CN1239895A - 用于对感染和炎症部位造影的放射药物 - Google Patents

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CN1239895A
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J·A·巴雷特
E·H·彻斯曼
T·D·哈里斯
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Abstract

本发明提供用于诊断感染和炎症的新的放射药物、用于制备这些放射药物的试剂和试剂盒、在患者的感染和/或炎症部位造影的方法以及在需要此诊断的病人中诊断与感染或炎症相关的疾病的诊断方法。所述放射药物在体内可以与白细胞表面上的白三烯B4(LTB4)受体结合，白细胞在感染和炎症部位蓄积。本发明提供的试剂也可以用于治疗与感染和炎症相关的疾病。

Description

用于对感染和炎症部位造影的放射药物
                      本发明领域
本发明提供用于诊断感染和炎症的新的放射药物、用于制备放射药物的试剂和试剂盒、在患者的感染和/或炎症部位造影的方法以及在需要此诊断的患者中诊断与感染或炎症相关的疾病的方法。所述放射药物在体内可以与在感染和炎症部位蓄积的白细胞表面的白三烯B4(LTB4)受体结合。因此本发明提供的试剂可以用于治疗与感染和炎症相关的疾病。
                     本发明的背景
与病灶性感染和炎症相关的疾病的快速诊断是目前未满足的临床需要。炎症是由于检测到体内异常的结果，如白细胞异常引起的感染。异常时白细胞被激活并引向异常部位。当白细胞完全被激活时，它们可以脱粒并释放蛋白酶以及化学引诱物，因此产生趋化梯度，从而产生更多的白细胞的募集。其结果为在所述部位的激活的白细胞的浓集。该局部化作用为通过使用具有外源可检测的放射性同位素标记的白细胞和γ-闪烁照相术诊断与感染和炎症相关的疾病提供了一个手段。
我们采用了两条途径来利用该机制对感染和炎症部位进行造影。第一个途径包括从患者中分离白细胞、用放射性同位素对白细胞进行标记、然后将该放射性标记的自体白细胞再注入所述患者体内。该途径具有数个缺点，包括标记方法对白细胞的生物学活性的作用显示竞争性白细胞数目减少的作用、危险性以及患者血液处理的不方便性。第二条途径包括将与体内激活的白细胞结合的放射药物注入患者体内。
体内标记方法的一个实例为使用放射标记的单克隆抗体或其片段，这些抗体或其片段可以直接抗白细胞激活标记，如Morgan，Jr.的美国专利5,376,356所述。白细胞激活标记为白细胞表面的抗原，该抗原在白细胞激活前表达很差或完全不表达。该方法具有使用多种蛋白质类放射药物作为诊断剂的缺点，即通常具有缓慢的血液清除率，因此导致很高的背景活性，除非注射和造影间隔时间很长(很不方便)，并且有患者对外源蛋白产生过敏反应的可能性。
因此建议通过使用与体内激活的白细胞表面受体结合的放射标记肽来克服这些问题(Fischman等，Semin.Nucl.Med.，1994，24，第154-168页)。已经表明用In-111或Tc-99m标记的趋化肽fMLF可以在试验动物模型的感染部位蓄积。然而，该肽fMLF为白细胞的有效的激动剂，因此在诊断放射药物中具有有限的临床可利用性。这些限制包括潜在地对所述患者产生严重的有害作用，如即使是注射少量的有效的激动剂肽对白细胞的激活作用也足以导致白细胞数目的急剧下降。
Rubin等在美国专利4,926,869中描述了另一种方法，该方法包括使用放射标记的免疫球蛋白或其片段。免疫球蛋白可以在感染或炎症部位蓄积，这是归于标记的免疫球蛋白从循环中泄漏入所述部位的大大扩展了的蛋白空间中的非特异性机制。然而，该方法具有与使用上述蛋白类物质相关的相同缺点。
因此，人们仍然需要用于对感染和炎症部位造影的新的放射药物，这些药物具有改善的药代动力学(特别是更快的血液清除率)，并且在患者中不引起严重的副作用。
白三烯B4(LTB4)是通过5-脂氧化酶和白三烯A4水解酶的作用由花生四烯酸合成的。LTB4是由多形核白细胞(PMN)、巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞释放的，每种细胞类型均具有LTB4表面受体。内皮细胞、嗜酸性粒细胞和血小板不能产生LTB4。LTB4与其表面受体的结合可以促进PMN、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中的趋化性。也包括PMN的聚集、PMN与血管内皮的粘附和PMN的血细胞渗出。
LTB4与PMN、巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞的结合与多种疾病有关，这些疾病包括各种组织的不需要的炎症反应，包括感染、组织损伤和暂时局部缺血。在再灌注损伤和移植排斥的情况下，证明LTB4与PMN、巨噬细胞和肥大细胞一起在与这些现象相关的炎症过程中起主要作用。此外，LTB4与PMN、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞一起在炎性肠疾病中起关键作用。与相应的正常个体相比，来自炎性肠疾病患者的结肠粘膜刮出物产生多于6倍的LTB4。因此，可以在低于治疗水平下与LTB4受体结合的放射药物应该能够快速检测体内的炎性疾病过程。
在本发明中，我们发现能够与LTB4受体结合的放射药物可以用于对感染和炎症部位造影。
                    本发明概述
本发明提供用于诊断感染和炎症的新放射药物、用于制备这些放射药物的试剂和试剂盒、在患者的感染和/或炎症部位造影的方法以及在需要此诊断的病人中诊断与感染或炎症相关的疾病的诊断方法。所述放射药物在体内可以与白细胞表面的白三烯B4(LTB4)受体结合，白细胞在感染和炎症部位蓄积。本发明的试剂也可以用于治疗与感染和炎症相关的疾病。
本发明的放射药物为小分子，因此无与放射标记的蛋白或抗体相关的缺点。作为拮抗剂，放射药物显著降低了产生副作用的危险。本发明的放射药物可以用于快速检测炎性或感染性疾病，如炎性肠疾病、未知原因的发烧、再灌注损伤和移植排斥反应。本发明的试剂可以用于治疗与感染和炎症相关的疾病。
                    本发明的详述
[1]因此在第一个实施方案中，本发明提供能够直接转化为放射药物的新试剂，该放射药物与LTB4受体的结合亲和力小于1000nM。
[2]在优选的实施方案中，所述试剂具有下式：
We-X-Ln-Y-Ln’-Ch、We-X-Ln(Ln’-Ch)-Y或Z-Ln’-Ch，其中：We选自：
Figure A9718034200401
其中：
A1为N、C-OH或CH；
A2和A3独立为N或CH；
A4为N或CR3；
A5为O或S；
A6为O、CH2或S；
A7为C-OH、N、NH、O或S；
A8为NH、CH2、O、S、N或CH；
A9为N或CH；
a和b代表双键的另外的位置；
R1选自：H、-C(＝NH)NH2、由0-3个R4取代的C1-C6烷基、由0-3个R4取代的C1-C6烷氧基、由0-3个R5取代的芳基以及由0-3个R5取代的杂环；
R2选自：H、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、环丙基、环丙基甲基以及由0-3个R5取代的芳基；
R3为-H、-OH或C1-C3烷氧基；
或者R1和R3可以与它们所连接的原子一起形成由0-3个R5取代的稠合的苯环；
R4独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、＝O、-N(R6)(R7)和-CF3；
R5独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R6)(R7)、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
R6和R7独立为H或C1-C3烷基；
前提为当A1和A2为CH、A3为C-X以及A4为CR3时，R1则选自：由1-3个R4取代的C1-C5烷基、由0-3个R4取代的C1-C5烷氧基以及由0-3个R5取代的芳基；
X为O、S、CH2或CH＝CH；
Ln为具有下式的连接基团：(CR8R9)g-(W1)h-(M1)k-(CR10R11)g’
其中
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基或杂环；
W1独立选自：O、S、C(＝O)O、OC(＝O)、CH＝CH、(OCH2CH2)p和(CH2CH2O)p’，其中P和P’独立为1-3；
M1选自：由0-3个R12取代的苯基、由0-3个R12取代的杂环、由0-3个R12取代的二苯酮以及由0-3个R12取代的二苯基醚；
R12独立选自：与Ln’连接的键、-COOR13、由0-3个R14取代的C1-C5烷基和由0-3个R14取代的C1-C5烷氧基；
R13为H或C1-C5烷基；
R14独立选自与Ln’连接的键和-COOH；
g为0-10；
h为0-3；
k为0-1；
g’为0-5；
前提为当h为0、k为0时，那么g＞1；
前提为当W1为O或S，k为0时，那么g＋g’≥1；
Y选自C(＝O)NH、NHC(＝O)、C＝O、C(＝O)O、OC(＝O)、NHS(＝O)2、C(＝O)NHS(＝O)2、COOH、C(＝O)NH2、NH(C＝O)NH或四唑；
前提为R9、R10、R11、R12和R14中的0-1个为与Ln’连接的键，且当这些变量中有一个为与Ln’连接的键时，那么Y为COOH、C(＝O)NH2或四唑；
Ln’为具有下式的连接基团：(W2)h’-(CR15R16)g”-(M2)k’-(W2)h”-(CR17R18)g_-(W2)h”
其中：
W2独立选自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、(CH2CH2CH2O)t以及(aa)t’，其中aa独立为氨基酸，s、s’、s”、t和t’独立为1-10；
M2选自：由0-3个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的环烷基和0-3个R19取代的杂环；
R15、R16、R17和R18独立选自：＝O、COOH、SO3H、PO3H、由0-3个R19取代的C1-C5烷基、由0-3个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的苄基以及由0-3个R19取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R20、C(＝O)NHR20、NHC(＝O)NHR20、NHR20、R20和与Ch连接的键；
R19独立选：自COOR20、OH、NHR20、SO3H、PO3H、由0-3个R20取代的芳基、由0-3个R20取代的杂环、由0-1个R21取代的C1-C5烷基和由0-1个R21取代的C1-C5烷氧基和与Ch连接的键；
R20独立选自：H、由0-1个R21取代的芳基、由0-1个R21取代的杂环、由0-1个R21取代的环烷基、由0-1个R21取代的聚亚烷基二醇、由0-1个R21取代的碳水化合物、由0-1个R21取代的环糊精、由0-1个R21取代的氨基酸、由0-1个R21取代的聚羧烷基(polycarboxy alkyl)、由0-1个R21取代的聚氮杂烷基(polyaza alkyl)、由0-1个R21取代的肽，其中所述肽由2-10个氨基酸组成以及与Ch连接的键；
R21为与Ch连接的键；
k’为0-2；
h’为0-2；
h”为0-5；
h_为0-2；
g”为0-10；
g_为0-10；Ch为具有选自下列的结构式的金属键合单元：
Figure A9718034200431
Figure A9718034200441
Figure A9718034200451
其中
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立选自：NR22、NR22R23、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR22、PR22R23、P(NR24)R25R26、P(O)R25R26和P(S)R25R26；
E为一个键、CH或选自下列的间隔基团：由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基以及由0-3个R27取代的烷芳基；
Ea为C1-C10烷基或C3-C14碳环；
R22、R23和R24各自独立选自：与Ln’连接的键、氢、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基、由0-3个R27取代的烷芳基、由0-3个R27取代的杂环以及一个电子，前提为当R22或R23之一为一个电子时，那么另一个也为一个电子；
此外，R22和R23可以结合形成＝C(R30)(R31)；
R25和R26各自独立选自：与Ln’连接的键、-OH、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基、由0-3个R27取代的烷芳基和由0-3个R27取代的杂环；
R27独立选自：与Ln’连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)N(R28)2、-CHO、-CH2OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)OR28a、-OR28、-OC(＝O)N(R28)2、-NR29C(＝O)R28、-NR29C(＝O)OR28a、-NR29C(＝O)N(R28)2、-NR29SO2N(R28)2、-NR29SO2R28a、-SO3H、-SO2R28a、-SR28、-S(＝O)R28a、-SO2N(R28)2、-N(R28)2、-NHC(＝NH)NHR28、-C(＝NH)NHR28、＝NOR28、NO2、-C(＝O)NHOR28、-C(＝O)NHNR28R28a、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、由0-2个R28取代的芳基以及含有1-4个独立选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环体系；
R28、R28a和R29独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、卤代、硝基、氰基和三氟甲基；
Pg为硫羟基保护基团；
R30和R31独立选自：H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、由0-3个R33取代的C2-C10 1-烯烃、由0-3个R33取代的C2-C10 1-炔烃、由0-3个R33取代的芳基、由0-3个R33取代的不饱和杂环以及由0-3个R33取代的不饱和碳环；
或者R30和R31可以与它们所连接的二价碳基团一起形成：
Figure A9718034200471
其中：
R32和R33可以独立选自：H、R34、由0-3个R34取代的C1-C10烷基、由0-3个R34取代的C2-C10链烯基、由0-3个R34取代的C2-C10炔基、由0-3个R34取代的芳基、由0-3个R34取代的杂环以及由0-3个R34取代的碳环；
或者R32和R33可以一起形成稠合的芳环或杂环；
c和d代表任选的双键的位置，n为0或1，
R34独立选自：＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R35、-C(＝O)R35、-C(＝O)N(R35)2、-N(R35)3 +、-CH2OR35、-OC(＝O)R35、-OC(＝O)OR35a、-OR35、-OC(＝O)N(R35)2、-NR36C(＝O)R35、-NR36C(＝O)OR35a、-NR36C(＝O)N(R35)2、-NR36SO2N(R35)2、-NR36SO2R35a、-SO3H、-SO2R35a、-SR35、-S(＝O)R35a、-SO2N(R35)2、-N(R35)2、-NHC(＝NH)NHR35、-C(＝NH)NHR35、＝NOR35、-C(＝O)NHOR35、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基；
R35、R35a和R36分别独立选自：氢、C1-C6烷基；
Z选自：
Figure A9718034200481
其中：
A10为NR41或-C(R41)＝CH-；
R37选自：C(＝O)-R42、CH＝CR43C(＝O)-R42、CH2C(＝O)-R42和CH2CH2C(＝O)-R42；
R38选自：SR44、SCH2R44和S(＝O)R44；
R39选自：由0-3个R44取代的C1-C10烷基和由0-3个R44取代的C1-C10烷氧基；
R40为C(＝O)-R42；
R41为CH2C(＝O)N(CH3)CH2CH2C6H5；
R42为与Ln’连接的键；
R43选自：H和C1-C3烷基
R44为由0-4个R45取代的苯基；
R45独立选自：OR46、C(＝O)OR46、-Cl、-Br、-F和N(R46)2；
R46独立选自：H和C1-C10烷基；和e代表任选的双键的位置；
及其药学上可接受的盐。
[3]在更优选的实施方案中，本发明提供试剂，其中：We选自：
Figure A9718034200491
其中：
A1为N、C-OH或CH；
A2和A3为CH；
A4为CR3；
A5为O；
A6为O或CH2；
R4独立选自：-F、-Cl、＝O、-N(R6)(R7)和-CF3；
R5独立选自：-F、-Cl、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
X为O、CH2或CH＝CH；
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基；
或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基；
Ch选自：
Figure A9718034200492
Figure A9718034200501
其中
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立选自NR22、NR22R23、S、SH、S(Pg)、OH；
E为一个键、CH或选自下列的间隔基团：由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基和由0-3个R27取代的杂环基；
Ea为CH或C3-C6碳环；
R22和R23各自独立选自：与Ln’连接的键、氢、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的杂环基以及一个电子，前提为当R22或R23之一为一个电子；
此外，R22和R23可以结合形成＝C(R30)(R31)；
R27独立选自：与Ln’连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)N(R28)2、-CH2OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)OR28a、-OR28、-OC(＝O)N(R28)2、-NR29C(＝O)R28、-NR29C(＝O)OR28a、-NR29C(＝O)N(R28)2、-NR29SO2N(R28)2、-NR29SO2R28a、-SO3H、-SO2R28a、-SR28、-S(＝O)R28a、-SO2N(R28)2、-N(R28)2、-NHC(＝NH)NHR28、-C(＝NH)NHR28、＝NOR28、NO2、-C(＝O)NHOR28、-C(＝O)NHNR28R28a、-OCH2CO2H和2-(1-吗啉代)乙氧基；
R28、R28a和R29独立选自：与Ln’连接的键、H和C1-C6烷基；
R30和R31独立选自：-CO2R34、由0-3个R33取代的C2-C5 1-烯烃、由0-3个R33取代的C2-C5 1-炔烃、由0-3个R33取代的芳基以及由0-3个R33取代的不饱和杂环；
R32和R33可以独立选自H、R34；
或者R32和R33可以一起形成稠合的芳环或杂环；
R34独立选自：-CO2R35、-C(＝O)N(R35)2、-CH2OR35、-OC(＝O)R35、-OR35、-SO3H、-N(R35)2和-OCH2CO2H；
R35、R35a和R36分别独立选自氢、C1-C3烷基；
R39选自：由0-1个R44取代的C1-C10烷基和由0-1个R44取代的C1-C10烷氧基；
R43为H；和
R46独立选自：H和C1-C5烷基。
[4]在甚至更优选的实施方案中，本发明提供试剂，其中：
R1选自：H、-C(＝NH)NH2、由0-2个R4取代的C1-C6烷基、由0-2个R4取代的C1-C6烷氧基、由0-2个R5取代的芳基以及由0-2个R5取代的杂环；
R3为-H、-OH或C1-C3烷氧基；
或者R1和R3可以与它们所连接的原子一起形成由0-2个R5取代的稠合的苯环；
R4独立选自：＝O和-N(R6)(R7)；
R5独立选自：-F、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
X为O、CH2或CH＝CH；
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H和C1-C3烷基；或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基；
W1为O；
M1选自：由0-1个R12取代的苯基、由0-1个R12取代的杂环、由0-1个R12取代的二苯酮以及由0-1个R12取代的二苯基醚；
R12独立选自：与Ln’连接的键、-COOR13、由0-1个R14取代的C1-C5烷基和由0-1个R14取代的C1-C5烷氧基；
M2选自：由0-1个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的环烷基和0-1个R19取代的杂环；
Ch选自：
其中
Q1和Q4为SH或S(Pg)；
Q2和Q3为NR22；
E独立选自：CHR27、CH2CHR27、CH2CH2CHR27和CHR27C(＝O)；
R22选自：氢、由0-1个R27取代的C1-C6烷基；且
R27独立选自：H和与Ln’连接的键，和
Figure A9718034200522
其中：
Q1为NH2或N＝C(R30)(R31)；
E为一个键；
Q2为NHR23，其中R23为由R27取代的杂环，其中所述杂环选自吡啶和噻唑，R27选自C(＝O)NHR28和C(＝O)R28，R28为与Ln’连接的键；
R30选自-CO2R35、由0-1个R34取代的C2-C3 l-烯烃、由0-1个R34取代的芳基和由0-1个R34取代的不饱和的杂环；
R31为H；
R34独立选自：-CO2R34、-OR34、-SO3H和-N(R34)2；
R35独立选自：氢和甲基；
A10为NR41；
R39为由1个R44取代的C1-C10烷氧基；和
R45独立选自：OH、C(＝O)OH、-Cl、-F和NH2。
[5]在另外的实施方案中，本发明提供选自下列的试剂：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚；2-[[[5-[[(6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N--氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[2-硫代乙基]-甘氨酰胺轭合物；苯磺酸2-[[[5-[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮杂]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]；2-[[[５-[[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-4-磺酰氨基]苄基氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；4-乙基-2-(5-吡唑基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)-氧基]戊基]-6-(8-氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物；6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[苯基亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；N-((6-((1-氮杂-2-苯乙烯基)氨基)(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺；3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸丙酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；3-((7-(-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-22-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)苯基)甲基)(2-硫烷基(sulfanyl)乙基)氨基)-N-(2-硫烷基乙基)乙酰胺；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基(cyclodextryl))氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(磺基苯基)乙烯基)氨基(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基(3-吡啶基)羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))-Gly-Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙(amidehydrazone)；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基(甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺腙；2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[4-(6-肼基烟酰氨基)丁氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；N-[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己基]-双-S-(1-乙氧基乙基巯基-乙酰基)戊酸酯；2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基]氧基]己酰基]甘氨酸-α-氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-乙酰基-4-乙基-[5-[6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)-3-乙氧基苯基)-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)丙-2-烯酰胺；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基)-7-(5-(4，6-二二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)-吲哚-2-基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；6-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-((1-(N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸；1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸；1-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基(oxanyl)))氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)-(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，2-二甲基己酰胺；4-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-(1-(N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基)异丙基)丁酰胺；3-(4-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)丙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-乙烷-1，2-二羧酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸。
在第二个实施方案中，本发明提供包括前述的试剂的新试剂盒。
在另一个优选的实施方案中，所述试剂盒还包括还原剂。
在另一个更优选的实施方案中，所述还原剂为锡(II)。
在另一个甚至更优选的实施方案中，所述试剂盒还包括一种或多
种辅助配体。
在另一个甚至更优选的实施方案中，所述辅助配体为tricine和TPPTS。
在第三个实施方案中，本发明提供新的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素选自：99mTc、111In、95Tc、62Cu、67Ga、68Ga、123I、125I、18F、11C、13N、15O和75Br。
在另一个优选的实施方案中，所述放射标记的LTB4接合剂由前述的试剂制备，其中所述放射性同位素为99mTc。
在另一个更优选的实施方案中，所述放射标记的LTB4接合剂选自：99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基(diazenido)-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPDS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPMS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(3-磺化吡啶))(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[[(6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[(6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N-氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮杂]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸))(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(3，5-吡啶二羧酸)(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(3，5-吡啶二羧酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(异烟酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(烟酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTg(tricine)(羟乙基异烟酰胺)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-甲基-5-咪唑甲醇)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-甲基-5-三唑乙醇)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(吡啶)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-吡啶基乙磺酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(N-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((2-(5-氨基甲酰基(2-吡啶基)二氮亚烯基)乙基3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯；99mTc(tricine)(TPPTS)((3-((7-(-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，2-(2((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸)(2-(2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)羰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基)(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750g)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(吡啶)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-((二氮亚烯基)(3-吡啶基))-Gly-Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[2-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)(6-[6-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-甘氨酸-α-氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(1-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-((6-((二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-(羧基丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-乙烷-1，2-二羧酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc O(4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[2-thiolato乙基]-甘氨酰胺；和99mTc O(N-[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-双(巯基-乙酰基)戊酸酯。
在第四个实施方案中，本发明提供在哺乳动物中检测感染和炎症部位的新方法，该方法包括给予所述哺乳动物放射标记的LTB4接合剂并随后用放射检测探针检测所述部位。
在第五个实施方案中，本发明提供在哺乳动物中对感染和炎症部位造影的新方法，该方法包括给予所述哺乳动物放射标记的LTB4接合剂并随后用平面或环状γ-照相机对所述部位造影。
在第六个实施方案中，本发明提供诊断哺乳动物与感染和炎症相关疾病的新方法，该方法包括用放射标记的LTB4接合剂对所述哺乳动物造影并因此确定所述疾病的存在。
在第七个实施方案中，本发明提供具有下式的新化合物及其药学上可接受的盐：We’-O-(CR54R55)k”-Y’，其中：We’选自：
其中：
R47选自：由0-3个R50取代的C1-C6烷基、由0-3个R50取代的C1-C6烷氧基、由0-3个R51取代的芳基以及由0-3个R51取代的杂环；
R48和R49选自：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、环丙基、环丙基甲基以及由0-3个R51取代的芳基；
R50独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、＝O、-N(R52)(R53)和-CF3；
R51独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R52)(R53)、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
R52和R53独立为H或C1-C3烷基；
R54和R55独立选自：H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，或者R54和R55可以一起形成3-6元的环烷基；
k”为4-7；
Y’选自：C(＝O)NHR56、NHC(＝O)R56和NHC(＝O)NHR57；
R56选自：由0-3个R58取代的芳杂环、由0-3个R58取代的芳基以及由1-3个R59取代的C1-C5烷基；
R57选自：由0-3个R58取代的杂环、由0-3个R58取代的芳基以及由0-3个R60取代的C1-C5烷基；
R58独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2以及由0-3个R62取代的C1-C3烷基；
R59独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2、N(R61)2和NHC(＝O)R63，前提为至少一个R59为NHC(＝O)R63；
R60独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2、N(R61)2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C5烷基；
R62独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR64、OR64、C(＝O)N(R64)2和NHC(＝O)R64；
R63独立选自：由0-3个R65取代的芳基和由0-3个R65取代的杂环；
R64独立选自：H和C1-C5烷基；
R65独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR66、OR66和C(＝O)N(R66)2；且
R66独立选自：H和C1-C5烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：
R50独立选自：-F、-Cl、＝O、-N(R52)(R53)和-CF3；
R51独立选自：-F、-Cl、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基：
R54和R55独立选自：H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
k”为5-6；
R56选自：由0-3个R58取代的吡啶、由0-3个R58取代的芳基以及由1-3个R59取代的C1-C3烷基；
R57选自：由0-3个R58取代的吡啶、由0-3个R58取代的芳基以及由0-3个R60取代的C1-C3烷基；
R58独立选自：-Cl、-F、COOR61、OR61以及C(＝O)N(R61)2；
R59独立选自：COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2和NHC(＝O)R63，前提为至少一个R59为NH(C＝O)R63；
R60独立选自：COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C5烷基；
R63独立选自：由0-3个R65取代的苯基和0-3个R65取代的吡啶；
和
R65独立选自：-Cl、-F、COOR66和OR66。
在另一个更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：
R67为苯基或对-氟代苯基；
R48为由0-1个R51取代的苯基；
R49为C2-C3烷基；
R51为-F或亚甲二氧基；
R54和R55独立为H或甲基；
R56选自：由0-1个R58取代的吡啶、由0-1个R58取代的苯基以及由1-3个R59取代的C1-C3烷基；
R57选自：由0-1个R58取代的吡啶、由0-1个R58取代的苯基以及由0-3个R60取代的C1-C3烷基；
R58独立选自：-F、COOH和OH；
R59独立选自：COOH、OH和NHC(＝O)R63，前提为至少一个R59为NH(C＝O)R63；
R60独立选自：COOH、OH、C(＝O)NH2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C3烷基；
R63独立选自：由0-1个R65取代的苯基和0-1个R65取代的吡啶；
和
R65独立选自：-Cl、-F、COOH和OH。
在另一个甚至更优选的实施方案中，所述化合物选自下式的化合
物：
Figure A9718034200731
在第八个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物与感染和炎症相关的疾病的新方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述化合物。
当任何变数在任何取代基或任何式中出现一次以上时，其定义在每种情况下相对于另外每一种情况下的定义是独立的。例如当表明一个基团是由0-2个R52取代的时，那么该基团可任选被多至两个R52取代，且在每种情况下R52独立选自定义的可能的R52取代基。而且例如对-N(R53)2基团而言，N上的两个R53中的每一个独立选自定义的可能的R53取代基。这些取代基和/或变数的组合仅在此组合可以产生稳定的化合物的情况下才是允许的。
“试剂”是指能够直接转化为本发明的放射药物的本发明的化合物。试剂可以直接用于制备本发明的放射药物，或者可以为本发明试剂盒中的组分。
术语“接合剂”指对LTB4具有亲和力并能够与其结合的本发明的放射药物。本发明的接合剂的Ki值小于1000nM。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”在此指具有足够的稳定性，能够承受从反应混合物中分离至可应用的纯度并且配制成有效的诊断试剂的化合物。
在此使用的术语“取代的”指在指定的原子或基团上一个或多个氢原子被选自指定基团的取代基取代，前提为不超过指定的原子或基团的常价，且该取代可以产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即为＝O)时，那么该原子上有两个氢原子被取代。
在此所用术语“键”指一个单键或一个双键。
在此所用术语“盐”与在CRC物理和化学手册(第65版，CRC出版社，Boca Raton，Fla，1984)中定义的相同，即为可以产生非氢离子或氢氧根离子的离子的任何物质。
在此所用术语“烷基”意在包括具有特定碳原子数目的支链和直链饱和的脂肪烃基；“环烷基”或“碳环”意在包括饱和和部分不饱和的环基，包括单环、双环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基；“双环烷基”意在包括饱和的双环基团，如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷等。
在此所用术语“烯烃”或“链烯基”意在包括具有特定数目的碳原子为式CnH2n-1的支链和直链基团。
在此所用术语“炔烃”或“炔基”意在包括具有特定数目的碳原子为式CnH2n-3的支链和直链基团。
在此所用术语“芳基”或“芳族残基”意指苯基或萘基，当被取代时，取代可以在任何位置。
在此所用术语“杂环”或“杂环环系”意指稳定的5-7元单环或双环或7-14元双环或三环杂环，这些环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，且由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，该氮可任选季铵化，并且包括其中上述定义的任何杂环与苯环稠合的双环基团。该杂环可以在任何可以产生稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧链连接。如果产生的化合物是稳定的话，则在此所述的杂环可以在碳原子或氮原子被取代。此类杂环的实例包括(但不限于)：苯并吡喃基、噻二嗪基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚(indolene)、喹啉、异喹啉或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮、2-吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、十氢喹啉、八氢异喹啉、吖辛因、三嗪(包括1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-三嗪)、6H-1，2，5-噻二嗪、2H，6H-1，5，2-二噻嗪、噻吩、四氢噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、呫吨酮、phenoxathiin、2H-吡咯、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑(包括1，2，4-和1，3，4-噁唑)、异噁唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、3H-吲哚、吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、2，4-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、4aH-咔唑、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、异色满(isochroman)、色满、苯并二氢吡喃-4-酮、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、奎宁环或吗啉。也包括稠合环以及含有如上述杂环的螺化合物。
如在此所用，术语“烷芳基”指具有1-10个碳原子的烷基的芳基；术语“芳烷基”指具有芳基的1-10个碳原子的烷基；术语“芳基烷芳基”指具有1-10个碳原子的烷基的芳基，所述烷基具有芳基；术语“杂环烷基”指具有一个杂环的1-10个碳原子的烷基。
“聚亚烷基二醇”为聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇，其分子量约小于5000，端基为羟基或烷基醚。
“碳水化合物”为多羟基醛、酮、醇或酸或其衍生物，包括具有多个缩醛型聚合键的聚合物。
“环糊精”为环状低聚糖。环糊精的实例包括(但不限于)α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2，6-二-O-甲基-β-环糊精、硫酸化的-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精和硫酸化的-γ-环糊精。
如在此所用，术语“聚羧基烷基”指具有2-约100个碳原子和多个羧基取代基的烷基；术语“聚氮杂烷基”指具有2-约100个碳原子、被多个胺基团间隔或取代的线性或直链烷基。
“还原剂”为与放射性核素反应的化合物，该化合物一般以相对惰性、高氧化态化合物获得，通过将电子转移给放射性核素转化为其低氧化态，从而使其更具反应性。用于制备放射药物和用于所述放射药物制备的诊断试剂盒中的还原剂包括(但不限于)：氯化亚锡、氟化亚锡、甲脒亚磺酸、抗坏血酸、半胱氨酸、膦类及亚铜或亚铁盐。其它还原剂见Brodack等在PCT申请94/22496中所述，该申请在此引入作参考。
“转移配体”为与放射性核素形成中间体配合物的配体，该中间体配合物具有足够的稳定性以预防不需要的副反应，但是又具有足够的易变性以可以转化为放射药物。尽管该放射药物的形成是热力学有利的，但是所述中间体配合物的形成却是动力学有利的。用于制备放射药物和用于所述放射药物制备的诊断试剂盒中的转移配体包括(但不限于)：葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、甘露糖醇、葡糖二酸盐、N，N，N’，N’-乙二胺四乙酸、焦磷酸盐和亚甲基二膦酸。一般而言，转移配体由氧或氮供电子原子组成。
术语“供电子原子”指通过化学键直接与金属连接的原子。
“辅助配体”或“共配体”为在放射药物合成中加入放射药物中的配体。将它们与所述试剂的螯合剂或放射性核素的结合单元一起用作完成放射性核素的配位区(coordination sphere)。对于由二元配体体系组成的放射药物而言，所述放射性核素配位区由一种或多种螯合剂或一种或多种试剂和一种或多种辅助或共配体组成的结合单元组成，前提为共有两种类型的配体、螯合剂或结合单元。如由一种螯合剂或一种试剂和两种相同的辅助或共配体的结合单元组成的放射药物以及由两种螯合剂或一种或两种试剂和一种辅助或共配体的结合单元组成的放射药物均被认为是由二元配体体系组成。对于三元配体体系组成的放射药物而言，则放射性核素配位区由一种或多种螯合剂、或一种或多种试剂和一种或多种的两种不同类型的辅助配体或共配体的结合单元组成，前提为共有三种类型的配体、螯合剂或结合单元。例如；由一种螯合剂或一种试剂和两种不同的辅助配体或共配体的结合单元组成的放射药物被认为是由三元配体体系组成。
用于制备放射药物和用于所述放射药物制备的诊断试剂盒中的辅助配体或共配体包括一个或多个氧原子、氮原子、碳原子、硫原子、磷原子、砷原子、硒原子和碲原子供电子原子。配体在放射药物合成中可以为转移配体，在另外的放射药物中也可以作为辅助配体或共配体。配体被称为转移配体还是被称为辅助配体或共配体取决于所述配体在放射药物中是否保留于放射性核素的配位区中，这由放射性核素和螯合剂或试剂的结合单元的配位化学决定。
“螯合剂”或“结合单元”为试剂中通过一个或多个供电子原子形成的化学键与金属放射性核素结合的部分或基团。
术语“结合部位”指体内或体外与生物活性分子结合的部位。
“诊断试剂盒”或“试剂盒”包括组分在一个或多个小瓶中的组分的集合，称为制剂，由使用者在临床或药房配制中用于合成放射药物。该试剂盒可以提供合成和使用放射药物的所有的所需组分，使用者通常可得的那些除外，如注射用水或盐水、放射性核素溶液、在放射药物合成中用于加热试剂盒的装置(如果需要)、用于病人放射药物给药的装置如注射器和防护装置和造影装置。
“缓冲剂”为在试剂盒生产和放射药物合成中用于控制试剂盒的pH的化合物。
“冻干助剂”为具有有利于冻干的物理性质如玻璃化温度的组分，向诊断试剂盒中加入此组分以改善冻干试剂盒的所有组分的组合物的物理性质。
“稳定助剂”为加至放射药物或加至诊断试剂盒中以在其合成中稳定所述放射药物或在使用前延长所述试剂盒的储存期的组分。稳定助剂可以为抗氧剂、还原剂或游离基清除剂，并且可以通过优选与降解其它组分或放射药物的物质反应而提高稳定性。
“溶解助剂”为在所需的放射药物合成介质中增加一种或多种其它组分的溶解性的组分。
“抑菌剂”为在试剂盒使用前的储存过程中或在将其用于合成放射药物后用于在诊断试剂盒中抑制细菌生长的组分。
本发明的一个实施方案为放射标记的LTB4拮抗剂放射药物。所述放射标记为适当的放射同位素，在将放射标记的LTB4拮抗剂注入哺乳动物后，该同位素具有在体外可以检测的发射。用γ-照相机进行检测可以得到具有连接有放射药物的LTB4受体的白细胞定位区域的造影。设计LTB4拮抗剂放射药物的方法为在已知具有潜在治疗用途的化合物中鉴定其基本特征，然后通过对LTB4受体三维图谱的研究开发设计具有此类特征的放射药物。
已知许多治疗的LTB4化合物。这些化合物显示各种结构类型。这些化合物共有的一个类似处为分子中均存在两个关键区域，在文献中被描述为分子的东端(eastern ends)和西端(westem ends)，通过挠性连接基团连接。最近的有关LTB4拮抗剂的综述包括Djuric等的Drugs ofthe Future(1992，17，第819-830页)、Cohen，N.和Yagaloff，K.的Curr.Opin.Invest.Drugs(1994，3，第13-22页)以及Brooks，C.和Summers，J.的J.Med.Chem(1996，39，第2629-2654页)，所有这些文献的均在此引入作参考。
我们确定了两个关于设计放射标记的LTB4拮抗剂的概念。一个概念为将放射同位素结合单元以这样一种方式引入结构中，即当与放射同位素结合时，使其参与化合物与受体部位的结合。第二个概念为将放射同位素结合单元引入不是识别部位一部分的分子部位，并且可以将其从其存在不干扰化合物与受体结合的识别部位去除。
第一个概念的实例为设计LTB4放射药物，其中潜在治疗LTB4拮抗剂的东端或西端被连接于Tc-99m的适当的放射性核素结合单元代替，或者被放射性卤素取代基代替。图式1所示为潜在的治疗LTB4拮抗剂(I)，该物质与LTB4受体具有良好的亲和力(Sawyer等，J.Med.Chem.，1995，38，4411-32)。在(I)中，四唑取代基用作氢结合接受体，因此可以促进所述化合物与该受体的结合。当四唑不存在时，所述化合物对LTB4受体无亲和力(7μM)。图式I也显示放射药物(II)，它为Tc-99m标记的LTB4受体拮抗剂。在此种放射药物中，(I)的四唑基团被与Tc配位的HYNIC金属螯合剂代替，螯合剂的配位区由两个辅助配体完成。(II)保留了对LTB4受体的良好的活性。在适当的还原剂和适当的辅助配体的存在下，通过使(IIa)与Tc-99m反应，可以由试剂(IIa)制备(II)，该试剂具有腙保护的亚肼基烟酰胺基团。(IIa)保留了对LTB4受体的非常好的亲和力(Ki＝8nM，而I的为3nM)。 图式I
第二种方法的实例示于图式2中。化合物III为活性的LTB4拮抗剂(Ki＝41nM)。可以将该化合物修饰为本发明的试剂。通过使腙保护的亚肼基烟酰胺基经三碳链(tether)与酪氨酸的羟基氧共轭，可以得到用于制备本发明的Tc-99m放射药物的试剂，即试剂IV从而达到该目的。试剂(IV)的Ki为52nM，与LTB4的亲和力基本与(III)的相同。用下述的方法可以将试剂IV容易地转化为放射标记的类似物。
也可以对(III)的酪氨酸芳环进行放射性碘的标记，以形成本发明的放射药物。
Figure A9718034200802
图式2
在本发明的试剂中，如上所示的化合物IIa和IV的三个共有的结构特征为：由氢键接受体组成的西端(或者为酚羟基氧或者为吡啶氮)和芳香取代基；间隔基团或链以及由氢键接受体(羰基氧)组成的东端。另外的西端部分的实例如图式3所示。
Figure A9718034200812
图式3
另外的间隔基团或链的部分实例包括无环烷基(为直链或支链)和杂环烷基。具有任选的第二个间隔基团或链及螯合剂或金属结合单元的另外的西端的部分实例示于图式4中。
Figure A9718034200821
图式4
第二个间隔基团或链为向本发明的放射药物中引入药代动力学改性剂提供了一个方法。药代动力学改性剂可以用于引导注射的放射药物中没有与白细胞结合的部分进行生物学分布(biodistibution)。各种官能基团均可以用作药代动力学改性剂，包括(但不限于)：碳水化合物、聚亚烷基二醇、肽或其它聚氨基酸类以及环糊精。这些改性剂的一般特征为具有多个选自氧和氮的原子，因此增加放射药物的亲水性，并由此影响它们的血液清除率和消除途径。优选的药代动力学改性剂为那些可以产生适度的血液清除率并增加肾排泄的改性剂。
本发明的其它放射药物由多个紧密的LTB4拮抗剂部分组成，这些部分连接有任选的间隔基团或链以及螯合剂或金属结合单元。这些紧密的LTB4拮抗剂部分的实例示于图式5。
图式5
                      放射药物的合成
根据本领域技术人员已知的标准合成方法，用卤素(如氯、氟、溴和碘)、锝和铟以及其它原子的放射同位素，可以合成本发明放射标记的LTB4拮抗剂化合物。优选的放射同位素包括123I、125I、131I、99mTc和111In。
可以对本发明的LTB4拮抗剂化合物直接标记(即通过直接向所述化合物中加入放射标记物)，或者间接标记(即通过可以引入到化合物中的螯合剂将放射标记物加至化合物中)。为直接标记时，如本领域技术人员可以认识到，标记物可以为同位素或非同位素(nonisotopic)。当用同位素标记时，环状化合物中存在的一个基团可以被放射同位素取代(或交换)。当用非同位素标记时，将放射同位素加至环状化合物中，而不取代(交换)已经存在的基团。
一般而言，通过在合成的最后阶段引入标记原子的方法可以制备标记的化合物。这使得可以获得最大的发射化学产率，并减少发射活性物质的处理时间。当处理半衰期短的同位素时，主要的考虑为进行合成方法以及纯化的方法所需要的时间。合成放射药物的方法见Tubis和Wolf编辑的“Radiopharmacy”(Wiley-Interscience，纽约，1976)和Wolf，Christman，Fowler，Lambrecht的“Synthesis ofRadiopharmaceuticals and Labeled Compounds Using Short-LivedIsotopes”(Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds，第1卷，第345-381页(1973))中所述的方法，在此引入两者作参考。
在制备本发明的放射标记的化合物时可以使用各种方法，其中放射标记物为卤素。芳香化合物(如在此所述的类型)同位素卤素标记的部分普通的合成方法有碘代脱重叠化(iododediazonization)、碘代脱硼化(iododeborobation)、碘代脱锡烷化(iododestannylation)、碘代脱硅烷化(iododesilation)、碘代脱铊烷化(iododethallation)以及卤素交换反应。芳香化合物(如在此所述的类型)非同位素卤素标记的最普通的合成方法为碘代脱质子化或亲电芳香取代反应。这些方法和另外的方法见Merkushev在Synthesis，923(1988)和Seevers等在Chem.Rev.，82：575(1982)中所述，在此引入两者作参考。
或者，可以通过从未标记的溴代或碘代衍生物中，经各种两步反应顺序进行同位素标记制备此类化合物，例如通过使用Wilson等在J.Org.Chem.，51：483(1986)和Wilbur等在J.Label.Compound.Radiopharm.，19：1171(1982)中所述的三烷基硅烷基合成子，通过使用Chumpradit等在J.Med.Chem.，34：877(1991)和Chumpradit等在J.Med.Chem.，32：1431(1989)中所述的三烷基硅烷基合成子和通过使用Kabalka等在J.Label.Compond.Radiopharm.，19：795(1982)和Koch等在Chem.Ber.，124：2091(1991)中所述的硼酸合成子。
未标记的碘代化合物为多样化的前体，可以通过上述的任何两步反应顺序将它们转化为标记的衍生物。向LTB4拮抗剂中引入的有用的官能度包括溴代、硝基、三烷基硅烷基、三烷基锡和硼酸基团。这些前体中每种的合成和应用在上述引用的文献中描述。
在本发明环状化合物的最后阶段通过放射标记使其放射碘化的最不复杂的方法为用放射活性的碘化物取代分子中存在的稳定的碘原子。通过在适当的溶剂中将所述化合物与放射活性碘一起加热可以达到这一目的，见Ellis等在Aust.J.Chem.，26：907(1973)中的描述。当适用于芳香碘化物时，使用极少量和极低浓度的放射活性碘化物可导致仅适度比放射性的掺入。
在通过Sandmeyer反应从苯胺中制备LTB4拮抗剂化合物的最后阶段，也可以对其进行同位素碘标记，如Ellis等在Aust.J.Chem.，26：907(1973)中所述。该方法产生具有高的比放射性的标记环状化合物。为避免LTB4拮抗剂化合物合成复杂化，硝基可以为苯胺提供理想的合成子。
由氨基、羟基或甲氧基取代的环状化合物也可以容易地非同位素地制备的标记碘代衍生物，见Arora等在J.Med.Chem.，30：918(1987)中所述。在此类电子供体取代基存在下，可以增加亲电芳香取代反应。
各种方法可以用于制备本发明的放射标记的化合物，其中放射标记为金属，如放射标记物为锝或铟。此类锝或铟标记的示例性方法公开见如Cerqueira等在Circulation(第85卷，第1期，第298-304页(1992))、Pak等在J.Nucl.Med.(第30卷，第5期，第793页，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989))、Epps等在J.Nucl.Med.(第30卷，第5期，第794页，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989))、Pak等在J.Nucl.Med.(第30卷，第5期，第794页，36th Ann.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989))和Dean等在J.Nucl.Med.(第30卷，第5期，第794页，36thAnn.Meet.Soc.Nucl.Med.(1989))中所述，在此引入这些公开的内容作参考。
本发明优选的试剂包括螯合剂或放射性核素结合单元，包括二胺二硫醇、一胺-一酰胺二硫醇、三酰胺-一硫醇、一胺-二酰胺-一硫醇、二胺二肟或肼。这些螯合剂通常为具有选自氮、氧和硫供电子原子的四位配体。更优选的试剂由具有胺氮原子和硫醇硫供电子原子以及肼结合单元的螯合剂组成。所述硫醇硫原子和肼可以带有一个保护基团，该保护基团在合成放射药物前用适当的试剂置换，或者在放射药物合成过程中在位生成。
示例性的硫醇保护基团包括Greene和Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(John Wiley&Sons，New York(1991))中列出的那些，该文献在此引入作参考。可以使用本领域已知的任何硫醇保护基团。列出硫醇保护基团的实例包括(但不限于)乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯基甲基。
肼结合单元的示例性保护基团为腙，该腙类可以为具有选自氢、烷基、芳基和杂环的取代基的醛腙或酮腙。特别优选的腙在共同未决的U.S.S.N.08/476，296中描述，在此引入作参考。
当与金属放射性核素结合时，该肼结合单元被称为酰肼基(hydrazido)或二氮亚烯基基团，并被用作放射性核素与放射药物的其余部分的连接点。二氮亚烯基基团可以为末端(基团中一个原子与放射性核素连接)或螯合点。为获得螯合的二氮亚烯基基团，至少必须有所述基团的一个其它的原子也与放射性核素连接。与金属连接的原子被称为供电子原子。
过渡金属放射性核素选自：锝-99m、铼-186和铼-188。若用于诊断目的时，优选Tc-99m同位素。其6小时的半衰期和140keV的γ射线发射能对用设备和本领域技术人员熟练建立的方法的γ闪烁照相法而言几乎是理想的。铼同位素也具有能够与γ闪烁照相法相容的γ射线发射能，但是它们也发射高能的β粒子，而该粒子对生物组织具有破坏性。可以将这些β粒子发射用于治疗用途，如用于癌症的放疗中。
放射性核素的配位区包括所有的配体或与放射性核素结合的基团。对于一个稳定的过渡金属放射性核素而言，它一般具有一定的配位数(供电子原子的数目)，为大于或等于4且小于或等于8的整数；即具有4-8个与金属结合的原子，并认为该金属具有完全的配位区。稳定的放射性核素配合物的必要的配位数目由放射性核素、其氧化态和供电子原子的类型确定。如果所述螯合剂或结合单元不能提供完成其配位区以稳定该金属放射性核素所必需的所有原子，那么该配位区可以通过其它的配体的供电子原子完成，这些其它的配体称为辅助配体或共配体，它们也可以是末端的或螯合的。
有许多配体可以用作辅助配体或共配体，对它们的选自基于各种考虑，如放射药物合成的容易性、辅助配体的化学和物理性质、形成的速率、产率、产生的放射药物异构体的数目、在不对病人产生不良的生理作用下给予该病人所述辅助配体或共配体的能力以及在冻干试剂盒形成中配体的配伍性。辅助配体的电荷及亲脂性会影响放射药物的电荷和亲脂性。例如，使用4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐产生另外具有两个阴离子基团的放射药物，这是由于在生理条件下该磺酸盐基团为阴离子。而使用N-烷基取代的3，4-羟基吡啶酮产生各种程度的亲脂性的放射药物，这种亲脂性取决于烷基取代基的大小。
本发明优选的放射药物由酰肼基或二氮亚烯基结合单元和辅助配体AL1、或结合单元以及两种类型的辅助配体AL1和AL2、或者由两个氮原子和两个硫原子组成的四位配体螯合剂组成。辅助配体AL1由两个或多个硬(hard)供电子原子如氧原子和胺氮原子(sp3杂化)组成。所述供电子原子在放射性核素金属的配位区至少占据两个位点；辅助配体AL1在三元配体系统中作为三个配体之一。辅助配体AL1的实例包括(但不限于)：二氧配体和官能化的氨基羧酸盐。此类配体可由商业大量获得。
辅助二氧配体包括通过至少两个氧供电子原子与金属离子配位的配体。其实例包括(但不限于)：葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甘露醇、葡糖二酸盐、麦芽酚、曲酸、2，2-双(羟甲基)丙酸、4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐或取代或未取代的1，2或3，4羟基吡啶酮(这些实例中配体中配体的名称指这些配体的质子化或非质子化形式)。
官能化的氨基羧酸盐包括具有胺氮原子和氧供电子原子组合的配体。其实例包括(但不限于)亚氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、次氮基三乙酸、N，N’-乙二胺二乙酸、N，N，N’-乙二胺三乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸和N，N’-乙二胺双-羟基苯基甘氨酸(这些实例中配体的名称指这些配体的质子化或非质子化形式)。
一系列官能化的氨基羧酸盐由Bridger等公开于美国专利5,350,837中，在此引入该专利作参考，这些羧酸盐可以提高锝标记的肼基改良蛋白的形成速率。我们确定某些此类氨基羧酸盐可以导致本发明放射药物的产率提高。优选的辅助配体AL1官能化的氨基羧酸盐为甘氨酸的衍生物；最优选的为tricine即三(羟甲基)甲基甘氨酸。
最优选的本发明的放射药物由酰肼基或二氮亚烯基结合单元和两种类型的辅助配体称为AL1和AL2或二胺二硫醇螯合剂组成。第二种类型的辅助配体AL2由一个或多个选自下列的软(soft)供电子原子组成：膦磷、胂砷、亚胺氮(sp2杂化)、硫(sp2杂化)和碳(sp杂化)；具有p-酸性质的原子。配体AL2可以为单齿的、二齿的或三齿的，其齿性由该配体中供电子原子的数目定义。二齿配体中两个供电子原子之一和三齿配体中三个供电子原子之一必须是软供电子原子。我们在共同未决的U.S.S.N.08/415，908和U.S.S.N.60/013360和08/646，886(在此引入作参考)中公开与不是由一个或多个辅助配体AL2组成的放射药物相比，由一个或多个辅助配体或共配体AL2组成的放射药物更稳定，即它们具有少的异构体数，这些异构体数的相对比例随时间的变化不显著且稀释后仍然基本保持完整性。
由膦或胂供电子原子组成的配体AL2为三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的二胂。由亚胺氮组成的配体AL2为不饱和的或芳香含氮的5元或6元杂环。这些由硫(sp2杂化)供电子原子组成的配体为硫代羰基，含有C＝S部分。由碳(SP杂化)供电子原子组成的配体为异腈，含有CNR，其中R为有机基团。大量此类配体可由商业购得。异腈可以根据欧洲专利0107734和美国专利4,988,827中所述合成，在此引入两者作参考。
优选的辅助配体AL2为三取代的膦和不饱和的或芳香5元或6元杂环。最优选的辅助配体AL2为三取代的膦和不饱和5元杂环。
辅助配体AL2可以被烷基、芳基、烷氧基、杂环、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基取代，可以具有或不具有由杂原子如氧、氮、磷或硫杂原子组成的官能团。此类官能团的实例包括(但不限于)：羟基、羧基、甲酰氨基、硝基、醚、酮、氨基、铵、磺酸盐、氨磺酰、膦酸盐和膦酰胺。可以选择官能团以改变配位体的亲脂性和水溶性，从而影响放射药物的生物学性质如改变在非靶组织、细胞或体液中的分布以及由体内清除的机制和速率。
在水溶液中、于0-100℃温度下，通过将放射性核素的盐、本发明的试剂、辅助配体AL1、辅助配体AL2和还原剂混合，可以容易地制备由酰肼基或二氮亚烯基结合单元组成的本发明的放射药物。在水溶液中、于0-100℃温度下，通过将放射性核素的盐、本发明的试剂和还原剂混合，可以容易地制备由具有两个氮原子和两个硫原子的四配位基螯合剂组成的本发明的放射药物。
当本发明试剂中的结合单元作为腙基团存在时，那么在与金属放射性核素配合之前必须首先将其转化为肼，可以为质子化的或不是质子化的。腙向肼的转化可以在与放射性核素反应之前进行，在此情况下放射性核素和辅助或共配体或配体不与所述试剂结合，而是与具有螯合剂或结合单元的试剂的水解形式结合；或者在放射性核素存在下进行，在此情况下使试剂本身与放射性核素和辅助或共配体或配体结合。在后一种情况下，反应混合物的pH必须为中性或酸性。
或者，可以在水溶液中、于0-100℃温度下，通过首先将放射性核素的盐、辅助配体AL1和还原剂混合，形成与辅助配体AL1的中间体放射性核素配合物，然后加入本发明的试剂和辅助配体AL2，并于0-100℃进一步反应，可以制备由酰肼基或二氮亚烯基结合单元组成的本发明的放射药物。
或者，可以在水溶液中、于0-100℃温度下，通过首先将放射性核素的盐、辅助配体AL1、本发明的试剂和还原剂混合，形成中间体放射性核素配合物，然后加入辅助配体AL2，并于0-100℃进一步反应，可以制备由酰肼基或二氮亚烯基结合单元组成的本发明的放射药物。
制备的总时间将取决于放射性核素、反应物和其用量以及制备方法。制备在1分钟或可能需要更多的时间完成，得到大于80％收率的放射药物。如果需要高纯度的放射药物，那么可以通过本领域技术人员熟知的多种技术对产物进行纯化，如液相层析、固相萃取、溶剂萃取、透析或超滤。
优选锝和铼放射性核素为化学形式的高锝酸盐或高铼酸盐和药学上可接受的阳离子。优选高锝酸盐形式，为高锝酸钠，如由得自商业的Tc-99m发生仪获得。用于制备本发明的放射药物的高锝酸盐量为0.1mCi-1Ci，或更优选为1-200mCi。
用于制备本发明的放射药物的本发明试剂的量为0.01μg-10mg，或更优选0.5μg-200μg。使用的量将取决于其它试剂的量以及待制备的本发明的放射药物。
使用的辅助配体AL1的量为0.1mg-1g，或更优选1mg-100mg。对于特定的放射药物的精确的量随待制备的本发明的放射药物、使用的方法以及其它反应物及其用量而变化。太多的AL1将导致由无生物活性分子的锝标记的AL1组成的副产物的形成，或由锝标记的具有辅助配体AL1、但无辅助配体AL2的生物活性分子组成的副产物的形成。太少的AL1将导致其它副产物的形成，例如锝标记的具有辅助配体AL2、但无辅助配体AL1的生物活性分子组成的副产物，或者减低水解的锝或胶体锝。
使用的辅助配体AL2的量为0.001mg-1g，或更优选0.01mg-10mg。对于特定的放射药物的精确的量随待制备的本发明的放射药物、使用的方法以及其它反应物及其用量而变化。太多的AL2将导致由无生物学活性分子的锝标记的AL2组成的副产物的形成，或由锝标记的具有辅助配体AL2、但无辅助配体AL1的生物活性分子组成的副产物的形成。如果所述试剂具有一个或多个由上述定义的软供电子原子组成的取代基，那么对于式2的试剂至少需要十倍摩尔过量的辅助配体AL2，以防止取代基干扰辅助配体AL2与金属放射性核素的配位。
适用于本发明放射药物合成的还原剂包括亚锡盐、连二亚硫酸盐或亚硫酸氢盐、氢硼酸盐和甲脒亚磺酸，其中所述盐为任何药学上可接受的形式。优选的还原剂为亚锡盐。使用的还原剂的量为0.001mg-10mg，或更优选0.005mg-1mg。
用酰肼基或二氮亚烯基结合单元组成的本发明的放射药物的特定结构将取决于使用的本发明的试剂、任何辅助配体AL1、任何辅助配体AL2和放射性核素。用低于100μg/ml的浓度的试剂合成的由酰肼基或二氮亚烯基结合单元组成的本发明的放射药物包括一个酰肼基或二氮亚烯基基团。而用大于lmg/ml浓度的试剂合成的那些放射药物包括两个得自两个试剂分子的酰肼基或二氮亚烯基。对于大多数应用而言，仅注射有限数量的生物活性分子，因此不会产生不需要的副作用如化学毒性、干扰生物学过程或改变放射药物的生物分布。因此，当需要较高浓度的由部分生物活性分子组成的试剂时，必须在合成后对放射药物进行稀释或纯化以避免此类副作用。
使用的辅助配体AL分和AL2以及它们的用量将决定变数y和z。y和z的值独立为1-2的整数。在组合中，y和z的值产生由至少5个和不超过7个供电子原子组成的锝配位区。为单齿辅助配体AL2时，z可以为1-2的整数；为二齿或三齿辅助配体AL2时，z为1。单齿配体的优选的组合为y等于1或2，z等于1。二齿或三齿配体的优选的组合为y等于1，z等于1。
本发明的另一个方面提供制备用作炎症和感染造影剂的放射药物的诊断试剂盒。本发明的诊断试剂盒包括一个或多个含有无菌、无热原制剂的小瓶，这些制剂含有预先测定量的本发明的试剂、一种或两种辅助的和任选的其它组分像还原剂、转移配体、缓冲剂、冻干助剂、稳定助剂、溶解助剂和抑菌剂。在所述制剂中包括一种或多种任选的组分常常可以提高操作者合成放射药物的容易性、试剂盒生产的容易性、试剂盒的储存期或稳定性以及放射药物的储存期。所述含有全部或部分制剂的一个或多个小瓶可独立地为无菌溶液或冻干固体形式。
用于放射药物制备和用于制备所述放射药物的诊断试剂盒中的缓冲剂包括(但不限于)：磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐。更全面的例子见美国药典。
用于制备放射药物制备中的诊断试剂盒的冻干助剂包括(但不限于)：甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
用于制备放射药物和用于制备放射药物的诊断试剂盒中的稳定助剂包括(但不限于)：抗坏血酸、半胱氨酸、一硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、2，5-二羟基苯甲酸和肌醇。
用于制备放射药物和制备放射药物的诊断试剂盒中的溶解助剂包括(但不限于)：乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、多乙氧基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的溶解助剂为聚乙二醇和Pluronics。
用于制备放射药物和制备放射药物的诊断试剂盒中的抑菌剂包括(但不限于)：苄醇、洁尔灭、氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。
诊断试剂盒中的组分也可以有多种功能。还原剂也可以作为稳定助剂，缓冲剂也可以作为转移配体，冻干助剂也可以作为转移配体、辅助配体或共配体。
制剂中每种组分的预确定的量基于各种考虑，在某些情况下专门作为组分，而在另外的情况下根据另一组分的量或任选的组分的存在及用量所决定。一般而言，使用可以在制剂中产生所需作用的各种组分的最小量。制剂的所需作用为实施者可以合成放射药物、可以将放射药物安全地注入患者体内的高度确定性以及提供有关患者疾病状态的诊断信息。
本发明的另一个方面提供在患者感染或炎症部位造影的方法，包括：(1)用能够在感染或炎症部位定位的本发明的试剂合成放射药物；(2)通过注射或输注将所述放射药物给予患者；(3)用平面或SPECTγ-闪烁照相法对该患者造影。
这些放射药物可以通过静脉注射(通常为生理盐水溶液)给予，剂量为每70kg体重1-100mCi，或者优选5-50mCi。用已知的方法进行造影。
                      实施例
用于合成本发明下列实施例化合物的原料可由商业获得，或者可以根据下列参考文献所述合成。
根据标准方法，如Daines等在J.Med.Chem，39：3837(1996)、Daines等在J.Med.Chem，37：3327(1994)、Daines等在PCT国际申请WO 95/15752和Daines在PCT国际申请WO 95/15950中所述，制备在本发明的化合物合成中用作中间体的取代的(E)-3-[6-(芳硫基甲基)-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酸和取代的3-[6-(芳硫基甲基)-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]丙酸衍生物。
根据标准方法，如Koch等在J.Med.Chem，37：3197(1994)、Koch等在PCT国际申请WO 93/15066和Koch等在PCT国际申请WO93/15067中所述，制备在本发明的化合物合成中用作中间体的[3-(4-苯基苄基)-4-羟基苯并二氢吡喃-7-基]环戊烷羧酸衍生物。
根据标准方法，如Cohen等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，4：2823(1994)和Cohen等在PCT国际申请WO 95/15956中所述，制备在本发明的化合物合成中用作中间体的5-烯丙基-6-羟基-1-四氢萘酮衍生物。
根据Larcheveque，M.等在Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1710-1714中所述，合成6-溴-2，2-二甲基己腈。
根据Labaudiniere，R等在J.Med.Chem，1992，35，4315-4324中所述，合成4，6-二苯基-2-吡啶酮、4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-二苯基-2-吡啶酮、6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基己腈、6-(5-(2H-2，3，4，5-四唑基)-5-甲基己氧基)-2，4-二苯基吡啶和6-(5-(2H-2，3，4，5-四唑基)-5-甲基己氧基)-2，4-二苯基吡啶。
根据Morin，C.等在Tetrahedron，1992，48，9277-9282中所述，合成4-溴丁酸叔丁酯。
根据Bertozzi，C.R.等在J.Org.Chem.，1991，56，4326-4329中所述，合成11-氨基-3，6，9-三氧杂十一醇、2-(2-(2-(3-氮杂-3-重叠丙-3-烯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇。
根据Cohen，N.的欧洲专利申请EP 0531823Al所述，合成2-羟基-6-[(5-羟基戊基)氧基]苯丙酸甲酯和6-羟基-5-丙-2-烯基-2，3，4-三氢-萘-1-酮。
根据美国专利4,204,870，制备2-肼基-5-氨磺酰基吡啶。
根据F.C.Huang等的PCT国际申请WO 92/04321，制备N-甲基-N-苯乙基-2-[5-苄氧基-3-(2-羧基乙烯基)吲哚-1-基]乙酰胺。
根据Sawyer等在J.Med.Chem.，1995，38，4411中所述，制备7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-羧酸。
根据R.W.Harper等在J.Med.Chem.，1994，37，2411中所述，制备4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[[5-甲基-5-氰基己基]氧基]苯酚和4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[[5-甲基-5-氰基己基]氧基]苯酚的混合物。
根据Hams，T.D.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1741-1746中所述，合成N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)-乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯。
根据Levenson，C.的美国专利4,803,297所述，制备N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(5.87g，20mmol)。
根据Petter，R.C.等在J.Am.Chem.Soc.，1990，112，3860-3868中所述，制备6-脱氧-6-氨基-β-环糊精。
根据Fritzberg，A.等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1988，85，4205中所述，制备双-S-(1-乙氧基乙基巯基乙酰基)戊酸四氟苯酯。
在该部分使用下列缩写：TEA：    三乙胺DCM：    二氯甲烷ACN：    乙腈Z：      苄氧基羰基Ms：     甲磺酸酯TFA：    三氟乙酸DIEA：   二异丙基乙胺HATU：   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBTU：   O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐TMSI：   三甲基硅烷基碘TPPTS：  三(3-磺化(sul fonato)苯基)膦钠盐TPPDS：  双(3-磺化苯基)苯基膦二钠盐TPPMS：  (3-磺化苯基)二苯基膦一钠盐TFP：    三(2-呋喃基)膦
                              实施例1
4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼
                基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的合成
Figure A9718034200961
步骤A：4-(苄氧基)-2-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-二苯酮的制备
于90℃、氮气下，将4-苄氧基-2-羟基乙酰苯(2.45g)、碳酸钾(3.25g)、碘化钾(0.42g)和5-氰基-5-甲基-1-溴己烷(2.6g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液加热22小时。冷却该淤浆，倾至水(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到橙色油状物。将其经快速层析纯化(乙酸乙酯：己烷)，得到为澄清油状物的产物(2.4g)。NMR(CDCl3)：1.37，s(6H)；1.64，m(4H)；1.89，m(2H)；2.58，s(3H)；4.03，t(3H)；5.09，s(2H)；6.50，s(1H)；6.58，d(1H)；7.37，m(5H)；7.81，d(1H)。质谱(GC-MS)m/z＝365(M)。
步骤B：4-(苄氧基)-2-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-乙基苯的制备
将乙酰苯(2.4g)溶于四氯化碳(6ml)和三氟乙酸(6ml)中，加入三乙基硅烷(5.9g)。将该溶液搅拌2小时，倾至饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯中。分离各层，用饱和的碳酸氢盐洗涤有机层至洗涤液碱性不变，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩为红色油状物(2.6g)。将其经快速层析纯化(己烷：乙酸乙酯)，得到为澄清油状物的产物(2.0g)。NMR(CDCl3)：1.15，t(3H)；1.34，s(6H)；1.5-1.9，m(6H)；2.55，q(2H)；3.94，t(2H)；5.02，s(2H)；6.48，m(2H)；7.02，d(1H)；7.37，m(5H)。质谱(GC-MS)m/z＝351(M)。
步骤C：1-溴-2-(苄氧基)-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]苯的制备
Figure A9718034200971
将乙基苯(2.0g)溶于四氯化碳(25ml)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.16g)。将该溶液搅拌18小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩为橙色固体。使其从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到为白色固体的产物(1.65g)。NMR(CDCl3)：1.14，t(3H)；1.35，s(6H)；1.5-1.9，m(6H)；2.52，q(2H)；3.88，t(2H)；5.12，s(2H)；6.45，s(1H)；7.2-7.5，m(6H)。质谱(EI)m/z＝454.2(M＋Na)。
步骤D：1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]苯的制备
Figure A9718034200972
将4-氟苯基硼酸(0.84g)加至乙醇(5ml)中。于氮气下，向其中加入甲苯(15ml)、溴代腈(1.29g)、1.82N碳酸钠溶液(4.9ml)和四-三苯基膦钯(0.35g)。于回流下，将该混合物加热18小时，冷却并倾至乙酸乙酯(50ml)中。分离各层，用饱和的氯化铵溶液洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到绿色油状物(1.75g)。将其经快速层析纯化，得到为澄清油状物的产物(1.13g)。NMR(CDCl3)：1.19，t(3H)；1.36，s(6H)；1.5-1.9，m(6H)；2.612，q(2H)；3.97，t(2H)；5.02，s(2H)；6.55，s(1H)；7.06，m(3H)；7.32，m(5H)；7.50，dd(2H)。MS(EI)m/z＝468.2(M＋Na)。
步骤E：1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯的制备
Figure A9718034200981
于0℃、氮气下，将无水乙醚(10ml)加至无水三氯化铝(670mg)中，搅拌至完全溶解。一次性加入氢化铝锂(190mg)，将该溶液加热至回流。于回流下，滴加溶于无水乙醚(5ml)中的1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]苯(1.05g)。停止加热，于室温下将该反应物搅拌5小时。依次加入水和6N硫酸骤冷该反应物至得到澄清溶液。将其用乙醚萃取。冷却水溶液，用50％氢氧化钠处理。用乙醚萃取碱性混合物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到900mg为白色固体的1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6，6-二甲基-5-氨基己基)氧基]苯，将其不经进一步纯化使用。NMR(CDCl3)：0.83 s(6H)；1.17，t(3H)；1.25，m(2H)；1.42，m(2H)；1.55宽峰(2H)；1.77，m(2H)；2.47，s(2H)；2.61 q(2H)；3.95，t(2H)；5.00，s(2H)；6.55，s(1H)；7.03，d(2H)；7.08，s(1H)；7.31，m(5H)；7.50，双双峰(2H)。质谱(EI)m/e＝450.3(M＋H)。
步骤F：4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚的制备
将1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯(900mg)溶于乙醇(7ml)中，并加至10％钯炭(200mg)的10ml乙醇溶液中。用气囊与该烧瓶连接并用氢气加压，以维持气囊膨胀。将该反应物搅拌过夜。通过硅藻土过滤该溶液，减压浓缩得到为琥珀色油的III，经TLC检测基本纯，用19∶1的己烷/乙酸乙酯研磨得到为灰白色固体的产物4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6，6-二甲基-7-氨基庚基)氧基]苯酚(625mg)。NMR(CDCl3)：0.84 s(6H)；1.17，t(3H)；1.24，m(2H)；1.76，m(2H)；2.43，s(2H)；2.57 q(2H)；2.82，宽峰(2H)；3.95，t(2H)；6.45，s(1H)；6.96，s(1H)；7.11，双双峰(2H)；7.43，双双峰(2H)。质谱(EI)m/e＝360.2(M＋H)。
步骤G：2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠的制备
Figure A9718034200991
向2-甲酰基苯磺酸钠盐(13.6g)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中加入2-肼基烟酸(10.0g)，将该混合物搅拌3小时。向该反应物中加入N-羟基琥珀酰亚胺(7.52g)和二环己基碳二亚胺(27.6g)，将其搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩滤液得到粘稠的油状物。将其用乙酸乙酯研磨得到固体，过滤得到粗品产物(32.8g)。将该固体在热甲醇中回流5小时，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥，得到2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠(21.2g)，为淡黄色固体。NMR(DMSO-d6)：2.88，s(4H)；7.36，m(3H)；7.79，双双峰(1H)；8.10，m(2H)；8.79，t(1H)；9.16，s(1H)；11.90，s(1H)。
步骤H：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚的制备
于氮气下，将无水二甲基甲酰胺(7ml)加至烧瓶中。向其中加入4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚(180mg)和2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠(275mg)，接着加入二异丙基乙胺(97mg)和4-二甲基氨基吡啶(15mg)。将该溶液搅拌过夜。真空浓缩溶剂，使残留油状物分配于水/乙酸乙酯中。浓缩乙酸乙酯，用热乙醇研磨产生的固体。粗品产物经制备性HPLC纯化(5×25cm Vydac Pharmaceutical C18柱，0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。NMR(DMSO-d6)：0.88，s(6H)；1.11，t(3H)；1.33，m(2H)；1.48，m(2H)；1.73，m(2H)；2.50，m(2H)；3.16，d(2H)；3.93，t(2H)；6.52，s(1H)；6.99，s(1H)；7.16，t(2H)；7.19，m(1H)；7.45，m(2H)；7.52，双双峰(2H)；7.81，m(1H)；8.26，d(1H)；8.35，d(1H)；8.47，s(1H)；8.53，宽峰(1H)；9.33，宽峰(2H)。m/e＝661.3(M-H)。
                              实施例2
4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]
                    羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚的合成
Figure A9718034201001
步骤A：4-(苄氧基)-2-[(3-氰基丙基)氧基]-乙酰苯的制备
于氮气下，将2-羟基-4-苄氧基乙酰苯(5g)、4-溴代丁腈(3.66g)、粉末碳酸钾(5.7g)和碘化钾(0.85g)加至二甲基甲酰胺(100ml)中。于100℃、搅拌下，将该淤浆加热24小时，冷却，倾至水(200ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。用亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色固体(5.8g)。使其从乙醇中重结晶，得到纯品4-(苄氧基)-2-[(3-氰基丙基)氧基]-乙酰苯(5.2g)。NMR(DMSO-d6)：2.10，m(2H)；2.50，s(3H)；2.70，t(2H)；4.16，t(2H)；5.19，s(2H)；6.69，m(1H)；6.75，d(1H)；7.40，m(5H)；7.67，d(1H)。质谱(EI)m/e＝310.1(M＋H)。
步骤B：4-(苄氧基)-2-[(3-氰基丙基)氧基]-1-乙基苯的制备
于氮气下，将4-(苄氧基)-2-[(3-氰基丙基)氧基]-乙酰苯(5g)溶于四氯化碳(12.5ml)中。在搅拌下，向其中加入三氟乙酸(15ml)和三乙基硅烷(15.5ml)。将该溶液搅拌3小时，然后在冷却下倾至0.1N氢氧化钠(190ml)/乙酸乙酯(50ml)中。分离各层，用乙酸乙酯再萃取水相。用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。过滤后真空去除溶剂，得到橙色油状物。将其经硅胶快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。浓缩后，得到为澄清油状物的4-苄氧基-2-[(3-氰基丙基)氧基]-1-乙基苯(2.5g)。NMR(CDCl3)：1.16，t(3H)；2.16，m(2H)，2.56，m(4H)；4.03，t(2H)；5.03，s(2H)；6.50，m(2H)，7.04，d(1H)；7.37，m(5H)。质谱(EI)m/e＝296.3(M＋H)。
步骤C：1-苄氧基-2-溴-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯的制备
用四氯化碳(30ml)溶解4-(苄氧基)-2-[(3-氰基丙基)氧基]-1-乙基苯(2.5g)。向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.66g)，将该溶液搅拌5.5小时。用二氯甲烷(50ml)稀释该混合物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。于-20℃，使产生的油状物从己烷/乙酸乙酯中结晶得到为白色结晶固体的1-(苄氧基)-2-溴-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯(1.5g)。NMR(CDCl3)：1.14，t(3H)；2.14，m(2H)，2.55，m(4H)；3.98，t(2H)；5.12，s(2H)；6.45，s(1H)；7.37，m(6H)。
步骤D：1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯的制备
将4-氟苯硼酸(1.14g)溶于乙醇(7ml)中。向其中加入1-苄氧基-2-溴-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯(1.5g)、甲苯(20ml)、四-三苯基膦钯(470mg)和2M碳酸钠溶液(6.1ml)。将产生的混合物加热至回流并维持24小时。冷却该溶液，用乙酸乙酯稀释，分离各层。用饱和的氯化铵溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到绿色油状物。将其经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。真空浓缩产生的组分得到为澄清油状物的1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯(1.1g)。NMR(CDCl3)：1.18，t(3H)；2.15，m(2H)；2.59，m(4H)；4.06，t(2H)；5.00，s(2H)；6.53，s(1H)；7.06，t(2H)；7.09，s(1H)；7.30，m(5H)；7.49，dd(2H)。MS(EI)m/e＝412.2(M＋Na)。
步骤E：1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯的制备
Figure A9718034201021
于0℃、氮气下，将无水乙醚(10ml)加至无水三氯化铝(693mg)中，搅拌至完全溶解。一次性加入氢化铝锂(197mg)，将该溶液加热至回流。于回流下，滴加溶于无水乙醚(5ml)中的1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(3-氰基丙基)氧基]苯(1.05g)。停止加热，于室温下将该反应物搅拌4.5小时。依次加入水和6N硫酸骤冷该反应物至得到澄清溶液。将其用乙醚萃取。冷却水溶液，用50％氢氧化钠处理。用乙醚萃取碱性混合物。经硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到500mg为油状物的1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯，将其不经进一步纯化使用。质谱(EI)m/e＝394.3(M＋H)。
步骤F：4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯酚的制备
Figure A9718034201022
向烧瓶中加入10％钯炭(200mg)、乙醇(20ml)和1-苄氧基-2-(4-氟苯基)-4-乙基-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯(500mg)。给该烧瓶装上气囊并用氢气加压，以维持气囊膨胀。将该反应物搅拌3.5小时，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到为白色粉末的4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯酚(350mg)。HPLC显示残留约25％的原料。将其不经进一步纯化用于下一步骤。质谱(EI)m/e＝301.1(M＋H)。
步骤G：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚的制备
于氮气下，将4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(4-氨基丁基)氧基]苯酚(300mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中。向其中加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠(440mg)和三乙胺(324mg)，于室温下，将该反应物搅拌过夜。真空去除溶剂得到棕色油状物，将其经制备性HPLC纯化(5cm×25cm VydacPharmaceutical柱，0.1％三氟乙酸/水(A)：90％乙腈/水(B)梯度洗脱，50％-＞85％B 25分钟)，将产物组分冷冻干燥得到白色粉末(120mg)(≥250℃分解)。NMR(CDCl3)：1.11，t(6H)；1.79，m(4H)；2.50，q(2H)；3.36，m(2H)；3.97，t(2H)；6.53，s(1H)；6.99，s(1H)；7.18，m(3H)；7.49，m(4H)；7.83，m(1H)；8.28，d(1H)；8.38，d(1H)；8.46，s(1H)；8.78，m(1H)；9.36，s(1H)。质谱(EI)，m/e＝605.2(M-H)。
                            实施例3
2-[[[5-[[(6-[[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚
                     肼基]甲基]苯磺酸的合成
Figure A9718034201031
部分A：1-氨基-6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己烷的制备向干燥烧瓶中加入三氯化铝(0.875g，6.42mmol)。在冰/乙醇浴上，将该烧瓶冷却至0℃以下。加入乙醚(15ml)，将该反应物搅拌5分钟，至三氯化铝溶解。然后加入氢化铝锂(0.244g，6.42mmol)，将该反应物加热至回流。将6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己腈(1.0g，2.92mmol)溶于乙醚(5ml)中，并滴加至回流的溶液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌过夜。然后用水骤冷该反应物。加入6N硫酸至形成澄清的溶液。用乙醚(3×)萃取该混合物。随后在冰浴上冷却水层，用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH为14。接着用乙醚(4×)萃取。然后用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并蒸发得到0.7184g(71％)为油状物的1-氨基-6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己烷。ESMS：C23H26N2O的计算值：346.20；实测值：347.3(M＋H)+1。
部分B：2-[[[5-[[(6-[[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
将1-氨基-6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己烷(0.200g，0.557mmol)溶于DMF(5ml)中。加入三乙胺(232.9μl，1.67mmol)，将该反应物搅拌5分钟。然后加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸一钠盐(294.3mg，0.668mmol)，于氮气下将该反应混合物搅拌3天。将反应混合物浓缩为油状物，用乙酸乙酯研磨。粗品产物经制备性HPLC纯化，用下列方法得到133mg(35％)纯化的目标化合物。ESMS：C36H35N5O5S的计算值：649.23；实测值：648.3(M-H)-1。
HPLC方法1
仪器：  Rainin Rabbit；Dynamax软件
柱：    Vydac C-18(21.2mm×25cm)
检测器：Knauer VWM
流速：  15ml/min
柱温：  室温
流动相：A：0.05M乙酸铵
        B：90％ACN，10％0.05M乙酸铵
梯度：
    时间(分钟)          ％A          ％B
    0                   80           20
    20                  0            100
    30                  0            100
    31                  80           20
                                实施例4
2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰
               基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸的合成
部分A：2，2-二甲基-6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己腈的制备
将6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶酮(1.0g，3.77mmol)溶于甲苯中。加入碳酸银(1.04g，3.77mmol)和6-溴代-2，2-二甲基-己腈(1.15g，5.66mmol)，将该反应物加热至回流，并于暗处保持2天。过滤该反应物并浓缩。产生的残留物经快速柱层析纯化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.110g(76％)纯化的腈。ESMS：C25H25FN2O的计算值：388.20；实测值：388 GCMS。
部分B：1-氨基-2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己烷的制备
Figure A9718034201051
向干燥烧瓶中加入三氯化铝(0.754g，5.65mmol)。在冰/乙醇浴上，将该烧瓶冷却至0℃以下。加入乙醚(10ml)，将该反应物搅拌5分钟，至三氯化铝溶解。然后加入氢化铝锂(0.214g，5.65mmol)，将该反应物加热至回流。将2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己腈(1.0g，2.57mmol)溶于乙醚(5ml)中，并滴加至回流的溶液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌5小时。然后用水骤冷该反应物。加入6N硫酸至形成澄清的溶液。用乙醚(3×)萃取该混合物。随后在冰浴上冷却水层，用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH为14。接着用乙醚(4×)萃取。然后用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并蒸发得到1.2g(119％)为油状物的胺产物。ESMS：C25H29FN2O的计算值：392.23；实测值：393.2(M＋H)+1。
部分C：2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸的制备
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己烷(0.200g，0.51mmol)溶于DMF(5ml)中。加入三乙胺(213.2μl，1.53mmol)，将该反应物搅拌5分钟。然后加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸一钠盐(269.5mg，0.612mmol)，于氮气下将该反应混合物搅拌24小时。高真空下将反应混合物浓缩为油状物，用乙酸乙酯研磨油状物。粗品产物经下列方法纯化，得到10mg(3％)目标化合物。ESMS：C38H38FN5O5S的计算值：695.26；实测值：696.4(M＋H)+1。
HPLC方法2
仪器：  Rainin Rabbit；Dynamax软件
柱：    Vydac C-18(21.2mm×25cm)
检测器：KnauerVWM
流速：  15ml/min
柱温：  室温
流动相：A：0.1％TFA的水溶液
        B：0.1％TFA的ACN/水(9∶1)溶液梯度：
    时间(分钟)    ％A    ％B
    0             80     20
    20            0      100
    30            0      100
    31            80     20
                           实施例5
2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-
        [3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸的合成
Figure A9718034201071
部分A：N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.30g的Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF 2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM 8×3min和DMF 3×3min。加入约2.5当量的6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸、5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF 3×3min和DCM 8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将袋的内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。然后用上述方法2经制备性HPLC纯化该油状物，得到36.2mg目标化合物。ESMS：C32H31FN2O5的计算值：542.22；实测值：543.4(M＋H)+1。
部分B：N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-O-[N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙基]酪氨酸的制备
Figure A9718034201081
将N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中，于冰浴上冷却至0℃。加入氢化钠(2.2当量)，于0℃将该反应物搅拌1小时。将N-Boc-溴代丙胺(1.1当量)溶于0.2ml二甲基甲酰胺中，并滴加至上述溶液中。将该反应物于氮气下再搅拌24小时。然后将反应物浓缩为油状物。将产生的残留物溶于乙酸乙酯中。用10％硫酸氢钾酸化。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到45.3mg粗品产物，为油状物。ESMS：C40H46FN3O7S的计算值：699.33；实测值：698.4(M＋H)+1。
部分C：2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
向溶于1ml二氯甲烷中的N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-O-[N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙基]酪氨酸溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将该反应混合物搅拌2小时。然后于高真空下将反应混合物浓缩为油状物。将粗品油状物溶于1ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(3当量)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(1.2当量)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。在高真空下将该反应物浓缩为油状物。用乙酸乙酯研磨该油状物。然后根据上述方法2纯化该粗品产物，得到13.3mg目标产物。ESMS：C48H47FN6O9S的计算值：902.31；实测值：903.32(M＋H)+1。
                              实施例6
2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨
             基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
部分A：N-6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.30g的Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF 2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM 8×3min和DMF 3×3min。加入约2.5当量的6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸、5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF 3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将袋的内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用另外的该混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。然后用上述方法2经制备性HPLC纯化该油状物，得到43.6mg N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸。ESMS：C32H32N2O5的计算值：524.23；实测值：525.4(M＋H)+1。
部分B：N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-O-[N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙基]酪氨酸的制备
将N-[6-(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中，于冰浴上冷却至0℃。加入氢化钠(2.2当量)，于0℃将该反应物搅拌1小时。将N-Boc-溴代丙胺(1.1当量)溶于0.2ml二甲基甲酰胺中，并滴加至上述溶液中。将该反应物于氮气下再搅拌24小时。然后将反应物浓缩为油状物。将产生的残留物溶于乙酸乙酯中。用10％硫酸氢钾酸化。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到为油状物的粗品产物(35.0mg)。ESMS：C40H47N3O7的计算值：681.34；实测值：680.4(M＋H)-1。
部分C：2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
向溶于1ml二氯甲烷中的N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-O-[N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙基]酪氨酸溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将该反应混合物搅拌2小时。然后于高真空下将反应混合物浓缩为油状物。将粗品油状物溶于1ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(3当量)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(1.2当量)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。然后于高真空下浓缩反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物。随后根据上述方法2纯化该粗品产物，得到17.1mg产物。ESMS：C48H48N6O9S的计算值：884.32；实测值：885.33(M＋H)+1。
                              实施例7
2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-
       酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
Figure A9718034201111
部分A：N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.30g的Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF 2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM 8×3min和DMF 3×3min。加入约2.5当量的6-[(4，6-二芳基-2-吡啶基)氧基]-己酸、5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF 3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将袋的内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。然后用上述方法2经制备性HPLC纯化该油状物，得到35.3mg所需产物。ESMS：C33H32N2O7的计算值：568.22；实测值：569.4(M＋H)+1。
部分B：N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-O-[N-叔丁氧基羰基-3-氨基丙基]酪氨酸的制备
Figure A9718034201121
将N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]酪氨酸溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中，于冰浴上冷却至0℃。加入氢化钠(2.2当量)，于0℃将该反应物搅拌1小时。将N-Boc-溴代丙胺(1.1当量)溶于0.2ml二甲基甲酰胺中，并滴加至上述溶液中。将该反应物于氮气下再搅拌24小时。然后将反应物浓缩为油状物。将产生的残留物溶于乙酸乙酯中。用10％硫酸氢钾酸化。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到为油状物的粗品产物39.2mg。ESMS：C41H47N3O9的计算值：725.33；实测值：726.3(M＋H)+1。
部分C：2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
向溶于1ml二氯甲烷中的N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]酪氨酸溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将该反应混合物搅拌2小时。然后于高真空下将该反应混合物浓缩为油状物。将粗品油状物溶于1ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(3当量)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(1.2当量)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。然后于高真空下浓缩该反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物。随后根据上述方法2纯化该粗品产物，得到3.8mg产物。ESMS：C49H48N6O11S的计算值：928.31；实测值：929.32(M＋H)+1。
                            实施例8
2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N-氨基]
          羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
部分A：α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]赖氨酸的制备
Figure A9718034201132
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.88g的Fmoc-Lys(boc)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF 2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM 8×3min和DMF 3×3min。加入2.2当量的6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸、5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF 3×3min和DCM 8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将袋的内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用该混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。然后用上述方法2经制备性HPLC纯化该油状物，得到115mg产物。ESMS：C29H35N3O4的计算值：489.26；实测值：490.4(M＋H)+1。
部分B：2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N-氨基]羰基-2-吡啶基]亚肼基]-甲基]-苯磺酸的制备
将赖氨酸衍生物(30mg，0.061mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中。加入三乙胺(25.5μl，0.183mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(32.2mg，0.073mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。然后于高真空下浓缩该反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物。随后根据上述方法2纯化该粗品产物，得到4.8mg(10％)目标化合物。ESMS：C42H44N6O8S的计算值：792.29；实测值：793.30(M＋H)+1。
                                实施例9
4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)
            苄基]-N，N’-双[2-硫代乙基]-甘氨酰胺轭合物的合成
部分A：S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇的制备
将半胱胺盐酸盐(79.5g，0.7mol)的TFA(500ml)溶液用三苯基甲醇(182g，0.7mol)处理，于室温下搅拌1小时。于45℃温度下，减压去除TFA，将产生的深橙色油状物溶于乙酸乙酯(700ml)中。用冷的2N氢氧化钠(3×350ml)、水(2×350ml)、饱和的碳酸氢钠(350ml)和饱和的氯化钠(350ml)洗涤上述乙酸乙酯溶液。用乙酸乙酯(350ml)回萃取合并的水性洗涤液。干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩为黄色固体。用乙醚(500ml)研磨，得到为无色固体的产物(97.2g，43％)，MP 90-92℃。浓缩乙醚研磨液至100ml体积，冷却又得到40.9g产物，MP 89-91℃，合并产率为62％。
部分B：N-2-溴代乙酰基-S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇的制备
于-20℃，将S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇(48g，0.15mol)和三乙胺(20.9ml，0.15mol)的DCM(180ml)溶液缓慢加至溴代乙酰溴(13.9ml，0.15mol)的DCM(100ml)的搅拌溶液中。用1小时，使该反应物温热至室温。用每份500ml的水、0.2N HCl、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤该反应物。干燥(硫酸镁)有机溶液，浓缩为油状物。使该油状物从DCM-己烷中结晶，得到为无色固体的产物(54.9g，83％)，MP137-139.5℃。
部分C：N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺的制备
于室温下，将N-2-溴代乙酰基-S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇(35.2g，0.08mol)、S-三苯基甲基-2-氨基乙硫醇(25.5g，0.08mol)和三乙胺(16.7ml，0.12mol)的DCM(375ml)溶液保持24小时。用每份200ml的水(1×)、饱和的碳酸氢钠(2×)、水(1×)和饱和的氯化钠(1×)洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)，浓缩得到粘的油状物。将该油状物溶于70：30的DCM：EtOAc(150ml)中，于冰浴上冷却。过滤去除形成的固体。将滤液浓缩为粘的油状物。将该油状物经快速层析纯化，用200-400目、60 _硅胶，70：30的DCM：EtOAc作为流动相，得到产物(34.4g，63％)，为无色、无定形泡沫状固体。1H NMR(CDCl3)7.42-7.18(m，30H)，3.12-3.10(m，4H)，2.48-2.27(m，6H)。
部分D：4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(10.8g，0.065mol)和质子海绵(protonsponge)(19.5g，0.091mol)的DCM(200ml)溶液用甲磺酸酐(13.94g，0.08mol)处理，于室温下搅拌20小时。用每份100ml的水(1×)、1NHCl(2×)、水(1×)、饱和的碳酸氢钠(1×)和水(1×)洗涤该反应混合物。干燥(硫酸镁)有机相，浓缩得到15.5g淡黄色固体。使其从四氯化碳(150ml)中重结晶，用炭脱色得到产物(14.2g，90％)，为无色针晶，MP 91-94℃。
部分E：N-[4-(羰基甲氧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺的制备
将N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(16.27g，0.024mol)和4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(4.88g，0.02mol)的二氯乙烷(200ml)溶液加热至回流28小时。用每份200ml的饱和的碳酸氢钠和水洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)，浓缩为淡棕色油状物(30g)。将该油状物经快速层析纯化，用200-400目、60_硅胶，DCM：EtOAc作为流动相，得到产物(9.6g，60％)，为无色、无定形泡沫状固体。1H NMR(CDCl3)7.90(d，2H，J＝6.5 Hz)，7.49-7.18(m，32H)，3.91(s 3H)，3.47(s，2H)，3.01(q，2H，J＝6.2 Hz)，2.88(s，2H)，2.43(t，2H，J＝6.2 Hz)，2.39-2.27(m，4H)。
部分F：N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺的制备
于室温下，将N-[4-(羰基甲氧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(6.00g，7.26mmol)的二氧六环(65ml)和1N氢氧化钠(65ml)中的混合物搅拌24小时。用2.5M柠檬酸(100ml)酸化该混合物，用乙酸乙酯(400ml)萃取形成的粘性的沉淀。用水(3×200ml)和饱和的氯化钠(100ml)洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(硫酸镁)，并浓缩得到产物(5.90g，100％)，为无色、无定形泡沫状固体。1H NMR(CDC13)7.96(d，2H，J＝8.1 Hz)，7.40-7.16(m，32H)，3.71(s，3H)，3.49(s，2H)，3.00(q，2H，J＝5.4 Hz)，2.91(s，2H)；2.44(t，2H，J＝5.4 Hz)，2.38-2.30(m，4H)。
部分G：N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
用WSCD·HCl(122mg，0.66mmol)的DCM(7ml)溶液处理N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺(450mg，0.55mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(76mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液，并于室温下搅拌22小时。浓缩该反应混合物，将固体再溶于乙酸乙酯(60ml)中。用水(2×25ml)、0.1N氢氧化钠(35ml)、水(2×25ml)和饱和的氯化钠(35ml)洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(硫酸钠)，浓缩得到为无色固体的产物(469mg，93％)。
部分H：4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺轭合物
Figure A9718034201171
于氮气下，将4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚(100mg)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。向其中加入三乙胺(84mg)、N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯(254mg)和4-二甲基氨基吡啶(7mg)。于室温下，将该混合物搅拌过夜。用水(20ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机物，过滤并浓缩至干，得到油状物(205mg)。将其经制备性HPLC纯化(5cm×25cm Vydac Pharmaceutical柱，用0.1％三氟乙酸/水(A)∶90％乙腈/水(B)梯度洗脱)，将组分冷冻干燥得到为白色粉末的产物(118mg)。NMR(CDCl3)：0.93，s(6H)；1.15，t(3H)；1.34，m(2H)；1.51，m(2H)；1.78，m(2H)；2.31，t(2H)；2.45，m(2H)；2.55，m(4H)；2.95，m(2H)；2.45，s(2H)；3.28，d(2H)；3.73，s(2H)；3.96，t(2H)；6.05，t(1H)；6.48，s(1H)；6.94，s(1H)；7.07，t(2H)；7.20，m(20H)；7.38，m(15H)；7.56，d(2H)：质谱(EI)，m/e＝1154.7(M＋H)。
部分I：4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[2-硫代乙基]-甘氨酰胺轭合物的制备
将4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺轭合物(92mg)与三氟乙酸(4.6ml)和三乙基硅烷(36mg)混合，于氮气下搅拌3小时。过滤该溶液并真空浓缩。将产生的固体溶于氯仿中，上样于SepPak_(二氧化硅)，用氯仿(5ml)洗涤。然后用甲醇洗脱，收集甲醇组分并真空浓缩，得到产物(25mg)。1H NMR(CDCl3)：0.97，s(6H)；1.15，t(3H)；1.36，m(2H)；1.49，m(2H)；1.80，m(2H)；2.58，m(4H)；2.78，t(2H)；2.97，t(2H)；3.31，m(2H)；3.39，m(2H)；3.91，s(2H)；3.97，t(2H)；6.16，t(1H)；6.48，s(1H)；6.96，s(1H)；7.11，t(2H)；7.43，m(4H)；7.69，d(2H)；7.79，b(1H)：质谱(EI)，m/e＝670.3(M＋H)。
                                实施例10
苯磺酸，2-[[[5-[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮
                  杂]羰基]-2-吡啶基]肼基]甲基]的合成
部分A：6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己胺的制备
用TFA(52μl，6.75mmol)处理硼氢化钠(255mg，6.75mmol)的THF(4ml)搅拌的悬浮液。向产生的溶液中滴加6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己腈(500mg，1.35mmol)的THF(5ml)溶液。于室温下，将该溶液搅拌4小时，于0℃小心加入水分解过量的试剂。将该溶液浓缩至干，使残留物分配于DCM(30ml)和水(30ml)中。用DCM(3×30ml)进一步萃取水层。用水(50ml)和饱和的氯化钠(50ml)洗涤合并的DCM萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到黄色油状物。将其在VydacC-18柱(21.2×25cm)上经制备性HPLC纯化，用1.35％/min梯度的50-80％ACN(含有0.1％TFA)、以15ml/min的流速进行洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(321mg，63.5％)。1H NMR(CDCl3)：8.00-7.93(m，2H)，7.71-7.62(m，2H)，7.56-7.41(m，7H)，6.96(s，1H)，4.64-4.38(m，4H)，2.82-2.70(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.58-1.32(m，4H)，0.97(s，6H)；MS：m/e 375.2[M＋H]。
部分B：苯磺酸，2-[[[5-[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮杂]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]的制备
于室温、氮气下，将6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己胺(64.8mg，0.17mmol)、苯磺酸，2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡啶烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基](76.2mg，0.17mmol)和TEA(96μl，0.53mmol)的DMF(2ml)溶液搅拌24小时。真空去除DMF，将残留物在Vydac C-18柱(21.2×25cm)上经制备性HPLC纯化，用1.8％/min梯度的20-90％ACN(含有0.05M氢氧化铵)、以15ml/min的流速进行洗脱。在同一柱上进行第二次HPLC纯化，用ACN梯度洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(9.6mg，8.4％)。ES-MS：m/e 673.3[M-H]。
                         实施例11
2-[[[5-[[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-4-磺酰氨基]苄基氨基]
         羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
Figure A9718034201201
部分A：4-(叔丁基-氨基甲基)苯磺酰胺的制备
将得自商业的4-氨基甲基苯磺酰胺盐酸盐水合物(0.5g，2.25mmol)溶于二氧六环(10ml)中。加入三乙胺(0.627ml，4.5mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入二碳酸二叔丁酯(0.490g，2.25mmol)，于室温下将该反应物搅拌过夜。然后高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于水中，用二氯甲烷萃取。接着用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发至小体积。加入己烷，产物沉淀出来。过滤产物，用己烷洗涤，干燥得到0.476g(74％)4-(叔丁基-氨基甲基)苯磺酰胺。ESMS：C12H18N2O4S的计算值：286.10；实测值281.5(M-1)-1。
部分B：6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸的4-(氨基甲基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐的制备
将6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸(0.100g，0.276mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。加入4-二甲基氨基吡啶(43.8mg，0.358mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50.9mg，0.276mmol)和4-(叔丁基-氨基甲基)苯磺酰胺(79.0mg，0.276mmol)。加入4_分子筛，将该反应物搅拌过夜22小时。然后过滤该反应物，用二氯甲烷洗涤。用1N HCl(1×)、水(2×)、饱和的氯化钠(2×)洗涤滤液，经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体，使其从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到106.7mg(61％)的boc保护的磺酰胺产物。ESMS：C35H39N3O6S的计算值：629.26；实测值628.3(M-1)-1
然后将boc保护的产物(97.3mg，0.154mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)，于室温下将该反应物搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩为油状物，并用乙醚研磨。过滤产物，用乙醚洗涤，干燥得到97.2mg(119％)6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸的4-(氨基甲基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐。ESMS：C30H31N3O4S的计算值：529.20；实测值530.2(M＋1)+1
部分C：2-[[[5-[[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-4-磺酰氨基]苄基氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
将上述磺酰亚氨基-胺(0.080g，0.124mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(51.8μl，0.372mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸一钠盐(65.5mg，0.149mmol)，于氮气下将该反应物搅拌36小时。然后于高真空下浓缩为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物得到100.9mg(98％)的目标化合物。ESMS：C43H40N6O8S2的计算值：832.23；实测值：831.4(M＋H)+1。
                            实施例12
4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼
           基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚的合成
Figure A9718034201221
部分A：1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6-甲基-6-氰基庚基)氧基]-苯的制备
根据实施例1所述的1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-苯的合成方法，但是用6-氰基-6-甲基-1-溴庚烷代替5-氰基-5-甲基-1-溴己烷，制备1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6-甲基-6-氰基庚基)氧基]-苯。
部分B：4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6，6-甲基-7-氨基庚基)氧基]-苯酚的制备
Figure A9718034201222
将1-(苄氧基)-4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6-甲基-6-氰基庚基)氧基]-苯(485mg)溶于乙醇(15ml)中，加至在Parr瓶中的氧化铂(20mg)的10ml乙醇溶液中。用氢气对该瓶加压至55psi，振摇20小时。再加入催化剂(120mg)，将该瓶于55psi氢气下再振摇18小时。通过硅藻土过滤该溶液，真空浓缩，得到粗品4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6，6-二甲基-7-氨基庚基)氧基]-苯酚(475mg)，为油状物。将其经硅胶层析纯化，用氯仿/甲醇作为洗脱剂。合并产物组分并真空浓缩(120mg)。NMR(CDCl3)：1.00，s(6H)；1.15，t(3H)；1.33，m(2H)；1.44，m(2H)；1.77，m(2H)；2.55，q(2H)；2.74，s(2H)；3.92，t(2H)；6.52，s(1H)；6.96，s(1H)；7.11，双双峰(2H)；7.43，双双峰(2H)。质谱(EI)，m/e＝374.3(M＋H)。
部分C：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚的制备
于氮气下，将无水二甲基甲酰胺(5ml)加至烧瓶中。向其中加入4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(6，6-二甲基-7-氨基庚基)氧基]-苯酚(85mg)和2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠(100mg)，接着加入二异丙基乙胺(94mg)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)。将该溶液搅拌过夜。真空浓缩溶剂为残留物。将其经制备性HPLC纯化(5×25cm Vydac C18 Pharmaceutical柱，用0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，冷冻干燥得到为灰白色粉末的产物(30mg)。NMR(DMSO-d6)：0.88，s(6H)；1.10，t(3H)；1.33，m(6H)；1.76，m(2H)；2.50，m(2H)；3.16，d(2H)；3.93，t(2H)；6.52，s(1H)；6.99，s(1H)；7.16，t(2H)；7.19，m(1H)；7.41，m(2H)；7.53，双双峰(2H)；7.80，m(1H)；8.19，b(2H)；8.51，s(1H)；9.18，宽峰(1H)；9.33，宽峰(1H)：质谱(EI)，m/e＝675.3(M-H)。
                             实施例13
4-乙基-2-(5-吡唑基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲
         基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的制备
部分A：2-羟基-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-乙酰苯的制备
于110℃、氮气下，将2，4-二羟基-5-乙基-乙酰苯(2.65g)、碳酸钾(3.6g)、碘化钾(0.49g)和5-氰基-5-甲基-1-溴代己烷(3.0g)的二甲基亚砜(4ml)和2-丁酮(15ml)溶液加热18小时。冷却该混合物，用水(40ml)稀释，用甲苯萃取。用水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩为黄色油状物(3.6g)。将其经快速层析(6∶1己烷/乙酸乙酯)，浓缩合并的组分得到为油状物的产物(3.3g)。NMR(CDCl3)：1.17，t(3H)；1.35，s(6H)；1.6-1.9，m(6H)；2.55，s(3H)；2.56，q(2H)；4.01，t(2H)；6.35，s(1H)；7.41，s(1H)；12.69，s(1H)；质谱(GC/MS)，m/e＝303(M)。
部分B：3-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-4-乙基-6-吡唑基-苯酚的制备
将2-羟基-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-乙酰苯(1.0g)与二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.6g)混合，于100℃油浴上加热，此时固体溶解。3小时后，形成固体沉淀，真空去除挥发物。将固体悬浮于乙醇(20ml)中，加入水合肼(375mg)。于室温下将该混合物搅拌18小时，然后于回流下搅拌24小时。过滤该溶液，浓缩滤液为油状物，将其经快速层析纯化(己烷/氯仿/乙腈/甲醇，6∶2∶1∶1)。合并所需组分，浓缩得到为油状物的产物(600mg)。NMR(CDCl3)：1.19，t(3H)；1.35，s(6H)；1.6-1.9，m(6H)；2.60，q(2H)；4.01，t(2H)；6.51，s(1H)；6.62，d(1H)；7.31，s(1H)；7.60，d(1H)；10.2，b(1H)；质谱(EI)，m/e＝326.2(M-H)。
部分C：3-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]-4-乙基-6-吡唑基-苯酚的制备
将3-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基]-4-乙基-6-吡唑基-苯酚(285mg)溶于在Parr瓶中的甲醇(25ml)中，加入氧化铂(100mg)和浓盐酸(270μl)。封闭该容器，用氢气对该瓶加压至54psi，振摇24小时。通过硅藻土过滤该溶液，浓缩滤液，得到为油状物的产物(265mg)。NMR(DMSO-d6)：0.92，s(6H)；1.14，t(3H)；1.2-1.5，m(4H)；1.6-1.8，m(2H)；2.48，q(2H)；2.64，m(2H)；3.97，t(2H)；6.51，s(1H)；6.76，d(1H)；7.45，s(1H)；7.85，d(1H)。质谱(EI)，m/e＝332.2(M＋H)。
部分D：4-乙基-2-(5-吡唑基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的制备
将3-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]-4-乙基-6-吡唑基-苯酚(260mg)溶于二甲基甲酰胺(12ml)中，加入三乙胺(230mg)，接着加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基)甲基]苯磺酸钠(398mg)和二甲基氨基吡啶(8mg)。将该紫色反应物搅拌过夜。真空浓缩，产生的油状物(840mg)经制备性HPLC纯化(5cm×25cm VydacPharmaceutical柱，用0.1％三氟乙酸/水(A)∶90％乙腈/水(B)梯度洗脱)，冷冻干燥组分得到为灰色粉末的产物(140mg)。1H NMR(DMSO-d6)：0.88，s(6H)；1.12，t(3H)；1.2-1.9，m(6H)；2.53，q(2H)；3.15，m(2H)；3.95，t(2H)；4.2，b(5H)；6.46，s(1H)；6.75，s(1H)；7.17，d(1H)；7.43，m(3H)；7.84，m(2H)；8.29，d(1H)；8.38，d(1H)；8.45，s(1H)；8.54，t(1H)；9.34，s(1H)；13.10，b(1H)；质谱(EI)，m/e＝633.2(M-H)。
                            实施例14
2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)-氧基]戊基]-6-(8-氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧
基)苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡
               啶基]亚肼基]甲基]的轭合物的合成
Figure A9718034201261
部分A：6-[(5-羟基戊基)氧基]-2-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制备
于室温、氮气下，将2-羟基-6-[(5-羟基戊基)氧基]-苯丙酸甲酯(2.04g，7.23mmol)(根据Cohen，N.EP Appl.531，823所述制备)、4-溴代丁酸叔丁酯(1.93g，8.67mmol)和碳酸钾(2.29g，16.6mmol)的DMSO(60ml)中的混合物搅拌21小时。过滤去除固体，用水(100ml)稀释滤液，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为黄色油状物的产物(2.98g)。将其部分(487mg)经硅胶快速层析纯化(40∶60乙酸乙酯/己烷)，得到为无色油状物的目标化合物(367mg，73.3％)。1H NMR(CDCl3)：7.08(t，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.00-3.89(m，4H)，3.70-3.62(m，5H)，3.04-2.93(m，2H)，2.50-2.39(m，4H)，2.11-1.99(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.72-1.52(m，5H)，1.43(s，9H)；MS：m/e 447.3[M＋Na]。
部分B：6-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)-2-[[5-(甲磺酰基)氧基]戊基]氧基]苯丙酸甲酯的制备
于室温、氮气下，将6-[(5-羟基戊基)氧基]-2-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(1.68g，3.96mmol)、TEA(1.10ml，11.8mmol)和甲磺酰氯(0.46ml，5.9mmol)的DCM(30ml)溶液搅拌1小时。用DCM(50ml)和水(30ml)稀释该溶液，再用DCM(3×50ml)萃取水层。依次用0.1N HCl(100ml)、饱和的碳酸氢钠(50ml)和饱和的氯化钠(50ml)洗涤合并的DCM萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为淡黄色油状物的产物(1.99g，100％)。1H NMR(CDCl3)：7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)；4.00-3.90(m，4H)，3.67(s，3H)，3.01-2.91(m，5H)，2.50-2.37(m，4H)，2.13-2.00(m，2H)，1.89-1.75(m，4H)，1.68-1.56(m，2H)，1.43(s，9H)；MS：m/e 520.3[M＋NH4]。
部分C：2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201271
于室温、氮气下，将6-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)-2-[[5-(甲磺酰基)氧基]戊基]氧基]苯丙酸甲酯(2.08g，3.6mmol)、4，6-二苯基-2-吡啶酮(0.89g，3.6mmol)和碳酸钾(1.19g，8.64mmol)的DMSO(40ml)混合液搅拌23小时。用水(50ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。依次用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到黄色油状物。经硅胶快速层析纯化(1∶6乙酸乙酯/己烷)，得到为无色油状物的目标化合物(1.56g，66.4％)。1HNMR(CDCl3)：8.07(d，J＝6.7Hz，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.54-7.35(m，7H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.52-6.43(m，1H)，4.50(t，J＝6.3Hz，2H)，4.05-3.93(m，4H)，3.63(s，3H)，3.05-2.94(m，2H)，2.54-2.39(m，4H)，2.11-1.98(m，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.76-1.61(m，2H)，1.43(s，9H)；MS：m/e＝654.5[M＋H]。
部分D：2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(3-羧基丙氧基)苯丙酸甲酯的制备
于室温下，将2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(200mg，0.3mmol)和苯甲醚(65μl，0.6mmol)的TFA(5ml)溶液搅拌2小时。将该溶液蒸发至干，使残留物分配于乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之间。再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。依次用饱和的碳酸氢钠(30ml)和饱和的氯化钠(2×30ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩得到无色固体。从70％ACN中冷冻干燥，得到为无色固体的目标化合物(170mg，94.8％)。高分辨率MS：C36H39NO7计算值：598.2805，实测值：598.2813。
部分E：2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(5-氮杂-8-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代辛氧基)苯丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201281
用HBTU(82mg，0.217mmol)处理2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(3-羧基丙氧基)苯丙酸甲酯(118mg，0.197mmol)的DMF(4ml)溶液。5分钟后，加入一-N-Boc-1，3-二氨基丙烷(34.3mg，0.197mmol)和DIEA(86μl，0.49mmol)的DMF(1ml)溶液，于室温下继续搅拌10分钟。蒸发去除DMF，将残留物溶于乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)混合液中。用0.2N HCl将水层的pH调至2，将各层彻底混合。顺序用饱和的碳酸氢钠(30ml)和饱和的氯化钠(2×30ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(129mg，86.8％)。高分辨率MS：C44H55N3O8计算值：754.4067，实测值：754.4077。
部分F：2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(8-氨基-5-氮杂4-氧代辛氧基)苯丙酸的制备
Figure A9718034201291
于室温下，将2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(5-氮杂-8-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代辛氧基)苯丙酸甲酯(120mg，0.159mmol)和3M LiOH(0.77ml，2.3mmol)的THF(7.6ml)中的混合物搅拌4天。真空蒸发去除THF和水，在冷却下将残留物用TFA(4ml)小心溶解。于室温下搅拌产生的溶液70分钟，蒸发去除TFA。用乙酸乙酯(30ml)和饱和的碳酸氢钠(30ml)处理残留物，引起在乙酸乙酯层形成无色固体。用水(2×10ml)洗涤固体/乙酸乙酯混合物，过滤得到固体。将该固体干燥得到为无色固体的目标化合物(77mg，76％)。高分辨率MS：C38H45N3O6计算值：640.3387，实测值：640.3384。
部分G：2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)-氧基]己基]-6-(8-氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物的制备
于室温下，将2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-6-(8-氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)苯丙酸(55mg，0.086mmol)、苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基](45.4mg，0.103mmol)和TEA(56μl，0.344mmol)的DMF(0.6ml)中的混合液搅拌17小时。将该反应混合物直接在Vydac C-18柱(21.2×25cm)上经制备性HPLC纯化，用1.33％/min梯度的40-80％ACN(含有0.05M氢氧化铵)、以15ml/min的流速洗脱。冷冻干燥含有产物的部分，得到为无色固体的目标化合物(50mg，61.7％)。高分辨率MS：C51H54N6O10S计算值：943.3700，实测值：943.3701。
                           实施例15
  6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-
5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代
 -1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物的合成
Figure A9718034201301
部分A：11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一醇的制备
用氯代甲酸苄酯(5.1ml，0.036mol)一次性处理11-氨基-3，6，9-三氧杂十一醇(6.56g，0.034mol)和TEA(5.2ml，0.037mol)的DCM(200ml)溶液。18小时后，将该溶液浓缩为粘的油状物，并用乙醚(3×100ml)研磨。浓缩合并的研磨物，得到琥珀色油状物(9.4g)。经硅胶快速层析(6％甲醇/乙酸乙酯)，得到为无色粘的油状物的目标化合物(7.0g，63％)。1H NMR(CDCl3)：7.36-7.25(m，5H)，6.04(bs，1H)，5.08(s，2H)，3.72-3.48(m，14H)，3.41-3.31(m，2H)。
部分B：11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一醇甲磺酸酯的制备
11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一醇(2.10g，6.4mmol)、TEA(2.7ml，19.2mmol)和甲磺酰氯(0.8ml，10.2mmol)的DCM(20ml)溶液。2小时后，用DCM(80ml)稀释该溶液，依次用0.2M HCl(40ml)、水(40ml)、饱和的碳酸氢钠(40ml)和饱和的氯化钠(2×40ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。浓缩得到为粘的油状物的目标化合物(2.3g，88.6％)。1HNMR(CDCl3)：7.37-7.23(m，5H)，5.34(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.35-4.26(m，2H)，3.72-3.50(m，12H)，3.41-3.32(m，2H)，3.02(s，3H)；MS：m/e406.2[M＋H]。
部分C：N-苄氧基羰基-11-碘代-3，6，9-三氧杂十一胺的制备
于80℃、搅拌下，将11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一醇甲磺酸酯(3.0g，7.4mmol)和碘化钠(2.2g，14.8mmol)在ACN(45ml)中的混合物加热3小时。使该混合物分配于乙醚(140ml)和水(80ml)之间。再用乙醚(2×100ml)萃取水相。顺序用水(60ml)、10％硫代硫酸钠(60ml)和饱和的氯化钠(2×60ml)洗涤合并的乙醚萃取物。干燥(硫酸镁)醚溶液，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(3.20g，98.9％)。1HNMR(CDCl3)：7.39-7.26(m，5H)，5.35(bs，1H)，5.08(s，2H)，3.73-3.50(m，12H)，3.42-3.32(m，2H)，3.27-3.16(s，2H)；MS：m/e 438.1[M＋H]。
部分D：6-[(5-羟基戊基)氧基]-2-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)苯丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201311
于室温、氮气下，将2-羟基-6-[(5-羟基戊基)氧基]-苯丙酸甲酯(1.39g，4.93mmol)、N-苄氧基羰基-11-碘代-3，6，9-三氧杂十一胺(1.96g，4.48mmol)和碳酸钾(1.24mg，8.96mmol)的DMSO(6ml)混合液搅拌6天。将该反应混合物直接在Vydac C-18柱(21.2×25cm)上纯化，用1.5％/min梯度的30-80％ACN、以15ml/min的流速洗脱。将9次上样的产物部分合并冷冻干燥，得到为无色油状物的目标化合物(626mg，23.6％)。1H NMR(CDCl3)：7.34-7.25(m，5H)，7.07(t，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，5.4(s，1H)，5.08(s，2H)，4.07-3.35(m，23H)，2.98(t，J＝8.1Hz，2H)，2.48(t，J＝8.1Hz，2H)，1.83-1.61(m，8H)；MS：m/e 592.3[M＋H]。
部分E：6-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[[5-(甲磺酰基)氧基]戊基]氧基]苯丙酸甲酯的制备
于室温下，将6-[(5-羟基戊基)氧基]-2-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)苯丙酸甲酯(75mg，0.13mmol)、TFA(51mg，0.51mmol)和甲磺酰氯(29mg，0.25mmol)的DCM(1.0ml)溶液搅拌1小时。用DCM(6ml)稀释该溶液，依次用水(3ml)、pH为2.0的盐酸(3ml)、饱和的碳酸氢钠(3ml)和饱和的氯化钠(2×3ml)洗涤。干燥(硫酸镁)DCM溶液，浓缩得到为粘的油状物的产物(67mg，79％)。MS：m/e670.3[M＋H]。
部分F：6-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊基氧基]苯丙酸甲酯的制备
于室温、氮气下，将部分C制备的甲磺酸酯(67mg，0.10mmol)、6-羟基-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(22.5mg，0.11mmol)和无水碳酸钾(27mg，0.20mmol)的DMSO(500μl)中的混合液搅拌96小时。将该反应混合物直接在Vydac C-18柱(21.2×25cm)上经制备性HPLC纯化，用1.8％/min梯度的27-81％ACN、以15ml/min的流速洗脱。冷冻干燥产物组分，得到为粘稠油状物的目标化合物(38mg，49％)。1HNMR(CDCl3)：7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，5.94-5.79(m，1H)，5.35(s，1H)，5.08(s，2H)，4.97-4.87(m，2H)，4.07-3.94(m，6H)，3.80-3.38(m，18H)，2.98-2.85(m，4H)，2.59-2.48(m，4H)，2.08-1.65(m，8H)；13C NMR(CDCl3)：197.74，174.06，160.64，157.62，157.44，156.40，144.39，136.61，135.50，128.43，128.05，128.00，127.800，127.16，126.30，125.19，117.34，114.72，109.14，104.59，70.86，70.63，70.49，70.24，69.96，69.73，68.00，67.91，66.57，51.31，40.86，38.43，33.32，29.86，28.98，28.86，26.31，22.87，22.73，18.84；DCI-MS：m/e793.6[M＋NH4]；高分辨率MS：C44H58N1O11[M＋H]：计算值，776.4010；实测值，776.4011。
部分G：6-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸的制备
Figure A9718034201331
用THF(1.8ml)和3N氢氧化锂水溶液(0.18ml)处理部分C制备的酯(28.5mg，0.037mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌6天。将产生的黄色溶液浓缩至干，用水(4ml)处理残留物，用1N盐酸将pH调至2。用乙酸乙酯(3×8ml)萃取乳状溶液。用水(20ml)洗涤合并的有机层，然后用饱和的氯化钠(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(27.0mg，95.7％)。DCI-MS：m/e 779.5[M＋NH4]；高分辨率MS：C43H55NO11[M＋H]：计算值，762.3853；实测值，762.3859。
部分H：6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸的制备
于室温下，将6-(11-苄氧基羰基氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸(22mg，0.0289mmol)和TMSI(58μ1，0.0458mmol)的ACN(1ml)溶液搅拌30分钟。HPLC分析表明约50％的原料残留，再加入TMSI(58μl)。30分钟后，浓缩该溶液，使残留物分配于5％碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。再用乙酸乙酯(2×5ml)萃取水层。用10％硫代硫酸钠(5ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为淡黄色油状物的目标化合物(9.8mg，54％)。MS：m/e 628.4[M＋H]。
部分I：6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物的制备
于室温下，将6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸(7mg，0.0111mmol)、苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基](5.6mg，0.0134mmol)和TEA(6.2μl，0.0444mmol)的DMF(0.3ml)溶液搅拌16小时。将该反应混合物直接在Vydac C-18柱(21.2×25cm)上经制备性HPLC纯化，用2.0％/min梯度的20-80％ACN(含有0.05M氢氧化铵)、以15ml/min的流速洗脱。冷冻干燥含产物组分，得到为无色固体的目标化合物。MS：m/e 931.4[M＋H]。
                          实施例16
4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[苯基亚甲基]肼基]-3-吡啶
             基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚的合成
步骤A：2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯的制备
Figure A9718034201351
根据与实施例1部分G相同的方法，但是用苯甲醛代替2-甲酰基苯磺酸制备该物质。经简单旋转蒸发而不用研磨得到纯的固体2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯。NMR(DMSO-d6)：2.88，s(4H)；7.36，m(3H)；7.79，双双峰(1H)；8.10，m(2H)；8.79，t(1H)；9.16，s(1H)；11.90，s(1H)。质谱(EI)：m/z＝(M＋H)
步骤B：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[苯基亚甲基]肼基苯]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚的制备
于氮气下，将无水二甲基甲酰胺(10ml)加至烧瓶中。向其中加入4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚(实施例1部分C)(188mg)和2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯(200mg)，接着加入二异丙基乙胺(231mg)和4-二甲基氨基吡啶(15mg)。将该溶液搅拌18小时，然后减压浓缩。使残留油状物分配于水/乙酸乙酯中。浓缩乙酸乙酯，产生的粗品经制备性HPLC纯化(5×25cm Vydac C18 Pharmaceutical柱，水/乙腈/0.1％三氟乙酸梯度洗脱)，冷冻干燥得到98mg产物。NMR(CDCl3)：0.96，s(6H)；1.15，t(3H)；1.37，m(2H)；1.53，m(2H)；1.80，m(2H)；2.53，q(2H)；3.31，d(2H)；4.00，t(2H)；6.50，s(1H)；6.92，s(1H)；7.06，t(2H)；7.38，m(5H)；7.71，m(31H)；8.21，m(3H)；13.81，b(1H)。LRMS(EI)：m/z＝583.3(M＋H)；HRMS(FAB)：C35H40N4O3F计算值：583.3084；实测值：583.3070。
                            实施例17
N-((6-((1-氮杂-2-苯乙烯基)氨基)(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙
     基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺的合成
Figure A9718034201361
步骤A：2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸钠的制备
Figure A9718034201362
将2-肼基-5-氨磺酰基吡啶(0.2g，1.06mmol)、苯甲醛(170mg，1.6mmol)和DMF(3ml)混合并搅拌过夜。浓缩该溶液为黄色固体，将其用乙酸乙酯研磨，过滤，真空干燥，得到240mg(82％)为黄色固体的产物。NMR(DMSO-d6)：7.40，m(6H)；7.75，d(2H)，8.02，dd(1H)；8.16，s(1H)；8.47，d(1H)；11.85，b(可交换)。质谱(EI)：m/z＝277.1(M＋H)
步骤B：N-((6-((1-氮杂-2-苯乙烯基)氨基(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺的制备
于氮气、搅拌下，将N-甲基-N-苯乙基-2-[5-苄氧基-3-(2-羧基乙烯基)吲哚-1-基]乙酰胺(70mg，0.15mmol)、2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸钠(43mg，0.155mmol)、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC)(30.7mg，0.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.021mmol)加至在干燥烧瓶中的无水DMF(3ml)中。24小时后，再加入EDC(31mg，0.16mmol)。再搅拌16小时后，加入水(15ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用0.1N盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机物。干燥(硫酸镁)该溶液，过滤并浓缩为黄色油状物，将其经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到21mg产物。NMR(CDCl3＋D2O)：2.88，m(2H)；2.94，d(3H)；3.58，m(2H)；4.27，s，(1H)；4.82，d(2H)；4.86，d(2H)；6.01，dd(1H)；6.67，dd(1H)；6.91，s(1H)；6.94，s(1H)；7.17，m(5H)；7.34，m(10H)；7.63，m(3H)；7.78，s(1H)；8.23，d(1H)；8.74，s(1H)。HRMS(FAB)：C41H39N6O5S计算值：727.270266；实测值：727.271253。
                            实施例18
(2-磺化-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯)乙基3-
((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡
                   喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯的合成
Figure A9718034201381
步骤A：2-[N-(叔丁氧基羰基)乙基]3-羰基苄氧基氨基丙酸酯的制备
于氮气下，将N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基乙胺(2.2g，13.7mmol)、N-苄氧基羰基-β-丙氨酸(3.05g，13.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.84g，6.85mmol)溶于无水DMF(45ml)中，冷却至-5℃。加入乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(2.9g，15.1mmol)，将该反应物温热至室温。搅拌18小时，用水(300ml)稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物，用10％柠檬酸和盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯)产生的油状物，得到为澄清油状物的产物(3.7g，74％)。NMR(CDCl3)：1.42，s(9H)；2.54，t(2H)；3.35，m(2H)；3.46，m(2H)；4.12，t(2H)；4.85，b(1H)；5.08，s(2H)；5.40，b(1H)；7.33，s(5H)。质谱(EI)：m/z＝384.3(M＋NH4)
步骤B：2-[N-叔丁氧基羰基氨基乙基]-3-氨基丙酸酯乙酸盐的制备
将2-[N-(叔丁氧基羰基)乙基]3-羰基苄氧基氨基丙酸酯(3.7g，10.1mmol)与1当量的乙酸和10％钯炭(500mg)一起溶于乙醇(50ml)中。向该淤浆中通入氢气4小时，通过Celite_过滤该混合物，用乙醇洗涤，减压浓缩。将油状物溶于甲苯(50ml)中并再次浓缩，得到2.4g澄清油状物。NMR(CDCl3)：1.42，s(9H)；1.95，s(3H)；2.63，t(2H)；3.09，t(2H)；3.37，m(2H)；4.14，dd(2H)；5.38，b(1H)；6.32，s(3H)。质谱(EI)：m/z＝233.0(M＋H)
步骤C： 2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙基-3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯的制备
Figure A9718034201391
将7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-羧酸(200mg，0.33mmol)、2-[N-叔丁氧基羰基氨基乙基]-3-氨基丙酸酯乙酸盐(122mg，0.42mmol)、羟基苯并三唑(76.6mg，0.50mmol)、HBTU(190mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(1.32mmol，233μl)加至无水DMF(1.7ml)，于氮气下搅拌24小时。再加入50％HOBT、HBTU和二异丙基乙胺，将该反应物再搅拌24小时。将该混合物加至水(7ml)中，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸、碳酸氢盐和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产生的油状物经快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到120mg产物。质谱(EI)：m/z＝830.6(M＋NH4)
步骤D：2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙基-3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯的制备
Figure A9718034201392
将2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙基-3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯(110mg)与10％Pd/C(24mg)一起溶于甲醇/氯仿(2∶1，5ml)中，通入氢气2小时。通过Celite_过滤该混合物，用甲醇洗涤，真空浓缩，得到80mg的2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙基-3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯。质谱(EI)：723.5(M＋H)
步骤E：2-氨基乙基-3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯的制备
将2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙基-3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯(55.4mg，0.07mmol)加至二氯甲烷(4ml)中，接着加入苯甲醚(30mg，0.28mmol)和三氟乙酸(4ml)。将该溶液搅拌2小时，减压浓缩，经短硅胶柱纯化(氯仿/甲醇)得到48mg产物。NMR(CDCl3)：0.90，t(3H)；1.14，t(3H)；1.50，m(2H)；1.62，m(2H)；1.87，m(2H)；2.27，m(3H)；2.54，q(2H)；2.58，m(4H)；3.42，b(2H)；4.14，m(6H)；4.44，b(1H)；6.47，d(1H)；6.57，s(1H)；6，80，m(2H)；6.95，s(1H)；7.10，dd(2H)；7.40，dd(2H)；8.81，b(3H)。质谱(EI)：m/z＝623.4(M＋H)。
步骤F：3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸丙酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将2-氨基乙基-3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯(43mg，0.072mmol)、2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸钠(32mg，0.08mmol)和二异丙基乙胺(23.4mg，0.18mmol)加至无水DMF(0.3ml)中，搅拌18小时。用水和乙腈稀释该溶液，直接注入VydacC18柱中纯化，用乙腈/水/0.01％三氟乙酸梯度洗脱。冷冻干燥收集的组分得到20mg产物。NMR(DMSO-d6)：0.82，t(3H)；1.14，t(3H)；1.42，m(2H)；1.80，m(1H)；2.18，m(3H)；2.50，m(6H)；3.42，t(2H)；4.09，m(6H)；4.42，d(1H)；6.51，d(1H)；6.55，s(1H)；6.80，d(1H)；6.98，s(1H)；7.16，m(4H)；7.41，t(2H)；7.51，dd(2H)；7.72，t(1H)；7.79 d(1H)；8.21，b(2H)；8.50，s(1H)；8.72，b(1H)；9.35，d(2H)。LRMS(EI)：m/z＝926.5(M＋H)。HRMS(FAB)：C48H53N5011FS计算值：926.344633；实测值：926.346995。
                            实施例19
3-((7-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡
喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡
                啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
步骤A：3-(N-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-(N-羰基苄氧基氨基)丙酸酯的制备
根据实施例18部分A使用的方法，用N-羰基苄氧基丙氨酸和3-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丙醇，经快速层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)后，得到1.8g 3-(N-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-(N-羰基苄氧基氨基)丙酸酯。NMR(CDCl3)：1.40，d(3H)；1.43，s(9H)；1.80，t(2H)；3.15，m(2H)；4.14，t(2H)；4.35，m(1H)；4.68，b(1H)；5.09，s(2H)；5.38，b(1H)；7.33，s(5H)。质谱(EI)：m/z＝381.2(M＋H)。
步骤B：3-氨基丙基-2-(N-羰基苄氧基)氨基丙酸酯三氟乙酸盐的制备
Figure A9718034201412
将3-(N-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-(N-羰基苄氧基氨基)丙酸酯(510mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(10ml)。将该溶液搅拌2.5小时，减压浓缩为澄清油状物。NMR(CDCl3)：1.37，d(3H)；2.04，m(2H)；3.12，m(2H)；4.24，m(3H)；5.06，dd(2H)；5.44，b(1H)；7.32，m(5H)；12.67，s(3H)。质谱(EI)：m/z＝281.0(M＋H)。
步骤C：3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸酯的制备
Figure A9718034201421
根据与实施例18部分C相同的方法进行，使用3-氨基丙基-2-(N-羰基苄氧基)氨基丙酸酯得到125mg产物。质谱(EI)：m/z＝861.5(M＋H)。
步骤D：3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基2-氨基丙酸酯的制备
将3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸酯(125mg)与50mg 10％Pd/C催化剂一起溶于甲醇/氯仿(2∶1，7ml)中。通入氢气3小时，然后通过Celite_过滤该混合物，浓缩得到为白crunchy泡沫状物的产物88mg。质谱(EI)：m/z＝637.5(M＋H)。
步骤E：3-((7-(-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
根据实施例18部分F，用3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基2-氨基丙酸酯进行该步骤，冷冻干燥后得到41mg产物。NMR(DMSO-d6)：0.82，t(3H)；1.07，t(3H)；1.42，m(5H)；1.76，m(3H)；2.18，m(3H)；2.70，m(6H)；3.25，m(2H)；4.09，m(6H)；4.43，m(2H)；6.53，d(1H)；6.55，s(1H)；6.82，d(1H)；6.99，s(1H)；7.16，m(3H)；7.51，m(4H)；7.78，t(1H)；7.80 d(1H)；8.21，b(2H)；8.31，b(1H)；8.53，s(1H)；9.05，b(1H)；9.35，d(2H)。质谱(EI)：m/z＝940.4(M＋H)。
                          实施例20
N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二
氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲
            酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201431
步骤A：N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)2-甲基丙酰胺的制备
Figure A9718034201432
于氮气下，将N-羰基苄氧基苯胺(1.3g，5.7mmol)、3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1，3-丙二胺(1g，5.7mmol)、羟基苯并三唑(0.88g，5.8mmol)、HBTU(2.4g，0.63mmol)和二异丙基乙胺(1.48g，11.5mmol)加至无水DMF(25ml)中，并搅拌16小时，然后将该反应物倾至水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸和饱和的碳酸氢盐洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。该反应物不经进一步纯化直接用于下一步骤。质谱(EI)：m/z＝380.3(M＋H)。
步骤B：N-(3-氨基丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐的制备
根据实施例19步骤B进行该步骤，用N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺(2g)，得到N-(3-氨基丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐1.4g。质谱(EI)：m/z＝280.1(M＋H)。
步骤C：N-(3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure A9718034201441
根据实施例18部分C进行该步骤，用N-(3-氨基丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(82mg，0.3mmol)，得到165mg产物。将其不经进一步纯化直接使用。质谱(EI)：m/z＝860.5(M＋H)。
步骤D：2-氨基-N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酰胺的制备
根据实施例19部分D进行该步骤，用N-(3-((7-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)-2-甲基丙酰胺(160mg)，得到100mg产物，将其不经进一步纯化直接使用。质谱(EI)：m/z＝636.3(M＋H)。
步骤E：N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
根据实施例18部分F进行该步骤，用2-氨基-N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺(100mg)，冷冻干燥后得到74mg产物。NMR(DMSO-d6)：0.81，t(3H)；1.07，t(3H)；1.33，d(2H)；1.42，m(2H)；1.55，t(2H)；1.80，m(1H)；2.18，m(3H)；2.70，m(6H)；3.09，m(3H)；4.09，m(4H)；4.40，m(2H)；6.53，d(1H)；6.54，s(1H)；6.83，d(1H)；6.99，s(1H)；7.16，m(3H)；7.51，m(4H)；7.80，m(2H)；8.04，t(1H)；8.25 d(1H)；8.40，b(1H)；8.54，s(1H)；9.35，b(2H)。质谱(EI)：m/z＝956.4(M＋NH4)。
                              实施例21
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-
        二甲基己基)氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201451
步骤A：4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[[5，5-二甲基-6-氨基己基]氧基]苯酚和4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[[5，5-二甲基-6-氨基己基]氧基]苯酚的制备
Figure A9718034201452
将4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[[5-甲基-5-氰基己基]氧基]苯酚和4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[[5-甲基-5-氰基己基]氧基]苯酚(350mg，1.05mmol)加至在Parr瓶中的含有氧化铂(120mg，0.53mmol)的甲醇(20ml)中。然后加入4当量的浓盐酸，于55psi下将该混合物氢化18小时。通过Celite_过滤该淤浆，用甲醇洗涤，减压浓缩，得到318mg灰白色固体。经HPLC分析显示有两个峰，比例为4∶1，为两个异构体产物。不分离它们，而是将它们直接用于下一个反应。
步骤B：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
根据与实施例18部分F所述相同的方法，使步骤A获得的混合物(318mg，0.92mmol)反应。经HPLC纯化(乙腈/水/0.1％三氟乙酸，Vydac C18)得到两个纯的产物。先洗脱的产物(冷冻干燥后为66mg)经NMR鉴定为1-甲基-5-吡唑基化合物。NMR(DMSO-d6)：0.88，s(6H)；1.09，t(3H)；1.33，m(2H)；1.49，m(2H)；1.73，m(2H)；2.47，m(2H)；3.16，s(2H)；3.64，s(3H)；3.95，t(2H)；6.14，s(1H)；6.53，s(1H)；6.89，s(1H)；7.19，d(1H)；7.38，s(1H)；7.46，m(2H)；7.80，d(1H)；8.30，d(1H)；8.39，d(1H)；8.47，s(1H)；8.53，m(1H)；9.34，s(1H)；9.65，b(1H)。LRMS(EI)：m/z＝647.3(M-H)。HRMS(FAB)：C33H41N6O6S计算值：649.2808；实测值：649.2834。
                            实施例22
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-
       二甲基己基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201461
分离作为实施例21部分B第二洗脱峰的1-甲基-3-吡唑基异构体(8mg)。NMR(DMSO-d6)：0.88，s(6H)；1.09，t(3H)；1.33，m(2H)；1.49，m(2H)；1.73，m(2H)；2.47，m(2H)；3.15，bs(2H)；3.83，s(3H)；3.95，t(2H)；6.14，s(1H)；6.44，s(1H)；6.68，s(1H)；7.17，d(1H)；7.38，s(1H)；7.46，m(2H)；7.75，m(1H)；8.30，d(1H)；8.39，d(1H)；8.53，m(2H)；9.34，s(1H)；9.65，b(1H)。LRMS(EI)：m/z＝649.3(M＋H)；HRMS(FAB)：C33H41N6O6S计算值：649.2808；实测值：649.2831。
                           实施例23
2-(2-氮杂-2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)
            羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201471
步骤A：2-甲磺酰氧基-4-苄氧基乙酰苯的制备
将4-苄氧基-2-羟基乙酰苯(25g，0.1mol)和二异丙基乙胺(17.3g，0.134mol)溶于氯仿(200ml)中。缓慢加入甲磺酰氯(14.2g，0.124mol)，将该反应物搅拌24小时。将该氯仿液倾至水(150ml)中，分离各层，用0.1N氢氧化钠、水、0.1N盐酸和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为粗品棕色固体。将其经快速层析(己烷∶乙酸乙酯)得到15.1g为橙色固体的产物。NMR(CDCl3)：2.57，s(3H)；3.23，s(dH)；5.11，s(2H)；6.94，dd(1H)；7.01，d(1H)；7.40，m(5H)；7.77，d(1H)。质谱(GCMS)：320(M)。
步骤B：2-甲磺酰氧基-4-苄氧基乙基苯的制备
将2-甲磺酰氧基-4-苄氧基乙酰苯(15g，47mmol)溶于四氯化碳(40ml)中。于氮气下，向该搅拌的溶液中加入三氟乙酸(45ml)和三乙基硅烷(45ml)，将该反应物搅拌24小时。减压去除挥发物，将残留物再溶于二氯甲烷中，用0.1N氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色油状物，固化后得到10.8g(75％)淡橙色固体。NMR(CDCl3)：1.21，t，(3H)；2.66，q(2H)；3.14，s(3H)；5.04，s(2H)；6.88，dd(1H)；6.95，d(1H)；7.19，d(1H)；7.38，m(5H)。质谱(GCMS)：306(M)。
步骤C：2-甲磺酰氧基-4-苄氧基-5-溴代乙基苯的制备
在搅拌下，将2-甲磺酰氧基-4-苄氧基乙基苯(10.3g，33.7mmol)溶于四氯化碳(25ml)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.6g，37mmol)，于氮气下将该反应物搅拌18小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该淤浆，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使粗品固体从己烷中重结晶，得到为灰白色固体的2-甲磺酰氧基-4-苄氧基-5-溴代乙基苯6g。NMR(CDCl3)：1.20，t，(3H)；2.60，q(2H)；3.09，s(3H)；5.13，s(2H)；6.93，s(1H)；7.38，m(6H)。质谱(GCMS)：384(M)。
步骤D：5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-甲磺酰氧基乙基苯的制备
将4-氟苯基硼酸(2.18g，15.6mmol)在乙醇(13ml)中制成淤浆。向其中加入溶于甲苯(40ml)中的2-甲磺酰氧基-4-苄氧基-5-溴代乙基苯，接着加入四(三苯基膦)钯(150mg)和碳酸钠溶液(0.2M，12ml)。于氮气下，将该混合物加热至回流，保持该温度24小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用饱和的氯化铵洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到淡橙色固体，使其从己烷中重结晶，得到5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-甲磺酰氧基乙基苯(2.5g)为灰白色固体。NMR(DMSO-d6)：1.17，t，(3H)；2.66，q(2H)；3.48，s(3H)；5.14，s(2H)；7.38，m(8H)；7.59，dd(2H)；7.83，dd(1H)。质谱(GCMS)：400(M)。
步骤E：5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-羟基乙基苯的制备
Figure A9718034201491
将5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-甲磺酰氧基乙基苯(2.5g，6.24mmol)溶于甲醇(80ml)中。向其中加入溶于水(20ml)中的氢氧化钠(300mg，7.5mmol)。将该溶液加热至回流，保持加热24小时，然后再加入相当量的氢氧化钠，再保持回流16小时。冷却该混合物，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到橙色固体，用己烷研磨得到5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-羟基乙基苯(1.4g)，为灰白色粉末。NMR(DMSO-d6)：1.11，t，(3H)；2.50，q(2H)；3.34，s(3H)；5.02，s(2H)；6.60，d(1H)；6.98，s(1H)；7.16，t(2H)；7.35，m(5H)；7.50，dd(2H)；9.44，s(1H)。质谱(GCMS)：322(M)。
步骤F：3-(甲磺酰氧基甲基)-N-(叔丁氧基羰基)-哌啶的制备
将3-羟甲基-N-(叔丁氧基羰基)-哌啶(4.3g，20mmol)与ProtonSponge_(6.08g，28.3mmol)一起溶于二氯乙烷(50ml)中。将三氟乙酸酐(4.94g，28.4mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，并滴加至该溶液中。将该反应物搅拌3天，用水(100ml)骤冷，分离各层，用1N盐酸、水、碳酸氢盐、水和盐水洗涤合并的有机物。经硫酸钠干燥该溶液，过滤并减压浓缩，得到3-(甲磺酰氧基甲基)-N-(叔丁氧基羰基)-哌啶(6g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)：1.39，m(1H)；1.42，s(9H)；1.65，m(2H)；1.85，m(2H)；2.77，m(1H)；2.89，t(1H)；2.99，s(3H)；3.81，m(1H)；3.92，m(1H)；4.06，m(2H)。质谱(EI)：316.10(M＋Na)。
步骤G：3-((2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶羧酸叔丁酯的制备
将3-(甲磺酰氧基甲基)-N-(叔丁氧基羰基)-哌啶(143mg，0.49mmol)和5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-羟基乙基苯(150mg，0.47mmol)加至甲基乙基酮(7ml)中，接着加入碳酸钾(113mg，0.82mmol)、碘化钾(15.5mg，93μmol)和二甲基亚砜(4ml)。于回流下，将该淤浆加热40小时，然后冷却，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到澄清油状物，将其不经纯化用于下一步骤。质谱(EI)：537.4(M＋NH4)。
步骤H：5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-[(3-哌啶基)甲氧基]乙基苯的制备
将粗品产物3-((2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶羧酸叔丁酯(125mg)溶于含有10％Pd/C催化剂(55mg)的乙醇(5ml)中。于气囊压力下，将该淤浆氢化28小时，通过Celite_过滤并减压浓缩，得到80mg油状物。将其溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。将该溶液搅拌3小时，减压浓缩，得到85mg的5-(4-氟苯基)-4-苄氧基-2-[(3-哌啶基)甲氧基]乙基苯，为油状物。质谱(EI)：330.2(M＋H)。
步骤I：2-(2-氮杂-2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
根据实施例18部分F的方法，使粗品5-(4-氟苯基)-苄氧基-2-[(3-哌啶基)甲氧基]乙基苯(60mg，约70％纯度)反应，并经制备性HPLC纯化(乙腈/水/0.1％三氟乙酸梯度洗脱)合并产物组分并冷冻干燥，得到20mg黄色粉末。NMR(DMSO-d6)：0.86，b(2H)；1.08，m(3H)；1.43，m(2H)；1.72，m(1H)；1.85，m(1H)；2.06，m(1H)；2.21，m(1H)；2.45，m(2H)；3.06，m(1H)；3.88，m(2H)；6.42，m(1H)；6.93，m(1H)；7.15，m(4H)；7.45，m(5H)；7.78，s(1H)；7.79，d(1H)；7.97，d(1H)；8.13，s(1H)；8.24，m(1H)；9.19，s(1H)。LRMS(EI)：631.1(M-H)；HRMS(FAB)：C33H34FN4O6S计算值(M＋H)：633.2183；实测值：633.2160。
                           实施例24
2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)
      苯基)甲基)(2-硫烷基乙基)氨基)-N-(2-硫烷基乙基)乙酰胺的合成
Figure A9718034201511
部分A：2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)苯基)甲基)(2-三苯基甲硫基)乙基)氨基)-N-(2-三苯基甲硫基)乙基)乙酰胺的制备
于室温下，将6-[(4，6-二苯基(2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己胺(37.6mg，0.077mmol)、N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[(2-三苯基甲硫基)乙基]-甘氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯(70.0mg，0.077mmol)和TEA(32μl，0.23mmol)的DMF(1.0ml)中的溶液搅拌18小时。将该反应溶液直接经在Vydac C-18柱(22×250mm)上经HPLC纯化，用3.6％/min梯度的72-90％ACN(含有0.1％TFA)进行洗脱，接着用含有0.1％TFA的90％ACN以15ml/min的速率进行等度洗脱，得到为无色固体的目标化合物(27mg，19％)。1H NMR(CDCl3)：8.11-8.03(m，2H)，7.70-7.12(m，43H)，6.88(s，1H)，5.96-5.85(m，1H)，4.53-4.43(m，2H)，3.44(s，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.08-2.96(m，2H)，2.86(s，2H)，2.48-2.24(m，6H)，1.90-1.73(m，2H)，1.61-1.22(m，4H)，0.91(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：δ170.23，167.27，164.34，155.16，151.97，144.68，144.63，140.97，139.24，138.81，134.25，129.50，129.06，128.94，128.84，128.59，127.92，127.04，126.80，126.72，111.69，107.12，66.86，66.65，65.80，58.17，57.61，53.31，49.54，39.86，37.74，34.63，32.05，29.96，29.76，29.68，24.94，20.66；MS：m/e 1191.8[M＋Na]；高分辨率MS：C77H76N4O3S2计算值：1169.5437；实测值：1169.5448。
部分B：2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)苯基)甲基)(2-硫烷基乙基)氨基)-N-(2-硫烷基乙基)乙酰胺的制备
将2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)苯基)甲基)(2-三苯基甲硫基)乙基)氨基)-N-(2-三苯基甲硫基)乙基)乙酰胺(64mg，0.092mmol)与三乙基硅烷(57μl)一起溶于TFA(4ml)中，并于室温、氮气下搅拌2小时。过滤去除三苯基甲烷沉淀，浓缩滤液。将粗品产物在Vydac C-18柱(22×250mm)上经HPLC纯化，用2.1％/min梯度的27-90％ACN(含有0.1％TFA)、以15ml/min的速率进行洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(18mg，28％)。MS：m/e685.4[M＋H]。
                             实施例25
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-
二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)
              氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201521
部分A：5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酸乙酯和5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸乙酯的制备
Figure A9718034201531
于氮气下，将6-(5-(2H-2，3，4，5-四唑基)-5-甲基己氧基)-2，4-二苯基吡啶(880mg，2.13mmol)、5-溴代戊酸乙酯(1.35ml，8.51mmol)和TEA(1.31ml，9.36mmol)的ACN(50ml)中的溶液加热至回流3小时。浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)之间。用0.1N盐酸(50ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并浓缩为琥珀色油状物。经硅胶快速层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到N2异构体，5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸乙酯，为无色油状物(925mg，80.2％)。1H NMR(CDCl3)：8.10-8.01(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.55-7.35(m，7H)，6.86(s，1H)，4.54(t，J＝7.1Hz，2H)，4.42(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.70-1.56(m，2H)，1.45-1.28(m，8H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：173.50，172.81，164.32，155.12，151.97，139.18，138.82，128.94，128.84，128.57，127.03，126.81，111.66，107.10，65.83，60.40，52.32，42.40，34.77，33.32，29.59，28.63，27.21，21.74，21.31，14.18；MS：m/e 542.4[M＋H]；高分辨率MS：C32H40N5O3[M＋H]计算值：542.3131；实测值：542.3143。CHN计算值：C，70.95；H，7.26；N，12.93；实测值：C，71.02；H，6.89；N，13.04。
从快速柱上洗脱上述化合物后，将洗脱剂改为40％乙酸乙酯/己烷，得到N1异构体5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酸乙酯，为无色油状物(113mg，9.8％)。1HNMR(CDCl3)：8.10-8.01(m，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.55-7.36(m，7H)，6.85(s，1H)，4.43(t，J＝6.3Hz，2H)，4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.91-1.60(m，8H)，1.50(s，6H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 542.4[M＋H]；高分辨率MS：C32H40N5O3计算值：542.3131；实测值：542.3140。
部分B：5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸的制备
Figure A9718034201541
于室温下，将5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸乙酯(464mg，0.858mmol)、3M氢氧化锂(3.0ml)和THF(25ml)的混合物搅拌45小时。将该混合物浓缩至5ml体积，使其分配于乙醚(25ml)和水(75ml)之间。分离各层，用1N盐酸酸化水层至pH为4.0。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(418mg，94.8％)。1H NMR(CDCl3)：8.04(d，J＝6.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.31(m，7H)，6.84(s，1H)，4.53(t，J＝6.9Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，2.40-2.25(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.81-1.70(m，4H)，1.70-1.52(m，2H)，1.50-1.25(m，8H)。
部分C：N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺的制备
给1L 3-颈圆底烧瓶配备氮气管、温度计和机械搅拌器以及500ml加料漏斗。向烧瓶中加入4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(72.5g，0.329mol)、无水THF(250ml)和无水甲醇(100ml)。向加料漏斗中加入二碳酸二叔丁酯(22.4g，0.103mol)的无水THF(100ml)溶液。于室温、快速搅拌下，用30分钟将加料漏斗中的溶液加至烧瓶中，导致温度由21℃升至32℃。于室温下，将该反应物再搅拌3小时，减压去除溶剂。将产生的浓糖浆状物溶于饱和的氯化钠(1500ml)中，用乙醚(5×1000ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的乙醚萃取物，浓缩得到无色油状物(29.8g)。将5.00g该油状物样品经硅胶快速层析纯化(DCM：MeOH：TEA，20：15：0.75)，得到为无色油状物的目标化合物(4.00g，72.2％)。1HNMR(CDCl3)：5.13(s，1H)，3.63-3.47(m，12H)，3.17(q，J＝6.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75-1.64(m，4H)，1.39(s，9H)，1.36(s，2H)；MS：m/e 321.2[M＋H]。
部分D：N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酰胺的制备
通过用HBTU(218mg，0.576mmol)处理使5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸(185mg，0.360mmol)和TEA(208μl，1.50mmol)的无水DMF(2.5ml)溶液预活化。于室温下5分钟后，加入N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(180mg，0.562mmol)的DMF(500μl)溶液，于室温下将该溶液搅拌2小时。减压去除DMF，使产生的油状物分配于乙酸乙酯(20ml)和0.1N盐酸(5ml)之间。依次用0.1N盐酸(5ml)和饱和的碳酸氢钠(2×5ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到琥珀色油状物(177mg)。将该油状物经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯∶氯仿洗脱)，得到为淡黄色油状物的目标化合物(162mg，55％)。MS：816.5[M＋H]。
部分E：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-(1，2，3，5-四唑基))戊酰胺(60mg，0.074mmol)溶于TFA中，于室温下搅拌45分钟。减压去除TFA，将产生的浓油状物溶于无水DMF(0.70ml)中，用TEA(82μl，0.588mmol)将该溶液调至pH试纸测试为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(48.5mg，0.110mmol)处理该溶液，于室温下将其搅拌24小时。真空去除DMF，将产生的油状物溶于80％ACN中，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min进行梯度洗脱。收集在26.3分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(54.5mg，72.8％)。MS：1019.5[M＋H]；高分辨率MS：C53H67N10O9S[M＋H]计算值：1019.4813；实测值：1019.4842。
                         实施例26
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-
二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)
          氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201561
部分A：5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酸的制备
于室温下，将5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酸乙酯(113mg，0.21mmol)、3M氢氧化锂(1.0ml)和THF(6ml)搅拌45小时。使该混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间。用1N盐酸酸化水层至pH为3.0，分离各层。用乙酸乙酯(25ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(106mg，98.3％)。1H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.35(m，7H)，6.84(s，1H)，4.43-4.31(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.92(m，2H)，1.89-1.62(m，6H)，1.49(s，6H)，1.42-1.20(m，2H)。MS：m/e 512.5[M-H]；高分辨率MS：C30H36N5O3[M＋H]计算值：514.2818；实测值：514.2819。
部分B：N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酰胺的制备
用HBTU(73mg，0.192mmol)处理5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)戊酸(90mg，0.175mmol)和DIEA(122μ1，0.70mmol)的无水DMF(8ml)溶液，于室温下搅拌1分钟。加入N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(63.2mg，0.197mmol)的DMF(4ml)溶液，将该溶液搅拌2.5小时。真空蒸发去除DMF，使产生的浓油状物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间。用1.0N盐酸将水层的pH调至3，彻底混合各层，然后分离。用1N氢氧化钠(2×10ml)和饱和的氯化钠(10ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到淡琥珀色油状物(144mg，100％)。MS：816.6[M＋H]。高分辨率MS：C45H66N7O7[M＋H]计算值：816.5024；实测值：816.5044。
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基))戊酰胺(146mg，0.179mmol)溶于TFA(5ml)中，于室温下搅拌45分钟。真空去除TFA，将产生的浓琥珀色油状物溶于无水DMF(3ml)中，用TEA(200μl)将该溶液调至pH试纸测试为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(94.6mg，0.215mmol)处理该溶液，于室温、氮气下将其搅拌18小时。浓缩该反应溶液至1.0ml体积，用ACN(4ml)稀释，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min进行梯度洗脱。收集在24.7分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(131mg，71.8％)。MS：1019.5[M＋H]；高分辨率MS：C53H67N10O9S[M＋H]计算值：1019.4813；实测值：1019.4839。
                          实施例27
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201591
部分A：(叔丁氧基)-N-(2-(2-(2-(2-((4-甲基苯基)磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺的制备
用对-甲苯磺酰氯(4.00g，21mmol)处理N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(5.87g，20mmol)和TEA(6.12ml，44mmol)的乙醚溶液，并于氮气、回流下搅拌24小时，然后于室温下搅拌24小时。浓缩该溶液，用饱和的氯化钠(200ml)和乙醚(400ml)振摇油状残留物，导致在水层形成结晶固体。用第二部分的乙醚(400ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的乙醚萃取物，浓缩为深色油状物。将该油状物经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到为淡黄色油状物的目标化合物(2.85g，31.8％)。1H NMR(CDCl3)：7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，4.18-4.08(m，2H)，3.71-3.46(m，12H)，3.32-3.22(m，2H)，2.43(s，3H)，1.42(s，9H)；MS：m/e 465.4[M＋NH4]。
部分B：N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(3-氮杂-3-重氮丙-3-烯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺的制备
用氢化钠(144mg，60％分散液，3.6mmol)处理2-(2-(2-(3-氮杂-3-重氮丙-3-烯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(0.723g，3.30mmol)的无水THF(20ml)溶液，于室温、氮气下搅拌至气体停止产生。加入(叔丁氧基)-N-(2-(2-(2-(2-((4-甲基苯基)磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲酰胺(1.61g，3.6mmol)的无水THF(20ml)溶液，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时。真空去除THF，用乙醚(3×50ml)研磨残留物。浓缩合并的研磨液得到琥珀色油状物。该油状物经硅胶快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(47.5∶47.5∶5)洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(1.11g，68％)。1H NMR(CDCl3)：5.00(s，1H)，3.67-3.51(m，26H)，3.49(t，J＝5.2Hz，2H)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H)，3.30-3.20(m，2H)，1.40(s，9H)；MS：m/e 512.4[M＋NH4]；高分辨率MS：C21H43N4O8[M＋H]计算值：495.3030；实测值：495.3047。
部分C：N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺的制备
于室温、60psi压力下，将N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(3-氮杂-3-重氮丙-3-烯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(960mg，1.94mmol)的甲醇(100ml)溶液用PtO2(100mg)氢化2小时。通过助滤剂过滤去除催化剂，浓缩滤液得到为琥珀色油状物的目标化合物(953mg)。1H NMR(CDCl3)：5.06(s，1H)，3.67-3.40(m，28H)，3.28-3.18(m，2H)，2.79(t，J＝5.2Hz，2H)，1.40(s，2H)，1.38(s，9H)；MS：m/e 469.3[M＋H]；高分辨率MS：C21H45N2O9[M＋H]计算值：469.3126；实测值：469.3125。
部分D：N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰胺的制备
Figure A9718034201611
于室温下，通过用HBTU(80.5mg，0.212mmol)处理2分钟使5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸(99mg，0.193mmol)和DIEA(134μl，0.772mmol)的无水DMF(8ml)溶液活化。向该溶液中加入N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(103mg，0.220mmol)的DMF(4ml)溶液，于室温、氮气下将产生的溶液搅拌2小时。减压去除DMF，使产生的浓油状物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间。用0.1N盐酸将水层的pH调至2.0，混合各层。用碳酸氢钠(10ml)和饱和的氯化钠(10ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为淡琥珀色油状物的目标化合物(208mg，92.2％)。MS：981.7[M＋NH4]。高分辨率MS：C51H78N7O11[M＋H]计算值：964.5759；实测值：964.5788。
部分E：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰胺(170mg，0.193mmol)溶于TFA(5ml)中，于室温下搅拌45分钟。减压去除TFA，将产生的浓油状物溶于无水DMF中，加入TEA(315μl，2.32mmol)调至pH试纸检测为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)-苯磺酸(102mg，0.232mmol)处理该溶液，于室温下搅拌20小时。减压去除DMF，将浓油状物溶于ACN(3ml)中，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min进行梯度洗脱。收集在27.5分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(151mg，67.1％)。MS：m/e 1167.8[M＋H]；高分辨率MS：C59H79N10O13S[M＋H]计算值：1167.5549；实测值：1167.5577。
                            实施例28
    2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲
基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)
戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
部分A：6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-脱氧-β-环糊精基)己酰胺的制备
于室温、氮气下，将6-脱氧-6-氨基-β-环糊精(70mg，0.062mmol)、Boc-Lys(Z)-OSu(29.5mg，0.062mmol)和TEA(12.6μl，0.092mmol)的无水DMF(3ml)溶液搅拌90分钟。减压去除溶剂。将微绿色的固体溶于甲醇(6ml)和水(0.5ml)中，用苯甲醚(100μl)处理，于室温、30psi下经10％Pd/C(50mg)氢化18小时。通过助滤剂过滤去除催化剂，真空浓缩滤液，得到为微绿色固体的目标化合物(87mg)。MS：1362.7[M＋H]。
部分B：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-6-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-N-(6-脱氧-β-环糊精基)己酰胺的制备
将5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)戊酸(31.6mg，0.062mmol)溶于无水DMF(3ml)中，加入HBTU(25.6mg，0.068mmol)和DIEA(28μl，0.186mmol)预活化。5分钟后，加入6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-脱氧-β-环糊精基)己酰胺(84mg，0.062mmol)和DIEA(28μl，0.186mmol)的DMF(3ml)溶液。于室温、氮气下将产生的混合物搅拌18小时。减压去除溶剂，将产生的残留物溶于甲醇∶水∶二甲基甲酰胺(10∶2∶2，1.4ml)中。将该溶液在VydacC-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN以15ml/min进行梯度洗脱。收集在27.3分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(52mg，45.5％)。MS：1857.9[M＋H]；高分辨率MS：C83H125N8O39[M＋H]计算值：1857.8044；实测值：1857.8068。
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将2-((叔丁氧基)羰基氨基)-6-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-N-(6-脱氧-β-环糊精基)己酰胺(52mg，0.028mmol)溶于TFA中，于室温下搅拌45分钟。真空去除TFA，将产生的残留物溶于无水DMF(3ml)中，用TEA(58μl，0.42mmol)调至pH试纸检测为碱性。用活化酯2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)-苯磺酸(14.8mg，0.034mmol)处理该溶液，于室温、氮气下搅拌。于72小时和96小时时再加入所述活化酯(分别为17mg和20mg)。共反应8天后，将该溶液浓缩为浓的油状物。将该油状物溶于50％甲醇中，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.50％/min梯度的18-63％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/mm的流速进行梯度洗脱。收集在27.1分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(30mg，52％)。MS：2061.6[M＋H]；高分辨率MS：C91H126N11O41S[M＋H]计算值：2060.7833；实测值：2060.7874。
                        实施例29
    2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧
基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)
丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201641
部分A：2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基)乙酸乙酯和2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)乙酸乙酯的制备
Figure A9718034201651
于回流、氮气下，将6-(5-(2H-2，3，4，5-四唑基)-5-甲基己氧基)-2，4-二苯基吡啶(827mg，2.00mmol)和双-三-正丁基氧化锡(596mg，1.00mmol)的乙醇(50ml)溶液搅拌20分钟，减压浓缩为淡黄色油状物。将该油状物溶于ACN(25ml)中，用溴代乙酸乙酯(333μl，3.00mmol)处理，于氮气下加热至回流60小时。真空去除ACN，将产生的琥珀色油状物溶于乙酸乙酯(50ml)中。依次用0.1N盐酸(10ml)、饱和的碳酸氢钠(15ml)和饱和的氯化钠(15ml)洗涤该有机溶液，干燥(硫酸镁)，浓缩得到琥珀色油状物(1.662g)。将该油状物溶于乙醚(60ml)中，用10％KF(2×30ml)洗涤。过滤去除沉淀，分离两个滤液层。干燥(硫酸镁)有机层，浓缩得到黄色固体(0.957g)。经硅胶快速层析(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到N2异构体2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)乙酸乙酯，为无色固体(617mg)。使其从己烷中重结晶得到为无色固体的产物(490mg，49.1％)。MP：76-79℃；1HNMR(CDCl3)：8.06(d，J＝6.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.34(m，7H)，6.86(s，1H)，5.33(s，2H)，4.42(t，J＝6.6Hz，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.90-1.72(m，4H)，1.50-1.28(m，8H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 500.3[M＋H]；高分辨率MS：C29H34N5O3[M＋H]计算值：500.2662；实测值：500.2668；CHN计算值：C，69.72；H，6.66；N，14.02；实测值：C，69.43；H，6.69；N，13.90。
从快速柱上洗脱出上述化合物后，将洗脱剂改为30％乙酸乙酯/己烷，得到N1异构体2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)乙酸乙酯，为淡黄色油状物(142mg，14.2％)。1HNMR(CDCl3)：8.05(d，J＝6.8Hz，2H)，7.66(d，J＝6.5Hz，2H)，7.60-7.33(m，7H)，6.85(s，1H)，5.20(s，2H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.52-1.38(m，8H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 500.3[M＋H]；高分辨率MS：C29H34N5O3[M＋H]计算值：500.2662；实测值：500.2653。
部分B：2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)乙酸的制备
Figure A9718034201661
于50℃、氮气下，将2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)乙酸乙酯(97mg，0.194mmol)和3N氢氧化锂(1.2ml，3.6mmol)的THF(2ml)混合液搅拌23小时。真空去除THF，将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用稀盐酸(pH＝2，5ml)洗涤，然后用水(5ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机溶液，浓缩得到为无色固体的目标化合物。MS：470.3[M-H]。
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
于室温、氮气下，将2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，4-四唑基)乙酸(76mg，0.161mmol)、TEA(181μl，1.30mmol)、N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(157mg，0.488mmol)和HBTU(195mg，0.512mmol)的无水DMF(3ml)中的溶液搅拌27小时。减压浓缩该溶液，将产生的深琥珀色油状物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用0.1N盐酸(10ml)和饱和的氯化钠(2×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到粗品连接轭合物，为琥珀色油状物(280mg)。经低分辨率质谱证实所需轭合物的存在(MS：774.4[M＋H])。
将上述油状物溶于TFA(3ml)中，于室温搅拌45分钟。真空去除TFA，将产生的油状物溶于DMF(1ml)中，用TEA(385μl，2.76mmol)使得经pH试纸检测为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)-苯磺酸的活化酯(264mg，0.598mmol)处理该溶液，于室温下搅拌48小时。用50％ACN(2.5ml)稀释该溶液，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.50％/min梯度的18-63％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min的流速进行梯度洗脱。收集在29.4分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(49mg，31.2％)。MS：977.4[M＋H]；高分辨率MS：C50H61N10O9S[M＋H]计算值：977.4344；实测值：977.4333。
                          实施例30
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧
基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)
        丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034201671
部分A：2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)乙酸的制备
于50℃，将2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基)乙酸乙酯(370mg，0.739mmol)和3N氢氧化锂(3.6ml，10.8mmol)的THF(1ml)混合液搅拌17小时，并浓缩至干。将残留物分配于乙酸乙酯(20ml)和稀盐酸(pH＝2，5ml)中。用水(5ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为无色固体的目标化合物(278mg，75.1％)。MS：470.3[M-H]。
部分B：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
于室温、氮气下，将2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)-1，2，3，5-四唑基)乙酸(261mg，0.553mmol)、TEA(920μl，6.60mmol)、HBTU(754mg，1.99mmol)和N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(398mg，1.24mmol)的无水DMF(1.5ml)溶液搅拌21小时。减压浓缩该溶液，将产生的深琥珀色油状物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用0.1N盐酸(10ml)和饱和的碳酸氢钠(2×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到粗品N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))乙酰胺，为淡琥珀色油状物(430mg)。经低分辨率质谱证实该轭合物的存在(MS：774.4[M＋H])。
将上述油状物溶于TFA中，于室温搅拌45分钟。减压去除TFA，将产生的油状物溶于DMF(2ml)中，用TEA(464μl，3.34mmol)加至经pH试纸检测为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)-苯磺酸的活化酯(490mg，1.11mmol)处理该溶液，于室温下搅拌93小时。用50％ACN(2.5ml)稀释该溶液，在VydacC-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min进行梯度洗脱。收集在26.8分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(120mg，22.2％)。MS：977.4[M＋H]；高分辨率MS：C50H61N10O9S[M＋H]计算值：977.4344；实测值：977.4341。
                          实施例31
3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基
氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯基(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨
基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的
                            合成
Figure A9718034201691
部分A：3-氮杂-3-重氮-1-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy)丙-3-烯的制备
给1000ml的3-颈圆底烧瓶中配备机械搅拌、具有氮气管的加料漏斗和温度计。向烧瓶中加入ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethanol(75g，0.10mol)、TEA(28ml，0.20mol)、无水乙醚(300ml)和无水THF(200ml)。在冰浴上将该溶液冷却到5℃。向加料漏斗中加入甲磺酰氯(11.6ml，0.15mol)、乙醚(250ml)和THF(250ml)。于搅拌下，维持烧瓶内温度为5-10℃下，将加料漏斗中的溶液滴加至烧瓶中。加入完成后，去除冰浴，于室温下继续搅拌1小时。过滤该混合物去除TEA·HCl盐，浓缩滤液得到淡黄色油状物。用己烷(6×100ml)研磨该油状物，真空干燥得到为淡黄色油状物的甲磺酸酯(86.8g)。
将该甲磺酸酯溶于无水乙醇(600ml)中，用叠氮化钠(6.8g，0.104mmol)处理。于回流、氮气下，将该混合物加热24小时，此时再加入叠氮化钠(2.0g)，继续加热24小时。真空去除乙醇得到油状物和固体的混合物。将该油状物溶于乙醚(500ml)中，过滤，浓缩滤液得到为淡黄色油状物的目标化合物(74.6g，96％)。1H NMR(CDCl3)：58.8(O-CH2CH2NH2)，50.5(CH2-N3)；IR(纯品/KBr cm-1)：2100(s)。
部分B：2-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy)乙胺的制备
Figure A9718034201701
于室温、60psi下，将3-氮杂-3-重氮-1-(ω)-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy)丙-3-烯(14.0g，18.0mmol)用PtO2(1.0g)氢化15小时。通过助滤剂过滤去除催化剂，浓缩滤液得到为淡黄色油状物的目标化合物(11.3g，83.3％)。13C NMR(CDCl3)：58.8(O-CH2CH2NH2)，41.4(CH2-NH2)；IR(纯品/KBr cm-1)：3550(s)；MS：516.4(n＝11)，560.4(n＝12)，604.4(n＝13)，648.4(n＝14)，692.4(n＝15)，736.5(n＝16)，780.5(n＝17)，824.5(n＝18)[M＋H]。
部分C：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)-6-((苯基甲氧基)羰基氨基)己酰胺的制备
Figure A9718034201702
于室温下，将2-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy)乙胺(11.2g，14.9mmol)、Boc-Lys(Z)-OSu(6.2g，0.13.0mmol)和TEA(2.7ml，0.19.5mmol)的无水THF(500ml)中的溶液搅拌24小时。用70∶30的乙醚∶氯仿(1200ml)稀释该溶液，用饱和的氯化钠(500ml)洗涤。用70∶30的乙醚∶氯仿(500ml)回萃取氯化钠洗涤液。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，浓缩得到无色油状物(15.1g)。将该油状物2.0g样品经硅胶快速层析纯化，用氯仿∶甲醇洗脱，得到为无色油状物的目标化合物(1.30g，65％)。MS：939.5(n＝12)，983.7(n＝13)，1027.7(n＝14)，1071.8(n＝15)，1115.7(n＝16)，1159.7(n＝17)，1203.8(n＝18)[M＋NH4]。高分辨率MS：C50H92N3O20(n＝15)[M＋H]计算值：1054.6274；实测值：1054.6224。C52H96N3O21(n＝16)[M＋H]计算值：1098.6536，实测值：1098.6476。
部分D：6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)己酰胺的制备
于latm、室温下，将2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)-6-((苯基甲氧基)羰基氨基)己酰胺(1.00g，0.86mmol)的甲醇(20ml)溶液经10％Pd/C(200mg)氢化4小时。通过助滤剂过滤去除催化剂，浓缩滤液得到为无色油状物的目标化合物(0.79g，89％)。MS：832.6(n＝13)，876.7(n＝14)，920.8(n＝15)，964.8(n＝16)，1008.7(n＝17)，1052.6(n＝18)，1096.8(n＝19)[M＋H]。
部分E：3-(6-(3-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)-氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201721
于氮气下，用HBTU(18.9mg，0.049mmol)处理4-(3-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-2-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯氧基)丁酸(27.5mg，0.045mmol)和TEA(12μl)的无水DMF(2.5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌5分钟，然后用6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)己酰胺(55.7mg，0.057mmol)的DMF(3.0ml)溶液处理。于室温、氮气下将该溶液搅拌3小时，浓缩为无色油状物。将该油状物溶于ACN(1.5ml)中，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的36-90％ACN(含有0.1％TFA)、以流速15ml/min进行梯度洗脱。收集在20.4分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色油状物的目标化合物(40mg，56.5％)。MS：1478.0(n＝14)，1521.8(n＝15)，1565.9(n＝16)，1610.0(n＝17)，1654.1(n＝18)，[M＋Na]。高分辨率MS：C78H123N4O24(n＝15)[M＋H]计算值：1499.8527；实测值：1499.8579。C82H131N4O26(n＝17)[M＋H]计算值：1587.9052；实测值：1587.9026。
部分F：3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯基(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温、氮气下，将3-(6-(3-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(35.7mg，0.0226mmol)和3N氢氧化锂(609μl)的THF(3.5ml)中的混合液搅拌96小时。减压浓缩该溶液，将无色固体溶于TFA(4ml)中，于室温下搅拌45分钟。真空去除TFA，得到3-(6-(3-(N-(5-氨基-5-(N-(ω-甲氧基-聚乙烯(750)glycoxy ethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸，为橙色固体(32.2mg)。
于室温、氮气下，将上述橙色固体(32.2mg，0.0245mmol)、TEA(101μl)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)-苯磺酸(20.0mg，0.0454mmol)的无水DMF(2ml)溶液搅拌72小时。真空去除DMF，将产生的浓油状物溶于ACN(1.0ml)中，在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min流速进行梯度洗脱。收集在25.7分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为淡黄色油状物的目标化合物(21.0mg，57.9％)。MS：1643.5(n＝14)，1687.6(n＝15)，1731.7(n＝16)，1775.2(n＝17)，1819.2(n＝18)，1863.2(n＝19)，1907.5(n＝20)[M＋H]。
                          实施例32
3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-
吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-
      (5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的合成
部分A：3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的合成
于氮气下，用HBTU(90mg，0.237mmol)处理4-(3-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)-2-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯氧基)丁酸(100mg，0.167mmol)的无水DMF(0.75ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌5分钟，然后用N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(59mg，0.184mmol)的无水DMF(0.75ml)溶液处理，接着用DIEA(73mg，0.418mmol)处理。于室温、氮气下将该溶液搅拌3小时。该反应溶液在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的36-90％ACN、以15ml/min的流速进行梯度洗脱。收集在33.9分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色油状物的目标化合物(105mg，69.7％)。1H NMR(CDCl3)：8.10-8.06(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.56-7.35(m，7H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，6.53-6.44(m，3H)，4.95(s，1H)，4.51(t，J＝6.5Hz，2H)，3.97(q，J＝6.2Hz，2H)，3.62-3.45(m，15H)，3.33(q，J＝6.2Hz，2H)，3.23-3.15(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.59-2.34(m，4H)，2.16-2.04(m，2H)，1.98-1.63(m，10H)，1.42(s，9H)；MS：m/e 900.7[M＋H]；高分辨率MS：C51H70N3O11[M＋H]计算值：900.5010；实测值：900.5012。
部分B：3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(107mg，0.119mmol)和3M氢氧化锂(0.57ml，1.72mmol)的THF(5.8ml)中的混合液搅拌4天。真空蒸发去除THF，用水(20ml)处理产生的混合物。用1.0N盐酸将该含水混合物调至pH为2，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。顺序用水(20ml)和饱和的氯化钠(20ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为无色油状物的目标化合物(93.0mg，88.3％)。MS：m/e 886.6[M＋H]；高分辨率MS：C50H68N3O11[M＋H]计算值：886.4854；实测值：886.4872。
部分C：3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温、氮气下，将3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸(89mg，0.100mmol)的TFA(4ml)溶液搅拌60分钟。真空蒸发去除TFA，将产生的油状物溶于DMF(0.7ml)中。加入TEA(106μl，0.76mmol)至所述溶液、用pH试纸测试为碱性，加入2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)-苯磺酸(53.0mg，0.12mmol)。于室温、氮气下，将产生的溶液搅拌17小时。该溶液直接在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的20-80％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min的流速进行梯度洗脱。收集在25.8分钟时洗脱的主产物峰，并冷冻干燥得到为无色固体的目标化合物(75.6mg，69％)。MS：m/e1087.5[M-H]；高分辨率MS：C58H69N6O13S[M＋H]计算值：1089.4643；实测值：1089.4661。
                          实施例33
3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基
氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧
    基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的合成
部分A：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-((苯基甲氧基)羰基氨基)己酰胺的制备
Figure A9718034201762
于室温下，将1-氨基-1-脱氧山梨醇(1.99g，11.0mmol)、Boc-Lys-(Z)-OSu(4.77g，10.0mmol)、TEA(0.556g，4.0mmol)、THF(50ml)和水(10ml)的混合物搅拌2小时，接着浓缩至10ml体积。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物。顺序用0.05N盐酸(50ml)、水(50ml)和饱和的氯化钠(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空蒸发浓缩至结晶形成。用乙醚稀释该混合物，又有结晶。过滤收集固体并干燥，得到为无色结晶的目标化合物(1.08g，19.9％)。1HNMR(CD3OD)：7.41-7.26(m，5H)，5.09(s，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.88-3.45(m，7H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87-1.31(m，16H)；MS：m/e544.4[M＋H]；高分辨率MS：C25H42N3O10[M＋H]计算值：544.2870，实测值：544.2895。
部分B：6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺的制备
将2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-6-((苯基甲氧基)羰基氨基)己酰胺(450mg，0.829mmol)溶于甲醇(10ml)中，于常压下经10％Pd/C(85mg)氢化90分钟。通过助滤剂过滤去除催化剂，减压浓缩滤液得到为淡黄色油状物的目标化合物(331mg，97.7％)。MS：m/e 410.3[M＋H]。
部分C：3-(6-(3-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
于室温下，将4-(3-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)-2-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯氧基)丁酸(90mg，0.152mmol)和DIEA(66μl，0.380mmol)的无水DMF(2ml)中的溶液用HBTU(69.2mg，0.182mmol)预活化5分钟，然后用6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(74.7mg，0.182mmol)的无水DMF(2ml)溶液处理。于室温下将该溶液搅拌45分钟，直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用2.10％/min梯度的27-90％ACN、以15ml/min的流速进行洗脱。收集在29.5分钟时洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色油状物的目标化合物(88mg，58.5％)。MS：m/e 989.5[M＋H]；高分辨率MS：C53H73N4O14[M＋H]计算值：989.5123，实测值：989.5145。
部分D：3-(6-(3-(N-(5-氨基-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将3-(6-(3-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸甲酯(37mg，0.037mmol)和3M氢氧化锂(181μl)的THF(1.8ml)中的混合物搅拌3小时，然后真空浓缩至干。于-10℃冷却固体残留物，用TFA(4ml)处理。于室温下将产生的溶液搅拌60分钟，减压浓缩，得到为琥珀色油状物的目标化合物的TFA盐。MS：n/e 875.5[M＋H]。
部分E：3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
用TEA(57μl，0.41mmol)处理3-(6-(3-(N-(5-氨基-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的无水DMF(0.5ml)溶液至pH试纸检测为碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(18.2mg，0.041mmol)处理上述溶液，于室温、氮气下搅拌17小时。用80％ACN(0.5ml)稀释该溶液，直接在VydacC18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min的流速进行洗脱。收集在23分钟时洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(11.5mg，28.7％)。MS：m/e 1176.7[M-H]；高分辨率MS：C60H72N7O16S[M＋H]计算值：1178.4756，实测值：1178.4792。
                          实施例34
3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基
氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-(氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢
               萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的合成
Figure A9718034201791
部分A：4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸叔丁酯的制备
于室温、氮气下，将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(甲磺酰氧基)戊氧基)苯氧基)丁酸叔丁酯(482mg，0.959mmol)、6-羟基-5-丙-2-烯基-2，3，4-三氢萘-1-酮(204mg，1.01mmol)和无水碳酸钾(265mg，1.92mmol)的无水DMSO(4.5ml)中的混合物搅拌67小时。用80％ACN稀释该反应混合物，直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的36-90％ACN、以15ml/min流速进行洗脱。收集在32分钟时洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为淡黄色油状物的目标化合物(330mg，57％)。1H NMR(CDCl3)：8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，2H)，5.95-5.78(m，1H)，5.00-4.84(m，2H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，4.01-3.91(m，4H)，3.64(s，3H)，3.43(d，J＝5.9Hz，2H)，2.98(t，J＝8.2Hz，2H)，2.88(t，J＝6.1Hz，2H)，2.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.53-2.37(m，4H)，2.16-1.57(m，10H)，1.43(s，9H)；MS：m/e 609.4[M＋H]；高分辨率MS：C36H49O8[M＋H]计算值：609.3427，实测值：609.3398。
部分B：4-(2-(2-甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸的制备
于室温下，将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸叔丁酯(252mg，0.414mmol)和苯甲醚(90μl，0.823mmol)的TFA(6ml)溶液搅拌15分钟。真空蒸发去除TFA，将产生的油状物溶于70％ACN中，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(224mg，97％)。1H NMR(CDCl3)：7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，2H)，5.94-5.78(m，1H)，4.99-4.84(m，2H)，4.10-3.92(m，6H)，3.67(s，3H)，3.42(d，J＝5.9Hz，2H)，3.01-2.84(m，4H)，2.62-2.42(m，6H)，2.22-2.01(m，4H)，1.95-1.80(m，4H)，1.73-1.59(m，2H)；MS：m/e553.3[M＋H]；高分辨率MS：C32H37O8[M＋H]计算值：553.2801，实测值：553.2796。
部分C：3-(6-(3-(N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201801
于室温下，将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸(110mg，0.191mmol)的无水DMF(3ml)溶液用HBTU(79.7mg，0.21mmol)预活化5分钟。加入N-(3-氨基丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(33.3mg，0.191mmol)和DIEA(83μl，0.478mmol)的无水DMF(1ml)溶液，于室温下继续搅拌15分钟。真空蒸发去除DMF，将产生的黄色油状物溶于乙酸乙酯(40ml)和水(30ml)的混合液中。用0.2N盐酸将水相pH调至2，彻底混合各层。顺序用饱和的碳酸氢钠(30ml)和饱和的氯化钠(2×30ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为淡黄色油状物的目标化合物(129mg，95.3％)。MS：m/e 790.4[M＋H]。
部分D：3-(6-(3-(N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将3-(6-(3-(N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(105mg，0.148mmol)和3M氢氧化锂(0.72ml)的THF(7.2ml)中的混合物搅拌4天，然后真空浓缩至干。向油状残留物中加入水(20ml)，用1.0N盐酸将pH调至2.0。用乙酸乙酯(3×40ml)萃取该浑浊溶液。用水(20ml)和饱和的氯化钠(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为无色固体的目标化合物(93.5mg，91％)。MS：m/e 693.4[M-H]。
部分E：3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，搅拌3-(6-(3-(N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸(72mg，0.104mmol)的TFA(3ml)溶液70分钟，减压浓缩为粘的油状物。将该油状物溶于无水DMF(0.7ml)中，用TEA(58μl，0.415mmol)处理至碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(55mg，0.125mmol)处理上述溶液，于室温、氮气下搅拌16小时。用80％ACN(0.7ml)稀释该溶液，直接在VydacC18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min流速进行洗脱。收集在20.7分钟时洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(52mg，57％)。MS：m/e 896.4[M-H]；高分辨率MS：C47H56N5O11S[M＋H]计算值：898.3697，实测值：898.3699。
                         实施例35
3-(6-(3-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨
基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧
基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7；8-
              三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的合成
部分A：3-(6-(3-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201831
将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸(80mg，0.139mmol)的无水DMF(1ml)溶液用HBTU(58mg，0.152mmol)处理。5分钟后，加入N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(71.2mg，0.152mmol)和DIEA(60.5μl，0.348mmol)的无水DMF(2ml)溶液，于室温、氮气下将产生的溶液搅拌15分钟。真空蒸发去除DMF，将产生的油状物溶于乙酸乙酯(40ml)和水(30ml)的混合液中。用0.2N盐酸将水相pH调至2，彻底混合各层。顺序用饱和的碳酸氢钠(30ml)和饱和的氯化钠(2×30ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为无色油状物的目标化合物(114mg，81.7％)。MS：m/e 1020.7[M＋NH4]。
部分B：3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温、氮气下，将3-(6-(3-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(110mg，0.11mmol)和3M氢氧化锂(0.53ml，1.59mmol)的THF(5.3ml)的混合物搅拌3天，减压浓缩至干。向混合物中加入水(20ml)，用1.0N盐酸将pH调至2.0。用乙酸乙酯(3×40ml)萃取该混合物。用水(20ml)和饱和的氯化钠(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为无色油状物的目标化合物(93mg，85.8％)。MS：m/e 1006.7[M＋NH4]。
部分C：3-(6-(3-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温、氮气下，搅拌3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸(83mg，0.084mmol)的TFA(4ml)中的溶液60分钟。减压去除TFA得到琥珀色油状物。将该油状物溶于无水DMF(0.7ml)中，用TEA(71μl，0.511mmol)处理至pH试纸检测为碱性。于室温、氮气下用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(45mg，0.102mmol)处理上述溶液19小时。用80％ACN(0.7ml)稀释该溶液，直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min流速进行洗脱。收集主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(64mg，63％)。MS：m/e 1209.7[M＋NH4]；高分辨率MS：C60H82N5O18S[M＋H]计算值：1192.5376，实测值：1192.5394。
                          实施例36
3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基
氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧
基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基)戊氧基)苯基)丙酸的
                           合成
Figure A9718034201851
部分A：3-(6-(3-N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201852
于室温下，将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸(55mg，0.096mmol)的无水DMF(0.8ml)溶液用HBTU(43.5mg，0.115mmol)处理5分钟。向该溶液中加入6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(47mg，0.115mmol)和DIEA(42μl，0.239mmol)的无水DMF(0.8ml)中的溶液，于室温下继续搅拌45分钟。将溶液浓缩至原体积的25％，用80％ACN(1.2ml)稀释该溶液。将该该溶液直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用2.10％/min梯度的27-90％ACN、以15ml/min流速进行洗脱。收集在22.1分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(70mg，77.5％)。1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.07(t，J＝8.4 Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，5.94-5.77(m，2H)，4.98-4.84(m，2H)，4.40-3.10(m，27H)，3.05-2.81(m，4H)，2.61-2.36(m，6H)，2.16-1.98(m，4H)，1.94-1.25(m，21H)MS：m/e 961.6[M＋NH4]；高分辨率MS：C49H74N3O15[M＋H]计算值：944.5120，实测值：944.5117。
部分B：3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将3-(6-(3-N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(55mg，0.058mmol)和3M氢氧化锂(280μl)的THF(2.8ml)中的混合物搅拌2.5小时，并减压浓缩至干。经低分辨率质谱证实水解产物的存在。MS：m/e 928.5[M-H]。
将上述水解产生的固体冷却至0℃，溶于TFA(5ml)中，于室温下搅拌25分钟。减压去除TFA，将产生的琥珀色油状物直接用于下一步反应。
将上述油状物溶于无水DMF(0.75ml)中，用TEA(49μl，0.35mmol)调至pH试纸显示碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(31mg，0.070mmol)处理上述溶液，于室温下搅拌22小时。用80％ACN(0.75ml)稀释该溶液，将该溶液直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min流速进行洗脱。收集在18.7分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(31.5mg，47.7％)。MS：m/e 1131.7[M-H]；高分辨率MS：C56H73N6O17S[M＋H]计算值：1133.4753，实测值：1133.4722。
                           实施例37
3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基
氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-
2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的合
                              成
部分A：3-(6-(3-N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
于室温下，将4-(2-(2-(甲氧基羰基)乙基)-3-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯氧基)丁酸(21.3mg，0.0386mmol)的无水DMF(1.0ml)中的溶液用HBTU(14.6mg，0.0386mmol)和TEA(80μl，0.579mmol)处理进行预活化5分钟。加入6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-脱氧-β-环糊精基)己酰胺(52.5mg，0.0386mmol)的DMF(1.5ml)中的溶液，于室温、氮气下继续搅拌17小时。真空蒸发去除DMF，将产生的无色固体(90mg)溶于80％ACN(800μl)、甲醇(200μl)和DMF(300μl)的混合液中。将该溶液直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN、以15ml/min的流速进行洗脱。收集在24.2分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(28.2mg，38.5％)。MS：m/e 1897.0[M＋H]。
部分B：3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温、氮气下，将3-(6-(3-N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(28.2mg，0.0149mmol)和3N氢氧化锂(138μl，0.416mmol)的THF混合物搅拌4.5小时。浓缩该溶液，将无色固体溶于TFA(3ml)中，于室温、氮气下搅拌1.5小时。去除TFA得到为粉红色油状物的3-(6-(3-N-(5-氨基-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸(35.4mg)。
将上述油状物溶于无水DMF(500μl)中，用TEA(130μl)调至pH试纸显示碱性，用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(20.1mg，0.0444mmol)处理上述溶液。于室温、氮气下将该溶液搅拌7天。减压浓缩该样品，将油状残留物溶于50％ACN(1.5ml)中，直接在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.50％/min梯度的18-63％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min的流速进行洗脱。收集在18.4分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(1.0mg，3.22％)。MS：m/e 1041.7[M-2H]。
                        实施例38
3-(6-(3-N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))-Gly-
Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基
         (2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的合成
部分A：Boc-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde)-OH的制备
向250ml的肽反应容器中加入HMPB-BHA树脂(9.0g，取代水平＝0.86mmol/g)。用无水DMF(3×100ml)预洗树脂。将树脂悬浮于DMF(60ml)中，用Fmoc-Lys(Dde)-OH(8.25g，15.5mmol)处理，轻轻混合15分钟后，用无水吡啶(2.1ml，25.5mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(2.36ml.15.5mmol)处理。于室温下，将该混合物轻轻振摇22小时，用每份180ml的DMF(3×)、甲醇(1×)、DCM(3×)、甲醇(2×)和DCM(3×)彻底洗涤该树脂。经亚甲基环戊二烯-哌啶加合物试验测定取代水平为0.73mmol/g。通过在DCM中，用苯甲酰氯(3ml)和吡啶(3ml)处理2小时保护未反应的羟基，用每份180ml的DCM(3×)、甲醇(1×)、DCM(3×)、甲醇(2×)和DCM(3×)洗涤该树脂。
然后进行下列步骤：(步骤1)用每份70ml的DMF(3×)洗涤该树脂。(步骤2)用80ml 20％的哌啶的DMF溶液洗涤树脂，在DCM中用80ml 20％哌啶处理30分钟去除Fmoc基团。(步骤3)用每份180ml的DCM(3×)、甲醇(1×)、DCM(2×)、甲醇(3×)和DMF(3×)彻底洗涤树脂。(步骤4)将Fmoc-Lys(Dde)-OH(8.0g，15mmol)、HATU(5.7g，15mmol)、DIEA(5.0ml，28mmol)和DMF(70ml)加至该树脂中，使反应进行18小时。(步骤5)经茚三酮试验监测偶合反应的完成。重复步骤1-5至得到所需的序列。用每份180ml的DCM(3×)、甲醇(1×)、DCM(2×)、甲醇(3×)和DCM(3×)彻底洗涤树脂，减压干燥得到15.1g褐色固体。
用1％TFA从树脂上裂解完全保护的线性肽。将肽-树脂(3.0g)置于垂熔玻璃漏斗中，用DCM(30ml)洗涤以使该树脂溶胀。将该树脂用1％TFA DCM溶液(20ml)处理2分钟，直接过滤至10％吡啶的甲醇溶液(4ml)中。重复该步骤至所有所需的肽均已从树脂上裂解。经TLC(硅胶，氯仿∶甲醇为10∶1展开)监测滤液，产物肽的Rf为0.75。合并含有产物的组分，并浓缩得到浓油状物。用乙醚(3×100ml)研磨得到橙色固体(1.5g)。在Vydac C18柱(22×250mm)上经反相HPLC纯化，用2.10％/min梯度的18-81％ACN、以15ml/min流速进行洗脱。收集在22.7分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色固体的目标化合物(350mg，35％)。MS：m/e 1069.6[M＋NH4]。
部分B：3-(6-(3-(N-(3-(叔丁氧基羰基-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde))氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034201911
将3-(6-(3-N-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(100mg，0.141mmol)溶于TFA(2ml)中，于室温下搅拌20分钟。减压去除TFA得到淡黄色油状物。将该油状物溶于无水DMF(1.5ml)中；加入HBTU(58.8mg，0.155mmol)预活化。5分钟后，用Boc-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde)-OH(148mg，0.141mmol)和DIEA(147μl，0.89mmol)的DMF(1.5ml)溶液处理该溶液。于室温下10分钟后，去除DMF，将淡黄色油状物溶于乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)的混合液中。用0.2N盐酸将水层的pH调至2.0，彻底混合各层。顺序用饱和的碳酸氢钠(5ml)和饱和的氯化钠(2×4ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，浓缩得到无色固体(155mg)。该固体在Vydac C18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的36-90％ACN、以15ml/min流速进行洗脱。收集在27.3分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为无色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3)：13.40-13.17(m，3H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝8.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.90-6.70(m，2H)，6.47(d，J＝8.3Hz，2H)，6.00-5.75(，2H)，4.95-4.80(m，2H)，4.29(s，3H)，4.15-3.90(m，6H)，3.90-3.55(m，5H)，3.55-3.10(m，11H)，3.10-2.75(m，4H)，2.75-2.20(m，29H)，2.20-1.25(m，39H)，1.25-0.90(m，18H)；MS：m/e 1660.9[M＋NH4]；高分辨率MS：C90H132N9O19[M＋H]计算值：1642.9640，实测值：1642.9602。
部分C：3-(6-(3-N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基(3-吡啶基)-Gly-Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸的合成
将3-(6-(3-(N-(3-(叔丁氧基羰基-Gly-Lys(Dde)-Lys(Dde)-Lys(Dde)))氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基)戊氧基)苯基)丙酸甲酯(37mg，0.0225mmol)溶于TFA(3ml)中，于室温下搅拌15分钟。真空去除TFA，将油状残留物溶于无水DMF(0.5ml)中，用TEA(19μl，0.135mmol)调至pH试纸呈碱性。用2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(10.9mg，0.025mmol)处理上述溶液，于室温下搅拌20小时。真空去除DMF。将残留物溶于3M氢氧化锂(110μl)和THF(1.1ml)中；于室温下将该混合物搅拌21小时。蒸发去除THF，将混合物溶于50％ACN(1.0ml)中，用乙酸将pH调至7.0。将该溶液在Vydac C-18柱(22×250mm)上经制备性HPLC纯化，用1.80％/min梯度的18-72％ACN(含有0.05M乙酸铵)、以15ml/min流速进行洗脱。收集在18.6分钟洗脱的主产物峰，冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(10mg，35％)。MS：m/e 1339.6[M＋H]。
                      实施例39
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫
代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙(amide hydrazone)
                      的合成
Figure A9718034201921
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
向(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸(702mg，1.52mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(34lmg，1.96mmol)和TBTU(596mg，1.86mmol)的DMF(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(2.00ml，11.48mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经柱层析(硅胶)纯化，用3∶l乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。回收得到为干燥白色泡沫状物的目标化合物(805mg，86％)。1H NMR(D6-DMSO)8.18(brt，NH)，7.63(d，＝CH)，7.5l(d，2Ar-H)，7.45-7.10(m，8Ar-H)，6.85(m，NH)，6.79(d，＝CH)，4.23(t，CH2O)，4.15(s，CH2S)，3.16(q，CH2N)，3.07(t，CH2Ph)，2.95(q，CH2N)，1.57(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝616.2；FAB-HRMS：[M＋H]+＝616.1815(C31H36Cl2N3O4S计算值＝616.1804)
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
向(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺(502mg，0.81mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(4ml，51.92mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜，然后浓缩，用二氯甲烷稀释，浓缩并于高真空下干燥3小时。
将粗品残留物和琥珀酰亚氨基2-磺基苯甲醛6-肼基烟酸盐(hydrazinonicotinate)腙(410mg，0.93mmol)溶于DMF(5ml)，接着加入三乙胺(1ml，7.18mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌24小时，浓缩得到深色油状物。粗品产物经在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物(306mg)。质子NMR光谱数据表明存在部分三乙基铵盐，因此在相同的条件下进行第二次制备性HPLC层析，得到为淡黄色粉末的目标化合物(126mg)。1H NMR(D6-DMSO)11.75(brs，OH)，9.15(brs，NH)，8.58(s，1H)，8.50(brs，1H)，8.27(t，1H)，8.15(m，2H)，7.80(d，1H)，7.64(d，＝CH)，7.55-7.00(m，15H)，6.90(s，1H)，6.81(d，＝CH)，4.23(t，CH2O)，4.15(s，CH2S)，3.31(m，2CH2N)，3.07(t，CH2Ph)，1.74(五重峰，CH2)；ES-MS：[M-H]-＝817.2；FAB-HRMS：[M＋H]+＝819.1577(C39H37Cl2N606S2计算值＝819.1593)。
                           实施例40
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-
            (2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
Figure A9718034201941
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，制备该目标化合物。回收为淡黄色固体的目标化合物(773mg，98％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(D6-DMSO)8.30(brt，NH)，7.71(d，＝CH)，7.48(d，Ar-H)，7.40-7.10(m，11Ar-H)，7.03(d，＝CH)，6.80(t，NH)，4.28(s，CH2S)，4.25(t，CH2O)，3.17(q，CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，2.96(m，CH2N)，1.57(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝548.3。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.75(brs，OH)，9.11(brs，NH)，8.63(s，1H)，8.50(brs，1H)，8.39(t，1H)，8.12(m，2H)，7.81(d，1H)，7.74(d，＝CH)，7.50-7.00(m，18H)，6.91(s，1H)，4.28(s，CH2S)，4.25(t，CH2O)，3.34(m，2CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，1.75(五重峰，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝751.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝751.2357(C39H39N6O6S2计算值＝751.2372)
                          实施例41
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]
      甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
Figure A9718034201961
部分A：(E)-N-[N-叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，制备该目标化合物。回收为干燥淡红色泡沫状物的目标化合物(847mg，97％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(D6-DMSO)8.31(brt，NH)，7.72(d，＝CH)，7.55-7.40(m，4Ar-H)，7.40-7.10(m，7Ar-H)，7.04(d，＝CH)，6.85(t，NH)，4.33(s，CH2S)，4.26(t，CH2O)，3.17(q，CH2N)，3.09(t，CH2Ph)，2.96(m，CH2N)，1.57(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝582.3。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.75(brs，OH)，9.13(brs，NH)，8.61(s，1H)，8.50(brs，1H)，8.40(t，1H)，8.13(m，2H)，7.81(d，1H)，7.75(d，＝CH)，7.55-7.00(m，18H)，6.90(s，1H)，4.33(s，CH2S)，4.26(t，CH2O)，3.28(m，2CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，1.75(五重峰，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝785.3；FAB-HRMS：[M＋H]+＝785.2013(C39H38ClN6O6S2计算值＝785.1983)。
                                 实施例42
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)
         硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
Figure A9718034201972
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，制备该目标化合物。回收为干燥淡红色泡沫状物的目标化合物(847mg，97％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(D6-DMSO)8.25(brt，NH)，7.69(d，＝CH)，7.40-7.15(m，6Ar-H)，7.15-7.00(m，3Ar-H)，6.95(d，＝CH)，6.88(d，Ar-H)，6.80(t，NH)，4.26(t，CH2O)，3.89(s，CH2S)，3.17(q，CH2N)，3.07(t，CH2Ph)，2.96(q，CH2N)，2.32(s，2Me)，1.57(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝576.4。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.2×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.75(brs，OH)，9.12(brs，NH)，8.63(s，1H)，8.50(brs，1H)，8.36(t，1H)，8.13(m，2H)，7.82(d，1H)，7.71(d，＝CH)，7.40-7.15(m，10H)，7.15-6.85(m，7H)，4.22(t，CH2O)，3.89(s，CH2S)，3.22(m，2CH2N)，3.07(t，CH2Ph)，2.32(s，2CH3)，1.75(五重峰，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝779.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝779.2691(C41H43N6O6S2计算值＝779.2686)。
                            实施例43
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)
           硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙
                             的合成
Figure A9718034201991
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
Figure A9718034201992
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，制备该目标化合物。回收为干燥淡黄色泡沫状物的目标化合物(865mg，98％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(D6-DMSO)8.22(brt，NH)，7.89(m，Ar-H)，7.63(d，＝CH)，7.48(d，Ar-H)，7.35-7.20(m，6Ar-H)，6.83(d，＝CH)，6.80(m，NH)，4.26(t，CH2O)，4.19(s，CH2S)，3.16(q，CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，2.96(m，CH2N)，1.57(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝620.3。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.75(brs，OH)，9.11(brs，NH)，8.63(s，1H)，8.52(brs，1H)，8.32(t，1H)，8.12(m，2H)，7.90(m，2H)，7.65(d，＝CH)，7.50-7.15(m，11H)，7.10(s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(d，＝CH)，4.25(t，CH2O)，4.19(s，CH2S)，3.34(m，2CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，1.75(五重峰，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝823.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝823.2014(C39H35F4N6O6S2计算值＝823.1996)。
                              实施例44
2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]
            甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的合成
Figure A9718034202002
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。回收为干燥淡红色泡沫状物的目标化合物(675mg，99％)，将其不经进一步纯化使用。1HNMR(D6-DMSO)9.55(s，OH)，8.28(br t，NH)，7.71(d，＝CH)，7.44(d，Ar-H)，7.35-7.10(m，8Ar-H)，7.00(d，＝CH)，6.82(t，NH)，6.68(d，Ar-H)，4.25(t，CH2O)，4.08(s，CH2S)，3.17(q，CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，2.96(q，CH2N)，1.56(五重峰，CH2)，1.38(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝564.4。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1HNMR(D6-DMSO)11.75(br s，OH)，9.57(brs，OH)，9.13(brs，NH)，8.64(s，1H)，8.50(brs，1H)，8.38(t，1H)，8.14(m，2H)，7.82(d，1H)，7.73(d，＝CH)，7.45-6.90(m，15H)，6.70(d，2H)，4.24(t，CH2O)，4.07(s，CH2S)，3.35(m，2CH2N)，3.08(t，CH2Ph)，1.75(五重峰，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝767.3；FAB-HRMS：[M＋H]+＝767.2335(C39H39N6O7S2计算值＝767.2322)。
                          实施例45
2-磺基苯甲醛(E)-N-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫
         代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺腙的合成
Figure A9718034202021
部分A：(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺的合成
Figure A9718034202022
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺和N-(3-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，制备该目标化合物，将其不经纯化使用。ES-MS：[M＋H]+＝604.2。
部分B：2-磺基苯甲醛(E)-N-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1HNMR(D6-DMSO)11.75(br s，OH)，9.01(br s，NH)，8.61(s，1H)，8.40(t，1H)，8.03(t，2H)，7.92(t，1H)，7.77(d，1H)，7.48(d，2H)，7.40-7.10(m，11H)，6.94(d，1H)，4.15(t，CH2O)，4.08(s，CH2S)，3.29(m，2CH2N)，3.17(t，CH2Ph)，3.02(m，CH2Ar)，2.26(m，CH2CO)；ES-MS：[M＋H]+＝807.2；FAB-HRMS：[M＋H]+＝807.1609(C38H37Cl2N6O6S2计算值＝807.1593)。
                             实施例46
2-磺基苯甲醛(N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲
          基]-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺腙的合成
Figure A9718034202031
部分A：(反式)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺的合成
根据上述制备(E)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺的一般方法，用[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷羧酸，制备该目标化合物。回收得到为无色玻璃状物的目标化合物(530mg，98％)，将其不经进一步纯化使用。1HNMR(D6-DMSO)7.62(m，4ArH)，7.50-7.30(m，3Ar-H，NH)，7.25(m，3Am)，6.86(d，ArH)，6.74(s，ArH)，6.70(m，NH)，5.45(d，OH)，4.29(CHO)，4.03(dABq，CH2O)，2.95(q，CH2N)，2.80(q，CH2N)，2.70(m，1H)，2.45(m，CH2Ar)，2.10(m，1H)，1.80-1.50(m，6H)，1.40(m，2H)，1.35(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝585.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝585.3345(C36H45N2O5计算值＝585.3328)。
部分B：2-磺基苯甲醛N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲基]-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙的通用方法，使用(反式)-N-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲基]-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1HNMR(D6-DMSO)11.50(brs，OH)，9.00(br s，NH)，8.56(s，1H)，8.30(br s，1H)，8.04(m，2H)，7.78(d，1H)，7.65(m，4H)，7.50-6.80(m，14H)，6.70(s，1H)，6.24(s，＝CH)，4.63(s，CH2O)，3.08(m，2CH2N)，2.45(m，2H)，1.80-1.50(m，8H)；ES-MS：[M－H]-＝768.3。
                             实施例47
2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢
                          萘-1-酮腙的合成
部分A：6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
用15分钟，向在冰浴上冷却的6-羟基-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(1.00g，4.94mmol)、N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，4.97mmol)和三苯膦(1.30g，4.96mmol)的无水THF(31ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(2.00ml，11.48mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌15分钟，然后用1小时缓慢温热至室温。浓缩该反应混合物，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)研磨，冷却至0℃，过滤，浓缩滤液。残留物经柱层析纯化(硅胶)，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。回收为白色固体的目标化合物(1.55g，81％)。1H NMR(CDCl3)7.99(d，ArH)，6.81(d，ArH)，5.86(m，＝CH)，4.96(dd，＝CHH)，4.89(dd，＝CHH)，4.50(br s，NH)，4.01(t，CH2O)，3.42(m，CH2C＝)，3.12(q，CH2N)，2.88(t，CH2Ar)，2.57(t，CH2CO)，2.08(五重峰，CH2)，1.81(五重峰，CH2)，1.51(m，2CH2)，1.43(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝388.3。
部分B：2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
向6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(502mg，0.81mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(4ml，51.92mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时，然后浓缩，用二氯甲烷稀释，浓缩并在高真空干燥过夜。1H NMR(CDCl3)8.86(br s，NH3)，7.94(d，ArH)，7.44(br s，2H)，6.77(d，ArH)，5.83(m，＝CH)，4.94(dd，＝CHH)，4.84(dd，＝CHH)，4.01(t，CH2O)，3.40(m，CH2C＝)，3.06(q，CH2N)，2.86(t，CH2Ar)，2.60(t，CH2O)，2.07(五重峰，CH2)，1.80(m，2CH2)，1.51(m，CH2)；ES-MS：[M＋H]+＝288.3。
将粗品胺·TFA盐(100mg，0.25mmol)和琥珀酰亚氨基2-磺基苯甲醛6-肼基烟酸盐腙(131.6mg，0.30mmol)溶于DMF(2ml)中，接着加入三乙胺(200μl，1.44mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌48小时，浓缩。粗品产物经在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为黄色固体的目标化合物(39mg)。质子NMR光谱数据表明存在部分三乙基铵盐。1H NMR(D6-DMSO)9.05(br s，NH)，8.58(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.05(br d，2H)，7.82(d，ArH)，7.78(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.23(d，1H)，7.01(d，ArH)，5.81(m，＝CH)，4.90(m，＝CHH)，4.07(t，CH2O)，3.37(m，CH2C＝，CH2N)，3.10(m，CH2N盐)，2.85(t，CH2)，2.50(m，CH2)，1.98(五重峰，CH2)，1.78(五重峰，CH2)，1.55(m，CH2)，1.18(t，CH3CH2N盐)；ES-MS：[M＋H]+＝591.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝591.2276(C31H35N4O6S计算值＝591.2277)
                         实施例48
2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢
                      萘-1-酮腙的合成
Figure A9718034202071
部分A：6-[N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯，制备该目标化合物。回收为白色固体的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)7.82(d，ArH)，6.99(d，ArH)，6.76(brt，NH)，5.84(m，＝CH)，4.96(dd，＝CHH)，4.91(dd，＝CHH)，4.04(t，CH2O)，3.40(d，CH2C＝)，2.86(m，2CH2)，2.50(m，CH2)，1.98(五重峰，CH2)，1.71(五重峰，CH2)，1.36(m，3CH2)，1.36(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝402.5。
部分B：2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-叔丁氧基羰基)-6-氨基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。质子NMR谱数据表明有部分三乙铵盐存在。1H NMR(D6-DMSO)11.45(br s，OH)，9.04(br s，NH)，8.57(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.06(br d，2H)，7.82(d，ArH)，7.78(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.22(d，1H)，7.00(d，ArH)，5.83(m，＝CH)，4.94(m，＝CHH)，4.06(t，CH2O)，3.38(m，CH2C＝)，3.26(q，CH2N)，3.10(m，CH2N盐)，2.85(t，CH2)，2.50(m，CH2)，1.98(五重峰，CH2)，1.75(五重峰，CH2)，1.50(m，3CH2)，1.17(t，CH3CH2N盐)；ES-MS：[M－H]-＝603.2；FAB-HRMS：[M＋H]+＝605.2433(C32H37N4O6S计算值＝605.2434)。
                              实施例49
2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-
                    1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
Figure A9718034202081
部分A：5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2-二甲基戊腈的合成用15分钟，向冷却至-78℃的LDA·THF的环己烷(1.5M，100ml，150mmol)和无水THF(100ml)溶液中加入异丁腈(10.00g，144.70mmol)。用30分钟将该反应混合物温热至-40℃，再冷却至-78℃，然后用30分钟滴加3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基溴(26.08g，102.98mmol)。用1小时，使该反应混合物温热至0℃，用1N盐酸骤冷，用乙醚萃取，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)并浓缩。回收为淡黄色液体的目标化合物(22.23g，89.4％)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)3.64(t，CH2O)，1.60(m，2CH2)，1.34(s，2CH3)，0.88(s，t-Bu)，0.04(s，2CH3Si)；ES-MS：[M＋H]+＝242.1。
部分B：(5-羟基-2，2-二甲基戊基)氯化铵的合成
向5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2-二甲基戊腈(5.00g，20.71mmol)的甲醇(50ml)/水(5ml)溶液中加入浓盐酸(2.5ml，30.0mmol)，接着加入PtO2(100mg)。于60psi下，将该混合物在Parr装置上氢化36小时，过滤去除催化剂，浓缩该反应混合物。回收为无色油状物的目标化合物(4.72g，含有残留的甲醇)，将其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(D6-DMSO)7.97(br s，NH3)，3.36(t，CH2O)，2.59(q，CH2N)，1.30(m，2CH2)，0.90(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝132.0。
部分C：N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4，4-二甲基戊醇的合成
向在冰浴上冷却的(5-羟基-2，2-二甲基戊基)氯化铵(粗品，20.78mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中加入三乙胺(3ml，21.52mmol)，接着加入Boc2O(5.1ml，22.20mmol)。移去冷却浴，于室温下搅拌该反应混合物18小时。浓缩反应混合物，使其分配于乙酸乙酯/水之间，用5％柠檬酸、水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经柱层析(硅胶)纯化，用3∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱。回收为无色油状物的目标化合物(4.45g，93％)。1HNMR(CDCl3)4.60(brs，NH)，3.60(t，CH2O)，2.92(d，CH2N)，1.74(br s，OH)，1.51(m，CH2)，1.42(s，t-Bu)，1.25(m，CH2)，0.84(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝232.1。
部分D：6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4，4-二甲基戊醇，制备该目标化合物。回收为粗品淡黄色油状物的目标化合物。ES-MS：[M＋H]+＝416.2。
部分E：2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.40(br s，OH)，9.01(s，NH)，8.61(s，1H)，8.17(br t，1H)，8.03(t，2H)，7.82(d，ArH)，7.78(dd，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.99(d，ArH)，5.82(m，＝CH)，4.89(m，＝CHH)，4.03(brt，CH2O)，3.36(m，CH2C＝)，3.14(q，CH2N)，2.84(m，CH2)，2.50(m，CH2)，1.97(m，CH2)，1.75(m，CH2)，1.40(m，CH2)，0.89(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝619.3；FAB-HRMS：[M＋H]+＝619.2610(C33H39N4O6S计算值＝619.2590)。
                          实施例50
2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-
                1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
Figure A9718034202101
部分A：6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2-二甲基己腈的合成
根据上述制备5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，2-二甲基戊腈的方法，制备该目标化合物。回收为淡黄色液体的目标化合物，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)3.62(br t，CH2O)，1.52(br s，3CH2)，1.32(s，2CH3)，0.88(s，t-Bu)，0.04(s，2CH3Si)；ES-MS：[M＋H]+＝256.1。
部分B：(6-羟基-2，2-二甲基己基)氯化铵的合成
根据上述制备(5-羟基-2，2-二甲基戊基)氯化铵的方法，制备该目标化合物。回收为无色油状物的目标化合物，将其不经进一步纯化使用。1HNMR(D6-DMSO)8.02(br s，NH3)，3.38(t，CH2O)，2.58(q，CH2N)，1.38(m，CH2)，1.22(m，2CH2)，0.89(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝146.0。
部分C：N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-5，5-二甲基己醇的合成
根据上述制备N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4，4-二甲基戊醇的方法，制备该目标化合物。回收为无色油状物的目标化合物。1H NMR(CDCl3)4.60(br s，NH)，3.58(t，CH2O)，2.88(d，CH2N)，2.19(br s，OH)，1.49(m，CH2)，1.40(s，t-Bu)，1.40-1.10(m，2CH2)，0.81(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝246.1。
部分D：6-[N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-5，5-二甲基己醇，制备该目标化合物。回收为淡黄色油状物的目标化合物。1HNMR(CDCl3)7.69(d，ArH)，6.81(d，ArH)，6.75(br，m，NH)，5.85(m，＝CH)，4.94(m，＝CHH)，4.04(t，CH2O)，3.37(m，CH2C＝)，3.35(m，CH2N)，2.82(t，CH2)，2.46(t，CH2)，1.96(五重峰，CH2)，1.68(m，CH2)，1.36(s，t-Bu)，1.17(m，2CH2)，0.76和0.74(2s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝430.3。
部分E：2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。1H NMR(D6-DMSO)11.50(br s，OH)，9.09(br s，NH)，8.56(s，1H)，8.20(br s，1H)，8.09(m，2H)，7.82(d，ArH)，7.78(dd，1H)，7.40-7.15(m，4H)，7.08(s，1H)，6.99(d，ArH)，6.89(s，1H)，5.85(m，＝CH)，4.94(m，＝CHH)，4.06(br t，CH2O)，3.35(m，CH2C＝)，3.13(d，CH2N)，2.84(br t，CH2)，2.50(m，CH2)，1.98(m，CH2)，1.71(m，CH2)，1.45(m，CH2)，1.30(m，CH2)，0.86(s，2CH3)；ES-MS：[M＋H]+＝633.3；FAB-HRMS：[M＋H]+＝633.2752(C34H41N4O6S计算值＝633.2747)。
                            实施例51
2-磺基苯甲醛6-[4-(6-肼基烟酰氨基)丁氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢
                        萘-1-酮腙的合成
部分A：6-[N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基丁氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基丁醇，制备该目标化合物。回收为白色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3)7.98(d，ArH)，6.80(d，ArH)，5.85(m，＝CH)，4.94(dd，＝CHH)，4.88(dd，＝CHH)，4.55(br s，NH)，4.03(t，CH2O)，3.42(m，CH2C＝)，3.17(q，CH2N)，2.87(t，CH2)，2.57(t，CH2)，2.07(五重峰，CH2)，1.82(五重峰，CH2)，1.68(五重峰，CH2)，1.43(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝374.4。
部分B：2-磺基苯甲醛6-[4-(6-肼基烟酰氨基)丁氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基丁氧基]-5-(2-丙烯基)-的1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。质子NMR光谱表明存在部分三乙铵盐。1H NMR(D6-DMSO)11.45(br s，OH)，9.04(br s，NH)，8.56(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.05(br s，2H)，7.82(d，ArH)，7.77(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.22(d，1H)，7.02(d，ArH)，5.84(m，＝CH)，4.93(m，＝CHH)，4.10(t，CH2O)，3.40(m，CH2C＝)，3.25(m，CH2N)，3.10(m，CH2N盐)，2.84(t，CH2)，2.50(m，CH2)，1.98(五重峰，CH2)，1.80-1.55(m，2CH2)，1.17(m，CH3CH2N盐)；ES-MS：[M-H]-＝575.3；FAB-HRMS：[M＋H]+＝577.2130(C30H33N4O6S计算值＝577.2121)。
                         实施例52
2-磺基苯甲醛6-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢
                        萘-1-酮腙的合成
Figure A9718034202131
部分A：6-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙醇，制备该目标化合物。回收为白色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3)8.00(d，ArH)，6.82(d，ArH)，5.90(m，＝CH)，4.98(dd，＝CHH)，4.86(dd，＝CHH)，4.75(br s，NH)，4.08(t，CH2O)，3.43(d，CH2C＝)，3.32(q，CH2N)，2.88(t，CH2)，2.58(t，CH2)，2.08(五重峰，CH2)，2.02(五重峰，CH2)，1.43(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝360.3。
部分B：2-磺基苯甲醛6-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为灰白色粉末的目标化合物。质子NMR光谱表明存在部分三乙铵盐。1H NMR(D6-DMSO)9.04(br s，NH)，8.58(s，1H)，8.45(br s，1H)，8.05(br t，2H)，7.83(d，ArH)，7.77(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.23(d，1H)，7.02(d，ArH)，5.82(m，＝CH)，4.97(m，＝CHH)，4.13(t，CH2O)，3.44(br d，CH2C＝)，3.32(m，CH2N)，3.10(m，CH2N盐)，2.87(t，CH2)，2.50(m，CH2)，2.01(m，2CH2)，1.17(t，CH3CH2N盐)；ES-MS：[M＋H]+＝563.4；FAB-HRMS：[M＋H]+＝563.1978(C29H31N4O6S计算值＝563.1964)。
                              实施例53
2-磺基苯甲醛6-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢
                            萘-1-酮腙的合成
Figure A9718034202151
部分A：6-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成
根据上述制备6-[N-(叔丁氧基羰基)-5-氨基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的一般方法，用N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙醇，制备该目标化合物。回收为白色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3)8.00(d，ArH)，6.81(d，ArH)，5.90(m，＝CH)，5.00(dd，＝CHH)，4.90(br s，NH)，4.89(dd，＝CHH)，4.08(t，CH2O)，3.54(q，CH2)，3.44(d2CH2C＝)，2.88(t，CH2)，2.58(t，CH2)，2.09(五重峰，CH2)，1.36(m，3CH2)，1.43(s，t-Bu)；ES-MS：[M＋H]+＝346.2。
部分B：2-磺基苯甲醛6-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的合成
根据上述制备2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙的通用方法，使用6-[N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙氧基]-5-(2-丙烯基)-的1，2，3，4-四氢萘-1-酮，制备该目标化合物。粗品产物在制备性Vydac C18柱(2.5×25cm)上经反相HPLC纯化，用40-100％溶液B(90％乙腈/10％0.05M乙酸铵)和溶液A(100％的0.05M乙酸铵)进行梯度洗脱30分钟，得到为淡黄色粉末的目标化合物。质子NMR光谱表明存在部分三乙铵盐。1H NMR(D6-DMSO)9.21(br s，NH)，8.80(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.18(br m，2H)，7.82(d，ArH)，7.79(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.22(d，1H)，7.05(d，ArH)，5.80(m，＝CH)，4.88(m，＝CHH)，4.21(t，CH2O)，3.67(m，CH2C＝)，3.40(m，CH2N)，3.10(m，CH2N盐)，2.85(t，CH2)，2.50(m，CH2)，1.97(五重峰，CH2)，1.17(t，CH3CH2N盐)；ES-MS：[M＋H]+＝549.2；FAB-HRMS：[M＋H]+＝ 549.1792(C28H29N4O6S计算值＝549.1808)。
                         实施例54
2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧
    基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
部分A：2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己腈的制备
将4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶酮(1.1g，3.77mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中。加入6-溴代-2，2-二甲基己腈(1.54g，7.54mmol)和碳酸银(1.04g，3.77mmol)，于暗处将该反应物回流36小时。然后冷却该反应物，过滤并高真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，通过硅胶。高真空浓缩滤液。使产生的残留物从己烷：乙酸乙酯中重结晶，得到1.18g(76％)产物。ESMS C26H26N2O3计算值：414.19；实测值：415.3[M＋H]＋1
部分B：1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷的制备
向干燥烧瓶中加入三氯化铝(0.707g，5.30mmol)。用冰/乙醇浴将烧瓶冷却至0℃以下。加入乙醚(10ml)，将该反应物搅拌5分钟至三氯化铝溶解。然后加入氢化铝锂(0.201g，5.30mmol)，将该反应物加热至回流。将2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己腈(1.0g，2.41mmol)溶于乙醚(5ml)中，并滴加至回流的溶液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌5小时。然后用水骤冷该反应物。加入硫酸水溶液(6N)至形成澄清溶液。然后用乙醚(3×)萃取该混合物。在冰浴上冷却水层，用50％氢氧化钠水溶液调节pH为14。然后用乙醚萃取(4×)产生的溶液。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发为油状物。使该油状物从己烷：乙酸乙酯中结晶，得到0.3184g(31％)产物。ESMS C26H30N2O3计算值：418.23；实测值：419.3[M＋H]＋1
部分C：2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.100g，0.239mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(99.7μl，0.717mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.126g，0.287mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。然后在高真空下将该反应物浓缩为油状物。用乙酸乙酯研磨该油状物。然后，粗品产物经制备性HPLC方法1纯化，得到16mg(9％)产物。ESMSC39H39N5O7S＋H计算值：722.2648；实测值：722.2669。
                           实施例55
N-[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己
            基]-双-S-(1-乙氧基乙基巯基-乙酰基)戊酸酯的合成
Figure A9718034202181
将根据实施例54部分B所述制备的1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.010g，0.0238mmol)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中。加入三乙胺(10.0μl，0.0286mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入双-S-(1-乙氧基乙基巯基-乙酰基)戊酸四氟苯酯(MAPT，0.015g，0.0262mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时，在高真空下将该反应物浓缩为油状物。用乙酸乙酯研磨该油状物得到20.0mg(100％)产物。HRMS C43H60N4O8S2＋H计算值：825.3931；实测值：825.3959。
                           实施例56
2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基]氧基]己酰基]甘氨酸-α-氨基]羰
              基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的合成
Figure A9718034202182
部分A：2-氨基-[2’-N’-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酰基]-氨基]乙酸三氟乙酸盐
Figure A9718034202191
将Wang树脂(0.60mmol/g，5g，3.0mmol)置于反应容器中。向其中加入二甲基甲酰胺(100ml)，将该反应物旋转10分钟。去除DMF，加入下列物质：Fmoc-Gly(NH-Boc)-OH(2.46g，6.0mmol)、HATU(2.85g，7.5mmol)、二异丙基乙胺(3.13ml，18.0mmol)、二甲基甲酰胺(50ml)。将该反应物旋转24小时。然后用100ml的DMF3×、MeOH1×、DCM3×、MeOH2×和DCM3×洗涤树脂。真空干燥树脂。用苦味酸分析法测定新取代(0.495mmol/g)。然后密封该树脂，向该树脂中加入在二氯乙烷(80ml)中的吡啶(3ml)和苯甲酰氯(3ml)，将该反应物旋转2小时。然后用100ml的DCE3×、DCM3×、MeOH1×、DCM2×、MeOH2×和DCM2×洗涤树脂。高真空干燥该树脂。
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.50g以上制备的Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。加入3当量的6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-己酸、5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将其内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。用乙醚研磨油状物得到96mg产物。ESMS：C25H27N3O4的计算值：433.20；实测值：434.3[M＋H]+1。
部分B：2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]甘氨酸-α-氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸的制备
将2-氨基-[2’-N’-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基]氧基]己酰基]氨基]乙酸三氟乙酸盐(0.040g，0.0731mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入三乙胺(30.6μl，0.219mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(0.0386g，0.0877mmol)，于氮气下，将该反应物搅拌24小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物。粗品产物经制备性HPLC方法3纯化，得到12mg(22％)产物。HRMS：C38H36N6O8S＋H的计算值：737.2394；实测值：737.2420。
HPLC方法3
仪器：Rainin Rabbit；Dynamax软件
柱：Vydac C-18(21.2mm×25cm)
检测器：Knauer VWM
流速：15ml/ml
柱温：室温
流动相：A：水
B：ACN/水9∶1
梯度：    时间(min)    ％A    ％B
              0         60     40
              20        40     60
              21        0      100
              30        0      100
              31        60     40
                   实施例57
2-乙酰基-4-乙基-[5-[6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰
                基]氨基]己基]氧基]苯酚的合成
Figure A9718034202211
部分A：2-羟基-5-乙基-4-[[6-(N-叔丁氧基羰基)氨基己基]氧基]乙酰苯的制备
Figure A9718034202212
将2，4-二羟基-5-乙基-乙酰苯(1.5g，8.32mmol)和N-叔丁氧基羰基-6-溴代己胺(2.45g，8.73mmol)溶于甲基乙基酮(5.5ml)中。加入碳酸钾(2.01g，14.6mmol)、碘化钾(0.276g，1.66mmol)和甲基亚砜(1.2ml)，将该反应物加热至回流30小时。冷却该反应物，溶于水并用甲苯萃取。用1.0N氢氧化钠(3×)、1N盐酸(1×)和水洗涤有机层。然后将有机层与硅胶一起搅拌15分钟。过滤去除硅胶。浓缩滤液。将产生的固体溶于己烷中，过滤并干燥，得到1.63g(52％)产物。ESMS：C21H33NO5的计算值：379.24；实测值：380.3[M＋H]＋1。
部分B：2-羟基-5-乙基-4-[[6-氨基己基]氧基]乙酰苯三氟乙酸盐的制备
将2-羟基-5-乙基-4-[[6-(N-叔丁氧基羰基)氨基己基]氧基]乙酰苯(0.100g，0.264mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于50∶50的乙腈/水中，冷冻干燥得到100.2mg(97％)产物。ESMS：C16H25NO3的计算值：279.18；实测值：280.2[M＋H]＋1。
部分C：2-乙酰基-4-乙基-[5-[6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的制备
将2-羟基-5-乙基-4-[[6-氨基己基]氧基]乙酰苯三氟乙酸盐(0.095g，0.241mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(100.9μl，0.723mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(0.127g，0.289mmol)，于氮气下，将该反应物搅拌24小时。在高真空下浓缩该反应物。用乙酸乙酯研磨该油状物。粗品产物经制备性HPLC方法2纯化，得到3.1mg(2％)产物。HRMS：C29H34N4O7S＋H的计算值：583.2226；实测值：583.2213。
                         实施例58
2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶
              基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的合成
Figure A9718034202221
部分A：2-苄氧基-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基-乙酰苯的制备
Figure A9718034202222
将根据实施例13部分A所述制备的2-羟基-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基-乙酰苯(2.8g，9.22mmol)溶于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入碳酸钾(2.04g，14.8mmol)和苄基溴(2.19ml，18.4mmol)，将该反应物加热至75℃18小时。冷却该反应物，过滤并浓缩。将产生的油状物溶于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后用3∶1∶0.05的己烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到1.79g(49％)产物。ESMS：C25H31NO3的计算值：393.23；实测值：394.3[M＋H]＋1。
部分B：1-苄氧基-2，4-二乙基-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯的制备
向干燥烧瓶中加入三氯化铝(0.186g，13.9mmol)。用冰/乙醇浴将烧瓶冷却至0℃以下。加入乙醚(5ml)，将该反应物搅拌5分钟至三氯化铝溶解。加入氢化铝锂(0.0531g，13.9mmol)，将该反应物加热至回流。将2-苄氧基-5-乙基-4-[(5-甲基-5-氰基己基)氧基-乙酰苯(0.250g，0.635mmol)溶于乙醚(2ml)中，滴加至上述回流溶液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌5小时。然后用水骤冷该反应物。加入5N氢硫酸至形成澄清溶液。然后用乙醚(3×)萃取该混合物。然后在冰浴上冷却水层，用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH为14。然后用乙醚(4×)萃取产生的溶液。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到为油状物的产物0.140g(57％)。ESMS：C25H37NO2的计算值：383.28；实测值：384.4[M＋H]＋1。
部分C：2，4-二乙基-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚的制备
向小的圆底瓶中通入氮气。向其中加入钯炭(10mg，10％w/w)，接着加入乙醇(5ml)。将1-苄氧基-2，4-二乙基-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯(0.100g，0.527mmol)溶于乙醇(5ml)中并加至反应物中。从反应物中排出空气并通入氮气两次，然后排空并通入氢气两次。于氢气下将该反应物搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应物，用乙醇洗涤。高真空浓缩滤液得到67.4mg(88％)油状物。ESMS：C18H31NO2的计算值：293.24；实测值：294.3[M＋H]＋1。
部分D：2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚的制备
将2，4-二乙基-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚(0.040g，0.136mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入三乙胺(56.8μl，0.408mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(0.072g，0.163mmol)，于氮气下，将该反应物搅拌24小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨油状物。粗品产物经制备性HPLC方法2纯化，得到15.1mg(19％)产物。MS：C31H40N4O6S＋H的计算值：597.2747；实测值：597.2754。
                           实施例59
2-(5-羧基戊氧基)-6-[6-[[4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯基]氧基]己基]苯丙
                           酸的合成
Figure A9718034202241
部分A：2-(6-甲氧基-6-氧代己氧基)-6-[6-[[4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯基]氧基]己基]苯丙酸甲酯的制备
将2，4-二羟基-5-乙基-乙酰苯(20.8mg，0.117mmol)和2-(6-甲氧基-6-氧代己氧基)-6-[6-碘代己基]苯丙酸甲酯(50mg，0.0964mmol)溶于乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(53.3mg，0.386mmol)，将该反应物加热至80℃过夜。在高真空下浓缩该反应物。产生的残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产生的粗品产物经快速柱层析纯化，用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到38.1mg(69％)产物。MS：C33H46O8的计算值：570.32；实测值：571.4[M＋H]＋1。
部分B：2-(5-羧基戊氧基)-6-[6-[[4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯基]氧基]己基]苯丙酸的制备
将2-(6-甲氧基-6-氧代己氧基)-6-[6-[[4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯基]氧基]己基]苯丙酸甲酯(25.8mg，0.0452mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。将氢氧化锂一水合物(18.9mg，0.452mmol)溶于水(1ml)中，并加至上述反应物中。将该反应物搅拌18小时。然后浓缩该反应物，使其溶于水中，用1N盐酸酸化至pH为5，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使产生的油状物从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到24.5mg(100％)产物。MS：C31H42O8＋H的计算值：543.2958；实测值：543.2946。
                          实施例60
2-((叔丁基)氧基羰基)-7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-
                     四氢-异喹林-3-羧酸的合成
部分A：5-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)戊基乙酸酯的制备
Figure A9718034202252
于110℃，在暗处将4，6-二苯基-2-吡啶酮(2.5g，10.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(137.5ml)、6-溴代己酸甲酯(3.17g，15.15mmol)和碳酸银)2.9g，7.58mmol)加热48小时。将该混合物冷却至室温，过滤并在高真空下浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到2.85g(75％)产物。1H NMR(CDCl3)：8.12-6.90(m，12H)，4.52(t，2H)，4.18(t，2H)，2.05(s，3H)，1.98-1.50(m，6H)；ESMS：C24H25NO3的计算值：375.18；实测值：376.3[M＋H]＋1；Rt＝21.013min(88.5％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：5-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)-戊-1-醇的制备
用1N氢氧化钠(26.82ml)处理5-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)戊基乙酸酯(2.85g，7.59mmol)的甲醇(107ml)溶液，于室温下搅拌16小时。真空蒸发去除溶剂，用10％硫酸氢钾酸化残留物，用乙酸乙酯(3×)萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并高真空浓缩，得到微黄色固体2.3g(91％)。产物未经进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3)：8.15-6.90(m，12H)，4.56(t，2H)，3.76(t，2H)，1.95-1.50(m，7H)；ESMS：C22H23NO2的计算值：333.17；实测值：334.3[M＋H]＋1；Rt＝17.468min(96.6％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：5-(4，6-二苯基-(2-吡啶基氧基))戊基)(甲磺酰基)氧基的制备
于0-5℃，将5-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)-戊-1-醇(2.3g，6.9mmol)、乙酸乙酯(50ml)、三乙胺(7.4ml)和甲磺酰氯(3.4g，29.7mmol)的混合物搅拌4小时，然后冷冻24小时。用1N盐酸酸化该混合物，用乙醚萃取。用水和盐水洗涤乙醚萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到2.8g(98％)微黄色固体，将其不经进一步纯化使用。1HNMR(CDCl3)：8.14-6.90(m，12H)，4.56(t，2H)，4.34(t，2H)，3.05(s，3H)，1.98-1.52(m，7H)；ESMS：C23H25NO4S的计算值：411.15；实测值：412.3[M＋H]＋1；Rt＝18.935min(97.0％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：2-((叔丁基)氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹林-3-羧酸的制备
向L-1，2，3，4-四氢-7-羟基异喹林-3-羧酸(1g，5.18mmol)的DMF(5.3ml)溶液中加入三乙胺(0.87ml，6.23mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(1.13g，5.18mmol)。于室温下，将该混合物搅拌17小时，真空蒸发，将其溶于最少量的乙酸乙酯中，通过硅胶过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。高真空浓缩滤液得到1.2g(79％)微黄色固体，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C15H19NO5的计算值：293.13；实测值：292.2[M-H]-1；Rt＝9.091min(92.1％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分E：2-((叔丁基)氧基羰基)-7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹林-3-羧酸的制备
用氢化钠(50％的油悬浮液，6.4mg，0.268mmol)处理2-((叔丁基)氧基羰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹林-3-羧酸(72mg，0.244mmol)的DMF(0.53ml)溶液，于0℃搅拌1小时。滴加5-(4，6-二苯基-(2-吡啶基氧基)戊基)(甲磺酰基)氧基(50mg，0.122mmol)的DMF(0.20ml)溶液，于室温下将该混合物搅拌24小时。真空去除溶剂，残留物经反相HPLC纯化(用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱)，得到47mg(63％)的白色粉状固体。1HNMR(CDCl3)：8.18-6.60(m，15H)，4.50-4.38(m，3H)，4.05(m，11H)，3.18(t，2H)，1.98-1.60(m，6H)，1.50(m，9H)；ESMS：C37H40N2O6的计算值：608.29；实测值：607.3[M-H]-1；Rt＝22.403min(96.5％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
                           实施例61
3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)-3-乙氧基苯基)-N-((6-肼基
               (3-吡啶基))磺酰基)丙-2-烯酰胺的制备
部分A：4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基-氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯甲醛的制备
Figure A9718034202282
于60℃，将5-(4，6-二苯基-(2-吡啶基氧基)戊基)(甲磺酰基)氧基(0.5g，1.21mmol)、3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(0.2g，1.21mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(17ml)和碳酸铯(0.79g，2.43mmol)的混合物加热18小时。在高真空下浓缩该混合物，将其溶于水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到0.38g(65％)产物，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C31H31NO4的计算值：481.23；实测值：482.4[M＋H]＋1；Rt＝22.024min(83.4％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯的制备
于0℃，将氢化钠(50％的油分散液，29mg，1.22mmol)、四氢呋喃(3.75ml)、膦酰基乙酸三乙酯(0.24ml，1.18mmol)的混合物搅拌15分钟。加入4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基-氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯甲醛(380mg，0.789mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。于室温下，将该混合物搅拌18小时，在高真空下浓缩，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。经硅胶快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到310mg(71％)白色固体。1H NMR(CDCl3)：8.14(d，2H)，7.73-6.30(m，15H)，4.58(t，2H)，4.30(q，2H)，4.04(m，5H)，2.00(m，5H)，1.78(m，2H)，1.45(m，12H)；ESMS：C35H37NO5的计算值：551.27；实测值：552.4[M＋H]＋1；Rt＝23.450min(96.5％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯基)丙-2-烯酸的制备
用氢氧化钾(2.24M，0.68ml)处理3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯(250mg，0.453mmol)的乙醇(7ml)溶液，并加热至50℃72小时。在高真空下浓缩该混合物，用水稀释，用1N盐酸酸化至pH为7，用乙醚(3×)萃取。用饱和的氯化钠洗涤乙醚萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到140mg(59％)产物，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(DMSO-d6)：8.25(d，2H)，7.98-6.30(m，15H)，4.50(t，2H)，4.0(t，5H)，1.90-1.25(m，9H)；ESMS：C33H33NO5的计算值：523.24；实测值：524.3[M＋H]＋1；Rt＝20.436min(96.5％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)-3-乙氧基苯基)-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)丙-2-烯酰胺的制备
向3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-3-乙氧基苯基)丙-2-烯酸(0.231mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯-吡啶-5-磺酰胺(0.243mmol)、二甲基氨基吡啶(0.300mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.231mmol)和4 _分子筛。将该反应混合物搅拌过夜(18小时)，然后过滤。用1N盐酸、水和盐水洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至小体积。用己烷研磨产生的浓缩液。过滤产物，用己烷洗涤，经高真空干燥，得到氯代吡啶中间体。将该中间体(0.164mmol)溶于水合肼(5ml)中。将该反应物加热至70℃18小时。使产生的沉淀溶于乙醇(10ml)中，于80℃将该反应物再加热20小时。然后高真空浓缩该反应物，得到粗品产物，将其经快速层析纯化。
                        实施例62
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基)-7-(5-(4，6-
   二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸的合成
Figure A9718034202301
部分A：7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(三氟乙酸盐)的制备
Figure A9718034202311
用三氟乙酸(2.5ml)处理2-((叔丁基)氧基羰基)-7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(30mg，0.049mmol，实施例60的化合物)的二氯甲烷(2.5ml)溶液，于室温下搅拌2小时。在高真空下浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到21mg(84％)白色粉状固体。1H NMR(CD3OD)：8.20-6.80(m，16H)，4.61(t，2H)，4.42(s，2H)，4.14(m，3H)，3.70(m，2H)，2.02-1.66(m，6H)；ESMS：C32H32N2O4的计算值：508.24；实测值：509.3[M＋H]＋1；Rt＝16.871min(85.2％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基)-7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸的制备
于室温下，将7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(三氟乙酸盐)(0.0805mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.2478mmol)的混合液搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0991mmol)，于氮气下搅拌该混合物。24小时后，在高真空下浓缩该混合物。经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到所需产物。
                      实施例63
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(4-
        (5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
Figure A9718034202321
部分A：2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸苄酯制备
Figure A9718034202322
于60℃，将(5-(4，6-二苯基-(2-吡啶基氧基))戊基)(甲磺酰基)氧基(200mg，0.487mmol)、Boc-Tyr-OBzl(181mg，0.487mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(7ml)和碳酸铯(317mg，0.974mmol)的混合物加热18小时。在高真空下浓缩该混合物，将其用水稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，并真空蒸发，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到140mg(42％)白色粉末状产物。1H NMR(CDCl3)：8.14-6.66(m，22H)，5.11(m，3H)，4.59(t，2H)，4.00(t，2H)，3.08(d，2H)，1.88(m，10H)，1.40(m，12H)；ESMS：C43H46N2O6的计算值：686.34；实测值：687.4[M＋H]＋1；Rt＝23.460min(99.6％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
将10％钯炭(13mg)和乙酸乙酯(5ml)的混合物加至干燥烧瓶中，于室温下搅拌10分钟。滴加2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸苄酯(130mg，0.189mmol)的5ml乙酸乙酯溶液。于氢气压力下，将该混合物搅拌24小时，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。高真空浓缩滤液，得到52mg(46％)微黄色油状物，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C36H40N2O6的计算值：596.29；实测值：597.3[M＋H]＋1；Rt＝20.989min(100％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：2-氨基-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(4.9ml)处理2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸(53mg，0.088mmol)的二氯甲烷(4.9ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到43mg(97％)白色粉状固体。1H NMR(DMSO-d6)：8.25-6.80(m，16H)，4.54(t，2H)，4.12(m，3H)，3.06(d，2H)，1.80(m，6H)；ESMS：C31H32N2O4的计算值：496.24；实测值：497.3[M＋H]＋1；Rt＝16.257min(100％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将2-氨基-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸(40mg，0.0805mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(34.5ml，0.2478mmol)的混合物搅拌15分钟。加入22-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(43.6mg，0.0991mmol)，于氮气下搅拌该混合物。24小时后，在高真空下浓缩该混合物。经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到25mg(39％)白色粉状固体。1H NMR(DMSO-d6)：9.40(s，1H)，9.02(s，1H)，8.54(s，1H)，8.30-6.76(m，26H)，4.58(m，3H)，4.00(t，2H)，3.10(m，2H)，1.78(m，6H)；ESMS：C44H41N5O8S的计算值：799.26；实测值：800.3[M＋H]＋1；Rt＝16.691min(98.0％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
                            实施例64
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-
       (5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
Figure A9718034202341
部分A：2-氨基-3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(盐酸盐)的制备
Figure A9718034202342
用浓盐酸(0.67ml，22.08mmol)处理DL-o-酪氨酸(2g，11.04mmol)的甲醇(40ml)溶液，并回流24小时。将该溶液冷却至室温，高真空浓缩，得到2g(93％)微棕色固体，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(DMSO-d6)：7.15-6.12(m，4H)，4.22(t，1H)，3.75(s，3H)，3.08(d，2H)；ESMS：C10H13NO3的计算值：195.09；实测值：196.1[M＋H]＋1；Rt＝2.965-3.850min(100％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯的制备
向2-氨基-3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(1.5g，7.68mmol)的DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(2.14ml，15.36mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(1.68g，7.68mmol)，于室温下将该混合物搅拌18小时。高真空浓缩该混合物，将其溶于极少量的乙酸乙酯中，通过硅胶过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。真空浓缩滤液，经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱得到1.1g(48％)微黄色固体，1H NMR(CDCl3)：7.20-6.76(m，4H)，4.47(s，1H)，3.77(s，3H)，3.12(m，2H)，1.47(m，9H)；ESMS：C15H21NO5的计算值：295.14；实测值：294.2[M-H]-1；Rt＝11.471min(89.1％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure A9718034202351
将5-(4，6-二苯基-(2-吡啶基氧基)戊基)(甲磺酰基)氧基(400mg，0.972mmol)、2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(287mg，0.972mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸铯(633mg，1.944mmol)的混合物加热至79℃18小时。在高真空下浓缩该混合物，将其用水稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到350mg(57％)白色粉末固体。ESMS：C37H42N2O6的计算值：610.30；实测值：611.3[M＋H]＋1；Rt＝23.124min(100％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸的制备
Figure A9718034202361
用氢氧化锂一水合物(0.6M，4ml)处理2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸甲酯(145mg，0.237mmol)的THF(15.8ml)的溶液，于室温下搅拌18小时。在高真空下浓缩该混合物，用水稀释，用1N HCl酸化至pH为3，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到125mg(88％)白色固体，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C36H40N2O6的计算值：596.29；实测值：597.3[M＋H]＋1；Rt＝21.353min(95.8％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分E：2-氨基-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(5ml)处理2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸(95mg，0.159mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于室温下搅拌30分钟。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到79mg(100％)白色粉状固体。ESMS：C31H32N2O4的计算值：496.24；实测值：497.3[M＋H]＋1；Rt＝16.002min(97.1％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分F：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸的制备
于室温下，将2-氨基-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸(53mg，0.106mmol)的DMF(2ml)溶液加至三乙胺(44.3ml，0.318mmol)中，于室温下搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(56.4mg，0.128mmol)。将该混合物搅拌4小时，在高真空下浓缩，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到41mg(48％)白色粉状固体。1H NMR(DMSO-d6)：8.54(s，1H)，8.28-6.70(m，22H)，4.80(d，1H)，4.55(t，2H)，4.12(t，2H)，3.00(t，1H)，1.85(m，6H)；ESMS：C44H41N5O8S的计算值：799.27；实测值：800.3[M＋H]＋1；Rt＝16.407min(100％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
                         实施例65
3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-
(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
部分A：3-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸叔丁酯的制备
向根据实施例10部分C所述制备的6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己胺(100mg，0.267mmol)溶液中加入三乙胺(112ml，0.801mmol)，于室温下搅拌15小时。加入Boc-Asp(OtBu)-OSu(124mg，0.320mmol)，将该混合物搅拌4小时。在高真空下浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。冷冻干燥产生的残留物，得到155mg(90％)产物。将其不经进一步纯化使用。ESMS：C38H51N3O6的计算值：645.38；实测值：646.3[M＋H]＋1；Rt＝23.397min(94.1％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：3-氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(7ml)处理3-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸叔丁酯(150mg，0.232mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于室温下搅拌30分钟。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到180mg产物，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C29H35N3O4的计算值：489.26；实测值：490.3[M＋H]＋1；Rt＝15.685min(95.2％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
于室温下，将3-氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(20mg，0.0408mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和三乙胺(17ml，0.122mmol)的混合物搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(21.6mg，0.0492mmol)。将该混合物搅拌25小时，在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化残留物，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到15mg(46％)白色粉状固体。1H NMR(DMSO-d6)：9.45(s，1H)，9.00(s，1H)，8.50-7.15(m，19H)，7.10(s，1H)，4.95(t，1H)，4.51(t，2H)，3.25-2.50(m，4H)，1.80-1.25(m，6H)，0.80(s，6H)；ESMS：C42H44N6O8S的计算值：792.29；实测值：793.4[M＋H]＋1；Rt＝ 15.488min(98.3％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
                            实施例66
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-(N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)
甲基)-5-(苯基甲氧基)-吲哚-2-基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙
      基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034202391
部分A：2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-5-(苯基甲氧基)吲哚基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-乙酰胺的制备
向根据实施例25部分C制备的1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)-氨基甲酰基)甲基-5-(苄氧基)吲哚-2-羧酸(133mg，0.3mmol)的DMF(3ml)溶液中加入二异丙基乙胺(130ml，0.75mmol)，接着加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(114mg，0.3mmol)。于室温下，搅拌该溶液5分钟，加入N-(3-(2-(2-(3-氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-(叔丁氧基)甲酰胺(80mg，0.250mmol)。将该混合物搅拌18小时，高真空下浓缩，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到140mg(75％)产物。ESMS：C42H56N4O8的计算值：744.41；实测值：745.5[M＋H]＋1；Rt＝18.006min(96.2％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-5-(苯基甲氧基)吲哚基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-乙酰胺(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(7ml)处理2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-5-(苯基甲氧基)吲哚基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-乙酰胺(140mg，0.188mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液，于室温下搅拌30分钟。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到130mg(91％)白色粉状固体。ESMS：C37H48N4O6的计算值：644.36；实测值：645.4[M＋H]＋1；Rt＝13.737min(94.6％纯，VydacC18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)-吲哚-2-基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
向2-(2-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-5-(苯基甲氧基)吲哚基)-N-甲基-N-(2-苯乙基)-乙酰胺(130mg，0.171mmol)的DMF(4ml)溶液中加入三乙胺(84ml，0.606mmol)，于室温下搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(107mg，0.242mmol)，将该混合物搅拌24小时，在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到116mg(71％)白色粉状固体。1HNMR(DMSO-d6)：8.60-6.75(m，24H)，5.5(s，1H)，5.36(s，1H)，5.18(t，2H)，3.60(m，16H)，3.15-2.64(m，7H)，1.80(m，4H)，1.25(t，1H)；ESMS：C50H57N7O10S的计算值：947.39；实测值：948.4[M＋H]＋1；Rt＝13.750min(98.1％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
                           实施例67
2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-
羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸
                           的制备
Figure A9718034202411
部分A：2-(3-((叔丁基)氧基羰基)-2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸酯的制备
Figure A9718034202421
于室温下将2-氨基-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸(166mg，0.334mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4ml)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)的混合物搅拌15分钟。加入Boc-Asp(OtBu)-OSu(155mg，0.401mmol)，将该混合物搅拌2小时。在高真空下浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，冷冻干燥得到228mg(89％)产物。将其不经进一步纯化使用。ESMS：C44H53N3O9的计算值：767.38；实测值：768.4[M＋H]＋1；Rt＝17.484min(88.7％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：2-(氨基-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(7ml)处理2-(3-((叔丁基)氧基羰基)-2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸酯(205mg，0.267mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到210mg产物。ESMS：C35H37N3O7的计算值：611.26；实测值：612.4[M＋H]＋1；Rt＝15.413min(91.0％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
向2-(氨基-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-戊氧基)苯基)丙酸(84mg，0.137mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(57ml)，于室温下搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(73mg，0.165mmol)，将该混合物搅拌48小时。经分析性HPLC监测该反应，图谱显示反应物中存在两个非对映异构体。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC分离两个非对映异构体，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到每种异构体均为11mg(9％)。ESMS：C48H46N6O11S的计算值：914.29；实测值：915.4[M＋H]＋1，对SK 983：Rt＝14.686min(88.5％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)；对SK 894：Rt＝15.129min(95.7％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)；。
                           实施例68
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨
基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡
啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))
                      氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
部分A：N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺的制备
Figure A9718034202441
将5-hydrantoinacetic acid(0.44g，2.78mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、二异丙基乙胺(1.2ml，6.96mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(2.64g，6.96mmol)于室温下，搅拌该混合物5分钟。加入N-(3-(2-(2-(3-氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-(叔丁氧基)甲酰胺(0.744g，2.32mmol)，将该混合物搅拌24小时，高真空下浓缩该混合物，残留物经硅胶快速层析纯化，用氯仿-甲醇(4∶1)洗脱，得到0.75g(70％)棕色油状物。ESMS：C20H36N4O8的计算值：460.25；实测值：461.3[M＋H]＋1。
部分B：N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-乙酰胺(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(10ml)处理N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺(0.75g，1.64mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到0.75g(96％)产物。ESMS：C15H28N4O6的计算值：360.20；实测值：361.2[M＋H]＋1
部分C：3-((叔丁氧基)羰基氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-氨基甲酰基)-丙酸的制备
向3-氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(120mg，0.253mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入三乙胺(42.4ml)，接着加入二碳酸二叔丁酯(55mg，0.253mmol)。于室温下，将该混合物搅拌4小时，高真空浓缩，通过硅胶过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。真空蒸发滤液，并冷冻干燥得到163mg产物，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C34H43N3O6的计算值：589.32；实测值：590.2[M＋H]＋1；Rt＝20.268min(94.2％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：2-((叔丁氧基)羰基氨基-N’-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丁-1，4-二酰胺的制备
Figure A9718034202452
于室温下，将3-((叔丁氧基)羰基氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-氨基甲酰基)-丙酸(141mg，0.239mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)、二异丙基乙胺(0.1ml，0.60mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(90mg，0.239mmol)的混合物搅拌15分钟。加入N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基-2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰胺(94mg，0.199mmol)，将该混合物搅拌18小时。高真空浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到68mg(37％)白色粉状固体。ESMS：C49H69N7O11的计算值：931.50；实测值：932.6[M＋H]＋1；Rt＝17.822min(82.3％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分E：2-氨基-N’-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丁-1，4-二酰胺(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(4ml)处理2-((叔丁氧基)羰基氨基-N’-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丁-1，4-二酰胺(68mg，0.073mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，并冷冻干燥得到60mg(98％)产物。ESMS：C44H61N7O9的计算值：831.45；实测值：832.5[M＋H]＋1；Rt＝14.308min(75.8％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分F：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
向2-氨基-N’-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丁-1，4-二酰胺(60mg，0.072mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(30ml，0.216mmol)，于室温下搅拌1 5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(73mg，0.165mmol)，将该混合物搅拌48小时，在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到12.8mg(16％)白色粉状固体。ESMS：C57H70N10O13S的计算值：1134.48；实测值：1135.6[M＋H]＋1；Rt＝14.167min(86.1％纯，VydacC18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                            实施例69
6-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-((1-
((N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)
                       羰基氨基)己酸的合成
部分A：6-((叔丁氧基)-羰基氨基)-2-((1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸的制备
Figure A9718034202481
向1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)-氨基甲酰基)甲基-5-(苄氧基)吲哚-2-羧酸(180mg，0.407mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4ml)和二异丙基乙胺(0.18ml，1.02mmol)的混合物中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(154mg，0.407mmol)。于室温下搅拌5分钟后，加入H-Lys(Boc)-OtBu·HCl(103mg，0.339mmol)，将该混合物搅拌24小时。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到137mg(56％)白色粉状固体。ESMS：C42H54N4O7的计算值：726.40；实测值：744.6[M＋NH4]＋1；Rt＝19.783min(98.6％纯，Vydac C18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：6-氨基-2-((1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(7ml)处理6-((叔丁氧基)-羰基氨基)-2-((1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸(137mg，0.188mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，将残留物冷冻干燥，得到103mg(80％)产物。ESMS：C33H38N4O5的计算值：570.28；实测值：569.3[M-H]-1；Rt＝12.423min(93.1％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：6-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-((1-((N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸的制备
向6-氨基-2-((1-((N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸(68mg，0.119mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入三乙胺(50ml，0.357mmol)，于室温下搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基-苯磺酸一钠盐(63mg，0.143mmol)，将该混合物搅拌24小时。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体(48％)。ESMS：C46H47N7O9S的计算值：873.31；实测值：872.3[M-H]-1；Rt＝11.569min(100％纯，Vydac C.18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                         实施例70
1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-
(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨
                   基)乙烷-1，2-二羧酸的合成
Figure A9718034202491
于室温下，将3-((叔丁氧基)羰基氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸(50mg，0.0847mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、二异丙基乙胺(45ml，0.254mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(32mg，0.0847mmol)的混合物搅拌10分钟。逐份加入H-Asp-OH(11.4mg，0.0847mmol)，将该混合物搅拌18小时。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到中间体产物。用三氟乙酸(4ml)处理该中间体的二氯甲烷(4ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，冷冻干燥残留物得到去保护的胺盐。向该胺盐的DMF(1.5ml)溶液中加入三乙胺(35ml)。搅拌10分钟后，加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(44.76mg，0.102mmol)。将该混合物搅拌24小时，在高真空下浓缩。经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体7mg(9.1％)。ESMS：C46H49N7O11S的计算值：907.32；实测值：908.3[M＋H]＋1；Rt＝14.158min(100％纯，Vydac C18柱；20－100％乙用腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                          实施例71
1-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-
3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰
           氨基)-3-羧基丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸的合成
Figure A9718034202501
于室温下，将3-((叔丁氧基)羰基氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸(50mg，0.0847mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、二异丙基乙胺(45ml，0.254mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(32mg，0.0847mmol)的混合物搅拌10分钟。逐份加入H-Asp-Asp-OH(11.4mg，0.0847mmol)，将该混合物搅拌18小时。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到所需的中间体产物。用三氟乙酸(4ml)处理该中间体的二氯甲烷(4ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，冷冻干燥残留物得到去保护的胺盐。向该胺盐的DMF(1.5ml)溶液中加入三乙胺(35ml)。搅拌10分钟后，加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(44.76mg，0.102mmol)。将该混合物搅拌24小时。在高真空下浓缩，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体13mg(15.1％)。ESMS：C50H54N8O14S的计算值：1022.35；实测值：1023.3[M＋H]＋1；Rt＝13.570min(90.6％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                          实施例72
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己
基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基(oxanyl))
氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯
                         磺酸的合成
Figure A9718034202511
部分A：2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-((芴-9-基甲氧基)羰基氨基)丙酰胺的制备
Figure A9718034202521
向6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己胺(130mg，0.347mmol)的DMF(6ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.18ml，1.04mmol)，接着加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(158mg，0.416mmol)。于室温下搅拌15分钟后，加入Boc-DAP(Fmoc)-OH(178mg，0.416mmol)。将该混合物搅拌24小时，在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到171mg(63％)白色粉状固体。ESMS：C48H54N4O6的计算值：782.40；实测值：783.5[M＋H]＋1；Rt＝23.382min(87.9％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分B：3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丙酰胺的制备
将2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-((芴-9-基甲氧基)羰基氨基)丙酰胺(171mg，0.218mmol)的DMF(5ml)溶液加至哌啶(1.25ml)中，于室温下搅拌1.5小时。高真空浓缩该溶液，将残留物经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到70mg(57％)产物。ESMS：C33H44N4O4的计算值：560.34；实测值：561.4[M＋H]＋1；Rt＝17.715min(98.3％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分C：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)-羰基氨基)丙酰氨基)丙酰胺的制备
Figure A9718034202531
将3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)丙酰胺(70mg，0.125mmol)的DMF(2ml)溶液加至三乙胺(52ml，0.375mmol)中，搅拌5分钟。加入(b-D-葡萄糖酰氨基)-羰基-b-丙氨酸-OSu(58.7mg，0.15mmol)，将该混合物搅拌18小时。高真空浓缩该混合物，冷冻干燥残留物得到93mg(89％)产物，将其不经进一步纯化使用。ESMS：C43H60N6O11的计算值：836.43；实测值：835.3[M-H]-1；Rt＝16.154min(74.0％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分D：2-氨基-N-(6-((4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)-羰基氨基)丙酰氨基)丙酰胺(三氟乙酸盐)的制备
用三氟乙酸(5ml)处理2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N-(6-((4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)-羰基氨基)丙酰氨基)丙酰胺(93mg，0.111mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，于室温下搅拌1小时。高真空浓缩该溶液，冷冻干燥残留物得到82mg(100％)产物。将产物不经进一步纯化使用。ESMS：C38H52N6O9的计算值：736.38；实测值：737.5[M＋H]＋1；Rt＝13.320min(80.5％纯，VydacC18柱；20-100％乙腈/水+0.1％TFA梯度，30分钟)。
部分E：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
向2-氨基-N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)-羰基氨基)丙酰氨基)丙酰胺(82mg，0.111mmol)的DMF(2ml)溶液中加入三乙胺(46ml，0.333mmol)，于室温下搅拌10分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(68mg，0.155mmol)，将该混合物搅拌24小时。在高真空下浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体20mg(17％)。ESMS：C51H61N9O13S的计算值：1039.41；实测值：1038.2[M－H]-1；Rt＝13.149min(92.5％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                          实施例73
3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-3-
                (3-吡啶基羰基氨基)丙酸的合成
Figure A9718034202541
于室温下，将3-氨基-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(100mg，0.204mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.1ml)的混合物搅拌5分钟。加入琥珀酰亚氨基烟酸盐(69mg，0.315mmol)，将该混合物搅拌18小时。在高真空下浓缩该混合物，残留物经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体23mg(19％)。ESMS：C35H38N4O5的计算值：594.2842；实测值：595.2[M＋H]＋1；Rt＝15.597min(100％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                            实施例74
N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-吡啶基甲酰胺的
                              合成
Figure A9718034202551
于室温下，将6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己胺(0.14g，0.373mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4ml)和三乙胺(0.3ml)的混合物搅拌10分钟。加入琥珀酰亚氨基烟酸盐(0.1g，0.447mmol)，将该混合物搅拌18小时。在高真空下浓缩该混合物，残留物经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度洗脱，得到白色粉状固体0.114mg(64％)。1HNMR(CDCl3)：8.12-6.80(m，16H)，4.54(t，2H)，3.43(t，2H)，1.90(m，6H)，1.05(s，6H)；ESMS：C31H33N3O2的计算值：479.2573；实测值：480.2[M＋H]＋1；Rt＝17.096min(100％纯，Vydac C18柱；20－100％乙腈/水＋0.1％TFA梯度，30分钟)。
                        实施例75
2-(2-氮杂-2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧
基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)-(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的
                         合成
部分A：6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-((6-氯(3-吡啶基))磺酰基)-2，2-二甲基己酰胺的制备
Figure A9718034202562
向6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酸(0.100g，0.231mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯吡啶-5-磺酰胺(0.0466g，0.243mmol)、二甲基氨基吡啶(0.0367g，0.300mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0443g，0.231mmol)和4 _分子筛。将该反应混合物搅拌过夜(18小时)，然后过滤。用1N盐酸、水和盐水洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至小体积。用己烷研磨产生的浓缩溶液。过滤产物，用己烷洗涤，经高真空干燥，得到51.7mg(37％)产物。ESMS：C31H30N3O6S的计算值：607.15；实测值：608.4[M＋H＋1]；HPLC方法5。Rt＝19.226min纯度＝78％
部分B：6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)-2，2-二甲基己酰胺的制备
将6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-((6-氯(3-吡啶基))磺酰基)-2，2-二甲基己酰胺(0.100g，0.164mmol)溶于水合肼(5ml)中。将该反应物加热至70℃18小时。反应物中仍然存在沉淀，因此加入乙醇(10ml)。沉淀溶解，于80℃将该反应物再加热20小时。高真空浓缩该反应物得到粗品产物。将粗品产物经快速层析纯化，用7∶1的氯仿∶甲醇洗脱，得到54.8mg(55％)的产物。ESMS：C31H33N5O6S的计算值：603.21；实测值：604.4[M＋H＋1]；HPLC方法5。Rt＝15.285min纯度＝98％
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)-(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)-2，2-二甲基己酰胺(0.050g，0.0828mmol)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中。加入三乙胺(34.6μl，0.248mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-甲酰基苯磺酸一钠盐(0.0181g，0.0869mmol)。将该反应物搅拌过夜(18小时)。高真空浓缩该反应物为油状物。粗品产物经制备性HPLC方法2纯化，得到6.4mg(10％)产物。ESMS：C38H37N5O9S2的计算值：771.20；实测值：772.3[M＋H＋1]；HPLC方法5，Rt＝15.431min纯度＝97％
                           实施例76
6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-((6-肼
基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，2-二甲基己
                          酰胺的合成
Figure A9718034202581
部分A：2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)丙酸叔丁酯的制备
将6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酸(0.100g，0.231mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(100.5μl，0.578mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入H-Tyr(OtBu)-OtBu·HCl(0.0838g，0.254mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.0964g，0.254mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。高真空浓缩该反应物为残留物，得到190.5mg(116％)产物。将粗品产物用于下一步反应。ESMS：C43H52N2O7的计算值：708.38；实测值：709.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝23.043min纯度＝87％
部分B：2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰-氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备
将2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)丙酸叔丁酯(0.144g，约0.223mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中。加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于50∶50的乙腈/水中，并冷冻干燥得到为油状物的产物。该产物经制备性HPLC方法2纯化，得到119.1mg(98％)产物。HRMS：C35H36N2O7＋H的计算值：597.2600；实测值：597.2617；HPLC方法5，Rt＝15.729min纯度＝100％
部分C：6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基)-N-(1-(N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，2-二甲基己酰胺的制备
向2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰-氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(0.231mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯-吡啶-5-磺酰胺(0.243mmol)、二甲基氨基吡啶(0.300mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.231mmol)和4_分子筛。将该反应混合物搅拌过夜(18小时)，然后过滤。用1N盐酸、水和盐水洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至小体积。用己烷研磨产生的浓缩溶液。过滤产物，用己烷洗涤，经高真空干燥，得到氯代吡啶中间体。将该中间体(0.164mmol)溶于水合肼(5ml)中。将该反应物加热至70℃18小时。将沉淀溶于乙醇(10ml)中，将该反应物于80℃再加热20小时。然后高真空浓缩该反应物，得到粗品产物。将其经快速层析纯化。
                           实施例77
4-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-(1-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰
基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基)异丙基)丁酰胺的合
                             成
部分A：4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)丁腈的制备
将4，6-二苯基-吡啶酮(1.5g，6.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入4-溴代丁腈(1.81ml，18.2mmol)和碳酸银(1.67g，6.07mmol)，于暗处将该反应物回流72小时。然后冷却该反应物，过滤并于高真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，通过硅胶柱。高真空浓缩滤液。经快速层析纯化残留物，用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.77g(93％)产物。ESMS：C21H18N2O的计算值：314.14；实测值：315.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝18.715min纯度＝97％
部分B：4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)丁酸的制备
将4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)丁腈(0.813g，2.59mmol)溶于浓盐酸(10ml)、冰乙酸(6ml)和水(4ml)中，加热至回流20小时。用水稀释该反应物，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产生的油状物经快速层析纯化(1.4∶1的己烷∶乙酸乙酯，2.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到109.1mg(13％)产物。ESMS：C21H19NO3的计算值：333.14；实测值：332.3[M－H]－1；HPLC方法5，Rt＝15.884min纯度＝100％
部分C：2-(2-(4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.50g的Fmoc-Tyr(OtBu)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。向该反应器中加入5当量的下列物质：Fmoc-Aib-OH、HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约16小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min，并将该袋于高真空下干燥。用苦味酸测定法测定偶合率(99％)。然后将该Fmoc-Aib-Tyr(OtBu)-wang树脂0.200g转移至茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。向该反应器中加入2.5当量的4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)-丁酸和5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约18小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将其内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到14.1mg产物。HRMS：C34H35N3O6＋H的计算值：582.2604；实测值：582.2606；HPLC方法5，Rt＝13.912min纯度＝98％
部分D：4-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-(1-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基)异丙基)丁酰胺的制备
向2-(2-(4-(4，6-二苯基-2-吡啶基氧基)丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(0.231mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯-吡啶-5-磺酰胺(0.243mmol)、二甲基氨基吡啶(0.300mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.231mmol)和4_分子筛。将该反应混合物搅拌过夜(18小时)，然后过滤。用1N盐酸、水和盐水洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至小体积。用己烷研磨产生的浓缩溶液。过滤产物，用己烷洗涤，经高真空干燥，得到氯代吡啶中间体。将该中间体(0.164mmol)溶于水合肼(5ml)中。将该反应物加热至70℃18小时。将沉淀溶于乙醇(10ml)中，将该反应物于80℃再加热20小时。然后高真空浓缩该反应物，得到粗品产物。将其经快速层析纯化
                          实施例78
3-(4-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)
丙氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧
                   基))己酰氨基)丙酸的合成
Figure A9718034202621
部分A：3-(4-(叔丁氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)丙酸叔丁酯的制备
Figure A9718034202631
将H-Tyr(OtBu)-OtBu·HCl(0.115g，0.348mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(126.3μl，0.725mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸(0.100g，0.290mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.121g，0.319mmol)，于氮气下将该反应物搅拌60小时。高真空浓缩该反应物为残留物。将该油状物溶于50∶50的ACN∶H2O中，冷冻干燥得到0.457g产物，为油状物。ESMS：C38H53NO6的计算值：619.39；实测值：620.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝21.882min纯度＝94％
部分B：2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备
将3-(4-(叔丁氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)丙酸叔丁酯(0.457g)溶于二氯甲烷(3.0ml)中。加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到126.5mg(86％二步)产物。HRMS：C30H37NO6＋H的计算值：508.2699；实测值：508.2703；HPLC方法5，Rt＝13.743min纯度＝98％
部分C：3-(4-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)丙酸的制备
将H-Tyr(O-CH2-CH2-CH2-NH-boc)-OtBu(0.348mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(0.725mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸(0.290mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.319mmol)，于氮气下将该反应物搅拌60小时。高真空浓缩该反应混合物为残留物，将其溶于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物得到胺产物。于室温下，将该产物(0.0805mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.2478mmol)的混合物搅拌15分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0991mmol)，于氮气下搅拌该混合物。24小时后，高真空浓缩该混合物。经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的水－乙腈梯度洗脱，得到所需产物。
                         实施例79
3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-
(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己
                  基)氨基甲酰基)丙酸的合成
Figure A9718034202641
部分A：3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-丙酸叔丁酯的制备
Figure A9718034202642
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.100g，0.239mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(0.100ml，0.717mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入Boc-Asp(OtBu)-OSu(0.110g，0.287mmol)，于氮气下将该反应物搅拌48小时。高真空浓缩该反应物为油状物。将该油状物溶于50∶50的ACN∶H2O中，冷冻干燥得到0.219g(133％)产物。ESMS：C39H51N3O8的计算值：689.37；实测值：690.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝21.930min纯度＝97％
部分B：3-氨基-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
将3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-丙酸叔丁酯(0.145g，0.210mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中。加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于50∶50的乙腈∶水中，冷冻干燥得到242.0mg(177％)产物。ESMS：C30H35N3O6的计算值：533.25；实测值：532.3[M-H]-1；HPLC方法5，Rt＝13.921min纯度＝96％
部分C：3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
将3-氨基-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(0.100g，0.154mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(64.4μl，0.462mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.082g，0.185mmol)，于氮气下搅拌该混合物24小时。高真空浓缩该反应物为油状物。用乙酸乙酯研磨该油状物。粗品产物经制备性HPLC方法2纯化，得到31.1mg(24％)产物。HRMS：C43H44N6O10S＋H的计算值：837.2917；实测值：837.2901；HPLC方法5，Rt＝14.279min纯度＝93％
                          实施例80
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡
啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲
           酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
部分A：N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺的制备
Figure A9718034202662
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.100g，0.239mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(104.1μl，0.598mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入Boc-Tyr-OH(0.081g，0.287mmol)和2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.100g，0.263mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。高真空浓缩该反应物为油状物。将该油状物溶于50∶50的ACN∶H2O中，冷冻干燥。然后经制备性HPLC方法2纯化该粗品产物，得到67.9mg(42％)产物。ESMS：C40H47N3O7的计算值：681.34；实测值：680.3[M－H]－1；HPLC方法5。Rt＝19.238min纯度＝98％
部分B：2-氨基-N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺的制备
将N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(0.058g，0.0851mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中。加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于50∶50的乙腈∶水中，冷冻干燥得到53.6mg(91％)产物。ESMS：C35H39N3O5的计算值：581.29；实测值：582.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝14.920min纯度＝98％
部分C：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将2-氨基-N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(0.020g，0.0287mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入三乙胺(12μl，0.861mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0152g，0.0344mmol)，于氮气下搅拌该反应物48小时。高真空浓缩该反应物为油状物。经制备性HPLC方法2纯化该油状物，得到15.6mg(61％)产物。HRMS：C48H48N6O9S＋H的计算值：885.3282；实测值：885.3268；HPLC方法5，Rt＝15.453min纯度＝94％
                          实施例81
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-
(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙
                    酸的合成
Figure A9718034202681
部分A：6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸乙酯的制备
将6-羟基-5-丙-2-烯基-2，3，4-三氢萘-1-酮(1.0g，4.97mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中。将6-溴代己酸乙酯(1.33ml，7.45mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中，并加至上述反应物中。加入碳酸钾(1.20g，8.70mmol)和碘化钾(0.206g，1.24mmol)，将该反应物加热至100℃16小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产生的粗品产物溶于90∶10的己烷∶乙酸乙酯中，过硅胶柱。然后浓缩滤液得到1.218g(71％)产物。ESMS：C21H28O4的计算值：344.20；实测值：345.2[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝17.662min纯度＝96％
部分B：6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸的制备
将6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸乙酯(1.10g，3.19mmol)溶于乙醇(20ml)中。将氢氧化钾(片状)(0.268g，4.78mmol)溶于水(1ml)中，加至反应物中。将该反应混合物加热至回流18小时，然后高真空浓缩为油状物。将残留物溶于水中。用1N盐酸将溶液的pH调至5。用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并高真空下浓缩为油状物。使该油状物从己烷∶乙酸乙酯中重结晶得到0.842g(83％)产物。ESMS：C19H24O4的计算值：316.17；实测值：315.2[M-H]-1；HPLC方法5，Rt＝13.339min纯度＝98％
部分C：2-氨基-2-(6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.50g的Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang树脂，用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。向反应器中加入3当量的6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸和5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约20小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将其内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。用乙醚研磨该油状物得到0.0792g产物。ESMS：C21H28N2O5的计算值：388.20；实测值：389.2[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝9.020min纯度＝95％
部分D：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸的制备
将2-氨基-2-(6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸(0.040g，0.0796mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(33.2μl，0.239mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0421g，0.0955mmol)，于氮气下搅拌该混合物24小时。高真空浓缩该反应物为油状物。该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到14.9mg(27％)产物。HRMS：C34H37N5O9S＋H的计算值：692.2390；实测值：692.2404；HPLC方法5，Rt＝9.976min纯度＝92％
                         实施例82
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-
(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙
                         酸的合成
Figure A9718034202701
部分A：2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸乙酯的制备
将6-羟基-5-丙-2-烯基-2，3，4-三氢萘-1-酮(1.0g，4.97mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中。将6-溴代-2，2-二甲基己酸乙酯(1.87g，7.45mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中，并加至上述反应物中。加入碳酸钾(1.20g，8.70mmol)和碘化钾(0.206g，1.24mmol)，将该反应物加热至100℃16小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产生的粗品产物溶于90∶10的己烷∶乙酸乙酯中，过硅胶柱。然后浓缩滤液得到1.595g(86％)产物。ESMS：C23H32O4的计算值：372.23；实测值：373.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝19.756min纯度＝98％
部分B：2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸的制备
将2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸乙酯(1.40g，3.76mmol)溶于乙醇(20ml)中。将氢氧化钾(片状)(0.316g，5.64mmol)溶于水(1ml)中，加至反应物中。将该反应混合物加热至回流4天，然后高真空浓缩为油状物。将残留物溶于水中。用1N盐酸将溶液的pH调至5。用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并高真空下浓缩为油状物。将该油状物经快速层析纯化，用7∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.635g(49％)产物，为油状物。ESMS：C21H28O4的计算值：344.20；实测值：345.2[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝15.644min纯度＝92％
部分C：2-氨基-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.50g的Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。向反应器中加入3当量的2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酸和5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约20小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将其内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。用乙醚研磨该油状物得到0.0560g产物。ESMS：C23H32N2O5的计算值：416.23；实测值：417.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝10.429min纯度＝97％
部分D：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸的制备
将2-氨基-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸(0.025g，0.0471mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入三乙胺(19.7μl，0.141mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0249g，0.0565mmol)，于氮气下搅拌该混合物24小时。高真空浓缩该混合物为油状物。该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到8.9mg(26％)产物。HRMS：C36H41N5O9S＋H的计算值：720.2703；实测值：720.2727；HPLC方法5，Rt＝11.243min纯度＝100％
                            实施例83
3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-
(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的
                              合成
Figure A9718034202721
部分A：6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己腈的制备
Figure A9718034202722
将苯硼酸(0.851g，6.98mmol)溶于乙醇(5.82ml，1.2mM溶液)。将6-(4-溴-2-乙基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己腈(1.5g，3.49mmol)溶于甲苯(17.4ml，0.2mM溶液)中，并加至乙醇溶液中。将碳酸氢钠溶于水(5.24ml，2mM溶液)，加至所述反应物中。将该反应物加热至回流过夜。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用饱和的氯化铵洗涤有机层。将有机层浓缩为油状物，经快速柱层析纯化，用10∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.24g(83％)的产物。ESMS：C29H33NO2的计算值：427.25；实测值：445.3[M＋NH4]＋1；HPLC方法5，Rt＝21.888min纯度＝95％
部分B：6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己胺的制备
向干燥烧瓶中加入三氯化铝(0.589g，4.11mmol)。用冰/乙醇浴将烧瓶冷却至0℃以下。加入乙醚(10ml)，将该反应物搅拌5分钟至三氯化铝溶解。加入氢化铝锂(0.156g，4.11mmol)，将该反应物加热至回流。将6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己腈(0.800g，1.87mmol)溶于乙醚(5ml)中，滴加至上述回流溶液中。加入完毕后，于室温下将该反应物搅拌5小时。然后用水骤冷该反应物。加入5N氢硫酸至形成澄清溶液。然后用乙醚(3×)萃取该混合物。然后在冰浴上冷却水层，用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH为14。然后用乙醚(4×)萃取产生的溶液。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到为油状物的产物0.982g(121％)。ESMS：C29H37NO2的计算值：431.28；实测值：432.3[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝17.226min纯度＝91％
部分C：3-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸叔丁酯的制备
将6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己胺(0.100g，0.232mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(0.097ml，0.696mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入Boc-Asp(OtBu)-OSu(0.107g，0.278mmol)，于氮气下将该反应物搅拌60小时。在高真空下将该反应物浓缩为油状物。将该油状物溶于50∶50的ACN/H2O中，并冷冻干燥得到0.239g(147％)为油状物的产物。ESMS：C42H58N2O7的计算值：702.42；实测值：703.5[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝24.125min纯度＝89％
部分D：3-氨基-3-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸的制备
将3-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(6-(2-乙基-4-苯基-5-(苄氧基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸叔丁酯(0.200g，0.284mmol)溶于苯甲醚(0.937ml，8.63mmol)中，于冰浴上冷却至0℃。加入三氟乙酸(6.25ml，81.1mmol)，于0℃将该反应物搅拌10分钟。滴加三氟甲磺酸(0.625ml，7.06mmol)。于0℃将该反应物搅拌1.5小时。于高真空下浓缩该反应物。产生的油状物经下列方法纯化，得到48.5mg(30％)产物。ESMS：C26H36N2O5的计算值：456.26；实测值：455.3[M-H]-1。HPLC方法5，Rt＝13.395min纯度＝87％
部分E：3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
将3-氨基-3-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-丙酸(0.0315g，0.0533mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入三乙胺(22.3μl，0.160mmol)，于室温下将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸一钠盐(0.0281g，0.0640mmol)，于氮气下，将该反应物搅拌24小时。在高真空下浓缩该反应物。然后将该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到14.4mg(35％)产物。HRMS：C40H45N5O9S＋H的计算值：760.3016；实测值：760.2997。HPLC方法5，Rt＝13.874min纯度＝83％
                         实施例84
2-((6-((1-(1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-
(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨
                       基)乙酸的合成
部分A：2-氨基-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸的制备
向茶袋(5×5cm聚丙烯滤膜，0.75μm目)中加入0.50g的Fmoc-Gly(NH-Boc)-Wang树脂。用下列物质洗涤该茶袋(10ml/袋)：DMF2×3min、20％哌啶的DMF溶液1×3min、20％哌啶的DMF溶液1×30min、DCM8×3min和DMF3×3min。向该反应器中加入2当量的6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酸和5当量的下列物质：HBTU、HOBT、二异丙基乙胺(DIEA)和DMF(10ml/袋)。然后将该袋振摇过夜(约20小时)。接着用下列物质洗涤该袋(10ml/袋)：DMF3×3min和DCM8×3min。将该袋于高真空下干燥。然后将其内容物置于小的爱伦美烧瓶中。向该烧瓶中加入10ml裂解混合液(95％三氟乙酸、2.5％三异丙基硅烷和2.5％水)。使树脂沉积2小时，偶尔搅拌旋转。每次旋转后，再用混合液洗涤烧瓶侧壁至混合液总体积为15ml。2小时后，过滤该树脂，用TFA(2×4ml)洗涤。然后高真空浓缩滤液得到油状物。用乙醚研磨该油状物得到0.0460g产物。ESMS：C28H31N3O6的计算值：505.22；实测值：506.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝13.477min纯度＝90％
部分B：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸的制备
将2-氨基-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸(0.035g，0.0560mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(23.4μl，0.168mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.030g，0.0672mmol)，于氮气下搅拌该混合物24小时。高真空浓缩该反应物为油状物。该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到11.2mg(25％)产物。HRMS：C41H40N6O10S＋H的计算值：809.2605；实测值：809.2578；HPLC方法5，Rt＝13.711min纯度＝98％
                         实施例85
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲
基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨
  基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
部分A：2-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备
将6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酸(0.200g，0.513mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(223μl，1.53mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入H-Tyr(OBzl)-OMe(0.198g，0.616mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.214g，0.564mmol)，于氮气下将该反应物搅拌60小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。将该油状物溶于50∶50的ACN/H2O中并冷冻干燥。粗品产物经制备性HPLC方法2纯化，得到322.9mg(96％)产物。ESMS：C42H44N2O5的计算值：656.33；实测值：657.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝22.768 min纯度＝100％
部分B：2-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备
将2-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.150g，0.228mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中。将氢氧化锂一水合物(0.0958g，2.28mmol)溶于水(2ml)中，并加至上述反应物中。将该反应物搅拌18小时。然后浓缩该反应物，使其溶于水中，用1N盐酸酸化至pH为5，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到138.6mg(95％)产物。ESMS：C41H42N2O5的计算值：642.31；实测值：643.4[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝21.258min纯度＝95％
部分C：N-(1-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-(4-苄氧基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰胺的制备
将6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(0.050g，0.122mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入二异丙基乙胺(63.8μl，0.366mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(0.0942g，0.146mmol)和2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.050g，0.134mmol)，于氮气下将该反应物搅拌72小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。将该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到79.2mg(63％)产物。ESMS：C58H75N5O12的计算值：1033.54；实测值：1034.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝19.290min纯度＝84％
部分D：N-(1-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰胺的制备
向小的圆底瓶中通入氮气。向其中加入钯炭(30mg，10％w/w)，接着加入甲醇(5ml)。将N-(1-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基-2-(4-苄氧基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰胺(0.065g，0.0628mmol)溶于甲醇(5ml)中并加至反应物中。从反应物中排出空气并通入氮气两次，然后排空并通入氢气两次。于氢气下将该反应物搅拌4小时。反应不完全，因此再加入钯炭(30mg)。将该反应物搅拌过夜(18小时)。通过硅藻土过滤该反应物，用甲醇洗涤。高真空浓缩滤液得到57.0mg(96％)产物。ESMS：C51H69N5O12的计算值：943.49；实测值：944.5[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝15.990min纯度＝85％
部分E：N-(1-(N-(5-氨基-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基-2-(4-羟基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰胺的制备
将N-(1-(N-(5-((叔丁氧基)羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰胺(0.054g，0.0572mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物用乙醚研磨得到40mg(73％)产物。ESMS：C46H61N5O10的计算值：843.44；实测值：844.6[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝13.804min纯度＝89％
部分F：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将N-(1-(N-(5-氨基-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己酰胺(0.040g，0.0418mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(17.5μl，0.125mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.022lg，0.0501mmol)，于氮气下将该反应物搅拌24小时。然后在高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法2纯化，得到12.1mg(25％)产物。HRMS C59H70N8O14S＋H计算值：1147.4810；实测值：1147.4826。HPLC方法5，Rt＝13.358min纯度＝90％
                        实施例86
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基
(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基
己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的
                          合成
部分A：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)丙酸苄酯的制备
Figure A9718034202802
将Boc-Asp(OSu)-OBzl(2.00g，4.76mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中。将1-氨基-脱氧山梨醇(0.948g，5.24mmol)溶于水(5ml)中，并加至上述反应物中。加入三乙胺(0.265ml，1.90mmol)，于氮气下将该反应物搅拌3小时。高真空浓缩该反应物。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸、水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤。随着滤液蒸发，产物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀，用己烷洗涤，高真空干燥，得到0.384g(17％)产物。ESMS：C22H34N2O10的计算值：486.22；实测值：487.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝8.724min纯度＝100％
部分B：2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)丙酸的制备
向小的圆底瓶中通入氮气。向其中加入钯炭(100mg，10％w/w)，接着加入乙醇(5ml)。将2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)丙酸苄酯(0.300g，0.617mmol)溶于乙醇(5ml)中，并加至反应物中。从反应物中排出空气并通入氮气两次，然后排空并通入氢气两次。于氢气下将该反应物搅拌20小时。通过硅藻土过滤该反应物，用乙醇洗涤。高真空浓缩滤液为油状物，得到266mg(109％)产物。ESMS：C15H28N2O10的计算值：396.17；实测值：397.2[M＋H]＋1。
部分C：N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N’-(2，3，4，5，6-五羟基己基)丁-1，4-二酰胺的制备
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.100g，0.239mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中。加入二异丙基乙胺(124.9μl，0.717mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)丙酸(0.114g，0.287mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.109g，0.287mmol)，于氮气下将该反应物搅拌48小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。将该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到98.9mg(52％)产物。ESMS：C41H56N4O12的计算值：796.39；实测值：797.5[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝15.813min纯度＝100％
部分D：2-氨基-N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)N’-(2，3，4，5，6-五羟基己基)丁-1，4-二酰胺的制备
将N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-N’-(2，3，4，5，6-五羟基己基)丁-1，4-二酰胺(0.090g，0.133mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物用乙醚研磨得到80.5mg(88％)产物。ESMS：C36H48N4O10的计算值：696.34；实测值：697.4[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝12.776min纯度＝88％
部分E：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将2-氨基-N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)-N’-(2，3，4，5，6-五羟基己基)丁-1，4-二酰胺(0.047g，0.0580mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(24.3μl，0.174mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0306g，0.0696mmol)，于氮气下将该反应物搅拌72小时。然后在高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到25.2mg(43％)产物。HRMS C49H57N7O14S＋H计算值：1000.3762；实测值：1000.3732。HPLC方法5，Rt＝12.730min纯度＝96％
                          实施例87
2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基
(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)氨基甲酰氨
基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶
                 基))氨基)乙烯基)苯磺酸的合成
Figure A9718034202831
部分A：3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将1-氨基-2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己烷(0.300g，0.717mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中。加入二异丙基乙胺(642μl，3.58mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入3-乙氧基羰基苯基异氰酸酯(0.548g，2.87mmol)，于氮气下将该反应物搅拌36小时。在高真空下浓缩该反应物为油状物。将该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到431.6mg(98％)产物。ESMS：C36H39N3O6的计算值：609.28；实测值：610.4[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝20.452min纯度＝99％
部分B：3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯甲酸的制备
将3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.656mmol)溶于乙醇(10ml)中。加入氢氧化钾(片状)(0.0736g，1.31mmol)溶于水(1ml)中，并加至反应物中。将该反应物加热至回流16小时。于高真空下将该反应物浓缩为油状物。将残留物溶于水中。用1N盐酸将该溶液的pH调至5。用乙酸乙酯萃取该溶液。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，高真空浓缩为油状物。使该油状物从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到0.212g(56％)产物。HRSMS：C34H35N3O6＋H的计算值：582.2604；实测值：582.2604。HPLC方法5，Rt＝17.966min纯度＝100％
部分C：6-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺的制备
Figure A9718034202841
将6-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(0.040g，0.0977mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中。加入二异丙基乙胺(46.4μl，0.266mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯甲酸(0.0516g，0.0888mmol)和2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.0404g，0.106mmol)，于氮气下将该反应物搅拌48小时。高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到55.0mg(64％)产物。ESMS：C51H68N6O13的计算值：972.48；实测值：973.6[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝16.354min纯度＝97％
部分D：2-氨基-6-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺的制备
将6-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(0.045g，0.0462mmol)溶于二氯甲烷(3.0ml)中。加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物。将产生的油状物用乙醚研磨得到34.2mg(75％)产物。ESMS：C46H60N6O11的计算值：872.43；实测值：873.6[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝14.610min纯度＝91％
部分E：2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸的制备
将2-氨基-6-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)己酰胺(0.029g，0.0294mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入三乙胺(12.3μl，0.0882mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0155g，0.0353mmol)，于氮气下将该反应物搅拌72小时。然后在高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法4纯化，得到4.0mg(12％)产物。ESMS C59H69N9O15S计算值：1175.46；实测值：1176.4[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝13.898min纯度＝94％
制备性HPLC方法4
仪器：Rainin Rabbit；Dynamax软件
柱：Vyadac C－18(21.2mm×25cm)
检测器：Knauer VWM
流速：15ml/ml
柱温：室温
流动相：A：0.1％三氟乙酸的水溶液
B：0.1％三氟乙酸的ACN/水(9∶1)溶液
梯度：    时间(min)    ％A    ％B
             0          60     40
             12         32     68
             32         20     80
             33         60     40
                           实施例88
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-
(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己
基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-乙烷-
                         1，2-二羧酸
将3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸(0.044g，0.0526mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。加入二异丙基乙胺(27.5μl，0.158mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入三聚天冬氨酸(Asp-Asp-Asp-OH，0.0229g，0.0631mmol)和2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.0239g，0.0631mmol)，于氮气下将该反应物搅拌18小时。高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到22.6mg(36％)产物。HRMS：C55H59N9O19S＋H的计算值：1182.3726；实测值：1182.3765。HPLC方法5，Rt＝12.612min纯度＝95％
                          实施例89
2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-
(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙
                          酸的合成
Figure A9718034202881
部分A：4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基-2-(5-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)戊氧基)吡啶的制备
Figure A9718034202882
将4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶酮(0.585g，2.01mmol)和5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-戊醇(0.877g，4.02mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中。加入三苯膦(1.05g，4.02mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.700g，4.02mmol)，将该反应物搅拌4小时。用饱和的氯化铵骤冷该反应物。高真空浓缩该反应物。用乙酸乙酯萃取残留水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并高真空下浓缩为油状物。将该油状物溶于90∶10的己烷∶乙酸乙酯中，通过硅胶柱。高真空浓缩滤液为油状物，得到1.068g(108％)产物。如果TBDMS基团在质谱测定中离子化，那么ESMS相符。C23H22NO4的计算值：376.15；实测值：377.3[M＋H]＋1；HPLC方法5。Rt＝25.623min纯度＝50％
部分B：5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基-2-吡啶基氧基)戊-1-醇的制备
向小的圆底瓶中通入氮气。向其中加入钯炭(200mg，10％w/w)，接着加入乙酸乙酯(7ml)。将4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基-2-(5-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)戊氧基)吡啶(1.04g，2.12mmol)溶于乙酸乙酯(8ml)中，并加至反应物中。从反应物中排出空气并通入氮气两次，然后排空并通入氢气两次。于氢气下将该反应物搅拌3小时。反应不完全，因此再加入钯炭(200mg)，将该反应物再搅拌3小时。反应仍不完全，所以又加入钯炭(500mg)，将该反应物再搅拌过夜(16小时)。反应还是不完全，因此再加入钯炭(600mg)，将该反应物再搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应物，用乙酸乙酯洗涤。高真空浓缩滤液为油状物。使该油状物从己烷∶乙醚中重结晶，得到421.8mg(53％)产物。ESMS：C23H23NO4的计算值：377.16；实测值：378.2[M＋H]＋1。HPLC方法5，Rt＝16.203min纯度＝99％
部分C：3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯的制备
将5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基-2-吡啶基氧基)戊-1-醇(0.153g，0.406mmol)和2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(0.100g，0.338mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中。加入三苯膦(0.177g，0.676mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.118g，0.676mmol)，将该反应物搅拌3小时。用饱和的氯化铵骤冷该反应物。高真空浓缩该反应物。用乙酸乙酯萃取残留水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并高真空下浓缩为油状物。将该油状物经快速层析纯化，用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.111g(50％)产物。ESMS：C38H42N2O8的计算值：654.29；实测值：655.4[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝21.986min纯度＝95％
部分D：3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸的制备
Figure A9718034202901
将3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(0.098g，0.150mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中。将氢氧化锂一水合物(0.0628g，1.50mmol)溶于水(1ml)中，并加至上述反应物中。将该反应物搅拌18小时。然后浓缩该反应物，使其溶于水中，用1N盐酸酸化至pH为5，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到93.9mg(98％)产物。ESMS：C37H40N2O8的计算值：640.27；实测值：641.4[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝20.109min纯度＝91％
部分E：2-氨基-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
向溶于二氯甲烷(3.0ml)中的3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸(0.083g，0.130mmol)溶液中加入三氟乙酸(3.0ml)，将该反应物搅拌2小时。高真空浓缩该反应物，得到85mg(100％)为油状物的产物。ESMS：C32H32N2O6的计算值：540.23；实测值：541.3[M＋H]＋1；HPLC方法5，Rt＝15.041min纯度＝96％
部分F：2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸的制备
向2-氨基-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸(0.080g，0.122mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入三乙胺(85.0μl，0.610mmol)，将该反应物搅拌5分钟。加入2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]-苯磺酸一钠盐(0.0646g，0.146mmol)，于氮气下将该反应物搅拌96小时。然后在高真空下将该反应物浓缩为油状物。该油状物经制备性HPLC方法3纯化，得到36.4mg(35％)产物。HRMS C45H41N5O10S＋H计算值：844.2652；实测值：844.2667。HPLC方法5，Rt＝15.161min纯度＝96％
HPLC方法5
仪器：HP1050
柱：Vydac C－18(4.6×250mm)
检测器：二极管阵列检测器220nm/500ref
流速：1.0ml/min
柱温：50℃
样品体积：15μl
流动相：A：0.1％三氟乙酸的水溶液
B：0.1％三氟乙酸的ACN/水(9∶1)溶液
梯度：    时间(min)    ％A    ％B
            0           80     20
            20          0      100
            30          0      100
            31          80     20
               实施例90-166
实施例1-58、61-72和75-89的试剂为LTB4拮抗剂化合物，可以掺入Tc-99m的螯合剂或结合单元。下列方法(A-D)描述本发明的放射药物的合成(实施例90-166)。这些试剂包括肼基烟酰胺基团，可以以游离肼存在，也可以以形成腙的保护的形式存在，它们可以反应形成与Tc-99m的四价配体配合物，由式99mTc(LTB4)(tricine)(膦)和99mTc(LTB4)(tricine)(L)代表(L为含有亚胺氮的杂环)，其中(LTB4)代表通过二氮亚烯基(-N＝N-)或hydrazido(＝N-NH-)部分与Tc结合的LTB4拮抗剂化合物。在Tc配位区中的另外两个配体为tricine及膦或含亚胺氮的杂环。包括二酰胺二硫醇或一酰胺一胺二硫醇螯合剂形式的这些试剂与式99mTc(O)(LTB4)的Tc-99m形成配合物，其中(LTB4)代表通过两个氮供体和两个硫供体结合Tc形成Tc(O)(N2S2)配位区的LTB4拮抗剂化合物。
方法A
用含亚锡的还原剂合成式99mTc(LTB4)(tricine)(膦)的Tc-99mLTB4拮抗剂配合物(实施例90-93、95-97、99、100、105、111、126和145-150)。
将在盐水或50％乙醇水溶液中的10-30μg(0.2-0.4ml)LTB4拮抗剂、在水中的40mg(0.4ml)tricine、1-7mg(0.10-0.30ml)溶于水或乙醇的膦、25μg(25μl)溶于0.1M HCl中的SnCl2·2H2O、0-0.25ml乙醇和在盐水中的50-150mCi99mTcO4 -在10cc小瓶中混合。将试剂盒在100℃水浴中加热10-20分钟，然后取50μl样品经HPLC方法6检测。如果需要，将配合物在HPLC上注入300-400μl进行纯化，将组分收集于屏蔽的容器中。将收集的组分蒸发至干，再溶于0.05-5％Tween80的盐水溶液中，经HPLC方法6再次分析。
方法B
不使用含亚锡的还原剂合成式99mTc(LTB4)(tricine)(TPPTS)的Tc-99m LTB4拮抗剂配合物(实施例93、97、100-103、105-109、111-124、126-143)。
向含有4.84mg TPPTS、6.3mg tricine、40mg甘露醇和0.25M琥珀酸盐缓冲液(pH4.8)的冻干小瓶中加入0.2-0.4ml(20-40μg)在盐水或50％乙醇水溶液中的LTB4拮抗剂、50-100mCi在盐水中的99mTcO4 -和另外的盐水至总体积为1.3-1.5ml。将试剂盒在100℃水浴中加热10-15分钟，然后经HPLC方法6或7分析样品。如果需要，将配合物在HPLC上注入300-400μl纯化，将组分收集于屏蔽的容器中。将收集的组分蒸发至干，再溶于0.05-5％Tween 80的盐水溶液中，经HPLC方法6或7再次分析。
方法C
合成式99mTc(LTB4)(tricine)(L)(L为含亚胺氮的杂环)的Tc-99mLTB4拮抗剂配合物(实施例151-164)。
向10ml小瓶中加入0.4ml tricine溶液(100mg/ml 25mM琥珀酸盐缓冲液中的溶液，pH＝5.0)、0.2ml LTB4拮抗剂溶液(100μg/ml的乙醇溶液)、0.2-0.4ml共配体溶液(10-50mg/ml 25mM琥珀酸盐缓冲液中的溶液，pH＝5.0，根据共配体的类型决定，若为吡啶类似物，配体的浓度为5-10mg/ml，而为咪唑、噻唑或三唑类似物时，配体的浓度则为1-5mg/ml)、0.2-0.5ml99mTcO4 -溶液(100-200mCi/ml盐水溶液)和25μl SnCl2·2H2O溶液(1.0mg/ml的0.1N HCl)。于100℃，将该反应混合物加热10-15分钟。于室温冷却后，用HPLC方法6分析该反应混合物。如果需要，将配合物在HPLC上注入300-400μl进行纯化，将组分收集于屏蔽的容器中。将收集的组分蒸发至干，再溶于0.05-5％Tween 80的盐水溶液中，经HPLC方法6再次分析。
方法D
合成式99mTc(O)(LTB4)的Tc-99m LTB4拮抗剂配合物(实施例165和166)
将商业获得的Glucoscan_试剂盒(含有200mg葡庚酸钠和约60μg氯化亚锡二水合物)用1.25ml盐水复制。向0.5ml复制的Glucoscan_中加入150μl 1∶7冰乙酸：0.2M盐酸水溶液、0.25mg(0.5ml)溶于乙醇中的轭合物和在盐水中的约50-150mCi99mTcO4 -溶液。将试剂盒于80℃水浴上加热30分钟，然后取50μl样品用HPLC方法6分析。如果需要，将配合物在HPLC上注入300-400μl纯化，将组分收集于屏蔽的容器中。将收集的组分蒸发至干，再溶于0.05-5％Tween 80的盐水溶液中，经HPLC方法6再次分析。
分析方法
HPLC方法6
柱：Zorbax C18，25cm×4.6mm或Vydac C18，25cm×4.6mm
柱温：室温
流速：1.0ml/min
溶剂A：10 mM磷酸钠缓冲液，pH6
溶剂B：100％乙腈
检测器：碘化钠(NaI)放射性探针
梯度A(实施例99和100)：
t(min)  0    20    30    31    40
％B     15   50    75    15    15
梯度B(实施例90-93、95和96)：
t(min)    0    20    30    31    40
％B       0    90    90    0     0
梯度C(实施例94、97、98、101-109、111-144、147-166)：
t(min)    0    20    30    31    40
％B       0    75    75    0     0
梯度D(实施例145和146)：
t(min)    0    20    30    31    40
％B       0    80    80    0     0
HPLC方法7(实施例110)
柱：Cosmosil C18，25cm×4.6mm
柱温：50℃
流速：1.0ml/min
溶剂A：25mM磷酸钠缓冲液，pH6
溶剂B：100％腈
检测器：碘化钠(NaI)放射性探针
梯度D：
t(min)  0    20    30    31   40
％B     40   80    80    40   40
表1：99mTc(LTB4)(tricine)(TPPTS)配合物的分析和产率数据
配合物实施例号       试剂实施例号    产率％    RT(分钟)
    90                    1           75        12.7
    91                    2           92        12.0
    92                    3           83        12.4
    93                    4           88        15.2
    94                    6           91        12.8
    95                    7           91        15.1
    96                    8           59        12.9
    97                    10          70        15.0
    98                    12          68        16.0
    99                    14          60        18.7
    100                   15          83        15.0
    101                   17          47        12.4
    102                   18          60        15.3
    103                   19          77        16.0
    104                   20          72        14.1
    105                   21          54        12.1
    106    23    73    13.5
    107    26    41    15.6
    108    27    80    16.4
    109    28    83    15.0
    110    31    51    16.0
    111    32    58    15.8
    112    33    83    16.0
    113    34    80    13.3
    114    35    85    14.1
    115    36    47    13.8
    116    37    44    15.7
    117    38    90    14.0
    118    39    76    14.6
    119    40    85    13.8
    120    41    79    12.8
    121    42    82    13.6
    122    43    87    13.3
    123    44    87    12.2
    124    45    87    12.6
    125    49    92    10.9
    126    54    85    17.5
    127    56    33    13.9
    128    58    46    13.3
    129    64    86    13.9
    130    65    94    13.9
    131    67    79    12.9
    132    67    82    13.2
    133    68    83    14.5
    134    70    67    12.9
    135    72    57    11.7
    136    75    87    12.5
    137    79    82    13.3
    138    80    47    15.7
    139    84    94    12.8
    140    85    50    14.7
    141    86    93    14.2
    142    87    44    15.7
    143    88    94    12.2
    144    89    82    13.8
表2：使用实施例1的试剂的99mTc(LTB4)(tricine)(TPPDS)和99mTc(LTB4)(tricine)(TPPMS)配合物的分析和产率数据
配合物实施例号     膦     ％产率 RT(分钟)
    145146  TPPDSTPPMS     9697     17.720.9
表3：99mTc(LTB4)(tricine)(TFP)配合物的分析和产率数据
配合物实施例号 试剂实施例号 ％产率 RT(分钟)
    147148149150     15333479     70627575     19.619.518.718.1
表4：99mTc(LTB4)(tricine)(L)(L为含亚胺氮的杂环)配合物的HPLC和产率数据
配合物实施例号试剂实施例号亚胺配体(L)产率％RT(分钟)
    151    1     A    75    16.7
    152    14    A    90    16.6
    153    14    B    88    17.1
    154    15    B    57    13.8
    155    15    C    89    14.5
    156    15    D    28    13.8
    157    15    A    67    14.8
    158    15    E    64    16.0
    159    15    F    25    15.6
    160    15    G    62    16.1
    161    15    H    86    17.5
    162    15    I    66    14.8
    163    21    A    64    13.9
    164    34    H    71    16.4
含亚胺氮的共配体L：
A    3-吡啶磺酸
B    3，5-吡啶二羧酸
C    异烟酸
D    烟酸
E    羟乙基异烟酰胺
F    4-甲基-5-咪唑甲醇
G    4-甲基-5-噻唑乙醇
H    吡啶
I    4-吡啶基乙基磺酸
表5：99mTcO(LTB4)配合物的分析和产率数据
配合物实施例号 试剂实施例号 ％产率 RT(分钟)
    165166     955     8081     16.013.9
报道的保留时间(RT)为两个非对映体配合物的平均值(当可拆分时)
                        可利用性
本发明的放射药物可以用于在哺乳动物的感染和/或炎症部位造影。本发明的试剂可以用于治疗与感染和炎症相关的疾病。用下列所述的体外和体内试验对本发明的代表性化合物进行试验，发现它们具有活性。
LTB4人嗜中性粒细胞(PMN)结合测定
将肝素化的血液置于ficol梯度中，接着用葡聚糖进行沉淀。得到含有大于95％嗜中性粒细胞(PMN)的制备物。将PMN溶液的浓度调至8×106PMN/ml。在该测定中，受试药物同3[H]LTB4竞争与PMNLTB4受体结合。简言之，根据如下进行测定：将[3H]LTB4(1nM)和受试药物置于具有滤膜(0.65μm孔径)的96孔微滴定板内。加入PMN溶液(8×106/ml)，于4℃将该微滴定板孵育10分钟。然后将该微滴定板置于Millipore过滤系统内；用冷盐水(3×)洗涤各孔并干燥。从微滴定板中取出滤膜，置于闪烁液中，测定的[3H]LTB4浓度。
在该测定中测试实施例1-89的化合物，发现它们全具有活性。
              豚鼠病灶性感染模型
该模型的作用为快速评价药物检测炎症/感染的能力以及测定生物分布。简言之，步骤如下：用10号trochar针将浸入6％酪蛋白酸钠溶液中的一条脐带引入右侧并置于麻醉的豚鼠腹腔内。在后18小时将浸渍的线用作白细胞募集的病灶部位。18小时后，麻醉豚鼠，通过侧隐静脉给予受试药物。在注射后适当的时间，使动物安乐死，测定病灶吸收。在该研究过程中，通过心脏穿刺取血。通过孔计数测定吸收和靶向/背景比例。
在该模型中评价实施例90、92-95、97、99、100、102、106-118、126、130、133-134、137-141、143和166的放射药物，发现它们在0.1-2.1％i.d./g的剂量时在细菌感染的病灶部位吸收。
                 兔病灶感染模型
该模型的作用为通过闪烁照相术快速评价药物检测炎症/感染的能力以及测定生物分布。该方法进行两天，包括诱导感染、造影和生物分布。简言之，该方法如下：在第一天，将2×109个大肠杆菌通过股肌内注射给予麻醉的兔。诱发感染24小时，然后静脉给予受试药物。在给予受试药物前，将动物麻醉、插管并监测动脉压和心率以及血象。5分钟后，连续造影4小时。试验结束后，用大剂量的戊巴比妥使动物安乐死，通过孔计数测定各种器官对受试药物的吸收。
用该模型评价实施例90、93、94、97、99、100、102、107、108、113、114、118、127、129、130、133、137、140和157的放射药物，发现它们均得到1.3-15.9范围的靶向与背景的比例(感染部位与目的对侧肌肉区的比)。
                      剂量和制剂
可以通过使活性药物与药物作用部位相接触的任何方法，给予本发明的抗感染和抗炎化合物以用于治疗感染和炎症。它们可以通过任何常规方法与药物结合使用，或者作为单独的药物，或者与治疗药物结合。可以将它们单独给药，但是优选与根据给药途径和标准制药方法的选择与药用载体一起给药。
当然，给药的剂量取决于已知的各种因素，如特定药物的药物动力学特征和给药的方式和途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗的频率以及所需的作用。希望活性组分的日剂量为每公斤体重约0.001至约1000mg，优选的剂量为约0.1至约30mg/kg。
适合给药的组合物的剂型每单位含有约1mg至约100mg活性组分。在这些药用组合物中，活性组分存在的量一般为组合物总量的约0.5-95％。该活性组分可以以固体剂型口服给予，所述固体剂型如胶囊剂、片剂和粉剂；或者以液体剂型给予，如酏剂、糖浆剂和混悬剂。也可以以无菌液体剂型胃肠外给药。
明胶胶囊含有活性组分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以生产为缓释的产品，以在数小时内提供药物的连续释放。压制片剂可以为糖包衣或膜包衣，以掩盖不良味道并保护片子不受环境影响，或者可以为肠包衣以选择性地在胃肠道崩解。口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、适当的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液和二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)为胃肠外溶液的适当的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性组分的水可溶性盐、适当的稳定剂，并且如果需要包含缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独的或联合的)均为适当的稳定剂。而且可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。适当的药用载体在本领域的标准参考书“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(上文)中描述。
如下说明用于本发明化合物给药的药用剂型：
胶囊剂
通过装填于标准的两节的硬明胶胶囊中制备大量的单位胶囊，每个胶囊含有100mg粉状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊
制备活性组分在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，然后用正置换泵将其注入明胶中形成含有100mg活性组分的软明胶胶囊。然后洗涤该胶囊并干燥。
片剂
用常规方法可以制备大量片子，使每剂量单位含有100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。
悬浮剂
制备供口服给药的水性悬浮剂，使每5ml制剂中含有25mg细粉活性组分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。
注射剂
通过在10％(体积)的丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)的活性组分，制备适用于注射给药的胃肠外组合物。用通常使用的技术对该溶液进行灭菌。

Claims (31)

1.  能够直接转化为放射药物的试剂，所述放射药物与LTB4受体的结合亲和力小于1000nM。
2.  权利要求1的试剂具有下式：
We-X-Ln-Y-Ln’-Ch、We-X-Ln(Ln’-Ch)-Y或Z-Ln’-Ch，其中：We选自：
Figure A9718034200021
其中：
A1为N、C-OH或CH；
A2和A3独立为N或CH；
A4为N或CR3；
A5为O或S；
A6为O、CH2或S；
A7为C-OH、N、NH、O或S；
A8为NH、CH2、O、S、N或CH；
A9为N或CH；
a和b代表双键的另外的位置；
R1选自：H、-C(＝NH)NH2、由0-3个R4取代的C1-C6烷基、由0-3个R4取代的C1-C6烷氧基、由0-3个R5取代的芳基以及由0-3个R5取代的杂环；
R2选自：H、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、环丙基、环丙基甲基以及由0-3个R5取代的芳基；
R3为-H、-OH或C1-C3烷氧基；
或者R1和R3可以与它们所连接的原子一起形成由0-3个R5取代的稠合的苯环；
R4独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、＝O、-N(R6)(R7)和-CF3；
R5独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R6)(R7)、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
R6和R7独立为H或C1-C3烷基；
前提为当A1和A2为CH、A3为C-X以及A4为CR3时，R1则选自：由1-3个R4取代的C1-C5烷基、由0-3个R4取代的C1-C5烷氧基以及由0-3个R5取代的芳基；
X为O、S、CH2或CH＝CH；
Ln为具有下式的连接基团：(CR8R9)g-(W1)h-(M1)k-(CR10R11)g’
其中
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基或杂环；
W1独立选自：O、S、C(＝O)O、OC(＝O)、CH＝CH、(OCH2CH2)p和(CH2CH2O)p’，其中P和P’独立为1-3；
M1选自：由0-3个R12取代的苯基、由0-3个R12取代的杂环、由0-3个R12取代的二苯酮以及由0-3个R12取代的二苯基醚；
R12独立选自：与Ln’连接的键、-COOR13、由0-3个R14取代的C1-C5烷基和由0-3个R14取代的C1-C5烷氧基；
R13为H或C1-C5烷基；
R14独立选自与Ln’连接的键和-COOH；
g为0-10；
h为0-3；
k为0-1；
g’为0-5；
前提为当h为0、k为0时，那么g＞1；
前提为当W1为O或S，k为0时，那么g＋g’≥1；
Y选自C(＝O)NH、NHC(＝O)、C＝O、C(＝O)O、OC(＝O)、NHS(＝O)2、C(＝O)NHS(＝O)2、COOH、C(＝O)NH2、NH(C＝O)NH或四唑；
前提为R9、R10、R11、R12和R14中的0-1个为与Ln’连接的键，且当这些变量中有一个为与Ln’连接的键时，那么Y为COOH、C(＝O)NH2或四唑；
Ln’为具有下式的连接基团：(W2)h’-(CR15R16)g”-(M2)k’-(W2)h”-    (CR17R18)g_-(W2)h_
其中：
W2独立选自：O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、(CH2CH2CH2O)t以及(aa)t’，
其中aa独立为氨基酸，s、s’、s”、t和t’独立为1-10；
M2选自：由0-3个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的环
烷基和0-3个R19取代的杂环；
R15、R16、R17和R18独立选自：＝O、COOH、SO3H、PO3H、由0-3个R19取代的C1-C5烷基、由0-3个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的苄基以及由0-3个R19取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R20、C(＝O)NHR20、NHC(＝O)NHR20、NHR20、R20和与Ch连接的键；
R19独立选自：COOR20、OH、NHR20、SO3H、PO3H、由0-3个R20取代的芳基、由0-3个R20取代的杂环、由0-1个R21取代的C1-C5烷基和由0-1个R21取代的C1-C5烷氧基和与Ch连接的键；
R20独立选自：H、由0-1个R21取代的芳基、由0-1个R21取代的杂环、由0-1个R21取代的环烷基、由0-1个R21取代的聚亚烷基二醇、由0-1个R21取代的碳水化合物、由0-1个R21取代的环糊精、由0-1个R21取代的氨基酸、由0-1个R21取代的聚羧烷基(polycarboxyalkyl)、由0-1个R21取代的聚氮杂烷基(polyazaalkyl)、由0-1个R21取代的肽，其中所述肽由2-10个氨基酸组成以及与Ch连接的键；
R21为与Ch连接的键；
k’为0-2；
h’为0-2；
h”为0-5；
h_为0-2；
g”为0-10；
g_为0-10；
Ch为具有选自下列的结构式的金属键合单元：
Figure A9718034200051
Figure A9718034200061
其中
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立选自：NR22、NR22R23、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR22、PR22R23、P(NR24)R25R26、P(O)R25R26和P(S)R25R26；
E为一个键、CH或选自下列的间隔基团：由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基以及由0-3个R27取代的烷芳基；
Ea为C1-C10烷基或C3-C14碳环；
R22、R23和R24各自独立选自：与Ln’连接的键、氢、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基、由0-3个R27取代的烷芳基、由0-3个R27取代的杂环以及一个电子，前提为当R22或R23之一为一个电子时，那么另一个也为一个电子；
此外，R22和R23可以结合形成＝C(R30)(R31)；
R25和R26各自独立选自：与Ln′连接的键、-OH、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基、由0-3个R27取代的杂环烷基、由0-3个R27取代的芳烷基、由0-3个R27取代的烷芳基和由0-3个R27取代的杂环；
R27独立选自：与Ln’连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)N(R28)2、-CHO、-CH2OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)OR28a、-OR28、-OC(＝O)N(R28)2、-NR29C(＝O)R28、-NR29C(＝O)OR28a、-NR29C(＝O)N(R28)2、-NR29SO2N(R28)2、-NR29SO2R28a、-SO3H、-SO2R28a、-SR28、-S(＝O)R28a、-SO2N(R28)2、-N(R28)2、-NHC(＝NH)NHR28、-C(＝NH)NHR28、＝NOR28、NO2、-C(＝O)NHOR28、-C(＝O)NHNR28R28a、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、由0-2个R28取代的芳基以及含有1-4个独立选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环体系；
R28、R28a和R29独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、卤代、硝基、氰基和三氟甲基；
Pg为硫羟基保护基团；
R30和R31独立选自：H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R34、-C(＝O)R34、-C(＝O)N(R34)2、由0-3个R33取代的C2-C10 1-烯烃、由0-3个R33取代的C2-C10 1-炔烃、由0-3个R33取代的芳基、由0-3个R33取代的不饱和杂环以及由0-3个R33取代的不饱和碳环；
或者R30和R31可以与它们所连接的二价碳基团一起形成：
其中：
R32和R33可以独立选自：H、R34、由0-3个R34取代的C1-C10烷基、由0-3个R34取代的C2-C10链烯基、由0-3个R34取代的C2-C10炔基、由0-3个R34取代的芳基、由0-3个R34取代的杂环以及由0-3个R34取代的碳环；
或者R32和R33可以一起形成稠合的芳环或杂环；
c和d代表任选的双键的位置，n为0或1，
R34独立选自：＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R35、-C(＝O)R35、-C(＝O)N(R35)2、-N(R35)3 +、-CH2OR35、-OC(＝O)R35、-OC(＝O)OR35a、-OR35、-OC(＝O)N(R35)2、-NR36C(＝O)R35、-NR36C(＝O)OR35a、-NR36C(＝O)N(R35)2、-NR36SO2N(R35)2、-NR36SO2R35a、-SO3H、-SO2R35a、-SR35、-S(＝O)R35a、-SO2N(R35)2、-N(R35)2、-NHC(＝NH)NHR35、-C(＝NH)NHR35、＝NOR35、-C(＝O)NHOR35、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基；
R35、R35a和R36分别独立选自氢、C1-C6烷基；
Z选自：
Figure A9718034200101
其中：
A10为NR41或-C(R41)＝CH-；
R37选自：C(＝O)-R42、CH＝CR43C(＝O)-R42、CH2C(＝O)-R42和CH2CH2C(＝O)-R42；
R38选自：SR44、SCH2R44和S(＝O)R44；
R39选自：由0-3个R44取代的C1-C10烷基和由0-3个R44取代的C1-C10烷氧基；
R40为C(＝O)-R42；
R41为CH2C(＝O)N(CH3)CH2CH2C6H5；
R42为与Ln’连接的键；
R43选自H和C1-C3烷基
R44为由0-4个R45取代的苯基；
R45独立选自：OR46、C(＝O)OR46、-Cl、-Br、-F和N(R46)2；
R46独立选自：H和C1-C10烷基；和
e代表任选的双键的位置；及其药学上可接受的盐。
3.  权利要求2的试剂，其中：We选自：
其中：
A1为N、-OH或CH；
A2和A3为CH；
A4为CR3；
A5为O；
A6为O或CH2；
R4独立选自：-F、-Cl、＝O、-N(R6)(R7)和-CF3；
R5独立选自：-F、-Cl、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
X为O、CH2或CH＝CH；
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基；
或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基；
Ch选自：
Figure A9718034200112
其中
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立选自NR22、NR22R23、S、SH、S(Pg)、OH；
E为一个键、CH或选自下列的间隔基团：由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的环烷基和由0-3个R27取代的杂环基；
Ea为CH或C3-C6碳环；
R22和R23各自独立选自：与Ln’连接的键、氢、由0-3个R27取代的C1-C10烷基、由0-3个R27取代的芳基、由0-3个R27取代的杂环基以及一个电子，前提为当R22或R23之一为一个电子；
此外，R22和R23可以结合形成＝C(R30)(R31)；
R27独立选自：与Ln’连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R28、-C(＝O)R28、-C(＝O)N(R28)2、-CH2OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)OR28a、-OR28、-OC(＝O)N(R28)2、-NR29C(＝O)R28、-NR29C(＝O)OR28a、-NR29C(＝O)N(R28)2、-NR29SO2N(R28)2、-NR29SO2R28a、-SO3H、-SO2R28a、-SR28、-S(＝O)R28a、-SO2N(R28)2、-N(R28)2、-NHC(＝NH)NHR28、-C(＝NH)NHR28、＝NOR28、NO2、-C(＝O)NHOR28、-C(＝O)NHNR28R28a、-OCH2CO2H和2-(1-吗啉代)乙氧基；
R28、R28a和R29独立选自：与Ln’连接的键、H和C1-C6烷基；
R30和R31独立选自：-CO2R34、由0-3个R33取代的C2-C51-烯烃、由0-3个R33取代的C2-C5 1-炔烃、由0-3个R33取代的芳基以及由0-3个R33取代的不饱和杂环；
R32和R33可以独立选自H、R34；
或者R32和R33可以一起形成稠合的芳环或杂环；
R34独立选自：-CO2R35、-C(＝O)N(R35)2、-CH2OR35、-OC(＝O)R35、-OR35、-SO3H、-N(R35)2和-OCH2CO2H；
R34、R35a和R36分别独立选自：氢、C1-C3烷基；
R39选自：由0-1个R44取代的C1-C10烷基和由0-1个R44取代的C1-C10烷氧基；
R43为H；和
R46独立选自：H和C1-C5烷基。
4.  权利要求3的试剂，其中：
R1选自：H、-C(＝NH)NH2、由0-2个R4取代的C1-C6烷基、由0-2个R4取代的C1-C6烷氧基、由0-2个R5取代的芳基以及由0-2个R5取代的杂环；
R3为-H、-OH或C1-C3烷氧基；
或者R1和R3可以与它们所连接的原子一起形成由0-2个R5取代的稠合的苯环；
R4独立选自：＝O和-N(R6)(R7)；
R5独立选自：-F、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；X为O、CH2或CH＝CH；
R8、R9、R10和R11独立选自：与Ln’连接的键、H和C1-C3烷基；
或者R8和R9或R10和R11可以一起形成3-6元的环烷基；
W1为O；
M1选自：由0-1个R12取代的苯基、由0-1个R12取代的杂环、由0-1个R12取代的二苯酮以及由0-1个R12取代的二苯基醚；
R12独立选自：与Ln’连接的键、-COOR13、由0-1个R14取代的C1-C5烷基和由0-1个R14取代的C1-C5烷氧基；
M2选自：由0-1个R19取代的芳基、由0-3个R19取代的环烷基和0-1个R19取代的杂环；
Ch选自：
其中
Q1和Q4为SH或S(Pg)；
Q2和Q3为NR22；
E独立选自：CHR27、CH2CHR27、CH2CH2CHR27和CHR27C(＝O)；
R22选自：氢、由0-1个R27取代的C1-C6烷基；且
R27独立选自：H和与Ln’连接的键，和
其中：
Q1为NH2或N＝C(R30)(R31)；
E为一个键；
Q2为NHR23，其中R23为由R27取代的杂环，其中所述杂环选自吡啶和噻唑，R27选自C(＝O)NHR28和C(＝O)R28，R28为与Ln’连接的键；
R30选自-CO2R35、由0-1个R34取代的C2-C3l-烯烃、由0-1个R34取代的芳基和由0-1个R34取代的不饱和的杂环；
R31为H；
R34独立选自：-CO2R34、-OR34、-SO3H和-N(R34)2；
R35独立选自：氢和甲基；
A10为NR41；
R39为由1个R44取代的C1-C10烷氧基；和
R45独立选自：OH、C(＝O)OH、-Cl、-F和NH2。
5.  权利要求4的试剂为：4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚；2-[[[5-[[(6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[N-[6-[(6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N--氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[2-硫代乙基]-甘氨酰胺轭合物；苯磺酸2-[[[5-[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮杂]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]；2-[[[5-[[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-4-磺酰氨基]苄基氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；4-乙基-2-(5-吡唑基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)-氧基]戊基]-6-(8-氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物；6-(11-氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸和苯磺酸2-[[[5-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]间的轭合物；4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[[苯基亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；N-((6-((1-氮杂-2-苯乙烯基)氨基)(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺；3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸丙酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；3-((7-(-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-氮杂-2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-22-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(((4-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)苯基)甲基)(2-硫烷基(sulfanyl)乙基)氨基)-N-(2-硫烷基乙基)乙酰胺；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基(cyclodextryl))氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(磺基苯基)乙烯基)氨基(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750)glycoxyethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-N-(5-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基(3-吡啶基)羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-(6-(3-(N-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))-Gly-Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙(amidehydrazone)；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(4-羟基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛(E)-N-[3-(6-肼基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺腙；2-磺基苯甲醛N-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙基]-1-[3-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-环戊烷甲酰胺腙；2-磺基苯甲醛6-[5-(6-肼基烟酰氨基)戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[6-(6-肼基烟酰氨基)-5，5-二甲基己氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[4-(6-肼基烟酰氨基)丁氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[3-(6-肼基烟酰氨基)丙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-磺基苯甲醛6-[2-(6-肼基烟酰氨基)乙氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮腙；2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；N-[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-己基]-双-S-(1-乙氧基乙基巯基-乙酰基)戊酸酯；2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-比啶基]氧基]己酰基]甘氨酸-α-氨基]羰基]-2-吡啶基]亚肼基]甲基]苯磺酸；2-乙酰基-4-乙基-[5-[6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[[(2-磺酰基苯基)亚甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚；3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)戊氧基)-3-乙氧基苯基)-N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)丙-2-烯酰胺；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基)-7-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-((1-((N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)-吲哚-2-基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；6-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-((1-(N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-2-基)羰基氨基)己酸；1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸；1-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基(oxanyl)))氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)-(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，2-二甲基己酰胺；4-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-N-(1-(N-(1-(N-((6-肼基(3-吡啶基))磺酰基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基)异丙基)丁酰胺；3-(4-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)苯基)-2-(2，2-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)丙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(2，2，-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(2，2，-二甲基-6-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))己酰氨基)乙酸；3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-苯基苯氧基)-2，2，-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-(2-氮杂-2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-乙烷-1，2-二羧酸；2-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸。
6.  包括权利要求1的试剂的试剂盒。
7.  权利要求6的试剂盒还包括还原剂。
8.  权利要求7的试剂盒，其中所述还原剂为锡(II)。
9.  权利要求6的试剂盒还包括一种或多种辅助配体。
10.  权利要求7的试剂盒还包括一种或多种辅助配体。
11.  权利要求8的试剂盒还包括一种或多种辅助配体。
12.  权利要求9的试剂盒，其中所述辅助配体为tricine和TPPTS。
13.  权利要求10的试剂盒，其中所述辅助配体为tricine和TPPTS。
14.  权利要求11的试剂盒，其中所述辅助配体为tricine和TPPTS。
15.  放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素选自：99mTc、111In、95Tc、62Cu、67Ga、68Ga、123I、125I、18F、11C、13N、15O和75Br。
16.  权利要求15的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素为123I。
17.  权利要求15的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素为111In。
18.  权利要求15的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素为99mTc。
19.  由权利要求1的试剂制备的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素为99mTc。
20.  由权利要求6的试剂盒制备的放射标记的LTB4接合剂，其中所述放射性同位素为99mTc。
21.  权利要求18的放射标记的LTB4接合剂为：99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基(diazenido)-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPDS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPMS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(3-磺化吡啶))(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[5，5-二甲基-6-[[[6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[4-[[[(6-二氮亚烯基-3-吡啶基]羰基]氨基]丁基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[(6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[2，2-二甲基-6-[(6-氟苯基-4-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-酪氨酸-O-[3-丙氨基]]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[α-N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-赖氨酸-ε-N-氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]-2，2-二甲基-1-己基]氮杂]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基])；99mTc(tricine)(TPPTS)(4-乙基-2-(4-氟苯基)-[5-[6，6-二甲基-7-[[6-[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]庚基]氧基]苯酚；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸))(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(3，5-吡啶二羧酸)(2-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]戊基]-6-(8-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-5-氮杂-4-氧代辛氧基)-苯丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(3，5-吡啶二羧酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(异烟酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(烟酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(羟乙基异烟酰胺)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-甲基-5-咪唑甲醇)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-甲基-5-三唑乙醇)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(吡啶)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine)(4-吡啶基乙磺酸)(6-(11-[[[6-二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基-3，6，9-三氧杂十一基氧基)-2-[5-[(5-氧代-1-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氧基]戊氧基]苯丙酸)；99mTc(tricine](TPPTS)(N-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))磺酰基)-3-(1-((N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-(苯基甲氧基)吲哚-3-基)丙-2-烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((2-(5-氨基甲酰基(2-吡啶基)二氮亚烯基)乙基3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙酸酯；99mTc(tricine)(TPPTS)((3-((7-(-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，2-(2((5-氨基甲酰基(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(N-(3-((7-(3-(6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)丙氧基)-8-丙基苯并二氢吡喃-2-基)羰基氨基)丙基)-2-甲基丙酰胺，2-(2-((5-氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(3-吡啶磺酸)(2-(2-((5-(N-(6-(6-乙基-3-羟基-4-(1-甲基吡唑-5-基)苯氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-((3-((6-乙基-4-(4-氟苯基)-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶基)羰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(3-(2-(2-(3-(5-(5-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，4-四唑基))戊酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(5-(4-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氧基甲酰基)(2-吡啶基)二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-(4-(5-(4，6-二苯基)(2-吡啶基氧基))-1，1-二甲基戊基)(1，2，3，5-四唑基))戊酰氨基)-1-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(ω-甲氧基聚乙烯(750g)glycoxyethyl)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-(6-(3-(N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(吡啶)(3-(6-(3-(N-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-N-(5-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-5-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)丙氧基-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-(6-(3-(N-(3-((6-((二氮亚烯基)(3-吡啶基))-Gly-Lys-Lys-Lys)氨基丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2-(5-(5-氧代-1-丙-2-烯基(2-6，7，8-三氢萘氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[(苯硫基)甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2-氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，6-二甲基苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[3-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)丙基]-3-[6-[[(2，3，5，6-四氟苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)((E)-N-[2-(6-二氮亚烯基烟酰氨基)乙基]-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙酰胺)；99mTc(tricine)(TPPTS)(6-[6-(6-氮亚烯基烟酰氨基)-4，4-二甲基戊氧基]-5-(2-丙烯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[2，2-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]-1-己氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-[[[5-[[N-[6-[(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基]己酰基]-甘氨酸-α-氨基]羰基]-2-吡啶基]二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2，4-二乙基-[5-[5，5-二甲基-6-[[6-[[二氮亚烯基]-3-吡啶基]羰基]氨基]己基]氧基]苯酚)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-羧基丙酰氨基)-3-(2-(5-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(2-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)-1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基)-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(1-(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)乙烷-1，2-二羧酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(3-(((4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)(2-环氧乙烷基))氨基)羰基氨基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-((6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)磺酰基)(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(3-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TFP)(3-((6-((二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(1-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基)羰基氨基)-2-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)乙酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4，6-二苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)-2-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-(2-((5-(N-(5-((3-((N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)氨基)苯基)羰基氨基)-1-(N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基(2-吡啶基))二氮亚烯基)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(N-(6-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))-2，2-二甲基己基)氨基甲酰基)丙酰氨基)-3-(羧基丙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基)-乙烷-1，2-二羧酸)；99mTc(tricine)(TPPTS)(2-((6-(二氮亚烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)-3-(2-(5-(4-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-6-苯基(2-吡啶基氧基))戊氧基)苯基)丙酸)；99mTc O(4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-[(5，5-二甲基-6-氨基己基)氧基]苯酚N-[4-(羧基)苄基]-N，N’-双[2-thiolato乙基]-甘氨酰胺；和99mTc O(N-[2，2，-二甲基-6-[(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶基)氧基]己基]-双(巯基-乙酰基)戊酸酯。
22.  在哺乳动物中检测感染和炎症部位的方法，该方法包括给予所述哺乳动物放射标记的LTB4接合剂并随后用放射检测探针检测所述部位。
23.  在哺乳动物中对感染和炎症部位造影的方法，该方法包括给予所述哺乳动物放射标记的LTB4接合剂并随后用平面或环状γ-照相机对所述部位造影的方法。
24.  权利要求23的方法，其中所述放射标记接合剂为权利要求15的放射标记的接合剂。
25.  诊断哺乳动物与感染和炎症相关疾病的方法，该方法包括用放射标记的LTB4接合剂对所述哺乳动物造影并因此确定所述疾病的存在。
26.  权利要求25的方法，其中所述放射标记接合剂为权利要求15的放射标记的接合剂。
27.  具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
        We’-O-(CR54R55)k”-Y’，其中：We’选自：
Figure A9718034200331
其中：
R47选自：由0-3个R50取代的C1-C6烷基、由0-3个R50取代的C1-C6烷氧基、由0～3个R51取代的芳基以及由0-3个R51取代的杂环；
R48和R49选自：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、环丙基、环丙基甲基以及由0-3个R51取代的芳基；
R50独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、＝O、-N(R52)(R53)和-CF3；
R51独立选自：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R52)(R53)、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
R52和R53独立为H或C1-C3烷基；
R54和R55独立选自：H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基，或者R54和R55可以一起形成3-6元的环烷基；
k”为4-7；
Y’选自：C(＝O)NHR56、NHC(＝O)R56和NHC(＝O)NHR57；
R56选自：由0-3个R58取代的芳杂环、由0-3个R58取代的芳基以及由1-3个R59取代的C1-C5烷基；
R57选自：由0-3个R58取代的杂环、由0-3个R58取代的芳基以及由0-3个R60取代的C1-C5烷基；
R58独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2以及由0-3个R62取代的C1-C3烷基；
R59独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2、N(R61)2和NH(C＝O)R63，前提为至少一个R59为NHC(＝O)R63；
R50独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2、N(R61)2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C5烷基；
R62独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR64、OR64、C(＝O)N(R64)2和NHC(＝O)R64；
R63独立选自：由0-3个R65取代的芳基和由0-3个R65取代／ 的杂环；
R64独立选自：H和C1-C5烷基；
R65独立选自：-Cl、-F、-Br、-I、COOR66、OR66和C(＝O)N(R66)2；且
R66独立选自：H和C1-C5烷基。
28.  权利要求27的化合物，其中：
R50独立选自：-F、-Cl、＝O、-N(R52)(R53)和-CF3；
R51独立选自：-F、-Cl、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和亚甲二氧基；
R54和R55独立选自H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
k”为5-6；
R56选自：由0-3个R58取代的吡啶、由0-3个R58取代的芳基以及由1-3个R59取代的C1-C3烷基；
R57选自：由0-3个R58取代的吡啶、由0-3个R58取代的芳基以及由0-3个R60取代的C1-C3烷基；
R58独立选自：-Cl、-F、COOR61、OR61以及C(＝0)N(R61)2；R59独立选自：COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2和NHC(＝O)R63，前提为至少一个R59为NHC(＝O)R63；
R60独立选自：COOR61、OR61、C(＝O)N(R61)2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C5烷基；
R63独立选自：由0-3个R65取代的苯基和0-3个R65取代的吡啶；
和
R65独立选自：-Cl、-F、COOR66和OR66。
29.  权利要求28的化合物，其中：
R47为苯基或对-氟代苯基；
R48为由0-1个R51取代的苯基；
R49为C2-C3烷基；
R51为-F或亚甲二氧基；
R54和R55独立为H或甲基；
R56选自：由0-1个R58取代的吡啶、由0-1个R58取代的苯基以及由1-3个R59取代的C1-C3烷基；
R57选自：由0-1个R58取代的吡啶、由0-1个R58取代的苯基以及由0-3个R60取代的C1-C3烷基；
R58独立选自：-F、COOH和OH；
R59独立选自：COOH、OH和NHC(＝O)R63，前提为至少一个R59为
NH(C＝O)R63；R60独立选自：COOH、OH、C(＝O)NH2和NHC(＝O)R63；
R61独立选自：H和C1-C3烷基；
R63独立选自：由0-1个R65取代的苯基和0-1个R65取代的吡啶；
和
R65独立选自：-Cl、-F、COOH和OH。
30.  权利要求29的化合物为下式的化合物：
31.  治疗哺乳动物与感染和炎症相关的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求27的化合物。
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