CN1147260A - 神经激肽(快速激肽)拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于具有以下通式I的新颖氨基酸衍生物R1-R11-A1-B (I)及其药用可接受盐(其中基团B是-A2-NR2R3或R5，及其中R1，A1，A2，R2，R3，R5及R11具有说明中的意义)，以及其制备和用途。此新颖化合物是有价值的神经激肽(快速激肽)拮抗剂。
Description
本发明是关于具有以下通式I的新颖氨基酸衍生物
R1-R11-A1-B (I)
及其药用可接受的盐(其中基团B是-A2-NR2R3或R5)，及它们的制备方法及含这些化合物的药物组合物。这些化合物是有价值的神经激肽(快速激肽)拮抗剂。
欧洲专利申请案EP 394 989及EP 443 132以及WO 94/05 693公开了具有神经激肽拮抗活性的肽。本发明的化合物在成份R1，A2，R5及
上明显与这些肽不同。
用于说明书和权利要求书中的氨基酸的缩写，相当于如Europ.J.Biochem.，138，9(1984)中所述的通常为三字母代码，其它的缩写如下定义：
Boc＝叔-丁氧基羰基
Bz1＝苄基
CDI＝羰基二咪唑
Cha＝3-环己基丙胺酸
DCCI＝二环己基羰二酰亚胺
DCH＝二环己基尿素
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Hpa＝均苯基丙氨酸
Hyp＝(2S，4R)-羟基脯氨酸
Pal＝3-(1-吡咯基)丙氨酸
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟醋酸
Z＝苄氧基羰基
Me＝甲基
Ac＝乙酰基
Et＝乙基
DMF＝二甲基甲酰胺
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮
PPA＝聚磷酸
RT＝环境温度
Mtr＝4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯并磺酰基
Trp(for)＝甲酰基保护的色氨酸
Met(O)＝甲硫氨酸，其中S经氧化成亚砜
Bum＝N(π)-叔-丁氧基甲基。
除非下文中明白指出，否则氨基酸包括天然及非天然氨基酸，D-及L-型，特别是α-氨基酸及其异构体。
若氨基酸无字首(例如，Om)，这表示此氨基酸是L-型。D-型的则明显指出。
使用一种简化的形式举例说明化学式。化合物的举例说明中，所有CH3-取代基由单键代表，例如，代表
基团的举例中(例如，R1或A2)，该基团中的CH3-基则全写出来。只有在得自樟脑羧酸及其衍生物的基团中，结合至桥碳原子的CH3-基团由单键代表，例如基团(R1)
代表
本发明是关于下列通式I的新颖氨基酸衍生物
R1-R11-A1-B (I)
及其药用可接受的盐，
其中
R1是一个饱和或部分饱和的6元环，其由6个碳原子或5个碳原子及一个O-或N-原子组成，并且其在相对于R11的2-或3-位置上有氧官能团，即＝O、-OH或-O-(C1-C4烷基)，
同时该环可能具有一个-CH2-、-C(CH3)2-、-C(C2H5)2-或-CH2-CH2-桥，
或者，除了该桥外，两个非相邻碳原子之间可能具有一个键，
以及非桥或桥环亦可用1至5个(C1-C3)-烷基取代；
R11指-C(O)-、-CH2-C(O)-、-SO2-或-CH2-SO2-；
A1是D-或L-氨基丙酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-白氨酸(Leu)、D-或L-异白氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)如3，4-二去氢脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))及4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂-2-环丁烷羧酸(Azt)、D-或L-硫基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))及4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L 2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L 谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰氨(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基吡啶羧酸、如5-羟基吡啶-2-羧酸、D-或L-硫氢基脯氨酸(Pro(SH))、如3-硫氢基脯氨酸(Pro(3SH))及4-硫氢基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)、及其几何异构体，由此含于其内的羟基及氨基可由标准保护基保护(例如，酰基、氨基甲酰基或芳烷基(特别是苄基))；
B是-A2-NR2R3或-R5；
A2是一种亲脂性α-氨基酸，其含苯基、单-、二-或三-取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、萘基或单-或二-C1-3烷基氨基，此环状基或氨基由1-至8-元链将其与氨基酸骨架分开，苯基的取代基由此可各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯啶基，且此1-至8-元链中，链的成员可为-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-、及/或-NR4，其排列使其成为下列三种链类型之一
-(CHR4)1-8-
-(CHR4)o-p-G1-(CHR4)o-q-
-(CHR4)l-p-G2-(CHR4)o-q-
其中G1是-C(O)O-或-C(O)-NR4，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-O-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR 4 -，p与q为总数自1至6，经过选择使链成员的数目为1至8，
R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、单-，二-或三-取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自分别为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基或氰基，烷基含1至3个碳原子；(若一个链含超过一个-CHR4基，这些-CHR4-其之一中的R4只能是烷基、芳基或芳烷基)
或A2是Leu，Ile，Nle，Val，Met
或下列基团之一
及
(其中x及y各自为1或2)
R2及R3各自为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代苯基或萘基；苯基的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、羟基、硝基、三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基，或苯基的两个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接；杂芳基是吲哚基，吡啶基，吡咯基，咪唑基或噻吩基；烷基或烷氧基含1至3个碳原子)，或基团
它是下式的环或
其中m及n各为0、1、2或3，其总数是2、3、4或5，
s是2或3，
W是基团
(CH2)o-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)o-2-环己基、吡啶基或
(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代的苯基或萘基，苯基的取代其各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基、-CO2CH3、-CO2C2H5、或烷硫基、或苯基的两个相邻位置由
-O-(CH2)1-2-O-连接且烷基含1至3个碳原子)；
R5是下式的胺
或
其中R6是芳烷基、二芳烷基(这些基团中芳基是苯基或萘基，烷基是(C1 -5)烷基)、杂芳基(C1-5)烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或2-或4-噻吩基)，苯基氨基-(C1-5)烷基、萘基氨基(C1-5)烷基或N-苯基烷基吡啶基[其中所列的苯基未经取代或具有1、2或3个取代基，其各自为(C1 -5)烷基(以甲基较佳)、(C1-5)烷氧基(以甲氧基较佳)、二甲基胺基、卤素、三氟甲基、-CN或OCF3)；
R7是氢或(C1-5)烷基；
X是O或H2；
Y及Z各自为氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苄氧基(其中苯基未经取代或具有1、2或3个取代基，其各自为(C1-5)烷基(以甲基较佳)、(C1-5)烷氧基(以甲氧基较佳)、二甲基胺基、卤素、三氟甲基、-CN或OCF3O)、-OCF3、卤素、-CF3、-CN、-CH2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、NH-(C1-4)烷基羰基、N-(C1-5)烷基-N-(C1-4)烷基羰基、NH2或NH(C1-5)烷基或若Y及Z互相位于邻近位置，一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或(CH)4；
t及u上具有下列意义之一
(a)t及u是零
(b)t是一且u是零
(c)t及u皆是一
(d)t是二且u是零
若t是一且u是零，R5亦是下式IV的胺
其中
R6，R7，Y及Z具有上述意义及
R9是氢，R9是羟基、(C1-5)烷氧基、苯基(C1-5)烷氧基、萘基(C1-5)烷氧基或(C1-4)烷基羰基，或其中
R8及R9一起为氧或-OCH2CH2O-；
C*手性可为R或S。
本发明的化合物是有价值的神经激肽(快速激肽)拮抗剂，其具有物质P-拮抗作用，但亦有神经激肽A与神经激肽B拮抗性。它们可用于治疗及预防神经激肽所中介的疾病。
通式I化合物具有酸基，主要为羧基及酚羟基，和/或碱性基，如胍基或氨基官能基。因此，通式I化合物可作为内盐存在，作为医药可接受无机酸的盐存在，如氢氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐或有机酸(例如，反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸或醋酸)的盐，或者作为医药可接受的碱存在，如碱或碱土金属的氧化合物或碳酸盐、锌或铵氢氧化物或有基胺如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺等等。
新氨基酸中的手性中心可能具有R-、S-或R，S-构型。
用于R1定义中的“部分饱和的6元环”代表含两个双键(或含一个双键较佳)的6元环。
R1定义中有桥或无桥的环可含1至5个(C1-C3)-烷基(以甲基较佳)。此处必需知道，这些烷基取代形成环的CH2-基之一或两个H-原子，且在两个相邻的CH2-基中，最多3个H原子被烷基取代。此意义为基团R1(例如含于化合物1中)在环中具有最多5个烷基(除了桥的两个甲基以外)，以及化合物22中的R1具有最多4个烷基。
上述桥优选连接位置1及4或2及5，或者特别优选3及6，依据结合到R11的环的位置而定。
优选的是该桥连接环的2个碳原子。若R1是含N的杂环，R1优选经一个碳原子连接至R11。
含在A2定义中的“杂芳基”代表一个单-、双-或三环芳环体系，其含1或2个杂原子，即一或二个碳原子或一个碳原子与一个硫原子。基团可视需要含1或2个取代基(C1-3烷基)或一个氧基或一个烷氧基。
适当杂环基的实例是 
Y＝H2或O
必需知道，上述杂环基也可连接到该链的除了所提到那些位置之外的一些位置。
如上所述，含在A2中的“1-至8-元链”含1至8个下列基团：-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-、-NR4-。该链结合到氨基酸(A2)的α-碳原子。
R4代表(如上述所示)氢，烷基，芳基或芳烷基。R4优选氢，甲基或苯基。
适当链的实例为：
-(CH2)1-4-
-CH2-O-CH2-，-CH2-O-
-CH2-S-CH2-，-CH2-S-
-CH(CH3)-O-CH2，-CH(CH3)-O-
-(CH2)1-2-C(O)-O-CH2-，-C(O)-NH-
-(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2-
-CH2-C(O)-NH-
-CH2-C(O)-NH-CH2-
-CH2-C(O)-N(CH3)-CH2-
-CH2-C(O)-O-
-CH2-NH-C(O)-CH2-
-CH2-NH-C(O)-O-
-CH2-NH-C(O)-O-CH2-
-CH2-NH-C(O)-NH-
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-
-(CH2)4-NH-C(O)-CH2-
-(CH2)3-NH-C(O)-O-CH2-
该链优选含1至5个(更优选1至4个)成员。
本发明以这些式I化合物为优选，其中
R1及R11具有上述意义；
A1是D-或L-氨基丙酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-白氨酸(Leu)、D-或L-异白氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、
D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)如3，4-二去氢脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))及4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂-2-环丁烷羧酸(Azt)、D-或L-硫基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))及4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基吡啶羧酸、如5-羟基吡啶-2-羧酸、D-或L-硫氢基脯氨酸(Pro(SH)、如3-硫氢基脯氨酸(Pro(3SH))及4-硫氢基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)、及其几何异构体，由此含于其内的羟基及氨基可由标准保护基保护(例如，酰基、氨基甲酰基或芳烷基(特别是苄基))；
且若B是基团-A2-NR2R3
A2是一种亲脂性氨基酸，其含苯基、单-、二-或三-取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、或单-或二-C1-3烷氨基，此环状基或氨基由1-至8-元链将其与氨基酸骨架分开(苯基的取代基由此可各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯啶基，且该链根据权利要求1定义)，或A2是Let，Ile，Nle，Val，Met或下列基团之一
(其中x及y各自为1或2)
R2及R3各自为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代苯基或萘基；苯基的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、或氰基；杂芳基基是吲哚基，吡啶基，吡咯基，咪唑基或噻吩基；烷基或烷氧基含1至3个碳原子)或基团
它是下式的环
或
其中m，n及s如权利要求1的定义，以及
W是基团
(CH2)O-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基或(CH2)O-2-环己基，
(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代的苯基或萘基，苯基上的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基或氰基)。
本发明的式Ia化合物
R1-R11-A1-A2-NR2R3 Ia
优选的是，其中
R1及R11具有上述意义
和/或
A1是一种氨基酸，其侧链带1个或2个极性官能基，如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH；特别是其中A1的侧链上的官能基是OH和/基其中A1是Pro、4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr；优选具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别是
及/或其中A2代表非环状或环状氨基酸如(O-苄基)Ser、(O-取代苄基)Ser、(O-苄基)Thr、。环己基丙氨酸、均苯基丙氨酸、3-(1-吡咯基)丙氨酸、3-(2，5-二甲基-1-吡咯基)丙氨酸、3-(1-吲哚基)丙氨酸、2-氨基-4-(1-吡咯基)丁酸、2-氨基-5-(1-吡咯基)戊酸、2-氨基-6-(1-吡咯基)己酸、Leu、Lys(Z)、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-(1-异吲哚啉酰基)丙氨酸、(O-苄基)Asp、(O-苄基)Glu、Trp、(N-Me)Trp、His、3-(2-噻唑基)丙氨酸、或3-二甲基氨基丙氨酸、-(O-甲基)Tyr、3-萘基丙氨酸、
Y＝H2或O
其中含在氨基酸中的苯基可以是单-、二-或三取代的，并且这些取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、或氰基、烷基或烷氧基含1至3个碳原子；
且其中上述氨基酸优选的是S-构型；
必需特别提出的化合物是其中
A2是或
或CN甲氧基或优选
或
Y ′＝H或Me(更优选Y′＝H)
和/或其中R2与R3各自代表甲基、苄基、苯乙基(其中含在其内的苯基由一或二个甲基或甲氧基取代)或吡啶基甲基；
优选的是其中R2是甲基，R3是苄基或烷氧基苄基的化合物，更优选其中R3是2-甲基苄基；或其中基团
代表环
其中m是1，且n是3；
或其中基团
是环
其中s是2或3(优选2)且
W是如上所述定义；
优选是其中W是环己基，苯基，CH(苯基)2，萘基或吡啶基，其中苯基是经取代的；
其中若W是苯基，优选的是用-CO2CH3、-CO2C2H5、卤素、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基取代，特别是用甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基或甲基硫基取代，最好用甲氧基，氯，甲基，氰基或甲硫基取代，其中该苯基的取代基优选在位置2上，以及
若W代表基团-CH(苯基)2，该苯基可各用一个卤素取代，优选用氟，其中在-CH(苯基)2该基团中，这两个苯基优选的是相同取代，以对位取代为佳。
本发明的式Ib化合物
R1-R11-A1-R5 Ib
优选的是，其中
R1及R11具有上述意义
和/或
A1是一种氨基酸，其侧链带1个或2个极性官能基，如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH；特别是其中A1的侧链上的官能基是OH和/或其中A1是Pro、4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr；优选具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别是
本发明的化合物中，以其中R5是通式II中的一个基团的为优选
特别是其中t是一且u是零或t是二且u是零，或t与u均为一的那些基团，R6、R7、X、Y及Z如前述说明。
必需提出的化合物其中R6是苄基或甲氧基苄基和/或其中R7是氢和/或其中X是氧基及/或其中Y及Z各自独立代表甲氧基，氢，CF3或叔丁基或一起均代表-(CH)4-。
上述化合物中优选的是其中R1是 或
优选
且R11是-CH2SO2-，或优选-C(O)-。上述氨基酸优选为S-构型。
本发明化合物的试验结果：
用人的成淋巴细胞瘤细胞上(IM-9)的克隆化NK1-受体测定在NK1-受体(物质P-受体)上的受体亲和性，由此测量经125I-标记的物质P的置换。该NK2结合试验在转移贯穿的A2O细胞上进行，该细胞代表人的NK2受体。测量125I-BN-neusolinine A的置换作用。如此所得的IC50值为：
化合物 NK1 NK2
[nm] [nM]
1 3.1 21
2 3.6 21
3 3.0 65
4 5.0 110
5 11 117
6 45
7 0.45 44
8 3.0 189 1710 20011 3.212 5.613 105 78014 3.1 24015 3.2 3816 0.7 1917 7 9318 8 1619 26 60020 26 35021 20 13022 25 130023 14 14024 3.3 124025 18.0 88026 2827 0.5 45028 23 150042 1.2 5443 1.2 2144 5.1 3945 4.9 5947 3.2 57化合物表： 
化合物56及57含的基团R1(再以简化形式表示)，同样例如55及24。
在这些化合物中，化合物1至5，8，15至18及43是优选的。
上述举例说明的这些通式中，未充分给出CH3-基。例如化合物1含(+)-樟脑羧酸基作为基闭R1-R11-。
本发明化合物是有价值的神经激肽(快速激肽)拮抗剂，具有物质P-拮抗作用，但亦具有神经激肽A-及神经激肽-B的拮抗性。它们用于治疗和预防神经激肽间介的疾病：用于治疗或预防炎症与呼吸道过敏性疾病，例如，气喘，慢性支气管炎，肺气肿，鼻炎，或咳嗽；眼的过敏性疾病，如结膜炎及虹膜炎；皮肤病，如皮炎，寻麻疹及牛皮癣；胃肠道病，如溃疡性结肠炎，节断性回肠炎，刺激性空肠及希施普龙氏(Hischsprung′s)病；关节病，如风湿性关节炎，反应性关节炎及莱特尔氏综合症(Relter′s syndrome)；治疗中枢神经系统病，如疾呆，阿耳茨海默氏症，精神分裂，精神病，抑郁，头痛(例如，偏头痛)及癫痫；以及治疗肿瘤，胶原症，尿道功能不良，痔疮，呕吐及所有各种的疼痛病。
对医药特别重要的是那些NK1-及NK2-值有类似数量级的化合物。
因此，本发明也是关于本发明化合物作为含这些化合物的药物及医药制剂的用途。这些化合物优选用于人。其可经静脉，皮下，肌内，腹内，鼻内，吸入，穿皮(视需要可用离子电渗疗法或已知增进剂辅助)，及口服给药。
对于肠道外投药，式I化合物或其生理相容的盐置于溶液，悬浮液或乳化液中，可视需要并用通常为此目的使用的物质如增溶剂，乳化剂或其它赋形剂。所用的增溶剂例如；水，生理氯化钠溶液或醇类如乙醇，丙二醇或甘油，糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液或其它各种不同增溶剂的混合物。
此外，该化合物可经植入物投药，例如，聚交酯、聚乙交酯或聚羟基丁酸的植入物，或经鼻内制剂投药。
该化合物利用一般已知的氨基及肽化学的方法制备，该方法是通过将相关的氨基酸或肽衍生物部分序列、羧酸或磺酸及胺类的逐步缩合，以及将由此产生的化合物分离为游离形式或所需盐的形式。
式Ia这二肽衍生物
R1-R11-A1-A2-NR2R3 Ia
可从R1-R11OH、H-A1-OH、H-A2-OH及HN(R3)R2这些部分来合成，该偶联次序可由右至左、由左至右，或者通过这两个单元R1-R11-A1-OH及H-A2-N(R3)R2偶联(片段偶联)。
本发明的化合物可用一般已知的肽化学方法制备，如“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Vol.15/2”中所述的方法，或使用固相肽合成法(例如，R.C.Sheppard，Int.J.Pept.Prot.Res.，21，118[1983])或类似的已知方法。此处，相关的氨基酸或部分氨基酸序列是逐步缩合的，将所得的肽分离成游离形式或所需的盐形式。所用的氨基保护基是那些在“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Vol.15/1”中所述的保护基。
在传统的合成方法中，优选苄氧基羰基(Z)，在固相合成中则优选芴基甲氧基羰基(Fmoc)。在常规的合成的情况下，精氨酸的侧链由质子化保护；在固相合成情况下使用Mtr-基。在固相肽合成中，使用具有保护侧链的下列氨基酸，例如：Lys(Boc)，His(Bum)，Ser(tBu)及Asp(tBu)。特定的合成条件在下列实施例中指出。
使用固相合成法合成通式I化合物，先合成二肽羧酸，在溶液中反应形成二肽酰胺。适用以下的锚定基团：
1.苄基酯(G.Barang，R.B.Merrifield，Peptides 2，1(1980)Eds.E.Gross，J.Meienhofer，Academic Press，New York)
2.PAM-锚定(R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85，2149(1966))
3.Wang-锚定(S.-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.95，1328(1973))
4.SASRIN-锚定(M.Mergler，R.Tanner，J.Gostuli，P Grogg，Tetrah.Lett.29，4005(1988))。
为制备式Ib化合物
R1-R11-A1-R5 Ib
将组份R1-R11OH、氨基酸H-A1-OH和胺H-R5互相结合。视需要可将R1-R11OH的羧酸首先与适当保护形式的H-A1-OH偶联，接着断开保护基，与胺H-R5缩合，或者将该适当保护的氨基酸H-A1-OH可先与H-R5反应，该产物在脱保护后与R1-R11OH偶联。
胺的H-R5碱性形式可使用已知方法获得：
如果H-R5是
其中t＝1及u＝0，R6、Y及Z如前述，利用如A.L.戴维斯(Davis)等人，J.Med.Chem.18，752(1975)或H.，默兹(Merz)，DE 38 23 576(C.A.114(21)，207 052m)所述的已知方法制备。在通式XI化合物中引入R6基团是通过与NaH及BrR6反应而进行的。该反应可在外环N上保护基(Sch)的存在或不存在下发生。
此制备方法可由下列示意图表示：
适当的保护基(Sch)是碱稳定的保护基如Boc-基。
为了制备通式XI化合物，通式X化合物在还原条件下环化(例如，类似于A.L.戴维斯(Davis)等人所描述的用铂-黑的方法(J.Med.Chem.2，826(1966))。
按照J.Med.Chem.2，828(1966)中所述，X化合物可从相应取代的1-硝基苄基醇(VII)经由中间阶段VIII及IX(通过卤化作用，如用SOCl2)来制备，接着与乙酰氨基丙二酸二乙基酯反应。
通式IIb的胺H-R5 
(其中t＝1及u＝0，R6、Y及Z如前述对式IIa所述说明)，可利用例如LiAlH4还原相应的化合物IIa来制备。
制备式IIa化合物(其中t＝u＝0，R6、Y及Z如前述定义)，用A.L.戴维斯(Davis)等人，J.Med.Chem.16，1043(1973)的方法是合适的。此处，从α-溴-O-硝基苯基醋酸甲基酯开始，引入苯二甲酰亚氨基，断开保护基及还原硝基后，发生环化作用形成(取代或未经取代的)3-氨基-2-吲哚酮；
引入R6并还原形成通式IIb的类似化合物，此过程如上述。
式IIa化合物(其中t＝2，u＝0，R6、Y及Z如前述定义)的制备，可总结如下列反应示意图：
引入R6并还原形成类似化合物IIb的过程如上所述。
当使用这种制备方法时，相应取代的2-(2-硝基苯基)-乙基溴(XVIII)可与乙酰氨基丙二酸二乙基酯反应形成化合物XIX，然后形成XX，类似于前述方法。
化合物XX还原形成化合物XXI的作用可在压力下于MeOH及水的溶液中进行，例如，在铂-黑存在下用氢还原。制备化合物XXII的环化作用是用多磷酸同时在搅拌及加热下进行。
化合物IIa(t＝u＝1，R6、Y及Z如上述定义)的制备可如下进行：将未取代或取代的邻苯二甲酰苯基丙氨酸与胺H2N-R6偶合，然后用甲醛在Pictect-Spengler类反应中环化。最后，该邻苯二甲酰基例如通过用羟基胺处理而断开：
形成式IIb的类似化合物的还原反应可按上述所示方法进行。
通式IIIa的胺HR5 
(其中R6、Y及Z如上述定义)的制备是按G-来勒克(G-Leclerc)等人，J.Med.Chem.29，2427(1986)中所述方法进行。为此目的，将取代或未取代的3-溴喹啉首先转化成相应的N-氧化物，然后转化成喹啉-2-酮，最后将胺基在压力下(在载体管中)与氨一起引入：
取代基R6的引入可按如前所述有关化合物IIa的方式进行。
通式IVa的化合物HR6的制备
(其中R6如上述定义，R8代表羟基，R9是氢)可按R.卫屈特(Weichert)，Arkiv Kemi 25，231(1966)中的方法进行。此处，乙醯氨基丙二酸单乙基酯与取代或未取代的2-硝基苯甲醛反应，然后水解，还原硝基，最后进行环化作用：
R6的引入如上述进行。
为制备化合物IVa(其中R9代表(C1-5)烷氧基，苯基-(C1-5)烷氧基，萘基-(C1-5)烷氧基或(C1-4)烷基羰基或其中R8及R9一起代表氧基或-OCH2CH2O-)，上述化合物IVa(其中R6代表氢及R6代表羟基)可进行如下反应：
(a)制备R9是烷氧基、苯基或萘基烷氧基的化合物IVa：按威廉森法(Williamson)进行醚化反应；
(b)制备R9是烷氧基羰基的化合物IVa：与相应的酸酐反应；
(c)制备R8及R9一起代表氧的化合物IVa：按例如欧本勒(Oppenauer)氧化；
(d)制备R8及R9皆代表-OCH2CH2O-的化合物IVa：将(c)所得的酮基化合物与乙二醇反应。
为制备通式H-R5的胺(其中R7是烷基)，将通式IIa、IIb、IIIa及IVa化合物烷基化。此烷基化反应可通过先保护外环N(例如用三氟乙酰基)再进行烷基化(例如用烷基溴)，然后断开保护基(例如通过水解)。
医药制剂：
注射溶液
200毫克 活性物质*
1.2毫克 二氢磷酸钾＝KH2PO4
0.2毫克 二氢磷酸钠＝NaH2PO4.2H2O(缓冲液)
94毫克 氯化钠
或 (等渗)
520毫克 葡萄糖
4 毫克 白蛋白 (蛋白酶保护作用)
适量 氢氧化钠溶液
适量 氢氯酸 调整pH至pH6
足量的水配成10毫升溶液供注射用。
注射溶液
200毫克 活性物质*
94毫克 氯化钠
或
520毫克 葡萄糖
4毫克 白蛋白 (蛋白酶保护作用)
适量 氢氧化钠溶液
适量 氢氯酸 调整pH至pH9
足量的水配成10毫升溶液供注射用。
冻干物
200 毫克 活性物质*
500 毫克 甘露糖醇 (等渗/结构组份)
4 毫克 白蛋白
冻干物的溶剂1
10 毫升 注射用水
冻干物的溶剂2
20 毫克 PolysorbatR80＝Tween 80(表面活性剂)
10 毫升 注射用水
*活性物质：本发明的化合物，例如实例1或2的化合物
对于67公斤人体重：1至500毫克
实施例1
叔-丁氧基羰基-(2S)-2-萘基丙氨酰-(2-甲氧基苯基)，哌嗪(I)
3.15克叔-丁氧基羰基-L-2-萘基丙氨酸与1.8克N，N′-羰基二咪唑在100毫升THF中搅拌2.5小时。加1.93克1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，于室温下搅拌12小时，然后在真空蒸馏除THF。混合物然后溶于100毫升乙酸乙酯，用10％KHCO3-溶液和水萃取，乙酸乙酯相经过Na2OS4干燥，真空浓缩。
4.9克无色油状物。
叔-丁氧基羰基-(2S，4R)-4-羟基脯氨酰基-(2S)-2-萘基丙氨酰基-(2-甲氧基苯基)哌嗪(II)
4.9克I在50毫升三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)中于室温下搅拌45分钟，该溶液用真空蒸发浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用10％KHCO3溶液萃取二次，水萃取二次，乙酸乙酯相经干燥，蒸发浓缩。油状残余物溶于50毫升DMF/二氯甲烷(1∶1)中，与2.3克叔-丁氧基羰基-(2S，4R)-4-羟基脯氨酸、1.6克1-羟基苯并三唑混合，用3毫升二异丙基乙胺调整pH至9.5，然后加3.8克四氟硼酸四甲基脲，混合物再搅拌24小时。溶液在高度真空中蒸发浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用10％KHCO3溶液萃取二次，饱和NaCl溶液萃取二次，蒸发干燥浓缩。
5.4克黄色油状物(理论值90％)
(+)-樟脑基-3-羰基(2S，4R)-4-羟基脯氨酰基-(2S)-2-萘基丙氨基-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1)
0.6克II与20毫升三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)中在室温下搅拌45分钟，蒸发浓缩，溶于乙酸乙酯中，用10％KHCO3溶液及水萃取，干燥，蒸发浓缩。残余物溶于40毫升DME/二氯甲烷(1∶1)中，与0.2克(+)-樟脑基-3-羧酸、0.16克1-羟基苯并三唑、1毫升二异丙基乙胺及0.38克四氟硼酸四甲基脲混合，于室温下搅拌12小时。浓缩后，用10％KHCO3溶液萃取二次，水萃取二次，干燥，蒸发浓缩。添加醚性HCl后析出氢氯酸盐。310毫克(理论值45％)
实施例2 
实施例2
2a的制备：
7.0克Boc-L-色氨酸(23mMoL)与3.1克N-甲基-(邻-甲基苄基)-胺(23mM)溶于200毫升DMF中，与7.75克TBTU(24mM)混合，添加几滴三乙胺调整pH至约8。于室温下24小时后，混合物于真空中浓缩至干，残余物溶于300毫升乙酸乙酯中，每次用150毫升0.5N HCl萃取三次，每次用150毫升NaHCO3萃取三次。乙酸乙酯相用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，产生7.4克2a，呈象牙色固体物质。M.p.：70-84℃。[α]D20＝34.3°(MeOH)
2b的制备：
6.8公克2a(16mM)与200毫升4n HCl的二噁烷溶液混合，于室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩至干，残余物与乙醚搅拌，抽吸，用乙醚清洗，于干燥器中干燥。得到6.47克盐酸盐2b，呈粉红色粉末。
2c的制备：
4.5克2b(12.6mM)与2.91公克Boc-(2S，4R)-羟基脯氨酸溶于120毫升DMF中，与4.3克TBTU(13.4mM)混合，添加TEA调整pH至约8。于室温下搅拌24小时后，混合物浓缩至干，溶于400毫升乙酸乙酯中，用每次200毫升0.5N HCl萃取三次，用每次200毫升1n NaHCO3萃取三次。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，产生6.33克2c，呈乳酪色固体物质。
2d的制备：
Boc-保护基用2b的制备所述方法断开。此处，得到4.7克盐酸盐2d，呈乳酪色粉末。
2e的制备：
1.2克2d(2.55mM)与0.5克(+)-樟脑基羧酸(2.55mM)合并于30升CH2Cl2及0.9克TBTU(2.8mM)中，添加TEA调整pH至约8。于室温度下搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用硅胶层析，用CH2Cl2/MeOH＝9∶1作洗脱液。浓缩合并的馏份，产生0.49克2e，呈乳酪色固体物质：
M.P：55-64℃。
[α]D20＝-21.4°(MeOH)
实施例3(化合物34)
化合物2d
TBTU (-)-樟脑基-3-羧酸
2d的合成如实例2所述进行。
0.63克2d(1.34mM)与0.26克(-)-樟脑基羧酸溶于25毫升DMF中，添加0.38毫升TEA调整pH至约8，加0.48克TBTU。析出的混合物于室温下搅拌过夜，然后于旋转蒸发器上浓缩至干。残余物溶于乙酸乙酯中，经硅胶层析，用乙酸乙酯作洗脱液。此处，得到上述化合物，呈白色固体物质。产率：0.46克。M.P.：125-144℃。[α]d20--81.9°(MeOH)
本发明的其它化合物可通过类似方法制备，例如上述提及的化合物1至53。
化合物1至56的物理数据表。
化合物 Mp[℃]
1 159-164
2 55-64
3 138-148
4 148-152
5 160-170 分解
6 178-184
7 140-145
8 145-155
9 245-250
10 182-186
11 120-128
12 165-176 分解
13 175-18014 200-21515 140-144 分解16 141-14517 155-16018 160-16519 130-135 分解20 143-147 分解21 163-16722 194-19723 125-129 分解24 140-14825 固体油状物26 138-14627 72-7628 132-13834 125-14442 139-14343 12444 134-13645 111-11846 120-14247 120-14048 108-11055 132-13656 118-123
Claims (31)
1、通式I的新颖氨基酸衍生物
R1-R11-A1-B (I)
及其药用可接受的盐，
其中
R1是一个饱和或部分饱和的6元环，其由6个碳原子或5个碳原子及一个O-或N-原子组成，并且其在相对于R11的2-或3-位置上有氧官能团，即＝O、-OH或-O-(C1-C4烷基)，
同时该环可能具有-个-CH2-、-C(CH3)2-、-C(C2H5)2-或-CH2-CH2-桥，
或者，除了该桥外，两个非相邻碳原子之间可能具有一个键，
以及非桥或桥环亦可用1至5个(C1-C3)-烷基取代；
R11指-C(O)-、-CH2-C(O)-、-SO2-或-CH2-SO2-；
A1是D-或L-氨基丙酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-白氨酸(Leu)、D-或L-异白氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酷胺酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)如3，4-二去氢脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))及4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂-2-环丁烷羧酸(Azt)、D-或L-硫基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))及4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基吡啶羧酸、如5-羟基吡啶-2-羧酸、D-或L-硫氢基脯胺酸(Pro(SH))、如3-硫氢基脯氨酸(Pro(3SH))及4-硫氢基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)、及其几何异构体，由此含于其内的羟基及氨基可由标准保护基保护(例如，酰基、氨基甲酰基或芳烷基(特别是苄基))；
B是-A2-NR2R3或-R5；
A2是一种亲脂性α-氨基酸，其含苯基、单-、二-或三-取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、萘基或单-或二-C1-3烷基氨基，此环状基或氨基由1-至8-元链将其与氨基酸骨架分开，苯基的取代基由此可各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯啶基，且此1-至8-元链中，链的成员可为-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-、及/或-NR4，其排列使其成为下列三种链类型之一
-(CHR4)1-8-
-(CHR4)o-p-G1-(CHR4)oq-
-(CHR4)l-p-G2-(CHR4)oq-
其中G1是-C(O)O-或-C(O)-NR4，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-O-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，p与q为总数自1至6，经过选择使链成员的数目为1至8，
R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、单-，二-或三-取代的苯基或萘基；苯基的取代基各自分别为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基或氰基，烷基含1至3个碳原子；(若一个链含超过一个-CHR4基，这些-CHR4-基之一中的R4只能是烷基、芳基或芳烷基)
或A2是Leu，Ile，Nle，Val，Met
或下列基团之一
和
(其中x及y各自为1或2)
R2及R3各自为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代苯基或萘基；苯基的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、羟基、硝基、三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基，或苯基的两个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接；杂芳基是吲哚基，吡啶基，吡咯基，咪唑基或噻吩基；烷基或烷氧基含1至3个碳原子)，或基团
它是下通式的环
或
其中m及n各为0、1、2或3，其总数是2、3、4或5，
s是2或3，
W是基团
(CH2)o-2芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)o-2-环己基、吡啶基或
(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代的苯基或萘基，苯基的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基、-CO2CH3、-CO2C2H5、或烷硫基、或苯基的两个相邻位置由-O-(CH2)1-2-O-连接且烷基含1至3个碳原子)；
R5是下式的胺
或
其中
R6是芳烷基、二芳烷基(这些基团中芳基是苯基或萘基，烷基是(C1-5)烷基)、杂芳基(C1-5)烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或2-或4-噻吩基)，苯基氨基-(C1-5)烷基、萘基氨基(C1-5)烷基或N-苯基烷基吡啶基[其中所列的苯基未经取代或具有1、2或3个取代基，其各自为(C1-5)烷基(以甲基较佳)、(C1-5)烷氧基(以甲氧基较佳)、二甲基胺基、卤素、三氟甲基、-CN或OCF3)；
R7是氢或(C1-5)烷基；
X是O或H2；
Y及Z各自为氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苄氧基(其中苯基未经取代或具有1、2或3个取代基，其各自为(C1-5)烷基(以甲基较佳)、(C1-5)烷氧基(以甲氧基较佳)、二甲基胺基、卤素、三氟甲基、-CN或OCF3O)、-OCF3、卤素、-CF3、-CN、-CH2NH2、-CONH2、-N-(C1-5烷基)2、NH-(C1-4)烷基羰基、N-(C1-5)烷基-N-(C1-4)烷基羰基、NH2或NH(C1-5)烷基或若Y及Z互相位于邻近位置，一起代表-OCH2O-、-OCH2CH2O-或(CH)4；
t及u上具有下列意义之一
(a)t及u是零
(b)t是一且u是零
(c)t及u皆是一
(d)t是二且u是零
若t是一且u是零，R5亦是下式IV的胺
其中
R6，R7，Y及Z具有上述意义及
R9是氢，R9是羟基、(C1-5)烷氧基、苯基(C1-5)烷氧基、萘基(C1-5)烷氧基或(C1-4)烷基羰基，或其中
R8及R9一起为氧或-OCH2CH2O-；
C*手性可为R或S。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1及R11如权利要求1定义，
A1是D-或L-氨基丙酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-白氨酸(Leu)、D-或L-异白氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酷胺酸(Tyr)、D-或L-脯胺酸(Pro)、D-或L-二去氢脯氨酸(ΔPro)如3，4-二去氢脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))及4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂-2-环丁烷羧酸(Azt)、D-或L-硫基脯氨酸(Pro(NH2))如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))及4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基吡啶羧酸、如5-羟基吡啶-2-羧酸、D-或L-硫氢基脯氨酸(Pro(SH))、如3-硫氢基脯氨酸(Pro(3SH))及4-硫氢基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)、及其几何异构体，藉此含于其内的羟基及氨基可由标准保护基保护(例如，酰基、氨基甲酰基或芳烷基(特别是苄基))；
若B是基-A2-NR2R3
A2是一种亲脂性氨基酸，其含苯基-、单-、二-或三-取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、或一个单-或二-C1-3烷氨基，此环状基或氨基由1-至8-元链将其与氨基酸骨架分开(由此苯基的取代基可各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯啶基，且该链根据权利要求1定义)，或A2是Let，Ile，Nle，Val，Met或下列基团之一
和
(其中x及y各自为1或2)
R2及R3各自为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代苯基或萘基；苯基的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、或氰基；杂芳基是吲哚基，吡啶基，吡咯基，咪唑基或噻吩基；烷基或烷氧基含1至3个碳原子)或基团是下通式之一的环或
其中m，n及s如权利要求1的定义，以及W是基团
(CH2)o-2芳基、CH(芳基)2、环戊基或(CH2)o-2-环己基，
(其中芳基是苯基、单-、二-或三取代的苯基或萘基，苯基上的取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基或氰基)。
3、根据权利要求1的化合物，其中
R1是
或
优选
和/或R11是-CH2SO2-或优选-C(O)-。
4、根据权利要求1、2或3的化合物，其中A1是氨基酸，其在侧链上带一或二个极性官能基如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH。
5、根据权利要求4的化合物，其中侧链A1中的官能基是OH。
6、根据权利要求1、2或3的化合物，其中A1是Ser，Thr，Trp(For)或Tyr。
7、根据权利要求1、2或3的化合物，其中A1是Pro或4-羟基脯氨酸。
8、根据权利要求7的化合物，其中A1是具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别是
9、根据权利要求1的化合物，其中A2代表非环状或环状氨基酸如(O-苄基)Ser、(O-取代苄基)Ser、(O-苄基)Thr、环己基丙氨酸、均苯基丙氨酸、3-(1-吡咯基)丙氨酸、3-(2，5-二甲基-1-吡咯基)丙氨酸、3-(1-吲哚基)丙氨酸、2-氨基-4-(1-吡咯基)丁酸、2-氨基-5-(1-吡咯基)戊酸、2-氨基-6-(1-吡咯基)己酸、Leu、Lys(Z)、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-(1-异吲哚啉酰基)丙氨酸、(O-苄基)Asp、(O-苄基)Glu、Trp、(N-Me)Trp、His、3-(2-噻唑基)丙氨酸、3-二甲基氨基丙胺酸、-(O-甲基)Tyr、或3-萘基丙氨酸。
Y＝H2或O
其中含于氨基酸中的苯基可为单-、二-或三取代，取代基各自为卤素、三卤素甲基、烷氧基、烷基、或氰基；烷基或烷氧基含1至3个碳原子；
且其中上述氨基酸优选S-构型。
10、根据权利要求9的化合物，其中A2是或
或CN甲氧基或
Y′＝H或Me
11、根据权利要求10的化合物，其中A2是
或
且Y1是H。
12、根据权利要求1的化合物，其中R2及R3各自代表甲基、苄基、苯乙基(其中的含苯基由一或二个甲氧基取代)或吡啶基甲基。
13、根据权利要求12的化合物，其中R2是2-甲基苄基。
14、根据权利要求1的化合物，其中基团
是一个环
其中m是1，n是1或2。
15、根据权利要求1的化合物，其中
是一个环
其中s是2或3(优选2)，W如权利要求1的定义。
16、根据权利要求15的化合物，其中W是环己基、苯基、CH(苯基)2、萘基或吡啶基，其中苯基是被取代的。
17、根据权利要求16的化合物，其中若W是苯基，由卤素、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基、-CO2CH3、-CO2C2H5或烷硫基取代。
18、根据权利要求17的化合物，其中苯基的取代基是甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基或甲硫基，优选甲氧基、氯、甲基、氰基或甲硫基。
19、根据权利要求17或18的化合物，其中苯基的取代基是在2-位上。
20、根据权利要求16的化合物，其中若W是基-CH(苯基)2，则每一苯基由一个卤素取代，优选氟取代。
21、根据权利要求16或20的化合物，其中在-CH(苯基)2-基中的二个苯基同样取代，优选在对-位取代。
22、根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用可接受的盐。
23、根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是通式II的基团
24、根据权利要求23的化合物，其中t是一，u是零；或t是二，u是零；或t与u均为一；R6、R7、X、Y及Z如权利要求1的定义。
25、根据权利要求1-8、23和24中任一项的化合物，其中R6是苄基或甲氧基苄基。
26、根据权利要求1-8和23-25中任一项的化合物，其中R7是氢。
27、根据权利要求1-8和23-26中任一项的化合物，其中X是氧基。
28、根据权利要求1-8和23-27中任一项的化合物，其中Y与Z各自为甲氧基、氢、CF3或叔丁基或它们均为-(CH)4-。
29、一种制备权利要求1至28中任一项的化合物或它们的盐的方法，其特征在于相关氨基酸、或肽衍生物、酸及胺的部份序列均用已知方法逐步缩合，所得的化合物分离呈游离形式或呈所需盐的形式。
30、一种含权利要求1至28中任一项化合物的药物制剂。
31、用权利要求1至28中任一项化合物治疗及预防神经激肽中介的疾病。
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