DE69722038T2 - Radiopharmazeutische mittel zur bildgebung von infektionen und entzündungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung stellt neue radiopharmazeutische Mittel, verwendbar für die Diagnose von Infektion und Entzündung, und Reagenzien und Bausätze, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, bereit. Die neuen radiopharmazeutischen Mittel sind für Verfahren der Bildgebung von Stellen der Infektion und/oder Entzündung bei einem Patienten und Verfahren der Diagnostizierung von Krankheiten, verbunden mit Infektion oder Entzündung, bei Patienten, die einer derartigen Diagnose bedürfen, verwendbar. Die radiopharmazeutischen Mittel binden in vivo an den Leucotrien-B4-(LTB4)-Rezeptor auf der Oberfläche von Leukozyten, welche sich an der Stelle der Infektion und Entzündung sammeln. Die durch diese Erfindung bereitgestellten Reagenzien sind auch für die Behandlung von Krankheiten, verbunden mit Infektion und Entzündung, verwendbar.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die schnelle Diagnose von Krankheiten, verbunden mit fokaler Infektion und Entzündung, ist eine gegenwärtig unerfüllte klinische Notwendigkeit. Entzündung ist das Ergebnis des Nachweises einer Abnormität im Körper, wie beispielsweise Infektion, durch Leukozyten. Leukozyten werden aktiviert und streben zu der Stelle der Abnormität. Wenn die Leukozyten vollständig aktiviert werden, degranulieren sie und setzen proteolytische Enzyme ebenso wie chemische Lockstoffe frei, die zu einem chemotaktischen Gradienten und infolgedessen der Rekrutierung zusätzlicher Leukozyten führen. Das Ergebnis ist eine Konzentrierung aktivierter Leukozyten an der Stelle. Diese Lokalisation stellt ein Mittel zum Diagnostizieren von Krankheiten, verbunden mit Infektion und Entzündung, durch die Verwendung von Leukozyten, markiert mit einem extern nachweisbaren Radioisotop, und Gammaszintigraphie bereit.
  • Zwei Herangehensweisen sind unternommen worden, um diesen Mechanismus zur Bildgebung von Infektion und Entzündung zu nutzen. Die erste beinhaltet die Isolierung von Leukozyten von einem Patienten, Markierung der Leukozyten mit einem Radioisotop und dann Reinjektion der radiomarkierten autologen Leukozyten in den Patienten. Diese Herangehensweise hat mehrere Nachteile einschließlich der Auswirkung der Markierungsmethodik auf die biologische Aktivität der Leukozyten, die sich als verminderte Anzahl von kompetenten Leukozyten manifestiert, und der Gefahren und der Unbequemlichkeit der Handhabung des Bluts des Patienten. Die zweite Herangehensweise beinhaltet die Injektion eines radiopharmazeutischen Mittels, das in vivo an aktivierte Leukozyten bindet, in den Patienten.
  • Ein Beispiel der Herangehensweise der in-vivo-Markierung ist die Verwendung von radiomarkierten monoklonalen Antikörpern oder Fragmenten davon, die gegen einen Leukozytenaktivierungsmarker gerichtet sind, wie bei Morgan, Jr., US-Patentschrift 5376356 beschrieben ist. Ein Leukozytenaktivierungsmarker ist ein Antigen auf der Oberfläche des Leukozyten, das bis zur Aktivierung des Leukozyten schwach exprimiert wird oder überhaupt nicht exprimiert wird. Diese Herangehensweise leidet an den Nachteilen, die mit der Verwendung vieler proteinhaltiger radiopharmazeutischer Mittel als Diagnostika verbunden sind, nämlich, der im allgemeinen langsamen Ausscheidung aus dem Blut, welche zu hoher Hintergrundaktivität führt, wenn man nicht einen unbequem langen Zeitraum ist zwischen Injektion und Bildgebung vergehen läßt, und der Möglichkeit` einer allergischen Reaktion durch den Patienten gegenüber einem fremden Protein.
  • Es ist vorgeschlagen worden, daß diese Probleme überwunden werden können, indem radiomarkierte Peptide verwendet werden, die in vivo an Oberflächenrezeptoren auf aktivierten Leukozyten binden (Fischman et. al., Semin. Nucl. Med., 1994, 24, S. 154–168). Es ist gezeigt worden, daß das chemotaktische Peptid; fMLF, markiert mit In-111 oder Tc-99m, sich bei experimentellen Tiermodellen an Stellen von Infektion sammelt. Jedoch ist das Peptid fMLF ein potenter Agonist für die Leukozyten und hat so begrenzte klinische Anwendbarkeit in einem diagnostischen radiopharmazeutischen Mittel. Zu den Begrenzungen gehört das Potential für ernsthafte schädliche Auswirkungen für den Patienten, wie beispielsweise ein schwerer Abfall in der Zahl der weißen Blutkörperchen, der sich aus der Aktivierung der Leukozyten bei Injektion von selbst kleinen Mengen des potenten Agonisten-Peptids ergibt.
  • Eine andere alternative Herangehensweise ist von Rubin et. al. in der US-Patentschrift 4926869 beschrieben worden, die die Verwendung eines radiomarkierten Immunoglobulins oder Fragments davon beinhaltet. Das Immunoglobulin sammelt sich an der Stelle von Infektion oder Entzündung durch einen nichtspezifischen Mechanismus, der dem Austreten von markiertem Immunoglobulin aus dem Kreislauf in den in großem Maße ausgedehnten Proteinraum an der Stelle zugeschrieben wird. Jedoch leidet diese Herangehensweise an den gleichen Nachteilen, die wie vorstehend beschrieben mit der Verwendung einer proteinhaltigen Substanz verbunden sind.
  • Daher bleibt eine Notwendigkeit für neue radiopharmazeutische Mittel zur Bildgebung von Infektion und Entzündung, die verbesserte Pharmakokinetik, speziell schnellere Ausscheidung aus dem Blut, aufweisen und keine ernsten Nebenwirkungen bei Patienten verursachen.
  • Leukotrien B4 (LTB4) wird durch die Wvkung von 5-Lipoxygenase und Leukotrien-A4-Hydrolase aus Arachidonsäwe synthetisiert. LTB4 wird durch polymorphonukleare Leukozyten (PMN), Makrophagen, Mastzellen, Basophile und Monozyten freigesetzt, wobei jeder Zelltyp einen LTB4-Oberflächenrezeptor hat. Endothelzellen, Eosinophile und Blutplättchen erzeugen kein LTB4. Die Bindung von LTB4 an seinen Oberflächenrezeptor fördert Chemotaxis in PMNs, Makrophagen und Eosinophilen. Sie schließt auch PMN-Aggregation, Haftung von PMNs an vaskulärem Endothel und PMN-Diapedese ein.
  • LTB4 in Verbindung mit PMN, Makrophagen, Mastzellen, Basophilen und Monozyten wird mit einer Vielfalt von Krankheiten In Zusammenhang gebracht, welche nicht wünschenswerte Entzündungsreaktionen in verschiedenen Geweben, einschließlich Infektion, Gewebeverletzung und transitorische Ischämie, beinhalten. In dem Fall von Reperfusionsverletzung und Transplantatabstoßung ist demonstriert worden, daß LTB4 zusammen mit PMN, Makrophagen und Mastzellen ursächlich eine Hauptrolle in den mit diesen Erscheinungen verbundenen Entzündungsprozessen spielt. Außerdem spielt LTB4 in Verbindung mit PMN, Makrophagen, Mastzellen, Basophilen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von entzündlicher Darmerkrankung. Abschabsel der Dickdarmschleimhaut von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung erzeugen 6-fach mehr LTB4 als die von entsprechenden normalen Personen. So sollte ein radiopharmazeutisches Mittel, welches in sub-therapeutischen Niveaus an den LTB4-Rezeptor bindet, imstande sein, schnell entzündliche Krankheitsprozesse überall im Körper nachzuweisen.
  • In der vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, daß radiopharmazeutische Mittel, die imstande sind, an den LTB4-Rezeptor zu binden, zur Bildgebung von Stellen der Infektion und Entzündung verwendbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue radiopharmazeutische Mittel bereit, verwendbar für die Diagnose von Infektion und Entzündung, Reagenzien und Bausätze, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, Verfahren der Bildgebung von Stellen der Infektion und/oder Entzündung bei einem Patienten sowie Verfahren der Diagnostizierung von Krankheiten, verbunden mit Infektion oder Entzündung bei Patienten, die einer derartigen Diagnose bedürfen. Die radiopharmazeutischen Mittel binden in vivo an den Leucotrien-B4-(LTB4)-Rezeptor auf der Oberfläche von Leukozyten, welche sich an der Stelle der Infektion und Entzündung sammeln. Die Reagenzien dieser Erfindung sind auch bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die mit Infektion und Entzündung verbunden sind.
  • Die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung sind kleine Moleküle und leiden so nicht an den Nachteilen, die mit radiomarkierten Proteinen oder Antikörpern verbunden sind. Als Antagonisten haben die radiopharmazeutischen Mittel signifikant vermindertes Risiko der Erzeugung von Nebenwirkungen. Die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung haben bei dem schnellen Nachweis von entzündlichen oder infektiösen Krankheiten wie beispielsweise entzündlichem Darm, Fieber unbekannten Ursprungs, Reperfusionsverletzung und Transplantatabstoßung Verwendbarkeit. Die Reagenzien dieser Erfindung sind bei der Behandlung von mit Infektion und Entzündung verbundenen Krankheiten verwendbar.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • [1] So in stellt einer ersten Ausführungsform die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, umfassend a) eine den Leucotrien-B4-(LTB4)-Rezeptor bindende Gruppe, und b) eine Metallbindungseinheit, wobei die Verbindung eine Bindungsaffinität für den LTB4-Rezeptor von weniger als 1000 nM hat und die den Rezeptor bindende Gruppe nicht ein Antikörper oder ein Protein ist.
  • [2] In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Reagenz die Formel:
    We-X-Ln-Y-Ln'-Ch, We-X-Ln(Ln'-Ch)-Y, oder Z-Ln'-Ch,
    wobei,
    We ausgewählt ist aus der Gruppe:
    wobei
    A1 N, C-OH oder CH ist;
    A2 und A3 unabhängig N oder CH sind;
    A4 N oder CR3 ist;
    A5 O oder S ist;
    A6 O, CH2 oder S ist;
    A7 C-OH, N, NH, O oder S ist;
    A8 NH, CH2, O, S, N oder CH ist;
    A9 N oder CH ist;
    a und b die alternativen Positionen einer Doppelbindung anzeigen;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, -C(=NH)NH2, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–3 R4, C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R4, Aryl, substituiert mit 0-3 R5, und Heterocyclus, substituiert mit 0-3 R5;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C3-A1ky1, C2C3-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclopropyhnethyl und Aryl, substituiert mit 0-3 R5;
    R3 -H, -OH oder C1-C3-Alkoxy ist;
    oder alternativ R1 und R3 mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Phenylring, substituiert mit 0–3 R5, zu erzeugen;
    R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, =O, -N(R6)(R7) und -CF3;
    R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, -N(R6)(R7), -CF3, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy;
    R6 und R7 unabhängig H oder C1-C3-A1ky1 sind;
    mit der Maßgabe, daß, wenn A1 und A2 CH sind, A3 C-X ist und A4 CR3 ist, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist: C1-C5-Alkyl, substituiert mit 1-3 R4, C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0-3 R4, und Aryl, substituiert mit 0-3 R5;
    X O, S, CH2 oder CH=CH ist;
    Ln eine Verbindungsgruppe mit der Formel
    (CR8R9)g-(W1)h-(M1)k-(CR10R11)g, ist
    wobei
    R8, R9, R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R11 zusammengenommen sein können, um zu ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl oder einen Heterocyclus erzeugen; W1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, S, C(=O)O, OC(=O), CH=CH, (OCH2CH2)p und (CH2CH2O)P', wobei p und p' unabhängig 1–3 sind;
    M1 ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Phenyl, substituiert mit 0–3 R12, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R12, Benzophenon, substituiert mit 0–3 R12 und Diphenylether, substituiert mit 0–3 R12;
    R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', -COOR13, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–3 R14 und C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R14;
    R13 H oder C1-C5-Alkyl ist:
    R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln' und -COOH;
    g 0–10 ist;
    h 0–3 ist;
    k 0–1 ist;
    g' 0–5 ist;
    mit der Maßgabe, daß, wenn h 0 ist und k 0 ist, g > 1 ist;
    und mit der Maßgabe, daß, wenn W1 O oder S ist und k 0 ist, g + g' ≥ 1 ist;
    Y aus C(=O)NH, NHC(=O), C=O, C(=O)O, 0C(=0), NHS(=O)2, C(=O)NHS(=O)2, COOH, C(=O)NH2, NH(C=0)NH oder Tetrazol ausgewählt ist;
    mit der Maßgabe, daß von 0–1 von R9, R10, R11, R12 und R14 eine Bindung zu Ln' ist, und wenn eine von diesen Variablen eine Bindung ru Ln' ist, dann Y COOH, C(=O)NH2 oder Tetrazol ist;
    Ln' eine Verbindungsgruppe mit der Formel ist:
    (W2)h'-(CR15R16)g"-(M2)k'-(W2)h''-(CR17R18)g'''-(W2)h'''
    wobei
    W2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O)NH, SO2, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s', (OCH2CH2CH2)s'', (CH2CH2CH2O)t und (aa)t', wobei aa bei jedem Vorkommen unabhängig eine Aminosäure ist und s, s', s'', t und t' unabhängig 1–10 sind;
    M2 ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R19, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R19, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R19;
    R15, R16, R17 und R18 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: =O, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–3 R19, Aryl, substituiert mit 0–3 R19, Benzyl, substituiert mit 0–3 R19, und C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R19, NHC(=O)R20, C(=O)NHR20, NHC(=O)NHR20, NHR20, R20 und eine Bindung zu Ch;
    R19 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOR20, OH, NHR20, SO3H, PO3H, Aryl, substituiert mit 0–3 R20, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R20, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–1 R21, C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R21, und eine Bindung zu Ch;
    R20 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–1 R21, Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R21, Cycloalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Polyalkylenglycol, substituiert mit 0–1 R21, Kohlenhydrat, substituiert mit 0–1 R21, Cyclodextrin, substituiert mit 0–1 R21, Aminosäure, substituiert mit 0–1 R21, Polycarboxyalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Polyazaalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Peptid, substituiert mit 0–1 R21, wobei das Peptid aus 2–10 Aminosäuren besteht, und eine Bindung zu Ch;
    R21 eine Bindung zu Ch ist;
    k' 0–2 ist;
    h' 0–2 ist;
    h'' 0–5 ist;
    h''' 0–2 ist;
    g'' 0–10 ist;
    g''' 0–10 ist;
    Ch eine Metallbindungseinheit ist mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe:
    wobei:
    Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 und Q8 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gru e: NR22, NR22R23, S, SH, S(Pg), O, OH, PR22, PR22PR23, P(NR24)R25R26, (PO)R25R26 und P(S)R25R26;
    E eine Bindung, CH oder eine Abstandsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27; Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27;
    E8 eine C1-C10-Alkylgruppe oder ein C3-C14-Carbocyclus ist;
    R22, R23 und R24 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', Wasserstoff, C1-C10-A1kyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, und ein Elektron, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R22 oder R23 ein Elektron ist, dann das andere auch ein Elektron ist;
    ergänzend R22 und R23 sich vereinigen können, wobei =C(R30)(R31) erzeugt wird;
    R25 und R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', – OH, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0-3 R27, Aryl, substituiert mit 0-3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27 und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27;
    R27 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln',=O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)N(R28)2, -CHO, – CH2OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR28a, -OR28, -OC(=O)N(R28)2, – NR29C(=O)R28, -NR29C(=O)OR28a, -NR29C(=O)N(R28)2, -NR29SO2N(R28)2, – NR29SO2R28a, -SO3H, -SO2R28a, -SR28, -S(=O)R28a, -SO2N(R28)2, -N(R28)2, – NHC(=NH)NHR28, -C(=NH)NHR28, =NOR28, NO2, -C(=O)NHOR28, – C(=O)NHNR28R28a, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylmethyl, C2-C6-Alkoxyalkyl, Aryl, substituiert mit 0–2 R28 und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, enthaltend 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und O;
    R28, R28a und R29 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C1-C6-Alkoxy, Halogenid, Nitro, Cyano und Trifluormethyl;
    Pg eine Thiol schützende Gruppe ist;
    R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe:
    H, C1-C10-Alkyl, -CN, -CO2R34, -C(=O)R34, -C(=O)N(R34)2,
    C2-C10-1-Alken, substituiert mit 0–3 R33,
    C2-C10-1-Alkin, substituiert mit O–3 R33,
    Aryl, substituiert mit 0–3 R33,
    ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R33 und
    ungesättigter Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R33;
    oder alternativ R30 und R31 mit dem zweiwertigen Kohlenstoffrest, an welchen sie
    gebunden sind, zusammengenommen sein können, um zu erzeugen:
    wobei:
    R32 und R33 unabhängig ausgewählt sein können aus der Gruppe: H, R34, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R34, C2-C10-Alkenyl, substituiert mit O–3 R34, C2-C10-Alkinyl, substituiert mit 0–3 R34, Aryl, substituiert mit 0–3 R34, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R34, und Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R34;
    oder alternativ R32, R33 zusammengenommen sein können, um einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring zu erzeugen;
    e und d die Positionen von optionalen Doppelbindungen anzeigen und n 0 oder 1 ist,
    R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: =O, F, Cl, Br, I, – CF3, -CN, -CO2R35, -C(=O)R35, -C(=O)N(R35)2, -N(R35)3 + -CH2OR35, – OC(=O)R35, -OC(=O)OR35a, -OR35, -OC(=O)N(R35)2, -NR36C(=O)R35, – NR36C(=O)OR35a, -NR36C(-O)N(R35)2,-NR36SO2N(R35)2, -NR36SO2R35a, -SO3H, -SO2R35a, -SR35, -S(=O)R35a, -SO2N(R35)2, -N(R35)2, -NHC(=NH)NHR35, – C(=NH)NHR35, =NOR35, -C(=O)NHOR35, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy;
    R35, R35a und R36 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe:
    wobei
    A10NR41 oder -C(R41)=CH- ist;
    R37 ausgewählt ist aus der Gruppe: C(=O)-R42, CH=CR43C(=O)-R42, CH2C(=O)-R42 und CH2CH2C(=0)-R42;
    R38 ausgewählt ist aus der Gruppe: SR44, SCH2R44 und S(=O)R44;
    R39 ausgewählt ist aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R44, und C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R44;
    R40C(=O)-R42 ist;
    R41 CH2C(=O)N(CH3)CH2CH2C6H5 Fis ist;
    R42 eine Bindung zu Ln' ist;
    R43 ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C3-Alkyl
    R44 Phenyl, substituiert mit 04– R45, ist;
    R45 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: OR46, C(=O)OR46, -Cl, -Br, -F und N(R46)2;
    R46 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C10-Alkyl; and
    e die Position einer optionalen Doppelbindung anzeigt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • [3] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Reagenz bereit, wobei:
    We ausgewählt ist aus der Gruppe:
    wobei
    A1 N, C-OH oder CH ist;
    A2 und A3 CH sind;
    A4 CR3 ist;
    A5 O ist;
    A6 O oder CH2 ist;
    R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, =O, -N(R6)(R7) und -CF3;
    R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe:
    -F, -Cl, -CF3, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy;
    X O, CH2 oder CH=CH ist;
    R8, R9, R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe:
    eine Bindung zu Ln', H, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy;
    oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R11 zusammengenommen sein können, um ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl zu erzeugen;
    Ch ausgewählt ist aus der Gruppe:
    wobei:
    Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 und Q8 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: NR22, NR22R23, S, SH, S(Pg), OH;
    E eine Bindung, CH oder eine Abstandsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, ist;
    E8 CH oder ein C3-C6-Carbocyclus ist;
    R22 und R23 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, und ein Elektron, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R22 oder R23 ein Elektron ist;
    ergänzend R22 und R23 sich vereinigen können, um =C(R30)(R31) Zu erzeugen;
    R27 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln',=O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)N(R28)2, -CH2OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR28a, -OR28, -OC(=O)N(R28)2, -NR29C(=O)R28, – NR29C(=O)OR28a, -NR29C(=O)N(R28)2, -NR29SO2N(R28)2, -NR29SO2R28a -SO3H, -SO2R28a, -SR28, -S(=O)R28a, -SO2N(R28)2, -N(R28)2, -NHC(=NH)NHR28, – C(=NH)NHR28, =NOR28, NO2, -C(=O)NHOR28, -C(=O)NHNR28R28a, – OCH2CO2H und 2-(1-Morpholino)ethoxy;
    R28, R28a und R29 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe:
    eine Bindung zu Ln', H und C1-C6-Alkyl;
    R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe:
    -CO2R34,
    C2-C5-1-Alken, substituiert mit 0–3 R33, C2-C5-1-Alkin, substituiert mit 0–3 R33,
    Aryl, substituiert mit 0–3 R33, und
    ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R33;
    R32 und R33 unabhängig ausgewählt sein können aus der Gruppe:
    H, R34;
    oder, alternativ, R32, R33 zusammengenommen sein können, um einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring zu erzeugen;
    R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R35, – C(=O)N(R35)2, -CH2OR35, -OC(=O)R35, -OR35, -SO3H, -N(R35)2 und – OCH2CO2H;
    R35, R35a und R36 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C3-Alkyl;
    R39 ausgewählt ist aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–1 R44, und C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R44;
    R43 H ist; und
    R46 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C5-Alkyl.
  • [4] In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Reagenz bereit, wobei:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe:
    H, -C(=NH)NH2, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–2 R4, C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 0–2 R4, Aryl, substituiert mit 0–2 R5, und Heterocyclus, substituiert mit 0–2 R5;
    R3 -H, -OH oder C1-C3-Alkoxy ist;
    oder alternativ R1 und R3 mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Phenylring, substituiert mit 0–2 R5, zu erzeugen;
    R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe:
    =O und -N(R6)(R7);
    R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe:
    -F, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy;
    X O, CHz oder CH=CH ist;
    R8, R9, R10 und R" bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe:
    eine Bindung zu Ln', H und C1-C3-Alkyl; oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R" zusammengenommen sein können, um ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl zu erzeugen;
    W1 O ist;
    M1 ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Phenyl, substituiert mit 0–1 R12, Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R12, Benzophenon, substituiert mit 0–1 R12, und Diphenylether, substituiert mit 0–1 R12
    R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', -COOR13, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–1 R14, und Cis-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R14;
    M2 ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–1 R19, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R19, und Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R19;
    Ch ausgewählt ist aus:
    wobei
    Q1 und Q4 SH oder S(Pg) sind;
    Q2 und Q3 NR22 sind;
    E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: CHR27, CH2CHR27, CH2CH2CHR27 und CHR27C(=O);
    R22 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–1 R27; und
    R27 unabhängig ausgewählt ist aus H und einer Bindung zu Ln', und
    wobei
    Q' NH2 oder N=C(R30)(R31) ist;
    E eine Bindung ist;
    Q2NHR23 ist, wobei R23 Heterocyclus, substituiert mit R27, ist wobei der Heterocyclus aus Pyridin und Thiazol ausgewählt ist, R27 aus C(=O)NHR28 und C(=O)R28 ausgewählt ist und R28 eine Bindung yu Ln' ist;
    R30 ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R35, C3-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R34, Aryl, substituiert mit 0–1 R34, und ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R34;
    R31 H ist; R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R34, -OR34, – SO3H und -N(R34)2;
    R35 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl;
    A10NR41 ist;
    R39 C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 1 R44, ist; und
    R45 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: OH, C(=O)OH, – Cl, -F und NH2.
  • [5] In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Reagenz bereit, ausgewählt aus:
    4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol;
    4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol;
    2-[[[5-[[(6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzolsulfonsäure;
    2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino)carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure;
    2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-(3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure;
    2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure;
    2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-0-[3-propanamino]]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure;
    2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-lysin-epsilon-N-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure;
    4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'-bis[2-thioethyl]-glycinamid-Konjugat;
    Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-1-hexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl];
    2-[[[5-[[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-4-sulfonamidyl]benzylamino]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure;
    4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol; 4-Ethyl-2-(5-pyrazolyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol;
    das Konjugat zwischen 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-amino-5-aza-4-oxooctyloxy)benzolpropansäure und Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[{2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyi]hydrazono]methyl];
    das Konjugat zwischen 6-(11-Amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure und Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl];
    4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[phenylmethylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol;
    N-((6-((1-Aza-2-phenylvinyl)amino)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid;
    Propyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    3-((7-(-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2-Aza-2((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    N-(3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-Ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-22-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)methyl)(2-sulfanylethyl)amino)-N-(2-sulfanylethyl)ethanamid;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino) propoxy)ethoxy}ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl )(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-desoxy- -cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl) (1,2,3,4-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-( – methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)pro poxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy- – cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl)-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)hexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-5,5-dimethylhexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[4-(6-hydrazinonicotinamido)butoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon;
    2-Sulfobenzaldehyd-6-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-lon-hydrazon;
    2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure;
    N-[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]-bis-S-( 1ethoxyethylmercapto-acetyl)pentanoat; 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alpha-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure;
    2-Acetyl-4-ethyl-[5-[6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol;
    2,4-Diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol;
    3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)prop-2-enamid;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl))carbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)-propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)-vinyl)benzolsulfonsäure;
    6-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)-vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure;
    1-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)-(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure;
    1-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoytamino)-3-carboxypropanoylamino)ethan-1,2-dicarbonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-((6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)sulfonyl)-(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-2,2-dimethylhexanamid;
    4-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-carbamoyl)-isopropyl)butanamid;
    3-(4-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-propoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)propansäure;
    3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo [d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl}carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure;
    3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure;
    2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einen neuen Bausatz, umfassend ein bereits beschriebenes Reagenz, bereit.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Bausatz weiterhin ein Reduktionsmittel.
  • In einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform ist das Reduktionsmittel Zinn(II).
  • In einer anderen noch stärker bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Bausatz weiterhin ein oder mehrere ergänzende Liganden.
  • In einer anderen weiterhin bevorzugten Ausführungsform sind die ergänzenden Liganden Tricin und TPPTS.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues radiomarkiertes LTB4-Bindemittel bereit, wobei die Radioisotop aus 99mTc, 11lIn, 95Tc, 62Cu, 67Ga, 68Ga, 123I, 125I, 18F, 11C, 13N, 15O, und 75Br ausgewählt ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführugsform ist das radiomarkierte LTB4-Bindemittel aus einem bereits beschriebenen Reagenz hergestellt, wobei das Radioisotop 99mTc ist.
  • In einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform, ist das radiomarkierte LTB4-Bindemittel ausgewählt aus:
    99mTc(tricin)(TPPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol);
    99mTe(tricin)(TPPDS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol);
    99mTctricin)(TPPMS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol);
    99mTctricin)(3-sulfonatopyridin))(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol);
    99mTc(triein)(TPPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[(6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy)-1-hexanamino)carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[2,2-dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy)-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-0-[3-propanamino])carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-j(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin-O-[3-propanamino]]-carbonyl)-2-pyridinyl)diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-Iysin-epsilon-Namino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]);
    99mTctricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-l-hexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]);
    99mTc(tricin)(7PPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl}-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[6-diazenido]-3-pyridinyl)carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure))(2-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[(6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(3,5-pyridindicarbonsäure)(2-[6-((4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(TFP)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(3,5-pyridindicarbonsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(isonicotinsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-((5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(nicotinsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure)(6-([[-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(hydroxyethylisonicotinsäureamid)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(4-methyl-5-imidazolmethanol)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(4-methyl-5-thiazolethanol)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(pyridin)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(4-pyridylethylsulfonsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(N-((6-(diazenido)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)diazenido)ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((7-(-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2- yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2((5-Carbamoyl(2-pyridyl)diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(N-(3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-((5-Carbamoyl(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure)(2-(2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)carbonyl)(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1- dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl )(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-desoxy- -cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-( – methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TFP)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonytamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TFP}(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(pyridin)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy}ethoxy)ethoxy)ethoxy}ethoxy)ethyl)carbamoyl)pro poxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäwe);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy- – cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l -prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[2-(6-diazenidonicotinamido)ethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(6-[6-(6-diazenidonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alphaamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2,4-diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyfoxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((6-(diazenido)(3-pyΠdyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTc(tricin}(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)-propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido};
    99mTc(tricin)(TPPTS)(1-(3-((6-(diazenido)-(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl}carbamoyl)propanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäwe);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-((6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)sulfonyl)-(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäwe);
    99mTc(tricin)(TFP)(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäwe);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethyl-hexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäwe);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido);
    99mTe(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d)1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure);
    99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure);
    99mTcO(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'bis[2-thiolatoethyl]-glycinamid); und
    99mTcO(N-[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy)-hexyl)bis(mercapto-acetyl)pentanoat).
  • In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Nachweisen von Stellen der Infektion und Entzündung bei einem Säugetier bereit, umfassend Verabreichen eines radiomarkierten LTB4-Bindemittels an das Säugetier und dann Nachweisen der Stellen unter Verwendung einer Sonde zum Strahlungsnachweis.
  • In einer fünften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Abbilden von Stellen der Infektion und Entzündung bei einem Säugetier bereit, umfassend Verabreichen eines radiomarkieren LTB4-Bindemittels an das Säugetier und dann zum Abbilden der Stellen unter Verwendung einer planaren oder ringförmigen gamma-Kamera.
  • In einer sechsten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Diagnostizieren von Krankheit bei einem Säugetier, verbunden mit Infektion und Entzündung bereit, umfassend Abbilden des Säugetiers unter Verwendung eines radiomarkierten LTB4-Bindemittels und Bestimmen des Vorhandenseins der Erkrankung.
  • In einer siebenten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, die die Formel:
    We-O-(CR54R55)k''-Y ;
    hat, wobei, We' ausgewählt ist aus der Gruppe:
    wobei,
    R47 ausgewählt ist aus der Gruppe: C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–3 R50, C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R50, Aryl, substituiert mit 0–3 R51, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R51;
    R48 und R49 ausgewählt sind aus der Gruppe: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl und Aryl, substituiert mit 0–3 R51;
    R50 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, =O, -N(R52)(R53), und -CF3;
    R51 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, -N(R52)(R53), -CF3, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy;
    R52 und R53 unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind;
    R54 und R55 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C5-Alkyl, und C1-C5-Alkoxy, oder alternativ R54 und R55 zusammengenommen sein können, um zu bilden ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl;
    k'' 4–7 ist;
    Y' ausgewählt ist aus der Gruppe: C(=O)NHR56, NHC(=O)R56 und NHC(=O)NHR57;
    R56 ausgewählt ist aus der Gruppe: aromatischer Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R58, Aryl, substituiert mit 0–3 R58, und C1-C5-Alkyl, substituiert mit 1–3 R59;
    R57 ausgewählt ist aus der Gruppe: Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R58, Aryl, substituiert mit 0– 3 R58, und C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–3 R60;
    R58 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, -Br, -I, COOR61, OR61, C(=O)N(R61)2, und C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–3 R62;
    R59 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, -8r, -I, COOR61, OR61, C(=O)N(R61)2, N(R61)2 und NHC(=O)R63, mit der Maßgabe, daß mindestens ein R59 NH(C=O)R63 ist;
    R60 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, -Br, -I, COOR61, OR61, C(=O)N(R61)2, N(R61)2 und NHC(=O)R63;
    R61 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, und C1-C5-Alkyl;
    R62 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, -Br, -I, COOR64, OR64, C(=O)N(R64)2 und NH(C=O)R64; R63 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R65, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R65;
    R64 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, und C1-C5-Alkyl;
    R65 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, -Br, -I, COOR66, OR66, und C(=O)N(R66)2; und
    R66 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C5-Alkyl; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei:
    R50 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, =O, -N(R52)(R53), und -CF3;
    R51 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -CF3, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy;
    R54 und R55 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy;
    k'' 5–6 ist;
    R56 ausgewählt ist aus der Gruppe: Pyridin, substituiert mit 0–3 R58, Aryl, substituiert mit 0–3 R58, und C1-C3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R59;
    R57 ausgewählt ist aus der Gruppe: Pyridin, substituiert mit 0–3 R58, Aryl, substituiert mit 0–3 R58, und C1-C3-Alkyl, substituiert nüt 0–3 R60;
    R58 ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, COOR61, OR61 und C(=O)N(R61)2;
    R59 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOR61, OR61, C(=O)N(R61)2 und NHC(=O)R63, mit der Maßgabe, daß mindestens ein R59NH(C=0)R63 ist;
    R60 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOR61, OR61, C(=O)N(R61)2 und NHC(=O)R63;
    R61 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, und C1-C5-Alkyl;
    R63 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Phenyl, substituiert mit 0–3 R65, und Pyridin, substituiert mit 0–3 R65; und,
    R65 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, COOR66 und OR66.
  • In einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei:
    R47 Phenyl oder p-Fluorphenyl ist;
    R48 Phenyl, substituiert mit 0–1 R51, ist;
    R49 C2-C3-Alkyl ist; R51 -F oder Methylendioxy ist;
    R54 und R55 unabhängig H oder Methyl sind;
    R56 ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Pyridin, substituiert mit 0–1 R58, Phenyl, substituiert mit 0–1 R58, und C1-C3-Alkyl, substituiert mit 1–3 R59;
    R57 ausgewählt ist aus der Gruppe:
    Pyridin, substituiert mit 0–1 R58, Phenyl, substituiert mit 0–1 R58, und C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–3 R60;
    R58 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, COOH und OH;
    R59 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOH, OH, und NHC(=O)R63, mit der Maßgabe, daß mindestens ein R59 NH(C=O)R63 ist;
    R60 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOH, OH, C(=O)NH2 und NHC(=O)R63;
    R61 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C3-Alkyl;
    R63 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Phenyl, substituiert mit 0–1 R65, und Pyridin, substituiert mit 01 R65; und
    R65 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -Cl, -F, COOH und OH.
  • In einer anderen noch stärker bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ausgewählt aus:
  • Wenn irgendeine Variable mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder in irgendeiner Formel vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. So kann zum Beispiel, wenn angegeben ist, daß eine Gruppe mit 0–2 R52 substituiert ist, dann die Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R52 substituiert sein, und R52 ist bei jedem Vorkommen unabhängig aus der defmierten Liste von möglichen R52 ausgewählt. Ebenfalls ist, um ein Beispiel zu geben, für die Gruppe -N(R53)2 jeder der zwei R53-Substituenten an N unabhängig aus der definierten Liste von möglichen R53 ausgewählt. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • "Reagenz" bedeutet eine Verbindung dieser Erfindung, die zur direkten Überführung in ein radiopharmazeutisches Mittel dieser Erfindung imstande ist. Reagenzien können direkt für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel dieser Erfindung verwendet werden oder können eine Komponente in einem Bausatz dieser Erfindung sein.
  • Der Begriff "Bindemittel" bedeutet ein radiopharmazeutisches Mittel dieser Erfindung mit Affinität für und imstande zur Bindung an LTB4. Die Bindemittel dieser Erfindung haben Ki < 1000nM.
  • "Stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeutet hier eine Verbindung, die hinreichend robust ist, um Isolation zu einem verwendbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung zu einem wirksamen diagnostischen Mittel zu überstehen.
  • Der Begriff "substituiert", wie hier verwendet, bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom oder der Gruppe mit einer Auswahl aus der angezeigten Gruppe ersetzt sind, mit der Maßgabe, daß die normale Valenz des bezeichneten Atoms oder der Gruppe nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto (d. h. = O) ist, dann sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Der Begriff "Bindung", wie hier verwendet, bedeutet entweder eine Einfach- oder Doppelbindung.
  • Der Begriff "Salz", wie hier verwendet, wird, wie in dem CRC Handbook of Chemistry und Physics, 65. Auflage, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, definiert ist, als eine Substanz verwendet, welche Ionen liefert, die andere als Wasserstoff oder Hydroxylionen sind.
  • Wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen; soll "Cycloalkyl" oder "Carbocyclus" gesättigte und teilweise ungesättigte Ringgruppen, einschließlich mono-, bi- oder polycyclische Ringsysteme, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl einschließen; soll "Bicycloalkyl" gesättigte bicyclische Ringgruppen wie beispielsweise [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2)Bicyclooctan und so weiter einschließen.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff "Alken" oder "Alkenyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige Gruppen der Formel CnH2n-1 mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff "Alkin" oder "Alkinyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige Gruppen der Formel CnH2n-3 mit der festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen.
  • Wie hier verwendet, soll "Aryl" oder "aromatischer Rest" Phenyl oder Naphthyl bedeuten, bei welchen, wenn substituiert, die Substitution an einer beliebigen Position sein kann,
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclisches Ringsystem" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen oder ticyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, welcher gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann, und welcher aus Kohlenstoffatomen und von 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S, besteht und wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und der Stickstoff gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und einschließlich einer beliebigen bicyclischen Gruppe, bei welcher einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann mit seiner anhängenden Gruppe an einem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom verbunden sein, welches zu einer stabilen Struktur führt. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die so erhaltene Verbindung stabil ist. Zu Beispielen derartiger Heterocyclen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Benzopyranyl, Thiadiazin, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolen, Chinolin, Isochinolinyl oder Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidon, 2-Pynolidon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Decahydrochinotin, Octahydroisochinolin, Azocin, Triazin (einschließlich 1,2,3-, 1,2,4-, und 1,3,5-Triazin), 6H-1,2,5-Thiadiazin, 2H,6H-1,5,2-Dithiazin, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Xanthon, Phenoxathiin, 2H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol (einschließlich 1,2,4- und 1,3,4-Oxazo1), Isoxazol, Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, 3H-Indol, Indol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, 4aH-Carbazol, Carbazol, ß-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Isochroman, Chroman, Chromanon, Pynolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperazin, Indolin, Isoindolin, Chinuclidin oder Morpholin. Ebenfalls eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die, zum Beispiel, die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkaryl" ein Arylgruppe, die eine AIkylgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen trägt; bedeutet der Begriff "Aralkyl" eine Alkylgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die eine Arylgruppe trägt; bedeutet der Begriff "Arylalkaryl" ein Arylgruppe, die eine Alkylgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen trägt, die eine Arylgruppe trägt; und bedeutet der Begriff "Heterocycloalkyl" eine Alkylgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die einen Heterocyclus trägt.
  • Ein "Polyalkylenglycol" ist ein Polyethylenglycol; Polypropylenglycol oder Polybutylenglycol mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 5000, das in entweder einer Hydroxy- oder einer Alkylethereinheit endet.
  • Ein "Kohlenhydrat" ist ein Polyhydroxyaldehyd, -keton, -alkohol oder eine -säure, oder Derivate davon, einschließlich Polymere davon mit polymeren Bindungen des Acetaltyps.
  • Ein "Cyclodextrin" ist ein cyclisches Oligosaccharid. Zu Beispielen von Cyclodextrinen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, α-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-α-cyclodextrin, Hydroxypropyl-α cyclodextrin, β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Carboxymethyl-β-cyclodextrin, Dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2,6-Di-O-methyl-β-cyclodextrin, sulfatiertes R-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, Dihydroxypropyl-γcyclodexttin, Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin und sulfatiertes γ-Cyclodextrin.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Polycarboxyalkyl" eine Alkylgruppe mit zwischen zwei und etwa 100 Kohlenstoffatomen und einer Mehrzahl von Carboxylsubstituenten; und bedeutet der Begriff "Polyazaalkyl" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit zwischen zwei und etwa 100 Kohlenstoffatomen, unterbrochen durch oder substituiert mit einer Mehrzahl von Amingruppen.
  • Ein "Reduktionsnttel" ist eine Verbindung, die mit dem Radionuclid, welches typischerweise als relativ unreaktive Verbindung mit hohem Oxidationszustand erhalten wird, reagiert, um seinen Oxidationszustand durch Übertragen von (einem) Elektron(en) auf das. Radionuclid zu erniedrigen, wodurch es reaktiver gemacht wird. Zu Reduktionsmitteln, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Zinn(II)chlorid, Zinn(II)-fluorid, Formamidinsulfinsäure, Ascorbinsäwe, Cystein, Phosphine und Kupfer(II)- oder Eisen(II)-salze. Andere Reduktionsmittel sind bei Brodack et. al., PCT-Anmeldung 94/22496 beschrieben.
  • Ein "Übertragungsligand" ist ein Ligand, der einen Zwischenkomplex mit dem Radionuclid bildet, der stabil genug ist, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, aber labil genug ist, um in das radiopharmazeutische Mittel umgewandelt zu werden. Die Bildung des Zwischenkomplexes ist kinetisch favorisiert, während die Bildung des radiopharmazeutischen Mittels thermodynamisch favorisiert ist. Zu Übertragungsliganden, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Gluconat, Glucoheptonat, Mannitol, Glucarat, N,N,N',N'-Ethylendiamintetraessigsäure, Pyrophosphat und Methylendiphosphonat. Im allgemeinen bestehen Übertragungsliganden aus Sauerstoff- oder Stickstoffdonoratomen.
  • Der Begriff "Donoratom" bezeichnet das Atom, das durch eine chemische Bindung direkt an ein Metall gebunden ist.
  • "Ergänzende" oder "Coliganden" sind Liganden, die in das radiopharmazeutische Mittel während seiner Synthese eingebracht werden. Sie dienen zusammen mit dem Chelatbildner oder der Radionuclid-Bindungseinheit des Reagenzes zur Vervollständigung der Koordinationssphäre des Radionuclids. Für radiopharmazeutische Mittel, bestehend aus einem binären Ligandensystem, besteht die Koordinationssphäre des Radionuclids aus einem oder mehreren Chelatbildnern oder Bindungseinheiten von einem oder mehreren Reagenzien und einem oder mehreren ergänzenden oder Coliganden, mit der Maßgabe, daß es eine Gesamtmenge von zwei Typen von Liganden, Chelatbildnern oder Bindungseinheiten gibt. Zum Beispiel werden ein radiopharmazeutisches Mittel, bestehend aus einem Chelatbildner oder einer Bindungseinheit von einem Reagenz und zwei von den gleichen ergänzenden oder Coliganden, und ein radiopharmazeutisches Mittel, bestehend aus zwei Chelatbildnern oder Bindungseinheiten von einem oder zwei Reagenzien und einem ergänzenden oder Coliganden, beide als aus binären Ligandensystemen bestehend angesehen. Für radiopharmazeutische Mittel, bestehend aus einem ternären Ligandensystem, besteht die Koordinationssphäre des Radionuclids aus einem oder mehreren Chelatbildnern oder Bindungseinheiten von einem oder mehreren Reagenzien und einem oder mehreren von zwei unterschiedlichen Typen von ergänzenden oder Coliganden, mit der Maßgabe, daß es eine Gesamtmenge von drei Typen von Liganden, Chelatbildnern oder Bindungseinheiten gibt. Zum Beispiel wird ein radiopharmazeutisches Mittel, bestehend aus einem Chelatbildner oder einer Bindungseinheit von einem Reagenz und zwei unterschiedlichen ergänzenden oder Coliganden, als aus einem ternären Ligandensystem bestehend angesehen.
  • Ergänzende oder Coliganden, verwendbar bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätze, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, bestehen aus einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Arsen-, Selen- und Tellurdonoratomen. Ein Ligand kann in der Synthese eines radiopharmazeutischen Mittels ein Übertragungsligand sein und außerdem in einem anderen radiopharmazeutischen Mittel als ergänzender oder Coligand dienen. Ob ein Ligand als Übertragungs- oder ergänzender oder Coligand bezeichnet wird, hängt davon ab, ob der Ligand in dem radiopharmazeutischen Mittel in der Koordinationssphäre des Radionuclids bleibt, welche durch die Koordinationschemie des Radionuclids und des Chelatbildners oder der Bindungseinheit des Reagenzes oder der Reagenzien bestimmt ist.
  • Ein "Chelatbildner" oder eine "Bindungseinheit" ist die Einheit oder Gruppe an einem Reagenz, die durch die Bildung chemischer Bindungen mit einem oder mehreren Donoratomen an ein Metall-Radionuclid bindet.
  • Der Begriff "Bindungsstelle" bedeutet die Stelle in vivo oder in vitro, die ein biologisch aktives Molekül bindet.
  • Ein "diagnostischer Bausatz" oder "Bausatz" umfaßt eine Kollektion von Komponenten, bezeichnet als die Formulierung, in einem oder mehreren Fläschchen, welche von dem praktizierenden Endverbraucher in einer klinischen oder Apothekeneinrichtung verwendet werden, um das radiopharmazeutische Mittel zu synthetisieren. Der Bausatz stellt alle erforderlichen Komponenten bereit, um das radiopharmazeutische Mittel zu synthetisieren und zu verwenden, ausgenommen diejenigen, die für den praktizierenden Endverbraucher allgemein erhältlich sind, wie beispielsweise Wasser oder Kochsalzlösung zw Injektion, eine Lösung des Radionuclids, Ausrüstung zum Erwärmen des Bausatzes während der Synthese des radiopharmazeutischen Mittels, wenn erforderlich Ausrüstung, die zum Verabreichen des radiopharmazeutischen Mittels an den Patienten notwendig ist, wie beispielsweise Spritzen und Abschirmung, und Ausrüstung zur Bildgebung.
  • Ein "Puffer" ist eine Verbindung, die verwendet wird, um den pH des Bausatzes während seiner Herstellung und während der Synthese des radiopharmazeutischen Mittels zu steuern.
  • Eine "Lyophilisierunghilfe" ist eine Komponente, die zu begünstigende physikalische Eigenschaften für Lyophilisierung hat, wie beispielsweise die Glasübergangstemperatur, und zu dem diagnostischen Bausatz hinzugegeben wird, um die physikalischen Eigenschaften der Kombination aller Komponenten des Bausatzes für Lyophilisierung zu verbessern.
  • Eine "Stabilisierungshilfe" ist eine Komponente, die zu dem radiopharmazeutischen Mittel oder zu dem diagnostischen Bausatz hinzugegeben wird, entweder um das radiopharmazeutische Mittel zu stabilisieren, sobald es synthetisiert ist, oder die Lagerzeit des Bausatzes zu verlängern, bevor er verwendet werden muß. Stabilisierungshilfen können Antioxidantien, Reduktionsmittel oder Radikalfänger sein und können verbesserte Stabilität durch Umsetzen vorzugsweise mit Spezies, die andere Komponenten oder das radiopharmazeutische Mittel zersetzen, bereitstellen.
  • Eine "Solubilisierungshilfe" ist eine Komponente, die die Löslichkeit von einer oder mehreren anderen Komponenten in dem Medium, erforderlich für die Synthese des radiopharmazeutischen Mittels, verbessert.
  • Ein "Bakteriostat" ist eine Komponente, die das Wachstum von Bakterien in dem diagnostischen Bausatz entweder während seiner Lagerung vor der Verwendung oder nachdem der Bausatz verwendet worden ist, um das radiopharmazeutische Mittel zu synthetisieren, hemmt.
  • In einer Ausführungsform ist diese Erfindung ein radiopharmazeutisches Mittel in Form eines radiomarkierten LTB4-Antagonisten. Die Radiomarkierung ist ein geeignetes Radioisotop mit einer Emission, die nach der Injektion des radiomarkierten LTB4-Antagonisten in ein Säugetier außerhalb des Körpers nachgewiesen werden kann. Nachweis unter Verwendung einer gamma-Kamera führt zu einem Bild der Bereiche der Lokalisation weißer Blutkörperchen, die den LTB4-Rezeptor tragen, an welchen das radiopharmazeutische Mittel gebunden ist. Unsere Herangehensweise bei der Gestaltung der radiopharmazeutischen Mittel in Form von LTB4-Antagonisten bestand darin, gemeinsame Merkmale in Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie potentielle therapeutische Verwendungen haben, zu identifizieren und dann, unterstützt durch eine 3-dimensionale Karte des LTB4-Rezeptors, die wir entwickelt haben, radiopharmazeutische Mittel mit derartigen Merkmalen zu gestalten.
  • Eine Anzahl von therapeutischen LTB4-Verbindungen ist bekannt. Diese zeigen eine breite Vielfalt von Strukturtypen. Eine Ähnlichkeit, die von vielen dieser Verbindungen geteilt wird, ist das Vorhandensein von zwei Schlüsselbereichen in dem Molekül, beschrieben in der Literatur als das östliche und westliche Ende des Moleküls, verbunden durch eine flexible anbindende Gruppe. Zu neuen Übersichten über LTB4-Antagonisten gehören Djuric et. al., Drugs of the Future, 1992, 17, S. 814–830; Cohen, N. und Yagaloff K., Curr. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3, S. 13–22; und Brooks, C. und Summers, J., J. Med. Chem., 1996, 39, S. 2629–2654.
  • Wir haben zwei Konzepte für die Gestaltung radiomarkierter LTB4-Antagonisten erkannt. In einem Konzept ist die Radioisotop-Bindungseinheit in die Struktur in einer derartigen Weise eingebracht, daß sie an der Bindung der Verbindung an die Rezeptorstelle teilnimmt, selbst wenn sie an das Radioisotop gebunden ist. In dem zweiten Konzept ist die Radioisotop-Bindungseinheit in eine Stelle auf dem Molekül eingebracht, welche nicht Teil der Erkennungsstelle ist, und ist genug von der Erkennungsstelle entfernt, daß ihre Anwesenheit nicht die Bindung der Verbindung an den Rezeptor beeinträchtigt.
  • Ein Beispiel des ersten Konzepts ist die Gestaltung eines radiopharmazeutischen LTB4-Mittels, wobei entweder das östliche oder das westliche Ende eines potentiellen therapeutischen LTB4-Antagonisten mit einer passenden Radionuclid-Bindungseinheit, gebunden an Tc-99m oder einen Radiohalogensubstituenten, ersetzt wird. Schema 1 zeigt den potentiellen therapeutischen LTB4-Antagonisten (I), welcher exzellente Affinität für den LTB4-Rezeptor hat (Sawyer et al.; J. Med. Chem., 1995, 38, 4411–32). In (I) dient der Tetrazolsubstituent als Wasserstoffbindungsakzeptor, wodurch die Bindung der Verbindung an den Rezeptor gefördert wird. Wenn das Tetrazot nicht vorhanden ist, hat die Verbindung keine Affinität (7 μM) für den LTB4-Rezeptor. Ebenfalls gezeigt in Schema I ist das radiopharmazeutische Mittel (II), welches ein LTB4-Rezeptor-Antagonist, markiert mit Tc-99m, ist. In diesem radiopharmazeutischen Mittel ist die Tetrazolgruppe von (I) durch den HYNIC-Metallchelatbildner, komplex gebunden an Tc, ersetzt, dessen Koordinationssphäre mit zwei ergänzenden Liganden vervollständigt ist. (II) behält gute Aktivität für den LTB4-Rezeptor. (II) kann aus Reagenz (IIa), welches eine Hydrazon-geschützte Hydrazonicotinamid-Gruppe trägt, durch Reaktion von (IIa) mit Tc-99m in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels und passender ergänzender Liganden hergestellt werden. (IIa) behält sehr gute Affinität für LTB4 (Ki = 8 nM, verglichen mit 3 nM für I).
  • Schema 1
  • Ein Beispiel der zweiten Herangehensweise ist in Schema 2 gezeigt. Verbindung III ist ein aktiver LTB4-Antagonist (Ki = 41 nM). Diese Verbindung wurde ausgearbeitet zu einem Reagenz dieser Erfindung. Dies wurde durch Konjugation einer Hydrazon-geschützten Hydrazinonicotinamid-Gruppe über eine drei-Kohlenstoff-Anbindung an dem Tyrosinhydroxyl-Sauerstoff bewerkstelligt, wobei ein Reagenz für die Herstellung eines radiopharmazeutischen Tc-99m-Mittels der vorliegenden Erfindung, Reagenz N, bereitgestellt wird. Reagenz (N), nüt Ki = 52nM, hat im wesentlichen die gleiche Affinität für LTB4 wie sie (III) hat. Reagenz N wird unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren leicht in das radiomarkierte Analogon umgewandelt.
  • Der aromatische Tyrosin-Ring von (III) kann auch radioiodiert werden, um ein radiopharmazeutisches Mittel der vorliegenden Erfindung zu erzeugen.
  • Schema 2
  • Bei den Reagenzien der vorliegenden Erfindung, vorstehend gezeigten Verbindungen IIa und N, sind die drei gemeinsamen Struktunnerkmale: ein westliches Ende, bestehend aus einem Wasserstoffbindungsakzeptor, entweder phenolischer Sauerstoff oder der Pyridinstickstoff und einem aromatischen Substituenten; eine Abstandsgruppe oder Bindung; und ein östliches Ende, bestehend aus einem Wasserstoffbindungsakzeptor, einem Carbonylsauerstoff. Einige Beispiele alternativer Einheiten des westlichen Endes sind in Schema 3 gezeigt.
  • Schema 3
  • Zu einigen Beispielen alternativer Abstandsgruppen oder Anbindungen gehören acyclisches Alkyl, entweder geradkettig oder verzweigt, und Heterocycloalkyl. Einige Beispiele alternativer östlicher Enden, die eine optionale zweite Abstandsgruppe oder Anbindung und einen Chelatbildner oder eine Metallbindungseinheit tragen, sind in Schema 4 gezeigt.
  • Schema 4
  • Die zweite Abstandsgruppe oder Anbindung stellt ein Mittel zum Einbauen eines pharmakokinetischen Modifizierungsmittels in die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung bereit. Das pharmakokinetische Modifizierungsmittel dient dazu, um die Bioverteilung des Anteils des injizierten radiopharmazeutischen Mittels, das nicht mit weißen Blutkörperchen verbunden wird, zu richten. Eine breite Vielfalt von funktionellen Gruppen kann als pharmakokinetische Modifizierungsnüttel dienen, einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Kohlenhydrate, Polyalkylenglycole, Peptide oder andere Polyaminosäuren und Cyclodextrine. Die Modifizierungsmittel sind im allgemeinen durch eine Mehrzahl von Atomen, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, gekennzeichnet, welche verbesserte Hydrophilie für die radiopharmazeutischen Mittel bereitstellen und so ihre Geschwindigkeit der Ausscheidung aus dem Blut und die Route der Eliminierung beeinflussen können. Bevorzugte pharmakokinetische Modifizierungsmittel sind diejenigen, die zu moderater Ausscheidung aus dem Blut und verbesserter Nierenausscheidung führen.
  • Andere radiopharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung bestehen aus kompakteren LTB4-Antagonist-Einheiten, an welche eine optionale Abstandsgruppe oder Anbindung und ein Chelatbildner oder eine Metallbindungseinheit gebunden sind. Beispiele dieser kompakten LTB4-Antagonist-Einheiten sind in Schema 5 gezeigt.
  • Schema 5
  • SYNTHESE VON RADIOPHARMAZEUTISCHEN MITTELN
  • Die radiomarkierten LTB4-Antagonist-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von Standardsyntheseverfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind, indem Radioisotope von Halogenen (wie beispielsweise Chlor, Fluor, Brom und Iod), Technetium und Indium, ebenso wie andere verwendet werden. Zu zu bevorzugenden Radioisotopen gehören 123I, 125I, 131I, 99mTc und 111In.
  • Die LTB4-Antagonist-Verbindungen der Erfindung können entweder direkt markiert werden (das heißt, durch Einbringen der Radiomarkierung direkt in die Verbindungen) oder indirekt (das heißt, durch Einbringen der Radiomarkierung in die Verbindungen durch einen Chelatbildner, welcher in die Verbindungen eingebracht worden ist). Für direkte Markierung kann, wie der Fachmann erkennt, die Markierung isotopisch oder nichtisotopisch sein. Bei isotopischer Markierung wird eine Gruppe, die in der cyclischen Verbindung bereits vorhanden ist, mit dem Radioisotop substituiert (dafür ausgetauscht). Bei nichtisotopischer Markierung wird das Radioisotop zu den cyclischen Verbindungen hinzugegeben, ohne es mit einer bereits existierenden Gruppe zu substitutieren (dafür auszutauschen}.
  • Im allgemeinen werden markierte Verbindungen durch Verfahrensweisen hergestellt, welche das markierte Atom in einem späten Stadium der Synthese einführen. Dies erlaubt maximale radiochemische Ausbeuten und verringert die Handhabungszeit der radioaktiven Materialien. Wenn mit Isotopen mir kurzer Halbwertszeit umgegangen wird, ist eine Hauptüberlegung die Zeit, die erforderlich ist, um Syntheseverfahren und Reinigungsverfahren durchzuführen. Protokolle für die Synthese von radiopharmazeutischen Mitteln sind bei Tubis und Wolf, Hrsg., "Radiopharmacy" (Radiopharmazie), Wiley-Interscience, New York (1976); Wolf, Christman, Fowler, Lambrecht, "Synthesis of Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds Using Short-Lived Isotopes" ("Synthese von radiopharmazeutischen Mitteln und markierten Verbindungen unter Verwendung kurzlebiger Isotope"), in Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds (Radiopharmazeutische Mittel und markierte Verbindungen), Bd. 1, S. 345–381 (1973) beschrieben.
  • Verschiedenartige Verfahrensweisen können bei der Herstellung der radiomarkierten Verbindungen der Erfindung angewendet werden, wo die Radiomarkierung ein Halogen ist. Einige allgemein gebräuchliche Synthesemethodiken für Markierung von aromatischen Verbindungen wie beispielsweise des hier vorliegenden Typs mit isotopischem Halogen sind Ioddediazonisierung, Ioddeboronierung, Ioddestannylierung, Ioddesilylierung, Ioddethallylierung und Halogenaustauschreaktionen. Die am meisten gebräuchliche Synthesemethodik, für Markierung aromatischer Verbindungen wie beispielsweise des hier vorliegenden Typs mit nichtisotopischem Halogen sind Ioddeprotonierung oder elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen. Diese Verfahren und zusätzliche Verfahrensweisen sind bei Merkushev, Synthesis, 923 (1988), und Seevers et al., Chem. Rev., 82: 575 (1982) beschrieben.
  • Alternativ können derartige Verbindungen auf dem Wege der Isotopenmarkierung aus den unmarkierten Brom- oder Iodderivaten durch verschiedenartige zweistufige Reaktionsabfolgen hergestellt werden, wie beispielsweise durch die Verwendung von Trialkylsilylsynthonen, wie beschrieben bei Wilson et at., J. Org. Chem, 51: 483 (1986) und Wilbur et al., J. Label. Compound. Radiopharm., 19: 1171 (1982), die Verwendung von Trialkylsilylsynthonen, wie beschrieben bei Chumpradit et al., J. Med. Chem, 34: 877 (1991) und Chumpradit et al,, J. Med. Chem, 32: 1431 (1989), und die Verwendung von Boronsäwesynthonen, wie beschrieben bei Kabalka et al., J. Label. Compound. Radiopharm., 19: 795 (1982) und Koch et al. Chem. Ber., 124: 2091 (1991).
  • Die unmarkierten Iodverbindungen sind wandelbare Vorverbindungen, welche durch eine der vorstehend beschriebenen zweistufigen Reaktionsabfolgen in die markierten Derivate umgewandelt werden können. Verwendbare Funktionalität zur Einbringung in die LTB4-Antagonisten schließt die Brom-, die Nitro-, die Trialkylsilyl-, die Trialkylzinn- und die Boronsäwegruppen ein. Die Synthese und Anwendung jeder dieser Vorverbindungen ist in den vorstehend zitierten Literatwstellen beschrieben.
  • Das am wenigsten komplexe Mittel der Radioiodierung der cyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung über Isotopenmarkierung während der Endstadien ihrer Herstellung ist die Substitution von radioaktivem Iodid für ein bereits in dem Molekül vorhandenes stabiles Iodatom. Dies kann oftmals durch Erwärmen der Verbindung mit radioaktivem Iodid in einem passenden Lösungsmittel getan werden, wie bei Ellis et al,, Aust. J. Chem, 26: 907 (1973) beschrieben ist. Wenn auf aromatische Iodide angewendet, führen die extrem kleinen Mengen und die niedrige Konzentration von radioaktivem Iodid, die angewendet werden, zu der Einbringung von nw mäßiger spezifischer Aktivität.
  • Die LTB4-Antagonist-Verbindungen können auch während der Endstadien ihrer Herstellung aus den Anilinen durch die Sandmeyer-Reaktion isotopisch Todmarkiert werden, wie bei Ellis et al., Aust. J. Chem, 26 : 907 (1973) beschrieben ist. Diese Herangehensweise führt zu einer markierten cyclischen Verbindung mit hoher spezifischer Aktivität. Zur Vermeidung von Komplikationen bei der Synthese der LTB4-Antagonist-Verbindung stellt die Nitrogruppe ein ideales Synthon für das Anilin bereit.
  • Markierte Iodderivate können ebenfalls nichtisotopisch leicht aus den amino-, hydroxy- oder methoxysubstituierten cyclischen Verbindungen hergestellt werden, wie bei Arora et al., J. Med. Chem, 30: 918 (1987) beschrieben ist, Elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen werden durch die Anwesenheit derartiger elektronenabgebender Substituenten verbessert, Verschiedenartige Verfahrensweisen können auch bei der Herstellung der radiomarkierten Verbindungen der Erfindung angewendet werden, wo die Radiomarkierung ein Metall ist, wie beispielsweise wo die Radiomarkierung Technetium oder Indium ist. Beispielhafte Verfahrensweisen für eine derartige Technetium- oder Indiummarkierung sind, zum Beispiel, bei Cerqueira et al., Circulation, Bd. 85, Nr. 1, S. 298–304 (1992), Pak et al., J. Nucl. Med., Bd. 30, Nr. 5, S. 793, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989), Epps et al., J. Nucl. Med., Bd. 30, Nr. 5, S. 794, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989), Pak et al., 7. Nucl. Med., Bd. 30, Nr. 5, S. 794, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989), und Dean et al., J. Nucl. Med., Bd. 30, Nr. 5, S. 794, 36th Ann. Meet. Soc. Nucl. Med. (1989) offenbart.
  • Bevorzugte Reagenzien der vorliegenden Erfindung bestehen aus Chelatbildnern oder Radionuclid-Bindungseinheiten, welche Diamindithiole, Monoamin-Monoamiddithiole, Triamid-Monothiole, Monoamin-Diamid-Monothiole, Diamindioxime oder Hydrazine sind. Die Chelatbildner sind im allgemeinen vierzähnig, wobei die Donoratome aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Stärker bevorzugte Reagenzien bestehen aus Chelatbildnern mit Aminstickstoff- und Thiolschwefel-Donoratomen und Hydrazin-Bindungseinheiten. Die Thiolschwefelatome und die Hydrazine können eine Schutzgruppe tragen, welche entweder vor der Verwendung des Reagenzes zur Synthetisierung eines radiopharmazeutisches Mittels oder vorzugsweise in situ während der Synthese des radiopharmazeutischen Mittels verdrängt werden kann.
  • Zu beispielhaften Thiol-schützenden Gruppen gehören diejenigen, die bei Greene und Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Schützende Gruppen in der organischen Synthese") John Wiley & Sons, New York (1991), aufgeführt sind, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme einbezogen ist. Eine beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Thiol-schützende Gruppe kann verwendet werden. Zu Beispielen von Thiol-schützenden Gruppen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, die folgenden: Acetamidomethyl, Benzamidomethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzoyl und Triphenylmethyl.
  • Beispielhafte schützende Gruppen für Hydrazin-Bindungseinheiten sind Hydrazone, welche Aldehyd- oder Ketonhydrazone mit Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff, A1ky1, Ary1 und Heterocyclus, sein können. Besonders bevorzugte Hydrazone sind in der US-Patentschrift 5750088 beschrieben.
  • Die Hydrazin-Bindungseinheit, wenn an ein Metall-Radionuclid gebunden, wird als eine Hydrazino- oder Diazenidogruppe bezeichnet und dient als Punkt der Bindung des Radionuclids an den Rest des radiopharmazeutischen Mittels. Eine Diazenidogruppe kann entweder terminal (nur ein Atom der Gruppe ist an das Radionuclid gebunden) oder chelatisierend sein. Um eine chelatisierende Diazenidogruppe zu haben, muß mindestens ein anderes Atom der Gruppe ebenfalls an das Radionuclid gebunden sein. Die an das Metall gebundenen Atome werden als Donoratome bezeichnet.
  • Das Übergangsmetall-Radionuclid ist aus der Gruppe: Technetium-99m, Rhenium-186 und Rhenium-188 ausgewählt. Für diagnostische Zwecke ist Tc-99m das bevorzugte Isotop. Seine 6-Stunden-Halbwertszeit und 140-keV-Gammastrahlenemissionsenergie sind für Gammaszintigraphie unter Verwendung von Ausrüstung und Verfahrensweisen, die für den Fachmann eingeführt sind, fast ideal. Die Rheniumisotope haben ebenfalls Gammastrahlenemissionsenergien, die mit Gammaszintigraphie kompatibel sind, jedoch emittieren sie außerdem Betateilchen mit hoher Energie, die für lebende Gewebe stärker schädigend sind. Diese Betateilchenemissionen können für therapeutische Zwecke, zum Beispiel Krebsradiotherapie, verwendet werden.
  • Die Koordinationssphäre des Radionuclids schließt alle an das Radionuclid gebundenen Liganden oder Gruppen ein. Damit ein Übergangsmetall-Radionuclid stabil ist, hat es typischerweise eine Koordinationszahl (Anzahl von Donoratomen), bestehend aus einer ganzen Zahl größer als oder gleich 4 und kleiner als oder gleich 8; das heißt, es gibt 4 bis 8 Atome, die an das Metall gebunden sind, und man sagt, daß es eine vollständige Koordinationssphäre hat. Die erforderliche Koordinationszahl für einen stabilen Radionuclidkomplex wird durch die Identität des Radionuclids, seinen Oxidationszustand und die Art der Donoratome bestimmt. Wenn der Chelatbildner oder die Bindungseinheit nicht alle Atome bereitstellt, die notwendig sind, um das Metall-Radionuclid durch Vervollständigung seiner Koordinationssphäre zu stabilisieren, wird die Koordinationssphäre durch Donoratome von anderen Liganden, bezeichnet als ergänzende oder Coliganden, vervollständigt, welche ebenfalls entweder terminal oder chelatbildend sein können.
  • Eine große Anzahl von Liganden kann als ergänzende oder Coliganden dienen, deren Wahl durch eine Vielfalt von Überlegungen bestimmt ist, wie beispielsweise die Leichtigkeit der Synthese des radiopharmazeutischen Mittels, die chemischen und physikalischen Eigenschaften des ergänzenden Liganden, die Geschwindigkeit der Bildung, die Ausbeute und die Anzahl von isomeren Formen der entstehenden radiopharmazeutischen Mittel, die Fähigkeit, den ergänzenden oder Coliganden an einen Patienten ohne widrige physiologische Konsequenzen für den Patienten zu verabreichen, und die Kompatibilität des Liganden in einer lyophilisierten Bausatz-Formulierung. Die Ladung und Lipophilie des ergänzenden Liganden beeinflußt die Ladung und Lipophilie der radiopharmazeutischen Mittel. Zum Beispiel führt die Verwendung von 4,5-Dihydroxy-l,3-benzoldisulfonat zu radiopharmazeutischen Mitteln mit zwei ergänzenden anionischen Gruppen, weil die Sulfonatgruppen unter physiologischen Bedingungen anionisch sind. Die Verwendung von N-alkyl-substituierten 3,4-Hydroxypyridinonen führt zu radiopharmazeutischen Mitteln mit, abhängig von der Größe der Alkylsubstituenten, veränderlichen Graden von Lipophilie.
  • Bevorzugte radiopharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung bestehen aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit und einem ergänzenden Liganden, AL1, oder einer Bindungseinheit und zwei Typen von ergänzenden Liganden AL1, und AL2, oder einem vierzähnigen Chelatbildner, bestehend aus zwei Stickstoff- und zwei Schwefelatomen. Ergänzende Ligaoden AL1, bestehen aus zwei oder mehreren harten Donoratomen wie beispielsweise Sauerstoff und Aminstickstoff (sp3-hybridisiert). Die Donoratome besetzen mindestens zwei von den Stellen in der Koordinationssphäre des Radionuclid-Metalls; der ergänzende Ligand AL1, dient als einer von den drei Liganden in dem ternären Ligandensystem. Zu Beispielen ergänzender Liganden AL1, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Disauerstoff-Liganden und funktionalisierte Aminocarboxylate. Eine große Anzahl derartiger Liganden sind aus handelsüblichen Quellen erhältlich.
  • Zu ergänzenden Disauerstoff-Liganden gehören Liganden, die durch mindestens zwei Sauerstoff-Donoratome an das Metallion koordiniert sind. Zu Beispielen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein: Glucoheptonat, Gluconat, 2-Hydroxyisobutyrat, Lactat, Tartrat, Mannitol, Glucarat, Maltol, Kojisäure, 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure, 4,5-Dihydroxy-l,3-benzoldisulfonat oder substituierte oder unsubstituierte 1,2- oder 3,4-Hydroxypyridinone. (Die Namen für die Liganden in diesen Beispielen bezeichnen entweder die protonierten oder nichtprotonierten Formen der Liganden.)
  • Zu funktionalisierten Aminocarboxylaten gehören Liganden, die eine Kombination von Aminstickstoff- und Sauerstoff Donoratomen aufweisen. Zu Beispielen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein: Iminodiessigsäure, 2,3-Diaminopropionsäure, Nitrilotriessigsäure, N,N'-Ethylendiamindiessigsäure, N,N,N'-Ethylendiamintriessigsäure, Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure und N,N'-Ethylendiamin-bishydroxyphenylglycin. (Die Namen für die Liganden in diesen Beispielen bezeichnen entweder die protonierten oder nichtprotonierten Formen der Liganden.)
  • Eine Reihe funktionalisierter Aminocarboxylate wird von Bridger et al. in der US-Patentschrift 5350837, hier durch Bezugnahme einbezogen, offenbart, die zu verbesserten Geschwindigkeiten der Bildung von Technetium-markierten hydrazinomodifizierten Proteinen führen. Wir haben festgestellt, daß bestimmte von diesen Aminocarboxylaten zu verbesserten Ausbeuten der radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung führen. Die bevorzugten mit den ergänzenden Liganden AL1 funktionalisierten Aminocarboxylate sind Derivate von Glycin; das am meisten bevorzugte ist Tricin (Tris(hydroxymethyl)methylglycin).
  • Die am meisten bevorzugten radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung bestehen aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit und zwei Typen von ergänzenden Liganden, bezeichnet AL1, und AL2, oder einem Diamindithiol-Chelatbildner. Der zweite Typ von ergänzenden Liganden AL2 besteht aus einem oder mehreren weichen Donoratomen, ausgewählt aus der Gruppe: Phosphin-Phosphor, Arsin-Arsen, Imin-Stickstoff (sp2-hybridisiert), Schwefel (sp2liybridisiert) und Kohlenstoff (sp-hybridisiert); Atome, welche p-Säurecharakter haben. Die Liganden AL2 können einzähnig, zweizähnig oder dreizähnig sein, die Zähnigkeit ist durch die Anzahl von Donoratomen in dem Liganden definiert. Eines von den zwei Donoratomen in einem zweizähnigen Liganden und eines von den drei Donoratomen in einem dreizähnigen Liganden muß ein weiches Donoratom sein. Wir haben in der US-Patentschrift 5744120 und der US-Patentschrift 5879659 und WO 97/33627 offenbart, daß radiopharmazeutische Mittel, bestehend aus einem oder mehreren ergänzenden oder Coliganden AL2 stabiler sind, verglichen mit radiopharmazeutischen Mitteln, die nicht aus einem oder mehreren ergänzenden Liganden AL2 bestehen; das heißt, sie haben eine minimale Anzahl von isomeren Formen, deren relative Verhältnisse sich mit der Zeit nicht signifikant verändern, und die bei Verdünnung im wesentlichen intakt bleiben.
  • Die Liganden AL2, die aus Phosphin- oder Arsin-Donoratomen bestehen, sind trisubstituierte Phosphine, trisubstituierte Arsine, tetrasubstituierte Diphosphine und tetrasubstituierte Diarsine. Die Liganden AL2, die aus Imin-Stickstoff bestehen, sind ungesättigte oder aromatischen Stickstoff enthaltende 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen. Die Liganden, die aus Schwefel- (sp2-hybridisiert) Donoratomen bestehen, sind Thiocarbonyle, bestehend aus der Einheit C=S. Die Liganden, bestehend aus Kohlenstoff- (sphybridisiert) Donoratomen, sind Isonitrile, bestehend aus der Einheit CNR, wo R ein organischer Rest ist. Eine große Anzahl derartiger Liganden ist aus handelsüblichen Quellen erhältlich. Isonitrile können synthetisiert werden, wie in der europäischen Patentschrift 0107734 und in der US-Patentschrift 4988827 beschrieben ist.
  • Bevorzugte ergänzende Liganden AL2 sind trisubstituierte Phosphine und ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen. Die am meisten bevorzugten ergänzenden Liganden AL2 sind trisubstituierte Phosphine und ungesättigte 5-gliedrige Heterocyclen.
  • Die ergänzenden Liganden AL2 können mit Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Heterocyclus-, Aralkyl-, Alkaryl- und Arylalkarylgruppen substituiert sein und können oder können nicht funktionelle Gruppen, bestehend aus Heteroatomen wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor oder Schwefel, tragen. Zu Beispielen derartiger funktioneller Gruppen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein: Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamid, Nitro, Ether, Keton, Amino, Ammonium, Sulfonat, Sulfonamid, Phosphonat und Phosphonamid. Die funktionellen Gruppen können gewählt werden, um die Lipophilie und Wasserlöslichkeit der Liganden zu verändern, welche die biologischen Eigenschaften der radiopharmazeutischen Mittel beeinflussen können, wie beispielsweise die Verteilung in Nichtzielgeweben, Zellen oder Flüssigkeiten und den Mechanismus und die Geschwindigkeit der Eliminierung aus dem Körper ändern.
  • Die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, bestehend aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit, können leicht durch Mischen eines Salzes eines Radionuclids, eines Reagenzes der vorliegenden Erfindung, eines ergänzenden Liganden AL1, eines ergänzenden Liganden AL2 und eines Reduktionsmittels in einer wässerigen Lösung bei Temperaturen von 0 bis 100°C hergestellt werden. Die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, bestehend aus einem vierzähnigen Chelatbildner mit zwei Stickstoff- und zwei Schwefelatomen können leicht durch Mischen eines Salzes eines Radionuclids, eines Reagenzes der vorliegenden Erfindung und eines Reduktionsmittels in einer wässerigen Lösung bei Temperaturen von 0 bis 100°C hergestellt werden.
  • Wenn die Bindungseinheit in dem Reagenz der vorliegenden Erfindung als Hydrazongruppe vorhanden ist, dann muß sie vor der Komplexbildung mit dem Metall-Radionuclid zuerst in ein Hydrazin umgewandelt werden, welches protoniert sein kann oder nicht. Die Umwandlung der Hydrazongruppe in das Hydrazin kann entweder vor der Reaktion mit dem Radionuclid erfolgen, in welchem Fall das Radionuclid und der ergänzende oder Coligand oder die Liganden nicht mit dem Reagenz, sondern mit einer hydrolysierten Form des Reagenzes vereinigt werden, die den Chelatbildner oder die Bindungseinheit trägt, oder in Anwesenheit des Radionuclids, in welchem Fall das Reagenz selbst mit dem Radionuclid und dem ergänzenden oder Coligand oder den Liganden vereinigt wird. In dem letzteren Fall muß der pH des Reaktionsgemisches neutral oder sauer sein.
  • Alternativ können die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, bestehend aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit, hergestellt werden, indem zuerst ein Salz eines Radionuclids, ein ergänzender Ligand AL1 und ein Reduktionsmittel in einer wässerigen Lösung bei Temperaturen von 0 bis 100°C gemischt werden, wobei ein Zwischenradionuclidkomplex mit dem ergänzenden Liganden AL1 erzeugt wird, dann ein Reagenz der vorliegenden Erfindung und ein ergänzender Ligand AL2 hinzugefügt werden und weiterhin bei Temperaturen von 0 bis 100°C umgesetzt wird.
  • Alternativ können die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, bestehend aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit, hergestellt werden, indem zuerst ein Salz eines Radionuclids, ein ergänzender Ligand AL1, ein Reagenz der vorliegenden Erfindung und ein Reduktionsmittel in einer wässerigen Lösung bei Temperaturen von 0 bis 100°C gemischt werden, wobei ein Zwischenradionuclidkomplex erzeugt wird, und dann ein ergänzender Ligand AL2 hinzufügt und weiterhin bei Temperaturen von 0 bis 100°C umgesetzt wird.
  • Die Gesamtzeit der Herstellung verändert sich abhängig von der Identität des Radionuclids, den Identitäten und Mengen der Reaktanten und der für die Herstellung verwendeten Verfahrensweise. Die Herstellungen können vollständig sein, indem sie zu > 80% Ausbeute des radiopharmazeutischen Mittels in 1 Minute führen, oder können mehr Zeit erfordern. Wenn radiopharmazeutische Mittel höherer Reinheit benötigt oder gewünscht werden, können die Produkte durch eine beliebige von einer Anzahl von dem Fachmann bekannten Techniken wie beispielsweise Flüssigchromatographie, Festphasenextraktion, Lösungsmittelextraktion, Dialyse oder Ultrafiltration gereinigt werden.
  • Die Technetium- und Rheniwn-Radionuclide liegen vorzugsweise in der chemischen Form von Pertechnetat oder Penhenat und einem pharmazeutisch verträglichen Kation vor. Die Pertechnetat-Salzform ist vorzugsweise Natriumpertechnetat, wie es beispielsweise aus kommerziellen Tc-99m-Generatoren erhalten wird. Die Menge von Pertechnetat, die verwendet wird, um die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann von 0,1 mCi bis 1 Ci oder stärker bevorzugt von 1 bis 200 mCi reichen.
  • Die Menge des Reagenzes der vorliegenden Erfindung, die verwendet wird, um die radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann von 0,01 μg bis 10 mg oder stärker bevorzugt von 0,5 μg bis 200 μg reichen. Die verwendete Menge wird durch die Mengen der anderen Reaktanten und die Identität der herzustellenden radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung bestimmt.
  • Die Mengen der ergänzenden LigandenAL1, die verwendet werden, können von 0,1 mg bis 1 g, oder stärker bevorzugt von 1 mg bis 100 mg, reichen. Die exakte Menge für ein spezielles radiopharmazeutisches Mittel ist eine Funktion der Identität der herzustellenden radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, der verwendeten Verfahrensweise und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge von AL1 führt zu der Bildung von Nebenprodukten, bestehend aus Technetium-markiertem AL1 ohne ein biologisch aktives Molekül, oder Nebenprodukten, bestehend aus Technetium-markierten biologisch aktiven Molekülen mit dem ergänzenden Liganden AL1, aber ohne den ergänzenden Liganden AL2. Eine Zu kleine Menge von AL1 führt zu anderen Nebenprodukten, wie beispielsweise Technetium-markierten biologisch aktiven Molekülen mit dem ergänzenden Liganden AL2, aber ohne den ergänzenden Liganden AL1, oder reduziertem hydrolysierten Technetium oder Technetium-Kolloid.
  • Die Mengen der ergänzenden Liganden AL2, die verwendet werden, können von 0,001 mg bis I g, oder stärker bevorzugt von 0,01 mg bis 10 mg reichen. Die exakte Menge für ein spezielles radiopharmazeutisches Mittel ist eine Funktion der Identität der herzustellenden radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung, der verwendeten Verfahrensweise und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge von AL2 führt zu der Bildung von Nebenprodukten, bestehend aus Technetium-markiertem AL2 ohne ein biologisch aktives Molekül, oder Nebenprodukten, bestehend aus Technetium-markierten biologisch aktiven Molekülen mit dem ergänzenden Liganden AL2, aber ohne den ergänzenden Liganden AL1. Wenn das Reagenz ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus einem weichen Donoratom, wie vorstehend definiert, bestehen, ist mindestens ein zehnfacher molarer Überschuß des ergänzenden Liganden AL2 gegenüber dem Reagenz der Formel 2 erforderlich, um zu verhindern, daß der Substituent die Koordination des ergänzenden Liganden AL2 an das Metall-Radionuclid beeinträchtigt.
  • Zu geeigneten Reduktionsmitteln für die Synthese der radiopharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung gehören Zinn(II)-Salze, Dithionit- oder Bisulfit-Salze, Borhydrid-Salze und Formamidinsulfmsäure, wobei die Salze eine beliebige pharmazeutisch verträgliche Form haben. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist ein Zinn(ll)-Salz. Die verwendete Menge eines Reduktionsmittels kann von 0,001 mg bis 10 mg, oder stärker bevorzugt von 0,005 mg bis 1 mg, reichen.
  • Die spezifische Struktur eines radiophannazeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung, bestehend aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit, hängt von der Identität des verwendeten Reagenzes der vorliegenden Erfindung, der Identität eines ergänzenden Liganden AL1, der Identität eines ergänzenden Liganden AL2 und der Identität des Radionuclids ab. Radiopharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Bindungseinheit, synthetisiert unter Verwendung von Konzentrationen der Reagenzien von <100 μg/mL, bestehen aus einer Hydrazido- oder Diazenido-Gruppe. Diejenigen, synthetisiert unter Verwendung von Konzentrationen von >1 mg/ml, bestehen aus zwei Hydrazido- oder Diazenido-Gruppen aus zwei Reagenz-Molekülen. Für die meisten Anwendungen kann nur eine begrenzte Menge von dem biologisch aktiven Molekül injiziert werden und nicht zu ungewünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise chemische Toxizität, Beeinträchtigung eines biologisches Prozesses oder eine geänderte Bioverteilung des radiopharmazeutischen Mittels führen. Daher müssen die radiopharmazeutischen Mittel, welche höhere Konzentrationen der Reagenzien, bestehend teilweise aus dem biologisch aktiven Molekül, erfordern, nach der Synthese verdünnt oder gereinigt werden, um derartige Nebenwirkungen zu vermeiden.
  • Die verwendeten Identitäten und Mengen der ergänzenden Liganden AL1 und AL2 bestimmen die Werte der Variablen y und z. Die Werte von y und z können unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein. In Kombination führen die Werte von y und z zu einer Technetium-Koordinationssphäre, die aus mindestens fünf und nicht mehr als sieben Donoratomen erzeugt ist. Für einzähnige ergänzende Liganden AL2 kann z eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein; für zweizähnige oder dreizähnige ergänzende Liganden AL2 ist z 1. Die bevorzugte Kombination für einzähnige Liganden ist y gleich 1 oder 2 und z gleich 1. Die bevorzugte Kombination für zweizähnige oder dreizähnige Liganden ist y gleich 1 und z gleich 1
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind diagnostische Bausätze für die Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln, die als abbildende Mittel für die Entzündung und Infektion verwendbar sind. Diagnostische Bausätze der vorliegenden Erfindung umfassen ein oder mehrere Fläschchen, die die sterile, nichtpyrogene Formulierung enthalten, welche aus einer vorbestimmten Menge von einem Reagenz der vorliegenden Erfindung, einem oder zwei ergänzenden Liganden und gegebenenfalls anderen Komponenten, wie beispielsweise Reduktionsmittel, Übertragungsliganden, Puffer, Lyophilisierungshilfen, Stabilisierungshilfen, Solubilisierungshilfen und Bakteriostatika, besteht. Der Einschluß von einer oder mehreren optionalen Komponenten in die Formulierung verbessert häufig die Leichtigkeit der Synthese des radiopharmazeutischen Mittels durch den praktizierenden Endverbraucher, die Leichtigkeit der Herstellung des Bausatzes, die Lagerzeit des Bausatzes oder die Stabilität und Lagerzeit des radiopharmazeutischen Mittels. Das eine oder mehrere Fläschchen, die die gesamte oder einen Teil der Formulierung enthalten, können unabhängig in der Form einer sterilen Lösung oder eines lyophilisierten Feststoffes sein.
  • Zu Puffern, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Phosphat, Citrat, Sulfosalicylat und Acetat. Eine vollständigere Liste kann in der United States Pharmacopeia gefunden werden.
  • Zu Lyophilisierunghilfen, die bei der Herstellung von diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Mannitol, Lactose, Sorbitol, Dextran, Ficoll und Polyvinylpynolidin (PVP).
  • Zu Stabilisierungshilfen, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Ascorbinsäure, Cystein, Monothioglycerol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Gentisinsäwe und Inositol.
  • Zu Solubilisierungshilfen, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonoloeat, Polysorbate, Poly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)-Blockcopolymere (Pluronics) und Lecithin. Bevorzugte Solubilisierungshilfen sind Polyethylenglycol und Plwonics.
  • Zu Bakteriostatika, die bei der Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln und in diagnostischen Bausätzen, verwendbar für die Herstellung der radiopharmazeutischen Mittel, verwendbar sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol und Methyl-, Propyl- oder Butylparaben.
  • Eine Komponente in einem diagnostischen Bausatz kann auch mehr als einer Funktion dienen. Ein Reduktionsmittel kann außerdem als Stabilisierungshilfe dienen, ein Puffer kann außerdem als Übertragungsligand dienen, eine Lyophilisierunghilfe kann außerdem als Transfer-, ergänzender- oder Coligand dienen und so weiter.
  • Die vorbestimmten Mengen jeder Komponente in der Formulierung werden durch eine Vielfalt von Überlegungen bestimmt, die in einigen Fällen spezifisch für diese Komponente sind und in anderen Fällen von der Menge einer anderen Komponente oder der Anwesenheit und Menge einer optionalen Komponente abhängig sind. Im allgemeinen wird die minimale Menge jeder Komponente verwendet, die die gewünschte Wirkung der Formulierung ergibt. Die gewünschte Wirkung der Formulierung ist, daß der praktizierende Endverbraucher das radiopharmazeutische Mittel synthetisieren und einen hohen Grad von Sicherheit haben kann, daß das radiopharmazeutische Mittel sicher in einen Patienten injiziert werden kann und diagnostische Information über den Krankheitszustand dieses Patienten bereitstellt.
  • Die radiopharmazeutischen Mittel werden durch intravenöse Injektion, gewöhnlich in Kochsalzlösung, mit einer Dosis von 1 bis 100 mCi per 70 kg Körpergewicht, oder vorzugsweise mit einer Dosis von 5 bis 50 mCi, verabreicht. Die Bildgebung wird unter Verwendung bekannter Verfahrensweisen durchgeführt.
  • BEISPIELE
  • Die Materialien, die verwendet werden, um die folgenden Beispiele der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren, wurden aus handelsüblichen Quellen erhalten oder hergestellt, wie in den folgenden Literaturstellen beschrieben ist.
  • Substituierte (E)-3-[6-(Arylthiomethyl)-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure- und substituierte 3-[6-(Arylthiomethyl)-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]propansäwe-Derivate, verwendbar als Zwischenverbindungen in der Synthese der Verbindungen der Erfindung, werden unter Verwendung von Standardverfahrensweisen hergestellt, zum Beispiel wie bei Daines et al., J. Med. Chem, 39 : 3837 (1996); Daines et al. J. Med. Chem, 37: 3327 (1994); Daines, Internationale PCT-Anmeldung WO 95/15752; Daines, Internationale PCT-Anmeldung WO 95/15950 beschrieben.
  • [3-(4-Phenylbenzyl)-4-hydroxychroman-7-yl]cyclopentancarbonsäwe-Derivate, verwendbar als Zwischenverbindungen in der Synthese der Verbindungen der Erfmdung, werden unter Verwendung von Standardverfahrensweisen hergestellt, zum Beispiel wie bei Koch et al., J. Med. Chem, 37 : 3197 (1994); Koch et al., Internationale PCT-Anmeldung WO 93/15066; Koch et al., Internationale PCT-Anmeldung WO 93/15067 beschrieben.
  • 5-Allyl-6-hydroxy-l-tetralon-Derivate, verwendbar als Zwischenverbindungen in der Synthese der Verbindungen der Erfindung, werden unter Verwendung von Standardverfahrensweisen hergestellt, zum Beispiel wie bei Cohen et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 4: 2883 (1994); Cohen et al., Internationale PCT-Anmeldung WO 95/15956 beschrieben.
  • 6-Brom-2,2-dimethylhexannitril wwde synthetisiert, wie von Larcheveque, M. et. al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1710–1714 beschrieben.
  • 4,6-Diphenyl-2-pyridon, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-diphenyl-2-pyridon, 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxyj-2,2-dimethylhexannitril, 6-(5-(2H-2,3,4,5-Tetraazolyl)-5-methylhexyloxy)-2,4-diphenylpyridin und 6-(5-(2H-2,3,4,5-Tetraazolyl)-5-methylhexyloxy)-2,4-diphenylpyridin wwden synthetisiert, wie von Labaudiniere, R. et. al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4315–4324 beschrieben.
  • t-Butyl-4-brombutyrat wurde synthetisiert, wie von Morin, C. et. al., Tetrahedron, 1992, 48, 9277– 9282 beschrieben.
  • 11-Amino-3,6,9-trioxaundecanol, 2-(2-(2-(3-Aza-3-diazoprop-3-enyloxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol wurden synthetisiert, wie von Bertozzi, C. R. et. al., J. Org. Chem, 1991, 56, 4326–4329 beschrieben.
  • 2-Hydroxy-6-[(5-hydroxypentyl)oxy]benzolpropansäwemethylester und 6-Hydroxy-5-prop-2-enyl-2,3,4-trihydronaphthalin-1-on wurden synthetisiert, wie von Cohen, N., Europäische Patentanmeldung EP 0531823A1 beschrieben.
  • 2-Hydrazino-5-sulfamoylpyridin wwde gemäß der US-Patentschrift 4204870 hergestellt.
  • N-Methyl-N-phenethyl-2-[5-benzyloxy-3-(2-carboxyvinyl)indol-l-yl]acetamid wurde nach F.C. Huang et al., Internationale PCT-Anmeldung WO 92/04321 hergestellt.
  • 7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-carbonsäure wurde nach Sawyer, et al., J. Med. Chem, 1995, 38, 4411 hergestellt.
  • Ein Gemisch von 4-Ethyl-2(1-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-5-[[5-methyl-5-cyanohexyl]oxy]phettol und 4-Ethyl-2(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-[[5-methyl-5-cyanohexyl]oxy]phenol wurde hergestellt, wie bei R. W. Haφer, et al., 7. Med. Chem., 1994, 37, 2411 beschrieben.
  • N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid-Nhydroxysuccinimidester wurde synthetisiert, wie von Harris, T. D. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1741–1746 beschrieben.
  • N-(2-(2-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid (5,87 g, 20 mmol) wurde hergestellt, wie von Levenson, C., US-Patentschrift 4803297 beschrieben.
  • 6-Desoxy-6-amino-β-cyclodextrin wurde hergestellt, wie von Petter, R. C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3860–3868 beschrieben.
  • Tetrafluorphenyl-bis-S-(1-ethoxyethylmercapto-acetyl)pentanoat wurde hergestellt, wie bei Fritzberg, A. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4025 beschrieben.
  • Abkürzungen, die in diesem Abschnitt verwendet werden:
    TEA: Triethylamin
    DCM: Dichlormethan
    ACN: Acetonitril
    Z: Benzyloxycarbonyl
    Ms: Mesylat
    TFA: Trifluoressigsäure
    DIEA: Düsopropylethylamin
    HATU: O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
    HBTU: O-(Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
    TMSI: Trimethylsilyliodid
    TPPTS: Tris(3-sulfonatophenyl)phosphin, Natriumsalz
    TPPDS: Bis(3-sulfonatophenyl)phenylphosphin, Dinatriumsalz
    TPPMS: (3-Sulfonatophenyl)diphenylphosphin, Mononatriumsalz
    TFP: Tris(2-furanyl)phosphin
  • Beispiel 1
  • Synthese von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • Schritt A: Herstellung von 4-(Benzyloxy)-2-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-benzophenon
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxy-2-hydroxyacetophenon (2,45 g), Kaliumcarbonat (3,25 g), Kaliumiodid (0,42 g) und 5-Cyano-5-methyl-l-bromhexan (2,6 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde für 22 Stunden unter Stickstoff auf 90°C erwärmt. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen, und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem orangen Öl eingeengt. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat : Hexan) gereinigt, wobei das Produkt (2,4g) als klares Öl geliefert wurde. NMR(CDCl3): 1,37, s (6H); 1,64, m (4H); 1,89, m (2H); 2,58, s (3H); 4,03, t (3H); 5,09, s (2H); 6,50, s (1H); 6,58, d (1H); 7,37, m (5 H); 7,81, d (1H). Massenspektr. (GC-MS) m/z = 365 (M).
  • Schritt B: Herstellung von 4-(Benzyloxy)-2-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-ethylbenzol
  • Das Acetophenon (2,4 g) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (6 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (6 ml) und Triethylsilan (5,9 ml) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt und in gesättigtes Natriumbicarbonat und Ethylacetat gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Bicarbonat gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten basisch blieben, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum zu einem rötlichen Öl (2,6 g) eingeengt. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wobei das Produkt (2,0 g) als klares Öl geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,15, t (3H); 1,34, s (6H); 1,5 – 1,9, m (6H); 2,55, q (2H); 3,94, t (2H); 5,02, s (2H); 6,48, m (2H); 7,02, d (1H); 7,37, m (5H). Massenspektr. (GC-MS) m/z = 351 (M).
  • Schritt C: Herstellung von 1-Brom-2-(benzyloxy)-S-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]benzol
  • Das Ethylbenzol (2,0 g) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) gelöst und N-Bromsuccinimid (1,16 g) hinzugefügt. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum zu einem orangen Feststoff eingeengt. Dieser wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff ergab (1,65 g). NMR (CDCl3): 1,14, t (3H); 1,35, s (6H) 1,5 – 1,9, m (6H); 2,52, q (2H); 3,88, t (2H); 5,12, s (2H); 6,45, s (1H); 7,2 – 7,5, m (6H). MS (EI) m/z = 454,2 (M + Na).
  • Schritt D: Herstellung von 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]benzol
  • 4-Fluorphenylboronsäure (0,84 g) wurde zu Ethanol (5 ml) hinzugefügt. Zu diesem wurde Toluol (15 ml), das Bromnitril (1,29 g), 1,82 N Natriumcarbonatösung (4,9 ml) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0,35 g) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Ethylacetat (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Stoffe mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein grünes Öl (1,75 g) geliefert wurde. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei das Produkt (1,13 g) als klares Öl geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,19, t (3H); 1,36, s (6H) 1,5 – 1,9, m (6H); 2,612, q (2H); 3,97, t (2H); 5,02, s (2H); 6,55, s (1H); 7,06, m (3H); 7,32, m (5H); 7,50, dd (2H). MS (EI) m/z = 468,2 (M + Na).
  • Schritt E: Herstellung von 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)ox]benzol
  • Trockener Ether (10 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff zu wasserfreiem Aluminiumchlorid (670 mg) hinzugefügt und gerührt, bis die Auflösung vollständig war. Lithiumaluminiumhydrid (190 mg) wurde in einer Portion hinzugefügt und die Lösung zum Rückfluß erhitzt. 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-benzol (1,05 g), gelöst in trockenem Ether (5 ml), wurde tropfenweise unter Rückfluß hinzugefügt. Die Hitze wurde entfernt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser, nachfolgend von 6N Schwefelsäure abgeschreckt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Diese wurde mit Ether extrahiert. Die wässerige Lösung wurde abgekühlt und mit 50%igem Natriumhydroxid behandelt. Das basische Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 900 mg 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6,6-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]benzol als weißer Feststoff geliefert wurden, welcher nicht weiter gereinigt, sondern weitergetragen wurde. NMR (CDCl3) 0,83 s (6H); 1,17, t (3H); 1,25, m (2H); 1,42, m (2N); 1,55 breit (2H); 1,77, m (2H); 2,47, s (2H); 2,61 q (2H); 3,95, t (2H); 5,00, s (2H); 6,55, s (1H); 7,03, d (2H); 7,08, s (1H); 7,31, m (5H); 7,50, d von d (2H). Massenspektr. (EI), m/e = 450,3 (M + H)
  • Schritt F: Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol
  • 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]benzol (900 mg) wurde in Ethanol(7 ml) gelöst und zu einer Lösung von 10% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) in 10 ml Ethanol hinzugefügt. Der Kolben wurde mit einem Ballon ausgestattet und mit Wasserstoffgas unter Druck gesetzt, um das Aufblähen des Ballons aufrecht zu erhalten. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei III als bernsteinfarbenes Öl, im wesentlichen rein durch TLC, geliefert wurde. Verreiben mit 19:1-Hexan/Ethylacetat lieferte das Produkt 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6,6-dimethyl-7-aminoheptyl)oxy]phenol (625 mg) als weißlichen Feststoff. NMR (CDCl3): 0,84, s, (6H); 1,17, t (3H); 1,24, m (2H); 1,76, m (2H); 2,43, s (2H); 2,57, q (2H); 2,82, breit (2H); 3,95, t (2H); 6,45, s (1H); 6,96, s (IH); 7,11, d von d (2H); 7,43, d von d (2H). Massenspektr. (EI), m/e = 360,2 (M+H).
  • Schritt G: Herstellung von Natrium-2-[[[5-[[(2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl] benzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 2-Formylbenzolsulfonsäwe-Natriumsalz (13,6 g) in Dimethylformamid (400 ml) wurde 2-Hydrazinonicotinsäwe (10,0 g) hinzugefügt und das Gemisch für drei Stunden gerührt. N-Hydroxysuccinimid (7,52 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (27,6 g) wurden zu der Reaktion hinzugefügt, und es wurde für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem dicken Öl eingeengt. Dieses wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei ein Feststoff geliefert wurde, welcher filtriert wurde, wobei das Rohprodukt (32,8g) geliefert wurde. Die Feststoffe wurden in heißem Methanol für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei Natrium2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl] hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (21,2g) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde. NMR (DMSO-d6): 2,88, s (4H); 7,36, m (3H); 7,79, d von d (1H); 8,10, m (2H); 8,79, t (1H); 9,16, s (1H); 11,90, s (1H).
  • Schritt H: Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol
  • Trockenes Dimethylformamid (7 ml) wurde unter Stickstoff in einen Kolben eingefüllt. Zu diesem wuden 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol (180 mg) und Natrium2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (275 mg), nachfolgend Düsopropylethylamin (97 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (15 mg) hinzugefügt. Die Lösung wwde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingeengt und das rückständige Öl in Wasser/Ethylacetat verteilt. Das Ethylacetat wurde eingeengt, und die so erhaltenen Feststoffe wurden mit heißem Ethanol verrieben. Die Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt (5 × 25cm Vydac Pharmaceutical C18 Säule, 0,1% Trifluoressigsäwe in Wasser/Acetonitril-Gradient). NMR (DMSO-d6): 0,88, s (6 H); 1,11, t (3H); 1,33, m (2H); 1,48, m (2H); 1,73, m (2H); 2,50, m (2H); 3,16, d (2H); 3,93, t (2H); 6,52, s (1H); 6,99, s (1H); 7,16, t (2H); 7,19, m (1H); 7,45, m (2H); 7,52, d von d (2H); 7,81, m (1H); 8,26, d (1H); 8,35, d (1H); 8,47, s (1H); 8,53, breit (1H); 9,33, breit (2H). m/e = 661,3 (M - H).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl}methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol
  • Schritt A Herstellung von 4-(Benzyloxy)-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-acetophenon
  • 2-Hydroxyl-4-benzyloxy-acetophenon (5 g), 4-Brombutyronitril (3,66 g), pulverförmiges Kaliumcarbonat (5,7 g) und Kaliumiodid (0,85 g) wurden zu Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren für 24 Stunden auf 100°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser (200 ml) und Ethylacetat (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem orangen Feststoff (5,8 g) eingeengt. Dieser wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei reines 4-(Benzyloxy)-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-acetophenon (5,2g) geliefert wurde. NMR (DMSO-d6): 2,10, m (2H); 2,50, s (3 H); 2,70, t (2H); 4,16, t (2H); 5,19, s (2H); 6,69, m (1H); 6,75, d (1H); 7,40, m (5 H); 7,67, d (1H). Massenspektr. (EI), m/e = 310,1 (M + H).
  • Schritt B Herstellung von 4-(Benryloxy}-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-1-ethylbenzot
  • 4-(Benzyloxy)-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-acetophenon (5 g) wurde unter Stickstoff in Kohlenstofftetrachlorid (12,5 ml) gelöst. Zu diesem wurden Trifluoressigsäure (15 ml) und Triethylsilan (15,5 ml) unter Rühren hinzugefügt. Die Lösung wurde für drei Stunden gerührt und dann unter Kühlen in 0,1N Natriumhydroxid (190 ml)/Ethylacetat (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige wurde mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde nach der Filtration unter Vakuum entfernt, wobei ein oranges Öl geliefert wurde. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9 : 1) als Eluant gereinigt. Nach der Einengung wurde 4-(Benryloxy)-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-1-ethylbenzol als klares Öl (2,5 g) erhalten. NMR (CDCl3): 1,16, t (3H); 2,16, m (2H); 2,56, m (4H); 4,03, t (2H); 5,03, s (ZH); 6,50, m (2H), 7,04, d (1H); 7,37, m (5H). Massenspektr. (EI), m/e = 296,3 (M + H).
  • Schritt C Herstellung von 1-(Benryloxy)-2-brom-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]-benzol
  • Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) wurde verwendet, um 4-(Benzyloxy)-2-[(3-cyanopropyl)oxy]-1-ethylbenzol (2,5 g) zu lösen. N-Bromsuccininüd (1,66 g) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und es wurde für 5,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde aus Hexan/Ethylacetat bei –20°C kristallisiert, wobei 1-(Benzyloxy)-2-brom-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]- benzol als weißer kristalliner Feststoff (1,5 g) geliefert wurde. NMR (CDCl3) 1,14, t (3H); 2,14, m (2H); 2,55, m (4H); 3,98, t (2H); 5,12, s (2H); 6,45, s (1H); 7,37, m (6H).
  • Schritt D Herstellung von 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]-benzol
  • 4-Fluorbenzolboronsäure (1,14 g) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst. Zu diesem wurden 1-(Benzyloxy)-2-Brom-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]-benzol (1,5 g), Toluol (20 ml), Tetrakistriphenylphosphin-palladium (470 mg), und 2M Natriumcarbonatösung (6,1 ml) hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt und dort für 24 Stunden gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, und die Schichten worden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiwnsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein grünes Öl geliefert wurde. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9 : 1) gereinigt. Die so erhaltenen Fraktionen worden unter Vakuum eingeengt, wobei 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]-benzol (1,1 g) als klares Öl geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,18, t (3H); 2,15, m (2H); 2,59, m (4 H); 4,06, t (2H); 5,00, s (2H); 6,53, s (1H); 7,06, t (2H); 7,09, s (1H); 7,30, m (5H); 7,49, d von d (2H).
  • Massenspektr. (EI), m/e = 412,2 (M + Na).
  • Schritt E Herstellung von 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(4-aminobutyl)oxy]-benzol
  • Trockener Ether (10 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff zu wasserfreiem Aluminiumchlorid (693 mg) hinzugefügt und gerührt, bis die Auflösung vollständig war. Lithiumaluminiumhydrid (197 mg) wurde in einer Portion hinzugefügt und die Lösung zum Rückfluß erhitzt. 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(3-cyanopropyl)oxy]-benzol (1,05 g), gelöst in trockenem Ether (5 ml), wurde tropfenweise unter Rückfluß hinzugefügt. Die Hitze wurde entfernt und das Gemisch bei Umgebungstemperatw für 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser, nachfolgend .6 N Schwefelsäwe, abgeschreckt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Diese wurde mit Ether extrahiert. Die wässerige Lösung wurde abgekühlt und mit 50%igem Natriumhydroxid behandelt. Das basische Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten worden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 500 mg 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(4-aminobutyl)oxy]-benzol als Öl geliefert worden, welches nicht weiter gereinigt, sondern weitergetragen wurde. Massenspektr. (EI), m/e = 394,3 (M + H)
  • Schritt F Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(4-aminobutyl)oxy]phenol
  • Ein Kolben wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg), Ethanol (20 ml) und 1-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-4-ethyl-5-[(4-aminobutyl)oxy]-benzol (500 mg) gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Ballon ausgestattet und mit Wasserstoff unter Druck gesetzt, um den Ballon vollständig aufzublähen. Die Reaktion wurde 3,5 Stünden gerührt, durch Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(4-aminobutyl)oxy]phenol als weißes Pulver (350 mg) geliefert wurde. HPLC zeigte, daß ~25% Ausgangsmaterial verblieben. Es wurde nicht gereinigt sondern direkt in den nächsten Schritt getragen. Massenspektr. (EI), m/e = 304,1 (M + H).
  • Schritt G Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol
  • 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(4-aminobutyl)oxy]phenol (300 mg) wurde in Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoff gelöst. Natrium2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (440 mg) und Triethylamin (324 mg) wurden hinzugefύgt, und die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein braunes Öl geliefert wurde, welches durch präparative HPLC (5 cm x 25 cm Vydac-Pharmaceutical-Säule, 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser (A): 90% Acetonitril/Wasser (B)-Gradient, 50% – > 85% B in 25 Minuten) gereinigt wurde und die Produktfraktionen lyophilisiert wurden, wobei ein weißes Pulver (120 mg) geliefert wurde (zersetzt sich bei = 250°C). NMR (CDCl3): 1,11, t (6H); 1,79, m (4H); 2,50, q (2 H); 3,36, m (2H); 3,97, t (2H); 6,53, s (1H); 6,99, s (1H); 7,18, m (3H); 7,49, m (4H); 7,83, m (1H); 8,28, d (1H); 8,38, d (1H); 8,46, s (1H); 8,78, m (1H); 9,36, s (1H). Massenspektr. (EI), m/e = 605,2 (M - H).
  • Beispiel 3
  • Synthese von 2-[[[5-[[(6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von 1-Amino-6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan
  • In einen trockenen Kolben wurde Aluminiumchlorid (0,857 g, 6,42 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Eis/Ethanol-Bad auf weniger als 0°C abgekühlt. Ether (15 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt, bis das Aluminiumchlorid gelöst war. Lithiumaluminiumhydrid (0,244 g, 6,42 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexannitril (1,0 g, 2,92 mmol) wurde in Ether (5 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung unter Rückfluß hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt. 6 N wässerige Schwefelsäure wurde hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete. Dieses Gemisch wurde dann mit Ether (3x) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und bis pH 14 mit 50%iger aq. NaOH basisch gemacht. Diese wurde dann mit Ether (4x) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 0,7184 g (71%) 1-Amino-6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C23H26N2O, 346,20; Gefunden, 347,3 (M + H)+1
  • Teil B Herstellung von 2-[[[5-[[(6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • 1-Amino-6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,200g, 0,557 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst. Triethylamin (232,9 μl, 1,67 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (294,3 mg, 0,668 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem ö1 eingeengt und mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung der folgenden Methode gereinigt, wobei sich 133 mg (35%) der gereinigten Titelverbindung ergaben. ESMS: Ber. für C36H35N5O5S, 649,23; Gefunden, 648,3 (M - H)-1
    HPLC-Methode 1
    Instrument: Rainin Rabbit; Dynamax-Software
    Säule: Vydac C-18 (21,2 mm × 25 cm)
    Detektor: Knauer VWM
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/min
    Säulentemp.: RT
  • Beispiel 4
  • Synthese von 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von 2,2-Dimethyl-6-[(6-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexannitril
  • 6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridon (1,0 g, 3,77 mmol) wurde in Toluol gelöst. Silbercarbonat (1,04 g, 3,77 mmol) und 6-Brom-2,2-dimethyl-hexannitril (1,15 g, 5,66 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 Tage zum Rückfluß erhitzt und im Dunklen gehalten. Die Reaktion wurde filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 9 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei sich 1,110 g (76%) des gereinigten Nitrils ergaben. ESMS: Ber. für C25H25FN2O, 388,20; Gefunden, 388 GCMS
  • Teil B Herstellung von 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan
  • In einen trockenen Kolben wurde Aluminiumchlorid (0,754 g, 5,65 mmol) gegeben. Die Kolben wurde mit einem Eis/Ethanol-Bad auf weniger als 0°C abgekühlt. Ether (10 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt, bis das Aluminiumchlorid gelöst war. Lithiumaluminiumhydrid (0,214 g, 5,65 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. 2,2-Dimethyl-6-[(6-fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexannitril (1,0 g, 2,57 mmol) wurde in Ether (5 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung unter Rückfluß hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt. Wässerige 6N Schwefelsäure wurde hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete. Dieses Gemisch wurde dann mit Ether (3x) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50%igem aq. Natriumhydroxid bis pH 14 basisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit Ether (4x) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 1,2 g (119%) des Aminprodukts als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C25H29FN2O, 392,23; Gefunden, 393,2 (M + H)+1.
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl}oxy]-hexan (0,200 g, 0,51 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (213,2 μ1, 1,53 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (269,5 mg, 0,612 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann nach dem folgenden Verfahren gereinigt, wobei sich 10 mg (3%) der Titelverbindung ergaben. ESMS: Ber. für C38H38FN5O5S, 695,26; Gefunden, 696,4 (M + H)+1
    HPLC-Methode 2
    Instrument: Rainin Rabbit; Dynamax-Software
    Säule: Vydac C-18 (21,2 mm × 25 cm)
    Detektor: Knauer VWM
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/min
    Säulentemp: RT
  • Beispiel 5
  • Synthese von 2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylenfilter, 0,75 μm mesh) wurden 0,30 g Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit dem folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min, und DMF 3 × 3 min. Etwa 2,5 Äquivalente von 6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden: HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin (DIEA) und DMF (10 ml/Beutel) wurden hinzugefügt. Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurden 10 ml Spaltungscocktail (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für 2 h absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurden die Seiten der Kolben mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach 2 h wurde das Harz filtriert und mit TFA gewaschen (2x4 ml). Die Filtrate wurden dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öle wurden dann durch präp. HPLC unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 gereinigt, wobei sich 36,2 mg der Titelverbindung ergaben. ESMS: Ber. für C32H31FN2O5, 542,22; Gefunden, 543,4 (M + H)+1
  • Teil B Herstellung von N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-O-[N-tertbutyloxycarbonyl-3-aminopropyl]tyrosin
  • N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin wurde in Dimethylformamid ( 0,5 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (2,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. N-Boc-Brompropylamin (1,1 Äquivalente) wurde in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde zusätzliche 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann zu einem Öl eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgebracht. Dieses wurde mit 10%igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 45,3 mg des Rohprodukts als Öl ergaben. ESMS: Ber. Eilt C40H46FN3O7S, 699,33; Gefunden, 698,4 (M + H)+1
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-O-[N-tertbutyloxycarbonyi-3-aminopropyl]tyrosin, gelöst in 1 rn1 Dichlormethan, wurde Trifluoressigsäwe (1 nil) hinzugefügt und das Reaktionsgenüsch für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die rohe Öl wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Triethylamin (3 Äquivalente) wurde hinzugefügt und die Reaktion für 5 min gerührt. 2-[[[5-[j(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (1,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch vorstehend beschriebene Methode 2 gereinigt, wobei sich 13,3 mg des Titelprodukts ergaben. ESMS: Ber. für C48H47FN6O9S, 902,31; Gefunden, 903,32 (M + H)+1
  • Beispiel 6
  • Synthese von 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylenfilter, 0,75 μm mesh) wurden 0,30 g Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 mUBeutel): DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min, und DMF 3 × 3 min. Etwa 2,5 Äquivalente von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin(DIEA) und DMF (10 ml/Beutel) wurden hinzugefügt. Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurden 10 ml Spaltungscocktail (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Trüsopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für 2 h absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurden die Seiten der Kolben mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach 2 h wurde das Harz abfiltriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öle wurden dann durch vorstehend beschriebene präp. HPLC, Methode 2 gereinigt, wobei sich 43,6 mg N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin ergaben. ESMS: Ber. für C32H32N2O5, 524,23; Gefunden, 525,4 (M + H)+1
  • Teil B Herstellung von N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-O-[N-tert-butyloxycarbonyl-3-aminopropyl]tyrosin
  • N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl}oxy]-hexanoyl]tyrosin wurde in Dimethyiformamid ( 0,5 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (2,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. N-Boc-Brompropylamin (1,1 Äquivalente) wurde in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde zusätzliche 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann zu einem Öl eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgebracht. Dieses wurde mit 10% Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich das Rohprodukt als Öl ergab. (35,0 mg) ESMS: Ber. für C40H47N3O7, 681,34; Gefunden, 680,4 (M + H)+1
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-O-[N-tert-butyloxycarbonyl-3-aminopropyl]tyrosin, gelöst in 1 ml Dichlormethan, wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Triethylamin (3 Äquivalente) wurde hinzugefügt und die Reaktion für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (1,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl- wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch vorstehend beschriebene Methode 2 gereinigt, wobei sich 17,1 mg des Produkts ergaben. ESMS: Ber. für C48H48N6O9S, 884,32; Gefunden, 885,33 (M + H)+1
  • Beispiel 7
  • Synthese von 2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl}-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylenfilter, 0,75 μm mesh) wurden 0,30 g Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. Etwa 2,5 Äquivalente 6-[(4-6-Diaryl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin (DIEA) und DMF (10 ml/Beutel) wurden hinzugefügt. Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurden 10 ml Spaltungscocktail (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für 2 h absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurden die Seiten der Kolben mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach 2 h wurde das Harz abfiltriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öle wurden dann durch präp. HPLC unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 gereinigt, wobei sich 35,3 mg des gewünschten Produkts ergaben. ESMS: Ber. für C33H32N2O7, 568,22; Gefunden, 569,4 (M + H)+1
  • Teil B Herstellung von N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-O-[Ntert-butyloxycarbonyl-3-aminopropyl]tyrosin
  • N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin wurde in Dimethylformamid ( 0,5 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (2,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. N-Boc-Brompropylamin (1,1 Äquivalente) wurde in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde zusätzliche 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann zu einem Öl eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgebracht. Dieses wurde mit 10% Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 39,2 mg des Rohprodukts als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C41H47N3O9, 725,33; Gefunden, 726,3 (M + H)+1
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin-O-[3-propanamino]]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]hexanoyl]tyrosin, gelöst in 1 ml Dichlormethan, wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Triethylamin (3 Äquivalente) wurde hinzugefügt und die Reaktion für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (1,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch vorstehend beschriebene Methode 2 gereinigt, wobei sich 3,8 mg des Produkts ergaben. ESMS: Ber. für C49H48N6O11S, 928,31; Gefunden, 929,32 (M + H)+1
  • Beispiel 8
  • Synthese von 2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-lysin-epsilon-Namino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von alpha-N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]lysin
  • In den Teebeutel (5 × 5cm Polypropylenfilter, 0,75 μm mesh) wurden 0,88g Fmoc-Lys(boc)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. 2,2 Äquivalente von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Düsopropylethylamin (DIEA) und DMF (10 ml/Beutel) wurden hinzugefügt. Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurden 10 ml Spaltungscocktail (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für zwei h absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurden die Seiten der Kolben mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach 2 h wurde das Harz filtriert und mit TFA gewaschen (2×4 ml). Das Filtrat wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch präg. HPLC unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 gereinigt, wobei sich 115 mg Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C29H35N3O4, 489,26; Gefunden, 490,4 (M + H)+1.
  • Teil B Herstellung von 2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-lysinepsilon-N-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • Das Lysinderivat (30 mg, 0,061 mmol) wurde in 0,5 ni! Dimethylformamid gelöst. Triethylamin (25,5 μ1, 0,183 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (32,2 mg, 0,073 mmol) wurde hinzugefύgt, und die Reaktion wurde für 24 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch vorstehend beschriebene Methode 2 gereinigt wobei sich 4,8 mg (10%) der Titelverbindung ergaben. ESMS: Ber. für C42H44N6O8S, 792,29; Gefunden, 793,30 (M + H)+1.
  • Beispiel 9
  • Synthese von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'-bis[2-thioethyl]-glycinamid-Konjugat
  • Teil A Herstellung von S-Triphenylmethyl-2-aminoethanthiol
  • Eine Lösung von Cysteaminhydrochlorid (79,5 g, 0,7 mol) in TFA (500 ml) wurde mit Triphenylmethanol (182 g, 0,7 mol) behandelt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. TFA wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 45°C entfernt und das so erhaltene dunkelorange Öl wurde in EtOAc (700 ml) gelöst. Die EtOAe-Lösung wurde mit kalter 2N NaOH (3 X 350 ml), H2O (2 X 350 ml), gesättigtem NaHCO3 (350 ml) und gesättigtem NaCl (350 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden mit EtOAe (350 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben mit Ether (500 ml) ergab das Produkt (97,2 g, 43%) als farblosen Feststoff, Smp. 90–92°C. Einengung der Etherveneibung zu einem Volumen von 100 ml und Abkühlen erzeugten zusätzliche 40,9 g Produkt, Smp. 89–91°C, für eine vereinigte Ausbeute von 62%.
  • Teil B Herstellung von N-2-Bromacetyl-S-triphenylmethyl-2-aminoethanthiol
  • Eine Lösung von S-Triphenylmethyl-2-aminoethanthiol (48 g, 0,15 mol) und Et3N (20,9 ml, 0,15 mol) in DCM (180 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Bromacetylbromid (13,9 ml, 0,15 mol) in DCM (100 ml) bei einer Temperatur von –20°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde aufwärmen gelassen auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde. Die Reaktion wurde mit 500-ml-Portionen von H2O, 0,2 N HCl, gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und zu einem ö1 eingeengt. Dieses Öl wurde aus DCM-Hexan kristallisiert, wobei sich das Produkt (54,9 g, 83%) als farbloser Feststoff ergab, Smp. 137–139,5°C
  • Teil C Herstellung von N,N`-Bis[(2-triphenylmethylthio)etliylJglycinamid
  • Eine Lösung von N-2-Bromacetyl-S-triphenylmethyl-2-aminoethanthiol (35,2 g, 0,08 mol), Striphenylmethyl-2-aminoethanthiol (25,5 g, 0,08 mol) und Et3N (16,7 ml, 0,12 mol) in DCM (375 ml) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit 200-ml-Portionen von H2O (1X), gesättigtem NaHCO3 (2X), H2O (1X) und gesättigtem NaCl (1X) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein viskoses Öl ergab. Die Öl wurde in 70 : 30-DCM:EtOAc (150 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff, welcher sich bildete, wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zu einem viskosen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie über 20000 mesh, 60A Silicagel unter Verwendung von 70 : 30-DCM : EtOAc als mobiler Phase gereinigt, wobei sich das Produkt (34,4 g, 63%) als farbloser, amorpher schaumiger Feststoff ergab.1H-NMR (CDCl3) 7,42–7,18 (m, 30H), 3,12–3,01 (m, 4H), 2,48–2,27 (m, 6H).
  • Teil D Herstellung von Methyl-4-(methansulfonylmethyl)benzoat
  • Eine Lösung von Metliyl-4-(hydroxymethyl)benzoat (10,8 g, 0,065 mol) und Protonenschwamm (19,5 g, 0,091 mol) in DCM (200 ml} wurde mit Methansulfonsäureanhydrid (13,94 g, 0,08 mol) behandelt und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100-ml-Portionen von H2O (1X), 1N HCl (2X), H2O (1X), gesättigtem NaHCO3 (1X) und H2O (1X) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich 15,5 g blaßgelber Feststoff ergaben. Unikristallisation aus CCl4 (150 ml) unter Verwendung von Entfärbungskohle ergab das Produkt (14,2 g, 90%) als farblose Nadeln, Smp. 91–94°C.
  • Teil E Herstellung von N-[4-(Carbomethoxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid
  • Eine Lösung von N,N'-Bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid (16,27 g, 0,024 mol) und Methyl-4-(methansulfonylmethyl)benzoat (4,88 g, 0,02 mo1) in Ethylendichlorid (200 ml) wurde für 28 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde nüt 200-ml-Portionen von gesättigtem NaHCO3 und H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem hellbraunen Öl (30 g) eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie über 200–400 mesh, 60Å Silicagel unter Verwendung von DCM : EtOAc als mobiler Phase gereinigt, wobei sich das Produkt (9,9 g, 60%) als farbloser, amorpher schaumiger Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3) 7,90 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,49–7,18 (rn, 32H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,01 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 2,88 (s, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,39–2,27 (m, 4H).
  • Teil F Herstellung von N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid
  • Ein Gemisch von N-[4-(Carbomethoxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid (6,00 g, 7,26 mmol) in Dioxan (65 ml) und 1N NaOH (65 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 2,5 M Citronensäure (100 ml) angesäuert und der gummiartige Niederschlag, welcher sich bildete, wurde in EtOAc (400 ml) extrahiert. Die EtOAe-Lösung wurde mit H2O (3 X 200 ml) und gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich das Produkt (5,90 g, 100%) als farbloser, amorpher schaumiger Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3) 7,96 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,40–7,16 (m, 32H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,00 (q, 2H, J = 5,4 Hz), 2,91 (s, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,38–2,30 (m, 4H).
  • Teil G Herstellung von N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid-Nhydroxysuccinimidester
  • Eine Lösung von N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid (450 mg, 0,55 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (76 mg, 0,66 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit einer Lösung von WSCD•HCl (122 mg, 0,66 mmol) in DCM (7 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und die Feststoffe in EtOAc (60 m1) wieder gelöst. Die EtOAc Lösung wurde mit H2O (2 X 25 ml), 0,1 N NaOH (35 ml), H2O (2 X 25 ml) und gesättigtem NaCl (35 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, wobei sich das Produkt (469 mg, 93%) als farbloser Feststoff ergab.
  • Teil H Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]-glycinamid-Konjugat
  • 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol (100 mg) wurde in Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff gelöst. Zu diesem wurden Triethylamin (84 mg), N-[4-(Carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]-glycinamid-N-hydroxysuccinimidester (254 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (7 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei sich ein Öl (205 mg) ergab. Dieses wurde durch präparative HPLC (5 cm × 25 cm Vydac-Pharmaceutical-Säule, 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser (A): 90% Acetonitril/Wasser (B)-Gradient) gereinigt und die Fraktionen lyophilisiert, wobei sich das Produkt (118 mg) als weißes Pulver ergab. NMR (CDCl3): 0,93, s (6H); 1,15, t (3H); 1,34, m (2H); 1,51, m (2H); 1,78, m (2H); 2,31, t (2H); 2,45, m (2H); 2,55, m (4H); 2,95, m (2H); 2,45, s (2H); 3,28, d (2H); 3,73, s (2H); 3,96, t (2H); 6,05, t (1H); 6,48, s (1H); 6,94, s (1H); 7,07, t (2H); 7,20, m (20H); 7,38, m (15H); 7,56, d (2H): Massenspektr. (EI), m/e = 1154,7 (M + H).
  • Teil I Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-anünohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'-bis[2-thioethyl]-glycinamid-Konjugat
  • 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]-glycinamid-Konjugat (92 mg) wurde mit Trifluoressigsäure (4,6 ml) und Triethylsilan (36 mg) gemischt und für 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde in Chloroform gelöst, auF eine SepPak® (SiO2) aufgeladen und mit Chloroform (5 ml) ausgespült. Er wurde dann mit Methanol ausgespült und das Methanol gesammelt und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt (25 mg) geliefert wurde. NMR (CDCl3): 0,97, s (6H); 1,15, t (3H); 1,36, m (2H); 1,49, m (2H); 1,80, m (2H); 2,58, m (4H); 2,78, t (2H); 2,97, t (2H); 3,31, m (2H); 3,39, m (2H); 3,91, s (2H); 3,97, t (2H); 6,16, t (1H); 6,48, s (1H); 6,96, s (1H); 7,11, t (2H); 7,43, m (4H); 7,69, d (2H); 7,79, b (1 H): Massenspektr. (EI), m/e = 670,3 (M + H).
  • Beispiel 10
  • Synthese von Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-lhexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Teil A Herstellung von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-1-hexylamin
  • Eine gerührte Suspension von NaBH4 (255 mg, 6,75 mmol) in THF (4 ml) wurde mit TFA (52 μl, 6,75 mmol) behandelt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethylhexannitril (500 mg, 1,35 mmol) in THF (5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen für 4 h gerührt, und das überschüssige Reagenz wurde bei 0°C durch die vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen DCM (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde weiterhin mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und ges. NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein gelbes 61 ergab. Reinigung durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (21,2 × 25 cm) unter Verwendung eines 1,35%/min-Gradienten von 50 bis 80% ACN, enthaltend 0,1% TFA, mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (321 mg, 63,5%). 1H-NMR (CDCl3): 8,00–7,93 (m, 2H), 7,71– 7,62 (m, 2H), 7,56–7,41 (m, 7H), 6,96 (s, 1H), 4,64–4,38 (m, 4H), 2,82–2,70 (m, 2H), 1,90–1,75 (m, 2H), 1,58–1,32 (m 4H), 0,97 (s, 6H); MS: m/e 375,2 [M + H].
  • Teil B Herstellung von Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-lhexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Eine Lösung von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-1-hexylamin (64,8 mg, 0,17 mmol), Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl] (76,2 mg, 0,17 mmol), und TEA (96 μl, 0,53 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 24 h gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC au einer Vydac-C-18-Säule (21,2 × 25 cm) gereinigt, wobei ein 1,8%/min-Gradient mit 20 bis 90% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OH, mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Eine zweite HPLC-Reinigung auf der gleichen Säule und mit dem Gradienten unter Verwendung von ACN ergab die Titelverbindung als farbloses Öl(9,6 mg, 8,4%). ES-MS: m/e 676,3 [M - H].
  • Beispiel 11
  • Synthese von 2-[[[5-[[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-4-sulfonamidyl]benzylamino]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von 4-(tert-Butyl-aminomethyl)benzolsulfonamid
  • Im Handel erhältliches 4-Aminomethylbenzolsulfonamid-hydrochlorid-Hydrat (0,5 g, 2,25 mmol) wurde in Dioxan (10 ml) gelöst. Triethylamin (0,627 ml, 4,5 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. Di-tert-butyl-dicarbonat (0;490 g, 2,25 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in Wasser aufgebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingedampft. Hexan wurde hinzugefügt und das Produkt ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,476 g (74%) 4-(tent-Butylaminomethyl)benzolsulfonamid ergaben.
  • ESMS: Ber. für C12H18N2OaS, 286,10; Gefunden, 285,1(M - H)-1
  • Teil B Herstellung von 4-(Aminomethyl)-benzosulfonimid von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexansäure, Trifluoressigsäuresalz
  • 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure (0,100 g, 0,276 mmol) wurde in Dichlormethan (8 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (43,8 mg, 0,358 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (50,9 mg, 0,276 mmol) und 4-(tert-Butyl-aminomethyl)benzolsulfonamid (79,0 mg, 0,276 mmol) wurden hinzugefügt. 4-A-Molekülsiebe wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht für 22 h gerührt. Die Reaktion wurde dann filtrier und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1N HCl (1x), Wasser (Zx), gesättigtem NaCl (2x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, welcher aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei sich 106,7 mg (61%) des boc-geschützten Sulfonimidprodukts ergaben.
  • ESMS: Ber. für C35H39N3O6S, 629,26; Gefunden, 628,3 (M - H)-1
  • Das boc-geschützte Produkt (97,3 mg, 0,154 mmol) wurde dann in Dichlormethan (1,5 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Öl eingeengt und mit Ether verrieben. Die Produkt wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei sich 97,2 mg (119%) 4-(Aminomethyl)-benzosulfonimid von 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexansäure, Trifluoressigsäuresalz ergaben.
  • ESMS: Ber. für C30H31N3O4S, 529,20; Gefunden, 530,2 (M + H)+1
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-4-sulfonamidyl]benzylamino]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • Das Sulfonimidoamin (0,080 g, 0,124 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (51,8 μ1, 0,372 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (65,5 mg, 0,149 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 36 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei sich 100,9 mg (98%) der Titelverbindung ergaben. ESMS: Ber. für C43H40N6O8S2, 832,23; Gefunden, 831,4 (M + H)+1,
  • Beispiel 12
  • Synthese von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[)2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl)oxy]phenol
  • Teil A Herstellung von 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6-methyl-6-cyanoheptyl)oxy]-benzol
  • 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6-methyl-6-cyanoheptyl)oxy]-benzol wurde hergestellt, wie bei Beispiel 1 für die Synthese von 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-benzol beschrieben ist, wobei 6-Cyano-6-methyl-1-bromheptan für 5-Cyano-5-methyl-1-bromhexan substituiert wurde.
  • Teil B Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6,6-dimethyl-7-aminoheptyl)oxy]phenol
  • 1-(Benzyloxy)-4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6-methyl-6-cyanoheptyl)oxy]-benzol (485 mg) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und zu einer Lösung von Platinoxid (20 mg) in 10 ml Ethanol in einer Parr-Flasche hinzugefügt. Die Flasche wurde auf 55 psi mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und für 20 Stunden geschüttelt. Zusätzlicher Katalysator (120 mg) wurde hinzugefügt und die Flasche bei 55 psi von Wasserstoff für zusätzliche 18 Stunden geschüttelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6,6-dimethyl-7-aminoheptyl)oxy]phenol (475 mg) als Öl geliefert wurde. Es wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform/Methanol-Eluant gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt (120 mg). NMR (CDCl3): 1,00, s, (6H); 1,15, t (3H); 1,33, m (2H); 1,44, m (2H); 1,77, m (2H); 2,55, q (2H); 2,74, s (2H); 3,92, t (2H); 6,52, s (1H); 6,96, s (1H); 7,11, d von d (2H); 7,43, d von d (2H). Massenspektr. (EI), m/e = 374,3 (M + H).
  • Teil C Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol
  • Trockenes Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoff in einen Kolben eingefüllt. Zu diesem wurden 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(6,6-dimethyl-7-aminoheptyl)oxy]phenol (85 mg) und Natrium2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (100 mg), nachfolgend Düsopropylethylamin (94 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingeengt und das rückständige Öl durch präparative HPLC (5 × 25cm Vydac-Cl8-Pharmaceutical-Säule, 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt und lyophilisiert, wobei das Produkt (30 mg) als weißliches Pulver geliefert wurde. NMR (DMSO-d6): 0,88, s (6 H); 1,10, t (3H); 1,33, m (6H); 1,76, m (2H); 2,50, m (2H); 3,16, d (2H); 3,93, t (2H); 6,52, s (1H); 6,99, s (1H); 7,16, t (2H); 7,19, m (1H); 7,41, m (2H); 7,53, d von d (2H); 7,80, m (1H); 8,19, b (2H); 8,51, s (1H); 9,18, breit (1H); 9,33, breit (1H). Massenspektr. (EI), m/e = 675,3 (M - H).
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4-Ethyl-2-(5-pyrazolyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl)carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • Teil A Herstellung von 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-acetophenon
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-5-ethyl-acetophenon (2,65 g), Kaliumcarbonat (3,6 g), Kaliumiodid (0,49 g), und 5-Cyano-5-methyl-l-bromhexan (3,0 g) in Dimethylsulfoxid (4 ml) und 2-Butanon (15 ml) wurde für 18 Stunden unter Stickstoff auf 110°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), frltriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl(3,6 g) eingeengt. Dieses wurde flash-chromatographiert (6 : 1 Hexan/Ethylacetat) und die vereinigten Fraktionen eingeengt, wobei das Produkt als Öl(3,3g) geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,17, t (3H); 1,35, s (6H); 1,6-1,9, m (6H); 2,55, s (3H); 2,56, q (2H); 4,01, t (2H); 6,35, s (1H); 7,41, s (1H); 12,69, s (1H); Massenspektr. (GC/MS), m/e = 303 (M).
  • Teil B Herstellung von 3-[(5-Methyl-5-cyanohexyl)oxy]-4-ethyl-6-pyrazoyl-phenol
  • 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy]-acetophenon (1,0 g) wurde mit Dimethylformamiddimethylacetal (1,6 g) gemischt und in einem 100°C-Ölbad erwärmt, wo der Feststoff gelöst wurde. Nach 3 Stunden hatte sich eine gelber Niederschlag gebildet, und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Die Feststoffe wurden in Ethanol (20 ml) suspendiert und Hydrazinhydrat (375 mg) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann für 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zu einem Ö! eingeengt, welches durch Flash-Chromatographie (Hexan/Chloroform/Acetonitril/Methanol, 6 : 2 : 1 : 1) gereinigt wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei das Produkt als Öl (600 mg) geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,19, t (3H); 1,35, s (6H); 1,6–1,9, m (6H); 2,60, q (2H); 4,01, t (2H); 6,51, s (1H); 6,62, d (1H); 7,31, s (1H); 7,60, d (1H); 10,2, b (1H); Massenspektr. (EI), m/e = 326,2 (M - H).
  • Teil C Herstellung von 3-[(5,5-Dimethyl-6-aminohexyl)oxy]-4-ethyl-6-pyrazoyl-phenol
  • 3-[(5-Methyl-5-cyanohexyl)oxy]-4-ethyl-6-pyrazoyl-phenol (285 mg) wurde in Methanol (25 ml) in einer Parr-Flasche gelöst, und Platinoxid (100 mg) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäwe (270 μl) wurden hinzugefügt. Das Gefäß wurde mit einer Kappe bedeckt, mit 54 psi Wasserstoff unter Druck gesetzt und für 24 Stunden geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei das Produkt als Öl geliefert wurde (265 mg). NMR (DMSO-d6): 0,92, s (6H); 1,14, t (3H); 1,2–1,5, m (4H); 1,6–1,8, m (2H); 2,48, q (2H); 2,64, m (2H); 3,97, t (2H); 6,51, s (1H); 6,76, d (1H); 7,45, s (1H); 7,85, d (1 H); Massenspektr. (EI), ni/e = 332,2 (M + H)
  • Teil D Herstellung von 4-Ethyl-2-(5-pyrazolyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • 3-[(5,5-Dimethyl-6-aminohexyl)oxy]-4-ethyl-6-pyrazoyl-phenol (260 mg) wurde in Dimethylformamid (12 ml) gelöst und Triethylamin (230 mg), nachfolgend Natrium-2-[[[5-[[(2,5-dioxo-lpyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (398 mg) und Dimethylaminopyridin (8 mg) wurden hinzugefügt. Die purpurne Reaktion wurde über Nacht gerührt, unter Vakuum eingeengt und das so erhaltene Öl (840 mg) durch präparative HPLC (5 cm x 25 cm Vydac-Pharmaceutical-Säule, 0,1% Trifluoressigsäwe/Wasser (A): 90% AcetonitriUWasser (B)-Gradient) gereinigt. Die Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei sich das Produkt als graues Pulver (140 mg) ergab. NMR (DMSO-d6): NMR (DMSO-d6): 0,88, s (6H); 1,12, t (3H); 1,2–1,9, m (6H); 2,53, q (2H); 3,15, m (2H); 3,95, t (ZH); 4,2, b (5H); 6,46, s (1H); 6,75, s (1H); 7,17, d (1H); 7,43, m (3H); 7,84, m (2H); 8,29, d (1H); 8,38, d (1H); 8,45, s (1H)8,54, t (1H); 9,34, s(1H); 13,10, b (1H); Massenspektr. (EI), m/e = 633,2 (M - H);
  • Beispiel 14
  • Synthese des Konjugats zwischen 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-amino-5-aza-4-oxooctyloxy)benzolpropansäure und Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy)carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Teil eine Herstellung von 6-[(5-Hydroxypentyl)oxy]-2-(4-t-butoxy-4-oxobutyloxy)benzolpropansäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-Hydroxy-6-[(5-hydroxypentyl)oxy]benzolpropansäuremethylester (2,04 g, 7,23 mmol) ( wie von Cohen, N., EP-Anmeldung 531823 beschrieben), t-Butyl-4-brombutyrat (1,93 g, 8,67 mmol) und K2CO3 (2,29 g, 16,6 mmol) in DMSO (60 ml} wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 21 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich das Produkt als gelbes Öl (2,98 g) ergab. Eine Portion (487 mg} wurde durch Silicagel-Flash-Chromatographie (40 : 60 EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (367 mg, 73,3%) ergab.1H-NMR (CDCl3): 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,00–3,89 (m, 4H), 3,70–3,62 (m, 5H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,50–2,39 (m, 4H), 2,11–1,99 (m, 2H), 1,88–1,75 (m, 2N), 1,72–1,52 (m, 5H), 1,43 (s, 9H); MS: n/e 447,3 [M+Na].
  • Teil B Herstellung von 6-(4-t-Butoxy-4-oxobutoxy)-2-[[5-(methylsulfonyl)oxy]pentyl]oxy]benzolpropansäuremethylester
  • Eine Lösung von 6-[(5-Hydroxypentyl)oxy]-2-(4-t-butoxy-4-oxobutyloxy)benzolpropansäwemethylester (1,68 g, 3,96 mmol), TEA (1,10 ml, 11,8 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,46 ml, 5,9 mmol) in DCM (30 ml) wurde bei Umgebungstemperatw unter Stickstoff für 1 h gerührt. Die Lösung wurde mit DCM (50 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt, und die wässerige Schicht wurde weiterhin mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden nacheinander mit 0,1N HCl (100 ml), ges. NaHCO3 (50 ml) und ges. NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich das Produkt als blaßgelbes Öl (1,99 g, 100%) ergab.1H-NMR (CDCl3): 7,08 (t,1 = 8,3 Hr, 1 H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,4 Hr, 2H), 4,00–3,90 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,01–2,91 (m, 5H), 2,50–2,37 (m, 4H), 2,13–2,00 (m, 2H), 1,89–1,75 (m, 4H), 1,68–1,56 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); MS: m/e 520,3 [M + NH4].
  • Teil C Herstellung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(4-t-butoxy-4-oxobutoxy)benzolpropansäuremethylester
  • Ein Gemisch von 6-(4-t-Butoxy-4-oxobutoxy)-2-[[5-(methylsulfonyl)oxy]pentyl]oxy]benzolpropansäuremethylester (2,08 g, 3,6 mmol), 4,6-Diphenyl-2-pyridinon (0,89 g, 3,6 mmol) und K2CO3 (1,19 g, 8,64 mmol) in DMSO (40 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 23 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Reinigung durch Silicagel-Flash-Chromatographie (1 : 6 EtOAc/Hexane) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,56 g, 66,4%).1H-NMR (CDCl3): 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,70–7,63 (m, 2H), 7,54–7,35 (m, 7H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,52–6,43 (m, 1H), 4,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,05–3,93 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,05–2,94 (m, 2H), 2,54–2,39 (m, 4H), 2,11–1,98 (m, 2H), 1,98–1,83 (m, 4H), 1,76–1,61 (m, 2H}, 1,43 (s, 9H); MS: m/e 654,5 [M + H].
  • Teil D Herstellung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(3-carboxypropoxy)benzolpropansäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]-6-(4-t-butoxy-4-oxobutoxy)benzolpropansäuremethylester (200 mg, 0,3 mmol) und Anisol (65 μ1, 0,6 mmol) in TFA (5 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 2 h gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAe (40 ml) und H2O (40 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem EtOAe (3 × 20-ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit ges. NaHCO3 (30 ml) und ges. NaCt (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein farbloser Feststoff ergab. Lyophilisierung aus 70% ACN ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (170 mg, 94,8%). Hochauflösende MS: Ber. für C36H39NO7: 598,2805, Gefunden: 598,2813.
  • Teil E Herstellung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(5-aza-8-t-butoxycarbonylamino-4-oxooctyloxy)benzolpropansäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]-6-(3-carboxypropoxy)benzolpropansäuremethylester (118 mg, 0,197 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit HBTU (82 mg, 0,217 mmol) behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von Mono-N-Boe-1,3-diaminopropan (34,3 mg, 0,197 mmol) und DIEA (86 μl, 0,49 mmol) in DMF (1 ml) hinzugefügt und das Rühren wurde bei Umgebungstemperaturen für 10 min fortgesetzt. Das DMF wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch von EtOAe (40 ml) und H2O (30 ml) gelöst. Die wässerige Schicht wurde mit 0,2 N HCl auf pH 2 eingestellt und die Schichten wurden sorgfältig gemischt. Die EtOAe-Schicht wurde nacheinander mit ges. NaHCO3 (30 ml) und ges. NaCl (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (129 mg, 86,8%) ergab. Hochauflösende MS: Ber. für C44H55N3O8: 754,4067, Gefunden: 754,4077.
  • Teil F Herstellung von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(8-amino-5-aza-4-oxooctyloxy)benzolpropansäure
  • Ein Gemisch von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(5-aza-8-t-butoxycarbonylamino-4-oxooctyloxy)benzolpropansäwemethylester (120 mg, 0,159 mmol) und 3 M LiOH (0,77 ml, 2,3 mmol) in THF (7,6 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 4 Tage gerührt. Das THF und H2O wurden durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand wurde vorsichtig unter Kühlen in TFA (4 ml) aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperatur fiür 70 min gerührt, und das TFA wurde durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAe (30 ml) und ges. NaHCO3 (30 ml) behandelt, wobei bewirkt wurde, daß in der EtOAc-Schicht ein farbloser Feststoff gebildet wurde. Dieses Feststoff/EtOAc-Gemisch wurde mit Wasser (2 × 10 nI) gewaschen und filtriert, um den Feststoff zu entfernen. Der Feststoff wurde getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (77 mg, 76%) ergab. Hochauflösende MS: Bär. für C38H45N3O6: 640,3387, Gefunden: 640,3384.
  • Teil G Herstellung von Konjugat zwischen 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(8-amino-5-aza-4-oxooctyloxy)benzolpropansäure und Benzolsulfonsäwe, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Ein Gemisch von 2-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]hexyl]-6-(8-amino-5-aza-4-oxooctyloxy)benzolpropansäwe (55 mg, 0,086 mmo1), Benzolsulfonsäwe, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl] (45,4 mg, 0,103 mmol) und TEA (56 μl, 0,344 mmol) in DMF (0,6 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen ύr 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dvekt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-I8-Säule (21,2 × 25 cm) gereinigt, wobei ein 1,33%/min-Gradient von 40 bis 80% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OH, mit einer F1ieBgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Lyophilisierung der das Produkt enthaltenden Fraktion ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (50 mg, 61,7%). Hochauflösende MS: Ber. für C51H54N6O10S: 943,3700, Gefunden: 943,3701.
  • Beispiel 15
  • Synthese des Konjugats zwischen 6-(11-Amino-3,6,9-trtoxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtlialinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure und Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Teil A Herstellung von 11-Benzyloxycarbonylanüno-3,6,9-trioxaundecanol
  • Eine Lösung von 11-Amino-3,6,9-trioxaundecanol (6,56 g, 0,034 mol) und TEA (5,2 nil, 0,037 mol) in DCM (200 ml) wurde mit Benzylchloroformiat (5,1 ml, 0,036 mol) in einer Portion behandelt. Nach 18 h wurde die Lösung zu einem viskosen Öl eingeengt und nüt Ether (3 × 100 ml) verrieben. Die vereinigten Veneibungen wurden eingeengt, wobei sich ein bernsteinfarbiges Öl (9,4 g) ergab. Flash-Chromatographie auf Silicagel (6% McOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung als farbloses viskoses Öl (7,0 g, 63%).1H-NMR (CDCl3): 7,36–7,25 (m, 5H), 6,04 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,72–3,48 (m, 14H), 3,41–3,31 (m, 2H).
  • Teil B Herstellung von 11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyl-mesylat
  • Eine Lösung von 11-Benzyloxycarbonylanύno-3,6,9-trioxaundecanol (2,10 g, 6,4 mmol), TEA (2,7 ml, 19,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,8 ml, 10,2 mmol) in DCM (20 ml). Nach 2 h wurde die Lösung mit DCM (80 ml) verdünnt, nacheinander mit 0,2 M HCl (40 ml), Wasser (40 ml), ges. NaHCO3 (40 ml) und ges. NaCl (2 × 40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Einengung ergab die Titelverbindung als viskoses Öl(2,3 g, 88,6%).1H-NMR (CDCl3): 7,37–7,23 (m, 5H), 5,34 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,35–4,26 (m, 2H), 3,72–3,50 (m, 12H), 3,41–3,32 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); MS: m/e 406,2 [M + H].
  • Teil C Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-ll-iod-3,6,9-trioxaundecylamin
  • Ein Gemisch von 11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyl-mesylat (3,0 g, 7,4 mmol) und NaI (2,2 g, 14,8 mmol) in ACN (45 ml) wurde unter Rühren für 3 h auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde zwischen Ether (140 ml) und Wasser (80 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde weiterhin mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden nacheinander mit Wasser (60 ml), 10% Natriumthiosulfat (60 ml) und ges. NaCl (2 × 60 ml) gewaschen. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (3,20 g, 98,9%). 1H-NMR (CDCl3): 7,39–7,26 (m, 5H), 5,35 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,73–3,50 (m, 12H), 3,42–3,32 (m, 2H), 3;27–3,16 (m, 2H); MS: m/e 438,1 [M + H].
  • Teil D Herstellung von 6-[(5-Hydroxypentyl)oxy]-2-(11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)benzolpropansäwemethylester
  • Ein Gemisch von 2-Hydroxy-6-[(5-Hydroxypentyl)oxy]benzolpropansäuremethylester (1,39 g, 4,93 mmol), N-Benzyloxycarbonyl-ll-iod-3,6,9-trioxaundecylamin (1,96 g, 4,48 mmol) und K2CO3 (1,24 mg, 8,96 mmol) in DMSO (6 ml) wurde bei Umgebungstemperatw unter Stickstoff für 6 d gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt für Reinigung auf einer Vydac-C-18-Säule (21,2 × 25 cm) verwendet, wobei ein 1,5%/min-Gradient mit 30 bis 80% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Die Produktfraktionen von neun Injektionen wurden zusammengesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (626 mg, 23,6%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 7,34–7,25 (m, 5H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,07–3,35 (m, 23H), 2,98 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,83–1,61 (m, 8H); MS: m/e 592,3 [M + H].
  • Teil E Herstellung von 6-(11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[[5-(methylsulfonyl)oxy]pentyl]oxy]benzolpropansäwemethylester
  • Eine Lösung von 6-[(5-Hydroxypentyl)oxy]-2-(11-benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)benzolpropansäwemethylester (75 mg, 0,13 mmol), TEA (51 mg, 0,51 mmol) und Methansulfonylchlorid (29 mg, 0,25 mmol) in DCM (1,0 ml) wurde bei Umgebungstemperatwen für 1 h gerührt. Die Lösung wurde mit DCM (6 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (3 ml), pH-2,0-HCl (3 ml), ges. NaHCO3 (3 ml) und ges. NaCI (2 × 3 mI) gewaschen. Die DCM Lösung wurde getrocknet (MgSOa) und eingeengt, wobei sich das Produkt als viskoses ö1 (67 mg, 79%) ergab. MS: m/e 670,3 [H + H].
  • Teil F Herstellung von 6-(11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäuremethylester
  • Ein Gemisch von dem Mesylat, hergestellt in Teil C (67 mg, 0,10 mmol), 6-Hydroxy-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on (22,5 mg, 0,11 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (27 mg, 0,20 mmol) in DMSO (500 μl) wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 96 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt für präparative HPLC-Reinigung auf einer Vydac-C-18-Säule (21,2 × 25 cm) verwendet, wobei ein 1,8%/min-Gradient nüt 27 bis 81% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 mUmin verwendet wurde. Lyophilisierung der Produktfraktion ergab die Titelverbindung als viskoses Öl (38 mg, 49%).1H-NMR (CDCl3): 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40–7,20 (m, 5H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,94–5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,97–4,87 (m, 2H), 4,07–3,94 (m, 6H), 3,80–3,38 (m, 18H), 2,98–2,85 (m, 4H), 2,59–2,48 (m, 4H), 2,08–1,65 (m, 8H); 13C-NMR (CDCl3): 197,74, 174,06,160,64, 157,62, 157,44, 156,40, 144,39, 136,61, 135,50, 128,43, 128,05, 128,00, 127,800, 127,16, 126,30, 125,19, 117,34, 114,72, 109,14, 104,59, 70,86, 70,63, 70,49, 70,24, 69,96, 69,73, 68,00, 67,91, 66,57, 51,31, 40,86, 38,43, 33,32, 29,86, 28,98, 28,86, 26,31, 22,87, 22,73, 18,84; DCI-MS: rn/e 793,6 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C44H58N1O11 [M + H]: 776,4010, Gefunden: 776,4011.
  • Teil G Herstellung von 6-(11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure
  • Der Ester, hergestellt in Teil C (28,5 mg, 0,037 mmol), wurde mit THF (1,8 ml) und wässeriger 3N LrOH (0,18 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 6 d gerührt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit Wasser (4 ml) behandelt und mit 1N HCl auf pH 2 eingestellt. Die milchige Lösung wurde mit EtOAc (3 × 8 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und dann ges. NaCl (15 nil) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses ö1 (27,0 mg, 95,7%} ergab. DCI-MS: ni/e 779,5 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C43H55NO11 [M + H]: 762,3853, Gefunden: 762,3859.
  • Teil H Herstellung von 6-(11-Amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäwe
  • Eine Lösung von 6-(11-Benzyloxycarbonylamino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäwe (22 mg, 0,0289 mmol) und TMSI (58 μl, 0,0458 mmol} in ACN (1 ml) wurde bei Umgebungstemperatwen für 30 min gerührt. Die HPLC-Analyse zeigte ungefähr 50% verbliebenes Ausgangsmaterial an, und zusätzliches TMSI (58 μl) wurde hinzugefügt. Nach zusätzlichen 30 min wurde die Lösung eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 5% NaHCO3 (10 ml) und EtOAe (10 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem EtOAc (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit 10% Natriumthiosulfat (5 nil) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl ergab (9,8 mg, 54%). MS: m/e 628,4 [H + H].
  • Teil I Herstellung von Konjugat zwischen 6-(11-Amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure und Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]
  • Eine L6sung von 6-(1 I-Amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalinyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure (7 mg, 0,0111 mmol), Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[(2,5-doxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methylJ (5,6 mg, 0,0134 mmol), und TEA (6,2 μl, 0,0444 mmol) in DMF (0,3 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (21,2 × 25 cm) gereinigt, wobei ein 2,0%lmin-Gradient mit 20 bis 80% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OH bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Lyophilisierung der das Produkt enthaltenden Fraktion ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff. MS: m/e 931,4 [H + H].
  • Beispiel 16
  • Synthese von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[phenyhnethylen]hydrazino]-3-pyridinyljcarbonyl]aminoJheptyl]oxy]phenol
  • Schritt A: Herstellung von 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzol
  • Dieses wurde in einer zu Beispiel 1, Teil G, identischen Art und Weise hergestellt, wobei Benzaldehyd für 2-Formylbenzolulfonsäure substituiert wurde. Sauberes festes 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrolidinyl)oxyJcarbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-Benzol wurde durch einfache Rotationsverdampfung ohne Veneiben erhalten, NMR (DMSO-d6): 2,88, s (4H); 7,36, m (3H); 7,79, d von d (1H); 8,10, m (2H); 8,79, t (1H); 9,16, s (1H); 11,90, s (1H). Massenspektr. (EI): m/z = (M + H)
  • Schritt B: Herstellung von 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[phenylmethylen]hydrazinobenzol]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol
  • Trockenes Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Stickstoff in einen Kolben eingefüllt. Zu diesem wurden 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol (Beispiel 1, Teil C) (188 mg) und 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl)-benzol (200 mg), nachfolgend Diisopropylethylamin (231 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (15 mg) hinzugefügt. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das rückständige Öl wurde in Wasser/Ethylacetat verteilt, Das Ethylacetat wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch präparative HPLC (5 × 25 cm Vydac-Cl8-Pharmaceutical-Säule; Wasser/Acetonitril/0,1%-Trifluoressigsäure-Gradient) gereinigt und lyophilisiert, wobei sich 98 mg Produkt ergaben. NMR (CDCl3): 0,96, s (6 H); 1,15, t (3H); 1,37, m (2H); 1,53, m (2H); 1,80, m (2H); 2,53, q (2H); 3,31, d (2H); 4,00, t (2H); 6,50, s (1H); 6,92, s (1H); 7,06, t (2H); 7,38, m (5H); 7,71, m (31H); 8,21, m (3H); 13,81, b (1H). LRMS (EI): m/z = 583,3 (M + H); HRMS(FAB): Ber. für C35H40N4O3F – 583,3084; Gefunden – 583,3070
  • Beispiel 17
  • Synthese von N-((6-((1-Aza-2-phenylvinyl)amino)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid
  • Schritt A: Herstellung von Natrium2-[[[5-[((2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl)-benzolsulfonat
  • 2-Hydrazinn-5-sulfamoylpyridin (0,2 g, 1,06 mmol), Benzaldehyd (170 mg, 1,6 mmol) und DMF (3 ml) wurden vereinigt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde to einem gelben Feststoff eingeengt, welcher mit Ethylacetat verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei sich 240 mg (82%) Produkt als gelber Feststoff ergaben. NMR (DMSO-d6): 7,40, m (6H); 7,75, d (2H); 8,02, dd (1 H); 8,16, s (1H); 8,47, d (1H); 11,85, b (Austausch). Massenspektr. (EI) ni/z = 277,1 (M + H).
  • N-Methyl-N-phenethyl-2-[5-benzyloxy-3-(2-carboxyvinyl)indol-l-yl]acetanüd (70 mg, 0,15 mmol), Natrium2-[[[5-[[(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzolsulfonat (43 mg, 0,155 mmol), Ethyldimethylaminopropylcarbodümid (EDC) (30,7 mg, 0,16 mmol). und 4-Dimethylaminopyridin (25 mg, 0,021mmol) wurden zu trockenem DMF (3 rn1) in einem trockenen Kolben unter Stickstoff unter Rühren hinzugegeben. Zusätzliches EDC (31 mg, 0,1.6 mmol) wurde nach 24 Stunden hinzugefügt. Nach zusätzlichen 16 h Rühren wurde Wasser (15 ml) hinzugefύgt und das Gemisch nüt Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit 0,1N HCI, ges. NaHCO3, und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt, welches durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Fiexan) gereinigt wurde, wobei 21 mg Produkt geliefert wurden. NMR(CDCl3 + D2O): 2,88, m (2H); 2,94, d (3H); 3,58, m (2H); 4,27, s, (1H); 4,82, d (2H); 4,86, d (2H); 6,01, dd (1H); 6,67, dd (IH); 6,91, s (1H); 6,94, s.(1H); 7,17, m (5H); 7,34, m (10H); 7,63, m (3H); 7,78, s (1H); 8,23, d (1H); 8,74, s, (1H). HRMS (FAB): Ber. für C41H39N6O5S – 727,270266; Gefunden – 727,271253.
  • Beispiel 18
  • Synthese von (2-Sulfonato-(2-aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzol)-ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat Schritt B: Herstellung von N-((6-((1-Aza-2-phenylvinyl)amino)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid
  • Schritt A: Herstellung von 2-[N-(t-butoxycarbonyl)ethyl]3-carbobenzyloxyaminopropionat
  • N-(t-Butoxycarbonyl)-2-hydroxyethylamin (2,2 g, 13,7 mmol), N-Benzyloxycarbonyl-ß-alanin (3,05 g, 13,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,84 g, 6,85 mmol) wurden unter Stickstoff in trockenem DMF (45 rn1) gelöst und auf –5°C abgekühlt. Ethyldimethylaminopropylcarbodümid (2,9 g, 15,1 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion auf Raumtemperatw aufwärmen gelassen. Es wurde 18 Stunden gerührt und mit Wasser (300 nr1) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit 10 %iger Citronensäwe, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 3,7 g (74%) Produkt als klares Öl geliefert wurden. NMR (CDCl3): 1,42, s (9H); 2,54, t (2H); 3,35, m (2H); 3,46, m (2H); 4,12, t (2H); 4,85, b (1H); 5,08, s (2H); 5,40, b (1N); 7,33, s (5H). Massenspektr. (EI): m/r = 384,3 (M + NH4)
  • Schritt B: Herstellung von 2-[N-t-Butoxycarbonylaminoethyl]-3-aminopropionat-Acetatsalz
  • 2-[N-(t-Butoxycarbonyl)ethyl]-3-carbobenzyloxyaminopropionat (3,7 g, 10,1 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) mit einem Äquivalent Essigsäure und 10% Palladium auf Kohlenstoff (500 mg) gelöst. Wasserstoffgas wurde in die Aufschlämmung für vier Stunden hineinperlen gelassen, das Gemisch auf Celite® filtriert, mit Ethanol gespült und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Öl wurde in To1uo1(50 ml) aufgenommen und wieder eingeengt, wobei 2,4 g eines klaren Öls geliefert wurden. NMR (CDCl3): 1,42, s (9H); 1,95, s (3H); 2,63, t (2H); 3,09, t (2H); 3,37, m (2H}; 4,14, dd (2H); 5,38, b (1H}; 6,32, s (3H). Massenspektr. (EI): m/z = 233,0 (M + H).
  • Schritt C: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethyl-3-((7-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat
  • 7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylrrietlioxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-carbonsäure (200 mg, 0,33 mmol), 2-[N-t-Butoxycarbonylaminoethyl]-3-aminopropionat=Acetatsalz (122 mg, 0,42 mmol), Hydroxybenzotriazol (76,6 mg, 0,50 mmol), HBTU (190 mg, 0,50 mmol) und Düsopropylethylamin (1,32 mmol, 233 μl) wurden ru trockenem DMF (1,7 ml) hinzugefügt und unter Stickstoff für 24 Stunden gerührt. Zusätzliche 50% von HOBT, HBTU und Düsopropylethylamin wurden hinzugefügt und die Reaktion weitere 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zu Wasser (7 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit 0,1N HCl, Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 120 mg Produkt geliefert wurden. Massenspektr. (EI) m/z = 830,6 (M + NH4)
  • Schritt D: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat
  • 2-((Tert-Butoxy)carbonylanύno)ethyl-3-((7-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat (110 mg) wurde in MethanoUChloroform (2 : 1, 5 ml) mit 10% Pd/C (24 mg) gelöst und Wasserstoffgas für 2 Stunden hineinperlen lassen. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert, mit Methanol gespült und unter Vakuum eingeengt, wobei 80 mg 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl}carbonylamino)propanoat geliefert wurden. Massenspektr. (EI): 723,5 (M + H).
  • Schritt E: Herstellung von 2-Aminoethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat
  • 2-((Tert-Butoxy)carbonylamino)ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl}carbonylamino)propanoat (55,4 mg, 0,07 mmol) wurde zu Dichlormethan (4 ml) hinzugefügt, nachfolgend Anisol (30 mg, 0,28 mmol) und Trifluoressigsäure (4 ml). Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und auf einer kurzen Silica-Säule (Chloroform/Metaanol) gereinigt wobei 48 mg Produkt geliefert wurden. NMR (CDCl3): 0,90, t (3H); 1,14, t (3H), 1,50, m (2H); 1,62, m (2H); 1,87, m (2H); 2,27, m(3H); 2,54, q (2N); 2,58, m (4H); 3,42, b (2H); 4,14, m (6H); 4,44, b (1H); 6,47, d (1H); 6,57, s (1H); 6,80, m (2H); 6,95, s (1H); 7,10, dd (2H); 7,40, dd (2H); 8,81, b (3H). Massenspektr. (En: m/z = 623,4 (M + H).
  • Schritt F: Herstellung von Propyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 2-Aminoethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat (43 mg, 0,072 mmol), Natrium-2-[j[5-[[(2,5-dioxo-lpyrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl] hydrazono]methyl]-benzolsulfonat (32 mg, 0,08 mmol) und Düsopropylethylamin (23,4 mg, 0,18 mmol) wurden zu trockenem DMF (0,3 ml) hinzugefügt und 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und durch direkte Injektion auf eine Vydac-C18 unter Verwendung von AcetonitriUWasser/0,01%-Trifluoressigsäwe-Gradient gereinigt. Die gesammelten Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 20 mg Produkt geliefert wurden. NMR (DMSO-d6): 0,82, t (3H); 1,14, t (3H), 1,42, m (2H); 1,80, m (1H); 2,18, m (3H); 2,50, m (6H); 3,42, t (2H); 4,09, m (6H); 4,42, d (1H); 6,51, d (1H); 6,55, s (1H); 6,80, d (1H); 6,98, s (1H); 7,16, m (4H); 7,41, t (2H); 7,51, dd (2H); 7,72, t (1H); 7,79 d (1H); 8,21, b (2H); 8,50, s (1H); 8,72, b (1H); 9,35, d' (2H). LRMS (EI): m/z = 926,5 (M + H). HRMS (FAB): Ber. für CasHssNsO„FS: 926,344633; Gefunden: 926,346995
  • Beispiel 19
  • Synthese von 3-((7-(-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2-Aza-2((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Schritt A: Herstellung von 3-(N-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-2-(N-carbobenzyloxyamino)propionat
  • Der Verfahrensweise, verwendet in Beispiel 18, Teil A, wurde gefolgt, wobei N-Carbobenzyloxyalanin und 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)-aminopropanol verwendet wurden, wobei nach Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Fiexan) 1,8 g 3-(N-tert-Butoxycarbonylaminopropyl)-2-(Ncarbobenzyloxyamino)propionat geliefert wurden. NMR (CDCl3): 1,40, d (3H); 1,43, s (9H); 1,80, t (2H); 3,15, m (2H); 4,14, t (2H); 4,35, m (1H); 4,68, b (1H); 5,09, s (2H); 5,38, b (1H); 7,33, s (5H). Massenspektr. (EI): m/z = 381,2 (M + H)
  • Schritt B: Herstellung von 3-Aminopropyl-2-(N-carbobenryloxy)aminopropionat-trifluoracetat
  • 3-(N-tert-Butoxycarbonylaminopropyl)-2-(N-carbobenzyloxyamino)propionat (510 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (10 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde für 2,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck zu einem klaren Öl eingeengt. NMR (CDCl3): 1,37, d (3H); 2,04, m (2H); 3,12, m (2H); 4,24, m (3H); 5,06, dd (2H); 5,44, b (1H); 7,32, m (5N); 12,67, s (3H). Massenspektr. (EI): rn/z = 281,0 (M + H).
  • Schritt C: Herstellung von 3-((7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethyloxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)propanoat
  • Diese wurde in zu Beispiel 18, Teil C, identischer Art und Weise unter Verwendung von 3-Aminopropyl-2-(N-carbobenzyloxy)aminopropionat ausgeführt, wobei 125 mg Produkt geliefert wurden. Massenspektr. (EI) m/z = 861,5 (M + H)
  • Schritt D: Herstellung von 3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-aminopropanoat
  • 3-((7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethyloxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl 2-((phenylmethoxy)carbonylamino)propanoat (125 mg) wird in Methanol/Chloroform (2 : 1, 7 ml) mit 50 mg 10% Pd/C-Katalysator gelöst. Wasserstoffgas wird für 3 Stunden hineinperlen gelassen, wenn das Gemisch durch Celite® filtriert und eingeengt wird, wobei sich 88 mg Produkt als weißer knackiger Schaum ergeben. Massenspektr. (EI) m/z = 637,5 (M + H)
  • Schritt E: Herstellung von 3-((7-(-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2-Aza-2((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäwe
  • Diese Verfahrensweise wurde mit 3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-aminopropanoat wie in Beispiel 18, Teil F, ausgeführt, wobei nach der Lyophilisierung 41 mg Produkt geliefert wurden. NMR (DMSO-d6): 0,82, t (3H); 1,07, t (3H), 1,42, m (5H); 1,76, m (3H); 2,18, m (3H); 2,70, m (6H); 3,25, m (2H); 4,09, m (6H); 4,43, m (2H); 6,53, d (1H); 6,55, s (1H); 6,82, d (1H); 6,99, s (1H); 7,16, m (3H); 7,51, m (4H); 7,78, t (1H); 7,80 d (1H); 8,21, b (2H); 8,31, b (1H); 8,53, s (1H); 9,05, b (1H); 9,35, d (2H). Massenspektr. (EI): m/z = 940,4 (M + H).
  • Beispiel 20
  • Synthese von N-(3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Schritt A: Herstellung von N-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid
  • N-Carbobenzyloxyalanin (1,3 g, 5,7 mmol), 3-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1,3-propandiamin (1 g, 5,7 mmol), Hydroxybenzotriazol (0,88 g, 5,8 mmol), HBTU (2,4 g, 0,63 mmol) und Diisopropylethylamin (1;48 g, 11,5 mmol) wurden unter Stickstoff zu trockenem DMF (25 ml) hinzugefügt und 16 Stunden gerührt, wenn die Reaktion in Wasser gegossen (100 ml) und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit 0,1N HCl und gesättigtem Bicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde nicht weiter gereinigt, sondern direkt in den nächsten Schritt getragen. Massenspektr. (EI): m/z = 380,3 (M + H)
  • Schritt B: Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid-Trifluoracetatsalz
  • Diese Verfahrensweise wurde wie in Beispiel 19, Teil B, unter Verwendung von N-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid (2 g) ausgeführt, wobei sich 1,4 g N-(3-Aminopropyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid-Trifluoracetatsalz ergaben. Massenspektr. (EI): m/z = 280,1 (M + H)
  • Schritt C: Herstellung von N-(3-((7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid
  • Diese Verfahrensweise wurde wie in Beispiel 18, Teil C, unter Verwendung von N-(3-Aminopropyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid-Trifluoracetatsalz (82 mg, 0,3 mmol) ausgeführt, wobei sich 165 mg Produkt ergaben, welche nicht gereinigt, sondern direkt weitergetragen wurden. Massenspektr. (EI): m/z = 860,5 (M + H)
  • Schritt D: Herstellung von 2-Amino-N-(3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid
  • Dieser Schritt wurde wie in Beispiel 19, Teil D, unter Verwendung von N-(3-((7-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-((phenylmethoxy)carbonylamino)-2-methylpropanamid (160 mg) ausgeführt, wobei sich 100 mg Produkt ergaben, welche nicht gereinigt, sondern direkt weitergetragen wurden. Massenspektr. (EI): m/z = 636,3 (M + H)
  • Schritt E: Herstellung von N-(3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Diese Verfahrensweise wurde wie in Beispiel 18, Teil F, ausgeführt, indem 2-Amino-N-(3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid (100 mg) verwendet wurde, wobei nach der Lyophilisierung 74 mg Produkt geliefert wurden. NMR (DMSO-d6): 0,81, t (3H); 1,07, t (3H), 1,33, d (2H); 1,42, m (2H); 1,55, t (2H); 1,80, m (1H); 2,18, m (3H); 2,70, m (6H); 3,09, m (3H); 4,09, m (4H); 4,40, m (2H); 6,53, d (1H); 6,54, s (1H); 6,83, d (1H); 6,99, s (1H); 7,16, m (3H); 7,51, m (4H); 7,80 m (2H); 8,04, t (1H); 8,25, d (1H); 8,40, b (1H); 8,54, s (1H); 9,35, b (2H). Massenspektr. (EI): m/z = 956,4 (M+NH4).
  • Beispiel 21
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-Ethyl-2-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-[[5,5-dimethyl-6-aminohexyl]oxy]phenol und 4-Ethyl-2-(1-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-5-[[5,5-dimethyl-6-aminohexyl]oxy]phenol
  • Ein Gemisch von 4-Ethyl-2(1-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-5-[[5-methyl-5-cyanohexyl]oxy]phenol und 4-Ethyl-2(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[[5-methyl-5-cyanohexyl]oxy]phenol (350 mg, 1,05 mmol) wurde zu Methanol (20 ml) in einer Parr-Flasche hinzugefügt, das Platinoxid (120 mg, 0,53 mmol) enthielt. Vier Äquivalente von konz. Chlorwasserstoffsäwe wurden dann hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 55 psi für 18 Stunden hydriert. Die Aufschlämmung wurde f Celite® filtriert, mit Methanol gespült und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 318 mg eines weißlichen Feststoffs geliefert wurden. Analyse durch HPLC zeigte zwei Peaks in einem Verhältnis von 4 : 1, bestehend aus den zwei isomeren Produkten. Diese wurden nicht getrennt, sondern direkt in die nächste Reaktion getragen.
  • Schritt B: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-22-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Das Gemisch, erhalten in Schritt A (318 mg, 0,92 mmol), wwde in der gleichen Weise umgesetzt, wie bei Beispiel 18, Teil F beschrieben ist. HPLC-Reinigung (Acetonitril/Wasser/0,1% Trifluoressigsäure, Vydac C18) lieferte zwei saubere Produkte. Das früher eluierende Produkt (66 mg nach der Lyophilisierung) wurde durch NMR als die 1-Methyl-5-pyrazolyl-Verbindung erkannt. NMR (DMSO-d6): 0,88, s (6H); 1,09, t (3H), 1,33, m (2H); 1,49, m (2H); 1,73, m (2H); 2,47, m (2H); 3,16, s (2H); 3,64, s (3H); 3,95, t (2H); 6,14, s (lH); 6,53, s (1H); 6,89, s (1H); 7,19, d (1H); 7,38, s (1H); 7,46, m (2H); 7,80 d (1H); 8,30, d (1H); 8,39, d (1H); 8,47, s (1H); 8,53, m (1H); 9,34, s (1H); 9,65, b (1H). LRMS(EI): m/z = 647,3 (M - H). HRMS(FAB): Ber. für C33H4N6O6S – 649,2808; Gefunden – 649,2834.
  • Beispiel 22
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Das 1-Methyl-3-pyrazolyl-Isomer wurde als der zweite Elutionspeak in Beispiel 21, Teil B, isoliert (8 mg). NMR (DMSO-d6): 0,88, s (6H); 1,09, t (3H), 1,33, m (2H); 1,49, m (2H); 1,73, m (2H); 2,47, m (2H); 3,15, bs (2H); 3,83, s (3H); 3,95, t (2H); 6,14, s (1H); 6,44, s (1H); 6,68, s (1H); 7,17, d (1H); 7,38, s (1H); 7,46, m (2H); 7,75 m (lH); 8,30, d (1H); 8,39, d (1H); 8,53, m (2H); 9,34, s (1H); 9,65, b (1H). LRMS (EI): m/z = 649,3 (M + H); HRMS(FAB): Ber. für C33H41N6O6S – 649,2808; Gefunden – 649,2831
  • Beispiel 23
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Schritt A: Herstellung von 2-Mesyloxy-4-benzyloxyacetophenon
  • 4-Benzyloxy-2-hydroxyacetophenon (25 g, 0,1 mol) und Düsopropylethylamin (17,3 g, 0,134 mol) wurden in Chloroform (200 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (14,2 g, 0,124 mol) wurde langsam hinzugefügt und die Reaktion für 24 Stunden gerührt. Das Chloroform wurde in Wasser gegossen (150 ml), die Schichten getrennt und die organische Schicht mit 0,1 N NaOH, Wasser, 0,1N HCl, Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem rohen braunen Feststoff eingeengt. Flash-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat) lieferte 15,1 g Produkt als orangen Feststoff. NMR (CDCl3): 2,57, s (3H); 3,23, s, (dH); 5,11, s (2H); 6,94, dd (1H); 7,01, d (1H); 7,40, m (5H); 7,77, d (1H). Massenspektr. (GCMS): 320 (M).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Mesyloxy-4-benzyloxyethylbenzol
  • 2-Mesyloxy-4-benzyloxyacetophenon (15 g, 47 mmol) wird in Kohlenstofftetrachlorid (40 ml) gelöst. Zu dieser unter Stickstoff gerührten Lösung werden Trifluoressigsäure (45 ml) und Triethylsilan (45 ml) hinzugegeben und die Reaktion 24 Stunden gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wieder in Dichlormethan gelöst, mit 0,1 N NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein oranges Öl geliefert wurde, welches sich verfestigte, wobei 10,8 g (75%) eines hellorangen Feststoffs geliefert wurden. NMR (CDCl3): 1,21, t, (3H); 2,66, q (2H); 3,14, s {3H); 5,04, s (2H); 6,88, dd (1H); 6,95, d (1H); 7,19, d (1H); 7,38, m (5H). Massenspektr. (GCMS): 306 (M).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Mesyloxy-4-benzyloxy-5-bromethylbenzol
  • 2-Mesyloxy-4-benzyloxyethylbenzol (10,3 g, 33,7 mmol) wird in Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) unter Rühren gelöst. N-Bromsuccinimid (6,6 g, 37 mmol) wird hinzugegeben und die Reaktion 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Aufschlämmung wird mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die rohen Feststoffe werden aus Hexan umkristallisiert, wobei 6 g 2-Mesyloxy-4-benzyloxy-5-bromethylbenzol als weißlicher Feststoff geliefert wurden. NMR (CDCl3): 1,20, t, (3H); 2,60, q (2H); 3,09, s (3H); 5,13, s (2H); 6,93, s (1H); 7,38, m (6H). Massenspektr. (GCMS): 384 (M).
  • Schritt D: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-mesyloxyethylbenzol
  • 4-Fluorphenylboronsäure (2,18 g, 15,6 mmol) wird in Ethanol (13 ml) aufgeschlämmt. Zu diesem wird das 2-Mesyloxy-4-benzyloxy-5-bromethylbenzol, gelöst in Toluol (40 ml), nachfolgend Palladiumtetrakistriphenylphosphin (150 mg) und eine Lösung von Natriumcarbonat (0,2 M, 12 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und die Temperatur für 24 Stunden aufrechterhalten. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein helloranger Feststoff geliefert wurde, welcher aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-mesyloxyethylbenzol (2,5 g) als weißlicher Feststoff geliefert wurde. NMR (DMSO-d6): 1,17, t, (3H); 2,66, q (2H); 3,48, s (3H); 5,14, s (2H); 7,38, m (8H); 7,59, dd (2H); 7,83, dd (1H). Massenspektr. (GCMS): 400 (M).
  • Schritt E: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-hydroxyethylbenzol
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-mesyloxyethylbenzol (2,5 g, 6,24 mmol) wurde in Methanol (80 ml) gelöst. Zu diesem wurde Natriumhydroxid (300 mg, 7,5 mmol), gelöst in Wasser (20 ml), hinzugefügt. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und das Erhitzen für 24 Stunden aufrechterhalten, wenn ein zusätzliches Äquivalent von Natriumhydroxid hinzugefügt wurde und der Rückfluß für zusätzliche 16 Stunden aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein oranger Feststoff geliefert wurde, welche mit Hexan verrieben wurde, wobei sich 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-hydroxyethylbenzol (1,4 g) als weißliches Pulver ergab. NMR (DMSO-d6): 1,11, t, (3H); 2,50, q (2H); 3,34, s (3H); 5,02, s (2H); 6,60, d (1H); 6,98, s (1H); 7,16, t (2H); 7,35, m (5H); 7,50, dd (2H); 9,44, s (1H). Massenspektr. (GCMS): 322 (M).
  • Schritt F: Herstellung von 3-(Methansulfonyloxymethyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-piperidin
  • 3-Hydroxymethyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-piperidin (4,3 g, 20 mmol) wurde in Dichlorethan (50 ml) mit Proton Sponge® (6,08 g, 28,3 mmol) gelöst. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,94 g, 28,4 mmol) wurde in Dichlorethan (50 ml) gelöst und tropfenweise zu dieser Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 3 Tage gerührt, mit Wasser (100 ml) abgeschreckt, die Schichten getrennt und die vereinigten organischen Stoffe mit 1N HCI, Wasser, Bicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-(Methansulfonyloxymethyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-piperidin (6 g) als gelbes Öl geliefert wurde. NMR (CDCl3): 1,39, m (1H); 1,42, s (9H); 1,65, m (2H); 1,85, m (2H); 2,77, m (1H); 2,89, t (1H); 2,99, s (3H); 3,81, m (1H); 3,92, m (1H); 4,06, m (2H). Massenspektr. (EI): 316,10 (M + Na).
  • Schritt G: Herstellung von tert-Butyl-3-((2-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)methyl)piperidincarboxylat
  • 3-(Methansulfonyloxymethyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-piperidin (143 mg, 0,49 mmol) und 5-(4-Fluorphenyl)-4-benryloxy-2-hydroxyethylbenzol (150 mg, 0,47 mmol) wurden uu Methylethylketon (7 ml) hinzugefügt, nachfolgend Kaliumcarbonat (113 mg, 0,82 mmol), Kaliumiodid (15,5 mg, 93 μmol) und Dimethylsulfoxid (4 ml). Die Aufschlämmung wurde für 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wenn sie abgekühlt war, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert: Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem klaren Öl eingeengt, welches nicht gereinigt, sondern in dem folgenden Schritt verwendet wurde wie es ist. Massenspektr. (EI): 537,4 (M+NH4)
  • Schritt H: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-[(3-piperidinyl)methoxy]ethylbenzol
  • Das Rohprodukt von tert-Butyl-3-((2-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(phenylmethoxy)phenoxy)methyl)piperidincarboxylat (125 mg) wurde in Ethanol (5 ml), enthaltend 10%-Pd/C-Katalysator (55 mg), gelöst. Die Aufschlämmung wurde mit Ballondruck für 28 Stunden hydriert, durch Celite® filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 80 mg eines Öls geliefert wurden.
  • Dieses wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 85 mg von 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-[(3-piperidinyl)methoxy]ethylbenzol als 61 geliefert wurden. Massenspektr. (EI): 330,2 (M + H)
  • Schritt I: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Das rohe 5-(4-Fluorphenyl)-4-benzyloxy-2-[(3-piperidinyl)methoxy]ethylbenzo1 (60 mg, ~70 % rein) wurde entsprechend der Verfahrensweise in Beispiel 18, Teil F, umgesetzt und durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1%-Trifluoressigsäure-Gradient) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und lyophilisier, wobei 20 mg eines gelben Pulvers geliefert wurden. NMR (DMSO-d6): 0,86, b (2H); 1,08, m (3H); 1,43, m (2H); 1,72, m (1H); 1,85, m (1H); 2,06, m (1H); 2,21, m (1H); 2,45, m (2H); 3,06, m (1H); 3,88, m (2H); 6,42, m (1H); 6,93, m (1H); 7,15, m (4H); 7,45, m (5H); 7,78, s (1H); 7,79, d (1H); 7,97, d (1H); 8,13, s (1H); 8,24, m (1H); 9,19, s (1H). LRMS(EI): 631,1 (M - H). HRMS(FAB): Ber. C33H34FN4O6S (M + H) – 633,2183; Gefunden – 633,2160
  • Beispiel 24
  • Synthese von 2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)methyl)(2-sulfanylethyl)amino)-N-(2-sulfanylethyl)ethanamid
  • Teil A: Herstellung von 2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)methyl)(2-triphenylmethylthio)ethyl)amino)-N-(2-triphenylmethylthio)ethyl)ethanamid
  • Eine Lösung von 6-[(4,6-Diphenyl(2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-1-hexylamin (37,6 mg, 0,077 mmol), N-[4-(Cacboxy)benzyl]-N,N'-bis[(2-triphenylmethylthio)ethyl]glycinamid-N-hydroxysuccinimidester (70,0 mg, 0,077 mmol), und TEA (32 μl, 0,23 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt für HPLC-Reinigung auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 nun) verwendet, wobei ein 3,6%/min-Gradient von 72 bis 90% ACN, enthaltend 0,1% TFA, verwendet wurde, nachfolgend isokratische Elution mit 90% ACN enthaltend 0,1% TFA bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (27 mg, 19%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 8,11–8,03 (m, 2H), 7,70–7,12 (m, 43H), 6,88 (s, 1H), 5,96–5,85 (m, 1H), 4,53–4,43 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,33–3,25 (m, 2H), 3,08–2,96 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,48–2,24 (m, 6H), 1,90–1,73 (m, 2H), 1,61–1,22 (m, 4H), 0,91 (s, 6H);13C-NMR (CDCl3): δ 170,23, 167,27, 164,34, 155,16, 151,97, 144,68, 144,63, 140,97, 139,24, 138,81, 134,25, 129,50, 129,06, 128,94, 128,84, 128,59, 127,92, 127,04, 126,80, 126,72, 111,69, 107,12, 66,86, 66,65, 65,80, 58,17, 57,61, 53,31, 49,54, 39,86, 37,74, 34,63, 32,05, 29,96, 29,76, 29,68, 24,94, 20,66; MS: m/e 1191,8 [M + Na]; Hochauflösende MS: Ber. für C77H76N4O3S2: 1169,5437, Gefunden: 1169,5448.
  • Teil B: Herstellung von 2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)methyl)(2-sulfanylethyl)amino)-N-(2-sulfanylethyl)ethanamid
  • 2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)methyl)(2-triphenylmethylthio)ethyl)amino)-N-(2-triphenylmethylthio)ethyl)ethanamid (64 mg, 0,092 mmol) wurde in TFA (4 ml) zusammen mit Triethylsilan (57 μl) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre für 2 h bei Umgebungstemperaturen gerührt. Der Niederschlag von Triphenylmethan wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, wobei ein 2,1%/min-Gradient von 27 bis 90% ACN, enthaltend 0,1% TFA, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öλ ergab (18 mg, 28%). MS: m/e 685,4 [M + H].
  • Beispiel 25
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von Ethyl-5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)pentanoat und Ethyl-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-
  • Eine Lösung von 6-(5-(2H-2,3,4,5-Tetraazolyl)-5-methylhexyloxy)-2,4-diphenylpyridin (880 mg, 2,13 mmol), Ethyl-5-bromvalerat (1,35 ml, 8,51 mmol) und TEA (1,31 ml, 9,36 mmol) in ACN (50 ml) wurde unter Stickstoff für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (150 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die EtOAe Schicht wurde mit 0,1 N HCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt. Flash-Chromatographie auf Silicagel (25% EtOAc/Hexan) ergab N2-Isomer Ethyl-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentanoat als farbloses ÖI (925 mg, 80,2%). 1H-NMR (CDCl3): 8,10-8,01 (m, 2H), 7,69–7,61 (m, 2H), 7,55–7,35 (m, 7H), 6,86 (s, 1H), 4,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09–1,95 (m, 2H), 1,90–1,70 (m, 4H), 1,70–1,56 (m, 2H), 1,45–1,28 (m, 8H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H);13C-NMR (CDCl3): 173,50, 172,81, 164,32, 155,12, 151,97, 139,18, 138,82, 128,94, 128,84, 128,57, 127,03, 126,81, 111,66, 107,10, 65,83, 60,40, 52,32, 42,40, 34,77, 33,32, 29,59, 28,63, 27,21, 21,74, 21,31, 14,18; MS: m/e 542,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C32H40N5O3 [M + H]: 542,3131, Gefunden: 542,3143; CHN Ber.: C, 70,95; H, 7,26; N, 12,93; Gefunden: C, 71,02; H, 6,89; N, 13,04.
  • Nach Eluieren der vorstehenden Verbindung von der Flash-Säule wurde das eluierende Lösungsmittel zu 40% EtOAc/Hexan verändert, wobei sich N1-Isomer Ethyl-5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)pentanoat als farbloses Öl (113 mg, 9,8%) ergab. 1H-NMR (CDC13): 8,10–8,01 (m, 2H), 7,69–7,62 (m, 2H), 7,55–7,36 (m, 7H), 6,85 (s, 1H), 4,43 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 2I, 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,2 Hr, 2H), 2,07–1,92 (m, 2H), 1,91–1,60 (m, 8H), 1,50 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: m/e 542,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C32H40N5O3 [M + H]: 542,3131, Gefunden: 542,3140.
  • Teil B: Herstellung von 5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentansäure
  • Ein Gemisch von Ethyl-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentanoat (464 mg, 0,858 mmol), 3 M LiOH (3,0 ml), und THF (25 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 45 h gerührt. Das Gemisch wurde zu einem Volumen von 5 ml eingeengt und zwischen Ether (25 ml) und Wasser (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCl zu pH = 4,0 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAe (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (418 mg, 94,8%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 8,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55–7,31 (m, 7H), 6,84 (s,.1 H), 4,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,40– 2,25 (m, 2H), 2,09–1,94 (m, 2H), 1,86–1,70 (m, 4H), 1,70–1,52 (m, 2H), 1,50–1,25 (m, 8H).
  • Teil C: Herstellung von N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid
  • Ein 1-L-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem 500-ml-Zugabetrichter mit Stickstoffleitung, einem Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgestattet. Der Kolben wurde mit 4,7,10-Trioxa-1,13-tridecandiamin (72,5 g, 0,329 mol), wasserfreiem THF (250 ml) und wasserfreiem MeOH (100 ml) gefüllt. Der Zugabetrichter wurde mit einer Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (22,4 g, 0,103 mol) in wasserfreiem THF (100 ml) gefüllt. Der Inhalt des Zugabetrichters wurden mit schnellem Rühren bei Umgebungstemperaturen über 30 min in den Kolben gegeben, wobei eine leichter Anstieg in der Temperatur von 21 °C auf 32°C verursacht wurde. Die Reaktion wurde zusätzliche 3 h bei Umgebungstemperaturen gerührt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene dicke Sirup wurde in ges. NaCl (1500 ml) aufgenommen und mit Ether (5 × 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein farbloses Öl (29,8 g) ergab. Eine 5,00-g-Probe von diesem Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (DCM:MeOH:TEA, 20 : 15 : 0,75) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (4,00 g, 72,2%) ergab 1H-NMR (CDCl3): 5,13 (s, 1H), 3,63–3,47 (m, 12H), 3,17 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,75–1,64 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (s, 2H); MS: m/e 321,2 [M + H].
  • Teil D: Herstellung von N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanamid
  • Eine Lösung von 5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentansäure (185 mg (0,360 mmol) und TEA (208 μl, 1,50 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurden durch Behandlung mit HBTU (218 mg, 0,576 mmol) präaktiviert. Nach 5 min bei Umgebungstemperaturen wurde eine Lösung von N-(3-(2-(2-(3-aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid (180 mg, 0,562 mmol) in DMF (500 μl) hinzugefügt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen für 2 h gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl wurde zwischen EtOAc (20 ml) und 0,1 N HCl (5 ml) verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und ges. NaHCO3 (2 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und eingeengt, wobei sich ein bernsteinfarbiges Öl (177 mg) ergab. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Hexan : EtOAc : CHCl3) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (162 mg, 55%) ergab. MS: 816,5 [M + H].
  • Teil E: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanamid (60 mg, 0,074 mmol) wurde in TFA gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Das TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene dicke Öl wurde in wasserfreiem DMF (0,70 ml) gelöst und die Lösung wurde mit TEA (82 μl, 0,588 mmol) gegen pH-Papier basisch gemacht. Die Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (48,5 mg, 0,110 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 24 h gerührt. Die DMF wurde unter Vakuum entfernt, und das so erhaltene Öl wurde in 80% ACN gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, wobei ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAc, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 26,3 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver ergab (54,5 mg, 72,8%). MS: 1019,5 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber, für C53H67N10O9S [M + H]: 1019,4813, Gefunden: 1019,4842.
  • Beispiel 26
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino)-propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von 5-(5-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)pentansäure
  • Ein Gemisch von Ethyl-5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dirnethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)pentanoat (113 mg, 0,21 mmol), 3 M LiOH (1,0 ml) und THF (6 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 45 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N HCI zu pH = 3,0 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (106 mg, 98,3%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55–7,35 (m, 7H), 6,84 (s, 1H), 4,43–4,31 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10–1,92 (m, 2H), 1,89–1,62 (m, 6H), 1,49 (s, 6H), 1,42–1,20 (m, 2H); MS: n/e 512,5 [M - H]; Hochauflösende MS: Ber. für C30H36N5O3 [M + H]: 514,2818, Gefunden: 514,2819.
  • Teil B: Herstellung von N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanamid
  • Eine Lösung von 5-(5-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)pentansäure (90 mg, 0,175 mmol) und DIEA (122 μl, 0,70 mmol) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde mit HBTU (73 mg, 0,192 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 1 min gerührt. Eine Lösung von N-(3-(2-(2-(3-aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid (63,2 mg, 0,197 mmol) in DMF 4 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 2,5 h gerührt. Das DMF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt und das so erhaltene dicke Öl wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit 1,0 N HCl auf pH = 3 eingestellt, die Schichten wurden sorgfältig gemischt und getrennt. Die organische Phase wurde mit 1N NaOH (2 × 10 ml) und ges. NaCl (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaß bernsteinfarbiges Öl (144 mg, 100%) ergab. MS: m/e 816,6 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C45H66N7O7 [M + H]: 816,5024, Gefunden: 816,5044.
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanamid (146 mg, 0,179 mmol) wurde in TFA (5 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt und das dicke bernsteinfarbige Öl wurde in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und mit TEA (200 μl) gegen pH-Papier basisch gemacht. Die Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (94,6 mg, 0,215 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Volumen von 1,0 ml eingeengt, mit ACN (4 ml) verdünnt und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, wobei ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluierend bei 24,7 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (131 mg, 71,8%) ergab. MS: m/e 1019,5 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C53H67N10O9S [M + H]: 1019,4813, Gefunden: 1019,4839.
  • Beispiel 27
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von (tert-Butoxy)-N-(2-(2-(2-(2-((4-methylphenyl)sulfonyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)formamid
  • Eine Lösung von N-(2-(2-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid (5,87 g, 20 mmol) und TEA (6,12 ml, 44 mmol) in Ether wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (4,00 g, 21 mmol) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 h unter Rückfluß und für weitere 24 h bei Umgebungstemperaturen gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der ölige Rückstand wurde mit ges.
  • NaCl (200 ml) und Ether (400 ml) geschüttelt, wobei verursacht wurde, daß ein kristalliner Feststoff in der wässerigen Schicht erzeugt wird. Die wässerige Schicht wurde mit einer zweiten Portion von Ether (400 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem dunklen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Hexan : EtOAc) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (2,85 g, 31,8%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18–4,08 (m, 2H), 3,71–3,46 (m, 12H), 3,32–3,22 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS: m/e 465,4 [M + NH4].
  • Teil B: Herstellung von N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(3-Aza-3-diazoprop-3-enyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid
  • Eine Lösung von 2-(2-(2-(3-Aza-3-diazoprop-3-enyloxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol (0,723 g, 3,30 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde mit NaH (144 mg einer 60%igen Dispersion, 3,6 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von (tert-Butoxy)-N-(2-(2-(2-(2-((4-methylphenyl)sulfonyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)formamid (1,61 g, 3,6 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde 48 h bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff gerührt. Das THF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (3 × 50 ml) verrieben. Die vereinigten Veneibungen wurden eingeengt, wobei sich ein bernsteinfarbiges Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Hexan : EtOAc : MeOH, 47,5 : 47,5 : 5) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (1,11 g, 68%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 5,00 (s, 1H), 3,67–3,51 (m, 26H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,1 Hz, 2H) 3,30–3,20 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS: m/e 512,4 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C21H43N4O8 [M + H]: 495,3030, Gefunden: 495,3047.
  • Teil C: Herstellung von N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid
  • Eine Lösung von N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(3-Aza-3-diazoprop-3-enyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)fonnamid (960 mg, 1,94 mmol) in McOH (100 ml) wurde über PtO2 (100 mg) bei einem Druck von 60 psi für 2 h bei Umgebungstemperaturen hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Filterhilfsstoff entfernt und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaß bernsteinfarbiges Öl (953 mg) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 5,06 (s, 1H), 3,67–3,40 (m, 28H), 3,28–3,18 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,38 (s, 9H); MS: m/e 469,3 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C21H45N2O9 [M + H]: 469,3126, Gefunden: 469,3125.
  • Teil D: Herstellung von N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanamid
  • Eine Lösung von 5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentansäure (99 mg, 0,193 mmol) und DIEA (134 μl, 0,772 mmol) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde durch Behandlung mit HBTU (80,5 mg, 0,212 mmol) für 2 min bei Umgebungstemperaturen aktiviert. Zu dieser Lösung wurde N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid (103 mg, 0,220 mmol) in DMF (4 ml) hinzugefügt, und die so erhaltene Lösung wurde 2 h bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und das dicke Öl wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit 0,1 N HCl auf pH = 2,0 eingestellt und die Schichten wurden gemischt. Die organische Phase wurde mit ges. NaHCO3 (10 ml) und ges. NaCl (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl (208 mg, 92,2%) ergab. MS: m/e 481,7 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C51H78N7O11 [M + H]: 964,5759, Gefunden: 964,5788.
  • Teil E: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl}(1,2,3,5- tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanamid (170 mg, 0,193 mmol) wurde in TFA (5 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Das TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene dicke Öl wurde in wasserfreiem DMF aufgenommen und durch die Zugabe von TEA (315 μl, 2,32 mmol) gegen pH-Papier basisch gemacht. Diese Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (102 mg, 0,232 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 20 h gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und das dicke Öl wurde in ACN (3 ml) gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, wobei ein 1,80%/min-Gradient von 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 27,5 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (151 mg, 67,1%) ergab. MS: m/e 1167,8 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C59H79N10O13S [M + H]: 1 167,5549, Gefunden: 1167,5577.
  • Beispiel 28
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)hexanamid
  • Eine Lösung von 6-Desoxy-6-amino-ß-cyclodextrin, (70 mg, 0,062 mmol), Boe-Lys(Z)-OSu (29,5 mg, 0,062 mmol) und TEA (12,6 μl, 0,092 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperaturen für 90 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfert. Der leicht grüne Feststoff wurde in McOH (6 ml) und Wasser (0,5 ml) aufgenommen, mit Anisol (100 μl) behandelt und über 10% Pd/C (50 mg) bei 30 psi und Umgebungstemperaturen für 18 h hydriert. Die Katalysator wurde durch Filtration durch Filterhilfsstoff entfernt und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als leicht grüner Feststoff (87 mg) ergab. MS: 1362,7 [M + H].
  • Teil B: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-6-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)hexanamid
  • 5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)pentansäure (31,6 mg, 0,062 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und durch die Zugabe von HBTU (25,6 mg, 0,068 mmol) und DIEA (28 μl, 0,186 mmol) präaktiviert. Nach 5 min wurde eine Lösung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)hexanamid (84 mg, 0,062 mmol) und DIEA (28 μl, 0,186 mmol) in DMF (3 ml) hinzugefügt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in McOH : Wasser : DMF, 10 : 2 : 2 (1,4 ml), gelöst. Diese Lösung wurde für präparative HPLC-Reinigung auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) verwendet, wobei ein 1,80%/min-Gradient von 18 bis 72% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 27,3 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (52 mg, 45,5%) ergab. MS: 1857,9 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C83H125N8O39 [M + H]: 1857,8044, Gefunden: 1857,8068.
  • Teil C Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-desoxy-ßcyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-6-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)hexanamid (52 mg, 0,028 mmol) wurde in TFA gelöst und 45 min bei Umgebungstemperaturen gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und mit TEA (58 μl, 0,42 mmol) gegen pH-Papier basisch gemacht. Die Lösung wurde mit aktiver Ester-2-(2-aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (14,8 mg, 0,034 mmol) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperaturen gerührt. Zusätzlicher aktiver Ester wurde bei 72 h (17 mg) und bei 96 h (20 mg) hinzugefügt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 8 Tagen wurde die Lösung eingeengt, wobei sich ein dickes Öl ergab. Dieses Öl wurde in 50% MeOH gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, wobei ein 1,50%/min-Gradient von 18 bis 63% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 27,1 min. wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (30 mg, 52%) ergab. MS: 2061,6 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C91H126N11O41S [M + H]: 2060,7833, Gefunden: 2060,7874.
  • Beispiel 29
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von Ethyl-2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,l-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)acetat und Ethyl-2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)acetat
  • Eine Lösung von 6-(5-(2H-2,3,4,5-Tetraazolyl)-5-methylhexytoxy)-2,4-diphenylpyridin (827 mg, 2,00 mmol) und Bis-tri-n-butylzinnoxid (596 mg, 1,00 mmol) in EtOH (50 ml) wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre für 20 min gerührt und unter vermindertem Druck zu einem blaßgelben Öl eingeengt. Das Öl wurde in ACN (25 nil) gelöst, mit Ethylbromacetat (333 μl, 3,00 mmol) behandelt und unter Stickstoff für 60 h zum Rückfluß erhitzt. Das ACN wurde unter Vakuum entfernt und das so erhaltene bernsteinfarbiges Öl wurde in EtOAe (50 ml) aufgenommen. Diese organische Lösung wurde nacheinander mit 0,1 N HCl (10 ml), ges. NaHCO3 (15 ml), ges. NaCl (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein bernsteinfarbiges Öl (1,662 g) ergab. Das Öl wurde in Ether (60 ml) gelöst und mit 10%igem KF (2 × 30 ml) gewaschen. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein gelber Feststoff (0,957 g) ergab. Flash-Chromatographie auf Silicagel (20% EtOAc/Hexan) ergab das N2-Isomer Ethyl-2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)acetat als farblosen Feststoff (617 mg). Umkristallisation aus Hexanen lieferte das Produkt als farblosen Feststoff (490 mg, 49,1%). Smp: 76–79°C;1H-NMR (CDCl3): 8,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58–7,34 (m, 7H), 6,86 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90–1,72 (m, 4H), 1,50–1,28 (m, 8H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: m/e 500,3 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C29H34N5O3 [M + H]: 500,2662, Gefunden: 500,2668; CHN Ber.: C, 69,72; H, 6,66; N, 14,02; Gefunden: C, 69,43; H, 6,69; N, 13,90.
  • Nach Eluieren der vorstehenden Verbindung von der Flash-Säule wurde das eluierende Lösungsmittel zu 30% EtOAc/Hexanen verändert, wobei sich das N1-Isomer Ethyl-2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)acetat als blaßgelbes Öl (142 mg, 14,2%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 8,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,60–7,33 (m, 7H), 6,85 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89–1,70 (m, 4H), 1,52–1,38 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS: m/e 500,3 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C29H34N5O3 [M + H]: 500,2662, Gefunden: 500,2653.
  • Teil B Herstellung von 2-(5-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)essigsäure
  • Ein Gemisch von Ethyl-2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)acetat (97 mg, 0,194 mmol) und 3N LiOH (1,2 ml, 3,6 mmol) in THF (2 ml) wurde bei 50°C für 23 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das THF wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, mit verdünnter HCI (pH = 2, 5 ml) und dann mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. MS: 470,3 [M-H].
  • Teil C Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Eine Lösung von 2-(5-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,4-tetraazolyl)essigsäure (76 mg, 0,161 mmol), TEA (181 μl, 1,30 mmol), N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid (157 mg, 0,488 mmol) und HBTU (195 mg, 0,512 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatwen unter Stickstoff für 27 h gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das so erhaltene dunkelbernsteinfarbige Öl wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, mit 0,1 N HCl (10 ml) und ges. NaCl (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich das rohe Linker-Konjugat als bernsteinfarbenes Öl (280 mg) ergab. Die Anwesenheit des gewünschten Konjugats wurde durch niedrigauflösende Massenspektroskopie bestätigt (MS: 774,4 [M + H]).
  • Das vorstehende Öl wurde in TFA (3 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt, das so erhaltene Öl wurde in DMF (1 ml) gelöst und mit TEA (385 μl, 2,76 mmol) gegen pH-Papier basisch gemacht. Die Lösung wurde mit aktiver Ester-2-(2-aza-2-((5-((2,5-dioxopynolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäwe (264 mg, 0,598 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 48 h gerührt. Die Lösung wurde mit 50% ACN (2,5 ml) verdünnt und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,50%/min-Gradient von 18 bis 63% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der. Hauptproduktpeak, eluiert bei 29,4 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (49 mg, 31,2%) ergab. MS: 977,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C50H61N10O9S [M + H]: 977,4344, Gefunden: 977,4333.
  • Beispiel 30
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von 2-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)essigsäure
  • Ein Gemisch von Ethyl-2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)acetat (370 mg, 0,739 mmol) und 3 N LiOH (3,6 ml, 10,8 mmol) in THF (1 ml) wurde bei 50°C für 17 h gerührt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und verdünnter HCl (pH = 2, 5 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 nil) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (278 mg, 75,1%) ergab. MS: 470,3 [M - H].
  • Teil B Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Eine Lösung von 2-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)-1,2,3,5-tetraazolyl)essigsäure (261 mg, 0,553 mmol), TEA (920 μl, 6,60 mmol), HBTU (754 mg, 1,99 mmol) und N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid (398 mg, 1,24 mmol) in wasserfreiem DMF 1,5 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 21 h gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das so erhaltene dunkelbernsteinfarbige Öl wurde in EtOAe (20 ml) gelöst, mit 0,1 N HCl (10 ml) und ges. NaHCO3 (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich das rohe N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-2-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))ethanamid als blaßbernsteinfarbiges Öl (430 mg) ergab. Die Anwesenheit dieses Konjugats wurde durch niedrigauflösende Massenspektroskopie bestätigt (MS: 774,4 [M + H]).
  • Das vorstehende Öl wurde in TFA gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Die TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt, das so erhaltene Öl wurde in DMF (2 ml) gelöst und gegen pH-Papier mit TEA (464 μl, 3,34 mmol) basisch gemacht. Die Lösung wurde mit aktiver Ester-2-(2-aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäwe (490 mg, 1,11 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 93 h gerührt. Die Lösung wurde mit 50% ACN (2,5 ml) verdünnt und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient von 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 26,8 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (120 mg, 22,2%) ergab. MS: 977,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C50H61N10O9S [M + H]: 977,4344, Gefunden: 977,4341.
  • Beispiel 31
  • Synthese von 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(wmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von 3-Aza-3-diazo-l-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxy)prop-3-en
  • Ein 1000-ml-3-Hals-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter mit Stickstoffeinleitung und einem Thermometer ausgestattet. Der Kolben wurde mit ω-Methoxypolyethylen(750)glycoxyethanol (75 g, 0,10 mol), TEA (28 ml, 0,20 mol), wasserfreiem Ether (300 ml) und wasserfreiem THF (200 ml) gefüllt. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Der Zugabetrichter wurde mit Methansulfonylchlorid (11,6 ml, 0,15 mol), Ether (250 ml) und THF (250 ml) gefüllt. Der Inhalt des Zugabetrichters wurde tropfenweise unter Rühren in den Kolben gegeben, während der Inhalt des Kolbens bei 5–10°C gehalten wurde. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt, und das Rühren wurde bei Umgebungstemperaturen für 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, um TEA•HCI-Salz zu entfernen, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich ein blaßgelbes Öl ergab. Dieses Öl wurde mit Hexanen (6 × 100 ml) verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei sich das Mesylat als blaßgelbes Öl (86,8 g) ergab.
  • Das Mesylat wurde in wasserfreiem EtOH (600 ml) gelöst und mit Natriumazid (6,8 g, 0,104 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 24 h unter Rückfluß erhitzt, zu welcher Zeit zusätzliches Natriumazid (2,0 g) hinzugefügt wurde, und das Erhitzen wurde weitere 24 h fortgesetzt. Das EtOH wurde unter Vakuum entfernt, wobei sich ein Gemisch von Öl und Feststoff ergab. Das Öl wurde in Ether (500 ml) gelöst und filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (74,6 g, 96%) ergab. 13C-NMR (CDCl3): 58,8 (O-CH2CH2NH2), 50,5 (CH2-N3); IR (rein/KBr cm-1): 2100 (s).
  • Teil B: Herstellung von 2-(ω-Methoxypolyethylen(750)glycoxy)ethylamin
  • 3-Aza-3-diazo-l-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxy)prop-3-en (14,0 g, 18,0 mmol) in McOH (200 ml) wurde über PtO2 (1,0 g) bei 60 psi und Umgebungstemperaturen für 15 h hydriert. Der Katalysator wurde mit Filtration durch Filterhilfsstoff entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl ergab (11,3 g, 83,3%).13C-NMR (CDCl3): 58,8 (O-CH2CH2NH2), 41,4 (CH2-NH2); IR (rein/KBr cm-1): 3350 (s); MS: 516,4 (n = 11), 560,4 (n = 12), 604,4 (n = 13), 648,4 (n = 14), 692,4 (n = 15), 736,5 (n = 16), 780,5 (n = 17), 824,5 (n = 18) [M + H].
  • Teil C: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)-6-((phenylmethoxy)carbonylamino)hexanamid
  • Eine Lösung von 2-(ω-Methoxypolyethylen(750)glycoxy)ethylamin (11,2 g, 14,9 mmol), Boc-Lys(Z)-OSu (6,2 g, 0,13,0 mmol) und TEA (2,7 ml, 0,19,5 mmol) in wasserfreiem THF (500 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 24 h gerührt. Die Lösung wurde mit 70 : 30-Ether-CHCl3 (1200 ml) verdünnt und mit ges. NaCl (500 ml) gewaschen. Die NaCl-Waschflüssigkeit wurde mit 70 : 30-Ether-CHCl3 (500 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich ein farbloses Öl (15,1 g) ergab. Eine 2,0-g-Probe dieses Öls wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (CHCl3:MeOH) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (1,30 g, 65%) ergab. MS: 939,5 (n = 12), 983,7 (n = 13), 1027,7 (n = 14), 1071,8 (n = 15), 1115,7 (n = 16), 1159,7 (n = 17), 1203,8 (n = 18) [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C50H92N3O20 (n = 15) [M + H]: 1054,6274, Gefunden: 1054,6224; Ber. für C52H96N3O21 (n = 16) [M + H]: 1098,6536, Gefunden: 1098,6476.
  • Teil D: Herstellung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)hexanamid
  • 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)-6-((phenylmethoxy)carbonylamino)hexanamid (1,00 g, 0,86 mmol) in McOH (20 ml) wurde über 10% Pd/C (200 mg) bei 1 at und Umgebungstemperaturen für 4 h hydriert. Die Katalysator wurde mit Filtration durch Filterhilfsstoff entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (0,79 g, 89%) ergab. MS: 832,6 (n = 13), 876,7 (n = 14), 920,8 ( 15), 964,8 (n = 16), 1008,7 (n = 17), 1052,6 (n = 18), 1096,8 (n = 19) [M + H].
  • Teil E: Herstellung von Methyl-3-(6-(3-(N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(ωmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(3-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)phenoxy)butansäure (27,5 mg, 0,045 mmol) und TEA (12 μl) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde mit HBTU (18,9 mg, 0,049 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die Lösung wurde 5 min bei Umgebungstemperaturen gerührt und mit einer Lösung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)hexanamid (55,7 mg, 0,057 mmol) in DMF (3,0 ml) behandelt. Die Lösung wurde 3 h bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und zu einem farblosen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde in ACN (1,5 ml) gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient von 36 bis 90% ACN, enthaltend 0,1% TFA, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 20,4 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (40 mg, 56,5%) ergab. MS: 1478,0 (n = 14), 1521,8 (n = 15), 1565,9 (n = 16), 1610,0 (n = 17), 1654,1 (n = 18) [M + Na]; Hochauflösende MS: Ber. für C78H123N4O24 (n = 15) [M + H]: 1499,8527, Gefunden: 1499,8579; Ber. für C82H131N4O26 (n = 17) [M + H]: 1587,9052, Gefunden: 1587,9026.
  • Teil F: Herstellung von 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(ωmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-(N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(ωmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (35,7 mg, 0,0226 mmol) und 3 N LiOH (609 μl) in THF (3,5 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 96 h gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der farblose Feststoff wurde in TFA (4 ml) aufgenommen und bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt, wobei sich 3-(6-(3-(N-(5-Amino-5-(N-(ω-methoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure als oranger Feststoff (32,2 mg) ergab.
  • Eine Lösung von dem vorstehenden orangen Feststoff (32,2 mg, 0,0245 mmol), TEA (101 μl) und 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopynolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (20,0 mg, 0,0454 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 72 h gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt und das so erhaltene dicke Öl wurde in ACN (1,0 ml) gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min angewendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 25,7 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (21,0 mg, 57,9%) ergab. MS: 1643,5 (n = 14), 1687,6 (n = 15), 1731,7 (n = 16), 1775,2 (n = 17), 1819,2 (n = 18), 1863,2 (n = 19), 1907,5 (n = 20) [M + H].
  • Beispiel 32
  • Synthese von 3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von Methyl-3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(3-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)phenoxy)butansäure (100 mg, 0,167 mmol) in wasserfreiem DMF (0,75 ml) wurde mit HBTU (90 mg, 0,237 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die Lösung wurde 5 min bei Umgebungstemperaturen gerührt und mit einer Lösung von N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxy)formamid (59 mg, 0,184 mmol) in wasserfreiem DMF (0,75 ml), nachfolgend DIEA (73 mg, 0,418 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 3 h bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient von 36 bis 90% ACN mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptpeak, eluiert bei 33,9 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (105 mg, 69,7%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 8,10–8,06 (m, 2 H), 7,70–7,62 (m, 2H), 7,56–7,35 (m 7H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,2 Hz, IH), 6,53–6,44(m, 3H), 4,95 (s, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,62–3,45 (m, 15H), 3,33 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,23–3,15 (m, 2H), 3,05–2,95 (m, 2H), 2,59–2,34 (m, 4H), 2,16–2,04 (m, 2H), 1,98–1,63 (m, 10H), 1,42 (s, 9H); MS: m/e 900,7 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C51H70N3O11 [M + H]: 900,5010, Gefunden: 900,5012.
  • Teil B: Herstellung von 3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (107 mg, 0,119 mmol) und 3M LiOH (0,57 ml, 1,72 mmol) in THF (5,8 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 4 Tage gerührt. Das THF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt und das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) behandelt. Das wässerige Gemisch wurde mit 1,0 N HCl auf pH = 2 eingestellt und mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und ges. NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (93,0 mg, 88,3%) ergab. MS: m/e 886,6 [ + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C50H68N3O11 [M + H]: 886,4854, Gefunden: 886,4872.
  • Teil C Herstellung von 3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (89 mg, 0,100 mmol) in TFA (4 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperaturen für 60 min gerührt. Das TFA wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, und das so erhaltene 61 wurde in DMF (0,7 ml) gelöst. TEA wurde hinzugefügt, bis die Lösung gegen pH-Papier (106 μl, 0,76 mmol) basisch wurde, und 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (53,0 mg, 0,12 mmol) wurde hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde 17 h bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient von 20 bis 80% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAc, mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 25,8 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (75,6 mg, 69%) ergab. MS: n/e 1087,5 [M - H]; Hochauflösende MS: Ber. für C58H69N6O13S [M + H]: 1089,4643, Gefunden: 1089,4661.
  • Beispiel 33
  • Synthese von 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-6-((phenylmethoxy)carbonylamino)hexanamid
  • Ein Gemisch von 1-Amino-1-desoxysorbitol (1,99 g, 11,0 mmol), Boe-Lys-(Z)-OSu (4,77 g, 10,0 mmol), TEA (0,556 g, 4,0 mmol), THF (50 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 2 h gerührt, nachfolgend zu einem Volumen von 10 ml eingeengt. Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 0,05 N HCl (50 ml), Wasser (50 ml) und ges. NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Vakuumverdampfung eingeengt, bis sich Kristalle zu bilden begannen. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, wobei zusätzliche Kristallisation verursacht wurde. Die Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,08 g, 19,9%) ergab. 1H-NMR (CD3OD): 7,41–7,26 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,05–3,94 (m, 2H), 3,88–3,45 (m, 7H), 3,14 (r, J = 6,6 Hz, 2H), 1,87–1,31 (m, 16H); MS: m/e 544,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C25H42N3O10 [M + H]: 544,2870, Gefunden: 544,2895.
  • Teil B: Herstellung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid
  • 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-6-((phenylmethoxy)carbonylamino)hexanamid (450 mg, 0,829 mmol) wurde in McOH (10 ml) gelöst und über 10% Pd/C (85 mg) bei atmosphärischem Druck für 90 min hydriert. Die Katalysator wurde mit Filtration durch Filterhilfsstoff entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (331 mg, 97,7%) ergab. MS: m/e 410,3 [M + H].
  • Teil C: Herstellung von Methyl-3-(6-(3-(N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(3-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)phenoxy)butansäure (90 mg, 0,152 mmol) und DIEA (66 μl, 0,380 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurden mit HBTU (69,2 mg, 0,182 mmol) für 5 min bei Umgebungstemperaturen präaktiviert und dann mit einer Lösung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid (74,7 mg, 0,182 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen für 45 min gerührt und direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 2,10%/min-Gradient von 27 bis 90% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 29,5 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (88 mg, 58,5%) ergab. MS: m/e 989,5 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C53H73N4O14 [M + H]: 989,5123, Gefunden: 989,5145.
  • Teil D: Herstellung von 3-(6-(3-(N-(5-Amino-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-(N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (37 mg, 0,037 mmol) und 3M LiOH (181 μl) in THF (1,8 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 3 h gerührt und dann unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde auf –10°C abgekühlt und mit TFA (4 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde 60 min bei Umgebungstemperaturen gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich das TFA-Salz der Titelverbindung als bernsteinfarbenes 61 ergab. MS: m/e 875,5 [M + H].
  • Teil E Herstellung von 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-(6-(3-(N-(5-Amino-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäwe in wasserfreiem DMF (0,5 ml) wurde mit TEA behandelt, bis sie basisch gegen pH-Papier war (57 μl, 0,41 mmol). Diese Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (18,2 mg, 0,041 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre für 17 h gerührt. Die Lösung wurde mit 80% ACN (0,5 ml) verdünnt und direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient von 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Das Hauptproduktpeak, eluiert bei 23 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (11,5 mg, 28,7%) ergab. MS: m/e 1176,7 [M - H]; Hochauflösende MS: Ber. für C60H72N7O16S [M + H]: 1178,4756, Gefunden: 1178,4792.
  • Beispiel 34
  • Synthese von 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-4-(2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butanoat
  • Ein Gemisch von tert-Butyl-4-(2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(methylsulfonyloxy)pentyloxy)phenoxy)butanoat (482 mg, 0,959 mmol), 6-Hydroxy-5-prop-2-eny1-2,3,4-trihydronaphthalin-l-on (204 mg, 1,01 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (265 mg, 1,92 mmol) in wasserfreiem DMSO (4,5 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre für 67 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80% ACN verdünnt und direkt für präparative HPLC-Reinigung auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) verwendet, indem ein 1,80%/min-Gradient von 36 bis 90% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Die Hauptproduktpeak, eluiert bei 32 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (330 mg, 57%) ergab.1H-NMR (CDCl3): 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,95–5,78 (m, 1H), 5,00–4,84 (m, 2H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01–3,91 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,53–2,37 (m, 4H), 2,16–1,57 (m, 10H), 1,43 (s, 9H); MS: m/e 609,4 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. C36H49O8 [M + H]: 609,3427, Gefunden: 609,3398.
  • Teil B Herstellung von 4-(2-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butanäure
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-(2-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butanoat (252 mg, 0,414 mmol) und Anisol (90 μl, 0,823 mmol) in TFA (6 ml) wurde 15 min bei Umgebungstemperaturen gerührt. Das TFA wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, das so erhaltene ö1 wurde in 70% ACN gelöst und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (224 mg, 97%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,94–5,78 (m, 1H), 4,99–4,84 (m, 2H), 4,10–3,92 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,01–2,84 (m, 4H), 2,62–2,42 (m, 6H), 2,22– 2,01 (m, 4H), 1,95–1,80 (m, 4H), 1,73–1,59 (m, 2H); MS: m/e 553,3 [M + H]; Hochauflösende MS: Ber. für C32H37O8 [M + H): 553,2801, Gefunden: 553,2796.
  • Teil C Herstellung von Methyl-3-(6-(3-(N-(3-((tert-butoxy)carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(2-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butansäure (110 mg, 0,191 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde durch Behandlung mit HBTU (79,7 mg, 0,21 mmol) für 5 min bei Umgebungstemperaturen präaktiviert. Eine Lösung von N-(3-Aminopropyl)(tert-butoxy)formamid (33,3 mg, 0,191 mmol) und DIEA (83 μl, 0,478 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde hinzugefügt und das Rühren wurde bei Umgebungstemperaturen für 15 min fortgesetzt. Das DMF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, und das so erhaltene gelbe Öl wurde in einem Gemisch von EtOAe (40 ml) und Wasser (30 ml) aufgenommen. Die wässerige Phase wurde mit 0,2 N HCl auf pH = 2 eingestellt, und die Schichten wurden sorgfältig gemischt. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. NaHCO3 (30 ml) und ges. NaCl (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (129 mg, 95,3%) ergab. MS: m/e 709,4 [M + H].
  • Teil D Herstellung von 3-(6-(3-(N-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6, 7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-(N-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-eny1(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (105 mg, 0,148 mmol) und 3 M LiOH (0,72 ml) in THF (7,2 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 4 Tage gerührt und unter Vakuum zw Trockene eingeengt. Wasser (20 ml) wurde zu dem öligen Rückstand hinzugefügt und mit 1,0 N HCl auf pH = 2,0 eingestellt. Die trübe Lösung wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und mit ges. NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (93,5 mg, 91%) ergab. MS: m/e 693,4 [M - H].
  • Teil E Herstellung von 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-(6-(3-(N-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (72 mg, 0,104 mmol) in TFA (3 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 70 min gerührt und unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde in wasserfreiem DMF (0,7 ml) gelöst und mit TEA behandelt, bis es basisch war (58 μl, 0,415 mmol). Diese Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäwe (55 mg, 0,125 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit 80% ACN (0,7 ml) verdünnt und direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4Oac, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 20,7 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (52 mg, 57%) ergab. MS: m/e 896,4 [M - H]; Hochauflösende MS: Ber. ύr C47H56N5O11S [M + H]: 898,3697, Gefunden: 898,3699.
  • Beispiel 35
  • Synthese von 3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A Herstellung von Methyl-3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(2-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butansäwe (80 mg, 0,139 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde mit HBTU (58 mg, 0,152 mmol) behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)(tert-butoxy)formamid (71,2 mg, 0,152 mmol) und DIEA (60,5 μl, 0,348 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) hinzugefügt und die so erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre für 15 min gerührt. Das DMF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, und das so erhaltene Öl wurde in einem Gemisch von EtOAc (40 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die wässerige Schicht mit 0,2 N HCl wurde auf pH = 2,0 eingestellt, und die Phasen wurden sorgfältig gemischt. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. NaHCO3 (30 ml), und ges. NaCl (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (114 mg, 81,7%) ergaben. MS: m/e 1020,7 [M + NH4].
  • Teil B: Herstellung von 3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy) ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (110 mg, 0,11 mmol) und 3 M LiOH (0,53 ml, 1,59 mmol) in THF (5,3 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 Tage gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Wasser (20 ml) wurde zu dem Gemisch hinzugefügt, und es wurde unter Verwendung von 1,0 N HCl auf pH = 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit EtOAe (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und mit ges. NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (93 mg, 85,8%) ergab. MS: m/e 1006,7 [M + NH4].
  • Teil C Herstellung von 3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((tert-Butoxy)carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (83 mg, 0,084 mmol) in TFA (4 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre für 60 min gerührt. Das TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein bernsteinfarbiges Öl ergab. Dieses Öl wurde in wasserfreiem DMF (0,7 ml) gelöst und mit TEA behandelt, bis es gegen pH-Papier basisch war (71 μl, 0,511 mmol). Diese Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (45 mg, 0,102 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 19 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit 80% ACN (0,7 ml) verdünnt und direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAe, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (64 mg, 63%) ergab. MS: m/e 1209,7 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C60H82N5O18S [M + H]: 1192,5376, Gefunden: 1192,5394.
  • Beispiel 36
  • Synthese von 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A Herstellung von Methyl-3-(6-(3-N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(2-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butansäure (55 mg, 0,096 mmol) in wasserfreiem DMF (0,8 ml) wurde mit HBTU (43,5 mg, 0,115 mmol) behandelt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperaturen für 5 min gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid (47 mg, 0,115 mmol) und DIEA (42 μl, 0,239 mmol) in wasserfreiem DMF (0,8 ml) hinzugefügt, und das Rühren wurde bei Umgebungstemperaturen für 45 min fortgesetzt. Die Lösung wurde zu 25% ihres wsprünglichen Volumens eingeengt und mit 80% ACN (1,2 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 x 250 mm) gereinigt, indem ein 2,10%/min-Gradient mit 27 bis 90% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 22,1 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (70 mg, 77,5%) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,94–5,77 (m, 2H), 4,98–4,84 (m, 2H), 4,40–3,10 (m, 27H), 3,05–2,81 (m, 4H), 2,61–2,36(m, 6H), 2,16– 1,98 (m, 4H), 1,94–1,25 (m, 21H); MS: m/e 961,6 [ + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. für C49H74N3O15 [M + H]: 944,5120, Gefunden: 944,5117.
  • Teil B Herstellung von 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-N-(5-((tert-butoxy)carbomylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6, 7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (55 mg, 0,058 mmol) und 3 M LiOH (280 μl) in THF (2,8 ml) wurde bei Umgebungstemperaturen für 2,5 h gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die Anwesenheit des erwarteten Hydrolyseprodukts wurde durch niedrigauflösende Massenspektroskopie bestätigt. MS: m/e 928,5 [M - H].
  • Der Feststoff, erhalten aus der vorstehenden Hydrolyse, wurde auf 0°C abgekühlt, in TFA (5 ml) gelöst und 25 min bei Umgebungstemperaturen gerührt. Das TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene bernsteinfarbige Öl wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Das Öl wurde in wasserfreiem DMF (0,75 ml) gelöst und mit TEA gegen pH-Papier basisch gemacht(49 μl, 0,35 mmol). Die Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2- pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (31 mg, 0,070 mmol) behandelt und für 22 h bei Umgebungstemperaturen gerührt. Die Lösung wurde mit 80% ACN (0,75 ml) verdünnt und direkt durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 nun) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAc, mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 18,7 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (31,5 mg, 47,7%) ergab. MS: m/e 1131,7 [M - H]; Hochauflösende MS: Ber. für C56H73N6O17S [M + H]: 1133,4753, Gefunden: 1133,4722.
  • Beispiel 37
  • Synthese von 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy-(3-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A Herstellung von Methyl-3-(6-(3-N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy-(3-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Eine Lösung von 4-(2-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenoxy)butansäwe (21,3 mg, 0,0386 mmol) in wasserfreiem DMF (1,0 ml) wurde durch Behandlung mit HBTU (14,6 mg, 0,0386 mmol) und TEA (80 μl, 0,579 mmol) für 5 min bei Umgebungstemperaturen präaktiviert. Eine Lösung von 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)hexanamid (52,5 mg, 0,0386 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde hinzugefügt und das Rühren wurde für 17 h bei Umgebungstemperaturen unter einer Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Das DMF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, und der so erhaltene farblose Feststoff (90 mg) wurde in einer Kombination von 80% ACN (800 μl), McOH (200 μl) und DMF (300 μl) gelöst. Diese Lösung wurde durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Die Hauptproduktpeak, eluiert bei 24,2 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (28,2 mg, 38,5%) ergab. MS: 1897,0 [M + H].
  • Teil B Herstellung von 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy-ß-cyclodextryl)carbamoyl)penty1)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von Methyl-3-(6-(3-N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(6-desoxy-ßcyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (28,2 mg, 0,0149 mmol) und 3 N LiOH (138 μl, 0,416 mmol) in THF wurde bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 4,5 h gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der farblose Feststoff wurde in TFA (3 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen unter Stickstoff für 1,5 h gerührt. Das TFA wurde entfernt, wobei sich 3-(6-(3-N-(5-Amino-5-(N-(6-desoxy-ßcyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure als pinkfarbenes Öl (35,4 mg) ergab.
  • Das vorstehende Öl wurde in wasserfreiem DMF (500 μl) gelöst, mit TEA (130 μl) gegen pH-Papier basisch gemacht und mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (20,1 mg, 0,0444 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperaturen für 7 Tage gerührt. Die Probe wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wurde in 50% ACN (1,5 ml) gelöst und durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,50%/min-Gradient mit 18 bis 63% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAc, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 18,4 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,0 mg, 3,22%) ergab. MS: 1041,7 [M - 2H].
  • Beispiel 38
  • Synthese von 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von Boc-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde)-OH
  • In ein 250-ml-Peptid-Reaktiongefäß wurde HMPB-BHA-Harz (9,0 g, Substitutionsniveau = 0,86 mmol/g) gegeben. Das Harz wurde mit wasserfreiem DMF (3 × 100 ml) vorgewaschen. Das Harz wurde in DMF (60 ml) suspendiert, mit Fmoc-Lys(Dde)-OH (8,25 g, 15,5 mmol) behandelt und wurde nach sanftem Mischen für 15 min mit wasserfreiem Pyridin (2,1 ml, 25,5 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (2,36 ml, 15,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde sanft bei Umgebungstemperaturen für 22 h geschüttelt, und das Harz wurde sorgfältig mit 180-ml-Portionen von DMF (3X), McOH (1X), DCM (3X), McOH (2X) und DCM (3X) gewaschen. Es wurde durch den Fulven-Piperidin-Addukt-Test bestimmt, daß das Substitutionsniveau 0,73 mmol/g betrug. Unumgesetzte Hydroxylgruppen wurden durch Behandlung mit Benzoylchlorid (3 ml) und Pyridin (3 ml) in DCM für 2 Stunden blockiert, und das Harz wurde mit 180-ml-Portionen von DCM (3X), McOH (1X), DCM (3X), McOH (2X), und DCM (3X) gewaschen.
  • Die folgenden Schritte wurden dann durchgeführt: (Schritt 1) Das Harz wurde mit 70-ml-Portionen von DMF (3X) gewaschen. (Schritt 2) Das Harz wurde mit 80 ml 20%igem Piperidin in DMF gewaschen, und die Fmoc-Gruppe wurde unter Verwendung von 80 ml 20%igem Piperidin in DCM für 30 Minuten entfernt. (Schritt 3) Das Harz wurde sorgfältig mit 180-ml-Portionen von DCM (3X), McOH (1X), DCM (2X), McOH (3X) und DMF (3X) gewaschen. (Schritt 4) Fmoc-Lys(Dde)-OH (8,0 g, 15 mmol), HATU (5,7 g, 15 mmol), DIEA (5,0 ml, 28 mmol) und DMF (70 ml) wurden zu dem Harz hinzugefügt und die Reaktion wurde für 18 Stunden ablaufen gelassen. (Schritt 5) Die Vollständigkeit der Kopplungsreaktion wurde durch den Ninhydrintest überwacht. Die Schritte 1–5 wurden wiederholt, bis die gewünschte Sequenz erreicht worden war. Das Harz wurde sorgfältig mit 180-ml-Portionen von DCM (3X), McOH (1X), DCM (2X), MeOH (3X) und DCM (3X) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei sich 15,1 g lohfarbener Feststoff ergaben.
  • Das vollständig geschützte lineare Peptid wurde unter Verwendung von 1%iger TFA von dem Harz abgespalten. Peptid-Harz (3,0 g) wurde in einem gesinterten Glastrichter plaziert und mit DCM (30 ml) gewaschen, um das Harz zu quellen. Das Harz wurde mit 1%iger TFA in DCM (20 ml) für 2 min behandelt und direkt in 10%iges Pyridin in McOH (4 ml) filtriert. Diese Verfahrensweise wurde wiederholt, bis das gesamte gewünschte Peptid von dem Harz abgespalten worden war. Die Filtrate wurden durch TLC überwacht (Silicagel, CHC13 : MeOH, 10 : 1), wobei das Produkt-Peptid einen Rf = 0,75 hatte. Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich ein dickes Öl ergab. Verreiben mit Ether (3 × 100 ml) ergab einen orangen Feststoff (1,5 g). Die Reinigung wurde unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) bewerkstelligt, indem ein 2,10%/min-Gradient mit 18 bis 81% ACN bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 m/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 22,7 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (350 mg, 35%) ergab. MS: m/e 1069,6 [M + NH4].
  • Teil B: Herstellung von Methyl-3-(6-(3-(N-(3-(tert-butoxycarbonyl-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde))aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Methyl-3-(6-(3-(N-(3-((tert-butoxy)carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (100 mg, 0,141 mmol) wurde in TFA (2 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 20 min gerührt. Das TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein blaßgelbes ö1 ergab. Dieses Öl wurde in wasserfreiem DMF (1,5 ml) gelöst und durch die Zugabe von HBTU (58,8 mg, 0,155 mmol) präaktiviert. Nach 5 min wurde die Lösung mit einer Lösung von Boc-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde)-OH (148 mg, 0,141 mmol) und DIEA (147 μl, 0,89 mmol) in DMF (1,5 ml) behandelt. Nach 10 min bei Umgebungstemperaturen wurde das DMF entfernt, und das blaßgelbe Öl wurde in einem Gemisch von EtOAc (50 ml) und Wasser 40 ml) gelöst. Die wässerige Schicht wurde unter Verwendung von 0,2 N HCl auf pH = 2,0 eingestellt, und die Schichten wurden sorgfältig gemischt. Die organische Phase wurde mit nacheinander ges. NaHCO3 (5 ml) und ges. NaCl (2 x 4 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei sich farbloser Feststoff (155 mg) ergab. Dieser Feststoff wurde durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 36 bis 90% ACN mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 27,3 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3): 13,40–13,17 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90–6,70 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,00–5,75 (, 2H), 4,95–4,80 (m 2H), 4,29 (s, 3H), 4,15–3,90 (m, 6H), 3,90– 3,55 (m, 5H), 3,55–3,10 (m, 11H), 3,10–2,75 (m, 4H), 2,75–2,20 (m, 29H), 2,20–1,25 (m, 39H), 1,25–0,90 (m, 18H); MS: m/e 1660,9 [M + NH4]; Hochauflösende MS: Ber. füt C90H132N9O19 [M + H]: 1642,9640, Gefunden: 1642,9602;.
  • Teil C: Herstellung von 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Methyl-3-(6-(3-(N-(3-(tert-butoxycarbonyl-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde))aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (37 mg, 0,0225 mmol) wurde in TFA (3 ml) gelöst und bei Umgebungstemperaturen für 15 min gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (0,5 ml) aufgenommen und gegen pH-Papier mit TEA (19 μl, 0,135 mmol) basisch gemacht. Die Lösung wurde mit 2-(2-Aza-2-((5-((2,5-dioxopyrrolidinyl)carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure (10,9 mg, 0,025 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperaturen für 20 h gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 3 M LiOH (110 μl) und THF (1,1 ml) aufgenommen und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen für 21 h gerührt. Das THF wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, das Gemisch wurde in 50% ACN (1,0 ml) gelöst und mit Essigsäure auf pH = 7,0 eingestellt. Die Lösung wurde durch präparative HPLC auf einer Vydac-C-18-Säule (22 × 250 mm) gereinigt, indem ein 1,80%/min-Gradient mit 18 bis 72% ACN, enthaltend 0,05 M NH4OAc, bei einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/min verwendet wurde. Der Hauptproduktpeak, eluiert bei 18,6 min, wurde gesammelt und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Pulver (10 mg, 35%) ergab. MS: m/e 1339,6 [M + H].
  • Beispiel 39
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Zu einer Lösung von (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure (702 mg, 1,52 mmol), tert-Butyl-N-(3-aminopropyl)carbamat (341 mg, 1,96 mmol) und TBTU (596 mg, 1,86 mmol) in DMF (10 ml) wurde Diisopropylethylamin (2,00 ml, 11,48 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rawntemperatw für 3 Stunden rühren gelassen, wurde eingeengt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser, gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von 3 : 1-EtOAe/CH2Cl2 gereinigt. Es wurde die Titelverbindung (805 mg, 86%) als getrockneter weißer Schaum gewonnen. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,18 (br t, NH), 7,63 (d, =CH), 7,51 (d, 2Ar-H), 7,45–7,10 (m, 8 Ar-H), 6,85 (m, NH), 6,79 (d, =CH), 4,23 (t, CH2O), 4,15 (s, CH2S), 3,16 (q, CH2N), 3,07 (t, CH2Ph), 2,95 (q, CH2N), 1,57 (Quintett, CH2), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 616,2; FAB-HRMS: [M + H]+ = 616,1815 (Ber. für C31H36Cl2N3O4S = 616,1804).
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Zu einer Lösung von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid (502 mg, 0,81 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde TFA (4 ml, 51,92 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht rühren gelassen, wurde dann eingeengt, mit CH2Cl2 verdünnt, eingeengt und unter Hochvakuum für 3 Stunden getrocknet.
  • Der rohe Rückstand und Succinimidyl-2-sulfobenzaldehyd-6-hydrazinonicotinat-hydrazon (410 mg, 0,93 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst, nachfolgend Et3N (1 ml, 7,18 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden rühren gelassen und wurde eingeengt, wobei ein dunkles Öl bereitgestellt wurde. Reinigung eines Anteils des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-C 18-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% der Lösung B (90% Acetonitril / 10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (306 mg) als blaßgelbes Pulver ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit von einigen Triethylammoniumsalzen an, daher wurde eine zweite präparative HPLC unter identischen Bedingungen durchgeführt, um die Titelverbindung (126 mg) als blaßgelbes Pulver bereitzustellen. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,15 ( br s, NH), 8,58 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,64 (d, =CH), 7,55–7,00 (m, 15H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, =CH), 4,23 (t, CH2O), 4,15 (s, CH2S), 3,31 (m, 2CH2N), 3,07 (t, CH2Ph), 1,74 (Quintett, CH2); ES-MS: [M - H]- = 817,2; FAB-HRMS: [M + H]+ = 819,1577 (Ber. für C39H37Cl2N6O6S2 = 819,1593).
  • Beispiel 40
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-3-[6-[(Phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (773 mg, 98%) als blaßgelber Feststoff, welcher ohne weiterhin Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,30 (br t, NH), 7,71 (d, =CH), 7,48 (d, Ar-H), 7,40–7,10 (m, 11 Ar-H), 7,03 (d, =CH), 6,80 (t, NH), 4,28 (s, CH2S), 4,25 (r, CH2O), 3,17 (q, CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 2,96 (m, CH2N), 1,57 (Quintett, CH2), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 548,3.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid substitutiert wurde. Reinigung einer Portion des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) unter Verwendung eines Gradienten mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAe) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAe) bewerkstelligt, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,11 ( br s, NH), 8,63 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, =CH), 7,50–7,00 (m, 18H), 6,91 (s, 1H), 4,28 (s, CH2S), 4,25 (t, CH2O), 3,34 (m, 2CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 1,75 (Quintett, CH2); ES-MS: [M + H]+ = 751,4; FAB-HRMS: [M + H]+ = 751,2357 (Ber. für C39H39N6O6S2 = 751,2372).
  • Beispiel 41
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (847 mg, 97%) als getrockneter blaßrötlicher Schaum, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,31 (br t, NH), 7,72 (d, =CH), 7,55–7,40 (m, 4Ar-H), 7,40–7,10 (m, 7 Ar-H), 7,04 (d, =CH), 6,85 (t, NH), 4,33 (s, CH2S), 4,26 (t, CH2O), 3,17 (q, CH2N), 3,09 (t, CH2Ph), 2,96 (m, CH2N), 1,57 (Quintett, CH2), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 582,3.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid ersetzt wurde. Reinigung eines Anteils des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4Ae) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,13 (br s, NH), 8,61 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,40 (t, 1N), 8,13 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (d, =CH), 7,55–7,00 (m, 18H), 6,90 (s, 1H), 4,33 (s, CH2S), 4,26 (t, CH2O), 3,28 (m, 2CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 1,75 (Quintett, CH2); ES-MS: [M + H]+ = 785,3; FAB-HRMS: [M + H]+ = 785,2013 (Ber. für C39H38ClN6O6S2 = 785,1983).
  • Beispiel 42
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-3-[6-[[(2,6-Dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäwe substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (847 mg, 97%) als getrockneter blaßrötlicher Schaum, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,25 (br t, NH), 7,69 (d, =CH), 7,40–7,15 (m, 6Ar-H), 7,15–7,00 (m, 3Ar-H), 6,95 (d, =CH), 6,88 (d, Ar-H), 6,80 (t, NH), 4,21 (t, CH2O), 3,89 (s, CH2S), 3,17 (q, CH2N), 3,07 (t, CH2Ph), 2,96 (q, CH2N), 2,32 (s, 2Me), 1,57 (Quintett, CH2), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+= 576,4.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2- pyridinyl]-2-propenamid substituiert wurde. Reinigung eines Anteils des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril / 10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab.1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,12 (br s, NH), 8,63 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, =CH), 7,40–7,15 (m, 10H), 7,15–6,85 (m, 7H), 4,22 (t, CH2O), 3,89 (s, CH2S), 3,32 (m, 2CH2N), 3,07 (t, CH2Ph), 2,32 (s, 2CH3), 1,75 (Quintett, CH2); ES-MS: [M + H]+ = 779,4; FAB-HRMS: [M + H]+ = 779,2691 (Ber. für C41H43N6O6S2 = 779,2686).
  • Beispiel 43
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-3-[6-[[(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (865 mg, 98%) als getrockneter blaßgelber Schaum, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,22 (br t, NH), 7,89 (m, Ar-H), 7,63 (d, =CH), 7,48 (d, Ar-H), 7,35–7,20 (m, 6Ar-H), 6,83 (d, =CH), 6,80 (m, NH), 4,26 (t, CH2O), 4,19 (s, CH2S), 3,16 (q, CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 2,96 (m, CH2N), 1,57 (Quintett, CH2), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 620,3.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2- pyridinyl]-2-propenamid substituiert wurde. Die Reinigung eines Anteils des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,11 ( br s, NH), 8,63 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,65 (d, =CH), 7,50–7,15 (m, 11H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, =CH), 4,25 (t, CH2O), 4,19 (s, CH2S), 3,34 (m, 2CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 1,75 (Quintett, CH2); ES-MS: [M + H]+ = 823,4; FAB-HRMS: [M + H]+ = 823,2014 (Ber. für C39H35F4N6O6SZ = 823,1996).
  • Beispiel 44
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (675 mg, 99%) als getrockneter blaßrötlicher Schaum, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 9;55 (s, OH), 8,28 (br t, NH), 7,71 (d, =CH), 7,44 (d, Ar-H), 7,35–7,10 (m, 8Ar-H), 7,00 (d, =CH), 6,82 (t, NH), 6,68 (d, Ar-H), 4,25 (t, CH2O), 4,08 (s, CH2S), 3,17 (q, CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 2,96 (q, CH2N), 1,56 (Quintett, CHZ), 1,38 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 564,4.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid substituiert wurde. Reinigung einer Portion des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen- HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,57 ( br s, OH), 9,13 ( br s, NH), 8,64 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, =CH), 7,45–6,90 (m, 15H), 6,70 (d, 2H), 4,24 (t, CH2O), 4,07 (s, CH2S), 3,35 (m, 2CH2N), 3,08 (t, CH2Ph), 1,75 (Quintett, CH2); ES-MS: [M + H]+ = 767,3; FAB-HRMS: [M + H]+ = 767,2335 (Ber. für C39H39N6O7S2 = 767,2322).
  • Beispiel 45
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-2-aminoethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid und tert-Butyl-N-(3-aminoethyl)carbamat substituiert wurden, und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ES-MS: [M + H]+ = 604,2.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-Hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-2-aminoethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid substituiert wurde. Reinigung einer Portion des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-C 18-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,75 (br s, OH), 9,01 ( br s, NH), 8,61 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,03 (t, 2H), 7,92 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,40–7,10 (m, 11H), 6,94 (d, 1H), 4,15 (t, CH2O), 4,08 (s, CH2S), 3,29 (m, 2CH2N), 3,17 (t, CH2Ph), 3,02 (m, CH2Ar), 2,26 (m, CH2CO); ES-MS: [M + H]+ = 807,2; FAB-HRMS: [M + H]+ = 807,1609 (Ber. für C38H37Cl2N6O6S2 = 807,1593).
  • Beispie146
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid-hydrazon
  • Teil A Synthese von (trans)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H-l-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für (E)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei [3-([1,1'-Biphenyl]-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarbonsäure substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (530 mg, 98%) als farbloses Glas, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.1H-NMR (D6-DMSO) 7,62 (m, 4ArH), 7,50–7,30 (m, 3Ar-H, NH), 7,25 (m, 3ArH), 6,86 (d, ArH), 6,74 (s, ArH), 6,70 (m, NH), 5,45 (d, OH), 4,29 (t, CHO), 4,03 (dABq, CH2O), 2,95 (q, CH2N), 2,80 (q, CH2N), 2,70 (m, !H), 2,45 (m, CH2Ar), 2,10 (m, 1H), 1,80–1,50 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+= 585,4; FAB-HRMS: [M + H]+= 585,3345 (Ber. für C36H45N2O5 = 585,3328}.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamid)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei (rans)-N-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid substituiert wurde. Reinigung einer Portion des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril / 10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab.1H-NMR (D6-DMSO) 11,50 (br s, OH), 9,00 (br s, NH), 8,56 (s, 1H}, 8,30 (br s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,50–6,80 (m, 14H), 6,70 (s, 1H), 6,24 (s, =CH), 4,63 (s, CH2O), 3,08 (m, 2CH2N), 2,45 (m, 2H), 1,80–1,50 (m, 8H); ES-MS: [M - H]- = 768,3.
  • Beispiel 47
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on (1,00 g, 4,94 mmol), tert-Butyl-N-(5-hydroxypentyl)carbamat (1,10 g, 4,97 mmol) und PPh3 (1,30 g, 4,96 mmol) in wasserfreiem THF (31 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Diethylazodicarboxylat (2,00 ml, 11,48 mmol) über 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten rühren, dann langsam über 1 Stunde auf Raumtemperatw aufwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Hexan/EtOAc (4 : 1) verrieben, auf 0°C gekühlt, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, indem 3 : 1-Hexan/EtOAc verwendet wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (1,55 g, 81%) als weißer Feststoff. 1H-NMR (CDCl3} 7,99 (d, ArH), 6,81 (d, ArH), 5,86 (m, =CH), 4,96 (dd, =CHH), 4,89 (dd, =CHH), 4,50 (br s, NH), 4,01 (t, CH2O), 3,42 (m, CH2C=), 3,12 (q, CH2N), 2,88 (t, CH2Ar), 2,57 (t, CH2CO), 2,08 (Quintett, CH2), 1,81 (Quintett, CH2), 1,51 (m, 2CH2), 1,43 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 388,3.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Zu einer Lösung von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on (502 mg, 0,81 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde TFA (4 ml, 51,92 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 Stunden rühren gelassen, wurde dann eingeengt, mit CH2Cl2 verdünnt, eingeengt und unter Hochvakuum über Nacht getrocknet. 1H-NMR (CDCl3) 8,86 (br s, NH3), 7,94 (d, ArH), 7,44 (br s, 2H), 6,77 (d, ArH), 5,83 (m, =CH), 4,94 (dd, =CHH), 4,84 (dd, =CHH), 4,01 (t, CH2O), 3,40 (m, CH2C=), 3,06 (q, CH2N), 2,86 (t, CH2Ar), 2,60 (t, CH2CO), 2,07 (Quintett, CH2), 1,80 (m, 2CH2), 1,51 (m, CH2); ES-MS: [M + H]+= 288,3.
  • Das rohe Amin•TFA-Salz (100 mg, 0,25 mmol) und Succinimidyl-2-sulfobenzaldehyd-6-hydrazinonicotinat-hydrazon (131,6 mg, 0,30 mmol) wurden in DMF (2 ml) gelöst, nachfolgend Et3N (200 μl, 1,44 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden rühren gelassen und wurde eingeengt. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung (39 mg) als gelber Feststoff ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit einiger Triethylammoniumsalze an. 1H-NMR (D6-DMSO) 9,05 (br s, NH), 8,58 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,05 (br d, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,78 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (d, ArH), 5,81 (m, =CH), 4,90 (m, =CHH), 4,07 (t, CH2O), 3,37 (m, CH2C=, CH2N), 3,10 (m, CH2N Salz), 2,85 (t, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,98 (Quintett, CH2), 1,78 (Quintett, CH2), 1,55 (m, 2CH2), 1,18 (t, CH3CH2N Salz); ES-MS: [M + H]+ = 591,4; FAB-HRMS: [M + H]+ = 591,2276 (Ber. für C31H35N4O6S = 591,2277).
  • Beispiel 48
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)hexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-aminohexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei tert-Butyl-N-(6-hydroxyhexyl)carbamat substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff. 1H-NMR (D6-DMSO) 7,82 (d, ArH), 6,99 (d, ArH), 6,76 (br t, NH), 5,84 (m, =CH), 4,96 (dd, =CHH), 4,91 (dd, =CHH), 4,04 (t, CH2O), 3,40 (d, CH2C=), 2,86 (m, 2CH2), 2,50 (m, CH2), 1,98 (Quintett, CH2), 1,71 (Quintett, CH2), 1,36 (m, 3CH2); 1,36 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 402,5.
  • Teil B Syntlese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)hexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-aminohexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-ClB-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH40Ac) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit einiger Triethylammoniumsalze an.1H-NMR (D6-DMSO) 11,45 (br s, OH), 9,04 (br s, NH), 8,57 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,06 (br d, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,78 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (d, ArH), 5,83 (m, =CH), 4,94 (m, =CHH), 4,06 (t, CH2O), 3,38 (m, CH2C=), 3,26 (q, CH2N), 3,10 (m, CH2N Salz), 2,85 (t, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,98 (Quintett, CH2), 1,75 (Quintett, CH2), 1,50 (m, 3CH2), 1,17 (t, CH3CH2N-Salz); ES-MS: [M - H]- = 603,2; FAB-HRMS: [M + H]+ = 605,2433 (Ber. für C32H37N4O6S = 605,2434).
  • Beispiel 49
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylpentanenitril
  • Zu einer Lösung von LDA•THF in Cyclohexan (1,5 M, 100 ml, 150 mmol) und wasserfreiem THF (100 ml), gekühlt auf-78°C, wurde Isobutyronitril (10,00 g, 144,70 mmol) über 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über 30 Minuten bis -40°C aufwärmen gelassen, wieder auf –78°C abgekühlt, dann wurde 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propylbromid (26,08 g, 102,98 mmol) tropfenweise über 30 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über 1 Stunde auf 0°C aufwärmen gelassen, mit 1 N HCl abgeschreckt, mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit H2O, gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Gewonnen wurde die Titelverbindung (22,23 g, 89,4%) als blaßgelbe Flüssigkeit, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) 3,64 (t, CH2O), 1,60 (m, 2CH2), 1,34 (s, 2CH3), 0,88 (s, t-Bu), 0,04 (s, 2CH3Si); ES-MS: [M + H]+ = 242,1.
  • Teil B Synthese von (5-Hydroxyl-2,2-dimethylpentyl)ammoniumchlorid
  • Zu einer Lösung von 5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylpentannitril (5,00 g, 20,71 mmol) in MeOH (50 ml)/H2O (5 ml) wurde konzentrierte HCl (2,5 ml, 30,0 mmol), nachfolgend PtO2 (100 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf einer Parr-Apparatur bei 60 psi für 36 Stunden hydriert, der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Gewonnen wurde die Titelverbindung (4,72 g, enthielt restliches Methanol) als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.1H-NMR (D6-DMSO) 7,97 (br s, NH3), 3,36 (t, CH2O), 2,59 (q, CH2N), 1,30 (m, 2CH2), 0,90 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 132,0.
  • Teil C Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-amino-4,4-dimethylpentanol
  • Zu einer Suspension von (5-Hydroxyl-2,2-dimethylpentyl)ammoniumchlorid (roh, 20,78 mmol) in CH2Cl2 (50 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Et3N (3 ml, 21,52 mmol), nachfolgend Boc2O (5,1 ml, 22,20 mmol) hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, zwischen EtOAc / H2O verteilt, und die organische Schicht wurde mit 5% Citronensäure, H2O, gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, indem 3 : 1 bis 1 : 1 Hexan/EtOAc verwendet wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung (4,45 g, 93%) als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCl3) 4,60 (br s, NH), 3,60 (t, CH2O), 2,92 (d, CH2N), 1,74 (br s, OH), 1,51 (m, CH2), 1,42 (s, t-Bu), 1,25 (m, CH2), 0,84 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 232,1.
  • Teil D Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-amino-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-amino-4,4-dimethylpentanol substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als rohes blaßgelbes Öl. ES-MS: [M + H]+ = 416,2.
  • Teil E Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-hydrazinonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-amino-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,40 (br s, OH), 9,01 (s, NH), 8,61 (s, 1H), 8,17 (br t, 1H), 8,03 (t, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,78 (dd, 1H), 7,40–7,20 (m, 3H), 6,99 (d, ArH), 5,82 (m, =CH), 4,89 (m, =CHH), 4,03 (br t, CH2O), 3,36 (m, CH2C=), 3,14 (d, CH2N), 2,84 (m, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,97 (m, CH2), 1,75 (m, CH2), 1,40 (m, CH2), 0,89 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 619,3; FAB-HRMS: [M + H]+ = 619,2610 (Ber. für C33H39N4O6S = 619,2590).
  • Beispiel 50
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-5,5-dimethylhexyloxy]-S-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylhexannitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem die vorstehend für 5-(tert-Butyldimethylsilytoxy)-2,2-dimethylpentannitril beschriebene Verfahrensweise verwendet wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) 3,62 (br t, CH2O), 1,52 (br s, 3CH2), 1,32 (s, 2CH3), 0,88 (s, t-Bu), 0,04 (s, 2CH3Si); ES-MS: [M + H]+ = 256,1.
  • Teil B Synthese von (6-Hydroxyl-2,2-dimethylhexyl)ammoniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem die vorstehend für (5-Hydroxyl-2,2-dimethylpentyl)ammoniumchlorid beschriebene Verfahrensweise verwendet wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (D6-DMSO) 8,02 (br s, NH3), 3,38 (t, CH2O), 2,58 (q, CH2N), 1,38 (m, CH2), 1,22 (m, 2CH2), 0,89 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 146,0.
  • Teil C Synthese von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-amino-5,5-dimethylhexanol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem die vorstehend für N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-amino-4,4-dimethylpentanol beschriebene Verfahrensweise verwendet wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCl3) 4,60 (br s, NH), 3,58 (t, CH2O), 2,88 (d, CH2N), 2,19 (br s, OH), 1,49 (m, CH2), 1,40 (s, t-Bu), 1,40–1,10 (m, 2CH2), 0,81 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 246,1.
  • Teil D Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-amino-5,5-dimethylhexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-amino-5,5-dimethylhexanol substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als blaßgelbes Öl.1H-NMR (CDCl3) 7,69 (d, ArH), 6,81 (d, ArH), 6,75 (br m, NH), 5,85 (m, =CH), 4,94 (m, =CHH}, 4,04 (t, CH2O), 3,37 (m, CH2C=), 3,35 (m, CH2N), 2,82 (t, CH2), 2,46 (t, CH2), 1,96 (Quintett, CH2), 1,68 (rn, CH2), 1,36 (s, t-Bu), 1,17 (m, 2CH2), 0,76 & 0,74 (2s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 430,3.
  • Teil E Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-5,5-dimethylhexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-6-amino-5,5-dimethylhexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. 1H-NMR (D6-DMSO) 11,50 (br s, OH), 9,09 (br s, NH), 8,56 (s, 1H), 8,20 (br s, IH), 8,09 (n, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,78 (dd, 1H), 7,40–7,15 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (d, ArH), 6,89 (s, 1H), 5,85 (m, =CH), 4,94 (m, =CHH), 4,06 (br t, CH20), 3,35 (m, CH2C=), 3,13 (d, CH2N), 2,84 (br t, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,98 (m, CH2), 1,71 (m, CH2), 1,45 (m, CH2), 1,30 (m, CH2), 0,86 (s, 2CH3); ES-MS: [M + H]+ = 633,3; FAB-HRMS: [M + H]+ = 633,2752 (Ber. für C34H41N4O6S = 633,2747).
  • Beispiel 51
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[4-(6-hydrazinonicotinamido)butoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-aminobutoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei N-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-aminobutanol substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) 7,98 (d, ArH), 6,80 (d, ArH), 5,85 (m, =CH), 4,94 (dd, =CHH), 4,88 (dd, =CHH), 4,55 (br s, NH), 4,03 (t, CH2O), 3,42 (m, CH2C=), 3,17 (q, CH2N), 2,87 (t, CH2), 2,57 (t, CH2), 2,07 (Quintett, CH2), 1,82 (Quintett, CH2), 1,68 (Quintett, CH2), 1,43 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 374,4.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[4-(6-hydrazinonicotinamido)butoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-aminobutoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-ClB-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit einiger Triethylammoniumsalze an. 1H-NMR {D6-DMSO) 11,45 {br s, OH), 9,04 (br s, NH), 8,56 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,05 (br s, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,77 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,02 (d, ArH), 5,84 (m, =CH), 4,93 (m, =CHH), 4,10 (t, CH2O), 3,40 (rn, CH2C=), 3,25 (m, CH2N), 3,10 (m, CH2N Salz), 2,84 (t, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,98 (Quintett, CH2), 1,80–1,55 (m, 2CH2), 1,17 (t, CH3CH2N Salz); ES-MS: [M - H]- = 575,3; FAB-HRMS: [M + H]+ = 577,2130 (Ber. für C30H33N4O6S = 577,2121).
  • Beispiel 52
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropanol substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) 8,00 (d, ArH), 6,82 (d, ArH), 5,90 (m, =CH), 4,98 (dd, =CHH), 4,86 (dd, =CHH), 4,75 (br s, NH), 4,08 (t, CH2O), 3,43 (d, CH2C=), 3,32 (q, CH2N), 2,88 (t, CH2), 2,58 (t, CH2), 2,08 (Quintett, CH2), 2,02 (Quintett, CHZ), 1,43 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 360,3.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend ύr 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von Lösung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc) verwendet wiude, wobei sich die Titelverbindung als weißliches Pulver ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit einiger Triethylammoniumsalze an. 1H-NMR (D6-DMSO) 9,04 (br s, NH), 8,58 (s, 1H), 8,45 (6r s, 1H), 8,05 (br t, 2H), 7,83 (d, ArH), 7,77 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,02 (d, ArH), 5,82 (m, =CH), 4,97 (m, =CHH), 4,13 (t, CH2O), 3,44 (br d, CH2C=), 3,32 (m, CH2N), 3,10 (m, CH2N Salz), 2,87 (t, CH2), 2,50 (m, CH2), 2,01 (m, 2CH2), 1,17 (t, CH3CH2N Salz); ES-MS: [M + H]+ = 563,4; FAB-HRMS: [M + H]+ = 563,1978 (Ber. für C29H31N4O6S = 563,1964).
  • Beispiel 53
  • Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Teil A Synthese von 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-2-aminoethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-aminopentyloxy]-5-(2-propenyl}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei N-(tert-Butyloxycarbonyl)-2-aminoethanol substituiert wurde. Gewonnen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff.1H-NMR (CDCl3) 8,00 (d, ArH), 6,81 (d, ArH), 5,90 (m, =CH), 5,00 (dd, =CHH), 4,90 (br s, NH), 4,89 (dd, =CHH), 4,08 (t, CH2O), 3,54 (q, CH2), 3,44 (d, CH2C=), 2,88 (r, CH2), 2,58 (t, CH2), 2,09 (Quintett, CH2), 1,36 (m, 3CH2), 1,43 (s, t-Bu); ES-MS: [M + H]+ = 346,2.
  • Teil B Synthese von 2-Sulfobenzaldehyd-6-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon
  • Die Titelverbindung wurde durch die vorstehend für 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-Hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on-hydrazon beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt, wobei 6-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-2-aminoethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on substituiert wurde. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer präparativen Vydac-Cl8-Säule (2,5 X 25 cm) bewerkstelligt, indem ein Gradient mit 40 bis 100% von L6sung B (90% Acetonitril/10% 0,05 M NH4OAc) über 30 Minuten und Lösung A (100% 0,05 M NH4OAc} verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver ergab. Protonen-NMR-Spektralwerte zeigten die Anwesenheit einiger Triethylammoniumsalze an. 1H-NMR (D6-DMSO) 9,21 (br s, NH), 8,80 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (br m, 2H), 7,82 (d, ArH), 7,79 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, ArH), 5,80 (m, =CH), 4,88 (m, =CHH), 4,21 (t, CH2O), 3,67 (m, CH2C=), 3,40 (m, CH2N), 3,10 (m, CH2N Salz), 2,85 (t, CH2), 2,50 (m, CH2), 1,97 (Quintett, CH2), 1,17 (t, CH3CH2N Salz); ES-MS: [M + H]+ = 549,2; FAB-HRMS: [M + H]+ = 549,1792 (Ber. für C28H29N4O6S = 549,1808).
  • Beispiel 54
  • Synthese von 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • Teil A Herstellung von 2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]hexannitril
  • 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridon (1,1 g, 3,77 mmol) wurde in Dimethylformamid (60 ml) gelöst. 6-Brom-2,2-dimethylhexannitril (1,54 g, 7,54 mmol) und Silbercarbonat (1,04 g, 3,77 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde im Dunklen für 36 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, filtriert und unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgebracht und durch Silicagel geführt. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Hexan : Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 1,18 g (76%) Produkt ergaben.
  • ESMS: Ber. ύr C26H26N2O3, 414,19; Gefunden 415,3 [M + H]+1
  • Teil B Herstellung von 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan
  • In einen trockenen Kolben wurde Aluminiumchlorid (0,707 g, 5,30 mmol) gegeben. Die Kolben wurde mit einem Eis/Ethanol-Bad auf weniger als 0°C gekühlt. Ether (10 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt, bis das Aluminiumchlorid gelöst war. Lithiumaluminiumhydrid (0,201 g, 5,30 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktion wurde zum Rückfloß erhitzt. 2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexannitril (1,0g, 2,41 mmol) wurde in Ether (5 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung unter Rückfluß hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt. Wässerige Schwefelsäure (6 N) wurde hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete. Dieses Gemisch wurde dann mir Ether (3X) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und bis pH 14 mit 50% aq. Natriumhydroxid basisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit Ether (4X) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde aus Hexan : Ethylacetat kristallisiert, wobei sich 0,3184 g (31%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C26H30N2O3, 418,23; Gefunden, 419,3 [M + H] + 1
  • Teil C Herstellung von 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,100 g, 0,239 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (99,7 μl, 0,717 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäwe, Mononatriumsalz (0,126 g, 0,287 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch präparative HPLC-Methode 1 gereinigt, wobei sich 16 mg (9%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C39H39N2O7S + H, 722,2648; Gefunden, 722,2669.
  • Beispiel 55.
  • Synthese von N-[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]-bis-S(1-ethoxyethylmercapto-acetyl)pentanoat
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,010 g, 0,0238 mmol), wie bei Beispiel 54, Teil B, beschrieben, wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst. Triethylamin (10,0 μl, 0,0286 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. Tetrafluorphenyl-bis-S-(1-ethoxyethylmercapto-acetyl)pentanoat (MAPT, 0,015 g, 0,0262 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde mir Ethylacetat verrieben, wobei sich 20,0 mg (100%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C48H60N4O8S2 + H, 825,3931; Gefunden, 825,3959.
  • Beispiel 56
  • Synthese von 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alpha-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäre
  • Teil A Herstellung von 2-Amino-[2'-N'-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-amino]ethansäure-Trifluoressigsäuresalz
  • Wang Resin (0,60 mmol/g) (5 g, 3,0 mmol) wurde in einem Reaktionsgefäß plaziert. Zu diesem wurde Dimethylformamid (100 ml) hinzugefügt und die Reaktion wurde für 10 min rotiert. Das DMF wurde entfernt, und die folgenden wurden hinzugefügt: Fmoc-Gly(NH-Boc)-OH (2,46 g, 6,0 mmol); HATU (2,85 g, 7,5 mmol); Diisopropylethylamin (3,13 ml, 18,0 mmol); Dimethylformamid (50 ml). Die Reaktion wurde für 24 h rotiert. Das Harz wurde dann mit 100 ml von DMF 3X, McOH 1X, DCM 3X, McOH 2X, DCM 3X gewaschen. Das Harz wurde unter Vakuum getrocknet. Die neue Substitution wurde bestimmt, indem der Pikrinsäwetest (0,495 mmoUg) verwendet wurde. Das Harz wurde dann mit einer Kappe bedeckt: zu dem Harz wurden Pyridin (3 ml), Benzoylchlorid (3 ml) in Dichlorethan (80 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h rotiert. Das Harz wurde dann mit 100 ml von DCE 3X, DCM 3X, McOH 1X, DCM 2X, McOH 2X, DCM 2X gewaschen. Das Harz wurde unter Hochvakuum getrocknet.
  • In einen Teebeutel (5 × 5cm Polypropylenfilter, 0,75 μm mesh) wurden 0,50 g Fmoc-Gly(NH-Boe)-Wang Resin, vorstehend hergestellt, gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 mUBeutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurde 3 Äquivalente 6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-Hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden hinzugefügt: HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin(DIEA) und DMF (10 ml/Beutel). Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 Stunden geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (l0 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurde Spaltungscocktail (10 ml) (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Trüsopropylsilan, und 2,5% Wasser) gegeben. Das Har wurde für zwei Stunden absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurde die Seite des Kolbens mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach zwei Stunden wurde das Harz filtriert und mit 2 × 4 ml TFA gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 96 mg Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C25H27N3O4433,20; Gefunden, 434,3 [M + H] + 1
  • Teil B Herstellung von 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alphaamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure
  • 2-Amino-[2'-N'-[6-[(4,6-dphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-amino]ethansäure-Trifluoressigsäuresalz (0,040 g, 0,0731 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Triethylamin (30,6 μl, 0,219 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0386 g, 0,0877 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 12 mg (22%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C38H36N6O8S + H,737,2394; Gefunden, 737,2420.
  • HPLC-Methode 3
    Instrument: Rainin Rabbit; Dynamax-Software
    Säule: Vydac C-18 (21,2 mm × 25 cm)
    Detektor: Knauer VWM
    Fließgeschwindigkeit: 15ml/min
    Säulentemperatur: RT
  • Beispiel 57
  • Synthese von 2-Acetyl-4-ethyl-[5-[6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen)hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • Teil A Herstellung von 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[[6-(N-tert-butyloxycarbonyl)aminohexyl]oxy]acetophenon
  • 2,4-Dihydroxy-5-ethyl-acetophenon (1,5 g, 8,32 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-6-bromhexylamin (2,45 g, 8,73 mmol) wurden in Methylethylketon (5,5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2,01 g, 14,6 mmol), Kaliumiodid (0,276 g, 1,66 mmol) und Methylsulfoxid (1,2 ml) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 30 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser aufgebracht und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1,0 N NaOH (3X), 1N HCl (1X) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Silicagel für 15 min gerührt. Das Siliciumdioxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde in Hexan aufgebracht und filtriert und getrocknet, wobei sich 1,63 g (52%) Produkt ergaben.
  • ESMS: Ber. für C21H33NO5, 379,24; Gefunden, 380,3 [M + H] + 1
  • Teil B Herstellung von 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[(6-aminohexyl]oxy]acetophenon-Trifluoracetatsalz
  • 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[[6-(N-tert-butyloxycarbonyl)-aminohexyl]oxy]acetophenon (0,100 g, 0,264 mmol) wurde in Methylenchlorid (1,5 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit 50 : 50-Acetonitril/Wasser aufgebracht und lyophilisiert, wobei sich 100,2 mg (97%) Produkt ergaben.
  • ESMS: Ber. für C16H25NO3, 279,18; Gefunden, 280,2 [M + H] + 1
  • Teil C Herstellung von 2-Acetyl-4-ethyl-[5-[6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[[6-aminohexyl]oxy]acetophenon-Trifluoracetatsalz (0,095 g, 0,241 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (100,9 μl, 0,723 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäwe, Mononatriumsalz (0,127 g, 0,289 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 3,1 mg (2%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C29H34N4O7S + H, 583,2226; Gefunden, 583,2213.
  • Beispiel 58
  • Synthese von 2,4-Diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • Teil A: Herstellung von 2-Benzyloxy-5-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy-acetophenon
  • 2-Hydroxy-5-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy-acetophenon (2,8 g, 9,22 mmol), wie beschrieben bei Beispiel 13, Teil A, wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2,04 g, 14,8 mmol) und Benzylbromid (2,19 ml, 18,4 mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde für 18 h auf 75°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat aufgebracht. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, indem 6 : 1-Hexan : Ethylacetat, nachfolgend 3 : 1 : 0,05-Hexan : Ethylacetat : Methanol verwendet wurde, wobei sich 1,79 g (49%) Produkt ergaben. ESMS: Ber, für C25H31NO3, 393,23; Gefiiriden 394,3 [M + H] + 1
  • Teil B: Herstellung von 1-Benzyloxy-2,4-diethyl-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]benzol
  • In einen trockenen Kolben wurde Aluminiumchlorid (0,186 g, 13,9 mmol) gegeben. Die Kolben wurde mit einem Eis/Ethanol-Bad auf weniger als 0°C abgekühlt. Ether (5 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt, bis das Aluminiumchlorid gelöst war. Lithiumaluminiumhydrid (0,0531 g, 13,9 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. 2-Benzyloxy-5-ethyl-4-[(5-methyl-5-cyanohexyl)oxy-acetophenon (0,250 g, 0,635 mmol) wurde in Ether (2 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung unter Rückfluß hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion für 5 Stunden bei Raumtemperatw gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt. 5N Schwefelwasserstoffsäwe wurde hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete. Dieses Gemisch wurde dann mit Ether (3X) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50% aq. Natriumhydroxid bis pH 14 basisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit Ether (4X) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 0,140 g (57%) Produkt als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C25H37NO2, 383,28; Gefunden, 384,4 [M + H ] + 1
  • Teil C Herstellung von 2,4-Diethyl-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol
  • Ein kleiner Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült. In diesen wurde Palladium auf Kohlenstoff (10 mg, 10% w/w), nachfolgend Ethanol (5 ml) gegeben. 1-Benzyloxy-2,4-diethyl-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]benzol (0,100 g, 0,527 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde zweimal evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann zweimal evakuiert und für Wasserstoff geöffnet. Die Reaktion wurde unter Wasserstoff für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich 67,4 mg (88%) als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C18H31NO2, 293,24; Gefunden, 294,3 [M + H] + 1
  • Teil D Herstellung von 2,4-Diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol
  • 2,4-Diethyl-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol (0,040 g, 0,136 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Triethylanün (56,8 μl, 0,408 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,072 g, 0,163 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 15,1 mg (19%) Produkt ergaben. MS: Ber. für C31H40N4O6S + H, 597,2747; Gefunden, 597,2754
  • Beispiel 59
  • Synthese von 2-(5-Carboxypentyloxy)-6-[6-[[4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyphenyl]oxy]hexyl]benzolpropansäure
  • Teil A Herstellung von 2-(6-Methoxy-6-oxohexyloxy)-6-[6-[[4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyphenyl]oxy]hexyl]benzolpropansäuremethylester
  • 2,4-Dihydroxy-5-ethyl-acetophenon (20,8 mg, 0,117 mmol) und 2-(6-Methoxy-6-oxohexyloxy)-6-[6-iodhexyl]benzol-propansäuremethylester (50 mg, 0,0964 mmol) wurden in Acetonitril (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (53,3 mg, 0,386 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgebracht und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 38,1 mg (69%) Produkt ergaben. MS: Ber. für C33H46O8, 570,32; Gefunden, 571,4 [M + H] + 1
  • Teil B Herstellung von 2-(5-Carboxypentyloxy)-6-[6-[[4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyphenyl]oxy]hexyl]benzolpropansäure
  • 2-(6-Methoxy-6-oxohexyloxy)-6-[6-[[4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyphenyl]oxy]hexyl]benzolpropansäwemethylester (25,8 mg, 0,0452 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Lithiumhydroxid-Monohydrat (18,9 mg, 0,452 mmol) wurde in Wasser (1 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde dann eingeengt, in Wasser aufgebracht, mit 1N HCl zu pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde mit Hexan : Ethylacetatumkristallisiert, wobei sich 24,5 mg (100%) Produkt ergaben. MS: Ber. für C31H42O8 + H, 543,2958; Gefunden, 543,2946
  • Beispiel 60
  • Synthese von 2-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-3-carbonsäure
  • Teil A: Herstellung von 5-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-pentylacetat
  • Ein Gemisch von 4,6-Diphenyl-2-pyridon (2,5 g, 10,1 mmol), N,N-Dimethylformamid (137,5 ml), Methyl-6-bromhexanoat (3,17 g, 15,15 mmol) und Silbercarbonat (2,9 g, 7,58 mmol) wurde im Dunklen für 48 h auf 110°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatw abkühlen gelassen, filtriert und unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat, 10 : 1) gereinigt, wobei sich 2,85 g (75%) Produkt ergaben.1H-NMR (CDCl3): 8,12–6,90 (m, 12H), 4,52 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,98–1,50 (m, 6H); ESMS: Berechnet für C24H25NO3, 375,18, Gefunden 376,3 [M + H] + 1; Rt= 21,013 min (88,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 5-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-pentan-1-ol
  • Eine Lösung von 5-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-pentylacetat (2,85 g, 7,59 mmol) in McOH (107 ml) wurde mit 1N NaOH (26,82 ml) behandelt und bei Raumtemperatw für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10% KHSO4 angesäuert und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum eingeengt, wobei 2,3 g (91%) eines gelblichen Feststoffs geliefert wurden. Die Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (CDCl3): 8,15–6,90 (m, 12H), 4,56 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 1,95–1,50 (m, 7H); ESMS: Berechnet für C22H23NO2, 333,17, Gefunden 334,3 [M + H] + 1; Rt= 17,468 min (96,6% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von (5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyl)(methylsulfonyl)oxy.
  • Ein Gemisch von 5-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-pentan-1-ol (2,3 g, 6,9 mmol), Ethylacetat (50 ml), Triethylamin (7,4 ml) und Methansulfonylchlorid (3,4 g, 29,7 mmol) wurde bei 0–5°C für 4 h gerührt und für 24 h gekühlt. Das Gemisch wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei sich 2,8 g (98%) eines gelblichen Feststoffs ergaben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.1H-NMR (CDCl3): 8,14–6,90 (m, 12H), 4,56 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,98–1,52 (m, 7H); ESMS: Berechnet für C23H25NO4S, 411,15, Gefunden 412,3 [M + H] + 1; Rt= 18,935 min (97,0% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil D: Herstellung von 2-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von L-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxylisochinolin-3-carbonsäure (1 g, 5,18 mmol) in DMF (5,3 ml) wurde Triethylamin (0,87 nil, 6,23 mmol), nachfolgend Di-t-butyl-dicarbonat (1,13 g, 5,18 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatw für 17 h gerührt, im Vakuum eingedampft, in einer minimalen Menge von Ethylacetat gelöst und durch Silicagel filtriert, indem Ethylacetat als Eluent verwendet wurde. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich 1,2' g (79%) eines gelblichen Feststoffs ergaben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C15H19NO5, 293,13, Gefunden 292,2 [M - H] - 1; Rt= 9,091 min (92,1% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil E: Herstellung von 2-((tert-Buty1)oxycarbonyl)-7-(5-(4,6-dphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (72 mg, 0,244 mmol) in DMF (0,53 rnl) wurde mit NaH (50%ige Dispersion in Öl, 6,4 mg, 0,268 mmol) behandelt und bei 0°C für 1 h gerührt. Eine Lösung von (5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyl)(methylsulfonyl)oxy (50 mg, 0,122 mmol) in DMF (0,20 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 47 mg (63%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden.1H-NMR (CDCl3): 8,18–6,60 (m, 15H), 4,50–4,38 (m, 3H), 4,05 (m, 11H), 3,18 (t, 2H), 1,98–1,60 (m, 6H), 1,50 (m, 9H). ESMS: Berechnet für C37H40N2O6, 608,29, Gefunden 607,3 [M - H] - 1; Rt= 22,403 min (96,5% rein, Vydac-ClB-Säule; Gradient 20 bis 100% AcetonitriUWasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 61
  • Synthese von 3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)prop-2-enamid
  • Teil A: Herstellung von 4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-3-ethoxybenzaldehyd
  • Ein Gemisch von (5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyl)-(methylsulfonyl)oxy (0,5 g, 1,21 mmol), 3-Ethoxy-4-hydroxylbenzaldehyd (0,2 g, 1,21 mmol), N,N-Dimethylformamid (17 ml) und Cäsiumcarbonat (0,79 g, 2,43 mmol) wurde für 18 h auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit EtOAe (3x) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 0,38 g (65%) Produkt geliefert wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C31H31NO4, 481,23, Gefunden 482,4 [M + H + 1; Rt= 22,024 min (83,4% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von Ethyl-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)prop-2-enoat
  • Ein Gemisch von NaH (50% Dispersion in Öl, 29 mg, 1,22 mmol), Tetrahydrofuran (3,75 ml), Triethylphosphonoacetat (0,24 ml, 1,18 mmol) wurde bei 0°C für 15 min gerührt. Eine Lösung von 4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-3-ethoxybenzaldehyd (380 mg, 0,789 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, unter Hochvakuum eingeengt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Silicagel-Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat, 4 : 1) ergab 310 mg (71 %) eines weißen Feststoffs. 1H-NMR (CDCl3): 8,14 (d, 2H), 7,73–6,30 (m, 15H), 4,58 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,04 (m, 5H), 2,00 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 12H); ESMS: Berechnet für C35H37NO5, 551,27, Gefunden 552,4 [M + H] + 1; Rt= 23,450 min (96,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% AcetonitriUWasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)prop-2-ensäure
  • Eine Lösung von Ethyl-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)prop-2-enoat (250 mg, 0,453 mmol) in Ethanol (7 ml) wurde mit KOH (2,24 M, 0,68 ml) behandelt und für 72 h auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit 1N HCl auf pH 7 angesäuert und mit Ether (3x) extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei sich 140 mg (59%) Produkt ergaben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,25 (d, 2H), 7,98–6,30 (m, 15H), 4,50 (t, 2H), 4,0 (t, 5H), 1,90-1,25 (m, 9H); ESMS: Berechnet für C33H33NO5, 523,24, Gefunden 524,3 [M + H] + 1; Rt= 20,436 min (96,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1 % TFA über 30 min).
  • Teil D Herstellung von 3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)prop-2-enamid
  • Zu einer Lösung von 3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)prop-2-ensäure (0,231 mmol) in Methylenchlorid werden 2-Chlorpyridin-S-sulfonamid (0,243 mmol), Dimethylaminopyridin (0,300 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,231 mmol) und 4-A-Molekularsiebe hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht für 18 h gerührt und wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit 1N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die so erhaltene eingeengte Lösung wird mit Hexan verrieben. Das Produkt wird filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich die Chlorpyridin-Zwischenverbindung ergibt. Diese Zwischenverbindung (0,164 mmol) wird in Hydrazinhydrat (5 ml) aufgebracht. Die Reaktion wird für 18 h auf 70°C erwärmt. Der Niederschlag wird in Ethanol(10 ml) gelöst und die Reaktion wird für weitere 20 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wird dann unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich das Rohprodukt ergibt, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wird.
  • Beispiel 62
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl))carbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure
  • Teil A Herstellung von 7-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (Trifluoressigsäwesalz)
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure (30 mg, 0,049 mmol), die Verbindung von Beispiel 60, in Dichlormethan (2,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei 21 mg (84%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. 1H-NMR (CD3OD): 8,20–6,80 (m, 16H), 4,61 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,14 (m, 3H),.3,70 (m, 2H), 2,02–1,66 (m, 6H); ESMS: Berechnet für C32HN32N2O4, 508,24; Gefunden 509,3 [M + H] + 1; Rt= 16,871 min (85,2% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl))carbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 7-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (Trifluoressigsäuresalz) (0,0805 mmol), N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (0,2478 mmol) wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt, 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsa1z (0,0991 mmol) wird hinzugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt. Nach 24 h wird das Gemisch unter Hochvakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) liefert das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 63
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Ein Gemisch von (5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyl)-(methylsulfonyl)oxy (200 mg, 0,487 mmol), Boe-Tyr-OBzl (181 mg, 0,487 mmol), N,N-Dimethylformamid (7 ml) und Cäsiumcarbonat (317 mg, 0,974 mmol) wurde für 18 h auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAe (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) ergab 140 mg (42%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs. 1H-NMR (CDCl3): 8,14–6,66 (m, 22H), 5,11 (m, 3H), 4,59 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,88 (m, 10H), 1,40 (m, 12H); ESMS: Berechnet für C43H46N2O6, 686,34, Gefunden 687,4 [M + H] + 1; Rt= 23,460 min (99,6% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)-carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von 10% Pd auf Kohlenstoff (13 mg) und Ethylacetat (5 ml) wurde in einen trockenen Kolben gegeben und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Eine Lösung von Benzyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propanoat (130 mg, 0,189 mmol) in 5 ml Ethylacetat wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Wasserstoff für 24 h gerührt und durch Celite filtriert, indem Ethylacetat als Eluent verwendet wurde. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich 52 mg (46%) eines gelblichen Öls ergaben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C36H40N2O6, 596,29, Gefunden 597,3 [M + H] + 1; Rt= 20,989 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 2-Amino-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäure (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butoxy)-carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (53 mg, 0,088 mmol) in Dichlormethan (4,9 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4,9 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 43 mg (97%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,25–6,80 (m, 16H), 4,54 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,06 (d, 2H), 1,80 (m, 6H); ESMS: Berechnet für C31H32N2O4, 496,24, Gefunden 497,3 [M + H] + 1; Rt= 16,257 min (100% rein, Vydac-C18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil D: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Ein Gemisch von 2-Amino-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäure (40 mg, 0,0805 mmol), N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (34,5 ml, 0,2478 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (43,6 mg, 0,0991 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt. Nach 24 h wurde das Genvsch unter Hochvakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) ergab 25 mg (39%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs.1H-NMR (DMSO-d6): 9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30–6,76 (m, 26H), 4,58 (n, 3H), 4,00 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,78 (m, 6H); ESMS: Berechnet für C44H41N5O8S, 799,26, Gefunden 800,3 [M + H] + 1; Rt= 16,691 min (98,0% rein, Vydac-C 18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 64
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von Methyl-2-amino-3-(2-hydroxyphenyl)propanoat (Hydrochlorid)
  • Eine Lösung von DL-o-Tyrosin (2g, 11,04 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit konzentrierter HCl (0,67 ml, 22,08 mmol) behandelt und für 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich 2 g (93%) eines bräunlichen Feststoffs ergaben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,15-6,12 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (d, 2H); ESMS: Berechnet für C10H13NO3, 195,09, Gefunden 196,1 [M + H] + 1; Rt= 2,956–3,850 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von Methyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(2-hydroxyphenyl)propanoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-amino-3-(2-hydroxyphenyl)-propanoat (1,5 g, 7,68 mmol) in DMF (10 ml) wurden Triethylamin (2,14 ml, 15,36 mmol), nachfolgend Di-tert-butyl-dicarbonat (1,68 g, 7,68 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, in einer minimalen Menge von EtOAc gelöst, durch Silicagel filtriert, indem EtOAc als Eluent verwendet wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Silicagel-Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat, 7 : 3) gereinigt, wobei 1,1 g (48%) eines weißen Feststoff bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): 7,20–6,76 (m, 4H), 4,47 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (m, 2N), 1,47 (m, 9H); ESMS: Berechnet für C15H21NO5, 295,14, Gefunden 294,2 [M - H] -1; Rt= 11,471 min (89,1% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von Methyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Ein Gemisch von (5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyl)-(methylsulfonyl)oxy (400 mg, 0,972 mmol) und Methyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(2-hydroxyphenyl)propanoat (287 mg, 0,972 mmol), N,N-Dimethylformamid (20 ml), Cäsiumcarbonat (633 mg, 1,944 mmol) wurde für 18 h auf 79°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) ergab 350 mg (57%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs. ESMS: Berechnet für C37H42N2O6, 610,30, Gefunden 611,3 [M + H] + 1; Rt= 23,124 min (100% rein, Vydac-C18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil D: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)-carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von Methyl-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propanoat (145 mg, 0,237 mmol) in THF' (15,8 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,6 M, 4 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit 1N HCl zu pH 3 angesäuert und mit EtOAc (3x) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei sich 125 mg (88%) eines weißen Feststoff ergaben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C36H40N2O6, 596,29, Gefunden 597,3 [M + H] + 1; Rt= 21,353 min (95,8% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil E: Herstellung von 2-Amino-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäure (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butoxy)-carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (95 mg, 0,159 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt und der Rückstand lyophilisiert, wobei sich 79 mg (100%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs ergaben. ESMS: Berechnet für C31H32N2O4, 496,24, Gefunden 497,3 [M + H] + 1; Rt= 16,002 min (97,1% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil F: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäwe (53 mg, 0,106 mmol) in DMF (2 ml) wurde Triethylamin (44,3 ml, 0,318 mmol) hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (56,4 mg, 0,128 mmol) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde ύr 4 h gerührt, unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 41 mg (48%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,54 (s, 1H), 8,28– 6,70 (m, 22H), 4,80 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,00 (t, 1H), 1,85 (m, 6H); ESMS: Berechnet für C44H41N5O8S, 799,27, Gefunden 800,3 [M + H] + 1; Rt= 16,407 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 65
  • Synthese von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-3-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoat
  • Zu einer Lösung von 6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexylamin (100 mg, 0,267 mmol), wie beschrieben bei Beispiel 10, Teil C, in DMF (5 ml) wurde Triethylamin (112 ml, 0,801 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Boc-Asp(OtBu)-OSu (124 mg, 0,320 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 4 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 155 mg (90%) Produkt ergaben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ESMS: Berechnet für C38H51N3O6, 645,38, Gefunden 646,3 [M + H] + 1; Rt= 23,397 min (94,1% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% AcetonitriUWasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 3-Amino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von tert-Butyl-3-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)propanoat (150 mg, 0,232 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert wobei sich 180 mg Produkt ergaben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C29H35N3O4, 489,26, Gefunden 490,3 [M + H] + 1; Rt= 15,685 min (95,2% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)propansäure
  • Ein Gemisch von 3-Amino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (20 mg, 0,0408 mmol), N,N-Dimethylformamid (1 ml) und Triethylamin (17 ml, 0,122 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (21,6 mg, 0,0492 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 25 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 15 mg (46%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,45 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,50–7,15 (m, 19H), 7,10 (s, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,25–2,50 (m, 4H), 1,80–1,25 (m, 6H), 0,80 (s, 6H); ESMS: Berechnet für C42H44N6O8S, 792,29, Gefunden 793,4 [M + H] + 1; Rt= 15,488 min (98,3% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 66
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)-indol-2-yl)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure.
  • Teil A: Herstellung von 2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-5-(phenylmethoxy)indolyl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)-ethanamid
  • Zu einer Lösung von 1-((N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-carbamoyl)methyl-5-(benzyloxy)indol-2-carbonsäure (133 mg, 0,3 mmol), wie beschrieben bei Beispiel 25, Teil C, in DMF (3 ml) wurde Düsopropylethylamin (130 ml, 0,75 mmol), nachfolgend 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (114 mg, 0,3 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt, und N-(3-(2-(2-(3-Amino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-(tertbutoxyl)formamid (80 mg, 0,250 mmol) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 18 h gerührt, unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 140 mg (75 %) Produkt geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C42H56N4O8, 744,41, Gefunden 745,5 [M + H] + 1; Rt= 18,006 min (96,2% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-5-(phenylmethoxy)indolyl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)-ethanamid (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-5-(phenylmethoxy)indolyl)-N-methyl-N-(2- phenylethyl)-ethanamid (140 mg, 0,188 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Trifluoressigsäwe (7 ml) behandelt und bei Raumtemperatw für 30 min gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 130 mg (91%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs ergaben. ESMS: Berechnet für C37H48N4O6, 644,36, Gefunden 645,4 [M + H] + 1; Rt= 13,737 min (94,6% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)-indol-2-yl)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)-vinyl)benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von 2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)-ethoxy)propyl)carbamoyl)-5-(phenylmethoxy)indolyl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)-ethanamid (130 mg, 0,171 mmol) in DMF (4 ml) wurde Triethylamin (84 ml, 0,606 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (107 mg, 0,242 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1 % TFA), wobei 116 mg (71 %) eines weißen pulverförmigen Feststoffs bereitgestellt wurden.1H-NMR (DMSO-d6): 8,60–6,75 (m, 24H), 5,5 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,18 (t, 2H), 3,60 (m, 16H), 3,15–2,64 (m, 7H), 1,80 (m, 4H), 1,25 (t, 1H); ESMS: Berechnet für C50H57N7O10S, 947,39, Gefunden 948,4 [M + H] + 1; Rt= 13,750 min (98,1% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 67
  • Synthese von 2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von 2-(3-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)propanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propanoat
  • Ein Gemisch von 2-Amino-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäure (166 mg, 0,334 mmol), N,N-Dimethylformamid (4 ml) und Triethylamin (0,14 ml, 1,00 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Boe-Asp(OtBu)-OSu (155 mg, 0,401 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei sich 228 mg (89%) Produkt ergaben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C44H53N3O9, 767,38, Gefunden 768,4 [M + H] + 1; Rt= 17,484 in (88,7% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 2-(Amino-3-carboxypropanoyl-amino]-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-phenyl)propansäure (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-(3-((tert-Butyl)oxycarbonyl)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)propanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-pentyloxy]phenyl)propanoat (205 mg, 0,267 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 210 mg Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C35H37N3O7, 611,26, Gefunden 612,4 [M + H] + 1; Rt= 15,413 min (91,0% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyl-oxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Zu einer Lösung von 2-(Amino-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure (84 mg, 0,137 mmol) in DMF (2 ml) wurde Triethylamin (57 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (73 mg, 0,165 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 48 h gerührt. Die Reaktion wurde durch analytische HPLC überwacht, und das Chromatogramm zeigte, daß es zwei Diastereoisomere in der Reaktion gab. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und die zwei Diasteroisomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) getrennt, wobei 11 mg (9%) von jedem Isomer geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C48H46N6O11S, 914,29, Gefunden 915,4 [M + H] + 1; für SK983: Rt= 14,686 min (88,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100%o Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min); für SK894: Rt= 15,129 min (95,7% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis ,100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 68
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)-propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)-vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethanamid
  • Ein Gemisch von 5-Hydantoinessigsäure (0,44 g, 2,78 mmol), N,N-Dimethylformamid (10 ml), Düsopropylethylamin (1,2 ml, 6,96 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylwoniwnhexafluorophosphat (2,64 g, 6,96 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. N-(3-(2-(2-(3-Amino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)(tert-butoxyl)formamid (0,744 g, 2,32 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Flash-Chromatographie (Chloroform/Methanol, 4 : 1) gereinigt, wobei sich 0,75 g (70%) eines bräunlichen Öl ergaben. ESMS: Berechnet für C20H36N4O8, 460,25, Gefunden 461,3 [M + H] + 1
  • Teil B: Herstellung von N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)-ethoxy)ethoxy)propyl-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-ethanamid. (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von N-(3-(2-(2-(3-((tert-Butoxy)-carbonylamino)propozy)ethoxy)ethoxy)propyl-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethanamid (0,75 g, 1,64 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt und für 1 h bei Raumtemperatw gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 0,75 g (96%) Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C15H28N4O6, 360,20, Gefunden 361,2 [M + H] + 1
  • Teil C: Herstellung von 3-((tert-Butoxy)carbonylamino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-propansäure
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (120 mg, 0,253 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurde Triethylamin (42,4 ml) nachfolgend Di-tert-butyl-dicarbonat (55 mg, 0,253 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, unter Hochvakuum eingeengt und durch Silicagel filtriert, indem Ethylacetat als Eluent verwendet wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und lyophilisiert, wobei 163 mg Produkt bereitgestellt wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C34H43N3O6, 589,32, Gefunden 590,2 [M + H] + 1; Rt,= 20,268 min (94,2% rein, Vydac-C18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil D: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino-N'-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)-propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)butan-l,4-diamid
  • Ein Gemisch von 3-((tert-Butoxy)carbonylamino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propansäure (141 mg, 0,239 mmol), N,N-Dimethylformamid (6 ml), Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,60 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (90 mg, 0,239 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. N-(3-(2-(2-(3-Aminopropoxy)ethoxy)-ethoxy)propyl-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethanamid (94 mg, 0,199 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 68 mg (37%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet r C49H69N7O11, 931,50, Gefunden 932,6 [ + H] + 1; Rt= 17,822 min (82,3% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil E: Herstellung von 2-Amino-N'-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)-ethoxy)propyl)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)butan-l,4-diamid (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino-N'-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)-propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)butan-l,4-diamid (68 mg, 0,073 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 60 mg (98%) Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C44H61N709, 831,45, Gefunden 832,5 [M + H] + 1; Rt= 14,308 min (75,8% rein, Vydac-C 18-Säule; Gradient 20 bis 100% AcetonitriUWasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil F: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-N'-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)-ethoxy)propyl)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)butan-l,4-diamid (60 mg, 0,072 mmol) in DMF (2 ml) wurde Triethylamin (30 ml, 0,216 mmol) gegeben, wurde hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (73 mg, 0,165 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 48 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 12,8 mg (16%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C57H70N10O13S, 1134,48, Gefunden 1135,6 [M + H] + 1; Rt = 14,167 min (86,1% rein, Vydac-C18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 69
  • Synthese von 6-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)-vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-((1-((N-methyl-N(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-6-((tert-butoxy)-carbonylamino)-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)-methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure
  • Zu einem Gemisch von 1-((N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-carbamoyl)methyl-5-(benzyloxy)indol-2-carbonsäure (180 mg, 0,407 mmol), N,N-Dimethylformamid (4 ml), Diisopropylethylamin (0,18 ml, 1,02 mmol) wurde 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (154 mg, 0,407 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 5 min wurde H-Lys(Boc)-OtBu·HCl (103 mg, 0,339 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 137 mg (56%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C42H54N4O7, 726,40, Gefunden 744,6 [M + NH4] + 1; Rt= 19,783 min (98,6% rein, Vydac-C18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser+ 0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 6-Amino-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von tert-Butyl-6-((tert-butoxy)carbonylamino)-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure (137 mg, 0,188 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) behandelt urid bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 103 mg (80%) Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C33H38N4O5, 570,28, Gefunden 569,3 [M - H] - 1; Rt= 12,423 min (93,1 % rein, Vydac-C 18-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1 % TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 6-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-((1-((Nmethyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)-indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure
  • Zu einer Lösung von 6-Amino-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure (68 mg, 0,119 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde Triethylamin (50 ml, 0,357 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur fur 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (63 mg, 0,143 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei (48%) ein weißer pulverförmiger Feststoff geliefert wurde. ESMS: Berechnet für C46H47N7O9S, 873,31, Gefunden 872,3 [M - H] - 1; R,= 11,569 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 70
  • Synthese von 1-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)-(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure
  • Ein Gemisch von 3-((tert-Butoxy)carbonylamino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propansäure (50 mg, 0,0847 mmol), N,N-Dimethylformamid (2 ml), Diisopropylethylamin (45 ml, 0,254 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (32 mg, 0,0847 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. H-Asp-OH (11,4 mg, 0,0847 mmol) wurde in Anteilen hinzugefügt und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, um das Zwischenprodukt bereitzustellen. Eine Lösung dieses Zwischenprodukts in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich das entschützte Aminsalz ergab. Zu einer Lösung dieses Aminsalzes in DMF (1,5 ml) wurde Triethylamin (35 ml) hinzugefügt. Nach 10 min Rühren wurde 2-[[[5- [[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy] carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono] methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (44,76 mg, 0,102 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 24 h gerührt und unter Hochvakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) ergab 7 mg (9,1%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs. ESMS: Berechnet für C46H49N7O11S, 907,32, Gefunden 908,3 [M + H] + 1; Rt= 14,158 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1 % TFA über 30 min).
  • Beispiel 71
  • Synthese von 1-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)ethan-1,2-dicarbonsäure
  • Ein Gemisch von 3-((tert-Butoxy)carbonylamino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propansäure (50 mg, 0,0847 mmol), N,N-Dimethylfonnamid (2 ml), Düsopropylethylamin (45 ml, 0,254 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethylwoniumhexafluorophosphat (32 mg, 0,0847 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. H-Asp-Asp-OH (11,4 mg, 0,0847 mmol) wurde in Anteilen hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, um das gewünschte Zwischenprodukt bereitzustellen. Eine Lösung dieses Zwischenprodukts in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich das entschützte Aminsalz ergab. Zu einer Lösung dieses Aminsalzes in DMF (1,5 ml) wurde Triethylamin (35 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 10 min wurde 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pynolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (44,76 mg, 0,102 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 24 h gerührt und unter Hochvakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA), wobei sich 13 mg (15,1%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs ergaben. ESMS: Berechnet für C50H54N8O14S, 1022,35, Gefunden 1023,3 [M + H] + 1; Rt= 13,570 min (90,6% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 72
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)-propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)-benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-((fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino)propanamid
  • Zu einer Lösung von 6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexylamin (130 mg, 0,347 mmol) in DMF (6 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,18 ml, 1,04 mmol), nachfolgend 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylwoniumhexafluorophosphat (158 mg, 0,416 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 min wurde Boc-DAP(Fmoc)-OH (178 mg, 0,416 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 24 h gerührt, unter Hochvakuum eingeengt und durch Urnkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 171 mg (63 %) eines weißen pulverförmiges Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C48H54N4O6, 782,40, Gefunden 783,5 [M + H] + 1; Rt= 23,382 min (87,9% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil B: Herstellung von 3-Amino-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)propanamid
  • Zu einer Lösung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-((fluoren-9-ylmetlioxy)carbonylamino)propanamid (171 mg, 0,2,18 mmol) in DMF (5 ml) wurde Piperidin (1,25 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei sich 70 mg (57%) Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C33H44N4O4, 560,34, Gefunden 561,4 [M + H] + 1; Rt= 17,715 min (98,3% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil C: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)-carbonylamino)propanoylamino)propanamid
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N-(6-(4,6'-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)propanamid (70 mg, 0,125 mmol) in DMF (2 ml) wurde Triethylamin (52 ml, 0,375 mmol) gegeben und für 5 min gerührt. (b-D-Glucose-amido)-carbonyl-b-alanin-OSu (58,7 mg, 0,15 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei 93 mg (89%) Produkt bereitgestellt wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ESMS: Berechnet für C43H60N6O11, 836,43, Gefunden 835,3 [M - H] - 1; Rt= 16,154 min (74,0% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 1,00% Acetonitril/Wasser+ 0,1% TFA über 30 min).
  • Teil D: Herstellung von 2-Amino-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoyl-amino)propanamid (Trifluoressigsäuresalz)
  • Eine Lösung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)propanamid (93 mg, 0,111 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt, wurde hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei sich 82 mg (100%) Produkt. ergaben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ESMS: Berechnet für C38H52N6O9, 736,38, Gefunden 737,5 [M + H] + 1; Rt= 13,320 min (80,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Teil E: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimetriylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-N-(6-(4,6-dphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)propanamid (82 mg, 0,111 mmol) in DMF (2 ml) wurde Triethylamin (46 ml, 0,333 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)-oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatiumsalz (68 mg, 0,155 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril Gradient, enthaltend 0,1% TFA) gereinigt, wobei 20 mg (17%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C51H61N9O13S, 1039,41, Gefunden 1038,2 [M - H] - 1; Rt= 13,149 min (92,5% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 73
  • Synthese von 3-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-3-(3-pyridylcarbonylamino)propansäure
  • Ein Gemisch von 3-Amino-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (100 mg, 0,204 mmol), N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Succinimidylnicotinat (69 mg, 0,315 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde gereinigt, indem Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) verwendet wurde, wobei 23 mg (19%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. ESMS: Berechnet für C35H38N4O5, 594,2842, Gefunden 595,2 [M + H] + 1; Rt = 15,597 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% Acetonitril/Wasser+ 0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 74
  • Synthese von N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-pyridylformamid
  • Ein Gemisch von 6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexylamin (0,14 g, 0,373 mmol), N,N-Dimethylformamid (4 ml) und Triethylamin (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Succinimidylnicotinat (0,1 g, 0,447 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum eingeengt, und der Rückstand wurde gereinigt, indem Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril, enthaltend 0,1 TFA) verwendet wurde, wobei 0,114 mg (64%) eines weißen pulverförmigen Feststoffs geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3): 8,12–6,80 (m, 16H), 4,54 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,90 (rn, 6H), 1,05 (s, 6H); ESMS: Berechnet für C31H33N3O2, 4,79,2573, Gefunden 480,2 [M + H] + 1; Rt = 17,096 min (100% rein, Vydac-Cl8-Säule; Gradient 20 bis 100% AcetonitriUWasser +0,1% TFA über 30 min).
  • Beispiel 75
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-((6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)sulfonyl)-(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von 6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-((6-chlor(3-pyridyl))sulfonyl)-2,2-dimethylhexanamid
  • Zu einer Lösung von 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexansäure (0,100 g, 0,231 mmol) in Methylenchlorid wurden 2-Chlorpyridin-5-sulfonamid (0,0466 g, 0,243 mmol), Dimethylaminopyridin (0,0367 g, 0,300 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,0443 g, 0,231 mmol), und 4-A-Molekularsiebe hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht für 18 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die so erhaltene eingeengte Lösung wurde mit Hexan verrieben. Das Produkt wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich 51,7 mg (37%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. ύr C31H30N3O6S, 607,15; Gefunden, 608,4 [M + H + 1] HPLC-Methode 5. Rt = 19,226 min Reinheit = 78%
  • Teil B: Herstellung von 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)-2,2-dimethylhexanamid
  • 6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-((6-chlor(3-pyridyl))sulfonyl)-2,2-dimethylhexanamid (0,100 g, 0,164 mmol) wurde in Hydrazinhydrat (5 ml) aufgebracht. Die Reaktion wurde für 18 h auf 70°C erwärmt. In der Reaktion war noch ein Niederschlag, so wurde Ethanol (10 ml) hinzugefügt. Der Niederschlag löste sich auf und die Reaktion wurde für weitere 20 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (7 : 1 Chloroform : Methanol) gereinigt, wobei sich 54,8 mg (55%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C31H33N5O6S, 603,21; Gefunden, 604,4 [M + H + 1] HPLC-Methode 5. Rt = 15,285 min Reinheit = 98%
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-((6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)sulfonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)-2,2-dimethylhexanamid (0,050 g, 0,0828 mmol) wurde in Dimethylformamid (1, ml) gelöst. Triethylamin (34,6 μl, 0,248 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-Formylbenzolsulfonsäure-Mononatriumsalz (0,0181 g, 0,0869 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu, einem 61 eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 6,4 mg (10%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C38H37N5O9S2, 771,20; Gefunden, 772,3 [M + H + 1] HPLC-Methode 5. Rt = 15,431 min Reinheit = 97%
  • Beispiel 76
  • Synthese von 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-2,2-dimethylhexanamid
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-2-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)-3-(4-(tert-butoxy)phenyl)propanoat
  • 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexansäwe (0,100 g, 0,231 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (100,5 μl, 0,578 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. H-Tyr(OtBu)-OtBu·HCl (0,0838 g, 0,254 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0;0964 g, 0,254 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Stickstoff für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Rückstand eingeengt, wobei sich 190,5 mg (116%) Produkt ergaben. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt verwendet. ESMS: Ber. für C43H52N2O7, 708,38; Gefunden 709,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 23,043 min Reinheit = 87%
  • Teil B: Herstellung von 2-(6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure
  • Tert-butyl-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-(tert-butoxy)phenyl)propanoat (0,144 g, ungefähr 0,223 mmol) wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in 50 : 50-Acetonitril/Wasser aufgebracht und lyophilisiert, wobei sich das Produkt als Öl ergab. Das Produkt wurde durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 119,1 mg (98%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C35H36N2O7 + H, 597,2600; Gefunden, 597,2617.
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,729 min Reinheit = 100%
  • Teil C Herstellung von 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-2,2-dimethylhexanamid ,
  • Zu einer Lösung von 2-(6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäwe (0,231 mmol) in Methylenchlorid werden 2-Chlor-pyridin-5-sulfonamid (0,243 mmol), Dimethylaminopyridin (0,300 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,231 mmol) und 4-A-Molekularsiebe hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht für 18 h gerührt und wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit 1N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die so erhaltene eingeengte Lösung wird mit Hexan verrieben. Das Produkt wird filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich die Chlorpyridin-Zwischenverbindung ergibt. Diese Zwischenverbindung (0,164 mmol) wird in Hydrazinhydrat (5 ml) aufgebracht. Die Reaktion wird für 18 h auf 70°C erwärmt. Der Niederschlag wird in Ethanol(10 ml) gelöst und die Reaktion wird für weitere 20 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wird dann unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich das rohe Produkt ergibt, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wird.
  • Beispiel 77
  • Synthese von 4-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-carbamoyl)-isopropyl)butanamid
  • Teil A: Herstellung von 4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)butannitril
  • 4,6-Diphenyl-pyridon (1,5 g, 6,07 mmol) wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst. 4-Brombutyronitril (1,81 ml, 18,2 mmol) und Silbercarbonat (1,67 g, 6,07 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde im Dunklen ύr 72 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, filtriert und unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgebracht und durch Silicagel geführt. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (5 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 1,77 g (93%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C21H18N2O, 314,14; Gefunden 315,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 18,715 min Reinheit = 97%
  • Teil B: Herstellung von 4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)butansäure
  • 4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)butannitril (0,813 g, 2,59 mmol) wurde in konz. Chlorwasserstoffsäure (10 ml), Eisessig (6 ml) und Wasser (4 ml) gelöst und für 20 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie (1. 4 : 1 Hexan : Ethylacetat, 2. 2 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 109,1 mg (13%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C21H19NO3, 333,14, Gefunden 332,3 [M - H] - 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,884 min Reinheit = 100%
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-(4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)butanoylamino)-2-methylpropanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylen-Filter, 0,75 μm mesh) wurden 0,50 g Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurden fünf Äquivalente von jedem der folgenden gegeben; Fmoc-Aib-OH, HBTU, HOBT, Düsopropylethylamin (DIEA) und DMF (IOmUBeutel). Der Beutel wurde über Nacht für etwa 16 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (l0 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min und unter Hochvakuum getrocknet. Die Kopplungsausbeute (99%) wurde bestimmt, indem der Pikrinsäure-Assay verwendet wurde. Dann wurden 0,200 g von diesem Fmoc-Aib-Tyr(OtBu)-Wang Resin in einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylen-Filter, 0,75 μm mesh) überführt. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurden 2,5 Äquivalente von 4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-butansäwe und fünf Äquivalente von jedem der folgenden gegeben; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin (DIEA) und DMF (l0 ml/Beutel). Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 18 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyer-Kolben plaziert und ein Spaltungs-Cocktail (10 ml) (95% Trifluoressigsäwe, 2,5% Trüsopropylsilan und 2,5% Wasser) hinzugefügt. Das Harz wurde für zwei Stunden absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurde die Seite des Kolbens mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml waren. Nach zwei Stunden wurde das Harz filtriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 14,1 mg Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C34H35N3O6 + H, 582,2604; Gefunden, 582,2606.
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,912 min Reinheit = 98%
  • Teil D Herstellung von 4-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-carbamoyl)-isopropyl)butanamid
  • Zu einer Lösung von 2-(2-(4-(4,6-Diphenyl-2-pyridyloxy)-butanoylamino)-2-methylpropanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (0,231 mmol) in Methylenchlorid werden 2-Chlor-pyridin-5-sulfonamid (0,243 mmol), Dimethylaminopyridin (0,300 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-hydrochlorid (0,231 mmol) und 4-A-Molekularsiebe hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht für 18 h gerührt und wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit 1N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die so erhaltene eingeengte Lösung wird mit Hexan verrieben. Das Produkt wird filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich die Chlorpyridin-Zwischenverbindung ergibt. Diese Zwischenverbindung (0,164 mmol) wird in Hydrazinhydrat (5 ml) aufgebracht. Die Reaktion wird für 18 h auf 70°C erwärmt: Der Niederschlag wird in Ethanol (10 ml) gelöst und die Reaktion wird bei 80°C ύr weitere 20 h erwärmt. Die Reaktion wird dann unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich das rohe Produkt ergibt, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wird.
  • Beispiel 78
  • Synthese von 3-(4-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)propansäure
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-3-(4-(tert-butoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)propanoat
  • H-Tyr(OtBu)-OtBu·HCl (0,115 g, 0,348 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Düsopropylethylamin (126,3 μl, 0,725 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2,2-Dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-eny1(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexansäure (0,100 g, 0,290 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethylwoniumhexafluorophosphat (0,121 g, 0,319 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Stickstoff für 60 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Rückstand eingeengt. Das Öl wurde in 50 : 50-ACN : H2O gelöst und lyophilisiert, wobei sich 0,457 g Produkt, jedoch als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C38H53NO6, 619,39, Gefunden 620,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 21,882 min Reinheit = 94%
  • Teil B: Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure
  • tert-Butyl-3-(4-(tert-butoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))-hexanoylamino)propanoat (0,457 g) wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene ö1 wurde durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 126,5 mg (86% über 2 Stufen) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C30H37NO6 + H, 508,2699; Gefunden, 508,2703. HPLC-Methode 5. Rt = 13,743 min Reinheit = 98%
  • Teil C Herstellung von 3-(4-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)propansäure
  • H-Tyr(O-CH2-CH2-CH2-NH-boc)-OtBu (0,348 mmol) wird in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (0,725 mmol) wird hinzugefügt, und die Reaktion wird für 5 min gerührt. 2,2-Dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydro-naphthyloxy))hexansäure (0,290 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,319 mmol) wird hinzugefügt, und die Reaktion wird unter Stickstoff für 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Hochvakuum zu einem Rückstand eingeengt und wird in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (5,0 ml) wird hinzugefügt, und die Reaktion wird für 2 h gerührt. Die Reaktion wird unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich das Amin-Produkt ergibt. Ein Gemisch von diesem Produkt (0,0805 mmol), N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (0,2478 mmol) wird bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy] carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0991 mmol) wird hinzugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt. Nach 24 h wird das Gemisch unter Hochvakuum eingeengt. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient, enthaltend 0,1% TFA) liefert das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 79
  • Synthese von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von tert-Butyl-3-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-3-((tert-butoxy)carbonylamino)-propanoat
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,100 g, 0,239 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (0,100 ml, 0,717 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. Boc-Asp(OtBu)-OSu (0,110 g, 0,287 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 48 h unter Stickstof gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde in 50 : 50-ACN/H2O gelöst und lyophilisiert, wobei sich 0,219 g (133%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C39H51N3O8, 689,37; Gefunden;690,5 [M + H]+ 1. HPLC-Methode 5. Rt = 21,930 min Reinheit = 97%
  • Teil B: Herstellung von 3-Amino-3-(N-(6-(4-benzo(d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Tert-butyl-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-3-((tert-butoxy)carbonylamino)propanoat (0,145 g, 0,210 mmol) wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit 50 : 50-Acetonitril/Wasser aufgebracht und lyophilisiert, wobei sich 242,0 mg (177%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C30H35N3O6, 533,25; Gefunden 532,3 [M - H] - 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,921 min Reinheit = 96%
  • Teil C: Herstellung von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • 3-Amino-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (0,100 g, 0,154 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (64,4 μl, 0,462 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz ( 0,082 g, 0,185 mmol) wurde hinzugef[gt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat verrieben. Das Rohprodukt wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 31,1 mg (24%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C43H44N6O10S + H, 837,2917; Gefunden, 837,2901.
    HPLC-Methode 5. Rt = 14,279 min Reinheit = 93%
  • Beispiel 80
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethyl-hexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von N-(6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanamid
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,100 g, 0,239 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (104,1 μl, 0,598 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. Boe-Tyr-OH (0,081 g, 0,287 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,100 g, 0,263 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Stickstoff für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 50 : 50-ACN/H2O gelöst und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 67,9 mg (42%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C40H47N3O7, 681,34; Gefunden, 680,3 [M - H] - 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 19,238 min Reinheit = 98%
  • Teil B: Herstellung von 2-Amino-N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanamid
  • N-(6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-2-((tertbutoxy)carbonyl-amino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanamid (0,058 g, 0,08511 mmol) wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in 50 : 50-Acetonitril/Wasser aufgebracht und lyophilisiert, wobei sich 53,6 mg (91%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. C35H39N3O5, 581,29; Gefunden, 582,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5.Rt = 14,920 min Reinheit = 98%
  • Teil C: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 2-Amino-N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-propanamid (0,020 g, 0,0287 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Triethylamin (12 μl, 0,861 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]-hydrazono]methyl]benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0152 g, 0,0344 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 48 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 15,6 mg (61%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. fu C48H48N6O9S + H, 885,3282; Gefunden, 885,3268.
    HPLC-Methode 5.Rt = 15,453 min Reinheit = 94%
  • Beispiel 81
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • Teil A: Herstellung von Ethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoat
  • 6-Hydroxy-5-prop-2-eny1-2,3,4-trihydronaphthalin-l-on (1,0 g, 4,97 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Ethyl-6-bromhexanoat (1,33 ml, 7,45 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Kaliumcarbonat (1,20 g, 8,70 mmol) und Kaliumiodid (0,206 g, 1,24 mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde für 16 h auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat aufgebracht und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 90 : 10-Hexan : Ethylacetat gelöst und durch Silicagel geführt. Das Filtrat wurde dann eingeengt, wobei sich 1,218 g (71%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C21H28O4, 344,20; Gefunden, 345,2 [M + H] + 1
    HPLC=Methode 5. Rt = 17,662 min Reinheit = 96%
  • Teil B: Herstellung von 6-(5-Oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexansäure
  • Ethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-eny1(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoat (1,10 g, 3,19 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Kaliumhydroxid-Pellets (0,268 g, 4,78 mmol) wurden in Wasser (1 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt, dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgebracht. Die Lösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde aus Hexan : Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 0,842 g (83%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C19H24O4, 316,17; Gefunden, 315,2 [M - H] - 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,339 min Reinheit = 98%
  • Teil C: Herstellung von 2-Amino-2-(6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylen-Filter, 0,75 μm mesh) wurden 0,50 g Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 x 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurden 3 Äquivalente von der 6-(5-Oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin(DIEA) und DMF gegeben (l0 ml/Beutel). Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 20 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurde Spaltungs-Cocktail (10 ml) (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für zwei Stunden absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurde die Seite des Kolbens mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach zwei Stunden wurde das Harz filtriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 0,0792 g Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C21H28N2O5, 388,20; Gefunden, 389,2 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 9,020 min Reinheit = 95%
  • Teil D: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)-vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • 2-Amino-2-(6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure (0,040 g, 0,0796 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (33,2 μl, 0,239 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-D oxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0421 g, 0,0955 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 14,9 mg (27%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C34H37N5O9S + H, 692,2390; Gefunden, 692,2404.
    HPLC-Methode 5. Rt = 9,976 min Reinheit = 92%
  • Beispiel 82
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • Teil A: Herstellung von Ethyl-2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoat
  • 6-Hydroxy-5-prop-2-eny1-2,3,4-trihydronaphthalin-l-on (1,0 g, 4,97 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Ethyl-6-Brom-2,2-dimethylhexanoat (1,87 g, 7,45 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Kaliumcarbonat (1,20 g, 8,70 mmol) und Kaliumiodid (0,206 g, 1,24 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 16 h auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat aufgebracht und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 90 : 10-Hexan : Ethylacetat gelöst und durch Silicagel geführt. Das Filtrat wurde dann eingeengt, wobei sich 1,595 g (86%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C23H32O4, 372,23; Gefunden, 373,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 19,756 min Reinheit = 98%
  • Teil B: Herstellung von 2,2-Dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexansäure
  • Ethyl-2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoat (1,40 g, 3,76 mmol) wurde in Ethanol(20 ml) gelöst. Kaliumhydroxid-Pellets (0,316 g, 5,64 mmol) wurden in Wasser (1 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 4 Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgebracht. Die Lösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie 7 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat gereinigt, wobei sich 0,635 g (49%) Produkt als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C21H28O4, 344,20; Gefunden, 345,2 [M + H] + 1 HPLC-Methode 5. Rt = 15,644 min Reinheit = 92%
  • Teil C: Herstellung von 2-Amino-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8'trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylen-Filter, 0,75 μm mesh) wurden 0,50 g Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurde 3 Äquivalente von der 2,2-Dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin(DIEA) und DMF gegeben (10 ml/Beutel). Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 20 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (lOmUBeutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurde Spaltungs-Cocktail (10 ml) (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan, und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für zwei Stunden absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurde die Seite des Kolbens mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach zwei Stunden wurde das Harz filtriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 0,0560 g Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C23H32N2O5, 416,23; Gefunden, 417,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 10,429 min Reinheit = 97%
  • Teil D: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure
  • 2-Amino-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure (0,025 g, 0,0471 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Triethylamin (19,7 μl, 0,141 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0249 g, 0,0565 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 8,9 mg (26%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C36H41N5O9S + H, 720,2703; Gefunden, 720,2727.
    HPLC-Methode 5. Rt = 11,243 min Reinheit = 100%
  • Beispiel 83
  • Synthese von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von 6-(2-Ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexannitril
  • Benzolboronsäure (0,851 g, 6,98 mmol) wurde in Ethanol(5,82 ml) (1,2 mM Lösung) gelöst. 6-(4-Brom-2-ethyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexannitril (1,5 g, 3,49 mmol) wurde in Toluol (17,4 ml) (0,2 mM Lösung) gelöst und zu der Ethanollösung hinzugefügt. Natriumbicarbonat wurde in Wasser (5,24 ml) gelöst (2 mM Lösung) und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit ges. Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (10 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 1,24 g (83%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C29H33NO2, 427,25; Gefunden, 445,3 [M + NH4] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 21,888 min Reinheit = 95%
  • Teil B: Herstellung von 6-(2-Ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexylamin
  • In einen trockenen Kolben wurde Aluminiumchlorid (0,589 g, 4,11 mmol) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Eis/Ethanol-Bad auf weniger als 0°C gekühlt. Ether (10 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt, bis das Aluminiumchlorid gelöst war. Lithiumaluminiumhydrid (0,156 g, 4,11 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. 6-(2-Ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexannitril (0,800 g, 1,87 mmol) wurde in Ether (5 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung unter Rückfluß hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion für 5 Stunden bei Rawntemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt. 5 N Schwefelwasserstoffsäwe wurde hinzugefügt, bis sich eine klare Lösung bildete. Dieses Gemisch wurde dann mit Ether (3X) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und bis pH 14 mit 50%igem aq. Natriumhydroxid basisch gemacht. Die so erhaltene Lösung' wurde dann mit Ether (4X) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 0,982 g (121%) Produkt als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C29H37NO2, 431,28; Gefunden, 432,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 17,226 min Reinheit = 91%
  • Teil C: Herstellung von tert-Butyl-3-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N-(6-(2-ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propanoat
  • 6-(2-Ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexylamin (0,100 g, 0,232 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (0,097 ml, 0,696 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. Boc-Asp(OtBu)-OSu (0,107 g, 0,278 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde 60 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 50 : 50-ACN/H2O gelöst und lyophilisiert, wobei sich, 0,239 g (147%) Produkt als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C42H58N2O7, 702,42; Gefunden, 703,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 24,125 min Reinheit = 89%
  • Teil D: Herstellung von 3-Amino-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Tert-Butyl-3-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N-(6-(2-ethyl-4-phenyl-5-(benzyloxy)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)propanoat (0,200 g, 0,284 mmol) wurde in Anisol (0,937 ml, 8,63 mmol) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (6,25 ml, 81,1 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 10 min bei 0°C gerührt. Trifluormethansulfonsäure (0,625 ml, 7,06 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde gereinigt, indem die folgende Methode verwendet wurde, wobei sich 48,5 mg (30%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C26H36N2O5, 456,26; Gefunden, 455,3 [M - H] - 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,395 min Reinheit = 87%
  • Teil E: Herstellung von 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)propansäure
  • 3-Amino-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (0,0315 g, 0,0533 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Triethylamin (22,3 μl, 0,160 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz ( 0,0281 g, 0,0640 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 14,4 mg (35%) Produkt ergaben. HRMS: Ber: für C40H40N5O9S + H, 760,3016; Gefunden, 760,2997.
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,874 min Reinheit = 83%
  • Beispiel 84
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure
  • Teil A: Herstellung von 2-Amino-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure
  • In einen Teebeutel (5 × 5 cm Polypropylen-Filter, 0,75 μm mesh) wurden 0,50 g Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang Resin gegeben. Der Teebeutel wurde mit den folgenden gewaschen (10 ml/Beutel) DMF 2 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 3 min, 20% Piperidin in DMF-Lösung 1 × 30 min, DCM 8 × 3 min und DMF 3 × 3 min. In den Reaktor wurden 2 Äquivalente der 6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexansäure, fünf Äquivalente von jedem der folgenden; HBTU, HOBT, Diisopropylethylamin (DIEA) und DMF gegeben (10ml/Beutel). Der Beutel wurde dann über Nacht für etwa 20 h geschüttelt. Der Beutel wurde dann mit den folgenden gewaschen (l0 ml/Beutel): DMF 3 × 3 min, DCM 8 × 3 min. Der Beutel wurde unter Hochvakuum getrocknet. Der Inhalt des Beutels wurde dann in einem kleinen Erlenmeyerkolben plaziert. In den Kolben wurde Spaltungs-Cocktail (10 ml) (95% Trifluoressigsäure, 2,5% Triisopropylsilan und 2,5% Wasser) gegeben. Das Harz wurde für zwei Stunden absitzen gelassen, während gelegentlich gewirbelt wurde. Nach jedem Wirbeln wurde die Seite des Kolbens mit zusätzlichem Cocktail gespült, bis das Gesamtvolumen von hinzugefügtem Cocktail 15 ml betrug. Nach zwei Stunden wurde das Harz filtriert und mit TFA (2 × 4 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 0,0460 g Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C28H31N3O6, 505,22; Gefunden, 506,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,477 min Reinheit = 90%
  • Teil B: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure
  • 2-Amino-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure (0,035 g, 0,0560 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (23,4 μl, 0,168 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,030 g, 0,0672 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 11,2 mg (25%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C41H40N6O10S + H, 809,2605; Gefunden, 809,2578.
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,711 min Reinheit = 98%
  • Beispiel 85
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von Methyl-2-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat
  • 6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexansäure (0,200 g, 0,513 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (223 μl, 1,53 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. H-Tyr(OBzl)-OMe (0,198 g, 0,616 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,214 g, 0,564 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde 60 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 50 : 50-ACN/H2O gelöst und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 322,9 mg (96%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C42H44N2O5, 656,33; Gefunden, 657,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 22,768 min Reinheit = 100%
  • Teil B: Herstellung von 2-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure
  • Methyl-2-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat (0,150 g, 0,228 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Lithiumhydrooxidmonohydrat (0,0958 g, 2,28 mmol) wurde in Wasser (2 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde dann eingeengt, in Wasser aufgebracht, mit 1N HCl auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 138,6 mg (95%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C41H42N2O5, 642,31; Gefunden, 643,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 21,258 min Reinheit = 95%
  • Teil C: Herstellung von N-(1-(N-(5-((tert-Butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)ethyl)-6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid
  • 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylämino)-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid (0,050 g, 0,122 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Düsopropylethylamin (63,8 μl, 0,366 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäwe (0,0942 g, 0,146 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,050 g, 0,134 mmol) zu den hinzugefügt, und die Reaktion wurde 72 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 79,2 mg (63%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C58H75N5O12, 1033,54; Gefunden, 1034,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 19,290 min Reinheit = 84%
  • Teil D: Herstellung von N-(1-(N-(5-((tert-Butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-' pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-6-(4 6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid
  • Ein kleiner Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült. In diesen wurde Palladium auf Kohlenstoff (30 mg, 10% w/w), nachfolgend Methanol (5 ml) gegeben. N-(1-(N-(5-((tert-Butoxy)carbonylamino)-5-(N(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)ethyl)-6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid (0,065 g, 0,0628 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde zweimal evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann zweimal evakuiert und für Wasserstoff geöffnet. Die Reaktion wurde 4 h unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktion war nicht vollständig, so wurde mehr Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt (30 mg). Die Reaktion wurde über Nacht für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt, wobei sich 57,0 mg (96%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C51H69N5O12 943,49; Gefunden, 944,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,990 min Reinheit = 85%
  • Teil E: Herstellung von N-(1-(N-(5-Amino-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid
  • N-(1-(N-(5-((tert-butoxy)carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid (0,054 g, 0,0572 mmol) wurde in Methylenchlorid (1,5 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 40 mg (73%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C46H61N5O10, 843,44; Gefunden, 844,6 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt =13,804 min Reinheit = 89%
  • Teil F: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl)}amino}vinyl)benzolsulfonsäure
  • N-(1-(N-(5-Amino-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-carbamoyl)pentyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanamid (0,040 g, 0,0418 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (17,5 μl, 0,125 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0221 g, 0,0501 mmol) wurde hinzugeügt, und die Reaktion wurde für 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 2 gereinigt, wobei sich 12,1 mg (25%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C59H70N8O14S + H, 1147,4810; Gefunden, 1147,4826.
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,358 min Reinheit = 90%
  • Beispiel 86
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)propanoat
  • Boc-Asp(Ost)-OBzl (2,00 g, 4,76 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst. 1-Aminodesoxysorbitol (0,948 g, 5,24 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Triethylamin (0,265 ml, 1,90 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 3 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Wenn das Filtrat eingedampft wurde, fiel das Produkt aus der Lösung aus. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich 0,384 g (17%) Produkt ergaben. ESMS: Berechnet für C22H34N2O10, 486,22; Gefunden, 487,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 8,724 min Reinheit = 100%
  • Teil B: Herstellung von 2-((tert-Butoxy)carbonylamino)-3-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)propansäure
  • Ein kleiner Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült. In diesen wurde Palladium auf Kohlenstoff (100 mg, 10% w/w), nachfolgend Ethanol (5 ml) gegeben. Benzyl-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(N(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)propanoat (0,300 g, 0,617 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde zweimal evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann zweimal evakuiert und für Wasserstoff geöffnet. Die Reaktion wurde 20 h unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt, wobei sich 266 mg (109%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C15H28N2O10, 396,17; Gefunden, 397,2 [M + H] + 1
  • Teil C: Herstellung von N-(6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-N'-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)butan-l,4-diamid
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,100 g, 0,239 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Düsopropylethylamin (124,9 μl, 0,717 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 2-((Tert-Butoxy)carbonylamino)-3-(N(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)propansäure (0,114 g, 0,287 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,109 g, 0,287 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde 48 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 98,9 mg (52%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C41H56N4O12, 796,39; Gefunden, 797,5 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,813 min Reinheit = 100%
  • Teil D: Herstellung von 2-Amino-N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-N'-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)butan-l,4-diamid
  • N-(6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-2-((tertbutoxy)carbonyl-amino)-N'-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)butan-l,4-diamid (0,090 g, 0,113 mmol) wurde in Methylenchlorid (1,5 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Ether verrieben, wobei sich 80,5 mg (88%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C36H48N4O10, 696,34; Gefunden, 697,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 12,776 min Reinheit = 88%
  • Teil E: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 2-Amino-N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-N'(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)butan-l,4-diamid (0,047 g, 0,0580 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (24,3 μl, 0,174 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-l-pyrcolidinyl)oxy]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0306 g, 0,0696 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 72 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 25,2 mg (43%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C49H57N7O14S + H, 1000,3762; Gefunden, 1000,3732. HPLC-Methode 5. Rt = 12,730 min Reinheit = 96%
  • Beispie187
  • Synthese von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • Teil A: Herstellung von Methyl-3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)benzoat
  • 1-Amino-2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexan (0,300 g, 0,717 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Düsopropylethylamin (642 μl, 3,58 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat (0,548 g, 2,87 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 36 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 431,6 mg (98%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C36H39N3O6, 609,28; Gefunden 610,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. R, =20,452 min Reinheit = 99%
  • Teil B: Herstellung von 3-((N-(6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)-benzoesäure
  • Methyl-3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)-benzoat (0,400 g, 0,656 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Kaliumhydroxid-Pellets (0,0736 g, 1,31 mmol) wurden in Wasser (1 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgebracht. Die Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde aus Hexan : Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 0,212 g (56%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C34H35N3O6 + H 582,2604; Gefunden 582,2604. HPLC-Methode 5. Rt =17,966 min Reinheit = 100%
  • Teil C: Herstellung von 6-((3-((N-(6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid
  • 6-Amino-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid (0,040 g, 0,0977 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (46,4 μl, 0,266 mmol) wwde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. 3-((N-(6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)-benzoesäure (0,0516 g, 0,0888 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,0404 g, 0,106 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 48 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 55,0 mg (64%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C51H68N6O13, 972,48; Gefunden, 973,6 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 16,354 min Reinheit = 97%
  • Teil D: Herstellung von 2-Amino-6-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid
  • 6-((3-((N-(6-(4-Benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)-carbonylamino)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hexanamid (0,045 g, 0,0462 mmol) wurde in Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Ether verrieben; wobei sich 34,2 mg (75%) Produkt ergaben. ESMS: Ber, für C46H60N6O11, 872,43; Gefunden 873,6 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 14,610 min Reinheit = 91 %
  • Teil E: Herstellung von 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pennyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure
  • 2-Amino-6-((3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)-phenyl)carbonylamino)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-hexanamid (0,029 g, 0,0294 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Triethylamin (12,3 μl, 0,0882 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0155 g, 0,0353 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 72 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde dann unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 4 gereinigt, wobei sich 4,0 mg (12%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C59H69N9O15S, 1175,46; Gefunden 1176,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 13,898 min Reinheit = 94%
    Präparative HPLC-Methode 4
    Instrument: Rainin Rabbit; Dynamax-Software
    Säule: Vydac C-18 (21,2 mm × 25 cm)
    Detektor: Knauer VWM
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/min
    Säulentemperatur: RT
  • Beispiel 88
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure
  • 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure (0,044 g, 0,0526 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (27,5 μl, 0,158 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 5 min gerührt. Triasparginsäure (Asp-Asp-Asp-OH, 0,0229 g, 0,0631 mmol) und 2(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,0239 g, 0,0631 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 18 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 22,6 mg (36%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C55H59N9019S + H, 1182,3726; Gefunden 1182,3765.
    HPLC-Methode 5. Rt = 12,612 min Reinheit = 95%
  • Beispiel 89
  • Synthese von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Teil A: Herstellung von 4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl-2-(5-(1,1,2,2-tetramethyl-lsilapropoxy)pentyloxy)pyridin
  • 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridon (0,585 g, 2,01 mmol) und 5-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1-pentanol (0,877 g, 4,02 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (15 ml) aufgebracht. Triphenylphosphin (1,05 g, 4,02 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,700 g, 4,02 mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde mit ges. Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Die verbliebene wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 90 : 10-Hexan : Ethylacetat aufgebracht und durch Silicagel geführt. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt, wobei sich 1,068 g (108%) Produkt ergaben. ESMS paßt, wenn TBDMS die Gruppe während der Massenspektrometrie ionisiert. Ber. für C23H22NO4, 376,15; Gefunden 377,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 25,623 min Reinheit = 50%
  • Teil B: Herstellung von 5-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl-2-pyridyloxy)pentan-1-ol
  • Ein kleiner Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült. In diesen wurde Palladium auf Kohlenstoff (200 mg, 10% w/w), nachfolgend Ethylacetat (7 ml) gegeben. 4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl-2-(5-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)pentyloxy)pyridin (1,04 g, 2,12 mmol) wurde in Ethylacetat (8 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde zweimal evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann zweimal evakuiert und für Wasserstoff geöffnet. Die Reaktion wurde für 3 h unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktion war nicht vollständig, so wurde mehr Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt (200 mg), und die Reaktion wurde für 3 h mehr gerührt. Die Reaktion war noch nicht vollständig, so wurde mehr Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt (500 mg), wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht für 16 h gerührt. Die Reaktion war noch nicht ausgeführt, so wurde mehr Palladium auf Kohlenstoff (600 mg) hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde aus Hexan : Ether umkristallisiert, wobei sich 421,8 mg (53%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C23H23NO4, 377,16; Gefunden 378,2 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 16,203 min Reinheit = 99%
  • Teil C: Herstellung von Methyl-3-(2-(5-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)propanoat
  • 5-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl-2-pyridyloxy)-pentan-1-o1 (0,153 g, 0,406 mmol) und Methyl-2-((tert-butoxy)carbonylamino)-3-(2-hydroxyphenyl)propanoat (0,100 g, 0,338 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgebracht. Triphenylphosphin (0,177 g, 0,676 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,118 g, 0,676 mmol) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit ges. Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt. Die verbliebene wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Die Öl wurde durch Flash-Chromatographie (5 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 0,111 g (50%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C38H42N2O8, 654,29; Gefunden, 655,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 21,986 min Reinheit = 95%
  • Teil D: Herstellung von 3-(2-(5-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-2-((tert-butoxy)carbonylamino)propansäure
  • Methyl-3-(2-(5-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-2-((tertbutoxy)carbonylamino)propanoat (0,098 g, 0,150 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,0628 g, 1,50 mmol) wurde in Wasser (1 ml) gelöst und zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde dann eingeengt, in Wasser, aufgebracht, mit 1N HCl auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 93,9 mg (98%) Produkt ergaben. ESMS: Ber. für C37H40N2O8, 640,27; Gefunden 641,4 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 20,109 min Reinheit = 91 %
  • Teil E: Herstellung von 2-Amino-3-(2-(5-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Zu einer Lösung von 3-(2-(5-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-2-((tert-butoxy)-carbonylamino)-propansäure (0,083 g, 0,130 mmol) in Methylenchlorid (3,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (3,0 ml) hinzugefügt und die Reaktion für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum eingeengt, wobei sich 85 mg (100%) Produkt als Öl ergaben. ESMS: Ber. für C32H3ZN2O6, 540,23; Gefunden 541,3 [M + H] + 1
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,041 min Reinheit = 96%
  • Teil F: Herstellung von 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-(2-(5-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-propansäure (0,080 g, 0,122 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde Triethylamin (85,0 μl, 0,610 mmol) hinzugefügt und die Reaktion für 5 min gerührt. 2-[[[5-[[(2,5-Dioxo-lpyrrolidinyl)oxy]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure, Mononatriumsalz (0,0646 g, 0,146 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde für 96 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde dann durch die präparative HPLC-Methode 3 gereinigt, wobei sich 36,4 mg (35%) Produkt ergaben. HRMS: Ber. für C45H41N5O10S + H, 844,2652; Gefunden, 844,2667.
    HPLC-Methode 5. Rt = 15,161 min Reinheit = 96%
    HPLC-Methode 5
    Instrument: HP 1050
    Säule: Vydac C18 (4,6 x 250 mm)
    Detektor: Diodenarray-Detektor 220 nm/500 ref
    Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
    Säulentemperatur: 50°C
    Probengröße: 15 μl
  • Beispiele 90–166
  • Die Reagenzien der Beispiele 1–58, 61–72 und 75–89 sind LTB4-Antagonist-Verbindungen, welche einen Chelatbildner oder eine Bindungseinheit für Te-99m einbringen. Die folgenden Verfahrensweisen (A-D) beschreiben die Synthese von radiopharmazeutischen Mitteln der vorliegenden Erfindung (Beispiele 90–166). Die Reagenzien, bestehend aus einer Hydrazinonicotinamid-Gruppe, vorhanden entweder als das freie Hydrazin oder in geschützter Form als ein Hydrazon, reagieren, wobei ternäre Ligandenkomplexe mit Tc-99m erzeugt werden, bezeichnet durch die Formeln 99mTc(LTB4)(Tricin)(Phosphin) und 99mTc(LTB4)(Tricin)(L) (L = Imin-Stickstoff enthaltender Heterocyclus), in welchen (LTB4) die LTB4-Antagonist-Verbindung darstellt, die an das Te durch eine Diazenido- (-N=N-) oder Hydrazido-(=N-NH-)-Einheit gebunden ist. Die anderen zwei Liganden in der Te-Koordinationssphäre sind Tricin und entweder ein Phosphin oder ein Imin-Stickstoff enthaltender Heterocyclus. Die Reagenzien, bestehend aus einem Diamiddithiol- oder Monoamidmonoamindithiol-Chelatbildner, erzeugen Komplexe mit Tc-99m mit der Formel 99mTc(O)(LTB4), in welcher die Bezeichnung (LTB4) die LTB4-Antagonist-Verbindung darstellt, die an das Te durch zwei Stickstoffdonoren und zwei Schwefeldonoren gebunden ist, welche eine Tc(O)(N2S2)-Koordinationssphäre bilden.
  • Verfahrensweise A
  • Synthese von Tc-99m-LTB4-Antagonist-Komplexen mit der Formel 99mTc(LTB4)(Tricin)(Phosphin) unter Verwendung von Zinn(II)-Reduktionsmittel
  • (Beispiele 90–93, 95–97, 99, 100, 105, 111, 126, und 145–150.)
  • 10–30 μg (0,2–0,4 ml) von LTB4-Antagonist in Kochsalzlösung oder 50%igem wässerigen Ethanol, 40 mg (0,4 ml) Tricin in Wasser, 1–7 mg (0,10–0,30 ml) Phosphin, gelöst in Wasser oder Ethanol, 25 μg (25 μl) SnCl2·2H2O, gelöst in 0,1 M HCl, 0–0,25 ml Ethanol und 50–150 mCi 99mTcO4 - in Kochsalzlösung wurden in einem 10-cm3-Fläschchen vereinigt. Der Bausatz wurde in einem 100°C-Wasserbad für 10–20 Minuten erwärmt, dann eine 50-μl-Probe durch die HPLC-Methode 6 analysiert. Wenn noturendig, wurde der Komplex gereinigt, indem eine Injektion von 300–400 μl auf die HPLC durchgeführt wurde und die Fraktion in einer geschützten Flasche gesammelt wurde. Die gesammelte Fraktion wurde zur Trockene eingedampft, mit einer 0,05–5%igen Lösung von Tween 80 in Kochsalzlösung wieder gelöst und dann wieder analysiert, indem die HPLC-Methode 6 verwendet wurde.
  • Verfahrensweise B
  • Synthese von Te-99m-LTB4-Antagonist-Komplexen mit der Formel 99mTc(LTB4)(Tricin)(TPPTS) ohne Verwendung von Zinn(II)-Reduktionsmittel (Beispiele 93, 97, 100–103, 105–109, 111–124, 126-143.)
  • In ein lyophilisiertes Fläschchen, enthaltend 4,84 mg TPPTS, 6,3 mg Tricin, 40 mg Mannitol und 0,25 M Succinat-Puffer, pH 4,8, wurden 0,2–0,4 ml (20–40 μg) LTB4-Antagonist in Kochsalzlösung oder 50%igem wässerigen Ethanol, 50–100 mCi 99mTeO4 - in Kochsalzlösung, und zusätzliche Kochsalzlösung gegeben, um ein Gesamtvolumen von 1,3–1,5 ml zu ergeben. Der Bausatz wird für 10–15 Minuten in einem 100°C-Wasserbad erwärmt, und eine Probe wurde dann durch die HPLC-Methode 6 oder 7 analysiert. Wenn notwendig, wurde der Komplex gereinigt, indem eine Injektion von 300–400 μl auf die HPLC durchgeführt wurde und die Fraktion in einer geschützten Flasche gesammelt wurde. Die gesammelte Fraktion wurde zur Trockene eingedampft, mit einer 0,05–5%igen Lösung von Tween 80 in Kochsalzlösung wieder gelöst und dann wieder-analysiert, indem die HPLC-Methode 6 oder 7 verwendet wurde.
  • Verfahrensweise C
  • Synthese von Te-99m-LTB4-Antagonist-Komplexen mit der Formel 99mTc(LTB4)(Tricin)(L) (L = Imin- Stickstoff enthaltender Heterocyclus) (Beispiele 151–164)
  • In ein 10-ml-Fläschchen wurden 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml in 25 mM Succinat-Puffer, pH = 5,0), 0,2 ml LTB4-Antagonist-Lösung (100 μg/ml in EtOH), 0,2–0,4 ml Coligand-Lösung (10-50 mg/ml in 25 mM Succinat-Puffer, pH = 5,0, abhängig von der Art des Coliganden (für Pyridinanaloga war die Coligand-Konzentration 5–10 mg/ml, während die Konzentration von Imidazol-, Thiazol- oder Triazol-Analoga 1-5 mg/ml war), 0,2–0,5 ml 99mTcO4 Lösung (100–200 mCi/ml in Kochsalzlösung) und 25 μl SnCl2·2H2O-Lösung (1,0 mg/ml in 0,1 N HCl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10–15 min auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch die HPLC-Methode 6 analysiert. Wenn noturendig, wurde der Komplex gereinigt, indem eine Injektion von 300–400 μl auf die HPLC durchgeführt wurde und die Fraktion in einer geschützten Flasche gesammelt wurde. Die gesammelte Fraktion wurde zur Trockene eingedampft, mit einer 0,05–5%igen Lösung von Tween 80 in Kochsalzlösung wieder gelöst und dann wieder analysiert, indem die HPLC-Methode 6 verwendet wurde.
  • Verfahrensweise D
  • Synthese von Te-99m-LTB4-Antagonist-Komplexen mit der Formel 99mTc(O)(LTB4) (Beispiele 165, 166)
  • Ein kommerzieller Glucoscan®-Bausatz (enthaltend 200 mg Natriumglucoheptonat und ~60 μg Zinn(II)-chlorid-Dihydrat) wurde mit 1,25 ml Kochsalzlösung rekonstituiert. Zu 0,5 ml von dem rekonstituierten Glucoscan® wurden gegeben: 150 μl 1 : 7 Eisessig: 0,2 M HCl (aq.), 0,25 mg (0,5 ml) des entsprechenden Konjugats, gelöst in Ethanol, und ea. 50–150 mCi 99mTcO4 - in Kochsalzlösung. Der Bausatz wurde für 30 Minuten in einem 80°C-Wasserbad erwärmt, dann eine 50-μl-Probe durch die HPLC-Methode 6 analysiert. Wenn noturendig, wurden die Komplexe gereinigt, indem eine Injektion von 3004–00 μl auf die HPLC durchgeführt wurde und die Fraktion in einer geschützten Flasche gesammelt wurde. Die gesammelte Fraktion wird zur Trockene eingedampft, mit einer 0,05–5% Lösung von Tween 80 in Kochsalzlösung wieder gelöst und dann durch die HPLC-Methode 6 wieder analysiert.
  • Analytische Verfahren
  • HPLC-Methode 6
    Säule: Zorbax C18, 25 cm × 4,6 mm oder Vydac C18, 25 cm × 4,6 mm
    Säulentemperatur: Umgebung
    Fluß: 1,0 ml/min
    Lösungsmittel A: 10 mM Natriumphosphatpuffer pH 6
    Lösungsmittel B: 100% Acetonitril
    Detektor: Natriumiodid (NaI) radiometrische Sonde
    Gradient A (Bsp. 99, 100): Gradient B (Bsp. 90–93, 95, 96): Gradient C (Bsp. 94, 97, 98, 101–109, 111–144, 147–166): Gradient D (Bsp. 145, 146): HPLC-Methode 7 (Bsp. 110)
    Säule: Cosmosil C18, 25 cm x 4,6 mm
    Säulentemperatw: 50°C
    Fluß: 1,0 ml/min
    Lösungsmittel A: 25 mM Natriumphosphat pH 6
    Lösungsmittel B: 100% Acetonitril
    Detektor: NaI radiometrische Sonde Gradient: Tabelle 1. Analytische und Ausbeutewerte für 99mTc(LTB4)(Tricin)(TPPTS)-Komplexe Tabelle 2. Analytische und Ausbeutewerte für 99mTc(LTB4)(Tricin)(TPPDS) und 99mTc(LTB4)(Tricin)(TPPMS)-Komplexe unter Verwendung des Reagenzes von Beispiel 1 Tabelle 3. Analytische und Ausbeutewerte für 99mTc(LTB4)(Tricin)(TFP)-Komplexe Tabelle 4. HPLC und Ausbeutewerte 99mTc(LTB4)(Tricin)(L)-Komplexe (L = Imin-Stickstoff enthaltender Heterocyclus)
  • Imin-Stickstoff enthaltende Coliganden, L:
    A 3-Pyridinsulfonsäure
    B 3,5-Pyridindicarbonsäure
    C Isonicotinsäure
    D Nicotinsäure
    E Hydroxyethylisonicotinamid
    F 4-Methyl-5-imidazolmethanol
    G 4-Methyl-5-thiazoleethanol
    H Pyridin
    I 4-Pyridylethylsulfonsäure Tabelle 5. Analytische und Ausbeutewerte für 99mTcO(LTB4)-Komplexe
  • Die angegebenen Retentionszeiten sind der Mittelwert der zwei diastereomeren Komplexe, wenn sie auftrennbar waren.
  • VERWENDBARKEIT
  • Die radiopharmazeutischen Mittel dieser Erfindung sind zum Abbilden von Stellen der Infektion und/oder Entzündung bei Säugetieren verwendbar. Die Reagenzien dieser Erfindung sind bei der Behandlung von Krankheiten, verbunden mit Infektion und Entzündung, verwendbar. Typische Verbindungen wurden in den nachstehend beschriebenen in-vitro- und in-vivo-Tests getestet und es wurde gefunden, daß sie aktiv sind.
  • LTB4 HUMAN NEUTROPHIL (PMN)-BINDUNGSASSAY
  • Heparinisiertes Blut wurde auf einem Ficol-Gradienten plaziert und nachfolgend mit Dextran ausgefällt. Dies führte zu Zubereitungen, die > 95% Neutrophile (PMN) enthielten. Die PMN-Lösung wurde eingestellt, um eine Konzentration von 8 X 106 PMN/ml zu erreichen. In diesem Assay konkurriert das Testmittel aktiv mit 3 [H] LTB4 um den PMN-LTB4-Rezeptor. Sehr kurz gesagt wurde der Assay wie folgt durchgeführt; [3H]LTB4 (1 nM) und Testmittel wurden in eine 96-Vertiefungen-Mikroplatte mit Filtern (0,65 μm Porengr6ße) plaziert. PMN-Lösung (8 × 106/ml) wurde hinzugefügt und die Mikroplatte für 10 min bei 4° C inkubiert. Die Mikroplatte wurde dann auf einem Millipore-Filtrationssystem plaziert; die Vertiefungen mit kalter Kochsalzlösung (3 x) gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden von der Mikroplatte entfernt; in Szintillationsflüssigkeit plaziert und die Konzentration von [3H]LTB4 bestimmt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1-89 wurden in diesem Test getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle aktiv sind.
  • MODELL DER FOKALEN INFEKTION MIT MEERSCHWEINCHEN
  • Die Funktion des Modells besteht darin, schnell die Fähigkeit eines Mittels zu bewerten, Entzündung/Infektion nachzuweisen ebenso wie die Bioverteilung zu bestimmen. Sehr kurz gesagt war die Verfahrensweise wie folgt: eine #10-Trokarnadel wurde verwendet, um ein Stück umbilikales Band, eingetaucht in eine 6%ige Natriumcaseinat-Lösung, in die rechte Flanke einführen, und auf der linken Seite der Peritonealhöhle von anästhetisierten Meerschweinchen plaziert. Die Plazierung des eingetauchten Fadens diente als fokale Stelle für die Rekrutierung von weißen Blutkörperchen über die nächsten achtzehn Stunden. Achtzehn Stunden später wurden die Meerschweinchen anästhetisiert und das Testmittel über die seitliche Rosenvene verabreicht. Zu der passenden Zeit nach der Injektion wurden die Tiere getötet, und es wurde die fokale Aufnahme bestimmt. Während des Verlaufs der Untersuchung wurde Blut über eine Herzpunktion entnommen. Verhältnisse von Aufnahme und Ziel/Hintergrund wurden über Auszählen der Vertiefungen bestimmt.
  • Die radiopharmazeutischen Mittel der Beispiele 90, 92–95, 97, 99, 100, 102, 106–118, 126, 130, 133–134, 137–141, 143 und 166 wurden in diesem Modell ausgewertet und es wurde gefunden, daß alle fokale Aufnahme an der Stelle der sterilen Entzündung im Bereich von 0,1 bis 2,1% i.d./g haben.
  • MODELL DER FOKALEN INFEKTION MIT KANINCHEN
  • Die Funktion des Modells besteht darin, schnell die Fähigkeit eines Mittels zu bewerten, Entzündung/Infektion nachzuweisen ebenso wie die Bioverteilung zu bestimmen. Das Protokoll findet über 2 Tage statt und besteht aus der Induktion einer Infektion, Bildgebung und nachfolgend einer Bioverteilung. Sehr kurz gesagt war die Verfahrensweise wie folgt: Am Tag 1 wurden den anästhetisierten Kaninchen 2 × 109 Kolonien von E. coli intramuskulär in den Schenkel verabreicht. Es wurde gestattet, daß die Infektion für 24 h explodierte, bevor intravenös das Testmittel verabreicht wurde. Vor der Verabreichung des Testmittels wurde das Tier anästhetisiert, intubiert und überwacht, um Arteriendruck und Herzgeschwindigkeit und Hämatologie zu beurteilen. Anteriore 5-min-Serienbilder wurden über einen 4-h-Zeitraum durchgeführt. Am Ende des Protokolls wurde das Tier mit einer Überdosis von Pentobarbital getötet und die Aufnahme des Testmittels in verschiedenartigen Organen durch Auszählen der Vertiefungen beurteilt.
  • Die radiopharmazeutischen Mittel der Beispiele 90, 93, 94, 97, 99, 100, 102, 107, 108, 113, 114, 118, 127, 129, 130, 133, 137, 140 und 157 wurden in diesem Modell bewertet und es wurde gefunden, daß alle ein Verhältnis von Ziel-zu-Hintergrund (Infektionsstelle zu interessierenden kontralateralen Muskelregionen) im Bereich von 1,3 bis 15,9 ergaben.
  • DOSIERUNG UND FORMULIERUNG
  • Die anti-Infektions- und anti-Entzündungs-Verbindungen dieser Erfindung können als Behandlung für Infektion und Entzündung durch ein beliebiges Mittel verabreicht werden, das Kontakt des aktiven Mittels mit der Wirkungsstelle des Mittels erzeugt. Sie können durch ein beliebiges herkömmliches Mittel verabreicht werden, das für die Verwendung in Verbindung mit pharmazeutischen Mitteln, entweder als individuelle therapeutische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln, erhältlich ist. Sie können allein verabreicht werden, aber werden vorzugsweise mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage der gewählten Route der Verabreichung und standardmäßiger pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird.
  • Die verabreichte Dosierung verändert sich natürlich abhängig von bekannten Faktoren, wie beispielsweise den pharmakodynamischen charakteristischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner Art und Weise und Route der Verabreichung; dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Rezipienten; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art von gleichzeitiger Behandlung; der Häufigkeit von Behandlung und der gewünschten Wirkung. Es kann erwartet werden, daß eine tägliche Dosierung von aktivem Bestandteil etwa 0,001 bis etwa 1000 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht beträgt, wobei die bevorzugte Dosis etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg beträgt.
  • Dosierungsformen von zur Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthalten von etwa 1 mg bis etwa 100 mg von aktivem Bestandteil pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil gewöhnlich in einem Anteil von etwa 0,5–95 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Der aktive Bestandteil kann oral in festen Dosierungsformen, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten und Pulver, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Elixiere, Sirupe und Suspensionen, verabreicht werden. Er kann ebenfalls parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den aktiven Bestandteil und pulverförmige Träger, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäwe und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um verpreßte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen Zeitraum von Stunden bereitzustellen. Verpreßte Tabletten können zucker- oder filmbeschichtet, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder für selektive Zersetzung in dem Gastrointestinaltrakt enterisch beschichtet werden. Flüssige Dosierungsformen für orale Verabreichung können Färbemittel und Aroma enthalten, um die Akzeptanz des Patienten zu vergrößern.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie beispielsweise Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Bestandteils, geeignete stabilisierende Mittel und wenn noturendig Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie beispielsweise Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete stabilisierende Mittel. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propyl-Paraben und Chlorbutanol, enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, vorstehend, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Verwendbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
  • KAPSELN
  • Eine große Anzahl von Einheitskapseln kann durch Füllen von standardmäßigen zweiteiligen Hartgelatinekapseln jeweils mit 100 mg pulverförmigem aktiven Bestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearin hergestellt werden.
  • WEICHE GELATINEKAPSELN
  • Ein Gemisch von aktivem Bestandteil in einem verdaulichen 61 wie beispielsweise Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl kann hergestellt und mittels einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine injiziert werden, wobei weiche Gelatinekapseln erzeugt werden, die 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Kapseln sollten dann gewaschen und getrocknet werden.
  • TABLETTEN
  • Eine große Anzahl von Tabletten kann durch herkömmliche Verfahrensweisen hergestellt werden, so daß die Dosierungseinheit 100 mg aktiver Bestandteil, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose beträgt. Passende Beschichtungen können aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit zu vergrößern oder die Absorption zu verzögern.
  • SUSPENSION
  • Eine wässerige Suspension kann für orale Verabreichung hergestellt werden, so daß jeweils 5 ml 25 mg fein zerteilten aktiven Bestandteil, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung, U.S.P., und 0,025 mg Vanillin enthalten.
  • INJEKTIONSMITTEL
  • Eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung kann durch Rühren von 1,5 Gew.% aktivem Bestandteil in 10 Vol.% Propylenglycol und Wasser hergestellt werden. Die Lösung wird durch gewöhnlich verwendete Techniken sterilisiert.

Claims (28)

  1. Verbindung, umfassend: a) eine den Leucotrien-B4-(LTB4)-Rezeptor bindende Gruppe, und b) eine Metallbindungseinheit, wobei die Verbindung eine Bindungsaffinität für den LTB4-Rezeptor von weniger als 1000 nM hat und die den Rezeptor bindende Gruppe nicht ein Antikörper oder ein Protein ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: We-X-Ln-Y-Ln'-Ch, We-X-Ln(Ln'-Ch)-Y oder Z-Ln'-Ch, wobei We ausgewählt ist aus der Gruppe: wobei A1 N, C-OH oder CH ist; A2 und A3 unabhängig N oder CH sind; A4 N oder CR3 ist; A5 O oder S ist; A6 O, CH2 oder S ist; A7 C-OH, N, NH, O oder S ist; A8 NH, CH2, O, S, N oder CH ist; A9 N oder CH ist; a und 6 die alternativen Positionen einer Doppelbindung anzeigen; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, -C(=NH)NH2, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–3 R4, C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R4, Aryl, substituiert mit 0–3 R5, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R5; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl und Aryl, substituiert mit 0–3 R5; R3 -H, -OH oder C1-C3-Alkoxy ist; oder alternativ R1 und R3 mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Phenylring, substituiert mit 0–3 R5, zu erzeugen; R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, =O, -N(R6)(R7) und -CF3; RS unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, -Br, -I, -N(R6)(R7), -CF3, C1-C3-A1kyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy; R6 und R7 unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind; mit der Maßgabe, daß, wenn A1 und A2 CH sind, A3 C-X ist und A4 CR3 ist, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist: C1-C5-Alkyl, substituiert mit 1–3 R4, C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R4, und Aryl, substituiert mit 0–3 R5; X O, S, CH2 oder CH=CH ist; Ln eine Verbindungsgruppe mit der Formel (CR8R9)g-(W1)h-(M1)k-(CR10R11)g, ist wobei R8, R9, R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln' ; H, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R11 zusammengenommen sein können, um zu ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl oder einen Heterocyclus erzeugen; W1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, S, C(=O)O, OC(=O), CH=CH, (OCH2CH2)p und (CH2CH2O)p', wobei p und p' unabhängig 1–3 sind; M1 ausgewählt ist aus der Gruppe: Phenyl, substituiert mit 0–3 R12, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R12, Benzophenon, substituiert mit 0–3 R12 und Diphenylether, substituiert mit 0–3 R12 R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', -COOR13, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–3 R14 und C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R14; R13 H oder C1-C5-Alkyl ist: R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln' und -COOH; g 0–10 ist; h 0–3 ist; k 0–1 ist; g' 0–5 ist; mit der Maßgabe, daß, wenn h 0 ist und k 0 ist, g > 1 ist; und mit der Maßgabe, daß, wenn W' 0 oder S ist und k 0 ist, g + g' ≥ 1 ist; Y aus C(=O)NH, NHC(=O), C=O, C(=O)O, OC(=O), NHS(=O)2, C(=O)NHS(=O)2, COOH, C(=O)NH2, NH(C=O)NH oder Tetrazol ausgewählt ist; mit der Maßgabe, daß von 0–1 von R9, R10, R11, R12 und R14 eine Bindung zu Ln' ist, und wenn eine von diesen Variablen eine Bindung zu Ln', ist, dann Y COOH, C(=O)NH2 oder Tetrazol ist; Ln' eine Verbindungsgruppe mit der Formel ist: (W2)h'-(CR15R16)g''-(M2)k'-(W2)h''-(CR17R18)g'''-(W2)h''' wobei W2 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O)NH, SO2, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s', (OCH2CH2CH2)s'', (CH2CH2CH2O)t und (aa)t', wobei aa bei jedem Vorkommen unabhängig eine Aminosäure ist und s, s', s'', t und t' unabhängig 1–10 sind; M2 ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R19, Cycloalkyl, substituiert mit 0-3 R'9, und Heterocyclus, substituiert mit 0-3 R19; R15, R16, R17 und R18 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: =O, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–3 R19, Aryl, substituiert mit 0–3 R19, Benzyl, substituiert mit 0–3 R19, und C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R19, NHC(=O)R20, C(=O)NHR20, NHC(=O)NHR20, NHR20, R20 und eine Bindung zu Ch; R19 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: COOR20, OH, NHR20, SO3H, PO3H, Aryl, substituiert mit 0–3 R20, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R20, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–1 R21, C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R21, und eine Bindung zu Ch; R20 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H, Aryl, substituiert mit 0–1 R21, Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R21, Cycloalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Polyalkylenglycol, substituiert mit 0–1 R21', Kohlenhydrat, substituiert mit 0–1 R21, Cyclodextrin, substituiert mit 0–1 R21, Aminosäure, substituiert mit 0–1 R21, Polycarboxyalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Polyazaalkyl, substituiert mit 0–1 R21, Peptid, substituiert mit 0–1 R21, wobei das Peptid aus 2–10 Aminosäuren besteht, und eine Bindung zu Ch; R21 eine Bindung zu Ch ist; k' 0–2 ist; h' 0–2 ist; h'' 0–5 ist; h''' 0–2 ist; g'' 0–10 ist; g''' 0–10 ist; Ch eine Metallbindungseinheit ist mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe: wobei: Q1, Q2 , Q3 , Q4 , Q5 , Q6, Q7 und Q8 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: NR22, NR22R23 S, SH, S(Pg), O, OH, PR22, PR22R23, P(NR24)R25R26, P(O)R25R26 und P(S)R25R26. E eine Bindung, CH oder eine Abstandsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Ary1, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27; E8 eine C1-C10-Alkylgruppe oder ein C3-C14-Carbocyclus ist; R22, R23 und R24 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27', Cycloalkyl, substituiert mit 0-3 RZ', Heterocycloalkyl, substituiert mit 0-3 R27, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, und ein Elektron, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R22 oder R23 ein Elektron ist, dann das andere auch ein Elektron ist; zusätzlich R22 und R23 sich vereinigen können, wobei =C(R30)(R31) erzeugt wird; R25 und R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln' , – OH, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Ary1, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aralkyl, substituiert mit 0–3 R27, Alkaryl, substituiert mit 0–3 R27 und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27'; R27 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)N(R28)2, -CHO, – CH2OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR28a, -OR28, -OC(=O)N(R28)2, – NR29C(=O)R28, -NR29C(=O)OR28a, -NR29C(=O)N(R28)2, -NR29SO2N(R28)2 -NR29SO2R28a, -SO3H, -SO2R28a, -SR28, -S(=O)R28a, -SO2N(R28)2, -N(R28)2, – NHC(=NH)NHR28, -C(=NH)NHR28, =NOR28, NO2, -C(=O)NHOR28, – C(=O)NHNR28R28a, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylmethyl, C2-C6-Alkoxyalkyl, Aryl, substituiert mit 0–2 R28 und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, enthaltend 1-4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, S und 0; R28, R28a und R29 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, C1-C6-Alkoxy, Halogenid, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; Pg eine Thiol schützende Gruppe ist; R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: H, C1-C10-Alkyl, -CN, -CO2R34, -C(=O)R34, -C(=O)N(R34)2, C2-C10-1-Alken, substituiert mit 0–3 R33, C2-C10-1-Alkin, substituiert mit 0–3 R33, Aryl, substituiert mit 0–3 R33, ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R33 und ungesättigter Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R33; oder alternativ R30 und R31 mit dem zweiwertigen Kohlenstoffrest, an welchen sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um zu erzeugen: wobei: R32 und R33 unabhängig ausgewählt sein können aus der Gruppe: H, R34, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R34, C2-C10-Alkenyl, substituiert mit 0–3 R34, C2-C10-Alkinyl, substituiert mit 0–3 R34, Aryl, substituiert mit 0–3 R34, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R34, und Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R34; oder alternativ R32, R33 zusammengenommen sein können, um einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring zu erzeugen; c und d die Positionen von optionalen Doppelbindungen anzeigen und n 0 oder 1 ist, R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: =O, F, Cl, Br, I, – CF3, -CN, -CO2R35, -C(=O)R35, -C(=O)N(R35)2, -N(R35)3 + -CH2OR35, – OC(=O)R35, -OC(=O)OR35a, -OR35, -OC(=0)N(R35)2, -NR36C(=O)R35, – NR36C(=O)OR35a, -NR36C(=O)N(R35)2, -NR36SO2N(R35)2, -NR36SO2R35a, -SO3H, -SO2R35a, -SR35, -S(=O)R35a, -SO2N(R35)2, -N(R35)2, -NHC(=NH)NHR35, – C(=NH)NHR35, =NOR35, -C(=O)NHOR35, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy; R35, R35a und R36 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; Z ausgewählt ist aus der Gruppe: wobei A10 NR41 oder -C(R41)=CH- ist; R37 ausgewählt ist aus der Gruppe: C(=O)-R42, CH=CR43C(=O)-R42, CH2C(=O)-R42 und CH2CH2C(=O)-R42; R38 ausgewählt ist aus der Gruppe: SR44, SCH2R44 und S(=O)R44; R39 ausgewählt ist aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R44, und C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 0–3 R44; R40 C(=O)-R42 ist; R41 CH2C(=O)N(CH3)CH2CH2C6H5 ist; R42 eine Bindung zu Ln' ist; R43 ausgewählt ist aus der Gruppe: Hund C1-C3-Alkyl R44 Phenyl, substituiert mit (0–4 R45, ist; R45 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: OR46, C(=O)OR46, -Cl, -Br, -F und N(R46)2; R46 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C10-Alkyl; and e die Position einer optionalen Doppelbindung anzeigt; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: We ausgewählt ist aus der Gruppe: wobei A1 N, C-OH oder CH ist; A2 und A3 CH sind; A4 CR3 ist; A5 O ist; A6 O oder CHr ist; R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, -Cl, =O, -N(R6)(R7) und -CF3; R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe:. -F, -Cl, -CF3, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy; X O, CH2 oder CH=CH ist; R8, R9, R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H, C1-C5-Alkyl und C1-C5-Alkoxy; oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R11 zusammengenommen sein können, um ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl zu erzeugen; Ch ausgewählt ist aus der Gruppe: wobei: Q1 , Q2 , Q3 , Q4 , Q5 , Q6 , Q7 und Q8 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: NR22, NR22R23, S, SH, S(Pg), OH; E eine Bindung, CH oder eine Abstandsgruppe, ausgewählt aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R27, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, ist; Ea CH oder ein C3-C6-Carbocyclus ist; R22 und R23 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R27, Aryl, substituiert mit 0–3 R27, Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R27, und ein Elektron, mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R22 oder R23 ein Elektron ist; zusätzlich R22 und R23 sich vereinigen können, um =C(R30)(R31) zu erzeugen; R27 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)N(R28)2, -CH2OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR28a, -OR28, -OC(=O)N(R28)2, -NR29C(=O)R28, -NR29C(=O)OR28a, -NR29C(=O)N(R28)2, -NR29SO2N(R28)2, -NR29SO2R28a, – SO3H, -SO2R28a, -SR28, -S(=O)R28a, -SO2N(R28)2, -N(R28)2 -NHC(=NH)NHR28, – C(=NH)NHR28, =NOR28, NO2, -C(=O)NHOR28, -C(=O}NHNR28R28a, – OCH2CO2H und 2-(1-Morpholino)ethoxy; R28, R28a und R29 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H und C1-C6-Alkyl; R30 und R31 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: -CO2R34, C2-C5-1-Alken, substituiert mit 0–3 R33, C2-C5-1-Alkin, substituiert mit 0–3 R33, Aryl, substituiert mit 0–3 R33, und ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R33; R32 und R33 unabhängig ausgewählt sein können aus der Gruppe: H, R34; oder, alternativ, R32, R33 zusammengenommen sein können, um einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring zu erzeugen; R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R35, – C(=O)N(R35)2, -CH2OR35, -OC(=O)R35, -OR35, -SO3H, -N(R35)2 und – OCH2CO2H; R35, R35a und R36 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C3-Alkyl; R39 ausgewählt ist aus der Gruppe: C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–1 R44, und C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R44; R43 H ist; und R46 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: H und C1-C5-Alkyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, -C(=NH)NH2, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–2 R4, C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 0–2 R4, Aryl, substituiert mit 0–2 R5, und Heterocyclus, substituiert mit 0–2 R5; R3 -H, -OH oder C1-C3-Alkoxy ist; oder alternativ R1 und R3 mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen kondensierten Phenylring, substituiert mit 0–2 R5, zu erzeugen; R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: =O und -N(R6)(R7); R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -F, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und Methylendioxy; X O, CH2 oder CH=CH ist; R8, R9, R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', H und C1-C3-Alkyl; oder alternativ R8 und R9 oder R10 und R11 zusammengenommen sein können, um ein 3-6-gliedriges Cycloalkyl zu erzeugen; W1 O ist; M1 ausgewählt ist aus der Gruppe: Phenyl, substituiert mit 0–1 R12, Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R12, Benzophenon, substituiert mit 0–1 R12, und Diphenylether, substituiert mit 0–1 R12 R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: eine Bindung zu Ln', -COOR13, C1-C5-Alkyl, substituiert mit 0–1 R14, und C1-C5-Alkoxy, substituiert mit 0–1 R14; M2 ausgewählt ist aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–1 R19, Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R19, und Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R19; Ch ausgewählt ist aus: wobei Q1 und Q4 SH oder S(Pg) sind; Q2 und Q3 NR22 sind; E unabhängig ausgewählt ist aüs der Gruppe: CHR27, CH2CHR27, CH2CH2CHR27 und CHR27C(=O); R22 ausgewählt ist aus der Gruppe: H, C1-C6-Alkyl, substituiert mit 0–1 R27; und R27 unabhängig ausgewählt ist aus H und einer Bindung zu Ln', und wobei Q1 NH2 oder N=C(R30)(R31) ist; E eine Bindung ist; Q2 NHR23 ist, wobei R23 Heterocyclus, substituiert mit R27, ist wobei der Heterocyclus aus Pyridin und Thiazol ausgewählt ist, R27 aus C(=O)NHR28 und C(=O)R28 ausgewählt ist und R28 eine Bindung zu Ln' ist; R30 ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R35, C2-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R34, Aryl, substituiert mit 0–1 R34, und ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R34; R31 H ist; R34 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: -CO2R34, -OR34, -SO3H und -N(R34)2; R35 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl; A10NR41 ist; R39 C1-C10-Alkoxy, substituiert mit 1 R44, ist; und R45 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe: OH, C(=O)OH, -Cl, -F und NH2.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol; 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol; 2-[[[5-[[(6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzolsulfonsäure; 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure; 2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure; 2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure; 2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]-carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure; 2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-lysin-epsilon-N-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure; 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'-bis[2-thioethyl]-glycinamid-Konjugat; Benzolsulfonsäure, 2-[[[5-[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-l-hexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]; 2-[[[5-[[[[6-[(4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-4-sulfonamidyl]benzylamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]benzol-sulfonsäure; 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]-hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol; 4-Ethyl-2-(5-pyrazolyl)-[5-(5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]-hydrazino]-3-pyridinyl)carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol; 4-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[[phenylmethylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol; N-((6-((1-Aza-2-phenylvinyl)amino)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid; Propyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 3-((7-(-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2-Aza-2((5-carbamoyl(2-pyridyl)amino)vinyl)benzolsulfonsäure; N-(3-((7-(3-(6-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-Aza-2-((5-carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-Ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-22-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)-carbonyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(((4-(N-(6-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)phenyl)-methyl)(2-sulfanylethyl)amino)-N-(2-sulfanylethyl)ethanamid; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)-propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethyl-pentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)-benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-deoxy-ß-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl) (1,2,3,4-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4, 6-diphenyl(2-pyridyl oxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3, 5-tetraazolyl))acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(wmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyi)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)pro poxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))-pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyt)propoxy-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7, 8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-N-(5-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-deoxy-(3-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlor-phenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl)-3-[6-[[(4-hydroxy-phenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethyl)-3-[6-[[(2,6-dichlor-phenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl)-2-propanamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-1-[3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-cyclopentancarboxamid-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[5-(6-hydrazinonicotinamido)pentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)hexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[6-(6-hydrazinonicotinamido)-5,5-dimethylhexyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[4-(6-hydrazinonicotinamido)butoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propoxy]-5-(2-propenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaten-1-on-hydrazon; 2-Sulfobenzaldehyd-6-[2-(6-hydrazinonicotinamido)ethoxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-hydrazon; 2-[[[5-[[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]methyl]-benzolsulfonsäure; N-[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]-bis-S-(1-ethoxyethylmercapto-acetyl)pentanoat; 2-[[[5-[[N-[6-[{4,6-Diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alpha-amino]carbonyl]-2-pyridinyl]hydrazono]-methyl]-benzolsulfonsäure; 2-Acetyl-4-ethyl-[5-[6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol; 2,4-Diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[[(2-sulfonylphenyl)methylen]hydrazino]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol; 3-(4-(5-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-3-ethoxyphenyl)-N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)prop-2-enamid; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl))carbonyl)-7-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)-carbamoyl)(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)-propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4, 6-diphenyl (2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)-vinyl)benzolsulfonsäure; 6-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)-vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-((1-((N-methyl-N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-2-yl)carbonylamino)hexansäure; 1-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)-(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure; 1-(2-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)-amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)ethan-1,2-dicarbonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-((6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)sulfonyl)-(2-pyridyl))amino)vinyt)benzolsulfonsäure; 6-(4-Benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-2,2-dimethylhexanamid; 4-(4,6-Diphenyl(2-pyridyloxy))-N-(1-(N-(1-(N-((6-hydrazino(3-pyridyl))sulfonyl)-carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-carbamoyl)-isopropyl)butanamid; 3-(4-(3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-propoxy)phenyl)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)propansäure; 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)propansäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(2,2-dimethyl-6-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))hexanoylamino)essigsäure; 3-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-phenylphenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-essigsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)benzolsulfonsäure; 2-(2-Aza-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))amino)vinyl)-benzolsulfonsäure; 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-carboxypropanoyl-amino)-ethan-1,2-dicarbonsäure; und 2-((6-((1-Aza-2-(2-sulfophenyl)vinyl)amino)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d]1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)-propansäure.
  6. Bausatz, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1.
  7. Bausatz nach Anspruch 6, weiterhin umfassend ein Reduktionsmittel.
  8. Bausatz nach Anspruch 7, wobei das Reduktionsmittel Zinn(II) ist.
  9. Bausatz nach Anspruch 6, weiterhin umfassend ein oder mehrere ergänzende Liganden.
  10. Bausatz nach Anspruch 7, weiterhin umfassend ein oder mehrere ergänzende Liganden.
  11. Bausatz nach Anspruch 8, weiterhin umfassend ein oder mehrere ergänzende Liganden.
  12. Bausatz nach Anspruch 9, wobei die ergänzenden Liganden Tricin und TPPTS sind.
  13. Bausatz nach Anspruch 10 wobei die ergänzenden Liganden Tricin und TPPTS sind.
  14. Bausatz nach Anspruch 11, wobei die ergänzenden Liganden Tricin und TPPTS sind.
  15. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel, umfassend: a) eine Verbindung gemäß Anspruch 2 b) ein Radioisotop, wobei das Radioisotop aus 99mTe, 111In, 95Te, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 123I, 125I, 18F, 11C, 13N, 15O und 75Br ausgewählt ist.
  16. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel nach Anspruch 15, wobei das Radioisotop 123I ist.
  17. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel nach Anspruch 15, wobei das Radioisotop 11lIn ist.
  18. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel nach Anspruch 15, wobei das Radioisotop 99mTc ist.
  19. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel, hergestellt aus einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Radioisotop 99mTc ist.
  20. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel, hergestellt aus einem Bausatz nach Anspruch 6, wobei das Radioisotop 99mTc ist.
  21. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel nach Anspruch 18, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 99mTc(tricin)(TPPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(TPPDS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol); 99mTc(trtcin)(TPPMS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(3-sulfonatopyridin))(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[5,5-dimethyl-6-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(TPPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[4-[[[6-diazenido-3-pyridinyl]carbonyl]amino]butyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[(6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[2,2-dimethyl-6-[(6-fluorphenyl-4-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[5-[[N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-tyrosin-O-[3-propanamino]]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]tyrosin-O-[3-propanamino]]-carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[alpha-N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-lysin-epsilon-N- , amino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-2,2-dimethyl-l-hexyl]aza]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido]); 99mTc(tricin)(TPPTS)(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-[5-[6,6-dimethyl-7-[[6-[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]heptyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino: 5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäwe); 99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure))(2-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäwe); 99mTc(tricin)(3,5-pyridindicarbonsäure)(2-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]pentyl]-6-(8-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-5-aza-4-oxooctyloxy)-benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäwe); 99mTc(tricin)(TFP)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(3,5-pyridindicarbonsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(isonicotinsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(nicotinsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(hydroxyethylisonicotinsäureamid)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(4-methyl-5-imidazolmethanol)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(4-methyl-5-thiazolethanol)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(pyridin)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(4-pyridylethylsulfonsäure)(6-(11-[[[6-diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino-3,6,9-trioxaundecyloxy)-2-[5-[(5-oxo-1-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)oxy]pentyloxy]benzolpropansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(N-((6-(diazenido)(3-pyridyl))sulfonyl)-3-(1-((N-(2-phenylethyl)carbamoyl)methyl)-5-(phenylmethoxy)indol-3-yl)prop-2-enamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((2-((5-carbamoyl(2-pyridyl)diazenido)ethyl-3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propanoat); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((7-(-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl-2-methylpropanoat, 2-(2((5-Carbamoyl(2-pyridyl)diazenido); 99mTc(Tc(tricin)(TPPTS)(N-(3-((7-(3-(6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)propoxy)-8-propylchroman-2-yl)carbonylamino)propyl)-2-methylpropanamid, 2-(2-((5-Carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(3-pyridinsulfonsäure)(2-(2-((5-(N-(6-(6-ethyl-3-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenoxy)-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-((3-((6-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxyphenoxy)methyl)piperidyl)carbonyl)(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,4-tetraazolyl))pentanoylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl )(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-(4-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-1,1-dimethylpentyl)(1,2,3,5-tetraazolyl))pentanoylamino)-1-(6-deoxy-(3-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(ωmethoxypolyethylen(750)glycoxyethyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin}(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)propyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TFP)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy)2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TFP)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(pyridin)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)propyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)carbamoyl)pro poxy)-2-(5-(5-oxo-l-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-5-(N-(6-deoxy-[3-cyclodextryl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl)propoxy-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl))-Gly-Lys-Lys-Lys)aminopropyl)carbamoyl)propoxy)-2-(5-(5-oxo-1-prop-2-enyl(2-6,7,8-trihydronaphthyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[(phenylthio)methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid}; 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[2-(6-diazenidonicotinamido)ethyl]-3-[6-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propanamid); 99mTc(tricin)(TPPTS)(6-[6-(6-diazenidonicotinamido)-4,4-dimethylpentyloxy]-5-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-on); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[2,2-dimethyl-6-[(4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-1-hexanamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4,6-diphenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexanoyl]-glycin-alphaamino]carbonyl]-2-pyridinyl]diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2,4-diethyl-[5-[5,5-dimethyl-6-[[6-[[diazenido]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]hexyl]oxy]phenol); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-(2-(5-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)acetylamino)propoxy)ethoxy)ethoxy)-propyl)carbamoyl)-1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(1-(3-((6-(diazenido)-(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-2-(3-(((4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)(2-oxanyl))amino)carbonylamino)propanoylamino)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-((6-(4-berizo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoyl-amino)sulfonyl)-(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TFP)(3-((6-((diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)propansäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethyl-hexyl)carbamoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(trlcin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl)carbonylamino)-2-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-y1-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)essigsäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4,6-diphenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexanoylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)-carbamoyl)-2-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)-ethyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)amino)phenyl)carbonylamino)-1-(N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl)pentyl)carbamoyl(2-pyridyl))diazenido); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(N-(6-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))-2,2-dimethylhexyl)carbamoyl)-propanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-3-carboxypropanoylamino)-ethan-l,2-dicarbonsäure); 99mTc(tricin)(TPPTS)(2-((6-(diazenido)(3-pyridyl))carbonylamino)-3-(2-(5-(4-benzo[d] 1,3-dioxolan-5-yl-6-phenyl(2-pyridyloxy))pentyloxy)phenyl)propansäure); 99mTc(4-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-5-[(5,5-dimethyl-6-aminohexyl)oxy]phenol-N-[4-(carboxy)benzyl]-N,N'bis[2-thiolatoethyl]-glycinamid); und 99mTc(N-[2,2-Dimethyl-6-[(4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-phenyl-2-pyridinyl)oxy]-hexyl]bis(mercapto-acetyl)pentanoat).
  22. Verwendung eines radioaktiv markierten LTB4-Bindemittels nach Anspruch 15 bei der Herstellung eines Nachweismittels zum Nachweis von Stellen der Infektion und Entzündung, wobei der Nachweis die Verwendung einer Sonde zum Strahlungsnachweis umfaßt.
  23. Verwendung eines radioaktiv markierten LTB4-Bindemittels nach Anspruch 15 bei der Herstellung eines Bilderzeugungsmittels zum Abbilden von Stellen der Infektion und Entzündung, wobei das Abbilden die Verwendung einer planaren oder ringförmigen gamma-Kamera umfaßt.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei das radioaktiv markierte Bindemittel ein radioaktiv markiertes Bindemittel nach Anspruch 21 ist.
  25. Verwendung eines radioaktiv markierten LTB4-Bindemittels nach Anspruch 15 bei der Herstellung eines diagnostischen Mittels zum Abbilden von Stellen der Infektion und Entzündung, wobei das Abbilden das Bestimmen des Vorhandenseins der Erkrankung umfaßt.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei das radioaktiv markierte Bindemittel ein radioaktiv markiertes Bindemittel nach Anspruch 21 ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-Sulfobenzaldehyd-(E)-N-[3-(6-hydrazinonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenamid-hydrazon ist.
  28. Radioaktiv markiertes LTB4-Bindemittel nach Anspruch 18, das 99mTc(tricin)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-diazenidonicotinamido)propyl]-3-[6-[[(2,6-dimethylphenyl)thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl)2-propenamid) ist.
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