CN1114321A - 抑制血小板聚集的新化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式化合物：这些化合物能有效抑制血小板聚集，本发明还涉及具有所述活性的药物组合物以及抑制血小板聚集的方法。
Description
本发明涉及抑制血小板聚集的新化合物，含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。
据信，血小板聚集主要是通过纤维蛋白原受体或GPIIb-IIIa血小板受体复合物来调节，后者是称作氧基哌吲哚的粘连受体中的一员。现已发现氧基哌吲哚受体的天然配体常常是包含Arg-Gly-Asp顺序(在单字母氨基酸编码中的RGD)的蛋白。作为GPIIb-IIIa受体的天然配位体的Von Willebrand因子和纤维蛋白原在其基本结构中具有RGD顺序。就其功能而言，这些蛋白能够在相邻的血小板上结合交联GPIIb-IIIa受体，从而对血小板聚集发生作用。
纤维结合素、玻璃体结合蛋白、血小板反应素是含RGD的蛋白，已证明它们也可以结合到GPIIb-IIIa上。纤维结合素存在于血浆中，并且在分子内基质中作为结构蛋白。结构蛋白与GPIIb-IIIa之间的结合可能会引起血小板粘连损伤的血管壁上。
在WO89/05150(PCT US 88/04403)中公开了结合到玻璃体结合蛋白上并含有RGD顺序的线性和环状肽。EP0275748公开了结合到GPIIb-IIIa受体上并能抑制血小板聚集的线性四至六肽和环状六至八肽。在EP-A0341915中报导了其他线性和环状肽，这些公开的内容并入本文作为参考。然而，这些抑制剂的类肽结构在药物释放、代谢稳定性和选择性方面常常造成一些问题。在EP-A0372486、EP-A0381033和EP0478363中公开了不是由天然氨基酸顺序构成的纤维蛋白原受体的抑制剂。WO92/07568(PCT/US91/08166)公开了纤维蛋白受体拮抗剂，它通过形成单环七员环结构在RGD顺序中模仿构象的γ-转变。然而，仍需要新的纤维蛋白原受体拮抗剂(例如GPIIb-IIIa蛋白的抑制剂)，这种拮抗剂具有强烈的体内和体外效力，并没有氨基酸顺序的肽骨架结构。
本发明公开了新化合物。这些化合物能抑制向GPIIb-IIIa受体上的结合，并抑制血小板聚集。
一方面，本发明涉及如下式(I)所述的新化合物。
本发明还涉及抑制血小板聚集或血块形成的药物组合物，它包括式(I)化合物和可药用的载体。
本发明进一步涉及抑制需要这种抑制作用的哺乳动物的血小板聚集的方法，它包括内服有效量的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供了在溶解纤维蛋白原治疗后抑制哺乳动物动脉或静脉再闭塞的方法，它包括内服有效量的纤维蛋白溶解剂和式(I)化合物。本发明还涉及治疗中风、暂时局部缺血发作、心肌梗塞形成或动脉粥样硬化的方法。
本发明公开了抑制血小板聚集的新化合物。据信，这些新化合物可以很好地与GPIIb-IIIa受体相互作用，并且这些新化合物在六和五员环上的取代基侧链被定向，也使其能很好地与受体相互作用。
尽管不想受任何特定的作用机理的限制，但认为这些化合物能抑制纤维蛋白原向血小板结合纤维蛋白原受体GPIIb-IIIa上的结合，并可以通过公认的RGD结合部位的拮抗作用而与其他的粘连蛋白相互作用。
本发明化合物是下列式(I)化合物或其可药用的盐：W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-V-(Gly)n-(Asp)m-A (I)其中：
W是R′R″N-，R′R″NR′N-，R′R″NR′NCO-，R′2NR′NC(＝NR′)-，R′ONR′C(＝NR′)-，
或
Z是(CH2)t、Het、Ar、C3-7环烷基或NR′；
U和V不存在或各自独立地代表下列基团：CO，CR1′，C(＝CR′2)，S(O)r，O，NR′，CR′OR′，CR′(OR″)CR′2，CR′2CR′(OR″)，C(O)CR′2，CR′2C(O)，CONR′，NR′CO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NR′，NR′C(S)，S(O)rNR，NR′S(O)r，N＝N，NR′NR′，NR′CR′2，NR′CR′2，CR′2O，OCR′2，C≡C，CR′＝CR′，或CR′(NR′R″)C(O)；
X是N＝CR′、C(O)或O；
Y是S或O；
m是0或1；
n是0或1；
q是0至3
每个r独立地是0至3
s是0至2
每个t独立地是0至2；
每个R′独立地是H、C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-G0-4烷基；
每个R″独立地是R′、-C(O)R′或-C(O)OR15；
R10不存在或代表H、C1-4烷基或-NR′R′；
每个R13独立地是R′、CF3、S′或OR′；
每个R14独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Ar-C0-4烷基、C(O)R′、CN、NO2、SO2R′或C(O)OR15；
每个R15独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、或Ar-C0-4烷基；
A是 或
R2不存在或以下列基团存在一次或两次：C1-4烷基、J-CO2R′、CONR′、SR′、NR′R″、C1-4烷氧基、羟基、CN、CF3、卤素、或
J是单键、-OCR′2-、-NR′CR′2-、CR′2-CR′2-、-CR′2-、-CR′＝CR′或-C(O)NR′CR′2-；
Q是单键、CR′2、S、O或NR′；和
D是C1-4烷基、C3-7环烷基、Ar或Het；条件是：
(1)当A是
则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是H2N-(CH2)3-5-CH-；
(2)当A是或
则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是NHR′；和
(3)当A是或
则W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-不是
本发明还包括本发明化合物的配合物或前药。前药是能在体内释放式(I)活性母体药物的任意共价键合的载体。
在本发明化合物可有一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，本发明包括可以通过常规技术合成和拆分的每个单一的非外消旋化合物及其对映体和非对映体混合物。在化合物具有不饱和碳碳双健的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体均在本发明范围之内。在化合物以互变异构形式存在的情况下，如酮-烯酮醇互变异构体，例如
和
和胍型基互变异构体，例如
和
每一互变异构形式均包括在本发明范围内，无论它是存在于平衡混合物中还中通过被R′适当取代而固定在一种形式。除非另有说明，在任何一次出现的任何取代基的意义是独立的与在任何其他出现的任何其他取代基的意义无关。
对于式(I)，适宜地是：
Z是Het或(CH2)1-2；
m、n和q各自为0；A是
W是R′R″N-；和
在定义为苯基的A基团上的至少一个R2是J-CO2R。
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的优选化合物包括(但不限于)下列化合物：
4-[2-[3-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丙基-(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；
4-[2-[4-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丁基-(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；和
4-[[N-甲基-N-[5-(2-氨基苯并咪唑基)]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸；或其可药用的盐。对于式(I)适宜地还有：Z是(CH2)1-2m、n和q各自为0；A是
W是
和
在定义为苯基的A基团上至少一个R2是-CO2R′。
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的特别优选化合物包括(但不限于)4-[[N-甲基-N-[3-(4-吡啶基)丙酰基]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯二(氧基)]二乙酸或其可药用的盐。
对于式(I)适宜地还有：
Z是(CH2)1-2或苯基；
r是S各自为0；
m和n各自为1；
V不存在；A是
W是或
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的优选化合物包括(但不限于)下列化合物：
Nα-乙酰基-刀豆氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-苯胺；
Nα-苯甲酰基-N-(胍基)氰基-Nα-甲基-L精酰甘氨酰基-L-天冬氨酰-1-苯胺；和
Nα-苯甲酰基-N-[(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]-Nα-甲基-L-鸟氨酰甘氨酰基-L-天冬氨酰-1-苯胺。
对于式(I)适宜地还有：
Z是Het；
m和n各自是1；
V不存在；A是
和
W是R′R″N-。
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的优选化合物包括(但不限于)下列化合物：
3-[6-氨基-2-吡啶基]丙酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸；和
4-[6-氨基-2-吡啶基]丁酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸；
或其可药用的盐。
对于式(I)适宜地还有：
Z是(CH2)1-2或NR′；A是
其中D是Het；W是
或
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的优选化合物包括(但不限于)下列化合物：
Nα-苯甲酰基-N-[1H-咪唑-2-基]-L-鸟氨酰甘氨酰基-β-(2-苯并噻唑基)-β丙氨酸；和
±-N-[(4-胍基氨基)丁酰基肌氨酰基]-β-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸；
或其可药用的盐。
对于式(I)适宜地还有：
Z是Ar或Het；
m和n各自是1；
s是0
V不存在；
W是R″R′N-。
由上面定义的亚通式(I)所包含的本发明的优选化合物包括(但不限于)环-(S，S)-(2-巯基)苯甲酰基-Nα-甲基)-4-氨基甲基苯丙氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-(2-巯基)苯基酰胺。
本文中使用在肽及化学领域常用的缩写和符号来描述本发明化合物。通常，氨基酸缩写按照在Eur.J.Biochem.158，9(1984)中所述的IUPAC-IUB Joint Commssion on Biochemical Nomenclature方法。
Arg指精氨酸，MeArg指Nα-甲基精氨酸，HArg指高精氨酸，NArg指去甲精氨酸，(Me2)Arg指N′，N″-二甲基精氨酸，(Et2)Arg指N′，N″-二乙基精氨酸，Orn指鸟氨酸。这些基团是取代基R6的适宜组成成分。这些氨基酸的N-取代衍生物也可用于本发明。制备α-取代衍生物的典型方法公开于下列文献中：美国专利4,687,758；Cheung等人，Can.J.Chem.，55，906(1977)；Freidinger等人，J.Org.Chem，48，77(1982)；Shuman等人，PEPTIDES PROCEEDINGS OF THE 7TH AMERICAN PEPTIDE SYMPOSIUM，Rich，D.Gross，E.，Eds，Pierce Chemical Co.，Rockford，III，617(1981)，这些文献并入本文作为参考文献。
本文所用的C1-4烷基是指支链或非支链的碳链，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基还包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基及其简单的脂族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基还指不需要烷基存在(例如共价键)。
本文所用的Ar或芳基是指苯基或萘基，或被一至三个R2基团取代的苯基或萘基。特别是R2可以为C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、OH、Cl、Br、F或J-CO2H，其中J如式(I)所定义。
Het或杂环是指含有一至三个选自氮、氧和硫杂原子的任意取代的五或六元单环或九或十元双环，它们是稳定的并可通过常规的化学合成得到。杂环的实例有咪唑、苯并咪唑、吡咯、吲哚、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、苯并呋喃、呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、噻吩、噻唑、苯并噻唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、异喹啉、四氢和全氢喹啉和异喹啉。在通过化学合成可得到的且稳定的Het环上，多至三个取代基(如选自R2)的任何可得到的组合物包括在本发明范围之内。
C3-7环烷基是指三至七个碳原子的任意取代的碳环体系，它可以包含多至两个不饱和碳碳键。典型的C3-7环烷基有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。在通过常规的化学合成可得到的且稳定的环烷基环上，多至三个取代基(如选自R2)的任何组合均在本发明范围之内。
本文所用的
是指氮杂环，它可以是饱和或不饱和的稳定的五、六或七元单环或七至十元双环，它含有多至三个氮原子的或含有一个氮原子和一个选自氧和硫的杂原子，并且在可产生的稳定结构的任意原子上它可被取代，其中氮原子可被任意季铵化。氮原子可以在任意稳定的位置被C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、F、Cl、Br、I、NO2、NR2′、OH、CO2R′、CONHR′或C1-4烷基取代。
的实例有吡咯啉、吡咯、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡啶鎓、四氢吡啶、四氢和六氢氮杂、奎宁、奎宁鎓、喹啉、异喹啉。优选N为吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢吡啶基。
t-Bu指叔丁基、Boc指叔丁氧羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，ph指苯基、CbZ指苄氧羰基，BrZ指邻溴苄氧羰基，ClZ指邻氯苄氧羰基，Bzl指苄基，4-MBzl指4-甲基苄基，Me指甲基、Et指乙基，Ac指乙酰基，AlK指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基，cHex指环己基。MeArg是Nα-甲基精氨酸。
DCC是指二环己基碳二亚胺，DMAP是指二甲氨基吡啶，DIEA是指二异丙基乙胺，EDC指N-乙基-N′-(二甲氨基丙基)碳二亚胺。HOBt指1-羟基苯并三唑，THF指四氢呋喃。DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指钯/炭催化剂，PPA指1-丙烷磷酸环酐，DPPA指二苯基磷酰叠氮，BOP指苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐，HF指氢氟酸，TEA指三乙胺，TFA指三氟乙酸，PCC指氯铬酸吡啶鎓。
式(I)化合物一般按下法制备：将式(II)化合物与式(III)化合物反应，
A-(Gly)n(Asp)m-L′ R6″-L2
(II) (III)(其中A、m和n如式(I)中所定义，式(II)和式(III)化合物带有被保护的任何反应性官能团；
L1和L2是能够反应形成-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-V-键的官能团；
R6″是-(CR2′)q·Z和与-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-V-基的任何部分，并带有被保护的任何反应性官能团；)
然后，除去任何保护基，并任选地形成可药用的盐。
显然，L1和L2的完全相同将取决于成键的部分。制备-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-V-键的一般方法描述于例如EP-A0372486和EP-A0381033及EP-A0478363中，这些文献并入本文作为参考。
例如，如果V是CONH，则L1可以是-NH2，L2可以是OH(作为酸)或Cl(作为酰氯)，R6″可以是W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-C(O)，且带有任意被保护的任何官能团。例如，R6″可以是(苄氧羰基脒基)苯甲酰基或(Nα-Boc，Nguan-Tos)精氨酰基。当L2是OH时，可使用偶合剂。
同样，如果V是NHCO，则L1可以是-CO2H或CO-Cl，L2可以是-NH2，R6″可以是W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-。例如，R6″可以是(苄氧羰基脒基)苯基、(苄氧羰基氨基)甲基苄基或6-(苄氧羰基氨基)己基。
当V是NHSO2时，L1可以是SO2Cl，L2可以是-NH2、R6″可以是如上所定义。当V是SO2NH时，L1可以是-NH2、L2可以是SO2Cl。制备这些磺酰氯的方法己被公开，例如J.Org.Chem.，23，2157(1958)。
如果V是CH＝CH，L1可以是-CHO，L2可以是CH＝P-Ph3，R6″可以是W-(CR2′)q-Z(CR′R10)r-U-(CR2′)s-。
当V是CH2CH2时，可通过还原合适的被保护的化合物(其中V是CH＝CH)来得到。
当V是CH2O、CH2N时，L1可分别为-OH、-NH，L2可以是Br；R6″可以是W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-。例如，R6″可以是(苄氧基羰基氨基)甲基苄基，或2-(N-苄基-4-哌啶基)乙基。同样，当U或V是OCH2、NR1CH2时，L1可以是-CH2Br，L2可分别为-OH、-NH。
按照J.Org.Chem.，54，1354(1989)公开的方法，由合适的被保护的化合物(其中V是CH＝CH)可制得其中V是CHOHCH2的化合物。
按照Tet.Lett.，31，231(1990)公开的方法，通过硼氢化和碱性氧化合适的被保护的化合物(其中V是CH＝CH)，可制得其中V是CH2CHOH的化合物。
本文所用的偶合剂是指可用于形成肽键的试剂，一般的偶合方法使用碳化二亚胺、活化的酐和酯，以及酰卤。典型的试剂如EDC、DCC、DPPA、PPA、BOP试剂，HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺和草酰氯。
形成肽键的偶合方法在本领域中是公知的。Bodansky等人，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984。Ali等人，J.Med.Chem，29，984(1986)和J.Med.Chem.，30，2291(1987)概括性地提出的肽合成的方法一般可作为该技术的实例，上述文献并入本文作为参考。
使用用于形成酰胺键的常规方法，可完成形成酰胺或肽键的溶液合成。一般地，使用合适的碳化二亚胺偶合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)，任选在催化剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)和二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，使胺或苯胺通过其游离的氨基与合适的羧酸底物偶合。其它合适的方法如首先生成合适的被保护的酸底物的游离羧基的活化酯、酐或酰卤，接着任选在碱的存在下与合适的被保护的胺的游离胺反应。例如，在无水溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中在碱如N-甲基吗啉、DMAP或三烷基胺存在下，用氯甲酸异丁酯处理被保护的Boc氨基酸或CbZ-脒基苯甲酸生成“活化酐”，接着与另一被保护的氨基酸或苯胺的游离胺反应。
式(III)化合物可用本领域公知的常规方法由可从市场上买到的原料制备。W通常为碱性官能团，它任选通过烷基链与Z连接，在合成中W可被保护或者在形成-(CR′R10)r-U-(CR2′)s-V-键之后引入到分子中。例如，式(III)或式(I)化合物[其中W是合适地取代的R′R″N-、R2′N(R13)C＝N-、R″N＝(R13)C-NR′-、R2′N(R2′N)C＝N-或R″R′N(R′N＝)C-NR′]可用常规方法制备，其中包括EP-A0372486、EP-A0381033或EP-A-0478363中公开的方法，所有这些文献在此引入作为参考。
特别是按照EP-A0478363公开的方法，可制备其中W是
的式(III)化合物。
按照J.Org.Chem.51，5047(1986)公开的方法，可制备W是R2′N(R2′N)C＝N-X或R″R′N(R′N＝)C-NR′-X-且X为0的化合物。
按照US3,714,253和Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，20，25(1985)所公开的方法，可制备W是R′N(R2′N)C＝N-X-或R″R′N(R′N)＝C-NR′X-，且X为N＝CR′的化合物。
按照US3,714,253和Can.J.Chem.，43，3103(1965)所公开的方法，可制备W是R2′N(R2′N)C＝N-X-或R″R′N(R′N＝)C-NR′-X-且X为C(O)的化合物。
按照J.Het.Chem.，16，1063(1979)或J.Het.Chem.，26，125(1989)所公开的方法，可制备W是R′ONR′C(＝NR′)的化合物。
按照常规方法如Syn.，583(1974)公开的方法可制备W是R2′NR′NC(＝NR′)的化合物。
按照J.Prakt.Che.36，29(1967)所公开的方法，可制备W是R′R″NR′N-的化合物。
按照Bull.Chem.Soc.Jpn.，43，2257(1970)所公开的方法，可制备W是R′R″NR′NCO-的化合物。
按照Chem.Lett.，1379(1986)所公开的方法，可制备W是R″R′NC(＝NR′)Y且Y为S的化合物。
按照常规方法如日本专利2022751中所公开的方法，可制备式(III)或式(I)化合物，其中W是R″R′NC(＝NR′)Y且Y为O。
各合成片段侧链的反应性官能团可按本领域公知的方法进行适当的保护。合适的保护基已公开于Greene，PROIECTIVE GROUPS INORGANIC CHEMISTRY，John Wiley和Sons，New York，1981中。例如，Boc、CbZ，邻苯二甲酰基或Fmoc基团可用于保护氨基或脒基。Boc基团通常优选用于保护α-氨基。t-Bu、cHex或苄基酯可用于保护侧链羧基。苄基或合适取代的苄基(例如4-甲氧基-苄基或2，4-二甲氧基苄基)用于保护巯基或羟基。甲苯磺酰基可用于保护咪唑基。甲苯磺酰基或硝基可用于保护胍基。合适取代的苄氧羰基或苄基也可用于保护羟基或氨基。苄氧羰基或苄基保护基的合适的取代基为在邻位和/或对位取代的氯、溴、硝基或甲基，它们用于改变保护基的反应性。除了Boc基团外，氨基的保护基最便利的是用弱酸处理不能除去的那些基团，正如本领域技术人员所公知的，这些保护基可通过如催化氢化、在液氨中的钠或HF等方法处理而被除去。
式(II)化合物其中A是：可用EP-A0381033所公开的方法制备，上述文献并入本文作为参考。
式(II)化合物，其中A是
可用EP-A0483667所公开的方法制备，该文献并入本文作为参考。
式(II)化合物其中A是
可用EP-A0319506所公开的方法制备，该文献并入本文作为参考。式(II)化合物其中A是
可用WO/08464和WO92/13552所公开的方法制备，该文献并入本文作为参考。
式(II)化合物，其中A是可用EP-A0425212所公开的方法制备，该文献并入本文作为参考。
用常规方法在合适的溶剂中由母体化合物和过量的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制得式(I)化合物的酸加成盐。特别有用的是乙酯盐形式。某些化合物可形成内盐或可接受的两性离子化合物。用过量的含有合适阳离子的碱试剂如氢氧化物，碳酸盐或醇盐，或合适的有机胺处理母体化合物可制得阳离子盐。阳离子如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4 +是存在于可药用盐中的阳离子的具体实例。
本发明提供了药物组合物，它包括式(I)化合物和可药用的载体。因此，式(I)化合物可用于制备药物。上文所述制备的式(I)化合物的药物组合物要配制成用于非肠胃给药的溶液或冻干粉剂。在使用之前，粉剂通过加入合适的稀释剂或其他可药用的载体重新配制。液体制剂可以是缓冲的等渗的含水溶液。合适的稀释剂的实例为常规等渗盐水溶液，标准的5％葡萄糖水溶液或缓冲的乙酸钠或铵溶液。这些制剂特别适合于非肠道给药，但也可用于口服给药，或置于计量吸入器或喷雾器中用于吸入给药。最好加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另外，为了口服给药这些化合物可包于胶囊中，或制成片剂或制成乳剂或糖浆剂。可加入可药用的固体或液体载体以增强或稳定组合物或以便容易制备组合物。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物，白土，硬脂酸镁或硬脂酸，滑石粉，果胶，阿拉伯胶，琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体还可包括持续释放的物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可以单独使用或与蜡一起使用。固体载体的量可以变化，但优选大约20mg至大约1g/单位剂量。药物制剂可按常规药学技术制备，就片剂而言，必要时包括碾磨、混合、制粒和压片；对于硬明胶胶囊剂，包括碾磨、混合和装填。当使用液体载体，可制成糖浆制、酏剂、乳剂或含水或不含水的悬浮剂。这些液体制剂可直接口服给药或装到软明胶胶囊中。
对于直肠给药，本发明化合物还可与赋形剂如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇混合，然后模制成栓剂。
本发明还提供了抑制哺乳动物特别是人的血小板聚集和血栓形成的方法，该方法包括内服式(I)肽和可药用载体。治疗的病症包括急性心肌梗塞(AMI)，深静脉血栓形成、肺栓塞、解剖无尿症，暂时性缺血发作，中风和其他与梗塞有关的疾病以及易变的绞痛。对慢性或急性过聚集症如分散的血管内凝固(DIC)、败血病，外科或感染性休克，手术后和产后创伤，心肺的分流外科手术，不相容的输血，胎盘早期脱离，血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)，蛇毒和免疫疾病的治疗也有效。另外，本发明化合物可用于下列方法中：预防转移疾病、预防或治疗真菌或细菌感染，诱导免疫刺激，预防或治疗骨吸收为起因的疾病。
本发明化合物可以口服或非肠道方式给药于病人，血浆中的药物浓度应足以抑制血小板聚集或其他病症。含有本发明化合物的药物组合物可以大约0.2至大约50mg/kg剂量并以与病人病情相适应的方式给药。对于急性治疗，优选非肠道给药，对于过聚集性的持续性病症，静脉内灌输化合物的5％葡萄糖水或常规盐水液最为有效，尽管肌肉内单次快速静脉注射也是有效的。
对于慢性的不严重的血小板聚集的病症，口服胶囊或片剂或肌肉内单次快速静脉注射是合适的。本发明化合物以大约0.4至大约50mg/kg剂量每天给药一至四次从而达到总的日剂量为大约0.4至大约200mg/kg/天。
本发明还提供了在溶解纤维蛋白治疗后抑制动脉或静脉的再闭塞的方法，它包括内服式(I)化合物和纤维蛋白溶解剂。现已发现在溶解纤维蛋白治疗中服用某些化合物能完全防止再闭塞或延长再闭塞的时间。
本发明所用的术语纤维蛋白溶解剂是指天然或合成的任何化合物，它可直接或间接地引起纤维蛋白凝块的溶解。纤维蛋白溶酶原活化剂是公知的一类纤维蛋白溶解剂。有用的纤维蛋白溶酶原活化剂包括anistreplase，尿激酶(UK)，前尿激酶(pUK)，链激酶(SK)，组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)和保持纤维蛋白溶酶原活化剂活性的突变体或变异体，如化学修饰的变异体，或在其中加入、去除或取代一种或多种氨基酸，或在其中加入、去除或改变一个多个官能区，例如通过使一种纤维蛋白溶酶原活化剂的活化部位与另一种纤维蛋白溶酶原活化剂的纤维蛋白结合区或纤维蛋白结合分子结合，其他变异体的实例包括tPA分子，其中可改变一个或多个甘氨酰基化部位。优选的纤维蛋白溶酶活化剂是tPA变异体，其中在生长因子区中的主氨基酸序列被改变，以便延长纤维蛋白溶酶原活化剂的血清半衰期。tPA生长因子变异体已被公开，例如见：Robinson等人，EP-A0297589和Browne等人，EP-A0240334。其他变异体包括杂交蛋白如在EP-0028489，EP-0155387和EP-0297882中所公开的，所述文献并入本文作为参考。Anistreplase是一种优选的用于本发明的杂交蛋白，纤维蛋白溶解剂可从天然来源中分离出来，但可用传统的遗传工程的方法常规制得。
有用的tPA、SK、UK和PUK制剂已被公开，例如在EP-A0211592，EP-A0092182和US4568543中，所有文献并入本文作为参考。通常纤维蛋白溶解剂可配制成含水的缓冲等渗溶液例如乙酸或己二酸钠或铵的pH3.5-5.5的缓冲溶液。还可加入其他赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯、乙二醇、甘露醇和氯化钠。可将所述组合物冷冻干燥。
药物组合物可在同一容器中将式(I)化合物与纤维蛋白溶解剂配制而成，但是优选在不同容器中配制。当两种药剂以溶液形式提供时，它们可包含在同时的灌输/注射体系中或在一前一后安排的体系中。
所述治疗的适应症包括心肌梗塞，深表静脉血栓形成、肺栓塞、中风和其他与梗塞有关的疾病。在非肠道施用了tPA或其他纤维蛋白溶解剂之前或之后施用本发明化合物。在确定再灌注已最大地抑制了治疗后的再闭塞后，最好用本发明化合物继续治疗一段时间。tPA、SK、或pUK的有效剂量是0.5-5mg/kg，肽的有效剂量是大约0.1-25mg/kg。
为了便于在相同或不同的时间服用抑制剂和纤维蛋白溶解剂、可制成成套包装形式，即在单一容器(如箱、纸箱或其他容器中)包含单个的瓶、包、小瓶或其他容器，它们各自装有供非肠道给药的有效量的上述抑制剂和供非肠道给药的有效量的上述tPA或其他纤维蛋白溶解剂。这种成套包装可包括：存在于分开的容器中或同一容器中的药剂，它们可以是冻干粉；以及用于重新配制的溶液的容器。另一方法是将用于重新配制的溶液和冷干粉置于单一容器的两个室中，在使用之前进行混合，在这样的安排下，本发明的化合物和纤维蛋白溶解剂可分别包装于两容器中或一起冻干成粉末并以单一容器提供。
当两种药剂以溶液形式提供时，它们可包含在同时给药的灌输/注射体系中或在一前一后安排的体系中。例如，血小板聚集抑制剂可采用静脉内注射形式或灌输袋，该灌输袋通过管子与纤维蛋白溶解剂的第二灌输袋串联。使用这种体系，病人开始得到抑制剂的单次快速静脉注射或灌输，接着得到纤维蛋白溶解剂的灌输。
本发明化合物的药理活性可通过测定它们抑制3H-SK&F107260(一种已知的RGD纤维蛋白原拮抗药)与GPIIbIIIa受体结合的能力，体外抑制血小板聚集的能力以及体内抑制血栓形成的能力来测定。
将10单位的过时的洗涤过的人血小板(由红十字会得到)在3％辛基葡糖苷，20mM Tris-HCl，pH7.4，140 M NaCl，2mM CaCl2中的4℃下缓慢搅拌2小时而溶解。溶解产物在100,000g下离心1小时。将所得的上层清液加到5ml Lentil植物血凝素琼脂糖凝胶4B柱(E.Y.Labs)中，该柱预先用20mM Tris-HCl，pH7.4，100mM Nacl，2mM CaCl2，1％辛基葡糖苷(缓冲液A)平衡。保温2小时后，用50ml冷缓冲液A洗柱。用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱植物血凝素保持的GPIIb-IIIa。所有步骤在4℃下进行，SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳显示所得GPIIb-IIIa纯度＞95％。
GPIIb-IIIa与脂质体的混合
在氮气流下将磷脂酰丝氨酸(70％)和磷脂酰胆碱(30％)(Avanti Polar Lipids)的混合物干燥到玻璃管的壁上。将纯的GPIIb-IIIa稀释至最终浓度为0.5mg/ml，并与以蛋白∶磷脂比为1∶3(W∶W)的磷脂混合。再悬浮混合物并在声浴中声处理5分钟。然后用12,000-14,000分子量的断流透析管并用1000倍过量的50mM Tris-HCl，pH7.4，100mMNaCl2，2mM CaCl2(2可变)透析混合物过夜。将含有GPIIb-IIIa的脂质体在12,000g下离心15分钟，再悬浮于透析缓冲液中，最终的蛋白浓度为大约1mg/kg。将脂质体在-70C下贮存直至需要使用。
对GPIIb-IIIa的竞争性结合
用[3H]-SK&F-107260作为RGD-型配体，按间接竞争性结合的方法，测定对纤维蛋白原受体(GPIIb-IIIa)的结合。用0.22Um亲水性硬孔膜在96井滤板装置(MilliponeCorporation，Bedford，MA)中进行结合测定。在室温下用0.2ml10μg/ml聚赖氨酸(Sigmd Chemical Co.，St.Louis，MO.)预先涂层各井1小时以阻止非特定结合。以一式四分地方式将各种浓度的未标记的苯并二氨杂品加到各井中，然后将[3H]-SK&F-107260加到各井最终浓度为4.5nM，接着加入1μg含纯化的血小板GPIIb-IIIa的脂质体。混合物在室温下保温1小时。用Milliporr过滤歧管过滤从未结合的物质中分离出GPIIb-IIIa结合的[3H]-SK&F-107260，接着用冰冷却的缓冲液洗涤(2次，每次0.2ml)。滤液中保持的结合放射性用1.5mlReady Solre(Beckman Instruments，Fullerton，CA)，BeckmanLiquid Seintillation Counter(Model LS 6800)计数测定，效率40％。在2μM未标记的SK&F-107260存在下测定非特定结合，试样的总放射性保持小于0.14％。所有数据点均以一式四份方式测定。本发明化合物抑制[3H]-SK&F-107260结合的Ki为大约10μM至大约200μM。
血小板聚集的抑制
从首次用来做实验的成年杂种狗上收集血样(加入柠檬酸盐防止凝固)。在室温150xg下离心10分钟制得血小板富集的血浆PRP。将PRP在800xg下离心10分钟制得洗涤过的血小板。将所得的细胞小丸用无Ca++的Tyrode缓冲液(pH6.5)洗涤两次，再悬浮在含有1.8mM Ca++的Tyrode缓冲液(pH7.4)中浓度为3×105细胞/ml。在所有血小板聚集试验中在激动剂之前3分钟加入化合物。最终激动剂浓度为0.1单位/ml凝血酶和2mM ADP(Sigma)。用Chrono-Log Lumi-Aggregometer监测聚集。加入激动剂后5分钟的光透射率用来计算百分聚集率，按下列公式计算：％聚集＝[(90－CR)O(90－10)]×100，其中CR为图表读数，90为基准，10为PRP空白读数。IC50通过。画出[％聚集的抑制]对[化合物的浓度]的曲线来确定。以200mM浓度测定化合物并依次用指数2稀释以确定合适的剂量反应曲线。
本发明化合物抑制由ASP刺激的人血小板聚集的IC50为大约70至大约200μM。
为了评价化合物对血浆蛋白酶的稳定性，在加入激动剂之前将化合物在PRP中保温3小时(而不是3分钟)。
在体内血小板聚集的抑制
按照Aiken等人，Prostaglandins，19，629(1980)所述的方法，将肽灌输到麻醉的狗中，记录全身的和血液动力学作用，从而确定体内血栓形成的抑制。
下面的实施例并不是对本发明范围的限定，而是提供说明怎样制备和使用本发明的化合物。对本领域技术人员来说，许多其他实施方案是显而易见的和可行的。
实施例14-[2-[3-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丙基(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸(i).3-(2-[6-溴吡啶基])炔丙醇
将2，6-二溴吡啶(15g，63mmol)放入烧瓶中，用氩气冲洗烧瓶。加入200ml三乙胺，将烧瓶冷却至0℃。向其中加入炔丙醇(5ml，85mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.5g，1.4mmol)和碘化铜(0.50g，2.6mmol)。反应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后加热至室温，在氩气氛下继续搅拌18小时。之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤、用乙酸乙酯清洗。蒸发溶剂，将所得的浅棕色固体用硅胶色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得8g(59％)浅橙色固体的粗产物。将所得固体用己烷研制得到6.5g(48％)浅黄色固体的产物。NMR(CDCl3)：7.52(“t”，1H，J＝7.8)；7.45(d，1H，J＝7.8)；7.39(d，1H，J＝7.4)；4.52(s，2H)。质谱：194(M＋H+－H2O)：212(M＋H+)；234(M＋Na+)，还可观察到显著量的双加合物(2，6-二(3-羟基-1-丙炔基)吡啶)。(ii).3-(2-[6-溴吡啶基])丙-1-醇
用Tiley等人(JOC，1988，p.386)的方法，还原3-(2-[6-溴吡啶基])炔丙醇。将(1)(420mg，2.0mmol)溶于10ml乙醇中，用氧化铂(IV)水合物(20mg，0.08mmol)和三乙胺(0.20ml，15mmol)处理。用H2冲洗烧瓶，在室温1个H2气压下搅拌90分钟。然后反应混合物通过短硅胶塞过滤，用乙酸乙酯洗脱，除去大部分催化剂，所得的灰色油状物用硅胶和50％乙酸乙酯/己烷色谱纯化得到310mg(72％)无色油状的产物。NMR(CDCl3)：7.48(“t”，1H，J＝7.7)；7.30(d，1H，J＝7.8)；7.16(d，1H，J＝7.5)；4.12(br，1H)；3.69(t，2H，J＝6.2)；2.88(t，2H，J＝7.5)；1.97(“q”，2H，J＝6.6)。质谱：1 98(M＋H+－H2O)；216(M＋H+)；238(M＋Na+)。(iii).3-(2-[6-溴吡啶基])丙酸
将3-(2-[6-溴吡啶基])丙-1-醇(1.3g，6.0mmol)溶于100ml丙酮并冷却至0℃。分三批以20分钟的间隔加入琼斯试剂(4.5ml)。加入最后一批20分钟后，反应混合物用过量的异丙醇骤冷并搅拌10分钟。然后反应混合物用水稀释，并旋转蒸发除去有机溶剂。所剩下的水溶液用较多的水稀释，用乙酸乙酯萃取4次。再用盐水冲洗有机层一次，用硫酸钠干燥并蒸发得到1.1g(80％)白色固体产物。NMR(CDCl3)：7.48(“t”，1H，J＝7.8)；7.34(d.1H，J＝7.9)；7.17(d，1H，J＝7.5)；3.09(br，1H)；2.85(t，1H，J＝7.2)；质谱：212(M＋H+－H2O)；230(M＋H+)；254(M＋Na+)。(iv).3-(2-[6-氨基吡啶基])-丙酸
在装有干冰/丙酮冷凝器和配有玻璃搅拌叶片的机械搅拌器的三颈瓶中浓缩250ml氨。向其中加入大约100mg Fe(NO3)3.9H2O和元素钠(7.5g，190mmol)。将所得的黑蓝包溶液回流搅拌75分钟，然后加入3-(2-[6-溴吡啶基])丙酸(1.2g，5.2mmol)的10ml无水THF溶液。大约10分钟后再加入10mlTHF。反应混合物回流6.5小时，然后用60g氯化铵骤冷。使氨蒸发过夜。所得的褐色固体用乙酸乙酯完全萃取，然后所得粗产物用硅胶色谱纯化，用15％甲醇/1％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。得到0.47g(40％)所需产物，为乙酸盐。NMR(CD3OD)：7.62(“t”，1H，J＝8.0)；6.64(d，1H，J＝8.7)；6.60(d，1H，J＝7.3)；2.92(t，2H，J＝6.8)；2.60(t，2H，J＝6.9)；19.4(br)质谱：149(M＋H+－H2O)；167(M＋H+)。还得到13％产率的溴代酰胺。(v).4-[2-[3-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丙基
(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸
将3-(2-[6-氨基吡啶基)丙酸(95mg，0.42mmol)，4-[2-(甲基氨基)-1-氧代乙基]苯氧基乙酸苄酯盐酸盐(1.49，0.43mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(76mg，0.56mmol)与8ml二甲基甲酰胺混合，并用氩气冲洗烧瓶然后加入二异丙基乙胺(335μl，1.9mmol)，将烧瓶冷却至0℃。混合物搅拌5分钟后，一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(103mg，0.54mmol)，混合物加热至室温，混合物在氩气氛下搅拌三天。然后使用高真空在几小时内除去二甲基甲酰胺。所得残余物用硅胶色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。接着将所得产物(45mg，0.97mmol)溶于甲醇中，并用钯(10％在炭上)的丁醇浆状物(16mg)处理，用H2冲洗烧瓶，然后在H2气压室温下搅拌几小时。接着用丙醇稀释溶液、过滤并旋转蒸发除去溶剂。反相HPLC得到所需的产物，为三氟乙酸盐，两步的产率为17％。NMR(CD3OD)：7.96(d，2H，J＝8.8)；7.76(“t”，1H，J＝8.1)；7.03(d，2H，J＝8.8)；6.81(d，1H，J＝9.0)；6.73(d，1H，J＝7.3)；4.87(s，2H)；4.72(s，2H)；3.14(s，3H)；3.05(t，2H，J＝6.1)；2.99(t，2H，J＝6.5)。这组峰具有相应于酰胺键构象体孪生峰(比例约为3∶1)；质谱：370(M－H)-；484(M＋CF3COO-)；741(2M－H)-。C19H21N3O5·1.0F3C2O2H·0.5H2O：计算值：C，51.02；H，4.69；N，8.50。实测值：C，51.19；H，4.38；N，8.14。
实施例24-[2-[4-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丁基(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧代乙酸(i).4-(2-[6-溴吡啶基])-3-丁炔-1-醇
用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇进行与实施例1(i)的同样反应。产率：49％，NMR(CDCl3)：7.49(“t”，1H，J＝7.7)； 7.41(d，1H，J＝7.8)；7.34(d，1H，J＝7.3)；3.85(t，2H，J＝6.1)；2.72(t，2H，J＝6.2)。质谱：226(M＋H+)；250(M＋Na+)。得到双加合物产率16％。(ii).4-(2-[6-溴吡啶基])丁-1-醇
用4-(2-[6-溴吡啶基])-3-丁炔-1-醇进行与实施例1(ii)同样的反应。产率：82％。NMR(CDCl3)：7.46(“t”，1H，J＝7.6)；7.30(d，1H，J＝7.6)；7.12(d，1H，J＝7.3)；3.68(t，2H，J＝6.3)；3.0(br，1H)；2.79(t，2H，J＝7.7)；1.79(m，2H)；1.63(m，2H)质谱：212(M＋H＋H2O)-；230(M＋H+)；252(M＋Na+)。EA：C9H12NOBr：计算值：C＝46.98；H＝5.26；N＝6.09；实测值：C＝46.96；H＝5.16；N＝5.89。还得得到烯烃，产率8％。(iii).4-(2-[6-溴吡啶基])丁酸
用4-(2-[6-溴吡啶基])丁-1-醇进行与实施例1(iii)同样的反应。产率：95％。NMR(CDCl3)：9.9(br，1H)；7.48(″t″，1H，J＝7.6)；7.32(d，1H，J＝7.8)；7.14(d，1H，J＝7.3)；2.84(t，2H，J＝7.5)；2.42(t，2H，J＝7.1)；2.06 (″q″，2H，J＝7.3)(iv)4-(2-[6-氨基吡啶基])丁酸
用4-(2-[6-溴吡啶基])丁酸进行与实施例1(iv)同样的反应，只是用乙酸乙酯重结晶进行最后的纯化。产率：71％。NMR(CD3OD)：7.58(″t″，1H，J＝8.0)；6.59(m，2H)；2.71(t，2H，J＝7.6)；2.30(t，2H，J＝7.1)；1.95(″q″，2H，J＝7.3).质谱：163(M＋H+-H2O)；181(M＋H+).(v).4-[2-[4-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丁
基(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸
用4-(2-[6-氨基吡啶基])丁酸进行与实施例1(v)同样的反应，只是用1％乙酸水溶液代替异丙醇进行接着的氢化滤液除去催化剂。总产率：26％。NMR(DMSO-d5)7.93(d，2H，J＝8.7)；7.75(“t”，1H，J＝8.0)；7.62(br，1H)；7.4(d，2H，J＝8.8)；6.73(d，1H，J＝8.8)；6.66(d，1H，J＝7.2)；4.83(s，2H)；4.81(S，2H)；3.36(br)；3.00(s，3H)；2.70(t，2H，J＝7.3)；1.86(m，2H)。这组峰还有相应于酰胺键构象体孪生峰(比为约2∶1)质谱：384(M－H)-；498(M＋CF3COO-)；769(2M－H)-。EA：C20H23N3 O5·1.5F3C2O2H2O·OH2O：计算值：C，46，63；H，4.85；N，7.09。实测值：C，46，25；H，5.02；N，6.88。
实施例33-[6-氨基-2-吡啶基]丙酰基甘氨酰基-(L)-天冬氨酰基-(L)-苯基丙氨酸
使3-(2-[6-氨基吡啶基])丙酸(63mg，0.28mmol)，HOBT(50mg，0.37mmol)，HCl·H2 N-Gly-Asp(OBn)-Phe-OBn(155mg，0.28mmol)和二异丙基乙胺在7ml无水二甲基甲酰胺中混合。反应混合物在7ml无水二甲基甲酰胺中混合。反应混合物冷却至0℃，一次性加入EDC(68mg，0.35mmol)，反应混合物加热至室温，并置于氩气氛下。18小时，40℃下旋转蒸发除去二甲基甲酰胺。残余物在乙酸乙酯和水间分配，有机层用水清洗一次，用5％柠檬酸清洗两次，再用水清洗一次，用5％碳酸氢钠溶液清洗两次，再用水清洗一次，最后用盐水清洗一次。用硫酸钠干燥有机溶液，并除去乙酸乙酯。从此溶液中得到85mg(55％)起始的肽。用稀NaOH调节合并的含水清洗液至pH9，并用二氯甲烷萃取。所得油状物通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所得产物(30mg，0.5mmol)溶于5ml乙醇中，用10％Pd/C(用丁醇湿润)(10mg)处理，用H2中洗烧瓶，并在H2气氛下搅拌18小时。之后，TLC显示有一些起始原料，再加入7mg10％Pd/C，再将反应混合物置于H2下。24小时后，用旋转蒸发器除去溶剂，残余物用1％乙酸的水溶液处理。过滤溶液，用HPLC纯化。得到19mg所需产物，为白色粉末。总产率：10％。NMR(CD3OD)：7.79(“t”，1H，J＝8.1)；7.22(m，5H)；6.81(d，1H，J＝9.0)；6.73(d，1H，J＝7.2)；4.74(“t”，1H，J＝5.1)；4.61(m，1H)；3.85(s，2H)；3.18(“a-b”d，1H，J＝4.5)；3.02(m，3H)2.79(“a-b”d，1H，J＝5.0)；2.66(m，3H)。质谱：484(m－H)-；598(M＋CF3COO-)。EA：C23H27N5O7·2.5F3 C3 O2 H·2.5H2O：计算值：C，41.24；H，4.22；N，8.59。实测值：C，41.30；H，4.26；N，8.81。
实施例44-[6-氨基-2-吡啶基]丁酰基甘氨酰基-(L)-天冬氨酰基-(L)-苯基丙氨酸
用实施例3的同样方法处理4-(2-[6-氨基吡啶基])丁酸。总产率，11％。
NMR(DMSO-d5)：8.21(d，1H，J＝8.1)；8.16(br，1H)；8.01(d，1H，J＝7.7)；7.80(″t″，2H，J＝7.9)；7.20(m，5H)；6.79(d，1H，J＝8.8)；6.70(d，1H，J＝7.3)；4.59(″q″，1H，J＝5.1)；4.36(″q″，1H，J＝5.2)；3.69(s，2H)；3.41(br)；2.97(″a-b″d，2H，J＝5.2，J＝8.5)；2.67(m，3H)；2.42 Ca-b″，1H，J＝8.3)；2.19(t，2H，J＝7.1)；1.85(m，2H).
质谱：498(M－H)-； 612(M＋CF3COO-)。EA：C24H29N5O7·2.0F3C2O2H·1.5H2O：计算值：C，44.57；H，4.54；N，9.28。实测值：C，44.84；H，4.80；N，8.68。
实施例5Nα-乙酰基刀豆氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基苯胺(i).Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基-刀豆氨酸
将刀豆氨酸硫酸盐(5.0g，18.2mmol，Sigma)溶于10％NaOH(水溶液，50ml)和叔丁醇(50ml)的混合物中，在室温下用碳酸二叔丁酯(12.0g，55mmol)处理13天(反应在2天内完成)。真空蒸发反应混合物，然后在减压下用甲醇蒸发。粗产物经其钠盐形式在真空下贮存。无需进一步纯化则可使用：MS(FAB)钠盐：m/e398[(M－H)＋Na]+。(ii).Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基-刀豆氨酸基甘氨酸甲酯
用二异丙基乙胺(19ml，109.3mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(4.58g，36.5mmol，Schweizerhall)、1-羟基苯并三唑(4.93g，36.5mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(16.1g，36.5mmol)处理上述被保护的刀豆氨酸盐的DMF(250ml)溶液，并在室温下搅拌24小时。真空蒸发后，残余物用反复快速色谱纯化(硅胶，8×20cm，2％甲醇的氯仿溶液；硅胶，8×20cm，60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到3.86g(47％由刀豆氨酸硫酸盐)产物。
1H-NMR(CDCl3，250MHz)d 1.44(s，9H)；1.49(s，9H)；198-2.13(m，2H)；3.77(s，3H)；3.93-4.24(m，6H)；4.37-4.53(m，1H)；5.55-5.68(m，1H)；6.31-6.48(m，1H)；7.74-7.84(m，1H)。(iii)，Nα-叔丁氧羰基-γ-苄基天冬氨酰基苯胺
将Nα-叔丁氧羰基-γ-苄基天冬氨酸(5.0g，15.5mmol，PRF)溶于DMF(100ml)中，用苯胺(2.1ml，23.3mmol)，1-羟基苯并三唑(2.3g，17.1mmol)和N，N-二环己基碳化二亚胺(3.2g，15.5mmol)在室温下处理24小时。过滤反应混合物并真空蒸发滤液。残余物用快速色谱纯化(硅胶，6×20cm，15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到5.70g(92％)产物：1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.60-3.23(m，2H)，4.53-4.87(m，1H)，5.20(s，2H)，5.90(d，1H，J＝9Hz)，7.00-7.67(m，5H)，7.40(s，5H)，8.63(brs，1H)。(iv).γ-苄基天冬氨酰基苯胺盐酸盐
用4N HCl的二噁烷溶液在室温下处理Nα-叔丁氧羰基-γ-苄基天冬氨酰基苯胺(2.75g，6.9mmol)4小时。减压蒸发反应混合物。然后残余物首先用甲苯蒸发，然后用甲苯/甲醇蒸发，并真空干燥得到粗产物，无需进一步纯化则可使用。(v).Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基刀豆氨酰基甘氨酸
用5.2ml 1N NaOH(含水)在室温下处理Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基刀豆氨酰基甘氨酸甲酯(1.54g，3.45mmol)的二噁烷(10ml)溶液4.5小时，调节反应混合物在pH至5.5-6.0(1N，HCl水溶液)，然后真空蒸发。残余物用甲苯蒸发并真空干燥得到产物，无需进一步纯化则可使用。(vi).Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基刀豆氨酰基-甘氨酰
基-γ-苄基-天冬氨酰基苯胺
将化合物γ-苄基天冬氨酰基苯胺盐酸盐和Nα-叔丁氧羰基-Nω-叔丁氧羰基刀豆氨酰基甘氨酸溶于DMF(200ml)中，用二异丙基乙胺(3.61ml，20.7mmol)、1-羟基苯并三唑(932mg，6.9mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(3.05g，6.9mmol)处理，并在室温下搅拌5天。真空蒸发反应混合物，残余物通过反复快速色谱纯化(硅胶，6×21cm，3-10％甲醇的氯肪溶液；硅胶，6×21cm，60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2.20g(89％)混有少量HMPA(用BOP试剂)的产物：1H NMR(CDCl3，90MHz)d 1.43(s，9H)，1.47(s，9H)，1.97-2.27(m，2H)，3.03(d，2H，J＋7.5Hz)，3.77-4.10(m，4H)，4.20-4.55(m，1H)，4.90-5.23(m，1H)，5.17(s，2H)，5.93(d，1H，J＝7.5Hz)，6.17(brs，2H)，6.83-8.17(m，13H)，8.87(brs，1H)；MS(ES)m/e 714(M＋H)+.(vii).刀豆氨酰基-甘氨酰基-γ-苄基-天冬氨酰基-苯胺盐酸盐
用TFA在室温下处理被保护的肽产物(486mg，0.677mmol)2小时。减压蒸发反应混合物。残余物用甲苯蒸发，用4N HCl的二噁烷溶液蒸发两次，然后用甲苯蒸发，得到粗产物，为盐酸盐，无需进一步纯化则可使用。(viii).Nα-乙酰基-刀豆氨酰基-甘氨酰基-γ-苄基-天冬
氨酰基-苯胺
将上述粗盐溶于DMF中，用二异丙基乙胺中和。加入乙酐(64μl，0.677mmol)，所得溶液在室温下搅拌24小时。真空蒸发反应混合物，残余物通过快速色谱纯化(硅胶，4×20cm，20％甲醇的氯仿溶液)得到产物：1H NMR(CD3OD，90MHz)δ2.02(s，3H)，2.15(t，2H，J＝6.0Hz)，2.93-3.17(m，2H)，3.83-4.10(m，4H)，4.27-5.13(m，2H＋HOD)，5.20(s，2H)，6.83-7.93(m，10H)；MS(ES)m/e 466(M+H)+.(ix).Nα-乙酰基-刀豆氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-苯胺
将上述被保护的肽溶于含5％Pd/C的甲醇中，用氢气(Par反应器，50psi，室温)处理4小时。用硅藻土垫过滤反应混合物，并减压蒸发。然后残余物用甲苯和甲醇的混合物蒸发得到190mg粗产物。将部分产物(96mg)通过分配纯化(G-25，2.5cm×1m)，用正丁醇∶乙酸∶水(4∶1∶5)的上层液洗脱，得到47.6mg纯产物：ES(FAB)m/e 466[M＋H]+，m/e464[M－H]-；HPLC K′2.29[5μPRP-1：Hamiliton，4.6×250mm，流速＝1.5ml/min，UV检测为220nm，88∶12(0.1％三氟乙酸(含水)：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)]HPLC K′2.79 [5μPRP-1：Hamiliton，L4.6×250mm，流速＝1.5ml/min，UV检测为220nm，梯度洗脱(0.1％三氟乙酸(含水)：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)，开始时为95∶5，20分钟后为50∶50，保持5分钟，5分钟内回到95∶5]；TLC Rf0.23(硅胶，4∶1∶11丁醇∶乙酸∶水)；TLC Rf0.42(硅胶，1∶1∶1∶1丁醇∶乙酸∶水∶乙酸乙酯)。
实施例64-[[N-甲基-N-[3-(4-吡啶基)丙酰基]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸i).N-(苄氧羰基)肾上腺酮
向5℃搅拌着的肾上腺酮盐酸盐(28.6g，0.121mol)的2N氢氧化钠(200ml)溶液中同时滴加入氯甲酸苄酯(20.6g，0.121mol)的甲苯(18ml)和2N氢氧化钠(60ml)的分离的溶液，所得溶液在5℃搅拌75分钟，用水(230ml)稀释并用1N盐酸(536ml)酸化。搅拌所得的悬浮液30分钟后，过滤形成的浅棕色固体，在水(180ml)中搅拌再次过滤。滤饼在乙醇(135ml)中短暂搅拌，过滤并空气干燥。用乙醇(135ml)研制固体，过滤并真空干燥得到标题化合物(28.6g，75％)：mp.183-6℃，1H NMR(250MHz，MeOD4)δ7.35(m，7H)，6.83(d，1H)，5.1(s，2H)，4.55(s，2H)。ii).4-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基氨基]乙酰基]-2，
2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸二甲酯
将实施例6(i)的化合物(23.6g，0.0748mol)。丙酮(340ml)和无水碳酸钾(21.0g)的混合物在氩气氛下加热回流70分钟。将所得悬浮液冷却至室温，滴加入溴乙酸乙酯(29.0g，0.189mol)处理。悬浮液在室温搅拌16小时，在50℃搅拌6小时，冷却并过滤。浓缩滤液，残余物溶于二氯甲烷(800ml)中。溶液用水(160ml)、5％碳酸氢钾水溶液(2×100ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。浓缩得到标题化合物(26.35g，82.3％)：mp56-9℃；MS(DCI，NH3)m/e446[M＋H]+；1NMR(250MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5，1H)，7.5(s，1H)，7.4(m，5H)，6.85(d，J＝8.5，1H)，5.15(s，2H)，4.80(s，2H)，4.77(s，2H)，4.7(d，2H)，3.80(s，6H).元素分析(C22H23NO9·3/8H2O)：计算值：C，58.44；H，5.29；N，3.10。实测值：C，58.44；H，5.13；N，2.94。(iii).4-[(N-甲基氨基)乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸二甲酯盐酸盐
用1M氯化氢的乙醚(12ml)溶液处理实施例6(ii)化合物(5.0g，11.7mmol)的无水甲醇(150ml)溶液，加入10％钯/炭，悬浮液在室温下氢化(10psi)。5分钟后，过滤混合物，浓缩滤液得到标题化合物(3.6g，94％)：mp＞197℃(分角)；1H NMR(250MHz，MeOD4)δ7.65(d，J＝8.5，1H)，7.56(s，1H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，4.88(s，2H)，4.85(s，2H)，4.5(s，2H)，3.75(s，6H).iv).4-[[N-甲基-N-[3-(4-吡啶基)丙酰基]氨基]
乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸
二甲酯
将3-(4-吡啶基)丙酸(0.75g，5mmol)在亚硫酰氯(6ml)中回流12分钟。浓缩混合物并用甲苯浓缩两次。将所得黄色固体悬浮于二氯甲烷(10ml)中，并在氩气氛下滴加入含有二异丙基乙胺(1.9g，15mmol)的实施例6(iii)化合物(1.6g，5mmol)二氯甲烷(50ml)的冷溶液中。在氩气氛室温下搅拌浅琥珀色溶液20小时。用水和盐水洗涤混合物，干燥有机相(硫酸镁)并浓缩。残余的油状物通过色谱纯化(硅胶、2％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的馏分并浓缩得到白色固体的标题化合物(0.66g，30％)：MS(ES)m/e459(M＋H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，3.0(t，J＝6.7Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.75(s，6H)，4.7(m，2H)，4.75(s，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝6.5Hz，2H)，7.5(s，1H)，7.6(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(d，J＝6.5Hz，2H).v).4-[[N-甲基-N-[3-(4-吡啶基)丙酰基]氨基]
乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸
将实施例6(iv)化合物(0.2g，0.43mmol)的10％乙酸水溶液回流35小时。浓缩混合物，残余物用HPLC纯化(YMCODS AQ，50×250mm；90ml/min，15％CH3CN/H2O/0.1％TFA，UV检测220nm)。合并产物馏分，浓缩至少体积，冷冻干燥得到标题化合物(92mg，50％)，为松散的白色吸湿固体：MS(ES)m/e 421(M＋H)+；1HNMR(400MHz，MeOD4)δ3.05(t，J＝6.7Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.85(s，2H)，4.8(s，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝6.5Hz，2H)，8.65(d，J＝6.5Hz，2H).元素分析(C21H22N2 O8·1.5TFA·2H2O)：计算值：C，46.53；H，4.15；N，4.52。实测值：C，46.33；H，4.27；N，4.66。
实施例7Nα-苯甲酰基-N-[(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]-Nα-MeOrn-Gly-Asp苯基酰胺i).Nα-苄氧羰基-Nα甲基-Orn(Phth)
按类似J.Org。Chem.1983，48，77所述的方法，转化NαCbz-Orn(Phth)得到标题化合物。ii).Nα苄氧羰基-NαMeOrn(Phth)-Gly甲酯
将实施例7(i)化合物(9g，22mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(3.5g，27.8mmol)、1-羟基苯并三唑(3.66g，27mmol)、二异丙基乙胺(8ml，18mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.13g，26.8mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液搅拌过夜，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，有机相用稀盐酸洗涤、用稀碳酸钠洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩得到标题化合物(8.3g)。iii).NαMeOrn(Phth)-Gly甲酯
用15滴浓盐酸和10％钯/炭(5.0g)处理实施例7(ii)化合物(25.0g，51mmol)的甲醇(150ml)溶液。混合物在氢气氛中振荡5小时。过滤混合物并浓缩滤液得到标题化合物(21.0g，定量)。iv).Nα苯甲酰基-NαMeOrn(Phth)-Gly甲酯
用二异丙基乙胺(22.3g，0.17mol)处理实施例7(ii)化合物(20.0g，58mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液并在冰浴中搅拌。用苯甲酰氯(8.46g，60mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液处理混合物，搅拌1小时，用3N盐酸洗涤。干燥有机相(硫酸镁)并浓缩提到标题化合物(23.6g，83％)。v).Nα苯甲酰基-NαMeOrn(Phth)-Gly
将实施例7(iv)化合物(23g，47mmol)的丙酮(250ml)、水(200ml)和浓盐酸(40ml)溶液加热回流24小时；冷却、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(硫酸镁)并浓缩得到标题化合物(200g，90％)。vi).Nα苯甲酰基-NαMeOrn(Phth)-Gly-Asp(O-Bzl)-
苯基酰胺
将实施例7(v)化合物(15.0g，32mmol)、Asp(O-Bzl)苯基酰胺(12.7g，32mmol)、1-羟基苯并三唑(6.07g，45mmol)、二异丙基乙胺(8.32g，64mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.68g，35mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)混合物搅拌过夜。用水稀释混合物、用乙酸乙酯萃取，有机相用冷的3N盐酸洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱纯化(硅胶，3％甲醇(/二氯甲烷)得到标题化合物(12g，44％)：MS m/e718.2M＋H]+。Vii).Nα苯甲酰基-NαMeOrn(Phth)-Gly-Asp-苯基酰胺
在加热下将实施例7(vi)化合物(5.0g，5.8mmol)溶于乙醇(100ml)中，用10％钯/炭(2.0g)处理，用乙酸水溶液洗涤并过滤。混合物在氢气氛下振荡15小时，过滤并浓缩滤液得到标题化合物(4.4g，88％)。viii).Nα苯甲酰基-NαMeOrn-Gly-Asp-苯基酰胺
用肼(1.0g，20mmol)处理实施例7(vii)化合物(4.4g，6.7mmol)的乙醇(60ml)溶液。加热回流1小时，冷却并浓缩得到粗标题化合物：MS(FAB)m/e498[M＋H]+。ix).Nα苯甲酰基-N[(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]-
NαMeOrn-Gly-Asp-苯基酰胺
将实施例7(viii)化合物(2.0g，4.5mmol)和氰基碳化亚氨酸二苯酯(1.25g，5.3mmol)的异丙醇(40ml)混合物搅拌过夜、过滤并浓缩滤液。色谱纯化(硅胶、4％-8％-15％甲醇/二氯甲烷含有2％乙酸)残余物得到标题化合物(0.7g，25％)：MS(ESI)m/e642.2[M＋H]+。
实施例8Nα苯甲酰基-NG-氰基-NαMeArh-Gly-Asp-苯基酰胺
将实施例7(ix)化合物(0.3g，0.46mmol)溶于甲醇(20ml)中，冷却，用氨气流处理5分钟。室温下搅拌混合物过夜、液缩、残余物溶于甲醇(2ml)中，用乙酸处理直到pH大约为5。用乙酸稀释溶液得到白色固体的标题化合物(0.24g，92％：MSm/e565.2[M＋H]+。
实施例9N-[Nα-苯甲酰基-NΔ-(1H-咪唑-2-基)-Nα-甲基-Orn-Gly]-3-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸(i).3-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸环己基酯
a).2-[[3-(环己基氧羰基)-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基二硫化物
将N-Boc-Asp β-环己基酯(3.2g，10mmol)，2-氨基苯基二硫化物(3.0g，12mmol)，氯甲酸异丁酯(1.44g，14.2mmol)和4-甲基吗啉(1.326g，10mmol)的四氢呋喃混合物搅拌过夜。残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并减压下浓缩。色谱纯化(硅胶，30％乙醚/石油醚)残余物。合并含有标题化合物的馏分，用1N盐酸洗涤、用水洗涤、干燥并浓缩得到标题化合物(3.8g，90％)：TLC Rf 0.26(硅胶，7∶3石油醚∶乙醚)。
b).3-(2-苯并噻唑基)-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基丙酸环己基酯
将实施例9(i)(a)化合物(3.1g，3.7mmol)和乙酸加热至50℃，以15分钟间隔加入锌粉(5.6g)。过滤热混合物、浓缩滤液、色谱纯化(硅胶、30％乙醚/石油醚)得到标题化合物(2.2g，74％)：TLC Rf0.42(硅胶，7∶3石油醚∶乙醚)。
c).3-氨基-3-(2-苯并噻唑基)丙酸环己基酯
将实施例9(i)(b)化合物(6.9g，17mmol)和氯化氢的二噁烷(110ml)溶液搅拌过夜、浓缩、残余物用甲苯处理并浓缩得到标题化合物(5.7g，98％)：TLC Rf0.4(硅胶，97∶3二氯甲烷∶甲醇)：MS(SCI/NH3)305[M＋H]+。ii).N-[Nα-苯甲酰基-Nα-甲基-Orn(Phth)-Gly]-
3-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸环己基酯
将实施例7(v)化合物(5.0g，11mmol)、实施例9(i)(c)化合物(3.0g，11mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.95g，15.4mmol)，二异丙基乙胺(3.9ml，22mmol)和1-羟基苯并三唑(2.1g，15.5mmol)的二甲基甲酰胺混合物搅拌过夜。浓缩混合物，用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤、干燥并浓缩。色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)残余物得到标题化合物(3.2g，40％)。iii).N-[Nα-苯甲酰基-Nα-甲基-Orn-Gly]-3-
(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸环己基酯
将实施例9(ii)化合物(3.2g，4.4mmol)和肼水合物(0.33g)在甲醇(27ml)中搅拌72小时。浓缩混合物，残余物通过HPLC色谱纯化(Ultrasphere ODS，41mm×250mm，60ml/min，35％乙腈/水/O/1％三氟乙酸，UV检测254nm)得到标题化合物(1.7g，65％)。(iv).N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-甲基-2-假硫脲
a).N(2，2-二甲氧基乙基)硫脲
用氨饱和甲醇(200ml)并与异硫氰酸根合乙醛二甲基缩醛(5.0g)一起搅拌2小时。浓缩混合物，色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)残余物得到标题化合物。
b).N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-甲基-2-硫代假脲
将实施例9(iv)(a)化合物(5.9g)和碘甲烷的乙腈溶液搅拌过夜、浓缩、溶于二氯甲烷中、干燥并浓缩得到标题化合物。v).N-[Nα-苯甲酰胺-Nα-甲基-N-[[(2，2-
二甲基氧基乙基)氨基]硫代羰基)]-Orn-Gly]-3-
(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸环己基酯
将实施例9(iii)化合物(1.6g，27mmol)和实施例9(iv)化合物(1.1g，3.9mmol)与二异丙基乙胺(1.3ml，7.3mmol)的二甲基甲酰胺溶液一起搅拌。浓缩混合物，残余物溶于水中。用二氯甲烷萃取沉淀出的固体，有机相用水洗涤、干燥并浓缩。色谱纯化(硅胶、5％甲醇/二氯甲烷)残余物得到标题化合物(1.2g，63％)。vi).N-[Nα-苯甲酰基-NΔ-(1H-咪唑-2-基)-
Nα-甲基-Orn-Gly]-3-(2-苯并噻唑基)-β-丙
氨酸环己基酯
将实施例9(v)化合物(1.2g)在50％三氟乙酸水溶液(50ml)中搅拌28小时并浓缩。残余物通过HPLC纯化(UltrsphereODS，41mm×250mm，60ml/min，梯度，A：乙腈B：水/0.1％三氟乙酸，10％-80％乙腈，UV检测254nm)得到标题化合物(0.2g)。viii).N-[Nα-苯甲酰基-NΔ-(1H-咪唑-2-基)-
Nα-甲基-Orn-Gly]-3-(2-苯并噻唑基)-β-丙
氨酸
用氟化氢和苯甲醚处理实施例9(vi)化合物得到标题化合物。
实施例104-[[N-甲基-N-[5-(2-氨基苯并咪唑基)]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸i).4-[[N-甲基-N-(3，4-二硝基苯甲酰基)氨基]
乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸
二甲基酯
将3，4-二硝基苯甲酸(1.1g，4.5mmol)的亚硫酰氯(10ml)溶液回流3小时，将反应混合物冷却，浓缩，用二氯甲烷浓缩几次并减压干燥0.5小时。残余物溶于二氯甲烷(5ml)中，将其滴加到实施例6(iii)化合物(1.45g，4.0mmol)的含有二异丙基乙胺(4.0ml，13.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1.5小时，用稀盐酸、5％碳酸氢钠、盐水洗涤混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶、二氯甲烷∶甲醇，99∶1)得到标题化合物(650mg，33％)：MS(FAB)m/e520[M＋H]+。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.60(d，J＝8.5，1H)，7.54(8，1H)，6.9(d，J＝8.5，1H)，4.9(s，2H)，4.82(s，2H)，4.79(s，2H)，3.8(s，6H)，3.0(s，3H).ii).4-[[N-甲基-N-(3，4-二氨基苯甲酰基)氨基]
乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙
酸二甲基酯二盐酸盐
用10％钯/炭(100mg)处理实施例10(i)化合物(440mg，0.8mmol)的含有1M乙醚的盐酸)1.0ml)的甲醇(20ml)的二氯甲烷(5ml)溶液并氢化(50psi)7小时。过滤混合物，浓缩滤液得到标题化合物(0.4g，94％)：MS(ES)m/e460[M＋H]+。iii).4-[[N-甲基-N-[5-(2-氨基苯并咪唑基)]
氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]
二乙酸二甲基酯
用5％碳酸钠水溶液中和实施例10(ii)化合物(400mg，0.7mmol)的水(10ml)和甲醇(5ml)溶液至pH7.0，接着加入溴化氰(75mg，0.7mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇，用10％氢氧化钠水溶液碱化水相至pH10.0，并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相(硫酸镁)、浓缩、色谱纯化(硅胶，93∶7二氯甲烷∶甲醇)残余物得到标题化合物(100mg，31％)：MS(ES)m/e485[M＋H]+，483(M－H]-。iv).4-[[N-甲基-N-[5-(2-氨基苯并咪唑基)]氨
基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二
乙酸二(三氟乙酸)盐
将实施例10(iii)化合物在10％乙酸水溶液(10ml)中加热回流24小时，浓缩混合物，用三氟乙酸处理残余物并用制备型MPLC(ODS柱，30％甲醇/水)纯化得到标题化合物(39mg，28％)：MS(ES)m/e457[M＋H]+，455[M－H]-；1H NMR(250MHz，MeOD4)7.75(d，J＝8.5，1H)，7.6(s，1H)，7.48(s，1H)，7.4(m，2H)，7.28(s，1H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，5.0(s，2H)，4.8(s，2H)，4.76(s，2H)，3.05(s，3H).元素分析(C21H20N4O6·2TFA.2/3H2O)：计算值：C，43.11；H，3.88；N，8.04；实测值：C，43.11；H，3.66；N，8.09。
实施例11N-[N-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]丁酰基]-N-甲基-甘氨酰基]-3-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸i).N-(3-羧基丙酰基)-N-甲基-甘氨酸苄酯
将肌氨酸苄酯(3.0g，30.7mmol)和琥珀酐(5.5g，30.7mmol)的甲苯(75ml)混合物加热回流3小时，冷却，过滤并浓缩。残余物溶于5％碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用浓盐酸调节水相至pH3(用刚果红试纸测试)，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩得到得到标题化合物(7.4g，67.5％)：TLC Rf0.48(硅胶，91∶1二氯甲烷∶甲醇∶甲酸)。ii).N-[(3-乙基硫代羰基)丙酰基]-N-甲基-甘氨酸苄酯
将实施例11(i)化合物(7.4g，28mmol)，乙硫醇(1.76g，28.3mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.4g，28mmol)，二异丙基乙胺(6ml，34mmol)，4-二甲基氨基吡啶(3.42g，27mmol)和1-羟基苯并三唑(3.42g，28mmol)的二甲基甲酰胺混合物搅拌过夜。浓缩混合物，溶于二氯甲烷中，用水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)、浓缩、色谱纯化(硅胶、二氯甲烷)残余物得到标题化合物(4.8g，55％)：TLC Rf0.13(硅胶，95∶5二氯甲烷∶甲醇)。iii).N-[(3-甲酰基)丙酰基]-N-甲基-甘氨酸苄酯
向实施例11(ii)化合物(1.2g)和三乙基硅烷(1.37g，11.8mmol)的丙酮(30ml)溶液中分批加入10％pd/c。过滤混合物，浓缩滤液，色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)残余物得到标题化合物(0.72g，75％)：TLC Rf0.24(硅胶，二氯甲烷)；MS(DCI/NH3)264[M＋H]+。iv).N-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]丁酰基]-N-甲基-甘氨酸苄酯
用硝酸氨基胍(0.5g，3.7mmol)处理实施例11(iii)化合物(0.6g，2.4mmol)的乙醇溶液，混合物在蒸汽浴中加热。冷却混合物，滤出沉淀出的固体，用丙酮、乙醚和水洗涤。用二氯甲烷处理固体并浓缩得到标题化合物(0.65g，65％)：MS(DCI/NH3)320[M＋H]+。v).N-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]丁酰基]-N-甲基-甘氨酸
将实施例11(iv)化合物(0.5g，2.6mmol)，碳酸钾(0.36g，2.6mmol)、水(2ml)和四氢呋喃(5ml)搅拌过夜。浓缩混合物，溶于水中，用1N盐酸调节pH至6。浓缩混合物，用甲苯处理残余物并浓缩得到标题化合物(0.3g，50％)：TLC Rf0.13(硅胶，9∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶甲酸)：MS(DCI/NH3)230[M＋H]+。vi).N-[N-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]丁酰基]
-N-甲基-甘氨酰基]-3-(2-苯并噻唑基)-β-丙
氨酸环己基酯
将实施例11(v)化合物(0.4g，1.7mmol)，实施例9(i)化合物(0.53g，1.7mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.33g，1.7mmol)，二异丙基乙胺(0.7ml，7.3mmol)和1-羟基苯并三唑(0.23g，1.7mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入盐酸的二噁烷溶液使pH为5，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.35g)。将混合物搅拌过夜，浓缩，用水稀释并用二氯甲烷萃取。干燥有机相、浓缩，并将残余物色谱纯化(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)，和薄层色谱纯化(硅胶)得到标题化合物(50mg，15％)：MS(ESI)516[M＋H]+。vii).N-[N-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]丁酰基]
-N-甲基-甘氨酰基]-3-(2-苯并噻唑基)-β-
丙氨酸
将实施例(vi)化合物(30mg，0.06mmol)溶于四氢(5ml)和甲醇(5ml)中，用碳酸钾(12mg)的水溶液处理并且搅拌过夜。浓缩混合物，残余物通过HPLC纯化(Dynamax，梯度A：乙腈B：水/0.1％三氟乙酸，13-50％乙腈)并冷冻干燥得到标题化合物(1.4mg)：MS(ESI)434[M＋H]+。
实施例12环-(S，S)-(2-巯基)苯甲酰基-(Nα-甲基)-4-氨基甲基苯丙氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-(2-巯基)苯基酰胺[环(S，S-Mba-MeAmf-Gly-ASP-Man](i).Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基-对碘苯基丙氨酸
用类似Can.J.Chem.55，906(1977)所述的方法，便Nα-叔丁氧羰基对碘苯基丙氨酸转化为Nα-叔丁氧羰基-N-甲基对磺苯基丙氨酸。(ii).Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基-4-氨基甲基苯基丙氨酸
用类似Syn.Commun.21，2103(1991)所述的方法，使Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基对碘苯基丙氨酸转化Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基-4-氨基甲基苯基丙氨酸。(iii).Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基-4-CBZ-氨基甲基苯基丙氨酸
用类似J.Am.Chem.Soc.76，5552(1954)所述的方法，使Nα-甲基-4-氨基甲基苯基丙氨酸转化为Nα-叔丁氧羰基-Nα-甲基-4-CBZ氨基甲基苯基丙氨酸，从而得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，360MHz)δ1.1-1.4(d，9H)，2.6-2.7(d，3H)，2.8-3.3(br，2H)，4.2-4.4(d，2H)，4.4-4.6，4.7-4.9(br，1H)，5.0-5.2(s，2H)，6.9-7.4(br，9H)，9.4-9.7(br，1H)，MS(ES)m/e443.2[M＋H]+；HPLC K′12.7(5μ Altex Ultrasphere ODS，4.5mm×25cm，梯度，A：乙腈B：水-0.1％三氟乙酸，5％-50％乙腈，20分钟。UV检测220nm)；[α]D-67°(c30，CHCl3)。(iv).Boc-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
向Boc-Asp(0-cHex)(31.5g，100mmol)的THF(500ml)和N-甲基吗啉(13.1g，120mmol)的冷溶液中滴加入氯甲酸异丁酯(15.6ml，1.2mmol)。将反应混合物搅拌几分钟，然后加入Man(4-MBzl)(22.0g，96mmol)的THF(500ml)溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌18小时。反应完成后，过滤反应混合物，将滤液浓缩至干。残余物溶于乙酸乙酯(500ml)中，依次用5％柠檬酸水溶液(3×150ml)、水(1×400ml)、10％MaHCO3水溶液(1×400ml)、水(1×400ml)和饱和盐溶液(1×300ml)洗涤。干燥溶液(无水K2CO3)，过滤并浓缩得到标题化合物(53g)。(v).Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
在室温下用50％TFA/二氯甲烷(400ml)处理Boc-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)(52g)45分钟。蒸发溶剂，用二氯甲烷驱除几次以便除去痕量的TFA。加入乙醚后，产物以其TFA盐的形式沉淀出来。收集固体并空气干燥得到白色固体(46.7g，88％)。(vi).Boc-Gly-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
向Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)(46.7g，86.4mmol)的DMF(100ml)冷溶液中，加入二异丙基乙胺(15ml，86.1mmol)。加入N-羟基苯并三唑(14.0g，104mmol)，接着加入Boc-Gly(16.6g，94.8mmol)。冷却下搅拌反应混合物几分钟，加入N-乙基-N′(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(18.2g，94.9mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌18小时，浓缩反应混合物至少体积并倾入1.5L 10％K2CO3水溶液。过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤至中性pH，得到标题化合物(50.6g)。(vii).Gly-Asp(O-cHex)-Man(4-MBzl)
按实施例4(b)所述的方法，用50％TFA/CH2Cl2(80ml)处理实施例12(vi)化合物(11.7g，20mmol)得到12.4g标题化合物。(viii).Boc-Me-Amf(cBZ)-Gly-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
使实施例12(vii)化合物与实施例12(iii)化合物偶合得到标题化合物。(ix).MeAmf(cBZ)-Gly-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
用实施例12(v)的方法，用50％TFA/CH2Cl2处理实施例12(viii)化合物得到标题化合物的TFA盐。(x).Mba(SEt)MeAmf(cBZ)-Gly-Asp(0-cHex)-Man(4-MBzl)
按实施例12(vi)的方法，使化合物12(ix)与Mba(SEt)偶合得到标题化合物。(xi).环-(S，S)-Mba Meamf-Gly-Asp-Man
用无水HF(10ml)和苯甲醚(1ml)在0℃下处理实施例12(x)的保护的线性肽(0.25g，0.25mmol)1小时。0℃真空下除去HF，用乙醚洗涤残余物得到棕色固体(0.116g)。快速色谱纯化(中压，ODS反相柱，25％乙腈/H2O-0.1％TFA)得到0.069纯产物：MS(ES)m/e622[M&N]+HPLC R′9.1(Altex Ultrasphere ODS，4.5mm×25cm，梯度A：乙腈B：水-0.1％三氟乙酸，10-50％乙腈，20分钟内，220nm)；
实施例13
非肠道的单位剂量组合物
制备无菌干粉状的含有20mg实施例4化合物的制剂如下：将20mg化合物溶于15ml蒸馏水。在无菌条件下过滤该溶液，装入25ml的多剂量安瓿中并冷冻干燥。为了用于静脉内或肌肉内注射可通过加入20ml 5％葡萄糖的水溶液(D5W)使该粉末重新配制，从而由注射体积确定剂量。接着通过将计量体积的单位药剂加到另一体积的注射用D5W中进行稀释，或者将计量的药剂加到另一分散药剂的装置中，如用于IV滴注灌输或其他注射一灌输体系的瓶或袋中。
实施例14
口服的单位剂量组合物
通过将50mg实施例4化合物与75mg乳糖和5mg硬脂酸镁混合并碾磨制得口服给药的胶囊剂。将所得粉末过筛并装入硬明胶胶囊中。
实施例15
口服的单位剂量组合物
口服片剂按下法制备：将20mg蔗糖、150mg硫酸钙二水合物和50mg实施例4化合物与10％明胶溶液混合并制粒，将湿颗粒过筛、干燥、与10mg淀粉、5mg滑石粉和3mg硬脂酸混合并压制成片。
上面说明了本发明的产生和使用。然而本发明不局限于本文所述的具体实施例，它还包括在下面的权利要求范围内的所有改变。
Claims (27)
1.式(I)化合物或其可药用的盐：W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-V-(Gly)n-(Asp)m-A (I)其中：
W是 R′R″N-，R′R″NR′N-，R′R″NR′NCO-，R′2NRN′C(＝NR′)-，R′ONR′C(＝NR′)-，
Z是(CH2)t、Het、Ar、C3-7环烷基或NR′；
U和V不存在或各自独立地代表下列基团：CO，CR′2，C(＝CR′2)，S(O)r，O，NR′，CR′OR′，CR′(OR″)CR′2，CR′2CR′(OR″)，C(O)CR′2，CR′2C(O)，CONR′，NR′CO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NR′，NR′C(S)，S(O)rNR′，NR′S(O)r，N＝N，NR′NR′，NR′CR′2，NR′CR′2，CR′2O，OCR′2，C≡C，CR′＝CR′，或CR′(NR′R″)C(O)；X是N＝CR′、C(O)或O；Y是S或O；m是0或1；
n是0或1
q是0至3
每个r独立地是0至3
s是0至2
每个t独立地是0至2
每个R′独立地是H、C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；
每个R″独立地是R′、-C(O)R′或-C(O)OR15；
R10不存在或代表H、C1-4烷基或-NR′R′；
每个R13独立地是R′、CF3、S′或OR′；
每个R14独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Ar-C0-4烷基、C(O)R′、CN、NO2、SO2R′或C(O)OR15；
每个R15独立地是C1-4烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；
A是
或
R2不存在或以下列基团存在一次或两次：C1-4烷基、J-CO2R′、CONR′、SR′、NR′R″、C1-4烷氧基、羟基、CN、CF3、卤素、或
J是单键、-OCR′2-、-NR′CR′2-、CR′2-CR′2-、-CR′2-、-CR′＝CR′或-C(O)NR′CR′2-；
Q是单键、CR′2、S、O或NR′；和
D是C1-4烷基、C3-7环烷基、Ar或Het；条件是：
(1)当A是
则W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-不是H2N-(CH2)3-5-CH-；(2)当A是
或
则W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-不是NHR′；和
(3)当A是
或
则W-(CR2′)q-Z-(CR′R10)r-不是
2.根据权利要求1的化合物其中：Z是Het或(CH2)1-2；m、n和q各自为0；A是
3.根据权利要求2的化合物，其中Z是Het，W是R′R″N-，和在定义为苯基的A基团上至少一个R2是J-CO2R。
4.根据权利要求3的化合物，化合物为：
4-[2-[3-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丙基(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；
4-[2-[4-[6-氨基-2-吡啶基]-1-氧代丁基(甲基)氨基]-1-氧代乙基]苯氧基乙酸；
4-[[N-甲基-N-[5-(2-氨基苯并咪唑基)]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)]二乙酸；或其可药用的盐。
5.根据权利要求2的化合物，其中Z是(CH2)1-2，W是
和在定义为苯基的A基团上至少一个R2是J-CO2R。
6.根据权利要求5的化合物，它是4-[[N-甲基-N-[3-(4-吡啶基)丙酰基]氨基]乙酰基]-2，2′-[1，2-亚苯基二(氧基)二乙酸或其可药用的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中：
Z是(CH2)1-2或苯基；
r和s各自为0；
m和n各自为1；
V不存在；和A是
8.根据权利要求7的化合物，其中W是：
或
9.根据权利要求8的化合物，它是：
Nα-乙酰基-刀豆氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-苯胺；
Nα-苯甲酰基-N(胍基)氰基-Nα-甲基-L-精氨酰基甘氨酰基-L-天冬氨酰基-1-苯胺；
Nα-苯甲酰基-N-[(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]-Nα-甲基-L-鸟氨酰基甘氨酰基-L-天冬氨酰基-1-苯胺；或其可药用的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其中：
Z是Het；
m和n各自为1；
V不存在；A是
11.根据权利要求10的化合物，其中W是R′R″N-。
12.根据权利要求11的化合物，化合物为：
3-[6-氨基-2-吡啶基]丙酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸；
4-[6-氨基-2-吡啶基]丁酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸；
或其可药用的盐。
13.根据权利要求1的化合物，其中：
Z是(CH2)1-2或NR′；
A是
W是
或
14.根据权利要求13的化合物，其中D是Het。
15.根据权利要求15的化合物，化合物为
Nα-苯甲酰基-NV-[1H-咪唑-2-基]-L-鸟氨酰基甘氨酰基-β-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸；
(±)-N-[(4-胍基氨基)丁酰基肌氨酰基]-β-(2-苯并噻唑基)-β-丙氨酸；或其可药用的盐。
16.根据权利要求1的化合物，其中：
Z是Ar或Het；
m和n各自为1
S是0
V不存在。
17.根据权利要求16的化合物，其中W是R″R′N-。
18.根据权利要求17的化合物，化合物为环-(S，S)-(2-巯基)苯甲酰基-Nα-甲基)-4-氨基甲基苯基丙氨酰基甘氨酰基天氨酰基(2-巯基)苯基酰胺或其可药用的盐。
19.根据权利要求1-18的任一权利要求的化合物用作药物。
20.一种药物组合物，它包括权利要求1-18的任一权利要求的化合物和可药用的载体。
21.制备权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应
A-(Gly)n(Asp)m-L1 R6″-L2
(II) (III)其中A、m和n如式(I)中定义，并具有被保护的任何反应性官能团；
L1和L2为能够反应形成键-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-v-的官能团；
R6″是W-(CR′2)q-Z-，或与L2连接的基团-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-v-的任何部分，并带有被保护的任何反应性官能团；
随后除去任何保护基，并且任选地形成可药用的盐。
22.权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用的盐在制备能有效抑制血小板聚集的药物中的应用。
23.权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用的盐在制备治疗中风或暂时局部缺血发作或心肌梗塞形成的药物中的应用。
24.权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用的盐和纤维蛋白溶解剂在制备促进动脉或静脉再灌注和抑制再闭塞的药物的应用。
25.一种有效抑制需要如此治疗的接受者的血小板聚集的方法，它包括施用权利要求1的化合物。
26.根据权利要求25的方法，治疗中风或暂时局部缺血发作或心肌梗塞形成。
27.一种促进动脉或静脉再灌注和抑制再闭塞的方法，它包括给需要如此治疗的接受者施用纤维蛋白溶解剂和权利要求1的化合物。
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| CN 94106591 CN1114321A (zh) | 1994-06-29 | 1994-06-29 | 抑制血小板聚集的新化合物及其制法和用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8410176B2 (en) | 2009-12-29 | 2013-04-02 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
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1994
- 1994-06-29 CN CN 94106591 patent/CN1114321A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication |