JP2001525796A - 感染症および炎症のイメージング用放射性医薬品 - Google Patents

感染症および炎症のイメージング用放射性医薬品

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チースマン，エドワード，ホリスター．
ハリス，トーマス，デイヴィッド．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、感染症および炎症の診断に有用な新規放射性医薬品、放射性医薬品の調製に有用な試薬およびキット、患者の感染および／または炎症部位をイメージングする方法、およびこのような診断を必要とする患者において感染症または炎症に関連する疾患を診断する方法を提供する。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、放射性医薬品は、感染および炎症部位に蓄積する白血球表面の、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）受容体に結合する。本発明により提供される試薬類は、感染および炎症に関連する疾患の治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 感染症および炎症のイメージング用放射性医薬品 発明の分野 本発明は、感染症および炎症の診断に有用な新規放射性医薬品、放射性医薬品 の調製に有用な試薬およびキット、患者の感染および／または炎症部位をイメー ジングする方法、このような診断を必要とする患者において感染症または炎症に 関連する疾患を診断する方法を提供する。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、放射性医薬 品は、感染および炎症部位に蓄積する白血球表面の、ロイコトリエンＢ４（ＬＴ Ｂ４）受容体に結合する。本発明により提供される試薬類は、感染および炎症に 関連する疾患の治療にも有用である。 発明の背景 病巣感染および炎症に関連する疾患の迅速な診断は、近年にない程の臨床に必 要とされている。炎症は、感染などの生体内の異常が白血球によって検出された 結果である。白血球は、活性化され、異常部位に引き寄せられる。白血球は充分 に活性化されると、脱顆粒し、タンパク分解酵素ならびに化学誘因物質を放出し 、その結果、化学走化性の勾配が生じ、続いて、新たな白血球の補充がなされる 。その結果、その部位に活性化白血球が集中する。このような局在化は、外部か ら検出可能な放射性同位元素で標識された白血球、およびガンマシンチグラフィ を用いることにより、感染および炎症に関連する疾患を診断するための手段を提 供する。 感染症および炎症のイメージングに、この機構を利用するために、２つのアプ ローチが行われてきた。その第１は、患者から白血球を分離し、放射性同位元素 で白血球を標識し、さらに、放射性標識された自己白血球を患者に再注入するも のである。このアプローチには、能力を有する白血球数の減少として表れる白血 球の生物活性に対する標識法の影響、および患者の血液を取り扱うという危険お よび不便といった、いくつかの欠点がある。第２のアプローチは、活性化した白 血球にｉｎ ｖｉｖｏで結合する放射性医薬品を患者に注入するものである。 ｉｎ ｖｉｖｏで標識するアプローチの一例は、Ｍｏｒｇａｎ、Ｊｒ．、米国 特許第５，３７６，３５６号に記載されるように、白血球活性化マーカーに対し て指向性のある放射性標識されたモノクローナル抗体またはその断片を用いるも のである。白血球活性化マーカーは、白血球の表面にある抗原であるが、白血球 が活性化するまでは、ほとんど発現されないか、まったく発現されない。このア プローチは、診断薬として多くのタンパク性放射性医薬品を使用することに関連 する欠点、すなわち、一般に血液クリアランスが遅いため、注入とイメージング の間に不都合に長い時間をとらない限り、高いバックグラウンド活性になること 、および異物のタンパクに対する患者のアレルギー反応の可能性があるなどの悩 みがある。 活性化された白血球の表面受容体にｉｎ ｖｉｖｏで結合する放射性標識され たペプチドを用いることにより、これらの問題を克服できることが提案されてい た（Ｆｉｓｃｈｍａｎ他、Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２４巻、１５４〜 １６８ページ、１９９４年）。Ｉｎ−１１１またはＴｃ−９９ｍで標識された化 学走化性のペプチド、ｆＭＬＦは、実験動物モデルにおいて、感染部位に蓄積す ることが分かった。しかし、ペプチドであるｆＭＬＦは、白血球にとっては強力 な作用物質であり、診断のための放射性医薬品における臨床的応用は制限されて きた。この制限には、白血球数の著しい減少などの、少量の強力な作用薬ペプチ ドの注入でさえ、もたらされる白血球の活性化に伴う、患者に対する著しく有害 な影響の可能性がある。 他の別のアプローチが、米国特許第４，９２６，８６９号中でＲｕｂｉｎ他に より述べられており、放射性標識された免疫グロブリンまたはその断片を使用す るものである。免疫グロブリンは、感染または炎症部位に蓄積するが、これは、 血液の循環から標識免疫グロブリンが、その部位の著しく拡大したタンパクスペ ースに浸出することによる非特異的な機構によるものである。しかし、このアプ ローチは、前述のような、タンパク性物質を使用することに関連する同様の欠点 という悩みを持っている。 したがって、薬物動態の改良、特に、より速い血液クリアランスであって、患 者に重篤な副作用を引き起こさない、新規な感染症および炎症のイメージング用 放射性医薬品の必要性が依然と残っている。 ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は、５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリ エンＡ４ヒドロラーゼの作用により、アラキドン酸から合成される。ＬＴＢ４は 、ＬＴＢ４表面受容体を有するそれぞれの細胞タイプとともに、多形核白血球（ ＰＭＮ）、マクロファージ、マスト細胞、好塩基、および単球により放出される 。内皮細胞、好酸球および血小板はＬＴＢ４を産生しない。表面受容体に対する ＬＴＢ４の結合は、ＰＭＮ、マクロファージおよび好酸球における化学走性を促 進する。この結合は、ＰＭＮ凝集、血管内皮へのＰＭＮの付着およびＰＭＮの血 管外遊出を誘導する。 ＰＭＮ、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球、および単球と共にＬＴＢ４ は、感染症、組織損傷および一過性虚血を含む、種々の組織における好ましくな い炎症性反応を含む種々の疾患と結びつけられてきた。再還流障害および移植拒 絶反応の場合には、ＰＭＮ、マクロファージおよびマスト細胞と共にＬＴＢ４が 、それらの現象に関連する炎症過程において大きな役割を果たしていることが分 かった。さらに、ＰＭＮ、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球と共にＬＴＢ ４は、炎症性腸疾患発生の中心的役割を果たしている。炎症性腸疾患の患者から 得られた結腸粘膜断片は、正常者からのものと比べると、６倍のＬＴＢ４を生成 する。したがって、治療濃度以下でＬＴＢ４受容体に結合した放射性医薬品は、 炎症性疾患プロセスを体を通して迅速に検出できるはずである。 本発明において、ＬＴＢ４受容体に結合できる放射性医薬品が、感染部位およ び炎症部位のイメージングに有用であることが見出された。 発明の概要 本発明は、感染症および炎症の診断に有用な新規放射性医薬品、放射性医薬品 の調製に有用な試薬およびキット、患者の感染および／または炎症部位をイメー ジングする方法、このような診断を必要とする患者において感染症または炎症に 関連する疾患を診断する方法を提供する。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、放射性医薬 品は、感染および炎症部位に蓄積する白血球表面の、ロイコトリエンＢ４（ＬＴ Ｂ４）受容体に結合する。本発明の試薬類は、感染および炎症に関連する疾患の 治療にも有用である。 本発明の放射性医薬品は、小さい分子であることから、放射性標識タンパクま たは抗体に関連する欠点を持たない。拮抗剤として、この放射性医薬品は、副作 用の発現という危険を顕著に減少させた。本発明の放射性医薬品は、炎症性腸疾 患、原因不明の発熱、再灌流障害および移植拒絶反応などの炎症性または感染性 疾患の迅速な診断に有用である。本発明の試薬類は、感染および炎症に関連する 疾患の治療に有用である。 発明の詳細な説明 ［１］したがって、第１の実施態様において、本発明は、１０００ｎＭ未満のＬ ＴＢ４受容体に対して結合親和性を有する放射性医薬品に直接変換することので きる新規な試薬を提供する。 ［２］好ましい実施態様において、試薬は、式、 Ｗe−Ｘ−Ｌn−Ｙ−Ｌn'−Ｃｈ、Ｗe−Ｘ−Ｌn（Ｌn'−Ｃh）−Ｙ、またはＺ −Ｌn'−Ｃhであり、 上式で、 Ｗeは、下記の群 および から選択され、 上式で、 Ａ1は、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり、 Ａ2およびＡ3は独立に、ＮまたはＣＨであり、 Ａ4は、ＮまたはＣＲ3であり、 Ａ5は、ＯまたはＳであり、 Ａ6は、Ｏ、ＣＨ2またはＳであり、 Ａ7は、Ｃ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 Ａ8は、ＮＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり、 Ａ9は、ＮまたはＣＨであり、 ａおよびｂは、二者択一の二重結合の位置を示し、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、０〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アル キル、０〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜３のＲ5で置換された アリール、０〜３のＲ5で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、シクロプロピル、シ クロプロピルメチル、および０〜３のＲ5で置換されたアリールの群から選択さ れ、 Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであるか、 あるいは、Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、０〜３ のＲ5で置換された縮合フェニル環を形成し、 Ｒ4は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、 および−ＣＦ3の群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＦ3 、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選 択 され、 Ｒ6およびＲ7は独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 ただし、Ａ1およびＡ2がＣＨ、Ａ3がＣ−Ｘ、およびＡ4がＣＲ3のとき、Ｒ1 は、１〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３のＲ4で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルコキシ、および０〜３のＲ5で置換されたアリールの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｌnは、式 （ＣＲ8Ｒ9）g−（Ｗ1）h−（Ｍ1）k−（ＣＲ10Ｒ11）g' を有する結合基であり、 上式で、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ5アルキル、およびＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、あるいは、 Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員のシクロアルキ ルまたは複素環を形成し、 Ｗ1は独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣ Ｈ2ＣＨ2）pおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p'の群から選択され、ここで、ｐおよびｐ ’は独立に１〜３であり、 Ｍ1は、０〜３のＲ12で置換されたフェニル、０〜３のＲ12で置換された複 素環、０〜３のＲ12で置換されたベンゾフェノン、および０〜３のＲ12で置換さ れたジフェニルエーテルの群から選択され、 Ｒ12は独立に、Ｌn'との結合、−ＣＯＯＲ13、０〜３のＲ14で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルキル、および０〜３のＲ14で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から 選択され、 Ｒ13は、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルであり、 Ｒ14は独立に、Ｌn'との結合および−ＣＯＯＨの群から選択され、 ｇは、０〜１０であり、 ｈは、０〜３であり、 ｋは、０〜１であり、 ｇ’は、０〜５であり、 ただし、ｈが０で、ｋが０のとき、ｇは＞１であり、 およびただし、Ｗ1がＯまたはＳで、ｋが０のとき、ｇ＋ｇ’は≧１であり 、 Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択され、 ただし、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ14のうち、０〜１が、Ｌn'との結 合であり、これらの変数のうち１つがＬn'との結合であるとき、Ｙは、ＣＯＯＨ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、またはテトラゾールであり、 Ｌn'は、式 （Ｗ2）h'−（ＣＲ15Ｒ16）g"−（Ｍ2）k'−（Ｗ2）h"−（ＣＲ17Ｒ18）g"'−（ Ｗ2）h"' を有する結合基であり、 上式で、 Ｗ2は、それぞれの場合独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、 ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s'、（ＯＣ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2）s"、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t'の群から選択 され、ここでａａは、それぞれの場合独立に、アミノ酸であり、ｓ、ｓ’、ｓ” 、ｔ、およびｔ’は独立に１〜１０であり、 Ｍ2は、０〜３のＲ19で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたシ クロアルキル、および０〜３のＲ19で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、 ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３のＲ19 で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたベンジル、および０〜３のＲ19 で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ20、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20 、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、ＮＨＲ20、Ｒ20、およびＣhとの結合の群から選択 され、 Ｒ19は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ20、ＯＨ、ＮＨＲ20、ＳＯ3Ｈ、 ＰＯ3Ｈ、０〜３のＲ20で置換されたアリール、０〜３のＲ20で置換された複素 環、０〜１のＲ21で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１のＲ21で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルコキシ、およびＣhとの結合の群から選択され、 Ｒ20は、それぞれの場合独立に、Ｈ、０〜１のＲ21で置換されたアリール、 ０〜１のＲ21で置換された複素環、０〜１のＲ21で置換されたシクロアルキル、 ０〜１のＲ21で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１のＲ21で置換され た炭水化物、０〜１のＲ21で置換されたシクロデキストリン、０〜１のＲ21で置 換されたアミノ酸、０〜１のＲ21で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１ のＲ21で置換されたポリアザアルキル、０〜１のＲ21で置換されたペプチド（こ こで、前記ペプチドは、２〜１０のアミノ酸からなる）、およびＣhとの結合の 群から選択され、 Ｒ21は、Ｃhとの結合であり、 ｋ’は、０〜２であり、 ｈ’は、０〜２であり、 ｈ”は、０〜５であり、 ｈ”’は、０〜２であり、 ｇ”は、０〜１０であり、 ｇ”’は、０〜１０であり、 Ｃhは、下記の群から選択される式を有する金属結合単位であり、 上式で、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、およびＱ8は、それぞれの場合独立に、 ＮＲ22、ＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ22、ＰＲ22Ｒ23、 Ｐ（ＮＲ24）Ｒ25Ｒ26、Ｐ（Ｏ）Ｒ25Ｒ26、およびＰ（Ｓ）Ｒ25Ｒ26の群から選 択される、 Ｅは、結合、ＣＨ、または、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、 ０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキル 、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３のＲ27で置換された アラルキル、および０〜３のＲ27で置換されたアルカリールの群から選択される スペーサー基であり、 Ｅaは、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基またはＣ3〜Ｃ14炭素環であり、 Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、水素、０〜３の Ｒ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０ 〜３のＲ27で置換されたシタロアルキル、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシク ロアルキル、０〜３のＲ27で置換されたアラルキル、０〜３のＲ27で置換された アルカリール、０〜３のＲ27で置換された複素環、および電子の群から選択され 、ただし、Ｒ22またはＲ23のうち、一方が電子のときは、もう一方も電子であり 、 さらに、Ｒ22およびＲ23は、合体して＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）を形成していても よく、 Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、−ＯＨ、０〜３のＲ27で 置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、 ０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキル 、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３のＲ27で置換された アラルキル、０〜３のＲ27で置換されたアルカリール、および０〜３のＲ27で置 換された複素環の群から選択され、 Ｒ27は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 −ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2 、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ28a、− ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＮＲ29Ｃ（ ＝Ｏ）ＯＲ28a、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、 −ＮＲ29ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＲ28、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ28a 、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ28、−Ｃ（ ＝ＮＨ）ＮＨＲ28、＝ＮＯＲ28、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ28、−Ｃ（＝Ｏ ）ＮＨＮＲ28Ｒ28a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1 〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シク ロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２のＲ28で置換されたア リール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含 む５〜１０員複素環系の群から選択され、 Ｒ28、Ｒ28a、およびＲ29は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ 、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｒ30およびＲ31は独立に、 Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−Ｃ（＝ Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、０〜３のＲ33で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルケン、０〜３の Ｒ33で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３のＲ33で置換されたアリール 、０〜３のＲ33で置換された不飽和複素環、および０〜３のＲ33で置換された不 飽和炭素環の群から選択され、 あるいは、Ｒ30およびＲ31が、それらが結合する二価の炭素基と一緒になって 、下記式を形成してもよく、 上式で、 Ｒ32およびＲ33は独立に、Ｈ、Ｒ34、０〜３のＲ34で置換されたＣ1〜Ｃ10ア ルキル、０〜３のＲ34で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３のＲ34で置換 されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３のＲ34で置換されたアリール、０〜３のＲ3 4 で置換された複素環、および０〜３のＲ34で置換された炭素環の群から選択さ れ、 あるいは、Ｒ32、Ｒ33は、一緒になって縮合芳香環または縮合ヘテロ環を形成 していてもよく、 ｃおよびｄは、任意選択の二重結合の位置を示し、ｎは０または１であり、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−Ｃ Ｎ、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−Ｎ（Ｒ35）3 + 、−ＣＨ2ＯＲ35、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ35a、−ＯＲ35、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ35a、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36ＳＯ2Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36 ＳＯ2Ｒ35a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ35a、−ＳＲ35、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ35a、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ35）2、−Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ35、−Ｃ（＝ＮＨ） ＮＨＲ35、＝ＮＯＲ35、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ35、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１ −モルホリノ）エトキシの群から選択され、 Ｒ35、Ｒ35a、およびＲ36は、それぞれの場合独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ルの群から選択され、 Ｚは、下記の群から選択され、 上式で、 Ａ10は、ＮＲ41または−Ｃ（Ｒ41）＝ＣＨ−であり、 Ｒ37は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42、ＣＨ＝ＣＲ43Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42、ＣＨ2Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ42、およびＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42の群から選択され、 Ｒ38は、ＳＲ44、ＳＣＨ2Ｒ44、およびＳ（＝Ｏ）Ｒ44の群から選択され、 Ｒ39は、０〜３のＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、および０〜３のＲ4 4 で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシの群から選択され、 Ｒ40は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42であり、 Ｒ41は、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、 Ｒ42は、Ｌn'との結合であり、 Ｒ43は、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ44は、０〜４のＲ45で置換されたフェニルであり、 Ｒ45は、それぞれの場合独立に、ＯＲ46、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ46、−Ｃｌ、−Ｂ ｒ、−Ｆ、およびＮ（Ｒ46）2の群から選択され、 Ｒ46は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ10アルキルの群から選 択され、 ｅは、任意選択の二重結合の位置を示す 試薬、 および、薬剤学的に許容可能なその塩である。 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は、試薬を提供し、ここで、 Ｗeは、下記の群から選択され、 上式で、 Ａ1は、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり、 Ａ2およびＡ3は、ＣＨであり、 Ａ4は、ＣＲ3であり、 Ａ5は、Ｏであり、 Ａ6は、ＯまたはＣＨ2であり、 Ｒ4は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、および−ＣＦ3の 群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコ キシ、およびメチレンジオキシの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ5アルキル、およびＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、 あるいは、Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員 のシクロアルキルを形成していてもよく、 Ｃhは、下記の群から選択され、 上式で、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、およびＱ8は、それぞれの場合独立に 、ＮＲ22、ＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨの群から選択され、 Ｅは、結合、ＣＨ、または、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル 、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキ ル、０〜３のＲ27で置換された複素環の群から選択されるスペーサー基であり、 Ｅaは、ＣＨまたはＣ3〜Ｃ6炭素環であり、 Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、水素、０〜３のＲ27で 置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３の Ｒ27で置換された複素環、および電子の群から選択され、ただし、Ｒ22またはＲ23 のうち、一方は電子であり、 さらに、Ｒ22およびＲ23は、合体して＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）を形成していて もよく、 Ｒ27は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2 、−ＣＨ2ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ28a、−ＯＲ28、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ28a、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29 ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＲ28、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ28a、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ28）2、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ28、−Ｃ（＝ＮＨ） ＮＨＲ28、＝ＮＯＲ28、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ28、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ Ｒ28Ｒ28a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシの群か ら選択され、 Ｒ28、Ｒ28a、およびＲ29は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈお よびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選択され、 Ｒ30およびＲ31は独立に、 −ＣＯ2Ｒ34、０〜３のＲ33で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３のＲ3 3 で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルキン、０〜３のＲ33で置換されたアリール、お よび０〜３のＲ33で置換された不飽和複素環の群から選択され、 Ｒ32およびＲ33は独立に、 Ｈ、Ｒ34の群から選択されるか、 あるいは、Ｒ32、Ｒ33は、一緒になって縮合芳香環または縮合ヘテロ環を形 成していてもよく、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、 −ＣＨ2ＯＲ35、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＯＲ35、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ35）2、 および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選択され、 Ｒ35、Ｒ35a、およびＲ36は、それぞれの場合独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アル キルの群から選択され、 Ｒ39は、０〜１のＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、および０〜１のＲ4 4 で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシの群から選択され、 Ｒ43は、Ｈであり、 Ｒ46は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択 される。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、試薬を提供し、ここで 、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、０〜２のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アル キル、０〜２のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜２のＲ5で置換された アリール、０〜２のＲ5で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであるか、 あるいは、Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２ のＲ5で置換された縮合フェニル環を形成することもでき、 Ｒ4は独立に、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）の群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチ レンジオキシの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、お よびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択されるか、 あるいは、Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員 のシクロアルキルを形成していてもよく、 Ｗ1は、Ｏであり、 Ｍ1は、０〜１のＲ12で置換されたフェニル、０〜１のＲ12で置換された複 素環、０〜１のＲ12で置換されたベンゾフェノン、および０〜１のＲ12で置換さ れたジフェニルエーテルの群から選択され、 Ｒ12は独立に、Ｌn'との結合、−ＣＯＯＲ13、０〜１のＲ14で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルキル、および０〜１のＲ14で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から 選択され、 Ｍ2は、０〜１のＲ19で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたシ クロアルキル、および０〜１のＲ19で置換された複素環の群から選択され、 Ｃhは、下記式の、 から選択され、 の場合、 Ｑ1およびＱ4は、ＳＨまたはＳ（Ｐｇ）であり、 Ｑ2およびＱ3は、ＮＲ22であり、 Ｅは独立に、ＣＨＲ27、ＣＨ2ＣＨＲ27、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＲ27、およびＣ ＨＲ27Ｃ（＝Ｏ）の群から選択され、 Ｒ22は、Ｈ、０〜１のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ27は独立に、ＨおよびＬn'との結合から選択され、 および下記式の、 の場合、 Ｑ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）であり、 Ｅは、結合であり、 Ｑ2は、ＮＨＲ23であって、ここで、Ｒ23は、Ｒ27で置換された複素環で あって、ここで、複素環は、ピリジンおよびチアゾールから選択され、Ｒ27は、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ28およびＣ（＝Ｏ）Ｒ28から選択され、Ｒ28は、Ｌn'との結合 であり、 Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ35、０〜１のＲ34で置換されたＣ2〜Ｃ3１−アルケン 、０〜１のＲ34で置換されたアリール、および０〜１のＲ34で置換された不飽和 複素環の群から選択され、 Ｒ31は、Ｈであり、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、−ＣＯ2Ｒ34、−ＯＲ34、−ＳＯ3Ｈ、お よび−Ｎ（Ｒ34）2の群から選択され、 Ｒ35は、それぞれの場合独立に、水素およびメチルの群から選択され、 Ａ10は、ＮＲ41であり、 Ｒ39は、１つのＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシであり、 Ｒ45は、それぞれの場合独立に、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、 およびＮＨ2の群から選択される。 ［５］次の実施態様において、本発明は、下記化合物から選択される試薬を提供 する。 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２ −スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール、 ２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ −１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ −ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２− ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニ ル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパ ンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼ ンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］− ２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ− ［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メ チル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジ ニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−イプシロン−Ｎ−アミノ］−カルボ ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６− アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］− Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド結合体、 ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］ −２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］、 ２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］− ２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール、 ４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６ −［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル ］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）−オキシ］ペンチル］− ６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼンプロパン よびベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリ ジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］間の 結合体、 ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５− ［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およびベンゼン スルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキ シ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］間の結合体、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール、 Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル）） スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチ ル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ−２−エンアミ ド、 ３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ キシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニル アミノ）プロパン酸プロピル、２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２ −ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ シフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルア ミノ）プロピル−２−メチルプロパノエート、２−（２−アザ−２（（５−カル バモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３− ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カル ボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド、２−（２−アザ−２− （（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンセンスルホン酸 、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２２−ジメチルヘキシル ）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシ ル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２ −ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− ２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファ ニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミド、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ） エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ） エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（ ２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノ イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テ トラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキ ストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル） ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２− （２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）プロポキシ） ２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２ ，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カル バモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバ モイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２ −６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロ パン酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ ６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジ ル））カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ シ）−エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５− （５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ） ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６ ，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン 酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６− デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ） アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１− プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒ ドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニ ルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３ −（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾ ン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒ ドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プ ロペンアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒド ラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドヒド ラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキシアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペ ンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ヘ キシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ ン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンヒドラゾン、 ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸 、 Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エ トキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタノエート、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］−ヘキサノイル］−グリシン−アルファ−アミノ］カルボニル］−２−ピリ ジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェ ニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシ ル］オキシ］フェノール、 ２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［２−スルホ ニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキ シ）−３−（エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル）プロプ−２−エンアミド、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニル））−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ル−オキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ ン−３−カルボン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２ −ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸 、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ −メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニ ルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキ シ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル ）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ ２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポ キシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（ ４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カ ルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベ ンゼンスルホン酸、 ６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２− フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドー ル− ２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸、 １−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフ ェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル） プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸、 １−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイ ル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１， ２−ジカルボン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２− （３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オ キサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）エチル）カル バモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラ ン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ サノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼ ンスルホン酸、 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２− ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル）カバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２ −ジメチルヘキサンアミド、 ４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１− （Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カバモイル）−２− （４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）−イソプロピル）ブタン アミド、 ３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フェニル）−２ −（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６， ７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３ −ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１ ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ チル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘ キサノイルアミノ）酢酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘ キサノイルアミノ）酢酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒド ロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル ）プロパン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオ キソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチ ルヘキサノイルアミノ）酢酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ） −３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４ ，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル （２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニ ルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カ ルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシ プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２ −ジカルボン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸。 第２の実施態様において、本発明は、前述の試薬を含む新規なキットを提供す る。 別の好ましい実施態様において、キットは、さらに、還元剤を含む。 別のより好ましい実施態様において、還元剤はスズ（ＩＩ）である。 別のさらにより好ましい実施態様において、キットは、さらに１つ以上の補助 配位子を含む。 別のなお一層好ましい実施態様において、補助配位子は、トリシン（ｔｒｉｃ ｉｎｅ）およびＴＰＰＴＳである。 第３の実施態様において、本発明は、新規な、放射標識されたＬＴＢ４結合試 薬を提供し、ここで、放射性同位元素は、99mＴｃ、111Ｉｎ、95Ｔｃ、62Ｃｕ、67 Ｇａ、68Ｇａ、123Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、および75Ｂｒか ら選択される。 別の好ましい実施態様において、放射標識されたＬＴＢ４結合試薬は、前述の 試薬から調製され、ここで、放射性同位元素は、99mＴｃである。 別のより好ましい実施態様において、放射標識されたＬＴＢ４結合試薬は、下 記の化合物から選択される。 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（３−スルホナートピリジン））（４−エチル−２−（ ４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニ ド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［４−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］ア ミノ］ブチル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［（６−［（４，６− ジ フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２ −ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［２，２−ジメチル− ６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１ −ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［Ｎ−［６−［（４， ６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ− ［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニ ル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リ ジン−イプシロン−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］ ）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］ アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［６−ジアゼニド］−３− ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［６−［（４，６−ジフェニル− ２ −ピリジニル）−オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］−３ −ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）− ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸））（２−［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジ アゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオク チルオキシ）ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（２−［６−［（４ ，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６ −ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソ オクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］ −３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオ キシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパ ン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３ −ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テ トラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸 ）、 99mＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（６−（１１−［［ ［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリ オキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキ シ］ −ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（イソニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニ ド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシ ルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプ ロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］ −３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオ キシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパ ン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（６−（１１−［［［６− ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサ ウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５ ，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］− ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ヒドロキシエチルイソニコチンアミド）（６−（１１ −［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９ −トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロ ペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチ ルオキシ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−イミダゾールメタノール）（６−（ １１−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６ ，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２− プ ロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペン チルオキシ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−チアゾールエタノール）（６−（１ １−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６， ９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プ ロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペン チルオキシ］ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ピリジン）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］− ３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキ シ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８− テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン 酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−ピリジルエチルスルホン酸）（６−（１１−［［ ［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリ オキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキ シ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（（６−ジアゼニド）（３−ピリ ジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイ ル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ−２− エンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（２−（（５−カルバモイル（２−ピ リジル）ジアゼニド） ３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロ フェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルタロマン −２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸エチル）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（−（６−エチル−４− （４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プ ロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパノ エート、２−（２（（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチ ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ） −８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチ ルプロパンアミド、２−（２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼ ニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６ −エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキ シ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−（２−（（５−（Ｎ −（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イ ル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル ））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（３−（（６− エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル） ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（３−（２ −（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペン タノイルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル） （２ −ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（２ −（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェ ニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５ −テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エ トキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジ ル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（４ −（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペ ンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（ ６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイ ル）（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２− （２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プ ロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）２−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル ）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３ ， ４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイ ル）−プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４ ，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル ）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペン チルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイ ル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６ ，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン 酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸） 、 99mＴｃ（トリシン）（ピリジン）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６− （ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル ）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６， ７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 ）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（ ２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル） ）カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ） −エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５ − オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６− （（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル）−プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２ −６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロ パン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６− （ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオ キシ−β−シタロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロ ポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８− トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６ −（（ジアゼニド）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）ア ミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プ ロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオ キシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（ ２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メ チル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオ ロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル ］−２−プロペンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオ ロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル ］−２−プロペンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパン アミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−［６−（６−ジアゼニドニコチン アミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［２，２−ジメチル −６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピ リジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジ アゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４ ，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−ア ルファ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２，４−ジエチル−［５−［５，５− ジメチル−６−［［６−［［ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミ ノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピ リジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピ リジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３ −（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ ）フェニル）プロパン酸）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ −（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イ ル）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバ モイ ル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル ））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ （１−（３−（（６−（（ジアゼニド） −（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニ ル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロ パノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ −（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘ キシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３− （ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロ パノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（６−（４−ベ ンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキ シ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジ ル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３− ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリ ジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオ キソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチ ルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ −（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（ ２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２− （４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（（ジアゼニド）（３− ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル ヘキサノイルアミノ）酢酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル アミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カル バモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイ ル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモ イル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル ）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６− ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリ ジル））ジアゼニド）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロ パノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジ カルボン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキ シ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃＯ（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５− ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオラートエチル］−グリシンアミド）、 および、 99mＴｃＯ（Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス （メルカプト−アセチル）ペンタノエート）。 第４の実施態様において、本発明は、哺乳動物における感染および炎症部位の 新規な検出方法を提供し、この方法は、前記哺乳に放射性標識されたＬＴＢ４結 合試薬を投与し、次いで、放射線検出プローブを用いて前記部位を検出すること を含む。 第５の実施態様において、本発明は、哺乳動物における感染および炎症部位の 新規なイメージング方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に放射性標識され たＬＴＢ４結合試薬を投与し、次いで、平面または環状ガンマカメラを用いて前 記部位をイメージングすることを含む。 第６の実施態様において、本発明は、感染および炎症に関連する、哺乳動物に おける疾患の新規な診断方法を提供し、この方法は、放射性標識されたＬＴＢ４ 結合試薬を用いて前記哺乳動物をイメージングし、前記疾患の存在を判定するこ とを含む。 第７の実施態様において、本発明は、下記式を有する新規な化合物を提供し、 Ｗe'−Ｏ−（ＣＲ54Ｒ55）k"−Ｙ’ 上式で、 Ｗe'は、下記の群から選択され、 および 上式で、 Ｒ47は、０〜３のＲ50で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、０〜３のＲ50で置換 されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜３のＲ51で置換されたアリール、および０〜３ のＲ51で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ48およびＲ49は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、シクロプロピ ル、シクロプロピルメチル、および０〜３のＲ51で置換されたアリールの群から 選択され、 Ｒ50は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53） 、および−ＣＦ3の群から選択され、 Ｒ51は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53）、−Ｃ Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチレンジオキシの群か ら選択され、 Ｒ52およびＲ53は独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ54およびＲ55は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、および Ｃ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、あるいは、Ｒ54およびＲ55が一緒に なって、３〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、 ｋ”は、４〜７であり、 Ｙ’は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ56、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ56、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ57 から選択され、 Ｒ56は、０〜３のＲ58で置換された芳香族複素環、０〜３のＲ58で置換され たアリール、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ57は、０〜３のＲ58で置換された複素環、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、および０〜３のＲ62で置換されたＣ1〜Ｃ3ア ルキルの群から選択され、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ61 、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、Ｎ（Ｒ61）2、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の 群から選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63であ り、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ61 、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、Ｎ（Ｒ61）2、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の 群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ62は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ64 、ＯＲ64、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ64）2、およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ64の群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜３のＲ65で置換されたアリール、およ び０〜３のＲ65で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ64は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ66 、ＯＲ66、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ66）2の群から選択され、および、 Ｒ66は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れる。 別の好ましい実施態様において、本発明は、新規の化合物を提供し、ここで、 Ｒ50は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53）、および−ＣＦ3 の群から選択され、 Ｒ51は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコ キシ、およびメチレンジオキシの群から選択され、 Ｒ54およびＲ55は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1 〜Ｃ3アルコキシの群から選択され、 ｋ”は、５〜６であり、 Ｒ56は、０〜３のＲ58で置換されたピリジン、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ57は、０〜３のＲ58で置換されたピリジン、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、および Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2の群から選択され、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2 、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択されるが、ただし、少なくとも１つ のＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63であり、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2 、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜３のＲ65で置換されたフェニル、および ０〜３のＲ65で置換されたピリジンの群から選択され、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＲ66、およびＯＲ66の 群から選択される。 別の、より好ましい実施態様において、本発明は、新規な化合物を提供し、上 式で、 Ｒ47は、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであり、 Ｒ48は、０〜１のＲ51で置換されたフェニルであり、 Ｒ49は、Ｃ2〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ51は、−Ｆまたはメチレンジオキシであり、 Ｒ54およびＲ55は独立に、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ56は、０〜１のＲ58で置換されたピリジン、０〜１のＲ58で置換されたフェ ニル、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ57は、０〜１のＲ58で置換されたピリジン、０〜１のＲ58で置換されたフェ ニル、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｆ、ＣＯＯＨ、およびＯＨの群から選択さ れ、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63 の群から選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63で あり、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、および ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜１のＲ65で置換されたフェニル、および ０〜１のＲ65で置換されたピリジンの群から選択され、および、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＨ、およびＯＨの群か ら選択される。 別のさらにより好ましい実施態様で、化合物は、下記から選択される。 第８の実施態様において、本発明は、感染および炎症に関連する哺乳動物にお ける疾患の新規な治療法を提供し、この方法は、治療上有効な量の前述の化合物 を前記哺乳動物に投与することを含む。 構成成分、または式において、変数が２回以上あらわれるとき、それぞれの場 合に、変数の定義は、他の場合の定義とは無関係である。したがって、例えば、 ある基が０〜２のＲ52で置換されていると示されていれば、その基は２つまでの Ｒ52により任意選択で置換されていてもよく、Ｒ52は、それぞれの場合独立に、 可能なＲ52の定義リストから選択される。さらに例をあげれば、基−Ｎ（Ｒ53）2 の場合、Ｎ上の２つのＲ53置換基はそれぞれ独立に、可能なＲ53の定義リスト から選択される。置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定化合 物をもたらす場合にのみ許される。 「試薬」は、本発明の放射性医薬品への直接変換が可能な本発明化合物を意味 する。試薬を、放射性医薬品の調製に直接利用し、または本発明キットの成分と することができる。 「結合剤」という用語は、ＬＴＢ４に対する親和性を有し、また、ＬＴＢ４と の結合が可能な本発明の放射性医薬品を意味する。本発明の結合剤は、＜１００ ０ｎＭのＫｉを有する。 本明細書中で、「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な 純度で単離され、また有効な診断薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある 化合物を意味する。 本明細書中で用いるように、「置換された」という用語は、指定された原子ま たは基にある１つ以上の水素原子が、指示された基から選択されて置き換えられ ることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず 、 前記置換が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合（すなわち、＝ Ｏ）、原子上の２つの水素原子が置き換わる。 本明細書中で用いるように、「結合」という用語は、単結合あるいは二重結合 のいずれかを意味する。 本明細書中で用いるように、「塩」という用語は、「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第６５版、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ、１９８４年、において定義される ように、水素以外のイオン、またはヒドロキシルイオンを与える物質の意味で用 いられる。 本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含むことを意図している。「シク ロアルキル」または「炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの 、単環式、二環式、または多環式環系を含む、飽和および部分的に不飽和の環式 基を含むことを意図している。「ビシクロアルキル」は、［３．３．０］ビシク ロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（ デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタンなどの、飽和二環式環式基を含む ことを意図している。 本明細書中で用いるように、「アルケン」または「アルケニル」という用語は 、特定の炭素原子数を有する、式ＣnＨ2n-1の分枝鎖および直鎖基のどちらも含 むことを意図している。 本明細書中で用いるように、「アルキン」または「アルキニル」という用語は 、特定の炭素原子数を有する、式ＣnＨ2n-3の分枝鎖および直鎖基のどちらも含 むことを意図している。 本明細書中で用いるように、「アリール」または「芳香族残基」は、フェニル またはナフチルを意味することを意図し、置換されているときには、置換基はい ずれの位置にあってもよい。 本明細書中で用いるように、「複素環」または「複素環系」という用語は、安 定な５から７員単環式または二環式、または７から１４員二環式または三環式複 素環を意味することを意図し、それらは飽和、部分的に不飽和、または芳香族の いずれかであり、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳで構成される群から独立して 選択される１から４個のヘテロ原子で構成され、窒素およびイオウヘテロ原子は 任意選択で酸化されていてもよく、窒素は任意選択で４級化されていてもよく、 上記の複素環がベンゼン環と縮合した、いずれの二環式基も含む。複素環は、ど のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基と結合していてもよく、これは安定な 構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定なら ば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。このような複素環の例 には、ベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ チオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリ ル、ピペリジニル、４−ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テ トラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタ ヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、お よび１，３，５−トリアジンを含む）、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チア ントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、キサン トン、フェノキサチイン、２Ｈ−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール（１，２，４−、および１，３ ，４−オキサゾールを含む）、イソキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラ ジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インド ール、インドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノ リン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シン ノリン、プテリジン、４ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリン、 フェナントリジン、アクリジン、ペリミヂン、フェナントロリン、フェナジン、 フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、 クロマン、クロマノン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン 、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌ クリジン、またはモルホリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。 例えば、前記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。 本明細書中で用いるように、「アルカリール」という用語は、炭素原子１〜１ ０のアルキル基を有するアリール基を意味する。「アラルキル」という用語は、 アリール基を有する炭素原子１〜１０のアルキル基を意味する。「アリールアル カリール」という用語は、アリール基を有する炭素原子１〜１０のアルキル基を 有するアリール基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環 を有する炭素原子１〜１０のアルキル基を意味する。 「ポリアルキレングリコール」は、約５０００未満の分子量を有し、末端がヒ ドロキシ基またはアルキルエーテル基である、ポリエチレングリコール、ポリプ ロピレングリコール、またはポリブチレングリコールである。 「炭水化物」は、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコール、または酸 、またはその誘導体であって、アセタール型の重合結合を有するその重合体を含 む。 「シクロデキストリン」は、環状オリゴサッカライドである。シクロデキスト リンの例には、α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキス トリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ ン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シ クロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキ シエチル−β−シクロデキストリン、２，６ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキス トリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキ シプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキ ストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、および硫酸化γ−シク ロデキシトリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で用いるように、「ポリカルボキシアルキル」という用語は、２お よび約１００の間の炭素原子、および複数のカルボキシル置換基を有するアルキ ル基を意味する。「ポリアザアルキル」という用語は、複数のアミン基で遮られ るか、または置換された、２および約１００の間の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖アルキル基を意味する。 「還元剤」は、通常、比較的不活性で高い酸化状態の化合物として得られる放 射性核種と反応し、その放射性核種に電子を移動することによって、酸化状態を 下げ、それによって放射性核種をより活性にする化合物である。放射性医薬品の 調製、およびこの放射性医薬品の調製に有用な診断キットに有用な還元剤には、 塩化第１スズ、フッ化第１スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸 、システイン、ホスフィン類、および第１銅または第１鉄塩が含まれるが、これ らに限定されるものではない。その他の還元剤は、Ｂｒｏｄａｃｋ他、ＰＣＴ出 願９４／２２４９６に記載されており、これを本明細書中で参照として援用する 。 「転位配位子」は、好ましくない副反応を防ぐには十分安定であるが、放射性 医薬品への変換には十分活性である放射性核種との中間体錯体を形成する配位子 である。速度論的には中間体錯体の形成が好ましく、一方、熱力学的には放射性 医薬品の形成が好ましい。放射性医薬品の調製、およびこの放射性医薬品の調製 に有用な診断キットに有用な転位配位子には、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸 塩、マンニトール、グルカール酸塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四 酢酸、ピロリン酸塩およびメチレンジホスホン酸塩が含まれるが、これらに限定 されるものではない。一般に、転位配位子は、酸素または窒素供与体原子で構成 される。 「供与体原子」という用語は、化学結合によって金属と直接結合する原子を意 味する。 「補助（ancillary）」または「共配位子（co-ligands）」は、合成の間に放 射性医薬品に導入される配位子である。それらの配位子は、キレート化剤、また は試薬の放射性核種結合単位と一緒になって、放射性核種の配位球（coordinati onsphere）を充足するのに役立つ。二成分系配位子系で構成される放射性医薬品 の場合、放射性核種の配位球は、１つ以上の試薬からの１つ以上のキレート化剤 または結合単位、および１つ以上の補助または副−配位子で構成されるが、ただ し、あわせて２つの型の、配位子、キレート化剤または結合単位がある。例えば 、１つの試薬からの１つのキレート化剤または結合単位、および２つの同一の補 助または副−配位子で構成される放射性医薬品、および１つまたは２つの試薬か らの２つのキレート化剤または結合単位、および１つの補助または副−配位子で 構成される放射性医薬品は、いずれも二成分系配位子系で構成されていると見な される。三成分系配位子系で構成される放射性医薬品の場合、放射性核種の配位 球は、１つ以上の試薬からの１つ以上のキレート化剤または結合単位、および１ つ以上 の、２つの異なる型の補助または副−配位子で構成されるが、ただし、あわせて ３つの型の、配位子、キレート化剤または結合単位がある。例えば、１つの試薬 からの１つのキレート化剤または結合単位、および２つの異なる補助または副− 配位子で構成される放射性医薬品は、三成分系配位子系で構成されていると見な される。 放射性医薬品の調製、およびこの放射性医薬品の調製に有用な診断キットに有 用な補助または副−配位子は、１つ以上の酸素、窒素、炭素、イオウ、リン、ヒ 素、セレン、およびテルル供与体原子で構成される。配位子は、放射性医薬品の 合成においては転位配位子となり、別の放射性医薬品においては補助または副− 配位子として役立つこともある。配位子が転位、あるいは補助または副−配位子 と呼ばれるかどうかは、その配位子が放射性医薬品中の放射性核種配位球に残っ ているかどうかに左右され、放射性核種およびキレート化剤、または試薬の結合 単位、または試薬の配位化学によって決定される。 「キレート化剤」または「結合単位」は、１つ以上の供与体原子と化学結合を 形成することにより金属放射性核種と結合する試薬上の部分または基である。 「結合部位」という用語は、生物学的に活性な分子と結合するｉｎ ｖｉｖｏ またはｉｎ ｖｉｔｒｏの部位を意味する。 「診断キット」または「キット」は、１つ以上のバイアル中の、製剤と呼ばれ る成分の集まりを含み、放射性医薬品を合成するために、臨床または薬局の環境 において現場の最終利用者によって使用される。キットは、放射性医薬品を合成 し、使用するために必要なすべての成分を提供するが、ただし、注射のための水 または塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬品の合成に際してキットを加熱する 装置、必要ならば、注射器および遮蔽およびイメージング装置などの放射性医薬 品を患者に投与するために必要な器具など、現場の最終利用者が入手可能なもの は除かれる。 「緩衝液」は、放射性医薬品の調製および、放射性医薬品の合成中、キットの ｐＨを制御するために用いられる化合物である。 「凍結乾燥補助剤」は、ガラス転位温度などの凍結乾燥にとって好ましい物理 的性質を有する成分であり、凍結乾燥する際にキットのすべての成分をあわせた 物理的性質を改善するため、診断キットに添加される。 「安定化補助剤」は、一旦合成された放射性医薬品を安定化するため、あるい は使用前のキットの貯蔵期間を延長するために、放射性医薬品または診断キット に添加される成分である。安定化補助剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕 捉剤であり、他の成分または放射性医薬品を分解する分子種と優先的に反応し、 安定性の改善をもたらす。 「溶解補助剤」は、放射性医薬品の合成に必要な媒質中における１つ以上の成 分の溶解性を改善する成分である。 「静菌剤」は、使用前のキットの貯蔵、あるいはキットを放射性医薬品の合成 に使用した後で貯蔵する間、診断キット中の細菌の成長を阻害する成分である。 １つの実施態様において、本発明は、放射性標識されたＬＴＢ４拮抗剤放射性 医薬品である。放射性標識は、放射性標識されたＬＴＢ４拮抗剤を哺乳動物に注 射した後、体の外で検出できる放射を有する適当な放射性同位元素である。ガン マ線カメラを用いる検出により、放射性医薬品が結合したＬＴＢ４受容体を有す る白血球の局在化領域のイメージが得られる。ＬＴＢ４拮抗剤放射性医薬品をデ ザインする際のアプローチは、潜在的な治療用途を有することが知られている化 合物の共通の特徴を特定し、次いで、発明者らが開発したＬＴＢ４受容体の３− 次元地図の助けを借りて、このような特徴を有する放射性医薬品をデザインする ことであった。 多くの治療用ＬＴＢ４化合物が知られている。これらは、種々の構造タイプを 示す。多数のこれら化合物が共有する１つの類似点は、分子の東末端および西末 端として文献に記述されているように、自由に曲がる鎖状基で結合した分子中の ２つの鍵となる領域が存在することである。ＬＴＢ４拮抗剤の最近の総説には、 Ｄｊｕｒｉｃ他、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１７巻、８１９〜 ８３０ページ、１９９２年；Ｃｏｈｅｎ、Ｎ．およびＹａｇａｌｏｆｆ、Ｋ．、 Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、３巻、１３〜２２ページ、１ ９９４年；およびＢｒｏｏｋｓ、Ｃ．およびＳｕｍｍｅｒｓ、Ｊ．、Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、２６２９〜２６５４ページ、１９９６年、が含まれるが 、これらすべてを本明細書中で参照として援用する。 放射性標識されたＬＴＢ４拮抗剤をデザインするにあたり、２つの概念を確認 した。その１つは、放射性同位元素に結合したときであっても、受容体部位への 化合物の結合に放射性同位元素結合単位が参加するような方法で、結合単位を構 造中に組み入れることである。第２の概念では、認識部位の部分ではなく、結合 単位の存在が、化合物の受容体への結合を妨げないように、認識部位から十分離 れた分子上の部位に放射性同位元素結合単位を組み入れる。 第１の概念の一例は、潜在的な治療用ＬＴＢ４拮抗剤の東（eastern）または 西（western）末端を、Ｔｃ−９９ｍまたは放射性ハロゲン置換基で置き換えた ＬＴＢ４放射性医薬品をデザインすることである。ＬＴＢ４受容体に対し優れた 親和性を有する潜在的治療用ＬＴＢ４拮抗剤、（Ｉ）をスキーム１に示す（Ｓａ ｗｙｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８巻、４４１１〜３２、１９９５年） 。（Ｉ）において、テトラゾール置換基は、水素結合受容体として役立ち、それ によって化合物の受容体への結合を促進する。テトラゾールが存在しないとき、 化合物は、ＬＴＢ４受容体に対する親和性を持たない（７μＭ）。また、Ｔｃ− ９９ｍで標識されたＬＴＢ４受容体拮抗剤である放射性医薬品（ＩＩ）を、スキ ーム１に示す。この放射性医薬品において、（Ｉ）のテトラゾール基はＴｃと錯 体を作るＨＹＮＩＣ金属キレート化剤と置き換えられ、その配位球は２つの補助 配位子によって充足されている。（ＩＩ）は、ＬＴＢ４受容体に対する良好な活 性を保持する。（ＩＩ）は、ヒドラゾンで保護されたヒドラゾニコチンアミド基 を有する試薬（ＩＩａ）から、適当な還元剤および適当な補助配位子の存在下で （ＩＩａ）をＴｃ−９９ｍと反応させることにより調製することができる。（Ｉ Ｉａ）は、ＬＴＢ４に対し、非常に良好な親和性を保持している（Ｉの場合の３ ｎＭと比較すると、Ｋｉ＝８ｎＭ）。 スキーム１ 第２のアプローチの一例を、スキーム２に示す。化合物ＩＩＩは、活性なＬＴ Ｂ４拮抗剤である（Ｋｉ＝４１ｎＭ）。この化合物は、本発明の試薬にも取り入 れられた。本発明のＴｃ−９９ｍ放射性医薬品である、試薬ＩＶを調製する場合 、ヒドラゾンで保護されたヒドラゾニコチンアミド基を、三炭素鎖を介してチロ シンのヒドロキシル酸素と結合させて試薬を得ることによって行われる。Ｋｉ＝ ５ ２ｎＭである試薬（ＩＶ）は、（ＩＩＩ）と同様なＬＴＢ４に対する親和性を持 っている。試薬ＩＶは、以下に述べる方法を用い、放射性標識された類似体へと 容易に変換される。 （ＩＩＩ）のチロシン芳香環を、放射性ヨウ素化し、本発明の放射性医薬品を 生成することもできる。 スキーム２ 本発明の試薬、上記のＩＩａおよびＩＶにおける３つの共通した構造上の特徴 は、水素結合受容体、フェノール性酸素またはピリジン窒素、および芳香族置換 基で構成される西末端；スペーサーまたは鎖；および水素結合受容体、カルボニ ル酸素で構成される東末端である。代替の西末端部分のいくつかの例をスキーム ３に示す。 スキーム３ 代替のスペーサーまたは鎖のいくつかの例には、直鎖あるいは分枝鎖のいずれ かの鎖状アルキルおよびヘテロシクロアルキルが含まれる。任意選択による第２ のスペーサーまたは鎖、およびキレート化剤または金属結合単位を有する、代替 の東末端のいくつかの例を、スキーム４に示す。 スキーム４ 第２のスペーサーまたは鎖は、本発明の放射性医薬品に薬物動態調節剤を取り 込む手段を提供する。薬物動態調節剤は、白血球と関係しない一部の注射された 放射性医薬品の生体分布を管理するのに役立つ。炭水化物、ポリアルキレングリ コール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンを含む種 々の官能基が、薬物動態調節剤として役立つが、これらに限定されるものではな い。一般に、調節剤には、酸素および窒素から選択される多数の原子を含むとい う特徴があり、放射性医薬品の親水性を高め、血液クリアランスの速度および排 泄経路に影響を与えることができる。薬物動態調節剤は、中等度の血液クリアラ ンスをもたらし、腎排泄を高めるものが好ましい。 本発明の他の放射性医薬品は、任意選択のスペーサーまたは鎖、およびキレー ト化剤または金属結合単位と結合した、よりコンパクトなＬＴＢ４拮抗剤で構成 される。これらのコンパクトなＬＴＢ４拮抗剤部分の例を、スキーム５に示す。 スキーム５放射性医薬品の合成 本発明の放射性標識ＬＴＢ４拮抗剤化合物は、当技術分野で知られている標準 的な合成方法を用い、ハロゲン類（塩素、フッ素、臭素およびヨウ素など）、テ クネチウムおよびインジウム、ならびにその他を用いることによって合成するこ とができる。好ましい放射性同位元素には、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99mＴｃ、お よび111Ｉｎが含まれる。 本発明のＬＴＢ４拮抗剤化合物は、直接的（すなわち、放射性標識を直接化合 物に組み入れる）、または間接的（すなわち、化合物に組み入れたキレート化剤 を介して放射性標識を化合物に取り込む）に標識することができる。直接標識の 場合、当業者に知られているように、標識は同位体または非同位体でよい。同位 体標識により、環式化合物中にすでに存在する１つの基が放射性同位元素で置換 （交換）される。非同位体標識により、すでに存在する基を置換（交換）するこ となく、放射性同位元素が環式化合物に加えられる。 一般に、標識化合物は、標識原子を合成の後半の段階で導入する手順で調製さ れる。これは、最大の放射化学収率をもたらし、放射性物質の取扱い時間を減少 させる。短い半減期の同位体を扱う場合、主に考慮すべきことは、合成手順、お よび精製法を実施するために必要な時間である。放射性医薬品合成のプロトコー ルは、ＴｕｂｉｓおよびＷｏｌｆ編、「Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｗｉｌ ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６年；Ｗｏｌｆ、 Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ、Ｆｏｗｌｅｒ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｅ ｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｈｏｒｔ−Ｌｉｖｅｄ Ｉｓｏｔｏｐ ｅｓ」、Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ、第１巻、３４５〜３８１ページ、１９７３年に記載されて おり、それらの開示のすべてを、本明細書中で参照のために援用する。 放射性標識がハロゲンである場合には、本発明の放射性標識化合物の調製には 種々の手順を用いることができる。本明細書中にあるような形の芳香族化合物を 同位体ハロゲンで標識するための合成には、脱ジアゾヨウ素化、脱ホウ素ヨウ素 化、脱スズヨウ素化、脱ケイ素ヨウ素化、脱タリウムヨウ素化、およびハロゲン 交換反応がある。本明細書中にあるような形の芳香族化合物を非同位体ハロゲン で標識するための最も普通の合成法は、脱プロトンヨウ素化、または求電子的芳 香環置換反応である。これらの方法および追加手順は、Ｍｅｒｋｕｓｈｅｖ、Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ、９２３ページ、１９８８年、およびＳｅｅｖｅｒｓ他、Ｃｈ ｅｍ．Ｒｅｖ．、８２巻、５７５ページ、１９８２年に記載されており、それら 開示のすべてを、本明細書中で参照のために援用する。 あるいは、このような化合物は、Ｗｉｌｓｏｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、 ５１巻、４８３ページ、１９８６年、およびＷｉｌｂｕｒ他、Ｊ．Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９巻、１１７１ページ、１９８ ２年に記載されるトリアルキルシリルシントンの使用、Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔ他 、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、８７７ページ、１９９１年、およびＣｈｕ ｍｐｒａｄｉｔ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２巻、１４３１ページ、１９８ ９年に記載されるトリアルキルシントンの使用、およびＫａｂａｌｋａ他、Ｊ． Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９巻、７９５ペー ジ、１９８２年、およびＫｏｃｈ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１２４巻、２０９１ ページ、１９９１年に記載されるボロン酸シントンの使用など、種々の二段階反 応系によって、非標識の臭素またはヨウ素誘導体から同位体標識によって調製す ることができる。 非標識ヨウ素化合物は、上記のどの二段階反応系によっても標識誘導体に変換 可能な有用な前駆体である。ＬＴＢ４拮抗剤に組み入れる有用な官能基には、ブ ロモ、ニトロ、トリアルキルシリル、トリアルキルスズ、およびボロン酸基が含 まれる。これら前駆体それぞれの合成および応用は、上記の参考文献に記載され ている。 調製の最後の段階で本発明の環式化合物を、同位体標識によって放射性ヨウ素 化する最も複雑でない手段は、分子内にすでに存在する安定ヨウ素原子を、放射 性ヨウ素で置換することである。この手段は、Ｅｌｌｉｓ他、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃ ｈｅｍ．、２６巻、９０７ページ、１９７３年に記載されているように、適当な 溶媒中、化合物を放射性ヨウ素と加熱することによって行うことができる。芳香 族ヨウ化物に応用した場合には、極端に少量および低濃度の放射性ヨウ素を用い 、適度の比放射能の取り込みができる。 ＬＴＢ４拮抗剤化合物は、Ｅｌｌｉｓ他、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、２６巻 、９０７ページ、１９７３年に記載されているように、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応 によって、アニリンからの調製最終段階において同位体ヨウ素標識することもで きる。このアプローチは、高い比放射能を有する標識環式化合物をもたらす。Ｌ ＴＢ４拮抗剤化合物の合成における複雑さを避けるため、ニトロ基がアニリンの 理想的シントンを与える。 標識ヨウ素誘導体は、Ａｒｏｒａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、９１ ８ページ、１９８７年に記載されているように、アミノ、ヒドロキシ、またはメ トキシ置換の環式化合物から非同位体として容易に調製することができる。求電 子的芳香環置換反応は、これらの電子供与性置換基の存在により促進される。 放射性標識がテクネチウムまたはインジウムといった、金属である場合、本発 明の放射性標識化合物の調製には、種々の手順を用いることができる。このよう なテクネチウムまたはインジウム標識手順の例は、例えば、Ｃｅｒｑｕｅｉｒａ 他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８５巻、１号、２９８〜３０４ページ、１９９２ 年；Ｐａｋ他、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、３０巻、５号、７９３ページ、３６ｔ ｈ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８９年；Ｅｐｐｓ他 、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、３０巻、５号、７９４ページ、３６ｔｈ Ａｎｎ． Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８９年；Ｐａｋ他、Ｊ．Ｎｕｃｌ ．Ｍｅｄ．、３０巻、５号、７９４ページ、３６ｔｈ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏ ｃ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８９年；およびＤｅａｎ他、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ ｄ．、３０巻、５号、７９４ページ、３６ｔｈ Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎ ｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８９年に記載されており、それらの開示のすべてを、本 明細書中で参照のために援用する。 本発明の好ましい試薬は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチ オール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジ アミンジオキシム、またはヒドラジンであるキレート化剤、または放射性核種結 合単位で構成される。通常、キレート化剤は、窒素、酸素およびイオウから選択 される供与体原子を有する四座配位子である。試薬は、アミン窒素およびチオー ルイオウといった供与体原子を有するキレート化剤、およびヒドラジン結合単位 で構成されることがより好ましい。チオールイオウ原子およびヒドラジンは、保 護基を有していてもよく、この保護基は、放射性医薬品を合成するために試薬を 使用するのに先立って、また、好ましくは、放射性医薬品の合成中ｉｎ ｓｉｔ ｕで置換することができる。 チオール保護基の例には、Ｇｒｅｅｎｅおよびｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年に列挙された基が含ま れ、その開示を本明細書中で参照として援用する。当技術分野で知られるどのチ オール保護基も使用することができる。チオール保護基の例には、アセトアミド メチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフ ェニルメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 ヒドラジン結合単位の保護基の例は、ヒドラゾンであり、水素、アルキル、ア リールおよび複素環から選択される置換基を有するアルデヒド、またはケトンの ヒドラゾンが可能である。相互係争中のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／４７６，２９６ に記載のヒドラゾンが特に好ましく、その開示を本明細書中で参照として援用す る。 金属放射性核種と結合したヒドラジン結合単位は、ヒドラジド、またはジアゼ ニド基と呼ばれ、放射性核種と放射性医薬品の残部との結合点として役立ってい る。ジアゼニド基は、末端にあるか（基の１つの原子だけが放射性核種と結合す る）、あるいはキレート化することもできる。キレート化したジアゼニド基を得 るためには、基のうちの少なくとももう１つの原子が、放射性核種と結合してい なければならない。金属と結合した原子は、供与体原子と呼ばれる。 遷移金属放射性核種は、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６およびレニ ウム−１８８の群から選択される。診断目的には、Ｔｃ−９９ｍが好ましい同位 体である。その６時間の半減期および１４０ｋｅＶのガンマ線放射エネルギーは 、当業者により確立された機器および手順を用いるガンマ線シンチグラフィには 、ほぼ理想的である。レニウム同位体もガンマ線シンチグラフィに合致するガン マ 線放射エネルギーを有しているが、同時に、生体組織を損傷する高エネルギーの ベータ粒子も放射する。これらのベータ粒子放射は、治療目的、例えば、癌放射 線治療に利用することができる。 放射性核種の配位球は、放射性核種に結合するすべての配位子または基を含ん でいる。安定とされる遷移金属放射性核種の場合、配位球は通常、４以上、８以 下の整数で構成される配位数（供与体原子の数）を持つ。すなわち、金属に結合 する４から８の原子があって、完全な配位球を有すると言われる。安定放射性核 種錯体に必要な配位数は、放射性核種の種類、その酸化状態、および供与体原子 のタイプによって決定される。キレート化剤または結合単位が、配位球を充足す ることによって金属放射性核種を安定化するのに必要なすべての原子を提供しな い場合、配位球は、補助または副配位子と呼ばれ、末端あるいはキレート化して いてもよい他の配位子からの供与体原子によって充足される。 多数の配位子が補助または副−配位子として役立ち、その選択は、放射性医薬 品合成の容易さ、補助配位子の化学的および物理的性質、得られる放射性医薬品 の生成速度、収率、および異性体数、患者に好ましくない生理的結果をもたらす ことなく補助または副−配位子を投与できるかどうか、および凍結乾燥キット製 剤中における配位子の適合性など、さまざまな考慮を行って決められる。補助配 位子の電荷および親油性は、放射性医薬品の電荷および親油性をもたらす。例え ば、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩の使用により、２ つの陰イオン基が加えられた放射性医薬品がもたらされるが、これは、生理的条 件下で、スルホン酸基が陰イオンとなるからである。Ｎ−アルキル置換３，４− ヒドロキシピリジノンの使用により、アルキル置換基の大きさによって種々の親 油性を持った放射性医薬品がもたらされる。 本発明の好ましい放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、お よび補助配位子、ＡL1、または結合単位および２つのタイプの補助ＡL1およびＡL2 ，または２個の窒素および２個のイオウ原子で構成される四座のキレート化剤 で構成される。補助配位子ＡL1は、２個以上の酸素およびアミン窒素(ｓｐ3混成 )などハード供与体原子で構成される。供与体原子は、放射性核種金属の配位球 において少なくとも２つの部位を占め、補助配位子ＡL1は、三成分配位子系にお け る三配位子のうちの１つとして役立つ。補助配位子ＡL1の例には、二酸素配位子 および官能基が付いたアミノカルボン酸塩が含まれるが、これらに限定されるも のではない。多数のこれら配位子が、市販品として入手できる。 補助二酸素配位子は、少なくとも２つの酸素供与体原子を介して金属イオンと 配位する配位子を含む。例には、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、２−ヒド ロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マンニトール、グルカル酸塩、マルトー ル、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒ ドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩、または置換または無置換の１，２ または３，４ヒドロキシピリジノン類が含まれるが、これらに限定されるもので はない。（これらの例における配位子の名前は、配位子のプロトン化、あるいは 非プロトン化の形のいずれかを意味する。） 官能基が付いたアミノカルボン酸塩は、アミン窒素および酸素供与体原子の組 合せを有する配位子を含む。例には、イミノジ酢酸、２，３−ジアミノプロピオ ン酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’− エチレンジアミントリ酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリ酢酸、およ びＮ，Ｎ’−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンが含まれるが 、これらに限定されるものではない。（これらの例における配位子の名前は、配 位子のプロトン化または非プロトン化の形のいずれかを意味する）。 一連の、官能基が付いたアミノカルボン酸塩は、本明細書中で参照により援用 する、Ｂｒｉｄｇｅｒ他、米国特許５，３５０，８３７に開示されており、テク ネチウム標識ヒドラジノ修飾タンパクの形成速度の改善をもたらす。ある種のこ れらアミノカルボン酸塩が本発明の放射性医薬品の収率の改善をもたらすことが 確認された。好ましい補助配位子ＡL1は、グリシンの誘導体である官能基が付い たアミノカルボン酸塩である。トリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグ リシン）が最も好ましい。 本発明の最も好ましい放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位 、および２つのタイプの補助指定のＡL1およびＡL2、またはジアミンジチオール で構成される。第２のタイプの補助配位子ＡL2は、ホスフィンリン、アルシンヒ 素、イミン窒素（ｓｐ2混成）、イオウ（ｓｐ2混成）、および炭素（ｓｐ混成） 、ｐ −酸の性質を持つ原子の群から選択される１つ以上のソフト供与体原子で構成さ れる。配位子ＡL2は、単座、二座または三座であってよく、デンティシティ（ｄ ｅｎｔｉｃｉｔｙ）は、配位子中の供与体原子数によって定義される。二座配位 子においては、２つの供与体原子のうち１つが、また、三座配位子では、３つの 供与体原子のうち１つが、ソフト供与体原子でなくてはならない。発明者らは、 その開示全体を本明細書中で参照として援用する、同時係属のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ０８／４１５，９０８，およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／０１３３６０および０８ ／６４６，８８６において，１つ以上の補助または副配位子ＡL2で構成される放 射性医薬品が、１つ以上の補助または副配位子、ＡL2で構成されていない放射性 医薬品に比べるとより安定であること、すなわち、異性体数が最小であり、その 相対比が著しく経時変化することはなく、希釈しても本質的に変化しないという ことを開示した。 ホスフィンまたはアルシン供与体原子で構成される配位子ＡL2は、三置換ホス フィン、三置換アルシン、四置換ジホスフィンおよび四置換ジアルシンである。 イミン窒素で構成される配位子ＡL2は、不飽和または芳香族含窒素５または６員 複素環である。イオウ（ｓｐ2混成）供与体原子で構成される配位子は、Ｃ＝Ｓ 基で構成されるチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与体原子で構成され る配位子は、ＣＮＲ基で構成され、Ｒが有機基であるイソニトリルである。多く のこれら配位子は、市販品より入手できる。イソニトリルは、本明細書中で参照 として援用する欧州特許０１０７７３４および米国特許４，９８８，８２７にお ける記載に従って合成することができる。 好ましい補助配位子ＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族５ま たは６員複素環である。最も好ましい補助配位子ＡL2は、三置換ホスフィンおよ び不飽和５員複素環である。 補助配位子ＡL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、複素環、アラルキル、 アルカリールおよびアリールアルカリール基で置換されていてもよく、酸素、窒 素、リンまたはイオウなどのヘテロ原子で構成される官能基を有しても、有して いなくてもよい。このような官能基の例には、ヒドロキシル、カルボキシル、カ ルボキシアミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネ ー ト、スルホンアミド、ホスホネート、およびホスホンアミドが含まれるが、これ らに限定されるものではない。官能基は、放射性医薬品の生物学的性質に影響を もたらす、非標的組織、細胞または体液への分布、体からの排泄機構および速度 を変化させるような配位子の親油性および水溶性を変化させるために選択するこ とができる。 ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位で構成される本発明の放射性医薬品は、 放射性核種の塩、本発明の試薬、補助配位子ＡL1、補助配位子ＡL2、および還元 剤を０から１００℃の温度で水溶液として混合することにより、容易に調製する ことができる。２つの窒素および２つのイオウ原子を有する四座キレート化剤で 構成される放射性医薬品は、放射性核種の塩、本発明の試薬、および還元剤を０ から１００℃の温度で水溶液として混合することにより、容易に調製することが できる。 本発明試薬中の結合単位にヒドラゾン基が存在する場合には、金属放射性核種 との錯体形成に先だって、プロトン化してもしなくても、ヒドラジンに変化して おかなければならない。ヒドラゾン基のヒドラジンへの変換は、放射性核種との 反応に先立って行うことができ、その場合、放射性核種および補助または副配位 子または配位子は試薬とは混ぜないで、キレート化剤または結合単位を有する加 水分解された試薬と混合する。あるいは、放射性核種の存在下で行うことが可能 であり、その場合、試薬自体を放射性核種および補助または副配位子または配位 子と混ぜる。後者の場合、反応混合物のｐＨは、中性または酸性でなくてはなら ない。 あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位で構成される本発明の放射性 医薬品は、まず放射性核種の塩、補助配位子ＡL1、および還元剤を０から１００ ℃の温度で水溶液として混合し、補助配位子ＡL1との中間体放射性核種錯体を形 成し、次いで、本発明の試薬および補助配位子ＡL2を加え、０から１００℃の温 度でさらに反応させることにより調製することができる。 あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位で構成される本発明の放射性 医薬品は、まず放射性核種の塩、補助配位子ＡL1、本発明の試薬および還元剤を ０から１００℃の温度で水溶液として混合し、中間体放射性核種錯体を形成し、 次いで、および補助配位子ＡL2を加え、０から１００℃の温度でさらに反応させ ることにより調製することができる。 調製の合計時間は、放射性核種の種類、反応剤の種類および量、および調製に 用いる手順によって変化する。調製は、１分間で終了し、放射性医薬品を＞８０ ％の収率で得ることができるが、より時間が必要なこともある。高純度の放射性 医薬品が必要または望ましい場合には、液体クロマトグラフィ、固相抽出、溶媒 抽出、透析または限外濾過などの当業者に良く知られた多数の技術のどれによっ ても精製することができる。 テクネチウムおよびレニウム放射性核種は、過テクネチウム酸塩または過レニ ウム酸塩および薬剤的に許容可能な陽イオンの化学的形態が好ましい。過テクネ チウム酸塩型は、市販のＴｃ−９９ｍ発生体として入手できる過テクネチウムナ トリウムが望ましい。本発明の放射性医薬品の調製に使用する過テクネチウム塩 の量は、０．１ｍＣｉ〜１Ｃｉの範囲をとることができ、１〜２００ｍＣｉがよ り好ましい。 本発明の放射性医薬品の調製に使用する本発明の試薬の量は、０．０１μｇ〜 １０ｍｇの範囲をとることができ、０．５μｇ〜２００μｇがより好ましい。用 いる量は、他の反応剤の量および種類、調製する予定の本発明の放射性医薬品の 種類によって決めなければならない。 使用する補助配位子ＡL1の量は、０．１ｍｇから１ｇの範囲をとることができ 、１ｍｇから１００ｍｇがより好ましい。特定の放射性医薬品についての正確な 量は、調製する予定の本発明放射性医薬品の種類、使用する手順、および他の反 応剤の量および種類の関数である。あまりに大量なＡL1の場合、テクネチウム標 識ＡL1で構成され、生物学的活性分子を持たない副生成物、またはテクネチウム 標識生物学的活性分子で構成され、補助配位子ＡL1は持つが、補助配位子ＡL2を 持たない副生成物を生成する結果になる。あまりに少量なＡL1の場合、補助配位 子ＡL2は持つが、補助配位子ＡL1を持たないテクネチウム標識生物学的活性分子 、または還元加水分解されたテクネチウム、あるいはテクネチウムコロイドなど の他の副生成物を生成する結果になる。 使用する補助配位子ＡL2の量は、０．００１ｍｇから１ｇの範囲をとることが でき、０．０１ｍｇから１０ｍｇがより好ましい。特定の放射性医薬品について の正確な量は、調製する予定の本発明放射性医薬品の種類、使用する手順、およ び他の反応剤の量および種類の関数である。あまりに大量なＡL2の場合、テクネ チウム標識ＡL2で構成され、生物学的活性分子を持たない副生成物、またはテク ネチウム標識生物学的活性分子で構成され、補助配位子ＡL2は持つが、補助配位 子ＡL1を持たない副生成物を生成する結果になる。試薬が、先に定義したように 、ソフト供与体原子で構成される１つ以上の置換基を有する場合、その置換基が 、補助配位子ＡL2が金属放射性核種に配位するのを妨げるのを防ぐために、式２ の試薬に対して、少なくとも１０倍モル過剰の補助配位子ＡL2が必要である。 本発明の放射性医薬品を合成するための安定還元剤には、第１スズ塩、亜ジチ オン酸塩たは重亜硫酸塩、ホウ水素化塩、およびホルムアミジンスルフィン酸が 含まれ、ここで塩はいずれも薬剤学的に許容可能な形を持っている。好ましい還 元剤は、第１スズ塩である。使用する還元剤の量は、０．００１ｍｇから１０ｍ ｇの範囲をとることができ、０．００５ｍｇから１ｍｇがより好ましい。 ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位で構成される本発明の放射性医薬品の具 体的構造は、使用する本発明の試薬の種類、補助配位子ＡL1の種類、補助配位子 ＡL2の種類、および放射性核種の種類によって決まる。＜１００μｇ／ｍｌの試 薬濃度で合成されたヒドラジドまたはジアゼニド結合単位で構成される放射性医 薬品は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基で構成される。＞１ｍｇ／ｍｌの 濃度を用いて合成された放射性医薬品は、２つの試薬分子からの２つのヒドラジ ドまたはジアゼニド基で構成される。ほとんどの適用においては、限られた量の 生物活性分子だけが注射され、化学毒性、生物学的プロセスの妨害、または放射 性医薬品の生体分布の変化などの好ましくない副作用が生ずることはない。した がって、部分的に高濃度の生物活性分子で構成される試薬を必要とする放射性医 薬品は、このような副作用を避けるため、合成後に希釈し、精製されなければな らない。 補助配位子ＡL1およびＡL2の種類および使用量は、変数ｙおよびｚの値を決定 する。ｙおよびｚの値は、独立に１から２の整数である。併用の場合、ｙおよび ｚの値は、少なくとも５および７以下の供与体原子で構成されるテクネチウム配 位球を生ずる。単座補助配位子ＡL2の場合、ｚは、１から２の整数であり、二座 または三座補助配位子ＡL2の場合、ｚは１である。単座配位子の好ましい組合せ は、ｙが１または２で、ｚが１である。二座または三座配位子の好ましい組合せ は、ｙが１で、ｚが１である。 本発明の別の態様は、炎症および感染のイメージング試薬として有用な放射性 医薬品調製のための診断キットである。本発明の診断キットは、あらかじめ決め られた量の本発明の試薬、１つ以上の補助、および任意選択で還元剤、転位配位 子、緩衝液、凍結乾燥補助剤、安定化補助剤、溶解補助剤および静菌剤などの他 の成分で構成される、滅菌し、パイロジェンを含まない製剤を含有する１つ以上 のバイアルを含む。製剤中に１つ以上の任意選択の成分を含めることにより、現 場の最終利用者による放射性医薬品合成の容易さ、キット調製の容易さ、キット の貯蔵期間、または放射性医薬品の安定性および貯蔵期間をしばしば改良する。 製剤のすべて、または一部を含む１つ以上のバイアルは、独立に滅菌溶液、また は凍結乾燥固体の形をとることができる。 放射性医薬品の調製およびその放射性医薬品の調製に有用な診断キットに有用 な緩衝液には、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩が含 まれるが、これらに限定されるものではない。より完全なリストは、米国薬局方 に見出される。 放射性医薬品の調製に有用な診断キットの調製に有用な凍結乾燥補助剤には、 マンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、Ｆｉｃｏｌｌ，およびポリ ビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。 放射性医薬品の調製、およびその放射性医薬品の調製に有用な診断キットの調 製に有用な安定化補助剤には、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロ ール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸、およびイ ノシトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。 放射性医薬品の調製、およびその放射性医薬品の調製に有用な診断キットの調 製に有用な溶解補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール 、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステ ル、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリソルビン酸、ポリ（オキシエチレ ン） ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック重合体（Ｐｌｕｒｏ ｎｉｃｓ）およびレシチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。好 ましい溶解補助剤は、ポリエチレングリコール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃｓであ る。 放射性医薬品の調製、およびその放射性医薬品の調製に有用な診断キットの調 製に有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブ タノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンが含まれるが、これら に限定されるものではない。 診断キット中の成分は、２つ以上の機能を果たすこともできる。還元剤は、安 定化補助剤としても役立ち、緩衝液は転位配位子として役立ち、凍結乾燥補助剤 は、転位、補助または副−配位子などとして役立つ。 製剤中の各成分のあらかじめ決められた量は、ある場合にはその成分に特異的 であり、他の場合には、他の成分の量、または任意選択の成分の存在および量に 左右されるさまざまな考慮を行って決定される。一般に、製剤の望ましい効果が 得られる最少量のそれぞれの成分が用いられる。製剤の望ましい効果とは、現場 の最終利用者が放射性医薬品を合成し、放射性医薬品を患者に安全に注射できる という高度の確信を持ち、患者の疾患状態について診断情報を提供することであ る。 本発明の別の態様は、患者の感染または炎症部位をイメージングする方法を意 図するもので、（１）感染または炎症部位に局在化できる本発明の試薬を用い、 放射性医薬品を合成すること、（２）その放射性医薬品を注射または注入により 患者に投与すること、（３）平面またはＳＰＥＣＴガンマ線シンチグラフィを用 いて患者をイメージングすることを含む。 放射性医薬品は、通常塩水溶液で、体重７０ｋｇあたり１から１００ｍＣｉの 投与量、好ましくは、５から５０ｍＣｉの投与量で、静脈注射により投与する。 イメージングは、既知の手順を用いて行う。 実施例 本発明の下記実施例を合成するために使用する材料は、市販品を購入するか、 あるいは下記参考文献中の記載に従って調製した。 本発明化合物の合成中間体として有用な、置換（Ｅ）−３−［６−（アリール チオメチル）−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ン酸および置換３−［６−（アリールチオメチル）−３−（２−フェニルエトキ シ）−２−ピリジニル］プロパン酸誘導体は、標準的な手順を用い、例えば、Ｄ ａｉｎｅｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、３８３７ページ、１９９６年 ；Ｄａｉｎｅｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻、３３２７ページ、１９９ ４年；Ｄａｉｎｅｓ、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９５／１５７５２；Ｄａｉｎｅｓ、Ｐ ＣＴ国際出願ＷＯ９５／１５９５０における記載に従って調製する。 本発明化合物の合成中間体として有用な、［３−（４−フェニルベンジル）− ４−ヒドロキシクロマン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸誘導体は、標準 的な手順を用い、例えば、Ｋｏｃｈ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻、３１ ９７ページ、１９９４年；Ｋｏｃｈ他、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／１５０６６; Ｋｏｃｈ他、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／１５０６７における記載に従って調製す る。 本発明化合物の合成中間体として有用な、５−アリル−６−ヒドロキシ−１− テトラロン誘導体は、標準的な手順を用い、例えば、Ｃｏｈｅｎ他、Ｂｉｏｏｒ ｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４巻、２８８３ページ、１９９４年；Ｃ ｏｈｅｎ他、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９５／１５９５６における記載に従って調製す る。 ６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサンニトリルは、Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ 、Ｍ．他、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１７１０〜１７１４ページ、 １９７４年による記載に従って合成した。 ４、６−ジフェニル−２−ピリドン、４−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−６−ジフェニル−２−ピリドン、６−［（４、６−ジフェニル−２−ピリ ジニル）オキシ］−２，２−ジメチルヘキサンニトリル、６−（５−（２Ｈ−２ ，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフ ェニルピリジンおよび６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラゾリル）−５ −メチルヘキシルオキシ）−２，４−ジフェニルピリジンは、Ｌａｂａｕｄｉｎ ｉ ｅｒｅ、Ｒ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻、４３１５〜４３２４ページ 、１９９２年による記載に従って合成した。 ４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ｍｏｒｉｎ、Ｃ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ、４８巻、９２７７〜９２８２ページ、１９９２年による記載に従って合 成した。 １１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノール、２−（２−（２−（ ３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン −１−オールは、Ｂｅｒｔｏｚｚｉ、Ｃ．Ｒ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５ ６巻、４３２６〜４３２９ページ、１９９１年による記載に従って合成した。 ２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］ベンゼンプロパ ン酸メチルエステルおよび６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３， ４−トリヒドロ−ナフタレン−１−オンは、Ｃｏｈｅｎ，Ｎ．、欧州特許出願Ｅ Ｐ０５３１８２３Ａ１による記載に従って合成した。 ２−ヒドラジノ−５−スルファモイルピリジンは、米国特許４，２０２，８７ ０に従って調製した。 Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−３−（２−カルボ キシビニル）インドール−１−イル］アセタミドは、Ｆ．Ｃ．Ｈｕａｎｇ他、Ｐ ＣＴ国際出願ＷＯ９２／０４３２１に従って調製した。 ７−（３−（２−エチル−４−（４−フルロフェニル）−５−（フェニルメト キシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸は、 Ｓａｗｙｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８巻、４４１１ページ、１９９５ 年に従って調製した。 ４−エチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５− メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノールおよび４−エチル−２（１− メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキ シル］オキシ］フェノールの混合物は、Ｒ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、３７巻、２４１１ページ、１９９４年における記載に従って調製し た。 Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニル メチルチオ）エチル］グリシンアミドＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは 、Ｈａｒｒｉｓ，Ｔ．Ｄ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、 ６巻、１７４１〜１７４６ページ、１９９６年による記載に従って合成した。 Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）は、Ｌｅ ｖｅｎｓｏｎ、Ｃ．、米国特許４，８０３，２９７による記載に従って調製した 。 ６−デオキシ−６−アミノ−β−シクロデキストリンは、Ｐｅｔｔｅｒ，Ｒ． Ｃ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２巻、３８６０〜３８６８ページ、 １９９０年による記載に従って調製した。 ビス−Ｓ−（１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタン酸テトラフ ルオロフェニルは、Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ，Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８５巻、４０２５ページ、１９８８年における記載 に従って調製した。 本項目で使用する略語。 ＴＥＡ：トリエチルアミン ＤＣＭ：ジクロロメタン ＡＣＮ：アセトニトリル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｍｓ：メシレート ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル ＴＰＰＴＳ：トリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィン、ナトリウム塩 ＴＰＰＤＳ：ビス（３−スルホナートフェニル）フェニルホスフィン、ジナトリ ウム塩 ＴＰＰＭＳ：（３−スルホナートフェニル）ジフェニルホスフィン、モノナトリ ウム塩 ＴＦＰ：トリス（２−フラニル）ホスフィン 実施例１ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成 ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（５−メチル−５−シアノヘキシ ル）オキシ］−ベンゾフェノンの調製 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２．４５ｇ）、炭酸カ リウム（３．２５ｇ）、ヨウ化カリウム（０．４２ｇ）、および５−シアノ−５ −メチル−１−ブロモヘキサン（２．６ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ ）溶液を、窒素中で２２時間、９０℃に加熱した。スラリを冷却し、水（１５０ ｍｌ）に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮すると、オレンジ色の油となった。これ を、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、透明 な油として生成物（２．４ｇ）が得られた。 マススペクトル（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ）。 ステップＢ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（５−メチル−５−シアノヘキシ ル）オキシ］−エチルベンゼンの調製 前記アセトフェノン（２．４ｇ）を四塩化炭素（６ｍｌ）に溶かし、トリフル オロ酢酸（６ｍｌ）およびトリエチルシラン（５．９ｍｌ）を加えた。溶液を２ 時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに注加した。二層を分離 し、有機層を、洗浄液が塩基性となるまで飽和重炭酸塩で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濾過して真空下で濃縮すると、赤みがかった油（２．６ｇ）となった 。これを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製すると 、透明な油として生成物（２．０ｇ）が得られた。 マススペクトル（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ）。 ステップＣ：１−ブロモ−２−（ベンジルオキシ）−５−エチル−４−［（５− メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調製 前記エチルベンゼン（２．０ｇ）を四塩化炭素（２５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ブ ロモスクシンイミド（１．１６ｇ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、ジクロロ メタン（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真 空で真空下で濃縮すると、オレンジ色の固体となった。これを、ヘキサン／酢酸 エチルで再結晶すると、白色の固体として生成物が得られた（１．６５ｇ）。 ステップＤ：１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニ ル）−５−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼンの調製 ４−フルオロフェニルボロン酸（０．８４ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に加え た。これに、窒素雰囲気中、トルエン（１５ｍｌ）、前記ブロモニトリル（１． ２９ｇ）、１．８２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（４．９ｍｌ）、およびテトラキス− トリフェニルホスフィンパラジウム（０．３５ｇ）を加えた。混合物を１８時間 加熱還流し、冷却して酢酸エチル（５０ｍｌ）に注加した。二層を分離し、有機 物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空 で濃縮すると、緑色の油となった（１．７５ｇ）。これを、フラッシュクロマト グラフィで精製すると、透明な油として生成物（１．１３ｇ）が得られた。ステップＥ：１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニ ル）−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調 製 乾燥エーテル（１０ｍｌ）を、窒素中０℃で、無水塩化アルミニウム（６７０ ｍｇ）に加え、完全に溶けるまで撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１９ ０ｍｇ）を一度に加え、溶液を加熱還流した。乾燥エーテル（５ｍｌ）に溶かし た１−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５− ［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼン（１．０５ｇ）を、 還流しながら滴加した。熱を取り去り、混合物を常温で５時間撹拌した。水を加 えて反応をクエンチし、続いて、透明な溶液が得られるまで、６Ｎ硫酸を加えた 。これをエーテルで抽出した。水溶液を冷却し、５０％水酸化ナトリウムで処理 した。塩基性の混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過して真空下で濃縮すると、白色の固体として１−（ベンジルオキシ）− ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル−６− アミノヘキシル）オキシ］ベンゼン９００ｍｇが得られ、これを、さらに精製す ることなく、先に進めた。マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＦ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジ メチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノールの調製 １−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５− ［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼン（９００ｍｇ） を、エタノール（７ｍｌ）に溶かし、１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）の エタノール１０ｍｌ溶液に加えた。フラスコに風船を取り付け、水素ガスで与圧 し、風船がふくらんだ状態を維持した。反応を一昼夜撹拌した。溶液をセライト で濾過し、真空下で濃縮すると、琥珀色の油としてＩＩＩが得られ、これはＴＬ Ｃでほぼ純粋であった。１９：１ヘキサン／酢酸エチルですりつぶすと、灰色が かった白色の固体として４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（ ６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノール（６２５ｍｇ）が 得られた。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＧ：２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキ シ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン 酸ナトリウムの調製 ２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１３．６ｇ）のジメチルホル ムアミド（４００ｍｌ）溶液に、２−ヒドラジノニコチン酸（１０．０ｇ）を加 え、混合物を３時間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．５２ｇ）お よびジシクロヘキシルカルボジイミド（２７．６ｇ）を反応に加え、１６時間撹 拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮すると、粘稠な油となっ た。これを酢酸エチルですりつぶすと、固体が得られ、これを濾過すると、粗生 成物が得られた（３２．８ｇ）。この固体を、熱エタノール中で５時間還流し、 濾過し、メタノールで洗浄して真空で乾燥すると、淡黄色の固体として２−[[[ ５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２− ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２１．２ｇ ）が得られた。 ステップＨ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジ メチル−６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調 製 乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を、窒素中でフラスコに充填した。これ に、４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル− ６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール（１８０ｍｇ）および２−［［［５− ［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリ ジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２７５ｍｇ） と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ）および４−ジメチルアミ ノピリジン（１５ｍｇ）を加えた。溶液を一昼夜撹拌した。溶媒を真空で濃縮し 、残った油を水／酢酸エチルに分配した。酢酸エチルを濃縮し、得られた固体を 熱エタノールですりつぶした。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（５×２５ｃｍＶｙｄ ａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃ１８カラム、水／アセトニトリル中０ ．１％トリフルオロ酢酸グラジエント）により精製した。 実施例２ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２ −スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ブチル］オキシ］フェノールの合成 ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］ −アセトフェノンの調製 ２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−アセトフェノン（５ｇ）、４−ブロモ ブチロニトリル（３．６６ｇ）、粉末炭酸カリウム（５．７ｇ）、およびヨウ化 カリウム（０．８５ｇ）を、窒素中でジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に加 えた。スラリを１００℃で２４時間、撹拌しながら加熱し、冷却して水（２００ ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に注加した。二層を分離し、水層を酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機物を重亜硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮すると、オレンジ色の固体と なった（５．８ｇ）。これを、エタノールから再結晶すると、純粋な４−（ベン ジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−アセトフェノンが得ら れた（５．２ｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＢ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］ −１−エチルベンゼンの調製 ４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ］−アセトフ ェノン（５ｇ）を、窒素中で四塩化炭素（１２．５ｍｌ）に溶かした。これに、 トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）およびトリエチルシラン（１５．５ｍｌ）を撹拌 しながら加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで、冷却しながら０．１Ｎ水酸化ナ トリウム（１９０ｍｌ）／酢酸エチル（５０ｍｌ）に注加した。二層を分離し、 水溶液を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空で留去すると 、オレンジ色の油が得られた。これを、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９ ：１）を用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。濃縮後、 透明な油として４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプロピル）オキシ ］−１−エチルベンゼンが得られた（２．５ｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝２９６．３（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＣ：１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−エチル−５−［（３− シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンの調製 四塩化炭素（３０ｍｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−２−［（３−シアノプ ロピル）オキシ］−１−エチルベンゼン（２．５ｇ）を溶かすのに用いた。Ｎ− ブロモスクシンイミド（１．６６ｇ）を溶液に加え、５．５時間撹拌した。混合 物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過して真空で濃縮した。得られた油を、−２０℃でヘキサン／酢酸エチ ルから結晶化すると、白色の結晶性固体として１−（ベンジルオキシ）−２−ブ ロモ−４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンが得られ た（１．５ｇ）。 ステップＤ：１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル −５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼンの調製 ４−フルオロベンゼンボロン酸（１．１４ｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶か した。これに、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−エチル−５−［（３ −シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．５ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）、 テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（４７０ｍｇ）、および２Ｍ炭 酸ナトリウム溶液（６．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、２４ 時間それに保った。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、二層を分離した。有機 層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮 すると、緑色の油が得られた。これを、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用い るシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製した。得られた分画を真空で濃縮 すると、透明な油として１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）− ４−エチル−５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．１ｇ）が 得られた。マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝４１２．２（Ｍ＋Ｎａ）。 ステップＥ：１−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−エ チル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンゼンの調製 乾燥エーテル（１０ｍｌ）を、窒素中０℃で、無水塩化アルミニウム（６９３ ｍｇ）に加え、完全に溶けるまで撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１９ ７ｍｇ）を一度に加え、溶液を加熱還流した。乾燥エーテル（５ｍｌ）に溶かし た１−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５−［（ ３−シアノプロピル）オキシ］−ベンゼン（１．０５ｇ）を、還流しながら滴加 した。熱を取り去り、混合物を常温で４．５時間撹拌した。水を加えて反応をク エンチし、続いて、透明な溶液が得られるまで、６Ｎ硫酸を加えた。これをエー テルで抽出した。水溶液を冷却し、５０％水酸化ナトリウムで処理した。塩基性 の混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して 真空下で濃縮すると、油として１−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフ ェニル）−４−エチル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンゼン５００ ｍｇが得られ、これを、さらに精製することなく、先に進めた。マススペクトル （ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＦ：４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノ ブチル）オキシ］フェノールの調製 フラスコを、１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）、エタノール（２０ｍｌ ）、および１−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−エチ ル−５−［（４−アミノブチル）オキシ］−ベンセン（５００ｍｇ）で充填した 。フラスコに風船を取り付け、水素ガスで与圧し、風船を十分ふくらました。反 応を３．５時間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を真空で濃縮すると、白色の粉 末として４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノブチ ル）オキシ］フェノールが得られた（３５０ｍｇ）。ＨＰＬＣは、〜２５％の出 発原料が残存していることを示した。これを精製しないで、次のステップに直接 進めた。マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＧ： ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［ ６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ブチル］オキシ］フェノールの調製 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−アミノブチル）オ キシ］フェノール（３００ｍｇ）を、窒素中でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ ）に溶かした。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ キシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ ン酸ナトリウム（４４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３２４ｍｇ）を加え、 反応を常温で一昼夜撹拌した。溶媒を真空で留去すると、褐色の油が得られ、こ れを、分取ＨＰＬＣ（５ｃｍ×２５ｃｍＶｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌカラム、０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ａ）：９０％アセトニトリル／水 （Ｂ）グラジエント、５０％→８５％Ｂ２５分間で）により精製し、生成物分画 を凍結乾燥すると、白色の粉末が得られた（１２０ｍｇ）。（≧２５０℃で分解 ）。マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝６０５．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例３ ２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ −１−ヘキサンアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ −ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ １−アミノ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］−ヘキサンの調製 乾燥したフラスコに塩化アルミニウム（０．８５７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を 加えた。氷／エタノール浴で、フラスコを０℃未満まで冷却した。エーテル（１ ５ｍｌ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで、反応を５分間撹拌した。次い で、水素化アルミニウムリチウム（０．２４４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、 反応を加熱還流した。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ −ヘキサンニトリル（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍｌ）に溶 かし、還流した溶液に滴加した。添加終了後、反応を室温で一昼夜撹拌した。次 いで、反応を水でクエンチした。透明な溶液が生成するまで、６Ｎ硫酸水溶液を 加えた。次いで、この混合物をエーテル（３×）で抽出した。次いで、水層を氷 浴で冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４の塩基性とした。次いで、エーテ ル（４×）で抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥して蒸発させると、油として１−アミノ−６−［（４，６−ジフェニ ル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン０．７１８４ｇ（７１％）が得られた 。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ）、３４６．２０；実測値、３４７．３（ Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＢ ２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル ）オキシ］−１−ヘキサンアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製 １−アミノ−６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキ サン（０．２００ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。 トリエチルアミン（２３２．９μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間 撹拌した。次いで、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル ）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンス ルホン酸、モノナトリウム塩（２９４．３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、 反応混合物を、窒素中で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮すると油となり、酢 酸エチルですりつぶした。粗生成物を、下記の方法を用い、分取ＨＰＬＣで精製 すると、純粋な表題化合物１３３ｍｇ（３５％）が得られた。ＥＳＭＳ：計算値 （Ｃ36Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ）、６４９．２３；実測値、６４８．３（Ｍ−Ｈ）-1。 ＨＰＬＣ 方法１ 機器： Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ；Ｄｙｎａｍａｘソフトウエア カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ） 検出器： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流速： １５ｍｌ／分 カラム温度： 室温 移動相： Ａ：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％０．０５Ｍ酢酸アンモニウム グラジエント： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ ０ ８０ ２０ ２０ ０ １００ ３０ ０ １００ ３１ ８０ ２０ 実施例４ ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２− ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ ２，２−ジメチル−６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリルの調製 ６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリドン（１．０ｇ、３ ．７７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした。炭酸銀（１．０４ｇ、３．７７ｍｍｏ ｌ）および６−ブロモ−２，２−ジメチル−ヘキサンニトリル（１．１５ｇ、５ ．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応を加熱還流して、２日間暗所に置いた。反応を濾 過し、濃縮した。得られた残渣を９：１ヘキサン：酢酸エチルを用い、フラッシ ュカラムクロマトグラフィで精製すると、純粋なニトリル１．１１０ｇ（７６％ ）が得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ）、３８８．２０；実測値 、３８８ ＧＣＭＳ。 パートＢ １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４ −フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンの調製 乾燥したフラスコに塩化アルミニウム（０．７５４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を 加えた。氷／エタノール浴で、フラスコを０℃未満まで冷却した。エーテル（１ ０ｍｌ）を加え、塩化アルミニウムが溶けるまで、反応を５分間撹拌した。次い で、水素化アルミニウムリチウム（０．２１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、 反応を加熱還流した。２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル）−４ −フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリル（１．０ｇ、２．５ ７ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍｌ）に溶かし、還流した溶液に滴加した。添加終 了後、反応を室温で５時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチした。透明な 溶液が生成するまで、６Ｎ硫酸水溶液を加えた。次いで、この混合物をエーテル （３×）で抽出した。次いで、水層を氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水 溶液でｐＨ１４の塩基性とした。次いで、得られた溶液をエーテル（４×）で抽 出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して 蒸発させると、油としてアミン生成物１．２ｇ（１１９％）が得られた。ＥＳＭ Ｓ：計算値（Ｃ25Ｈ29ＦＮ2Ｏ）、３９２．２３；実測値、３９３．２（Ｍ＋Ｈ ）+1。 パートＣ ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニ ル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニ ル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニ ル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ） を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（２１３． ２μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。次いで、２−［［ ［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２ −ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、モノナトリウム塩 （２６９．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を、窒素中で２４時間撹 拌した。次いで、反応を高真空で濃縮すると油となった。この油を、酢酸エチル ですりつぶした。次いで、下記の方法により、粗生成物を精製すると、表題化合 物１０ｍｇ（３％）が得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ38ＦＮ5Ｏ5Ｓ）、６ ９５．２６；実測値、６９６．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 ＨＰＬＣ 方法２ 機器： Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ；Ｄｙｎａｍａｘソフトウエア カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ） 検出器： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流速： １５ｍｌ／分 カラム温度： 室温 移動相： Ａ：水中０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）中０．１％ＴＦＡ グラジエント： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ ０ ８０ ２０ ２０ ０ １００ ３０ ０ １００ ３１ ８０ ２０ 実施例５ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニ ル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパ ンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン スルホン酸の合成 パートＡ Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２− ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシンの調製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルタ、０．７５μｍメッシュ） に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂 ０．３０ｇを加えた。ティ ーバッグを下記（１０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ２×３分、ＤＭＦ中２ ０％ピペリジン１×３分、ＤＭＦ中２０％ピペリジン１×３０分、ＤＣＭ８Ｘ３ 分、およびＤＭＦ３×３分。６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸約２．５当量、ＨＢＴＵ、ＨＯＢ Ｔ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をそれぞれ５当量、およびＤＭＦ （１０ｍｌ／バッグ）を加えた。次いで、バッグを１８時間、一昼夜振とうした 。次いで、バッグを下記（１０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ３×３分、Ｄ ＣＭ８×３分。バッグを高真空で乾燥した。次いで、バッグの内容物を小さなエ ルレンマイヤーフラスコに入れた。このフラスコに、開裂用カクテル（９５％ト リフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、および２．５％水）１０ｍ ｌを加えた。ときどき回転させながら、樹脂を２時間放置した。回転させるごと に、追加のカクテルでフラスコの側面を洗浄し、合わせて１５ｍｌのカクテルを 加えた。２時間後、樹脂を濾過し、ＴＦＡ（２×４ｍｌ）で洗浄した。次いで、 濾液を高真空で濃縮すると、油になった。次いで、前記方法２を用い、分取ＨＰ ＬＣによりこの油を精製すると、表題化合物３６．２ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ ：計算値（Ｃ32Ｈ31ＦＮ2Ｏ5）、５４２．２２；実測値、５４３．４（Ｍ＋Ｈ）+1 。 パートＢ Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２− ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの調製 Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニ ル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンをジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ） に溶かし、氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（２．２当量）を加え 、 反応を０℃で１時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１．１当量 ）をジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶かし、溶液に滴加した。反応を、窒素 中でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応を濃縮すると、油になった。得られ た残渣を酢酸エチルに加えた。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性とした。有 機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、油として、粗 生成物４５．３ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ40Ｈ46ＦＮ3Ｏ7Ｓ）、６ ９９．３３；実測値、６９８．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＣ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）− ４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［ ３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ −ベンゼンスルホン酸の調製 Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニ ル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −３−アミノプロピル］チロシンのジクロロメタン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ 酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を高 真空で濃縮すると、油となった。この粗油をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶か した。トリエチルアミン（３当量）を加え、反応を５分間撹拌した。２−［［［ ５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２− ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、モノナトリウム塩（ １．２当量）を加え、反応を、窒素中で２４時間撹拌した。次いで、反応を高真 空で濃縮すると油となった。この油を、酢酸エチルですりつぶした。次いで、前 記方法２により、粗生成物を精製すると、表題化合物１３．３ｍｇが得られた。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ48Ｈ47ＦＮ6Ｏ9Ｓ）、９０２．３１；実測値、９０３．３ ２（Ｍ＋Ｈ）+1。 実施例６ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］ −２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成パートＡ Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘ キサノイル］−チロシンの調製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルタ、０．７５μｍメッシュ） に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂 ０．３０ｇを加えた。ティ ーバッグを下記（１０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ２×３分、ＤＭＦ中２ ０％ピペリジン１×３分、ＤＭＦ中２０％ピペリジン１×３０分、ＤＣＭ８×３ 分、およびＤＭＦ３×３分。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサン酸約２．５当量、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチル アミン（ＤＩＥＡ）をそれぞれ５当量、およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を加 えた。次いで、バッグを１８時間、一昼夜振とうした。次いで、バッグを下記（ １０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分。バッグを高 真空で乾燥した。次いで、バッグの内容物を小さなエルレンマイヤーフラスコに 入れた。このフラスコに、開裂用カクテル（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％ トリイソプロピルシラン、および２．５％水）１０ｍｌを加えた。ときどき回転 させながら、樹脂を２時間放置した。回転させるごとに、追加のカクテルでフラ スコの側面を洗浄し、合わせて１５ｍｌのカクテルを加えた。２時間後、樹脂を 濾過し、ＴＦＡ（２×４ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を高真空で濃縮すると 、油になっ た。次いで、前記分取ＨＰＬＣ方法２により、この油を精製すると、Ｎ−［６− ［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシン ４３．６ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ5）、５２４．２３ ；実測値、５２５．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＢ Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘ キサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロ ピル］チロシンの調製 Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイ ル］チロシンをジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶かし、氷浴中で０℃ま で冷却した。水素化ナトリウム（２．２当量）を加え、反応を０℃で１時間撹拌 した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１．１当量）をジメチルホルムアミ ド０．２ｍｌに溶かし、溶液に滴加した。反応を、窒素中でさらに２４時間撹拌 した。次いで、反応を濃縮すると、油になった。得られた残渣を酢酸エチルに加 えた。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性とした。有機層を塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、油として、粗生成物が得られた。（３ ５．０ｍｇ）ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ40Ｈ47Ｎ3Ｏ7）、６８１．３４；実測値、６ ８０．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＣ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジ ニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カ ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の 調製 Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイ ル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チ ロシンのジクロロメタン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反 応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を高真空で濃縮すると、油とな った。この粗油をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かした。トリエチルアミン（ ３当量）を加え、反応を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキ ソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］ メチル］−ベンゼンスルホン酸、モノナトリウム塩（１．２当量）を加え、反応 を、窒素中で２４時間撹拌した。次いで、反応を高真空で濃縮すると油となった 。この油を、酢酸エチルですりつぶした。次いで、前記方法２により、粗生成物 を精製すると、生成物１７．１ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ48Ｈ48Ｎ6 Ｏ9Ｓ）、８８４．３２；実測値、８８５．３３（Ｍ＋Ｈ）+1。 実施例７ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ− ［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル ］−ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシンの調製 ティーバッグ（５×５ｃｍ ポリプロピレンフィルタ、０．７５μｍメッシュ ） に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｗａｎｇ樹脂 ０．３０ｇを加えた。ティ ーバッグを下記（１０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ２×３分、ＤＭＦ中２ ０％ピペリジン１×３分、ＤＭＦ中２０％ピペリジン１×３０分、ＤＣＭ８×３ 分、およびＤＭＦ３×３分。６−［（４−６−ジアリール−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサン酸約２．５当量、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチル アミン（ＤＩＥＡ）をそれぞれ５当量、およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を加 えた。次いで、バッグを１８時間、一昼夜振とうした。次いで、バッグを下記（ １０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分。バッグを高 真空で乾燥した。次いで、バッグの内容物を小さなエルレンマイヤーフラスコに 入れた。このフラスコに、開裂用カクテル（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％ トリイソプロピルシラン、および２．５％水）１０ｍｌを加えた。ときどき回転 させながら、樹脂を２時間放置した。回転させるごとに、追加のカクテルでフラ スコの側面を洗浄し、合わせて１５ｍｌのカクテルを加えた。２時間後、樹脂を 濾過し、ＴＦＡ（２×４ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を高真空で濃縮すると 、油になった。次いで、前記分取ＨＰＬＣ方法２により、この油を精製すると、 所望の生成物３５．３ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ7）、 ５６８．２２；実測値、５６９．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＢ Ｎ−［６−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−Ｏ−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル−３−アミノプロピル］チロシンの調製 Ｎ−［６−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２ −ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンをジメチルホルムアミド（０ ．５ｍｌ）に溶かし、氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（２．２当 量） を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモプロピルアミン（１ ．１当量）をジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶かし、溶液に滴加した。反応 を、窒素中でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応を濃縮すると、油になった 。得られた残渣を酢酸エチルに加えた。これを１０％硫酸水素カリウムで酸性と した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、油と して、粗生成物３９．２ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ41Ｈ47Ｎ3Ｏ9） 、７２５．３３；実測値、７２６．３（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＣ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシ フェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロ シン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾ ノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製 Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル− ２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］チロシンのジクロロメタン１ｍｌ溶 液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次い で、反応混合物を高真空で濃縮すると、油となった。この粗油をジメチルホルム アミド１ｍｌに溶かした。トリエチルアミン（３当量）を加え、反応を５分間撹 拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］ カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、 モノナトリウム塩（１．２当量）を加え、反応を、窒素中で２４時間撹拌した。 次いで、反応を高真空で濃縮すると油となった。この油を、酢酸エチルですりつ ぶした。次いで、前記方法２により、粗生成物を精製すると、生成物３．８ｍｇ が得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ49Ｈ48Ｎ6Ｏ11Ｓ）、９２８．３１；実測値 、９２９．３２（Ｍ＋Ｈ）+1。 実施例８ ２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジ ニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−イプシロン−Ｎ−アミノ］カルボニ ル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ アルファ−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサノイル］−リジンの調製 ティーバッグ（５×５ｃｍ ポリプロピレンフィルタ、０．７５μｍメッシュ ）に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂 ０．８８ｇを加えた。ティ ーバッグを下記（１０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ２×３分、ＤＭＦ中２ ０％ピペリジン１×３分、ＤＭＦ中２０％ピペリジン１×３０分、ＤＣＭ８×３ 分、およびＤＭＦ３×３分。６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサン酸約２．２当量、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチル アミン（ＤＩＥＡ）をそれぞれ５当量、およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を加 えた。次いで、バッグを１８時間、一昼夜振とうした。次いで、バッグを下記（ １０ｍｌ／バッグ）で洗浄した。ＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分。バッグを高 真空で乾燥した。次いで、バッグの内容物を小さなエルレンマイヤーフラスコに 入れた。このフラスコに、開裂用カクテル（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％ トリイソプロピルシラン、および２．５％水）１０ｍｌを加えた。ときどき回転 させながら、樹脂を２時間放置した。回転させるごとに、追加のカクテルでフラ スコの側 面を洗浄し、合わせて１５ｍｌのカクテルを加えた。２時間後、樹脂を濾過し、 ＴＦＡ（２×４ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を高真空で濃縮すると、油にな った。次いで、前記の方法２を用いた分取ＨＰＬＣにより、この油を精製すると 、生成物１１５ｍｇが得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ4）、４８９ ．２６；実測値、４９０．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 パートＢ ２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル− ２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−イプシロン−Ｎ−アミノ ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸 の調製 前記リジン誘導体（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ０．５ｍｌに溶かした。トリエチルアミン（２５．５μｌ，０．１８３ｍｍｏｌ ）を加え、反応を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１ −ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル ］−ベンゼンスルホン酸、モノナトリウム塩（３２．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏ ｌ）を加え、反応を、窒素中で２４時間撹拌した。次いで、反応を高真空で濃縮 すると油となった。この油を、酢酸エチルですりつぶした。次いで、前記方法２ により、粗生成物を精製すると、表題化合物４．８ｍｇ（１０％）が得られた。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ42Ｈ44Ｎ6Ｏ8Ｓ）、７９２．２９；実測値、７９３．３０ （Ｍ＋Ｈ）+1。 実施例９ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６− アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］− Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド結合体の合成 パートＡ Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオールの調製 システアミン塩酸塩（７９．５ｇ、０．７ｍｏｌ）のＴＦＡ（５００ｍｌ）溶 液を、トリフェニルメタノール（１８２ｇ、０．７ｍｏｌ）と処理し、室温で１ 時間撹拌した。ＴＦＡを、４５℃の温度で真空留去し、得られた深いオレンジ色 の油をＥｔＯＡｃ（７００ｍｌ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を、冷２ＮＮａＯ Ｈ（３×３５０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×３５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３５０ｍ ｌ）、および飽和ＮａＣｌ（３５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、 ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し て濃縮すると、黄色の固体となった。エーテル（５００ｍｌ）ですりつぶすと、 融点９０〜９２℃の無色の固体として生成物（９７．２ｇ、４３％）が得られた 。エーテルのすりつぶし液を１００ｍｌの体積まで濃縮し、冷却すると、融点８ ９〜９１℃の生成物がさらに、４０．９ｇ得られ、合わせた収率は、６２％であ った。 パートＢ Ｎ−２−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタ ンチオールの調製 Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオール（４８ｇ、０．１５ｍｏ ｌ）およびＥｔ3Ｎ（２０．９ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍｌ） 溶 液を、臭化ブロモアセチル（１３．９ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ （１００ｍｌ）溶液に、−２０℃の温度でゆっくりと加えた。１時間で、反応を 室温まで温めた。反応を５００ｍｌのＨ2Ｏ、０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ Ｏ3、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮する と、油となった。この油を、ＤＣＭ−ヘキサンから結晶化すると、融点１３７〜 １３９．５℃の無色の固体として、生成物（５４．９ｇ、８３％）が得られた。 パートＣ Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシン アミドの調製 Ｎ−２−ブロモアセチル−Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタンチオー ル（３５．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）、Ｓ−トリフェニルメチル−２−アミノエタ ンチオール（２５．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１６．７ｍｌ、 ０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（３７５ｍｌ）溶液を、２４時間室温に保った。溶液 を、２００ｍｌのＨ2Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、Ｈ2Ｏ（１×）、 および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、粘 稠な油となった。この油を、７０：３０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に 溶かし、氷浴中で冷却した。生成した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮す ると粘稠な油となった。この油を、７０：３０のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ移動相を用 い、２００〜４００メッシュ、６０Åシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ で精製すると、無色の、無定形で泡のような固体として生成物（３４．４ｇ、６ ３％）が得られた。パートＤ ４−（メタンスルホニルメチル）安息香酸メチルの調製 ４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１０．８ｇ、０．０６５ｍｏｌ） およびプロトンスポンジ（１９．５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍ ｌ）溶液を、メタンスルホン酸無水物（１３．９４ｇ、０．０８ｍｏｌ）で処理 し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍｌのＨ2Ｏ（１×）、１ ＮＨＣｌ（２×）、Ｈ2Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）、およびＨ2Ｏ（ １×）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、淡黄色の固体 １５．５ｇが得られた。脱色炭を用い、ＣＣｌ4（１５０ｍｌ）から再結晶する と、融点９１〜９４℃の無色針状晶として生成物（１４．２ｇ、９０％）が得ら れた。 パートＥ Ｎ−［４−（カルボメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２− トリフェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミドの調製 Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］−グリシンアミド （１６．２７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）および４−（メタンスルホニルメチル）安 息香酸メチル（４．８８ｇ、０．０２ｍｏｌ）の二塩化エチレン（２００ｍｌ） 溶液を、２８時間加熱還流した。反応を、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3および Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、淡褐色の油となった（３０ ｇ）。この油を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ移動相を用い、２００〜４００メッシュ、 ６０Åシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製すると、無色の、無定形 で泡のような固体として生成物（９．９ｇ、６０％）が得られた。 パートＦ Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリ フェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミドの調製 Ｎ−［４−（カルボメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェ ニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド（６．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の ジオキサン（６５ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（６５ｍｌ）中の混合物を、室温 で２４時間撹拌した。混合物を２．５Ｍクエン酸（１００ｍｌ）で酸性とし、生 成したゴム状の沈殿をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を 水（３×２００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）して濃縮すると、無色の、無定形で泡のような固体として生成物（５． ９０ｇ、１００％）が得られた。 パートＧ Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリ フェニルメチルチオ）エチル］グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド エステルの調製 Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニル −メチルチオ）エチル］グリシンアミド（４５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およ びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ ０ｍｌ）溶液を、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ （７ｍｌ）溶液で処理し、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体 をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に再び溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ2Ｏ（２×２ ５ｍｌ）、０．１ＮａＯＨ（３５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍｌ）、および飽和 ＮａＣｌ（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の固 体として生成物（４６９ｍｇ、９３％）が得られた。 パートＨ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメ チル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベ ンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］−グリシ ンアミド結合体の調製 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６ −アミノヘキシル）オキシ］フェノール（１００ｍｇ）を、窒素中で、ジメチル ホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした。これに、トリエチルアミン（８４ｍｇ）、 Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメ チルチオ）エチル］グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ ２５４ｍｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加えた。混合物 を常温で一昼夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで 抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して濃縮すると 、油（２０５ｍｇ）が得られた。これを、分取ＨＰＬＣ（５ｃｍ×２５ｃｍＶｙ ｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌカラム、０．１％トリフルオロ酢酸／水 （Ａ）：９０％アセトニトリル／水（Ｂ）グラジエント、）により精製し、分画 を凍結乾燥すると、白色の粉末として生成物（１１８ｍｇ）が得られた。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝１１５４．７（Ｍ＋Ｈ）。 パートＩ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメ チル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベ ンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド結合体の調製 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６ −アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］ −Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチル］−グリシンアミド 結合体（９２ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（４．６ｍｌ）およびトリエチルシラ ン（３６ｍｇ）と混ぜ、窒素中で３時間撹拌した。溶液を濾過し、真空で濃縮し た。得られた固体をクロロホルムに溶かし、ＳｅｐＰａｋ（登録商標）（ＳｉＯ2 ）に充填し、クロロホルム（５ｍｌ）を流した。次いで、メタノールを流し、 メタノールを集めて真空で濃縮すると、生成物（２５ｍｇ）が得られた。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝６７０．３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１０ ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］ −２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］の合成 パートＡ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２− ジメチル−１−ヘキシルアミンの調製 ＮａＢＨ4（２５５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液を撹 拌し、ＴＦＡ（５２ｕｌ，６．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に、６ −［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１ −ヘキサンニトリル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液 を滴加した。溶液を常温で４時間撹拌し、０℃で注意深く水を加え、過剰の試薬 を 分解した。溶液を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ） に分配した。水層を、さらにＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣ Ｍ抽出物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０Ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）して濃縮すると、黄色の油が得られた。流速１５ｍＬ／分で０．１％ ＴＦＡを含む５０から８０％ＡＣＮの１．３５％／分グラジエントを用い、Ｖｙ ｄａｃ Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ｃｍ）の分取ＨＰＬＣで精製すると、 無色の油として表題化合物が得られた（３２１ｍｇ、６３．５％）。 パートＢ ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カ ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］の調製 ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル −１−ヘキシルアミン（６４．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン 酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カル ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］（７６．２ｍｇ、０．１７ｍ ｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９６ｕｌ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶 液を、窒素中、常温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空で留去し、残渣を、流速 １５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＨを含む２０から９０％ＡＣＮの１．８％ ／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ｃｍ） の分取ＨＰＬＣで精製した。ＡＣＮを用い、同一のカラムおよびグラジエントで さらにＨＰＬＣ精製すると、無色の油として表題化合物が得られた（９．６ｍｇ 、８．４％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ６７６．３［Ｍ−Ｈ］。 実施例１１ ２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］− ２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドの 調製 市販の４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩一水和物（０．５ｇ、 ２．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン （０．６２７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．４９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反 応を室温で一昼夜撹拌した。次いで、反応を高真空で濃縮した。得られた油を水 に入れ、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥して少量まで蒸発させた。ヘキサンを加えると、生成物が沈殿し た。生成物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、４−（ｔｅｒｔ−ブチル −アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド０．４７６ｇ（７４％）が得られた。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ）、２８６．１０；実測値、２８５．１（ Ｍ−Ｈ）-1。 パートＢ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン 酸の４−（アミノメチル）−ベンゾスルホンイミド、トリフルオロ酢酸塩の調製 ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸（０． １００ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした。４− ジメチルアミノピリジン（４３．８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０．９ｍｇ、０ ．２７６ｍｍｏｌ）、および４−（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノメチル）ベンゼン スルホンアミド（７９．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。４Å分子ふる いを加え、反応を２２時間一昼夜撹拌した。次いで、反応をろ過し、ジクロロメ タンで洗浄した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌ（１×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌ（２ ×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、白色の固体が得られ、 これをヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、ｂｏｃ保護のスルホンイミド生 成物１０６．７ｍｇ（６１％）が得られた。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ35Ｈ39Ｎ3Ｏ6Ｓ）、６２９．２６；実測値、６２８．３（ Ｍ−Ｈ）-1。 次いで、ｂｏｃ保護の生成物（９７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロ ロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、 反応を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると、油となり、エ ーテルですりつぶした。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、６− ［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸の４−（アミ ノメチル）−ベンゾスルホンイミド、トリフルオロ酢酸塩９７．２ｍｇ（１１９ ％）が得られた。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ）、５２９．２０；実測値、５３０．２（ Ｍ ＋Ｈ）+1。 パートＣ ２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニ ル）オキシ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カル ボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸の調 製 前記スルホンイミド−アミン（０．０８０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、ジメ チルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（５１．８μｌ、０ ．３７２ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。２−［［［５−［［（２， ５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒ ドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、モノナトリウム塩（６５．５ｍｇ、 ０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応を、窒素中で３６時間撹拌した。次いで、反 応を高真空で濃縮すると油となった。この油を、酢酸エチルですりつぶすと、表 題化合１００．９ｍｇ（９８％）が得られた。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ43Ｈ40Ｎ6 Ｏ8Ｓ2）、８３２．２３；実測値、８３１．４（Ｍ＋Ｈ）+1。 実施例１２ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒトラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの合成 パートＡ １−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル ）−５−［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼンの調製 １−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５− ［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼンは、１−（ベンジル オキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メチル− ５−シアノヘキシル）オキシ］−ベンゼン合成のための実施例１における記載に 従い、５−シアノ−５−メチル−１−ブロモヘキサンを６−シアノ−６−メチル −１−ブロモヘプタンに置き換えて調製した。 パートＢ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメ チル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノールの調製 １−（ベンジルオキシ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５− ［（６−メチル−６−シアノヘプチル）オキシ］−ベンゼン（４８５ｍｇ）をエ タノール（１５ｍＬ）に溶かし、Ｐａｒｒビン中の酸化白金（２０ｍｇ）のエタ ノール１０ｍＬ溶液に加えた。水素で、ビンを５５ｐｓｉ（約３．９気圧）に与 圧し、２０時間振とうした。追加の触媒（１２０ｍｇ）を加え、さらに１８時間 、５５ｐｓｉの水素でビンを振とうした。溶液をセライトでろ過し、真空で濃縮 すると、油として粗製の４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（ ６，６−ジメチル−７−アミノヘプチル）オキシ］フェノール（４７５ｍｇ）が 得られた。クロロホルム／メタノール溶離液のシリカゲルクロマトグラフィで精 製した。生成物分画を合わせ、真空で濃縮した（１２０ｍｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３７４．３（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメ チル−７−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒトラジノ］ −３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調製 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、窒素中でフラスコに充填した。これ に、４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６，６−ジメチル− ７−アミノヘプチル）オキシ］フェノール（８５ｍｇ）および２−[[[５−[[(２ ，５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒド ラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１００ｍｇ）と、続いて、ジ イソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ ｍｇ）を加えた。溶液を一昼夜撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、残った油を、分 取ＨＰＬＣ（５×２５ｃｍＶｙｄａｃ Ｃ１８ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ カラム、水／アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸グラジエント）により 精製し、凍結乾燥すると、灰色がかった白色の粉末として生成物（３０ｍｇ）が 得られた。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝６７５．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３ ４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６ −［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒトラジノ］−３−ピリジニル ］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成 パートＡ ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキ シル）オキシ］−アセトフェノンの調製 ２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（２．６５ｇ）、炭酸カ リウム（３．６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．４９ｇ）、および５−シアノ−５− メチル−１−ブロモヘキサン（３．０ｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）お よび２−ブタノン（１５ｍＬ）溶液を、窒素中で１８時間、１１０℃に加熱した 。混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、トルエンで抽出した。合わせた有 機物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して真空で濃縮すると、 黄色の油となった（３．６ｇ）。フラッシュクロマトグラフ（６：１ヘキサン／ 酢酸エチル）を行い、合わせた分画を濃縮すると、油として生成物が得られた（ ３．３ｇ）。 マススペクトル（ＧＣ／ＭＳ）、ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ）。 パートＢ ３−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−４−エチル− ６−ピラゾリル−フェノールの調製 ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オ キシ］−アセトフェノン（１．０ｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセター ル（１．６ｇ）と混ぜ、油浴で１００℃に加熱し、固体を溶かした。３時間後、 黄色の沈殿が生成し、揮発成分を真空で留去した。固体をエタノール（２０ｍＬ ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を常温で１８時 間撹拌し、次いで、２４時間還流した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮すると油とな り、これを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／クロロホルム／アセトニ トリル／メタノール、６：２：１：１）で精製した。所望の分画を合わせ、濃縮 すると、油として生成物が得られた（６００ｍｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３２６．２（Ｍ−Ｈ）。 パートＣ ３−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］−４−エ チル−６−ピラゾリル−フェノールの調製 ３−［（５−メチル−５−シアノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６−ピラ ゾリル−フェノール（２８５ｍｇ）を、Ｐａｒｒビン中のメタノール（２５ｍＬ ）に溶かし、酸化白金（１００ｍｇ）および濃塩酸（２７０μｌ）を加えた。容 器にフタをし、５４ｐｓｉ（３．９気圧）の水素で与圧し、２４時間振とうした 。 反応をセライトでろ過し、ろ液を濃縮すると、油として生成物が得られた（２６ ５ｍｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。 パートＤ ４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル− ６−［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒトラジノ］−３− ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製 ３−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］−４−エチル−６ −ピラゾリル−フェノール（２６０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ ）に溶かし、トリエチルアミン（２３０ｍｇ）と、続いて、２−［［［５−［［ （２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニ ル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（３９８ｍｇ）およ びジメチルアミノピリジン（８ｍｇ）を加えた。紫色の反応を一昼夜撹拌し、真 空で濃縮し、得られた油（８４０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（５ｃｍ×２５ｃｍＶ ｙｄａｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌカラム、０．１％トリフルオロ酢酸／ 水(Ａ)：９０％アセトニトリル／水（Ｂ）グラジエント）により精製した。分画 を凍結乾燥すると、灰色の粉末として生成物が得られた（１４０ｍｇ）。 マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｅ＝６３３．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）−オキシ］ペンチル］− ６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼンプロパン 酸およびベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピ ロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］ 間の結合体の合成 パートＡ ６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（４−ｔ−ブトキ シ−４−オキソブチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−ベンゼンプロ パン酸メチルエステル（２．０４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）（Ｃｏｈｅｎ、Ｎ．、 ＥＰ出願５３１，８２３の記載に従う）、４−ブロモ酪酸ｔ−ブチル（１．９３ ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の混合物を、窒素中常温で、２１時間撹拌した。固体を ろ過により除去し、ろ液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、黄色の油として生成物が得られた（２．９８ｇ ）。一部（４８７ｍｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０：６ ０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、無色の油として表題化合物が得られた （３６７ｍｇ、７３．３％）。 パートＢ ６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−［［５−（メ チルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステ ルの調製 ６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（４−ｔ−ブトキシ−４− オキソブチルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１．６８ｇ、３．９ ６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１０ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）、および塩化メタン スルホニル（０．４６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、窒 素中常温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で 希釈し、水層を、さらにＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽 出物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、およ び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると 、淡黄色の油として生成物が得られた（１．９９ｇ、１００％）。 パートＣ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキ シル］−６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メ チルエステルの調製 ６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−［［５−（メチルスル ホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２． ０８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４，６−ジフェニル−２−ピリジノン（０．８９ｇ 、３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭ ＳＯ（４０ｍＬ）中の混合物を、窒素中２３時間、常温で撹拌した。反応混合物 を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物を水、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃 縮すると、黄色の油が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１： ６ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、無色の油として表題化合物が得られた （１．５６ｇ、６６．４％）。 パートＤ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキ シル］−６−（３−カルボキシプロポキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−（４−ｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエス テル（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアニソール（６５ｕｌ、０．６ｍｍ ｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、常温で２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、 残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）に分配した。水層を追 加のＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨ ＣＯ3（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の固体が得られた。７０％ＡＣＮから凍結 乾燥す ると、無色の固体として表題化合物が得られた（１７０ｍｇ、９４．８％）。 高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ36Ｈ39ＮＯ7）、５９８．２８０５；実測値、５９８ ．２８１３。 パートＥ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキ シル］−６−（５−アザ−８−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソオク チルオキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］ −６−（３−カルボキシプロポキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１１ ８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（８２ｍｇ 、０．２１７ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジア ミノプロパン（３４．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８６ｕｌ 、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、常温で１０分間撹拌を続 けた。ＤＭＦを蒸発により留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ （３０ｍＬ）の混合物に溶かした。水層を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、 層を完全に混ぜた。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、および飽和 ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、 無色の油として表題化合物が得られた（１２９ｍｇ、８６．８％）。高分解能Ｍ Ｓ：計算値（Ｃ44Ｈ55Ｎ3Ｏ8）、７５４．４０６７；実測値、７５４．４０７７ 。 パートＦ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキ シル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプ ロパン酸の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−（５−アザ−８−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソオクチルオキ シ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）お よび３Ｍ ＬｉＯＨ（０．７７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍＬ） 中の混合物を、常温で４日間撹拌した。ＴＨＦおよびＨ2Ｏを真空蒸発により留 去し、残渣を、冷却しながら注意深くＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした。得られた溶 液を常温で７０分間撹拌し、ＴＦＡを蒸発により留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（ ３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で処理すると、ＥｔＯＡｃ層に 無色の固体が生成した。この固体／ＥｔＯＡｃ混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗 浄し、ろ過して固体を除去した。固体を乾燥すると、無色の固体として表題化合 物が得られた（７７ｍｇ、７６％）。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ45Ｎ3Ｏ6） 、６４０．３３８７；実測値、６４０．３３８４。 パートＧ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）−オキシ］ヘ キシル］−６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼ ンプロパン酸およびベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキ ソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ ］メチル］間の結合体の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸 （５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［ （２， ５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒ ドラゾノ］メチル］（４５．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５ ６ｕｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の混合物を常温で１７ 時間撹拌した。反応混合物を、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＨを含 む４０から８０％ＡＣＮの１．３３％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ −１８カラム（２１．２×２５ｃｍ）の分取ＨＰＬＣで直接精製した。生成物含 有分画を凍結乾燥すると、無色の固体として表題化合物が得られた（５０ｍｇ、 ６１．７％）。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ51Ｈ54Ｎ6Ｏ10Ｓ）、９４３．３７０ ０；実測値、９４３．３７０１。 実施例１５ ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５− ［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およびベンゼン スルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキ シ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］間の結合体の合成 パートＡ １１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウ ンデカノールの調製 １１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノール（６．５６ｇ、０．０ ３４ｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．２ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ ｍＬ）溶液を、クロロギ酸ベンジル（５．１ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）で一度に 処理した。１８時間後、溶液を濃縮すると、粘稠な油となり、エーテル（３×１ ００ｍＬ）ですりつぶした。合わせたすりつぶし液を濃縮すると、琥珀色の油が 得られた（９．４ｇ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（６％ＭｅＯ Ｈ／ＥｔＯＡｃ）により、無色の粘稠な油として表題化合物が得られた（７．０ ｇ、６３％）。パートＢ メタンスルホン酸１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６， ９−トリオキサウンデシルの調製 １１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデカノ ール（２．１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ ）、および塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ ２０ｍＬ）溶液。２時間後、溶液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、０．２ＭＨＣ ｌ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）および飽和Ｎ ａＣｌ（２×４０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮すると、 粘稠の油として表題化合物が得られた（２．３ｇ、８８．６％）。 パートＣ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１１−ヨード−３，６，９−トリオ キサウンデシルアミンの調製 メタンスルホン酸１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリ オキサウンデシル（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．２ｇ、１４ ．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４５ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら３時間、８０ ℃に加熱した。混合物をエーテル（１４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に分配し た。 水層を、エーテル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたエーテル抽出 物を水（６０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）、および飽和Ｎａ Ｃｌ（２×６０ｍＬ）で順次洗浄した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られた（３．２０ｇ、９８．９％） 。パートＤ ６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（１１−ベンジル オキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）ベンゼン プロパン酸メチルエステルの調製 ２−ヒドロキシ−６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−ベンゼンプロ パン酸メチルエステル（１．３９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル−１１−ヨード−３，６，９−トリオキサウンデシルアミン（１．９ ６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．２４ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の混合物を、窒素中常温で６日間撹拌した。反応混合 物を、流速１５ｍＬ／分で３０から８０％ＡＣＮの１．５％／分グラジエントを 用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２１．２×２５ｃｍ）による精製に直接用 いた。９回の注入による生成物分画を一緒に集め、凍結乾燥すると、無色の油と して表題化合物が得られた（６２６ｍｇ、２３．６％）。 パートＥ ６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオ キサウンデシルオキシ）−２−［［５−（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル ］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ６−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］−２−（１１−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）ベンゼンプロパン 酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５ １ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（２９ｍｇ．０．２５ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を、常温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（６ｍＬ） で希釈し、水（３ｍＬ）、ｐＨ２．０ＨＣｌ（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３ ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（２×３ｍＬ）で順次洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、粘稠の油として生成物が得られた（６７ｍｇ、 ７９％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ６７０．３［Ｈ＋Ｈ］。 パートＦ ６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオ キサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル） −５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 パートＣで調製したメタンスルホン酸エステル（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ ）、６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフタレン−１−オン（２２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ2Ｃ Ｏ3（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｕｌ）中の混合物を、 窒素中常温で９６時間撹拌した。反応混合物を、流速１５ｍＬ／分で２７から８ １％ＡＣＮの１．８％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（ ２１．２×２５ｃｍ）による分取ＨＰＬＣ精製に直接用いた。生成物分画を凍結 乾燥すると、粘稠な油として表題化合物が得られた（３８ｍｇ、４９％）。パートＧ ６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオ キサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル） −５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ ］ベンゼンプロパン酸の調製 パートＣで調製したエステル（２８．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨ Ｆ（１．８ｍＬ）および３ＮＬｉＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ）で処理した。混合 物を、窒素中常温で６日間撹拌した。得られた黄色の溶液を濃縮乾固し、残渣を 水（４ｍＬ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。乳状の溶液をＥｔＯ Ａｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、次いで、飽 和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、無色の 油として表題化合物が得られた（２７．０ｍｇ、９５．７％）。ＤＣＩ−ＭＳ： ｍ／ｅ７７９．５［Ｍ＋ＮＨ4］、高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ43Ｈ55ＮＯ11［Ｍ ＋Ｈ］）：７６２．３８５３：実測値、７６２．３８５９。 パートＨ ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）− ２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラ ヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸の調 製 ６−（１１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，６，９−トリオキサウン デシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６ ，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼ ンプロパン酸（２２ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（５８ｕｌ、 ０．０４５８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液を、常温で３０分間撹拌した。 ＨＰＬＣ分析で、約５０％の出発原料が残存しているのが判明し、追加のＴＭＳ Ｉ（５８ｕｌ）を加えた。さらに３０分後、溶液を濃縮し、残渣を５％ＮａＨＣ Ｏ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水層を追加のＥｔ ＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％チオ硫酸 ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、淡黄色の 油として表題化合物が得られた（９．８ｍｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ６２８． ４［Ｈ＋Ｈ］。 パートＩ ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）− ２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラ ヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およ びベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジ ニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］間の結合 体の調製 ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５ −［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ− ２−ナフタレニル）オキシ］−ペンチルオキシ］ベンセンプロパン酸（７ｍｇ、 ０．０１１１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５− ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラ ゾノ］メチル］（５．６ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６．２ ｕｌ、０．０４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を、常温で１６時間 撹拌した。反応混合物を、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＨを含有す る２０から８０％ＡＣＮの２．０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ− １８カラム（２１．２×２５ｃｍ）による分取ＨＰＬＣにより直接精製した。生 成物含有分画を凍結乾燥すると、無色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ ：ｍ／ｅ９３１．４［Ｈ＋Ｈ］。 実施例１６ ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの合成 ステップＡ： ２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ キシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンの調製 これは、実施例１、パートＧと同一の方法で、２−ホルミルベンゼンスルホン 酸をベンズアルデヒドで置き換えて調製した。すりつぶすことなく、簡単な回転 蒸発によって、純粋な固体の２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロ リジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベ ンゼンが得られた。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ） ステップＢ： ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６− ジメチル−７−［（６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノベンゼン］−３− ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノールの調製 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、窒素中でフラスコに充填した。こ れに、４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル −６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール（実施例１，パートＣ）（１８８ｍ ｇ）および２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン（２００ｍ ｇ）と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（２３１ｍｇ）および４−ジメチ ルアミノピリジン（１５ｍｇ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、次いで、減圧 濃縮した。残った油を、水／酢酸エチルに分配した。酢酸エチルを濃縮し、得ら れた粗製物を、分取ＨＰＬＣ（５×２５ｃｍＶｙｄａｃ Ｃ１８ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌカラム、水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸グラ ジエント）により精製し、凍結乾燥すると、生成物９８ｍｇが得られた。 実施例１７ Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル）） スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチ ル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ−２−エンアミ ドの合成 ステップＡ： ２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ キシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホ ン酸ナトリウムの調製 ２−ヒドラジノ−５−スルファモイルピリジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ ）、ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ ）を混合し、一昼夜撹拌した。溶液を濃縮すると、黄色の固体となり、これを酢 酸エチルですりつぶし、ろ過して真空で乾燥すると、黄色の固体として生成物２ ４０ｍｇ（８２％）が得られた。 マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＢ： Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３ −ピリジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カル バモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ −２−エンアミドの調製 Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［５−ベンジルオキシ−３−（２−カルボ キシビニル）インドール−１−イル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏ ｌ）、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カ ルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナト リウム（４３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、エチルジメチルアミノプロピルカル ボジイミド（ＥＤＣ）（３０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチ ルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、窒素中、撹拌しながら 乾燥フラスコ中の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。２４時間後、追加のＥＤＣ（ ３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１６時間撹拌後、水（１５ｍＬ ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を０．１Ｎ ＨＣｌ 、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ 過して濃縮すると、黄色の油となり、これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢 酸エチル／ヘキサン）で精製すると、生成物２１ｍｇが得られた。 実施例１８ （２−スルホナート−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル） アミノ）ビニル）ベンゼン）３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フル オロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロ マン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸エチルの合成 ステップＡ： ２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］３−カルボベン ジルオキシアミノプロピオン酸エステルの調製 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシエチルアミン（２．２ｇ、 １３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（３．０５ ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．８４ｇ、６ ．８５ｍｍｏｌ）を、窒素中乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶かし、−５℃まで冷却 した。エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２．９ｇ、１５．１ｍｍ ｏｌ）を加え、反応を室温まで温めた。１８時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希 釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を１０％クエン酸、塩水 で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過して真空で濃縮した。得られた油を、フ ラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、透明な油と して生成物３．７ｇ（７４％）が得られた。 マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．３（Ｍ＋ＮＨ4） ステップＢ： ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］−３−アミノ プロピオン酸エステル酢酸塩の調製 ２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］３−カルボベンジルオキシア ミノプロピオン酸エステル（３．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸１当量およ び１０％炭素上パラジウム（５００ｍｇ）とともにエタノール（５０ｍＬ）に溶 かした。水素ガスを、４時間スラリに通気し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標 ）でろ過し、エタノールで洗浄して減圧濃縮した。油をトルエン（５０ｍＬ）に 溶かし、再濃縮すると、透明な油２．４ｇが得られた。 マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．０（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＣ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチル−３− （（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニル メトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カル ボニルアミノ）プロパン酸エステルの調製 ７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメ トキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸（ ２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエ チル］−３−アミノプロピオン酸エステル酢酸塩（１２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏ ｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｈ ＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン （１．３２ｍｍｏｌ、２３３μｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に加え、窒素 中２４ 時間撹拌した。追加の５０％のＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ、およびジイソプロピルエチ ルアミンを加え、反応をさらに２４時間撹拌した。混合物を水（７ｍＬ）に加え 、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を０．１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸塩、およ び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。得られた油を 、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、生成物 １２０ｍｇが得られた。マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝８３０．６（Ｍ＋ＮＨ4 ） ステップＤ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチル−３− （（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミ ノ）プロパン酸エステルの調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチル−３−（（７−（３ −（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキシ）フ ェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ ）プロパン酸エステル（１１０ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）とともに メタノール／クロロホルム（２：１、５ｍＬ）に溶かし、水素ガスを２時間通気 した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、メタノールで洗浄して真空 で濃縮すると、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチル−３− （（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミ ノ）プロパン酸エステル８０ｍｇが得られた。マススペクトル（ＥＩ）：７２３ ．５（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＥ： ２−アミノエチル−３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４ −フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピ ルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸エステルの調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エチル−３−（（７−（３ −（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ） プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロパン 酸エステル（５５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ） と、続いて、アニソール（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢 酸（４ｍＬ）に加えた。溶液を２時間撹拌し、減圧濃縮し、短いシリカカラム（ クロロホルム／メタノール）で精製すると、生成物４８ｍｇが得られた。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．４（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＦ： ３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル ）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イ ル）カルボニルアミノ）プロパン酸プロピル、２−（２−アザ−２−（（５−カ ルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−アミノエチル−３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン− ２−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸エステル（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍ ｏｌ）、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］ カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸ナ トリウム（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン （２３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に加え、１ ８時 間撹拌した。溶液を水およびアセトニトリルで希釈し、アセトニトリル／水／０ ．０１％トリフルオロ酢酸グラジエントを用いてＶｙｄａｃ Ｃ１８に直接注入 することにより精製した。集めた分画を凍結乾燥すると、生成物２０ｍｇが得ら れた。 実施例１９ ３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ シフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルア ミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル、２−（２−アザ−２−（（５ −カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成 ステップＡ： ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２ −（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）プロピオン酸エステルの調製 Ｎ−カルボベンジルオキシアラニンおよび３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）−アミノプロパノールを用い、実施例１８、パートＡで用いた手順に従 って、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−（Ｎ− ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−（Ｎ−カルボベンジルオキ シアミノ）プロピオン酸エステル１．８ｇを得た。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ） ステップＢ： ３−アミノプロピル−２−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノ プロピオン酸エステルトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−（Ｎ−カル ボベンジルオキシアミノ）プロピオン酸エステル（５１０ｍｇ）を、ジクロロメ タン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を２ ．５時間撹拌し、減圧濃縮すると、透明な油となった。 マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。 ステップＣ： ３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（フェニルメチルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルク ロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル ２−（（フェニルメトキシ） カルボニルアミノ）プロパン酸エステルの調製 ３−アミノプロピル−２−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノプロピオン酸 エステルを用い、実施例１８、パートＣと同一の方法で行い、生成物１２５ｍｇ を得た。マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝８６１．５（Ｍ＋Ｈ） ステップＤ： ３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル ）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イ ル）カルボニルアミノ）プロピル ２−アミノプロパン酸エステルの調製 ３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フ ェニルメチルオキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２− イル）カルボニルアミノ）プロピル ２−（（フェニルメトキシ）カルボニルア ミノ）プロパン酸エステル（１２５ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒５０ｍｇとと もにメタノール／クロロホルム（２：１、７ｍＬ）に溶かした。水素ガスを３時 間通気し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮すると、白色のバ リバリした泡として生成物８８ｍｇが得られた。マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ ＝６３７．５（Ｍ＋Ｈ） ステップＥ： ３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル） −３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル ）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパン酸エステル、２−（２−ア ザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスル ホン酸の調製 実施例１８、パートＦに従って、３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４ −フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピ ルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル ２−アミノプロパン酸エ ステルで本手順を行うと、凍結乾燥後に生成物４１ｍｇが得られた。 マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９４０．４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２０ Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３− ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カル ボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド、２−（２−アザ−２− （（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸 の合成 ステップＡ： Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピ ル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンア ミドの調製 Ｎ−カルボベンジルオキシアラニン（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ −ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−１，３−プロパンジアミン（１ｇ、５ ．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８８ｇ、５．８ｍｍｏｌ ）、ＨＢＴＵ（２．４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルア ミン（１．４８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、窒素中乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶 かし、 １６時間撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）に注加して酢酸エチルで抽出した。合 わせた有機物を０．１Ｎ ＨＣｌおよび飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。反応混合物は、さらに精製することなく、 次のステップに直接進めた。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．３（Ｍ ＋Ｈ） ステップＢ： Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カル ボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製 Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（ （フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド（２ｇ） を用い、実施例１９、パートＢに従って本手順を行うと、Ｎ−（３−アミノプロ ピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパン アミドトリフルオロ酢酸塩１．４ｇが得られた。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ） ステップＣ： Ｎ−（３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピル クロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキ シ）カルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミドの調製 Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ ）−２−メチルプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ ）を用い、実施例１８、パートＣに従って本手順を行うと、生成物１６５ｍｇが 得られ、さらに精製することなく、直接先に進めた。マススペクトル（ＥＩ）： ｍ／ｚ＝８６０．５（Ｍ＋Ｈ） ステップＤ： ２−アミノ−Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４ −フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピ ルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンア ミドの調製 Ｎ−（３−（（７−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５ −（フェニルメトキシ）フェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２ −イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−（（フェニルメトキシ）カルボニ ルアミノ）−２−メチルプロパンアミド（１６０ｍｇ）を用い、実施例１９、パ ートＤに従って本手順を行うと、生成物１００ｍｇが得られ、さらに精製するこ となく、直接先に進めた。マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．３（Ｍ＋ Ｈ） ステップＥ： Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン− ２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド、２−（ ２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸の調製 ２−アミノ−Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン− ２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド（１００ ｍｇ）を用い、実施例１８、パートＦに従って本手順を行うと、凍結乾燥後、生 成物７４ｍｇが得られた。 マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９５６．４（Ｍ＋ＮＨ4）。 実施例２１ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシ ル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の 合成 ステップＡ： ４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル） −５−［［５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル］オキシ］フェノールおよび ４−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５， ５−ジメチル−６−アミノヘキシル］オキシ］フェノールの調製 ４−エチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［［５− メチル−５−シアノヘキシル］オキシ］フェノールおよび４−エチル−２（１− メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［［５−メチル−５−シアノヘキ シル］オキシ］フェノールの混合物（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｐａ ｒｒビン中の酸化白金（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ ０ｍＬ）に加えた。次いで、濃塩酸４当量を加え、５５ｐｓｉ（３．９気圧）で １８時間、混合物を水素添加した。スラリをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し 、メタノールで洗浄して減圧濃縮すると、灰色がかった白色の固体３１８ｍｇが 得 られた。ＨＰＬＣによる分析は、２つの異性体生成物からなる、４：１の比率で ある２つのピークを示した。これらを分離しないで、次の反応に直接進めた。 ステップＢ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３− ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼン スルホン酸の調製 ステップＡで得られた混合物（３１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１ ８、パートＦの記載と同一の方法で反応させた。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル ／水／０．１％トリフルオロ酢酸、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８）により、２つの純粋な 生成物が得られた。早めに溶離する生成物（凍結乾燥後６６ｍｇ）は、ＮＭＲに より１−メチル−５−ピラゾリル化合物と同定された。 実施例２２ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシ ル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の 合成 １−メチル−３−ピラゾリル異性体は、実施例２１，パートＢにおける第二の 溶離ピークから単離された（８ｍｇ）。 実施例２３ ２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２ −ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成 ステップＡ： ２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノンの調製 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｇ、０．１３４ｍｏｌ）をクロ ロホルム（２００ｍＬ）に溶かした。塩化メタンスルホニル（１４．２ｇ、０． １２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を２４時間撹拌した。クロロホルムを水 （１５０ｍＬ）に注加し、二層を分離し、有機層を０．１ＮＮａＯＨ、水、０． １Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、 粗製の褐色の固体となった。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチ ル）によ り、オレンジ色の固体として生成物１５．１ｇが得られた。 マススペクトル（ＧＣＭＳ）：３２０（Ｍ）。 ステップＢ： ２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシエチルベンゼンの調製 ２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノン（１５ｇ、４７ｍｍｏ ｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶かす。窒素中で撹拌したこの溶液に、トリフ ルオロ酢酸（４５ｍＬ）およびトリエチルシラン（４５ｍＬ）を加え、２４時間 撹拌する。揮発成分を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶かし、０．１ ＮＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、オレンジ 色の油が得られ、固化して、淡いオレンジ色の固体１０．８ｇ（７５％）が得ら れる。マススペクトル（ＧＣＭＳ）：３０６（Ｍ）。 ステップＣ： ２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシ−５−ブロモエチルベン ゼンの調製 ２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシエチルベンゼン（１０．３ｇ、３３． ７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶かす。Ｎ−ブロモス クシンイミド（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で１８時間撹拌 する。スラリをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。粗製の固体をヘキサンから再結晶すると 、灰色がかった白色の固体として２−メシルオキシ−４−ベンジルオキシ−５− ブ ロモエチルベンゼン６ｇが得られる。 マススペクトル（ＧＣＭＳ）：３８４（Ｍ）。 ステップＤ： ５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−メシ ルオキシエチルベンゼンの調製 ４−フルオロフェニルボロン酸（２．１８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をエタノー ル（１３ｍＬ）に懸濁する。これに、トルエン（４０ｍＬ）に溶かした２−メシ ルオキシ−４−ベンジルオキシ−５−ブロモエチルベンゼンと、続いて、パラジ ウムテトラキストリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）および炭酸ナトリウム溶 液（０．２Ｍ、１２ｍＬ）を加える。混合物を窒素中加熱還流し、その温度を２ ４時間維持する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、飽 和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮す ると、薄いオレンジ色の固体が得られ、これをヘキサンから再結晶すると、灰色 がかった白色の固体として５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ −２−メシルオキシエチルベンゼン（２．５ｇ）が得られる。 マススペクトル（ＧＣＭＳ）：４００（Ｍ）。 ステップＥ： ５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヒド ロキシエチルベンセンの調製 ５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−メシルオキシエチ ルベンゼン（２．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶かし た。これに、水（２０ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱還流し、加熱を２４時間維持し、追加の当量の 水酸化ナトリウムを加え、還流をさらに１６時間維持した。混合物を冷却し、１ Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過して減圧濃縮すると、オレンジ色の固体が得られ、これをヘキサンで すりつぶすと、灰色がかった白色の粉末として５−（４−フルオロフェニル）− ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシエチルベンゼン（１．４ｇ）が得られた。 マススペクトル（ＧＣＭＳ）：３２２（Ｍ）。 ステップＦ： ３−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキ シカルボニル）−ピペリジンの調製 ３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン （４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（６ ．０８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした 。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．９４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をジ クロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、この溶液に滴加した。反応を３日間撹拌し 、水（１００ｍＬ）でクエンチし、二層を分離し、合わせた有機物を１Ｎ ＨＣ ｌ、水、重炭酸塩、水、および塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し 、ろ 過して減圧濃縮すると、黄色の油として３−（メタンスルホニルオキシメチル） −Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−ピペリジン（６ｇ）が得られた。 マススペクトル（ＥＩ）：３１６．１０（Ｍ＋Ｎａ）。 ステップＧ： ３−（（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フ ェニルメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル の調製 ３−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル ）−ピペリジン（１４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフ ェニル）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシエチルベンゼン（１５０ｍｇ、 ０．４７ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケトン（７ｍＬ）と、続いて、炭酸カリウ ム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５．５ｍｇ、９３μ ｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加えた。スラリを、４０時 間加熱還流し、冷却して水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わ せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮すると、透明な油と なり、これを精製することなく以下のステップに使用した。 マススペクトル（ＥＩ）：５３７．４（Ｍ＋ＮＨ4） ステップＨ： ５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−［（ ３−ピペリジニル）メトキシ］エチルベンゼンの調製 ３−（（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルメトキ シ）フェノキシ）メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（ １２５ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５５ｍｇ）を含むエタノール（５ｍＬ） に溶かした。風船圧で２８時間、スラリを水素添加し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標 ）でろ過し、減圧濃縮すると、油８０ｍｇが得られた。これをジクロロメタン（ ５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を３時間撹拌し 、減圧濃縮すると、油として５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキ シ−２−［（３−ピペリジニル）メトキシ］エチルベンゼン８５ｍｇが得られた 。 マススペクトル（ＥＩ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ） ステップＩ： ２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（ ４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カ ルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ５−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシ−２−［（３−ピペリジ ニル）メトキシ］エチルベンゼン（６０ｍｇ、純度〜７０％）を、実施例１８、 パートＦの手順に従って反応させ、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１ ％トリフルオロ酢酸グラジエント）で精製した。生成物分画を合わせ、凍結乾燥 すると、黄色の粉末２０ｍｇが得られた。 実施例２４ ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− ２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファ ニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミドの合成 パートＡ： ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル オキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（ ２−トリフェニルメチルチオ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−トリフェニルメチ ルチオ）エチル）エタンアミドの調製 ６−［（４，６−ジフェニル（２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル −１−ヘキシルアミン（３７．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（カ ルボキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−トリフェニルメチルチオ）エチ ル］−グリシンアミド Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７０．０ｍｇ 、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３２ｕｌ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ（１．０ｍＬ）溶液を、常温で１８時間撹拌した。反応溶液を、流速１５ｍＬ ／分で０．１％ＴＦＡを含む７２から９０％ＡＣＮの３．６％／分グラジエント と、続いて、０．１％ＴＦＡを含む９０％ＡＣＮのアイソクラチック溶離を用い 、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）によるＨＰＬＣ精製に直接 用いると、無色の固体として表題化合物が得られた（２７ｍｇ、１９％）。 パートＢ： ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル オキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（ ２−スルファニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンア ミドの調製 ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−トリフ ェニルメチルーチオ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−トリフェニルメチルチオ） エチル）エタンアミド（６４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン （５７μｌ）とともにＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気中、常温で２時間 撹拌した。トリフェニルメタンの沈殿をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗 生成物を、流速１５ｍＬ／分で０．１％ＴＦＡを含む２７から９０％ＡＣＮの２ ．１％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍ ｍ）によるＨＰＬＣで精製すると、無色の油として表題化合物が得られた（１８ ｍｇ、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ６８５．４［Ｍ＋Ｈ］。 実施例２５ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，５−テトラゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エ トキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸 エチルおよび５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸 エチルの調製 ６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシル オキシ）−２，４−ジフェニルピリジン（８８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、５ −ブロモ吉草酸エチル（１．３５ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１ ．３１ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、窒素中３時間、 加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５ ０ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を０．１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、琥珀色の油となった。シリカゲルのフラッ シュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色の油として 、Ｎ２異性体５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１， １−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸エチル が得られた（９２５ｍｇ、８０．２％）。 フラッシュカラムから前記の化合物が溶離した後、溶離溶媒を４０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンに変えると、無色の油として、Ｎ１異性体５−（５−（５−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１， ２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸エチルが得られた（１１３ｍｇ、９． ８％）。 パートＢ： ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸 の調製 ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラゾリル）ペンタン酸エチル（４６ ４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、３Ｍ ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）、およびＴＨＦ （２５ｍＬ）の混合物を、常温で４５時間撹拌した。混合物を５ｍＬの体積まで 濃縮し、エーテル（２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）に分配した。二層を分離し 、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４．０の酸性とした。、水層をＥｔＯＡｃ（３× ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する と、無色の油として表題化合物が得られた（４１８ｍｇ、９４．８％）。 パートＣ： Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エト キシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製 １Ｌの３−頸丸底フラスコに、窒素ラインを付けた５００ｍＬの滴加ロート、 温度計、およびメカニカルスターラを取り付けた。４，７，１０−トリオキサ− １，１３−トリデカンジアミン（７２．５ｇ、０．３２９ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ （２５０ｍＬ）、および無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を、フラスコに充填した。 滴加ロートに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．４ｇ、０．１０３ ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を充填した。滴加ロートの内容物を、 常温３０分間で急速に撹拌しながらフラスコに加えると、温度が２１℃から３２ ℃へと僅かに上昇した。反応を、常温でさらに３時間撹拌し、溶媒を減圧留去し た。得られた粘稠のシロップを飽和ＮａＣｌ（１５００ｍＬ）にとり、エーテル （５×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して濃縮すると、無色の油が得られた（２９．８ｇ）。この油の試料５．００ ｇをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ、２ ０：１５：０．７５）で精製すると、無色の油として表題化合物が得られた（４ ．００g、７２．２％）。 パートＤ： Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（４−（５−（ ４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（ １，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタンアミドの調製 ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラゾリル）ペンタン酸（１８５ｍｇ （０．３６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０８ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水 ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）と 処理することにより、あらかじめ活性化した。常温で５分後、Ｎ−（３−（２− （２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ− ブトキシ）ホルムアミド（１８０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ ｕＬ）溶液を加え、溶液を常温で２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧で留去し、得ら れた油を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に分配し た。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２×５ｍＬ ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、琥珀色の油が得られた（ １７７ｍｇ）。この油を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3）で精製すると、淡黄色の油として表題化合物が得ら れた（１６２ｍｇ、５５％）。ＭＳ：８１６．５［Ｍ＋Ｈ］。 パートＥ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジ メチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ） プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル） ）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（４−（５−（４，６−ジ フェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３ ，５−テトラアゾリル）ペンタンアミド（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴ ＦＡに溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去し、得られた粘稠の 油を無水ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（８２ｕＬ、０．５８８ｍｍ ｏｌ）で溶液をｐＨ紙の塩基性とした。溶液を、２−（２−アザ−２−（（５− （（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ） ビニル）ベンゼンスルホン酸（４８．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、 常温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空で留去し、得られた油を８０％ＡＣＮに 溶かし、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％Ａ ＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２ ×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２６．３分に溶離する主生成物 ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化合物が得られた（５４ ．５ｍｇ、 ７２．８％）。ＭＳ：１０１９．５［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ53Ｈ67 Ｎ10Ｏ9Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１０１９．４８１３：実測値、１０１９．４８４２ 。 実施例２６ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エ トキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸 の調製 ５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸エチル（１ １３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）、およびＴＨＦ （６ｍＬ）の混合物を、常温で４５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分配した。、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３．０ の酸性とし、二層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、無色の油として表題化合物が 得られた（１０６ｍｇ、９８．３％）。パートＢ： Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（５−（５−（ ４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（ １，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタンアミドの調製 ５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）ペンタン酸（９０ｍｇ 、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２２ｕＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の無 水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（７３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）と処理 し、常温で１分間撹拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ） エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（６３． ２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、溶液を２．５時 間撹拌した。ＤＭＦを真空蒸発で留去し、得られた粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３ に調整し、二層を完全に混ぜ、分離した。有機相を、１ＮＮａＯＨ（２×１０ｍ Ｌ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮す ると、淡い琥珀色の油として表題化合物が得られた（１４４ｍｇ、１００％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８１６．６［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ45Ｈ66Ｎ7Ｏ7［ Ｍ＋Ｈ］）、８１６．５０２４：実測値、８１６．５０４４。 パートＣ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ ５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジ メチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ） プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル ））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） プロポキシ）−エトキシ）エトキシ）プロピル）−５−（５−（５−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２， ３，４−テトラアゾリル）ペンタンアミド（１４６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ） をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを真空で留去し 、粘稠な琥珀色の油を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（２００ｕＬ）で ｐＨ紙の塩基性にした。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５ −ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベ ンゼンスルホン酸（９４．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気 中、常温で１８時間撹拌した。反応溶液を１．０ｍＬの体積まで濃縮し、ＡＣＮ （４ｍＬ）で希釈し、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８ から７２％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８ カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２４．７分に溶離 する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化合物が得 られた（１３１ｍｇ、７１．８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１０１９．５［Ｍ＋Ｈ］。高 分解能ＭＳ：計算値（Ｃ53Ｈ67Ｎ10Ｏ9Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１０１９．４８１３： 実測値、１０１９．４８３９。 実施例２７ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（ ２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノ イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸の合成 パートＡ： （ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（４− メチルフェニル）スルホニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル） ホルムアミドの調製 Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−エチ ル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および ＴＥＡ（６．１２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を、塩化ｐ−トルエンス ルホニル（４．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気中で２４時間還流 撹拌し、常温でさらに２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、油状の残渣を飽和Ｎａ Ｃｌ（２００ｍＬ）およびエーテル（４００ｍＬ）で振とうすると、水層に結晶 性の固体が生成した。水層を、別のエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせ たエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、黒ずんだ油になった。 この油を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル） で精製すると、淡黄色の油として表題化合物が得られた（２．８５ｇ、３１．８ ％）。 パートＢ： Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（３−アザ−３ −ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ ）エトキシ）−エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製 ２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプロプ−３−エニルオキシ）エトキ シ）エトキシ）エタン−１−オール（０．７２３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の無水 ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％分散１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ） で処理し、ガスの発生が止むまで、窒素雰囲気中常温で撹拌した。（ｔｅｒｔ− ブトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（４−メチルフェニル）スルホニ ルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホルムアミド（１．６１ｇ 、３．６ｍｍｏ１）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を、窒素中常 温で４８時間撹拌した。ＴＨＦを真空で留去し、残渣をエーテル（３×５０ｍＬ ）ですりつぶした。合わせたすりつぶし液を濃縮すると、琥珀色の油が得られた 。この油を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ、４７．５：４７．５：５）で精製すると、無色の油として表題化合 物が得られた（１．１１ｇ、６８％）。 パートＣ： Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエ トキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エ チル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミドの調製 Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（３−アザ−３−ジアゾプ ロプ−３−エニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ ）エトキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（９６０ｍｇ、１． ９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、ＰｔＯ2（１００ｍｇ）上、 ６０ｐｓｉ（約４．２気圧）で常温２時間、水素添加した。触媒をろ過補助剤に よるろ過により除去し、ろ液を濃縮すると、淡い琥珀色の油として表題化合物が 得られた（９５３ｍｇ）。パートＤ： Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅ ｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エチル）−５−（４−（５−（４，６−ジ フェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３ ，５−テトラアゾリル））ペンタンアミドの調製 ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸（９９ｍｇ 、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３４ｕＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）の 無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（８０．５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ） と処理することにより、常温で２分間活性化させた。この溶液に、ＤＭＦ（４ｍ Ｌ）中の、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエト キシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチ ル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１０３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ） を加え、得られた溶液を、窒素中常温で２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧で留去し 、粘稠な油を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。水層 を０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２．０に調整し、二層を混ぜた。有機相を飽和Ｎａ ＨＣＯ3（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）して濃縮すると、琥珀色の油として表題化合物が得られた（２０８ｍｇ、 ９２．２％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９８１．７［Ｍ＋ＮＨ4］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ51Ｈ78Ｎ7Ｏ11 ［Ｍ＋Ｈ］）、９６４．５７５９：実測値、９６４．５７８８。 パートＥ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（ ２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル ））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−エトキ シ）エトキシ）エトキシ）エチル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブト キシ）カルボニルアミノ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ シ）エトキシ）エトキシ）エチル）−５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テト ラアゾリル））ペンタンアミド（１７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（ ５ｍＬ）に溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去し、得られた粘 稠 な油を無水ＤＭＦに溶かし、ＴＥＡ（３１５ｕＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えて ｐＨ紙の塩基性にした。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５ −ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）− ベンゼンスルホン酸（１０２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）で処理し、常温で２０ 時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、粘稠の油をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かし、流 速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％ＡＣＮの１． ８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍ ｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２７．５分に溶離する主生成物ピークを集 め、凍結乾燥すると、淡黄色の粉末として表題化合物が得られた（１５１ｍｇ、 ６７．１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１１６７．８［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（ Ｃ59Ｈ79Ｎ10Ｏ13Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１１６７．５５４９：実測値、１１６７．５ ５７７。 実施例２８ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テ トラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキ ストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）− Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミドの調製 ６−デオキシ−６−アミノ−β−シクロデキストリン（７０ｍｇ、０．０６２ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＳｕ（２９．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏ ｌ）、およびＴＥＡ（１２．６ｕＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍ Ｌ）溶液を、窒素雰囲気中常温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。わず かに緑色の固体をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に加え、アニソー ル（１００ｕＬ）で処理し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）上、３０ｐｓｉ（約２ ．１気圧）で、常温１８時間水素添加した。触媒をろ過補助剤によるろ過で除去 し、ろ液を真空で濃縮すると、わずかに緑色の固体として表題化合物が得られた （８７ｍｇ）。ＭＳ：１３６２．７［Ｍ＋Ｈ］。 パートＢ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−（ ４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチル ペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−Ｎ− （６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミドの調製 ５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）ペンタン酸（３１．６ ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＨＢＴＵ（２５ ．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８ｕＬ、０．１８６ｍｍｏ ｌ）を加えることにより、あらかじめ活性化させた。５分後、６−アミノ−２− （（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シク ロデキストリル）ヘキサンアミド（８４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＩ ＥＡ（２８ｕＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、得られ た混合物 を、窒素中常温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＭｅＯＨ：水： ＤＭＦ、１０：２：２（１．４ｍＬ）に溶かした。この溶液を、流速１５ｍＬ／ 分で１８から７２％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣ精製に用いた。２７． ３分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題 化合物が得られた（５２ｍｇ、４５．５％）。ＭＳ：１８５７．９［Ｍ＋Ｈ］。 高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ83Ｈ125Ｎ8Ｏ39［Ｍ＋Ｈ］）、１８５７．８０４４： 実測値、１８５７．８０６８。 パートＣ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２， ３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β− シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル ））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−（４−（５− （４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル） （１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−Ｎ−（６−デオ キシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミド（５２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏ ｌ）をＴＦＡに溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを真空で留去し、残渣 を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（５８ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）でｐ Ｈ紙の塩基性にした。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５− ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸（１４．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気中 、常温で撹拌した。追加の活性エステルを、７２時間（１７ｍｇ）および９６時 間（２０ｍｇ）に加えた。合計８日間の反応時間の後、溶液を濃縮すると、粘稠 な油が得られた。この油を５０％ＭｅＯＨに溶かし、流速１５ｍＬ／分で０．０ ５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から６３％ＡＣＮの１．５０％／分グラジエント を用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣ で精 製した。２７．１分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の 粉末として表題化合物が得られた（３０ｍｇ、５２％）。ＭＳ：２０６１．６［ Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ91Ｈ126Ｎ11Ｏ41Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、２０６ ０．７８３３：実測値、２０６０．７８７４。 実施例２９ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸の合成パートＡ ２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− １，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチルお よび２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１ −ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチルの調製 ６−（５−（２Ｈ−２，３，４，５−テトラアゾリル）−５−メチルヘキシル オキシ）−２，４−ジフェニルピリジン（８２７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およ び酸化ビスートリ−ｎ−ブチルスズ（５９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯ Ｈ（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中２０分間還流撹拌し、減圧濃縮すると、淡 黄色の油となった。この油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶かし、ブロモ酢酸エチル（ ３３３ｕＬ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素中で６０時間加熱還流した。Ａ ＣＮを真空で留去し、得られた琥珀色の油を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし た。この有機溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍ Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると 、琥珀色の油が得られた（１．６６２ｇ）。この油を、エーテル（６０ｍＬ）に 溶かし、１０％ＫＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。沈殿をろ過により除去し、ろ 液の二層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、黄色の固体 が得られた（０．９５７ｇ）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（２０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により無色の固体として、Ｎ２異性体２−（４−（５ −（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル ）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチルが得られた（６１７ｍｇ）。 ヘキサンから再結晶すると、無色の固体として生成物が得られた（４９０ｍｇ、 ４９．１％）。融点７６〜７９℃。 フラッシュカラムから前記の化合物が溶離した後、溶離溶媒を３０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンに変えると、淡黄色の油として、Ｎ１異性体２−（５−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）−１ ，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチルが得られた（１４２ｍｇ、１４．２ ％）。 パートＢ ２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− １，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸の調製 ２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸エチル（９７ｍｇ 、０．１９４ｍｍｏｌ）および３ＮＬｉＯＨ（１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気中、５０℃で２３時間撹拌した。Ｔ ＨＦを真空で留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、希ＨＣｌ（ｐＨ ＝２、５ｍＬ））、次いで、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濃縮すると、無色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ：４７０ ．３［Ｍ−Ｈ］。 パートＣ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２ −（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメ チルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポ キシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））ア ミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，４−テトラアゾリル）酢酸（７６ｍｇ、０． １６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８１ｕＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（２ −（２−（３−アミノプロポキシ）−エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒ ｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１５７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、およびＨＢ ＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、窒素 中常温で２７時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた黒ずんだ琥珀色の油を ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和Ｎ ａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、琥珀色 の油として粗製のリンカー結合体が得られた（２８０ｍｇ）。所望の結合体の存 在は、低分解能質量分析法により確認した（ＭＳ：７７４．４［Ｍ＋Ｈ］）。 前記の油をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを真 空で留去し、得られた油をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（３８５ｕＬ、２ ．７６ｍｍｏｌ）でｐＨ紙の塩基性にした。この溶液を、活性エステル２−（２ −アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２− ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（２６４ｍｇ、０．５９８ｍ ｍｏｌ）で処理し、常温で４８時間撹拌した。溶液を５０％ＡＣＮ（２．５ｍＬ ）で希釈し、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から６３ ％ＡＣＮの１．５０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（ ２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２９．４分に溶離する主生 成物ピークを集め、凍結乾燥すると、淡黄色の粉末として表題化合物が得られた （４９ｍｇ、３１．２％）。ＭＳ：９７７．４［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算 値（Ｃ50Ｈ61Ｎ10Ｏ9Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、９７７．４３４４：実測値、９７７．４ ３３３。 実施例３０ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）−１，１−ジメチルペンチル ）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エトキ シ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル ）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸の調製 ２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸エチル（３７０ｍ ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）および３ＮＬｉＯＨ（３．６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１７時間撹拌し、濃縮乾固した。 残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および希ＨＣｌ（ｐＨ＝２、５ｍＬ）に分配した 。有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の 固体として表題化合物が得られた（２７８ｍｇ、７５．１％）。ＭＳ：４７０． ３［Ｍ−Ｈ］。 パートＢ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２ −（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメ チルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）−プロ ポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））ア ミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１− ジメチルペンチル）−１，２，３，５−テトラアゾリル）酢酸（２６１ｍｇ、０ ．５５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９２０ｕＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７ ５４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−（２−（２−（３−アミノプロ ポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド （３９８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、窒素中 常温で２１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた黒ずんだ琥珀色の油をＥ ｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ ＨＣ０3（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、淡い琥 珀色の油として粗製Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−（２−（４− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペン チル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））エタンアミドが得られた（４３０ ｍｇ）。この結合体の存在は、低分解能質量分析法により確認した（ＭＳ：７７ ４．４［Ｍ＋Ｈ］）。 前記の油をＴＦＡに溶かし、常温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去し、 得られた油をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（４６４ｕＬ、３．３４ｍｍｏ ｌ）でｐＨ紙の塩基性にした。この溶液を、活性エステル２−（２−アザ−２− （（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル）） アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸（４９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処 理し、常温で９３時間撹拌した。溶液を５０％ＡＣＮ（２．５ｍＬ）で希釈し、 流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％ＡＣＮの１ ． ８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍ ｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２６．８分に溶離する主生成物ピークを集 め、凍結乾燥すると、淡黄色の粉末として表題化合物が得られた（１２０ｍｇ、 ２２．２％）。ＭＳ：９７７．４［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ50Ｈ61 Ｎ10Ｏ9Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、９７７．４３４４：実測値、９７７．４３４１。 実施例３１ ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル） ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル)− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成パートＡ： ３−アザ−３−ジアゾ−１−（ω−メトキシポリエチレン（７５０ ）グリコキシ）プロプ−３−エンの調製 １０００ｍＬの３−頸丸底フラスコに、スターラ、窒素ラインを付けた滴加ロ ート、および温度計を取り付けた。ω−メトキシポリエチレン−（７５０）グリ コキシエタノール（７５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８ｍＬ、０．２０ｍ ｏｌ）、無水エーテル（３００ｍＬ）、および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を、フ ラスコに充填した。この溶液を氷浴で５℃まで冷却した。滴加ロートに、塩化メ タンスルホニル（１１．６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）、エーテル（２５０ｍＬ）、 およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を充填した。滴加ロートの内容物を、フラスコ内容 物 を５〜１０℃に維持し、撹拌しながらフラスコに滴加した。添加終了後、氷浴を 取り去り、常温で１時間撹拌を続けた。混合物をろ過して、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を 除去し、ろ液を濃縮すると、淡黄色の油が得られた。この油をヘキサン（６×１ ００ｍＬ）ですりつぶし、真空で乾燥すると、淡黄色の油としてメタンスルホン 酸エステルが得られた（８６．８ｇ）。 このメタンスルホン酸エステルを無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし、アジ 化ナトリウム（６．８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素中 ２４時間加熱還流し、追加のアジ化ナトリウム（２．０ｇ）を加えてさらに２４ 時間、加熱を続けた。ＥｔＯＨを真空で留去すると、油と固体の混合物が得られ た。この油をエーテル（５００ｍＬ）に溶かし、ろ過して、ろ液を濃縮すると、 淡黄色の油として表題化合物が得られた（７４．６ｇ、９６％）。パートＢ： ２−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）エチルア ミンの調製 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−アザ−３−ジアゾ−１−（ω−メトキシポリ エチレン（７５０）グリコキシ）プロプ−３−エン（１４．０ｇ、１８．０ｍｍ ｏｌ）を、ＰｔＯ2（１．０ｇ）上、６０ｐｓｉ（約４．２気圧）で、常温で１ ５時間水素添加した。触媒をろ過補助剤によるろ過で除去し、ろ液を濃縮すると 、淡黄色の油として表題化合物が得られた（１１．３ｇ、８３．３％）。 パートＣ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）−６−（（フェニルメトキシ ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミドの調製 ２−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシ）エチルアミン（１１ ．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＳｕ（６．２ｇ、０． １３．０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．７ｍＬ、０．１９．５ｍｍｏｌ）の無 水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、常温で２４時間撹拌した。溶液を７０：３０エ ーテルＣＨＣｌ3（１２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗 浄した。ＮａＣｌ洗浄液を、７０：３０エーテルＣＨＣｌ3（５００ｍＬ）で再 度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、無色の 油が得られた（１５．１ｇ）。この油の試料２．０ｇを、シリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）で精製すると、無色の油として表 題化合物が得られた（１．３０ｇ、６５％）。ＭＳ：９３９．５（ｎ＝１２）、 ９８３．７（ｎ＝１３）、１０２７．７（ｎ＝１４）、１０７１．８（ｎ＝１５ ）、１１１５．７（ｎ＝１６）、１１５９．７（ｎ＝１７）、１２０３．８（ｎ ＝１８）［Ｍ＋ＮＨ4］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ50Ｈ92Ｎ3Ｏ20（ｎ＝１５） ［Ｍ＋Ｈ］）、１０５４．６２７４：実測値、１０５４．６２２４；計算値（Ｃ52 Ｈ96Ｎ3Ｏ21（ｎ＝１６）［Ｍ＋Ｈ］）、１０９８．６５３６：実測値、１０ ９８．６４７６。 パートＤ： ６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）− Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）ヘキサンアミド の調製 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） −Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）−６−（（フ ェニルメトキシ）カルボニルアミノ）ヘキサンアミド（１．００ｇ、０．８６ｍ ｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上、１気圧で、常温４時間、水素添 加した。触媒をろ過補助剤によるろ過で除去し、ろ液を濃縮すると、無色の油と して表題化合物が得られた（０．７９ｇ、８９％）。ＭＳ：８３２．６（ｎ＝１ ３）、８７６．７（ｎ＝１４）、９２０．８（ｎ＝１５）、９６４．８（ｎ＝１ ６）、１００８．７（ｎ＝１７）、１０５２．６（ｎ＝１８）、１０９６．８（ ｎ＝１９）［Ｍ＋Ｈ］。 パートＥ： ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチ ル）カルバモイル）ペンチル）−カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン 酸エステルの調製 ４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオ キシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（２ ７．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｕＬ）の無水ＤＭＦ（２ ．５ｍＬ）溶液を、窒素中ＨＢＴＵ（１８．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処 理した。溶液を常温で５分間撹拌し、６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ ） カルボニルアミノ）−Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）−グリコキシ エチル）ヘキサンアミド（５５．７ｍｇ、００５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ ｍＬ）溶液で処理した。溶液を、窒素雰囲気中常温で３時間撹拌し、濃縮すると 、無色の油となった。この油を、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）に溶かし、流速１５ｍＬ ／分で０．１％ＴＦＡを含む３６から９０％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエン トを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬ Ｃで精製した。２０．４分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、 無色の油として表題化合物が得られた（４０ｍｇ、５６．５％）。ＭＳ：１４７ ８．０（ｎ＝１４）、１５２１．８（ｎ＝１５）、１５６５．９（ｎ＝１６）、 １６１０．０（ｎ＝１７）、１６５４．１（ｎ＝１８）［Ｍ＋Ｎａ］。高分解能 ＭＳ：計算値（Ｃ78Ｈ123Ｎ4Ｏ24（ｎ＝１５）［Ｍ＋Ｈ］）、１４９９．８５２ ７：実測値、１４９９．８５７９；計算値（Ｃ82Ｈ131Ｎ4Ｏ26（ｎ＝１７）［Ｍ ＋Ｈ］）、１５８７．９０５２：実測値、１５８７．９０２６。 パートＦ： ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２− スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５ −（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイ ル）ペンチル）−カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ ）−５−（Ｎ−（ω−メトキシポリエチレン（７５０）−グリコキシエチル）カ ルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフ ェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸エステ ル（３５．７ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（６０９ｕＬ ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の混合物を、窒素中常温で９６時間撹拌した。溶液 を減圧濃縮し、無色の固体をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かし、常温で４５分間撹拌し た。ＴＦＡを真空で留去すると、オレンジ色の固体として３−（６−（３−（Ｎ −（５−アミノ−５−（Ｎ−（ω−メトキシ−ポリエチレン（７５０）グリコキ シエチ ル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−プロポキシ）２−（５−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−プロパ ン酸が得られた（３２．２ｍｇ）。 前記オレンジ色の固体（３２．２ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ ０１ｕＬ）、および２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリ ジニル）−カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン 酸（２０．０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒 素中、常温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空で留去し、得られた粘稠な油をＡ ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶かし、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを 含む１８から７２％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。２５．７ 分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、淡黄色の油として表題化 合物が得られた（２１．０ｍｇ、５７．９％）。ＭＳ：１６４３．５（ｎ＝１４ ）、１６８７．６（ｎ＝１５）、１７３１．７（ｎ＝１６）、１７７５．２（ｎ ＝１７）、１８１９．２（ｎ＝１８）、１８６３．２（ｎ＝１９）、１９０７． ５（ｎ＝２０）、［Ｍ＋Ｈ］。 実施例３２ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２− （２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）プロポキシ） ２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸の合成 パートＡ： ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ− ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルの調製 ４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチル オキシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（ １００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液を、窒素 中ＨＢＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を常温で５分間 撹拌し、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−エトキシ）エトキ シ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（５９ｍｇ、０．１８４ｍ ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液と、続いて、ＤＩＥＡ（７３ｍｇ、 ０．４１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、窒素中常温で３時間撹拌した。反応 溶液を、流速１５ｍＬ／分で３６から９０％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエン トを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬ Ｃで直接精製した。３３．９分に溶離する主ピークを集め、凍結乾燥すると、無 色の油として表題化合物が得られた（１０５ｍｇ、６９．７％）。 パートＢ： ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ− ブトキシ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ） カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル ）−プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペ ンチルオキシ）フェニル）−プロパン酸メチル（１０７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏ ｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５７ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５． ８ｍＬ）中の混合物を、常温で４日間撹拌した。ＴＨＦを真空蒸発で留去し、得 られた混合物を水（２０ｍＬ）で処理した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２ に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して 濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られた（９３．０ｍｇ、８８．３％ ）。ＭＳ：ｍ／ｅ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ50Ｈ68Ｎ3 Ｏ11［Ｍ＋Ｈ］）、８８６．４８５４：実測値、８８６．４８７２。 パートＣ：３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１− アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボ ニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）プ ロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ） −カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイ ル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペ ンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（８９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＴＦ Ａ（４ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気中常温で６０分間撹拌した。ＴＦＡを真空蒸 発で留去し、得られた油をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（１０６ｕ Ｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えて、溶液をｐＨ紙の塩基性とし、２−（２−アザ −２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジ ル））アミノ）−ビニル）ベンゼンスルホン酸（５３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ ｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気中常温で１７時間撹拌した。溶液を 、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む２０から８０％ＡＣＮの １．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５ ０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。２５．８分に溶離する主生成物ピ ークを集め、凍結乾燥すると、無色の固体として表題化合物が得られた（７５． ６ｍｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１０８７．５［Ｍ−Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算 値（Ｃ58Ｈ69Ｎ6Ｏ13Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１０８９．４６４３：実測値、１０８９ ．４６６１。 実施例３３ ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２ ，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カル バモイル）−プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキ シ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成パートＡ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−６−（（フェニルメトキシ）カル ボニルアミノ）ヘキサンアミドの調製 １−アミノ−１−デオキシソルビトール（１．９９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＳｕ（４．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０ ．５５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）の 混合物を、常温で２時間撹拌し、続いて、１０ｍＬの体積まで濃縮した。水（１ ００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせ た有機抽出物を０．０５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和 ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、結晶が生成し始め るまで真空蒸発で濃縮した。混合物をエーテルで希釈すると、さらに結晶化した 。固体をろ過により集め、乾燥すると、無色の結晶として表題化合物が得られた （１．０８ｇ、１９．９％）。パートＢ： ６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）− Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミドの調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５， ６−ペンタヒドロキシヘキシル）−６−（（フェニルメトキシ）カルボニルアミ ノ）ヘキサンアミド（４５０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）上、大気圧で９０分間、水素添加した 。触媒をろ過補助剤によるろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮すると、淡黄色の油と して表題化合物が得られた（３３１ｍｇ、９７．７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ４１０． ３［Ｍ＋Ｈ］。 パートＣ： ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カ ルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジ フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチ ルの調製 ４−（３−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチル オキシ）−２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（ ９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６６ｕＬ、０．３８０ｍｍ ｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、常温で５分間、ＨＢＴＵ（６９．２ｍｇ 、０．１８２ｍｍｏｌ）であらかじめ活性化し、次いで、６−アミノ−２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタ ヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（７４．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏＩ）の 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で処理した。溶液を、常温で４５分間撹拌し、流速１ ５ｍＬ／分で２７から９０％ＡＣＮの２．１０％／分グラジエントを用い、Ｖｙ ｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製し た。 ２９．５分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の油として 表題化合物が得られた（８８ｍｇ、５８．５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ９８９．５［Ｍ ＋Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ53Ｈ73Ｎ4Ｏ14［Ｍ＋Ｈ］）、９８９．５１ ２３：実測値、９８９．５１４５。 パートＤ： ３−（６−（３−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４， ５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペン チルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） −５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル ）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（３７ｍ ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（１８１ｕＬ）のＴＨＦ（１． ８ｍＬ）中の混合物を、常温で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮乾固した。固 体残渣を−１０℃に冷却し、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を常温 で６０分間撹拌し、減圧濃縮すると、琥珀色の油として表題化合物のＴＦＡ塩が 得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ８７５．５［Ｍ＋Ｈ］。 パートＥ ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−ス ルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５− （Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペン チル）−カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２− ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペ ンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ ）−２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ ） フェニル）プロパン酸の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ｐＨ紙の塩基性とな るまでＴＥＡで処理した（５７ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）。この溶液を、２−（ ２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２ −ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（１８．２ｍｇ、０．０４ １ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気中常温で１７時間撹拌した。溶液を８０％Ａ ＣＮ（０．５ｍＬ）で希釈し、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを 含む１８から７２％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。２３ 分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化 合物が得られた（１１．５ｍｇ、２８．７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１１７６．７［Ｍ −Ｈ］。 高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ60Ｈ72Ｎ7Ｏ16Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１１７８．４７５６ ：実測値、１１７８．４７９２。 実施例３４ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロピル）カル バモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プ ロパン酸の合成パートＡ： ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（ ５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオ キシ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（メチルスル ホニルオキシ）ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ ２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２ ，３，４−トリヒドロナフタレン−１−オン（２０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ） 、および無水Ｋ2ＣＯ3（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４． ５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気中、常温で６７時間撹拌した。反応混合物を ８０％ＡＣＮで希釈し、流速１５ｍＬ／分で３６から９０％ＡＣＮの１．８０％ ／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）に よる分取ＨＰＬＣ精製に直接用いた。３２分に溶離する主生成物ピークを集め、 凍結乾燥すると、淡黄色の油として表題化合物が得られた（３３０ｍｇ、５７％ ）。パートＢ ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５ −オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキ シ））ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸の調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））− ペンチルオキシ）フェノキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｍｇ、０．４ １４ｍｍｏｌ）およびアニソール（９０ｕＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（ ６ｍＬ）溶液を、常温で１５分間撹拌した。ＴＦＡを真空蒸発で留去し、得られ た油を７０％ＡＣＮに溶かし、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化合物が 得られた（２２４ｍｇ、９７％）。 パートＣ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル アミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１ −プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチ ルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルの調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペ ンチルオキシ）−フェノキシ）ブタン酸（１１０ｍｇ．０．１９１ｍｍｏｌ）の 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、常温で５分間、ＨＢＴＵ（７９．７ｍｇ、０．２ １ｍｍｏｌ）で処理することにより、あらかじめ活性化した。Ｎ−（３−アミノ プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（３３．３ｍｇ、０．１９１ｍ ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３ｕＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍ Ｌ）溶液を加え、常温で１５分間撹拌を続けた。ＤＭＦを真空蒸発で留去し、得 られた黄色の油をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に加え た。水相を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、二層を充分に混ぜた。有機相 を飽和ＮａＨＣＯ3、（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で順 次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、淡黄色の油として表題化合物が 得られた（１２９ｍｇ、９５．３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ７０９．４［Ｍ＋Ｈ］。 パートＤ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル アミノ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１ −プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチ ルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロ プ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキ シ）フェニル）プロパン酸メチル（１０５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、および ３Ｍ ＬｉＯＨ（０．７２ｍＬ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の混合物を、常温で ４日間撹拌し、真空で濃縮乾固した。油状の残渣に水（２０ｍＬ）を加え、１． ０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ） で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍ Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の固体として表題化合 物が得られた（９３．５ｍｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ６９３．４［Ｍ−Ｈ］。 パートＥ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−ス ルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロ ピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２ −エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） −プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロ プ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキ シ）フェニル）プロパン酸（７２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ ）溶液を、常温で７０分間撹拌し、減圧濃縮すると、粘稠な油となった。この油 を無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶かし、塩基性となるまでＴＥＡで処理した（５ ８ｕＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（ （２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）−ベンゼンスルホン酸（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素 雰囲気中常温で１６時間撹拌した。溶液を８０％ＡＣＮ（０．７ｍＬ）で希釈し 、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％ＡＣＮの １．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５ ０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。２０．７分に溶離する主生成物ピ ークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化合物が得られた（５２ｍ ｇ、５７％）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８９６．４［Ｍ−Ｈ］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ47Ｈ56Ｎ5Ｏ11 Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、８９８．３６９７：実測値、８９８．３６９９。 実施例３５ ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ ６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジ ル））カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ シ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−プロポキシ）−２−（５− （５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成 パートＡ ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２− （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エ トキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）− プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸メ チルの調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペ ンチルオキシ）−フェノキシ）ブタン酸（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の無 水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）で処理 した。５分後、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノ エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ） エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（７１．２ｍｇ、０．１５２ｍｍ ｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０．５ｕＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を、窒素雰囲気中常温で１５分間撹拌した。Ｄ ＭＦを真空蒸発で留去し、得られた油をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の混合物に溶かした。水層を０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、二層 を充分に混ぜた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ （２×３０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の油 として表題化合物が得られた（１１４ｍｇ、８１．７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１０２ ０．７［Ｍ＋ＮＨ4］。 パートＢ： ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２ −（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エ トキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 の調製 ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（ （ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エ トキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリ ヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−プロパン酸メチル（１ １０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５３ｍＬ、１．５９ ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気中常温で３日間撹拌し 、減圧で濃縮乾固した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、１．０Ｎ ＨＣｌでｐ Ｈ＝２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られた（９３ｍｇ 、８５．８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１００６．７［Ｍ＋ＮＨ4］。 パートＣ ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２− （２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（ ３−ピリジル））カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２ −（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロ ナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（ （ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エ トキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリ ヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（８３ｍｇ、 ０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中常温で６０分間 撹拌した。ＴＦＡを減圧留去すると、琥珀色の油が得られた。この油を無水ＤＭ Ｆ（０．７ｍＬ）に溶かし、ｐＨ紙で塩基性となるまでＴＥＡで処理した（７１ ｕＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５−（（ ２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）−ベンゼンスルホン酸（４５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰 囲気中常温で１９時間撹拌した。溶液を８０％ＡＣＮ（０．７ｍＬ）で希釈し、 流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％ＡＣＮの１ ．８０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。主生成物ピークを集め、凍結乾燥す ると、無色の 粉末として表題化台物が得られた（６４ｍｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１２０９ ．７［Ｍ＋ＮＨ4］。高分解能ＭＳ：計算値（Ｃ60Ｈ82Ｎ5Ｏ18Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、 １１９２．５３７６：実測値、１１９２．５３９４。 実施例３６ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバ モイル）−プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プ ロパン酸の合成 パートＡ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルア ミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバ モイル）ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１ −プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチ ルオキシ）フェニル）プロパン酸メチルの調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペ ンチルオキシ）−フェノキシ）ブタン酸（５５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の無 水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を、ＨＢＴＵ（４３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ ）で処理し、溶液を常温で５分間撹拌した。この溶液に、６−アミノ−２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタ ヒドロキシヘキシル）−ヘキサンアミド（４７ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）およ びＤＩＥＡ（４２ｕＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液 を加え、常温で４５分間、撹拌を続けた。溶液を、始めの体積の２５％まで濃縮 し、８０％ＡＣＮ（１．２ｍＬ）で希釈した。この溶液を、流速１５ｍＬ／分で ２７から９０％ＡＣＮの２．１０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ− １８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。２２．１ 分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化 合物が得られた（７０ｍｇ、７７．５％）。 パートＢ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スル ホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチ ル）カルバモイル）−プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２ −エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸の調製 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ） −５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル ）−ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プ ロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオ キシ）フェニル）プロパン酸メチル（５５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および３ Ｍ ＬｉＯＨ（２８０ｕＬ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の混合物を、常温で２． ５時間撹拌し、減圧で濃縮乾固した。予期した加水分解生成物の存在は、低分解 能質量分析法で確認した。ＭＳ：ｍ／ｅ９２８．５［Ｍ−Ｈ］。 前記加水分解で得られた固体を０℃に冷却し、ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、常 温で２５分間撹拌した。ＴＦＡを減圧で留去し、得られた琥珀色の油を、次の反 応に直接用いた。 この油を無水ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡでｐＨ紙を塩基性とし た（４９ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）。この溶液を、２−（２−アザ−２−（（５ −（（２，５−ジオキソピロリジニル）−カルボニル）（２−ピリジル））アミ ノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理し、 常温で２２時間撹拌した。溶液を８０％ＡＣＮ（０．７５ｍＬ）で希釈し、流速 １５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から７２％ＡＣＮの１．８ ０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ ）による分取ＨＰＬＣで直接精製した。１８．７分に溶離される主生成物ピーク を集め、凍結乾燥すると、淡黄色の粉末として表題化合物が得られた（３１．５ ｍｇ、４７．７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ１１３１．７［Ｍ−Ｈ］。高分解能ＭＳ：計 算値（Ｃ56Ｈ73Ｎ6Ｏ17Ｓ［Ｍ＋Ｈ］）、１１３３．４７５３：実測値、１１３ ３． ４７２２。 実施例３７ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６− デオキシーβ−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の 合成パートＡ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルア ミノ）−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル） ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ −２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ ）フェニル）プロパン酸メチルの調製 ４−（２−（２−（メトキシカルボニル）エチル）−３−（５−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペ ンチルオキシ）−フェノキシ）ブタン酸（２１．３ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、常温で５分間、ＨＢＴＵ（１４．６ｍｇ 、０．０３８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０ｕＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）で処 理することにより活性化した。６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル ボニルアミノ）−Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）ヘキサンアミ ド（５２．５ｍｇ，０．０３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え 、窒素雰囲気中常温で１７時間、撹拌を続けた。ＤＭＦを真空蒸発で留去し、得 られた無色の固体（９０ｍｇ）を８０％ＡＣＮ（８００ｕＬ）、ＭｅＯＨ（２０ ０ｕＬ）、およびＤＭＦ（３００ｕＬ）の混合物に溶かした。この溶液を、流速 １５ｍＬ／分で１８から７２％ＡＣＮの１．８０％／分グラジエントを用い、Ｖ ｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した 。２４．２分に溶離する主生成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末と して表題化合物が得られた（２８．２ｍｇ、３８．５％）。ＭＳ：１８９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］。 パートＢ ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スル ホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（ Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カル バモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プ ロパン酸の調製 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ） −５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）−ペン チル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２ −エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸メチル（２８．２ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＬｉＯＨ（１３８ｕＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の混合物を、窒素中常 温で４．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、無色の固体をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶か し、 窒素中常温で１．５時間撹拌した。ＴＦＡを留去すると、ピンクの油として３− （６−（３−Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−（６−デオキシ−β−シクロデキス トリル）カルバモイル）−ペンチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５− （５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸が得られた（３５．４ｍｇ） 。 前記油を無水ＤＭＦ（５００ｕＬ）に溶かし、ＴＥＡでｐＨ紙の塩基性とし（ １３０ｕＬ）、２−（２−アザ−２−（（５−（（２，５−ジオキソピロリジニ ル）カルボニル）（２−ピリジル））−アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸（ ２０．ｌｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素中常温で ７日間撹拌した。試料を減圧濃縮し、油状の残渣を５０％ＡＣＮ（１．５ｍＬ） に溶かし、流速１５ｍＬ／分で０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含む１８から６３％ ＡＣＮの１．５０％／分グラジエントを用い、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２ ２×２５０ｍｍ）による分取ＨＰＬＣで精製した。１８．４分に溶離される主生 成物ピークを集め、凍結乾燥すると、無色の粉末として表題化合物が得られた（ １．０ｍｇ、３．２２％）。ＭＳ：１０４１．７［Ｍ−２Ｈ］。 実施例３８ ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ） アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１− プロプ−２−エニル（２−６，７，８，−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチ ルオキシ）フェニル）プロピオン酸の合成 パートＡ： Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（ Ｄｄｅ）−ＯＨの調製 ２５０ｍｌペプチド反応容器にＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂（９．０ｇ、変換値０． ８６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。樹脂は無水ＤＭＦ（３×１００ｍｌ）で前もって 洗浄した。樹脂をＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｄｄｅ） −ＯＨ（８．２５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間ゆるやかに混合し た後、無水ピリジン（２．１ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）および塩化２，６−ジク ロロベンゾイル（２．３６ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温 で２２時間ゆるやかに振とうし、樹脂を１８０ｍｌずつのＤＭＦ（３回）、メタ ノール（１回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（２回）およびＤＣＭ（３回）で 充分に洗浄した。置換レベルはフルベン−ピペリジン付加物試験で０．７３ｍｍ ｏｌ／ｇと決定された。未反応の水酸基はＤＣＭ中２時間塩化ベンゾイル（３ｍ ｌ）およびピリジン（３ｍｌ）で処理してブロックし、樹脂は１８０ｍｌずつの ＤＣＭ（３回）、メタノール（１回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（２回）お よびＤＣＭ（３回）で洗浄した。 次いで以下のステップを実施した：（ステップ１）樹脂を７０ｍｌずつのＤＭ Ｆ（３回）で洗浄した。（ステップ２）樹脂をＤＭＦ中２０％ピペリジン８０ｍ ｌで洗浄し、そしてＦｍｏｃ基をＤＣＭ中２０％ピペリジン８０ｍｌを用いて３ ０分間で除去した。（ステップ３）樹脂を１８０ｍｌずつのＤＣＭ（３回）、メ タノール（１回）、ＤＣＭ（２回）、メタノール（３回）およびＤＭＦ（３回） で完全に洗浄した。（ステップ４）Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｄｄｅ）−ＯＨ（８． ０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５． ０ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７０ｍｌ）を樹脂に加え、反応を１８ 時間続けた。（ステップ５）カップリング反応の完了はニンヒドリン試験でモニ ターした。ステップ１〜５を所望の配列が達成されるまで繰り返した。樹脂を１ ８０ｍｌずつのＤＣＭ（３回）、メタノール（１回）、ＤＣＭ（２回）、メタノ ール（３回）およびＤＣＭ（３回）で充分に洗浄し、真空下で乾燥して褐色固形 物１５．１ｇを得た。 完全に保護された直鎖状ペプチドを１％ＴＦＡを用いて樹脂から取り出した。 ペプチド−樹脂（３．０ｇ）を焼結ガラス漏斗に入れ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗 浄して樹脂を膨潤させた。樹脂をＤＣＭ（２０ｍｌ）中１％ＴＦＡで２分間処理 し、直接、メタノール中１０％ピリジン（４ｍｌ）中に濾過した。このステップ を樹脂から全ての所望のぺプチドが分離するまで繰り返した。濾液をＴＬＣ（シ リカゲル、クロロホルム：メタノール、１０：１）でモニターし、生成物ペプチ ドのＲｆは０．７５であった。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、濃厚 な油状物を得た。エーテル（３×１００ｍｌ）で粉砕して橙色の固形物（１．５ ｇ）を得た。精製は、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）を用い て、１８から８１％のＡＣＮ濃度勾配を２．１０％／分でかけ、流速１５ｍｌ／ 分により、逆相ＨＰＬＣで行った。２２．７分後に溶出する主生成物ピークを集 め、凍結乾燥して、標題の化合物を無色固形物（３５０ｍｇ、３５％）として得 た。ＭＳ：ｍ／ｅ １０６９．６［Ｍ＋ＮＨ４］。 パートＢ： ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ））アミノプロ ピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２ −エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロピオン酸メチルエステルの調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） −プロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロ プ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキ シ）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し室温で２０分間攪拌した。ＴＦＡを真空下で除去 して淡黄色油状物を得た。この油状物を無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｈ ＢＴＵ（５８．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えることにより予め活性化し た。５分後、溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ） −Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（１４８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏ ｌ）およびＤＩＥＡ（１４７μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温 で１０分後、ＤＭＦを除去し、そして淡黄色油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）お よび水（４０ｍｌ）の混合液中に溶解した。０．２Ｎ ＨＣｌを水層をｐＨ２． ０に用いて調節し、層を完全に混合した。有機相を順次飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍ ｌ）および飽和ＮａＣｌ（２×４ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 して、無色の固形物を得た（１５５ｍｇ）。この固形物をＶｙｄａｃ Ｃ−１８ カラム（２２×２５０ｍｍ）の分取ＨＰＬＣにより１．８０％／分の３６から９ ０％のＡＣＮ勾配で、流速１５ｍｌ／分で精製した。２７．３分後に溶出する主 生成物ピークを採取し、凍結乾燥して標題の化合物を無色固形物として得た。 パートＣ： ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２− スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙ ｓ−Ｌｙｓ）アミノプロビル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５− オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８，−トリヒドロナフチルオキ シ））ペンチルオキシ）フェニル）プロピオン酸の調製 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｌ ｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ））アミノプロピル）カル バモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プ ロピオン酸メチルエステル（３７ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍ ｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ＴＦＡを真空下で除去し、油状の残渣 を無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）にとり、ＴＥＡ（１９μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ） でｐＨ試験紙でアルカリ性となるようにした。溶液を２−（２−アザ−２−（（ ５−（（２，５−ジオキソピロリジニル）カルボニル）（２−ピリジル））アミ ノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸（１０．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）で処 理し、室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣を３Ｍ Ｌｉ ＯＨ（１１０μｌ）およびＴＨＦ（１．１ｍｌ）にとり、混合物を室温で２１時 間攪拌した。ＴＨＦを真空蒸留で除去し、混合物を５０％ＡＣＮ（１．０ｍｌ） に溶解し、酢酸でｐＨ７．０に調節した。溶液を０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃを含 む１８から７２％ＡＣＮで１．８０％／分の濃度勾配を用いて流速１５ｍｌ／分 でＶｙｄａｃＣ−１８カラム（２２×２５０ｍｍ）の分取ＨＰＬＣにより精製し た。１８．６分後に溶出する主生成物ピークを採取し、凍結乾燥して標題の化合 物を無色粉末として得た（１０ｍｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ １３３９．６［ Ｍ＋Ｈ］。 実施例３９ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒ ドラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの 合成 ＤＭＦ（１０ｍｌ）の（Ｅ）−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル） チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロ ペン酸（７０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、−Ｎ−（３−アミノプロピル）カル バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ （５９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．０ ０ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃 縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4 ）で乾燥し、濃縮した。残渣を３：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用してカラ ムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製した。標題の化合物（８０５ｍｇ 、８６％）を乾燥した白色の泡として回収した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド ヒドラゾンの合成 ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル） チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロ ペンアミド（５０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ、５１． ９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、濃縮し、高真空下で３時間乾燥した。 粗残渣およびスクシンイミジル２−スルホベンズアルデヒド−６−ヒドラジノ ニコチネートヒドラゾン（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ） に溶解し、次いでＥｔ3Ｎ（１ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物 を室温で２４時間攪拌し、濃縮して色の濃い油状物を得た。粗生成物の一部を、 ３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／ １０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ Ｎ Ｈ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ） の逆相ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（３０６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た 。プロトンＮＭＲスペクトルデータはいくらかトリエチルアンモニウム塩の存在 を示した、それゆえ、第２回目の分取ＨＰＬＣを同じ条件で行い、標題の化合物 （１２６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。 実施例４０ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニル エトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニ ルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法を使用し、（Ｅ）−３−［６−［（フ ェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２ −プロペン酸に代えることによって調製された。標題の化合物（７７３ｍｇ、９ ８％）を淡黄色固体として回収し、更に精製することなく使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（ ２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾン の合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法を使用し、（ Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル ］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）− ２−ピリジニル］−２−プロペンアミドに代えることによって調製された。粗生 成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ(９０％ア セトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ)および溶液Ａ(１００％ ０ ．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ)を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５× ２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た。 実施例４１ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３− （２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒドラゾ ンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３ −（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法を使用し、（Ｅ）−３−［６−［（２ −クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリ ジニル］−２−プロペン酸に代えることによって調製された。標題の化合物（８ ４７ｍｇ、９７％）を乾燥した淡赤色の泡として回収し、更に精製することなく 使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メ チル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミ ド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）− Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３ −［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエト キシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドに代えることによって調製され た。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（ ９０％アセトニトリル／１０％ ０.０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ(１０ ０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム （２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末と して得た。 実施例４２ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒ ドラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの 合成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）−３−［６−［（２，６− ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリ ジニル］−２−プロペン酸に代えることによって調製された。標題の化合物（８ ４７ｍｇ、９７％）を乾燥した淡赤色の泡として回収し、更に精製することなく 使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）− Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３ −［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニ ルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドに代えることによって調 製された。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶 液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液 Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１ ８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄 色粉末として得た。 実施例４３ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル） チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロ ペンアミド ヒドラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プ ロペンアミドの合成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）−３−［６−［（２，３， ５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキ シ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸に代えることによって調製された。標 題の化合物（８６５ｍｇ、９８％）を乾燥した淡黄色泡状物として回収し、更に 精製することなく使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオ ロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル ］−２−プロペンアミド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）− Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３ −［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ］メチル］−３ −（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドに代える ことによって調製された。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％ の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡ ｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖ ｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題 の化合物を淡黄色粉末として得た。 実施例４４ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］− ３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド ヒド ラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３− アミノプロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドの合 成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（４−ヒド ロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジ ニル］−２−プロペンアミドに代えることによって調製された。標題の化合物（ ６７５ｍｇ、９９％）を乾燥した淡赤色の泡として回収し、更に精製することな く使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン アミド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）− Ｎ−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３ −［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニル エトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドに代えることによって調製 された。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液 Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ( １００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ)を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラ ム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末 として得た。 実施例４５ ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミ ド）エチル］−３−［６−［［（２，６，−ジクロロフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミド ヒ ドラゾンの合成 パートＡ： （Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２− アミノエチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドの合 成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６− ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリ ジニル］−２−プロパンアミドおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノエチル ） カルバメートに代えることによって調製され、更に精製することなく使用した。 ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝６０４．２。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパン アミド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（Ｅ）− Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエチル］−３− ［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニル エトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドに代えることによって調製 された。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液 Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ （１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色 粉末として得た。 実施例４６ ２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミド ヒドラゾンの 合成 パートＡ： （トランス）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメ チル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ ル］−シクロペンタンカルボキサミドの合成 標題の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −３−アミノプロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］ メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンア ミドについて上記に記載した一般的な方法で、［３−（［１，１’−ビフェニル ］−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸に代えることによって調製され た。標題の化合物（５３０ｍｇ、98％）を無色のガラス状物として回収し、更に 精製することなく使用した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）プロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチ ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキサミド ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒド ラジノニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニ ル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２− プロペンアミド ヒドラゾンについて上記に記載した一般的な方法で、（トラン ス）−Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル ］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３，４−ジヒ ドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタン カルボキサミドに代えることによって調製された。粗生成物の一部を、３０分か けて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰ ＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た。 実施例４７ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペ ンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノペ ンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンの合成 無水ＴＨＦ（３１ｍｌ）中、６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏ ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート（１．１ ０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ） の溶液を氷浴中で冷やし、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．００ｍｌ、１ １．４８ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物を０℃、１５分間攪拌し 、１時間かけて室温にゆっくり暖めた。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（４：１）で粉砕し、０℃に冷却、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精 製した。標題の化合物（１．５５ｇ、８１％）を白色固体として回収した。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 クロロホルム（８ｍｌ）中６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −５−アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタレン−１−オン（５０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）溶液にＴＦ Ａ（４ｍｌ、５１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し 、濃縮、クロロホルムで希釈、濃縮、さらに高真空下で一夜乾燥した。 粗製アミン・ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびスクシンイミ ジル２−スルホベンズアルデヒド ６−ヒドラジノニコチン酸ヒドラゾン（１３ １．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、次いでＥｔ3Ｎ （２００μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌 し、濃縮した。粗生成物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配 で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および 溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物（ ３９ｍｇ）を黄色固体として得た。プロトンＮＭＲスペクトルデータはいくらか トリエチルアンモニウム塩の存在を示した。 実施例４８ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ヘ キシロキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レン−１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノへ キシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンの合成 標題の化合物は上記６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５− アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オンについて記載した一般的方法によって、ｔｅｒｔ−ブ チルＮ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバメートで置き換えることによって調 製された。標題の化合物を白色固体として得た。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）ヘキシロキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は上記２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジ ノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて記載した一般的方 法によって６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノヘキ シルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レン−１−オンに置き換えることによって調製された。粗生成物の一部を、３０ 分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０ ％０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡ ｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相Ｈ ＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た。プロトンＮＭＲスペ クトルデータはいくらかトリエチルアンモニウム塩の存在を示した。 実施例４９ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチ ルペンタンニトリルの合成 シクロヘキサン（１．５Ｍ、１００ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）中ＬＤＡ・ＴＨＦ 溶液および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を−７８℃に冷却し、イソブチロニトリル （１０．００ｇ、１４４．７０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物を −４０℃に３０分間暖め、再び−７８℃に冷却した、そして３−（ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）プロピルブロマイド（２６．０８ｇ、１０８．９８ ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。反応混合物を１時間かけて０℃に暖め、１ Ｎ ＨＣｌで反応を停止し、エーテルで抽出し、合わせた抽出物を水、飽和Ｎａ ＨＣＯ3、塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、濃縮した。標題の化合物（ ２２．２３ｇ、８９．４％）を淡黄色液体として回収し、このものは更に精製せ ずに使用した。 Ｂ：（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウムクロライドの 合成 メタノール（５０ｍｌ）／水（５ｍｌ）中５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２，２−ジメチルペンタンニトリル溶液に濃塩酸（２．５ｍｌ、 ３０．０ｍｍｏｌ）、次いでＰｔＯ2（１００ｍｇ）を加えた。混台物をＰａｒ ｒ装置で６０ｐｓｉ（１０．７２ｋｇ／ｃｍ）、３６時間水素添加し、触媒を濾 過して除去し、反応混合物を濃縮した。標題の化合物（４．７２ｇ、残存するメ タノールを含有）を無色油状物として回収し、更に精製することなく使用した。 パートＣ： Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４ −ジメチルペンタノールの合成 （５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウムクロライド（未 精製２０．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）懸濁液を、氷浴中にて冷 却し、Ｅｔ3Ｎ（３ｍｌ、２１．５２ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ2Ｏ（５．１ｍｌ 、２２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、反応混合物を室温で１８時間攪 拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機層を５％クエン酸 、水、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、濃縮した。 残渣は３：１から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラ フィ（シリカゲル）により精製した。標題の化合物（４．４５ｇ、９３％）を無 色油状物として得た。パートＤ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ− ４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成 標題の化合物は、６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ア ミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフタレン−１−オンについて上記に記載した一般的方法により、Ｎ−（ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４，４−ジメチルペンタノール に置き換えることによって調製された。標題の化合物を未精製の製淡黄色油状物 として得た。ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．２。 パートＥ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて上記した一般的方法 により、６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４， ４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタレン−１−オンに置き換えることによって調製された。粗生成 物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセ トニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０ ．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５ ×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た 。 実施例５０ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチ ルヘキサンニトリルの合成 標題の化合物は５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジ メチルペンタンニトリルについて上記した方法を用いて調製された。標題の化合 物を淡黄色液体として回収し、更に精製せずに使用した。 パートＢ： （６−ヒドロキシル−２，２−ジスチルヘキシル）アンモニウムク ロライドの合成 標題の化合物は（５−ヒドロキシル−２，２−ジメチルペンチル）アンモニウ ムクロライドについて上記した方法を使用して調製された。標題の化合物を無色 油状物として回収し、更に精製せずに使用した。 パートＣ： Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５ −ジメチルヘキサノールの合成 標題の化合物はＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−アミノ−４ ，４−ジメチルペンタノールについて上記した方法を使用して調製された。標題 の化合物を無色油状物として回収した。 パートＤ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ− ５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンの合成 標題の化合物は、６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ア ミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフタレン−１−オンについて上記に記載した一般的方法により、Ｎ−（ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５，５−ジメチルヘキサノール に置き換えることによって調製された。標題の化合物を淡黄色油状物として回収 した。パートＥ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）−５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は、２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノ ニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて上記した一般的方法 により、６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−アミノ−５， ５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタレン−１−オンに置き換えることによって調製された。粗生成 物の一部を、３０分かけて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセ トニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０ ．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５ ×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬＣにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た 。 実施例５１ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンの合成 標題の化合物は上記６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５− アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オンについて記載した一般的方法によって、Ｎ−（ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブタノールに置き換えることによっ て調製された。標題の化合物を白色固体として得た。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）ブトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は上記２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジ ノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて記載した一般的方 法によって６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノブト キシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン− １−オンに置き換えることによって調製された。粗生成物の一部を、３０分かけ て、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０ ．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ） を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬ Ｃにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た。プロトンＮＭＲスペクト ルデータはいくらかトリエチルアンモニウム塩の存在を示した。 実施例５２ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ ン−１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプ ロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ ン−１−オンの合成 標題の化合物は上記６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５− アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オンについて記載した一般的方法によって、Ｎ−（ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロパノールに置き換えることによ って調製された。標題の化合物を白色固体として得た。 パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）プロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は上記２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジ ノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて記載した一般的方 法によって６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロ ポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンに置き換えることによって調製された。粗生成物の一部を、３０分か けて、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ）を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰ ＬＣにより行い、標題の化合物をオフホワイト色粉末として得た。プロトンＮＭ Ｒス ペクトルデータはいくらかトリエチルアンモニウム塩の存在を示した。 実施例５３ ２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オン ヒドラゾンの合成 パートＡ： ６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンの合成 標題の化合物は上記６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５− アミノペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オンについて記載した一般的方法によって、Ｎ−（ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエタノールに置き換えることによっ て調製された。標題の化合物を白色固体として得た。パートＢ： ２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチ ンアミド）エトキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフタレン−１−オン ヒドラゾンの合成 標題の化合物は上記２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジ ノニコチンアミド）ペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ヒドラゾンについて記載した一般的方 法によって６−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエト キシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン− １−オンに置き換えることによって調製された。粗生成物の一部を、３０分かけ て、４０から１００％の濃度勾配で溶液Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％ ０ ．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ）および溶液Ａ（１００％ ０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ） を使用して、分取Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（２．５×２５ｃｍ）の逆相ＨＰＬ Ｃにより行い、標題の化合物を淡黄色粉末として得た。プロトンＮＭＲスペクト ルデータはいくらかトリエチルアンモニウム塩の存在を示した。 実施例５４ ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸 の合成 パートＡ： ２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリルの調製 ４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン（ １．１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解した 。６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（１．５４ｇ、７．５４ｍｍ ｏｌ）および炭酸銀（１．０４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応を暗室で３ ６時間還流した。反応を冷却し、濾過し、高真空下で濃縮した。残渣を塩化メチ レンにとり、シリカゲルを通した。濾液を高真空下で濃縮した。得られた残渣を ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、生成物１．１８ｇ（７６％）を得た。ＥＳ ＭＳ：計算値（Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ3）、４１４．１９；実測値４１５．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋１ パートＢ： １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンの調 製 乾燥したフラスコに塩化アルミニウム（０．７０７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を 入れた。フラスコを氷／エタノール浴中で０℃以下に冷却した。エーテル（１０ ｍｌ）を加え、反応を塩化アルミニウムが溶解するまで５分間攪拌した。水素化 アルミニウムリチウム（０．２０１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え。反応を加熱 還流した。２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサンニトリル（１．０ｇ 、２．４１ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍｌ）に溶解し、還流溶液に滴加する。滴 加が完全に終わったら、反応を５時間室温で攪拌した。水を加えて反応を止めた 。透明な溶液になるまで硫酸水溶液（６Ｎ）を加えた。この混合物をエーテルで 抽出した（３回）。水層を氷浴で冷却し、５０％苛性ソーダ液でｐＨ１４まで塩 基性にした。得られた溶液をエーテルで抽出した（４回）。有機層を飽和塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して油状物を得た。この油状物をヘキ サン：酢酸エチルから結晶して生成物０．３１８４ｇ（３１％）を得た。ＥＳＭ Ｓ：計算値（Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ3）、４１８．２３；実測値４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋ １ パートＣ： ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘ キサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼ ンスルホン酸の調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ｇ 、０．２３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。トリエ チルアミン（９９．７μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌し た。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カル ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルフォン酸一ナト リウ ム塩（０．１２６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素気流下で２４時 間攪拌した。その後反応を高真空下で油状物まで濃縮した。油状物を酢酸エチル で粉砕した。粗生成物を次いで分取ＨＰＬＣ方法１で精製し、生成物１６ｍｇ（ ９％）を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ39Ｈ39Ｎ5Ｏ7Ｓ＋Ｈ）、７２２．２６４８ ；実測値７２２．２６６９ 実施例５５ Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エ トキシエチルメルカプトアセチル）ペンタノエートの合成 実施例５４、Ｂに記載したように、１−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（ ４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル） オキシ］−ヘキサン（０．０１０ｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルム アミド（１ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１０．０μｌ、０．０２８６ ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した。テトラフルオロフェニルビス−Ｓ− （１−エトキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタノエート（ＭＡＰ、０．０ １５ｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素気流下で２４時間攪拌した 。その後反応を高真空下で油状物まで濃縮した。油状物を酢酸エチルで粉砕し、 生成物２０．０ｍｇ（１００％）を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ43Ｈ60Ｎ4Ｏ8Ｓ2 ＋Ｈ）、８２５．３９３１；実測値８２５．３９５９ 実施例５６ ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル ］ ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の合成パートＡ： ２−アミノ−［２'−Ｎ'−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピ リジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−アミノ］エタン酸トリフルオロ酢酸塩の 調製 Ｗａｎｇ樹脂（０．０６ｍｍｏｌ／ｇ）（５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応容器 に入れた。これにジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を加え、反応を１０分間 回転させた。ＤＭＦを除去し、以下のものを加えた：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ− Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．４６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）；ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７． ５ｍｍｏｌ）；ジイソプロピルエチルアミン（３．１３ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ ）；ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）。反応を２４時間回転させた。次いで樹 脂を１００ｍｌのＤＭＦ（３回）、メタノール（１回）、ＤＣＭ（３回）、メタ ノール（２回）、ＤＣＭ（３回）で洗浄した。樹脂を真空下で乾燥した。新しい 置換はピクリン酸アッセイ（０．４９５ｍｍｏｌ／ｇ）により求めた。樹脂をキ ャップした。すなわち、樹脂にピリジン（３ｍｌ）、塩化ベンゾイル（３ｍｌ） を加え、ジクロロエタン（８０ｍｌ）中に入れ、反応を２時間回転させた。樹脂 を再度１００ｍｌのＤＣＥ３回、ＤＣＭ３回、メタノール１回、ＤＣＭ２回、メ タノー ル２回、ＤＣＭ２回ずつ洗浄した。樹脂は高真空下で乾燥した。 上記で調製したＦｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂０．５０ｇ をティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍメッシュ ）に加えた。このティーバッグを以下により洗浄した（１０ｍｌ／バッグ）、Ｄ ＭＦ２×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ 溶液１×３０分、ＤＣＭ８×３分、およびＤＭＦ３×３分。反応容器に３当量の ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン酸、５当量 の以下の試薬：ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ） およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を加えた。バッグを一夜約１８時間振とうし た。バッグを次いで以下（１０ｍｌ／バッグ）により洗浄した：ＤＭＦ３×３分 、ＤＣＭ８×３分。バッグを高真空下で乾燥した。バッグの内容物を小エルレン マイヤーフラスコに入れた。フラスコに開裂試薬（ｃｌｅａｖａｇｅ ｃｏｃｋ ｔａｉｌ）（１０ｍｌ）（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピル シラン、および２．５％水）を加えた。樹脂を時々ゆるやかに廻しながら２時間 静置した。廻す度にフラスコの縁を新たな開裂試薬で試薬の総量が１５ｍｌにな るまですすいだ。２時間後、樹脂を濾過しＴＦＡ２×４ｍｌで洗浄した。濾液を 高真空下で油状物まで濃縮した。油状物をエーテルで粉砕し生成物９６ｍｇを得 た。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ4）、４３３．２０；実測値４３４．３［Ｍ＋ Ｈ］＋１ パートＢ： ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリ ジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−α−アミノ］カルボニル］−２ −ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸の調製 ２−アミノ−［２'−Ｎ'−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル） オキシ］−ヘキサノイル］−アミノ］エタン酸トリフルオロ酢酸塩（０．０４０ ｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。ト リエチルアミン（３０．６μｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌反応 させた。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］ カル ボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナト リウム塩（０．０３８６ｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素気流下 で２４時間攪拌した。反応を高真空下、油状物まで濃縮した。油状物を酢酸エチ ルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法３で精製し生成物１２ｍｇ（２２％ ）を得た。 ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ36Ｎ6Ｏ8Ｓ＋Ｈ）、７３７．２３９４；実測値７３７ ．２４２０ ＨＰＬＣ方法３ 装置： Ｒａｉｎｉｎ Ｒａｂｂｉｔ；Ｄｙｎａｍａｘソフトウェア カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ） 検出器： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流速： １５ｍｌ／分 カラム温度： 室温 移動相： Ａ：水 Ｂ：ＡＣＮ／水（９：１） 濃度勾配： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ ０ ６０ ４０ ２０ ４０ ６０ ２１ ０ １００ ３０ ０ １００ ３１ ６０ ４０ 実施例５７ ２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェ ニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシ ル］オキシ］フェノールの合成パートＡ： ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノンの調製 ２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（１．５ｇ、８．３２ｍ ｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ブロモヘキシルア ミン（２．４５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（５．５ｍｌ）に 溶解した。炭酸カリ（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリ（０．２７ ６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（１．２ｍｌ）を加え、反 応を３０時間加熱還流した。反応を冷却し、水に取り、トルエンにて抽出した。 有機層を１．０Ｎ ＮａＯＨ（３回）、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、および水で洗浄 した。有機層をシリカゲルと共に１５分間攪拌した。シリカを濾過して除去した 。濾液を濃縮し、得られた固形物をヘキサンにとり、濾過し、乾燥して、生成物 １．６３ｇ（５２％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ21Ｈ33ＮＯ5）、３７９． ２４；実測値３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＢ： ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−アミノヘキシル］オキ シ］アセトフェノン トリフルオロ酢酸塩の調製 ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノヘキシル］オキシ］アセトフェノン（０．１００ｇ、０．２６ ４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ ．５ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。高真空下で反応を濃縮した。得られ た 油状物を５０：５０アセトニトリル／水にとり、凍結乾燥して生成物１００．２ ｍｇ（９７％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ16Ｈ25ＮＯ3）、２７９．１８； 実測値２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＣ： ２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−ス ルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］ア ミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製 ２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［［６−アミノヘキシル］オキシ］アセト フェノン トリフルオロ酢酸塩（０．０９５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジメチ ルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１００．９μｌ、０ ．７２３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌反応した。２−［［［５−［［（２，５ −ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒド ラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（０．１２７ｇ、０．２ ８９ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素気流下２４時間攪拌した。反応を高真空下で 油状物まで濃縮した。油状物を酢酸エチルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ 方法２により精製し生成物３．１ｍｇ（２％）を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ29 Ｈ34Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｈ）、５８３．２２２６；実測値５８３．２２１３ 実施例５８ ２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［（２−スル ホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミ ノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの合成 パートＡ： ２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５−シア ノヘキシル）オキシ−アセトフェノンの調製 実施例１３、Ａに記載したように、２−ヒドロキシ−５−エチル−４−［（５ −メチル−５−シアノヘキシル）オキシ−アセトフェノン（２．８ｇ、９．２２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリ（２．０ ４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（２．１９ｍｌ、１８．４ ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間７５℃に加熱した。反応を冷却し、濾過し、 濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルにとった。有機層を水、塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を６：１ヘキサン：酢 酸エチル、次いで３：１：０．０５ヘキサン：酢酸エチル：メタノールを用いた フラッシュクロマトグラフィにより精製し生成物１．７９ｇ（４９％）を得た。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ31ＮＯ3）、３９３．２３；実測値３９４．３［Ｍ＋ Ｈ］＋１ パートＢ： １−ベンジルオキシ−２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチ ル−６−アミノヘキシル）オキシ］ベンゼンの調製 乾燥したフラスコに塩化アルミニウム（０．１８６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を 入れた。フラスコを氷／エタノール浴中で０℃以下に冷却した。エーテル（５ｍ ｌ）を加え、反応を塩化アルミニウムが溶解するまで５分間攪拌した。リチウム アルミニウムハイドライド（０．０５３１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応 を加熱還流した。２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−［（５−メチル−５− シアノヘキシル）オキシ−アセトフェノン（０．２５０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ ）をエーテル（２ｍｌ）に溶解し、還流溶液に滴加する。滴加が完全に終わった ら、反応を５時間室温で攪拌した。水を加えて反応を止めた。硫酸水溶液（５Ｎ ）を透明な液になるまで加えた。この混合物をエーテルで抽出した（３回）。水 層を氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４まで塩基性にした 。得 られた溶液をエーテルで抽出した（４回）。有機層を水、飽和塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して油状物０．１４０ｇ（５７％）を得た。ＥＳ ＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ37ＮＯ2）、３８３．２８；実測値３８４．４［Ｍ＋Ｈ］ ＋１ パートＣ： ２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシ ル）オキシ］フェノールの調製 小型丸底フラスコを窒素で満たした。これに炭素担持パラジウム（１０ｍｇ、 １０％ｗ／ｗ）、次いでエタノール（５ｍｌ）を加えた。１−ベンジルオキシ− ２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］ ベンゼン（０．１００ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解 し、反応に加えた。反応を排気し、窒素で２度パージし、次いで排気し、水素を ２度通した。反応を水素気流中で１時間攪拌した。セライトで反応物を濾過し、 エタノールで洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、油状物６７．４ｍｇ（８８％ ）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ18Ｈ31ＮＯ2）、２９３．２４；実測値２９４ ．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＤ： ２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［ ［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カル ボニル］ アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノールの調製 ２，４−ジエチル−５−［（５，５−ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ ］フェノール（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ ２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５６．８μｌ、０．４０８ｍｍｏｌ） を加え、反応を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１− ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ −ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０７２ｇ．０．１６３ｍｍｏｌ）を 加え、反応を窒素気流下で２４時間攪拌した。反応物を高真空下で濃縮し油状物 を 得た。油状物を酢酸エチルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法２で精製し 、生成物１５．１ｍｇ（１９％）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ ）、５９７．２７４７；実測値５９７．２７５４ 実施例５９ ２−（５−カルボキシペンチルオキシ）−６−［６−［［４−アセチル−２−エ チル−５−ヒドロキシフェニルオキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の合成 パートＡ： ２−（６−メトキシ−６−オキソヘキシルオキシ）−６−［６−［ [４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル]オキシ］ヘキシル］ベン ゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−アセトフェノン（２０．８ｍｇ、０．１ １７ｍｍｏｌ）および２−（６−メトキシ−６−オキソヘキシルオキシ）−６− ［６−イソドヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０ ９６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリ（５３．３ ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、反応を一夜８０℃に加熱した。反応を高真 空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにとり、水、塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィ（５：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、生成物３８．１ｍ ｇ（６９％）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ33Ｈ46Ｏ8）、５７０．３２；実測値５ ７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＢ： ２−（５−カルボキシペンチルオキシ）−６−［６−［［４−アセ チル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロ パン酸の調製 ２−（６−メトキシ−６−オキソヘキシルオキシ）−６−［６−［４−アセチ ル−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパ ン酸メチルエステル（２５．８ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ ラン（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１８．９ｍｇ、０．４５ ２ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応を１８時間攪拌した 。反応を濃縮し、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発 した。得られた油状物をヘキサン：酢酸エチルで再結晶し、生成物２４．５ｍｇ （１００％）を得た。 ＭＳ：計算値（Ｃ31Ｈ42Ｏ8＋Ｈ）、５４３．２９５８；実測値５４３．２９４ ６ 実施例６０ ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェ ニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成 パートＡ： 酢酸５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンチル エステルの調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリトン（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（１３７．５ｍｌ）、６−ブロモヘキサ酸メチル（３． １７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２．９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の 混合物を暗所で１１０℃にて４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し 、高真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ ン／酢酸エチル、１０：１）により精製し生成物２．８５ｇ（７５％）を得た。 パートＢ： ５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンタン−１ −オールの調製 酢酸５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンチルエステル（ ２．８５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０７ｍｌ）溶液を１Ｎ Ｎａ ＯＨ（２６．８２ｍｌ）で処理し、１６時間室温にて攪拌した。溶媒を真空下で 蒸発させ、残渣を１０％ＫＨＳＯ４で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）にて抽出し た。有機溶媒抽出液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濾過し、高真空にて濃縮して、黄色固体２．３ｇ（９１％）を得た。生成物は更 に精製することなく使用した。 パートＣ： （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル） （メチルスルホニル）オキシの調製 ５−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ペンタン−１−オール（ ２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、トリエチルアミン（７ ．４ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（３．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合 物を０〜５℃にて４時間攪拌し、２４時間冷蔵した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸 性化し、エーテルにて抽出した。エーテル抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、２．８ｇ（９８％）の黄色固 形物を得た。このものは更なる精製なしに使用した。 パートＤ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−ヒドロキシ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の調製 Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシルイソキノリン−３−カ ルボン酸（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．３ｍｌ）溶液にトリエチル アミン（０．８７ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカ ーボネート（１．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１７ 時間攪拌し、真空下蒸発させ、酢酸エチルの最少量に溶解し、溶出液として酢酸 エチルを用いてシリカゲルを通し濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、黄色固体 １．２ｇ（７９％）を得、このものは更なる精製をすることなく使用した。ＥＳ ＭＳ：計算値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5）；２９３．１３、実測値；２９２．２［Ｍ＋Ｈ ］−１；Ｒt＝９．０９１分（純度９２．１％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３ ０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ） パートＥ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸の調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２４４ｍ ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５３ｍｌ）溶液をＮａＨ（５０％油中分散、６．４ｍｇ 、０．２６８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．２０ ｍｌ）中（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）（メ チルスルホニル）オキシ（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混 合物を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ （０．１％ＴＦＡを含有する水−アセトニトリル濃度勾配）にて精製し、白色粉 末状固体４７ｍｇ（６３％）を得た。 ３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ） 実施例６１ ３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオ キシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル）プロプ−２−エンアミドの合成 パートＡ： ４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチ ルオキシ）−３−エトキシベンズアルデヒドの調製 （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチル）（メチル スルホニル）オキシ（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−ヒド ロキシルベンズアルデヒド（０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルアミド（１７ｍｌ）および炭酸セシウム（０．７９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ） を６０℃、１８時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、水にとり、ＥｔＯＡ ｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ飽和ＮａＣｌにて洗浄し、ＭｇＳＯ4 にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、生成物０．３８ｇ（６５％）を得 、更なる精製なしに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ31Ｈ31ＮＯ4）；４８１． ２３、実測値；４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２２．０２４分（純度８３． ４％、 Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニト リル／水＋０．１％ＴＦＡ） パートＢ： エチル３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロプ−２−エノエートの 調製 ＮａＨ（５０％油中分散、２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラ ン（３．７５ｍｌ）、トリエチルホスホノアセテート（０．２４ｍｌ、１．１８ ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で、１５分攪拌した。４−（５−（４，６，−ジフェ ニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−３−エトキシベンズアルデ ヒド（３８０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液 を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌し、高真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと 水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空 下蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル 、４：１）による精製で白色固形物３１０ｍｇ（７１％）を得た。 パートＣ： ３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロプ−２−エン酸の調製 エチル３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペ ンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）プロプ−２−エノエートのエタノール （７ｍｌ）溶液をＫＯＨ（２．２４Ｍ、０．６８ｍｌ）で処理し、５０℃にて７ ２時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、水で稀釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７に酸性化してエーテル抽出（３回）した。エーテル抽出物を飽和ＮａＣＬにて 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、生成物１４０ｍｇ（５ ９％）を得、このものは更なる精製なしに使用された。 パートＤ： ３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）ペンチルオキシ）−３−エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３− ピリジル））スルホニル）プロプ−２−エンアミドの調製 ３−（４−（５−（４，６，−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）−３−エトキシフェニル）プロプ−２−エン酸の塩化メチレン溶液に２ −クロロ−ピリジン−５−スルホンアミド（０．２４３ｍｍｏｌ）、ジメチルア ミノピリジン（０．３００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３１ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュ ラーシーブを加える。反応混合物を一夜１８時間攪拌し、濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、少 量まで濃縮する。得られた濃縮溶液をヘキサンで粉砕する。生成物を濾過し、ヘ キサンで洗浄し、高真空下で乾燥してクロロピリジン中間体を得た。この中間体 （０．１６４ｍｍｏｌ）をヒドラジン一水和物（５ｍｌ）に入れる。反応を７０ ℃にて１８時間加熱する。沈殿をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃で２ ０時間加熱処理する。反応を高真空下で濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロ マトグラフィで精製する。 実施例６２ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ルオキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −３−カルボン酸の合成 パートＡ： ７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチ ルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ト リフルオロ酢酸塩）の調製 実施例６０の化合物、２−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−７− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）−１， ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０ ４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２． ５ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、残渣を凍 結乾燥して、白色粉末状固形物２１ｍｇ（８４％）を得た。 パートＢ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル））カルボニル）−７−（５−（４，６−ジフェニル （２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−３−カルボン酸の調製 ７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジル−オキシ））ペンチルオキシ ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（トリフルオ ロ酢酸塩）（０．０８０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ ）、およびトリエチルアミン（０．２４７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分 間攪拌する。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキ シ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン 酸一ナトリウム塩（０．０９９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素気流下で攪拌 する。２４時間後、混合物を高真空下で濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦ Ａ含有水−アセトニトリル濃度勾配）による精製で所望の生成物を得る。 実施例６３ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成 パートＡ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニ ル）プロパン酸ベンジルエステルの調製 （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）−（メチル スルホニル）オキシ（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｏ ｂｚｌ（１８１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ７ｍｌ）および炭酸セシウム（３１７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の混合物を１ ８時間６０℃にて加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、水で稀釈し、ＥｔＯＡ ｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶媒抽出を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有 水−アセトニトリル濃度勾配）による精製で白色粉末状固形物１４０ｍｇ（４２ ％）を得た。パートＢ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニ ル）プロパン酸の調製 １０％Ｐｄカーボン（１３ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物を乾燥 したフラスコに入れ、室温で１０分間攪拌した。酢酸エチル５ｍｌ中に２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフ ェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸ベン ジルエステル（１３０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。混合 物を水素気流下２４時間攪拌し、酢酸エチルを溶出液としてセライトで濾過した 。濾液を高真空下で濃縮し、黄色油状物５２ｍｇ（４６％）を得、更なる精製な しに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ36Ｈ40Ｎ2Ｏ6）；５９６．２９、実測値； ５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２０．９８９分（純度１００％、Ｖｙｄａｃ Ｃ18カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０ ．１％ＴＦＡ） パートＣ： ２−アミノ−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の 調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパ ン 酸のジクロロメタン（４．９ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（４．９ｍｌ）で処 理し、室温で１時間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、残渣を凍結乾燥して、 白色粉末状固体４３ｍｇ（９７％）を得た。 パートＤ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６ −ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 の調製 ２−アミノ−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．０８０５ｍｍｏｌ） 、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、およびトリエチルアミン（３４． ５ｍｌ、０．２４７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。２−［［ ［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２ −ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（４３ ．６ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素気流下で攪拌した。２ ４時間後、混合物を高真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水 −アセトニトリル濃度勾配）による精製で白色粉末状固体２５ｍｇ（３９％）を 得た。 ３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ） 実施例６４ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成 パートＡ： ２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエ ステル（塩酸塩）の調製 ＤＬ−ｏ−チロシン（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ） 溶液を濃塩酸（０．６７ｍｌ、２２．０８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間還流し た。溶液を室温に冷却し、高真空下で濃縮して、褐色の固体２ｇ（９３％）を得 、精製することなくそのまま使用した。 パートＢ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２− ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステルの調製 ２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（１ ．５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２ ．１４ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ− カルボネート（１．６８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時 間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、少量のＥｔＯＡｃに溶解してＥｔ ＯＡｃを溶出液としシリカゲルで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）で精製して、白 色固形物１．１ｇ（４８％）を得た。 パートＣ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニ ル）プロパン酸メチルエステルの調製 （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル）−（メチル スルホニル）オキシ（４００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒ ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパ ン酸メチルエステル（２８７ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルアミド（２０ｍｌ）、炭酸セシウム（６３３ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）の混 合物を７９℃にて１８時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、水で稀釈して 、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機溶媒抽出を合わせて水および飽和ＮａＣ ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ （０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）による精製で白色粉末状固 体３５０ｍｇ（５７％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ37Ｈ42Ｎ2Ｏ6）；６１０ ．３０、実測値；６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２３．１２４分（純度１０ ０％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセ トニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ） パートＤ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニ ル）プロパン酸の調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパ ン酸メチルエステルのＴＨＦ（１５．８ｍｌ）溶液を水酸化リチウム一水和物（ ０．６Ｍ、４ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃 縮し、水で稀釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（３回 ）した。ＥｔＯＡＣ抽出液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾 過し、真空下で濃縮して、白色固形物１２５ｍｇ（８８％）を得、精製なしにそ のまま使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ36Ｈ40Ｎ2Ｏ6）；５９６．２９、実測値 ；５９７． ３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２１．３５３分（純度９５．８％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１ ８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１ ％ＴＦＡ） パートＥ： ２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の 調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパ ン酸（９５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をトリ フルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。溶液を高真空下で 濃縮し、残渣を凍結乾燥して、白色粉末状固形物７９ｍｇ（１００％）を得た。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4）；４９６．２４、実測値；４９７．３［Ｍ ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１６．００２分（純度９７．１％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラ ム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦ Ａ）。 パートＦ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の 調製 ２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４４．３Ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ ）を加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ− １−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチ ル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（５６．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１ ％Ｔ ＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して、白色粉末状固形物４１ ｍｇ（４８％）を得た。 実施例６５ ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン 酸の合成 パートＡ： ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（Ｎ− （６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ シル）カルバモイル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 実施例１０、Ｃに記載した、６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシルアミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１２ｍｌ、０．８０１ｍｍｏｌ） を加え、室温で１５時間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（１２ ４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた、そして混合物を４時間攪拌した。混合 物を高真空下で濃縮し、水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を 水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し た。得られた残渣を凍結乾燥して、生成物１５５ｍｇ（９０％）を得た。生成物 は更なる精製なしに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ51Ｎ3Ｏ6）；６４５． ３８、実測値；６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２３．３９７分（純度９４． １％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセ トニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＢ： ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ルオキシ））２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（トリフル オロ酢酸塩）の調製 ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カル バモイル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２３２ｍｍ ｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理し 、室温で３０分間攪拌した。濾液を高真空下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、生 成物１８０ｍｇを得、更なる精製なしに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ29Ｈ35 Ｎ3Ｏ4）；４８９．２６、実測値；４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１５．６ ８５分（純度９５．２％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２ ０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＣ： ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイ ル）プロパン酸の調製 ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０ ４０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、およびトリエチ ルアミン（１７ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した 。 ２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボ ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウ ム塩（２１．６ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５時間攪拌し た。混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水− アセトニトリル濃度勾配）により精製して、白色粉末状固形物１５ｍｇ（４６％ ）を得た。 実施例６６ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ −メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニ ルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキ シ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル ）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキ シ）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバ モイル）−５−（フェニルメトキシ）−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２− フェニルエチル）−エタンアミドの調製 実施例２５、Ｃに記載した、１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル ）カルバモイル）メチル）−５−（ベンジルオキシ）インドール−２−カルボン 酸（１３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ジイソプロピル エチルアミン（１３０ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、次いでヘキサフルオロリン酸 ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル ウロニウム（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌 し、Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ） プロピル−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホルムアミド（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏ ｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０ ．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して、生成物１４０ ｍｇ（７５％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ42Ｈ56Ｎ4Ｏ8）；７４４．４１、 実測値； ７４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１８．００６分（純度９６．２％、Ｖｙｄａ ｃＣ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋ ０．１％ＴＦＡ）。 パートＢ： ２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エ トキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）− インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミド（トリ フルオロ酢酸塩）の調製 ２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ ニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）− ５−（フェニルメトキシ）−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエ チル）−エタンアミド（１４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ ７ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した 。溶液を高真空下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して白色粉末状固体１３０ｍｇ（９ １％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ6）；６４４．３６、実測値； ６４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１３．７３７分（純度９４．６％、Ｖｙｄａ ｃＣ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋ ０．１％ＴＦＡ）。 パートＣ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ （１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）− ５−（フェニルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポ キシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））ア ミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エ トキシ）プロピル）−カルバモイル）−５−（フェニルメトキシ）−インドリル ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−エタンアミド（１３０ｍｇ、０ ． １７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８４ｍｌ、０． ６０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［（２，５ −ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒド ラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（１０７ｍｇ、０．２４２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、逆 相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して 白色粉末状固体１１６ｍｇ（７１％）を得た。 実施例６７ ２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸の合成 パートＡ： ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）−３−（２− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェ ニル）プロパノエートの調製 ２−アミノ−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）−ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸（１６６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ ４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓ ｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（１５５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を ２時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し た（３回）。合わせた有機溶媒抽出を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して生成物２２８ｍｇ （８９％）を得、更なる精製なしに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ44Ｈ53Ｎ3 Ｏ9Ｓ）；７６７．３８、実測値；７６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１７．４８ ４分（純度８８．７％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０ から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＢ： ２−（アミノ−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２− （５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニ ル）プロパン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製 ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル）−２−（（ｔｅｒｔ− ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−ペンチルオキシ）フェニル）プロ パノエート（２０５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶 液をトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を高真 空下に濃縮し、残渣を凍結乾燥して生成物２１０ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：計算値 （Ｃ35Ｈ37Ｎ3Ｏ7）；６１１．２６、実測値；６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt ＝１５．４１３分（純度９１．０％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて 濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＣ： ２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビ ニル）−アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパ ノイルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ２−（アミノ−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（２−（５−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパ ン酸（８４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）にトリエチルア ミン（５７ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２， ５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒ ドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（７３ｍｇ、０．１６５ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。反応を分析用ＨＰＬＣでモニタ ーしたところ、クロマトグラムは２つのジアステレオ異性体が反応中に存在する ことを示した。混合物を高真空下で濃縮し、２つのジアステレオ異性体を逆相Ｈ ＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により分離して各異 性体１１ｍｇ（９％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ48Ｈ46Ｎ6Ｏ11Ｓ）；９１ ４．２９、実測値；９１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；ＳＫ９８３：Ｒt＝１４．６８ ６分（純度８８．５％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０ から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）；ＳＫ８９４：Ｒt＝１５ ．１２９分（純度９５．７％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾 配２０から １００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 実施例６８ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ ２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポ キシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（ ４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カ ルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベ ンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキ ソイミダゾリジン−４−イル）エタンアミドの調製 ５−ヒドラントイン酢酸（０．４４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６． ９６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（２．６４ｇ、６．９６ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間攪拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−ア ミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホ ルムアミド（０．７４４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌 した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィ（クロロホルム／メタノール、４：１）により精製し、茶褐色の油状物０．７ ５ｇ（７０％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ20Ｈ36Ｎ4Ｏ8）；４６０．２５、 実測値；４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＢ： Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エト キシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）エタンア ミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製 Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ） プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾ リジン−４−イル）エタンアミド（０．７５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理し、室温で１時 間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、残渣を凍結乾燥して生成物０．７５ｇ（ ９６％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ15Ｈ28Ｎ4Ｏ6）；３６０．２０、実測値 ；３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ パートＣ： ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（ ６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシ ル）カルバモイル）プロパン酸の調製 ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０． ２５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４２． ４ｍｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（５５ｍｇ、０．２５ ３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、高真空下で濃縮し、酢酸 エチルを溶出液としてシリカゲルで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、凍結乾燥 して生成物１６３ｍｇを得、更なる精製することなく使用した。ＥＳＭＳ：計算 値（Ｃ34Ｈ43Ｎ3Ｏ6）；５８９．３２、実測値；５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt ＝２０．２６８分（純度９４．２％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけ て濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＤ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−Ｎ’−（３−（ ２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチ ルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン −１，４−ジアミド ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバ モイル）プロパン酸（１４１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６０ｍ ｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏ ｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノ プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル−２−（２，５−ジオキソイミダゾ リジン−４−イル）エタンアミド（９４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を１８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体６８ｍ ｇ（３７％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ49Ｈ69Ｎ7Ｏ11）；９３１．５０、 実測値；９３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１７．８２２分（純度８２．３％、 Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニト リル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＥ： ２−アミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジ オキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ） エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（トリフルオロ酢 酸塩）の調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ−Ｎ’−（３−（２−（２− （３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ） −プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェ ニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４− ジアミド（６８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を高真空下 に濃縮し、残渣を凍結乾燥して生成物６０ｍｇ（９８％）を得た。ＥＳＭＳ：計 算値（Ｃ44Ｈ61Ｎ7Ｏ9）；８３１．４５、実測値；８３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１； Ｒt＝１４．３０８分（純度７５．８％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分か けて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＦ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（ ２ −（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミノ） −プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ− （６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ シル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビ ニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−アミノ−Ｎ’−（３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミ ダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ） プロピル）−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチルヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（６０ｍｇ、０．０７２ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、トリエチルアミン（３０ｍｌ、０．２１ ６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。 ２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボ ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウ ム塩（７３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。混 合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセト ニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体１２．８ｍｇ（１６％）を得 た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ57Ｈ70Ｎ10Ｏ13Ｓ）；１１３４．４８、実測値；１１ ３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１４．１６７分（純度８６．１％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋ ０．１％ＴＦＡ）。 実施例６９ ６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２− フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドー ル−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸の合成 パートＡ： ６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−２−（（１ −（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５− （フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステルの調製 １−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル−５− （ベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４０７ｍｍ ｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）、ジイイソプロピルエチルア ミン（０．１８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物にヘキサフルオロリン酸２− （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ ニウム（１５４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後 、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（１０３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬ Ｃ （０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状 固体１３７ｍｇ（５６％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ42Ｈ54Ｎ4Ｏ7）；７２ ６．４０、実測値；７４４．６［Ｍ＋ＮＨ4］＋１；Ｒt＝１９．７８３分（純度 ９８．６％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００ ％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＢ： ６−アミノ−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエ チル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イ ル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）の調製 ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−２− （（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル） −５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサ ン酸（１３７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液をト リフルオロ酢酸（７ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を高真空下に 濃縮し、残渣を凍結乾燥して生成物１０３ｍｇ（８０％）を得た。ＥＳＭＳ：計 算値（Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ5）；５７０．２８、実測値；５６９．３［Ｍ−Ｈ］−１； Ｒt＝１２．４２３分（純度９３．１％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分か けて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＣ： ６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル ）アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル −Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキ シ）インドール−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸の調製 ６−アミノ−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カル バモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−２−イル）カルボ ニルアミノ）ヘキサン酸（６８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍ ｌ）溶液にトリエチルアミン（５０ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で １５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル ）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスル ホン酸一ナトリウム塩（６３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４ 時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有 水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体（４８％）を得た 。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ46Ｈ47Ｎ7Ｏ9Ｓ）；８７３．３１、実測値；８７２．３［ Ｍ−Ｈ］−１；Ｒt＝１１．５６９分（純度１００％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラ ム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦ Ａ）。 実施例７０ １−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフ ェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル） プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸の合成 ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバ モイル）−プロパン酸（５０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｌ、０．２５４ ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１− イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（３２ｍｇ、０．０８４７ｍ ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ（１１．４ｍｇ 、０．０８４７ｍｍｏｌ）を部分に分けて加え、混合物を１８時間攪拌した。混 合 物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル 濃度勾配）により精製して、中間生成物を得た。この中間体のジクロロメタン（ ４ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。 溶液を高真空下に濃縮し、残渣を凍結乾燥して、脱保護したアミン塩を得た。こ のアミン塩のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３５ｍｌ）を加え た。１０分間攪拌した後、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリ ジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼ ンスルホン酸一ナトリウム塩（４４．７６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた 。混合物を２４時間攪拌し、高真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦ Ａ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体７ｍｇ（９ ．１％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ46Ｈ49Ｎ7Ｏ11Ｓ）；９０７．３２、実 測値；９０８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１４．１５８分（純度１００％、Ｖ ｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリ ル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 実施例７１ １−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６ −ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモ イル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１ ，２−ジカルボン酸の合成 ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ−３−（Ｎ−（６−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバ モイル）−プロパン酸（５０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｌ、０．２５４ ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１− イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（３２ｍｇ、０．０８４７ｍ ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。Ｈ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−ＯＨ（１１ ．４ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）を部分に分けて加え、混合物を１８時間攪拌 した。混合物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセ トニトリル濃度勾配）により精製して、所望の中間生成物を得た。この中間体の ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、室温で １時間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、残渣を凍結乾燥して脱保護したアミ ン塩を得た。このアミン塩のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３ ５ｍｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、２−［［［５−［［（２，５−ジオキ ソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］ メチル］ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（４４．７６ｍｇ、０．１０２ｍｍ ｏｌ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、高真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ （０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状 固体１３ｍｇ（１５．１％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ50Ｈ54Ｎ8Ｏ14Ｓ） ；１０２２．３５、実測値；１０２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１３．５７０ 分（純度９０．６％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０か ら１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 実施例７２ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニ ル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）カル バモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシ メチル）（２−オキザニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミ ノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスル ホン酸の合成 パートＡ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（ ４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）− ３−（（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパンアミドの 調製 ６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ シルアミン（１３０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液にジイ ソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いでヘ キサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３ ，３−テトラメチルウロニウム（１５８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で１５分間攪拌した後、Ｂｏｃ−ＤＡＰ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１７８ｍｇ、 ０． ４１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、高真空下で濃縮し、逆相 ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白 色粉末状固体１７１ｍｇ（６３％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ48Ｈ54Ｎ4Ｏ6 ）；７８２．４０、実測値；７８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝２３．３８２分 （純度８７．９％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から １００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＢ： ３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ） −Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチ ルヘキシル）プロパンアミドの調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（（ フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ）プロパンアミド（１７１ｍ ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にピペリジン（１．２５ｍｌ ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣を逆相Ｈ ＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して生成 物７０ｍｇ（５７％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ4）；５６０． ３４、実測値；５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１７．７１５分（純度９８． ３％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセ トニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＣ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−Ｎ−（６− （４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル） −３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（ ２−オキザニル））アミノ）カルボニルアミハノ）−プロパノイルアミノ）プロ パンアミドの調製 ３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−Ｎ−（６ −（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル ）プロパンアミド（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に トリエチルアミン（５２ｍｌ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。 （ｂ−Ｄ−グルコサミド）−カルボニル−ｂ−アラニン−ＯＳｕ（５８．７ｍｇ 、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物を高真空下に 濃縮し、残渣を凍結乾燥して生成物９３ｍｇ（８９％）を得、更なる精製をせず に使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ43Ｈ60Ｎ6Ｏ11）；８３６．４３、実測値； ８３５．３［Ｍ−Ｈ］−１；Ｒt＝１６．１５４分（純度７４．０％、Ｖｙｄａ ｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水 ＋０．１％ＴＦＡ）。 パートＤ： ２−アミノ−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキ シ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒド ロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキザニル））アミノ）カルボニルア ミノ）−プロパノイルアミノ）プロパンアミド（トリフルオロ酢酸塩）の調製 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）−Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３−（３ −（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オキザ ニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）プロパンアミド（ ９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液をトリフルオ ロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、 残 渣を凍結乾燥して生成物８２ｍｇ（１００％）を得た。生成物は更なる精製をせ ずに使用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ52Ｎ6Ｏ9）；７３６．３８、実測値； ７３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１３．３２０分（純度８０．５％、Ｖｙｄａ ｃＣ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋ ０．１％ＴＦＡ）。 パートＥ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（（Ｎ−（６−（４， ６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバ モイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメ チル）（２−オキザニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホ ン酸の調製 ２−アミノ−Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２ ，２−ジメチルヘキシル）−３−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３ −（ヒドロキシメチル）（２−オキザニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プ ロパノイルアミノ）プロパンアミド（８２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、 室温で１０分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリ ジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼ ンスルホン酸一ナトリウム塩（６８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を２４時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦ Ａ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体２０ｍｇ（ １７％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ51Ｈ61Ｎ9Ｏ13Ｓ）；１０３９．４１、 実測値；１０３８．２［Ｍ−Ｈ］−１；Ｒt＝１３．１４９分（純度９２．５％ 、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニ トリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。 実施例７３ ３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−プ ロパン酸の合成 ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（１００ｍｇ、０． ２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、およびトリエチ ルアミン（０．１ｍｌ）の混合物を室温で５分間攪拌した。ニコケン酸スクシン イミジル（６９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した 。混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−ア セトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉末状固体２３ｍｇ（１９％）を得 た。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ35Ｈ38Ｎ4Ｏ5）；５９４．２８４２、実測値；５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｒt＝１５．５９７分（純度１００％、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カ ラム；３０分かけて濃度勾配２０から１００％アセトニトリル／水＋０．１％Ｔ ＦＡ）。 実施例７４ Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル ヘキシル）−３−ピリジルホルムアミドの合成 ６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ シルアミン（０．１４ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（４ｍｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合物を室温で１０分 間攪拌した。ニコケン酸スクシンイミジル（０．１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を 加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰ ＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）により精製して白色粉 末状固体０．１４４ｍｇ（６４％）を得た。 実施例７５ ２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラ ン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ サノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル） ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フ ェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−クロロ（３−ピリジル））スル ホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ −ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（０．１００ｇ、０．２３ １ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、２−クロロピリジン−５−スルホンアミド （０．０４６６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０３ ６７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４Ａ モレキュラーシーブを加えた。反応混合物を一夜１８時間攪拌し、濾過した。濾 液を１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、そして少量に濃縮した。得られた濃縮溶液をヘキサンで粉砕した。生成 物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下に乾燥して生成物５１．７ｍｇ（３７ ％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ31Ｈ30Ｎ3Ｏ6Ｓ）、６０７．１５；実測値、 ６０８．４［Ｍ＋Ｈ＋１］ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１９．２２６分、純度＝７８％。 パートＢ： ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フ ェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） ス ルホニル）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ −ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−クロロ（３−ピリジル））スルホニル）− ２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をヒド ラジン水和物（５ｍｌ）に入れた。反応は７０℃、１８時間加熱して行った。沈 殿が反応中に残っていたのでエタノール（１０ｍｌ）を加えた。沈殿を溶解させ 、反応を更に２０時間８０℃に加熱した。反応を高真空下に濃縮して粗生成物を 得た。この粗生物をフラッシュクロマトグラフィ（７：１クロロホルム：メタノ ール）で精製し、生成物５４．８ｍｇｓ（５５％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（ Ｃ31Ｈ33Ｎ5Ｏ6Ｓ）、６０３．２１；実測値、６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１５．２８５分、純度＝９８％。 パートＣ： ２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３ −ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ −ピリジルオキシ））−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル ）−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０５０ｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ） をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３４．６μ ｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した。２−ホルミルベンゼ ンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０１８１ｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を加え 、一夜１８時間攪拌反応した。高真空下に反応を濃縮し、油状物を得た。粗生成 物を分取ＨＰＬＣ方法２によって精製し、生成物６．４ｍｇ（１０％）を得た。 ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ37Ｎ5Ｏ9Ｓ2）、７７１．２０；実測値、７７２．３ ［Ｍ＋Ｈ＋１］ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１５．４３１分、純度＝９７％。 実施例７６ ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２− ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル））カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２， ２−ジメチルヘキサンアミドの合成 パートＡ： ２−(６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル− ６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミ ノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルの調製 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ −ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサン酸（０．１００ｇ，０．２３ １ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエ チルアミン（１００．５μｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌 た。Ｈ−Ｔｒｙ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（０．０８３８ｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）および２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３ −テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．０９６４ｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）を加えた、そして反応を窒素気流下で２４時間攪拌した。反応を高真 空下に濃縮して残渣を得、生成物１９０．５ｍｇ（１１６％）を得た。粗生成物 は次ステップに利用した。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ43Ｈ52Ｎ2Ｏ7）、７０８．３８ ；実測値、７０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝２３．０４３分、純度＝８７％。 Ｂ：２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェ ニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３ −（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製 ２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニ ル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３− （４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （０．１４４ｇ、約０．２２３ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（３．０ｍｌ） に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。 高真空下に濃縮した。得られた油状物を５０：５０アセトニトリル／水にとり、 凍結乾燥し、生成物として油状物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ方法２によって 精製し、生成物１１９．１ｍｇ（９８％）を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ35Ｈ36 Ｎ2Ｏ7＋Ｈ）、５９７．２６００；実測値、５９７．２６１７ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１５．７２９分、純度＝１００％。 パートＣ： ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フ ェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ（（６−ヒドラジノ（３−ピ リジル））スルホニル）カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル ）−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキサノイル−アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン 酸（０．２３１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液に２−クロロ−ピリジン− ５ −スルホンアミド（０．２４３ｍｍｏｌ）ジメチルアミノピリジン（０．３００ ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．２３１ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブを加える。反応混 合物を一夜１８時間攪拌し、そして濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で 洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、小容量に濃縮する。得 られた濃縮液はヘキサンで粉砕する。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真 空下で乾燥してクロロピリジン中間体を得る。この中間体（０．１６４ｍｍｏｌ ）をヒドラジン水和物（５ｍｌ）に入れる。これを７０℃で１８時間加熱する。 沈殿をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、更に８０℃にて２０時間加熱反応させ る。反応を高真空下で濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィに より精製する。 実施例７７ ４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１− （Ｎ−（（６−（ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カバモイル）−２ −（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）−イソプロピル）ブタ ンアミドの合成 パートＡ： ４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタンニトリル の調製 ４，６−ジフェニル−ピリドン（１．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をジメチルホ ルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した。４−ブロモブチロニトリル（１．８１ｍｌ 、１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．６７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、 暗所にて７２時間還流反応した。反応混合物を冷却し、濾過し、高真空下で濃縮 し た。残渣を酢酸エチルにとり、シリカゲルを通した。濾液を高真空下で濃縮した 。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５：１ヘキサン：酢酸エチル） により精製して生成物１．７７ｇ（９３％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ21Ｈ18 Ｎ2Ｏ）、３１４．１４；実測値、３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１８．７１５分、純度＝９７％。 パートＢ： ４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタン酸の調製 ４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタンニトリル（０．８１ ３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）、氷酢酸（６ｍｌ）、および水 （４ｍｌ）に溶解し、２０時間加熱還流した。反応混合物を水で稀釈し、塩化メ チレンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、蒸発した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（１．４：１ヘ キサン：酢酸エチル、２．２：１メチレンクロライド：酢酸エチル）により精製 して、生成物１０９．１ｍｇ（１３％）を得た。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ21Ｈ19Ｎ Ｏ3）、３３３．１４；実測値、３３２．３［Ｍ−Ｈ］−１ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１５．８８４分、純度＝１００％。 パートＣ： ２−（２−（４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブ タノイルアミノ）−２−メチルプロパノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフ ェニル）プロパン酸の調製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍメッシュ ）にＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ｗａｎｇ樹脂０．５０ｇを加えた。ティー バッグを以下のもので洗浄した（１０ｍｌ／バッグ）；ＤＭＦ２×３分、２０％ ピペ リジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３０分、ＤＣＭ８ ×３分、およびＤＭＦ３×３分。反応器に以下を５当量加えた；Ｆｍｏｃ−Ａｉ ｂ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およ びＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）。バッグを一夜約１６時間振とうした。バッグを 以下を用いて洗浄した（１０ｍｌ／バッグ）：ＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分 、そして高真空下に乾燥した。カップリング収率（９９％）はピクリン酸アッセ イにより測定した。次いで、このＦｍｏｃ−Ａｉｂ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ｗａ ｎｇ樹脂をティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍ メッシュ）に移した。ティーバッグを以下のもので洗浄した（１０ｍｌ／バッグ ）；ＤＭＦ２×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジン ＤＭＦ溶液１×３０分、ＤＣＭ８×３分、およびＤＭＦ３×３分。反応器に２． ５当量の４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）−ブタン酸および各 ５当量の以下のものを加えた；ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミ ン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）。バッグを一夜約１８時間振 とうした。次いで、バッグを以下を用いて洗浄した（１０ｍｌ／バッグ）：ＤＭ Ｆ３×３分、ＤＣＭ８×３分。そしてバッグを高真空下で乾燥した。バッグの内 容物を小エルレンマイヤーフラスコに入れ、開裂試薬（ｃｌｅａｖａｇｅ ｃｏ ｃｋｔａｉｌ）（１０ｍｌ）（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロ ピルシラン、および２．５％水）を加えた。樹脂を、時々かきまぜながら２時間 静置した。夫々のかきまぜの時にフラスコの縁を新しい開裂試薬でリンスし、開 裂試薬の総量が１５ｍｌになるまで続けた。２時間後、樹脂を濾過し、ＴＦＡ（ ２×４ｍｌ）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮して油状物を得た。油状物を分 取ＨＰＬＣ方法２で精製して、生成物１４．１ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：計算値（ Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ6＋Ｈ）、５８２．２６０４；実測値、５８２．２６０６ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１３．９１２分、純度＝９８％。 パートＤ： ４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１− （Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−（ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カバ モイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）−イソプ ロピル）ブタンアミドの調製 ２−（２−（４−（４，６−ジフェニル−２−ピリジルオキシ）ブタノイルア ミノ）−２−メチルプロパノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロパン酸（０．２３１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド溶液に２−クロロ−ピリ ジン−５−スルホンアミド（０．２４３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ ０．３００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（０．２３１ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブを加 える。反応混合物を一夜１８時間攪拌し、濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、 塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして少量に濃 縮する。得られた濃縮液をヘキサンで粉砕する。生成物を濾過し、ヘキサンで洗 浄し、高真空下に乾燥して、クロロピリジン中間体を得る。この中間体（０．１ ６４ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ｍｌ）に入れる。反応混合物を１８時間 ７０℃に加熱する。沈殿はエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、更に２０時間８０ ℃で加熱する。反応混合物を高真空下に濃縮して、粗生成物を得、フラッシュク ロマトグラフィにより精製する。 実施例７８ ３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フェニル）−２ −（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６， ７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸の合成 パートＡ： ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジ メチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒ ドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス テルの調製 Ｈ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（０．１１５ｇ、０．３４８ｍｍ ｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルア ミン（１２６．３μｌ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。２，２ −ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−ト リヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ） およびヘキサフルオロリン酸２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１， １，３，３−テトラメチルウロニウム（０．１２１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を 加え、反応を窒素気流下で６０時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、残渣を 得た。油状物を５０：５０ＡＣＮ：水に溶解し、凍結乾燥して生成物０．４５７ ｇを得たが、油状物であった。ＥＳＭＳ：計算値（Ｃ38Ｈ53ＮＯ6）、６１９． ３９；実測値、６２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝２１．８８２分、純度＝９４％。 パートＢ： ２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エ ニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）− ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製 ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２，２−ジメチル−６ −（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチ ルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０． ４５７ｇ）をメチレンクロライド（３．０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸 （３．０ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮した。得 られた油状物を分取ＨＰＬＣ方法２で精製し、生成物１２６．５ｍｇ（２ステッ プにわたり８６％）を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ30Ｈ37ＮＯ6＋Ｈ）、５０８ ．２６９９；実測値、５０８．２７０３ ＨＰＬＣ方法５ Ｒt＝１３．７４３分、純度＝９８％。 パートＣ： ３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フ ェニル）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニ ル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロ パン酸の調製 Ｈ−Ｔｒｙ（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ（０．３ ４８ｍｍｏｌ）をジメチホルムアミド（５ｍｌ）に溶解する。ジイソプロピルエ チルアミン（０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌反応する。２，２−ジメ チル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒド ロナフチルオキシ））ヘキサン酸（０．２９０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロ リン酸２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ チルウロニウム（０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素気流下６０時間攪拌 する。反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣をメチレンクロライド（５ｍｌ）に 溶解する。トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を加え、２時間攪拌反応する。反応 を高真空下で濃縮してアミン生成物を得る。この生成物（０．０８０５ｍｍｏｌ ）の混合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、およびトリエチルアミ ン（０．２４７８ｍｍｏｌ）を室温で１５分間攪拌する。２−［［［５−［［（ ２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル ］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０９９１ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素気流下で攪拌する。２４時間後、混合物を高真空 下で 濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル濃度勾配）に より精製して、所望の生成物を得る。 実施例７９ ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３ −ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の合成 パートＡ： ３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５− イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カル バモイル）３−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ｇ 、０．２３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。トリエ チルアミン（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌 した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（０．１１０ｇ、０．２８７ｍｍｏ ｌ）を加え、窒素中で反応を４８時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、油状 物を得た。濃縮した油状物をアセトニトリル：水（５０：５０）に溶解後、凍結 乾燥 し、０．２１９ｍｇ（１３３％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ39Ｈ51Ｎ3Ｏ8、 計算値６８９．３７；測定値６９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２１．９３０分、純度＝９７％ パートＢ： ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ）−２，２−ジメチルヘ キシル）カルバモイル）プロパン酸の調製 ３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル） −３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（０．１４５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌを塩化メチレン（３．０ｍｌ） に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。 反応を高真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル：水（５０：５０ ）に入れ、凍結乾燥し、２４２．０ｍｇ（１７７％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ ：Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ6、計算値５３２．２５；測定値５３２．３［Ｍ−Ｈ］−１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．９２１分、純度＝９６％ パートＣ： ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ピリジルオキシ））− ２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の調製 ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５ −イル−６−フェニル（２ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カ ルバモイル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（６４．４μｌ、０．４６２ ｍｍｏｌ）を加えて、反応を５分間攪拌した。２−［［［5−［［（２，５−ジ オキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ ］ メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩０．０８２ｇ，０．１８５ｍｍｏ ｌ）を加えて、反応を窒素中で２４時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、油 状物を得た。濃縮した油状物を酢酸エチルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ 法２で精製し、３１．１ｍｇ（２４％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ43Ｈ44Ｎ6 Ｏ10Ｓ＋Ｈ、計算値８３７．２９１７； 測定値８３７．２９０１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１４．２７９分、純度＝９３％ 実施例８０ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１ ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ ル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸の 合成パートＡ： Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル− ６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（ （ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル） プロパンアミドの調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ｇ 、０．２３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。ジイソ プロピルエチルアミン（１０４．１μｌ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を ５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（０．０８１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ） およびヘキサフルオロリン酸２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１， １，３，３−テトラメチルウロニウム（０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を 加え、反応を窒素中で２４時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、油状物を得 、油状物をアセトニトリル：水（５０：５０）に溶解し、凍結乾燥した。粗生成 物は分取ＨＰＬＣ法２で精製し、６７．９ｍｇ（４２％）の生成物を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ40Ｈ47Ｎ3Ｏ7、計算値６８１．３４；測定値６８０．３［Ｍ−Ｈ］−１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１９．２３８分 純度＝９８％ パートＢ： ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン −５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシ ル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの調製 Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニ ル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ −ブトキシ）カルボニル−アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン アミド（０．０５８ｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ） に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。 反応を高真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル／水（５０：５０ ）に入れ、凍結乾燥し、５３．６ｍｇ（９１％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ35 Ｈ39Ｎ3Ｏ5、計算値５８１．２９；測定値５８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１４．９２０分 純度＝９８％ パートＣ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベ ンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキ シ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフ ェニル）エチル）−カルバモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンス ルホン酸の調製 ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル −６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−３− （４−ヒドロキシフェニル）−プロパンアミド（０．０２０ｇ、０．０２８７ｍ ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１ ２μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した。２−［［［５− ［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリ ジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０ １５２ｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で４８時間攪拌した。 反応を高真空下で濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取ＨＰＬＣ法２で 精製し、１５．６ｍｇ（６１％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：計算値Ｃ48Ｈ48Ｎ6 Ｏ9Ｓ＋Ｈ、計算値８８５．３２８２；測定値８８５．３２６８ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．４５３分 純度＝９４％ 実施例８１ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプン−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ）） ヘキサノイルアミノ）酢酸の合成 パートＡ： ６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−ト リヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルエステルの調製 ６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレ ン−１−オン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ ｌ）に溶解した。６−ブロモヘキサン酸エチル（１．３３ｍｌ、７．４５ｍｍｏ ｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。カルボン酸 カリウム（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２０６ ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１６時間加熱した。反応を高 真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに入れ、水、塩水で洗い、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物をヘキサン： 酢酸エチル（９０：１０）に溶解し、シリカゲルを通した。次いで、濾液を濃縮 し、１．２１８ｇ（７１％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ21Ｈ28Ｏ4、計算値 ３４４．２０；測定値３４５．２［Ｍ＋Ｈ］１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１７．６６２分 純度＝９６％ Ｂ：６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロ ナフチルオキシ））ヘキサン酸の調製 ６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナ フチルオキシ））ヘキサン酸エチル（１．１０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をエタノ ール（２０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウムのペレット（０．２６８ｇ、４． ７８ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応混合物を１８時間 加熱還流し、次いで、高真空下で濃縮し、油状物を得た。残渣を水に入れた。溶 液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、塩水で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で油状物に濃縮してからヘ キサン：酢酸エチルより再結晶し、０．８４２ｇ（８３％）の生成物を得た。Ｅ ＳＭＳ：Ｃ19Ｈ24Ｏ4、計算値３１６．１７；測定値３１５．２［Ｍ−Ｈ］−１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．３３９分 純度＝９８％ パートＣ： ２−アミノ−２−（６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調 製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍメッシュ ）に０．５０ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂を加えた。 ティーバッグを以下の順で洗った。（１０ｍｌ／バッグ）、ＤＭＦ２×３分、２ ０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３０分、 ＤＣＭ８×３分、ＤＭＦ３×３分。反応容器に３当量の６−（５−オキソ−１− プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン 酸、各５当量のＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ） およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）。バッグを一夜約２０時間振とうした。次に バッグをＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分（各１０ｍｌ／バッグ）で洗い、高真 空下で乾燥させた。バッグの内容物を小さい三角フラスコに移し、開裂剤（１０ ｍｌ）（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラン、２．５％ 水）を加えた。樹脂は時々かき混ぜながら２時間静置した。かき混ぜるごとにフ ラスコの側面を開裂剤を加えて洗い、開裂剤の総容量が１５ｍｌになるようにし た。２時間後、樹脂を濾過してＴＦＡ（２×４ｍｌ）で洗った。濾液を高真空下 で濃縮し、油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕して、０．０７９２ｇの生成 物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ5、計算値３８８．２０；測定値３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝９．０２０分 純度＝９５％ パートＤ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（５−オキソ−１− プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノ イルアミノ）酢酸の調製 ２−アミノ−２−（６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸（０．０４０ｇ 、 ０．０７９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、トリエチ ルアミン（３３．２μｌ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した 。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カル ボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリ ウム塩００４２１ｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を加え、反応を２４時間窒素中で 攪拌した。反応は高真空下で油状物に濃縮し、得られた油状物は分取ＨＰＬＣ法 ２で精製し、１４．９ｍｇ（２７％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ34Ｈ37Ｎ5 Ｏ9Ｓ＋Ｈ、計算値６９２．２３９０；測定値６９２．２４０４ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝９．９７６分 純度＝９２％ 実施例８２ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘ キサノイルアミノ）酢酸の合成 パートＡ： ２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチルの調製 ６−ヒドロキシ−５−プロプ−２−エニル−２，３，４−トリヒドロナフタレ ン−１−オン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍ ｌ）に溶解した。６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチル（１．８７ｇ 、７．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、反応に加 え た。炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０ ．２０６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１６時間加熱した。 反応を高真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに取り、水、塩水で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物をヘ キサン：酢酸エチル（９０：１０）に溶解し、シリカゲルを通し、濃縮し、１． ５９５ｇ（８６％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ32Ｏ4、計算値３７２． ２３；測定値３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１９．７５６分 純度＝９８％ パートＢ： ２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（ ２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸塩の調製 ２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサン酸エチル（１．４０ｇ、３．７６ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウムのペレット（ ０．３１６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶かし、反応に加えた。反 応は４日間加熱還流した。反応は高真空下で油状物に濃縮した。残渣は水に入れ た。溶液は１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩 水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。油状物 は、塩化メチレン：酢酸エチル（７：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィ で精製し、生成物として０．６３５ｇ（４９％）の油状物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ21 Ｈ28Ｏ4、計算値３４４．２０；測定値３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．６４４分 純度＝９２％ パートＣ： ２−アミノ−２，２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１ −プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサ ノイルアミノ）酢酸の調製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍメッシュ ） に０．５０ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ(ＮＨ−Ｂｏc)−Ｗａｎｇ樹脂を加えた。ティ ーバッグを以下の順で洗った。（各１０ｍｌ／バッグ）、ＤＭＦ２×３分、２０ ％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３０分、Ｄ ＣＭ８×３分、ＤＭＦ３×３分。反応容器に３当量の２，２−ジメチル−６−（ ５−オキソ−１−プロペン−２−イニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ヘキサン酸、各５当量のＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチル アミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を加えた。バッグは一夜 約２０時間振とうした。次にバッグをＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分（各１０ ｍｌ／バッグ）で洗い、真空下で乾燥させた。バッグの内容物を小さい三角フラ スコに移し、開裂剤（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピルシラ ン、２．５％水）（１０ｍｌ）を加えた。樹脂は時々かき混ぜながら２時間静置 した。かき混ぜるごとにフラスコの側面を、開裂剤を加えて洗い、開裂剤の総容 量が１５ｍｌになるようにする。２時間後、樹脂を濾過してＴＦＡ（２×４ｍｌ ）で洗った。濾液は高真空下で油状物に濃縮し、生成した油状物をエーテルで粉 砕して、０．０５６０ｇの生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ5、計算値４ １６．２３；測定値４１７．３．［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１０．４２９分 純度＝９７％ パートＤ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６− （５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ヘキサノイルアミノ）酢酸の調製 ２−アミノ−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２− エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ） 酢酸（０．０２５ｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．７μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、 反応を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジ ニル）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン ス ルホン酸一ナトリウム塩（０．０２４９ｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を加えて、 反応を窒素中で２４時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、得られた 油状物はＨＰＬＣ法２で精製し、８．９ｍｇ（２６％）の生成物を得た。ＨＲＭ Ｓ：Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ9Ｓ＋Ｈ、計算値７２０．２７０３；７測定値７２０．２７２ ７ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１１．２４３分 純度＝１００％ 実施例８３ ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキ シ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プ ロパン酸の合成 パートＡ： ６−（２−エチル−４−フェニル−５−ベンジルオキシ）フェノキ シ）−２，２−ジメチルヘキサンニトリルの調製 ベンゼンボロン酸（０．８５１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し た（５．８２ｍｌ）（１．２ｍＭ溶液）。６−（４−ブロモ−２−エチル−５− ベンジルオキシ）フェノキシ−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（１．５ｇ、 ３．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ｍｌ）に溶解した（０．２ｍＭ溶液） 。重炭酸ナトリウムを水に溶解し（５．２４ｍｌ）（２ｍＭ溶液）、反応に加え た。 反応は一夜加熱還流した。反応は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機 層を水、飽和塩化アンモニウムで洗い、濃縮して得られた油状物は、ヘキサン： 酢酸エチル（１０：１）を用いてフラッシュコラムクロマトグラフィで精製し、 １．２４ｇ（８３％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ33ＮＯ2、計算値４２ ７．２５；測定値４４５．３［Ｍ＋ＮＨ4］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２１．８８８分 純度＝９５％ パートＢ： ６−（２−エチル−４−フェニル−５−ベンジルオキシ）フェノキ シ）−２，２−ジメチルヘキシルアミンの調製 乾いたフラスコに塩化アルミニウム（０．５８９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を入 れた。フラスコを氷／エタノールで０℃以下に冷やし、エーテル（１０ｍｌ）を 加えた。塩化アルミニウムが溶けるまで反応を５分間攪拌した。水素化アルミニ ウムリチウム（０．１５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、還流しながら加熱し た。６−（２−エチル−４−フェニル−５−ベンジルオキシ）フェノキシ）−２ ，２−ジメチルヘキサン−ニトリル（０．８００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をエー テル（５ｍｌ）に溶解し、環流している溶液に滴加した。添加が終了したら、反 応を室温で５時間攪拌した。次いで、水で反応を停止させた。５Ｎの硫化水素酸 を溶液が透明になるまで加えた。次いで、この混合物を３倍量のエーテルで抽出 した。水層を氷浴で冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４まで塩基性 にした。さらに４倍量のエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、０．９８２ｇ（１２１％）の油状物 生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ37ＮＯ2、４３１．２８；４３２．３［Ｍ＋Ｈ ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１７．２２６分 純度＝９１％ パートＣ： ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（ ６−（２−エチル−４−フェニル−５−ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの 調 製 ６−（２−エチル−４−フェニル−５−ベンジルオキシ）フェノキシ）−２， ２−ジメチルヘキシルアミン（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をジメチル ホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９７ｍｌ，０．６ ９６ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）− ＯＳｕ（０．１０７ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で６０時間 攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、濃縮した油状物をアセトニトリル ：水（５０：５０）に溶解し、凍結乾燥して０．２３９ｇ（１４７％）の油状物 を生成物として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ42Ｈ58Ｎ2Ｏ7、計算値７０２．４２；測定値 ７０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２４．１２５分 純度＝８９％ パートＤ： ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパ ン酸の調製 ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−Ｎ−（６−（２−エ チル−４−フェニル−５−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−２，２−ジメチル ヘキシル）カルバモイル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をアニソール（０．９３７ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ） に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６．２５ｍｌ、８１．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で１０分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホ ン酸（０．６２５ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を０℃で１時間半攪 拌した。反応を高真空下で濃縮し、得られた油状物は以下の方法で精製し、４８ ． ５ｇ（３０％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5、計算値４５６．２ ６；測定値４５５．３［Ｍ−Ｈ］−１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．３９５分 純度＝８７％ パートＥ： ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）３−（Ｎ−（６−（６−エチル− ３−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カル バモイル）プロパン酸の調製 ３−アミノ−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．０ ３１５ｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し た。トリエチルアミン（２２．３μｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を５ 分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ キシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン 酸一ナトリウム塩０．０２８１ｇ、０．０６４０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を窒 素中で２４時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮した。濃縮した油状物 を分取ＨＰＬＣ法２で精製し、１４．４ｍｇ（３５％）の生成物を得た。ＨＲＭ Ｓ：Ｃ40Ｈ45Ｎ5Ｏ9Ｓ＋Ｈ、計算値７６０．３０１６；測定値７６０７．２９９ ７ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．８７４分 純度＝８３％ 実施例８４ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオ キソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチ ルヘキサノイルアミノ）酢酸の合成パートＡ： ２−アミノ−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン −５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサ ノイルアミノ）酢酸の調製 ティーバッグ（５×５ｃｍポリプロピレンフィルター、０．７５μｍメッシュ ）に０．５０ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｙ(ＮＨ−Ｂｏｃ)−Ｗａｎｇ樹脂を加えた。テ ィーバッグを以下の順で洗った。（各１０ｍｌ／バッグ）、ＤＭＦ２×３分、２ ０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３分、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液１×３０分、 ＤＣＭ８×３分、ＤＭＦ３×３分。反応容器に２当量の６−（４−ベンゾ［ｄ］ １，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２ ，２−ジメチルヘキサン酸、各５当量のＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエ チルアミン（ＤＩＥＡ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ／バッグ）を入れた。バッグは 一夜約２０時間振とうした。次にバッグをＤＭＦ３×３分、ＤＣＭ８×３分（各 １０ｍｌ／バッグ）で洗い、高真空下で乾燥させた。バッグの内容物を小さい三 角フラスコに移し、開裂剤（９５％トリフルオロ酢酸、２．５％トリイソプロピ ルシラン、２．５％水）（１０ｍｌ）を加えた。樹脂は時々かき混ぜながら２時 間静置した。かき混ぜるごとにフラスコの側面を、開裂剤を加えて洗い、開裂剤 の総 容量が１５ｍｌになるようにした。２時間後、樹脂を濾過してＴＦＡ（２×４ｍ ｌ）で洗った。濾液は高真空下で油状物に濃縮し、生成した油状物をエーテルに 溶かして０．０４６０ｇの生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ6、計算値５ ０５．２２；測定値５０６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．４７７分 純度＝９０％ パートＢ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］ １，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２ ，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）酢酸の調製 ２−アミノ−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル −６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミ ノ）酢酸（０．０３５ｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２３．４μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加 え、反応を５分間攪拌した。２−［［［５−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリ ジニル）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼ ンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０３０ｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）を加えて 、反応を窒素中で２４時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮した。濃縮 した油状物を分取ＨＰＬＣ法２で精製し、１１．２ｍｇ（２５％）の生成物を得 た。ＨＲＭＳ：Ｃ41Ｈ40Ｎ6Ｏ10Ｓ＋Ｈ、計算値８０９．２６０５；測定値８０ ９．２５７８ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．７１１分 純度＝９８％ 実施例８５ ２−（２−アザ−２−（（５−Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジ フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ）− ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３， ４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル（２−ピリジル）アミノ ） ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成パートＡ： ２−（６−（４，６−ジフェニル（ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メ チルエステルの調製 ６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ サン酸（０．２００ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２３３μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を 加え、反応を５分間攪拌した。Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＭｅ（０．１９８ｇ 、０．６１６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．２１４ｇ 、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下で６０時間攪拌した。反応を高真 空下で油状物に濃縮した。濃縮した油状物をアセトニトリル／水（５０：５０） に溶解後凍結乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ法２によって精製し、３２２． ９ｍｇ（９６％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ42Ｈ44Ｎ2Ｏ5、計算値６５６． ３３；測定値６５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２２．７６８分 純度＝１００％ パートＢ： ２−（６−（４，６−ジフェニル（ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の 調製 メチル２−（６−（４，６−ジフェニル（ピリジルオキシ））−２，２−ジメ チルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸塩（０ ．１５０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し た。水酸化リチウム一水和物（０．０９５８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を水（２ｍ ｌ）に溶解して、反応に加えた。反応を１８時間攪拌した。濃縮後、水にとり、 １Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１３８．６ｍｇ（９５％ ）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ41Ｈ42Ｎ2Ｏ5、計算値６４２．３１；測定値６ ４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２１．２５８分 純度＝９５％ パートＣ： Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモ イル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル ）−６（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ サンアミドの調製 ６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０５０ｇ、 ０．１２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。ジイソプ ロピルエチルアミン（６３．８μｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分 間攪拌した。２−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン 酸（０．０９４２ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２（１ Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ ム（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で７２時間攪拌 した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、生成した油状物は分取ＨＰＬＣ法２で 精製し、７９．２ｍｇ（６３％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ58Ｈ75Ｎ5Ｏ12 、計算値１０３３．５４；測定値１０３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１９．２９０分 純度＝８４％ パートＤ： Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシ）カルバモイ ル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６ （４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンア ミドの調製 小型丸底フラスコに窒素でパージし、炭素担持パラジウム（３０ｍｇ、１０重 量％）、次いでメタノール（５ｍｌ）を加えた。Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔ ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペ ンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（４ −ベンジルオキシフェニル）エチル）−６（４，６−ジフェニル（２−ピリジル オキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０６５ｇ、０．０６２８ｍ ｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応を排気し、窒素 で２回パージし、次いで排気し、水素を２回通した。反応を水素下で４時間攪拌 した。反応がすべて終わらないので、炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）をさらに 加え、反応を一夜１８時間攪拌した。セライトを通し、メタノールで洗った。濾 液を高真空下で油状物に濃縮し、５７．０ｍｇ（９６％）の生成物を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ51Ｈ69Ｎ5Ｏ12、計算値９４３．４９；測定値９４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋ １ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．９９０分 純度＝８５％ パートＥ： Ｎ−（１−（Ｎ−（５−アミノ−５−Ｎ−（２，３，４，５、６− ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−（ ４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミドの調製 Ｎ−（１−（Ｎ−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−５− （Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペン チル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６（４，６ −ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサンアミド（０ ．０５４ｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解し、 トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。反応を高真空 下で濃縮し、得られた油状物をエーテルで粉砕して４０ｍｇ（７３％）の生成物 を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ46Ｈ61Ｎ5Ｏ10、計算値８４３．４４；測定値８４４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．８０４分 純度＝８９％ パートＦ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６ −（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノ イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（ Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチ ル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の調 製 Ｎ−（１−（Ｎ−（５−アミノ−５−（Ｎ−２，３，４，５，６−ペンタヒド ロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２（４−ヒドロキ シフェニル）エチル）−６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− ２，２−ジメチルヘキサンアミド（０．０４０ｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）をジ メチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１７．５μｌ、０ ．１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した。２−［［［５−［（２，５ −ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラ ゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナトリウム塩（０．０２２１ｇ、０．０ ５０１ｍｍｏｌ）を加え、反応を２４時間窒素中で攪拌した。反応を高真空下で 油状物に濃縮し、得られた油状物は分取ＨＰＬＣ法２で精製し、１２．１ｍｇ（ ２５％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ59Ｈ70Ｎ8Ｏ14Ｓ＋Ｈ、計算値１１４７ ．４８１０；測定値１１４７．４８２６ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．３５８分 純度＝９０％ 実施例８６ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ピリジルオキシ） ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（Ｎ−２，３，４，５， ６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）エチル）カルバモイル（２−ピ リジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成 パートＡ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（ ２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸ベ ンジルエーテルの調製 Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＳｕ）−ＯＢｚｌ（２．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）１を テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した。１−アミノ−デスオキシソルビト ール（０．９４８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解し、反応に加え た。トリエチルアミン（０．２６５ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒 素中で３時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、残渣を水に取り酢酸エチルで 抽出した。酢酸エチルを０．１Ｎ塩酸、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過した。濾液を蒸発さると、生成物が溶液から析出した。沈殿を濾過 し、ヘキサンで洗い、高真空下で乾燥させて、０．３８４ｇ（１７％）の生成物 を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ10、計算値４８６．２２；測定値４８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝８．７２４分 純度＝１００％ パートＢ： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（ ２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン酸の 調製 小型丸底フラスコに窒素を通し、炭素担持パラジウム（１００ｍｇ、１０重量 ％）、エタノール（５ｍｌ）を加えた。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバモ イルアミノ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル） カルバモイル）プロパン酸ベンジルエステル（０．３００ｇ、０．６１７ｍｍｏ ｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応を排気し、２回窒素 でパージし、次いで、排気し、２回水素を通した。反応を水素下で２０時間攪拌 した。反応はセライトを通し、エタノールで洗った。濾液を高真空下で油状物に 濃縮し、２６６ｍｇ（１０９％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ15Ｈ28Ｎ2Ｏ10 計算値３９６．１７；測定値３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋１． パートＣ： Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル− ６−フェニル（２ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペン タヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミドの調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．１００ｇ 、０．２３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。ジイソ プロピルエチルアミン（１２４．９μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を ５分間攪拌した。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ −（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）プロパン 酸（０．１１４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２（１Ｈ −ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム （０．１０９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で４８時間攪拌し た。反応を高真空下で油状物に濃縮し、得られた油状物は分取ＨＰＬＣ法３で精 製し、９８．９ｍｇ（５２％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ41Ｈ56Ｎ4Ｏ12、 計算値７９６．３９；測定値７９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．８１３分 純度＝１００％ パートＤ： ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン −５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））２，２−ジメチルヘキシル ）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４ −ジアミドの調製 Ｎ（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル （２−ピリジルオキシ））２，２−ジメチルヘキシル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブ トキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ’−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ ヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（０．０９０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を 塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加 え、反応を２時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、得られた油状物はエーテ ルで粉砕して、８０．５ｍｇ（８８％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ36Ｈ48Ｎ4 Ｏ10、計算値６９６．３４；測定値６９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１２．７７６分 純度＝８８％ パートＥ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６ −（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ピリ ジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２−（Ｎ−２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）エチル）カルバモ イル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸の合成 ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ１，３−ジオキソラン−５−イル− ６−フェニル（２ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−Ｎ’−（ ２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ブタン−１，４−ジアミド（ ０．０４７ｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶 解した。トリエチルアミン（２４．３μｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応 を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル ）オキシ］カルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスル ホン酸一ナトリウム塩（０．０３０６ｇ ０．０６９６ｍｍｏｌ）を加えて、反 応を窒素中で７２時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮した。濃縮した油状物は 分取ＨＰＬＣ法３で精製し、２５．２ｍｇ（４３％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ ：Ｃ49Ｈ57Ｎ7Ｏ14Ｓ＋Ｈ、計算値１０００．３７６２；測定値１０００．３７ ３２ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１２．７３０分 純度＝９６％ 実施例８７ ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２ピリジルオキシ） ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニル アミノ）−１−（Ｎ−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバ モイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼン スルホン酸の合成 パートＡ： ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５ −イル−６−フェニル（２ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カ ルバモイル）アミノ）安息香酸メチルエステルの調製 １−アミノ−２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサン（０．３００ｇ 、０．７１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。ジイ ソプロピルエチルアミン（６４２μｌ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分 間攪拌した。３−エトキシカルボニルフェニルイソシアナート（０．５４８ｇ、 ２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で３６時間攪拌した。反応を高真空下 で油状物に濃縮し、濃縮した油状物は分取ＨＰＬＣ法３で精製し、４３１．６ｍ ｇ（９ ８％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ36Ｈ39Ｎ3Ｏ6、計算値６０９．２８；測定 値６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２０．４５２分 純度＝９９％ パートＢ： ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５ −イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル） カルバモイル）アミノ）安息香酸の調製 ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６ −フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイ ル）アミノ）安息香酸メチルエステル（０．４００ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウムペレット（０．０７３６ｇ 、１．３１ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応を１６時間 加熱還流した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、残渣を水に取った。溶液は１ Ｎ塩酸でｐＨ５に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で油状物に濃縮した。得 られた油状物はヘキサン：酢酸エチル中で再結晶させて、０．２１２ｇ（５６％ ）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ6＋Ｈ、計算値５８２．２６０４； 測定値５８２．２６０４ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１７．９６６分 純度＝１００％ パートＣ： ６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソ ラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘ キシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−２−（（ｔｅ ｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−２，３，４，５，６−ペンタヒド ロキシヘキシル）ヘキサンアミドの調製 ６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０４０ｇ、 ０．０９７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。ジイソ プロピルエチルアミン（４６．４μｌ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、反応を５ 分間攪拌した。３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン− ５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル ）カルバモイル）アミノ）安息香酸（０．０５１６ｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ） 、およびヘキサフルオロリン酸２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１ ，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．０４０４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ ）を加え、反応を窒素下で４８時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮し 、得られた油状物は分取ＨＰＬＣ法３で精製し、５５．０ｍｇ（６４％）の生成 物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ51Ｈ68Ｎ6Ｏ13、計算値９７２．４８；測定値９７３． ６［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１６．３５４分 純度＝９７％ パートＤ： ２−アミノ−６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）− （Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド）の 調製 ６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５− イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カ ルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト キシ）カルボニルアミノ）−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘ キシル）ヘキサンアミド（０．０４５ｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレ ン（３．０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加え、反応を ２時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、得られた油状物はエーテルに溶解し て、３４．２ｍｇ（７５％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ46Ｈ60Ｎ6Ｏ11、計 算値８７２．４３；測定値８７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１４．６１０分 純度＝９１％ パートＥ： ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（Ｎ−（６− （４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリ ジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル ）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘ キシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸の調製 ２−アミノ−６−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル ヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−Ｎ−（２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）ヘキサンアミド（０．０２９ｇ、 ０．０２９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。トリエ チルアミン（１２．３μｌ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌 した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カ ルボニル］２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸一ナト リウム塩（０．０１５５ｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素中で７ ２時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、得られた油状物は分取ＨＰ ＬＣ法４で精製して４．０ｍｇ（１２％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ59Ｈ69 Ｎ9Ｏ15Ｓ、計算値１１７５．４６；測定値１１７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１３．８９８分 純度＝９４％ 分取ＨＰＬＣ法４ 装置： ライニンラビット；ダイナマックスソフトウエア カラム： Ｖｙａｄａｃ Ｃ−１８（２１．２×２５ｃｍ） 検出： Ｋｎａｕｅｒ ＶＷＭ 流量： １５ｍｌ／分 カラム温度： ＲＴ 移動相： Ａ： ０．１％ＴＦＡ水 溶液 Ｂ： ０．１％ＴＦＡ（アセトニトリル／水（９：１）溶液） 濃度勾配： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ ０ ６０ ４０ １２ ３２ ６８ ３２ ２０ ８０ ３３ ６０ ４０ 実施例８８ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシ プロパノイルアミノ）−３−（カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１， ２−ジカルボン酸の合成 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸（０．０４４ｇ、０．０５２６ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチ ルアミン（２７．５μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間攪拌した 。トリアスパラギン酸（Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−ＯＨ、０．０２２９ｇ、０． ０６３１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール −１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．０２３９ｇ、０ ．０６３１ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下で１８時間攪拌した。反応を高真空 下で油状物に濃縮し、得られた油状物は分取ＨＰＬＣ法３で精製し、２２．６ｍ ｇ（３６％）の生成物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ55Ｈ59Ｎ9Ｏ19Ｓ＋Ｈ、計算値１１ ８２．３７２６；測定値１１８２．３７６５ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１２．６１２分 純度＝９５％ 実施例８９ ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸の合成Ａ： ４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２− （５−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ペンチルオキシ ）ピリジンの調製 ４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン（ ０．５８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−１−ペンタノール（０．８７７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒ ドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４ ．０２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．７００ｇ、４． ０２ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を 止め、反応を高真空下で濃縮した。残った水相を酢酸エチルで抽出した。有機層 を水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で油状物に 濃縮した。得られた油状物はヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）に取り、シリ カゲルを通した。濾液を高真空下で油状物に濃縮し、１．０６８ｍｇ（１０８％ ）の生成物を得た。ＴＢＤＭＳ基がマススペクトル中にイオン化した場合、ＥＳ ＭＳは適合する。Ｃ23Ｈ22ＮＯ4、計算値３７６．１５；測定値３７７．３［Ｍ ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２５．６２３分 純度＝５０％ パートＢ： ５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フ ェニル−２−ピリジルオキシ）ペンタン−１−オルの調製 小型丸底フラスコを窒素でパージし、炭素担持パラジウム（２００ｍｇ、１０ 重量％）、酢酸エチル（７ｍｌ）を加えた。４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソ ラン−５−イル−６−フェニル−２−（５−（１，１，２，２−テトラメチル− １−シラプロポキシ）ペンチルオキシ）ピリジン（１．０４ｇ、２．１２ｍｍｏ ｌ）を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解し、反応に加えた。反応を排気し、２回窒素 でパージし、次いで、排気し、２回水素を通した。反応を水素下で３時間攪拌し た。反応が終わらなかったので、炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）をさらに加 え、反応を３時間攪拌した。反応がなおも終わらなかったので、炭素担持パラジ ウム（５００ｍｇ）をさらに加え、反応を一夜１６時間攪拌した。なおも反応が すべて終わらなかったので、炭素担持パラジウム（６００ｍｇ）をさらに加え、 反応を３時間攪拌した。反応はセライトを通し、酢酸エチルで洗った。濾液を高 真空下で油状物に濃縮し、ヘキサン：エーテル中で再結晶し、４２１．８ｍｇ（ ５３％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ23ＮＯ4、計算値３７７．１６；測 定値３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１６．２０３分 純度＝９９％ パートＣ： ３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５− イル−６−フェニル−（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）− ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの 調製 ５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル−２ −ピリジルオキシ）ペンタン−１−オル（０．１５３ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ） および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）３−（２−ヒドロキ シフェニル）プロパン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えた。トリフェニルホスフィン（０．１ ７７ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボネート（０．１１８ ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ ムを加えて反応を止め、反応を高真空下で濃縮した。残った水相より酢酸エチル で抽出した。有機層を水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、 高真空下で油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ チル ５：１）で精製し、０．１１１ｇ（５０％）の生成物を得た。ＥＳＭＳ： Ｃ38Ｈ42Ｎ2Ｏ8、計算値６５４．２９；測定値６５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２１．９８６３分 純度＝９５％ パートＤ： ３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５− イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２ −（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパン酸の調製 メチル３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル −６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（ （ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル−アミノ）プロパン酸（０．０９８ｇ、０ ．１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウ ム一水和物（０．０６２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解し、反 応に加え、反応を１８時間攪拌した。反応を濃縮し、水に取り、１Ｎ塩酸でｐＨ ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、９３．９ｍｇ（９８％）の生成物を得た。Ｅ ＳＭＳ：Ｃ37Ｈ40Ｎ2Ｏ8、計算値６４０．２７；測定値６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋ １ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝２０．１０９分 純度＝９１％ パートＥ： ２−アミノ−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸の調製 ３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅ ｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロパン酸（０．０８３ｇ、０．１３０ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ ） に加え、反応を２時間攪拌した。反応を高真空下で濃縮し、８５ｍｇ（１００％ ）の油状物を生成物として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ6、計算値５４０．２ ３；測定値５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．０４１分 純度＝９６％ パートＦ： ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−５−（４−ベンゾ［ ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ）） ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製 ２−アミノ−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５ −イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プ ロパン酸（０．０８０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍ ｌ）溶液にトリエチルアミン（８５．０μｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、反 応を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニ ル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼン スルホン酸一ナトリウム塩（０．０６４６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反 応を窒素中で９６時間攪拌した。反応を高真空下で油状物に濃縮し、得られた油 状物は分取ＨＰＬＣ法３で精製し、３６．４ｍｇ（３５％）の生成物を得た。Ｈ ＲＭＳ：Ｃ45Ｈ41Ｎ5Ｏ10Ｓ＋Ｈ、計算値８４４．２６５２；測定値８４４．２ ６６７ ＨＰＬＣ法５ Ｒt＝１５．１６１分 純度＝９６％ ＨＰＬＣ法５ 装置： ＨＰ１０５０ カラム： Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８（４．６×２５０ｍｍ） 検出： ダイオードアレイディテクタ−２２０ｎｍ／５００ｒｅｆ 流量： １．０ｍｌ／分 カラム温度： ５０℃ サンプルサイズ： １５μｌ 移動相： Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液 Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル：水（９：１）中 濃度勾配： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ ０ ８０ ２０ ２０ ０ １００ ３０ ０ １００ ３１ ８０ ２０ 実施例９０〜１６６ 実施例１〜５８、６１〜７２、７５〜８９で使用される試薬は、ＬＴＢ４拮抗 化合物で、Ｔｃ−９９ｍのキレート剤または結合ユニットを含んでいる。下記の 方法（Ａ−Ｄ）は本発明（実施例９０〜１６６）の放射性医薬品の合成について 述べるものである。遊離ヒドラジン、または保護された形即ちヒドラゾンとして 存在するヒドラジノニコチンアミド基からなる試薬が反応して、Ｔｃ−９９ｍと 、99mＴＣ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ホスフィン）および99mＴＣ（ＬＴＢ４） （トリシン）（Ｌ）（Ｌはイミン窒素含有複素環）で表される三座配位子錯体を 形成する。ここで、（ＬＴＢ４）はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド （＝Ｎ−ＮＨ−）部分を介してＴｃと結合したＬＴＢ４拮抗体化合物を表す。Ｔ ｃ配位球の他の２つの配位子はトリシンおよびホスフィンまたはイミン窒素含有 複素環である。ジアミドジチオールまたはモノアミドモノアミンジチオールキレ ート剤からなる試薬は、Ｔｃ−９９ｍと99mＴｃ（Ｏ）（ＬＴＢ４）で表される 錯体を形成する。ここで、（ＬＴＢ４）は２つの窒素供与体および２つのイオウ 供与体を介してＴｃと結合して、Ｔｃ（Ｏ）（Ｎ2Ｓ2）の配位球を形成するＬＴ Ｂ４拮抗体化合物を表す。 手順Ａ スズ還元剤を用いた、99mＴＣ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ホスフィン）で表さ れるＴｃ−９９ｍｌＴＢ４拮抗体の合成（実施例９０〜９３、９５〜９７、９９ 、 １００、１０５、１１１、１２６、１４５〜１５０） １０ｃｃバイアル中で、ＬＴＢ４拮抗剤の生理塩水または５０％エタノール溶 液）１０〜３０μｇ（０．２〜０．４ｍｌ）、トリシン水溶液４０ｍｇ（０．４ ｍｌ）、ホスフィンの水またはエタノール溶液１〜７ｍｇ（０．１０〜０．３０ ｍｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏの０．１Ｍ塩酸溶液２５μｇ（２５μｌ）、エタノ ール０〜０．２５ｍｌ、99mＴｃＯ4生理塩水溶液５０〜１５０ｍＣｉを合わせた 。キットを１００℃の水浴で１０〜２０分間加熱し、５０μｌの試料をＨＰＬＣ 法６で分析した。必要であれば、３００〜４００μｌをＨＰＬＣに注入し、画分 をシールドしたフラスコに集めて、錯体を精製した。集めた画分を蒸発乾固させ た後、０．０５〜５％のＴｗｅｅｎ８０の生理塩水溶液に再溶解し、ＨＰＬＣ法 ６で再分析した。 手順Ｂ スズ還元剤を用いない99mＴＣ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）で表さ れるＴｃ−９９ｍｌＴＢ４拮抗体の合成（実施例９３、９７、１００〜１０３、 １０５〜１０９、１１１〜１２４、１２６〜１４３） ４．８４ｍｇＴＰＰＴＳ、６．３ｍｇトリシン、４０ｍｇマンニトールおよび ０．２５Ｍコハク酸緩衝液ｐＨ４．８を含有する凍結乾燥用バイアルに、ＬＴＢ ４拮抗剤の生理塩水または５０％エタノール溶液０．２〜０．４ｍｌ（２０〜４ ０μｇ）、99mＴｃＯ4の生理塩水溶液５０〜１００ｍＣｉを加え、さらに全容量 が１．３〜１．５ｍｌになるように生理塩水を加えた。キットを１００℃の水浴 で１０〜１５分加熱し、試料をＨＰＬＣ法６または７で分析した。必要であれば 、３００〜４００μｌをＨＰＬＣに注入し、画分をシールドしたフラスコに集め て、錯体を精製した。集めた画分を蒸発乾固させた後、０．０５〜５％のＴｗｅ ｅｎ８０の生理塩水溶液に再溶解し、ＨＰＬＣ法６または７で再分析した。 手順Ｃ99m Ｔｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（Ｌ）で表されるＴｃ−９９ｍｌＴＢ４拮抗 体の合成（Ｌ＝イミン窒素含有複素環）（実施例１５１〜１６４） １０ｍｌバイアルに、トリシン溶液（２５ｍＭコハク酸緩衝液、ｐＨ５．０中 １００ｍｇ／ｍｌ）０．４ｍｌ、ＬＴＢ４拮抗剤溶液（１００μｇ／ｍｌエタノ ール溶液）０．２ｍｌ、共配位子溶液（２５ｍＭコハク酸緩衝液、ｐＨ＝５．０ 中、配位子の種類により１０〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば、ピリジン類似体の場合 、配位子濃度は５〜１０ｍｇ／ｍｌ、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール 類似体の場合の濃度、１〜５ｍｇ／ｍｌ）０．２〜０．４ｍｌ、99mＴｃＯ4溶液 （１００〜２００ｍＣｉ／ｍｌ生理塩水溶液）０．２〜０．５ｍｌ、ＳｎＣｌ2 ・２Ｈ2Ｏ溶液（０．１Ｎ塩酸中１．０ｍｇ／ｍｌ）２５μｌ。反応混合物は１ ００℃の水浴で１０〜１５分加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＨＰＬＣ法 ６で分析した。必要であれば３００〜４００μｌをＨＰＬＣに注入、画分をシー ルドしたフラスコに集めて、錯体を精製した。集めた画分を蒸発乾固後、０．０ ５〜５％のＴｗｅｅｎ８０の生理塩水溶液に再溶解し、ＨＰＬＣ法６で再分析し た。 手順Ｄ99m Ｔｃ（Ｏ）（ＬＴＢ４）で表されるＴｃ−９９ｍｌＴＢ４拮抗体の合成（（ 実施例１６５、１６６） 市販のＧｌｕｃｏｓｃａｎ（登録商標）キット（グルコヘプトン酸ナトリウム 塩２００ｍｇおよび塩化スズ二水和物約６０μｇ含有）を１．２５ｍｌの生理塩 水に溶解した。０．５ｍｌのＧｌｕｃｏｓｃａｎ溶液に、氷酢酸：０．２Ｍ塩酸 （１：７）１５０μｌ、共役体のエタノール溶液０．２５ｍｇ（０．５ｍｌ）、 および99mＴＣＯ4の生理塩水溶液約５０〜１５０ｍＣｉを加えた。キットを８０ ℃の水浴で３０分加熱した。５０μｌの試料をＨＰＬＣ法６で分析した。必要で あれば、３００〜４００μｌをＨＰＬＣに注入し、画分をシールドしたフラスコ に集め、錯体を精製した。集めた画分は蒸発乾固させた後、０．０５〜５％のＴ ｗｅｅｎ８０の生理塩水溶液に再溶解し、ＨＰＬＣ法６で再分析した。分析法 ＨＰＬＣ法６ カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍまたはＶｙｄａｃ Ｃ− １８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ） カラム温度：室温 流速：１．０ｍｌ／分 溶媒Ａ：１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６ 溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル 検出器：ヨウ化ナトリウム（Ｎａｌ）ラジオメトリックプローブ 濃度勾配Ａ（実施例９９、１００） ｔ（分） ０ ２０ ３０ ３１ ４０ ％Ｂ １５ ５０ ７５ １５ １５ 濃度勾配Ｂ（実施例９０〜９３、９５、９６） ｔ（分） ０ ２０ ３０ ３１ ４０ ％Ｂ ０ ９０ ９０ ０ ０ 濃度勾配Ｃ（実施例９４、９７、９８、１０１〜１０９、１１１〜１４４、１４ ７〜１６６） ｔ（分） ０ ２０ ３０ ３１ ４０ ％Ｂ ０ ７５ ７５ ０ ０ 濃度勾配Ｄ（実施例１４５、１４６） ｔ（分） ０ ２０ ３０ ３１ ４０ ％Ｂ ０ ８０ ８０ ０ ０ ＨＰＬＣ法７（実施例１１０） カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ カラム温度：５０℃ 流速：１．０ｍｌ／分 溶媒Ａ：２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６ 溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル 検出器：ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）ラジオメトリックプローブ 濃度勾配 ｔ（分） ０ ２０ ３０ ３１ ４０ ％Ｂ ４０ ８０ ８０ ４０ ４０ 表１．99mＴＣ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）錯体の分析および収率 データ 表２．実施例１の試薬を用いた99mＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＤＳ ）および99mＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）錯体の分析および収 率データ 表３．99mＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（ＴＦＰ）錯体の分析および収率デー タ 表４．99mＴｃ（ＬＴＢ４）（トリシン）（Ｌ）錯体のＨＰＬＣおよび収率デー タ（Ｌ＝イミン窒素含有複素環） イミン窒素含有共配位子（Ｌ）： Ａ：３−ピリジンスルホン酸 Ｂ：３，５−ピリジンジカルボン酸 Ｃ：イソニコチン酸 Ｄ：ニコチン酸 Ｅ：ヒドロキシエチルイソニコチンアミド Ｆ：４−メチル−５−イミダゾールメタノール Ｇ：４−メチル−５−チアゾールエタノール Ｈ：ピリジン Ｉ：４−ピリジルエチルスルホン酸 表５．99mＴｃ（Ｏ）（ＬＴＢ４）錯体の分析および収率データ 上記の時間は分離可能な場合の、２つのジアステレオマー錯体の平均時間である 。有用性 本発明の放射性医薬品は哺乳動物の感染および／または炎症のイメージングに 有用である。本発明の試薬は感染および炎症に関連した疾病の治療に有用である 。代表的な化合物について、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて下 記のような実験を行ったところ、効果を有することが示された。 ＬＴＢ４ヒト好中球（ＰＭＮ）結合活性検定 ヘパリン処理した血液をフィコール濃度勾配にかけ、デキストラン沈降を調べ た。その結果、９５％超の好中球を含む調製物が得られた。ＰＭＮ溶液は８×１ ０6ＰＭＮ／ｍｌとなるように調整した。このアッセイでは、被験物質は、３［ Ｈ］ＬＴＢ４とＰＭＮＬＴＢ４受容体に関して競合する。ごく簡単には、アッセ イは、以下のように実施した；［３Ｈ］ＬＴＢ４（１ｎＭ）および被験物質をフ ィルター付きの９６ウェルのマイクロプレート（０．６５μｍポアサイズ）に入 れた。ＰＭＮ溶液（８×１０6／ｍｌ）を加え、４℃で１０分間インキュベート した。次に、マイクロプレートをミリポアーフィルターシステムに置いて、冷た い生理塩水で洗い（３回）、乾燥させた。フィルターをマイクロプレートからは ずし、シンチレーション用流体に入れ、［３Ｈ］ＬＴＢ４濃度を決定した。 実施例１〜８９の化合物はこのアッセイで検査され、すべて効果を有すること が示された。 モルモット病巣感染モデル このモデルの役目は、本発明の物質の炎症／感染の検出能力を迅速に評価し、 生体内分布を測定することにある。ごく簡単に言えば、その操作手順は以下の如 くである。１０番のトロカール針を使用して、６％カゼイン酸ナトリウムに浸し た臍帯テープを、麻酔したモルモットの右脇腹から差込み、腹腔の左側に入れた 。浸した糸を置いたことにより病巣部ができ、その後１８時間白血球を動員させ た。１８時間後、モルモットを麻酔し、側方伏在静脈より被験物質を投与する。 注射後適当な時間経過後、動物を安楽死させて、病巣への取り込みを調べた。実 験中、血液は、心穿刺により採取した。取り込み量および標的／バックグラウン ドの割 合はウェルをカウントして調べた。 実施例９０、９２〜９５、９７、９９、１００、１０２、１０６〜１１８、１ ２６、１３０、１３３〜１３４、１３７〜１４１、１４３、１６６の放射性医薬 品についてこのモデルを用いて調べたところ、全ての製剤において０．１から２ ．１％ｉ．ｄ．／ｇの範囲で炎症をおこしている病巣への取り込みが見られた ウサギ病巣感染モデル このモデルの役目は、シンチグラフィを用いて本発明の物質の炎症／感染の検 出能力と生体内分布の測定を、迅速に評価することにある。プロトコールは、感 染の誘導、イメージング、生体内分布、と２日以上にわたる。ごく簡単に言えば 、その操作手順は以下の如くであった。１日目に、２×１０9コロニーの大腸菌 を、麻酔したウサギの大腿部に筋肉内投与した。感染を２４時間急激に悪化させ た後、被験物質を静脈投与した。被験物質投与前に、ウサギを麻酔して、挿管し 、動脈圧、心拍、血液状態をモニターした。前方５分間連続イメージングを４時 間実施した。プロトコルの最後に、ペントバルビタールを過剰投与して安楽死さ せ、被験物質の各種器官への取り込みをウエルカウントで調べた。 実施例９０、９３、９４、９７、９９、１００、１０２、１０７、１０８、１ １３、１１４、１１８、１２７、１２９、１３０、１３３、１３７、１４０、１ ５７の放射線医薬品について、このモデルを用いて調べたところ、全ての物質に ついて標的／バックグラウンドの比（感染部位対該当の対側の筋肉部分）が１． ３から１５．９であった。投与量および剤型 本発明の抗感染および抗炎症化合物は、感染および炎症の治療に活性物質を作 用部位に接触させるのであればどのような方法でも投与可能である。治療薬とし て単独でも、または他の治療用物質との併用でも医薬品に使用できる従来の方法 で投与することが可能である。単独でも投与可能であるが、できれば、選ばれた 投与経路や標準的な薬剤使用法など基づいて選ばれた適当な坦体と共に投与する ことが好ましい。 投与量は、勿論、既に知られている様々なファクター、例えば特定の薬剤の薬 剤動態特性、投与経路、投与される側の年齢、健康状熊、体重、症状の状態や程 度、併用療法の種類治療の頻度、所望の効果などによって変わってくる。有効成 分の１日投与量は約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）で、好ましく は約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇである。 投与に適した剤型は、約１ｍｇから１００ｍｇ／投与単位を含有する、医薬品 組成物では、通常、組成物の総重量に対して約０．５〜９５％の有効成分が含ま れるようにする。有効成分はカプセル、錠剤、粉剤などの固体剤型、または例え ば、エリキシル剤、シロップ、懸濁液のような液体で経口投与することが可能で ある。滅菌した液体剤型で非経口投与することもできる。 ゼラチンカプセルには有効成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導 体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、など粉状担体が含まれる。同様 の希釈剤は、圧縮錠剤にも使用可能である。錠剤、カプセル両方について、連続 して数時間効果を発揮する持続性製剤の調製が可能である。圧縮製剤は糖衣また はフィルムコートすることで不快な味覚を覆い隠し、また錠剤を湿気から保護す ることができ、また腸溶性のコートをすることで消化管内で選択的に崩壊される ようにすることも可能である。経口用液状薬剤は色や香りをつけることにより患 者が服用しやすくすることが可能である。 一般的に、水、適当な油状物、塩水、水溶性デキストロース（グルコース）、 同様の糖類溶液、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような グリコール類、などは非経口投与用溶液としてふさわしい担体である。非経口投 与用溶液は、好ましくは有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤を含み、もし必要 であれば緩衝液なども含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコル ビン酸などの抗酸化剤は単独、または組みあわせて用いるまたは適当な安定剤で ある。クエン酸およびその塩、ＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経 口用溶液は塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、クロ ロブタノールなどの保存料を加えることも可能である。製剤用担体については、 この分野における標準的な参考書として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上掲、に記載されている。 本発明の化合物を投与する有用な剤型として、下記のような例を挙げる。カプセル 標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに、１００ｍｇの粉状有効成分、１ ５０ｍｇラクトース、５０ｍｇセルロース、６ｍｇのステアリン酸マグネシウム を充填して大量の単位のカプセルが調製可能である。ソフトゼラチンカプセル 大豆油、綿実油、オリーブ油などの食用油と有効成分との混合物を調製し、ゼ ラチン内に容積式充填ポンプを用いて注入し、１００ｍｇを含むソフトゼラチン カプセルを形成することができる。カプセルを洗って乾燥させなければならない 。錠剤 投与単位が１００ｍｇ有効成分、０．２ｍｇコロイド状二酸化シリコン、５ｍ ｇステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇ微結晶セルロース、１１ｍｇデンプン 、９８．８ｍｇラクトースとなるようにして、通常知られた方法で大量の錠剤を 作る。適当なコーディングをほどこすことによって、飲み込みやすくしたり、ま た吸収を遅らせることも可能である。懸濁剤 ５ｍＬ中に２５ｍｇの細かくした有効成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセ ルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのＵ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール 溶液、０．０２５ｍｇのバニリンを含有するように経口投与用水溶性懸濁液を調 製できる。注射剤 注射投与に適した非経口用組成物は、１．５重量％有効成分を１０容量％プロピ レングリコール水溶液中で攪拌して調製する。溶液は通常の方法で滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 51/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/04 31/04 Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/71 213/71 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 405/14 405/14 (Ｃ０７Ｄ 401/06 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:20 211:20 213:82） 213:82） (Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 231:06 231:06 (Ｃ０７Ｄ 401/14 (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:64 213:64 257:04） 257:04） (Ｃ０７Ｄ 405/12 (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:83 213:83 311:66） 311:66） (Ｃ０７Ｄ 405/14 (Ｃ０７Ｄ 405/14 213:48） 213:48） Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 チースマン，エドワード，ホリスター. アメリカ合衆国 01462 マサチューセッ ツ州 ルネンバーグ ターキー ヒル ロ ード 55 (72)発明者 ハリス，トーマス，デイヴィッド. アメリカ合衆国 03079 ニューハンプシ ャー州 セーレム ザイオン ヒル ロー ド 56 (72)発明者 ラジヨパディー，ミリンド. アメリカ合衆国 01886 マサチューセッ ツ州 ウエストフオード ハニーサックル ロード 21

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．１０００ｎＭ未満のＬＴＢ４受容体に対して結合親和性を有する放射性医薬 品に直接変換することのできることを特徴とする試薬。 ２．請求項１に記載の下記式を有する試薬およびその薬剤学的に許容可能な塩で あって、 Ｗe−Ｘ−Ｌn−Ｙ−Ｌn'−Ｃh、Ｗe−Ｘ−Ｌn（Ｌn'−Ｃh）−Ｙ、またはＺ− Ｌn'−Ｃh、 上式で、 Ｗeは、下記の群 から選択され、 上式で、 Ａ1は、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり、 Ａ2およびＡ3は独立に、ＮまたはＣＨであり、 Ａ4は、ＮまたはＣＲ3であり、 Ａ5は、ＯまたはＳであり、 Ａ6は、Ｏ、ＣＨ2またはＳであり、 Ａ7は、Ｃ−ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 Ａ8は、ＮＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり、 Ａ9は、ＮまたはＣＨであり、 ａおよびｂは、二者択一の二重結合の位置を示し、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、０〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アル キル、０〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜３のＲ5で置換された アリール、０〜３のＲ5で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、シクロプロピル、シ クロプロピルメチル、および０〜３のＲ5で置換されたアリールの群から選択さ れ、 Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであるか、 あるいは、Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、０〜３ のＲ5で置換された縮合フェニル環を形成し、 Ｒ4は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、 および−ＣＦ3の群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＦ3 、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチレンジオキシの群から選 択され、 Ｒ6およびＲ7は独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 ただし、Ａ1およびＡ2がＣＨ、Ａ3がＣ−Ｘ、およびＡ4がＣＲ3のとき、Ｒ1 は、１〜３のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３のＲ4で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルコキシ、および０〜３のＲ5で置換されたアリールの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｌnは、式 （ＣＲ8Ｒ9）g−（Ｗ1）h−（Ｍ1）k−（ＣＲ10Ｒ11）g' を有する結合基であり、 上式で、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ5アルキル、およびＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、あるいは、 Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員のシクロアルキ ルまたは複素環を形成し、 Ｗ1は独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、（ＯＣ Ｈ2ＣＨ2)pおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p'の群から選択され、ここで、ｐおよびｐ’ は独立に１〜３であり、 Ｍ1は、０〜３のＲ12で置換されたフェニル、０〜３のＲ12で置換された複 素環、０〜３のＲ12で置換されたベンゾフェノン、および０〜３のＲ12で置換さ れたジフェニルエーテルの群から選択され、 Ｒ12は独立に、Ｌn'との結合、−ＣＯＯＲ13、０〜３のＲ14で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルキル、および０〜３のＲ14で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から 選択され、 Ｒ13は、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルであり、 Ｒ14は独立に、Ｌn'との結合および−ＣＯＯＨの群から選択され、 ｇは、０〜１０であり、 ｈは、０〜３であり、 ｋは、０〜１であり、 ｇ’は、０〜５であり、 ただし、ｈが０で、ｋが０のとき、ｇは＞１であり、 およびただし、Ｗ1がＯまたはＳで、ｋが０のとき、ｇ＋ｇ’は≧１であり 、 Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ ）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、またはテトラゾールから選択され、 ただし、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ14のうち、０〜１が、Ｌn'との結 合であり、これらの変数のうち１つがＬn'との結合であるとき、Ｙは、ＣＯＯＨ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、またはテトラゾールであり、 Ｌn'は、式 （Ｗ2）h'−（ＣＲ15Ｒ16）g"−（Ｍ2）k'−（Ｗ2）h"−（ＣＲ17Ｒ18）g"'−（ Ｗ2）h"' を有する結合基であり、 上式で、 Ｗ2は、それぞれの場合独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、 ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s'、（ＯＣ Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2）s"、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t'の群から選択 され、ここでａａは、それぞれの場合独立に、アミノ酸であり、ｓ、ｓ’、ｓ” 、ｔ、およびｔ’は独立に１〜１０であり、 Ｍ2は、０〜３のＲ19で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたシ クロアルキル、および０〜３のＲ19で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、 ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３のＲ19 で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたベンジル、および０〜３のＲ19 で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ20、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20 、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、ＮＨＲ20、Ｒ20、およびＣhとの結合の群から選択 され、 Ｒ19は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ20、ＯＨ、ＮＨＲ20、ＳＯ3Ｈ、 ＰＯ3Ｈ、０〜３のＲ20で置換されたアリール、０〜３のＲ20で置換された複素 環、０〜１のＲ21で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１のＲ21で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルコキシ、およびＣhとの結合の群から選択され、 Ｒ20は、それぞれの場合独立に、Ｈ、０〜１のＲ21で置換されたアリール、 ０〜１のＲ21で置換された複素環、０〜１のＲ21で置換されたシクロアルキル、 ０〜１のＲ21で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１のＲ21で置換され た炭水化物、０〜１のＲ21で置換されたシクロデキストリン、０〜１のＲ21で置 換されたアミノ酸、０〜１のＲ21で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１ のＲ21で置換されたポリアザアルキル、０〜１のＲ21で置換されたペプチド（こ こで、前記ペプチドは、２〜１０のアミノ酸からなる）、およびＣhとの結合の 群から選択され、 Ｒ21は、Ｃhとの結合であり、 ｋ’は、０〜２であり、 ｈ’は、０〜２であり、 ｈ”は、０〜５であり、 ｈ”’は、０〜２であり、 ｇ”は、０〜１０であり、 ｇ”’は、０〜１０であり、 Ｃhは、下記の群から選択される式を有する金属結合単位であり、 上式で、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、およびＱ8は、それぞれの場合独立に、 ＮＲ22、ＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ22、ＰＲ22Ｒ23、 Ｐ（ＮＲ24）Ｒ25Ｒ26、Ｐ（Ｏ）Ｒ25Ｒ26、およびＰ（Ｓ）Ｒ25Ｒ26の群から選 択される、 Ｅは、結合、ＣＨ、または、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、 ０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキル 、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３のＲ27で置換された アラルキル、および０〜３のＲ27で置換されたアルカリールの群から選択される ス ペーサー基であり、 Ｅaは、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基またはＣ3〜Ｃ14炭素環であり、 Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、水素、０〜３の Ｒ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０ 〜３のＲ27で置換されたシクロアルキル、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシク ロアルキル、０〜３のＲ27で置換されたアラルキル、０〜３のＲ27で置換された アルカリール、０〜３のＲ27で置換された複素環、および電子の群から選択され 、ただし、Ｒ22またはＲ23のうち、一方が電子のときは、もう一方も電子であり 、 さらに、Ｒ22およびＲ23は、合体して＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）を形成していても よく、 Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、−ＯＨ、０〜３のＲ27で 置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、 ０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキル 、０〜３のＲ27で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３のＲ27で置換された アラルキル、０〜３のＲ27で置換されたアルカリール、および０〜３のＲ27で置 換された複素環の群から選択され、 Ｒ27は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 −ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2 、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ28a、− ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＮＲ29Ｃ（ ＝Ｏ）ＯＲ28a、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、 −ＮＲ29ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＲ28、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ28a 、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ28、−Ｃ（ ＝ＮＨ）ＮＨＲ28、＝ＮＯＲ28、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ28、−Ｃ（＝ Ｏ）ＮＨＮＲ28Ｒ28a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、 Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シ クロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２のＲ28で置換された アリール、およびＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を 含む５〜１０員複素環系の群から選択され、 Ｒ28、Ｒ28a、およびＲ29は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ 、シアノ、およびトリフルオロメチルの群から選択され、 Ｐｇは、チオール保護基であり、 Ｒ30およびＲ31は独立に、 Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ34、−Ｃ（＝ Ｏ）Ｎ（Ｒ34）2、０〜３のＲ33で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルケン、０〜３の Ｒ33で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３のＲ33で置換されたアリール 、０〜３のＲ33で置換された不飽和複素環、および０〜３のＲ33で置換された不 飽和炭素環の群から選択され、 あるいは、Ｒ30およびＲ31が、それらが結合する二価の炭素基と一緒になって 、下記式を形成してもよく、 上式で、 Ｒ32およびＲ33は独立に、Ｈ、Ｒ34、０〜３のＲ34で置換されたＣ1〜Ｃ10ア ルキル、０〜３のＲ34で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３のＲ34で置換 されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３のＲ34で置換されたアリール、０〜３のＲ3 4 で置換された複素環、および０〜３のＲ34で置換された炭素環の群から選択さ れ、 あるいは、Ｒ32、Ｒ33は、一緒になって縮合芳香環または縮合ヘテロ環を形成 していてもよく、 ｃおよびｄは、任意選択の二重結合の位置を示し、ｎは０または１であり、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−Ｃ Ｎ、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−Ｎ（Ｒ35）3 + 、−ＣＨ2ＯＲ35、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ35a、−ＯＲ35、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ35a、−ＮＲ36Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36ＳＯ2Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＲ36 ＳＯ2Ｒ35a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ35a、−ＳＲ35、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ35a、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ35）2、−Ｎ（Ｒ35）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ35、−Ｃ（＝ＮＨ） ＮＨＲ35、＝ＮＯＲ35、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ35、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１ −モルホリノ）エトキシの群から選択され、 Ｒ35、Ｒ35a、およびＲ36は、それぞれの場合独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ルの群から選択され、 Ｚは、下記の群から選択され、 および 上式で、 Ａ10は、ＮＲ41または−Ｃ（Ｒ41）＝ＣＨ−であり、 Ｒ37は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42、ＣＨ＝ＣＲ43Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42、ＣＨ2Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ42、およびＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42の群から選択され、 Ｒ38は、ＳＲ44、ＳＣＨ2Ｒ44、およびＳ（＝Ｏ）Ｒ44の群から選択され、 Ｒ39は、０〜３のＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、および０〜３のＲ4 4 で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシの群から選択され、 Ｒ40は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ42であり、 Ｒ41は、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、 Ｒ42は、Ｌn'との結合であり、 Ｒ43は、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ44は、０〜４のＲ45で置換されたフェニルであり、 Ｒ45は、それぞれの場合独立に、ＯＲ46、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ46、−Ｃｌ、−Ｂ ｒ、−Ｆ、およびＮ（Ｒ46）2の群から選択され、 Ｒ46は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ10アルキルの群から選 択され、 ｅは、任意選択の二重結合の位置を示す、 ことを特徴とする試薬。 ３．請求項２に記載の試薬であって、 Ｗeは、下記の群から選択され、 上式で、 Ａ1は、Ｎ、Ｃ−ＯＨ、またはＣＨであり、 Ａ2およびＡ3は、ＣＨであり、 Ａ4は、ＣＲ3であり、 Ａ5は、Ｏであり、 Ａ6は、ＯまたはＣＨ2であり、 Ｒ4は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、および−ＣＦ3の 群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコ キシ、およびメチレンジオキシの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ5アルキル、およびＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、 あるいは、Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員 のシクロアルキルを形成していてもよく、 Ｃhは、下記の群から選択され、 上式で、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7、およびＱ8は、それぞれの場合独立に 、ＮＲ22、ＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨの群から選択され、 Ｅは、結合、ＣＨ、または、０〜３のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル 、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３のＲ27で置換されたシクロアルキ ル、０〜３のＲ27で置換された複素環の群から選択されるスペーサー基であり、 Ｅaは、ＣＨまたはＣ3〜Ｃ6炭素環であり、 Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立に、Ｌn'との結合、水素、０〜３のＲ27で 置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３のＲ27で置換されたアリール、０〜３の Ｒ27で置換された複素環、および電子の群から選択され、ただし、Ｒ22またはＲ23 のうち、一方は電子であり、 さらに、Ｒ22およびＲ23は、合体して＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）を形成していて もよく、 Ｒ27は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2 、−ＣＨ2ＯＲ28、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ28a、−ＯＲ28、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ28、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ28a、−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29ＳＯ2Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＲ29 ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28a、−ＳＲ28、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ28a、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ28）2、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ28、−Ｃ（＝ＮＨ） ＮＨＲ28、＝ＮＯＲ28、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ28、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ Ｒ28Ｒ28a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシの群か ら選択され、 Ｒ28、Ｒ28a、およびＲ29は、それぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈお よびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選択され、 Ｒ30およびＲ31は独立に、 −ＣＯ2Ｒ34、０〜３のＲ33で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３のＲ3 3 で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルキン、０〜３のＲ33で置換されたアリール、お よび０〜３のＲ33で置換された不飽和複素環の群から選択され、 Ｒ32およびＲ33は独立に、 Ｈ、Ｒ34の群から選択されるか、 あるいは、Ｒ32、Ｒ33は、一緒になって縮合芳香環または縮合ヘテロ環を形 成していてもよく、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、−ＣＯ2Ｒ35、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ35）2、 −ＣＨ2ＯＲ35、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ35、−ＯＲ35、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ35）2、 および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選択され、 Ｒ35、Ｒ35a、およびＲ36は、それぞれの場合独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アル キルの群から選択され、 Ｒ39は、０〜１のＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、および０〜１のＲ4 4 で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシの群から選択され、 Ｒ43は、Ｈであり、 Ｒ46は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択 される ことを特徴とする試薬。 ４．請求項３に記載の試薬であって、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、０〜２のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル 、０〜２のＲ4で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜２のＲ5で置換されたアリ ール、０〜２のＲ5で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシであるか、 あるいは、Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２ のＲ5で置換された縮合フェニル環を形成することもでき、 Ｒ4は独立に、＝Ｏ、および−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）の群から選択され、 Ｒ5は独立に、−Ｆ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチ レンジオキシの群から選択され、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ8，Ｒ9、Ｒ10およびＲ11はそれぞれの場合独立に、Ｌn'との結合、Ｈ、お よびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択されるか、 あるいは、Ｒ8およびＲ9、またはＲ10およびＲ11が一緒になって、３〜６員 のシクロアルキルを形成していてもよく、 Ｗ1は、Ｏであり、 Ｍ1は、０〜１のＲ12で置換されたフェニル、０〜１のＲ12で置換された複 素環、０〜１のＲ12で置換されたベンゾフェノン、および０〜１のＲ12で置換さ れたジフェニルエーテルの群から選択され、 Ｒ12は独立に、Ｌn'との結合、−ＣＯＯＲ13、０〜１のＲ14で置換されたＣ1 〜Ｃ5アルキル、および０〜１のＲ14で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシの群から 選択され、 Ｍ2は、０〜１のＲ19で置換されたアリール、０〜３のＲ19で置換されたシ クロアルキル、および０〜１のＲ19で置換された複素環の群から選択され、 Ｃhは、下記式の、 から選択され、 Ｑ1およびＱ4は、ＳＨまたはＳ（Ｐｇ）であり、 Ｑ2およびＱ3は、ＮＲ22であり、 Ｅは独立に、ＣＨＲ27、ＣＨ2ＣＨＲ27、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＲ27、およびＣ ＨＲ27Ｃ（＝Ｏ）の群から選択され、 Ｒ22は、Ｈ、０〜１のＲ27で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ27は独立に、ＨおよびＬn'との結合から選択され、 の場合、 Ｑ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ（Ｒ30）（Ｒ31）であり、 Ｅは、結合であり、 Ｑ2は、ＮＨＲ23であって、ここで、Ｒ23は、Ｒ27で置換された複素環で あり、複素環は、ピリジンおよびチアゾールから選択され、Ｒ27は、Ｃ（＝Ｏ） ＮＨＲ28およびＣ（＝Ｏ）Ｒ28から選択され、Ｒ28は、Ｌn'との結合であり、 Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ35、０〜１のＲ34で置換されたＣ2〜Ｃ3１−アルケン 、０〜１のＲ34で置換されたアリール、および０〜１のＲ34で置換された不飽和 複素環の群から選択され、 Ｒ31は、Ｈであり、 Ｒ34は、それぞれの場合独立に、−ＣＯ2Ｒ34、−ＯＲ34、−ＳＯ3Ｈ、お よび−Ｎ（Ｒ34）2の群から選択され、 Ｒ35は、それぞれの場合独立に、水素およびメチルの群から選択され、 Ａ10は、ＮＲ41であり、 Ｒ39は、１つのＲ44で置換されたＣ1〜Ｃ10アルコキシであり、 Ｒ45は、それぞれの場合独立に、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、 およびＮＨ2の群から選択される ことを特徴とする試薬。 ５．下記化合物であることを特徴とする請求項４に記載の試薬： ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［４−［［６−［［［（２ −スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ブチル］オキシ］フェノール、 ２−［［［５−［［（６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ −１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ −ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（６−フルオロフェニル−４−フ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２− ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニ ル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパ ンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼ ンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］カルボニル］ −２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ− ［３−プロパンアミノ］］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メ チル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジ ニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リジン−イプシロン−Ｎ−アミノ］−カルボ ニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５−ジメチル−６− アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ）ベンジル］− Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオエチル］−グリシンアミド結合体、 ベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［［６−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］アザ］カルボニル］ −２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］、 ２−［［［５−［［［［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］−ヘキサノイル］−４−スルホンアミジル］ベンジルアミノ］カルボニル］− ２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリ ジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール、 ４−エチル−２−（５−ピラゾリル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６ −［［［（２−スルホニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル ］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）−オキシ］ペンチル］− ６−（８−アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ）−ベンゼンプロパン 酸およびベンゼンスルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピ ロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］ 間の結合体、 ６−（１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５− ［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸およびベンゼン スルホン酸、２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキ シ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］間の結合体、 ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−［５−［６，６−ジメチル−７− ［［６−［［［フェニルメチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル ］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール、 Ｎ−（（６−（（１−アザ−２−フェニルビニル）アミノ）（３−ピリジル）） スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチ ル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ−２−エンアミ ド、 ３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ キシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニル アミノ）プロパン酸プロピル、２−（２−アザ−２−（（５−カルバモイル（２ −ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ３−（（７−（−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ シフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルア ミノ）プロピル−２−メチルプロパノエート、２−（２−アザ−２（（５−カル バモイル（２−ピリジル）アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３− ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−イル）カル ボニルアミノ）プロピル）−２−メチルプロパンアミド、２−（２−アザ−２− （（５−カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸 、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２２−ジメチルヘキシル ）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４ −（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシ ル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（（３−（（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ピペリジル）カルボニル）（２ −ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（（（４−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））− ２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）フェニル）メチル）（２−スルファ ニルエチル）アミノ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）エタンアミド、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル） （１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル ）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（５−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）プロポキシ） エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビ ニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（ ２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ）） −１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノ イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン ゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（４−（５−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５−テ トラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（６−デオキシ−β−シクロデキ ストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（５−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（２−（４−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチ ル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））アセチルアミノ）プロポキシ）エト キシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニ ル）ベンゼンスルホン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（スルホフェニル） ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２− （２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）プロポキシ） ２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フ ェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２ ，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カル バモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバ モイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２ −６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロ パン酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（（ ６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３−ピリジ ル））カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキ シ）−エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５− （５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチル オキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２， ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバ モイル）プロポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２− ６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパ ン酸、 ３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル ）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６− デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニ ル）ビニル）アミノ）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ） アミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１− プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒ ド ラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２−フェニ ルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メチル］−３ −（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒドラゾ ン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チオ］メチル ］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒ ドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プ ロペンアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）プロピル］−３−［６−［［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミドヒド ラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド （Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ヒドラジノニコチンア ミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル］ −３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパンアミドヒド ラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド Ｎ−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロピル］−１−［３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−７−イル］−シクロペンタンカルボキシアミドヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［５−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ペ ンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ヘ キシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［６−（６−ヒドラジノニコチンアミド）− ５，５−ジメチルヘキシルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［４−（６−ヒドラジノニコチンアミド）ブ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［３−（６−ヒドラジノニコチンアミド）プ ロポキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ ン−１−オンヒドラゾン、 ２−スルホベンズアルデヒド ６−［２−（６−ヒドラジノニコチンアミド）エ トキシ］−５−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −１−オンヒドラゾン、 ２−［［［５−［［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸 、 Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス−Ｓ−（１−エ トキシエチルメルカプト−アセチル）ペンタノエート、 ２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］−ヘキサノイル］−グリシン−アルファ−アミノ］カルボニル］−２−ピリ ジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸、 ２−アセチル−４−エチル−［５−［６−［［６−［［［（２−スルホニルフェ ニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシ ル］オキシ］フェノール、 ２，４−ジエチル−［５−［５，５−ジメチル−６−［［６−［［［２−スルホ ニルフェニル）メチレン］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ ］ヘキシル］オキシ］フェノール、 ３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキ シ）−３−（エトキシフェニル）−Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル）プロプ−２−エンアミド、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニル））−７−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジ ル−オキシ））ペンチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ ン−３−カルボン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（４−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（ ２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２ −ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸 、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（１−（（Ｎ −メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニ ルメトキシ）−インドール−２−イル）カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキ シ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）（２−ピリジル））アミノ）ビニル ）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（ ２ −（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセチルアミノ）−プロポキ シ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモイル）−１−（Ｎ−（６−（４ ，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カル バモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）−ビニル）ベン ゼンスルホン酸、 ６−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）−ビニル）アミノ）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（（１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２− フェニルエチル）カルバモイル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドー ル−２−イル）カルボニルアミノ）ヘキサン酸、 １−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）−アミ ノ）−（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフ ェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル） プロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸、 １−（２−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） −アミノ）（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイ ル）プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）エタン−１， ２−ジカルボン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル （２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−２− （３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）（２−オ キサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロパノイルアミノ）エチル）カル バモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）−ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラ ン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキ サノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼ ンスルホン酸、 ６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２− ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル）） スルホニル）カバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２ −ジメチルヘキサンアミド、 ４−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−Ｎ−（１−（Ｎ−（１− （Ｎ−（（６−ヒドラジノ（３−ピリジル））スルホニル）カバモイル）−２− （４−ヒドロキシフェニル）エチル）−カルバモイル）−イソプロピル）ブタン アミド、 ３−（４−（３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル） アミノ）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−プロポキシ）フェニル）−２ −（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６， ７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘキサノイルアミノ）プロパン酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３ −ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１ ，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２， ２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ チル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘ キサノイルアミノ）酢酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（２，２−ジメチル−６−（５−オキソ −１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ヘ キサノイルアミノ）酢酸、 ３−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（６−エチル−３−ヒド ロキシ−４−フェニルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル ）プロパン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオ キソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチ ルヘキサノイルアミノ）酢酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４，６− ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキサノイルアミノ） −３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイル）−２−（Ｎ−（２，３，４ ，５， ６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２− ピリジル））アミノ）ビニル）ベンゼンスルホン酸、 ２−（２−アザ−２−（（５−（Ｎ−（５−（（３−（（Ｎ−（６−（４−ベン ゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）アミノ）フェニル）カルボニ ルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カ ルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））アミノ）ビニル）ベン センスルホン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２ −ジメチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシ プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２ −ジカルボン酸、 ２−（（６−（（１−アザ−２−（２−スルホフェニル）ビニル）アミノ）（３ −ピリジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１， ３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチル オキシ）フェニル）プロパン酸。 ６．請求項１に記載の試薬を含むことを特徴とするキット。 ７．さらに還元剤を含むことを特徴とする請求項６に記載のキット。 ８．還元剤はスズ（ＩＩ）であることを特徴とする請求項７に記載のキット。 ９．さらに１つ以上の補助配位子を含むことを特徴とする請求項６に記載のキッ ト。 １０．さらに１つ以上の補助配位子を含むことを特徴とする請求項７に記載のキ ット。 １１．さらに１つ以上の補助配位子を含むことを特徴とする請求項８に記載のキ ット。 １２．補助配位子は、トリシンおよびＴＰＰＴＳであることを特徴とする請求項 ９に記載のキット。 １３．補助配位子は、トリシンおよびＴＰＰＴＳであることを特徴とする請求項 １０に記載のキット。 １４．補助配位子は、トリシンおよびＴＰＰＴＳであることを特徴とする請求項 １１に記載のキット。 １５．放射性同位元素は、99mＴｃ、111Ｉｎ、95Ｔｃ、62Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ 、123Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、および75Ｂｒから選択されることを 特徴とする放射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 １６．放射性同位元素は、123Ｉであることを特徴とする請求項１５に記載の放 射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 １７．放射性同位元素は、111Ｉｎであることを特徴とする請求項１５に記載の 放射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 １８．放射性同位元素は、99mＴｃであることを特徴とする請求項１５に記載の 放射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 １９．放射性同位元素は、99mＴｃであることを特徴とする請求項１に記載の試 薬から調製される放射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 ２０．放射性同位元素は、99mＴｃであることを特徴とする請求項６に記載のキ ットから調製される放射標識されたＬＴＢ４結合試薬。 ２１．下記の化合物であることを特徴とする請求項１８に記載の放射標識された ＬＴＢ４結合試薬： 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニ ル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（３−スルホナートピリジン））（４−エチル−２−（ ４−フルオロフェニル）−［５−［５，５−ジメチル−６−［［［６−ジアゼニ ド−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［４−［［［６−ジアゼニド−３−ピリジニル］カルボニル］ア ミノ］ブチル］オキシ］フェノール）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［（６−［（４，６− ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］− ２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［２，２−ジメチル− ６−［（６−フルオロフェニル−４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−１ −ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［５−［［Ｎ−［６−［（４， ６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ− ［３−プロパンアミノ］］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オ キシ］−ヘキサノイル］−チロシン−Ｏ−［３−プロパンアミノ］］−カルボニ ル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［アルファ−Ｎ−［ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−リ ジン−イプシロン−Ｎ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］ ）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−２，２−ジメチル−１−ヘキシル］ アザ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（４−エチル−２−（４−フルオロフェ ニル）−［５−［６，６−ジメチル−７−［［６−［［６−ジアゼニド］−３− ピリジニル］カルボニル］アミノ］ヘプチル］オキシ］フェノール）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［６−［（４，６−ジフェニル− ２−ピリジニル）−オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジアゼニド］− ３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオクチルオキシ） −ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸））（２−［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６−ジ アゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソオク チルオキシ）ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（２−［６−［（４ ，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］−６−（８−［［［６ −ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−５−アザ−４−オキソ オクチルオキシ）ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］ −３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオ キシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパ ン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］−３ −ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキシ ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８−テ トラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンセンプロパン酸 ）、 99mＴｃ（トリシン）（３，５−ピリジンジカルボン酸）（６−（１１−［［ ［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリ オキ サウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）− ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ −ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（イソニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニ ド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシ ルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプ ロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ニコチン酸）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］ −３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオ キシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８ −テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパ ン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（６−（１１−［［［６− ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサ ウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５ ，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］− ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ヒドロキシエチルイソニコチンアミド）（６−（１１ −［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９ −トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロ ペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチ ルオキシ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−イミダゾールメタノール）（６−（ １ １−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６， ９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プ ロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペン チルオキシ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−チアゾールエタノール）（６−（１ １−［［［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６， ９−トリオキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プ ロペニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペン チルオキシ］ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ピリジン）（６−（１１−［［［６−ジアゼニド］− ３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリオキサウンデシルオキ シ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル）−５，６，７，８− テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン 酸）、 99mＴｃ（トリシン）（４−ピリジルエチルスルホン酸）（６−（１１−［［ ［６−ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ−３，６，９−トリ オキサウンデシルオキシ）−２−［５−［（５−オキソ−１−（２−プロペニル ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］ペンチルオキ シ］−ベンゼンプロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（（６−ジアゼニド）（３−ピリ ジル））スルホニル）−３−（１−（（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイ ル）メチル）−５−（フェニルメトキシ）インドール−３−イル）プロプ−２− エンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（２−（（５−カルバモイル（２−ピ リジル）ジアゼニド）３−（（７−（３−（６−エチル−４−（４−フルオロフ ェ ニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プロピルクロマン−２ −イル）カルボニルアミノ）プロパン酸エチル）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（７−（−（６−エチル−４− （４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−８−プ ロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル−２−メチルプロパノ エート、２−（２（（５−カルバモイル（２−ピリジル）ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−（３−（（７−（３−（６−エチ ル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ） −８−プロピルクロマン−２−イル）カルボニルアミノ）プロピル）−２−メチ ルプロパンアミド、２−（２−（（５−カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼ ニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（６−（６ −エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェノキ シ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル））ジアゼニ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）（２−（２−（（５−（Ｎ −（６−（６−エチル−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−５−イ ル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）（２−ピリジル ））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（３−（（６− エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル） ピペリジル）カルボニル）（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（３−（２ −（２−（３−（５−（５−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ ）） −１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル））ペンタノ イルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）（２ −ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（２ −（２−（２−（２−（２−（２−（２−（５−（４−（５−（４，６−ジフェ ニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペンチル）（１，２，３，５ −テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エ トキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）（２−ピリジ ル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（４ −（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−１，１−ジメチルペ ンチル）（１，２，３，５−テトラアゾリル））ペンタノイルアミノ）−１−（ ６−デオキシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイ ル）（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（ω−メ トキシポリエチレン（７５０）グリコキシエチル）カルバモイル）ペンチル）− カルバモイル）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオ キシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（２− （２−（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プ ロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロポキシ）２−（ ５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル ）プロパン酸）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル）−プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ） ）ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（５−（（６−（ ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３，４ ，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル ）プロポキシ）２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペン チルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６ −（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイ ル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６ ，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン 酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６−（ ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル） プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７ ，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸） 、 99mＴｃ（トリシン）（ピリジン）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６− （ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）プロピル）カルバモイル ）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６， ７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸 ）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（２−（２−（ ２−（２−（２−（２−（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピリジル） ） カルボニルアミノ）エトキシ）−エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）− エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５− オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６− （（ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（２，３ ，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモ イル）−プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２ −６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロ パン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−Ｎ−（５−（（６− （ジアゼニド）（３−ピリジル））カルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（６−デオ キシ−β−シクロデキストリル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル）プロ ポキシ−２−（５−（５−オキソ−１−プロプ−２−エニル（２−６，７，８− トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（６−（３−（Ｎ−（３−（（６ −（（ジアゼニド）（３−ピリジル））−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）ア ミノプロピル）カルバモイル）プロポキシ）−２−（５−（５−オキソ−１−プ ロプ−２−エニル（２−６，７，８−トリヒドロナフチルオキシ））ペンチルオ キシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニ コチンアミド）プロピル］−３−［６−［（フェニルチオ）メチル］−３−（２ −フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２−クロロフェニル）チオ］メ チル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペンアミ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，６−ジメチルフェニル）チ オ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペ ンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオ ロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル ］−２−プロペンアミド）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［３−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）プロピル］−３−［６−［［（２，３，５，６−テトラフルオ ロフェニル）チオ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル ］−２−プロペンアミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−ジアゼニド ニコチンアミド）エチル］−３−［６−［［（２，６−ジクロロフェニル）チオ ］メチル］−３−（２−フェニルエトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロパン アミド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（６−［６−（６−ジアゼニドニコチン アミド）−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−５−（２−プロペニル）−１， ２， ３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［２，２−ジメチル −６−［（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フェニル−２−ピ リジニル）オキシ］−１−ヘキサンアミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジ アゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−［［［５−［［Ｎ−［６−［（４ ，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキサノイル］−グリシン−ア ルファ−アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２，４−ジエチル−［５−［５，５− ジメチル−６−［［６−［［ジアゼニド］−３−ピリジニル］カルボニル］アミ ノ］ヘキシル］オキシ］フェノール）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル）カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピ リジルオキシ））ペンチルオキシ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピ リジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（６−（ジアゼニド）（ ３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３ −（２−（５−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキシ ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（２−（Ｎ − （３−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル ）アセチルアミノ）−プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−プロピル）カルバモ イル）−１−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２ ，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジ ル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（１−（３−（（６−（（ジアゼニド） −（３−ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニ ル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル）プロ パノイルアミノ）−エタン−１，２−ジカルボン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ −（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘ キシル）カルバモイル）−２−（３−（（（４，５，６−トリヒドロキシ−３− （ヒドロキシメチル）（２−オキサニル））アミノ）カルボニルアミノ）−プロ パノイルアミノ）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（（６−（４−ベ ンゾ[ｄ]１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ ））−２，２−ジメチルヘキサノイル−アミノ）スルホニル）−（２−ピリジル ））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３− ピリジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、99mＴｃ（トリシン）（ＴＦＰ）（３−（（６−（（ジアゼニド）（３−ピリ ジル）カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオ キ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル ヘキシル）カルバモイル）プロパン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（１−（Ｎ −（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（ ２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル−ヘキシル）カルバモイル）−２− （４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニ ド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（（ジアゼニド）（３− ピリジル）カルボニルアミノ）−２−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキ ソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチル ヘキサノイルアミノ）酢酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４，６−ジフェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２− ジメチルヘキサノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル アミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カル バモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）−カルバモイ ル）−２−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモ イル）−エチル）カルバモイル（２−ピリジル））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（２−（（５−（Ｎ−（５−（（ ３−（（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−６− フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジメチルヘキシル）カルバモイル ）アミノ）フェニル）カルボニルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３，４，５，６− ペン タヒドロキシヘキシル）カルバモイル）ペンチル）カルバモイル（２−ピリジル ））ジアゼニド）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル））カルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（６−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））−２，２−ジ メチルヘキシル）カルバモイル）−プロパノイルアミノ）−３−カルボキシプロ パノイルアミノ）−３−カルボキシプロパノイルアミノ）−エタン−１，２−ジ カルボン酸）、 99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（２−（（６−（ジアゼニド）（３−ピ リジル））カルボニルアミノ）−３−（２−（５−（４−ベンゾ［ｄ］１，３− ジオキソラン−５−イル−６−フェニル（２−ピリジルオキシ））ペンチルオキ シ）フェニル）プロパン酸）、 99mＴｃＯ（４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５，５− ジメチル−６−アミノヘキシル）オキシ］フェノール Ｎ−［４−（カルボキシ ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−チオラートエチル］−グリシンアミド）、 および、 99mＴｃＯ（Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［（４−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−６−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］−ヘキシル］−ビス （メルカプト−アセチル）ペンタノエート）。 ２２．哺乳動物に放射性標識されたＬＴＢ４結合試薬を投与し、次いで、放射線 検出プローブを用いて前記部位を検出することを含むことを特徴とする哺乳動物 における感染および炎症部位の検出方法。 ２３．哺乳動物に放射性標識されたＬＴＢ４結合試薬を投与し、次いで、平面ま たは環状ガンマカメラを用いて前記部位をイメージングすることを含むことを特 徴とする哺乳動物における感染および炎症部位のイメージング方法。 ２４．放射性標識された結合試薬は、請求項１５に記載の放射性標識された結合 試薬であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。 ２５．放射性標識されたＬＴＢ４結合試薬を用いて哺乳動物をイメージングし、 疾患の存在を判定することを含むことを特徴とする感染および炎症に関連する哺 乳動物における疾患の診断方法。 ２６．放射性標識された結合試薬は、請求項１５に記載の放射性標識された結合 試薬であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。 ２７．下記式を有する化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩であって、 Ｗe'−Ｏ−（ＣＲ54Ｒ55）k"−Ｙ’ 上式で、 Ｗe'は、下記の群から選択され、 上式で、 Ｒ47は、０〜３のＲ50で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、０〜３のＲ50で置換 されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、０〜３のＲ51で置換されたアリール、および０〜３ のＲ51で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ48およびＲ49は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ3アルケニル、シクロプロピ ル、シクロプロピルメチル、および０〜３のＲ51で置換されたアリールの群から 選択され、 Ｒ50は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53） 、および−ＣＦ3の群から選択され、 Ｒ51は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53）、−Ｃ Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、およびメチレンジオキシの群か ら選択され、 Ｒ52およびＲ53は独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ54およびＲ55は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、および Ｃ1〜Ｃ5アルコキシの群から選択されるか、あるいは、Ｒ54およびＲ55が一緒に なって、３〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、 ｋ”は、４〜７であり、 Ｙ’は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ56、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ56、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ57 から選択され、 Ｒ56は、０〜３のＲ58で置換された芳香族複素環、０〜３のＲ58で置換され たアリール、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ57は、０〜３のＲ58で置換された複素環、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ61 、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、および０〜３のＲ62で置換されたＣ1〜Ｃ3 アルキルの群から選択され、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ61 、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、Ｎ（Ｒ61）2、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の 群から選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63であ り、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ，ＣＯＯＲ61 、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2、Ｎ（Ｒ61）2、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の 群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ62は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ64 、ＯＲ64、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ64）2、およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ64の群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜３のＲ65で置換されたアリール、およ び０〜３のＲ65で置換された複素環の群から選択され、 Ｒ64は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＯＯＲ66 、ＯＲ66、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ66）2の群から選択され、および、 Ｒ66は、それぞれの場合独立に、ＨおよびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れる ことを特徴とする化合物。 ２８．請求項２７に記載の化合物であって、 Ｒ50は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ52）（Ｒ53）、および−ＣＦ3 の群から選択され、 Ｒ51は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコ キシ、およびメチレンジオキシの群から選択され、 Ｒ54およびＲ55は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1 〜Ｃ3アルコキシの群から選択され、 ｋ”は、５〜６であり、 Ｒ56は、０〜３のＲ58で置換されたピリジン、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ57は、０〜３のＲ58で置換されたピリジン、０〜３のＲ58で置換されたアリ ール、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、および Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2の群から選択され、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2 、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択されるが、ただし、少なくとも１つ のＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63であり、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＲ61、ＯＲ61、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ61）2 、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ5アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜３のＲ65で置換されたフェニル、および ０〜３のＲ65で置換されたピリジンの群から選択され、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＲ66、およびＯＲ66の 群から選択される ことを特徴とする化合物。 ２９．請求項２８に記載の化合物であって、 Ｒ47は、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであり、 Ｒ48は、０〜１のＲ51で置換されたフェニルであり、 Ｒ49は、Ｃ2〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ51は、−Ｆまたはメチレンジオキシであり、 Ｒ54およびＲ55は独立に、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ56は、０〜１のＲ58で置換されたピリジン、０〜１のＲ58で置換されたフェ ニル、および１〜３のＲ59で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ57は、０〜１のＲ58で置換されたピリジン、０〜１のＲ58で置換されたフェ ニル、および０〜３のＲ60で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択され、 Ｒ58は、それぞれの場合独立に、−Ｆ、ＣＯＯＨ、およびＯＨの群から選択さ れ、 Ｒ59は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63 の群から選択されるが、ただし、少なくとも１つのＲ59はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ63で あり、 Ｒ60は、それぞれの場合独立に、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、および ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ63の群から選択され、 Ｒ61は、それぞれの場合独立に、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選択さ れ、 Ｒ63は、それぞれの場合独立に、０〜１のＲ65で置換されたフェニル、および ０〜１のＲ65で置換されたピリジンの群から選択され、および、 Ｒ65は、それぞれの場合独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＯＯＨ、およびＯＨの群か ら選択される ことを特徴とする化合物。 ３０． であることを特徴とする請求項２９に記載の化合物。 ３１．治療上有効な量の請求項２７に記載の化合物を哺乳動物に投与することを 含むことを特徴とする感染および炎症に関連する哺乳動物における疾患の治療法 。
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