CZ325496A3 - Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ325496A3
CZ325496A3 CZ963254A CZ325496A CZ325496A3 CZ 325496 A3 CZ325496 A3 CZ 325496A3 CZ 963254 A CZ963254 A CZ 963254A CZ 325496 A CZ325496 A CZ 325496A CZ 325496 A3 CZ325496 A3 CZ 325496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
groups
pro
Prior art date
Application number
CZ963254A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Franz Esser
Horst Dollinger
Birgit Jung
Georg Speck
Erich Buerger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4445939A external-priority patent/DE4445939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ325496A3 publication Critical patent/CZ325496A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminokyselin, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny k léčení chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
Dosavadní stav techniky
V evropských patentových spisech č. EP 394 989 a EP 443 132 a také v mezinárodní patentové přihlášce č.
WO 94/05 693 se popisují peptidy s antagonistickým účinkem k neurokoninu. Deriváty aminokyselin podle vynálezu se od 12 5 těchto peptidů liší v podstatě významem symbolu R , A , R 2 3 a skupinou -NR R .
V průběhu přihlášky a v nárocích budou pro jednotlivé aminokyseliny použity zkratky, odpovídající doporučenému označení s použitím tří písmen, například podle Europ. J. Biochem., 138, 9, 1984. Mimoto jsou užity další zkratky:
Boc = terč.butoxykarbonyl
Bzl = benzyl
CDI = karbonyldiimidazol
Cha = 3-cyklohexylalanin
DCCI = dicyklohexylkarbodiimid
DCH = dicyklohexylmočovina
HOBt = 1-tiydroxybenztriazol
Hpa = homofenylalanin
Hyp = (2S,4R)-hydroxyprolin
Pal = 3-(1-pyrrolyl)alanin
THF = tetrahydrofuran
TFA = kyselina trifluoroctová
Z = benzyloxykarbonyl
Me = methyl
Ac = acetyl
Et = ethyl
DMF = dimethylformamid
DPPA = difenylfosforylazid
PPA = kyselina polyfosforečná
RT - teplota místnosti
Mtr = 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonyl
Trp(for) = tryptofan, chráněný formylovou skupinou Met(O) = methionin, v němž je síra oxidována na sulfoxid Bum = N(pí)-terč.butoxymethy1
Aminokyselinou se v případě, že není výslovně uvedeno jinak v následujícím textu rozumí přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny ve formě D i L, zvláště alfa-aminokyseliny a jejich isomery.
V případě, že není před aminokyselinou nic uvedeno, například Orn, udává toto označení L-formu aminokyseliny. D-forma je vždy výslovně uvedena.
Vzorce jsou zakreslovány zjednodušeně. Například jsou všechny methylové skupiny vyjádřeny vždy pouze zakreslením příslušné vazby, vzorec
Při znázornění významu jednotlivých symbolu, například R1 nebo A2 však methylové skupiny jsou ve vzorci uvedeny. Pouze skupiny, odvozené od kyseliny kafrokarboxylové a jejích derivátů jsou znázorněny jako vazby včetně methylových skupin na příslušném můstku, takže například skupina ve významu R1
O
CH
CH
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty aminokyselin obecného vzorce I
R1 - R11' - A1 - Β (I) jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, v nichž
r)' znamená nasycený nebo částečně nasycený kruh o šesti atomech, který je tvořen šesti atomy uhlíku nebo pěti atomy uhlíku a atomem kyslíku nebo dusíku, kruh obsahuje v poloze 2 nebo 3 vzhledem k R^7 funkci s obsahem kyslíku, a to =0, -ΘΗ nebo -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kruh mimoto popřípadě obsahuje můstek -CH^-, -ChCH^)^-C(C„Hc)„- nebo -CH„CH„-, nebo kromě tohoto můstku obsahuje ještě vazbu mezi dvěma nesousedními atomy uhlíku, přičemž tento nepřemostěný nebo přemostěný kruh je popřípadě substituován 1 až 5 alkylovým! skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku,
R11 znamená -C(0)-, -CH -C(0)-, -S0 - nebo -CH2-SO2-, znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleuoín (Ile), D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr), D- nebo L-allothreonin, D- nebo L-oystein (Cys), D- nebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tnyptofan (Trp), Trp s N-formylovou ochrannou skupinou, D- nebo L-tynosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydro5 prolin (deltaPro), například 3,4-didehydroprolin (delta3,4-Pro), D- nebo L-hydroxyprol. in (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolin (Pro(40H)), kyselina D- nebo L-azetidin-2-karbbxylová (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr), Dnebo L-aminoprolin (ΡτοζΝΗ^)), například 3-aminoprolin (ProONH^)), a 4-aminoprol in (ProHNH^)), kyselina D- nebo L- pyroglutamová (pClu), kyselina D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), kyselina D- nebo L-2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo L-2,4-diaminomáselná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagová (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-arginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselina D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová, například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Trp(O), Met(O), TrptO,.,) nebo MetíO^), a jejich geometrické isomery, přičemž hydroxyskupiny a aminoskupiny a arninoskupiny jsou popřípadě chráněny příslušnými ochrannými skupinami, například acylovou, karbamoylovou nebo aralkylovou, zvláště bezylovou skupinou,
2 3 - 5
B znamená skupinu -A -NR R - nebo -R ,
A znamena lipofilní alfa-aminokyselina, obsahující fenylo vou skupinu, popřípadě Ix, 2x nebo 3x substituovanou, heteroarylovou, cyklohexylovou, cyklopentylovou nebo naftylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tato skupina kruhu, popřípadě aminoskupina je oddělena od kostry aminokyseliny 1- až 8-členným řetězcem, (přičemž substituenty na fenylové skupině jsou nezá6 vislé atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidinyl), přičemž v řetězci o 1 až 8 členech mohou být členy řetězce
4 -CHR , -C(0)-, -0-, —S— a/nebo -NR ktere jsou uspořádány tak, že vzniká některý z následujících tří typů řetězců
-(CHR4)
1-8
-(CkŮ^-gŮcHrL ,
-(CHR4) -(chr4)1_p-g2 υ q
4 přičemž G znamená -C(0)0- nebo -C(O)-NR -,
G2 znamená -0-, -S-, -NR4-C(0)-0-, -NR4-C(0)-, -NR4-C(0)-NR4- nebo -0-C(0)-NR4- a p a q znamenají celá čísla 1 až 6, která se volí tak, že celkový počet členů řetězce 1 až 8 a
R4 znamená atom vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku (přičemž v případě, že řetězec obsahuje více než jednu skupinu -CHR4-, může znamenat pouze v jedné z těchto skupin R4 alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu) , nebo p
A znamená Leu, Ule, Nle, Val, Met nebo některou ze skupin
(kde χ a y nezávisle znamenaj celé číslo 1 nebo 2),
R a nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu (kde aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině mohou být nezávisle atom halogenu, trihalogenmethy1, alkoxyskupina, alkyl, alkylthioskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethoxyskupina, dialkylaminoskupina nebo kyanoskupina nebo jsou.,.dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny skupinou -O-CCH^! nebo 2~°~’ heteroary1 znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina
N znamená kruh obecného vzorce x(CH2)m
-N t—l nebo “K. ty“ W (CH,) kde man znamenají 0, součet je 2, 3, 4 nebo
1, 2 nebo 3, přičemž jejich 5 a symbol s znamená 2 nebo 3,
W znamená skupinu
(CH2)0_2-aryl, CH(aryl)2 -cyklohexyl, pyridyl nebo cyklopentyl, skupinu (ch2)
0-2
(přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, -COgCH^, -CO2C2H^ nebo alkylthioskupina nebo jsou dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny skupinou -0-(CH )χ_2-0- a alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, znamená amin vzorce
II
III kde
R° znamená aralkyl, diarylalkyl, (v těchto skupinách aryl znamená fenyl nebo naftyl a alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku), heteroarylalky1 s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku (v němž heteroaryl znamená 2-,
3- nebo 4-pyridyl nebo 2- nebo 3-thienyl), fenylaminoalkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, nafty! aminoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo N-fenylalkylpiperidinyl (přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituovaná nebo mohou nést 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylamin, atom halogenu, trifluormethyl, -CN nebo OCF^),
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
X znamená atom kyslíku nebo H^,
Y a Z nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu (přičemž fenylová skupina je nesubsti tuovaná nebo nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až S atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylamin, atom halogenu, trifluormethyl, -CN nebo OCF^), OCF^> azom halogenu, CF3, CN, CH2NH2, CONH2> N-(alkyl)2 o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH-(alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, N-(álkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-N-(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-karbonyl, NH2 nebo NH-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž v případě, že Y a Z se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou společně tvořit -OCK2C-, -OCH CH20- nebo (CH)d, t a u mají jeden z následujících významů:
a) t a u znamenají 0,
b) t = 1 a u = 0,
c) t = 1 a u = 1,
d) t = 2 a u = 0, přičemž v případě, že t = 1 a u = -0, může R5 znamenat také amin obecného vzorce IV
kde θ 7
R , R', Y a Z mají svrchu uvedený význam a
R znamená atom vodíku a
R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 az 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, naftylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo
R a R znamenají společně atom kyslíku nebo tvoří skupinu -och2ch2o-, a konfigurace na atomu uhlíku C je R nebo S.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu), kteří mají antagonistické vlastnosti jak proti sloučenině P, tak také proti neurokininu A a neurokininu B. Tyto látky je tedy možno použít k léčení a prevenci onemocnění, zprostředkovaných neurokininy.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat kyselé skupiny, převážně karboxylové skupiny nebo fenolové hydroxyskupiny a/nebo bazické skupiny, například guanidinovou skupinu nebo aminoskupiny. Tyto látky tedy mohou tvořit vnitřní soli nebo soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo sulfonová a také s organickými kyselinami, jako jsou kyselina maleinová, fumarová, citrónová, vinná nebo octová, a také soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, například s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo s uhličitany, hydroxidem zinečnatým nebo amonným nebo s organickými aminy, jako jsou diethylamin, triethylamin, triethanolamin a podobně.
Středy chirality v nových derivátech aminokyselin mohou mít konfiguraci R, S nebo R,S.
Pod pojmem částečně nasycený šestičlenný kruh ve významu R^ se rozumí šestičlenný kruh, který obsahuje dvě dvojné vazby nebo s výhodou jednu dvojnou vazbu.
„ , . nl .
Přemostěný nebo nepremostený kruh ve významu R muže obsahovat 1 až 5 alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methylových skupin. Je nutno uvést, že tyto alkylové skupiny nahrazují vždy jeden nebo dva atomy vodíku ve skupinách CH^, které tvoří kruh, přičemž ve dvou sousedních skupinách Cl·^ mohou být nahrazeny alkylovými skupinami nejvýše 3 atomy vodíku. Z toho vyplývá, že například skupina r\ obsažená ve sloučenině 1 může obsahovat nejvýše pět alkylových skupin v kruhu (kromě dvou methylových skupin, tvořících můstek) a skupina R^ ve sloučenině 22 může obsahovat nejvýše čtyři alkylové skupiny.
Uvedený můstek s výhodou spojuje polohy 1 a 4, polohy 2 a 5 a zejména polohy 3 a 6, vztaženo na polohu 1, která je v kruhu spojena s R
S výhodou spojuje můstek dva uhlíkové atomy kruhu.
V případě, že R^ znamená heterocyklický kruh, který obsahuje atom dusíku, je skupina navázána s výhodou přes atom uhlí ku na R
Výraz heteroarylová skupina ve významu symbolu A znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický aromatický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zejme na jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom síry. Skupina může nést jeden nebo dva substituenty, zejména alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku nebo oxoskupinu nebo alkoxyskupinu.
Jako příklady použitelných heteroarylových skupin je možno uvést skupiny
V = H nebo 0
Svrchu uvedené heteroarylové skupiny mohou být vázány také v jiných polohách, než je uvedeno.
Pod pojmem řetězec o 1 až 8 členech ve významu A se rozumí, že řetězec je tvořen 1 až 8 následujícími sku4 4 , .
pinami: -CHR -C(0)-, -0-, -S-, -NR Retezec je vazan na atom uhlíku v poloze alfa aminokyseliny (A ).
R4 (jak je svrchu uvedeno), znamená vodík, alkyl, aryl nebo aralkyl, s výhodou vodík, methyl nebo fenyl.
Jako příklady vhodných řetězců je možno uvést:
-(CH2)1-4-ch2-o-ch2-, -ch2-o-ch2-s-ch2-, -ch2-s-CH(CH3)-O-CH2-, -CH(CH3)-O-(CH2)1-2C(O)-O-CH2-, -C(O)-NH-(CH2) 4-NH-C(O) -O-Cří2-CH2-C(O)-nh-CH2-C(O)-nh-ch2-CH2-C(O)-N(CH3)-ch2-CH2-C(O)-0-CH2-NH-C(O)-ch2-CH2-NH-C(O)-o-CH2-NH-C(O)-o-ch2-CH2-NH-C(O)-nh-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2~(CH2)4-NH-C(0)-ch2-(CH2)3-NH-C(O)-o-ch2Řetšzec s výhodou obsahuje 1 až 5 a zvláště 1 až 4 členy.
Ze svrchu uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R1 a R11 mají svrchu uvedený význam,
A1 znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile), D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr), D- nebo L-allothreonin, D- nebo L-oystein (Cys), D- nebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), Trp s N-formylovou ochrannou skupinou, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydro15 prolin (deltáPro), například 3,4^-didehydroproiin (delta3,4-Pro), D- nebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolin (Pro(40H)), kyselina D- nebo L-azetidin-2-karbbxylová (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr), Dnebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)), a 4-aminoproiin (Pro(4NH2)), kyselina D- nebo L- pyroglutamová (pClu), kyselina D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), kyselina D- nebo L-2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo L-2,4-diaminomáselná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagová (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-arginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselina D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová, například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Trp(O) Met(O) , Trp(O2) nebo Met(O2), a jejich geometrické isomery, přičemž hydroxyskupiny a aminoskupiny a aminoskupiny jsou popřípadě chráněny příslušnými ochrannými skupinami, například acylovou, karbamoylovou nebo aralkylovou, zvláště bezyiovou skupinou,
2 3 a v případě, že B znamená skupinu -A -NR R ,
A znamená lipofilní aminokyselinu, obsahující fenyl, ix, 2x nebo 3x substituovaný fenyl, heteroaryl, cyklohexyl nebo cyklopentyl nebo mono- nebo diaikylaminoskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tato skupina kruhu, popřípadě aminoskupina je oddělena od kostry aminokyseliny řetězce o 1 až 8 členech (substituenty na fenylové sku pině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidinyl, řetězec je definován stejným 2 způsobem jako v nároku 1) nebo A znamena Leu, Ile, Nle, Val, Met nebo některou ze skupin
kde x a y nezávisle znamenají 1 nebo 2,
R a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu (přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina, heteroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkyl nebo alkoxyskupina obsahují 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupina
R2
znamená kruh obecného vzorce
-N
nebo
kde m, n a s mají význam, uvedený v nároku 1 a znamená skupiny
-(CH2)0_2-aryl, CH(aryl)2, cyklopentyl nebo (ΟΗ,ρθ 2-cyklohexyl (kde aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl a substituen ty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethy1, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanosku pina).
Ze sloučenin podle vynálezu, vyjádřených obecným vzorcem la
(la) jsou výhodné ty látky, v nichž
R'· a mají svrchu uvedený význam a/nebo
A1 znamená aminokyselinu, obsahující v postranním řetěz ci jednu nebo dvě polární funkční skupiny, například skupiny OH, COOH, NH^, guanidinovou skupinu, CONK? nebo SH, zvláště je funkční skupinou v postranním řetězci hydroxyskupina a/nebo znamená Pro,
4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(Por) nebo Tyr, s výhodou 4-hydroxyprolin s konfigurací 2S a zvláště
a/nebo
A znamená acyklickou nebo cyklickou aminokyselinu, například (O-benzy 1) Ser , (O-substituovaný benzyi',Ser (O-benzyl)Thr, cyklohexylalanin, homofenylalanin,
3-(l-pyrrolyl)alanin, 3-(2,5-dimethyl-1-pyrrolyl)alanin, 3-(1-indoly 1) alanin', kyselina 2-amino-4-( 1-pyrrolyl)máselná, kyselina 2-amino-5-(1-pyrrolyl)valerová, kyselina 2-amino-6-(1-pyrrolyl)kapronová, Leu, Lys(Z), 3-(2-thienyl)alanin, 3-(3-benzothienyi) alanin, 3-(l-isoindolinonyl)alanin, (O-benzyl)Asp, (O-benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-thiazolyl)alanin nebo 3-dimethylamino-alanin, -(O-methyl)Tyr, 2-naftylalanin,
O
přičemž fenylové skupiny, obsažené v aminokyselinách jsou popřípadě Ix, 2x nebo 3x substituovány a tyto substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethy1, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedené aminokyseliny se s výhodou nacházejí v konfiguraci S, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž znamená některou ze skupin
[4 nebo methoxy
-NH
neboli nebo s výhodou
Y'
Y ' nebo Me (zvláště Y =n) a/nebo
O Q
R~ a R nezávisle znamenají methyl, benzyl, fenethyl (přičemž fenylové skupiny jsou substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo methoxyskupinami) nebo pyridylmethyl, 2 3 výhodná je sloučenina, v níž R znamená methyl a R znamena benzyl nebo alkoxybenzyl, zvláště sloučenina, v níž R znamená 2-methylbenzyl, nebo v níž skupina
-N ^R3 znamená kruh (CH2)
-N (CH2)n
kde m = 1 a η = 1 nebo 2, nebo skupina
R2 /
-N
R3 znamená kruh
-ří \ Z (CH ) s
kde s = 2 nebo 3, s výhodou 2 a
W má svrchu uvedený význam, s výhodou
W znamená cyklohexyl, fenyl, CH(fenyl)2, naftyl nebo pyridyl, přičemž fenylové skupiny jsou substituovány a v případě, že W znamená fenyl, je tato skupina s výhodou monosubstituována některou ze skupin -CC^CH^ -CO2C2H5, atom halogenu, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo alkylthioskupina, zvláště je vhodným substituentem methoxyskupina, atom chloru, methyl, ethyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo methylthioskupina a s výhodou methoxyskupina, atom chloru, methyl, kyanoskupina nebo methylthioskupina, přičemž substituent na fenylové skupině se s výhodou nachází v poloze 2 a v případě, že skupina W znamená skupinu -CH(fenyl)2, je fenylová skupina substituována atomem halogenu, s výhodou atomem fluoru a ve skupině -CH(fenyl)2 jsou obě fenylové skupiny s výhodou substituovány identicky a s výhodou v poloze para.
Ze sloučenin podle vynálezu, které je možno vyjádřit obecným vzorcem Ib
R1 - R11 - A1 - R5 (Ib) jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž
R1 a R11 mají svrchu uvedený význam a/nebo
A^ znamená aminokyselinu, která obsahuje v postranním řetězci jednu nebo dvě polární funkční skupiny, například skupiny OH, COOH, NH2 , guanidinovou skupinu,
CONH nebo SH , zvláště je funkční skupinou v po^1 1 stranním řetězci A hydroxyskupina a/nebo A znamena Pro, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) nebo Tyr, s výhodou jde o 4-hydroxyprolin s konfiguraci 2S a zvláště
Dále jsou ze sloučenin podle vynálezu výhodné ty lát 5 ky, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce II
a zvláště ty sloučeniny, v nichž t = 1 a u = 0 nebo sloučeniny, v nichž t = 2 a u = 0 nebo sloučeniny, v nichž t = u = 1 a R°, R, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam.
g
Je zapotřebí uvést také ty látky, v nichž R znamená 7 benzyl nebo methoxybenzyl a/nebo v nichž R znamena atom vodíku a/nebo v nichž X znamená oxoskupinu a/nebo v nichž Y a Z nezávisle znamenají methoxyskupinu, atom vodíku, CF, nebo terč.butyl nebo tyto symboly společně tvoří skupinu
Se svrchu popsaných sloučenin jsou výhodné ty látky, v nichž r! znamená některou ze skupin
a R11 znamená skupinu -CH2SO2 nebo s výhodou -C(0)-.
Uvedené aminokyseliny mají s výhodou konfiguraci S
Výsledky biologických pokusů, provedených při použití sloučenin podle vynálezu
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům NK^, to znamená receptorů pro sloučeninu P, byla stanovena na buňkách lidské linie lymfoblastomu, IM-9 s klonovanými receptory NK. , přičemž byl měřen průnik sloučeniny P, 1 „ 125 radioaktivně označené při použití I. Test na vazbu těchto látek na receptory NK^ byl proveden s použitím buněk A20 po transfekci, šlo o buněčný materiál, u nějž docházelo k expresi lidského receptorů NK^. V tomto případě byl stanoven průnik BN-Neusolininu A, radioaktivně značeného I. Dáie jsou uvedeny hodnoty Pro sloučeniny podle vynálezu:
sloučenina ^1
Cnm]
3.1
3.6
I 3.0
5.0
11
45
0.45
3.0
17
200
II 3.2
5.6
105
3.1
15_ 3.2
0.7
7
3
26
26
NK2 [nMj
110
117
730
240
600
350
21 20 130
22 25 1300
23 14 140
24 3 . 3 1240
25 13.0 330
26 28
27 0.5 450
28 23 1500
42 1.2 54
43 1.2 21
44 5.1 39
45 4.9 59
47 3.2 57
Dále budou uvedeny strukturní vzorce j
oučenin podle vynálezu.
O
OH
OH
O
OH
O
O
OH
OH
O
O
Sloučeniny 56 a 57 obsahují (opět ve zjednodušené for mě) skupiny R1, stejné jako v příkladech 55 a 24.
Z uvedených sloučenin jsou výhodné zvláště sloučeniny 1 až 5, 8 a 15 až 18 a 43.
Všechny vzorce jsou zakreseleny tak, že methylové sku piny nejsou vypisovány. Například sloučenina 1 obsahuje jako skupinu R^-rH- zbytek kyseliny (+)-kafrokarboxylové.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu)a mohou antagonizovat účinky sloučeniny P, neurokininu A a také neurokininu B. Je proto možno je použít k prevenci a léčení chorob, zprostředkovaných působením neurokininu. Jde zejména o zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako jsou asthma, chronický zánět průdušek, rozedma, rýma a kašel a také o onemocnění oční, jako zánět spojivek a duhovky, o některá kožní onemoc nění, jako jsou dermatitis, kopřivka nebo lupenka, o onemocnění žaludečního a střevního systému, jako jsou colitis ulcerosa, Crohnova nemoc, dráždivý tračník, Hirschsprungova nemoc a o některá kloubní onemocnění, jako jsou rheumatoidní arthritis, reaktivní arthritis a Reiterův syndrom.
Dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení některých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou demence, Alzheimerova nemoc, schizofrenie, některé další psychózy, deprese, bolesti hlavy, například mig réna a epilepsie.
Mimoto je uvedené látky možno použít také k léčení některých nádorových onemocnění, kollagenoz, dysfunkce dolních močových cest, hemeroidů, zvracení a bolestivých stavů různého původu.
Z lékařského hlediska jsou zvláště zajímavé ty látky, v nichž si přibližně odpovídají hodnoty pro receptory typu NK1 a NK2.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle vynálezu a jsou určeny především pro použití v lidském lékařství. Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno podávat nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, intraperitoneálně podáním na nosní sliznici, inhalací, vstřebáváním pokožkou a popřípadě iontoforézou a dalšími specifickými postupy, známými z literatury, nejvýhodnější je perorální podání.
Pro parenterální podání se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli zpracovávají popřípadě spolu s běžnými pomocnými látkami, jako pomocnými rozpouštědly, emulgátory a podobně na roztoky, suspenze nebo emulze. Z rozpouštědel padají v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, jako ethanol, propandiol nebo glycerol, roztoky cukrů, jako glukosy nebo mannitu nebo také roztoky, tvořené směsí různých rozpouštědel.
Mimoto je možno uvedené látky podávat také ve formě implantátů, například z polylaktidu, polyglykolidu nebo kyseliny polyhydroxymáselné nebo ve formě prostředků pro podání do nosu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou obecně známé z chemie aminokyselin a peptidů. Postupuje se tak, že se postupně kondenzují aminokyseliny nebo peptidové deriváty, karboxylové nebo sulfonové kyseliny a aminy a takto získaná sloučenina se pak izoluje ve vol né formě nebo ve formě požadované soli.
Dipeptidové deriváty podle vynálezu, které je možno vyjádřit obecným vzorcem la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 (la) je možno vytvořit z částí H-A^-OH, H-A2-OH a
HN(R )R , přičemž syntéza může probíhat z prava do leva, z leva do prava nebo je možno na sebe navázat vytvořené fragmenty R1-R11-A1-OH a H-A2-N(R3)R2.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno vytvořit postupy, které jsou v peptidové chemii obecně známy a které byly popsány například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2, nebo je možno postupovat vybudováním peptidu na pevné fázi, například podle publikace R. C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118, 1983 nebo podle rovnocenných známých postupů. Postupuje se vždy tak, že se postupně kondenzují jednotlivé aminokyseliny nebo části řetězce, vytvořené z těchto aminokyselin a takto vybudované peptidy se pak izolují ve volné formě nebo ve formě požadované soli. Pokud jde o ochranné skupiny, na aminoskupinách, je možno rovněž použít známé ochranné skupiny, tak jak byly popsány například opět v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/1, přičemž při běžném postupu je výhodná benzyloxykarbonylová skupina Z a při syntéze peptidu na pevné fázi je výhodná fluorenylmethoxykarbonylová skupina Fmoc. Postranní řetězec argininu se při provádění běžné syntézy chrání pomocí protonace a v případě syntézy napevné fázi se užije ochran ná skupina Mtr. Při syntéze peptidu na pevné fázi je možno k ochraně aminokyselin postranního řetězce použít také následující ochranné skupiny: Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) a Asp(tBu). Zvláštní podmínky pro syntézu budou v jednotli vých případech uvedeny v příkladové části.
Při syntéze sloučenin obecného vzorce I na pevné fázi se nejprve syntetizují kyseliny dipeptidkarboxylové, které se pak v roztoku převádějí na dipeptidamidy. Jako skupiny pro vazbu na pevnou fázi je možno použít následující skupiny:
1. Benzylesterová skupina podle G. Barang, R. B. Merrifield, Peptides 2, 1, 1980, vyd. E. Gross, J. Meienhofer, Academie Press, New York,
2. zakotvující skupina PAM podle R. B. Merrifield, J. Am. Cen. Soc., 85, 2149, 1956,
3. skupina Wang podle publikace S. S. Wang, J. Am. Chem Soc. , 95 , 1328, 1973,
4. skupina SASRIN podle publikace M. Mergler, R. Tanner J. Gostuli, P. Grogg, Tetrah. Lett., 29, 4005, 1988.
Při výrobě sloučenin podle vynálezu, které je možno vyjádřit obecným vzorcem Ib
R1 - R11 - A1 - R5 (Ib) se podrobí vzájemné vazbě složky R^-R^^OK, aminokyselina
H-A^-OH a amin vzorce H-R5. Je možno postupovat tak, že se '11 nejprve naváže kyselina obecného vzorce R -R OH na aminokyselinu obecného vzorce H-A^-OH s navázanými vhodnými ochrannými skupinami a po opětném odštěpení ochranných sku pin se pak uskuteční kondenzace s aminem obecného vzorce 5
H-R , nebo je možno postupovat tak, ze se nejprve nechá re agovat chráněná aminokyselina obecného vzorce H-A^-OH s 5 ~ , aminem vzorce H-R a po odstraněni ochranných skupin se vzniklý produkt naváže na R^-R^-OH.
Aminy obecného vzorce H-R3 jako základní stavební ka měny sloučenin podle vynálezu je možno připravit některým ze známých postupů.
V případě, že H-R je možno vyjádřit obecným vzorcem
Ha
Ha kde t = 1, u = 0 a g
R , Y a Z mají svrchu uvedený význam, je možno amin vytvořit některým z postupů, které byly popsány v literatuře, například podle publikace A. L. Davis a další, J. Med. Chem., 18, 752, 1975 nebo podle publikace
H. Merz, DE 38 23 575 (C.A. 114, 21, 207052m). Zavedení θ zbytku R do sloučeniny obecného vzorce XI je možno uskuθ tečnit reakcí s hydridem sodíku a BrR . Tuto reakci je možno uskutečnit bez použití ochranné skupiny nebo při použití ochranné skupiny Sch na exocyklickém dusíkovém atomu.
Přípravu uvedeného aminu je možno znázornit následujícím reakčním schématem.
V tomto schématu jsou vhodnými ochrannými skupinami Sch ochranné skupiny, které jsou stálé v alkalickém prostředí, například skupina Boc.
ví 11
IX
z
X I I
Při výrobě sloučeniny obecného vzorce XI se redukuje sloučenina obecného vzorce X za uzavření kruhu, analogicky podle publikace A. L. Davis a další, J. Med. Chem., 9, 825, 1956 při použití paladia jako katalyzátoru.
Sloučeninu vzorce X je možno připravit z odpovídajícím způsobem substituovaného 1-nitrobenzylakoholu vzorce VII přes sloučeniny VIII a IX halogenací například působením SOC12 s následnou reakcí s diethylesterem kyseliny acetamidomalonové podle J. Med. Chem., 9, 828, 1966.
Amin H-r5 obecného vzorce lib
Z kde t = lau = OaR , YaZ mají význam, uvedený ve vzorci Ha, je možno připravit redukcí odpovídající sloučeniny Ha například působením LiAlH4<
Pro výrobu sloučeniny vzorce Ha, v níž t = u = 0 a R , Y a Z mají uvedený význa, je možno použít způsob podle publikace A. L. Davis a další, J. Med. Chem., 15, 1043, 1973. Do methylesteru kyseliny alfa-brom-o-nitrofenyloctové se zavede ftalimidoskupina a po odštěpení ochranných skupin a redukci nitroskupiny se pak provede cyklizace na substituovaný nebo nesubstituovaný 3-amino-2-indolinon:
XV
XV £ f β
Zavedení R a redukce na analogické sloučeniny vzorce lib může být provedena jako svrchu.
β
Příprava sloučenin Ha, v nichž t = 2, u = OaR ,
Y a Z mají svrchu uvedený význam, je znázorněna v následujícím schématu:
xxr xxi r
XX θ
Zavedení skupiny R a redukci na analogické sloučeniny vzorce lib je možno uskutečnit způsobem, který byl uveden svrchu.
Při tomto postupu je možno odpovídající substituovaný 2-(2-nitrofenyl)ethylbromid vzorce XVIII analogicky jako v případě svrchu uvedeného postupu nechat reagovat s diethylesterem kyseliny acetamidomalonové na sloučeninu vzorce XIX a pak dále zpracovat na sloučeninu vuorce XX.
Redukce sloučeniny vzorce XX na sloučeninu vzorce
XXI může být uskutečněna například působením vodíku v přítomnosti paladia jako katalyzátoru v roztoku methanolu a vody pod tlakem. Uzávěr kruhu za vzniku sloučeniny vzorce
XXII může probíhat působením kyseliny polyfosforečné za současného míchání a zahřívání směsi.
Sloučeninu obecného vzorce Ha, v němž t = u = 1 a R5, Y a Z mají svrchu uvedený význam, je také možno připravit následujícím způsobem. Nesubstituovaný nebo substituova ný ftaloylfenylalanin se naváže na amin obecného vzorce θ
H2N-Rd a pak se uskuteční podle Pictet-Spenglerovy reakce cyklizace působením formaldehydu. Nakonec se odštěpí ftaloylová skupina, například působením hydroxylaminu podle následujícího schématu:
Redukce na analogické sloučeniny obecného vzorce lib může probíhat stejně jako svrchu.
Amin Hr5 obecného vzorce lila
rria kde R , Y a Z mají svrchu uvedený význam, je možno priora vit způsobem podle publikace G. Leclerc a další, J. Med. Chem., 29, 2427, 1986. Postupuje se tak, že se nejprve substituovaný nebo nesubstituovaný 3-bromchinolin převede na odpovídající N-oxid, pak na chinolin-2-on a nakonec se působením amoniaku pod tlakem (například v bombě) zavede aminoskupina podle schématu:
XXX
XXIX β
Zavedení substituentu R je možno uskutečnit tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu Ha.
Amin HR obecného vzorce IVa
β 3 kde R° má svrchu uvedený význam, R znamená hydroxyskup inu a R^ znamená atom vodíku, je možno připravit způsobem podle publikace R. Weichert, Arkiv Kemi 25, 231, 1966. K tomuto účelu se nechá reagovat monoethylester kyseliny acetaminomalor.ové se substituovaným nebo ne substituovaným 2-nitrobenzaldehydem, produkt se hydrolyzuje, nitroskupina se redukuje a nakonec se uskuteční cyklizace podle následujícího reakčního schématu:
XXXV
XXXIV
XXX I I I 9
Zavedení skupiny R je možno uskutečnit způsobem, který byl popsán svrchu.
„ „ 9
Při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v nemz R znamena alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, naftylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a R a R znamenají společně atom kyslíku nebo skupinu -OCH-CH-O- je možno svrchu uvedenou sloučeninu vzorce IVa, g g v němž R znamená atom vodíku a R hydroxyskupinu, zpracovávat následujícím způsobem:
a) při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v němž R znamená alkoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo naftylalkoxyskupinu, se provádí etherifikace podle Williamsona, „ „ 9
b) při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v nemz R znamena alkylkarbonyl, se provádí reakce s odpovídajícím anhydridem kyseliny, „ „ 8 9
c) při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v nemz R a R společně znamenají atom kyslíku, se provádí oxidace podle Oppenauera,
d) při výrobě sloučeniny IVa, v nemz R a R spolecne tvoří skupinu -OCH2CH2O- se uskuteční reakce ketosloučeniny, získané podle předchozího postupu c) s ethylenglýkolem.
„ „ 7
Při výrobě aminu obecného vzorce H-R , v nemz R znamená alkyl, se postupuje tak, že se alkylují sloučeniny obecných vzorců Ila, lib, lila a IVa. Tuto alkylaci je možno uskutečnit tak, že se nejprve exocyklický atom dusíku chrání, například skupinou trifluoracetylovou, pak se provádí alkylace, například působením alkylbromidu a nakonec se ochranná skupina opět odštěpí, například hydrolýzou.
Farmaceutické prostředky:
Roztok pro injekční použití
200 mg účinné látky
1,2 mg dihydrogenfosforečnanu draselného = KH2P0^ 0,2 mg hydrogenfosforečnanu sodného = NaH2P04.2H20 mg chloridu sodného Ί nebo r úprava osmotického tlaku
520 mg glukosy /
) pufr mg KS
q.s.
q.s.
do 10 ml albuminu hydroxid
HCl voda pro sodný )
í.
injekční (ochrana proti proteáze) do pH 6 podání
Roztok pro injekční podání
200 mg účinné látky
94 mg chloridu sodného
nebo
520 mg glukosy
4 mg albuminu
q.s. hydroxid sodný j
q.s. HCl ) do pH 9
do 10 ml voda pro injekční podání
Lyofi 1izovaný prostředek
200 mg úřinné látky
520 mg mannitu (úprava osmotíckého tlaku a plnivo) mg albuminu.
Rozpouštědlo 1 pro lyofilizát mg pro injekční podání
Rozpouštědlo 2 pro lyofilizát
R R xv mg polysorbát 80 = Tween 80 (smáčedlo) ml vody pro injekční podání x = sloučenina podle vynálezu, např. z příkladu 1 nebo 201 ac ac v* = q.s. = podle potřeby.
Dávka pro člověka 67 kg: 1 až 500 mg.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terč.butyloxykarbonyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-methoxyfenyl)piperazid (I)
3,15 g terč.butyloxykarbonyl-L-2-naftylalaninu a
1.8 g Ν,N'-karbonyldiimidazolu se 2,5 hodiny míchá ve 100 ml THF. Pak se přidá 1,93 g 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu, směs se míchá ještě 12 hodin při teplotě místnosti a pak se THF oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou, ethylacetátová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá
4.9 g bezbarvého oleje.
Terč.butyloxykarbony1-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-methoxyfenyl)piperazid (II)
4,9 g produktu I se míchá v 50 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1 : 1 při teplotě místnosti 45 minut, pak se roztok odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou a pak se ethylacetátová fáze vysuší a odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v 50 ml směsi DMF a dichlormethanu 1:1, přidá se 2,3 g terč.butyloxykarbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolinu a 1,6 g 1-hydroxybenzotriazolu, přidáním 3 ml diisopropylethylaminu se pH upraví na 9,5 a pak se přidá ještě 3,8 g tetramethyluroniumtetrafluorboritanu a směs se míchá ještě 24 hodin. Pak se roztok odpaří ve vysokém vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a dvakrát se extrahuje 10% roz65 tokem hydrogenuhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší a odpaří. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 % teoretického množství získá 5,4 g produktu ve formě žlutého oleje.
(+)-kafro-3-karbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2-naftylalanyl-(2-methoxyfenyl)piperazid
0,5 g produktu II se míchá s 20 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu 1 : 1 při teplotě místnosti 45 minut, pak se směs odpaří, rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 40 ml směsi DMF a dichlormethanu 1 : 1, přidá se 0,2 g kyseliny (+)-kafro-3-karboxylové, 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 1 ml diisopropylethylaminu a 0,38 g tetramethyluroniumtetrafluorboritanu a směs se míchá ještě 12 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek rozpustí v ethylacetátu, roztok se dvakrát extrahuje 10% hydrogenuhličitaném draselným a vodou, vysuší a odpaří vysráží hydrochlorid. Ve se získá 310 mg produktu
Pak se etherovým roztokem HCI výtěžku 45 % teoretického množství
Příklad 2
TBTU \ kyselina karboxylová
Výroba sloučeniny 2a
7,0 g, 23 mmol Boc-L-tryptofanu a 3,1 g, 23 mmol N-methyl-(o)methylbenzyl)aminu se rozpustí ve 200 ml DMF, přidá se 7,75 g, 24 mmol TBTU a pH se přidáním několika kapek triethylaminu upraví na hodnotu přibližně 8. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se směs odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu, protřepe se s 3 x 150 ml 0,5 N HCl a 3 x 150 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se ethylacetátová fáze vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se získá
7.4 g produktu 2a ve formě pevné látky barvy slonové kosti s teplotou tání 70 až 84 °C.
/alfa/|° = + 34,3° (methanol).
Výroba sloučeniny 2b
6,8 g, 16 mmol sloučeniny 2a se smísí s 200 ml 4 N HCl dioxanu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha, odparek se rozpustí v etheru, zfiltruje se za odsávání, promyje se etherem a vysuší v exsikkátoru. Tímto způsobem se získá 6,47 g hydrochloridu ve formě růžového prášku.
Výroba sloučenina 2c
4,5 g, 12,6 mmol sloučeniny 2b a 2,91 g Boc-(2S,4R)-hydroxyprolinu se rozpustí ve 120 ml DMF, přidá se 4,3 g,
13.4 mmol TBTU a přidáním TEA se pH upraví na přibližně 8.
Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a roztok se extrahuje 3 x 200 ml 0,5 N HCl a 3 x 200 ml 1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým,, zfiltruje a odpaří. Tímto způsobem se získá 6,33 g produktu 2c ve formě béžově zbarvené pevné látky.
Výroba sloučeniny 2d
Ochranná skupina Boc se odštěpí jako při výrobě sloučeniny 2b. Získá 4,7 g hydrochloridu 2d ve formě béžového prášku.
Výroba sloučeniny 2e
1,2 g, 2,55 mmol sloučeniny 2d a 0,5 g, 2,55 mmol kyseliny (+)-kafrokarboxylové se smísí ve 30 ml methylenchloridu s 0,9 g, 2,8 mmol TBTU, pak se pH upraví přidáním TEA na 8 a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1. Jednotlivé frakce se odpaří, čímž se získá 0,^9 g produktu 2e ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 55 až 64 °C.
Optická otáčivost /alfa/23 = -21,4° (methanol).
Příklad 3 (sloučenina 34)
0,63 g, 1,34 mmol sloučeniny 2d, připravené podle pří kladu 2 a 0,26 g kyseliny (-)-kafrokarboxylové se rozpustí ve 25 ml DMF, pH se upraví přidáním 0,38 ml TEA na hodnotu 8 a pak se přidá ještě 0,48 g TBTU. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha na rotačním odpařovači. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a pak se chromatografuje na silikagelu při použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,46 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 125 až 144 °C. /alfa/20 = -81,9° (methanol).
Analogickým způsobem je možno vyrobit také další slou čeniny podle vynálezu, například svrchu uvedené sloučeniny 1 až 53. V následující tabulce jsou uvedeny teploty tání pro sloučeniny 1 až 56.
sloučenina teplota tání
C
1 159-164
2 55-64
3 133-143
4 143-152
5 160-170 rozklad
6 173-134
7 140-145
8 145-155
9 245-250
10 132-136
11 120-123
12 165-176 rozklad
13 175-130
14 200-215
15 140-144 rozklad
16 141-145
17 155-160
21 22
34'
160-165
130-135
143-147
163-167
194-197
125-129
140-148 hustý olej
138- 146 72-76 132-138 125-144
139- 143 124 rozklad rozklad rozklad
134-136
111-113
120-142
120-140
108-110
132-136
113-123
Zastupuje fy

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I
    R1 - R11 - A1 - 3 ( I jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, v nichž
    R·*' znamená nasycený nebo částečně nasycený kruh o šesti atomech, který je tvořen šesti atomy uhl'ku neb·' pěti atomy uhlíku a atomem kyslíku nebo dusíku, kruh osa1 j huje v poloze 2 nebo 3 '.'hledem k R funkci s opsaném kyslíku, a to =0, -OH nebo -O-alkyl o 1 až &(- atmre··';; un 1 í ku , kruh mimoto popřípadě obsahuje můstek -CH?-,
    -CÁCNLN- nebe -CHCH„-. nebo tí čí čl čí kromě tohoto můstku obsahuje ještě vazbu mezi dvěma nesousedními atomy uhlíku.
    přičemž tento nepřernostěný nebo přemostěný kruh je popřípadě substituován 1 až 5 alkylcvymL skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku.
    R^' znamená -C ( 0 ) - , -Ctí . -SC^- neb -Cl^-SCu,-.
    A^ znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-val in (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-is'd eur in (Ile), D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr), D- nebo L-allothreonin, D- nebo L-cy.stein (Cys), D- nebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), Trp s N-formylovou ochrannou skupinou, D- nebo L-tyronin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- rmbo L-d Ldehydr· —
    ΊΊ prolin (deltaPro), například 3,4-didehydroprolin (delta3,4-Pro), D- nebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolin (Pro(40H)), kyselina D- nebo L-azetidin-2-karboxylová (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr), Dnebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)), a 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), kyselina D- nebo L- pyroglutamová (pClu), kyselina D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), kyselina D- nebo L-2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo L-2,4-diaminomáseIná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagová (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebe? L-lysin (Lys), D- nebo L-anginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselina D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová, například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová, D- nebo L-merkaptoprol. in (Pro(SH)), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Trp(O), Met(O), Trp(O2) nebo Met(02), a jejich geometrické isomery, přičemž hydroxyskupiny a aminoskupiny a arninoskupiny jsou popřípadě obráněny příslušnými ochrannými skupinami, například arylovou, karbamoylovou nebo aralkylovou, zvláště bezylovou skupinou,
  2. 2 2 3 - 5
    B znamena skupinu -A -NR R - nebo -R ,
    2 . .
    A znamena lipofilní alfa-aminokyselina, obsahujíc.; fenylovou skupinu, popřípadě lx, 2x nebo 3x substituovanou, heteroarylovou, cyklohexylovou, cyklopentylovou nebo naftylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tato skupina kruhu, popřípadě aminoskupina je oddělena od kostry aminokyseliny 1- až 8-členným řetězcem, (přičemž substituenty na fenylové skupině jsou nezá73 vislé atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidinyl), přičemž v řetězci o 1 až 8 členech mohou být členy řetězce
    4 4
    -CHR , -C(O)-, -0-, -S- a/nebo -NR -, ktere jsou uspořádány tak, že vzniká některý z následujících tří typů řetězců
    -(chr4)1_8-(CHR4)
    -(CHR4)
    -(CHR4)
    -(CHR4)
    0-q’
    0-q
    -C(0)-NR4-,
    -, -NR4-C(0)-, a p a q znamenají tak, že celkový přičemž G1 znamená -C(O)C- nebo G2 znamená -0-, -S-, -NR_-C(0)-0 -NR4-C(0)-NR4- nebo -O-C(C)-NRdoelá čísla 1 až 6, která se volí počet členů řetězce 1 až 3 a
    R4 znamená atom vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku (přičemž v případě, že řetězec obsahuje více než jednu skupinu -CHR4-, může znamenat pouze v jedné z tech4 to skupin R alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu) , nebo
    A znamená Leu, Ule, Nle, Val, Met nebo některou ze skupin (kde x a y nezávisle znamenají celé číslo 1 nebo 2),
    R~ a nezávisle znamenají alkyl, arylaikyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu (kde aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině mohou být nezávisle atom halogenu, trihalogenmethy1, alkoxyskupina, alkyl, alkyithioskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethoxyskupina, dialkylaminoskupina nebo kyanoskupina nebo jsou...dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny skuoinou -0-(09-), --0-, heteroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahují 1 az 3 atomy uhlíku), nebo skupina znamená kruh obecného vzorce (ch2:
    nebo /-Ν W - W
    K) kde man znamenají 0, i, 2 nebo 3, přičemž jejich součet je 2, 3, 4 nebo 5 a symbol s znamená 2 nebo 3,
    W znamená skupinu (CH? )0_5-aryl, CHCaryi)., cyklopenzyi, (C'd2)Q_?-cyklohexyl, pyridyl nebo skupinu (přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituo váný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethy!, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, -CO^CH^, nebo alkylthioskupina nebo jsou dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny skupinou -0-(CH2)1_?-0- a alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, znamená amin vzorce
    IQ
    R znamená aralkyl, diarylaikyi, (v těchto skupinách aryl znamená fenyl nebo naftyl a alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku), heteroarylalkyl s alkylovou částí o i až 5 atomech uhlíku (v němž heteroaryl znamená 2-,
  3. 3- nebo ^-pyridyl nebo 2- nebo 3-thienyl), fenylaminoalkyi s alkylovou částí o i až 5 atomech uhlíku, naftyl aminoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo N-fenylalkylpiperidinyi (přičemž uvedené fer.yiové skupiny jsou nesubstituovaná nebo mohou nést 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethyLamin, atom halogenu, trifluormethyl, -CN nebo OCF^),
    R znamena atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    X znamená atom kyslíku nebo .
    Y a Z nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku benzyloxyskup inu (přičemž fenylová skupina je nesubst tuovaná nebo nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o i až 5 atomech uhlí ku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o i až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylamin, atom halogenu, trifluormethyl, -CN nebo OCF^), OCF-, aoom O o halogenu, C?3, CN, CH2NK2> C0NH2, N-(alkyl)2 o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, NK-(alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    N-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)-N-(alkyl o 1 až atomech uhlíku)-karbony 1, NH2 nebo ?:H-aikyi o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž v případě, že Y a Z se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou společně tvořit -OCK.jQ-, -OCH-CH-,Ο- nebo (Crkd, t a u mají jeden z následujících významů:
    a) L. a u znamenaj i 0, b) = 1 a u = 0, c) = i a u = 1, d) u = 2 a u = 0, price •mž v případě, že t amin obecného vzore e IV
    znamenat také kde
    5 7
    R , R , Y a Z mají svrchu uvedený význam a g
    R znamená atom vodíku a
    R znamena hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 az 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, naftylalkoxyskupinu o 1 až 5 azomech uhlíku v alkoxylové částí nebo alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo g q „ „
    R a R znamenají spolecne atom kyslíku nebo tvoři skupinu
    -och2ch2q-, a konfigurace na atomu uhlíku C* je R nebo S.
    2. Deriváty aminokyselin podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž O1 D11
    K a rt mají svrcnu uvedeny význam,
    A1 znamená D- nebo 1-alanin (Ala), D- nebo l-valin
    (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucir. (Ile) , D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-zhreonin (Thr) , D- nebo L-allozhreonin, D- nebo L-cyszeir. (Cys), D- nebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenyi- alanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), Trp s ií-
    -formylovou ochrannou skupinou, D- nebo 1-zyrosi.n (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didertydro79 prolin (deltaPro), například 3,4-rdidehydroprolin (delta3,4-Pro), D- nebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolin (Pro(40H)), kyselina D- nebo L-azetidin-2-karbóxylová (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr) , Dnebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)), a 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), kyselina D- nebo L- pyroglutamová (pClu), kyselina D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), kyselina D- nebo L^2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo L-2,4-diaminomáselná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagová (Asp), D- nebo L-giutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-argir.in (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Gm) , kyselina D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová, například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová, D- nebo L-merkaptoprolin (?ro(3H)), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SK)) a a-merkaptocrolin (Pro(^SH)), Trp(Q) Met(O), Trp(O?) nebo Met(02), a jejich geometrické isomery, přičemž hydroxyskupiny a aminoskupiny a aminoskupiny jsou popřípadě chráněny příslušnými ochrannými skupinami, například acylovou, karbamoylovou nebo aralkylovou, zvláště bezylovou skupinou, , - 2 2 3 a v případe, ze 3 znamena skupinu -A -NR R ,
    2 -
    A znamená Iipofílní aminokyselinu, obsahující fenyl,
    Ix, 2x nebo 3x substituovaný fenyl, heteroaryl, cyklohexyl nebo cyklopentyl nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tato skupina kruhu, popřípadě aminoskupina je oddělena od kostry aminokyseliny řetězce o 1 až 8 členech (substituenty na fenylové sku pině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidinyl, rebězec je definován stejným 2 způsobem jako v nároku 1) nebo A znamená Leu, Ile, Nle, Val, Met nebo některou ze skupin kde x a y nezávisle znamenají 1 nebo 2, ? 3
    R“ a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryi nebo hydroxyskupinu (přičemž aryl znamená fenyl, lx, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina, heteroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrroiyl, imidazolyl nebo thienyl a alkyl nebo alkoxyskupina obsahuji 1 až 3 atomy unii ku) nebo skupina
    R2 o3 znamená kruh obecného vzorce nebo kde m, n a s mají význam, uvedený v nároku 1
    W znamená skupiny
    -(ΟΚ,ρθ ?-aryl, CHÍaryi)^, cyklopenty! nebo (CH^)q_9-cyklohexy1 (kde aryl znamená fenyl, ix, 2x nebo 3x substituovaný fenyl nebo nafty! a substisuen ty na fenylové skupině jsou nezávisle atom halogenu, trinalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyancsku pina).
    3. Deriváty aminokyselin podle nároku 1 nebo 2, / nichž R1 znamená některou ze skupin nebo s výhodou
    CH a/nebo
    R11 znamená skupinu -CH^SO^- nebo s výhodou -C(O)-.
  4. 4. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3, v nichž znamená aminokyselinu, obsahující v posledním řetězci jednu nebo dvě polární funkč ní skupiny, například OH, COOH, NH^, zbytek guanidinu, skupinu CONH2 nebo SH.
  5. 5. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I poale ná roku 4, v nichž funkční skupinou v postranním řetězci sym bolu A1 je hydroxyskupina.
  6. 6. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle cá roku 1, 2 nebo 3, v nichž A' znamená Ser. Thr, Trp(For; nebo Tyr.
  7. 7. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ná roku 1, 2 nebo 3, v nichž A^ znamená Pro nebo 4-hydroxyp rolin.
  8. 8. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ná roku 7, v nichž A^ znamená 4-hydroxyprolin s konfigurací 2S, zvláště skupinu
  9. 9. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ně kterého z nároků 1 až 8, v nichž
    A“ znamená acyklickou nebo cyklickou aminokyselinu, například (O-benzy1)Ser, (O-substituovaný benzyDSe (O-benzy1)Thr, cyklonexylalanin, homofenylalanin,
    3-(1-pyrrolyl)alanin, 3-( 2,5-dimethyi-l-pyrroiyi!alanin, 3-(i-indolyl)alanin, kyselina 2-amino-4-(1-pyrroly 1) máselná , kyselina 2-amino-5-( i-pyrrolyi valerová, kyselina 2-amino-6-(1-pyrroiyl)kapronova, Leu, Lys(Z), 3-(2-thienyl)alanin, 2-í 3-benzothier.y 1 alanin, 3-(l-isoindoiinonyl)alanin, (O-benzy1)Asp, (O-benzyi)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-thiazoiyl) alanin nebo 3-dimethylamino-alanin, -(O-methyl)Tyr, 2-naftylalanin,
    O o
    o přičemž fenylové skupiny, obsažené v aminokyselinac jsou popřípadě lx, 2x nebo 3x substituovány a tyto substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom naio genu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a aikylové skupiny a aikoxyskupiny oosahují 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedené aminokyseliny se s výhodou nachaze v konfiguraci S,
  10. 10.
    roku 9, v
    Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ná 2 nichž A znamena některou ze skupin nebo methoxy \Q—
    MeO looCN nebo s výhodou α
    -ΝΉ β
    Y'
    010
  11. 11. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ná 2 roku 10, v nichž A znamena skupinu kde Y znamená atom vodíku.
  12. 12. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ně kterého z nároků 1 až 10, v nichž a R~ nezávisle znamenají methyl, benzyl, fenethyl (ořičemž tenviové skupiny jsou suostttuovaný nebo dvěma methylovými skupinami nebo methoxyskupinami) nebo pyridyimethyi,
  13. 13. Deriváty aminokyselin podle nároku 12, v nichž 3
    R znamena 2-methylbenzy1.
  14. 14. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v nichž /
    -N
    R2 'Rznamená kruh /(CH2)m
    -N \ra2|n kde m lan i nebo 2
  15. 15. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v nichž skupina
    R2
    R3 znamená kruh kde s = 2 nebo 2, s výhodou 2 a
    W má význam, uvedený v nároku 1.
  16. 16. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 15, v nichž W znamená cyklohexyl, fenyl, CH(fenyl)2, naftyl nebo pyridyl, přičemž fenylové skupiny jsou substituovány .
  17. 17. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž W znamená fenyl, monosubstituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, kyanoskupinou hydroxyskupinou, nitroskupinou, skupinou -C02CHo nebo -CO2C2H nebo alkylthioskupinou.
  18. 18. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 17, v nichž substituentem na fenylové skupině je methoxyskupina, atom chloru, methyl, ethyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo methylthioskupina, s výhodou methoxyskupina, chlor, methyl, kyanoskupina nebo methylthioskupina.
  19. 19. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 17 nebo 18, v nichž se substituent na fenylové skupině nachází v poloze 2.
  20. 20. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž v případě, že W znamená -CHCfenyl)^, je fenylová skupina substituována atomem halogenu, s výhodou atomem fluoru.
  21. 21. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 16 nebo 20, v nichž ve skupině -CH(fenyl) jsou obě fenylové skupiny substituovány identickým substituentem, s výhodou v poloze para.
  22. 22. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny
    OH
    Ulili
    OH
    OH
    OH nebo a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, v nichž znamená skupinu obecného vzorce II
  24. 24. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 23, v nichž t = 1 a u = 0 nebo t = 2 a u - 0 nebo t = u - 1 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
    -) 4 o
    O
    —» co. c O o ox co< r— O
    cn
    ÍC n<
  25. 25. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle ne5 kterého z nároků 1 až 8, 23 a 24, v nichž R znamena benzyl nebo methoxybenzyl.
    25. Deriváty aminokyselin obecného vzcrce I podle ně7 kterého z nároků 1 až 8 a 23 až 25, v nichž R znamena atom vodíku.
  26. 27. Deriváty aminokyse kterého z nároků 1 až 8 a 22 skuoinu.
    n obecného vzorce Z podle ně.ž 25, v nichž X znamená cxo25. Deriváty aminokyselin obecného vzorce ΐ podle některého z nároků 1 až 3 a 22 až 27, v nichž Y a Z nezávisle znamenají methoxyskupinu, atom vodíku, trifluormethyl nebo terc.butyl nebo společně tvoří skupinu -(CH;d-.
  27. 29. Způsob výroby derivátů aminokyselin obecného vzorce Z podle některého z nároků 1 až 8 nebo jejich solí, vyznačující se t í m , že se postupně kondenzují aminokyseliny nebo částečné řetězce peptidů, kyseliny a aminy a produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě požadované soli.
  28. 30. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty aminokyselin obecného vzorce Z podle některého z nároků 1 až 23 .
  29. 31. Deriváty aminokyselin obecného vzorce Z, podle některého z nároků 1 až 28, pro použití k léčení nebo pře věnci chorob, zprostředkovaných působením neurokininu.
CZ963254A 1994-05-07 1995-05-04 Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof CZ325496A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4416255 1994-05-07
DE4445939A DE4445939A1 (de) 1994-05-07 1994-12-22 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
PCT/EP1995/001691 WO1995030687A1 (de) 1994-05-07 1995-05-04 Neurokinin (tachykinin)-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ325496A3 true CZ325496A3 (en) 1997-09-17

Family

ID=25936418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963254A CZ325496A3 (en) 1994-05-07 1995-05-04 Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5712273A (cs)
EP (1) EP0804463A1 (cs)
JP (1) JPH09512806A (cs)
CN (1) CN1147260A (cs)
AU (1) AU690275B2 (cs)
BG (1) BG100946A (cs)
CA (1) CA2189764A1 (cs)
CZ (1) CZ325496A3 (cs)
EE (1) EE9600186A (cs)
FI (1) FI964473A0 (cs)
HR (1) HRP950276A2 (cs)
HU (1) HUT75708A (cs)
IL (1) IL113625A0 (cs)
MX (1) MX9605128A (cs)
NO (1) NO964700D0 (cs)
NZ (1) NZ285750A (cs)
PL (1) PL317127A1 (cs)
RO (1) RO115355B1 (cs)
SK (1) SK142696A3 (cs)
WO (1) WO1995030687A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0610487B1 (de) * 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19623950A1 (de) * 1996-06-15 1997-12-18 Boehringer Ingelheim Kg Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1229913A4 (en) 1999-11-18 2005-01-19 Antexpharma Inc SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7396846B2 (en) * 2002-04-09 2008-07-08 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7238560B2 (en) * 2004-07-23 2007-07-03 Cree, Inc. Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (cs) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN109071504B (zh) 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
CN110383066B (zh) 2016-12-09 2023-03-31 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
AU2023206890A1 (en) 2022-01-12 2024-08-22 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0610487B1 (de) * 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
MX9605128A (es) 1997-08-30
EP0804463A1 (de) 1997-11-05
HRP950276A2 (en) 1997-04-30
WO1995030687A1 (de) 1995-11-16
FI964473A (fi) 1996-11-07
JPH09512806A (ja) 1997-12-22
NO964700L (no) 1996-11-06
EE9600186A (et) 1997-08-15
NZ285750A (en) 1998-08-26
SK142696A3 (en) 1997-06-04
BG100946A (en) 1997-07-31
AU2524995A (en) 1995-11-29
PL317127A1 (en) 1997-03-17
HU9603082D0 (en) 1997-01-28
US5712273A (en) 1998-01-27
FI964473A0 (fi) 1996-11-07
HUT75708A (en) 1997-05-28
US5700827A (en) 1997-12-23
CN1147260A (zh) 1997-04-09
AU690275B2 (en) 1998-04-23
IL113625A0 (en) 1995-08-31
NO964700D0 (no) 1996-11-06
RO115355B1 (ro) 2000-01-28
CA2189764A1 (en) 1995-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ325496A3 (en) Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
MXPA96005128A (en) New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds
AU677792B2 (en) New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO1989003820A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
JP2801087B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
NZ233811A (en) Amino-substituted heterocycles having renin inhibitory action
PT98498A (pt) Processo para a preparacao de polipeptidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
JP2000501083A (ja) 改善された作用効果を有する新規ｌｈ―ｒｈ―拮抗剤
HUT66469A (en) Linear peptides
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6218364B1 (en) Fluorinated neurokinin A antagonists
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
DE4406885A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4315437A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen