剤を含有するガラスバイアルを提供する。
一部の実施形態において、各抗体は、５０ｍｇ／体重ｋｇで投与される。一つの実施形態において、二種の抗体は、最終製剤が、各抗体について、５０ｍｇ／体重ｋｇで投与されるように共製剤化される。したがって、患者に投与される最終用量は、１００ｍｇ／体重ｋｇであり、製剤中の二種の抗体は、１：１の比率である。一つの実施形態において、共製剤化された抗体は、約２時間にわたって静脈内に送達される。
一部の実施形態において、三種の抗体は、最終製剤が、各抗体について、５０ｍｇ／体重ｋｇで投与されるように共製剤化される。したがって、患者に投与される最終用量は、１５０ｍｇ／体重ｋｇであり、製剤中の三種の抗体は、１：１：１の比率である。一つの実施形態において、共製剤化された抗体は、約２時間にわたって静脈内に送達される。
一部の態様において、１５０ｍｇ／ｋｇの用量を投与される約９０ｋｇの体重の患者は、約１３，５００ｍｇ用量の投与を受ける。一部の態様において、１５０ｍｇ／ｋｇを投与される約４５ｋｇの体重の患者は、約６，７５０ｍｇの投与を受ける。一部の態様において、患者は、最大で３０，０００ｍｇを投与され得る。
特定の実施形態において、三種の抗体は、ガラスバイアル中で調製される。特定の実施形態において、各バイアルは、７２５ｍｇの総抗体、すなわち１：１：１の比の三種の抗体を１４．５ｍＬの体積中に含有してもよく、最終抗体濃度は５０ｍｇ／ｍＬとなる。これを２時間で、患者に静脈内投与してもよい。
特定の実施形態において、三種の抗体は、ガラスバイアル中で調製される。特定の実施形態において、各バイアルは、１４５０ｍｇの総抗体、すなわち１：１：１の比の三種の抗体を１４．５ｍＬの体積中に含有してもよく、最終抗体濃度は１００ｍｇ／ｍＬとなる。これを２時間で、患者に静脈内投与してもよい。
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される液体製剤のいずれかを含むオートインジェクターを提供する。一部の実施形態において、本開示は、約６．０のｐＨで、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約１７５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約１０％のスクロース、および約０．１％のポリソルベート８０を含有する安定な液体製剤を含有するオートインジェクターを提供する。
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される液体製剤のいずれかを含むオートインジェクターを提供する。一部の実施形態において、本開示は、約６．０のｐＨで、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体、１０ｍＭのヒスチジン、１０％のスクロース、および０．１％のポリソルベート８０を含有する安定な液体製剤を含有するオートインジェクターを提供する。
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される液体製剤のいずれかを含むプレフィルドシリンジを提供する。一部の実施形態において、本開示は、約６．０のｐＨで、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約１０％のスクロース、および約０．１％のポリソルベート８０を含有する安定な液体製剤を含有するプレフィルドシリンジを提供する。特定の実施形態において、シリンジは、２７ゲージの薄壁針、フルオロカーボンコーティングされたゴムプランジャー、およびゴム針シールドを用いて充填された、１ｍＬまたは２．２５ｍＬの長ガラスシリンジである。
一つの実施形態において、約１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体を含有する液体医薬製剤は、プレフィルドシリンジ中、最大でおよそ２ｍＬの体積で投与される。特定の実施形態において、シリンジは、２７ゲージの薄壁針、フルオロカーボンコーティングされたゴムプランジャー、およびゴム針シールドを用いて充填された、１ｍＬまたは２．２５ｍＬの長ガラスシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、２７ゲージ針、ＦＭ２７ゴム針シールド、およびＦＬＵＲＯＴＥＣ（登録商標）コーティングされた４０２３／５０ゴムプランジャーを用いて充填された、ＯＭＰＩ １ｍＬの長ガラスシリンジである。
一つの実施形態において、約５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体を含有する液体医薬製剤は、プレフィルドシリンジ中、最大でおよそ２ｍＬの体積で投与される。一つの実施形態において、シリンジは、２７ゲージの薄壁針、フルオロカーボンコーティングされたゴムプランジャー、およびゴム針シールドを用いて充填された、１ｍＬまたは２．２５ｍＬの長ガラスシリンジである。一つの実施形態において、シリンジは、２７ゲージ針、ＦＭ２７ゴム針シールド、およびＦＬＵＲＯＴＥＣ（登録商標）コーティングされた４０２３／５０ゴムプランジャーを用いて充填された、ＯＭＰＩ １ｍＬの長ガラスシリンジである。
適合性
一つの実施形態において、安定な製剤は、ＩＶ投与用に５０ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体（例えば、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および／またはＨ１Ｈ１７１６１Ｐの各々が１６．７ｍｇ／ｍＬ、またはＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐのいずれか二つの各々が約２５ｍｇ／ｍＬ）を含有する液体溶液である。一部の態様において、ＩＶ混合溶液は、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸リンゲル溶液、ＰＶＣ（塩化ポリビニル）およびポリエチレンを含む投与システム（ＩＶバッグ、セット、およびフィルター）で使用される希釈剤および材料との適合性（使用中の安定性を含む）を有する。
一つの実施形態において、安定な製剤は、ＩＶ投与用に５０ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体（例えば、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および／またはＨ１Ｈ１７１６１Ｐの各々が１６．７ｍｇ／ｍＬ、またはＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐのいずれか二つの各々が約２５ｍｇ／ｍＬ）を含有する液体溶液である。一部の態様において、ＩＶ混合溶液は、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸リンゲル溶液、ＰＶＣ（塩化ポリビニル）およびポリエチレンを含む投与システム（ＩＶバッグ、セット、およびフィルター）で使用される希釈剤および材料との適合性（使用中の安定性を含む）を有する。
例示的な用量としては、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および１５０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。ＩＶ送達中の抗ＥＢＯＶ製剤の使用中の安定性は、臨床用量の投与をサポートする。一部の実施例では、希釈抗体を含有する０．９％塩化ナトリウムＰＶＣ ＩＶバッグは、最初に５℃で２４時間保持され、次いで２５℃で少なくとも８時間インキュベートされ得る。これらインキュベーションの後、点滴セットの各々がＩＶバッグに接続され、希釈ＤＰの準備がされ、室温で１時間保持され得る。次いで希釈ＤＰ溶液は、２５ｍＬ／時および５００ｍＬ／時で設定された各点滴を通じて、ポンプ注入され得る。これら点滴セットは、臨床使用での抗体組み合わせのＩＶ送達に使用される点滴セットを含む、基本的材料（ＤＥＨＰを有するＰＶＣ、ＴＯＴＭを有するＰＶＣ、およびポリエチレン）を含有する。点滴セットは、０．２μｍのポリエーテルスルホンインラインフィルターを含み得る。
一部の態様において、２．２ｍｇ／ｍＬまたは２３．７ｍｇ／ｍＬのいずれか濃度まで０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈された少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体を含む、５０ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ製剤は、提唱される用量範囲内のこれら条件、および投与条件の下で検証されたとき、物理的および化学的に安定である。抗ＥＢＯＶ製剤は、一部の態様において、ＩＶバッグ中での希釈、２～８℃で２４時間および２５℃で少なくとも８時間のＩＶバッグでの保管、点滴セットで１時間の保持、または２５ｍＬ／時～５００ｍＬ／時のポンプ速度での送達の後、品質特性に意義のある変化を示さない。
一部の態様において、共製剤化された抗体の用量調製のために、およびＩＶ投与の間に発生する可能性のある温度逸脱（２５℃よりも高い）をサポートするために、様々な希釈剤を使用することによる追加的な順応性が提供される。抗ＥＢＯＶ抗体を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロース、または乳酸リンゲルを用いて４０℃で希釈したとき、製剤は安定性を示し続けた。希釈抗体を含有するＩＶバッグは、最初に５℃で２４時間保持され、次いで４０℃で少なくとも６時間インキュベートされ得る。インキュベーションの後、点滴セットの各々がＩＶバッグに接続され、希釈抗体の準備がされ、室温で１時間保持され得る。次いで希釈抗体溶液は、各点滴セットを通じて、ポンプ注入され得る。
一部の態様において、１．６ｍｇ／ｍＬまたは２７．９ｍｇ／ｍＬのいずれか濃度まで０．９％塩化ナトリウム注射液、５％デキストロースまたは乳酸リンゲルで希釈された、少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体を含む、５０ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体製剤は、提唱される用量範囲内で試験された条件、および投与条件の下、物理的および化学的に安定であり得る。抗ＥＢＯＶ製剤は、一部の態様において、ＩＶバッグ中での希釈、２～８℃で２４時間および４０℃で少なくとも６時間のＩＶバッグでの保管、１時間点滴セットで保持された後、品質特性に意義のある変化を示さない。
安定な液体医薬製剤のＩＶ適合性の特性（使用中の安定性を含む）は、用量調製およびＩＶ投与（５０ｍｇ／ｍＬ）に関する以下の結論をサポートする。
・ ０．９％塩化ナトリウム注射液、５％デキストロース注射液、および乳酸リンゲルの、ＰＶＣから作製されたＩＶバッグは、少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体を含有する製剤のＩＶ投与との適合性がある。
・ 抗ＥＢＯＶ抗体製剤は、ＩＶ投与用の０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロース、または乳酸リンゲルのＩＶ希釈液を含有するＰＶＣ ＩＶバッグ中で、最低で２．２ｍｇ／ｍＬ、および最高で２３．７ｍｇ／ｍＬの抗体濃度まで希釈され得る。
・ ０．９％塩化ナトリウム注射液で調製された希釈共製剤化抗体は、調製時から点滴終了まで少なくとも約８時間、最大２５℃の室温で保管され得、または調製時から点滴終了まで少なくとも約２４時間、２～８℃で保管され得る。
・ ５％デキストロースまたは乳酸リンゲルで調製された希釈共製剤化抗体は、調製時から点滴終了まで少なくとも約４時間、最大２５℃の室温で保管され得、または調製時から点滴終了まで少なくとも約２４時間、２～８℃で保管され得る。
・ ０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロース、または乳酸リンゲル溶液で調製された希釈共製剤化抗体（２．２ｍｇ／ｍＬ～２３．７ｍｇ／ｍＬ）は、４０℃で６時間、安定である。
・ 希釈共製剤化抗体は、ＤＥＨＰを含有するＰＶＣ、ＴＯＴＭを含有するＰＶＣ、またはポリエチレンで裏打ちされたＰＶＣのいずれかから構成される点滴セットを用いて投与され得る。
・ 希釈共製剤化抗体は、インラインの０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターの使用と適合性がある。
・ ０．９％塩化ナトリウム注射液、５％デキストロース注射液、および乳酸リンゲルの、ＰＶＣから作製されたＩＶバッグは、少なくとも一種の抗ＥＢＯＶ抗体を含有する製剤のＩＶ投与との適合性がある。
・ 抗ＥＢＯＶ抗体製剤は、ＩＶ投与用の０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロース、または乳酸リンゲルのＩＶ希釈液を含有するＰＶＣ ＩＶバッグ中で、最低で２．２ｍｇ／ｍＬ、および最高で２３．７ｍｇ／ｍＬの抗体濃度まで希釈され得る。
・ ０．９％塩化ナトリウム注射液で調製された希釈共製剤化抗体は、調製時から点滴終了まで少なくとも約８時間、最大２５℃の室温で保管され得、または調製時から点滴終了まで少なくとも約２４時間、２～８℃で保管され得る。
・ ５％デキストロースまたは乳酸リンゲルで調製された希釈共製剤化抗体は、調製時から点滴終了まで少なくとも約４時間、最大２５℃の室温で保管され得、または調製時から点滴終了まで少なくとも約２４時間、２～８℃で保管され得る。
・ ０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロース、または乳酸リンゲル溶液で調製された希釈共製剤化抗体（２．２ｍｇ／ｍＬ～２３．７ｍｇ／ｍＬ）は、４０℃で６時間、安定である。
・ 希釈共製剤化抗体は、ＤＥＨＰを含有するＰＶＣ、ＴＯＴＭを含有するＰＶＣ、またはポリエチレンで裏打ちされたＰＶＣのいずれかから構成される点滴セットを用いて投与され得る。
・ 希釈共製剤化抗体は、インラインの０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターの使用と適合性がある。
医薬製剤の治療用途
本開示の医薬製剤は、特に、ＥＢＯＶまたはＥＢＯＶに関連する任意の症状の治療、予防、または改善に有用である。
本開示の医薬製剤は、特に、ＥＢＯＶまたはＥＢＯＶに関連する任意の症状の治療、予防、または改善に有用である。
以下の実施例は、本明細書に開示される方法および組成物をどのように作製および使用するかについて、完全な開示および記述を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定する意図はない。使用した数字（例えば、量、温度など）に対する正確さを確保するために努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別途示さない限り、部はモル部、分子量は平均分子量、温度は摂氏、圧力は大気圧または大気圧付近である。
実施例１：抗ＥＢＯＶ抗体製剤の開発
製剤化の活動の目標は、以下の特性を有する製剤を開発することであった：
・ 製造施設から、エボラ暴露が発生し、および／またはエボラ患者がいる遠隔野外診療所への輸送中に治療剤が曝される、例えば温度循環、極端な温度、輸送中の攪拌などの状態のストレスに曝された後でも安定である液体製剤。
・ ２５ｍｇ～３０，０００ｍｇ、例えば約７５００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、１０００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約２５ｍｇの用量を、静脈内点滴により送達するのに充分な抗ＥＢＯＶ抗体の濃度を有する液体製剤。
・ 静脈内点滴に対して普遍的に使用される希釈液、例えば０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液または乳酸リンゲル注射液を用いて希釈されたときに安定である、ほぼ等浸透圧の製剤。
・ パッケージングとしての１型透明ガラスバイアルおよび標準的な血清ストッパーとの適合性があり、安定な製剤。および
・ 長期的な安定性をサポートする滅菌製剤（ＤＰ）溶液。
ｏ 取り扱いストレスおよび熱ストレスに曝されたとき、抗体の高分子量（ＨＭＷ）種を最小限にする製剤。
ｏ 熱ストレスに曝されたとき、抗体の電荷種の相対的分布における変化を最小限にする製剤。および
ｏ 極限環境下において、手荒い輸送および熱ストレスに曝されたとき、生物活性を維持する製剤。
製剤化の活動の目標は、以下の特性を有する製剤を開発することであった：
・ 製造施設から、エボラ暴露が発生し、および／またはエボラ患者がいる遠隔野外診療所への輸送中に治療剤が曝される、例えば温度循環、極端な温度、輸送中の攪拌などの状態のストレスに曝された後でも安定である液体製剤。
・ ２５ｍｇ～３０，０００ｍｇ、例えば約７５００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、１０００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約２５ｍｇの用量を、静脈内点滴により送達するのに充分な抗ＥＢＯＶ抗体の濃度を有する液体製剤。
・ 静脈内点滴に対して普遍的に使用される希釈液、例えば０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液または乳酸リンゲル注射液を用いて希釈されたときに安定である、ほぼ等浸透圧の製剤。
・ パッケージングとしての１型透明ガラスバイアルおよび標準的な血清ストッパーとの適合性があり、安定な製剤。および
・ 長期的な安定性をサポートする滅菌製剤（ＤＰ）溶液。
ｏ 取り扱いストレスおよび熱ストレスに曝されたとき、抗体の高分子量（ＨＭＷ）種を最小限にする製剤。
ｏ 熱ストレスに曝されたとき、抗体の電荷種の相対的分布における変化を最小限にする製剤。および
ｏ 極限環境下において、手荒い輸送および熱ストレスに曝されたとき、生物活性を維持する製剤。
製剤開発全体を通じて、三つの重要なタンパク質ストレス条件（取扱、製造、輸送、保管およびラベリングの間に抗体製剤が曝され得る極端な取り扱い状態を意味する）が採用され、抗体製剤を開発及び私的化して、世界の遠隔地域で使用される製剤の安定性に対して可能性のある現実世界のストレスの影響を評価した。これらのストレス条件としては、以下が挙げられる：
・ 室温でのタンパク質溶液の攪拌（ボルテックス）。ガラスバイアル中でのボルテックスは、タンパク質の取り扱いおよび製造中に生じる攪拌を超える。
・ 提唱されるＤＰ保管条件（２℃～８℃）と比較して、高温（３７℃、４０℃、または４５℃）でのタンパク質溶液のインキュベート。
・ タンパク質を複数回の凍結融解サイクルに曝す。タンパク質は、ＤＰの製造中に少なくとも１回の凍結融解サイクルを受けるため、複数回の凍結融解サイクルは、タンパク質が経験すると予測される実際のストレスをシミュレートするものであり、およびそれを超える。
・ 室温でのタンパク質溶液の攪拌（ボルテックス）。ガラスバイアル中でのボルテックスは、タンパク質の取り扱いおよび製造中に生じる攪拌を超える。
・ 提唱されるＤＰ保管条件（２℃～８℃）と比較して、高温（３７℃、４０℃、または４５℃）でのタンパク質溶液のインキュベート。
・ タンパク質を複数回の凍結融解サイクルに曝す。タンパク質は、ＤＰの製造中に少なくとも１回の凍結融解サイクルを受けるため、複数回の凍結融解サイクルは、タンパク質が経験すると予測される実際のストレスをシミュレートするものであり、およびそれを超える。
初期の製剤開発作業にはいくつかの主要目標があった。
１．三種の抗ＥＢＯＶ抗体の各々に対する緩衝液およびｐＨの選択：緩衝液およびｐＨの選択は、タンパク質の安定性に大きく影響を与え得るため、最適な緩衝液の種類およびｐＨを決定することは重要なプロセスである。これらセクションにおいて、各抗体の最適な緩衝液およびｐＨの選択の根拠を示す実験が提示される。
２．三種の抗ＥＢＯＶ抗体の各々に対する界面活性剤または有機共溶媒の選択：例えばポリソルベートなどの界面活性剤またはポリソルベートは、典型的には、攪拌されたときにタンパク質の沈殿または凝集を防止するために必要とされる。可溶性タンパク質は、取り扱い、濾過、混合、製造、輸送、および投与されるときに攪拌を受ける可能性がある。シンプルな緩衝溶液中の抗体原薬は、過剰な攪拌で、目に見えて混濁し得る。したがって、取り扱いおよび攪拌に対して、各タンパク質を安定化させることが重要であると決定された。
３．安定化／等張化の賦形剤の特定／選択：熱ストレスに対する三種の各抗体の安定性を改善する能力、および製剤（ＤＰ）の保管可能期間を延長させる能力について、糖、塩、およびアミノ酸の添加を検証した。これらの熱安定剤の含有の根拠、ならびに最終製剤中の最適濃度を特定する実験が本明細書に提示される。
４．抗体濃度の選択：選択された賦形剤を含む製剤の安定性に対する抗体濃度の効果を検証した。
５．三種の抗ＥＢＯＶ抗体を共製剤化する：三種の抗ＥＢＯＶ抗体を、二つの濃度で液体製剤内に共製剤化し、緩衝液およびｐＨを選択して組み合わせ、界面活性剤および有機共溶媒を選択し、試験される追加の賦形剤と安定剤を特定し、選択した。
１．三種の抗ＥＢＯＶ抗体の各々に対する緩衝液およびｐＨの選択：緩衝液およびｐＨの選択は、タンパク質の安定性に大きく影響を与え得るため、最適な緩衝液の種類およびｐＨを決定することは重要なプロセスである。これらセクションにおいて、各抗体の最適な緩衝液およびｐＨの選択の根拠を示す実験が提示される。
２．三種の抗ＥＢＯＶ抗体の各々に対する界面活性剤または有機共溶媒の選択：例えばポリソルベートなどの界面活性剤またはポリソルベートは、典型的には、攪拌されたときにタンパク質の沈殿または凝集を防止するために必要とされる。可溶性タンパク質は、取り扱い、濾過、混合、製造、輸送、および投与されるときに攪拌を受ける可能性がある。シンプルな緩衝溶液中の抗体原薬は、過剰な攪拌で、目に見えて混濁し得る。したがって、取り扱いおよび攪拌に対して、各タンパク質を安定化させることが重要であると決定された。
３．安定化／等張化の賦形剤の特定／選択：熱ストレスに対する三種の各抗体の安定性を改善する能力、および製剤（ＤＰ）の保管可能期間を延長させる能力について、糖、塩、およびアミノ酸の添加を検証した。これらの熱安定剤の含有の根拠、ならびに最終製剤中の最適濃度を特定する実験が本明細書に提示される。
４．抗体濃度の選択：選択された賦形剤を含む製剤の安定性に対する抗体濃度の効果を検証した。
５．三種の抗ＥＢＯＶ抗体を共製剤化する：三種の抗ＥＢＯＶ抗体を、二つの濃度で液体製剤内に共製剤化し、緩衝液およびｐＨを選択して組み合わせ、界面活性剤および有機共溶媒を選択し、試験される追加の賦形剤と安定剤を特定し、選択した。
初期製剤の開発活動は、個別に製剤化された１００ｍｇ／ｍＬの各抗ＥＢＯＶ抗体を使用して行われ、各抗ＥＢＯＶ抗体の液体製剤における有機共溶媒、熱安定剤、および緩衝剤のスクリーニングを行い、タンパク質との適合性があり、その安定性を強化しながら、静脈内注射および皮下注射のためにほぼ生理学的な浸透圧と低粘性を維持する賦形剤を特定することを含んだ。緩衝液条件も検証し、タンパク質の最大安定性にとって最適なｐＨを決定した（本明細書の実施例６に記載される）。
この初期の製剤開発作業の結果を使用して、臨床試験に適した初期製剤を開発した。
初期製剤の開発から得られた知識により、後期段階の製剤開発活動には、二つの濃度の三種の抗体の共製剤化、ｐＨ、界面活性剤濃度、および安定剤の確認が含まれ、低タンパク質濃度および高タンパク質濃度の両方で、ならびに例えば高温および攪拌などのストレスに曝露されたときにタンパク質の安定性を強化する賦形剤を特定した（実施例４～９に記載される）。
製剤開発全体を通して、製剤は、ストレスおよび保管の安定性に対して評価された。製剤開発試験において安定性を評価するために使用された方法は、本明細書の実施例３に記載される。実施例４～９は、製剤の保管およびストレスの安定性について記述する。
これらの試験から得られた結果を使用して、静脈内（ＩＶ）投与を目的とした臨床使用に適した安定な液体製剤を開発した。そのような製剤は、熱または攪拌のストレスに曝されたとき、安定性を示した。
製剤の他の特性は、本明細書の記載から明白であろう。
抗ＥＢＯＶ抗体：
抗ＥＢＯＶ抗体は、その全体で本明細書に組み込まれる、ＵＳ ２０１６／０２１５０４０に記載される。以下の実施例で使用される例示的な抗体は、上記に詳細に記述される配列を含む、完全ヒト抗ＥＢＯＶ抗体のＨ１Ｈ１７２０３Ｐ（ＲＥＧＮ３４７０；配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１０のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ（ＲＥＧＮ３４７１；配列番号２０のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号２８のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ（ＲＥＧＮ３４７９；配列番号３８のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号４６のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）である。
抗ＥＢＯＶ抗体は、その全体で本明細書に組み込まれる、ＵＳ ２０１６／０２１５０４０に記載される。以下の実施例で使用される例示的な抗体は、上記に詳細に記述される配列を含む、完全ヒト抗ＥＢＯＶ抗体のＨ１Ｈ１７２０３Ｐ（ＲＥＧＮ３４７０；配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１０のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ（ＲＥＧＮ３４７１；配列番号２０のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号２８のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ（ＲＥＧＮ３４７９；配列番号３８のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号４６のＬＣＶＲアミノ酸配列を有する）である。
実施例２：例示的な製剤
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。共製剤化される場合、抗ＥＢＯＶ抗体は、１：１：１の比率で存在する。
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗ＥＢＯＶ抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。共製剤化される場合、抗ＥＢＯＶ抗体は、１：１：１の比率で存在する。
特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。特定の実施形態において、抗ＥＢＯＶ抗体は、ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、を含む水性緩衝製剤として個々に製剤化され、または共製剤化される。共製剤化される場合、抗ＥＢＯＶ抗体は、１：１：１の比率で存在する。
例示的な製剤としては、以下が挙げられる：
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１３９Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１３９Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１３９Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１０ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１３９Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
・ ｐＨ６．０±０．３で、（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９ＰおよびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの総抗ＥＢＯＶ抗体を含む、安定な液体医薬製剤。
実施例３：製剤安定性の評価に使用される方法
以下のアッセイを適用して、製剤の安定性を評価した。
・ 外観検査による色および外観
・ ｐＨ
・ ４０５ｎｍのＯＤでの増加、または比濁法により測定される濁度
・ マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）（そのままに取得された粒子数として報告される）および光遮蔽法（ＨＩＡＣ）によって実施される粒子状物質解析
・ 逆相－超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によるタンパク質濃度
・ サイズ排除－超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）による純度、または還元および非還元マイクロチップキャピラリー電気泳動－ドデシル硫酸ナトリウム（ＭＣＥ－ＳＤＳ）ＰＡＧＥによる純度
・ カチオン交換クロマトグラフィー－超高速液体クロマトグラフィー（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）による電荷バリアント解析、または画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）による電荷バリアント解析
・ バイオアッセイによる効力：各サンプルの相対的な効力は、バイオアッセイを使用して決定され、以下のように定義される：（ＩＣ５０参照サンプル／ＩＣ５０サンプル）×１００％。保管安定性サンプルの測定効力は、参照標準の測定効力の５０％～１５０％以内でなければならない。
以下のアッセイを適用して、製剤の安定性を評価した。
・ 外観検査による色および外観
・ ｐＨ
・ ４０５ｎｍのＯＤでの増加、または比濁法により測定される濁度
・ マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）（そのままに取得された粒子数として報告される）および光遮蔽法（ＨＩＡＣ）によって実施される粒子状物質解析
・ 逆相－超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によるタンパク質濃度
・ サイズ排除－超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）による純度、または還元および非還元マイクロチップキャピラリー電気泳動－ドデシル硫酸ナトリウム（ＭＣＥ－ＳＤＳ）ＰＡＧＥによる純度
・ カチオン交換クロマトグラフィー－超高速液体クロマトグラフィー（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）による電荷バリアント解析、または画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）による電荷バリアント解析
・ バイオアッセイによる効力：各サンプルの相対的な効力は、バイオアッセイを使用して決定され、以下のように定義される：（ＩＣ５０参照サンプル／ＩＣ５０サンプル）×１００％。保管安定性サンプルの測定効力は、参照標準の測定効力の５０％～１５０％以内でなければならない。
製剤の物理的安定性は、例えば色、外観、ｐＨ、濁度、およびタンパク質濃度などの特性を指す。溶液中の可視微粒子の存在は、外観検査によって検出することができる。透明から若干の乳白色であり、目に見える微粒子が本質的に無く、無色から淡黄色であれば、外観検査に合格する。さらに、４０５ｎｍのＯＤによって測定される濁度を使用して、溶液中の粒子を検出することもできる。４０５ｎｍでのＯＤの増加は、微粒子の存在、乳白光の増加、または被験物質の変色を示す場合がある。ＭＦＩを使用して、サイズが２μｍ以上である、肉眼では見えない微粒子を測定する。抗ＥＢＯＶ抗体タンパク質濃度は、ＲＰ－ＵＰＬＣアッセイによって測定され、開始物質と比較したタンパク質回収率として報告される。ＲＰ－ＵＰＬＣアッセイでは、抗ＥＢＯＶ抗体は、単一のピークとしてＲＰカラムから溶出される。タンパク質濃度は、抗体標準を使用して生成された検量線と比較することによって、抗体の総ピーク面積から決定される。回収率は、開始タンパク質濃度と比較した測定タンパク質濃度に基づいて計算される。
化学的安定性は、タンパク質の共有結合的修飾型（例えば、共有結合性凝集体、切断産物、または電荷バリアント型）および非共有結合的修飾型（例えば、非共有結合性凝集体）の形成を指す。高分子量および低分子量の分解産物は、ＳＥ－ＵＰＬＣおよびＭＣＥ－ＳＤＳ法によって未変性抗体から分離することができる。ＳＥ－ＵＰＬＣおよびＭＣＥ－ＳＤＳ法における、分解した抗ＥＢＯＶ抗体の割合は、全ての抗ＥＢＯＶ抗体ピークの総面積に対する、全ての未変性ではないピークの面積の比率から計算される。抗ＥＢＯＶ抗体の電荷バリアント型は、ＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦを使用して分離される。ＣＥＸ－ＵＰＬＣ法では、主要ピークよりも早い保持時間を有するピークは、「酸性」ピークとして標識され、主要ピークよりも遅い保持時間を有するピークは、「塩基性」ピークとして標識される。ｉＣＩＥＦ法では、主要ピークよりも低いｐＩに集束されたピークは、「酸性」ピークと標識され、主要ピークよりも高いｐＩに集束されたピークは、「塩基性」ピークと標識される。
実施例４：抗ＥＢＯＶ抗体の水性製剤についての安定性試験
本実施例のこのセクションに記載される全ての試験は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ製剤（ＤＰ：ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰに対して実施された安定性調査試験を指す。各ＤＰは製剤化され、別個に充填されて、リアルタイム条件、加速条件、およびストレス安定性条件の下での安定性データを提供する。これらの試験に使用された原薬（ＤＳ：ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）のロットは、臨床使用のために製造されたＤＳを代表するものである。
本実施例のこのセクションに記載される全ての試験は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ製剤（ＤＰ：ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰに対して実施された安定性調査試験を指す。各ＤＰは製剤化され、別個に充填されて、リアルタイム条件、加速条件、およびストレス安定性条件の下での安定性データを提供する。これらの試験に使用された原薬（ＤＳ：ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）のロットは、臨床使用のために製造されたＤＳを代表するものである。
製剤開発
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体は、ヒト初回投与試験を目的とした静脈内（ＩＶ）注射による送達用に製剤化される。個々に製剤化され、充填されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの製剤の安定性は、臨床処方において評価された。分析的特徴解析の結果は、この製剤は、検証されたすべての条件下で、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体の適切な安定性を提供したことを示した。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体の製剤は、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体は、ヒト初回投与試験を目的とした静脈内（ＩＶ）注射による送達用に製剤化される。個々に製剤化され、充填されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの製剤の安定性は、臨床処方において評価された。分析的特徴解析の結果は、この製剤は、検証されたすべての条件下で、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体の適切な安定性を提供したことを示した。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体の製剤は、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する。
安定性調査
本セクションに概説されるすべてのＦＤＳ（製剤化原薬）およびＤＰ（製剤）の試験は、開発使用のために製造された、個別に製剤化および充填されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体に対して実施された安定性調査試験を指す。臨床使用のために製造されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体を検証する正式な安定性試験について、以下に検討する。
本セクションに概説されるすべてのＦＤＳ（製剤化原薬）およびＤＰ（製剤）の試験は、開発使用のために製造された、個別に製剤化および充填されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体に対して実施された安定性調査試験を指す。臨床使用のために製造されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体を検証する正式な安定性試験について、以下に検討する。
個別に製剤化され、充填された、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、および５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの調査用ロットの保管安定性、加速安定性、およびストレス安定性を決定するために、安定性試験が開始された。これらの試験に使用されたＤＳロットは、臨床使用のために製造されたＤＳを代表するものである。ＤＰは、保管温度条件と比較して、いくつかの高温条件下でインキュベートされた。これらの加速条件は、製造および取り扱いの間にそれを超えてＤＰが曝されることが無いであろう条件をシミュレートするため、ならびにＨ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの分解経路を解明するために、選択された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰに対する保管条件、加速条件およびストレス安定性条件に関する概要は、表１に提示され、解析計画は表２に提示される。
（表１）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての安定性調査試験
ａ－８０℃で凍結し、室温で融解した。
（表２）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての安定性調査試験の解析計画
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰについての安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表３）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表３）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰについての加速安定性調査
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰの解析結果を、表６に提示する。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において２．１％および１．６％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１５．１％および１３．５％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の両方の量において０．３％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、２．９％および３．０％の増加が観察された。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰの解析結果を、表６に提示する。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において２．１％および１．６％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１５．１％および１３．５％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の両方の量において０．３％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、２．９％および３．０％の増加が観察された。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰについてのストレス安定性調査
ストレス安定性調査試験の結果を、表９に示す。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
ストレス安定性調査試験の結果を、表９に示す。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰについての安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰについての加速安定性調査
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰの解析結果を、表７に提示する。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において０．８％および１．８％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１３．８％および１２．９％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の量において０．４％および０．５％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、２．６％および３．１％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐは、各加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰの解析結果を、表７に提示する。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において０．８％および１．８％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１３．８％および１２．９％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の量において０．４％および０．５％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、２．６％および３．１％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐは、各加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰについてのストレス安定性調査
ストレス安定性調査試験の結果を、表１０に示す。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
ストレス安定性調査試験の結果を、表１０に示す。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表５）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての保管安定性調査
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰに対する、３カ月間の安定性調査データを示す。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、５℃で３か月間保管されたとき、物理的および化学的に安定であった（表５）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての加速安定性調査
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの解析結果を、表８に提示する。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において１．０％および１．８％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１５．６％および１３．２％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の量において０．７％および０．５％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、４．２％および３．４％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐは、各加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
加速条件下でインキュベーションした後の５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの解析結果を、表８に提示する。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰを、４５℃で２８日間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の相対量において１．０％および１．８％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、１５．６％および１３．２％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰを、２５℃で３か月間インキュベートした後、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種（ＳＥ－ＵＰＬＣ）の量において０．７％および０．５％の増加が観察され、ならびに酸性電荷バリアント種の割合がそれぞれＣＥＸ－ＵＰＬＣおよびｉＣＩＥＦにより測定され、４．２％および３．４％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐは、各加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の相対量における増加、ならびに酸性電荷バリアントの形成の増加が、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの主要な分解経路であることが示された。
５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについてのストレス安定性調査
ストレス安定性調査試験の結果を、表１１に示す。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
ストレス安定性調査試験の結果を、表１１に示す。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、１２０分間の攪拌（大気温度でボルテックス）したときに、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、８回の凍結／融解サイクル（－８０℃での凍結、および室温での融解）に曝されたとき、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰについての安定性調査の結論
ＤＰの保管安定性、加速安定性、およびストレス安定性の試験結果から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの製剤が、物理的または化学的な安定性を損なうことなく、室温への限定的な曝露に耐え得ることが示される。さらに、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの製剤試験から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰが、５℃で少なくとも３か月間保管されたとき、安定であることが示される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、２℃～８℃で保管されるべきであり、８℃を超える温度暴露は限定的であるべきである。
ＤＰの保管安定性、加速安定性、およびストレス安定性の試験結果から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰの製剤が、物理的または化学的な安定性を損なうことなく、室温への限定的な曝露に耐え得ることが示される。さらに、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの製剤試験から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰが、５℃で少なくとも３か月間保管されたとき、安定であることが示される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、２℃～８℃で保管されるべきであり、８℃を超える温度暴露は限定的であるべきである。
（表３）５℃で保管された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ製剤の安定性調査
（表４）５℃で保管された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ製剤の安定性調査
（表５）５℃で保管された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ製剤の安定性調査
（表６）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ製剤の安定性調査－加速条件の影響
（表７）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ製剤の安定性調査－加速条件の影響
（表８）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ製剤の安定性調査－加速条件の影響
（表９）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ製剤の安定性調査－ストレス条件の影響
（表１０）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ製剤の安定性調査－ストレス条件の影響
（表１１）５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ製剤の安定性調査－ストレス条件の影響
結論
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体は、ＩＶ投与用の液体ＤＰとして製造される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体を含有する。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体を含有する。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体を含有する。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体は、ＩＶ投与用の液体ＤＰとして製造される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体を含有する。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体を含有する。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体を含有する。
本実施例の試験結果に基づき、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＤＰ、５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＤＰ、および５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＤＰは、２～８℃で少なくとも１２カ月間保管されたとき、安定である。さらに加速条件下で特定された主要分解経路は、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種、ならびに酸性電荷バリアントの形成であった。
実施例５：５０ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体の組み合わせを含有する水性製剤についての安定性試験
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの三種の抗ＥＢＯＶ抗体を、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質（１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ）、１０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％ （ｗ／ｖ） ポリソルベート８０、ならびに１０％（ｗ／ｖ）スクロースを使用して製剤化した。三種の抗ＥＢＯＶモノクローナル抗体を製剤化し、一つのガラスバイアル内で混合した。安定性を評価するために使用された方法は、各構成要素の抗体に関する可能性のある情報を提供するために開発された。しかし、解析方法の多くは、個々の抗体それぞれに関する情報を提供することはできない。各抗体について個別に結果を提供することができない場合、解析方法は、製剤全体に関する安定性データを提供する。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの三種の抗ＥＢＯＶ抗体を、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質（１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ）、１０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％ （ｗ／ｖ） ポリソルベート８０、ならびに１０％（ｗ／ｖ）スクロースを使用して製剤化した。三種の抗ＥＢＯＶモノクローナル抗体を製剤化し、一つのガラスバイアル内で混合した。安定性を評価するために使用された方法は、各構成要素の抗体に関する可能性のある情報を提供するために開発された。しかし、解析方法の多くは、個々の抗体それぞれに関する情報を提供することはできない。各抗体について個別に結果を提供することができない場合、解析方法は、製剤全体に関する安定性データを提供する。
製剤の物理的安定性は、例えば色、外観、ｐＨ、濁度およびタンパク質濃度などの特性を指す。溶液中の可視微粒子の存在は、外観検査によって検出することができる。透明から若干の乳白色であり、目に見える微粒子が本質的に無く、無色から淡黄色であれば、外観検査に合格する。４０５ｎｍのＯＤにおける増加により測定される濁度を使用して、溶液中の粒子を検出することもできる。４０５ｎｍでのＯＤの増加は、微粒子の存在、乳白光の増加、または被験物質の変色を示す場合がある。ＭＦＩを使用して、サイズが２μｍ以上である、肉眼では見えない微粒子を測定する。総タンパク質濃度は、ＲＰ－ＵＰＬＣアッセイによって測定され、開始物質と比較したタンパク質回収率として報告される。
ＲＰ－ＵＰＬＣアッセイにおいて、逆相カラムからの溶出後は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐのピークを互いに分離することはできない（図１）。総タンパク質濃度（Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ）は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ標準を使用して生成された検量線とピーク面積を比較することによって決定される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの吸光係数はそれぞれ１．５０、１．５７、および１．３６であるため、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ（１：１：１）の吸光係数は、約１．４８（三つの吸光係数の平均）であろう。したがって、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ標準（吸光係数１．５０）を選択し、標準曲線を生成して、共製剤化された製剤中の総タンパク質濃度を決定した。回収率は、開始濃度と比較した測定総タンパク質濃度に基づいて計算される。
化学的安定性は、タンパク質の共有結合的修飾形態（例えば、共有結合性凝集体、切断産物、または電荷バリアント形態）および非共有結合的修飾形態（例えば、非共有結合性凝集体）の形成を指す。高分子量および低分子量の分解産物は、ＳＥ－ＵＰＬＣ法およびＭＣＥ－ＳＤＳ法を使用して、未変性分子量産物から分離することができる。３剤型の抗体製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣにより合計純度（未変性のＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ）について特徴解析される（すなわち、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの分子量純度は、個々には決定されない）。その理由は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの未変性種は、互いに分離することができないためである（図２）。同様に、３剤型の抗体製剤は、総高分子量（ＨＭＷ）種（Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＨＭＷ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＨＭＷ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＨＭＷ）、および総低分子量（ＬＭＷ）種（Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＬＭＷ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＬＭＷ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ ＬＭＷ）について特徴解析される。その理由は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＨＭＷ種またはＬＭＷ種は、互いに分離することができないためである（図２）。３剤型製剤中の総ＨＭＷ種または総ＬＭＷ種の割合は、ＳＥ－ＵＰＬＣ法を使用して決定され、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの全てのピークの総面積に対する、それぞれ総ＨＭＷ種または総ＬＭＷ種の面積の比率から計算される。非還元型ＭＣＥ－ＳＤＳにより決定される合計純度は、全てのバンドの合計強度に対する、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの主要バンドの強度の比率から計算される。還元型ＭＣＥ－ＳＤＳにより決定される合計純度は、全てのバンドの合計強度に対する、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの重鎖バンドおよび軽鎖バンドの強度の合計の比率から計算される。
ｉＣＩＥＦ法は、三種全ての抗体の全ての電荷バリアント形態を分離するのに充分な分解能を有しなかった。したがってこの解析方法は、３剤型製剤サンプルの電荷バリアントプロファイルにおける変化の評価に使用されなかった。共製剤化されるＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの電荷バリアント形態は、ＣＥＸ－ＵＰＬＣ法を使用して分離することができた。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐについて、主要ピークよりも早い保持時間を有するピークは、「酸性」ピークとして標識され、主要ピークよりも遅い保持時間を有するピークは、「塩基性」ピークとして標識される。酸性ピーク、主要ピーク、および塩基性ピークの割合は、個々のピーク面積と、各抗体の総ピーク面積とを比較することによって計算される。
保管安定性、加速安定性、およびストレス安定性の試験に使用される製剤（ＤＰ）は、２ｍＬの１型ガラスバイアルに、０．４ｍＬのＦＤＳを充填することによって作製された。ＤＰは、保管温度条件と比較して、いくつかの高温条件下でインキュベートされた。これらの加速条件は、製造および取り扱いの間にＤＰが曝され得る条件をシミュレートするために選択され、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの分解経路を解明した。共製剤化されたＤＰに対する保管条件、加速条件およびストレス安定性条件に関する概要は、表１２に提示され、解析計画は表１３に提示される。
（表１２）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰについての安定性調査試験
ａ－３０℃で凍結し、室温で融解した。
（表１３）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰについての安定性調査試験の解析計画
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）についての保管安定性調査
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰに対する、３カ月間の保管安定性調査データを示す。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、５℃で３カ月間保管されたとき、物理的に安定であった。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）が５℃で３か月間保管されたとき、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、総ＨＭＷ種において０．２％の増加が観察され、５℃で１８カ月間保管された後では、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、総ＨＭＷにおいて０．６の増加が観察された。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の物理的安定性および化学的安定性において、感知可能な変化は、他のモニタリングされていた特性のいずれにおいても検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。表１４を参照のこと。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰに対する、３カ月間の保管安定性調査データを示す。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、５℃で３カ月間保管されたとき、物理的に安定であった。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）が５℃で３か月間保管されたとき、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、総ＨＭＷ種において０．２％の増加が観察され、５℃で１８カ月間保管された後では、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、総ＨＭＷにおいて０．６の増加が観察された。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の物理的安定性および化学的安定性において、感知可能な変化は、他のモニタリングされていた特性のいずれにおいても検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは、バイオアッセイ解析により判定された場合、３カ月の評価区間にわたり、効力を維持した。表１４を参照のこと。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ （１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）についての加速安定性調査
加速条件下でインキュベーションした後の共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰの解析結果を、４に提示する。４５℃で２８日間インキュベーションした後、総ＨＭＷ種の相対量において、１．３％の増加（ＳＥ－ＵＰＬＣ）が観察された。４５℃で２８日間インキュベーションした後、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの酸性電荷バリアント種（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）においてそれぞれ、１４．７％、１４．４％、および２２．９％の増加が観察された。２５℃で３か月間インキュベーションした後、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの酸性電荷バリアント種（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）においてそれぞれ、２．６％、２．５％、および５．６％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは、加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対する総ＨＭＷ種、総ＬＭＷ種、および酸性電荷バリアントの相対量における増加が、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の主要な分解経路であることが示された。表１５を参照のこと。
加速条件下でインキュベーションした後の共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰの解析結果を、４に提示する。４５℃で２８日間インキュベーションした後、総ＨＭＷ種の相対量において、１．３％の増加（ＳＥ－ＵＰＬＣ）が観察された。４５℃で２８日間インキュベーションした後、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの酸性電荷バリアント種（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）においてそれぞれ、１４．７％、１４．４％、および２２．９％の増加が観察された。２５℃で３か月間インキュベーションした後、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの酸性電荷バリアント種（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）においてそれぞれ、２．６％、２．５％、および５．６％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは、加速条件下でインキュベーションされた後、バイオアッセイ解析により判定された場合、効力を維持した。加速安定性試験の結果から、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対する総ＨＭＷ種、総ＬＭＷ種、および酸性電荷バリアントの相対量における増加が、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の主要な分解経路であることが示された。表１５を参照のこと。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰ （１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）についてのストレス安定性調査
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰのストレス安定性試験の結果を、表１６に提示する。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。１２０分間攪拌されたとき、または８回の凍結／融解サイクルに曝されたとき、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは効力を維持した。表１６を参照のこと。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰのストレス安定性試験の結果を、表１６に提示する。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。１２０分間攪拌されたとき、または８回の凍結／融解サイクルに曝されたとき、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐは効力を維持した。表１６を参照のこと。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３－３４７１－３４７９製剤の安定性調査の結論
保管安定性、加速安定性およびストレス安定性試験の結果から、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、製造の間（充填／終了およびラベリング操作）、安定であることが示唆される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰ製剤は、物理的および化学的な安定性を損なうことなく、室温への短期暴露に耐えることができる。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰは、２℃～８℃で保管され、８℃を超える温度への暴露は限定的であろう。
保管安定性、加速安定性およびストレス安定性試験の結果から、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、製造の間（充填／終了およびラベリング操作）、安定であることが示唆される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰ製剤は、物理的および化学的な安定性を損なうことなく、室温への短期暴露に耐えることができる。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰは、２℃～８℃で保管され、８℃を超える温度への暴露は限定的であろう。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰの２～８℃での長期保管は、３６カ月にわたり判定された（表１４）。５℃で３６カ月間保管された後、総ＨＭＷ種および総ＬＭＷ種の各々で０．７％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐのそれぞれについて、１．１％、１．２％および７．３％の酸性種の変化が観察された。試験の３６カ月の期間にわたり、効力に大きな変化は観察されず、このことから、抗ＥＢＯＶ製剤は、冷蔵条件下で許容可能な長期保管安定性を提供することが示唆される。
（表１４）５℃で保管されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の安定性調査
ＮＲ、不要。
加速試験からの結果を、以下の表１５に提示する。２５℃で３か月間のインキュベーションの後、総ＨＭＷ種および総ＬＭＷ種の相対量において、０．６％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐのそれぞれについて、２．６％、２．５％および５．６％の酸性電荷バリアントの増加が観察された。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、加速条件下でインキュベーションされた後、効力を維持した。４５℃で２８日間のインキュベーションの後、総ＨＭＷ種の相対量において、１．３％の増加が観察されたが、総ＬＭＷ種の増加は１．９％であった。
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰに関するストレス安定性試験および加速安定性試験の結果から、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰについて、総ＨＭＷ種、総ＬＭＷ種、および酸性電荷バリアントの相対量における増加は限定的であることが示され、個々の製剤での結果と同様であった。
（表１５）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の安定性調査－加速条件の影響
ＮＲ：不要。
ストレス安定性試験の結果から、共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、１２０分間攪拌されたとき（室温でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき、物理的および化学的に安定であったことが示された（表１６）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰが攪拌されたとき、または凍結／融解サイクルに曝されたとき、効力が維持された。
（表１６）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせＤＰ（１：１：１、５０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）の安定性調査－ストレス条件の影響
ＮＲ、不要
結論
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、ＩＶ投与用の液体ＤＰとして製造される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐを含有し得る。本明細書の試験結果に基づく：
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、ＩＶ投与用の液体ＤＰとして製造される。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、および１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する溶液中で製剤化された１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、および１６．７ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐを含有し得る。本明細書の試験結果に基づく：
共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１ＰのＤＰは、２～８℃で少なくとも３カ月間保管されたとき、安定である。
加速条件下で特定された主要分解経路は、ＨＭＷ種およびＬＭＷ種、ならびに酸性電荷バリアントの形成であった。
実施例６：異なる緩衝液およびｐＨの影響
三種の抗ＥＢＯＶ抗体の熱安定性に対する緩衝液およびｐＨの影響を、様々なｐＨ範囲で、一連の緩衝液系中、４５℃で２８日間、１００ｍｇ／ｍＬの総抗体をインキュベートすることにより、液体製剤中で検証した。以下のｐＨおよび緩衝液系を試験した：クエン酸塩（ｐＨ５．２、６．０、６．８）およびヒスチジン（ｐＨ５．２、６．０、６．８）。ＳＥ－ＵＰＬＣ分析の結果に基づくと、ヒスチジン緩衝液中、ｐＨ６．０で抗体を製剤化したときに最大のタンパク質安定性が観察された（表１７～２０および２２～２５）。３剤型抗体製剤においてマイクロ流体撮像法（ＭＦＩ：ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して、肉眼で見えない粒子の存在を判定した（表２１）。
三種の抗ＥＢＯＶ抗体の熱安定性に対する緩衝液およびｐＨの影響を、様々なｐＨ範囲で、一連の緩衝液系中、４５℃で２８日間、１００ｍｇ／ｍＬの総抗体をインキュベートすることにより、液体製剤中で検証した。以下のｐＨおよび緩衝液系を試験した：クエン酸塩（ｐＨ５．２、６．０、６．８）およびヒスチジン（ｐＨ５．２、６．０、６．８）。ＳＥ－ＵＰＬＣ分析の結果に基づくと、ヒスチジン緩衝液中、ｐＨ６．０で抗体を製剤化したときに最大のタンパク質安定性が観察された（表１７～２０および２２～２５）。３剤型抗体製剤においてマイクロ流体撮像法（ＭＦＩ：ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して、肉眼で見えない粒子の存在を判定した（表２１）。
（表１７）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、およびＲＰ－ＵＰＬＣの結果
１０ｍＭクエン酸塩、ｐＨ５．２、２８日のサンプルは、視覚的な失敗のため、ＵＰＬＣ機器では実行されなかった
（表１８）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、およびＲＰ－ＵＰＬＣの結果
（表１９）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、およびＲＰ－ＵＰＬＣの結果
（表２０）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせ全体の安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、およびＲＰ－ＵＰＬＣの結果
（表２１）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせ製剤全体についてのＭＦＩの結果
ＣＥＸ－ＵＰＬＣ分析の結果に基づくと、抗体がヒスチジン緩衝液中、ｐＨ５．２～６．８で製剤化されたとき、または酢酸緩衝液中、ｐＨ５．２～６．８で製剤化されたときに、最大のタンパク質安定性が観察された。これらの解析はまた、凝集（すなわちＨＭＷ種の形成）、断片化（すなわち、ＬＭＷ種の形成）、および電荷バリアントの形成が、主要な分解経路であったことを明らかにした。ＨＭＷ種およびＬＭＷ種の形成ならびに電荷バリアントの形成に関して、ヒスチジン緩衝液が全体的に最良レベルのタンパク質安定化をもたらしたことから、ヒスチジン緩衝液が製剤緩衝液として選択された。ｐＨ６．０は、主要な分解経路であるＨＭＷ種および電荷バリアントの形成が、このｐＨで最小化されたことから、製剤に選択された。これらの結果に基づき、ｐＨ６．０の１０ｍＭヒスチジン緩衝液を、抗ＥＢＯＶの個々の製剤および組み合わせの製剤に選択した。表２２～２５を参照のこと。
（表２２）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－ＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
クエン酸塩、ｐＨ５．２、２８日のサンプルは、視覚的な失敗のため、ＵＰＬＣ機器では実行されなかった
（表２３）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－ＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
（表２４）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐの安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－ＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
（表２５）４５℃で２８日間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの組み合わせ全体の安定性に対する緩衝液とｐＨの影響－ＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
実施例７：ストレス条件下での安定剤の選択
実施例６から、ｐＨ６．０および１０ｍＭのＬ－ヒスチジンを、個別に製剤化された抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの３剤型共製剤のための最適な緩衝系として特定した。例えば熱安定剤、界面活性剤、および抗酸化剤などの追加の賦形剤を、強制分解および安定性に対する効果について本実施例で評価した。例えばスクロース、界面活性剤、プロリン、またはメチオニンなどの安定剤はしばしば、液体製剤中のタンパク質の熱安定性を高めるために抗体製剤に加えられる。別個に、または組み合わせて液体製剤中で製剤化された抗ＥＢＯＶ抗体は、５％ｗ／ｖのスクロースおよび０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０または０．１％のポリソルベート２０を用いて製剤化されたとき、加速条件下で安定性の改善を呈し、ボルテックスストレス下で同等の安定性の結果を示した。（表２７～３２）。表２６は、表１６～２１の賦形剤変数、および各製剤を提供する。基本製剤は、３３．３ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体、５％ｗ／ｖのスクロース、および１０ｍＭのヒスチジンを含有する。
実施例６から、ｐＨ６．０および１０ｍＭのＬ－ヒスチジンを、個別に製剤化された抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの３剤型共製剤のための最適な緩衝系として特定した。例えば熱安定剤、界面活性剤、および抗酸化剤などの追加の賦形剤を、強制分解および安定性に対する効果について本実施例で評価した。例えばスクロース、界面活性剤、プロリン、またはメチオニンなどの安定剤はしばしば、液体製剤中のタンパク質の熱安定性を高めるために抗体製剤に加えられる。別個に、または組み合わせて液体製剤中で製剤化された抗ＥＢＯＶ抗体は、５％ｗ／ｖのスクロースおよび０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０または０．１％のポリソルベート２０を用いて製剤化されたとき、加速条件下で安定性の改善を呈し、ボルテックスストレス下で同等の安定性の結果を示した。（表２７～３２）。表２６は、表１６～２１の賦形剤変数、および各製剤を提供する。基本製剤は、３３．３ｍｇ／ｍＬの抗ＥＢＯＶ抗体、５％ｗ／ｖのスクロース、および１０ｍＭのヒスチジンを含有する。
（表２６）試験された賦形剤および製剤成分
（表２７）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた３３ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗体の安定性に対する賦形剤の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ濃度、ＣＥＸ－ＵＰＬＣ
（表２８）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた３３ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗体の安定性に対する賦形剤の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ濃度、ＣＥＸ－ＵＰＬＣ
（表２９）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた３３ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体の安定性に対する賦形剤の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ濃度、ＣＥＸ－ＵＰＬＣ
（表３０）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体（１：１：１の比率）の安定性に対する賦形剤の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ濃度
（表３１）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体（１：１：１の比率）の安定性に対する賦形剤の効果－ＣＥＸ－ＵＰＬＣ
（表３２）４０℃で最大２カ月間インキュベートされた１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗体（１：１：１の比率）の安定性に対する賦形剤の効果－ＭＦＩ結果
実施例８：攪拌ストレスに対する有機共溶媒の選択
例えば界面活性剤や有機共溶媒などの安定剤はしばしば、攪拌誘発性の凝集からタンパク質を保護するために抗体製剤に添加される。３３．３ｍｇ／ｍＬの個々の抗ＥＢＯＶ抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの三種の抗体の共製剤化カクテル（１：１：１の比率）の攪拌ストレス安定性および熱安定性に対する有機共溶媒および界面活性剤の効果を、液体製剤中で検証した。先の実施例により、重要な賦形剤成分としてポリソルベート８０が特定された。本実施例は、２５０ｒｐｍで４８時間軌道振とうすることにより誘発される攪拌ストレス下での、％ ｗ／ｇにより異なるポリソルベート８０を評価する。表３３～４０を参照のこと。基本製剤は、示されるように、０．０４％～０．２％のポリソルベート８０とともに、３３．３ｍｇ／ｍＬの単一抗体（または共製剤での１００ｍｇ／ｍＬの総抗体）、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、５％ ｗ／ｖ スクロースを含有する。界面活性剤を含有しない製剤は、０．０４％ ｗ／ｖ以上のＰＳ８０を含む製剤と比較して、攪拌ストレス下での安定性は低い。さらに、０．０４％ ｗ／ｖ以上のポリソルベート８０を含有する製剤の中で、ＭＦＩおよびＳＥ－ＵＰＬＣの結果に有意差はなかった。
例えば界面活性剤や有機共溶媒などの安定剤はしばしば、攪拌誘発性の凝集からタンパク質を保護するために抗体製剤に添加される。３３．３ｍｇ／ｍＬの個々の抗ＥＢＯＶ抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの三種の抗体の共製剤化カクテル（１：１：１の比率）の攪拌ストレス安定性および熱安定性に対する有機共溶媒および界面活性剤の効果を、液体製剤中で検証した。先の実施例により、重要な賦形剤成分としてポリソルベート８０が特定された。本実施例は、２５０ｒｐｍで４８時間軌道振とうすることにより誘発される攪拌ストレス下での、％ ｗ／ｇにより異なるポリソルベート８０を評価する。表３３～４０を参照のこと。基本製剤は、示されるように、０．０４％～０．２％のポリソルベート８０とともに、３３．３ｍｇ／ｍＬの単一抗体（または共製剤での１００ｍｇ／ｍＬの総抗体）、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ６．０、５％ ｗ／ｖ スクロースを含有する。界面活性剤を含有しない製剤は、０．０４％ ｗ／ｖ以上のＰＳ８０を含む製剤と比較して、攪拌ストレス下での安定性は低い。さらに、０．０４％ ｗ／ｖ以上のポリソルベート８０を含有する製剤の中で、ＭＦＩおよびＳＥ－ＵＰＬＣの結果に有意差はなかった。
（表３３）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＨＭＷ％、未変性％、ＬＭＷ％、およびＰＳ８０ ％ｗ／ｖ濃度
（表３４）Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＨＭＷ％、未変性％、ＬＭＷ％、およびＰＳ８０ ％ｗ／ｖ濃度
（表３５）Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＨＭＷ％、未変性％、ＬＭＷ％、およびＰＳ８０ ％ｗ／ｖ濃度
（表３６）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＨＭＷ％、未変性％、ＬＭＷ％、およびＰＳ８０ ％ｗ／ｖ濃度
（表３７）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－ＭＦＩ結果
（表３８）Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－ＭＦＩ結果
（表３９）Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－ＭＦＩ結果
（表４０）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶを含有する製剤における攪拌ストレスに対するポリソルベート８０の効果－ＭＦＩ結果
抗ＥＢＯＶ抗体は、有機共溶媒または界面活性剤の非存在下では、２５０ｒｐｍの軌道振とうにより攪拌されたとき、不安定であった。共溶媒または界面活性剤の非存在下での２５０ｒｐｍの軌道振とうによる攪拌の後、溶液は濁り、濁度が顕著に上昇し、ＳＥ－ＵＰＬＣにより判定されたとき、凝集体が増加し、ならびにＲＰ－ＵＰＬＣによるタンパク質回収の減少があった。対照的に、０．１％ ポリソルベート８０は、攪拌誘発性の不安定性から抗体を保護した。
実施例９：安定剤濃度の選択
本実施例の目的は、３３．３ｍｇ／ｍＬの個々の抗ＥＢＯＶ抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの３剤型抗体共製剤化カクテル（１：１：１の比率）をサポートする製剤処方の開発に使用され得る安定剤成分のレベルを特定することであった。１０％スクロースが最初の製剤に選択され、以下の様々な量で試験されて、抗体安定性における何らかの変化を評価した：５％、１０％、１５％および２０％。基本製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの抗体、１０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．０、および０．１％のポリソルベート８０を含有した。
本実施例の目的は、３３．３ｍｇ／ｍＬの個々の抗ＥＢＯＶ抗体、および１００ｍｇ／ｍＬの３剤型抗体共製剤化カクテル（１：１：１の比率）をサポートする製剤処方の開発に使用され得る安定剤成分のレベルを特定することであった。１０％スクロースが最初の製剤に選択され、以下の様々な量で試験されて、抗体安定性における何らかの変化を評価した：５％、１０％、１５％および２０％。基本製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの抗体、１０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．０、および０．１％のポリソルベート８０を含有した。
低濃度製剤の開発中に、抗ＥＢＯＶ抗体に対する熱安定剤としてスクロースが選択された。高濃度製剤の開発については、２５℃で０～６カ月、および４０℃で０～３カ月での１００ｍｇ／ｍＬ濃度の抗体の安定性について、様々な濃度のスクロースが評価された。製剤が４０℃で２８日間インキュベートされたとき、ＨＭＷ種の形成は、スクロース濃度の増加と共に減少した。
本試験により、タンパク質安定性は、１５％または２０％のスクロースを含有する製剤と比較して、１０％ｗ／ｖスクロースを含有する製剤で同等であること、したがって、１０％ｗ／ｖを超える追加のスクロースは必要ないことが示された。表４１～４８を参照のこと。
（表４１）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のＨ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－視覚、ＯＤ、およびｐＨ
（表４２）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ、およびＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
（表４３）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－視覚、ＯＤ、およびｐＨ
（表４４）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のＨ１Ｈ１７１３９Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ、およびＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
（表４５）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－視覚、ＯＤおよびｐＨ
（表４６）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のＨ１Ｈ１７１６１Ｐ抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－ＳＥ－ＵＰＬＣ、ＲＰ－ＵＰＬＣ、およびＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
（表４７）熱安定剤を用いた、高濃度のＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－視覚、ＯＤ、ｐＨ、ＳＥ－ＵＰＬＣ、およびＲＰ－ＵＰＬＣ
（表４８）熱安定剤を用いた、高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐの抗ＥＢＯＶ抗体の加速安定性－ＣＥＸ－ＵＰＬＣの結果
実施例１０：個々に製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳに対する、製剤化原薬（ＦＤＳ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）安定性調査試験（１２カ月）
研究ＦＤＳおよび臨床ＦＤＳは、同等のプロセスを使用して製造され、研究材料の安定性を評価するために使用される方法は、臨床試験を意図した材料の安定性を評価するために使用される方法と同様である。したがって、安定性調査試験から得られた結果を使用して、臨床試験を意図した材料の安定性を評価することができる。
研究ＦＤＳおよび臨床ＦＤＳは、同等のプロセスを使用して製造され、研究材料の安定性を評価するために使用される方法は、臨床試験を意図した材料の安定性を評価するために使用される方法と同様である。したがって、安定性調査試験から得られた結果を使用して、臨床試験を意図した材料の安定性を評価することができる。
本発明の長期保管安定性試験は、－８０℃および－３０℃での１２カ月の保管を通じた、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの安定性を評価した。－８０℃および－３０℃で保管されたとき、少なくとも１２カ月間、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは安定である。
表４９に提示されるように、長期間の進行中の安定性試験は、安定性プロトコルの期間、継続する。サンプルは、表５０に概説される解析計画に従って解析された。解析計画、予備的合否基準、およびサンプリング計画を表５０に提示する。
（表４９）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐについての製剤化原薬安定性試験の概要
ＲＨ、相対湿度
（表５０）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ製剤化原薬安定性調査試験についての解析計画および予備的合否基準
２８０ｎｍでのＡ２８０吸光度；ＣＥＸ、カチオン交換クロマトグラフィー；ＳＥ－ＵＰＬＣ、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー；ＨＭＷ、高分子量；ＨＣ、重鎖；ＬＣ、軽鎖；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖
製剤化原薬安定性試験の結果
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＦＤＳの長期保管安定性調査試験の結果
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（それぞれ表５１および表５２）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＦＤＳの長期保管安定性調査試験の結果
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（それぞれ表５１および表５２）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＦＤＳの加速安定性試験の結果
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表５３および表５４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐについて、２５℃／６０％ＲＨ（表５４）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．３％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃、および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表５３および表５４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐについて、２５℃／６０％ＲＨ（表５４）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．３％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃、および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ ＦＤＳのストレス安定性試験の結果
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表５５に提示する。ＨＭＷ種では１．２％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１１．１％の増加がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表５５に提示する。ＨＭＷ種では１．２％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１１．１％の増加がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
攪拌および凍結／融解の条件後、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査の結果を、表５６に提示する。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐの物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも観察されなかった。攪拌および凍結／融解条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＦＤＳの長期保管安定性調査試験の結果
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（表５７および表５８）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（表５７および表５８）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＦＤＳの加速安定性試験の結果
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表５９および表６０）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。２５℃／６０％ＲＨ（表６０）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．３％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃、および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表５９および表６０）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。２５℃／６０％ＲＨ（表６０）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．３％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃、および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ ＦＤＳのストレス安定性試験の結果
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表６１に提示する。ＨＭＷ種では０．９％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１１．１％の増加、および領域２では１２．９％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表６１に提示する。ＨＭＷ種では０．９％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１１．１％の増加、および領域２では１２．９％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
攪拌および凍結／融解の条件後、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査の結果を、表６２に提示する。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐの物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも観察されなかった。攪拌および凍結／融解条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＦＤＳの長期保管安定性調査試験の結果
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（表６３および表６４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
安定性調査試験において、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－８０℃および－３０℃で保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが判明した（表６３および表６４）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。長期保管条件下でＣ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する安定性調査試験は、８４か月間継続する。
Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＦＤＳの加速安定性試験の結果
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表６５および表６６）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。２５℃／６０％ＲＨ（表６６）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．４％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
安定性調査試験から、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、－２０℃で３か月間、および５℃で５６日間保管されたとき、物理的および化学的に安定であることが示された（表６５および表６６）。物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも検出されなかった。２５℃／６０％ＲＨ（表６６）で２８日間保管された後、ＨＭＷ種において０．４％のわずかな増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。２５℃／６０％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、他のモニタリングされた特性には、意義のある変化は観察されなかった。－２０℃、５℃および２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ ＦＤＳのストレス安定性試験の結果
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表６７に提示する。ＨＭＷ種では１．０％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１４．４％の増加がＣＥＸ－ＵＰＬＣにより観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＣ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査試験の結果を、表６７に提示する。ＨＭＷ種では１．０％の増加、ＬＭＷ種では０．４％の増加がＳＥ－ＵＰＬＣによって観察された。領域１では１４．４％の増加がＣＥＸ－ＵＰＬＣにより観察された。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持した。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
攪拌および凍結／融解の条件後、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの解析からの安定性調査の結果を、表６８に提示する。Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または８回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐの物理的安定性または化学的安定性における感知され得る変化は、モニタリングされた特性のいずれにも観察されなかった。攪拌および凍結／融解条件下で、Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳを検証する試験調査が完了した。
安定性の結論
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは各々、タンパク質の物理的または化学的な安定性を損なうことなく、冷蔵、室温、および攪拌ストレスへの短期間暴露に耐えることができ、かつ凍結融解することができる。これらの結果は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳが、３剤型の組み合わせ製剤（ＤＰ）の製造中に安定であることを示している。室温を超える温度へのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの暴露は回避するべきである。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳは各々、タンパク質の物理的または化学的な安定性を損なうことなく、冷蔵、室温、および攪拌ストレスへの短期間暴露に耐えることができ、かつ凍結融解することができる。これらの結果は、Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳが、３剤型の組み合わせ製剤（ＤＰ）の製造中に安定であることを示している。室温を超える温度へのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳの暴露は回避するべきである。
推奨される保管条件
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳに推奨される長期保管温度は、－３０℃である。
Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＦＤＳに推奨される長期保管温度は、－３０℃である。
（表５１）－８０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５２）－３０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５３）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ －２０℃での加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５４）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５５）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ストレス条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５６）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤原薬の安定性調査－攪拌、および凍結融解の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５７）－８０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５８）－３０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表５９）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ －２０℃での加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表６０）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表６１）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ストレス条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表６２）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤原薬の安定性調査－攪拌、および凍結融解の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞傷害活性；
（表６３）－８０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
（表６４）－３０℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
（表６５）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ －２０℃での加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
（表６６）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－加速条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
（表６７）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤化原薬の安定性調査－ストレス条件の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
（表６８）１００ｍｇ／ｍＬ Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１製剤原薬の安定性調査－攪拌、および凍結融解の影響
ＣＥＸ、カチオン交換；ＦＤＳ、製剤化原薬；ＦＤＧ、製剤開発群；ＨＤＰＥ、高密度ポリエチレン；ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＮＲ、プロトコルにより不要；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー
実施例１１：共製剤化されたＨ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐ Ｃ２Ｐ１ ＤＰに関する、製剤化原薬安定性調査試験
研究用途および開発用途のための製造された組み合わせＣ２Ｐ１ ＤＰに対する、長期保管条件、加速条件、およびストレス条件を評価するために安定性調査試験が実施された。６カ月間の安定性調査データは、２５℃／６０％ＲＨの加速条件での、５℃、６カ月の長期保管条件で利用可能である。４０℃／７５％ＲＨでの３か月のストレス条件、攪拌、および凍結融解を検証する試験が完了した。
研究用途および開発用途のための製造された組み合わせＣ２Ｐ１ ＤＰに対する、長期保管条件、加速条件、およびストレス条件を評価するために安定性調査試験が実施された。６カ月間の安定性調査データは、２５℃／６０％ＲＨの加速条件での、５℃、６カ月の長期保管条件で利用可能である。４０℃／７５％ＲＨでの３か月のストレス条件、攪拌、および凍結融解を検証する試験が完了した。
表６９は、組み合わせＣ２Ｐ１ ＤＰを検証するすべての安定性試験について記述している。安定性サンプルに関する解析計画、予備的合否基準、およびサンプリング計画を表７０に提示する。
表６９に提示されるように、安定性試験は、安定性プロトコルの全期間にわたり継続する。サンプルは、表７０に概説される解析計画に従って解析された。
表６９に提示されるように、安定性試験は、安定性プロトコルの全期間にわたり継続する。サンプルは、表７０に概説される解析計画に従って解析された。
（表６９）組み合わせ製剤の安定性試験の概要
ＤＰ、製剤；ＵＳＰ、米国薬局方；ＥＰ、欧州薬局方；ＲＨ、相対湿度
（表７０）製剤安定性調査試験の解析計画
Ａ２８０、２８０ｎｍでの吸光度；ＣＥＸ、カチオン交換クロマトグラフィー；ＥＵ、エンドトキシン単位；ＨＣ、重鎖；ＨＭＷ、高分子量；ＬＣ、軽鎖；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＭＦＩ、Ｍｉｃｒｏ－Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇ（商標）；Ｎ／Ａ、該当なし；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；Ｐｈ． Ｅｕｒ．、欧州薬局方；ＲＨ、相対湿度；ＳＥ－ＵＰＬＣ、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー；ＵＳＰ、米国薬局方
長期安定性試験の結果
長期安定性調査試験において、組み合わせＤＰは、評価期間全体を通して５℃で保管されたとき物理的および化学的に安定であった（表７１）。５℃で６カ月後に、モニタリングされた特性のいずれにおいても、物理的または化学的な安定性において感知できる変化は検出されなかった。長期保管条件下でＤＰを検証する安定性調査試験は、８４カ月にわたり継続される。
長期安定性調査試験において、組み合わせＤＰは、評価期間全体を通して５℃で保管されたとき物理的および化学的に安定であった（表７１）。５℃で６カ月後に、モニタリングされた特性のいずれにおいても、物理的または化学的な安定性において感知できる変化は検出されなかった。長期保管条件下でＤＰを検証する安定性調査試験は、８４カ月にわたり継続される。
加速安定性試験の結果
２５℃／６０％ＲＨの加速条件下でのＤＰの解析からの安定性調査試験の結果を、表７２に提示する。６カ月間の評価期間を通して、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、ＨＭＷ種において０．９％の増加、およびＬＭＷ種において０．３％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対応する主要ピークにおいてそれぞれ、２．０％、３．１％、および５．１％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。ＤＰは、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間インキュベーションした後、効力を維持した。ＨＩＡＣによって判定される肉眼では見えない粒子のレベルは、許容基準範囲内であった。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下でのＤＰを検証する試験調査が完了した。
２５℃／６０％ＲＨの加速条件下でのＤＰの解析からの安定性調査試験の結果を、表７２に提示する。６カ月間の評価期間を通して、ＳＥ－ＵＰＬＣにより、ＨＭＷ種において０．９％の増加、およびＬＭＷ種において０．３％の増加が観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対応する主要ピークにおいてそれぞれ、２．０％、３．１％、および５．１％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。ＤＰは、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間インキュベーションした後、効力を維持した。ＨＩＡＣによって判定される肉眼では見えない粒子のレベルは、許容基準範囲内であった。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。２５℃／６０％ＲＨの加速保管条件下でのＤＰを検証する試験調査が完了した。
ストレス安定性試験の結果
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＤＰの解析からの安定性調査試験の結果を、表７２に提示する。３か月の評価期間を通して、ＳＥ－ＵＰＬＣによって、ＨＭＷにおいて３．０％の増加、およびＬＭＷにおいて１．３％の増加が観察された。３．８％または７．８％の純度の低下、および１．８％または６．４％のＬＭＷ種の増加が、還元ＭＣＥまたは非還元ＭＣＥにより観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対応する主要ピークにおいてそれぞれ、９．３％、１１．５％、および１１．４％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。ＤＰは、シュードウイルス中和アッセイによって判定された場合、効力を維持した。ＤＰは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持したが、ＡＤＣＣアッセイによって判定した場合、３カ月間のインキュベーション後、効力の低下を示した。ＨＩＡＣによって判定される肉眼では見えない粒子のレベルは、許容基準範囲内であった。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、ＤＰを検証する試験調査が完了した。
４０℃／７５％ＲＨのストレス条件下でのＤＰの解析からの安定性調査試験の結果を、表７２に提示する。３か月の評価期間を通して、ＳＥ－ＵＰＬＣによって、ＨＭＷにおいて３．０％の増加、およびＬＭＷにおいて１．３％の増加が観察された。３．８％または７．８％の純度の低下、および１．８％または６．４％のＬＭＷ種の増加が、還元ＭＣＥまたは非還元ＭＣＥにより観察された。Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ、Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ、およびＨ１Ｈ１７１６１Ｐに対応する主要ピークにおいてそれぞれ、９．３％、１１．５％、および１１．４％の減少がＣＥＸ－ＵＰＬＣによって観察された。ＤＰは、シュードウイルス中和アッセイによって判定された場合、効力を維持した。ＤＰは、４０℃／７５％ＲＨで２８日間インキュベーションした後、効力を維持したが、ＡＤＣＣアッセイによって判定した場合、３カ月間のインキュベーション後、効力の低下を示した。ＨＩＡＣによって判定される肉眼では見えない粒子のレベルは、許容基準範囲内であった。他のモニタリングされた特性には意義のある変化は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨのストレス保管条件下で、ＤＰを検証する試験調査が完了した。
攪拌および凍結／融解の条件後、ＤＰの解析からの安定性調査の結果を、表７３に提示する。ＤＰは、１２０分間攪拌されたとき（大気温度でボルテックスされた）または４回の凍結／融解サイクルを受けたとき（－３０℃で凍結、および室温で融解）、物理的および化学的に安定であった。ＤＰの物理的安定性または化学的安定性において意義のある変化は、モニタリングされた特性のいずれにも観察されなかった。攪拌および凍結／融解条件下で、ＤＰを検証する試験調査が完了した。
安定性の結論
組み合わせＤＰについて推奨される保管は２℃～８℃である。ＤＰ安定性試験からのデータにより、製剤は、２℃～８℃で保管されたときに安定なままであることが示される。
組み合わせＤＰについて推奨される保管は２℃～８℃である。ＤＰ安定性試験からのデータにより、製剤は、２℃～８℃で保管されたときに安定なままであることが示される。
（表７１）５℃で保管された１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ共製剤化製剤の安定性調査
ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＭＦＩ、Ｍｉｃｒｏ－Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇ（商標）；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＣＥＸ、カチオン交換クロマトグラフィー；ＲＰ、逆相；ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞傷害活性；ＮＲ、不要
（表７２）２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保管された１００ｍｇ／ｍＬのＨ１Ｈ１７２０３Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ共製剤化製剤の安定性調査
ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＭＦＩ、Ｍｉｃｒｏ－Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇ（商標）；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＣＥＸ、カチオン交換クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞傷害活性；ＮＲ、不要
（表７３）Ｈ１Ｈ１７２０３Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１３９Ｐ－Ｈ１Ｈ１７１６１Ｐ共製剤化製剤の安定性調査－攪拌、および凍結融解の影響
ＨＭＷ、高分子量；ＬＥＦＶＰ、眼に見える粒子を本質的に含まない液体；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリー電気泳動；ＭＦＩ、Ｍｉｃｒｏ－Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇ（商標）；ＮＧＨＣ、非グリコシル化重鎖；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＣＥＸ、カチオン交換クロマトグラフィー；ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞傷害活性；ＮＲ、不要
抗体配列
表７４は、選択された抗エボラウイルス抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列識別子を記載する。表７５は、全長重鎖および全長軽鎖のアミノ酸配列の配列識別子を提供する。
表７４は、選択された抗エボラウイルス抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列識別子を記載する。表７５は、全長重鎖および全長軽鎖のアミノ酸配列の配列識別子を提供する。
（表７４）アミノ酸配列識別子
（表７５）全長重鎖配列および全長軽鎖配列の配列識別子
本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本発明の様々な改変が、本明細書に記載されるものに加えて、上記の記述および付随する図面から、当業者に明らかとなるであろう。そのような改変は、添付される特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
Claims (110)
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）安定剤、
（ｂ）ヒスチジンを含む緩衝液、
（ｃ）ポリソルベートを含む有機共溶媒、ならびに
（ｄ）エボラウイルス（ＥＢＯＶ）に特異的に結合し、（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、少なくとも一種の抗体
を含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）、または（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）を含み、
６．０±０．３のｐＨを有する、
医薬製剤。 - 総抗体濃度が、５ｍｇ／ｍＬ±０．７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ±３７．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬製剤。
- 総抗体濃度が、２５ｍｇ／ｍＬ±３．７５ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の医薬製剤。
- 総抗体濃度が、５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の医薬製剤。
- 総抗体濃度が、１００ｍｇ／ｍＬ±１５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の医薬製剤。
- 総抗体濃度が、１５０ｍｇ／ｍＬ±２２．５ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の医薬製剤。
- 前記ヒスチジン緩衝液の濃度が、５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ヒスチジン緩衝液の濃度が、１０ｍＭ±２ｍＭである、請求項７に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベートの濃度が、０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベートの濃度が、０．１％±０．０５％ ｗ／ｖである、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベートの濃度が、０．２％±０．１％ ｗ／ｖである、請求項９に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記安定剤がスクロースであり、前記スクロースの濃度が０％～２０％±４％ ｗ／ｖである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記スクロースの濃度が、５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖである、請求項１３に記載の医薬製剤。
- 前記スクロースの濃度が、１０％±２％ ｗ／ｖである、請求項１４に記載の医薬製剤。
- （ｉ）＋（ｉｉ）を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
- （ｉ）＋（ｉｉｉ）を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
- （ｉｉ）＋（ｉｉｉ）を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
- （ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
- （ａ）５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - （ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第三の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - （ａ）５％±１％～１５％±３％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）５ｍＭ±１ｍＭ～２０ｍＭ±４ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．０１％±０．００５％～０．５％±０．２５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - （ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
前記抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
（ａ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート、および
（ｄ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体
をｐＨ６．０±０．３で含み、
第一の抗体が、（ｉ）配列番号２／１０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第二の抗体が、（ｉｉ）配列番号２０／２８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、第三の抗体が、（ｉｉｉ）配列番号３８／４６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアに含有される三つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と三つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
請求項１に記載の医薬製剤。 - １０ｃＰ未満の粘度を有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ５ｃＰ未満の粘度を有する、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 約２．５未満の粘度を有する、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも９０％が、４５℃で２８日後に、未変性種である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも１８％が、４５℃で２８日後に、前記抗体の主要な電荷バリアントである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも９６％が、２５℃で３カ月後に、未変性種である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも３０％が、２５℃で３カ月後に、前記抗体の主要な電荷バリアントである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも３４％が、５℃で１２カ月後に、前記抗体の主要な電荷バリアントである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも３５％が、１２０分間の攪拌後に、前記抗体の主要な電荷バリアントである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体の少なくとも３５％が、８回の凍結融解サイクル後に、前記抗体の主要な電荷バリアントである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、５℃で６カ月間の保管後に、５℃で６カ月間の保管の前の同製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ効力を維持する、請求項１、５および２９～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、５℃で６カ月間の保管後に、５℃で６カ月間の保管の前の同製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する、請求項１、５、２９～３７、および５１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管後に、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管の前の同製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約８０％または少なくとも約８５％のＡＤＣＣ効力を維持する、請求項１、５、２９～３７および５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管後に、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間の保管の前の同製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する、請求項１、５、２９～３７および５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月間の保管後に、４０℃／７５％ＲＨで６カ月間の保管の前の同製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する、請求項１、５、２９～３７および５４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、１２０分間の攪拌後に、１２０分間の攪拌の前の同製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約９５％のＡＤＣＣ効力を維持する、請求項１、５、２９～３７および５５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、８回の凍結融解サイクル後に、８回の凍結融解サイクルの前の同製剤と比較して、ＡＤＣＣバイオアッセイにおいて少なくとも約８５％のＡＤＣＣ効力を維持する、請求項１、５、２９～３７および５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、１２０分間の攪拌後に、１２０分間の攪拌の前の同製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する、請求項１、５、２９～３７および５７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、８回の凍結融解サイクル後に、８回の凍結融解サイクルの前の同製剤と比較して、少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を維持する、請求項１、５、２９～３７、および５８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤内の抗体が、
（ｉ）前記抗体は、－８０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％のＡＤＣＣ活性を保持する、
（ｉｉ）前記抗体は、－３０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のＡＤＣＣ活性を保持する、
（ｉｉｉ）前記抗体は、－２０℃で３カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、
（ｉｖ）前記抗体は、５℃で５６日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、
（ｖ）前記抗体は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、
（ｖｉ）前記抗体は、４０℃／７５％ＲＨで２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する、および
（ｖｉｉ）前記抗体は、１２０分間の攪拌または８回の凍結／融解サイクルの後に、それぞれ攪拌または凍結／融解の前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のＡＤＣＣ活性を保持する
からなる群より選択される特性を有する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記製剤内の抗体が、
（ｉ）前記抗体は、－８０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、
（ｉｉ）前記抗体は、－３０℃で１２カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、
（ｉｉｉ）前記抗体は、－２０℃で３カ月間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、
（ｉｖ）前記抗体は、５℃で５６日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、
（ｖ）前記抗体は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、
（ｖｉ）前記抗体は、４０℃／７５％ＲＨで２８日間の保管後に、保管前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する、および
（ｖｉｉ）前記抗体は、１２０分間の攪拌または８回の凍結／融解サイクルの後に、それぞれ攪拌または凍結／融解の前の同抗体の活性と比較して、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％のシュードウイルス中和活性を保持する
からなる群より選択される特性を有する、請求項１～６０のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも一種の抗体であって、前記少なくとも一種の抗体が（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であるか、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であるか、または
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項６２に記載の医薬製剤。
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも二種の抗体であって、前記少なくとも二種の抗体が（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であり、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であり、かつ
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項６４に記載の医薬製剤。
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、前記三種の抗体がそれぞれ（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体の組み合わせ、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であり、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であり、かつ
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ±７．５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項６６に記載の医薬製剤。
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも一種の抗体であって、前記少なくとも一種の抗体が（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であり、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であり、かつ
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項６８に記載の医薬製剤。
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する少なくとも二種の抗体であって、前記少なくとも二種の抗体が（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であり、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であり、かつ
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項７０に記載の医薬製剤。
- 安定な液体医薬製剤であって、
（ａ）ＥＢＯＶに特異的に結合する三種の抗体の組み合わせであって、前記三種の抗体がそれぞれ（ｉ）配列番号２／１０、（ｉｉ）配列番号２０／２８、および（ｉｉｉ）配列番号３８／４６の重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアを含み、かつ総抗体が１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬを含む、抗体の組み合わせ、
（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ６．０±０．３、
（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、ならびに
（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース
を含み、
（ｉ）前記抗体の少なくとも９６％が、５℃で１２カ月後に、未変性種であり、
（ｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、１２０分間の攪拌後に、未変性種であり、かつ
（ｉｉｉ）前記抗体の少なくとも９７％が、８回の凍結融解サイクル後に、未変性種である、
医薬製剤。 - ｐＨ６．０±０．３の水中の、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ±１５ｍｇ／ｍＬの総抗体、（ｂ）１０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｃ）０．１％±０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、および（ｄ）１０％±２％ ｗ／ｖのスクロース、からなる、請求項７２に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号６のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号１２のＬＣＤＲ１、配列番号１４のＬＣＤＲ２、および配列番号１６のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２のＨＣＶＲと、配列番号１０のＬＣＶＲを含む、請求項７４に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号１０に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号１０に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖が配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号１７／１８のアミノ酸配列を含む重鎖／軽鎖を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２２のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２６のＨＣＤＲ３、配列番号３０のＬＣＤＲ１、配列番号３２のＬＣＤＲ２、および配列番号３４のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２０のＨＣＶＲと、配列番号２８のＬＣＶＲとを含む、請求項８２に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２０に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２８に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号２０に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号２８に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖が配列番号３６のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号３５／３６のアミノ酸配列を含む重鎖／軽鎖を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号４０のＨＣＤＲ１、配列番号４２のＨＣＤＲ２、配列番号４４のＨＣＤＲ３、配列番号４８のＬＣＤＲ１、配列番号５０のＬＣＤＲ２、および配列番号５２のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号３８のＨＣＶＲと、配列番号４６のＬＣＶＲとを含む、請求項９０に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号３８に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号４６に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号３８に対して９０％の配列同一性を有するＨＣＶＲと、配列番号４６に対して９０％の配列同一性を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号５３のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖が配列番号５４のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号５３／５４のアミノ酸配列を含む重鎖／軽鎖を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 容器中に含有される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記容器がバイアルである、請求項９８に記載の医薬製剤。
- 前記バイアルが、１０ｍＬの１型透明ガラスバイアルである、請求項９９に記載の医薬製剤。
- 前記容器がシリンジである、請求項９８に記載の医薬製剤。
- 前記シリンジが低タングステンガラスである、請求項１０１に記載の医薬製剤。
- 前記容器がプレフィルドシリンジである、請求項９８に記載の医薬製剤。
- オートインジェクター中に含有される、請求項１０３に記載の医薬製剤。
- 請求項１～９７のいずれか一項に記載の医薬製剤、容器、および説明書を含む、キット。
- 前記容器がガラスバイアルである、請求項１０５に記載のキット。
- 前記容器がプレフィルドシリンジである、請求項１０５に記載のキット。
- 前記容器がオートインジェクターである、請求項１０５に記載のキット。
- １：１：１の比率での、請求項１９に記載の医薬製剤。
- 静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用、経皮投与用、粘膜投与用、鼻腔内投与用、肺投与用、または経口投与用に製剤化された、請求項１～９７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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