HUT75708A - Neurokinine (tachykinine) antagonists - Google Patents

Neurokinine (tachykinine) antagonists Download PDF

Info

Publication number
HUT75708A
HUT75708A HU9603082A HU9603082A HUT75708A HU T75708 A HUT75708 A HU T75708A HU 9603082 A HU9603082 A HU 9603082A HU 9603082 A HU9603082 A HU 9603082A HU T75708 A HUT75708 A HU T75708A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
amino
formula
Prior art date
Application number
HU9603082A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603082D0 (en
Inventor
Erich Buerger
Horst Dollinger
Franz Esser
Birgit Jung
Gerd Schnorrenberg
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4445939A external-priority patent/DE4445939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU9603082D0 publication Critical patent/HU9603082D0/hu
Publication of HUT75708A publication Critical patent/HUT75708A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Ar adott esetben az oldallánc funkciós csoportjain védett aminosavcsoport, előnyösen 4-hidroxi-L-prolinból származtatható vagy (w) képletű csoport; és
B lipofil aminosavcsoport, amelynek a karboxicsoportja egy alkil-, aralkil-, heteroaril- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, illetve gyűrűs szekunder aminnal savamidot képez; és adott esetben α-szénatomjával 1-8-tagú láncon keresztül aromás vagy nemaromás, adott esetben heteroatomot tartalmazó és/vagy szubsztituált gyűrűhöz vagy mono-, illetve diszubsztituált aminocsoporthoz kapcsolódik, amely kapcsolat az adott gyűrűvel oly módon is létrejöhet, hogy az α-amino-csoport és az α-szénatom is egy gyűrű- vagy gyűrűrendszer részét képezi; vagy csak az α-szénatom épül be egy gyűrűbe; vagy az α-szénatom és a savamidcsoport képezi egy kondenzált gyűrűrendszer részét, és az α-aminocsoport adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált — ismert eljárásokkal, aminosavak vagy peptidszármazék-fragmentumok, valamint savak és aminok lépésenként történő összekapcsolásával állítják elő.
/ , ’ V' , , V. ' \ \ <
• · · · · . vi62.867/BE
G· α,Λ'A •YeVeV1'1· e 2 / 9 6 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Neurokinin (tachykinin) antagonista új aminosavszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BOEHRINGER INGELHEIM KG, INGELHEIM AM RHEIN, DE
Feltalálók:
SCHNORRENBERG Gerd, GAU-ALGESHEIM, DE
ESSER Franz, INGELHEIM am RHEIN, DE
DOLLINGER Horst, INGELHEIM am RHEIN, DE
JUNG Birgit, BINGEN am RHEIN, DE
SPECK Georg, INGELHEIM am RHEIN, DE
BUERGER Erich, BINGEN am RHEIN, DE
A bejelentés napja: 1995.05.04.
Elsőbbségei: 1994.05.07., P 44 16 255.3, DE
1994.12.22., P 44 45 939.4, DE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/01691
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/30687 i
A találmány tárgyát az (I) általános képletű, új aminosav-származékok — a képletben B helyén -A2-NR2R3 vagy -R5 általános képletű csoport állhat — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az előállításukra szolgáló eljárások, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az (I) általános képletű vegyületek értékes neurokinin (tachykinin) antagonista hatást mutatnak.
Az EP 394 989, EP 443 132 és WO 94/05693 számú szabadalmi iratokban neurokinin antagonista hatású peptideket írnak le, a találmány szerinti vegyületek azonban az R , az A és az R szimbólumoknak, továbbá az (a) általános képletnek megfelelő molekularészeket illetően lényegesen különböznek ezektől a peptidektől.
A találmány ismertetése során itt a leírásban és az igénypontokban az aminosavak nevének rövidítésére a nemzetközileg elfogadott hárombetűs kódot [ lásd például Europ. J. Biochem. 138, (1984)] használjuk. A könnyebb érthetőség kedvéért az alábbiakban megadjuk az egyéb rövidítések jelentését:
Boc = terc-butoxi-karbonilBzl = benzilCDI = karbonil-diimidazol
Cha = 3-ciklohexil-alanin
DCCI = diciklohexil-karbodiimid
DCH = diciklohexil-karbamid
HOBt = 1-hidroxi-benzo-triazol
Hpa = homo(fenil-alanin)
Hyp = (2S,4R)-hidroxi-prolin ····· · · ·· • · · · · · ··· ·· ·· ··· ······ · * •» » · · · ·
Pál = 3-(1-pirrolil)-alanin
THF = tetrahidrofurán
TFA = trifluor-ecetsav
Z = (benzil-oxi)-karbonilMe = metilAc = acetilEt = etilDMF = N,N-dimetil-formamid
DPPA = difenil-foszforil-azid
PPA polifoszforsav
Mtr = 2,3,6-trimetil-4-metoxi-benzolszulfonilTrp(for) = formilcsoporttal védett triptofán
Met(O) = metionin-S-oxid („metionin-szulfoxid )
Bum = N(π)-terc-butoxi-metil)Az minosav elnevezés itt a leírásban, hacsak a szövegben kifejezetten más értelmezést nem adunk meg, egyaránt vonatkozik a természetes és nem természetes aminosavakra, valamint azok D- és
L-alakjaira, de különösen az α-aminosavakra és azok izomerjeire.
Ahol egy aminosav nevét minden külön megjelölés nélkül írjuk le (például Orn), akkor az az aminosav L-formáját jelenti, a D-forma esetében mindig kiírjuk a konfigurációt jelölő előtagot.
A vegyületek képleteit illetően egyszerűsítéseket alkalmazunk, így például a metilcsoportokat minden esetben csak egy vegyértékvonallal jelöljük. Az egyes csoportok, például az R1 2 vagy A szimbólumoknak megfelelő csoportok képleteiben viszont általában kiírjuk a metilcsoportokat, ettől csak a kámforkarbonsav és származékai ábrázolásánál térünk el, ahol a hidat képező • · ·« ♦ • · szénatomhoz kapcsolódó metilcsoportokat csupán vegyétékvonalak jelzik [ lásd például az (as) általános képletű csoportot] .
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű, új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyek képletében
R1 jelentése olyan 6-tagú, 6 szénatomból, illetve 5 szénatomból és egy oxigén- vagy nitrogénatomból álló, telített vagy részlegesen telített gyűrűből származtatható csoport, amelyben az Ru-hez való kapcsolódási ponthoz képest 2vagy 3-helyzetben szén-oxigén kötés található oxo-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport formájában; a gyűrű áthidalt is lehet, ahol a hidat metilén- vagy etiléncsoport, illetve -C(CH3)2- vagy C(C2H5)2- képletű csoport képezheti, és a gyűrűben azonfelül két egymással nem szomszédos szénatomot vegyértékvonal· köthet össze, továbbá az áthidalt vagy áthidalatlan gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoportok közül kerülhetnek ki;
R11 jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, illetve
-CH2-CO- vagy -CH2-SO2- képletű csoport;
A1 jelentése adott esetben a szubsztituensként jelen lévő hidroxi- vagy aminocsoportján a szokásos védőcsoportokkal, például acil-, karbamoil- vagy aralkil-, elsősorban benzilcsoporttal védett aminosavcsoport az alábbiak közül:
D- vagy L-alanin (Ala) , D- vagy L-valin (Val) , D- vagy
L-leucin (Leu), D- vagy L-izoleucin (Ile), D- vagy L-szerin (Ser), D- vagy L-treonin (Thr), D- vagy L-allotreonin, • · · · • · · · · • · · « · • « · · « · · • · · · · · «
.......
D- vagy L-cisztein (Cys), D- vagy L-metionin (Met), Dvagy L-fenil-alanin (Phe), D- vagy L-triptofán (Trp), N-formil-triptofán, D- vagy L-tirozin (Tyr), D- vagy L-prolin (Pro), D- vagy L-didehidroprolin (APro), így például
3,4-didehidroprolin [Δ (3, 4)-Pro] , D- vagy L-hidroxi-prolin [ Pro(OH)] , így például 3-hidroxi-prolin [ Pro(30H)] és
4-hidroxi-prolin [ Pro(40H)] , D- vagy L-azetidin-2-karbonsav (Azt), D- vagy L-tioprolin (Tpr), D- vagy L-amino-prolin [ Pro(NH2)] , így például 3-amino-prolin [ Pro(3NH2)] és 4-amino-prolin [ Pro(4NH2) ] , D- vagy L-piroglutaminsav (pGlu), D- vagy L-2-amino-izovajsav (Aib), D- vagy L-2,3-diamino-propionsav, D- vagy L-2,4-diamino-vajsav, D- vagy
L-glutaminsav (Glu), D- vagy L-aszparaginsav (Asp), Dvagy L-glutamin (Gin), D- vagy L-aszparagin (Asn), D- vagy
L-lizin (Lys), D- vagy L-arginin (Arg), D- vagy L-hisztidin (His), D- vagy L-ornitin (Orn), D- vagy L-hidroxi-piperidinkarbonsav, így például 5-hidroxi-2-piperidinkarbonsav, D- vagy L-merkapto-prolin [ Pro(SH)] , így például 3-merkapto-prolin [Pro(3SH)] és 4-merkapto-prolin [Pro(4SH)], Trp(O), Met(O), Tpr(O2) vagy Met (02) , valamint ezek geomteriai izomerjei;
B jelentése -A2-NR2R3 vagy -R5 általános képletű csoport, ahol
A egy lipofil α-aminosavcsoportot jelent, amelyben fenilcsoport, halogénatommal, illetve trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, ciano- vagy 1-pirrolidinil-csoporttal (ezek egymástól függetlenül választhatók) mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-, • · · · • 1 heteroaril-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport, naftilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-, illetve di(l-3 szénatomos alkil)-amino-csoport található, és a gyűrűt, illetve a szóban forgó aminocsoportot az aminosavváztól egy 1-8 tagból álló lánc választja el, amely lánc tagjai -CHR4- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom és/vagy -NR4általános képletű csoport közül kerülhetnek ki, és ezek elrendezése olyan, hogy a következő három általános képlettel leírható lánc valamelyikét eredményezi: -(CHR4)1_8-, - (CHR4)0_p-G1-(CHR4)0_q- és
- (CHR4) 1_p—G2 — (CHR4) 0_q-, ahol az általános képletekben G1 jelentése -C(O)O- képletű vagy -C(O)-NR4- általános képletű csoport;
X . X X
G jelentese oxigén- vagy kenatom, illetve -NR4-C (0)-0-, -NR4-C(0)-, -NR4-C (0)-NR4- vagy
-0-C (0)-NR4- általános képletű csoport;
p és q jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6, és ezeken a korlátokon belül úgy választható, hogy a lánctagok száma 1-8 legyen; és
R4 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, arilvagy aralkilcsoport, arilcsoport alatt itt fenilcsoportot vagy halogénatommal, valamint trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil- vagy cianocsoporttal (ezek egymástól függetlenül választhatók) mono-, di- vagy triszubsztituált fenilvagy naftilcsoportot értve, azzal a megszorítás• · · · · • · sál, hogy ha a láncban egynél több -CHR4- általános képletű csoport található, akkor ezek közül csak egy ilyen csoportban jelenthet R4 alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot, továbbá az alkilcsoport 1-3 szénatomos lehet; vagy
jelentése Leu, Ile, Nle vagy Met, a (b) , (c), (d),
(e) , (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportok
valamelyike, vagy (j) általános képletű csoport,
amelyben x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy
2;
, 3 , , ,
R es R jelentese egymástól függetlenül alkil-, aralkil-, heteroaril- vagy hidroxicsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport, egymástól függetlenül halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metoxi-, dialkil-aminovagy cianocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, illetve olyan fenilcsoport, amelynek két egymással szomszédos szénatomján a hidrogénatomokat egy -0- (CH2) !_2-0- általános képletű csoport helyettesíti; a heteroarilcsoport indolil-, piridil-, pirrolil-, imidazolil- vagy tienilcsoport; és az alkil- vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos; vagy
R es R jelentese olyan, hogy gyűrűt kepeznek, es az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) vagy (1) általános képletű csoport, amely általános képletekben m és n értéke külön-külön 0, 1, 2 vagy 3, de az ősz• · · · ·
szegük 2, 3, 4 vagy 5;
s értéke 2 vagy 3; és
W jelentése (m) , (n) vagy (o) képletű csoport, - (CH2) 0_2-aril· vagy -CH(aril)2 általános képletű csoport, (ahol az arilcsoport fenilcsoport, egymástól függetlenül halogénatommal, trihalogén-metil-csoporttal, 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, cianocsoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal vagy etoxi-karbonil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilvagy naftilcsoport, illetve olyan fenilcsoport, amelynek két egymással szomszédos szénatomján a hidrogénatomokat egy -0-(CH2) i_2-0- általános képletű csoport helyettesíti), ciklopentilcsoport, - (CH2)0_2-ciklohexil általános képletű csoport, piridilcsoport vagy (p) képletű csoport;
és
R5 jelentése (q) vagy (r) általános képletű csoport, amelyekben
R6 jelentése aralkil- vagy diaril-alkil-csoport, ahol az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, és az alkilrész 1-5 szénatomos; heteroaril-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroarilcsoport 2-, 3- vagy 4-piridil-, illetve 2- vagy
3-tienil-csoport; (fenil-amino)-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, (naftil-amino)-(1-5 szénatomos * · · • · · 4 ·
X
Y és alkil)-csoport vagy N-(fenil-alkil)-piperidinil-csoport, ahol a fenti csoportokban előforduló fenilcsoport szubsztituálatlan vagy mono-, di-, illetve triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, ciano- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint halogénatom közül kerülhetnek ki;
jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom;
Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, ahol a gyűrű lehet szubsztituálatlan, illetve mono-, divagy triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, ciano- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint halogénatom közül kerülhetnek ki, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, amino-metil-csoport, karbamoilcsoport, di(l-5 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil-kar• · • · · · ·
bonil)-amino-csoport, N-(l-5 szénatomos alkil)-N-(l-4 szénatomos alkil-karbonil)-amino-csoport, aminocsoport vagy 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport; vagy
X és Y tartozhat két egymással szomszédos szénatomhoz és akkor együttesen metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot, illetve -(CH)4- képletű csoportot is jelenthet;
t és u értéke egymással összefüggésben a következőképpen alakulhat: t és u értéke 0; t értéke 1, és u értéke 0; t és u értéke egyaránt 1; és t értéke 2, u értéke pedig 0; és ha t értéke 1, és u értéke 0, akkor
R jelenthet egy (s) általános kepletu csoportot is, amelyben
R6, R7, Y és Z jelentése a fenti;
g
R jelentése hidrogénatom; és
R9 jelentése hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fenil- (1-5 szénatomos alkoxi)-, naftil-(l-5 szénatomos alkoxi)- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport; vagy
R8 és R9 együttesen oxigénatomot vagy etilén-dioxi-csoportot jelent; és a csillaggal megjelölt kiralitáscentrum (R) - vagy (S)-konfigurációjú lehet.
A találmány szerinti vegyületek jelentőségét az adja, hogy neurokinin (tachykinin) antagonisták, és ez a tulajdonságuk mind • · · a P-szubsztancia (Substance P) antagonizálásában, mind a neurokinin A és neurokinin B antagonizálásában megnyilvánul, következésképpen ezek a vegyületek a neurokininekkel kapcsolatba hozható betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek molekuláiban előfordulhatnak savas tulajdonságú csoportok — itt elsősorban karboxicsoportra vagy fenolos hidroxicsoportra gondolunk — és/vagy bázisos csoportok, mint például guanidino- vagy aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek ennek folytán létezhetnek belső sók formájában, gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy szulfonsavakkal, illetve szerves savakkal, például maleinsavval, fumársavval, citromsavval, borkősavval vagy ecetsavval, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal, így alkálifém- vagy alkálitöldfém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal, cink- vagy ammónium-hidroxiddal, valamint szerves aminokkal, például dietil-aminnal, trietil-aminnal, trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal és hasonlókkal képzett sók formájában.
Az új aminosav-származékokban a kiralitáscentrumok egyaránt lehetnek (R)-, (S)- és (R,S)-konfigurációjúak.
Az R1 szimbólum meghatározása során használt „részlegesen telített 6-tagú gyűrű kifejezés olyan 6-tagú gyűrűkre vonatkozik, amelyekben két, illetve előnyösen egy kettős kötés található .
Az R1 szimbólum meghatározásával kapcsolatban szerepel az a kijelentés, hogy az áthidalt vagy áthidalatlan gyűrű 1-3 szén• « atomos alkilcsoportokat, előnyösen metilcsoportot hordozhat szubsztituensként, és ezek száma 1-5 lehet. Itt figyelembe kell venni azonban, hogy ezek az alkilcsoportok a gyűrűtag metiléncsoportok egy vagy két hidrogénatomjának helyét foglalhatják el, de két szomszédos metiléncsoportot tekintve összesen legfeljebb három hidrogénatom helyén állhat alkilcsoport. Ebből az következik, hogy például az (1) képletű vegyületben az R1 szimbólumnak megfelelő csoportban a gyűrűhöz maximálisan 5 alkilcsoport kapcsolódhat a hidat képező szénatomon található két metilcsoporton kívül, míg a (22) képletű vegyületnél az R1 szimbólumnak megfelelő csoportban a gyűrű legfeljebb 4 alkilcsoportot hordozhat szubsztituensként.
A gyűrűben található, már többször említett áthidalás előnyösen az 1- és 4-, illetve a 2- és 5-helyzetű atomokat, legelőnyösebben a 3- és 6-helyzetű pontokat köti össze, ha a gyűrűben az R11 szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódó helyet tekintjük az 1-es helyzetnek.
A gyűrűben a híd előnyösen két szénatomot köt össze, és amennyiben R1 jelentése olyan heterociklusos csoport, amelyben nitrogénatom található, akkor a gyűrű előnyösen valamely szénatomjával kapcsolódik az R11 szimbólummal jelölt csoporthoz.
Az A2 szimbólum meghatározásával kapcsolatban heteroarilcsoportnak nevezett csoport vagy vagy két heteroatomot, nevezetesen egy vagy két nitrogénatomot, illetve egy nitrogénatomot és egy kénatomot magában foglaló, aromás, mono-, bi- vagy triciklusos gyűrűrendszerből származtatható csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, egy oxocsoporttal vagy egy alkoxicsoporttal szubsztituált lehet.
Megfelelő heteroarilcsoportok például a következők: 1-pirrolil-, 4-imidazolil-, 2-tienil-, 3-benzo[ b] tienil-, 2-tiazolil-, l-metil-indol-3-il-, 3-indolil-, 2,5-dimetil-pirrol-l-il-,
1-indolil-, 2-indolizinil- és 2-piridil-csoport, illetve a (t) , (u) és (v) általános képletű csoportok.
A fenti heteroarilcsoportokkal kapcsolatban szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy a megadottól eltérő helyzetben is kapcsolódhatnak a lánchoz.
Az A jelentésének kifejtésekor 1-8 tagból álló láncnak nevezett csoport, amint már korábban tárgyaltuk, legalább egy, de legfeljebb 8 elem összekapcsolódásával jön létre, és az elemek zz
-CHR - általános kepletu csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, kénatom, és -NR4- általános képletű csoport közül választhatók. A lánc egyik vege az aminosav (lásd az A meghatározásával kapcsolatban leírtakat) α-helyzetű szénatomjához kapcsolódik.
R4 jelentése a korábban megadottaknak megfelelően lehet hidrogénatom, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, mindazo4 z naltal R előnyösen hidrogénatomot, metilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent.
A fenti, elemekből összeállítható láncra megfelelő példaként szolgálnak a következők: -(CH2)1_4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-,
-ch2-s-ch2-, -ch2-s-, -CH (CH3) -O-CH2-, -CH(CH3)-O-,
- (CH2) x_2-C (0)-O-CH2-, -C(O)-NH-, - (CH2) 4-NH-C (0)-O-CH2-,
-CH2-C (0)-NH-, -CH2-C (0)-nh-ch2-, -CH2-C (0)-N (CH3)-ch2-,
-CH2-C (0)-0-, -CH2-NH-C (0) -ch2-, -CH2-NH-C (0)-ο-,
-CH2-NH-C (0) -O-CH2-, -CH2-NH-C (0)-NH-, - (CH2) 2-C (0)-NH-(CH2) 2-,
- (CH2) 4-NH-C (0) -CH2- és - (CH2) 3-NH-C (0) -o-ch2-.
Előnyösnek azt tartjuk, ha a lánc 1-5, de kiváltképpen, ha
1-4 tagból áll.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek;
A1 jelentése adott esetben a szubsztituensként jelen lévő hidroxi- vagy aminocsoportján a szokásos védőcsoportokkal, például acil-, karbamoil- vagy aralkil-, elsősorban benzilcsoporttal védett aminosavcsoport az alábbiak közül: D- vagy L-alanin (Alá) , D- vagy L-valin (Val) , D- vagy
L-leucin (Leu), D- vagy L-izoleucin (Ile), D- vagy L-szerin (Ser), D- vagy L-treonin (Thr), D- vagy L-allotreonin,
D- vagy L-cisztein (Cys), D- vagy L-metionin (Met), Dvagy L-fenil-alanin (Phe), D- vagy L-triptofán (Trp), N-formil-triptofán, D- vagy L-tirozin (Tyr), D- vagy L-prolin (Pro), D- vagy L-didehidroprolin (APro), így például 3,4-didehidroprolin [ Δ(3,4)-Pro] , D- vagy L-hidroxi-prolin [ Pro (OH)] , így például 3-hidroxi-prolin [ Pro(30H)] és
4-hidroxi-prolin [Pro(40H)] , D- vagy L-azetidin-2-karbonsav (Azt), D- vagy L-tioprolin (Tpr), D- vagy L-amino-prolin [ Pro(NH2)] , így például 3-amino-prolin [ Pro(3NH2)] és 4-amino-prolin [ Pro(4NH2)] , D- vagy L-piroglutaminsav (pGlu), D- vagy L-2-amino-izovajsav (Aib), D- vagy L-2,3-diamino-propionsav, D- vagy L-2,4-diamino-vajsav, D- vagy
L-glutaminsav (Glu), D- vagy L-aszparaginsav (Asp), Dvagy L-glutamin (Gin), D- vagy L-aszparagin (Asn), D- vagy
L-lizin (Lys), D- vagy L-arginin (Arg), D- vagy L-hiszti• · · · · din (His), D- vagy L-ornitin (Orn), D- vagy L-hidroxi-piperidinkarbonsav, igy például 5-hidroxi-2-piperidinkarbonsav, D- vagy L-merkapto-prolin [ Pro(SH)] , igy például 3-merkapto-prolin [Pro(3SH)] és 4-merkapto-prolin [Pro(4SH)], Trp(O), Met(O), Tpr(O2) vagy Met (02) , valamint ezek geomteriai izomerjei;
2 3 z es ha B egy -A -NR R általános kepletu csoportot jelent, akkor
A jelentese lipofil aminosavcsoport, amelyben fenilcsoport, halogénatommal, illetve trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, ciano- vagy 1-pirrolidinil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-, heteroaril-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport található, és a gyűrűt, illetve a szóban forgó aminocsoportot egy 1-8 tagból álló, az 1.
igénypontban megadottak szerinti lánc választja el; vagy A2 jelentése Leu, Ile, Nle, Val vagy Met, a (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) vagy (h) képletű csoportok valamelyike, illetve (j) általános képletű csoport, amelyben x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; és
3
R es R egymástól függetlenül alkil-, aralkil-, heteroaril- vagy hidroxicsoportot jelent, ahol az arilcsoport fenilcsoport, illetve halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkilvagy cianocsoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; a heteroarilcsoport indolil-, piridil-, pirrolil-, imidazolil- vagy tienilcsoport; és az alkil- vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos; vagy
3
R es R jelentese olyan, hogy gyűrűt kepeznek, és az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) vagy (1) általános képletű csoport, amely általános képletekben m, n és s értéke az 1. igénypontban megadott, és
W jelentése (m) vagy (n) képletű csoport, - (CH2) 0_2-aril vagy -CH(aril)2 általános képletű csoport (ahol az arilcsoport fenilcsoport, illetve halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil- vagy cianocsoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport), ciklopentilcsoport vagy - (CH2)0_2-ciklohexil általános képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (la) általános képlettel leírható vegyületek, amelyek képletében R1 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek; és/vagy
A1 jelentése olyan aminosavcsoport, amelynek az oldalláncában egy vagy két poláris funkciós csoport, így hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidino-, karbamoil- vagy merkaptocsoport található;
különösen előnyösek azok, amelyek képletében az A1 szimbólumnak megfelelő aminosavcsoport oldalláncában a funkciós csoport hidroxicsoport;
és/vagy azok, amelyek képletében
A1 jelentése Pro, 4-hidroxi-prolin, 3-hidroxi-prolin, Ser, Thr, Trp(fór) vagy Tyr, előnyösen (2S)-konfigurációjú 4-hidroxi-prolin, illetve különösen előnyösen a (w) képletű aminosavβ · · · csoport; és/vagy
A jelentese aciklusos vagy ciklusos aminosavcsoport, így (0-benzil)Ser, [ 0-(szubsztituált benzil)] Ser, (0-benzil) Thr, ciklohexil-alanin, homo(fenil-alanin), 3-(1-pirrolil)-alanin, 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-alanin, 3-(1-indolil)-alanin, 2-amino-4-(1-pirrolil)-vaj sav, 2-amino-5-(1-pirrolil)-valeriánsav, 2-amino-6-(1-pirrolil)-kapronsav, Leu, Lys(Z), 3-(2-tienil) -alanin, 3- (3-benzo[ b] tienil) -alanin, 3-(l-oxo-izoindol-2-il)-alanin, (0-benzil)Asp, (0-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)-alanin, 3-(dimetil-amino)-alanin, (0-metil) Tyr vagy (2-naftil)-alanin, illetve (b) , (c) , (d) , (e), (f) , (g) , (h) , (aa) , (ab), (ac) , (ad), (ae) , (af) , (ag), (ah), (aj), (ak), (al), (am) vagy (an) képletű csoport, .amely aminosavcsoportokban a fenilcsoport adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport közül kerülhetnek ki; mindezen aminosavcsoportok közül az (S)-konfigurációjúakat tekintve előnyösnek;
és különösen kiemelkedőek azok a vegyületek, amelyek képletében A2 jelentése (ao), (ap) vagy (aq) képletű csoport, illetve (ar) általános képletű csoport, amelyben Y' hidrogénatomot vagy metilcsoportot, de előnyösen hidrogénatomot jelent; és/vagy
2,3 , , ,
R es R jelentese egymástól függetlenül metil-, benzil- vagy fenetilcsoport, amelyekben a gyűrű egy vagy két metil-, illetve metoxicsoporttal szubsztituált, vagy piridil-metil• · * · χχ 2 3
-csoport; de előnyösen R jelentese metilcsoport, és R jelentése benzil- vagy alkoxi-benzil-csoport; és kiváltképpen
X 3 X előnyösen R jelentese 2-metil-benzil-csoport; vagy
3
R es R együttesen a nitrogenatommal gyúrút kepez, és az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, és n értéke 1 vagy 2; vagy az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (1) általános képletű csoport, amelyben s értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, és W jelentése a már korábban megadott, de előnyösen ciklohexil-, fenil-, difenil-metil-, naftil- vagy piridilcsoport, ahol a fenilcsoportok szubsztituáltak; és amennyiben W fenilcsoportot jelent, az előnyösen halogénatommal, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, alkoxi-, alkil-, ciano-, hidroxi-, nitro- vagy metil-tio-csoporttal, különösen klóratommal, metoxi-, metil-, etil-, ciano-, hidroxi-, nitrovagy metil-tio-csoporttal, illetve kiváltképpen előnyösen klóratommal, metoxi-, metil-, ciano- vagy metil-tio-csoporttal, előnyösen 2-helyzetben monoszubsztituált; továbbá, ha W jelentése difenil-metil-csoport, akkor mindegyik fenilcsoport egy halogénatommal, előnyösen fluoratommal szubsztituált, mégpedig úgy, hogy mindkét fenilcsoport ugyanazt a szubsztituenst, azonos helyzetben, előnyösen para-helyzetben hordozza.
Ά találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyek képletében R1 és R11 jelentése a korábban megadott; és/vagy
A1 jelentése olyan aminosavcsoport, amelynek az oldalláncában • « »· ·« * • ·· «
• 9 · • ♦ * » • · ·» • · · · « · · • ·· * egy vagy két poláris funkciós csoport, így hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidino-, karbamoil- vagy merkaptocsoport található;
különösen előnyösek azok, amelyek képletében az A1 szimbólumnak megfelelő aminosavcsoport oldalláncában a funkciós csoport hidroxicsoport; és/vagy azok, amelyek képletében
A1 jelentése Pro, 4-hidroxi-prolin, 3-hidroxi-prolin, Ser, Thr,
Trp(fór) vagy Tyr, előnyösen (2S)-konfigurációjú 4-hidroxi-prolin, illetve különösen előnyösen a (w) képletű aminosavcsoport .
Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése (q) általános képletű csoport, és különösen azok, amelyeknél a (q) általános képletben t értéke 1, és u értéke 0; vagy t értéke 2, és u értéke 0; vagy t és u értéke egyaránt 1; és az R6, R7, X, Y és Z szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek;
mindazonáltal kiemelkedő jelentőségűek azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése benzil- vagy metoxi-benzil-csoport; és/vagy R jelentése hidrogénatom; és/vagy X jelentése oxocsoport; és/vagy Y és Z jelentése egymástól függetlenül metoxicsoport, hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy terc-butil-csoport; vagy Y és Z együttes jelentése -(CH)4- képletű csoport.
Az itt tárgyaltakkal összhangban, az előnyös vegyületek képletében R1 jelentése az (as), (at), (au), (av), (aw), (ax), (ay), (az), (ba), (bb) vagy (be) képletű csoportok valamelyike, előnyösen az (as) képletű csoport; és R11 jelentése -CH2-SO2- képletű csoport, illetve karbonilcsoport.
···* · ··· « ···· *
A képletekben előforduló aminosavak előnyösen (S)-konfigurációjúak.
Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületek biológiai hatására vonatkozó vizsgálati eredményeket ismertetjük.
Az NK,-receptorral (P-szubsztancia-receptor; Substance P receptor) szemben mutatott receptoraffinitást humán nyirokszövetdaganat-sejteken (IM-9), klónozott NK^-receptorok segítségével z ]_25 határoztuk meg oly módón, hogy mertük a I-jelzett P-szubsztancia leszorítását. Az NK2-kötési teszt kivitelezése olyan transzfektált A20-sejteken történt, amelyek a humán NK2-receptort kifejezik. A I-BN-Neusolinin A leszorítását mértük. Az így kapott
IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A vegyület száma NKX [nM] nk2 [nM]
1 3,1 21
2 3, 6 21
3 3,0 65
4 5,0 110
5 11 117
6 45
7 0,45 44
8 3,0 18
9 17
10 200
11 3,2
·% • ·· • · · · · • · · · · « * · · · · · • · · · · · ·
A vegyület száma NKX [nM] nk2 [nM]
12 5, 6
13 105 780
14 3,1 240
15 3,2 38
16 0,7 19
17 7 93
18 8 16
19 26 600
20 26 350
21 20 130
22 25 1300
23 14 140
24 3,3 1240
25 18,0 880
26 28
27 0,5 450
28 23 1500
42 . 1,2 54
43 1,2 21
44 5,1 39
45 4,9 59
47 3,2 57
• · · · ·
Az 1. táblázatban használt sorszámok mindegyike egy-egy vegyületet jelöl, ezekhez az azonos számú képletek tartoznak.
Az (56) és (57) képletű vegyületekben az R1 szimbólumnak megfelelő helyen — természetesen itt is az egyszerűsített ábrázolást alkalmazzuk — ugyanaz a csoport áll, mint az (55), illetve (24) képletű vegyületekben.
A vizsgált vegyületek közül előnyösnek bizonyultak az (1), (5), (8), (15) és (43) képletű vegyületek.
A szerkezeti képletekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az alkalmazott ábrázolási mód szerint a metilcsoportokat nem írjuk ki betűkkel, de így is nyilvánvaló, hogy például az (1) képletű vegyületben az R1-R11- szimbólumnak megfelelő molekularész a (+)-kámforkarbonsavból származtatható acilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek értékes hatóanyagok, nevezetesen neurokinin (tachyokinin) antagonisták, és ez az antagonista hatás mind a P-szubsztancia, mind a neurokinin A és neurokinin B vonatkozásában megmutatkozik. E vegyületek a neurokininekkel kapcsolatba hozható betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, így alkalmazást nyerhetnek különböző gyulladásos és allergiás megbetegedések kezelésében és megelőzésében, például légúti betegségek — ilyen többek között az asztma, a krónikus bronchitis, az emfizéma, az orrnyálkahártya-gyulladás és a köhögés —, a szem betegségei, köztük a kötőhártyagyulladás és szivárványhártya-gyulladás, egyes bőrelváltozások, úgymint bőrgyulladás, csalánkiütés és pszoriázis, a gyomor-bél csatorna betegségei, például fekélyes vastagbélgyulladás, Chron-betegség, vas•k 4 • · tagbélhurut és Hirschprung-betegség, valamint izületi bántalmak, például reumatoid arthritis, reaktív arthritis és Reiter-féle betegség esetében.
Használhatók a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer betegségeinek — például dementia, Alzheimer-kór, szkizofrénia, különböző pszichózisok, depresszió, fejfájások, így migrén, valamint epilepszia — megelőzésére és kezelésére, továbbá daganatos betegségek, kollagénbetegség, a húgyutak betegségei, beleértve a vizeletürítés zavarait, aranyér, hányinger és mindenféle fájdalmak megelőzésére és kezelésére.
Terápiás szempontból különös jelentőséggel bírnak azok a vegyületek, amelyeknél az NK^ és NK2-receptorokkal szemben mutatott affinitás értéke nagyságrendileg hasonló.
A fentiek alapján a találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazására is, ezért a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyát képezik. Különösen előnyösnek látszik a vegyületek alkalmazása a humán gyógyászatban.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális, intranazális, inhalációs, transzdermális — adott esetben iontoforézissel vagy a szakirodalomból ismert hatásfokozókkal javítva a felszívódást — és orális készítmények formájában.
A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerformák esetében az (I) általános képletű vegyületekből vagy fiziológiásán elviselhető sóikból a szokásos szolubilizálószerek, emulgátorok vagy más segédanyagok felhasználásával készíthetünk oldatot, szusz4 • · · · · ·· ··· ·«««·· * ·
.......
penziót vagy emulziót. Oldószerként például vizet, fiziológiás nátrium-klorid-oldatot, alkoholokat, így etanolt, propándiolt vagy glicerint, cukoroldatokat, így glükóz vagy mannit oldatát, valamint különböző elegyeket használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek azonfelül alkalmazhatók különböző implantátumok — ezek például polilaktidok, poliglikolidok vagy polihidroxi-vajsav felhasználásával készülhetnek —, továbbá intranazális készítmények formájában.
A találmány szerinti vegyületeket az általánosan ismert aminosav- és peptidkémiai eljárásokkal állíthatjuk elő. A szintézis során aminosavakat, illetve peptidszármazék-fragmenteket, valamint karbonsavakat vagy szulfonsavakat és aminokat kapcsolunk össze lépésenként, majd az így kapott vegyületet szabad formában, illetve a kívánt só formájában izoláljuk.
A találmány szerinti (la) általános képletű dipeptidszármazékokat az R1-R11-OH, H-AX-OH, H-A2-OH és HN(R3)R2 általános képletű elemekből építhetjük fel, és a kapcsolási sorrendet tekintve haladhatunk jobbról balra vagy balról jobbra, illetve eljárhatunk úgy is, hogy az R1-R11-A1-OH és H-A2-N(R3)R2 általános képletű egységeket kapcsoljuk össze (fragmentkapcsolás).
A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazhatjuk az általánosan ismert peptidkémiai eljárásokat, amelyekről bőséges szakirodalom áll rendelkezésünkre [például: Houben-Weyl,
Methoden dér organischen Chemie, Bd. 15/2], illetve sor kerülhet más, például a szilárdfázisú peptidszintézis [lásd például R.C.
Sheppard: Int. J. Pept. Prot. Rés. 21, 118 (1983)] vagy azzal egyenértékű egyéb ismert eljárások módszereinek az alkalmazásé• · · »
Μ • · · · · · ··· ·· ·· ··· ra. Ezek mindegyikénél az aminosavakat vagy aminosavelemeket lépésenként kapcsoljuk össze, és az így kapott peptidet szabad formában vagy a kívánt só formájában izoláljuk. Az aminosavakkal végzett szintéziseknél védőcsoportként a szakirodalomban leírtakat [Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Bd. 15/1] alkalmazhatjuk, mindazonáltal megjegyezzük, hogy a hagyományos szintézismódszereknél a (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Z) , a szilárdfázisú eljárásoknál pedig a (9-fluorenil-metoxi)-karbonil-csoportot (Fmoc) tartjuk előnyösnek. Az arginin oldalláncát illetően a hagyományos szintéziseknél protonálással védjük a funkciós csoportot, míg sziiárdfázisú szintézis esetében 2,3,8-trimetil-4-metoxi-benzolszulfonil-csoport a megfelelő védőcsoport. A szilárdfázisú szintéziseknél az egyes aminosavaknak például a következő oldalláncban védett formáit használjuk:
Lys(Boc) , His(Bum), Ser(tBu) és Asp(tBu). A szintézissel kapcsolatos speciális körülményeket a példáknál részletesen ismertetjük .
Az (I) általános képletű vegyületeknek a szilárdfázisú peptidszintézis módszerei szerinti előállításánál először a dipeptid-karbonsavat szintetizáljuk, amelyet azután oldatban adunk hozzá a dipeptid-aminhoz. Kötőelemként a következők alkalmasak :
1. Benzil-észter [G. Barang, R.B. Merrifield: Paptides 2_, 1 (1980); szerkesztők: E. Gross, J. Meienhofer, Academic
Press, New York ] .
2. PAM-kötőelem [R.B. Merrifield: J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1966); PAM = [ (fenil-acetil) -amino] -metil-csoport] .
• · · · · « · · · · · • · · · » · · 4 ······««
3. Wang-féle kötőelem [ S.S. Wang: J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)] .
4. SASRIN-kötőelem [ SASRIN = a Super Acid Sensitive ResIN kifejezés aláhúzott részéből képzett betűszó; M. Mergler, R.
Tanner, J. Gostuli, P. Grogg: Tetrahedron Lett. 2 9, 4005 (1988)] .
Az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R1-R11-OH általános képletű vegyületet, egy H-A^OH képz 5 z letu aminosavat es egy H-R általános kepletu amint egymással összekapcsolunk. A sorrendet magunk választhatjuk meg, vagyis eljárhatunk úgy, hogy először az R1-R11-OH általános képletű savat kapcsoljuk össze a H-A1-OH általános képletű aminosav megfelelően védett formájával, majd a védőcsoport lehasítása után a terméket a H-R5 általános képletű aminnal kondenzáljuk, vagy követhetjük azt az eljárást, miszerint a megfelelően védett H-A1-OH általános képletű aminosavat először a H-R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk, utána lehasítjuk a védőcsoportot, végül az így kapott terméket kapcsoljuk össze a kívánt R1-R11-OH általános képletű vegyülettel.
A találmány szerinti H-R5 általános képletű aminokat önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Ha a H-R5 általános képletű vegyület szerkezetét a (Ha) általános képlettel írhatjuk le, és t értéke 1, u értéke 0, továbbá R6 , Y és Z a korábban megadott jelentésűek, akkor az A.L. Davis és munkatársai [ J. Med. Chem. 18, 752 (1975)] , illetve H.
Merz [ DE 38 23 576 (C.A. 114, (21) 207 052m] által leírtaknak megfelelően járhatunk el. Az ismert eljárás szerint az R6 szimbó27 lummal jelölt csoport bevitele a molekulába úgy történhet, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet nátrium-hidriddel és egy Br-R6 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást végezhetjük úgy is, hogy a gyűrűn kívül elhelyezkedő aminocsoportot alkalmas védőcsoporttal (Pr) védjük, illetve úgy is, hogy nem védjük. A szintézis menetét az [A] reakcióvázlatban foglaltuk össze.
Védőcsoportként (Pr) olyan csoportot használhatunk, amely bázisokkal szemben stabil, megfelelő védőcsoport például a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc).
A (XI) általános képletű vegyületeket megkaphatjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyület redukciójával, a redukált termék ciklizációja révén. A redukciót például A.L. Davis és munkatársai szerint [ J. Med. Chem. _9, 826 (1966)] palládiumkatalizátor jelenlétében végezhetjük.
A (X) általános képletű vegyületek a megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű 2-nitro-benzil-alkoholokból· állíthatók elő, a (VIII) és (IX) általános képletű köztitermékeken keresztül·. A halogénezés szulfinil-kloriddal történhet, majd azután a halogénvegyületet az irodalomban leírtak szerint [ J.
Med. Chem. % 828 (1966)] dietil-) 2- (acetil-amino) -maionát] -tál reagáltatjuk.
A H-R5 általános képletű aminokat, amelyek szerkezete megfelel a (Ilb) általános képletnek, és t étéke 1, u értéke 0, az R6, Y és Z szimbólumok jelentése pedig a (Ha) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, a megfelelő (Ha) általános képletű vegyület redukciójával — ez például lítium-) tetrahidrí• · ·
do-aluminát] -tál történhet — állíthatjuk elő.
A.L. Davis és munkatársai [ J. Med. Chem. 16, 1043 (1973)] eljárása alkalmas olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben t és u értéke egyaránt 0, az R6, Y és Z szimbólumok pedig az előzőekben megadott jelentésűek. Ebben az esetben, amint azt a [ B] reakcióvázlaton bemutatjuk, egy (XIII) általános képletű α-bróm-(2-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észterből indulunk ki, amelyet ftálimid-káliummal reagáltatunk, azután lehasítjuk a védőcsoportokat, majd a terméket a nitrocsoport redukciójával egyidejűleg a megfelelő (XVII) általános képletű — szubsztituált vagy szubsztituálatlan — 3-amino-2-indolinná ciklizáljuk. Az R6 szimbólummal jelölt szubsztituens bevitele a molekulába, továbbá az oxocsoport redukciója, hogy megkapjuk a (Ilb) általános képletű analógot, a fentebb már ismertetett módon történhet.
A (Ha) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében t értéke 2, u értéke 0, és Re, Y és Z a korábban megadott jelentésűek, a [ C] reakcióvázlaton látható szintézisúton állíthatjuk elő. Az R6 szimbólumnak megfelelő szubsztituenst az előzőekben már ismertetett módon vihetjük be a molekulába, és ugyanez vonatkozik a redukcióra is, ami a (Ilb) általános képletű analóg vegyületeket eredményezi.
A [ C] reakcióvázlatot tanulmányozva megállapíthatjuk, hogy a (XVIII) általános képletű 2-(2-nitro-fenil)-etil-bromid reagáltatása dietil-[ 2-(acetil-amino)-malonát]-tál, és a keletkezett (XIX) általános képletű vegyület átalakítása egy (XX) általános képletű vegyületté, megegyezik a korábban bemutatott eljárás • · · megfelelő lépéseivel.
A (XX) általános képletű vegyületeket például hidrogéngázzal, palládiumkatalizátor jelenlétében, vizes-metanolos oldatban, nyomás alatt redukálhatjuk a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületekké. A gyűrűzáródást keverés és melegítés közben polifoszforsavval (PPA) váltjuk ki, az így kapott termék egy (XXII) általános képletű vegyület.
Azokat a (Ha) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében t és u értéke 1, az R6, Y és Z szimbólumok jelentése pedig az előzőekben megadottak valamelyikével azonos, a [ D] reakcióvázlat szerint, a következőképpen állíthatjuk elő: Egy (XXIII) általános képletű, szubsztituált vagy szubsztituálatlan N-ftaloil-fenil-alanint összekapcsolunk egy H2N-R6 általános képletű aminnal, majd a terméket formaldehiddel reagáltatva ciklizáljuk (ez a gyűrűzárás Pictet—Spengler-reakció néven ismert a szakirodalomból). A ftaloilcsoportot ezután, például hidroxil-aminnal reagáltatva a kapott (XXV) általános képletű vegyületet, lehasítjuk, és adott esetben a (XXVI) általános képletű vegyületet a megfelelő (Ilb) általános képletű vegyületté redukáljuk a fentebb már tárgyalt módon.
Ha a H-R5 általános képletű amin olyan szerkezetű, hogy azt a (Illa) általános képlettel ábrázolhatjuk — a képletben R6, Y és Z jelentése a korábban megadott —, akkor az amin előállítása során G. Leclerc és munkatársai eljárását [ J. Med. Chem. 29,
2427 (1986)] követhetjük, a szintézisutat pedig az [ E] reakcióvázlat mutatja. Az első lépésben a megfelelő (XXVII) általános képletű, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-bróm-kinolint N• · · · ······ • · · · · · · ··· ·····*··
.......
-oxiddá alakítjuk, amelyből átrendeződés révén juthatunk el a kívánt (XXIX) általános képletű 2-kinolinonhoz, és végül nyomás alatt, bombacsőben ammóniával reagáltatva, a brómvegyületből egy (XXX) általános képletű amint állítunk elő. Az R6 szimbólummal jelölt szubsztituenst ugyanúgy vihetjük be a molekulába, mint ahogyan azt a (Ha) általános képletű vegyületeknél megadtuk.
A (IVa) általános képletnek megfelelő szerkezetű H-R5 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 az előzőekben z 8 9 megadott jelentésű, es R hidroxicsoportot, R pedig hidrogénatomot jelent, R. Weichert [ Arkiv Kemi 25, 231 (1966)] szerint állíthatjuk elő, az [ F] reakcióvázlattal szemléltetett szintézisutat követve. Ennek megfelelően a (XXXI) képletű 2-(acetil-amino)-malonsav-monoetil-észtert szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-nitro-benzaldehiddel reagáltatjuk, ezt követően az észtert elhidrolizáljuk, majd a nitrocsoportot redukáljuk, és az így kapott terméket ciklizáljuk. Az R6 jelentésének megfelelő szubsztituenst a fentebb már ismertetett módon visszük be a molekulába .
Azokat a (IVa) általános képletű vegyületeket, amelyek kép9 létében R 1-5 szenatomos alkoxicsoportot, fenil-(1-5 szénatomos alkoxi)-csoportot, naftil-(1-5 szénatomos alkoxi)-csoportot vagy
1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot jelent, továbbá R és R együttes jelentése oxigénatom vagy etilén-dioxi-csoport, az imént tárgyalt (IVa) általános képletű vegyületekből — a kép8 / z 9 letben R hidrogénatomot es R hidroxicsoportot jelent — állíthatjuk elő a következőképpen:
a) ha az előállítandó (IVa) általános képletű vegyület képleté• · ben R jelentese alkoxi-, fenil-alkoxi- vagy naftil-alkoxi-csoport, akkor a megfelelő (IVa) általános képletű kiindulási vegyületet Williamson szerint éteresítjük;
b) ha az előállítandó (IVa) általános képletű vegyület képleté9 ben R jelentese alkil-karbonil-csoport, akkor a megfelelő (IVa) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk;
c) ha az előállítandó (IVa) általános képletű vegyület képleté8 ✓ 9 ben R es R együttes jelentese oxigénatom, akkor a megfelelő (IVa) általános képletű vegyületet például Oppenauer szerint oxidáljuk; és
d) ha az előállítandó (IVa) általános képletű vegyület képleté8 9 ben R es R együttes jelentese etilen-dioxi-csoport, akkor a c) pont szerint kapott ketont etilénglikollal reagáltatjuk.
A H-R5 általános képletű aminokat, amelyek képletében az aminocsoport alkilcsoporttal szubsztituált — R7 jelentése alkilcsoport —, a megfelelő (Ha), (Ilb), (Illa) vagy (IVa) általános képletű vegyület alkilezésével állítjuk elő. A gyűrűn elhelyezkedő aminocsoport monoalkilezését úgy végezzük, hogy először megfelelő védőcsoportot, például trifluor-acetil-csoportot viszünk rá az aminocsoportra, ezt követően történik az alkilezés, például egy alkil-bromiddal, végül a védőcsoportot, például hidrolitikus úton lehasítjuk.
Az itt következő részben megadjuk néhány, a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény összetételét. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag a találmány szerinti vegyületek bármelyike, például az 1. vagy • · · · ·
201. példa szerinti vegyület lehet. 67 kg testtömegű emberre számítva a dózis 1 és 500 mg között van.
Injekciós oldat
200 mg hatóanyag
1,2 mg kálium-dihidrogén-foszfát (KH2PO4) és
0,2 mg dinátrium-hidrogén-foszfát—víz (1/2) (NaH2PO4-2H2O) (pufferanyagok) mg nátrium-klorid vagy
520 mg glükóz (izotóniás oldat készítéséhez) mg albumin (a proteázok elleni védelemhez) nátrium-hidroxid és sósav szükség szerint pH 6-ig injekciós minőségű víz 10 ml-ig
Injekciós oldat
200 mg hatóanyag
94 mg nátrium-klorid vagy
520 mg glükóz
4 mg albumin
nátrium-hidroxid és sósav pH 9-ig injekciós minőségű víz 10 ml-ig
Liofilizátum
200 mg hatóanyag
520 mg mannát (izotóniás oldat készítéséhez és vázanyagként) mg albumin • · ··· ·· ·· ··· ······ · · • · · · · · ·
A liofilizátumhoz használható oldószerek:
I =10 ml injekciós minőségű víz ® ®
II = 20 mg polysorbat 80 = Tween felületaktív anyag) ml injekciós minőségű víz
1. példa
Az (1) képletű vegyület előállítása
a) 1—[ N- (terc-Butoxi-karbonil) - (2S) -2-naf til-alanil] -4- (2-metoxi-fenil) -piperazin
Bemérünk 3,15 g N-(terc-butoxi-karbonil)-2-naftil-L-alanint, 1,8 g N, Ν' -karbonil-diimidazolt és 100 ml tetrahidrofuránt, azután az elegyet 2,5 óra hosszáig keverjük. Ezt követően
1,93 g 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint adunk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 12 órán át.
A reakcióidő leteltével a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot felvesszük 100 ml etil-acetátban, majd 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extrabáljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 4,9 g színtelen olajat kapunk.
b) l-{ [ N- (terc-Butoxi-karbonil) - (2S, 4R) -4-hidroxi-propil] -(2S) -2-naftil-alanil}-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin
4,9 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 50 ml 1:1 arányú trifluor-ecetsav—metilén-diklorid elegyet adunk, az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk etil34 • · • ·· ·
-acetátban, az oldatot kétszer 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel összerázzuk, azután az etil-acetátos fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml 1:1 arányú N, N-dimetil-formamid—metilén-diklorid elegyben oldjuk, az oldathoz 2,3 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(2S,4R)-4-hidroxi-prolint és 1,6 g 1-hidroxi-benzo-triazolt adunk, majd a reakcióelegy pH-ját N,N-diizopropil-etil-aminnal 9,5-ös értékre állítjuk. 3,8 g tetrametil-urónium-] tetrafluoro-borát] hozzáadása után az elegyet 24 órán át keveredni hagyjuk, ezt követően nagyvákuumban elpárologtatjuk az oldószert, végül a maradékot etil-acetátban felvesszük és kétszer
10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva 5,4 g sárga olajat kapunk, a kitermelés 90 %-a az elméletileg számítottnak.
c) l-[ { [ ( + ) -Kámfor-3-karbonil] - (2S, 4R) -4-hidroxi-propil} - (2S) -2-naftil-alanil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin [ (1) képletű vegyület]
0,6 g fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyülethez 20 ml 1:1 arányú trif luor-ecetsav—metilén-diklorid elegyet adunk. 45 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük etil-acetátban, majd 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint vízzel mossuk, végül szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk.
A maradékhoz 40 ml 1:1 arányú N, N-dimetil-f ormamid—metilén-diklorid elegyet, 0,2 g (+)-3-kámforkarbonsavat, 0,16 g 1-hidroxi35 •·· · a ·· ··· ······ · * • · * · · · ·
-benzo-triazolt, 1 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 0,38 g tetrametil-urónium-[ tetraf luoro-borát] -ot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, a visszamaradó nyersterméket felvesszük etil-acetátban és kétszer
10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer pedig vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd dietil-éterben oldott hidrogén-kloriddal leválasztjuk a hidrokloridsót. Az így kapott termék tömege 310 mg, a kitermelés 45%-a az elméletileg számítottnak.
2. példa
A (2) képletű vegyület előállítása
A szintézisutat a [ G] reakcióvázlaton mutatjuk be.
a) A (2a) képletű vegyület előállítása
7,0 g (23 mmol) Boc-L-triptofánt és 3,1 g (23 mmol) N-metil-(2-metil-benzil)-amint feloldunk 200 ml N,N-dimetil-formamidban . Az oldat pH-ját 7,75 g 0-(benzo-triazol-l-il)-N, N, Ν' , N' -tetrametil-urónium-f tetrafluoro-borát] (TBTU) hozzáadása után 1 csepp trietil-aminnal hozzávetőleg 8-as értékre állítjuk, ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot felvesszük 300 ml etil-acetátban, egymás után háromszor 150-150 ml 0,5 M sósavval, valamint 150-150 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 7,4 g elefántcsontszínű, szilárd anyag a (2a) képletű vegyület. A termék olvadáspontja: 70-84 °C.
[ a] 20d = +34,3° (metanol) .
b) A (2b) képletű vegyület előállítása
6,8 g (16 mmol) fenti (2a) képletű vegyülethez 200 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk, végül exszikkátorban megszárítjuk. Az így kapott 6,47 g rózsaszínű por a (2b) képletű vegyület hidrokloridja.
c) A (2c) képletű vegyület előállítása
120 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 4,5 g (12,6 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított (2b) képletű vegyületet és 2,91 g Boc-(2S,4R)-4-hidroxi-prolint, majd 4,3 g (13,4 mmol) TBTU hozzáadása után az elegy pH-ját trietil-aminnal hozzávetőleg 8-as értékre állítjuk. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, utána szárazra pároljuk, a párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban, és az etil-acetátos oldatot háromszor egymást követően 200-200 mi 0,5 M sósavval, valamint 200-200 ml 1 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 6,33 g homokszínű, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a (2c) képletű vegyület.
d) A (2d) képletű vegyület előállítása
A védőcsoportot, azaz a terc-butoxi-karbonil-csoportot a b) • · · · λ
• » · · · pontban leírtak szerint lehasítjuk. Az így kapott 4,7 g homokszínű por a (2d) képletű vegyület hidrokloridsója.
e) A (2) képletű vegyület előállítása
Bemérünk 1,2 g (2,55 mmol) fenti (2d) képletű vegyületet,
0,5 g (2,55 mmol) ( + )-kámforkarbonsavat, 30 ml metilén-dikloridot és 0,9 g (2,8 mmol) TBTU-t, majd az elegy pH-ját trietil-aminnal 8-as értékre állítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szárazra pároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az egységes frakciókat bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,49 g homokszínű, szilárd anyagot kapunk. A termék a (2) képletű vegyület, amelynek az olvadáspontja: 55-64 °C.
[ a] 20d = -21,4° (metanol).
3. példa
A (34) képletű vegyület előállítása
0,63 g (1,34 mmol), a 2. példa d) pontjában leírtak szerint előállított (2d) képletű vegyületet és 0,26 g (-)-kámforkarbonsavat feloldunk 25 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldat pH-ját 0,38 ml trietil-amin beadagolásával 8-as értékre állítjuk, azután hozzáadunk 0,48 g TBTU-t. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap egy rotációs bepárlókészülékben (ROTAVAPOR) szárazra pároljuk. A párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, azután kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az • ··· · ···'·»· ·««·< ·» · * · * ········
.......
így kapott 0,46 g fehér, 125-144 °C-on olvadó, szilárd termék a (34) képletű vegyület.
[ a] 20d = -81, 9° (metanol) .
Hasonló módon állítjuk elő a találmány szerinti többi vegyületet is, így például az (1)-(56) képletű vegyületeket, amelyek fizikai állandóit a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
A vegyület száma Olvadáspont (°C)
1 159-164
2 55-64
3 138-148
4 148-152
5 160-170 bomlik
6 178-184
7 140-145
8 145-155
9 245-250
10 182-186
. 11 120-128
12 165-176 bomlik
13 175-180
14 200-215
15 140-144
ι t ··· « «« -* • · · * ' c ··· · ·*.· • ···· · ♦ · ·♦· · ·· r
2. Táblázat (folytatása)
A vegyület száma Olvadáspont (°C)
' 16 141-145
17 155-160
18 160-165
19 130-135 bomlik
20 143-147 bomlik
21 163-167
22 194-197
23 125-129 bomlik
24 140-148
25 szilárd olaj
' 26 138-146
27 72-76
28 132-138
34 125-144
42 139-143
43 124
44 134-136
45 111-118
46 120-142
47 120-140
48 108-110
55 132-136
56 118-123
• · · · ·

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű aminosav-származékok és gyógyszerésztileg elfogadható sóik, amelyek képletében
    R1 jelentése olyan 6-tagú, 6 szénatomból, illetve 5 szénatomból és egy oxigén- vagy nitrogénatomból álló, telített vagy részlegesen telített gyűrűből származtatható csoport, amelyben az R1:L-hez való kapcsolódási ponthoz képest 2vagy 3-helyzetben szén-oxigén kötés található oxo-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport formájában; a gyűrű áthidalt is lehet, ahol a hidat metilén- vagy etiléncsoport, illetve -C(CH3)2- vagy C(C2H5)2- képletű csoport képezheti, és a gyűrűben azonfelül két egymással nem szomszédos szénatomot vegyértékvonal köthet össze, továbbá az áthidalt vagy áthidalatlan gyűrű 1-5 szubsztituenst hordozhat, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoportok közül kerülhetnek ki;
    R11 jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, illetve CH2-CO- vagy -CH2-SO2- képletű csoport;
    A1 jelentése adott esetben a szubsztituensként jelen lévő hidroxi- vagy aminocsoportján a szokásos védőcsoportokkal, például acil-, karbamoil- vagy aralkil-, elsősorban benzilcsoporttal védett aminosavcsoport az alábbiak közül:
    D- vagy L-alanin (Alá), D- vagy L-valin (Val) , D- vagy
    L-leucin (Leu), D- vagy L-izoleucin (Ile), D- vagy L-szerin (Ser), D- vagy L-treonin (Thr), D- vagy L-allotreonin,
    D- vagy L-cisztein (Cys), D- vagy L-metionin (Met), D• · · · · • · • · · « · • · · · ·· · ♦ vagy L-fenil-alanin (Phe), D- vagy L-triptofán (Trp), N-formil-triptofán, D- vagy L-tirozin (Tyr), D- vagy L-prolin (Pro), D- vagy L-didehidroprolin (APro), így például 3,4-didehidroprolin [ Δ(3,4)-Pro] , D- vagy L-hidroxi-prolin [ Pro (OH)] , így például 3-hidroxi-prolin [ Pro(30H)] és
    4-hidroxi-prolin [Pro(40H)], D- vagy L-azetidin-2-karbonsav (Azt), D- vagy L-tioprolin (Tpr), D- vagy L-amino-prolin [ Pro(NH2)] , így például 3-amino-prolin [ Pro(3NH2)] és 4-amino-prolin [Pro(4NH2)], D- vagy L-piroglutaminsav (pGlu), D- vagy L-2-amino-izovajsav (Aib), D- vagy L-2,3-diamino-propionsav, D- vagy L-2,4-diamino-vajsav, D- vagy
    L-glutaminsav (Glu), D- vagy L-aszparaginsav (Asp), Dvagy L-glutamin (Gin), D- vagy L-aszparagin (Asn), D- vagy
    L-lizin (Lys), D- vagy L-arginin (Arg), D- vagy L-hisztidin (His), D- vagy L-ornitin (Orn), D- vagy L-hidroxi-piperidinkarbonsav, így például 5-hidroxi-2-piperidinkarbonsav, D- vagy L-merkapto-prolin [ Pro(SH)] , így például 3-merkapto-prolin [Pro(3SH)] és 4-merkapto-prolin [Pro(4SH)], Trp(O), Met(O), Tpr(O2) vagy Met(O2), valamint ezek geömteriai izomerjei;
  2. 2 2 3 5
    B jelentese -A -NR R vagy -R általános kepletú csoport, ahol
    A2 egy lipofil α-aminosavcsoportot jelent, amelyben fenilcsoport, halogénatommal, illetve trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, ciano- vagy 1-pirrolidinil-csoporttal (ezek egymástól függetlenül választhatók) mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-, heteroaril-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport, • · · · · naftilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-amino-, illetve di (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport található, és a gyűrűt, illetve a szóban forgó aminocsoportot az aminosavváztól egy 1-8 tagból álló lánc választja el, amely lánc tagjai -CHR4- általános képletű csoport, oxigénatom, kénatom és/vagy -NR4általános képletű csoport közül kerülhetnek ki, és ezek elrendezése olyan, hogy a következő három általános képlettel leírható lánc valamelyikét eredményezi: -(CHR4) - (CHRÖ^-G1-(CHR4)0_q- és
    - (CHR4) i-p-G2- (CHR4) o_q-, ahol az általános képletekben G1 jelentése -C(0)0- képletű vagy -C(O)-NR4- általános képletű csoport;
    G jelentese oxigén- vagy kenatom, illetve -NR4-C (0) -0-, -NR4-C(O)-, -NR4-C (0)-NR4- vagy
    -0-C(0)-NR4- általános képletű csoport;
    p és q jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6, és ezeken a korlátokon belül úgy választható, hogy a lánctagok száma 1-8 legyen; és
    R4 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, arilvagy aralkilcsoport, arilcsoport alatt itt fenilcsoportot vagy halogénatommal, valamint trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil- vagy cianocsoporttal (ezek egymástól függetlenül választhatók) mono-, di- vagy triszubsztituált fenilvagy naftilcsoportot értve, azzal a megszorítással, hogy ha a láncban egynél több -CHR4- álta43 • · · · · · • · · • · · · « · * · · · · · • · · · · lános képletű csoport található, akkor ezek közül csak egy ilyen csoportban jelenthet R4 alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot, továbbá az alkilcsoport 1-3 szénatomos lehet; vagy
    A2 jelentése Leu, Ile, Nle vagy Met, a (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) vagy (h) általános képletű csoportok valamelyike, vagy (j) általános képletű csoport, amelyben x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy
    2;
    2 3 z z
    R es R jelentese egymástól függetlenül alkil-, aralkil-, heteroaril- vagy hidroxicsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport, egymástól függetlenül halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metoxi-, dialkil-aminovagy cianocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, illetve olyan fenilcsoport, amelynek két egymással szomszédos szénatomján a hidrogénatomokat egy -O- (CH2) i-2-0- általános képletű csoport helyettesíti; a heteroarilcsoport indolil-, piridil-, pirrolil-, imidazolil- vagy tienilcsoport; és az alkil- vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos; vagy
    R2 és R3 jelentése olyan, hogy gyűrűt képeznek, és az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) vagy (1) általános képletű csoport, amely általános képletekben m és n értéke külön-külön 0, 1, 2 vagy 3, de az öszszegük 2, 3, 4 vagy 5;
    • · · · · s értéke 2 vagy 3; és
    W jelentése (m) , (n) vagy (o) képletű csoport, - (CH2)0_2-aril vagy -CH(aril)2 általános képletű csoport, (ahol az arilcsoport fenilcsoport, egymástól függetlenül halogénatommal, trihalogén-metil-csoporttal, 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, cianocsoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal vagy etoxi-karbonil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilvagy naftilcsoport, illetve olyan fenilcsoport, amelynek két egymással szomszédos szénatomján a hidrogénatomokat egy -0-(CH2) χ_2-0- általános képletű csoport helyettesíti), ciklopentilcsoport, - (CH2) 0_2-ciklohexil általános képletű csoport, piridilcsoport vagy (p) képletű csoport;
    és
    R5 jelentése (q) vagy (r) általános képletű csoport, amelyekben
    R6 jelentése aralkil- vagy diaril-alkil-csoport, ahol az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport, és az alkilrész 1-5 szénatomos; heteroaril-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroarilcsoport 2-, 3- vagy 4-piridil-, illetve 2- vagy
  3. 3-tienil-csoport; (fenil-amino)-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, (naftil-amino)-(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy N-(fenil-alkil)-piperidi• · · ·
    X
    Y és nil-csoport, ahol a fenti csoportokban előforduló fenilcsoport szubsztituálatlan vagy mono-, di-, illetve triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, ciano- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint halogénatom közül kerülhetnek ki;
    jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom;
    Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, ahol a gyűrű lehet szubsztituálatlan, illetve mono-, divagy triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, előnyösen metil·-, 1-5 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, dimetil-amino-, trifluor-metil-, ciano- vagy trifluor-metoxi-csoport, valamint haiogénatom közül kerülhetnek ki, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, amino-metil-csoport, karbamoilcsoport, di(l-5 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil-karbonil ) -amino-csoport , N-(l-5 szénatomos alkil)46
    -N-(l-4 szénatomos alkil-karbonil)-amino-csoport, aminocsoport vagy 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport; vagy
    X és Y tartozhat két egymással szomszédos szénatomhoz és akkor együttesen metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot, illetve -(CH)4- képletű csoportot is jelenthet;
    t és u értéke egymással összefüggésben a következőképpen alakulhat: t és u értéke 0; t értéke 1, és u értéke 0; t és u értéke egyaránt 1; és t értéke 2, u értéke pedig 0; és ha t értéke 1, és u értéke 0, akkor
    R5 jelenthet egy (s) általános képletű csoportot is, amelyben
    R6, R7, Y és Z jelentése a fenti;
    R jelentése hidrogénatom; és
    9 /
    R jelentese hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fenil- (1-5 szénatomos alkoxi)-, naftil-(l-5 szénatomos alkoxi)- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport; vagy
    R8 és R9 együttesen oxigénatomot vagy etilén-dioxi-csoportot jelent; és a csillaggal megjelölt kiralitáscentrum (R) - vagy (S)-konfigurációjú lehet.
    2. Az 1 . igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos;
    A1 jelentése adott esetben a szubsztituensként jelen lévő • · t
    hidroxi- vagy aminocsoportján a szokásos védőcsoportokkal, például acil-, karbamoil- vagy aralkil-, elsősorban benzilcsoporttal védett aminosavcsoport az alábbiak közül:
    D- vagy L-alanin (Alá) , D- vagy L-valin (Val) , D- vagy
    L-leucin (Leu), D- vagy L-izoleucin (Ile), D- vagy L-szerin (Ser), D- vagy L-treonin (Thr), D- vagy L-allotreonin,
    D- vagy L-cisztein (Cys), D- vagy L-metionin (Met), Dvagy L-fenil-alanin (Phe), D- vagy L-triptofán (Trp), N-formil-triptofán, D- vagy L-tirozin (Tyr), D- vagy L-prolin (Pro), D- vagy L-didehidroprolin (APro), így például 3,4-didehidroprolin [Δ (3,4)-Pro] , D- vagy L-hidroxi-prolin [ Pro(OH)] , így például 3-hidroxi-prolin [ Pro(3OH)] és
  4. 4-hidroxi-prolin [ Pro(40H)] , D- vagy L-azetidin-2-karbonsav (Azt), D- vagy L-tioprolin (Tpr), D- vagy L-amino-prolin [ Pro(NH2)] , így például 3-amino-prolin [ Pro(3NH2)] és 4-amino-prolin [ Pro(4NH2)] , D- vagy L-piroglutaminsav (pGlu), D- vagy L-2-amino-izovajsav (Aib), D- vagy L-2,3-diamino-propionsav, D- vagy L-2,4-diamino-vajsav, D- vagy
    L-glutaminsav (Glu), D- vagy L-aszparaginsav (Asp), Dvagy L-glutamin (Gin), D- vagy L-aszparagin (Asn), D- vagy
    L-lizin (Lys), D- vagy L-arginin (Arg), D- vagy L-hisztidin (His), D- vagy L-ornitin (Orn), D- vagy L-hidroxi-piperidinkarbonsav, így például 5-hidroxi-2-piperidinkarbonsav, D- vagy L-merkapto-prolin [ Pro(SH)] , így például 3-merkapto-prolin [Pro(3SH)] és 4-merkapto-prolin [Pro(4SH)], Trp(O), Met(O), Tpr(O2) vagy Met (02) , valamint ezek geomteriai izomerjei;
    •·· · * · · • · · · · · ··· · ·· ζ 2 2 3 ζ ζ ζ es ha Β egy -A -NR R általános kepletu csoportot jelent, akkor
    A jelentese lipofil aminosavcsoport, amelyben fenilcsoport, halogénatommal, illetve trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil-, ciano- vagy 1-pirrolidinil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-, heteroaril-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport található, és a gyűrűt, illetve a szóban forgó aminocsoportot egy 1-8 tagból álló, az 1. igénypontban megadottak szerinti lánc választja el; vagy
    A jelentese Leu, Ile, Nle, Val vagy Met, a (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) vagy (h) képletű csoportok valamelyike, illetve (j) általános képletű csoport, amelyben x és y értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; és
    R es R egymástól függetlenül alkil-, aralkil-, heteroaril- vagy hidroxicsoportot jelent, ahol az arilcsoport fenilcsoport, illetve halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkilvagy cianocsoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; a heteroarilcsoport indolil-, piridil-, pirrolil-, imidazolil- vagy tienilcsoport; és az alkil- vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos; vagy
    2 3 z z z z
    R es R jelentese olyan, hogy gyűrűt kepeznek, es az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) vagy (1) általános képletű csoport, amely általános képletekben m, n és s értéke az 1. igénypontban megadott, és
    W jelentése (m) vagy (n) képletű csoport, - (CH2) 0_2-aril vagy -CH(aril)2 általános képletű csoport (ahol az arilcsoport fenilcsoport, illetve halogénatommal, trihalogén-metil-, alkoxi-, alkil- vagy cianocsoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy naftilcsoport), ciklopentilcsoport vagy - (CH2) 0_2-ciklohexil általános képletű csoport.
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése (as) , (at), (au), (av), (aw), (ax), (ay), (az), (ba), (bb) vagy (be) képletű csoport, előnyösen (as) képletű csoport; és/vagy
    R11 jelentése -CH2SO2- képletű csoport vagy előnyösen karbonilcsoport.
    4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében A1 jelentése olyan aminosavesoport, amelynek oldalláncában egy vagy két poláris funkciós csoport, így hidroxi-, karboxi-, amino-, guanidino-, karbamoil- vagy merkapto-csoport található.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az A1 szimbólumnak megfelelő aminosavesoport oldalláncában a funkciós csoport hidroxiesoport.
  6. 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében A1 jelentése Ser, Thr, Trp(fór) vagy Tyr.
  7. 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében A1 jelentése Pro vagy 4-hidroxi-prolin.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében A1 • · jelentése (2S)-konfigurációjú 4-hidroxi-prolin, de különösen a (w) képletű aminosavcsoport.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében
    A jelentese aciklusos vagy ciklusos aminosavcsoport, így (0-benzil)Ser, [0-(szubsztituált benzil)] Ser, (0-benzil)Thr, ciklohexil-alanin, homo(fenil-alanin) , 3-(1-pirrolil)-alanin, 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-alanin, 3-(1-indolil)-alanin, 2-amino-4-(1-pirrolil)-vaj sav, 2-amino-5-(1-pirrolil)-valeriánsav, 2-amino-6-(1-pirrolil)-kapronsav, Leu, Lys(Z),
    3-(2-tienil)-alanin, 3-(3-benzo[ b] tienil)-alanin, 3-(l-oxo-izoindol-2-il)-alanin, (0-benzil)Asp, (0-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)-alanin, 3-(dimetil-amino)-alanin, (O-metil)Tyr vagy (2-naftil)-alanin, illetve (b) , (c) , (d) , (e), (f), (g) , (h) , (aa) , (ab), (ac) , (ad), (ae) , (af) , (ag) , (ah), (aj), (ak) , (al) , (am) vagy (an) képletű csoport, amely aminosavcsoportokban a fenilcsoport adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport közül kerülhetnek ki; mindezen aminosavcsoportok közül az (S)-konfigurációjúakat tekintve előnyösnek.
  10. 10. A 9. igénypont szerini vegyületek, amelyek képletében A2 jelentése (ao), (ap) vagy (aq) képletű csoport vagy (ar) általános képletű csoport, amelyben Y' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
    • · amelyek képletében általános képletű
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek,
    2 z
    A jelentese (aq) kepletu csoport vagy (ar) csoport, amelyben Y' jelentése hidrogénatom.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, z 2 z 3 amelyek kepleteben R es R jelentese egymástól függetlenül metil-, benzil- vagy fenetil-csoport (amelyekben a fenil-gyűrű egy vagy két metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált) vagy piridil-metil-csoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R jelentese 2-metil-benzil-csoport.
  14. 14. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, z 2 3 amelyek kepleteben R es R nitrogenatommal együtt gyűrűt képeznek, és az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (k) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, és n értéke 1 vagy
    2 .
  15. 15. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, z 2 z 3 amelyek kepleteben R es R a nitrogenatommal együtt gyűrűt képeznek, és az (a) általános képletű csoport megfelelője egy (1) általános képletű csoport, amelyben s értéke 2 vagy 3, előnyösen 2; és W jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése ciklohexil-, fenil-, difenil-metil-, naftil- vagy piridil-csoport, és a fenilcsoportok szubsztituáltak.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében, ha W fenilcsoportot jelent, akkor az halogénatommal, illetve alkoxi-, alkil-, ciano-, hidroxi-, nitro-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy alkil-tio-csoporttal monoszubsztituált.
    • · »· » « · • ·· · · • · »·« ··· «
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a fenilcsoport szubsztituense klóratom, metoxi-, metil-, etil-, ciano-, hidroxi-, nitro- vagy metii-tio-csoport, előnyösen klóratom, metoxi-, metil-, ciano- vagy metil-tio-csoport.
  19. 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a fenilcsoport szubsztituense 2-es helyzetű.
  20. 20. A 16. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése difenil-metil-csoport, és a fenilcsoportok mindegyike halogénatommal, előnyösen fluoratommal szubsztituált.
  21. 21. A 16. vagy 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a difenil-metil-csoport mindkét fenilcsoportja ugyanazt a szubsztituenst, azonos helyzetben, előnyösen para-helyzetben hordozza.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (1), (2), (3), (4), (5), (8), (15), (16), (17), (18) vagy (43) képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  23. 23. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése (g) általános képletű csoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyeknél a (g) általános képletű csoportban t értéke 1, és u értéke 0; vagy t értéke 2, és u értéke 0; vagy t és u értéke egyaránt 1; és az R6, R7, X, Y és Z szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  25. 25. Az 1-8., valamint 23. és 24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése benzil- vagy metoxi-benzil-csoport.
    ···· V
  26. 26. Az 1-8. és 23-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek·képletében R7 jelentése hidrogénatom.
  27. 27. Az 1-8. és 23-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxocsoport.
  28. 28. Az 1-8. és 23-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Y és Z jelentése egymástól függetlenül metoxicsoport, hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy terc-butil-csoport; vagy Y és Z együttes jelentése -(CH2)4- képletű csoport.
  29. 29. Eljárás az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő aminosavakat, illetve peptidszármazék-szekvenciákat, továbbá savakat vagy aminokat önmagában ismert módon, lépésenként összekapcsoljuk, majd az így kapott terméket szabad formában vagy a kívánt só formájában izoláljuk.
  30. 30. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
HU9603082A 1994-05-07 1995-05-04 Neurokinine (tachykinine) antagonists HUT75708A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4416255 1994-05-07
DE4445939A DE4445939A1 (de) 1994-05-07 1994-12-22 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603082D0 HU9603082D0 (en) 1997-01-28
HUT75708A true HUT75708A (en) 1997-05-28

Family

ID=25936418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603082A HUT75708A (en) 1994-05-07 1995-05-04 Neurokinine (tachykinine) antagonists

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5712273A (hu)
EP (1) EP0804463A1 (hu)
JP (1) JPH09512806A (hu)
CN (1) CN1147260A (hu)
AU (1) AU690275B2 (hu)
BG (1) BG100946A (hu)
CA (1) CA2189764A1 (hu)
CZ (1) CZ325496A3 (hu)
EE (1) EE9600186A (hu)
FI (1) FI964473A0 (hu)
HR (1) HRP950276A2 (hu)
HU (1) HUT75708A (hu)
IL (1) IL113625A0 (hu)
MX (1) MX9605128A (hu)
NO (1) NO964700D0 (hu)
NZ (1) NZ285750A (hu)
PL (1) PL317127A1 (hu)
RO (1) RO115355B1 (hu)
SK (1) SK142696A3 (hu)
WO (1) WO1995030687A1 (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK65094A3 (en) * 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19623950A1 (de) * 1996-06-15 1997-12-18 Boehringer Ingelheim Kg Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) * 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1930021A3 (en) 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6514965B1 (en) 1999-11-18 2003-02-04 Antex Pharma Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
ES2266798T3 (es) * 2002-04-09 2007-03-01 Eli Lilly And Company Secretagodos de hormona de crecimiento.
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US7238560B2 (en) * 2004-07-23 2007-07-03 Cree, Inc. Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
MY196648A (en) 2016-02-05 2023-04-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of Receptor-Interacting Protein Kinase 1
PT3552017T (pt) 2016-12-09 2022-05-04 Denali Therapeutics Inc Compostos úteis como inibidores de ripk1
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SK65094A3 (en) * 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL113625A0 (en) 1995-08-31
BG100946A (en) 1997-07-31
AU2524995A (en) 1995-11-29
PL317127A1 (en) 1997-03-17
FI964473A (fi) 1996-11-07
EE9600186A (et) 1997-08-15
NO964700L (no) 1996-11-06
HRP950276A2 (en) 1997-04-30
HU9603082D0 (en) 1997-01-28
MX9605128A (es) 1997-08-30
US5700827A (en) 1997-12-23
NO964700D0 (no) 1996-11-06
US5712273A (en) 1998-01-27
WO1995030687A1 (de) 1995-11-16
CA2189764A1 (en) 1995-11-16
RO115355B1 (ro) 2000-01-28
FI964473A0 (fi) 1996-11-07
CN1147260A (zh) 1997-04-09
EP0804463A1 (de) 1997-11-05
JPH09512806A (ja) 1997-12-22
NZ285750A (en) 1998-08-26
SK142696A3 (en) 1997-06-04
AU690275B2 (en) 1998-04-23
CZ325496A3 (en) 1997-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5700827A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
MXPA96005128A (en) New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds
AU677792B2 (en) New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5317014A (en) Peptides and pseudopeptides derived from tachykinin
WO1989003820A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
NZ588948A (en) Novel dual targeting antitumoural conjugates
AU673497B2 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5712397A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CZ91497A3 (en) Peptides and pharmaceutical preparations containing thereof
JP4615221B2 (ja) ヘプタペプチドオキシトシンアナログを製造するための中間体及び方法
JPH0386870A (ja) レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物
WO1997010262A1 (fr) Derives peptidiques
SK62998A3 (en) New lh-rh antagonists with improved effectiveness
JPH06503315A (ja) シクロヘキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用
US6218364B1 (en) Fluorinated neurokinin A antagonists
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
JP4050238B2 (ja) Ｋｐｖトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU196226B (en) Process for producing new tripeptide derivatives of antiamnesic activity and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal