HRP950276A2 - New amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds (ii) containing such compounds - Google Patents
New amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds (ii) containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950276A2 HRP950276A2 HRP4445939.4A HRP950276A HRP950276A2 HR P950276 A2 HRP950276 A2 HR P950276A2 HR P950276 A HRP950276 A HR P950276A HR P950276 A2 HRP950276 A2 HR P950276A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- image
- alkyl
- group
- phenyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 heteroallyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 16
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypipecolic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1S XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N (2s)-3-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CCN[C@@H]1C(O)=O VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CN[C@H](C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N L-allothreonine Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 4
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 claims description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 4
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CON(C)C QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- VDHXLTBUWWQUPL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC=C1 VDHXLTBUWWQUPL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CSC2=C1 GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ATLFYLJWILOXEL-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](N)C(O)=O)CC2=C1 ATLFYLJWILOXEL-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H](N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- PZMGYYOIDASHPT-VIFPVBQESA-N (2s)-2-azaniumyl-3-indol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](N)C(O)=O)C=CC2=C1 PZMGYYOIDASHPT-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQWDMUAOESFACC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN1C=CC=C1 JQWDMUAOESFACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHNYBKUWDLJICS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCN1C=CC=C1 SHNYBKUWDLJICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVCPIDDKLUDCQJ-UHFFFAOYSA-N L-alpha-Amino-1H-pyrrole-1-hexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCN1C=CC=C1 KVCPIDDKLUDCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N (1r,2s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C2(C)C XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SJLIPOVZERLCNL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCBr SJLIPOVZERLCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMZKFTUZNTQHV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxobutanoylamino)acetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)NCC(O)=O YFMZKFTUZNTQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJJBFYDOWJSYOU-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1(CO)CC=CC=C1 Chemical class [N+](=O)([O-])C1(CO)CC=CC=C1 YJJBFYDOWJSYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QZURUCCLAZMXPX-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C[C@H](N)C(O)=O QZURUCCLAZMXPX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(O)=O JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAHGSNJOFGAEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HTAHGSNJOFGAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(=O)NC2=C1 KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-GSVOUGTGSA-N D-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YMWQUYQBTXWNAH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1C YMWQUYQBTXWNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Izum se odnosi na nove derivate aminokiselina opće formule I
R1-R11-A1-B (I)
gdje B predstavlja skupinu -A2-NR2R3 ili R5, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupke za njihovo pripremanje i farmaceutske sastave koji sadrže te spojeve. Spojevi su dragocjeni (tahikinin)-antagonisti neurokinina.
U europskim patentnim prijavama EP 394 989 i EP 443 132 i u WO 94/05 693 opisuju se peptidi s antagnističkim djelovanjem prema neurokininu. Spojevi prema izumu razlikuju se od tih peptida uglavnom po članovima R1, A2, R5 i
[image]
Kratice upotrijebljene u ovom opisu i patentnim zahtjevima za aminokiseline u skladu su s uobičajenim troslovnim kodom kao što je opisan npr. u Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984). Preostale kratice imaju slijedeće značenje:
Boe = t-butoksikarbonil,
Bzl = benzil,
CDI = karbonildiimidazol,
Cha = 3-cikloheksilalanin,
DCCI = dicikloheksilkarbodiimid,
DCH = dicikloheksilurea,
HOBt = 1-hidroksibenztriazol,
Hpa = homofenilalanin,
Hyp = (2S,4R)-hidroksiprolin,
Pal = 3-(1-pirolil)alanin,
THF = tetrahidrofuran,
TFA = trifluoroctena kiselina,
Z = benziloksikarbonil,
Me = metil,
Ac = acetil,
Et = etil,
DMF = dimetilformamid,
DPPA = difenilfosforilazid,
PPA = polifosforna kiselina,
RT = sobna temperatura,
Mtr = 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzolsulfonil,
Trp(for) = triptofan zaštićen formilom,
Met(0) = metionin, gdje je S oksidiran u sulfoksid,
Bum = N(7π)-terc. butoksimetil.
Pojam aminokiseline obuhvaća (ako u slijedećem tekstu nije izričito navedeno nešto drugo) prirodne i neprirodne aminokiseline, kako D- tako i L-oblike, osobito α-aminokiseline, te njihove izomere.
Kad se neka amino kiselina navodi bez prefiksa (npr. Orn), taj navod predstavlja L-oblik aminokiseline. D-oblik navodi se izričito.
Za prikaz formula upotrebljava se pojednostavljen prikaz. Pri tome u prikazu spojeva svi CH3-supstituenti uvijek su predstavljeni jednom spojnom crticom, tako na primjer
[image]
predstavlja
[image]
U prikazima skupina (npr. R1 ili A2) CH3-skupine u skupini nisu napisane. Samo kod skupina, koje se odvode od kamfor karbonske kiseline i njenih derivata, CH3-skupine povezane na ugljikove atome mosta prikazane su spojnim crtama, tako npr. skupina (R1)
[image]
Izum se odnosi na nove derivate amino kiselina opće formule I
R1-R11-A1-B (I)
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
R1 predstavlja zasićen ili djelomično zasićen šesteročlani prsten, koji se sastoji od 6 C-atoma ili 5 C-atoma i po jednog O- ili N-atoma, koji u položaju 2 ili položaju 3 nosi funkcionalnu skupinu s kisikom za R11, a koja je =O, -OH ili -O-(C1-C4-alkil),
pri čemu prsten dodatno može imati mostove -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- ili -CH2-CH2-,
ili, dodatno, preko tog mosta može imati spoj između dva nesusjedna C-atoma,
i tako nepremošten ili premošten prsten može dodatno biti supstituiran s 1 do 5 (C1-C3)-alkilne skupine;
R11 predstavlja -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2- ili -CH2-SO2-;
A1 predstavlja D- ili L-alanin (Ala), D- ili L-valin (Val), D- ili L-leucin (Leu), D- ili L-izoleucin (Ile), D- ili L-serin (Ser), D- ili L-treonin (Thr), D- ili L-allo-treonin, D- ili L-cistein (Cys), D- ili L-metionin (Met), D- ili L-fenilalanin (Phe), D- ili L-triptofan (Trp), N-formil zaštićeni Trp, D- ili L-tirozin (Tyr), D- ili L-prolin (Pro), D- ili L-didehidroprolin (ΔPro) kao primjerice 3,4-didehidroprolin (Δ (3,4)-Pro), D- ili L-hidroksiprolin (Pro(OH)) kao primjerice 3-hidroksiprolin (Pro(3OH)) i 4-hidroksiprolin (Pro(4OH)), D- ili L-azetidin-2-karbonsku kiselinu (Azt), D- ili L-tioprolin (Tpr), D- ili L-aminoprolin (Pro(NH2)) kao primjerice 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) i 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- ili L-piroglutaminsku kiselinu (pGlu), D- ili L-2-amino-izomaslačnu kiselinu) (Aib), D- ili L-2,3-diaminopropionsku kiselinu, D- ili L-2,4-diamino-maslačnu kiselinu, D- ili L-glutaminsku kiselinu (Glu), D- ili L-asparaginsku kiselinu (Asp), D- ili L-glutamin (Gln), D- ili L-asparagin (Asn), D- ili L-lizin (Lys), D- ili L-arginin (Arg), D- ili L-histidin (His), D- ili L-ornitin (Orn), D- ili L-hidroksipiperidin karbonsku kiselinu kao primjerice 5-hidroksipiperidin-2-karbonsku kiselinu, D- ili L-merkaptoprolin (Pro(SH)) kao primjerice 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) i 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) ili Met(O2), i njihove geometrijske izomere, pri čemu postojeće hidroksi ili amino skupine mogu biti zaštićene s uobičajenim zaštitnim skupinama (npr. acilnom, karbamoilnom ili aralkilnom, osobito benzilnom);
B predstavlja -A2-NR2R3- ili -R5;
A2 je lipofilna α-aminokiselina, koja sadrži jednu fenilnu, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiranu fenilnu, heteroarilnu, cikloheksilnu ili ciklopentilnu skupinu, naftilnu skupinu ili mono- ili di-D1-3-alkilamino skupinu, i ta prstenasta skupina, odnosno amino skupina odvojena je s jednočlanim do osmeročlanim lancem od glavnog dijela aminokiselina, (pri čemu supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano ili 1-pirolidinil i pri čemu u jednočlanom do osmeročlanom lancu članovi lanca mogu biti -CHR4, -C(O)-, -O-, -S- i/ili -NR4-, koji su raspoređeni tako da se dobije jedna od slijedeće tri vrste lanaca:
-(CHR4)1-8-,
-(CHR4)0-p-G1(CHR4)0-q-,
-(CHR4)0-p-G2-(CHR4)0-q-,
gdje G1 je -C(O)O- ili -C(O)-NR4,
G2 je -O-, -S-, -NR4-C(O)-O-, NR4-C(O)-, NR4-C(O)-NR4- ili -O-C(O)-NR4
a p i q su cijeli brojevi od 1 do 6, koji se odabiru tako da je ukupan broj članova lanca 1 do 8, i
R4 predstavlja vodik, alkil, aril ili aralkil, pri čemu aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, su halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano; a alkilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma;
(pri čemu, kad lanac ima više od jedne -CHR4 skupine, samo u jednoj od tih -CHR4 skupina R4 može biti alkil, aril ili aralkil)
ili
A2 je Leu, Ile, Nle, Val, Met
ili jedna od skupina
[image]
(gdje su x i y, međusbno neovisno, 1 ili 2);
R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju alkil, arilalkil, heteroaril ili hidroksi (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, alkiltio, hidroksi, nitro, trifluormetoksi, dialkilamino ili cijano, ili su 2 susjedna položaja fenilne skupine povezana pomoću -O-(CH2)1 ili 2-O-; heteroaril predstavlja indolil, piridil, pirolil, imidazolil ili tienil; i alkilna, odnosno alkoksilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma) ili skupina
[image]
predstavlja prsten opće formule
[image]
u kojoj m i n jesu 0, 1, 2 ili 3, pri čemu njihov zbroj daje 2, 3, 4 ili 5, s je 2 ili 3,
W predstavlja skupinu
[image]
(CH2)0-2-aril. CH(aril)2, ciklopentil, (CH2)0-2-cikloheksil, piridil ili
[image]
(gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, predstavljaju halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano, hidroksi, nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 ili alkiltio, ili su 2 susjedna položaja fenilne skupine povezana pomoću -O-(CH2)1-2-O-, a alkil ima 1 do 3 ugljikova atoma);
R5 predstavlja amin formule
[image]
Gdje
R6 predstavlja aralkil, diarilalkil (u tim skupinama aril je fenil ili naftil, a alkil je (C1-C5)-alkil)), heteroaril-(C1-C5)-alkil (u kojem heteroaril je 2-, 3- ili 4-piridil ili 2- ili 3-tienil), fenilamino-(C1-C5)-alkil, naftilamino-(C1-C5)-alkil ili N-fenilalkilpiperidinil (gdje su navedene fenilne skupine nesupstituirane ili imaju 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su, međusobno neovisno, C1-C5)-alkil, ponajprije metil, (C1-C5)-alkoksi, ponajprije metoksi, dimetilamin, halogen, trifluormetil, -CN ili OCF3);
R7 predstavlja vodik ili (C1-C5)-alkil;
X predstavlja O ili H2;
Y i Z, međusobno neovisno, predstavljaju vodik, (C1-C5)-alkil, (C1-C5)-alkoksi, benziloksi (u kojem je fenilna skupina nesupstituirana, ili ima 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su, međusobno neovisno, (C1-C5)-alkil, ponajprije metil, (C1-C5)-alkoksi, ponajprije metoksi, dimetilamin, halogen, trifluormetil, -CN ili OCF3), OCF3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, CONH2, N-(C1-C5-alkil)2 NH-(C1-C4)-alkilkarbonil, N-(C1-C5)-alkil-N-(C1-C4)-alkilkarbonil, NH2 ili NH-(C1-C5)-alkil, ili kad Y i Z stoje međusobno vicinalno, oni zajedno predstavljaju -OCH20-, OCH2CH2O- ili (CH)4;
t i u imaju slijedeća značenja:
(a) t i u su nula,
(b) t je jedan, a u je nula,
(c) t i u su po jedan,
(d) t je dva, a u je nula;
a kad t je jedan i u je nula, R5 također predstavlja amin formule
[image]
u kojoj
R6, R7, Y i Z imaju gore navedena značenja, a
R8 predstavlja vodik i R9 predstavlja hidroksi,
(C1-C5)-alkoksi, fenil-( C1-C5)-alkiloksi,
naftil-(C1-C5)-alkiloksi ili (C1-C4)-alkilkarbonil, ili gdje
R8 i R9 zajedno predstavljaju kisik ili -OCH2CH2O-;
a kiralnost na C* može značiti R ili S.
Spojevi prema izumu su dragocjeni (tahikinin)-antagonisti neurokinina, koji imaju, kako tvar P-antagonizma, tako također i antagonistička svojstva prema neurokininu A, odnosno neurokininu B. Oni se mogu iskoristiti za liječenje i za sprečavanje bolesti, koje nastaju posredstvom neurokinina.
Spojevi opće formule I mogu imati kiselinske skupine, uglavnom karboksilne skupine, ili fenolne hidroksilne skupine, i/ili bazne skupine, kao npr. guanidino ili amino funkcionalne skupine. Spojevi opće formule I mogu stoga postojati bilo kao unutrašnje soli, kao soli s farmaceutski upotrebljivim anorganskim kiselinama, kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina ili organskim kiselinama (kao primjerice maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili octena kiselina) ili kao soli s farmaceutski upotrebljivim bazama kao s hidroksidima ili karbonatima alkalnih metala ili zemno alkalnih metala, cinkovim ili aluminijevim hidroksidima ili organskim aminima, kao npr. dietilaminom, trietilaminom, trietanolaminom i drugima.
Središta kiralnosti u novim derivatima aminokiselina mogu imati R-, S- ili R,S-konfiguraciju.
U definiciji za R1 pod izrazom "djelomično zasićen šesteročlani prsten" podrazumijeva se šesteročlani prsten, koji ima dvije dvostruke veze ili ponajprije jednu dvostruku vezu.
Premošteni ili nepremošteni prsten, opisan u definiciji za R1, može imati 1 do 5 (C1-C3)-alkilnih skupina (ponajprije metilnih skupina). Pri tome treba uzeti u obzir, da te alkilne skupine uvijek zamjenjuju jedan ili dva vodikova atoma CH2-skupina koje tvore prsten, a u dvije susjedne CH2-skupine najviše 3 vodikova atoma zamjenjuju se s alkilnim skupinama. Iz toga proizlazi, da npr. skupina R1, koju sadrži spoj 1, u prstenu ima najviše 5 alkilnih skupina (dodatno uz obje metilenske skupine mosta), a skupina R1, koju sadrži spoj 22, može imati najviše 4 alkilne skupine.
Navedeni mostovi povezuju ponajprije položaje 1 i 4, 2 i 5, ili osobito 3 i 6, u odnosu na položaj 1 prstena, koji je povezan s R11.
Ponajprije mostovi povezuju 2 ugljikova atoma prstena. Ako je R1 jedan heterociklički prsten, koji sadrži N, tada je R1 ponajprije preko C-atoma povezan s R11.
Izraz "heteroarilna skupina", kojeg sadrži definicija za A2, stoji za mono-, bi- ili triciklički aromatički sistem prstena, koji ima 1 ili 2 heteroatoma, naime jedan ili dva dušikova atoma ili dušikov atom i sumporni atom. Skupina, po želji, može imati 1 ili 2 supstituenta (C1-3-alkil) ili okso skupinu, ili jednu alkoksilnu skupinu.
Primjeri prikladnih heteroarilnih skupina jesu:
[image]
[image]
Y = H2 ili O
[image]
Treba primijetiti da gore navedene heteroarilne skupine mogu biti povezane na lanac i u drugim položajima osim ovih navedenih.
"Jednočlani do osmeročlani lanac", kojeg sadrži A2, može se sastojati, kao što je bilo gore izvedeno, od jednog do osam članova, pod čime se podrazumijevaju slijedeće skupine: -CHR4-, -C(O)-, -O-, -S-, NR4-. Lanac je povezan na α-ugljikov atom aminokiseline (A2).
R4, (kao što je gore navedeno), predstavlja vodik, alkil, aril ili aralkil, ponajprije R4 je vodik, metil ili fenil.
Primjeri prikladnih lanaca jesu:
-(CH2)1-4-,
-CH2-O-CH2-, -CH2-O-,
-CH2-S-CH2-, -CH2-S-,
-CH(CH3)-O-CH2-, -CH(CH3)-O-,
-(CH2)1-2-C(O)-O-CH2-, -CH(O)-NH-,
-(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2-,
-CH2-C(O)-NH-,
-CH2-C(O)-NH-CH2-,
-CH2-C(O)-N(CH3)-CH2-,
-CH2-C(O)-O-,
-CH2-NH-C(O)-CH2-,
-CH2-NH-C(O)-O-,
-CH2-NH-C(O)-O-CH2-,
-CH2-NH-C(O)-NH-,
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-,
-(CH2)4-NH-C(O)-NH-CH2-,
-(CH2)3-NH-C(O)-O-CH2-.
Lanac sadrži ponajprije 1 do 5, osobito 1 do 4 člana.
Od spojeva prema izumu formule I prednost imaju oni u kojima
R1 i R11 su kao oni gore definirani,
A1 predstavlja D- ili L-alanin (Ala), D- ili L-valin (Val), D- ili L-leucin (Leu), D- ili L-izoleucin (Ile), D- ili L-serin (Ser), D- ili L-treonin (Thr), D- ili L-allo-treonin, D- ili L-cistein (Cys), D- ili L-metionin (Met), D- ili L-fenilalanin (Phe), D- ili L-triptofan (Trp), N-formil zaštićeni Trp, D- ili L-tirozin (Tyr), D- ili L-prolin (Pro), D- ili L-didehidroprolin (ΔPro), kao primjerice 3,4-didehidroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- ili L-hidroksiprolin (Pro(OH)), kao primjerice 3-hidroksiprolin (Pro(3OH)) i 4-hidroksiprolin (Pro(4OH)), D- ili L-azetidin-2-karbonsku kiselinu (Azt), D- ili L-tioprolin (Tpr), D- ili L-aminoprolin (Pro(NH2)) kao primjerice 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) i 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- ili L-piroglutaminsku kiselinu (pGlu), D- ili L-2-amino-izomaslačnu kiselinu (Aib), D- ili L-2,3-diaminopropionsku kiselinu, D- ili L-2,4-diamino-maslačnu kiselinu, D- ili L-glutaminsku kiselinu (Glu), D- ili L-asparaginsku kiselinu (Asp), D- ili L-glutamin (Gln), D- ili L-asparagin (Asn), D- ili L-lizin (Lys), D- ili L-arginin (Arg), D- ili L-histidin (His), D- ili L-ornitin (Om), D- ili L-hidroksipiperidin karbonsku kiselinu, kao primjerice 5-hidroksipiperidin-2-karbonsku kiselinu, D- ili L-merkaptoprolin (Pro(SH)), kao primjerice 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) i 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) ili Met(O2), i njihove geometrijske izomere, pri čemu postojeće hidroksi ili amino skupine mogu biti zaštićene s uobičajenim zaštitnim skupinama (npr. acilnom, karbamoilnom ili aralkilnom, osobito benzilnom);
a kad B predstavlja skupine -A2-NR2R3- onda je
A2 je lipofilna aminokiselina koja sadrži jednu fenilnu, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiranu fenilnu, heteroarilnu, cikloheksilnu ili ciklopentilnu skupinu, ili mono- ili di-C1-3-alkilamino skupinu, i ta prstenasta skupina, odnosno amino skupina, odvojena je s jednočlanim do osmeročlanim lancem od glavnog dijela aminokiseline, (pri čemu supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, su halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano ili 1-pirolidinil, a lanac je kao što je definirano u zahtjevu 1), ili A2 može biti Leu, lle, Nle, Val, Met, ili jedna od skupina
[image]
i
[image]
(gdje su x i y, međusbno neovisno, 1 ili 2);
R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju alkil, arilalkil, heteroaril ili hidroksi (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano; heteroaril predstavlja indolil, piridil, pirolil, imidazolil ili tienil; a alkilna, odnosno alkoksiina skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma), ili skupina
[image]
predstavlja prsten opće formule
[image]
u kojoj m, n i s su kao oni definirani u zahtjevu 1, a W predstavlja skupinu
[image]
-(CH2)0-2-aril, CH(aril)2, ciklopentil ili (CH2)0-2-cikloheksil, (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, predstavljaju halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano).
Od spojeva prema izumu formule Ia
R1-R11-A1-A2-NR2R3 Ia
prednost se daje onima u kojima
R1 i R11 su kao oni gore definirani
i/ili
A1 je aminokiselina koja u bočnom lancu nosi jednu ili dvije polarne funkcionalne skupine, kao OH, COOH, NH2, guanidin, CONH2, SH; osobito, gdje funkcionalna skupina u bočnom lancu A1 je OH i/ili gdje A1 predstavlja Pro, 4-hidroksiprolin, 3-hidroksiprolin, Ser, Thr, Trp(For) ili Tyr; ponajprije 4-hidroksiprolin ima 2-S-konfiguraciju, osobito
[image]
i/ili gdje A2 predstavlja acikličku ili cikličku aminokiselinu, kao (O-benzil)Ser, (O-supst. benzil)Ser, (O-benzil)Thr, cikloheksilalanin, homofenilalanin,
3-(1-pirolil)-alanin,
3-(2,5-dimetil-1 -pirolil)alanin, 3-(1 -indolil)alanin,
2-amino-4-(1 -pirolil)-maslačnu kiselinu,
2-amino-5-(1 -pirolil)-valerijansku kiselinu,
2-amino-6-(1-pirolil)-kapronsku kiselinu, Leu, Lys(Z),
3-(2-tienil)alanin, 3-(3-benzotienil)alanin,
3-(1 -izoindolinonil)alanin, (O-benzil)Asp,
(O-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His,
3-(2-tiazolil)-alanin, ili 3-dimetilamino-alanin,
-(O-metil)Tyr, 2-naftilalanin,
[image]
pri čemu fenilne skupine, koje se nalaze u aminokiselinama, mogu biti jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirane, a supstituenti su, međusobno neovisno, halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano, alkilna odnosno alkoksilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma;
i pri čemu navedene amino kiseline imaju ponajprije S-konfiguraciju;
posebno se ističu spojevi u kojima
A2 predstavlja
[image]
ili ponajprije
[image]
i/ili u kojima R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju metil, benzil, fenetil (pri čemu su ovdje postojeće fenilne skupine supstituirane s jednom ili dvije metilne ili metoksilne skupine) ili piridilmetil;
ponajprije spojevi u kojima R2 je metil, a R3 je benzil ili alkoksibenzil, osobito u kojima R3 je 2-metilbenzil; ili u kojima skupina
[image]
[image]
u kojem m je 1, a n je 1 ili 2;
ili gdje skupina
[image]
[image]
gdje s je 2 ili 3 (ponajprije 2), a W je kao što je gore definirano; ponajprije u kojima W je
cikloheksil, fenil, CH(fenil)2, naftil ili piridil, pri čemu su fenilne skupine supstituirane;
u kojima W je fenil, a taj je ponajprije monosupstituiran sa -CO2CH3, -CO2C2H5, halogenim, alkoksi alkilom, cijano, hidroksi, nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 ili alkiltio, naročito s metoksi, klorom, metilom, etilom, cijano, hidroksi, nitro ili metiltio, ponajprije s metoksi, klorom, metilom, cijano ili metiltio, pri čemu se supstituent fenilne skupine nalazi ponajprije u položaju 2, a
kad je W skupina -CH(fenil)2, fenilna skupina supstituirana je s halogenim, ponajprije s fluorom, pri čemu u skupini
-CH(fenil)2 obje fenilne skupine su ponajprije supstituirane identično, ponajprije u položaju para.
Od spojeva prema izumu formule Ib
R1-R11-A1-R5 lb
prednost se daje onima gdje
R1 i R11 su kao gore definirani,
i/ili
A1 je aminokiselina, koja u bočnom lancu nosi jednu ili 2 polarne funkcionalne skupine, kao što je OH, COOH, NH2, guanidin, CONH2, SH; osobito u kojima funkcionalna skupina u bočnom lancu A1 je OH i/ili gdje A1 predstavlja Pro, 4-hidroksiprolin, 3-hidroksiprolin, Ser, Thr, Trp(For) ili Tyr; ponajprije 4-hidroksiprolin ima 2-S-konfiguraciju, osobito
[image]
Od spojeva prema izumu prednost se daje onima u kojima R5 predstavlja skupinu opće formule II
[image]
osobito takovima gdje t je jedan, a u je nula, ili t je dva, a u je nula, ili t i je po jedan, a R6, R7, X, Y i Z su kao gore definirani.
Ističu se takovi spojevi u kojima R6 je benzil ili metoksibenzil, i/ili gdje R7 predstavlja vodik, i/ili X je okso, i/ili gdje Y i Z, međusobno neovisno, predstavljaju metoksi, vodik, CF3 ili terc. butil ili zajedno predstavljaju -(CH2)4-.
Od gore opisanih spojeva prednost se daje onima u kojima R1 predstavlja
[image]
[image]
[image]
[image]
Ponajprije
[image]
a R11 je -CH2SO2 ili ponajprije -C(O)-.
Navedene aminokiseline imaju ponajprije S-konfiguraciju.
Rezultati istraživanja spojeva prema izumu:
Receptorski afiniteti prema NK1-receptoru (tvar P-receptor) bili su utvrđeni na stanicama humanog limfoblastoma (IM-9) s kloniranim NK1-receptorima, pri čemu je bilo mjereno prodiranje 125J-markirane tvari P. Ispitivanje NK2-vezanja bilo je provedeno na transficiranim stanicama A20, koje ekprimiraju humani NK2-receptor. Bilo je utvrđeno prodiranje 125J-BN-neuzolina A. Tako dobivene vrijednosti IC50 iznosile su:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
35
[image]
[image]
[image]
38
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi prikazani formulama 56 i 57 sadrže (opet pojednostavljenim načinom prikazivanja) skupine R1 kao u primjerima 55 odnosno 24.
Od tih spojeva, spojevima 1 do 5, 8 do 15 i 18 do 43 daje se prednost.
U prikazima gornjih formula primijenjen je način po kojem skupine -CH3 nisu ispisane. Spoj 1, na primjer, kao skupine R1-R11- sadrži skupine (+)-kamforkarbonske kiseline.
Spojevi prema izumu dragocjeni su (tahikinin)-antagonisti neurokinina, koji imaju kako svojstva tvari P-antagonizma, tako također i antagonistička svojstva prema neurokininu A, odnosno neurokininu B. Oni su korisni za liječenje i za sprečavanje bolesti koje nastaju posredstvom neurokinina, kao što su bolesti dišnih puteva, npr. astma, bronhitis, rinitis, kašalj ili ispljuvak, te upalne bolesti očiju, kao primjerice konjuktivitis, upalne bolesti kože, kao primjerice dermatitis i urtikarija, upalne bolesti crijeva, kao npr. Colitis Ulcerosa ili Morbus Crohn, druge upalne bolesti kao poliartritis ili osteoartritis, te bolesna stanja (npr. migrene) i želučano-crijevne bolesti, kao nadražaj debelog crijeva i povraćanje.
Od osobitog medicinskog interesa su spojevi čije su NK1- i NK2-vrijednosti sličnog reda veličine.
Izum se stoga odnosi također i na upotrebu spojeva prema izumu kao lijekova i farmaceutskih pripremaka koji sadrže te spojeve. Primjena se ponajprije odnosi na ljude. Aplikacija spojeva prema izumu se može izvršiti intravenozno, subkutano, intramuskularno, intraperitonealno, intranazalno, inhalacijom, transdermalno, po želji iontoforezom ili pomoću sredstava za pojačavanje poznatih iz literature, te oralno.
Za parenteralnu aplikaciju spojevi formule I, ili njihove farmaceutski podnošljive soli, prevode se u otopine, suspenzije ili emulzije sa za to uobičajenim tvarima, kao što su sredstva za poboljšanje topivosti, emulgatori ili druge pomoćne tvari. Kao otapala u obzir dolaze npr.: voda, fiziološke otopine kuhinjske soli ili alkoholi, npr. etanol, propandiol ili glicerin, otopine šećera, kao otopine glukoze ili manita, ili također i mješavine različitih otapala.
Osim toga spojevi se mogu aplicirati pomoću implantanata, npr. od polilaktida, poliglikoida ili polihidroksimaslačne kiseline, odnosno intranazalnih pripremaka.
Spojevi prema izumu mogu se pripremiti po opće poznatim metodama kemije aminokiselina i peptida, pri čemu se postupno kondenziraju dotične aminokiseline, odnosno sekvence derivata peptida, karbonskih ili sulfonskih kiselina i amina, i tako dobiveni spoj izolira se u slobodnom obliku ili u obliku željene soli.
Derivati dipeptida prema izumu formule Ia
R1-R11-A1-A2-NR2R3 Ia
mogu se nadograditi od dijelova R1-R11OH, H-A1-OH, H-A2-OH i HN(R3)R2, pri čemu se povezivanje sekvenci može vršiti od desnog na lijevo, od lijevog na desno ili povezivanjem jedinica R1-R11-A1-OH i H-A2-N(R3)R2 (povezivanje fragmenata).
Spojevi prema izumu mogu se pripremiti po opće poznatim metodama kemije peptida, kao što su npr. one opisane u "Houben-WeyI, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2", ili metodom sinteze peptida u čvrstoj fazi (npr. R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118 [1983] ) ili po jednako vrijednim poznatim metodama. Pri tome se postupno kondenziraju dotične aminokiseline ili djelomične sekvence aminokiselina i tako dobiveni peptidi izoliraju se u slobodnom obliku ili u obliku željene soli. Kao amino zaštitne skupine upotrebljavaju se one koje su opisane u "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2", pri čemu u konvencionalnim sintezama prednost imaju benziloksikarbonilne skupine (2), a u sintezama u čvrstoj fazi prednost imaju fluorenilmetoksi-karbonilne skupine (Fmoc). Bočni lanac arginina u slučaju konvencionalne sinteze štiti se protoniranjem, a u slučaju sinteze u čvrstoj fazi upotrebljava se Mrt-skupina. Kod sinteze u čvrstoj fazi upotrebljavaju se npr. također i slijedeće aminokiseline sa zaštićenim bočnim lancem: Lys,(Boc), His(Bum). Ser(tBu) i Asp(tBu). Naročiti uvjeti sinteze mogu se naći u slijedećim primjerima.
Za sintezu spojeva opće formule I, prema sintezi u čvrstoj fazi, sintetiziraju se najprije dipeptidne karbonske kiselina, koje se u otopini kemijski pretvaraju u dipeptidamide. Kao uporišne skupine prikladne su slijedeće:
1) Benzilester (G. Barang, R.B. Merrifield, Peptides 2, 1 (1980) Eds. E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York),
2) PAM-Anker (R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1966)),
3) Wang-Anker (S.-S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)),
4) SASRIN-Anker (M. Mergler, R. Tanner, J. Gostuli, P. Grogg, Tetrah. Lett. 29, 4005 (1988).
Za pripremanje spojeva formule Ib
R1-R11-A1-R5 Ib
međusobno se povezuju komponente R1-R11OH, aminokiselina H-A1-OH i amin H-R5. Može se proizvoljno najprije kiselina R1-R11OH povezati s prikladno zaštićenim oblikom H-A1-OH i nakon odcjepljenja zaštitne skupine kondenzirati s aminom H-R5, ili se može najprije prikladno zaštićena aminokiselina H-A1-OH kemijski pretvoriti s H-R5 i nakon deprotekcije taj proizvod se povezuje s R1-R11OH.
Osnovno tijelo amina H-R5 prema izumu može se dobiti samim po sebi poznatim postupkom:
U slučaju da H-R5 je
[image]
sa t=1 i u=0, a R6, Y i Z su kao gore definirani, proizvodnja se vrši po poznatim postupcima kao što su oni opisani u A.L Davis et.al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975) ili H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114 (21), 207 052 m). Uvođenje ostatka R6 u spoj opće formule XI vrši se kemijskom pretvorbom s NaH i BrR6. Ta kemijska pretvorba može se provesti sa ili bez upotrebe zaštitne skupine (Sch) na eksocikličkom N.
Ta proizvodnja može se prikazati pomoću slijedeće sheme reakcija:
[image]
XII
Prikladne zaštitne skupine (Sch) su zaštitne skupine postojane prema bazama, kao primjerice Boc-skupine.
Za proizvodnju spojeva opće formule XI reducira se spoj opće formule X sa zatvaranjem prstena (npr. analogno postupku koji su opisali A.L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) pomoću Mohrovog Pd).
Spoj X može se proizvesti od odgovarajuće supstituiranog 1-nitrobenzilalkohola (VII) preko međustupnjeva VIII i IX (halogeniranjem npr. sa SOCl2 i konačno kemijskom pretvorbom s dietilesterom acetamidmalonske kiseline prema J. Med. Chem. 9, 828 (1966)).
Amin H-R5 opće formule IIb
[image]
u kojoj t=1 i u=0, a R6, Y i Z su kao oni gore definirani za formulu IIa, može se proizvesti redukcijom odgovarajućeg spoja IIa pomoću npr. LiAlH4.
Za pripremanje spoja IIa, u kojem je t=u=0, a R6, Y i Z su kao gore definirani, prikladan je postupak prema A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 16, 1043 (1973). Pri tome se, polazeći od metil estera α-brom-o-nitrofeniloctene kiseline, uvodi ftalimidnu skupinu, a nakon odcjepljenja zaštitnih skupina i redukcije nitroskupine, ciklizira se u (supstituirani ili nesupstituirani) 3-amino-2-indolinon:
[image]
XVII
Uvođenje R6 i redukcija u analogan spoj opće formule IIb može se provesti kao što je gore navedeno.
Pripremanje spoja IIa sa t=2, u=0, u kojem R6, Y i Z su kao gore definirani, može se prikazati slijedećom shemom reakcija:
[image]
Uvođenje R6, uz redukciju u analogan spoj IIb, može se izvršiti kao što je gore navedeno.
U toj proizvodnji odgovarajuće supstituirani 2-(2-nitrofenil)-etilbromid (XVIII) može se kemijski pretvoriti, analogno gore opisanom postupku s dietilesterom acetamidomalonske kiseline, u spoj XIX i nakon toga u XX. Redukcija spoja XX u spoj XXI može se izvršiti npr. pomoću vodika u prisutnosti Morhovog paladija u otopini od MeOH i vode pod pritiskom. Zatvaranje prstena, za stvaranje spoja XXII, može se izvršiti pomoću polifosforne kiseline uz miješanje i zagrijavanje.
Proizvodnja spoja IIa sa t=u=0, u kojem R6, Y i Z su kao gore definirani, može se izvršiti na slijedeći način: Nesupstituirani ili supstituirani ftaloil-fenilalanin povezuje se s aminom H2N-R6 i konačno se ciklizira jednom vrstom Pictet-Spenglerove reakcije s formaldehidom. Na kraju se odcjepljuje ftaloilna skupina. npr. obradom s hidroksilaminon:
[image]
[image]
Redukcija u analogan spoj opće formule IIb može se provesti kao što je gore navedeno.
Pripremanje amina HR5 opće formule IIIa
[image]
u kojem R6, Y i Z su kao gore definirani, može se izvršiti prema G-Leclercu et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986). U tu svrhu, supstituirani ili nesupstituirani, 3-bromkinolin najprije se prevodi u N-oksid, zatim se premješta u kinolin-2-on i na kraju se uvodi amino skupinu s amonijakom pod pritiskom (u plinskoj boci):
[image]
Uvođenje supstituenta R6 može se izvršiti kao što je gore opisano za spoj IIa.
Pripremanje spoja HR5 opće formule Iva
[image]
u kojoj R6 je kao gore definirani, a R8 predstavlja hidroksi, i R9 je vodik, može se izvršiti prema R. Weichertu, Arkiv Kemi 25, 231 (1966). Pri tome se monoetilester acetaminomalonske kiseline kemijski pretvara sa supstituiranim ili nesupstituiranim 2-nitrobenzaldehidom, zatim se hidrolizira, nitro skupinu se reducira i na kraju se ciklizira:
[image]
Uvođenje R6 vrši se kao što je gore opisano.
Za proizvodnju spoja IVa, u kojem R9 je (C1-C5)-alkoksi, fenil-(C1-C5)-alkiloksi, naftil-(C1-C5)-alkiloksi ili (C1-C4)-alkilkarbonil ili u kojem R8 i R9 zajedno predstavljaju kisik ili -OCH2CH20-, gore navedeni spoj IVa, u kojem R8 predstavlja vodik, a R6 je hidroksi, može se kemijski pretvoriti kako slijedi:
a) za pripremanje spoja IVa, u kojem R9 je alkiloksi, fenil- ili naftilalkiloksi: eterificiranje po VVilliamsonu;
b) za pripremanje spoja IVa, u kojem R9 je alkilkarbonil: kemijska pretvorba s odgovarajućim kiselinskim anhidridom;
c) za pripremanje spoja IVa, u kojem R8 i R9 zajedno predstavljaju kisik: oksidacija po Oppenaueru;
d) za pripremanje spoja IVa, u kojem R8 i R9 zajedno predstavljaju -OCH2CH2O-: kemijska pretvorba ketonskog spoja dobivenog prema c) s etilenglikolom.
Za pripremanje amina opće formule H-R5, u kojem R7 je alkil, alkiliraju se spojevi općih formula IIa, IIb, IIIa i IVa. To alkiliranje može se izvršiti tako da se eksociklički N najprije zaštiti s npr. trifluoracetilom, zatim se provede alkiliranje s npr. alkilbromidom i nakon toga se zaštitne skupine odcijepe pomoću npr. hidrolize.
Farmaceutski pripravci:
Injekcijska otopina
[image]
[image]
Injekciiska otopina
200 mg aktivne tvari*
94 mg natrij klorida
ili
520 mg glukoze
4 mg albumina
[image] ad 10 ml vode za injekcijsku namjenu.
Liofilizat
200 mg aktivne tvari*
520 mg manita (izotonik/sredstvo za tvorbu okvira)
4 mg albumina
Otapalo 1 za liofilizat:
10 ml vode za injekcijsku namjenu.
Otapalo 2 za liofilizat:
20 mg Polysorbata® 80 = Tween® 80
(površinski aktivna tvar)
10 ml vode za injekcijsku namjenu.
*Aktivna tvar: spojevi prema izumu, npr. onaj iz primjera 1
ili 201.
Doza za čovjeka od 67 kg: 1 do 500 mg.
Primjer 1
terc.-butiloksikarbonil-(2S)-2-naftilalanil-(2-metoksi-fenin)piperazid (I)
3,15 g terc.-butiloksikarbonil-L-2-naftilalanina i 1,8 g N,N'-karbonildiimidazola miješa se 2,5 sata u 100 ml THF-a. Doda se 1,93 g 1-(2-metoksifenil)piperazina, miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se THF ukloni destilacijom u vakuumu. Nakon preuzimanja u 100 ml octenog estera ekstrahira se s 10%-tnom otopinom KHCO3 i vodom, faza octenog estera osuši se iznad NA2SO4 i zgusne se u vakuumu. 4,9 g, bezbojno ulje.
terc.-butiloksikarbonil-(2S,4R)-4-hidroksiprolil-(2S)-2-naftilalanil-(2-metoksifenil)piperazid (II)
4,9 g spoja I miješa se u 50 ml trifluoroctene kiseline/diklormetana (1:1) 45 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopina se ispari u vakuumu, ostatak se otopi u octenom esteru i ekstrahira po dva puta s 10%-tnom otopinom KHCO3 i vodom. Faza octenog estera se osuši i ispari. Uljasti ostatak otopi se u 50 ml DMF/diklormetanu (1:1) i pomiješa s 2,3 g terc.-butiloksikarbonil-(2S,4R)-4-hidroksiprolina, 1,6 g 1 -hidroksibenzotriazola, s 3 ml diizopropiletilamina namjesti se pH na 9,5 i tada se doda 3,8 g tetrametiluronijtetrafluoroborata i miješa se 24 sata. Otopina se ispari u visokom vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i po dva puta ekstrahira s 10%-tnom otopinom KHCO3 i zasićenom otopinom NaCI, osuši se i ispari.
5,4 g, žuto ulje (90% teorijskog).
(+)-kamfor-3-karbonil-(2S,4R)-4-hidroksiprolil(2S)-2-naftilalanil-(2-metoksifenil)piperazid
[image]
0,6 g spoja II miješa se sa 20 ml trifluoroctene kiseline/diklormetana (1:1) 45 minuta pri sobnoj temperaturi, ispari i preuzme u octeni ester, ekstrahira s 10%-tnom otopinom KHCO3 i vodom, osuši i ispari. Ostatak se preuzme u 40 ml DMF/diklormetana (1:1), pomiješa s 0,2 g (+)-kamfor-3-karbonske kiseline, 0,16 g 1-hidroksibenzotriazola, 1 ml diizopropiletilamina i 0,38 g tetrametiluronijtetrafluoroborata i miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon zgušnjavanja preuzme se u octeni ester, ekstrahira se dva puta sa po 10%-tnom otopinom KHCO3 i vodom, osuši i ispari. Hidroklorid se istaloži pomoću eterske HCl.
310 mg (45% teorijskog).
Primjer 2
[image]
Pripremanje spoja 2a:
7,0 g Boc-L-triptofana (23 mola) i 3,1 g n-metil-(o-metilbenzil)-amina (23 mM) otopi se u 200 ml DMF-a, pomiješa sa 7,75 g TBTU-a (24 mM) i dodatkom od nekoliko kapi trietilamina namjesti se pH na pribl. 8. Nakon 24 sata pri sobnoj temperaturi zgusne se u vakuumu za sušenje, ostatak se preuzme u 300 ml octenog estera, protrese 3 x sa po 150 ml 0,5 n HCl i ekstrahira se 3 x sa po 150 ml otopine NaHCO3. Faza u octenom esteru osuši se pomoću MgSO4, filtrira se i zgusne do suhog, pri čemu se dobije 7,4 g spoja 2a kao čvrste tvari boje slonovače. Talište: 70-84°C. [μ]20D= +34,3°(MeOH).
Pripremanje 2b:
6,8 g spoja 2a (16 mM) pomiješa se s 200 ml 4 n HCl u dioksanu i miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina zgusne se do suhog, ostatak se pomiješa s eterom, odsisa, ispere s eterom i osuši u egzikatoru. Dobije se 6,47 g hidroklorida 2b kao ružičastog praha.
Pripremanje spoja 2c:
4,5 g spoja 2b (12,6 mM) i 2,91 g Boc-(2S,4R)-hidroprolina otopi se u 120 ml DMF-a, pomiješa sa 4,3 g TBTU-a (13,4 mM) i nakon dodatka TEA namjesti se pH-vrijednost na pribl. 8. Nakon 24 sata miješanja pri sobnoj temperaturi zgusne se do suhog, preuzme u 400 ml octenog estera, ekstrahira se 3 x sa po 200 ml 0,5 n HCl i 3 x sa po 200 ml 1 n otopinom NaHCO3 i organska faza se osuši se iznad MgSO4, filtrira se i zgusne. Dobije se 6,33 g spoja 2c kao bež obojene čvrste tvari.
Pripremanje spoja 2d:
Odcijepe se Boc-zaštitne skupine kao što je opisano kod pripremanja spoja 2b. Pri tome se dobije 4,7 g hidroklorida 2d kao bež obojenog praha.
Pripremanje spoja 2e:
1,2 g spoja 2d (2,55 mM) i 0,5 g (+)-kamforkarbonske kiseline (2,55 mM) sjedini se sa 30 ml CH2Cl2 i 0,9 g TBTU (2,8 mM), dodatkom TEA namjesti se pH na 8 i miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu zgusne se do suhog i ostatak se kromatografira preko silika gela pomoću CH2Cl2/MeOH = 9:1 kao eluenta. Sjedinjene frakcije se zgusnu, pri čemu se dobije 0,49 g spoja 2e kao bež obojene čvrste tvari. Talište: 55-64°C. [a]20D= -21,4° (MeOH).
Primjer 3
Spoj 2d
TBTU (-)-kamforkarbonska kiselina
[image]
Sinteza spoja 2d vrši se kao u primjeru 2.
0,63 g spoja 2d (1,34 mmola) i 0,26 g (-)-kamforkarbonske kiseline otopi se u 25 ml DMF-a, pH-vrijednost namjesti se dodatkom 0,38 ml TEA-a na 8, i doda se 0,48 g TBTU-a. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, i zatim se zgusne na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se otopi u octenom esteru i kromatografira preko silika gela s octenim esterom kao protočnim sredstvom. Pri tome dobije se gornji spoj kao bijela čvrsta tvar. Iskorištenje: 0,46 g. Talište: 125-144°C; [α]20D= -81,9° (MeOH).
Analogno se mogu pripremiti ostali spojevi ovog izuma, na primjer dalje gore navedeni spojevi 1 do 53.
Prikaz fizikalnih podataka spojeva 1 do 56.
[image]
Claims (31)
1. Derivat aminokiseline opće formule I
R1-R11-A1-B (I)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da
R1 predstavlja zasićen ili djelomično zasićen šesteročlani prsten, koji se sastoji od 6 C-atoma ili 5 C-atoma i po jednog O- ili N-atoma, koji u položaju 2 ili položaju 3 nosi funkcionalnu skupinu s kisikom za R11, a koja je =O, -OH ili -O-(C1-C4-alkil),
pri čemu prsten dodatno može imati mostove -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- ili -CH2-CH2-,
ili dodatno uz taj most može imati vezu između dva nesusjedna C-atoma,
i tako nepremošten ili premošten prsten može dodatno biti supstituiran s 1 do 5 (C1-C3)-alkilne skupine;
R11 predstavlja -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2- ili -CH2-SO2-;
A1 predstavlja D- ili L-alanin (Ala), D- ili L-valin (Val), D- ili L-leucin (Leu), D- ili L-izoleucin (IIe), D- ili L-serin (Ser), D- ili L-treonin (Thr), D- ili L-allo-treonin, D- ili L-cistein (Cys), D- ili L-metionin (Met), D- ili L-fenilalanin (Phe), D- ili L-triptofan (Trp), N-formil zaštićeni Trp, D- ili L-tirozin (Tyr), D- ili L-prolin (Pro), D- ili L-didehidroprolin (ΔPro), kao primjerice 3,4-didehidroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- ili L-hidroksiprolin (Pro(OH)) kao primjerice 3-hidroksiprolin (Pro(3OH)) i 4-hidroksiprolin (Pro(4OH)), D- ili L-azetidin-2-karbonsku kiselinu (Azt), D- ili L-tioprolin (Tpr), D- ili L-aminoprolin (Pro(NH2)), kao primjerice 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) i 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- ili L-piroglutaminsku kiselinu (pGlu), D- ili L-2-amino-izomaslačnu kiselinu (Aib), D- ili L-2,3-diaminopropionsku kiselinu, D- ili L-2,4-diaminomaslačnu kiselinu, D- ili L-glutaminska kiselina (Glu), D- ili L-asparaginsku kiselinu (Asp), D- ili L-glutamin (Gln), D- ili L-asparagin (Asn), D- ili L-lizin (Lys), D- ili L-arginin (Arg), D- ili L-histidin (His), D- ili L-ornitin (Orn), D- ili L-hidroksipiperidin-karbonsku kiselinu kao primjerice 5-hidroksipiperidin-2-karbonsku kiselinu, D- ili L-merkaptoprolin (Pro(SH)) kao primjerice 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) i 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) ili Met(O2), i njihove geometrijske izomere, pri čemu postojeće hidroksi ili amino skupine mogu biti zaštićene s uobičajenim zaštitnim skupinama (npr. acilnom, karbamoilnom ili aralkilnom, osobito benzilnom);
B predstavlja skupinu -A2-NR2R3- ili skupinu -R5;
A2 je lipofilna α-aminokiselina,koja sadrži jednu fenilnu, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiranu fenilnu, heteroalilnu, cikloheksilnu ili ciklopentilnu skupinu, naftilnu skupinu ili mono- ili di-D1-3-alkilamino skupinu, i ta prstenasta skupina, odnosno amino skupina, odvojena je s jednočlanim do osmeročlanim lancem od glavnog dijela aminokiselina, (pri čemu supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, su halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano ili 1-pirolidinil i pri čemu u jednočlanom do osmeročlanom lancu članovi lanca mogu biti
-CHR4, -C(O)-, -O-, -S- i/ili -NR4-, koji su raspoređeni tako da se dobije jedna od slijedeće tri vrste lanaca:
-(CHR4)1-8,
-(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q-,
-(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q-,
gdje G1 je -C(O)O- ili -C(O)-NR4, G2 je -O-, -S-, -NR4-C(O)-O-, NR4-C(O)-, NR4-C(O)-NR4- ili -O-C(O)-NR4
a p i q su cijeli brojevi od 1 do 6, koji se odabiru tako da je ukupan broj članova lanca 1 do 8, i
R4 predstavlja vodik, alkil, aril ili aralkil, pri čemu aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, su halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano; a alkilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma; (pri čemu, kad lanac ima više od jedne -CHR4 skupine, samo u jednoj od tih -CHR4 skupina R4 može biti alkil, aril ili aralkil) ili A2 je Leu, Ile, Nle, Val, Met ili jedna od skupina
[image]
(gdje su x i y, međusbno neovisno, 1 ili 2);
R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju alkil, arilalkil, heteroaril ili hidroksi (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, alkiltio, hidroksi, nitro, trifluormetoksi, dialkilamino ili cijano, ili su 2 susjedna položaja fenilne skupine povezana pomoću -O-(CH2)i ili 2-0-; heteroaril predstavlja indolil, piridil, pirolil, imidazolil ili tienil; a alkilna, odnosno alkoksilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma), ili skupina
[image]
predstavlja prsten opće formule
[image]
ili
[image]
u kojoj m i n jesu 0, 1, 2 ili 3, pri čemu njihov zbroj daje 2, 3, 4 ili 5, s je 2 ili 3,
W predstavlja skupinu
[image]
(CH2)0-2-aril, CH(aril)2, ciklopentil, (CH2)0-2-cikloheksil, piridil ili
[image]
(gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, predstavljaju halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano, hidroksi, nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 ili alkiltio ili su 2 susjedna položaja fenilne skupine povezana pomoću -O-(CH2)1-2-O-, a alkil ima 1 do 3 ugljikova atoma);
R5 predstavlja amin formule
[image]
gdje
R6 predstavlja aralkil, diarilalkil (u tim skupinama aril je fenil ili naftil, a alkil je (C1-C5)-alkil)), heteroaril-(C1-C5)-alkil (u kojem heteroaril je 2-, 3- ili 4-piridil ili 2- ili 3-tienil), fenilamino-(C1-C5)-alkil, naftilamino-(C1-C5)alkil ili N-fenilalkilpiperidinil (gdje su navedene fenilne skupine nesupstituirane ili imaju 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su, međusobno neovisno, (C1-C5)-alkil, ponajprije metil, (C1-C5)-alkoksi, ponajprije metoksi, dimetilamin, halogen, trifluormetil, -CN ili OCF3);
R7 predstavlja vodik ili (C1-C5)-alkil;
X predstavlja O ili H2;
Y i Z, međusobno neovisno, predstavljaju vodik,
(C1-C5)-alkil, (C1-C5)-alkoksi, benziloksi (gdje je fenilna skupina nesupstituirana ili ima 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su međusobno neovisno (C1-C5)-alkil, ponajprije metil, (C1-C5)-alkoksi, ponajprije metoksi, dimetilamin, halogen, trifluormetil, -CN ili OCF3), OCF3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, CONH2, N-(C1-C5-alkil)2, NH-(C1-C4)-alkilkarbonil, N-(C1-C5)-alkil-N-(C1-C4)-alkilkarbonil, NH2 ili NH-( C1-C5)-alkil, ili kad Y i Z stoje međusobno vicinalno, oni zajedno predstavljaju -OCH2O-, OCH2CH2O- ili (CH)4;
t i u imaju slijedeća značenja:
(a) t i u su nula,
(b) t je jedan, a u je nula,
(c) t i u su jedan,
(d) t je dva, a u je nula;
a kad t je jedan i u je nula, R5 također predstavlja amin formule IV
[image]
gdje
R6, R7, Y i Z imaju gore navedena značenja, a
R8 predstavlja vodik i R9 predstavlja hidroksi, (C1-C5)-alkoksi, fenil-( C1-C5)-alkiloksi, naftil-( C1-C5)-alkiloksi ili (C1-C4)-alkilkarbonil, ili gdje
R8 i R9 zajedno predstavljaju kisik ili -OCH2CH2O-; a kiralnost na C* može značiti R ili S.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 i R11 su kao oni definirani u zahtjevu 1,
A1 predstavlja D- ili L-alanin (Ala), D- ili L-valin (Val), D- ili L-leucin (Leu), D- ili L-izoleucin (Ile), D- ili L-serin (Ser), D- ili L-treonin (Thr), D- ili L-allo-treonin, D- ili L-cistein (Cys), D- ili L-metionin (Met), D- ili L-fenilalanin (Phe), D- ili L-triptofan (Trp), N-formil zaštićeni Trp, D- ili L-tirozin (Tyr), D- ili L-prolin (Pro), D- ili L-didehidroprolin (ΔPro), kao primjerice 3,4-didehidroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- ili L-hidroksiprolin (Pro(OH)), kao primjerice 3-hidroksiprolin (Pro(3OH)) i 4-hidroksiprolin (Pro(4OH)), D- ili L-azetidin-2-karbonsku kiselinu (Azt), D- ili L-tioprolin (Tpr), D- ili L-aminoprolin (Pro(NH2)), kao primjerice 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) i 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- ili L-piroglutaminsku kiselinu (pGlu), D- ili L-2-amino-izomaslačnu kiselinu (Aib), D- ili L-2,3-diaminopropionsku kiselinu, D- ili L-2,4-diamino-maslačnu kiselinu, D- ili L-glutaminsku kiselinu (Glu), D- ili L-asparaginsku kiselinu (Asp), D- ili L-glutamin (Gln), D- ili L-asparagin (Asn), D- ili L-lizin (Lys), D- ili L-arginin (Arg), D- ili L-histidin (His), D- ili L-ornitin (Orn), D- ili L-hidroksipiperidin-karbonsku kiselinu, kao primjerice 5-hidroksipiperidin-2-karbonsku kiselinu, D-ili L-merkaptoprolin (Pro(SH)), kao primjerice 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) i 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) ili Met(O2), i njihove geometrijske izomere, pri čemu postojeće hidroksi ili amino skupine mogu biti zaštićene s uobičajenim zaštitnim skupinama (npr. acilnom, karbamoilnom ili aralkilnom, osobito benzilnom);
i kad B predstavlja skupine -A2-NR2R3-
A2 je lipofilna aminokiselina.koja sadrži jednu fenilnu, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiranu fenilnu, heteroarilnu, cikloheksilnu ili ciklopentilnu skupinu, ili mono- ili di-C1-3-alkilamino skupinu, i ta prstenasta skupina, odnosno amino skupina odvojena je s jednočlanim do osmeročlanim lancem od glavnog dijela aminokiseline, (pri čemu supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano ili 1-pirolidinil, a lanac je kao što je definirano u zahtjevu 1), ili A2 može biti Leu, Ile, Nle, Val, Met, ili jedna od skupina
[image]
(gdje su x i y, međusobno neovisno, 1 ili 2);
R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju alkil, arilalkil, heteroaril ili hidroksi (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, jesu halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano: heteroaril predstavlja indolil, piridil, pirolil, imidazolil ili tienil; a alkilna, odnosno alkoksilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma) ili skupina
[image]
predstavlja prsten opće formule
[image]
u kojoj m, n i s su kao oni definirani u zahtjevu 1, a
W predstavlja skupinu
[image]
-(CH2)0-2-aril, CH(aril)2, ciklopentil ili (CH2)0-2-cikloheksil, (gdje aril predstavlja fenil, jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani fenil ili naftil; supstituenti fenilne skupine, međusobno neovisno, predstavljaju halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil, cijano).
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da
R1 je
[image]
[image]
ponajprije
[image]
i/ili
R11 je -CH2SO2- ili ponajprije -C(O)-.
4. Spoj prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time, da je A1 aminokiselina koja nosi jednu ili dvije polarne skupine u bočnom lancu, kao što je OH, COOH, NH2, guanidin, CONH2, SH.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da funkcionalna skupina u bočnom lancu A1 je OH.
6. Spoj prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time, da A1 je Ser, Thr, Trp(For) ili Tyr.
7. Spoj prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time, da A1 je Pro ili 4-hidroksiprolin.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da A1 je 4-hidroksiprolin s 2-S-konfiguracijom, ponajprije
[image]
9. Spoj prema jednom od zahtjeva 1-8, naznačen time, da A2 predstavlja acikličku ili cikličku aminokiselinu kao
(O-benzil)Ser, (O-supst. benzil)Ser, (O-benzil)Thr, cikloheksilalanin, homofenilalanin, 3-(1 -pirolil)-alanin, 3-(2,5- dimetil-1 -pirolil)alanin,
3-(1-indolil)alanin, 2-amino-4-(1-pirolil)-maslačnu kiselinu, 2-amino-5-(1-pirolil)-valerijansku kiselinu, 2-amino- 6-(1-pirolil)-kapronsku kiselinu, Leu, Lys(Z),
3-(2-tienil)alanin, 3-(3-benzotienil)alanin, 3-(1-izoindolinonil)alanin, (O-benzil)Asp, (O-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)-alanin, ili 3-dimetilamino-alanin, -(O-metil)Tyr ili 2-naftilalanin,
[image]
[image]
[image]
Y = H2oder 0
[image]
pri čemu fenilne skupine koje se nalaze u aminokiselinama mogu biti jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirane, a supstituenti su, međusobno neovisno, halogen, trihalogenmetil, alkoksi, alkil ili cijano, alkilna, odnosno alkoksilna skupina ima 1 do 3 ugljikova atoma, i pri čemu navedene amino kiseline imaju ponajprije S-konfiguraciju.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da A2 predstavlja
[image]
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da A2 je
[image]
a Y' je H.
12. Spoj prema zahtjevima 1 do 10, naznačen time, da R2 i R3, međusobno neovisno, predstavljaju metil, benzil, fenetil (pri čemu su ovdje postojeće fenilne skupine supstituirane s jednom ili dvije metilne ili metoksilne skupine) ili piridilmetil.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da je R3 2-metilbenzil.
14. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da skupina
[image]
predstavlja prsten
[image]
u kojem m je 1, a n je 1 ili 2.
15. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da je skupina
[image]
predstavlja prsten
[image]
u kojem s je 2 ili 3 (ponajprije 2), a W je kao što je definiran u zahtjevu 1.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da je W cikloheksil, fenil, CH(fenil)2, naftil ili piridil, pri čemu su fenilne skupine supstituirane.
17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time, da je W fenil, a taj je ponajprije monosupstituiran sa alkoksi, alkilom, cijano, hidroksi, nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 ili alkiltio.
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time, da je supstituent fenilne skupine metoksi, klor, metil, etil, cijano, hidroksi, nitro ili metiltio, ponajprije metoksi, klor, metil, cijano ili metiltio.
19. Spoj prema zahtjevu 17 ili 18, naznačen time, da se supstituent fenilne skupine nalazi u položaju 2.
20. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time, da kad je W skupina -CH(fenil)2, fenilne skupine supstituirane su s halogenim, ponajprije s fluorom.
21. Spoj prema zahtjevu 16 ili 20, naznačen time, da su u skupini -CH(fenil)2 obje fenilne skupine ponajprije supstituirane identično, ponajprije u položaju para.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
23. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je gdje R5 skupina opće formule II
[image]
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da je t jedan i u je nula, ili t je dva i u je nula, ili t i u su jedan, R6, R7, X, Y i Z su kao što je definirano u zahtjevu 1.
25. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8, 23 i 24, naznačen time, da je R6 benzil ili metoksibenzil.
26. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8 i 23 do 25, naznačen time, da je R7 vodik.
27. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8 i 23 do 26, naznačen time, da je X okso.
28. Spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 8 i 23 do 27, naznačen time, da su Y i Z, međusobno neovisno, metoksi, vodik, CF3 ili terc. butil ili zajedno znače -(CH)4-.
29. Postupak za proizvodnju spoja prema jednom od zahtjeva 1 do 28 ili njegove soli, naznačen time, da se po poznatim metodama postupno kondenziraju dotične aminokiseline, odnosno sekvence derivata peptida, kiselina ili amina i tako dobiveni spoj se izolira u slobodnom obliku ili u obliku željene soli.
30. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema jednom od zahtjeva 1 do 28.
31. Upotreba spoja prema jednom od zahtjeva 1 do 28, naznačen time, da se upotrebljava za terapiju liječenja bolesti i preventivu protiv bolesti koje nastaju posredstvom neurokinin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416255 | 1994-05-07 | ||
| DE4445939A DE4445939A1 (de) | 1994-05-07 | 1994-12-22 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950276A2 true HRP950276A2 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=25936418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP4445939.4A HRP950276A2 (en) | 1994-05-07 | 1995-05-05 | New amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds (ii) containing such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5712273A (hr) |
| EP (1) | EP0804463A1 (hr) |
| JP (1) | JPH09512806A (hr) |
| CN (1) | CN1147260A (hr) |
| AU (1) | AU690275B2 (hr) |
| BG (1) | BG100946A (hr) |
| CA (1) | CA2189764A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ325496A3 (hr) |
| EE (1) | EE9600186A (hr) |
| FI (1) | FI964473A0 (hr) |
| HR (1) | HRP950276A2 (hr) |
| HU (1) | HUT75708A (hr) |
| IL (1) | IL113625A0 (hr) |
| MX (1) | MX9605128A (hr) |
| NO (1) | NO964700L (hr) |
| NZ (1) | NZ285750A (hr) |
| PL (1) | PL317127A1 (hr) |
| RO (1) | RO115355B1 (hr) |
| SK (1) | SK142696A3 (hr) |
| WO (1) | WO1995030687A1 (hr) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19541283A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19623950A1 (de) * | 1996-06-15 | 1997-12-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen |
| US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
| US6639076B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| GB9819860D0 (en) | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2362290A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| US6828331B1 (en) | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| WO2001035964A1 (en) | 1999-11-18 | 2001-05-25 | Antexpharma, Inc. | Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof |
| US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
| WO2003087069A2 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-23 | Eli Lilly And Company | Dipeptidic growth hormone secretagogues |
| US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
| ZA200701232B (en) | 2004-07-15 | 2008-08-27 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| US7238560B2 (en) * | 2004-07-23 | 2007-07-03 | Cree, Inc. | Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| EP1904069B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-06-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| BRPI0806245B1 (pt) | 2007-01-10 | 2022-01-25 | Msd Italia S.R.L. | Compostos de fórmula i e seus usos |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8598184B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-12-03 | Tiger Pharmatech | Protein kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| CN102638982B (zh) | 2009-05-12 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途 |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| WO2012024170A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| MX363243B (es) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones. |
| RU2690663C2 (ru) | 2012-12-20 | 2019-06-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2 |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3414239A2 (en) | 2016-02-05 | 2018-12-19 | Denali Therapeutics Inc. | Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1 |
| PL3552017T3 (pl) | 2016-12-09 | 2022-08-08 | Denali Therapeutics Inc. | Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1 |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8929070D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9023116D0 (en) * | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1995
- 1995-05-04 SK SK1426-96A patent/SK142696A3/sk unknown
- 1995-05-04 NZ NZ285750A patent/NZ285750A/en unknown
- 1995-05-04 CN CN95192859A patent/CN1147260A/zh active Pending
- 1995-05-04 US US08/434,613 patent/US5712273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CA CA002189764A patent/CA2189764A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-04 MX MX9605128A patent/MX9605128A/es unknown
- 1995-05-04 CZ CZ963254A patent/CZ325496A3/cs unknown
- 1995-05-04 AU AU25249/95A patent/AU690275B2/en not_active Ceased
- 1995-05-04 EP EP95919392A patent/EP0804463A1/de not_active Withdrawn
- 1995-05-04 WO PCT/EP1995/001691 patent/WO1995030687A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-05-04 RO RO96-02085A patent/RO115355B1/ro unknown
- 1995-05-04 HU HU9603082A patent/HUT75708A/hu unknown
- 1995-05-04 JP JP7528677A patent/JPH09512806A/ja not_active Ceased
- 1995-05-04 PL PL95317127A patent/PL317127A1/xx unknown
- 1995-05-04 EE EE9600186A patent/EE9600186A/xx unknown
- 1995-05-05 HR HRP4445939.4A patent/HRP950276A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 IL IL11362595A patent/IL113625A0/xx unknown
- 1995-06-07 US US08/475,278 patent/US5700827A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-29 BG BG100946A patent/BG100946A/xx unknown
- 1996-11-06 NO NO964700A patent/NO964700L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-11-07 FI FI964473A patent/FI964473A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL317127A1 (en) | 1997-03-17 |
| NO964700D0 (no) | 1996-11-06 |
| SK142696A3 (en) | 1997-06-04 |
| EP0804463A1 (de) | 1997-11-05 |
| BG100946A (en) | 1997-07-31 |
| NO964700L (no) | 1996-11-06 |
| AU2524995A (en) | 1995-11-29 |
| EE9600186A (et) | 1997-08-15 |
| AU690275B2 (en) | 1998-04-23 |
| US5700827A (en) | 1997-12-23 |
| FI964473A (fi) | 1996-11-07 |
| IL113625A0 (en) | 1995-08-31 |
| RO115355B1 (ro) | 2000-01-28 |
| US5712273A (en) | 1998-01-27 |
| WO1995030687A1 (de) | 1995-11-16 |
| HUT75708A (en) | 1997-05-28 |
| JPH09512806A (ja) | 1997-12-22 |
| MX9605128A (es) | 1997-08-30 |
| FI964473A0 (fi) | 1996-11-07 |
| CA2189764A1 (en) | 1995-11-16 |
| CZ325496A3 (en) | 1997-09-17 |
| CN1147260A (zh) | 1997-04-09 |
| NZ285750A (en) | 1998-08-26 |
| HU9603082D0 (en) | 1997-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP950276A2 (en) | New amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds (ii) containing such compounds | |
| MXPA96005128A (en) | New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| US6232468B1 (en) | Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity | |
| EP0610487B1 (de) | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| JPH08504415A (ja) | 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用 | |
| AU673497B2 (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| US20040248814A1 (en) | Process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts therof using 2,5 dioxo-oxazolidine intermediate compounds | |
| DK2697246T3 (en) | SELECTIVE CYSTEIN PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF | |
| JP2801087B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| HU185229B (en) | Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof | |
| AU640534B2 (en) | Peptide compounds of laevorotatory amino acids and ring molecules, and therapeutical applications thereof | |
| PT98498A (pt) | Processo para a preparacao de polipeptidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS63218697A (ja) | ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド | |
| JPH0925293A (ja) | ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体 | |
| DE4445939A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) | |
| CA2106860A1 (en) | Organosulphur compounds useful for the treatment of glaucoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |