SK142696A3 - Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use - Google Patents
Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK142696A3 SK142696A3 SK1426-96A SK142696A SK142696A3 SK 142696 A3 SK142696 A3 SK 142696A3 SK 142696 A SK142696 A SK 142696A SK 142696 A3 SK142696 A3 SK 142696A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- group
- acid
- pro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- -1 3-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypipecolic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1S XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N (2s)-3-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CCN[C@@H]1C(O)=O VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CN[C@H](C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 4
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 4
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 3
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CON(C)C QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- QZURUCCLAZMXPX-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C[C@H](N)C(O)=O QZURUCCLAZMXPX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H](N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- VDHXLTBUWWQUPL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC=C1 VDHXLTBUWWQUPL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- JQWDMUAOESFACC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN1C=CC=C1 JQWDMUAOESFACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 4
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJLIPOVZERLCNL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCBr SJLIPOVZERLCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NPEMBGNCCGPWTE-SFYZADRCSA-N (2s,4r)-1-butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O NPEMBGNCCGPWTE-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(C)=O OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(=O)NC2=C1 KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005648 3-bromoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(CC1C23C(N(C[C@](*)C4)C4C(*C(Cc4ncc[s]4)C(*(Cc4ccccc4C)=C)=O)=O)=O)(C4)C12C4(C)C3=O Chemical compound CC(CC1C23C(N(C[C@](*)C4)C4C(*C(Cc4ncc[s]4)C(*(Cc4ccccc4C)=C)=O)=O)=O)(C4)C12C4(C)C3=O 0.000 description 1
- ANCGHLMCQLGOBG-IJSIVIDSSA-N CC(CCc1ccccc1C)C(C(Cc1c[nH]c2ccccc12)N(C)C(C([C@H](C)O)NC(C(C1C2(C)C3(C)CC2(C)C1)C3=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(CCc1ccccc1C)C(C(Cc1c[nH]c2ccccc12)N(C)C(C([C@H](C)O)NC(C(C1C2(C)C3(C)CC2(C)C1)C3=O)=O)=O)=O ANCGHLMCQLGOBG-IJSIVIDSSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical group [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Deriváty aminokyselín, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, obsahujúce uvedené zlúčeniny (II) a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov aminokyselín, ktoré majú všeobecný vzorec (I):
R1- R11 - A1 - B (I) a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých skupina o o a c
B znamená -A - NR R alebo R , spôsobu prípravy uvedených zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny. Uvedené zlúčeniny sú hodnotné ako antagonisty k neurokinínu (tachykinínu).
Doterajší stav techniky
V prihláškách EP 394 989 a EP 443 132 a v VO 94/05 693 sa opisujú peptidy s antagonistickým účinkom voči neurokinínu. Zlúčeniny opísané v tejto prihláške vynálezu odlišujú od
5 uvedených peptidov hlavne časťami R , A , R a
R2 /
- N \ 3 R3
V tomto opise vynálezu a v patentových nárokoch sa na označovanie aminokyselín používá skrátená forma, odpovedajúca bežnému spôsobu trojpísmenového kódu, ako sa napríklad opisuje v Európ. J. Biochem., 138, 9 (1984). Ďalšie skratky majú nasledovný význam:
| Boe | terciárny butoxykarbonyl |
| Bzl | benzyl |
| CDI | karbonyldiimidazol |
| Cha | 3-cyklohexylalanín |
| DCCI - | dicyklohexylkarbodiimid |
| DCH | dicyklohexyImočovina |
| HOBt - | l-hydroxybenztriazol |
| Hpa | homofenylalanín |
| Hyp | (2S,4R)-hydroxyprolín |
| Pal | 3-(1-pyrolyl)alanín |
| THF | tetrahydrofurán |
| TFA | trifluóroctová kyselina |
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Me | metyl |
| Ac | acetyl |
| Et | etyl |
| DMF | dimetylformamid |
| DPPA - | difenylfosforylazid |
| PPA | polyfosforečná kyselina |
| RT | teplota miestnosti |
| Mtr | 4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzosulfonyl |
Trp(for) - formylom chránený triprofán
Met(O)- metionín, v ktorom je S oxidovaná na sulfoxid
Bum - Ν(π)-terc-butoxymetyl.
Výraz aminokyselina zahŕňa, pokiaľ v ďalšom texte nie je uvedené inak, prírodné a neprírodné aminokyseliny, ich Dako aj L- formy, najmä α-aminokyseliny, ako aj ich izoméry.
Keď sa uvádza názov aminokyseliny bez predpony, napríklad Orn, vyjadruje tento údaj L-formu aminokyseliny. D-formy budú vždy výslovne udávané.
Na vyjadrenie vzorcov sa používa skrátené znázornenie. Pri tomto vyjadrení zlúčenín sa všetky metylové (CH^-) substitučné skupiny znázorňujú iba čiarou, ako je zrejmé z príkladu vyjadrenia zlúčeniny vzorcom:
9
Pri vyjadrovaní skupín, napríklad skupiny R alebo A , sa CHg- skupiny v skupine vypisujú. Iba u skupín, ktoré sú odvodené od kyseliny gáforkarboxylovej a od jej derivátov, sa budú CH-j-skupiny, viazané na uhlíkovom premosťujúcom atóme, znázorňovať čiarou, ako je napríklad uvedené pre skupinu (R1) :
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria nové deriváty aminokyselín, ktoré majú všeobecný vzorec
R1- R11 - A1 - B (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, pričom substituenty vo vzorci I majú nasledujúci význam:
R3· znamená nasýtený, alebo čiastočne nasýtený 6-členný kruh, ktorý pozostáva z 6 uhlíkových atómov, alebo z 5 uhlíkových atómov a buď kyslíkového atómu alebo dusíkového atómu, ktorý v polohe 2 alebo 3 k R11 viaže kyslíkovú funkčnú skupinu, ktorou je =0, -OH alebo -0-(C-£- až C4- alkyl), pričom kruh môže obsahovat ďalšie prídavné -CH2-, -0(0Ηβ)2~, -0(02^)2- alebo -CH2-CH2- mostíky, alebo naviac k týmto mostíkom môže obsahovať väzbu medzi dvoma nesúsediacimi atómami uhlíka a takto nepremostený alebo premostený kruh môže byt ešte naviac substituovaný s 1 až 5 (C-^- až C3-)alkylovými skupinam 1 y
R11 znamená skupiny -C(0)-, -CH2-C(0)-, -S02- alebo
-CH2-SO2-;
A3 znamená D- alebo L-alanín (Ala), D- alebo L-valín (Val), D- alebo L-Leucín (Leu), D- alebo L-izoleucín (íle), D- alebo L-serín (Ser), D- alebo L-treonín (Thr), D- alebo L-alotreonín, D- alebo L-cysteín (Cys), D alebo L-metionín (Met), D- alebo L-fenylalanín (Phe), D- alebo L-tryptofán (Trp), na N formylom chránený Trp, D- alebo L-tyrozín (Tyr), D- alebo L-prolín (Pro), D- alebo L-didehydroprolín (Δ Pro)
3,4-didehydroprolín ( Δ (3,4)-Pro), D- alebo L-hydroxyprolín (Pro(OH)) ako napríklad 3-hydroxyprolín (Pro3(OH)) a 4-hyd roxyprolín (Pro(40H)), kyselinu D- alebo L-azetidín-2-karboxylovú (Azt), D- alebo L-tioprolín (Tpr), D- alebo L-aminoprolín (ProCNí^)) ako je napríklad 3-aminoprolín (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolín (Pro(4NH2)), kyselinu D- alebo Lpyroglutaminovú (pGlu), kyselinu D- alebo L- 2-aminoizomaslovú (Aib), kyselinu D- alebo L- diaminopropiónovú, kyselinu D- alebo L-2,4-diaminomaslovú, kyselinu D- alebo L-glutaminovú (Glu), kyselinu D- alebo L-asparágovú (Asp), D- alebo L-glutamín (Gin), D- alebo L-Asparagin (Asn), Dalebo L- lyzín (Lys), D- alebo L-arginín (Arg), D- alebo L-histidín (His), D- alebo L-ornitín (Orn), kyselinu D- alebo L-hydroxypiperidínkarboxylovú ako je napríklad kyselina 5-hydroxypiperidín-2-karboxylová, D- alebo L-merkaptoprolín (Pro(SH)) ako je napríklad 3-merkaptoprolín (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolín (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) alebo Met(02), a ich optické izoméry, pričom v zlúčenine viazané hydroxy- a aminoskupiny sa môžu chrániť zvyčajnými ochrannými skupinami, napríklad skupinou acyl, karbamoyl alebo aralkyl, najmä skupinou benzyl;
B znamená skupinu -A^ - NR^R3 alebo ;
A je lipofilná α-aminokyselina, ktorá obsahuje fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo di(C^ až C^- alkyl)aminoskupinu, a uvedená kruhová skupina prípadne aminoskupina je od hlavného reťazca aminokyseliny oddelená 1- až 8-členným reťazcom, pričom substituenti fenylovej skupiny nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrolidinyl, a pričom v uvedenom 1- až 8-členom reťazci môžu ako členy byť -CHR4, -C(0)-, -0-, -S- a/alebo -NR4-, ktoré sú tak usporiadané, že vytvárajú nasledujúce tri typy reťazcov:
-(CHR4)^-(CHRto.p-G^ÍCHRto.q-(CHR4).0.p-02-(CHR4)o.qv ktorých
G1 je -C(O)O- alebo -C(O)-NR4,
G2 je -0-, -S-, -NR4-C(O)-O-, -NR4-C(O)-, -NR4-C(O)-NR4alebo -0-C(0)-NR4, a p a q sú celé čísla od 1 až po 6, ktoré sú tak zvolené, aby celkový počet členov reťazca bol 1 až 8, a
R4 znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti fenylovej skupiny nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka; (ak reťazec pritom obsahuje viac ako jednu skupinu -CHR4, potom iba v jednej tejto -CHR4-skupine môže ako R4 byť alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo
v ktorých vzájomne nezávisle od seba x a y sú 1 alebo 2;
Q Q
R a R vzájomne nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroalkyl alebo hydroxy (pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl;
substituenti na fenylovej skupine sú vzájomne nezávisle od seba halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alkyltio, hydroxy, nitro, trifluórmetoxy, dialkylamino alebo kyano, alebo dve susedné polohy fenylovej skupiny sú spojené väzbou -O-(CH2)-l alebo 2“θ ’ heteroaryl znamená skupinu indolylovú, pyridylovú, pyrolylovú, imidazolylovú alebo tienylovú; alkylová skupina prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina
- N
Rz
R3, znamená kruh so všeobecným vzorcom (CH2)m
-NX J O \cH2)n'
alebo
-n y- w tCH ) s
v ktorom m a n sú 0, 1, 2 alebo 3, pričom ich súčet dáva 2,
3, 4 alebo 5, s je 2 alebo 3,
V je skupina
(CH2)Q_2-aryl, CH(aryl)2, cyklopentyl, (CH2)Q_2-cyklohexyl, pyridyl alebo v ktorom aryl znamená fenyl, 1-, 2-, alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenolovej skupine vzájomne nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro, -(CO^CH^, -CO2C2H5 alebo alkyltio, alebo 2 susedné polohy na fenylovej skupine sú spojené väzbou -0-(CH2)ι_2-θ- a al^yl obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy;
znamená amín so vzorcom
r6 je aralkyl, diarylalkyl, pričom v týchto skupinách aryl znamená fenyl alebo naftyl a alkyl znamená (C^ až C^)alkyl, heteroaryl-(C^ až C^)-alkyl (v ktorom heteroaryl je 2-, 3alebo 4-pyridyl alebo 2- alebo 3-tienyl), fenylamino-(C^ až C^)alkyl, naftylamino-(C^ažC^)alkyl, alebo N-fenylalkylpiperidinyl, v ktorom naviazané fenylové skupiny sú nesubstituované, alebo obsahujú 1, 2, alebo ,3 substituenty, ktorými vzájomne nezávisle od seba sú (C-^ až C^)alkýl, výhodne metyl, (C^ až C^)alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamín, halogén, trifluórmetyl, -CN alebo OCF^;
R' znamená vodík, alebo (C^ až C5)alkyl;
X znamená 0 alebo
Y a Z vzájomne nezávisle od seba znamenajú vodík, (C^ až C^)alkyl, (C^ až C^)alkyloxy, benzyloxy, v ktorom je fenylová skupina nesubstituovaná, alebo obsahuje 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť (C^ až C^alkyl, výhodne metyl, (C^ až C^)alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamín, halogén, trifluórmetyl, -CN alebo OCF^), OCF^, halogén, CF3, CN, CH2NH2, C0NH2, N-((C1 až C5)alkyl)2, NH-(C^ až C^)-alkylkarbonyl, N-(C^ až C^)alkyl-N-(C^ až C4)-alkylkarbonyl, NH2 alebo NH-(C^ až C3)alkyl, alebo, keď
Y a Z sú vzájomne vo vicinálnej polohe, potom spolu znamenajú -0CH20-, -0CH2CH20- alebo -(CH)4-;
t a u majú jeden z ďalej uvedených významov:
(a) t a u znamenajú 0 (b) t znamená 1 a u nulu (c) t aj u znamenajú 1 (d) t znamená dva a u znamená nulu;
a keď t je jedna a u je nula, tiež znamená amín, ktorý má vzorec
(IV) v ktorom *7
R°, R' , Y a Z majú už hore uvedený význam a o Q
R znamená vodík a Ry znamená hydroxy, (C^ až C3)alkoxy, fenyl-(C^ až C3)alkoxy, naftyl-(Ci až Cg)alkoxy alebo (C^ až C4)-alkylkarbonyl, alebo v ktorom R a R spolu znamenajú kyslík alebo -0CH2CH20-;
a chiralita na C* môže byť R alebo S.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú hodnotné neurokinínové (tachykinínové) antagonistické látky, ktoré majú nielen antagonizmus substancie P, ale aj antagonistické vlastnosti k neurokinínu A prípadne k neurokinínu B. Sú použiteľné pri
- 10 — liečbe a prevencii neurokinínom sprostriedovaných chorôb.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec I môžu obsahovať kyselinové skupiny, najmä karboxylové skupiny, alebo fenolické hydroxyskupiny a/alebo zásadité skupiny, ako je napríklad guanidínová alebo amínová funkčná skupina. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa preto môžu pripraviť buď ako vnútorné soli, ako soli š farmaceutický prijateľnými anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, sulfónová kyselina, alebo s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina octová, alebo ako soli s farmaceutický prijateľnými zásadami, ako sú hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín, alebo uhličitany uvedených kovov, hydroxidy zinočnatý alebo amónny, alebo organické amíny, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, trietanolamín a ďalšie .
Chrirálne miesta v nových derivátoch aminokyselín môžu mať konfiguráciu R-, S-, alebo R,S.
V definícii R^ sa používa výraz čiastočne nasýtený šesťčlenný kruh, ktorým sa rozumie 6-členný kruh, ktorý má dve dvojité väzby alebo výhodne obsahuje jednu dvojitú väzbu.
V definícii R^ opísaný výraz premostený alebo nepremostený kruh môže obsahovať 1 až 5 (C^ až C3)alkylových skupín (výhodne metylových skupín). Pritom treba poznamenať, že uvedené alkylové skupiny nahrádzajú vždy jeden alebo dva vodíkové atómy kruh vytvárajúcich metylénových skupín a v dvoch susedných skupinách môžu byť alkylovými skupinami nahradené najviac 3 vodíkové atómy. Z toho vyplýva, že napríklad skupina R^, obsiahnutá v zlúčenine 1, môže obsahovať najviac 5 alkylových skupín v kruhu (naviac k obidvom metylénovým skupinám mostíka) a skupina , obsiahnutá v zlúčenine 22 môže obsahovať najviac 4 alkylové skupiny.
Uvedený mostík spája výhodne polohy 1 a 4, 2 a 5, alebo najmä 3 a 6, vzťahované k polohe 1 v kruhu, ktorá je viazaná s R11.
ll
Mostík výhodne spája 2 uhlíkové atómy kruhu. V prípade, že R1 je heterocyklický kruh, ktorý obsahuje dusík, je R1 výhodne spojené cez uhlíkový atóm s R^^.
V definícii A je zahrnutý výraz heteroarylová skupina, ktorá znamená mono-, di-, alebo tricyklický aromatický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, najmä jeden alebo dva atómy dusíka, alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry. Ak sa vyžaduje, môže uvedená skupina obsubstituenty (C^ až C^)alkyl, alebo sahovat jeden alebo dva jednu oxoskupinu, alebo Príklady vhodných
jednu alkoxylovú skupinu, heteroarylových skupín sú
Treba poznamenať, že hore uvedené heteroarylové skupiny môžu byt naviazané na reťazec tiež v iných polohách, než .ako bolo hore uvedené.
V A^ obsiahnutý 1 až 8 členný reťazec pozostáva - ako už bolo hore uvedené - z jedného až 8 členov, pod ktorými sa rozumia skupiny -CHR^-, -C(0)-, -0-, -S-, -NR^-. Reťazec sa
O viaže na α-uhlíkový atóm aminokyseliny (A ) .
Ako už bolo uvedené, R^ znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, výhodne je R^ vodík, metyl alebo fenyl.
Príklady vhodných reťazcov sú 7(CH2)i-4-ch2-o-ch2-, -ch2-o-,
-ch2-s-ch2-, -ch2-s-,
-CH(CH3)-O-CH2-, -CH(CH3)-O-,
-(CH2)1_2-C(O)-O-CH2-, -C(0)-NH-,
-(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2-, -C(0)-NH-,
-CH2-C(0)-NH-,
-CH2-C(O)-nh-ch2-,
-CH2-C(O)-N(CH3)-ch2-,
-CH2-C(O)-o-,
-CH2-NH-C(0)-CH2-,
-CH2-NH-C(0)-0-,
-CH2-NH-C(O)-o-ch2-,
-CH2-NH-C(0)-NH-,
-(CH2)2-C(0)-NH-(CH2)2-,
-(CH2)4-NH-C(O)-ch2-,
-(CH2)3-NH-C(O)-o-ch2Reťazec výhodne obsahuje 1 až 5, najmä 1 až 4 členy.
Zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré majú vzorec
I sú výhodné tie, v ktorých r! a rH sú rovnaké, ako už bolo uvedené hore,
A3- znamená D- alebo L-alanín (Ala) , D- alebo L-valín (Val) , D- alebo L-Leucín (Leu), D- alebo L-izoleucín (íle), D- alebo L-serín (Ser), D- alebo L-treonín (Thr), D- alebo L-alotreonín, D- alebo L-cysteín (Cys), D alebo L-metionín (Met), D- alebo L-fenylalanín (Phe), D- alebo L-tryptofán (Trp), na N formylom chránený Trp, D- alebo L-tyrozín (Tyr), D- alebo L-prolín (Pro), D- alebo L-didehydroprolín (aPro) ako je napríklad 3,4-didehydroprolín (Δ(3,4)-Pro), D- alebo L-hydroxyprolín (Pro(OH)) ako napríklad 3-hydroxyprolín (Pro3(0H)) a 4-hydroxyprolín (Pro(40H)), D- alebo L-azetidín-2-karboxylóvú kyselinu (Azt), D- alebo L-tioprolín (Tpr), D- alebo L-aminoprolín (Pro(NH2)) ako je napríklad 3-aminoprolín (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolín (Pro(4NH2)), D- alebo L- pyroglutaminovú kyselinu (pGlu), Dalebo L-2-aminoizomaslovú kyselinu (Aib), D- alebo L- diaminopropiónovú kyselinu, D- alebo L-2,4-diaminomaslovú kyselinu, D- alebo L-glutaminovú kyselinu (Glu), D- alebo L-asparágovú kyselinu (Asp), D- alebo L-glutamín (Gin), Dalebo L-Asparagin (Asn), D- alebo L- lyzín (Lys), D- alebo
L-arginín (Arg), D- alebo L-histidín (His), D- alebo L-ornitín (Orn), D- alebo L-hydroxypiperidínkarboxylovú kyselinu ako je napríklad kyselina 5-hydroxypiperidín-2-karboxylová, D- alebo L-merkaptoprolín (Pro(SH)) ako je napríklad 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolín (Pro(4SH)), Tpr (0) , Met(O), Tpr(C>2) alebo Met(02), a ich optické izoméry, pričom v zlúčenine viazané hydroxy- a aminoskupiny sa môžu chrániť zvyčajnými ochrannými skupinami, napríklad skupinou acyl, karbamoyl alebo aralkyl, najmä skupinou benzy 1 ;
a ak B je skupina -A2 - NR2R^, potom k je lipofilná α-aminokyselina, ktorá obsahuje fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu, alebo mono- alebo di-C^ až C3~ alkylaminoskupinu, a uvedená kruhová skupina prípadne aminoskupina je od hlavného reťazca aminokyseliny oddelená 1- až 8-členným reťazcom (pričom substituenti fenylovej skupiny nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrolidinyl a reťazec je rovnaký, ako je určené v nároku 1), alebo A je Leu, íle, Nie, Val, Met, alebo jedna zo sku-
0 0
v ktorých x a y vzájomne nezávisle od seba sú 1 alebo 2;
o α
R a R vzájomne nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroalkyl alebo hydroxy (pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl;
substituenti na fenylovej skupine sú vzájomne nezávisle od seba halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alebo kyano, heteroaryl znamená indolylovú, pyridylovú, pyrolylovú, imidazolylovú alebo tienylovú skupinu; alkylová skupina prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina
R2 /
- N \ 3 R3, znamená kruh so všeobecným vzorcom
-N .(CH
2'm (CH,)
2'n
alebo
-ú y
H’s v ktorom m a n a s sú rovnaké, ako sa určujú v nároku 1, a V je skupina
(CH2)Q_2-aryl, CH(aryl)2, cyklopentyl, alebo (CH2)q_2 - cyklohexyl, v ktorom aryl znamená fenyl, 1-, 2-, alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenolovej skupine vzájomne nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alebo kyano.
Zo zlúčenín podľa vynálezu vzorca la
R1 - R11 - A1
A2 - NR2R3 la sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých
R·*· a rH sú definované rovnako, ako už bolo uvedené hore a/alebo
A*· je aminokyselina, ktorá má na bočnom reťazci jednu alebo dve funkčné polárne skupiny, ako je OH, COOH, NH2, guanidín, CONH2, SH; najmä tie, v ktorých funkčná skupina na bočnom reťazci z je skupina OH a/alebo v ktorom je Pro,
4-hydroxyprolín, 3-hydroxyprolín, Ser, Thr, Trp(For), alebo
Tyr; výhodne 4-hydroxyprolín s 2-S-konfiguráciou, najmä
J
- N_
Q
OH n
a/alebo v ktorých A je acyklická alebo cyklická aminokyselina ako je (O-benzyl)Ser, (0-substituovaný benzyl)Ser, (O-benzyl)Thr, cyklohexylalanín, homofenylalanín, 3-(l-pyrolyl)-alanín, 3-(2,5-dimetyl-l-pyrolyl)-alanín, 3-(1-indolyl) alanín, kyselina 2-amino-4-(1-pyrolyl)-maslová, kyselina 2-amino-5-(1-pyrolyl) valerová, kyselina 2-amino-6-(1-pyrolyl) kaprónová, Leu, Lys(Z), 3-(2-tienyl)-alanín, 3-(3-benzotienyl)alanín, 3-(l-izoindolyl)alanín, (0-benzyl)Asp, (O-benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, alebo 3-dimetylamino-alanin, 2-naftylalanín,
His, 3-(2-tiazolyl)alanín, 2-(O-metyl)Tyr, älebo
Hf/^N
Η2 alebo pričom v aminokyselinách obsiahnuté fenylové skupiny môžu byť 1-, 2-, alebo 3-násobne substituované a substituenti vzájomne nezávisle od seba môžu byť halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; alkylová skupina alebo skupina alkoxy obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
a pričom sa uvedené aminokyseliny výhodne nachádzajú v konfigurácii S;
najmä sú zdôraznené zlúčeniny, v ktorých
A2 je
-NH
M-
H alebo metoxy
H, MeO alebo CN alebo výhodne
-NH
-NH xA
II v
N
I
Y' //
alebo
Y’ = H alebo Me (najmä Y’ = H) a/alebo v ktorých a
R a R vzájomne nezávisle od seba sú metyl, benzyl, fenetyl (pričom v tom obsiahnuté fenylové skupiny sú substituované jedným alebo dvoma metylovými alebo metoxylovými skupinami), alebo pyridylmetyl;
výhodne zlúčeniny, v ktorých R je metyl a R je benzyl alea bo alkoxybenzyl, najmä v ktorých R je 2-metylbenzyl; alebo v ktorých skupina
R2 /
R znamená kruh (CH2)
-N
'X(cH2)n v ktorom mjelanjel alebo 2; alebo v ktorých skupina /
- N \ 3 R3, znamená kruh _N Vi — W \ / (CH2>s v ktorom s je 2 alebo 3 (výhodne 2) a V je určené rovnako, ako bolo už uvedené skôr;
výhodne v ktorých V je cyklohexyl, fenyl, CH(fenyl)2, naftyl alebo pyridyl, v ktorých fenylové skupiny sú substituované; ak V v nich znamená fenyl, tieto sú výhodne monosubstituované s -CO2CH3, -CO2C2H5, halogén, alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro, alebo alkyltio, najmä s metoxy, chlór, metyl, etyl, kyano, hydroxy, nitro alebo metyltio, výhodne s metyloxy, chlór, metyl, kyano alebo metyltio, pričom substituent fenylovej skupiny je prenostne v polohe 2, a ak V je skupina -CH(fenyl)2, potom sú fenylové skupiny substituované jedným halogénom, výhodne fluórom, pričom obidve fenylové skupiny v skupine -CH(fenyl)2 sú výhodne rovnako substituované, výhodne v p- polohe.
Zo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú vzorec Ib
R1 - R11 - A1 - R5 (Ib) sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých 1 TI
R a R sú rovnako definované ako už bolo uvedené hore a/alebo je aminokyselina, ktorá má na bočnom reťazci jednu alebo dve funkčné polárne skupiny, ako je OH, COOH, NH2, guanidín,
- 19 CONH2, SH; najmä tie, v ktorých funkčná skupina na bočnom reťazci z A je skupina OH a/alebo v ktorom A je Pro, 4-hydroxyprolín, 3-hydroxyprolín, Ser, Thr, Trp(For), alebo Tyr; výhodne 4-hydroxyprolín s 2-S-konfiguráciou, najmä
OH
Zo zlúčenín podľa vynálezu sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých je skupina, ktorá má všeobecný vzorec II
najmä tie, v ktorých t je jedna alebo nula, a u nula, alebo t a u každé je jedna, a , rovnako určené, ako už bolo hore uvedené.
alebo t je dva R7, X, Y a Z sú
Dôraz sa kladie na také zlúčeniny, v ktorých R^ je benzyl alebo metoxybenzyl a/alebo v ktorých R je vodík a/álebo v ktorých X je oxo a/alebo v ktorých Y a Z vzájomne nezávisle od seba znamenajú metoxy, vodík, CF^ alebo terciárny butyl, alebo spolu znamenajú -(CH)^-.
Z hore opísaných zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých R3 j e
I
Ch,
CH,
a rH je -CH2SO2, alebo výhodne -C(0)-.
Uvedené aminokyseliny sú výhodne s konfiguráciou S.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výsledky skúšok zlúčenín podľa tohto vynálezu
Receptorová afinita k NK-^-recept or u (receptorová substancia P) sa stanovovala na humánnych lýmfoblastómových bunkách (IM-9) s klonovanými NK-^-rceptormi. Pri tom sa meralo potlačenie substancie P , značkovanej pomocou I. Ní^-väzbová skúška sa vykonávala na transfikovaných A-20 bunkách, ktoré sú exprimované humánnym Ní^-receptorom. Stanovovalo sa potlačenie BN-neuzolínu A, značkovaného s I.
Takto získané IC5Q hodnoty sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke :
| Zlúčenina číslo | NK, [nm] | nk9 [nfl] |
| 1 | 3,1 | 21 |
| 2 | 3,6 | 21 |
| 3 | 3,0 | 65 |
| 4 | 5,0 | 110 |
| 5 | 11 | 117 |
| 6 | 45 | |
| 7 | 0,45 | 44 |
| 8 | 3,0 | 18 |
| 9 | 17 | |
| 10 | 200 | |
| 11 | 3,2 | |
| 12 | 5,6 | |
| 13 | 105 | 780 |
| 14 | 3,1 | 240 |
| 15 | 3,2 | 38 |
| 16 | 0,7 | 19 |
| 17 | 7 | 93 |
| 18 . | 8 | 16 |
| 19 | 26 | 600 |
| 20 | 26 | 350 |
| 21 | 20 | 130 |
| 22 | 25 | 1300 |
| 23 | 14 | 140 |
| 24 | 3,3 | 1240 |
| 25 | 18,0 | 880 |
| 26 | 28 | |
| 27 | 0,5 | 450 |
| 28 | 23 | 1500 |
| 42 | 1,2 | 54 |
| 43 | 1,2 | 21 |
| 44 | 5,1 | 39 |
| 45 | 4,9 | 59 |
| 47 | 3,2 | 57 |
ži Zoznam zlúčenín:
OH
Ο
OH
Ο
OH
ο
HO
HN
V zlúčeninách 56 a 57 znázornené spojenie obsahuje (opäť zjednodušene znázornené) skupiny , podobne ako v príklade 55, prípadne v príklade 24.
Z týchto zlúčenín sú výhodné zlúčeniny 1 až 5,8, 15 až 18 a 43.
Pri znázorňovaní hore uvedených vzorcov sa použil spôsob, v ktorom sa nevypisujú CH^-skupiny. Zlúčenina 1 nai 11 príklad obsahuje ako skupinu R -R - skupinu kyseliny (+)-gáforkarboxylovej.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú hodnotné ako antagonisti neurokininu (tachykinínu), ktoré vykazujú nielen antagonizmus k substancii P, ale aj antogonistické vlastnosti k neurokininu A prípadne k neurokininu B. Sú užitočné pri liečbe a predchádzaní neurbkinínom sprostriedkovaných chorôb: pri liečbe alebo predchádzaní zápalových a alergických ochorení dýchacích ciest ako je astma, chronická bronchitída, emphysem, rinitída, kašeľ, ochorení očí ako je zápal spojiviek a dúhovky, kožných chorôb ako je dermatitída, koprivka, psoriáza, ochorení tráviaceho traktu ako je Colitis ulcerosa, Crohnova choroba, Hirschsprungova choroba, Colon irritabile, ochorenia kĺbov ako je reumatoidná artritída, reaktívna artritída a Reiterov syndróm.
Sú užitočné pri liečbe chorôb centrálneho nervového systému ako je demencia, Alzheimerova choroba, schizofrénia, psychózy, depresie, bolesti hlavy, napríklad migrény, epilepsia .
Liečba tumorov, kolagenóz, dysfunkčnosť močových ciest, hemeroidov, vracania a bolestivých stavov všetkých druhov.
Osobitný lekársky záujem je o zlúčeniny, koré vykazujú približne rovnako veľké hodnoty NK^ a NK2.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na prípravu liečiv a farmaceutických prípravkov s uvedeným účinkom. Výhodné je použitie pre človeka. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitonálne, intranasálne, inhalitívne, transdermálne, ak sa vyžaduje, tak iónoforézou alebo v literatúre známym enhancerovým spôsobom a orálne.
Na parenterálne podávanie sa použijú zlúčeniny so vzorcom I, alebo ich fyziologicky vhodné soli, prípadne s látkami na tento účel zvyčajnými ako sú riedidlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako s rozpúšťadlom možno uvažovať napríklad s vodou, fyziologickým roztokom kuchynskej soli alebo s alkoholom, ako je napríklad etanol, propándiol, alebo glycerol, s roztokom cukru ako je roztok glukózy alebo manitu, ale tiež so zmesou rôznych rozpúšťadiel.
Okrem uvedeného sa môžu zlúčeniny podávať tiež ako implantáty, napríklad z polylaktidu, polyglykolidu alebo polyhydroxymaslovej kyseliny, prípadne sa môžu aplikovať intranasálne prípravky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať spôsobmi, všeobecne známymi v oblasti chémie aminokyselín a v oblasti peptidovej chémie. Pri tom sa postupne kondenzujú príslušné aminokyseliny, prípadne sekvencie peptidových derivátov, karboxylové a sulfónové kyseliny a amíny, vzniknuté zlúčeniny sa potom sa izolujú vo forme voľných zlúčenín alebo vo forme vyžadovaných solí.
Dipeptidové deriváty podlá vynálezu, ktoré majú vzorec la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 (la) sa môžu vybudovať z častí R^ - R^^OH, H-A^-OH, H-A2-OH a O a HN(R )R , pričom sekvencia postupného viazania môže prebiehať sprava do ľava, zľava do prava, alebo viazaním zoskupení r1 - R·1·^- A^-OH a H - A2 - N(R3)R2 (kopuláciou fragmentov) .
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe v chémii peptidov, ako sa napríklad opisujú v Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, alebo s použitím postupov syntézy peptidov v tuhej fáze (napríklad R.C. Shepard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118 [1983]), alebo inými rovnocennými známymi spôsobmi. Pri tom sa príslušné aminokyseliny alebo čiastkové aminokyseli42 nové sekvencie postupne kondenzujú a takým spôsobom získaný peptid sa izoluje vo voľnej forme, alebo vo forme vyžadovanej soli. Ako ochranné skupiny sa pre aminové skupiny použijú skupiny, opísané v Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1, pričom sa v zaužívaných syntézach dáva prednosť benzyloxykarboxylovej (Z) skupine a pri syntéze v tuhej fáze sa uprednostňuje fluórenylmetoxykarboxylová (Fmoc) skupina. Bočný reťazec arginínu sa v prípade zaužívanej syntézy chráni protónovaním, v prípade syntézy v tuhej fáze sa použije Mtr skupina. Pri syntéze peptidov v tuhej fáze sa použijú napríklad aminokyseliny s chránenými bočnými reťazcami : Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) a Asp(tBu). Podmienky syntézy sa uvádzajú v následujúcich príkladoch.
Na syntézu zlúčenín so všeobecným vzorcom I spôsobom syntézy v tuhej fáze sa najprv syntetizujú dipetidkarboxylové kyseliny, ktoré sa v roztoku prevedú na dipeptidamidy. Ako kotviace skupiny sú vhodné:
1. Benzylester (G.Barang, R.B. Merrifield, Peptides 2, 1 (1980) Eds. E. Gross, J. Meienhofer, Academič Press, New York)
2. PAM-Anker (R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85. 2149 (1966))
3. Vang-Anker (S.-S. Vang, J. Am. Chem. Soc. 95., 1328 (1973))
4. SASRIN-Anker (M. Merglewr, R. Tanner, J. Gostull, P. Grogg, Tetrah. Lett., 29 4005 (1988)).
Na prípravu zlúčenín, ktoré majú vzorec Ib
R1 - R11 - A1 - R5 C Ib) sa spolu spájajú zložky R^-R^^OH, aminokyselina Η-Α·*·-ΟΗ a amín H-R^. Voliteľne sa najprv môže viazať kyselina R^-R^^OH s vhodnou chránenou formou H-A^-OH a po odštiepení
C ochranných skupín sa kondenzuje s amínom H-R , alebo sa naj1 s prv vhodne chránená aminokyselina H-A -OH viaže s H-RJ a po odstránení ochranných skupín z produktu reakcie sa tento
- 43 nechá reagovať s R^-R^^OH.
Základ amínu podľa vynálezu H-R^ sa môže získať známymi spôsobmi:
v prípade, že H-R^ je
(Ha) kde t = 1 a u = 0, aR^aZsú rovnako definované, ako už bolo uvedené hore, príprava sa vykoná známym spôsobom, ako to opísal A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975), alebo H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114, (21), 207 052 m). Zavedenie skupiny do zlúčeniny so všeobecným vzorcom XI prebieha premenou s NaH a BrR^. Táto premena sa môže vykonať buď bez použitia alebo s využitím ochrannej skupiny (Sch) na exocyklickom dusíku.
Táto príprava môže prebiehať podľa následujúcej reakčnej schémy:
ch2ci >
AcNHCH(COOEc) (VII ) (vín )
Qxi)
(xiô .-s P
Vhodné ochranné skupiny (Sch) sú stále v zásaditom prostredí, ako je napríklad skupina Boe.
Na prípravu zlúčeniny so všeobecným vzorcom XI sa redukuje zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec X; pritom sa uzatvára kruh (napríklad obdobne, ako opisuje A.L. Davis et al.,(J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) pomocou Mohrovho paládia.
Zlúčenina X sa môže pripraviť z príslušne substituovaného 1-nitrobenzylalkoholu (VII) cez medzistupne VIII a IX (halogenovaním napríklad s SOC12 a následnou premenou s etylesterom acetamidmalónovej kyseliny podľa J. Med. Chem. 9 828 (1966)).
Amín H-R.5, ktorý má všeobecný vzorec Ilb
v ktorom t = lau=0 aR^.YaZ sú určené rovnako, ako bolo uvedené hore pre vzorec Ila, sa môže pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny Ila pomocou LiAlH^.
Na prípravu zlúčeniny Ha, v ktorej t = u = 0 a R^, Y a Z sú určené rovnako, ako bolo uvedené hore, je vhodný spôsob, ktorý opísal A. L. Davis et al.:, J. Med. Chem. 16. 1043 (1973). Vychádza sa z metylesteru kyseliny a-bróm-onitrofenyl octovej, zavedie sa ftalimidová skupina a po odštiepení ochranných skupín a redukcii nitroskupiny sa cyklizuje za vzniku (substituovaného alebo nesubstituovaného) 3-amino-2-indolinónu:
(xin) (Xiv)
(/v) (/VI t)
Zavedenie a redukcia na obdobné zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ilb sa môže uskutočniť tak, ako už bolo uvedené hore.
Príprava zlúčeniny Ila s t =2, u =0, v ktorej R^, Y a Z sú definované rovnako, ako bolo uvedené hore sa môže uskutočniť podľa nasledovnej súhrnnej reakčnej schémy:
(xviir) (XIX)
HC1 r
(xxΊ (xxi i) (xxi)
Zavedenie a redukcia na obdobné zlúčeniny so všeobecným vzorcom IIb sa môže vykonať tak, ako už bolo uvedené hore.
Pri tejto príprave sa môže príslušne substituovaný 2-(2-nitrofenyl)etylbromid (XVIII) premeniť obdobne ako v hore opísanom spôsobe s etylesterom kyseliny acetamidmalónovej na zlúčeninu XIX a potom na zlúčeninu XX.
Redukcia zlúčeniny XX na zlúčeninu XXI sa môže vykonať napríklad vodíkom za prítomnosti Mohrovho paládia v roztoku MeOH vo vode a pod tlakom. Uzatváranie kruhu na prípravu zlúčeniny XXII sa môže vykonať pomocou polyfosforečnej kyseliny za miešania pri vyššej teplote.
Príprava zlúčeniny Ila, ktorá má t = u = 1, v ktorej r6, Y a Z sú určené rovnako, ako bolo uvedené hore sa môže vykonať nasledovne: nesubstituovaný alebo substituovaný ftaloyl-fenylalanín sa viaže spolu s amínom l^N-R^ a následne sa Pictetovou-Spenglerovou reakciou s formaldehydom cyklizuje. Nakoniec sa odštiepi ftaloylová skupina, napríklad pôsobením hydroxylamínu:
-J
Redukcia na obdobné zlúčeniny so všeobecným vzoecom Ilb sa môže vykonať tak, ako už bolo opísané hore.
Príprava amínov HR$ so všeobecným vzorcom IIla,
(Illa) v ktorej , Y a Z sú určené rovnako, ako môže sa vykonať ako opisuje G. Leclerc et 29. 2427 (1986). Najprv sa substituovaný bolo uvedené hore, al., J. Med. Chem. alebo nesubstituo50 vaný 3-brómchinolin prevedie na zodpovedajúci N-oxid, potom sa premení na chinolín-2-on a konečne sa zavedie aminoskupina pôsobením amoniaku za tlaku (v tlakovej nádobe):
H2°2
I
Br (XXVlIí) | Ac20/800-100°C
NH.
I60°-200e
Zavedenie substituenta sa môže vykonať tak, ako už bolo hore opísané pre zlúčeninu Ila.
Príprava zlúčeniny HR^ so všeobecným vzorcom IVa,
(IVa) kde r6 je definované rovnako ako je uvedené vyššie, R^ je hydroxy a R9 je vodík, sa môže vykonať tak, ako opisuje R. Veichert, Arkiv Kemi 25, 231 (1966). Pritom sa nechá reagovať etylester kyseliny acetaminomalónovej s 2-nitrobenzaldehydom, potom sa hydrolyzuje, nitroskupina sa redukuje a ko51 nečne sa v zlúčenine uzatvorí kruh:
Zavedenie substituenta sa môže vykonať tak, ako sa už opísalo hore.
Na prípravu zlúčeniny IVa, v ktorej R9 je (C^ až
C^alkoxy, fenyl-CC-^ až Cg)alkyloxy, naftyl- (C^ až
C^alkyloxy, alebo (C^ až C4)-alkylkarbonyl, alebo v ktorej o g
R a R spolu znamenajú kyslík alebo -OCH2CH2O-, sa môže o zr previesť zlúčenina IVa, v ktorej R je vodík a R je hydroxy podlá nasledujúcej schémy:
a) na prípravu zlúčeniny IVa, v ktorej R9 je alkoxy, fenylalebo naftyl-alkyloxy: éterifikáciou podľa Villiamsona;
b) na prípravu zlúčeniny IVa, v ktorej R9 je alkylkarbonyl: premenou s príslušným anhydridom kyseliny;
Q Q
c) na prípravu zlúčeniny IVa, v ktorej R a R su spolu kyslík: oxidáciou podľa napr. Oppenauera;
9
d) na prípravu zlúčeniny IVa, v ktorej R a R sú spolu -OCH2CH2O-: reakciou v bode c) získanej ketozlúčeniny s etylénglykolom.
Na prípravu amínu so všeobecným vzorcom H-R^, v ktorom *7
R je alkyl, sa alkylujú zlúčeniny so všeobecnými vzorcami Ila, Ilb, Illa, a IVa. Alkylácia môže prebiehať tak, že sa najprv exocyklický dusík chráni napríklad trifluóracetylom, potom sa vykoná alkylácia napríklad s alkylbromidom a nakoniec sa odstráni ochranná skupina napríklad odštiepením pomocou hydrolýzy.
Farmaceutické prípravky
Injekčný roztok
200 mg účinnej látky */
Tlmivé zložky:
1,2 mg dihydrogenfosforečnanu draselného = KH2PO4 0,2 mg hydrogenfosforečnanu disodného = Na2HPO4.21^0
Izotonikum:
mg chloridu sodného alebo
520 mg glukózy Ochranná látka:
mg albumínu Na úpravu pH:
podľa potreby hydroxidom sodným podľa potreby kyselinou chlorovodíkovou doplniť do 10 ml vodou na injekčné účely.
Injekčný roztok
200 mg účinnej látky */ mg chloridu sodného alebo
520 mg glukózy mg albumínu pH nastaviť na 9 podľa potreby hydroxidom sodným podľa potreby kyselinou chlorovodíkovou dplniť do 10 ml vodou na injekčné účely.
Lyofilizát
200 mg účinej látky »/
520 mg manitu (izotonikum, nosná látka) mg albumínu
Rozpúšťadlo I pre lyofulizát ml vody na injekcie
Rozpúšťadlo 2 pre lyofilizát mg PolysorbátuR 80 = TweenR 80 (povrchovoaktívna látka) ml voda na injekčné účely */ Účinná látka: zlúčeniny podľa tohto vynálezu, napríklad zlúčeniny z príkladov 1 alebo 21.
Dávka pre človeka s telesnou hmotnosťou 67 kg: 1 až 500 mg.
Príklad 1
Terc-butyloxykarbonyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-metoxyfenyl) piperazid (I)
3,15 g terc-butyloxykarbonyl-L-2-naftylalanínu a 1,8 g N,N -karbonyldiimidazolu sa miešalo 2,5 hodiny v 100 ml THF. Pridalo sa 1,93 g 1-(2-metoxyfenyl)piperazínu, reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. THF sa potom oddestiloval s použitím vákua. Zvyšok sa zmiešal s 100 ml esteru kyseliny octovej a roztok sa extrahoval 10 %-ným roztokom KHCO^ a vodou, vrstva esteru kyseliny octovej sa sušila pomocou Na2S04 a zahustila sa vo vákuu.
Získalo sa 4,9 g bezfarebného olej ovitého produktu (látky I).
Terc-butyloxykarbonyl- (2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-metoxy-fenyl)piperazid (II)
4,9 g látky (I) sa miešalo 45 minút v 50 ml trifluóroctovej kyseliny/dichlórmetáne (1:1) pri teplote miestnosti. Roztok sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s esterom kyseliny octovej a roztok sa extrahoval vždy dvakrát 10 %-ným roztokom KHCO^ a vodou, vrstva esteru kyseliny octovej sa sušila pomocou Na2SO4 a zahustila sa vo vákuu.
Olej ovitý zvyšok sa rozpustil v 50 ml DMF/dichlórmetáne (1:1), zmiešal sa s 2,3 g terc. butyloxykarbonyl- (2S.4R)4-hydroxyprolínu, 1,6 g 1-hydroxybenztriazolu, pomocou 3 ml diizopropyletylamínu sa nastavilo pH na hodnotu 9,5 a potom sa pridalo 3,8 g tetrafluóroboritanu tetrametylurónia a reakčná zmes sa miešala 24 hodín. Roztok sa odparil vo vysokom vákuu, zvyšok sa vybral esterom kyseliny octovej a vždy sa dvakrát extrahoval s 10 %-ným KHCO^ a nasýteným roztokom NaCl. Potom sa roztok sušil a odparil.
Získalo sa 5,4 g žltej olejovitej látky (II) (90 % teoretického výťažku).
( + ) -gáfor-3-karboxyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-metoxy-fenyl)piperazid
0,6 g látky (II) sa miešalo s 20 ml roztoku kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1:1), odparilo sa a zvyšok sa rozpustil v esteri kyseliny octovej. Roztok sa extrahoval 10 %-ným roztokom KHCO3, sušil a odparil. Zvyšok sa rozpustil v 40 ml DMF/dichlórmetáne (1:1), zmiešal sa s 0,2 g kyseliny(+)-gáfor-3-karboxylovej , 0,16g 1-hydroxybenztriazolu a 1 ml diizopropyletylamínom a pridal sa tetrafluórboritan tetrametylurónia (0,38 g). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa zvyšok vybral esterom kyseliny octovej, dvakrát sa extrahoval s 10 %-ným roztokom KHCOj a dvakrát vodou, sušil sa a odparil. Éterový roztokom HC1 sa vyzrážal hydrochlorid.
Získalo sa 310 mg produktu (45 % teoretického výťažku).
Príklad 2
T8TU kyselina (+)-gáforkarboxylová
Príprava 2a:
7,0 g Boc-L-tryptofánu (23 mmólov) a 3,1 g N-metyl-(o-metylbenzyl)amínu (23 mmólov) sa rozpustilo v 200 ml vody, zmiešalo sa s 7,75 g TBTU (24 mmólov) a prídavkom niekoľkých kvapiek trietanolamínu sa pH prostredia nastavilo na hodnotu približne 8. Po 24 hodinách ponechania pri teplote miestnosti sa zmes oddestilovala do sucha s použitím vákua. Zvyšok sa zmiešal s 300 ml esteru kyseliny octovej , roztok sa pretrepal trikrát vždy s 150 ml 0,5 M HC1 a extrahoval sa trikrát vždy s 150 ml roztoku NaHCO^. Esterová fáza sa sušila s MgSC^, filtrovala a zahustila do sucha, pričom sa získalo 7,4 g látky 2a vo forme tuhej látky, ktorá mala farbu slonovej kosti. Teplota topenia produktu (2a) bola 70 až 84 °C.
[a20D] = + 34,3 ° (MeOH).
Príprava látky 2b:
6,8 g látky 2a (16 mmólov) sa zmiešalo s 200 ml 4 M HC1 v dioxáne a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Roztok sa potom zahustil do sucha, zvyšok sa zmiešal s etyléterom, odsávaním sa oddelil, premyl sa éterom a nechal sa v exsikátore vyušiť. Získalo sa 6,47 g hydrochloridu (2b) vo forme ružového prášku.
Príprava látky 2c:
4,5 g látky 2b (12,6 mmólov) a 2,91 g Boe-(2S,4R)-hydroxyprolínu sa rozpustilo v 120 ml DMF, zmiešalo sa s 4,3 g TBTU (13,4 mmólov) a prídavkom TEA sa nastavila hodnota pH prostredia na približne 8. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zahustila do sucha, zmiešala sa s 400 ml esteru kyseliny octovej, extrahovala sa trikrát vždy s 200 ml 1 M NaHC03 a organická fáza sa sušila s MgSO4. Extrakt sa filtroval a skoncentroval. Získalo sa 6,33 g látky 2c vo forme béžovej tuhej látky.
Príprava látky 2d:
Odštiepila sa ochranná skupina Boe obdobne, ako sa opisuje pri príprave látky 2b. Získalo sa 4,7 g hydrochloridu látky 2d vo forme béžového prášku.
Príprava látky 2e:
1,2 g látky 2d (2,55 mmólu) a 0,5 g kyseliny (+)-gáforkarboxylovej (2,55 mmólu) sa zmiešalo s 30 ml CH2CI2 a 0,9 g TBTU (2,8 mmólu), pomocou prídavku TEA sa nastavilo pH prostredia na hodnotu 8 a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparila do sucha a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím CH2Cl2/MeOH = 9:1 ako eluačným činidlom. Jednotlivé frakcie sa skoncentrovali, čím sa získalo 0,49 g látky 2e vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 55 až 64 °C.
[a2%] = -21,4 0 (MeOH).
Príklad 3 (Zlúčenina 34)
Zlúčenina 2d
TBTU kyselina (-)-gáforkarboxylová
Syntéza látky 2d sa vykonala obdobne ako v príklade 2.
0,63 g 2d (1,34 mmólu) a 0,26 g kyseliny (-)-gáforkarboxylovej sa rozpustilo v 25 ml DMF, prídavkom TEA sa nastavila hodnota pH prostredia na približne 8 a pridalo sa 0,48 g TBTU. Vsádzka sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odparila na odparke Rotavapor do sucha. Zvyšok sa rozpustil v esteri kyseliny octovej a roztok sa chromatograf oval s použitím esteru kyseliny octovej ako eluačným činidlom. Takto sa získala hore uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. Výťažok produktu bol 0,46 g.
Teplota topenia produktu bola 125 až 144 “C;
[α2θβ] = -81,9 ° (MeOH).
Obdobne sa môžu získať ostatné zlúčeniny podľa tohto vynálezu, napríklad ďalej uvedené zlúčeniny 1 až 53.
- 59 Zloženie a fyzikálne údaje zlúčenín 1 až 56
| Zlúčenina | Teplota topenia/°C |
| 1 | 159 až 164 |
| 2 | 55 až 64 |
| 3 | 138 až 148 |
| 4 | 148 až 152 |
| 5 | 160 až 170 rozklad |
| 6 | 178 až 184 |
| 7 | 140 až 145 |
| 8 | 145 až 155 |
| 9 | 245 až 250 |
| 10 | 182 až 186 |
| 11 | 120 yž 128 |
| 12 | 165 až 176 rozklad |
| 13 | 175 až 180 |
| 14 | 200 až 215 |
| 15 | 140 až 144 rozklad |
| 16 | 141 až 145 |
| 17 | 155 až 160 |
| 18 | 160 až 165 |
| 19 | 130 až 135 rozklad |
| 20 | 143 až 147 rozklad |
| 21 | 163 až 167 |
| 22 | 194 až 197 |
| 23 | 125 až 129 rozklad |
| 24 | 140 až 148 |
| 25 | stuhnutá olej ovitá látka |
| 26 | 138 až 146 |
| 27 | 72 až 76 |
| 28 | 132 až 138 |
| 34 | 125 až 144 |
| 42 | 139 až 143 |
| 43 | 124 |
| 44 | 134 až 136 |
| 45 | 111 yž 118 |
| 46 | 120 až 142 |
| 47 | 120 až 140 |
| 48 | 108 až 110 |
| 55 | 132 až 136 |
| 56 | 118 až 123 |
Claims (31)
1. Derivát aminokyseliny, ktorý má všeobecný vzorec I
R1 - R11 - A1 - B (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v ktorom
R7 znamená nasýtený, alebo čiastočne nasýtený šesťčlenný kruh, ktorý pozostáva z 6 uhlíkových atómov, alebo z 5 uhlíkových atómov a buď z kyslíkového atómu, alebo z dusíkového atómu, ktorý v polohe 2 alebo 3 k R^viaže kyslíkovú funkčnú skupinu, ktorou je =0, -OH alebo -0-(Ci-až C^-alkyl), pričom kruh môže obsahovať ďalšie prídavné -CH2-, -C(CH3)2, ^(02^5)2' alebo -CH2-CH2- mostíky, alebo naviac k týmto mostíkom môže obsahovať väzbu medzi dvoma nesúsediacimi atómami uhlíka a takto nepremostený alebo premostený kruh môže byť ešte naviac substituovaný s 1 až 5 (C-^-až C^-)alkylovými skupinami;
R·1·1 znamená zoskupenia -C(0)-, -CH2-C(0)-, -S02- alebo
-CH2-S02-;
A1 znamená D- alebo L-alanín (Ala), D- alebo L-valín (Val), D- alebo L-Leucín (Leu), D- alebo L-izoleucín (íle), D- alebo L-serín (Ser), D- alebo L-treonín (Thr), D- alebo L-alotreonín, D- alebo L-cysteín (Cys), D alebo L-metionin (Met), D- alebo L-fenylalanín (Phe), D- alebo L-tryptofán (Trp), na N formylom chránený Trp, D- alebo L-tyrozín (Tyr), D- alebo L-prolín (Pro), D- alebo L-didehydroprolín (ôPro) ako je napríklad 3,4-didehydroprolín (δ(3,4)-Pro), D- alebo L-hydroxyprolín (Pro(OH)) ako napríklad 3-hydroxyprolín (Pro3(0H)) a 4-hydroxyprolín (Pro(40H)), D- alebo kyselinu L-azetidín-2-karboxylovú (Azt), D- alebo L-tioprolín (Tpr),
D- alebo L-aminoprolín (Pro(NH2)) ako je napríklad 3-aminoprolín (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolín (Pro(4NH2)), kyselinu D- alebo L- pyroglutaminovú (pGlu),kyselinu D- alebo L-2-aminoizomaslovú (Aib), kyselinu D- alebo L- diaminopropiónovú, kyselinu D- alebo L-2,4-diaminomaslovú, kyselinu Dalebo L-glutaminovú (Glu), D- alebo kyselinu L-asparágovú (Asp), D- alebo L-glutamín (Gin), D- alebo L-Asparagin (Asn), D- alebo L- lyzín (Lys), D- alebo L-arginín (Arg), Dalebo L-histidín (His), D- alebo L-ornitín (Orn), kyselinu D- alebo L-hydroxypiperidínkarboxylovú ako je napríklad kyselina 5-hydroxypiperidín-2-karboxylová, D- alebo
L-merkaptoprolín (Pro(SH)) ako je napríklad
3-merkaptoprolín (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolín (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(02) alebo Met(02), a ich optické izoméry, pričom v zlúčenine viazané hydroxy- a aminoskupiny sa môžu chrániť zvyčajnými ochrannými skupinami (napríklad skupinou acyl, karbamoyl alebo aralkyl (najmä skupinou benzyl));
B znamená skupinu -A2 - NR2R2 alebo R^;
A je lipofilná α-aminokyselina, ktorá obsahuje fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo di-C^-až C^- alkylaminoskupinu, a uvedená kruhová skupina prípadne aminoskupina je od hlavného reťazca aminokyseliny oddelená 1- až 8-členným reťazcom (pričom substituenti fenylovej skupiny nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrolidinyl) a pričom v uvedenom 1- až 8-členom reťazci môžu ako členy byť -CHR4, -C(0)-, -0-, -S- a/alebo -NR4-, ktoré sú tak usporiadané, že vytvárajú nasledujúce tri typy reťazcov
-(CHR4)j_8 -í<=HR4)0.p-O1-ÍCHR4)0_q -(CHR4)0_p-C2-(CHR4)0_q v ktorých
G1 je -C(0)0- alebo -C(0)-NR4,
G2 je -0-, -S-, -NR4-C(O)-O-, -NR4-C(O)-, -NR4-C(O)-NR4alebo -0-C(0)-NR4, a p a q sú celé čísla od 1 až po 6, ktoré sú tak zvolené, aby celkový počet členov reťazca bol 1 až 8, a
R4 znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti fenylovej skupiny vzájomne nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka; (pričom ak reťazec obsahuje viac ako jednu skupinu -CHR4, potom iba v tejto jednej -CHR4-skupine môže ako R4 byť alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo
A je Leu, íle, Nie, Val, Met, alebo jedna zo skupín, v ktorých vzájomne nezávisle od seba x a y sú 1 alebo 2;
R2 a R3 vzájomne nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroalkyl alebo hydroxy (pričom aryl znamená fenyl,
1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenylovej skupine sú vzájomne nezávisle od seba halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alkyltio, hydroxy, nitro, trifluórmetoxy, dialkylamino alebo kyano, alebo dve susedné polohy fenylovej skupiny sú spojené väzbou -o-(ch2)1 alebo 2~0-; hetroaryl znamená skupinu indolylovú, pyridylovú, pyrolylovú, imidazolylovú alebo tienylovú; alkylová skupina prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina r2 /
- N \ 3 R ’ znamená kruh so všeobecným vzorcom
-N X(CH2)n v ktorom m a n sú 0, 1, 2 alebo 3, pričom ich súčet dáva 2,
3, 4 alebo 5, s je 2 alebo 3,
I
-N alebo (CH2)o-2ary1’ CH(aryl)2, pyridyl alebo cyklopentyl, (CH2)02-cyklohexyl,
Me v ktorom aryl znamená fenyl, 1-, 2-, alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenolovej skupine vzájomne nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro, -(CO^CH^, -CO2C2H5 alebo alkyltio, alebo 2 susedné polohy na fenylovej skupine sú spojené väzbou -O-1-2®- a &lkyl obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy;
R· znamená amín so vzorcom (III) v ktorom r6 je aralkyl, diarylalkyl (v týchto skupinách aryl znamená fenyl alebo naftyl a alkyl znamená (C^-až C^-)alkyl), heteroaryl-(C^-až C^-)-alkyl (v ktorom heteroaryl je 2-, 3alebo 4-pyridyl alebo 2- alebo 3-tienyl), fenylamino-(C^ až C5)alkyl, naftylamino-(C^ až C^)alkyl, alebo N-fenylalkylpiperidinyl (v ktorom naviazané fenylové skupiny sú nesubstituované, alebo obsahujú 1, 2, alebo 3 substituenty, ktorými vzájomne nezávisle od seba sú (C^ až C5)alkyl, výhodne metyl, (C^ až C^)alkoxy, výhodne metoxy, dimetyl.amín, halogén, trifluórmetyl, -CN alebo OCF^;
R' znamená vodík, alebo (C^ až C5)alkyl;
X znamená 0 alebo H2;
Y a Z vzájomne nezávisle od seba znamenajú vodík, (C-^ až C^jalkyl, (C^ až C^)alkyloxy, benzyloxy ( v ktorom je fenylová skupina nesubstituovaná, alebo obsahuje 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť (C-^ až C^alkyl, výhodne metyl, (C^ až C^jalkoxy, výhodne metoxy, dimetylamín, halogén, trifluórmetyl, -CN alebo OCF^), OCF^, Ν-((^ až C5)alkyl)2, C<;)alkyl-N- (C-j_ ažC4)halogén, CF3, CN, CH2NH2, C0NH2,
NH-(C^až C4)-alkylkarbonyl, N-(C^ až alkylkarbonyl, NH Y a Z sú vzájomne vo vicinálnej polohe, potom spolu znamenajú -0CH20-, -0CH2CH20- alebo (CH)4;
2 alebo NH-(C^ až C3)alkyl, alebo, ak t a u majú jeden z ďalej uvedených významov:
(a) t a u znamenajú 0 (b) t znamená 1 a u nulu (c) t aj u znamenajú 1 (d) t znamená dva a u znamená nulu;
a ak t je jedna a u je nula, tiež znamená amín, ktorý má vzorec IV v ktorom z *7
R , R , Y a Z majú hore uvedený význam a
O
R znamená vodík,
R9 znamená hydroxy, (C^ až C3)alkoxy, fenyl-(C1 až C3)alkoxy, naftyl-(C^ až C^jalkoxy alebo (C^ až C4)- alkylkarbonyl , alebo v ktorom R a R spolu znamenajú kyslík alebo -0CH2CH20-; a chiralita na C* môže byť R alebo S.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej r! a R-H sú definované v nároku 1,
A1 znamená D- alebo L-alanín (Ala), D- alebo L-valín (Val), D- alebo L-Leucín (Leu), D- alebo L-izoleucín (íle), D- alebo L-serín (Ser), D- alebo L-treonín (Thr), D- alebo L-alotreonín, D- alebo L-cysteín (Cys), D alebo L-metionín (Met), D- alebo L-fenylalanín (Phe), D- alebo L-tryptofán (Trp), na N formylom chránený Trp, D- alebo L-tyrozín (Tyr), D- alebo L-prolín (Pro) , D- alebo L-didehydroprolín (&Pro) ako je napríklad 3,4-didehydroprolín ( Δ. (3,4)-Pro) , D- alebo L-hydroxyprolín (Pro(OH)) ako napríklad 3-hydroxyprolín (Pro3(OH)) a 4-hydroxyprolín (Pro(40H)), kyselinu D- alebo L-azetidín-2-karboxylovú (Azt), D- alebo L-tioprolín (Tpr), D- alebo L-aminoprolín (Pro(NH2)) ako je napríklad 3-aminoprolín (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolín (Pro(4NH2)), kyselinu D- alebo L- pyroglutaminovú (pGlu), kyselinu D- alebo L-2-aminoizomaslovú (Aib), kyselinu D- alebo L- diaminopropiónovú, kyselinu D- alebo L-2,4-diaminomaslovú, D- alebo L-glutaminovú kyselinu (Glu), kyselinu D- alebo L-asparágovú (Asp), D- alebo L-glutamín (Gin), D- alebo L-Asparagin (Asn), D- alebo L- lyzín (Lys), D- alebo L-arginín (Arg), D- alebo L-histidín (His), D- alebo L-ornitín (Orn), kyselinu D- alebo L- hydroxypiperidínkarboxylovú ako je napríklad kyselina 5- hydroxypiperidín2-karboxylová, D- alebo L-merkaptoprolín (Pro(SH)) ako je napríklad 3-merkaptoprolín (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolín (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(0), Tpr(02) alebo Met(02), a ich optické izoméry, pričom v zlúčenine viazané hydroxy- a aminoskupiny sa môžu chrániť zvyčajnými ochrannými skupinami, napríklad skupinou acyl, karbamoyl alebo aralkyl, najmä skupinou benzyl; a ak B je skupina -A2 - NR2R^,
A je lipofilná α-aminokyselina, ktorá obsahuje fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu, alebo mono- alebo di-C^ až C3- alkylaminoskupinu, a uvedená kruhová skupina prípadne aminoskupina je od hlavného reťazca aminokyseliny oddelená 1- až 8-členným reťazcom (pričom substituenti fenylovej skupiny nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrolidinyl a reťazec je rovnaký, ako je určené v nároku 1), alebo je Leu, íle, Nie, Val, Met, v ktorých x a y vzájomne nezávisle od seba sú
1 alebo 2;
2 3
R a R vzájomne nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroalkyl alebo hydroxy, pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenylovej skupine sú vzájomne nezávisle od seba halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alebo kyano, hetroaryl znamená indolylovú, pyridylovú, pyrolylovú, imidazolylovú alebo tienylovú skupinu; alkylová skupina prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo skupina znamená kruh so všeobecným vzorcom
-N .(CH2) m v ktorom m a n a s sú rovnaké, ako sa určujú v nároku 1, a
V je skupina (CH2)Q_2_aryl, CH(aryl)2, cyklopentyl, alebo (CH2)θ_2-οΥ^1οhexyl, v ktorom aryl znamená fenyl, 1-, 2-, alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenti na fenolovej skupine vzájomne nezávisle od seba sú halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl, alebo kyano.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej
CH
CH
CH, a/alebo je -CH2SO2-, alebo výhodne -C(O)- .
4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorej je aminokyselina, ktorá má jednu alebo dve polárne funkčné skupiny v bočnom reťazci, ako sú skupiny OH, COOH, NH2, guanidín, C0NH2, SH.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej funkčná skupina v bočnom reťazci je OH.
6. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, alebo 3, v ktorej čY je Ser, Thr, Trp(For) alebo Tyr.
7. Zlúčeninapodľa nárokov 1, 2, alebo 3, v ktorej je Pro alebo 4-hydroxyprolín.
70
8.
Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej je
4-hydroxyprolín s 2-S-konfiguráciou, najmä
OH
9. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v ktoO rej A je acyklická alebo cyklická aminokyselina ako je (0-benzyl)Ser, (O-substituovaný benzyl)Ser, (0-benzyl)Thr, cyklohexylalanín, homofenylalanín, 3-(1-pyrolyl)-alanín,
3-(2,5-dimetyl-l-pyrolyl)-alanín, 3-(l-indolyl)alanín, kyselina 2-amino-4-(1-pyrolyl)-maslová, kyselina 2-amino-5-(1pyrolyl)valerová, kyselina 2-amino-6-(1- pyrolyl)kaprónová, Leu, Lys(Z), 3-(2- tienyl)alanín, 3-(3-benzotienyl)alanín, 3-(1-izoindolyl)- alanín, (0-benzyl)Asp, (O-benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolyl)alanín, alebo 3-dimetylaminoalanín, 3-(O-metyl)Tyr, alebo 2-naftylalanín,
7Í
O pričom v aminokyselinách obsiahnuté fenylové skupiny môžu byť 1-, 2-, alebo 3-násobne substituované a substituenti vzájomne nezávisle od seba môžu byť halogén, trihalogénmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; alkylová skupina alebo skupina alkoxy obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
a pričom sa uvedené aminokyseliny výhodne nachádzajú v konfigurácii S.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej
A2 je
-NH
-NH
-NH
H alebo metoxy \Q
MeO alebo CN 'sA oľo alebo
Y’ = H alebo Me
O
11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej A je cdo alebo
N a Y’ je vodík.
12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, o 3 v ktorej R a R vzájomne nezávisle od seba sú metyl, benzyl, fenetyl, pričom obsiahnuté fenylové skupiny sú substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo skupinami metoxy, alebo pyridylmetylová skupina.
Q
13. Zlúčenina podľa nároku 12, v ktorej R je 2- metylbenzyl.
14. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorej skupina
R rznamená kruh
-N (CH2) (CH2)n v ktorom m je jedna a n je 1 alebo 2.
15. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom skupina
R2
R' znamená kruh r~y (\)s v ktorom s je 2 alebo 3, výhodne 2 a V je rovnako definované ako v nároku 1.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, v ktorej V je cyklohexyl, fenyl, CH(fenyl)2 naftyl alebo pyridyl, v ktorých sú fenylové skupiny substituované.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej, ak je V fenyl, potom je tento monosubstituovaný halogénom, skupinou alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro, -CC^CH-j, -CO2C2H5, alebo alkyltio.
18. Zlúčenina podlá nároku 17, v ktorej je substituent fenylovej skupiny metoxy, chlór, metyl, etyl, kyano, hydroxy, nitro alebo metyltio, výhodne metoxy, chlór, metyl, kyano alebo metyltio.
19. Zlúčenina podlá nároku 17 alebo 18, v ktorej substituent fenylovej skupiny je v polohe 2.
20. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej, ak V je skupina -CH(fenyl)2, fenylové skupiny sú vždy substituované halogénom, výhodne fluórom.
21. Zlúčenina podľa nároku 16 alebo 20, v ktorej v skupine -CH(fenyl)2 sú obidve fenylové skupiny rovnako substituované, výhodne v p- polohe.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
OH ·' ιι ιι ll Hinlll
Ο
OH alebo alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
23. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v ktorej r5 je skupina, ktorá má všeobecný vzorec II
24. Zlúčenina podľa nároku 23, v ktorej t je jedna a u je nula, alebo t je dve au je nula, alebo t a u je každé jedna, a R°, R', X, Y a Z sú rovnako určené, ako sa uvádza v nároku 1.
25. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8, 23 a 24, v ktorej R^ je benzyl alebo metoxybenzyl.
26. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a 23 až
25, v ktorej R^ je vodík.
27. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a 23 až
26, v ktorej X je oxo.
Ί9
28. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a 23 až
27, v ktorej Y a Z vzájomne nezávisle od seba znamenajú metoxy, vodík, CF^ alebo terc-butyl, alebo Y a Z spolu znamenajú -(CH)4-.
29. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 28, alebo jej soli, vyznačujúci sa t ý m, že známymi spôsobmi sa postupne kondenzujú príslušné aminokyseliny, prípadne čiastkové sekvencie peptidových dev rivátov, kyseliny a amíny, a uvedené získané zlúčeniny sa izolujú buď ako volné, alebo vo forme vyžadovaných solí.
30. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa t ý m,že obsahuje zlúčeninu, podľa niektorého z nárokov 1 až
28.
31. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 1 až 28 na výrobu liečiva na terapiu a na predchádzanie chorôb sprostredkovaných neurokinínom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416255 | 1994-05-07 | ||
| DE4445939A DE4445939A1 (de) | 1994-05-07 | 1994-12-22 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) |
| PCT/EP1995/001691 WO1995030687A1 (de) | 1994-05-07 | 1995-05-04 | Neurokinin (tachykinin)-antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK142696A3 true SK142696A3 (en) | 1997-06-04 |
Family
ID=25936418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1426-96A SK142696A3 (en) | 1994-05-07 | 1995-05-04 | Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5712273A (sk) |
| EP (1) | EP0804463A1 (sk) |
| JP (1) | JPH09512806A (sk) |
| CN (1) | CN1147260A (sk) |
| AU (1) | AU690275B2 (sk) |
| BG (1) | BG100946A (sk) |
| CA (1) | CA2189764A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ325496A3 (sk) |
| EE (1) | EE9600186A (sk) |
| FI (1) | FI964473A0 (sk) |
| HR (1) | HRP950276A2 (sk) |
| HU (1) | HUT75708A (sk) |
| IL (1) | IL113625A0 (sk) |
| MX (1) | MX9605128A (sk) |
| NO (1) | NO964700D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ285750A (sk) |
| PL (1) | PL317127A1 (sk) |
| RO (1) | RO115355B1 (sk) |
| SK (1) | SK142696A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995030687A1 (sk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19541283A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19623950A1 (de) * | 1996-06-15 | 1997-12-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen |
| US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
| US6639076B1 (en) * | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| GB9819860D0 (en) | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR100699404B1 (ko) | 1999-02-18 | 2007-03-23 | 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 | 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체 |
| US6828331B1 (en) * | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| WO2001035964A1 (en) | 1999-11-18 | 2001-05-25 | Antexpharma, Inc. | Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof |
| US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
| US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
| ES2266798T3 (es) * | 2002-04-09 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | Secretagodos de hormona de crecimiento. |
| CN101119969B (zh) | 2004-07-15 | 2014-04-09 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
| US7238560B2 (en) * | 2004-07-23 | 2007-07-03 | Cree, Inc. | Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
| EP1940842B1 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
| EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| WO2009111354A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
| ES2662072T3 (es) | 2009-05-12 | 2018-04-05 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma |
| ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
| WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012145471A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CR20180413A (es) | 2016-02-05 | 2018-12-04 | Denali Therapeutics Inc | Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor |
| WO2018107060A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8929070D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9023116D0 (en) * | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1995
- 1995-05-04 EE EE9600186A patent/EE9600186A/xx unknown
- 1995-05-04 PL PL95317127A patent/PL317127A1/xx unknown
- 1995-05-04 CA CA002189764A patent/CA2189764A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-04 NZ NZ285750A patent/NZ285750A/en unknown
- 1995-05-04 AU AU25249/95A patent/AU690275B2/en not_active Ceased
- 1995-05-04 CZ CZ963254A patent/CZ325496A3/cs unknown
- 1995-05-04 EP EP95919392A patent/EP0804463A1/de not_active Withdrawn
- 1995-05-04 SK SK1426-96A patent/SK142696A3/sk unknown
- 1995-05-04 CN CN95192859A patent/CN1147260A/zh active Pending
- 1995-05-04 WO PCT/EP1995/001691 patent/WO1995030687A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-05-04 RO RO96-02085A patent/RO115355B1/ro unknown
- 1995-05-04 HU HU9603082A patent/HUT75708A/hu unknown
- 1995-05-04 MX MX9605128A patent/MX9605128A/es unknown
- 1995-05-04 JP JP7528677A patent/JPH09512806A/ja not_active Ceased
- 1995-05-04 US US08/434,613 patent/US5712273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 IL IL11362595A patent/IL113625A0/xx unknown
- 1995-05-05 HR HRP4445939.4A patent/HRP950276A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 US US08/475,278 patent/US5700827A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-29 BG BG100946A patent/BG100946A/xx unknown
- 1996-11-06 NO NO964700A patent/NO964700D0/no not_active Application Discontinuation
- 1996-11-07 FI FI964473A patent/FI964473A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL317127A1 (en) | 1997-03-17 |
| EP0804463A1 (de) | 1997-11-05 |
| US5700827A (en) | 1997-12-23 |
| IL113625A0 (en) | 1995-08-31 |
| HUT75708A (en) | 1997-05-28 |
| FI964473A (fi) | 1996-11-07 |
| NO964700L (no) | 1996-11-06 |
| HU9603082D0 (en) | 1997-01-28 |
| MX9605128A (es) | 1997-08-30 |
| BG100946A (en) | 1997-07-31 |
| NZ285750A (en) | 1998-08-26 |
| NO964700D0 (no) | 1996-11-06 |
| FI964473A0 (fi) | 1996-11-07 |
| US5712273A (en) | 1998-01-27 |
| RO115355B1 (ro) | 2000-01-28 |
| HRP950276A2 (en) | 1997-04-30 |
| AU690275B2 (en) | 1998-04-23 |
| CA2189764A1 (en) | 1995-11-16 |
| JPH09512806A (ja) | 1997-12-22 |
| WO1995030687A1 (de) | 1995-11-16 |
| CN1147260A (zh) | 1997-04-09 |
| AU2524995A (en) | 1995-11-29 |
| CZ325496A3 (en) | 1997-09-17 |
| EE9600186A (et) | 1997-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK142696A3 (en) | Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use | |
| US6232468B1 (en) | Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity | |
| AU677792B2 (en) | New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| MXPA96005128A (en) | New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| WO1992017196A1 (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| JP2801087B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| WO2000061631A1 (en) | Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor | |
| CA2529478A1 (en) | Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases | |
| NZ233811A (en) | Amino-substituted heterocycles having renin inhibitory action | |
| JPH03500880A (ja) | レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物 | |
| JP2000501083A (ja) | 改善された作用効果を有する新規ｌｈ―ｒｈ―拮抗剤 | |
| US5922878A (en) | Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP1440977B1 (fr) | Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV | |
| DE4445939A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) | |
| WO1992010510A1 (de) | Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE4406884A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |