JP2023534765A - 免疫複合体を標的とするｃｄ４６およびその使用方法 - Google Patents

免疫複合体を標的とするｃｄ４６およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

ＣＤ４６結合ドメインおよびエフェクター剤を含む免疫複合体が本明細書に開示される。癌を患う対象にＣＤ４６結合ドメインおよびエフェクター剤を含む免疫複合体を含む医薬組成物を投与する工程を含む、癌を処置する方法がさらに本明細書に提供される。【選択図】図５Ａ

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月７日に出願の、米国仮特許出願第６３／０６２，７４０号；各出願はその全体を引用することによって本明細書に組み込まれる。
ＣＤ４６補体調節蛋白質、分化４６のクラスタと膜補助因子タンパク質として知られるＣＤ４６は、抑制する補体受容体です。ＣＤ４６の過剰発現は、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌または前立腺癌などのいくつかの癌の中で観測されました。ある場合には、ＣＤ４６の過剰発現が負の予後因子であると特徴でした。例えば、ＣＤ４６の過剰発現は、乳癌患者と卵巣癌患者におけるより短い進行自由時間とより短い粗生存率時間に関連しています。ＣＤ４６を癌の処置のために向ける新しい治療と処置レジメンは必要です。
本の開示は、転移の耐去勢性の前立腺癌と多発性骨髄腫などの細胞表面ＣＤ４６発現を特徴とした治療条件のための免疫複合体を提供します。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で上述の人間対象に約１．０～約４．０ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．５ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．０ｍｇ／ｋｇ投与されます（約１．０～約２．５７ｍｇ／ｋｇ）、１．５～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する約１．０から約２．５ｍｇ／ｋｇ、１．８から約４．５に関する１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５７ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇ、と１．８から約４．０に関するｍｇ／ｋｇに関する約１．５から約４．０ｍｇ／ｋｇとｍｇ／ｋｇ、約１．８、１．８から約３．０に関するｍｇ／ｋｇ、１．８から約２．５に関するｍｇ／ｋｇ、１．８～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する２．０ａｂｏｕｔ ２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇに対して１．８に関するｏｒ７ ｍｇ／ｋｇから約３．５．いくつかの実施形態では、免疫複合体は、約１．５から約２．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体は１．４に関して、１．３に関して、１．２に関して、１．１に関して、約１．０の用量で上述の人間対象に投与されます、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ．いくつかの実施形態では、免疫複合体は、服量約１．８、２．４（約）または約３．２ｍｇ／ｋｇで上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体は服量約１．８ｍｇ／ｋｇで上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体は服量約２．４ｍｇ／ｋｇで上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体は服量約３．２ｍｇ／ｋｇで上述の人間対象に投与されます。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体は７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、または３０日ごと。いくつかの実施形態では、免疫複合体は２１日ごとに上述の人間対象に投与されます。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は、上述のエフェクター作用薬が薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含むエフェクター作用薬に変化します。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。 幾つかの実施形態において、免疫療法剤は抗癌抗体である。 幾つかの実施形態において、安定剤は錯化剤である。いくつかの実施形態では、薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。
いくつかの実施形態では、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率が約３～約５にあります。いくつかの実施形態では、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４です。
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬はリンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、リンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを含みます。
幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性の多発性骨髄腫を患う。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、細胞の表面の上で示されたＣＤ４６を拘束し、細胞へ内面化されます。いくつかの実施形態では、免疫複合体はマクロピノサイトーシスを介して上述の細胞へ内面化されます。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の癌を処置する方法を提供する、と上述の対象に次のものを含む免疫複合体を投与することを含む方法が言いました：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；および（ｂ）マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、上述の免疫複合体は、約１．０から約４．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。
別の態様では、開示は、約１０．０±５．０ｍｇ／ｍＬの濃縮で（ａ）免疫複合体を含む医薬組成物と（ｂ）ヒスチジン緩衝剤を提供します；およびそこで、次のものを含む上述の免疫複合体（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；および、変化されるエフェクター作用薬は（ｂ）組み換えの抗体を言いました。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１０から約３０のｍＭヒスチジン緩衝剤から含みます。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１０から約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤から含みます。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。幾つかの実施形態では、ポリオールは、糖類である。いくつかの実施形態、精製白糖またはトレハロースにおける。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ－ラクタム系抗生物質を更に含む。いくつかの実施形態では、安定化剤は、上述の組み換えの抗体の変性を防ぎます、上述の免疫複合体の凝集、または両方を防ぎます。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、下剤薬剤はＰＥＧ－３３５０である。いくつかの実施形態では、組成物は約７．０～約８．０のｐＨを有する。
幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。いくつかの実施形態では、組成物は、固体または半固体である。ポリマーはポビドンまたはポリビニルアルコールなどの線状重合体かもしれません。ポリマーはＰＶＡ－ＰＥＧグラフト共重合体などのコポリマーかもしれません。ポリマーは、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キトサンまたはポリエチレングリコールのようなイオニアかもしれません。半合成のポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣまたはＨＥＣなどの非イオンのポリマーかもしれません。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。酸化物－ポリエチレン界面活性剤は、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリエチレン・イミンなどのイオン性界面活性剤またはトゥイーン、ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ、Ｄ－α－ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ、ポリエチレングリコール琥珀酸塩、ポリエチレン酸化物のブロック共同ポリマーなどの非イオンの界面活性剤かもしれません（酸化物－ポリエチレン）。いくつかの実施形態では、安定化剤は食物タンパク質、アミノ酸または共同ポリマーです。いくつかの実施形態では、安定化剤はＣａｐｔｉｓｏｌ、Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ、Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎセルロースとｃｏｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅです、ソルビトール、またはセルロース・ゲル。
幾つかの実施形態において、眼用組成物は緩衝剤を更に含む。緩衝薬は、酢酸塩、シトラート、酒石酸塩、ヒスチジン、グルタメート、リン酸塩、トリス、グリシン、重炭酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩または硝酸塩から選択されるかもしれません。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。張度変更遺伝子は、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールとグリセリンから選択されるかもしれません。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は処方薬を含む。充填剤は、ｓｕｒｃｒｏｓｅ、ｔｒｅｈｅｌｏｓｅブドウ糖、ラクトース、ソルビトール、マンニトールとグリセロールから選択された砂糖またはポリオールかもしれません。充填剤は、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、プロリン、グリシン、ヒスチジン、メチオニンとアラニンからｓｌｅｃｔｅｄされたアミノ酸かもしれません。充填剤は、ゼラチン、ＰＶＰ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、デキストラン、シクロデキストリンと誘導体から選択されたポリマーまたはタンパク質、デンプン誘導体、ＨＳＡとＢＳＡかもしれません。いくつかの実施形態では、組成物は開口部を含む。抗酸化剤は、ヒスタミン、メチオニン、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＥまたはポリ（エチレンイミン）から選択されるかもしれません。いくつかの実施形態では、組成物は開口部を含む。製薬の防腐剤はベンジルアルコール、メタクレゾール、フェノールと２－フェノキシエタノールから選択されるかもしれません。いくつかの実施形態では、医薬組成物はキレート化および／または錯化剤を含むかもしれません。キレート剤は、エデト酸２ナトリウム、ジエチレントリアミン・ペンタ酢酸、クエン酸、ヘキサホスファート、チオグリコール酸または亜鉛かもしれません。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は、上述のエフェクター作用薬が薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含むエフェクター作用薬に変化します。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。幾つかの実施形態において、免疫療法剤は抗癌抗体である。幾つかの実施形態において、安定剤は錯化剤である。いくつかの実施形態では、薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。いくつかの実施形態では、免疫複合体の上述の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率が、約３～約５にあります。いくつかの実施形態では、免疫複合体の上述の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は、約４です。
いくつかの実施形態では、上述のエフェクター作用薬は、リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、リンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを含みます。
別の態様では、開示は提供します、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０の濃縮で免疫複合体を含む医薬組成物；および、そこでは上述の免疫複合体は次のものを含みます：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ）ベンジルオキシカルボニル変化されるｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）は（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカーを介して組み換えの抗体を言いました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象における再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を処置する方法を提供します、方法は言った、含むこと、上述の対象に投与すること、組み換えの抗体、特に、ＣＤ４６を拘束する、それは重鎖（ＨＣ）可変領域を含む、それは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、各々０から３つのアミノ酸変異を備えた、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、各々０から３つのアミノ酸変異を備えた、それぞれ。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象における再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を処置する方法を提供します、方法は言った、含むこと、上述の対象に投与すること、組み換えの抗体、特に、ＣＤ４６を拘束する、それは重鎖（ＨＣ）可変領域を含む、それは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５は重度であり、
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法を提供します、上述の対象に３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する組み換えの抗体を投与することを含む方法は言った：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、各々０から３つのアミノ酸変異を備えた、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、各々０から３つのアミノ酸変異を備えた、それぞれ。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法を提供します、上述の対象に３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する組み換えの抗体を投与することを含む方法は言った：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５は重度であり、
いくつかの実施形態では、再発されたか難治性の多発性骨髄腫または耐去勢性の前立腺癌を処置する方法の組み換えの抗体は、上述のエフェクター作用薬が薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含むエフェクター作用薬に変化します。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。幾つかの実施形態において、免疫療法剤は抗癌抗体である。幾つかの実施形態において、安定剤は錯化剤である。いくつかの実施形態では、薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。幾つかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。いくつかの実施形態では、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率が約３～約５にあります。いくつかの実施形態では、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４です。
いくつかの実施形態では、再発されたか難治性の多発性骨髄腫または耐去勢性の前立腺癌を処置する方法のエフェクター作用薬は、リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、リンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを含みます。
［００２４］［００２５］いくつかの実施形態では、再発されたか難治性の多発性骨髄腫または耐去勢性の前立腺癌を処置する方法の組み換えの抗体は、約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で約１．０～約４．０ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．５ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．０ｍｇ／ｋｇ投与されます（約１．０～約２．７ｍｇ／ｋｇ）、約１．０から約２．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する約１．０から約２．４ｍｇ／ｋｇ、２．に１．５に関して約２．７ｍｇ／ｋｇ約１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｔｏ、１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８、１．８から約４．０に関するｍｇ／ｋｇ、１．８から約３．５に関するｍｇ／ｋｇ、１．８から約３．０に関するｍｇ／ｋｇ、１．８から約２．５に関するｍｇ／ｋｇ、ｏｒ７ ｍｇ／ｋｇから約４．５、２．０．に１．８に関して約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８から約２．４ｍｇ／ｋｇ、または約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は、約１．５から約２．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は１．４に関して、１．３に関して、１．２に関して、１．１に関して、約１．０の用量で投与されます、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ．いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は、服量約１．８、２．４（約）または約３．２ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は服量約１．８ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は服量約２．４ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は服量約３．２ｍｇ／ｋｇで投与されます。
いくつかの実施形態では、再発されたか難治性の多発性骨髄腫または耐去勢性の前立腺癌を処置する方法の組み換えの抗体は、静脈注射を介して上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、２８日ごと、または毎月。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体は２１日ごとに上述の人間対象に投与されます。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象における再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を処置する方法を提供します、方法は言った、含むこと、上述の対象に投与すること、免疫複合体、そこでは上述の免疫複合体は、（ｉ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体を含みます：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化した、上述のリンカーはどこでマレイミドカプロイル－バリン－ｃｉを含むか、ｔｒｕｌｌｉｎｅ－傍アミノ（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）。
別の態様では、開示は免疫複合体を含むことを提供します：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。いくつかの実施形態では、免疫複合体は２組の上述の付加物を含みます。
別の態様では、開示は、免疫複合体を含むことを含む医薬組成物を提供します：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９とａｎｄａは、配列番号を含む軽鎖を支持します：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８；ｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤に関して、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬの濃縮で約８．０％、精製白糖、および約０．０１％のポリソルベート８０。
別の態様では、開示は、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０の濃縮で免疫複合体を含む医薬組成物を提供します；および、そこでは上述の免疫複合体は次のものを含みます：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルおよび、変化されるｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）は（ｂ）ｅ－傍アミノの（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカーを介して組み換えの抗体を言いました（マレイミドカプロイル－バリン－ｃｉｔｒｕｌｌｉｎ）。
別の態様では、開示は、免疫複合体、薬学的に許容可能な緩衝剤と薬学的に許容可能な安定化剤を含む医薬組成物を提供します；そこでは、上述の免疫複合体は、（ａ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体を含みます：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬。いくつかの実施形態では、組成物は約７．０～約８．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、緩衝剤はシトラート、リン酸塩、酢酸塩、トロメタミン、ヒスチジン、琥珀酸塩、リンゴ酸エステルまたはα－ケトグルタル酸を含みます。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、緩衝剤は約１０ ｍＭから約３０のｍＭヒスチジンに含みます。そして、ｐＨは約５～約７にあります。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、緩衝剤はシトラート、リン酸塩、酢酸塩、トロメタミン、ヒスチジン、琥珀酸塩、リンゴ酸エステルまたはα－ケトグルタル酸を含みます；そこでは、緩衝剤は約２０のｍＭヒスチジンを含みます。そして、ｐＨは約６．０です。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、安定化剤は、上述の組み換えの抗体の変性を防ぎます、上述の免疫複合体の凝集、または両方を防ぎます。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、安定化剤は非イオンの界面活性剤を含みます。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、安定化剤はポリソルベートを含みます。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。そこでは、安定化剤は約０．０１％のポリソルベート８０を含みます。いくつかの実施形態、免疫複合体を含む医薬組成物、薬学的に許容可能な緩衝剤と、さらに薬学的に許容可能な凍結防止剤を含む薬学的に許容可能な安定化剤における。いくつかの実施形態、免疫複合体を含む医薬組成物、薬学的に許容可能な緩衝剤と、さらに薬学的に許容可能な凍結防止剤を含む薬学的に許容可能な安定化剤における；そこでは、凍結防止のものは糖類を含みます。いくつかの実施形態、免疫複合体を含む医薬組成物、薬学的に許容可能な緩衝剤と、さらに薬学的に許容可能な凍結防止剤を含む薬学的に許容可能な安定化剤における；そこでは、凍結防止のものは、約１０％の精製白糖またはトレハロースに約６％を含む糖類を含みます。いくつかの実施形態、免疫複合体を含む医薬組成物、薬学的に許容可能な緩衝剤と、さらに薬学的に許容可能な凍結防止剤を含む薬学的に許容可能な安定化剤における；そこでは、凍結防止剤は約８．０％の精製白糖です。
いくつかの実施形態、免疫複合体を含む医薬組成物、薬学的に許容可能な緩衝剤と薬学的に許容可能な安定化剤における；そこでは、上述の免疫複合体は、（ａ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体を含みます：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬；そこでは、上述の組み換えの抗体は、上述のエフェクター作用薬が薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含むエフェクター作用薬に変化します。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は等張剤を含む。そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物を含みます。いくつかの実施形態では、注入可能な組成物は等張剤を含む。そこでは、上述のエフェクター作用薬は抗癌剤を含みます。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。そこでは、上述の薬物は化学療法剤です。幾つかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。そこでは、上述の薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。いくつかの実施形態における、微小管阻害剤である薬物を含む医薬組成物；そこでは、上述の微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態における、微小管阻害剤である薬物を含む医薬組成物；そこでは、上述の微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態、組み換えの抗体を含む免疫複合体を含む医薬組成物、と上に記載されるようなエフェクター作用薬における；そこでは、免疫複合体の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は、約３～約５にあります。いくつかの実施形態、組み換えの抗体を含む免疫複合体を含む医薬組成物、と上に記載されるようなエフェクター作用薬における；そこでは、免疫複合体の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は、約４です。いくつかの実施形態、組み換えの抗体を含む免疫複合体を含む医薬組成物、と上に記載されるようなエフェクター作用薬における；そこでは、上述のエフェクター作用薬は、リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬を含む医薬組成物は、上に記載されるようなリンカーを介して組み換えの抗体に変化しました；そこでは、上述のリンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬を含む医薬組成物は、上に記載されるようなリンカーを介して組み換えの抗体に変化しました；ベンジルオキシカルボニルそこでは、上述のリンカーはｔｒｕｌｌｉｎｅ－傍アミノで、含みます（マレイミドカプロイル－バリン－ｃｉ）（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）。別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象のＣＤ４６を示す細胞を含む癌を処置する方法を提供する、と上述の対象に次のものを含む組み換えの抗体を含む免疫複合体を投与することを含む方法が言いました：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３、または４組の付加物；そこでは、各付加物、１つ、２、３または４組の付加物がマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含むと言った。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））（リンカー；）そこでは、各々の上述のある、２、３、または４組の付加物は、上述の組み換えの抗体の１組のシステイン残基に変化します；そこでは、上述の組のシステイン残基は以下から選択されます：最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法；そこでは、上述の癌は再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）です。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法；そこでは、上述の癌は転移の耐去勢性の前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）です。いくつかの実施形態における、対象への免疫複合体を投与することを含む癌を処置する方法；そこでは、上述の免疫複合体は２組の上述の付加物を含みます。いくつかの実施形態では、検知する上述のＣＤ４６をさらに中へ含んで、上に記載されるような癌を処置する方法は、細胞を言いました。いくつかの実施形態では、検知する上述のＣＤ４６をさらに中へ含んで、上に記載されるような癌を処置する方法は、細胞を言いました；そこでは、上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含みます。いくつかの実施形態では、検知する上述のＣＤ４６をさらに中へ含んで、上に記載されるような癌を処置する方法は、細胞を言いました；そこでは、上述の検知はフローサイトメトリーを含みます。いくつかの実施形態では、検知する上述のＣＤ４６をさらに中へ含んで、上に記載されるような癌を処置する方法は、細胞を言いました；そこでは、上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含みます。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは免疫複合体は静脈注射を介してヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは免疫複合体は７日ごとにヒト対象に投与されます、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごと、または３０日ごと。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは免疫複合体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間ヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは免疫複合体は、約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは組み換えの抗体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは重量は、ｋｇの中で、必要性へのヒト対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは重量は、ｋｇの中で、必要性へのヒト対象に実際の体重です。いくつかの実施形態における、癌を処置する方法、として、記載された、の上に、そこでは重量は、ｋｇの中で、必要性へのヒト対象に調整された体重です。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法を提供する、と上述の対象に次のものを含む免疫複合体を投与することを含む方法が言いました：（ｉ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；リンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました；そこでは、上述のリンカーはマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを含みます。（ベンジルオキシカルボニル；（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））そこでは、上述の免疫複合体は、服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法を提供する、と上述の対象に次のものを含む免疫複合体を投与することを含む方法が言いました：（ｉ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；リンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました。そこでは上述のリンカーはマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを含む。（ベンジルオキシカルボニル；（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））そこでは、上述の免疫複合体は、服量約１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、計算された重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、計算された重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重です。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重です。
いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはさらに検知を含むヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における、言われていた、上述の細胞のＣＤ４６。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはさらに検知を含むヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における、言われていた、上述の細胞のＣＤ４６；そこでは、上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含みます。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはさらに検知を含むヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における、言われていた、上述の細胞のＣＤ４６；そこでは、上述の検知はフローサイトメトリーを含みます。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法またはさらに検知を含むヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における、言われていた、上述の細胞のＣＤ４６；そこでは、上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含みます。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法または上に記載されるようなヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、免疫複合体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法または上に記載されるようなヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、免疫複合体は７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、または３０日ごと。いくつかの実施形態、転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法または上に記載されるようなヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法における；そこでは、免疫複合体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与されます。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の癌を処置する方法を提供する、と上述の人間対象に次のものを含む免疫複合体を投与することを含む方法が言いました：３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬；および、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されるか、または約１．０から約４．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態、処置する癌の方法における；そこでは、上述の癌は前立腺癌です。いくつかの実施形態、処置する前立腺癌の方法における；そこでは、上述の前立腺癌は転移の耐去勢性の前立腺癌です。いくつかの実施形態、処置する癌の方法における；そこでは、上述の癌は多発性骨髄腫です。いくつかの実施形態、処置する多発性骨髄腫の方法における；そこでは、多発性骨髄腫は再発されたか難治性の多発性骨髄腫です。いくつかの実施形態における、処置する癌の方法、として、上述の癌の細胞のさらに含む検知するＣＤ４６発現上に記載されました。いくつかの実施形態における、処置する癌の方法、として、上述の癌の細胞のさらに含む検知するＣＤ４６発現上に記載された、そこでは上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含みます。いくつかの実施形態における、処置する癌の方法、として、上述の癌の細胞のさらに含む検知するＣＤ４６発現上に記載された、そこでは上述の検知はフローサイトメトリーを含みます。いくつかの実施形態における、処置する癌の方法、として、上述の癌の細胞のさらに含む検知するＣＤ４６発現上に記載された、そこでは上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は対象、または健康な個体から同じ組織型の非ガン組織よりＣＤ４６発現をより高くしています。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は、クロモソームバンド１ｑ２１のコピー数増加を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は、約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で約１．０～約４．０ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．５ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．０ｍｇ／ｋｇ投与されます（約１．０～約２．７ｍｇ／ｋｇ）、１．５～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する約１．０から約２．５ｍｇ／ｋｇ、１．８～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する約１．５から約４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する約１．８から約３．５ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は、服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は１．４に関して、１．３に関して、１．２に関して、１．１に関して、約１．０の用量で投与されます、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は服量約１．８ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は服量約２．４ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は服量約２．７ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、免疫複合体は服量約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重です。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に上に記載されるような組み換えの抗体を含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った；そこでは、組み換えの抗体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に上に記載されるような組み換えの抗体を含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った；そこでは、組み換えの抗体は７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、または３０日ごと。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に上に記載されるような組み換えの抗体を含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った；そこでは、組み換えの抗体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に上に記載されるようなエフェクター作用薬を含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含みます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に上に記載されるようなエフェクター作用薬を含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、エフェクター作用薬は抗癌剤を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、エフェクター作用薬は薬物を含みます；そこでは、上述の薬物は化学療法剤です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、エフェクター作用薬は薬物を含みます；そこでは、上述の薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、エフェクター作用薬は薬物を含みます；そこでは、上述の薬物は微小管阻害剤です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）です。いくつかの実施形態における、ヒト対象の処置する癌の方法、方法は言った、含むこと、上述の人間対象に投与すること、免疫複合体、エフェクター作用薬と組み換えの抗体を含むこと、として、記載された、の上に；そこでは、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約３～約５にあります。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述のエフェクター作用薬は、リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述のリンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述のリンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、細胞の表面の上で示されたＣＤ４６を拘束し、上述の細胞へ内部調達されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：前記抗体は、マクロピノサイトーシスを介して前記細胞に内在化される。
別の態様では、開示は免疫複合体を含むことを提供します：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９と、ファーストライト鎖のＣ２１４、第２の重鎖、第２の軽鎖のＣ２１４、第２の軽鎖の最初の重鎖とＣ２２５のＣ２２５と最初の重鎖のＣ２２８のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２２８；ＣＤ４６を示す細胞を含むヒト対象の癌の処置の中で使用するために。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、として、記載された、の上に、そこでは上述の癌は再発されるか難治性です、多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌（そこでは上述の癌は転移の耐去勢性の前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である）の処置で使用される免疫複合体。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌（そこでは上述の免疫複合体は２組の上述の付加物を含む）の処置で使用される免疫複合体。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、細胞を含むこと、発現するＣＤ４６、として、記載された、の上に、そこでは上述の細胞は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を含みます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、細胞を含むこと、発現するＣＤ４６、として、記載された、の上に、そこでは上述の細胞はフローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を含みます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、細胞を含むこと、発現するＣＤ４６、として、記載された、の上に、そこでは上述の細胞は、染色体位置１ｑ２１の増幅を含みます。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌（そこでは上述の免疫複合体は静脈注射のための処方される）の処置で使用される免疫複合体。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、として、記載された、の上に、そこでは上述の免疫複合体は、７日ごとに上述の人間対象に投与されます、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごと、２８日ごと、または毎月。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌（そこでは上述の免疫複合体は２１日ごとに上述の人間対象に投与される）の処置で使用される免疫複合体。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体、として、記載された、の上に、そこでは上述の免疫複合体は、約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態における、免疫複合体、ヒト対象の癌の処置で使用される組み換えの抗体を含むこと、として、記載された、の上に、そこでは上述の組み換えの抗体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体；そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体；そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重です。いくつかの実施形態における、上に記載されるようなヒト対象の癌の処置で使用される免疫複合体；そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重です。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌の処置のために免疫複合体を提供します、含むこと、（ｉ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。そこでは上述のリンカーは（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）を含みます。
別の態様では、開示は、その必要性のあるヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の治療のために免疫複合体を提供します、含むこと、（ｉ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。そこでは上述のリンカーは（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）を含みます。
いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置の免疫複合体、またはヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置のための、そこでは計算された重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、または重量がｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重であるヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、または重量がｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重であるヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、または細胞を含むヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の細胞は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を含みます。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、または細胞を含むヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の細胞はフローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を含みます。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、または細胞を含むヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の細胞は、染色体位置１ｑ２１の増幅を含みます。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、またはヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の免疫複合体は、静脈注射のための処方されます。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、またはヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の免疫複合体は、７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、２８日ごと、または毎月。いくつかの実施形態における、転移の耐去勢性の前立腺癌の処置、またはヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の処置の免疫複合体；そこでは、上述の免疫複合体は、２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与されます。
別の態様では、開示は、その次のものを含む必要性へのヒト対象の癌を処置するために免疫複合体を提供します：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬；および、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は前立腺癌です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の前立腺癌は転移の耐去勢性の前立腺癌です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の前立腺癌は多発性骨髄腫です。いくつかの実施形態における、ヒト対象の多発性骨髄腫を処置するための免疫複合体；そこでは、上述の多発性骨髄腫は再発されたか難治性の多発性骨髄腫です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は、免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を示す細胞を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は、フローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を示す細胞を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は、染色体位置１ｑ２１の増幅を含みます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の癌は対象、または健康な個体から同じ組織型の非ガン組織よりＣＤ４６発現をより高くしています。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で約１．０～約４．０ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．５ｍｇ／ｋｇ約１．０～約３．０ｍｇ／ｋｇ投与されます（約１．０～約２．７ｍｇ／ｋｇ）、１．５～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する約１．０から約２．５ｍｇ／ｋｇ、１．８～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する約１．５から約４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する約１．８から約３．５ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、１．４に関して、１．３に関して、１．２に関して、１．１に関して、約１．０の用量で投与されます、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約１．８ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約２．４ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約２．７ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、上述の免疫複合体は、服量約３．０ｍｇ／ｋｇで投与されます。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象です：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重です。いくつかの実施形態では、ヒトの癌を処置する方法は以下の工程を含んでいる：そこでは、重量は、ｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重です。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するための組み換えの抗体を含む免疫複合体；そこでは、上述の組み換えの抗体は、静脈注射のための処方されます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するための組み換えの抗体を含む免疫複合体；そこでは、上述の組み換えの抗体は、７日ごとに１４日ごとに上述の人間対象に投与されます（１８日ごとに、２１日ごとに）、または３０日ごと。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するための組み換えの抗体を含む免疫複合体；そこでは、上述の組み換えの抗体は、２１日ごとに上述の人間対象に投与されます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するためのエフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含みます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するためのエフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物を含みます。いくつかの実施形態における、ヒト対象の癌を処置するためのエフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は抗癌剤を含みます。いくつかの実施形態における、エフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は化学療法剤を含みます。いくつかの実施形態における、エフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物を含みます；そこでは、上述の薬物は、微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤です。いくつかの実施形態、微小管阻害剤（そこで上述の微小管阻害剤はａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）である）を含む免疫複合体、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）における。いくつかの実施形態における、免疫複合体、微小管阻害剤を含むこと、そこでは上述の微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態における、エフェクター作用薬を含む免疫複合体；そこでは、上述のエフェクター作用薬は薬物を含みます；そこでは、上述の薬物は微小管阻害剤です。そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）です。いくつかの実施形態、エフェクター作用薬を含む免疫複合体と組み換えの抗体における；そこでは、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約３～約５にあります。いくつかの実施形態、エフェクター作用薬を含む免疫複合体と組み換えの抗体における；そこでは、上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４からです。いくつかの実施形態、エフェクター作用薬を含む免疫複合体と組み換えの抗体における；そこでは、上述のエフェクター作用薬は、リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化します。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬を含む免疫複合体は、リンカーを介して組み換えの抗体に変化しました；そこでは、上述のリンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬を含む免疫複合体は、リンカーを介して組み換えの抗体に変化しました；そこでは、上述のリンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを含みます。いくつかの実施形態、エフェクター作用薬を含む免疫複合体と組み換えの抗体における；そこでは、上述の免疫複合体は、細胞の表面の上で示されたＣＤ４６を拘束し、上述の細胞へ内部調達されます。いくつかの実施形態、エフェクター作用薬を含む免疫複合体と組み換えの抗体における；前記抗体は、マクロピノサイトーシスを介して前記細胞に内在化される。
別の態様では、開示は、その免疫複合体を含む必要性へのヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌の処置のために医薬製剤を提供します、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０の濃縮；および、そこでは上述の免疫複合体は次のものを含みます：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。
別の態様では、開示は、その免疫複合体を含む必要性へのヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の治療のために医薬製剤を提供します、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０の濃縮；および、そこでは上述の免疫複合体は次のものを含みます：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。
図１は、前立腺細胞にＹＳ５ＦＬ結合を案内するフローサイトメトリー跡を表します。 図２は、多発性骨髄腫細胞にＹＳ５ＦＬ結合を案内するフローサイトメトリー跡を表します。 図３は、本明細書に記載されたＦＯＲ４６免疫複合体の構造を示す図形です。 図４は、ＦＯＲ４６におけるＹＳ５ＦＬにＭＭＡＥ接合の化学量論を示す疎水性相互作用クロマトグラフィー跡です。 図５Ａは、サイクル３デイ１５で、と処置の前に耐去勢性の前立腺癌患者００１－０９－２８（２．７ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６で投薬された）の転移性病巣を示すＣＴスキャンです。 図５Ｂは、患者００１－０９－２８における漿液ＰＳＡの低減を説明するグラフです。 図６は、前立腺癌段階的線量増加治験の中で患者のステータスを示す水泳選手プロットです。ＰＲ：部分応答；ＥＯＳ：研究の終了；ＥＯＴ：治療の終了；ＰＤ：進行性の疾患。 図７Ａは、１．８ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置に対する多発性骨髄腫患者００６－０５－００８の反応を示すグラフです。 図７Ｂは、２．４ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置に対する多発性骨髄腫患者００１－０６－０１２の反応を示すグラフです。 図７Ｃは、２．４ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置に対する多発性骨髄腫患者００３－０６－０１４の反応を示すグラフです。 図８は、多発性骨髄腫段階的線量増加と伸展治験における患者のステータスを示す水泳選手プロットです。ＥＯＳ：研究の終了；ＥＯＴ：治療の終了；ＰＤ：進行性の疾患。
ＣＤ４６補体調節蛋白質、分化４６のクラスタと膜補助因子タンパク質として知られるＣＤ４６は、抑制する補体受容体です。ＣＤ４６の過剰発現は、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌または前立腺癌などのいくつかの癌の中で観測されました。ある場合には、ＣＤ４６の過剰発現が負の予後因子であると特徴でした。例えば、ＣＤ４６の過剰発現は、乳癌患者と卵巣癌患者におけるより短い進行自由時間とより短い粗生存率時間に関連しています。本明細書には、癌の処置のための組成物及び方法が提供される。さらに本明細書に提供した、その必要性のある人間対象の抗体と免疫複合体を標的とするＣＤ４６を投与するための特有の薬を飲み投与摂生法です。さらに本明細書に提供した、抗体および免疫複合体をその必要性のある対象への投与のために向けるＣＤ４６の製剤である、それは提供する、例えば十分な安定性（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎなど）定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、主張された主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は典型的で説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本明細書に使用されるセクションの見出しは、単に構成上の目的のためであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用には、制限はない。
本明細書で使用されるように、範囲と量は、「約」特定の値または範囲として表現可能である。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」も意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内であると予想されることになる量を含んでいる。
「抗体」、「免疫グロブリン」という用語は交換可能に本明細書に用いられ、最も広い意味における用いられます、および完全に組み立てられた抗体を覆う、抗体フラグメント、それは抗原を拘束することができる、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ」）２、Ｆｖ、単一の鎖抗体（ｓｃＦｖ）、二重特異性抗体、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、等。
本明細書で使用されるように、用語「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在するる可能な自然発生の変異体を除いては、同一である。
「天然の（Ｎａｔｉｖｅ）抗体」及び「天然の免疫グロブリン」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有結合のジスルフィド結合により重鎖に結合する一方で、ジスフィルド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の中で変動する。重鎖と軽鎖は各々、規則的に間隔を空けた鎖内のジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）、その後ろに多くの不変ドメインを有している。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に不変ドメインを有しおり；軽鎖の不変ドメインは重鎖の第１の不変ドメインと位置合わせされ、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと位置合わせされる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの間に界面を形成すると考えられる。
本明細書で使用されるように、用語「超可変領域」は、本明細書で使用される時、抗原結合に起因する抗体のアミノ酸残基を指す。超変異部は、「補足的に決定する領域」または「ＣＤＲ」（すなわち重鎖変数領域の軽鎖変数領域と３１－３５（Ｈ１）、５０－６５の（Ｈ２）と９５－１０２（Ｈ３）の残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）と８９－９７（Ｌ３）；）からアミノ酸残基を含みます。Ｄｕｒｉｃら（１９９１） 免疫学に興味のあるタンパク質に５番目の版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版番号を順番に並べます。９１－３２４２（本明細書に「カバット」らと呼ばれた）および／または「超可変のループ」（すなわち残基２６－３２、５０－５２（Ｌ２）、および軽鎖変数領域の９１－９６の（Ｌ３）、および（Ｈ１）５３－５５（Ｈ２）と重鎖変数領域の９６－１０１（１３）；Ｃｈｏｔｈｉａ、（１９８７）Ｊ．ｍｏｌとＬｅｓｋ。生物学的、１９６：９０１－９１７（Ｌ１））からそれらの残基．「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で考慮されるように、超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
いくつかの例における、抗体のＣＤＲ（ｉ）カバット番号方式カバットらに応じて測定される。（１９９１） 免疫学に興味のあるタンパク質に５番目の版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版９１－３２４２番を順番に並べます；または（ｉｉ）Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けするスキーム；（それは「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（参照、例えばＣｈｏｔｈｉａ、Ｌｅｓｋ、１９８７年、Ｊ．ｍｏｌ。生物学的、１９６：９０１－９１７；アル＝Ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７年、Ｊ．ｍｏｌ。生物学的、２７３：９２７－９４８；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９９２年、Ｊ．ｍｏｌ。生物学的、２２７：７９９－８１７；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ、１つの、ら、１９９０年、Ｊ．ｍｏｌ。生物学的な２１５（ある）：１７５－８２；および米国、７，７０９，２２６番の特許を取る）と本明細書に呼ばれるだろう）または例えば（ｉｉｉ）ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号方式、Ｌｅｆｒａｎｃの記載されたようにＭ．Ｐ、１９９９年、免疫学者（７）：１３２－１３６とＬｅｆｒａｎｃ、Ｍ．Ｐ．ら、１９９９年と核酸事実、２７：２０９－２１２（「ＩＭＧＴ ＣＤＲ」）；）または（ｉｖ）ＭａｃＣａｌｌｕｍ、１９９６年、Ｊ．ｍｏｌら。生物学者、２６２：７３２－７４５。また見る、例えばマーティン、Ａ。抗体工学、ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎとＤｉｉｂｅｌの「タンパク質シーケンスと抗体可変的な領域の構造解析」、編集者、３１章、スプリンガースパニエル－ Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（２００１）のｐｐ．４２２－４３９。
カバットの番号方式に関して、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、アミノ酸位置３１から３５（それは、３５（カバット番号付けするスキームの中で３５のＡと３５Ｂと呼ばれた）（ＣＤＲｌ）に続いて、あるつまたは２つの追加のアミノ酸を任意に含むことができる）、アミノ酸位置５０から６５（ＣＤＲ２）とアミノ酸位置９５から１０２（ＣＤＲ３）で典型的に存在します。カバットの番号方式を用いて、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、アミノ酸位置２４から３４（ＣＤＲｌ）、アミノ酸位置５０から５６（ＣＤＲ２）とアミノ酸位置８９から９７（ＣＤＲ３）で典型的に存在します。カバットの番号方式を用いて、芸術の技術のものによく知られているように、抗体可変的な領域の実際の線状のアミノ酸配列順序は、短縮またはＦＲおよび／またはＣＤＲの延長によりより少数か追加のアミノ酸を含むことができます。そして、そういうものとして、アミノ酸のカバットの番号は必ずしもその線状のアミノ酸番号と同じではありません。
本明細書に用いられるように、用語「抗原結合部位」は抗原決定基群に特に結合する抗原結合分子の部分を表します。特に、用語「抗原結合部位」は、特に結合し、抗原の一部またはすべてに補足的なエリアを含む抗体の部分を委託します。抗原が大きい場合には、抗原結合分子は単に抗原の特定の部分に結合するかもしれません。その部分はエピトープと名付けられます。抗原結合部位は例えばあるつ以上の可変的な領域（呼ばれた可変領域）による提供されるかもしれません。むしろ、抗原結合部位は抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含みます。
「特異的結合」による、意味される、結合は抗原には選択的で、望まれないか非特異性の相互作用とを識別することができます。抗原結合分子が特異性抗原に結合する能力は、酵素結合免疫吸着定量法（ＥＬＩＳＡ）または芸術の技術のうちの１つによく知られている他の技術のいずれかを介して測定することができます、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（ＢＩＡｃｏｒｅ道具の上で分析された）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄら、Ｇｌｙｃｏ Ｊ １７、３２３－３２９（２０００））、および従来、結合は分析します（Ｈｅｅｌｅｙ、Ｅｎｄｏｃｒ事実２８、２１７－２２９（２００２））。一実施形態において、無関係なタンパク質への抗原結合分子の結合の範囲は、測定されるような抗原への抗原結合分子の結合の約１０％未満です、例えば、ＳＰＲによる。特定の実施形態では、抗原に結合する分子には解離定数（Ｋｄ）があります、のあるμＭ、≦１００ ｎＭ、≦１０ ｎＭ、≦あるｎＭ、≦０．１ ｎＭ、≦０．０１ ｎＭ、または≦０．００１ ｎＭ（例えば、１０≦７ Ｍ、またはより少ない、例えば、１０≦７Ｍから（例えば、１０≦９ Ｍから１０≦１３ Ｍに）１０≦１３ Ｍに）。
重鎖の不変領域のアミノ酸配列に依存し、免疫グロブリンは異なる種類に割り当てることができる。５つの主要なクラスのヒト免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、並びにこれらの幾つかはさらに、サブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）に分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖不変ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと称される。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユット構造及び三次元配置は、周知である。異なるアイソタイプは異なるエフェクター機能を有している。例えば、ヒトＩｇＧ１とＩｇＧ３のアイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介細胞障害）活性を有している。［００２９４］ 任意の脊椎動物種の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、不変領域のアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明らかに異なるタイプの１つに割り当てることができる。
用語「キメラ抗体」、本明細書に用いられたように、重くおよび／または軽鎖の一部が、特定の出所（例えばタンパク質）または種類から誘導した抗体を参照し、重くおよび／または軽鎖の残りは、異なる出所（例えばタンパク質）または種類から誘導しています。
用語「組み換えのヒト化抗体」は、本明細書に用いられたように、組み換えの方法による調製されているか、示されるか、作出されるか、分離されるＮＳＯまたはＣＨＯの細胞などの宿主細胞、または宿主細胞へトランスフェクトされた組み換えの発現ベクトルを用いて発現した、ヒト免疫グロブリン遺伝子または抗体には遺伝子組み換えの動物（例えばマウス）から分離された抗体などのヒト化抗体をすべて含むように意図されます。そのような組み換えのヒト化抗体は再整理された形において変数および不変部領域を持っています。ある場合には、組み換えのヒト化抗体が生体内の身体の超変異にさらされました。したがって、組み換えの抗体のＶＨおよびＶＬの部分のアミノ酸配列順序は、ヒト生殖細胞系列ＶＨとＶＬシーケンスから誘導して、関連した一方、ヒト化抗体生殖細胞系列レパートリー内に自然に生体内で存在しないかもしれないシーケンスです。
本明細書に用いられるような用語「ｖａｌｅｎｔ」は、抗原結合分子への結合部位の指定された数の存在を示します。「二価の」、「４価で」・「６価である」用語、抗原結合分子における、２つの結合部位、４つの結合部位と６つの結合部位の存在をそれぞれ示します。発明による二重特異性抗体は少なくとも「二価で」、「三価かもしれないし」、「多価性かもしれない」（例えば、「４価で」、「６価の」）。特定の態様では、本の発明の抗体は２つ以上の結合部位を持っており、両特有です。すなわち、抗体は、２つを超える結合部位（つまり、抗体は三価です、または多価染色体群）がある時がさえ両はっきりしているかもしれません。特に、その発明は、彼らが特に結合する各抗原につきあるつの結合部位があって、両特有の二価抗体に関します。
「単一特異的な」用語、本明細書に用いられるような抗体は、同じ抗原の同じエピトープに各々が結合するあるつ以上の結合部位がある抗体を示します。
用語「個体（ｓ）」、「対象（ｓ）」と「患者（ｓ）」は、交換可能に本明細書に用いられ、あらゆる哺乳動物を表します。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、保健従事者（例えば、医師、正看護師、臨床看護師、医師助手、看護助手、またはホスピスの職員）の監督（例えば、常時または断続的）を特徴とする状況に限定されない。
本明細書で使用されるように、配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」との用語は、配列を整列させ、ギャップを導入して、必要に応じて最大のパーセント配列同一性を達成した後に、かつ、配列同一性の一部としてのいかなる保存的置換を考慮せずに、特定の配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のための整列は、当該技術分野内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されている利用可能なコンピューター・ソフトウェアを用いて達成可能である。当業者は、比較されている配列の全体にわたる最大の整列を達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む整列を測定するための、適切なパラメーターを測定することができる。
「癌」、「腫瘍」という用語は交換可能に本明細書に用いられます、すべての型の腫瘍形成性の手順および／または癌腫瘍を包含します。実施形態では、癌には、原発腫瘍、および転移組織または悪性形質転換細胞、組織または器官が含まれる。実施形態では、癌は、癌の全ての病理組織診断およびステージ、例えば侵襲性 ／重症度のステージを包含する。実施形態では、癌は、再発癌および／または耐性癌を含む。
本明細書に用いられるように、「処置」（およびその「もてなし」などの文法の変異または「処置する」こと）は、処置されている個体の自然経過を変更しようとして、臨床の介在を表し、予防のための、または臨床病理学の間に果たすことができます。望ましい治療効果は、疾患の発生又は再発の予防、症状の緩和、疾患の直接又は間接的な病理学的影響の減少、転移の予防、疾患進行の速度の減少、病状の回復又は軽減、及び寛解又は改善した予後を含む。いくつかの実施形態では、発明の分子は、疾患の発現を遅らせるかまたは疾患の進行を遅くするために用いられます。
本明細書に用いられるように、「標準体重」（「ＩＢＷ」）は、雌のための雄の５０ｋｇの＋ ２．３ｋｇのｘ（実際の高さ－ ６０、における）と４５．５ｋｇの＋ ２．３ｋｇのｘ（実際の高さ－ ６０、における）です。
本明細書に用いられるように、「調整された体重」（「ＡＪＢＷ」）はＩＢＷ ＋ ０．４ ｘ（実際の重量－ ＩＢＷ）です。抗ＣＤ４６の組み換えの抗体
いくつかの実施形態では、特にＣＤ４６を拘束する組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）が本明細書に開示されます。いくつかの実施形態では、それの抗体または抗原結合フラグメントまたは、変異体は単クローン抗体です。いくつかの実施形態では、それの抗体または抗原結合フラグメントまたは、変異体は、ヒト化抗体、ネズミ科の抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体です。いくつかの実施形態では、抗体は、短縮していない抗体（例えば短縮していない抗体の抗原結合フラグメント）の機能破片に含むか構成されます、のような、１つの、１価、驚くべき、二価のＦａｂ’２、単一の連鎖変項の破片（ｓｃＦｖ）、または機能性フラグメントまたはその変異体。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）は免疫グロブリン変数重鎖領域（ＶＨ）を含みます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）は免疫グロブリン変数軽鎖領域（ＶＬ）を含みます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）はＶＨおよびＶＬを含みます。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）はＦｃ領域を含みます。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）は短縮していない抗体です。いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）は、軽鎖可変領域と軽鎖不変部領域を含むファーストライト鎖を含みます；重鎖可変領域と重鎖不変部領域を含む、第１の重鎖；軽鎖可変領域と軽鎖不変部領域を含む、別の軽鎖；および重鎖可変領域と重鎖不変部領域を含む、別の重鎖。いくつかの実施形態では、１番目および２番目軽鎖には少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のシーケンス同一性があります。いくつかの実施形態では、第１および第２の経路は同じである。いくつかの実施形態では、１番目および２番目重鎖には少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のシーケンス同一性があります。いくつかの実施形態では、第１および第２の経路は同じである。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体（またはその抗原結合フラグメント）は人類以外の（例えばウサギまたはマウス）抗体から誘導しています。いくつかの例では、人類以外の抗体のヒト化形は、原文の抗原特異性を維持するために最小限の人類以外のシーケンスを含んでいます。ある場合には、ヒト化抗体がヒト免疫グロブリン（受容体抗体）です。そこでは受容体抗体のＣＤＲは、ラット、ウサギまたは希望の特異性、親和性、熱意、結合動力学および／または容量を持っているマウス・ドナーなどの人類以外の免疫グロブリン（ドナー抗体）のＣＤＲの残基と取り替えられます。幾つかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基により置換される。相補性決定領域（ＣＤＲ）
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表あるまたは実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスの中で開示された少なくともあるつ、２つのまたは３相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む免疫グロブリン変数重鎖領域（ＶＨ）。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表２または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスの中で開示された少なくともあるつ、２つのまたは３相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む免疫グロブリン変数軽鎖領域（ＶＬ）。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表あるの開示された少なくともあるつ、２つのまたは３相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＶＨまたは実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス；および表２の開示された少なくともあるつ、２つのまたは３相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＶＬまたは実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のＣＤＲ１を含むＶＨを含みます：ある 配列番号のＣＤＲ２：２と配列番号のＣＤＲ３：
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のＣＤＲ１を含むＶＬを含みます：４ 配列番号のＣＤＲ２：５と配列番号のＣＤＲ３：
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のＣＤＲ１を含むＶＨを含みます：ある 配列番号のＣＤＲ２：２と配列番号のＣＤＲ３：３；および配列番号のＣＤＲ１を含むＶＬ：４ 配列番号のＣＤＲ２：５と配列番号のＣＤＲ３：
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＣＤＲはあるつ、２つのまたは３アミノ酸変異を含みます。いくつかの実施形態では、上述の変異は置換、付加または欠失です。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたＣＤＲはあるつ、２つのまたは３保守的なアミノ酸置換を含みます。いくつかの実施形態では、１つ、２または３つのアミノ酸変異は、実質的にヒトＣＤ４６への結合を修飾しません。いくつかの実施形態では、１つ、２または３つのアミノ酸変異は、ヒトＣＤ４６への結合を修飾します。いくつかの実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ３および／またはＶＬ－ＣＤＲ３は、ヒトＣＤ４６、免疫原性または他のいくつかの形質への結合を修飾するアミノ酸置換を含みます。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換はアラニン（Ａ）です。重い変数と可変的な明るい領域
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表３の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含むＶＨ。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表４の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含むＶＬ。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表３の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含むＶＨ；および表４の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含むＶＬ。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含むＶＨを含みます：７、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含むＶＬを含みます：８、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含むＶＨを含みます：７、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス；および配列番号のアミノ酸配列順序を含むＶＬ：８、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
重鎖および軽鎖
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表５の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含む重鎖。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表６の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含む軽鎖。
いくつかの実施形態における、組み換えの抗体が含むＣＤ４６結合、表５の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含む重鎖；および表６の開示されたアミノ酸配列順序または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンスを含む軽鎖。
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含む重鎖を含みます：９、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含む軽鎖を含みます：１０、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
いくつかの実施形態では、組み換えの抗体を拘束するＣＤ４６は、配列番号のアミノ酸配列順序を含む重鎖を含みます：９、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス；および配列番号のアミノ酸配列順序を含む軽鎖：１０、または実質的に、それに（例えば少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のシーケンス同一性があるシーケンス）同一のシーケンス．
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたａａｎｔｉ－ＣＤ４６抗体は免疫グロブリン不変部領域（例えばＦｃ領域）を含みます。典型的なＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖不変部領域から選ぶことができます；特に、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖不変部領域。いくつかの実施形態では、免疫グロブリン不変部領域（例えばＦｃ領域）は変更されます、例えば、次の１つ以上を増加するか減少させるために変化させられた。Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシレーション、システイン残基の数、効果細胞作用または補体作用。エフェクター作用薬
本明細書に開示されて、いくつかの実施形態における、抗ＣＤ４６を含む免疫複合体である、エフェクター作用薬（またはそのプロドラッグ）に付けられた抗体。いくつかの実施形態では、エフェクター薬剤は、薬物（またはそのプロドラッグ）、小さな分子、タンパク質、ペプチド、抗体、リガンド、レセプタ、細胞毒性薬、細胞増殖抑制性の薬剤、リポソーム、ナノ粒子、放射性核種、サイトカイン、ケモカイン、毒素、検知できるラベル、ウィルス粒子またはキレート化合物です。
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は薬物（またはそのプロドラッグ）です。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は抗ガン剤（またはそのプロドラッグ）です。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は化学療法剤（またはそのプロドラッグ）です。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は、微小管阻害剤（またはそのプロドラッグ）、ＤＮＡを有害な作用薬（またはそのプロドラッグ）またはポリメラーゼ阻害剤（またはそのプロドラッグ）です。
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は微小管阻害剤（またはそのプロドラッグ）です。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）です。いくつかの実施形態では、微小管阻害剤は、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）です。いくつかの実施形態では、オートタキシン阻害剤はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は式Ａの化合物に含むか構成されます：
特定の実施形態において、エフェクターは検知可能なラベルを含む。適切な検知可能なラベルは、限定されないが、放射線不透過性ラベル、ナノ粒子、ＰＥＴラベル、ＭＲＩラベル、放射性ラベルなどを含む。放射性核種の中で、及び本発明の様々な実施形態において有用な、γ放射体、陽電子放射体、Ｘ線放射体、及び蛍光放射体は、局在化、診断、及び／又は段階分け、及び／又は治療に適しているが、β及びα放射体、電子、並びに、ホウ素及びウラニウムなどの中性子捕捉剤も、治療のために使用され得る。免疫共役
あるつの態様では、抗ＣＤ４６抗体とエフェクター作用薬を含む免疫複合体が本明細書に提供されます。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法はこれらの免疫複合体を利用します。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体（またはその抗原結合フラグメント）を含みます。いくつかの実施形態では、免疫複合体はＹＳ５ＦＬ抗体（またはその抗原結合フラグメント）を含みます。
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は抗ＣＤ４６抗体に変化します。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬はｌｉｋｅｒを介して抗ＣＤ４６抗体に愛情を持っています。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーです。典型的なペプチド・リンカーは含みます、しかし制限されない、グリシン、セリンまたはグリシンとセリンを含むペプチド・リンカー。
幾つかの実施形態において、リンカーは置換される。いくつかの実施形態では、リンカーは細胞へ内在化でのみ開裂されます。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、癌細胞へ内在化で単に切断可能です。いくつかの実施形態では、リンカーの切断可能な部分はペプチド（例えばジペプチド（例えばＶａｌＣｉｔ））です。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーはカテプシンによる切断可能です。いくつかの実施形態では、ゲルは水を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はオレイン酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーはマレイミドとｃａｐｒｏｉｃな酸を含みます。いくつかの実施形態では、リンカーはマレイミド、ｃａｐｒｏｉｃな酸と切断可能なジペプチドを含みます。
いくつかの実施形態では、リンカーは含むか構成されます、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノである。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））（。）
いくつかの実施形態では、リンカーは化学式Ｂの化合物に含むか構成されます：（式Ｂ）
いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は抗ＣＤ４６抗体の軽鎖に愛情を持っています。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は、抗ＣＤ４６抗体の軽鎖不変部領域に愛情を持っています。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は抗ＣＤ４６抗体の重鎖に愛情を持っています。いくつかの実施形態では、エフェクター作用薬は、抗ＣＤ４６抗体の重鎖不変部領域に愛情を持っています。
いくつかの実施形態では、エフェクター部分は抗ＣＤ４６抗体のシステイン残基に付けられています。いくつかの実施形態では、ｉｎｔｒａｃｈａｉｎジスルフィド結合が低減されない間に、１－４のインターチェーンのジスルフィド結合が低減されるように、抗ＣＤ４６抗体はエフェクター部分に接合に先立って部分的に低減されます。局部減圧は、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥなどの付加物にそれらを接合に入手可能にして、組のシステイン残基を露出します。いくつかの実施形態では、ＹＳ５ＦＬの次のインターチェーンのシステイン・ペアが露出されます：最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。いくつかの実施形態では、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥなどのエフェクターは、ＹＳ５ＦＬの上の０、ある、２、３、または４組のシステイン残基に変化します。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体に対するエフェクター作用薬の比率はｃです。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体に対するエフェクター作用薬の比率は２：１、４：１、６：１または８：１です。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体に対するエフェクター作用薬の比率が４：１ごろあります。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体に対するエフェクター作用薬の平均比率が３．７：１ごろあります。いくつかの実施形態で、免疫複合体が２つ以上のエフェクター作用薬を含む場合、エフェクター作用薬は各々同じです。いくつかの実施形態で、免疫複合体が２つ以上のエフェクター作用薬を含む場合、少なくとも２つのエフェクター作用薬が異なります。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体に対するエフェクター作用薬の比率が４：１ごろあります。そして、エフェクター作用薬は各々同じです。典型的な免疫複合体
本明細書に提供される典型的な免疫複合体は、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介してモノメチルａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）エフェクター作用薬にリンクされた抗ＣＤ４６ ＹＳ５ＦＬ抗体を含みます。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））（。）いくつかの実施形態では、ＹＳＦＬ抗体に対するＭＭＡＥの比率が４：１ごろあります。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、化学式Ｃの中で抗体複合体を下に含みます、そこで、配列番号のｃｏｍｐｒｉｓｅｓ重鎖：９；および配列番号の軽鎖：この免疫複合体も本明細書にＦＯＲ４６と呼ばれ、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥに付けられたＹＳ５ＦＬ抗体を含みます。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された抗ＣＤ４６免疫複合体は、免疫グロブリンのジスルフィド結合に低減または局部減圧を含む手順による製造されます。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された抗ＣＤ４６免疫複合体は、免疫グロブリンのインターチェーンのジスルフィド結合に低減または局部減圧を含む手順による製造されます。いくつかの実施形態では、還元剤はジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）です。いくつかの実施形態では、マレイミドの反応的な群を含むエフェクター・リンカー複合体は、免疫グロブリンの組の低減されたシステインに変化します。いくつかの実施形態では、エフェクター・リンカー複合体はｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥです。
いくつかの実施形態では、エフェクター・リンカー複合体はＣ２１９、Ｃ２２５またはＣ２２８で変化します、１つの、重い（配列番号： ９）ＹＳ５ＦＬまたはＹＳ５ＦＬ軽鎖（配列番号： １０）、またはそのあらゆる組み合わせのＣ２１４。いくつかの実施形態では、エフェクター・リンカー複合体は、ＹＳ５ＦＬ軽鎖のＹＳ５ＦＬ重鎖とＣ２１４のＣ２１９に変化します。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６免疫複合体は２つのＹＳ５ＦＬ重鎖と２つのＹＳ５ＦＬ軽鎖を含みます。そして、エフェクター・リンカー複合体はＹＳ５ＦＬのＣ２１９に変化します、第１の重鎖、第１のＹＳ５ＦＬ軽鎖のＣ２１４、ＹＳ５ＦＬのＣ２１９、第２の重鎖と別のＹＳ５ＦＬ軽鎖のＣ２１４。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６免疫複合体は２つのＹＳ５ＦＬ重鎖を含みます。そして、エフェクター・リンカー複合体は、第１のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２５と別のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２５に変化します。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６免疫複合体は２つのＹＳ５ＦＬ重鎖を含みます。そして、エフェクター・リンカー複合体は、第１のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２８と別のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２８に変化します。いくつかの実施形態では、免疫複合体は２つ、４つの、６、または８エフェクターを含みます。そして、エフェクターは次の組のシステインに、あらゆるある、２、３、または４にそれぞれ変化します：ＨＣ１のＣ２１９とＬＣ１のＣ２１４；ＨＣ２のＣ２１９とＬＣ２のＣ２１４；ＨＣ１のＣ２２５とＨＣ２のＣ２２５；およびＨＣ１のＣ２２８とＨＣ２のＣ２２８。標的細胞と標的細胞に対して活動への免疫複合体結合
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は、標的細胞（例えば癌細胞）の表面の上で示されたＣＤ４６に結合し、細胞による内面化されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体はマクロピノサイトーシスを介して標的細胞へ内面化されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は内在化上の細胞のリソソームに標的とされます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は交差結合せずに、細胞へ内在化を引き起こします。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は、内在化上の標的細胞（例えば癌細胞）の殺害を調停します。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は、内在化で標的細胞（例えば癌細胞）のアポトーシスを引き起こします。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は、内在化で標的細胞（例えば癌細胞）の細胞分裂を阻害します。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は、選択的に内在化上の癌細胞の細胞分裂を阻害し、内在化上の非癌細胞の細胞分裂を阻害しません。抗体またはその抗原結合フラグメントの産生
いくつかの実施形態では、抗体（およびその抗原結合フラグメント）は、当技術で抗体の合成のために、特に、化学合成、または組み換えの発現技術による役立つと知られていたいかなる方法も用いて生成されます。
いくつかの実施形態では、抗体（またはその抗原結合フラグメント）は組み換えに示されます。いくつかの実施形態では、抗体（またはその抗原結合フラグメント）をエンコードする核酸は、化学上合成されたオリゴヌクレオチドから組み立てられます。いくつかの実施形態では、抗体をエンコードする核酸分子は、シーケンスの３′および５′の終了へ交配させることができる合成入門書を用いるＰＣＲ増幅による、または特定の遺伝子配列には特有のオリゴヌクレオチド・プローブを用いてクローンを作ることによる適切な出所（例えば抗体ｃＤＮＡライブラリ、または免疫グロブリンを示すあらゆる組織または細胞から生成されたｃＤＮＡライブラリ）から生成されます。
いくつかの実施形態では、抗体（またはその抗原結合フラグメント）は、多クローンまたは単クローン抗体を生成するためにマウスなどの動物を免疫にすることにより作られます。
いくつかの実施形態では、抗体のヌクレオチド配列または抗体のヌクレオチド配列を含む発現ベクトルは、従来の技術（例えばエレクトロポレーション、リポソーム・トランスフェクションとリン酸カルシウム沈澱反応）による宿主細胞に移されます。そして、トランスフェクトされた細胞は、抗体を生成するために従来の技術による次に培養されます。いくつかの実施形態では、抗体の発現はそばに規制されます、１つの、構成する、１つの、誘導可能、または組織（特有のプロモーター）。
様々な宿主発現ベクトル・システムは本明細書に記載された抗体（またはその抗原結合フラグメント）を示すために利用することができます。これらは含みます、しかし制限されない、抗体またはその結合破片暗号配列を含んでいる、組み換えのバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクトルを有する変質した細菌（例えば大腸菌および枯草菌）などの微生物；抗体またはその結合破片暗号配列を含んでいる組み換えのイスート発現ベクトルを有する変質したイスート（例えばサッカロミケス・ピチア属）；抗体またはその結合破片暗号配列を含んでいる、組み替えウィルス発現ベクトル（例えばバキュロウィルス）に感染した昆虫細胞システム；組み替えウィルス発現ベクトル（例えばカリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）とタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ））に感染したか、抗体またはその結合破片暗号配列を含んでいる、組換プラスミド発現ベクトル（例えばＴｉプラスミド）を有する変質した植物細胞システム；または組み換えの発現を保護する哺乳動物細胞システム（例えばＣＯＳ（ＣＨＯ、ＢＨ、２９３、２９３Ｔ、３Ｔ３細胞））構築する、哺乳動物細胞（例えばメタロチオネイン・プロモーター）のゲノムまたは哺乳類ウィルス（例えばアデノウイルス後期プロモーター； ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）から誘導したプロモーターの牽制。
組み換えタンパクの長期と核出力の高い産生のために、安定した発現は好まれるかもしれません。いくつかの実施形態では、安定して抗体を示す細胞系統は作られます。外来性ＤＮＡの導入に続くこと、細胞を操作した、その後、富化する媒体で１－２日間成長するために許可され、次に、ある、切り替える、に、１つの、選択培地。組換プラスミドへの選択可能なマーカーは選択に対する耐性を与えるために用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、抗体の浄化の技術で既知のいかなる方法も、クロマトグラフィー（例えばイオン交換、特にプロテインＡの後の特異性抗原に対して類似性による類似性とサイジング・カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、差異の溶解度、または他の標準技法によるタンパク質の浄化のために例えば用いることができます。発現ベクター
ベクターは、真核生物か原核生物の出所から誘導したいかなる適切なベクターも含むことができます。ある場合には、ベクターが、細菌（例えば大腸菌）、昆虫、イスート（例えばピチア属ｐａｓｔｏｒｉｓ）、藻類または哺乳類の出所から得られます。典型的な細菌ベクトルはｐＡＣＹＣ１７７、ｐＡＳＫ７５、ｐＢＡＤベクター・シリーズ、ｐＢＡＤＭベクター・シリーズ、ｐＥＴベクター・シリーズ、ｐＥＴＭベクター・シリーズ、ｐＧＥＸベクター・シリーズ、ｐＨＡＴ、ｐＨＡＴ２、ｐＭａｌなｃ２、ｐＭａｌなｐ２、ｐＱＥベクター・シリーズ、ｐＲＳＥＴ Ａ、ｐＲＳＥＴ Ｂ、ｐＲＳＥＴ Ｃ、ｐＴｒｃＨｉｓ２シリーズ、ｐＺＡ３１－Ｌｕｃ、ｐＺＥ２１－ＭＣＳ－ある、ｐＦＬＡＧ ＡＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＣＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＭＡＣ、ｐＦＬＡＧ変更－１２ｃ、ｐＴＡＣ－ＭＡＴ－ある、ｐＦＬＡＧ ＣＴＣまたはｐＴＡＣ－ＭＡＴ－２を含みます。
典型的な媒介昆虫はｐＦａｓｔＢａｃ１を含む、ｐＦａｓｔＢａｃ ＤＵＡＬ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＥＴ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴａ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃ、ｐＦａｓｔＢａｃ Ｍ３０ａ、ｐＦａｓｔＢａｃｔ Ｍ３０ｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ、Ｍ３０ｃ、ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１０、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１１、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１２、ＦＬＡＧはｐＰｏｌｈ－ＦＬＡＧ１またはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ ２のような電波誘導する、またはＭＡＴはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ１のような電波誘導する、またはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ２。
ある場合には、酵母ベクターがゲートウェイ（ｒ）ｐＤＥＳＴ（ｔｍ）１４ベクターとゲートウェイ（ｒ）ｐＤＥＳＴ（ｔｍ）１５ベクター、ゲートウェイ（ｒ）ｐＤＥＳＴ（ｔｍ）１７ベクター、ゲートウェイ（ｒ）ｐＤＥＳＴ（ｔｍ）２４ベクター、ゲートウェイ（ｒ）ｐＹＥＳ－ＤＥＳＴ５２ベクター、ｐＢＡＤ－ＤＥＳＴ４９ゲートウェイ（ｒ）目的地ベクター、ｐＡＯ８１５ピチア属ベクター、ｐＦＬＤ１ Ｐｉｃｈｉ ｐａｓｔｏｒｉｓベクター、ｐＧＡＰＺＡ、Ｂを含みます。＆ Ｃピチア属ｐａｓｔｏｒｉｓベクター、ｐＰＩＣ３．５Ｋピチア属ベクター、ｐＰＩＣ６ Ａ、Ｂ、＆ Ｃピチア属ベクター、ｐＰＩＣ９Ｋピチア属ベクター、ｐＴＥＦ１／Ｚｅｏ、ｐＹＥＳ２酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＣＴ酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＮＴ Ａ、Ｂ、＆ Ｃ酵母ベクター、またはｐＹＥＳ３／ＣＴ酵母ベクター。
典型的な藻類ベクターはｐＣｈｌａｍｙ－４、ベクターまたはＭＣＳベクターを含みます。
哺乳類ベクターの例は一時的発現ベクターまたは安定した発現ベクトルを含みます。哺乳類一時的発現ベクターはｐＲＫ５、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ８、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ １９、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２３、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ６ａ、ｂ、ｃ、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５ａ、ｂ、ｃ、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ７．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２４、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ１、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ２、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ３またはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ４を含むかもしれません。哺乳類安定した発現ベクトルはｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ３、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ９、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １３、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２１、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２５、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ４、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １４、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２２、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２６、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶあるまたはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ２を含むかもしれません。
いくつかの例では、無細胞系は、細胞から、細胞質の構成要素および／または核構成要素の混合物で、生体外の核酸合成のために用いられます。ある場合には、無細胞系が原核細胞構成要素または真核細胞構成要素のいずれかを利用します。時々、核酸合成は上に例えば基づいた無細胞系の中で得られます、ショウジョウバエ細胞、ツメガエル卵子またはＨｅＬａ細胞。典型的な無細胞系は含みます、しかし制限されない、大腸菌Ｓ３０抽出物システム、大腸菌Ｔ７ Ｓ３０システムまたはＰＵＲＥｘｐｒｅｓｓ（ｒ）。ホスト細胞
宿主細胞は、自然に派生した細胞または遺伝子組み換えの細胞などのあらゆる適切な細胞になりえます。いくつかの例では、宿主細胞は産生宿主細胞です。いくつかの例では、宿主細胞は真核細胞です。他の例では、宿主細胞は原核細胞です。ある場合には、真核細胞が菌類（例えば酵母菌）、動物細胞または植物細胞を含みます。ある場合には、原核細胞が細菌細胞です。細菌細胞の例はグラム陽性菌またはグラム陰性菌を含みます。時々、グラム陰性菌、嫌気性である、桿状体形である、または両方。
いくつかの例では、グラム陽性菌はＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ファーミキューテスまたはテネリキューテスを含みます。ある場合には、グラム陰性菌がＡｑｕｉｆｉｃａｅ、デイノコッカス－サーマスとＦｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ－Ｃｈｌｏｒｏｂｉ／Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ（ＦＣＢ群）、フゾバクテリウム、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ－Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ／クラミジア（ＰＶＣ群）、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、スピロヘータまたはＳｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓを含みます。他の細菌は、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ、シアノバクテリア、Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ、Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ、ＴｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａまたはＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｅになりえます。細菌細胞は大腸菌、ボツリヌス菌または大腸菌になりえます。
典型的な原核生物のホスト細胞は含みます、しかし制限されない、ＢＬ２１、Ｍａｃｈ１（ｔｍ）、ＤＨ１０Ｂ（ｔｍ）、ＴＯＰ１０、ＤＨ５α、ＤＨ１０Ｂａｃ（ｔｍ）、ＯｍｎｉＭａｘ（ｔｍ）、ＭｅｇａＸ（ｔｍ）、ＤＨ１２Ｓ（ｔｍ）、ＩＮＶ１１０、ＴＯＰ１０Ｆ。」ＩＮＶαＦ、ＴＯＰ１０／Ｐ３、ｃｃｄＢ生存、ＰＩＲ１、ＰＩＲ２、Ｓｔｂｌ２（ｔｍ）、Ｓｔｂｌ３（ｔｍ）、またはＳｔｂｌ４（ｔｍ）。
いくつかの例では、動物細胞は脊椎動物、または無脊椎動物から細胞を含みます。ある場合には、動物細胞が、海の無脊椎動物、魚、昆虫、両生動物、爬虫類または哺乳動物から細胞を含みます。ある場合には、真菌細胞が、醸造酵母、パン酵母またはワイン酵母などの酵母菌を含みます。
菌類は、イスート、カビ、糸状菌、担子菌または接合菌類などの子嚢菌を含みます。いくつかの例では、イスートはＡｓｃｏｍｙｃｏｔａまたはＢａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａを含みます。ある場合には、ＡｓｃｏｍｙｃｏｔａがＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｔｉｎａ（真正イースト（例えばサッカロミケスｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（パン酵母））またはＴａｐｈｒｉｎｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えばＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（分裂酵母））を含みます。ある場合には、ＢａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａがＡｇａｒｉｃｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えばＴｒｅｍｅｌｌｏｍｙｃｅｔｅｓ）またはＰｕｃｃｉｎｉｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えばＭｉｃｒｏｂｏｔｒｙｏｍｙｃｅｔｅｓ）を含みます。
典型的なイスートまたは糸状菌は例えば、類を含みます：サッカロミケス、分裂酵母、カンディダ、ピチア属、ハンゼヌラ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、チゴサッカロミセス、Ｙａｒｒｏｗｉａ、毛芽胞菌属、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉ、アスペルギルス属、フザリウム属またはトリコデルマ属。典型的なイスートまたは糸状菌は例えば、種類を含みます：サッカロミケスｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、分裂酵母、カンジダ－ユチリス、カンディダｂｏｉｄｉｎｉ、鵞口瘡カンジダ、カンジダ－トロピカリス、カンジダ－ステラトイデア、カンディダｇｌａｂｒａｔａ、カンジダ－クルセイ、カンジダ－パラシローシス、カンジダ－ギリエルモンジィ、カンディダｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ、カンディダｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、ロードトルラｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ、ピチア属ｍｅｔａｎｏｌｉｃａ、ピチア属ａｎｇｕｓｔａ、ピチア属ｐａｓｔｏｒｉｓ、ピチア属ａｎｏｍａｌａ、ハンゼヌラｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、チゴサッカロミセスｒｏｕｘｉｉ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、毛芽胞菌属プルラン、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属ｔｏｒｕ－黒色アスペルギルス、アスペルギルス属ｎｉｄｕｌａｎｓ、アスペルギルス属ａｗａｍｏｒｉ、アスペルギルスオリゼー、トリコデルマ属ｒｅｅｓｅｉ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ属ｂｒｕｘｅｌｌｅｎｓｉｓ、カンディダｓｔｅｌｌａｔａ、分裂酵母、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、チゴサッカロミセスｂａｉｌｉｉ、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティまたはサッカロミケスｂｏｕｌａｒｄｉｉ。
典型的なイスート・ホスト細胞は含みます、しかし制限されない、ＧＳ１１５、ＫＭ７１Ｈ、ＳＭＤ１１６８、ＳＭＤ１１６８ＨとＸ－３３などのピチア属ｐａｓｔｏｒｉｓ酵母菌株；およびサッカロミケスｃｅｒｅｖｉｓｉａｅイスート、ＩＮＶＳｃ１のような引っ張ります。
いくつかの例では、追加の動物細胞は、軟体動物、節足動物、環形動物またはスポンジから得られた細胞を含みます。ある場合には、追加の動物細胞が哺乳動物細胞です、例えば、霊長類から、類人猿、ウマ、牛、ブタ、犬歯、ネコ、またはげっ歯動物。ある場合には、げっ歯動物がマウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、装飾的なラットまたはモルモットを含みます。
典型的な哺乳類のホスト細胞は含みます、しかし制限されない、２９３Ａ細胞系統、２９３ＦＴ細胞系統、２９３Ｆの細胞、２９３Ｈの細胞、ＣＨＯ ＤＧ４４細胞、ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＦＵＴ８ ＫＯ ＣＨＯＫ１、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（ｔｍ）細胞、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）Ｔ－ＲＥｘ（ｔｍ）２９３細胞系統、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－２９３の細胞系統、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－３Ｔ３細胞株、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－ＢＨＫ細胞系統、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－ＣＨＯ細胞系統、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－ＣＶ－ある細胞系統、Ｆｌｐ－イン（ｔｍ）－Ｊｕｒｋａｔ細胞系統、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（ｔｍ）２９３Ｆの細胞、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（ｔｍ）ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＧｒｉｐＴｉｔｅ（ｔｍ）２９３ ＭＳＲ細胞系統、ＧＳ－ＣＨＯ細胞系統、ＨｅｐａＲＧ（ｔｍ）細胞、Ｔ－ＲＥｘ（ｔｍ）Ｊｕｒｋａｔ細胞系統、Ｐｅｒ．Ｃ６細胞、Ｔ－ＲＥｘ（ｔｍ）－２９３の細胞系統、Ｔ－ＲＥｘ（ｔｍ）－ＣＨＯ細胞系統とＴ－ＲＥｘ（ｔｍ）－ヒーラー細胞株。
いくつかの例では、哺乳類の宿主細胞は、それ自身のゲノムへ興味のある遺伝物質を組み入れており、細胞分裂の多くの世代の後に遺伝物質の生成物を示す能力を持っている、安定した細胞系統、または細胞系統です。ある場合には、哺乳類の宿主細胞が、それ自身のゲノムへ興味のある遺伝物質を組み入れておらず、細胞分裂の多くの世代の後に遺伝物質の生成物を示す能力を持っていない、一時的な細胞系統、または細胞系統です。
典型的な昆虫ホスト細胞は含みます、しかし制限されない、ショウジョウバエＳ２細胞、Ｓｆ９細胞、Ｓｆ２１細胞、高い５個の（ｔｍ）細胞とｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（ｒ）細胞。
いくつかの例では、植物細胞は藻類から細胞を含みます。典型的な昆虫細胞系統は含みます、しかし制限されない、クラミドモナス属から株は１３７ｃ、またはＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｅｌｏｎｇａｔｕｓ ＰＰＣ ７９４２をｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉします。
治療方法
あるつの態様では、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体の投与により、癌を処置する方法が本明細書に提供されます。
幾つかの実施形態において、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は去勢耐性の前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、転移性の前立腺癌である。
あるつの態様では、抗ＣＤ４６抗体が本明細書に提供されます。または、使用のための薬物と本明細書に評された免疫複合体が提供されます。あるつの態様では、抗ＣＤ４６抗体が本明細書に提供されます。または、疾患の処置の使用のための本明細書に記載された免疫複合体は、癌の処置に特に提供されます。あるつの態様では、抗ＣＤ４６抗体が本明細書に提供されます。または、癌を処置する方法の使用のための本明細書に記載された免疫複合体が提供されます。あるつの態様では、その必要性のある個体における疾患の処置の使用のための本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体が本明細書に提供されます。あるつの態様では、個体に本明細書に記載された治療上有効な量の抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を投与することを含む癌にかかっている個体を処置する方法の使用のための本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体が本明細書に提供されます。あるつの態様では、その必要性のある個体における疾患の処置の薬物の製造または調製の本明細書に以前に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体が本明細書に提供されます。本明細書に提供されて、あるつの態様における、薬物である、投与を含む癌を処置する方法の中で使用する向けである、に、１つの、個体、癌を持っていること、治療上有効な量の薬物。投薬および投与
治療の方法の中で使用するために、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体は処方し、投薬することができ、よい医療に一致する様式の中で投与しました。このコンテキストへの考察のための要素は特定の障害を含む、処置、特定の哺乳動物、処置、個体の患者の臨床症状、障害の原因、作用薬の送達のサイト、投与の方法、投与の予定、および他の要素、医師に知られていました。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された抗体または免疫複合体は、静脈注射を介してヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は、７日ごと従属する人間、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごとまたは３０日ごとに投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は２１日ごとにヒト対象に投与されます。
いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は、約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇまでの用量でヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態、抗体または免疫複合体における、に、１．５～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する１．０～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で、１．８～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する約１．５から約４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する約１．８から約３．５ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は、約１．５から約２．５ｍｇ／ｋｇまでの用量でヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は、約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量でヒト対象に投与されます。
いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は１．４に関して、１．３に関して、１．２に関して、１．１に関して、約１．０の用量でヒト対象に投与されます、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ．いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は、服量約１．８、２．４（約）、約２．７、約３．０、または約３．２ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約１．８ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約２．４ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約２．７ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約３．０ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約３．２ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約１．５ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約２．５ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、抗体または免疫複合体は服量約３．０ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与されます。いくつかの実施形態では、選択はインビトロで行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象の重量は実際の体重です。いくつかの実施形態では、選択はインビトロで行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象の重量は調整された体重（ＡＪＢＷ）です。ＣＤ４６発現の測定
あるつの態様では、癌がＣＤ４６を含むことを（１）決めて（２）本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を投与することにより、対象の癌を処置する方法が本明細書に提供されます。いくつかの実施形態では、ＣＤ４６を示す癌は抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体による処置に高感度です。いくつかの実施形態では、癌がＣＤ４６を示すか、非癌の抑制よりＣＤ４６の高位レベルを示す時、抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体はより有能な抗ガン剤です。いくつかの実施形態では、非癌の抑制は、対象から一致した非癌抑制組織または癌を伴わない個体です。例えば、癌が前立腺癌である場合、非癌抑制組織は健康な前立腺かもしれません。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４６抗体は癌によるＣＤ４６発現を測定するために用いられます。癌（例えば癌細胞、癌の病変、転移の細胞）によるＣＤ４６発現は、免疫蛍光顕微鏡検査法、免疫組織化学またはフローサイトメトリーなどの様々な方法による検出されるかもしれません。
別の実施形態では、ＣＤ４６遺伝子のコピー数は癌の中で測定されます。ＣＤ４６遺伝子はバンド３２（１ｑ３２）で染色体あるのｑ腕に集中されます。いくつかの実施形態では、１ｑ増幅は、ＣＤ４６がより高度に示されることを示します。いくつかの実施形態では、１ｑ増幅は、１ｑ３２の増幅を含みます。いくつかの実施形態では、１ｑ増幅は、１ｑ２１の増幅を含みます。そして、１ｑ３２の増幅は１ｑ２１の増幅から推論されます。いくつかの実施形態では、遺伝子増幅は、ＣＤ４６遺伝子のコピー数の増加を含みます。いくつかの実施形態では、ＣＤ４６遺伝子のコピー数は３以上です。いくつかの実施形態では、ＣＤ４６遺伝子のコピー数は４、５、６、７、または８です。医薬組成物／製剤
一層の態様では、発明は、抗ＣＤ４６抗体を含む医薬組成物を提供します。または、免疫複合体は本明細書に記述しました、例えば、上記の治療の方法のうちのどれもの中で使用するために。一実施形態において、医薬組成物は抗ＣＤ４６抗体を含みます。または、免疫複合体はあるつの薬学的に許容可能な賦形剤を本明細書に少なくとも提供しました。レミングトンの薬学、１８番目のエドによる例証されるように、本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を含んでいる医薬組成物の調製は、本の開示に照らして芸術の技術のものに知られるでしょう。参照による本明細書に合併したマック・プリンティング会社（１９９０年）。
いくつかの実施形態では、水性の医薬組成物は緩衝液を含んでいる。いくつかの実施形態では、緩衝剤はトロメタミンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０から約４０ ｍＭから、１０から約３０ ｍＭ、または１０から約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤に関して含みます。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１５ ｍＭ、約２０ ｍＭ、約２５ ｍＭ、約３０ ｍＭ、約３５ ｍＭ、または４０のｍＭヒスチジン緩衝剤に関して、約１０ ｍＭを含みます。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、化合物２を含む。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、化合物２を含む。いくつかのｅｍ－ｂｏｄｉｍｅｎｔｓでは、凍結防止のものは糖類を含みます。いくつかの実施形態では、凍結防止のものは精製白糖またはトレハロースを含みます。いくつかの実施形態では、ゲルは水を含む。いくつかの実施形態における、医薬組成物は約４％から約１２％に含む、約４％から約１１％、約４％から約１０％、約４％から約９％、約４％から約８％、約５％から約１２％、約５％から約１１％、約５％から約１０％、約５％から約９％、約５％から約６０％、‥‥約５％から約５５％、‥‥約５％から約５０％‥‥約５％から約４５％‥‥約５％から約４０％‥‥約５％から約３５％、‥‥約５％から約３０％、‥‥約５％から約２５％、‥‥約５％から約２０％、‥‥約５％から約１５％、‥‥約１０％から約１００％、幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のペトロラタムを含む。
幾つかの実施形態において、眼用組成物は緩衝剤を更に含む。いくつかの実施形態では、安定化剤は、上述の組み換えの抗体の変性を防ぎます、上述の免疫複合体の凝集、または両方を防ぎます。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はＪＮＪ－２０である。幾つかの実施形態において、下剤薬剤はＰＥＧ－３３５０である。いくつかの実施形態における、医薬組成物は約０．００１％から０．１％にポリソルベート（例えばポリソルベート８０）を含む、０．００１％から０．０５％、０．００１％から０．０４％、０．００１％から０．０３％、０．００１％から０．０２％、または０．００１％から０．０１％。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％でポリソルベート（例えばポリソルベート８０）を含みます。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．０１％でポリソルベート（例えばポリソルベート８０）を含みます。
幾つかの実施形態において、眼用組成物は、約４～約８のｐＤを有している。いくつかの実施形態では、医薬組成物には約５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５のｐＨがあります。いくつかの実施形態では、溶液は約４のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌに濃縮で本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を５．０ｍｇ／ｍｌから１４．０ｍｇ／ｍｌ ５．０ｍｇ／ｍｌから１３．０ｍｇ／ｍｌ ５．０ｍｇ／ｍｌから１２．０ｍｇ／ｍｌ含みます（５．０ｍｇ／ｍｌから１１．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌから１０．０ｍｇ／ｍｌ）、６．０ｍｇ／ｍｌあるいは７．０ｍｇ／ｍｌまたは８．０ｍｇ／ｍｌまたは９．０ｍｇ／ｍｌまたは１０．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌ。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５．０ｍｇ／ｍｌ、６．０ｍｇ／ｍｌ、７．０ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌ、１１．０ｍｇ／ｍｌ、１２．０ｍｇ／ｍｌ、１３．０ｍｇ／ｍｌ、１４．０ｍｇ／ｍｌまたは１５．０ｍｇ／ｍｌの濃縮で本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を含みます。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５．０ｍｇ／ｍｌの±の濃縮で本明細書に１．０ｍｇ／ｍＬ記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を６．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ ７．０ｍｇ／ｍｌ含みます（±１．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍｌ）±１．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬまたは１５．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０．０ｍｇ／ｍｌの±の濃縮で本明細書に１．０ｍｇ／ｍＬ記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体を含みます。例示的な製剤
本明細書に記載された抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体の典型的な製剤は、約１０．０ｍｇ／ｍｌの±の濃縮で本明細書に１．０ｍｇ／ｍＬ記載された、抗ＣＤ４６抗体または免疫複合体に関して含みます；約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０、ｐＨ ６．０。＜製造品＞
発明の別の態様では、上に記載された癌の処置のために役立つ物質を含んでいる１個の製造は提供されます。キットは、容器と、容器上に、または容器に関連付けて、ラベルまたは添付文書とを含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。包装容器は、それ自体によるか、症状の処置のために有効な別の組成物に結合した組成物を占めて、無菌のアクセス・ポート（例えば、包装容器は、皮下注射針による貫通可能な栓がある静脈用注射液バッグまたはバイアルかもしれません）があってもよい。
ラベルまたは添付文書は、選択の条件の処置のための、組成物が用いられることを示します。製品は、（ａ）本明細書に開示されるようなｍＴＡを含む組成物を中に含んでいる第１の容器；及び（ｂ）追加の治療剤を含む組成物を中に含んでいる第２の容器を含んでもよい。本明細書に開示されるこの実施形態における製品は更に、第１及び第２の組成物が特定の疾病を処置するために使用され得ることを示す添付文書を含んでもよい。
代替的に又は付加的に、製品は更に、制菌性の注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容可能なバッファーを含む、第２（又は第３）の容器を含んでもよい。製品は更に、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業上及びユーザの観点から望ましい他の材料を含んでもよい。
これらの実施例は説明目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。
実施例１：癌細胞の表面へのＹＳ５ＦＬ結合
細胞表面ＣＤ４６はフローサイトメトリーによる検出されました。細胞は１ｘ１０６細胞／ｍＬの濃縮でＦＡＣＳ緩衝剤（ＰＢＳ ＋ ２％のＦＢＳ）における収穫され、遠心分離機にかけられ、再中断されました。細胞懸濁液の１００μＬが、各々へよく投薬されました、１つの、９６－よく、プレート、１０μｇ／ｍＬでのＹＳ５ＦＬの１００μＬがウェルに付加で、４ °Ｃである時間かえされました。細胞は、ＦＡＣＳ緩衝剤を有する３倍洗浄されました。３番目の洗濯の後、細胞は１００のμＬあるの再中断されました：５００の薄められたＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－４８８マウス、抗ヒトＩｇＧ１のＦｃの第２の抗体、および暗やみの４ °Ｃである時間かえされました。細胞は、５分間２０００年のＲＰＭで遠心分離機にかけることにより２００のμＬ ＰＢＳに３倍洗浄されました。最後のものが洗った後、細胞は３００のμＬ冷たいＰＢＳの中で再中断され、ＦＡＣＳＶｅｒｓｅＴＭ（ＢＤバイオサイエンス）フロー血球計を上に分析しました。ＹＳ５ＦＬは、特に非腫瘍ＢＰＨ１細胞へではなくＬｎＣａｐＣ４－２Ｂ、ＬｎＣａｐ－Ｃ４、ＤＵ１４５、ＰＣ３－ｌｕｃとＨｓ２７前立腺癌細胞の表面へ結合しました。図１同様に、ＹＳ５ＦＬは、特にＲＰＭＩ８２２６、ＭＭ．１Ｓ、ＭＭ．１ＲとＩＮＡ６多発性骨髄腫細胞の表面へ結合しました。図２
実施例２：ＦＯＲ４６免疫複合体の調製
ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥエフェクターに変化するＹＳ５ＦＬの構造は、図３の示されます。精製されたＹＳ５ＦＬ ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｍｌ）は、リン酸ナトリウム緩衝剤を有する６．８のｐＨに調節され、次に、２２°Ｃで２時間ＴＣＥＰ（２．１のＴＣＥＰ／ｍＡｂ比率）を有する処置されます。１５分間９％のジメチルアセトアミドにおけるｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（６の薬物／ｍＡｂ比率）を有する低減されたｍＡｂを反応させます。ｍＡｂは低減されます、ある時間のための２回目、６０ｍｉｎのための２回目と反応を変化させた、疎水性相互作用クロマトグラフィーによる測定されるように、約３．７の抗体比率への薬物を有するＦＯＲ４６免疫複合体をもたらして、１Ｍ酢酸を有する５．０にｐＨを低下させることによりクエンチされます。図４
実施例３：ＦＯＲ４６製剤
ヒト対象にそれを投与することができたように、ＦＯＲ４６免疫複合体は製剤へ処方されました。その製剤は１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬのＦＯＲ４６薬物原料を含んでいます；２０のｍＭ Ｌ－ヒスチジン緩衝剤、８．０％（ｗ／ｖ）の精製白糖と０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ ６．０。その製剤は適切な安定性（凝集の抗体と予防の変性の予防）、バッファーすること、および－２０°Ｃでの貯蔵のｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎを提供するとわかりました。あるか月のための貯蔵の後、５°Ｃでは、製剤は〉９０％の結合潜在能力と細胞に基づいた活動を保持しました；〉９０％モノマーでした；〈１５μｇ／ｍＬの残余ＭＭＡＥを持ちます；および、可視の粒子が本質的にはありませんでした。
実施例４：ＦＯＲ４６を有する転移の耐去勢性の前立腺癌の用量漸増デザイン－処置
段階的線量増加治験は処置を含む転移の耐去勢性の前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）があるヒト対象のＦＯＲ４６の最大耐用量（または、最大値は用量をテストしました）が小さな細胞／神経内分泌前立腺癌（ｔＳＣＮＣ）を関連させたと断定するために行なわれています。適格患者はあるつ以上のアンドロゲン・シグナリング阻害剤の上で進歩しました、維持された去勢体テストステロン・レベル（〈５０ｎｇ／ｄＬ）を示した；および次のヘモグロビン（Ｈｇｂ）による〉８ｇ／ｄＬ定義された器官作用を示す、絶対好中球数〉（ＡＮＣ）１５００／μＬ；血小板〉（Ｐｌｔｓ）１００ｋ；アラニン・トランスアミナーゼ比率（ＡＬＴ／ＡＳＴ）へのアスパラギン酸トランスアミナーゼ、通常のこと（ＵＬＮ）の〈２．５のｘ上限；ビリルビン（Ｂｉｌｉ）〈１．５ｍｇ／ｄＬ；およびクレアチニン〈１．５のｘ ＵＬＮ。ｍＣＲＰＣの先の化学療法は許可されませんでした。適格患者は受け取ったか、または２１日ごとにＩＶ注入を介してＦＯＲ４６を受け入れるために考えられます。３３の対象が０．１から３．０ｍｇ／ｋｇに１０用量レベルで登録されました。中央の時代は６６（４２ － ８１を並べる）でした；中央の基線ＰＳＡは４１歳（０．２ － １６２７を並べる）でした；および、７つの対象には内臓転移がありました。結果を表１６に示す。
３＋３つの段階的線量増加設計が後続する、加速された滴定は用いられました。高い体容量指数（ＢＭＩ）を有する対象における超過毒性（好中球減少症および疲労）に続いて、薬注は実際の体重から調整された体重に変更されました。Ｇ－ＣＳＦの第２の予防はグレードを経験する対象のための指定されました？先の治療サイクル中の３つの好中球減少症。超過毒性がない状態の中で、潜在的な臨床の利益があることを調査者が決めれば、処置が継続されます。漿液前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）レベルの５０％の減少は、治療に対する反応の予備客観的証拠を提供します。
３３の対象は異なる用量を受け入れる１０のコホートへグループ化されました。コホートと忍耐強いステータスは表８の要約されます。ＰＳＡおよび全身腫瘍組織量の低減は表９の要約されます。１．２ｍｇ／ｋｇで、または高く（ｎ ＝ ２４）、９つの対象（３８％）にはＰＳＡのレベル（ＰＳＡ５０反応）の５０％の低減がありました。そして、１５（６３％）はＰＳＡの中でいかなる衰退も持っていました。測定可能な疾患を有する８つの対象のうち、３つの目的部分応答（ＰＲ）が報告されました。そして、ＲＥＣＩＳＴ基準による測定されるように、６には９から３９週に永続する安定した疾患がありました。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、固体の腫瘍への新しい反応評価基準ら：改訂されたＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）（癌４５（２００９）２２８－２４９のヨーロッパのジャーナル）。治療サイクルの中央の数は進行中の１１を有する６（ある－ ２８を並べる）です。
各注入サイクルの後のＰＳＡのレベルとＲＥＣＩＳＴ結果はコホート４－１０のための示されます、表１０－１６のそれぞれ示されます。すべての患者の結果は図６の要約されます。
患者１２は、全身腫瘍組織量の最も大幅な低減を持っていました。２．７ｍｇ／ｋｇを有する治療の３つのサイクルの後のＣＴスキャンは、最大の腫瘍の完成した収縮を明らかにしました。図６ａ標的病変（肺小結節とペリ直腸の軟繊維多量を含むＳＬＤ）の中で最大の直径の合計は、５．７ｃｍから２．０ｃｍ（６５％の低減）にサイクル６の後に基線で減らされました。これには、漿液ＰＳＡの７１％の低減と、ＲＰ結節を含む標的としない病変の減少が伴いました。図２２Ｂを参照されたい。
好中球減少症は、表１７の示されるような絶対好中球数（ＡＮＣ）の測定により分析されました。グレード２以上好中球減少症は、少なくとも１．８ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置された１６人の患者のうちの１２人における観測されました。
用量制限毒性は、実際の体重による投薬された２．４ｍｇ／ｋｇでの３つの高い体容量指数（ＢＭＩ）対象のうちの３つと、調整された体重による投薬された３．０ｍｇ／ｋｇでの３つの対象のうちの２つのグレード４好中球減少症でした。最大耐用量（ＭＴＤ）は調整された体重（ＡＪＢＷ）による２．７ｍｇ／ｋｇでした。最も一般的な関連する有害事象は、あるつのグレード３ ＩＲＲを備えた、１４（４２％）の３３の対象（３３％）のうちの１１のグレード４好中球減少症、６（１８％）のグレード３好中球減少症と、注入に関連する反応（ＩＲＲ）でした。いかなるグレード神経障害もある（３％）のグレード３神経障害を含む７つの対象（２１％）の生じました。最も頻繁な有害事象が表１８の示されます。
用量拡張研究は対象のための前立腺腺癌を有する発生させられました。ＣＤ４６発現は免疫蛍光顕微鏡検査法による登録で測定されます。中程度か、強く肯定的なＣＤ４６発現を持った３人の患者が登録されました。ＣＤ４６発現には負の４番めの対象は登録されませんでした。
この実施例は、ＦＯＲ４６が調整された体重薬注を用いて、許容可能な毒性プロファイルを持っており耐阻害剤性のｍＣＲＰＣ対象を示すアンドロゲンにおける有効性の予備証拠を促進することを提供することを実証します。ＦＯＲ４６は、２つのｍＣＲＰＣ拡張コホートの中で現在評価されています：腺癌とｔ－ＳＣＮＣ。
実施例５：ＦＯＲ４６を有する再発されたか難治性の多発性骨髄腫の用量漸増デザイン－治療
段階的線量増加治験は実施例２の記載されたＦＯＲ４６製剤を有する再発されたか難治性の多発性骨髄腫があるヒト対象を処置するために進行中です。適格のために、患者の先の治療はプロテアソーム阻害剤、免疫調節剤のイミド薬物（イミド）とＣＤ３８に指図された治療を含んだに違いありません。適格患者はまた次の器官機能指示薬を持っています：ヘモグロビン？８ｇ／ｄＬ、ＡＮＣ？１００，０００／ｍｍ３；血小板？１００ｋ；中高音／ＡＳＴ？クレアチニン＞１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）；ビリルビン？≧１．５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース濃度、およびクレアチニン？１．５のｘ ＵＬＮ。ＦＯＲ４６は、３０－６０分間ＩＶ注入による注入関連の反応予防を有する３週ごとに一度投与されました。
最初のプロトコルは２．４ｍｇ／ｋｇを実際にしておきました、最高用量としての重量。調整された体重薬注を用いて、ＭＴＤが定義されなかった時、段階的拡大はより高用量を許可する保持された未決のプロトコル改正でした。
２．４ｍｇ／ｋｇを調整された体重でＦＯＲ４６を与えられた１０人の患者で用量拡張治験は、また進行中です。用量拡張治験の適格基準はＡＮＣ以外の段階的線量増加治験でのと同じ物でした？１０００／μＬおよび血小板？７５ｋ．
段階的線量増加治験のために、１５の対象が、０．１、０．３と０．６ｍｇ／ｋｇである人の患者に０．１から２．４ｍｇ／ｋｇに６あらかじめ定義された用量レベルで各々登録されました、２．４ｍｇ／ｋｇでレベル、１．２と１．８ｍｇ／ｋｇでの３と６に投薬します。中央の時代は４つの雌に６８（３３ － ７９を並べる）でした。利得１ｑは、９ ｐｔｓ（５ ｐｔｓにおいて不在で・あるにおいて未知の）においてありました。治療の先のラインの中央の数は６（３－１７を並べる）でした。段階的線量増加と用量拡張治験のための薬を飲むことは表１９の示されます。忍耐強い特性は表２０と２１の示されます。
３＋３つの段階的線量増加設計が後続する、加速された滴定は、段階的線量増加治験において進行中です。ＦＯＲ４６は、プロトコルに指定された用量で、２１日間のサイクルの最初の上で３０－６０分間静脈内で注がれました。高い体容量指数（ＢＭＩ）を有する対象における超過毒性（好中球減少症および疲労）に続いて、薬注は実際の重量（ＡＷ）から調整された体重（ＡＪＢＷ）に変更されました。Ｇ－ＣＳＦの第２の予防はグレードを経験する対象に投与されました
？先の治療サイクル中の３つの好中球減少症。
毒性を、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３を使用して類別した。デキサメサゾンは単に注入反応予防のための許可されました。ＣＤ４６抗原密度はフローサイトメトリーを介して忍耐強いＭＭ細胞の上で測定されました。治療有効性は、ＩｇＡ、λ軽鎖（λ）、κ軽鎖（Κ）とＭスパイク・タンパク質を含む漿液または尿における免疫グロブリン・レベル（Ｍ蛋白）を測定することによりモニターされました。
ただ一つの用量制限毒性は、ＡＷによる投薬されたある人の高いＢＭＩ患者におけるグレード４好中球減少症でした。これは、ＡＷ（ｎ＝３）とＡＢＷ（ｎ＝３）のミックスによる投薬された２．４ｍｇ／ｋｇでの６ ｐｔｓの中のただ一つの用量制限毒性でした。３のうちの１つは２．４ｍｇ／ｋｇのＡＪＢＷで非用量制限的なグレード４好中球減少症を持っていました。最も一般的な関連する有害事象は３人の患者（２０％）におけるグレード４好中球減少症でした。あるつの患者（６．７％）に持たれていたグレード４血小板減少症とあるは各々（（６．７％））、グレード３ ＡＳＴ隆起、好中球減少症、貧血、吐き気と末梢神経障害（ＰＮ）をしていました。その結果を表２２に示す。
予備的評価では、１．８ｍｇ（未満）／ｋｇ（すなわち０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇと１．２ｍｇ／ｋｇ）に持たれていた処置の用量でＦＯＲ４６を投与されたすべての患者は、疾患進行により終了しました。処置は１．８ｍｇ／ｋｇの群における患者のための発生させられました。患者８は、漿液ＩｇＧ、漿液Κ軽鎖、漿液λ軽鎖と尿のＭスパイク・タンパク質の低減を有するＦＯＲ４６処置に対する反応を実証しました。この反応は、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で抗腫瘍活動の予備証拠を提供しました。
４人の患者がＩＭＷＧ基準につき部分的な緩解（ＰＲ）を有するＦＯＲ４６に反応しました。ＢＧＭ Ｄｕｒｉｅら多発性骨髄腫のための国際的な一定の反応基準。白血病（２００６）１－７．表２３を参照。
１．８と２．４ｍｇ／ｋｇの段階的線量増加コホートの６人の反応検討できる患者のうち、３人は、２１、３０と１５週続く部分応答（ＰＲ）をそれぞれ持っていました。ＰＲのうち、ある人の患者は、１ｑ２１の利得を持っていませんでした。用量拡張では、１０人の患者のうちの３人は検討できませんでした。７人の検討できる患者のうち、一つは、１８週続くＰＲを持っており、末梢神経障害の有害事象による部分応答のいる間、中止されました。２人の患者が３つと６つのサイクルを介して進行中の安定した疾患を持っています。４人の患者が、進行性の疾患の最良の反応を持っていました。
患者００６－０５－００８は１．８ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置されました。この患者は、２００９年７月のＩｇＧカッパＭＭを有する分析された６２歳の白人男子です。患者は１ｑ利得否定で、先に（１）ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅとデキサメサゾンを有する処置されました；（２）ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅとデキサメサゾン；（３） ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ；（４）ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅとｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ；および（５）Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂとｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ。ＩｇＧ、Κ軽鎖と漿液Ｍスパイク結果は図７Ａにおける示されます。
患者００１－０６－０１２は２．４ｍｇ／ｋｇのＦＯＲ４６を有する処置されました。この患者は２０１３年１月のＩｇＡカッパＭＭを有する分析した７０歳の白人男子です；患者は陽性の１ｑ利得で、先に（１）シクロホスファミド、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂとデキサメサゾンを有する処置されました；（２）ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂとデキサメサゾン；（３）ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、シクロホスファミドとデキサメサゾン；および（４）ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅとデキサメサゾン。ＩｇＡ、Κ軽鎖と漿液Ｍスパイク結果は図７Ｂにおける示されます。
患者００３－０６－０１４は２．４ｍｇ／ｋｇ（ＡＪＢＷ）のＦＯＲ４６を有する処置されました。この患者は、２０１５年１２月のＩｇＡカッパ骨髄腫を有する分析された、５６歳の雄です。患者は陽性の１ｑ２１利得で、先に（１）シクロホスファミド、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂとデキサメサゾンを有する処置されました；（２）ｉｘａｚｏｍｉｂ維持を有する、ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、デキサメサゾン、メルファランとＡＳＣＴ；（３）ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂとデキサメサゾン；および（４）ＣＡＲＴ治験。ＩｇＡ、Κ軽鎖と尿Ｍスパイク結果は、図における７Ｃ示されます。
段階的線量増加治験においてすべての患者の結果は表２４の示されます。用量拡張治験においてすべての患者の結果は表２５の示されます。両方の治験から結果は図８の要約されます。
要約すると、ＦＯＲ４６は調整可能な体重薬注を用いて、許容可能な毒性プロファイルを実証します。３倍の難治性の多発性骨髄腫の有効性の有望な証拠があります。段階的線量増加治験は調整された体重による２．７ｍｇ／ｋｇに延長されています。
実施例６：ＦＯＲ４６の製剤
この研究の目的はＦＯＲ４６の最適化された製剤を開発することでした。熱安定性研究、凍解安定性研究と激越研究は、製剤開発手順の中で果たされました。製剤の安定性は一般的な外観を含むアッセイによる評価されました、タンパク濃度、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ｃＩＥＦ、カリパスＳＤＳ＿Ｒ／ＮＲとＭＦＩ分析と同様にｐＨも、最適な製剤を選択するために
分析法
外観
明瞭さ、色と可視の粒子を含むすべての試料の外観は、ＹＢ－２ライトボックスを用いて、黒く白い背景に対して調査されました。
ｐＨ
試料ｐＨは、Ｉｎｌａｂ（ｒ）微小電極を有する７台のマルチＳ４．０ ｐＨ計を用いて測定されました。ｐＨ計は毎時間使用に先立って測定されました。
タンパク濃度
タンパク濃度はＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００分光光度計を用いて、ＵＶ２８０読書による測定されました。すべての評価研究における用いられる吸光係数は１．５７１ＡＵ＊ｍＬ＊ｍｇ－ｌ＊ｃｍ－あるでした、測定はすべて、毎時間２．５のμＬ試料を有する２度繰り返されました。そして、平均結果が報告されました。
ＳＥＣ－ＨＰＬＣ
サイズ排除クロマトグラフィーは、２５°ＣでＴＳＫＧｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬサイズ排除クロマトグラフィー・カラム（３００×７．８ｍｍ、５ｇｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０インフィニティ・システムを用いて果たされました。流速は万民等権政治の勾配における１．０ ｍＬ／ｍｉｎで設定されました。移動相は構成されられました、５０のｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤（各試料のためのｐＨ ６．８±０．１を有する３００のｍＭ ＮａＣｌ）。１００μｇ試料の負荷量は２８０ｎｍでＵＶ検出器を注入され検出されました。データは常水を用いて、分析されました、権限を与えます。
ｃＩＥＦ
ｃＩＥＦはＦＣを上塗りを施したｃＩＥＦカートリッジを有するＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ ｉＣＥ３設備の上で果たされました。製剤発育段階では、各試料の５０μｇが、構成されられた１００ １１ポンドのマスター・ミックスに混合されていました、ｐＩマーカー４．２２／７．４６、Ｓｅｒｖａｌｙｔ、Ｓｅｒｖａｌｙｔ ３－５およびある％メチルセルロース溶液と８Ｍ尿素溶液２－９。混合の後、試料は１５００Ｖである分間集中しました。そして、３０００のＶ．検知波長での８分間、異なるｐＩ範囲への電荷変異体分布を評価するセット２８０ｎｍがありました。強制的な低下研究では、マスター・ミックスへのｐＩマーカーは４．２２／７．０５に変更されました。
カリパスＳＤＳ＿Ｒ＆ＮＲ
試料がテストされる前に、試料緩衝剤、ＳＤＳとＮ‐エチルマレイミド（の、低減されなかった、またはＮＲ）を有する培養または１０ｍｉｎのための７０°Ｃでのジチオスレイトール（の、低減された、またはＲ）などの前処理は必要でした。その後、４２μＬ（０．０４５ｍｇ／ｍＬの最終タンパク濃度）の最少量を有する負荷ミックスは、６３５と７００ｎｍの励起／放射波長でのＬａｂＣｈｉｐ ＧＸＩＩタッチによる試験でした。目標達成は商業のソフトウェアによる分析されました：ＬａｂＣｈｉｐ ＧＸ評者。
ＣＥ－ＳＤＳ＿Ｒ／ＮＲ
低減されていないＣＥ－ＳＤＳは、増強されたベックマン・クルターＰＡ８００またはフォトダイオードアレイ検出器を装備した道具とＰＡ８００を用いて果たされました。試料は希釈解決（ＰＢ－ＣＡ）による４ｍｇ／ｍＬに希釈され、次に、低減されていないＣＥ－ＳＤＳのための１０ｍｉｎのための６０°Ｃで７５のμｌ ＳＤＳ試料緩衝剤と５μｌ １００ ｍＭ ＮＥＭが存在する状態の中で加熱されました。試料は、＋５ｋＶを３０分間＋１１ｋＶで分離が後続する１５のｓのために用いて注入されました。検知は２２０ｎｍで果たされました。
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、ＧＥのヘルスケア、モデルＡＳ１２－００１ＣからＭｉｃｒｏＣａｌＴＭのＶＰ毛状のＤＳＣシステムによる果たされました。タンパク質試料は、分析の前に製剤緩衝剤を有するあるｍｇ／ｍＬに最初に希釈されました。信頼できるタンパク質試料の３００μＬが９６のウェル・プレートに付加でした。そして、その対応する緩衝剤の３００μＬが参照として付加でした。試料は、毛状のＤＳＣシステムにおいて２００の°Ｃ ／ｈの加熱速度で１０°Ｃから１１０°Ｃに加熱されました。試料は２度テストされました。そして、ＤＳＣ結果（Ｔｍ発症とＴｍ値）は起源７．０ ＤＳＣ自動分析法ソフトウェアによる分析されました。
３．賦形剤スクリーニング
３．１ 研究目的
この研究は、ＮａＣｌ、Ａｒｇ－ＨＣ１、精製白糖と、選択された緩衝剤へのＦＯＲ４６を安定させることについてのトレハロースの影響を評価することでした。
３．２ 研究パラメータ
ＦＯＲ４６は、２０ｍＭヒスチジン緩衝剤ｐＨ ６．０への１０ｍｇ／ｍＬの濃縮で処方されました。表あるの与えられるように、各製剤のために、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１５０のｍＭ Ａｒｇ－ＨＣ１、８％（ｗ／ｖ）の精製白糖またはトレハロースが、スタビライザーとしてそれぞれ付加でした。そして、加えることはブランクとして設定されませんでした。
各製剤において試料は、凍結／雪解けストレスと熱応力（４０°Ｃおよび２５°Ｃ）の５つまでのサイクルにさらされました。各製剤においてＦＯＲ４６の安定性は表２６の与えられるような異なるアッセイを有する評価されました。
３．４ 試料調製
ＦＯＲ４６は、限外濾過法を介してｐＨ ６．０で２０ｍＭヒスチジンに交換された緩衝剤でした。適切な量の精製白糖、トレハロース、ＡｒｇＨＣ１またはＮａＣｌを付加だった後に、タンパク濃度はそのとき１０ｍｇ／ｍＬに調節されました、試料はすべて、０．２２の－μｍ ＰＥＳメンブランフィルターを有する無菌的にろ過。各製剤試料のために、８つの（８）２Ｒグラス・バイアルがろ過ＤＳのあるｍＬを有する満たされました。あるつの（１）バイアルは、凍結と雪解けストレスの３つと５つのサイクルにそれぞれさらされました。各サイクルの、結氷期は－４０°Ｃ冷凍装置において少なくとも１２時間でした。試料は室温で溶かされました。３つの（３）バイアルが４０°Ｃでかえされました。２つのバイアルが２５°Ｃでかえされました。各研究条件からあるつのバイアルは指定の時間点で分析のためのサンプリングされました。あるつの（１）バイアルはＴ０として役立ちました。
３．５ 結果と議論
３．５．１ 外観、タンパク濃度とｐＨ結果
明白な沈澱反応は５°Ｃで短い記憶の直後にＦｌおよびＦ２における観測されました。それは製剤において高いイオン強度に帰することができました。従って、ＦｌおよびＦ２は研究から除外されました。試料の残りはすべて無色で、わずかにオパールのようで、研究の初めの可視の粒子がありませんでした。
４週以内の間の４０ｓと同様に２５°Ｃでの培養の後、Ｆ５は可視の粒子がありませんでした。そして、多くの粒子がＦ３およびＦ４の両方における観測されました。それは、砂糖を有する製剤のより高い表面張力による引き起こされた蛋白質変性に帰することができ、終了した製剤において界面活性剤の付加による参照する悪影響を除去することができるかもしれません。
外観の本質的な変化は凍結と雪解けストレスの５つまでのサイクルの後にＦ３、Ｆ４とＦ５の中で発見されませんでした。
ｐＨおよびタンパク濃度の本質的な変化は４０°Ｃで発見されませんでした、２５°Ｃ、および凍結の５つのサイクルの後に、および溶けます。
ＳＥＣの純度
ＳＥＣ純度データは表２８の要約されました。２５°Ｃで、と凍結および雪解けの５つまでのサイクルの後にＳＥＣのデータに基づいて、本質的な変化はあらゆる試料の中で発見されませんでした。４週の間の培養の後、４０°Ｃでは、Ｆ５のＳＥＣの純度はＦ３およびＦ４より明らかに低かった。そのため、ＡＤＣへの精製白糖とトレハロースの安定効果が不意に本質的で比較可能だった、と結論付けることができるかもしれません。
カリパスＳＤＳ＿Ｒ／ＮＲ純度
カリパスＳＤＳ＿Ｒ／ＮＲ純度の本質的な変化は、４０°Ｃでも２５°Ｃでも４週間凍結および雪解けの５つまでのサイクルと培養の後にあらゆる試料の中で発見されませんでした。
ｃＩＥＦ
ｃＩＥＦデータに基づいて、２５°Ｃと同様に４０°Ｃでの４週の間の培養と減少速度が、Ｆ３－Ｆ５の中に比較可能だった後、主なピーク純度への実質的減少はすべての試料の中で発見されました。本質的な変化は凍結および雪解けの５つまでのサイクルの後に発見されませんでした。
抗体比率（ＤＡＲ）への薬物
ＤＡＲの本質的な変化は、２５°Ｃと、凍結および雪解けの５つまでのサイクルでも４０°Ｃでも４週間培養の後にすべての試料の中で発見されませんでした。
結論
たとえより悪い外観がトレハロースおよび精製白糖を有する緩衝剤における観測されたとしても、より高い表面張力による引き起こされた悪影響は界面活性剤の付加による可逆的でしょう。驚いたことに、ＳＥＣ純度結果は、熱応力に対するＦＯＲ４６を安定させることにおいて、精製白糖およびトレハロースが顕著で比較可能な実行を示すことを示しました。商業原価を考えれば、精製白糖は最適化された製剤において賦形剤として選択されました。界面活性剤スクリーニング研究は、８％（ｗ／ｖ）の精製白糖（Ｆ３）を有するｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤における果たされるでしょう。
４． 界面活性剤スクリーニング
この研究は、８％（ｗ／ｖ）の精製白糖を有する２０のｍＭヒスチジン緩衝剤への３含有量レベルで２つの異なる界面活性剤（ＰＳ－８０とＰＳ－２０）の安定効果を評価することでした。ＤＡＲデータ（表３４の与えられた）に基づいて、ＤＡＲの本質的な変化は、２５°Ｃと、凍結および雪解けの５つまでのサイクルでも４０°Ｃでも４週間培養の後にすべての試料の中で発見されませんでした。
研究パラメータ
ＦＯＲ４６は、表２９の与えられるような７つの製剤において８％（ｗ／ｖ）の精製白糖を有するｐＨ ６．０での２０ｍＭヒスチジン緩衝剤への１０ｍｇ／ｍＬで処方されました。３含有量レベルを有する、ＰＳ－８０またはＰＳ－２０は、各製剤にそれぞれ付加でした。そして、界面活性剤を伴わない製剤はブランクとして含まれていました。各製剤において試料は、凍結と雪解け、熱応力（４０°Ｃ）と激越ストレス（３００ｒｐｍ、２日）の５つまでのサイクルにさらされました。指定の時間点でのＡＤＣの安定性は異なるアッセイを有する評価されました。
４．３ 薬物物質
８％（ｗ／ｖ）の精製白糖を有するｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤における処方されたＦＯＲ４６は、界面活性剤スクリーニング研究の前に２－８ °Ｃで貯蔵されました。
サンプル調製
計画的な量のＰＳ－８０またはＰＳ－２０を付加だった後に、ＷＢＰ２Ｏ９５ ＡＤＣ ＤＳは、０．２２の－μｍ ＰＥＳメンブランフィルターを有する無菌的にろ過。各製剤試料のために、８つの（８）２Ｒグラス・バイアルが、ろ過ＤＳのあるｍＬを有するそれぞれ満たされました。２つの（２）バイアル、凍結の５つのサイクルにさらされ、ストレスを溶かす。各サイクルの、結氷期は－４０°Ｃ冷凍装置において少なくとも１２時間でした。試料は室温で溶かされました。２つの（２）バイアルが４０°Ｃでかえされました。２つの（２）バイアルが周囲温度で３００ｒｐｍの速度で２日間激越にさらされました。４０°Ｃからあるつのバイアルと凍結から２つのバイアル、および激越ストレスと同様にストレスも溶かす、指定の時間点で分析のためのサンプリングされました。２つの（２）バイアルがＴ０として役立ちました。
４．５ 結果と議論
４．５．１ 外観、タンパク濃度とｐＨ結果
凍結および雪解けの５つのサイクルの後、外観の本質的な変化はすべての試料中で発見されませんでした。４０°Ｃでの４週の間の３００ｒｐｍと培養の速度での２日の間の激越、粒子とファイバーが、Ｆ１（界面活性剤を伴わない）における観測された後。それは、界面活性剤の存在が熱とおよび激越ストレス状態のＡＤＣを防御するのに重要かもしれないことを示しました。
本質的な変化はｐＨおよびタンパク濃度の中で発見されませんでした。
４．５．２ ＳＥＣの純度
凍結および雪解けの５つのサイクルと２日の間の激越の後、ＳＥＣの純度の本質的な変化は発見されませんでした。４週の間の４０°Ｃでの培養の後、主なピーク純度の６％の下落は７つの製剤すべての中で発見されました。ＳＥＣ純度データに基づいて、製剤はすべてすべての状態の中で比較可能でした。
４．５．３ ＣＥ－ＳＤＳ＿Ｒ純度
ＣＥ－ＳＤＳ Ｒ純度の本質的な変化は熱応力の中で発見されませんでした、凍結し溶ける、および激越ストレス条件。
４．５．４ ｃＩＥＦ
凍結および雪解けの５つのサイクルと２日の間の激越の後、ｃＩＥＦの本質的な変化は発見されませんでした。熱応力では、主なピーク純度はかなり減少しました。その一方で酸性のピーク純度は従って増加しました。しかしながら、すべての製剤中の変化は比較可能でした。
４．５．５ 潜在能力
先のデータに基づいて、３つの主要な製剤（Ｆ２、Ｆ３とＦ４）が結合効力検定を果たすために選択されました。熱応力（激越ストレス）における、およびストレスを凍結し溶かす、拘束力のある潜在能力の本質的な変化は発見されませんでした。
４．５．６ ＭＦＩ
驚いたことに、ＭＦＩ結果に基づいて、Ｆｌにおける１０倍以上の粒子は休息製剤に比較されたと分かりました。それは、他の製剤よりＦ１におけるサブ目に見える粒子を示唆しました。
４．６ 結論
外観およびＭＦＩの結果に基づいて、界面活性剤は熱とおよび激越ストレス状態のＡＤＣを防御するにおいて不意に重要な役割を果たしました。しかしながら、違いは、３含有量レベルで２つの異なる界面活性剤（ＰＳ－８０とＰＳ－２０）を有する６つの製剤中で発見されませんでした。ＰＳ－２０（それは界面活性剤のより低い有効な濃縮を示唆した）に比較されたＰＳ－８０のより低いＣＭＣ（臨界ミセル濃度）と、高含有量レベルにＰＳ－８０の低下で導入されたありそうな悪影響を考えれば、０．０１％（ｗ／ｖ）のＰＳ－８０は最終製剤の中で選択されました。
８％（ｗ／ｖ）の精製白糖と０．０１％（ｗ／ｖ）のＰＳ－８０を有するｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤へのＦＯＲ４６（１０ｍｇ／ｍＬ）は、最終製剤として選択されました。

Claims (167)

  1. アセンブリであって、該アセンブリは：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル・バリン・シトルリン傍アミノのベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む；そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。
  2. ２組の上述の付加物を含む 請求項１の免疫複合体。
  3. ｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤に関して、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬの濃縮で 請求項１の免疫複合体を含む医薬組成物、約８．０％の精製白糖、および約０．０１％のポリソルベート８０。
  4. 約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、約０．０１％のポリソルベート８０の濃縮で免疫複合体を含む医薬組成物；および、そこでは上述の免疫複合体は次のものを含みます：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルおよび、変化されるｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）は（ｂ）（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカーを介して組み換えの抗体を言いました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。
  5. 免疫複合体、薬学的に許容可能な緩衝剤と薬学的に許容可能な安定化剤を含む医薬組成物；そこでは、上述の免疫複合体は、（ａ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体を含みます：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬。
  6. 請求項５の医薬組成物（そこでは上述の医薬組成物は約５．０から約７．０にｐＨを持っている）。
  7. 請求項５－６のうちのいずれか１つ（そこでは緩衝剤はシトラート、リン酸塩、酢酸塩、トロメタミン、ヒスチジン、琥珀酸塩、リンゴ酸エステルまたはα－ケトグルタル酸を含む）の医薬組成物。
  8. 請求項５－７のうちのいずれか１つ（そこでは約１０ ｍＭから約３０のｍＭヒスチジンに緩衝剤は含み、ｐＨが約５～約７にある）の医薬組成物。
  9. 請求項７の医薬組成物（そこでは緩衝剤は約２０のｍＭヒスチジンを含み、ｐＨが約６．０である）。
  10. 請求項５－９のうちのいずれか１つの医薬組成物（そこで安定化剤は上述の組み換えの抗体の変性を防ぐ）は、上述の免疫複合体の凝集、または両方を防ぎます。
  11. 耳科用薬剤は多微粒子を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の医薬組成物。
  12. ポリペプチドはリンカーを更に含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  13. 請求項１２の医薬組成物（そこでは安定化剤は約０．０１％のポリソルベート８０である）。
  14. 薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項１乃至１５の何れか１つに記載の眼用組成物。
  15. 前記医薬組成物が、化合物２を含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１５の医薬組成物（そこでは糖類は約１０％の精製白糖またはトレハロースに約６％を含む）。
  17. 疼痛は外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項８６に記載の医薬組成物。
  18. 請求項５－１７のうちのいずれか１つ（そこでは上述のエフェクター作用薬が薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含むエフェクター作用薬に上述の組み換えの抗体は変化する）の医薬組成物。
  19. 前記エフェクターは放射性核種を含む、ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
  20. 前記薬物は抗癌剤である、ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
  21. 請求項１９または請求項２０の医薬組成物（そこでは上述の薬物は化学療法剤である）。
  22. 請求項１９の請求項２０、または請求項２１の医薬組成物（そこでは上述の薬物は微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤である）。
  23. 請求項２２の医薬組成物（そこでは上述の薬物は微小管阻害剤である）。
  24. 請求項２３の医薬組成物（そこでは上述の微小管阻害剤はａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）である）。
  25. 請求項２２または請求項２３の医薬組成物（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）である）。
  26. 請求項２５の医薬組成物（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）である）。
  27. 請求項５－２６のうちのいずれか１つ（そこでは免疫複合体の上述の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は、約３～約５にある）の医薬組成物。
  28. 請求項２７の医薬組成物（そこでは免疫複合体の上述の集団への上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は、約４である）。
  29. 請求項５－２８のうちのいずれか１つ（そこでは上述のエフェクター作用薬はリンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化する）の医薬組成物。
  30. 請求項２９の医薬組成物（そこでは上述のリンカーはペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーである）。
  31. 請求項２９または請求項３０の医薬組成物（そこでは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）ことを上述のリンカーは含む）。
  32. その必要性のあるヒト対象のＣＤ４６を示す細胞を含む癌を処置する方法、上述の対象に免疫複合体を含むことを投与することを含む方法は言った：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。
  33. 請求項３２の方法（そこでは上述の癌は再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である）。
  34. 請求項３２の方法（そこでは上述の癌は転移の耐去勢性の前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である）。
  35. 請求項３２－３４のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は２組の上述の付加物を含む）の方法。
  36. 請求項３２－３５のうちのいずれか１つの方法、上述の細胞のさらに含む検知する上述のＣＤ４６。
  37. 請求項３６の方法（そこでは上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含む）。
  38. ＣＴＣＬは菌状息肉腫を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  39. 請求項３６の方法（そこでは上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含む）。
  40. 請求項３２－３９のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与される）の方法。
  41. 請求項３２－４０のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごとまたは３０日ごとの方法。
  42. 請求項４１の方法（そこでは上述の免疫複合体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与される）。
  43. 請求項３２－４２のうちのいずれか１つ（そこでは約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で上述の免疫複合体は投与される）の方法。
  44. 請求項４３の方法（そこでは服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の組み換えの抗体は投与される）。
  45. 請求項４３－４４のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の方法。
  46. 請求項４３－４４のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の方法。
  47. 請求項４３－４４のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の方法：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ ４８以上である場合、１００ｋｇ。
  48. その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌を処置する方法、方法は言った、含むこと、上述の対象に投与すること、免疫複合体を含むこと、（ｉ）組み換えの抗体、特に、ＣＤ４６を拘束する、それは重鎖（ＨＣ）可変領域を含む、それは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；リンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました。そこでは上述のリンカーは（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）ことを含みます。
  49. その必要性のあるヒト対象の緩んでいるか難治性の多発性骨髄腫を処置する方法、方法は言った、含むこと、上述の対象に投与すること、免疫複合体を含むこと、（ｉ）組み換えの抗体、特に、ＣＤ４６を拘束する、それは重鎖（ＨＣ）可変領域を含む、それは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。そこでは上述のリンカーは（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）を含みます。
  50. 請求項４８－４９のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の方法。
  51. 請求項４８－４９のうちのいずれか１つ（そこでは計算された重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の方法。
  52. 請求項４８－４９のうちのいずれか１つ（そこでは計算された重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の方法：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ ５３以上である場合、１００ｋｇ。
  53. 請求項４８－５２のうちのいずれか１つの方法、上述の細胞のさらに含む検知する上述のＣＤ４６。
  54. 請求項５３の方法（そこでは上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含む）。
  55. ＣＴＣＬは菌状息肉腫を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  56. 請求項５３の方法（そこでは上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含む）。
  57. 請求項４８－５６のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与される）の方法。
  58. 請求項４８－５７のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごとまたは３０日ごとの方法。
  59. 請求項５８の方法（そこでは上述の免疫複合体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与される）。
  60. その必要性のあるヒト対象の癌を処置する方法、上述の人間対象に次のものを含む免疫複合体を投与することを含む方法は言った。（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬；および、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。
  61. 癌は血液癌である、ことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
  62. 癌は固形腫瘍癌である、ことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
  63. 癌は血液癌である、ことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
  64. 多発性骨髄腫は再発性又は難治性の多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
  65. 請求項６０－６４のうちのいずれか１つの方法、上述の癌の細胞のさらに含む検知するＣＤ４６発現。
  66. 請求項６５の方法（そこでは上述の検知は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学を含む）。
  67. ＣＴＣＬは菌状息肉腫を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  68. 請求項６５の方法（そこでは上述の検知は染色体位置１ｑ２１の増幅を検出することを含む）。
  69. 請求項６０－６８のうちのいずれか１つ（そこでは上述の癌は対象、または健康な個体から同じ組織型の非ガン組織よりＣＤ４６発現をより高くしている）の方法。
  70. 請求項６０ － ６８のうちのいずれか１つ（そこでは上述の癌はクロモソームバンド１ｑ２１のコピー数増加を含む）の方法。
  71. 請求項６０ － ７０のうちのいずれか１つの方法、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０から約４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます、約１．０から約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０から約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０から約３．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０から約２．７ｍｇ／ｋｇ、約１．０から約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０から約２．４ｍｇ／ｋｇ、１．８～約４．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する１．５～約４．０ｍｇ／ｋｇに関する約１．５から約４．５ｍｇ／ｋｇ、１．８～約２．４ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．８～約２．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約２．７ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇに関する１．８～約３．５ｍｇ／ｋｇに関する約１．８から約４．０ｍｇ／ｋｇ。
  72. 請求項７１の方法（そこでは服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）。
  73. 請求項６０－７０のうちのいずれか１つの方法、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０の用量で投与されます、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、３．５（約）、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、または約４．０ｍｇ／ｋｇ．
  74. 請求項７３の方法（そこでは服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）。
  75. 請求項７４の方法（そこでは上述の免疫複合体は服量約１．８ｍｇ／ｋｇで投与される）。
  76. 請求項７４の方法（そこでは上述の免疫複合体は服量約２．４ｍｇ／ｋｇで投与される）。
  77. 請求項７４の方法（そこでは上述の免疫複合体は服量約２．７ｍｇ／ｋｇで投与される）。
  78. 請求項７４の方法（そこでは上述の免疫複合体は服量約３．０ｍｇ／ｋｇで投与される）。
  79. 請求項７１－７８のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の方法。
  80. 請求項７１－７８のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の方法。
  81. 請求項７１－７８のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の方法：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ ８２以上である場合、１００ｋｇ。
  82. 請求項６０－８１のうちのいずれか１つ（そこでは上述の組み換えの抗体は静脈注射を介して上述の人間対象に投与される）の方法。
  83. 請求項６０－８２のうちのいずれか１つ（そこでは上述の組み換えの抗体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごとまたは３０日ごとの方法。
  84. 請求項８３の方法（そこでは上述の組み換えの抗体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与される）。
  85. 請求項６０－８４のうちのいずれか１つ（そこでは上述のエフェクター作用薬は薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含む）の方法。
  86. 前記エフェクターは放射性核種を含む、ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
  87. 前記薬物は抗癌剤である、ことを特徴とする請求項８６に記載の方法。
  88. 請求項８６または請求項８７の方法（そこでは上述の薬物は化学療法剤である）。
  89. 請求項８６の請求項８７、または請求項８８の方法（そこでは上述の薬物は微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤である）。
  90. 前記標識は蛍光標識である、ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
  91. 請求項９０の方法（そこでは上述の微小管阻害剤はａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）である）。
  92. 請求項９０または９１の方法（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）である）。
  93. 請求項９２の方法（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）である）。
  94. 請求項６０－９３のうちのいずれか１つ（そこでは上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約３～約５にある）の方法。
  95. 請求項９４の方法（そこでは上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４である）。
  96. 請求項６０－９５のうちのいずれか１つ（そこでは上述のエフェクター作用薬はリンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化する）の方法。
  97. 請求項９６の方法（そこでは上述のリンカーはペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーである）。
  98. 請求項９７の方法（そこでは上述のリンカーはマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを含む）（ベンジルオキシカルボニル。（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））
  99. 請求項６０ － ９８のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は細胞の表面の上で示されたＣＤ４６を拘束し、上述の細胞へ内部調達される）の方法。
  100. 請求項９９の方法（そこでは上述の免疫複合体はマクロピノサイトーシスを介して上述の細胞へ内部調達される）。
  101. アセンブリであって、該アセンブリは：組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９と、ファーストライト鎖のＣ２１４、第２の重鎖、第２の軽鎖のＣ２１４、第２の軽鎖の最初の重鎖とＣ２２５のＣ２２５と最初の重鎖のＣ２２８のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２２８；ＣＤ４６を示す細胞を含むヒト対象の癌の処置の中で使用するために。
  102. 請求項１０１の免疫複合体（そこでは上述の癌は再発されたか難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である）。
  103. 請求項１０１の免疫複合体（そこでは上述の癌は転移の耐去勢性の前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である）。
  104. 請求項１０１－１０３のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は２組の上述の付加物を含む）の免疫複合体。
  105. 請求項１０１－１０４のうちのいずれか１つの免疫複合体、そこでは上述の細胞は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を含みます。
  106. 請求項１０１－１０４のうちのいずれか１つ（そこでは上述の細胞はフローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を含む）の免疫複合体。
  107. 請求項１０１－１０４のうちのいずれか１つ（そこでは上述の細胞は染色体位置１ｑ２１の増幅を含む）の免疫複合体。
  108. 請求項１０１－１０７のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は静脈注射のための処方される）の免疫複合体。
  109. 請求項１０１－１０８のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごと、２８日または毎月ごとの免疫複合体。
  110. 請求項１０９の免疫複合体（そこでは上述の免疫複合体は２１日ごとに上述の人間対象に投与される）。
  111. 請求項１０１－１１０のうちのいずれか１つ（そこでは約１．２から約３．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で上述の免疫複合体は投与される）の免疫複合体。
  112. 請求項１１１の免疫複合体（そこでは服量約１．８、２．４（約）、約２．７、または約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の組み換えの抗体は投与される）。
  113. 請求項１１１－１１２のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の免疫複合体。
  114. 請求項１１１－１１２のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の免疫複合体。
  115. 請求項１１１－１１２のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の免疫複合体：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ １１６以上である場合、１００ｋｇ。
  116. その必要性のあるヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌の処置の免疫複合体、含むこと、（ｉ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。そこでは上述のリンカーは（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）を含みます。
  117. その必要性のあるヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の治療の免疫複合体、含むこと、（ｉ）３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：ＨＣ ＣＤＲ１とＨＣのＣＤＲ２（軽鎖）およびＨＣのＣＤＲ３は、３つのＣＤＲを含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含みます：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、および、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；ベンジルオキシカルボニルリンカーを介して（ｉｉ）ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）に変化しました（マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノ）。そこでは上述のリンカーは（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）（そこで服量約１．８～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）を含みます。
  118. 請求項１１６－１１７のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の免疫複合体。
  119. 請求項１１６－１１７のうちのいずれか１つ（そこでは計算された重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の免疫複合体。
  120. 請求項１１６－１１７のうちのいずれか１つ（そこでは計算された重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の免疫複合体：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ。
  121. 請求項１１６－１２０のうちのいずれか１つの免疫複合体、そこでは上述の細胞は免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を含みます。
  122. 請求項１１６－１２０のうちのいずれか１つ（そこでは上述の細胞はフローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を含む）の免疫複合体。
  123. 請求項１１６－１２０のうちのいずれか１つ（そこでは上述の細胞は染色体位置１ｑ２１の増幅を含む）の免疫複合体。
  124. 請求項１１６－１２３のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は静脈注射のための処方される）の免疫複合体。
  125. 請求項１１６－１２４のうちのいずれか１つ（そこでは上述の免疫複合体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごと、２８日または毎月ごとの免疫複合体。
  126. 請求項１２５の免疫複合体（そこでは上述の免疫複合体は２１日ごとに少なくとも３つのサイクルの間上述の人間対象に投与される）。
  127. 被験体の癌を処置する方法であって：（ａ） ３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖（ＨＣ）可変領域を含むＣＤ４６を特に拘束する、組み換えの抗体：３つのＣＤＲを含むＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２とＨＣ ＣＤＲ３と、軽鎖（ＬＣ）可変領域：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３、そこで、ＨＣ ＣＤＲ１は言う、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号のアミノ酸配列順序を含みます：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、それぞれ、およびＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２とＬＣ ＣＤＲ３が配列番号のアミノ酸配列順序を含むと言った：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：第５，３７１，２４１号、第５，３９１，７２３号；（ｂ） 上述の組み換えの抗体に変化するエフェクター作用薬；および、そこでは上述の免疫複合体は、約１．０から約５．０ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与されます。
  128. 癌は血液癌である、ことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
  129. 請求項１２８の免疫複合体（そこでは上述の前立腺癌は転移の耐去勢性の前立腺癌である）。
  130. 癌は血液癌である、ことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
  131. 多発性骨髄腫は再発性又は難治性の多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
  132. 請求項１２７－１３１のうちのいずれか１つの免疫複合体、そこでは上述の癌は、免疫蛍光顕微鏡検査法または免疫組織化学による測定されるようなＣＤ４６を示す細胞を含みます。
  133. 請求項１２７－１３１のうちのいずれか１つ（そこでは上述の癌はフローサイトメトリーによる測定されるようなＣＤ４６を示す細胞を含む）の免疫複合体。
  134. 請求項１２７－１３１のうちのいずれか１つ（そこでは上述の癌は染色体位置１ｑ２１の増幅を含む）の免疫複合体。
  135. 請求項１２７－１３１のうちのいずれか１つ（そこでは上述の癌は対象、または健康な個体から同じ組織型の非ガン組織よりＣＤ４６発現をより高くしている）の免疫複合体。
  136. 請求項１２７－１３５のうちのいずれか１つの免疫複合体、上述の免疫複合体は、１．０から４．５ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与される、１．０から４．０ｍｇ／ｋｇ、１．０から３．５ｍｇ／ｋｇ、１．０から３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０から２．７ｍｇ／ｋｇ、１．０から２．５ｍｇ／ｋｇ、１．０から２．４ｍｇ／ｋｇ、１．５から４．５ｍｇ／ｋｇ、１．５から４．０ｍｇ／ｋｇ、１．５から３．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～３．０ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．７ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．４ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～４．５ｍｇ／ｋｇ、１．８～４．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～３．５ ｍｇ ｋｇ、１．８～３．０ ｍｇ ｋｇ、１．８～２．７ ｍｇ ｋｇ、１．８～２．５ ｍｇ ｋｇ、１．８～２．４ ｍｇ ｋｇまたは１．８～２．０ ｍｇ ｋｇ。
  137. 請求項１３６の免疫複合体（そこでは服量約１．２～約３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）。
  138. 請求項１２７－１３７のうちのいずれか１つ（そこでは１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８ １．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍｇ／の用量で上述の免疫複合体は投与される）の免疫複合体。
  139. 請求項１３８の免疫複合体（そこでは服量１．８、２．４、２．７、または３．０ｍｇ／ｋｇで上述の免疫複合体は投与される）。
  140. 硫酸コンドロイチンは、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で加えられる、ことを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
  141. 硫酸コンドロイチンは、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で加えられる、ことを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
  142. 硫酸コンドロイチンは、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で加えられる、ことを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
  143. 硫酸コンドロイチンは、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で加えられる、ことを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
  144. 請求項１３６－１４３のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に実際の体重である）の免疫複合体。
  145. 請求項１３６－１４３のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象に調整された体重である）の免疫複合体。
  146. 請求項１３６－１４３のうちのいずれか１つ（そこでは重量はｋｇの中で、上述の人間対象である）の免疫複合体：上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重未満である場合、上述の人間対象の実際の体重；上述の人間対象の実際の体重が上述の対象の調整された体重以上である場合、上述の人間対象の調整された体重と上述の人間対象の調整された体重は、１００ｋｇ未満です；または上述の人間対象の調整された体重が１００ｋｇ以上である場合、１００ｋｇ
  147. 請求項１３６－１４６のうちのいずれか１つ（そこでは上述の組み換えの抗体は静脈注射のための処方される）の免疫複合体。
  148. 請求項１３６－１４７のうちのいずれか１つ（そこでは上述の組み換えの抗体は７日ごとに上述の人間対象に投与される）、１４日ごと、１８日ごと、２１日ごとまたは３０日ごとの免疫複合体。
  149. 請求項１４８の免疫複合体（そこでは上述の組み換えの抗体は２１日ごとに上述の人間対象に投与される）。
  150. 請求項１３６－１４９のうちのいずれか１つ（そこでは上述のエフェクター作用薬は薬物（またはそのプロドラッグ）、ペプチド、タンパク質、検知できるラベル、薬物（またはそのプロドラッグ）を含んでいるリポソーム、放射性核種、ウィルス粒子またはキレート化合物を含む）の免疫複合体。
  151. 前記エフェクターは放射性核種を含む、ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
  152. 前記薬物は抗癌剤である、ことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
  153. 請求項１５０または請求項１５１の免疫複合体（そこでは上述の薬物は化学療法剤である）。
  154. 請求項１５０の請求項１５１、または請求項１５２の免疫複合体（そこでは上述の薬物は微小管阻害剤、ＤＮＡを有害な作用薬またはポリメラーゼ阻害剤である）。
  155. 前記薬物はチューブリン阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項３０に記載の免疫複合体。
  156. 請求項１５５の免疫複合体（そこでは上述の微小管阻害剤はａｕｒｉｓｔａｔｉｎ（またはその誘導体）、ドラスチン－１０（またはその誘導体）またはｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（またはその誘導体）である）。
  157. 請求項１５５または１５６の免疫複合体（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ（ＭＭＡＦ）、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＡＥ）、ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）、バリン・シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）またはバリン・シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）である）。
  158. 請求項１５７の免疫複合体（そこでは上述の微小管阻害剤はｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）である）。
  159. （１２７－）請求項１５８（そこでは上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約３～約５にある）のうちのいずれか１つの免疫複合体。
  160. 請求項１５９の免疫複合体（そこでは上述の組み換えの抗体に対する上述のエフェクター作用薬の比率は約４である）。
  161. （１２７－）請求項１６０（そこでは上述のエフェクター作用薬はリンカーを介して上述の組み換えの抗体に変化する）のうちのいずれか１つの免疫複合体。
  162. 請求項１６１の免疫複合体（そこでは上述のリンカーはペプチドと小さな分子を含むペプチド・リンカー、小さな分子リンカーまたはリンカーである）。
  163. 請求項１６２の免疫複合体（そこでは上述のリンカーはマレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを含む）（ベンジルオキシカルボニル。（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ））
  164. （１２７－）請求項１６３（そこでは上述の免疫複合体は細胞の表面の上で示されたＣＤ４６を拘束し、上述の細胞へ内面化される）のうちのいずれか１つの免疫複合体。
  165. 請求項１６４の免疫複合体（そこでは上述の免疫複合体はマクロピノサイトーシスを介して上述の細胞へ内部調達される）。
  166. その免疫複合体を含む必要性へのヒト対象の転移の耐去勢性の前立腺癌の処置の医薬製剤、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ（そこでは免疫複合体は次のものを含む：）の濃縮組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。ｐＨ ６．０での約２０のｍＭヒスチジン緩衝剤、約８．０％の精製白糖、および約０．０１％のポリソルベート８０。
  167. その免疫複合体を含む必要性へのヒト対象の難治性の多発性骨髄腫の治療の医薬製剤、約１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬ（そこでは免疫複合体は次のものを含む：）の濃縮組み換えに抗体を含むこと：配列番号を含む第１の重鎖：９ 配列番号を含むファーストライト鎖：１０ 配列番号を含む別の重鎖：９と、配列番号を含む別の軽鎖：１０；およびある、２、３または４組の付加物；そこでは、各付加物、ある、２、３または４組の付加物は言った、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－傍－アミノを介して上述の組み換えの抗体に変化するｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ（ＭＭＡＥ）を含む。（ベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）リンカー；）そこでは、各々、上述の組み換えの抗体（そこでは上述の組のシステイン残基は以下から選択される）の１組のシステイン残基に１つ、２、３または４組の付加物が変化すると言った。最初の重鎖のＣ２１９とファーストライト鎖のＣ２１４；第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４；最初の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５；および最初の重鎖のＣ２２８と、ｐＨ ６．０での２０のｍＭヒスチジン緩衝剤に関する第２の軽鎖のＣ２２８、約８．０％の精製白糖、および約０．０１％のポリソルベート８０。
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