CN114957677B - 一种应用于19f磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法 - Google Patents

一种应用于19f磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法。本发明利用含氟分子上的氨基与硫代内酯环的开环反应，将功能性含氟分子修饰到含有硫代内酯或酸酐五元环聚合物链上，同时引入大量PEG或羧基等亲水性基团，再将聚合物上疏水性硫醚基团氧化为亲水性亚砜基团，从而制备了可应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针。本发明所制备的含氟聚合物探针结构规整，每个结构单元都含有亲水性含氟片段，且含氟链段周围均引入了亲水性PEG或羧基，这有利于提高氟原子的活动性，从而使探针具有优异的19F磁共振成像弛豫性能。本发明制备的探针具有优异的生物相容性，可用于磁共振成像诊断，药物示踪等生物医学领域。

Description

一种应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法
技术领域
本发明属于纳米材料制备技术领域，特别涉及一种应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法。
背景技术
磁共振成像(MRI)技术因其具有无电离辐射伤害，空间分辨率高，不受组织穿透深度影响等优点，在临床上广泛使用。目前使用最多的是1H MRI，但由于人体内70％到80％为水，所以1H MRI具有很高的背景干扰。与氢元素相比，氟元素在人体中的含量很少，所以，19FMRI在体内几乎没有背景信号干扰，成像信噪比高，近年成为研究热点。
作为有机19F MRI造影剂，需同时满足以下三方面要求。首先，为提高19F MRI 信号强度，需要提高19F原子的数量。其次，磁共振成像过程中，成像设备只采集较窄频率范围内的磁共振信号，因此，19F原子应具备相同的化学环境，也就是说其化学位移应尽可能相同。第三，19F原子要保持良好的活动性，否则其19F MRI 也会减弱，不能用于磁共振造影。
现有的采用含氟单体与亲水单体共聚方法制备的含氟聚合物，其单体之间处于混聚形式，无法保证氟原子周围环境一致。并且对于含氟聚合物，当氟原子数目过多时，氟原子活动性降低，从而使成像灵敏度降低，同时聚合物亲水性变差，不利于生物应用。但氟原子数目过少，会使信号过低，无法进行体内成像。
发明内容
针对上述目前现有技术存在的问题，本发明提供一种应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法。
本发明所述的应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法为： (1)将含氟分子、含双键聚乙二醇衍生物和含有硫代内酯环的聚合物混合反应制备含有硫醚基的含氟聚合物，利用含氟分子的氨基与聚合物中的硫代内酯环的开环反应，将功能性含氟分子修饰到含有硫代内酯的聚合物链上，同时通过聚乙二醇衍生物引入亲水基团；(2)将步骤(1)制备的含有硫醚基的含氟聚合物中的疏水性硫醚基团氧化为亲水性亚砜基团；(3)通过纳米沉淀法得到应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针。
所述步骤(1)的具体反应条件为：将150-250mg含有硫代内酯环的聚合物、 400-750mg聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、150-250mg含氟分子、有机碱100-400μL 溶于1-10mL溶剂A中，通入N2，室温反应8-48h，加入沉淀剂A，离心，干燥。
所述的含氟分子为2-((2,2,2-三氟乙基)硫代)乙烷-1-胺。
所述的含有硫代内酯环的聚合物为聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
所述的有机碱为三乙胺。
所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。
所述沉淀剂A为二氯甲烷与正己烷的混合溶液。
所述二氯甲烷与正己烷的体积比为1:2。
所述步骤(2)的具体反应条件为：将步骤(1)得到的含有硫醚基的含氟聚合物溶于溶剂B中，加入氧化剂反应24-60h，加入沉淀剂B，离心，干燥，从而得到含有亚砜和大量亲水基团的含氟聚合物。
所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺。
所述沉淀剂B为乙醚。
所述氧化剂为双氧水。
所述步骤(3)的具体反应条件为：将10-100mg步骤(2)得到的聚合物溶于 1-4mL有机溶剂中，搅拌下加入到8-12mL水中，20-80℃搅拌0.5-12h。
所述有机溶剂为丙酮。
所述聚硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备方法为：
1)硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.0-2.5g的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于15-40mL的溶剂中，加入2.0-6.0g无机碱，搅拌10-60min，然后加入1.5-3.5g 甲基丙烯酰氯，反应12-36h后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸；
2)硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：300-900mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和1-20mg 引发剂溶于1-5mL溶剂中，70-100℃反应5-20h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
所述步骤1)中的溶剂为体积比为0.1-1:1水和二氧六环，无机碱为碳酸氢钠。
所述步骤2)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，引发剂为偶氮二异丁腈。
所述含氟分子的制备方法为：将2.0-3.6g的2-氨基乙硫醇盐酸盐溶于8-25mL 无机碱溶液中，3.0-9.0g的1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于20-60mL有机溶剂中，两种溶液混合后室温搅拌24-36h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
所述含氟分子的制备方法中，无机碱溶液为2-8M氢氧化钠溶液，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
将上述制得的含氟聚合物纳米探针作为19F磁共振成像造影剂的应用。
有益效果：本发明通过一步法，利用含氟分子上的氨基与硫代内酯环的开环反应，将功能性含氟分子修饰到含有硫代内酯或酸酐五元环聚合物链上，同时引入大量PEG或羧基等亲水性基团，再将聚合物上疏水性硫醚基团氧化为亲水性亚砜基团，从而制备了可应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针。本发明所制备的含氟聚合物探针结构规整，每个结构单元都含有亲水性含氟片段，且含氟链段周围均引入了亲水性PEG或羧基，这有利于提高氟原子的活动性，从而使探针具有优异的19F磁共振成像弛豫性能。本发明制备的探针具有优异的生物相容性，体内的19F磁共振成像效果表明制备的探针可用于磁共振成像诊断，药物示踪等生物医学领域。
附图说明
图1为实施例1制备的纳米探针的TEM图。
图2为实施例1制备的纳米探针粒径的稳定性图。
图3为实施例1制备的不同浓度的纳米探针与细胞分别孵育24h和48h后的细胞存活率。
图4为实施例1制备的纳米探针瘤内注射乳腺癌荷瘤小鼠的1H和19F磁共振成像图。
具体实施方式
为使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
(1)硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.4g DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于20mL的体积比为1:1的水和二氧六环混合溶剂中，将3.8g碳酸氢钠加入，搅拌30min，加入2.0g甲基丙烯酰氯，反应12h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
(2)硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：700mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和20mg偶氮二异丁腈溶于1.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，75℃反应12h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
(3)含氟分子合成：3.0g 2-氨基乙硫醇盐酸盐，溶于10mL氢氧化钠溶液(5.3M)，8.0g 1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺，加入上述溶液中，室温搅拌24h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到含有硫醚基团的含氟分子。
(4)含有硫醚基的含氟聚合物的合成：185mg聚硫代内酯甲基丙烯酰胺、712mg 聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、190mg含氟分子、140μL三乙胺溶于2.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，通入N230min，室温反应48h，加入体积比为1:2的二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，离心，干燥。
(5)聚合物的氧化：质量分数为30％的双氧水10mL与400mg步骤(4)制备的含氟聚合物反应48h，加入乙醚，离心，干燥。
(6)含氟聚合物纳米探针的制备：通过纳米沉淀法，将40mg步骤(5)所得的聚合物溶于1.0mL丙酮中，在剧烈搅拌下加入到10mL水中，25℃搅拌12h。
产品表征：
测试1：通过JEOL JEM-1200EX型透射电镜(加速电压100kV)观察纳米探针的形貌，均匀性以及粒径大小。
测试2：通过Malvern的Nano-ZS90粒度分析仪进行探针的稳定性分析。如图 2所示。四周内探针粒径并未发生明显改变，证明其具有良好稳定性。
测试3：通过MTT法进行细胞毒性测试。将小鼠乳癌细胞在96孔板中进行培养，然后将含有细胞的96孔板在37℃下孵育12h。待细胞完全贴壁，将不同浓度的探针加入到96孔板中，分别孵育24h和48h。然后每孔加入4mg/mL (20μL)MTT溶液，37℃下孵育4h。最后将培养液吸出，向每孔加入120μL 二甲基亚砜。通过酶标仪测量492nm处的吸光度，计算出细胞存活率。如图3 所示，MTT结果显示探针浓度高达500μg/mL时，与细胞孵育48h后，细胞存活率仍维持在85％以上，说明其具有优异的生物相容性。
测试4：使用4至5周龄的雌性小鼠(Babl/c)进行体内的19F磁共振成像。首先，将小鼠乳癌细胞进行离心(1000rpm，5min)，将离心沉淀下来的细胞分散在PBS缓冲液(pH 7.4)中，形成密度为1×107个细胞/mL的分散液，在小鼠右肢皮下注射100μL配制的分散液，接种约1×106 4T1细胞，让其生长两周形成肿瘤。两周后，待肿瘤生长至约250mm3时，将100μL制备的纳米探针溶液注入小鼠肿瘤内，进行1H和19F磁共振成像。体内成像结果显示肿瘤部位与正常组织差异明显，探针可用于肿瘤成像。
实施例2：
(1)硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.4g DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于15mL体积比为1:1的水和二氧六环混合溶剂中，将3.8g碳酸氢钠加入，搅拌20min，加入2.0g甲基丙烯酰氯，反应15h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
(2)硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：600mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和20mg偶氮二异丁腈溶于1.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，75℃反应12h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
(3)含氟分子合成：3.0g 2-氨基乙硫醇盐酸盐，溶于10mL氢氧化钠溶液(5.3M)，8.0g 1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入上述溶液中，室温搅拌24h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到含有硫醚基团的含氟分子。
(4)含氟聚合物的合成：200mg聚硫代内酯甲基丙烯酰胺、712mg聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、190mg含氟分子、100μL三乙胺溶于2.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，通入N230min，室温反应24h，加入二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，离心，干燥。
(5)含氟聚合物的氧化：质量分数为30％的双氧水与400mg步骤(4)制备的含氟聚合物反应60h，加入乙醚，离心，干燥。
(6)含氟聚合物纳米探针的制备：通过纳米沉淀法，将40mg步骤(5)所得的聚合物溶于1.0mL丙酮中，在剧烈搅拌下加入到10mL水中，25℃搅拌12h。
实施例3：
(1)硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.4g DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于20mL体积比为1:1的水和二氧六环混合溶剂中，将3.8g碳酸氢钠加入，搅拌30min，加入2.0g甲基丙烯酰氯，反应12h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
(2)硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：500mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和20mg偶氮二异丁腈溶于1.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃反应12h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
(3)含氟分子合成：3.0g 2-氨基乙硫醇盐酸盐，溶于8mL氢氧化钠溶液，6.0g 1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入上述溶液中，室温搅拌 24h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到含有硫醚基团的含氟分子。
(4)含氟聚合物的合成：170mg聚硫代内酯甲基丙烯酰胺、700mg聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、170mg含氟分子、三乙胺100μL溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，通入N2 10min，室温反应8h，加入二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，离心，干燥。
(5)含氟聚合物的氧化：质量分数为30％的双氧水与300mg步骤(4)制备的含氟聚合物反应24h，加入乙醚，离心，干燥。
(6)含氟聚合物纳米探针的制备：通过纳米沉淀法，将100mg步骤(5)所得的聚合物溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入到8mL水中，25℃搅拌12h。
实施例4：
(1)硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.4g DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于20mL体积比为1:1的水和二氧六环混合溶剂中，将3.8g碳酸氢钠加入，搅拌30min，加入2.0g甲基丙烯酰氯，反应12h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
(2)硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：600mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和20mg偶氮二异丁腈溶于1.0mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃反应12h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
(3)含氟分子合成：3.0g 2-氨基乙硫醇盐酸盐，溶于8mL氢氧化钠溶液，6.0g 1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入上述溶液中，室温搅拌 24h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到含有硫醚基团的含氟分子。
(4)含氟聚合物的合成：200mg聚硫代内酯甲基丙烯酰胺、750mg聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、200mg含氟分子、三乙胺200μL溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，通入N230min，室温反应48h，加入二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，离心，干燥。
(5)含氟聚合物的氧化：质量分数为30％的双氧水与500mg步骤(4)制备的含氟聚合物反应60h，加入乙醚，离心，干燥。
(6)含氟聚合物纳米探针的制备。通过纳米沉淀法，将100mg步骤(5)所得的聚合物溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入到12m水中，70℃搅拌10h。

Claims (8)

1.一种应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：（1）将含氟分子、含双键聚乙二醇衍生物和含有硫代内酯环的聚合物混合反应制备含有硫醚基的含氟聚合物，利用含氟分子的氨基与聚合物中的硫代内酯环的开环反应，将功能性含氟分子修饰到含有硫代内酯的聚合物链上，同时通过聚乙二醇衍生物引入亲水基团；（2）将步骤（1）制备的含有硫醚基的含氟聚合物中的疏水性硫醚基团氧化为亲水性亚砜基团；（3）通过纳米沉淀法得到应用于19F磁共振成像的含氟聚合物纳米探针；
所述的含氟分子为2-（（2,2,2-三氟乙基）硫代）乙烷-1-胺；所述的含有硫代内酯环的聚合物为聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体反应条件为：将150-250 mg含有硫代内酯环的聚合物、400-750 mg聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯、150-250 mg含氟分子、有机碱100-400 μL溶于1-10 mL溶剂中，通入N2，室温反应8-48 h，加入沉淀剂，离心，干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体反应条件为：将步骤（1）得到的含有硫醚基的含氟聚合物溶于溶剂中，加入氧化剂反应24-60 h，加入沉淀剂，离心，干燥，从而得到含有亚砜和大量亲水基团的含氟聚合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体反应条件为：将10-100 mg步骤（2）得到的聚合物溶于1-4mL有机溶剂中，搅拌下加入到8-12 mL水中，20-80℃搅拌0.5-12 h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备方法为：
1）硫代内酯甲基丙烯酰胺的制备：1.0-2.5g的DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐溶于15-40mL的溶剂中，加入2.0-6.0g无机碱，搅拌10-60 min，然后加入1.5-3.5g甲基丙烯酰氯，反应12-36 h后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸；
2）硫代内酯甲基丙烯酰胺聚合：300-900 mg硫代内酯甲基丙烯酰胺和1-20 mg引发剂溶于1-5mL溶剂中，70-100℃反应5-20 h，反应结束加入甲醇沉淀，离心，得到聚硫代内酯甲基丙烯酰胺。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氟分子的制备方法为：将2.0-3.6g的2-氨基乙硫醇盐酸盐溶于8-25 mL无机碱溶液中，3.0-9.0 g的1,1,1-三氟-2-碘乙烷溶于 20-60 mL有机溶剂中，两种溶液混合后室温搅拌24-36 h，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的含氟聚合物纳米探针作为19F磁共振成像造影剂的应用。
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