CN110272539B - 一种用于结合pmsa的配体缀合物、探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肿瘤医学技术领域，尤其涉及一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用。本发明公开了一种用于结合PMSA的配体缀合物。该配体缀合物可以与PSMA特异性的结合，具有靶向性，可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。另外，配体缀合物中含有聚乙二醇高聚物，聚乙二醇高聚物水溶性好。由实验数据可知，该配体缀合物作为靶向前列腺癌的磁探针具有水溶性高，稳定性好。结合小鼠体内实验测试结果表明其具有显像性好，靶向性强的特点，且对PSMA具有高亲和性，有利于前列腺癌的早期诊断。

Description

一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及肿瘤医学技术领域，尤其涉及一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用。
背景技术
随着人口老龄化进程的加剧，前列腺癌的发病率已列为我国男性而行肿瘤发病率的第六位，如何早期地对前列腺癌进行精确检测已成为临床上亟待解决的问题。直肠超声是主要的影像诊断方法和引导穿刺活检的手段，骨扫描和CT主要用于进展期患者的分期影像诊断。随着功能超声、功能磁共振、单光子发射计算机断层、正电子发射计算机断层和PET/CT的快速发展，在前列腺癌诊治中，影像学对诊断和治疗前列腺肿瘤的作用越来越重要。例如，磁共振成像(MRI)被广泛用于前列腺癌的诊断和术前评估。影像检查有助于发现活检阴性的前列腺癌病灶，减少漏诊；对于活检阳性的患者，可以确定肿瘤的部位和范围，为手术和放疗进行定位；对于手术后的患者，可以用来帮助鉴定治疗效果和复发情况。
分子探针是指能准确回答生物医学问题的功能性物质，是实现分子成像的先决条件和核心技术。分子影像技术的发展除了需要先进的成像设备外，还需要发展新型而高效的分子探针。分子影像技术通过使用高亲和性、高特异性和高灵敏度的分子探针,在活体上、在细胞和分子水平对生物学过程进行定性和定量研究,在疾病早期诊断、疾病分期、疗效监测、个体化治疗以及新药研发等领域中发挥越来越重要的作用。在肿瘤诊断方面，分子影像技术不仅可显示肿瘤形态,还能反映肿瘤生物学信息，通过分子成像对肿瘤多种恶性表型特征进行检测,为肿瘤精准治疗提供依据。大量临床研究表明,分子分型指导的精准诊疗显著提高了疗效,延长了生存时间。因此，在前列腺癌早期诊断领域，医学分子影像探针技术同样地被广泛的进行研究和临床实验。
PSMA是由前列腺上皮细胞分泌的一种含有750个氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白。在前列腺癌上皮细胞中高特异性表达，小肠、新生血管虽有低水平表达，但仅为前列腺癌水平的1/1000—1/100。因此，前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种针对前列腺肿瘤早期诊断和治疗的理想靶标，具有更好的临床应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用，该配体缀合物可以与PSMA特异性结合，具有靶向性，且水溶性好，可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种用于结合PMSA的配体缀合物，具有式(Ⅰ)所示结构；
Figure BDA0002119053590000021
其中n为7～275，优选为20～150，更优选为40～50。
本发明中，上述配体缀合物是基于前列腺特异性膜抗原的膜外区域结构设计的，该配体缀合物可以与PMSA特异性的结合，具有靶向性。因此，该配体缀合物可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。该配体缀合物的结构由PSMA-1、聚乙二醇高聚物和多巴胺DPA构成。其中，所述聚乙二醇高聚物包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000和聚乙二醇5000中的一种或多种，优选为聚乙二醇2000；聚乙二醇高聚物可以增加配体缀合物的水溶性；PSMA-1为Glu-Urea-Lys骨架的PSMA小分子抑制剂，谷氨酸-脲及其类似物Glu-Urea-R是靶向PSMA的小分子抑制剂，能高效、特异地与PSMA结合，与PSMA的单克隆抗体相比，Glu-Urea-R生物学活性稳定、体内循环半衰期短、组织渗透性好，在前列腺癌诊断和治疗方面有较好的应用前景。
本发明还提供了上述配体缀合物在制备用于结合PSMA的探针或靶向PSMA的治疗药物中的应用。
本发明还提供了一种靶向PSMA的治疗药物，包括上述配体缀合物。
该配体缀合物作为靶向PSMA的治疗药物能够对前列腺肿瘤进行靶向治疗，治疗效果佳。
本发明还提供了一种用于结合PMSA的探针，包括纳米四氧化三铁和上述配体缀合物。
本发明中，所述探针如式(Ⅱ)所示结构：
Figure BDA0002119053590000031
本发明中，上述探针中，四氧化三铁为超顺磁性纳米四氧化三铁颗粒；所述纳米四氧化三铁的粒径为10～20nm，其先天的生物相容性，可以用于医疗诊断。该探针可以作为前列腺癌早期诊断的磁探针，具有稳定性高，靶向性好，适用性强，能特异性地与PSMA结合，进一步能够利用MRI设备对前列腺癌进行早期诊断分期，并可以为前列腺癌的复发、转移进行诊断。
临床研究的影像学肿瘤成像诊断目前主要集中在核素标记的小分子探针。尽管核素标记的小分子探针在临床实验中已经取得了一定的效果。但其仍然存在一定的问题。例如，核素需要通过特定的发生器制备，产量有限，且价格较高。其次，核素存在的放射性可能对人体具有潜在的影响。而本发明纳米四氧化三铁成本低，生产较易，不需要通过特定的发生器制备，生物安全性较核素更高。
本发明还提供了一种用于结合PMSA的探针的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将纳米四氧化三铁和DPA-PEG-NH2混合，在第一溶剂体系中进行反应，得到第一中间体；
步骤2：在第二溶剂体系中，将所述第一中间体与PSMA小分子抑制剂PSMA-1混合，得到探针。
本发明中，为了避免配体缀合物上的羧基可能与纳米铁进行配位，本发明将纳米四氧化三铁先与DPA-PEG-NH2反应，再与PSMA-1反应。
本发明中，第一中间体如式(Ⅲ)所示；
Figure BDA0002119053590000041
本发明步骤1中，第一溶剂体系包括二氯甲烷；所述反应的时间为6h-12h，优选为6h；所述反应需要搅拌，所述搅拌为剧烈搅拌，搅拌的速率为800rpm-1200rpm；所述反应结束后，还包括：除去第一溶剂体系后，加入环已烷进行离心，弃去上清液，重复操作2次后得到的黑色固体即为第一中间体Fe3O4@DPA-PEG-NH2；除去所述第一溶剂体系的方法为减压旋蒸。
本发明步骤2中，所述第二溶剂体系包括氯仿；所述步骤2具体为：将所述第一中间体溶于第二溶剂体系中，加入PSMA-1混合搅拌，得到探针；所述搅拌的速率为，时间为；所述混合搅拌后，得到所述探针前，还包括：除去第二溶剂体系后，加入环己烷/甲醇溶液进行离心，弃去上清液，重复上述操作2次后将离心得到的黑色固体即为探针；所述环己烷与甲醇的体积比为5：1；除去所述第二溶剂体系的方法为常温减压旋蒸30min。
本发明中，纳米四氧化三铁的制备方法具体为：将NaOH，油酸与乙醇混合搅拌成均匀膏状固体，然后加入FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O溶液搅拌至有棕色不溶性固体生成，然后180℃下反应10h。反应结束后将反应釜置于室温下冷却，移去上层溶液，将下层黑色固体加入适量乙醇，离心，弃去离心液。重复上述操作3次后将离心产物分散在环己烷/氯仿溶液中，得到的黑色溶液即为油酸包裹的纳米Fe3O4颗粒。
本发明中，所述DPA-PEG-NH2制备方法具体为：将NH2-PEG-NH2溶于二氯甲烷中，冰浴下搅拌5min后加入三光气反应1h，然后加入含有盐酸多巴胺的吡啶溶液进行反应6h后，加入二氯甲烷溶液，并用水进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，得到的滤液经减压旋蒸后的粗品。粗品溶于20ml正己烷：二氯甲烷(5:1)溶液中并置于-16℃下冷冻。收集析出的固体，干燥得到DPA-PEG-NH2。
本发明中，所述NH2-PEG-NH2的制备方法具体为：将乙二醇，三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，冰浴下搅拌10min后加入三光气进行反应2h，然后缓慢加入乙二胺，将反应瓶转移至室温并继续搅拌6h。反应终了后用二氯甲烷与水溶液进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋蒸掉有机溶剂后得到粗产物，粗品加入正己烷：二氯甲烷(5:1)溶液中，将盛有粗品与溶剂的玻璃瓶转移至-16℃冰箱冷冻过夜。待固体析出后低温过滤，收集固体并干燥得到较为纯净的目标产物NH2-DPA-PEG-NH2。
优选地，所述纳米四氧化三铁与所述DPA-PEG-NH2的质量比为1：(5～20)，更优选为1：(5～10)，进一步优选为1：7。
优选地，所述第一中间体与所述PSMA-1的质量比为1：(1～5)，更优选为1：(1～3)，进一步优选为1：2。
优选地，步骤2所述PSMA-1的制备方法包括以下步骤：
步骤a：将L-谷氨酸、醋酸叔丁酯和高氯酸溶液进行混合，萃取后收集水相，得到第二中间体C13H25NO4；
其中，第二中间体如式(Ⅳ)所示；
Figure BDA0002119053590000051
步骤b：将L-赖氨酸盐酸盐、无水硫酸铜和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯混合后依次加入甲醇和乙酸乙酯进行搅拌，得到N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体；
步骤c：向所述N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体加入无水碳酸钠和8-羟基喹啉后加入Boc酸酐后反应，调节pH值至2～3，得到第三中间体C26H32N2O6；
其中，第三中间体如式(Ⅴ)所示；
Figure BDA0002119053590000061
步骤d：将所述第三中间体与醋酸叔丁酯混合后加入高氯酸溶液进行反应，萃取后得到第四中间体C25H32N2O4；
其中，第四中间体如式(Ⅵ)所示；
Figure BDA0002119053590000062
步骤e：将所述第四中间体溶解在有机溶剂中，加入三光气进行反应，然后加入第二中间体和丙基乙胺进行混合搅拌，得到第五中间体C39H55N3O9；
其中，第五中间体如式(Ⅶ)所示；
Figure BDA0002119053590000063
步骤f：将所述第五中间体溶于二乙胺溶液中进行反应，得到第六中间体C24H45N3O7；
其中，第六中间体如式(Ⅷ)所示；
Figure BDA0002119053590000071
步骤g：将第六中间体和三乙胺溶于有机溶剂中，再加入硝基苯基氯甲酸酯进行反应，得到第七中间体C31H48N4O11；
其中，第七中间体如式(Ⅸ)所示；
Figure BDA0002119053590000072
步骤h：将所述第七中间体溶于含有TFA的二氯甲烷溶液中进行反应，得到所述PSMA-1。
优选地，步骤a所述L-谷氨酸、所述醋酸叔丁酯和所述高氯酸溶液中高氯酸的摩尔比为1:(20～50):2，更优选为1:(20～30):2，进一步优选为1:22:2。
本发明步骤a所述混合具体为：将L-谷氨酸溶于醋酸叔丁脂中于冰浴中搅拌后，加入高氯酸溶液进行混合搅拌；所述高氯酸溶液的浓度为70％；所述冰浴的温度为0℃，时间为0.5h；所述混合搅拌的时间为12h；所述萃取的温度为0℃，萃取的溶剂为0.5M～1M盐酸，优选为0.5M；所述收集水相后，得到第二中间体前，还包括：向所述水相中加入碳酸钠至pH值为8～10，纯化得到第二中间体。
本发明步骤b中，所述混合前，还包括：将碳酸钠加入水中，形成碱液；所述混合具体为：将所述L-赖氨酸盐酸盐加入所述碱液中进行第一搅拌，再分批加入无水硫酸铜进行第二搅拌，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯和四氢呋喃进行第三搅拌；所述第一搅拌的时间为15min～20min，优选为15min；所述第二搅拌的时间为1h～2h，优选为1h；所述第三搅拌的时间为14h～16h，优选为14h；所述加入甲醇搅拌的时间为5h，所述加入乙酸乙酯搅拌的时间为30min。
本发明步骤c中，所述反应后，调节pH值前，还包括：过滤，滤渣至水洗为无色；所述调节pH之后，得到第三中间体之前，还包括：依次进行真空干燥、萃取和纯化。本发明第三中间体为N6-(9-芴甲基氧羰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸。
本发明步骤d中，所述混合具体为：所述混合的时间为；所述高氯酸溶液的浓度为；所述反应的时间为12h；所述反应结束后，萃取前，还包括：加入氢氧化钠调节pH值为10；所述萃取的溶剂为乙酸乙酯；所述萃取后还包括：干燥和纯化。
本发明步骤e中，所述有机溶剂包括：二氯甲烷；所述加入三光气之前，还包括：0℃冰浴搅拌5min；所述反应的时间为1～2h，温度为0℃，TLC跟踪反应完全；所混合搅拌的温度为0℃，时间为10min，TLC跟踪反应完全。
本发明步骤f中，所述反应的时间为；所述反应结束后，得到第六中间体前，还包括：减压旋蒸后柱层析提纯(乙酸乙酯/甲醇的体积比为25:1～1:1)。
本发明步骤g中，所述反应结束后，得到第七中间体前，还包括：减压旋蒸后纯化。
本发明步骤h中，所述反应的时间为为16h，所述含有TFA的二氯甲烷溶液中TFA的浓度为25％；得到所述PSMA-1，还包括：减压旋蒸掉多余溶液后纯化。
本发明还提供了一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，包括上述探针。
本发明中，所述靶向PSMA的肿瘤显像剂优选为MRI应用中的显像剂。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种用于结合PMSA的配体缀合物。该配体缀合物可以与PSMA特异性的结合，具有靶向性，可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。另外，配体缀合物中含有聚乙二醇高聚物，聚乙二醇高聚物水溶性好。由实验数据可知，该配体缀合物作为靶向前列腺癌的磁探针具有水溶性高，稳定性好。结合小鼠体内实验测试结果表明其具有显像性好，靶向性强的特点，且其对PSMA具有高亲和性，有利于前列腺癌的早期诊断。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施实例8的纳米Fe3O4颗粒的透射电镜图；
图2为本发明实施实例8的纳米Fe3O4颗粒的VSM曲线；
图3为本发明实施实例12的分子探针Fe3O4@DPA-PEG-NH-PSMA-1水合粒径的正态分布曲线；
图4为本发明实施实例12的分子探针Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1的透射电镜图；
图5为本发明实施实例13的分子探针的MRI实验结果，其中，A为Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1分子探针，B为Fe3O4@DPA-PEG-NH2分子探针。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中，用于结合PMSA的探针制备过程如下：
Figure BDA0002119053590000101
实施例1化合物3-001的制备(第二中间体)
取5gL-谷氨酸溶于100ml的醋酸叔丁酯中并置于冰浴中搅拌5min后，缓慢滴加2.0eqv的70％高氯酸溶液，置于室温搅拌过夜。反应终了后，将反应液降至0℃，并用冷的0.5M盐酸(2×30ml)萃取，收集水相。再将碳酸钠固体缓慢加入至水相中并搅拌至pH＝8-10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。过滤后地液体减压旋蒸得到目标物产物第二中间体L-谷氨酸叔丁基二酯。性状为无色或浅黄色透明黏性液体。产率：47.6％。
化合物3-001的NMR及LC-MS表征1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.50–3.40(m,1H),3.03(s,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(d,J＝10.3Hz,1H),1.90–1.76(m,1H),1.47(t,J＝8.9Hz,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.95,172.61,81.73,80.64,54.11,31.82,29.44,28.09,28.03。LC-MS[M+H]:260.18524
实施例2化合物3-002的制备(第三中间体)
化合物的合成分为两部分进行。
1、称取17g碳酸氢钠加入到50ml(盐)水中，搅拌形成碱液，将10gL-赖氨酸盐酸盐加入其中搅拌15min。再分批向反应器中加入7g无水硫酸铜搅拌1h，加入22.1g9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯和100ml的四氢呋喃。搅拌14h后加入100ml碳酸氢钠水溶液搅拌三小时。过后加入50ml水和20ml甲醇搅拌5h后，加入50ml乙酸乙酯搅拌30min。最后过滤，滤渣至水洗为无色。真空干燥箱烘干后的得到第三中间体N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体。
2、取烘干好的N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体10g溶于四氢呋喃：水＝1:1溶液中，依次分批加入10g无水碳酸钠与5g 8-羟基喹啉。室温搅拌2h后往上述体系中加入6gBoc酸酐。继续室温搅拌5h。过滤，滤液冷却至5℃以下。用盐酸调节Ph＝2-3，萃取得到粗产品，硅胶柱层析提纯得到目标产物第三中间体N6-(9-芴甲基氧羰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸。性状为黄色粘稠状液体。合并总产率：65％。
实施例3化合物3-004的制备(第四中间体)
取3-002(1.0eqv，2g)溶于50ml的醋酸叔丁酯中低温搅拌5min，缓慢滴加1.5eqv的70％高氯酸溶液，并置于室温搅拌过夜。反应终了后，将反应液冷却至0℃，小心加入2M的NaOH水溶液至pH为10。尔后立即用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，硅胶柱层析提纯，得到目标产物第四中间体N6-(9-芴甲基氧羰基)-L-赖氨酸叔丁酯。性状无色透明黏性液体。产率65％。
化合物3-004的NMR和HRMS测试数据。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(dd,J＝9.9,4.7Hz,2H),4.39–4.24(m,1H),4.15(d,J＝8.3Hz,0H),4.00(t,J＝5.9Hz,1H),3.12(s,1H),1.94(d,J＝5.2Hz,1H),1.46(d,J＝30.9Hz,14H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.28,168.49,156.96,143.99,141.24,127.66,127.11,125.26,125.08,119.89,84.69,66.81,60.45,54.16,47.12,40.34,29.97,29.13,27.82,21.72,21.07,14.21。HRMS[M+H]:425.24310
实施例4化合物3-005的制备(第五中间体)
取3-004(1.0eqv)，溶解在二氯甲烷溶液中，置于0℃冰浴搅拌5min后加入三光气(0.4eqv)并继续在上述条件下反应，TLC跟踪反应完全。反应大概1-2h后加入3-001(1.0eqv)和二异丙基乙胺(4.0eqv)冰浴搅拌10min后移至室温搅拌至TLC检测反应完全。硅胶柱层析提纯得第五中间体(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)。性状：冷却条件下为白色膏状固体，置于室温为无色透明粘稠状固体。产率：75.3％。
化合物3-005的NMR和HRMS测试数据。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝6.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(td,J＝7.4,0.9Hz,2H),5.30(d,J＝8.1Hz,3H),4.48–4.28(m,4H),4.21(s,1H),3.18(s,2H),2.28(d,J＝6.8Hz,2H),2.04(s,1H),1.91–1.79(m,1H),1.67–1.29(m,32H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.60,172.49,172.38,156.98,156.65,144.07,141.30,127.63,127.04,125.17,119.92,82.16,81.73,80.52,66.55,53.35,53.05,47.33,40.67,32.69,31.60,29.34,28.33,28.08,28.04,28.01,22.37。LC-MS[M+Na]:732.38275
实施例5化合物3-006的制备(第六中间体)
取2g化合物3-005置于10％的二乙胺溶液中搅拌，TLC检测反应完全。减压旋蒸后柱层析提纯(乙酸乙酯：甲醇＝25:1至1:1)得到目标化合物第六中间体。性状：黄色黏性固体。产率：70％。
化合物3-006的NMR和HRMS测试数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.02(ddd,J＝16.9,8.4,5.1Hz,2H),2.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.26–2.02(m,2H),1.88(dd,J＝7.8,5.9Hz,1H),1.62(s,2H),1.52–1.42(m,1H),1.42–1.22(m,31H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ172.53,172.33,172.08,158.56,81.38,81.15,80.33,53.41,52.80,40.72,31.99,31.32,31.13,27.63,27.02,26.97,26.94,22.53。LC-MS[M+H]:488.33295
实施例6化合物3-007的制备(第七中间体)
取化合物3-006(1.0eqv，1g)，三乙胺(1.0eqv)溶于20ml二氯甲烷溶液中，再加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eqv)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，反应结束后用减压旋蒸掉多余溶剂，硅胶柱层析提纯得第七中间体(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，性状：无色透明黏性固体，产率：73％。
化合物3-007的NMR和HRMS测试数据1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.20(m,2H),7.39–7.30(m,2H),6.01(s,1H),5.29(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.37(qd,J＝8.1,4.8Hz,2H),3.27(d,J＝6.0Hz,2H),2.45–2.22(m,2H),2.15–2.02(m,1H),1.95–1.72(m,2H),1.65–1.54(m,3H),1.45(dd,J＝10.8,7.6Hz,29H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.29,172.37,172.22,157.25,156.33,153.42,144.52,125.03,121.89,82.58,81.80,80.67,53.27,53.01,41.06,32.72,31.54,28.81,28.16,28.05,28.01,22.55。LC-MS[M+H]:675.32105
实施例7PSMA-1的制备
取化合物3-007(1.0eqv，1g)溶于含有25％TFA的二氯甲烷溶液中反应16hTLC检测反应完全，反应液经减压旋蒸掉多余溶液后硅胶柱层析提纯(甲醇：乙酸乙酯＝1:1)得到目标产物PSMA-1，性状：无色透明黏性固体。产率：85％。
化合物3-008的NMR和HRMS测试数据1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝9.1Hz,2H),7.37(d,J＝9.1Hz,2H),4.33(ddd,J＝13.2,8.3,5.0Hz,2H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),2.49–2.37(m,2H),2.23–2.08(m,1H),2.00–1.81(m,2H),1.71(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H),1.62(dd,J＝11.4,7.0Hz,2H),1.51(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.21,174.63,158.74,156.36,154.30,144.70,124.68,122.00,52.68,52.21,40.47,31.65,29.76,28.78,27.55,22.45。LC-MS[M-H]:483.13697
实施例8纳米Fe3O4颗粒的制备
FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O溶解在10ml水中待用，将1gNaOH，10ml油酸与20ml乙醇混合搅拌成均匀膏状固体，然后将准备好的10mlFeSO4·(NH4)2SO4·6H2O溶液倒入混合物中并搅拌至有棕色不溶性固体生成。之后将上述混合物转移至50ml的聚四氟乙烯内胆的水热反应釜内并置于180℃下反应10h。反应结束后将反应釜置于室温下冷却，移去上层溶液，将下层黑色固体吸取至50ml的离心管中，加入适量乙醇，离心，弃去离心液。重复上述操作3次后将离心产物分散在环己烷/氯仿溶液中，得到的黑色溶液即为油酸包裹的纳米Fe3O4颗粒。请参阅图1和图2，通过对产物的透射电镜，XRD和VSM数据进行分析，所合成的产物即为超顺磁纳米Fe3O4颗粒。
实施例9NH2-PEG(2000)-NH2的制备
取聚乙二醇2000(1.0eqv，5g)，三乙胺(2.0eqv)溶于50ml二氯甲烷溶液中，冰浴下搅拌10min后加入三光气(1.0eqv)。继续在冰浴下反应2h后缓慢加入乙二胺(4.0eqv)，将反应瓶转移至室温并继续搅拌6h。反应终了后用二氯甲烷与水溶液进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤后减压旋蒸掉有机溶剂后得到粗产物，粗品加入20ml正己烷：二氯甲烷(5:1)溶液，将盛有粗品与溶剂的玻璃瓶转移至-16℃冰箱冷冻过夜。待固体析出后低温过滤，收集固体并干燥得到较为纯净的目标产物NH2-DPA-PEG(2000)-NH2。性状：白色固体，产率：50％。化合物主要特征峰如下1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(s,4H),3.64(s,227H),3.28(s,4H)。其中，δ4.21(s,4H)为酯基与氧相连的两个亚甲基，3.64(s,227H)为聚乙二醇的亚甲基氢，3.28(s,4H)为酰胺上的两个亚甲基氢。
实施例10DPA-PEG(2000)-NH2的制备
取NH2-PEG(2000)-NH2(1.0eqv，1g)溶于20ml二氯甲烷溶液中，冰浴下搅拌5min后加入三光气(0.4eqv)，继续反应1h后加入20ml含有盐酸多巴胺(2.0eqv)的吡啶溶液，室温下搅拌反应6h后再往反应瓶中加入50ml的二氯甲烷溶液，并用水(30ML×3)进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，得到的滤液经减压旋蒸后的粗品。粗品溶于20ml正己烷：二氯甲烷(5:1)溶液中并置于-16℃下冷冻。收集析出的固体，干燥得到目标化合物DPA-PEG(2000)-NH2。化合物主要特征峰如下1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84–6.75(m,1H),6.73(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝4.6Hz,4H),3.63(d,J＝9.6Hz,200H),3.31–3.20(m,4H)。其中，δ6.84–6.75(m,1H),6.73(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H)为多巴胺上的3个氢原子，δ4.20(d,J＝4.6Hz,4H)为酯基与氧相连的两个亚甲基，3.63(d,J＝9.6Hz,200H)为聚乙二醇的亚甲基氢，3.31–3.20(m,4H)为酰胺上的两个亚甲基氢。
实施例11分子探针Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1的合成
Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1的合成需要分两步进行。
1、将600mgDPA-PEG(2000)-NH2，100ul的TEA和100mg纳米Fe3O4颗粒溶于20ml二氯甲烷溶液中剧烈搅拌反应6h。反应结束后常温减压旋蒸掉部分溶剂，剩下的浓缩液吸取至离心管中，加入适量环己烷后进行离心，弃去上清液，重复操作2次后将离心得到的黑色固体分散在30ml氯仿溶液中，得到第一中间体。
2、将上述氯仿溶液转移至100ml反应瓶中，按照DPA-PEG(2000)-NH2的初始反应当量加入1.2eqv的PSMA-1、100ulTEA和10ml甲醇溶液，剧烈搅拌6h后常温减压旋蒸掉部分溶剂，剩下的浓缩液吸取至离心管中，加入适量的环己烷/甲醇溶液(5:1)进行离心，弃去上清液，重复上述操作2次后将离心得到的黑色固体置于35℃条件下减压旋蒸30min，得到目标产物Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1，产物分散在3ml的PBS溶液中。
实施例12Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1的粒径分析
用激光光散射粒度分析仪及高分辨透射电镜检测其粒径。
如图3和图4所示，实验结果表明，Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1分子探针的水合粒径为20-60nm，电镜粒径为10-20nm。
实施实例13实施例11提供的Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1在肿瘤小鼠体内的MRI实验。
取已经接种好前列腺癌细胞LNcap的8周龄雄性B/C裸鼠，通过尾部静脉注射200ul分子探针Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1/NH2后，于1h、3h、6h和24h通过小动物MRI观察其是否具有靶向性。实验结果如图5所示，小鼠肿瘤模型中，分子探针Fe3O4@DPA-PEG-PSMA-1会在肿瘤部位富集肿瘤部位富集造成所在区域图像变暗，而非特异性对照组Fe3O4@DPA-PEG-NH2没有明显变化。通过与非特异性靶向分子探针进行对比，可以证明所设计合成的分子探针能够在肿瘤上进行特异性富集。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种用于结合PSMA的配体缀合物，具有式（Ⅰ）所示结构；
Figure 279960DEST_PATH_IMAGE002
式（Ⅰ）；
其中n为7~275。
2.权利要求1所述的配体缀合物在制备用于结合PSMA的探针或靶向PSMA的治疗药物中的应用。
3.一种靶向PSMA的治疗药物，其特征在于，包括权利要求1所述的配体缀合物。
4.一种用于结合PSMA的探针，其特征在于，包括纳米四氧化三铁和权利要求1所述的配体缀合物。
5.一种用于结合PSMA的探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将纳米四氧化三铁和DPA-PEG-NH2混合，在第一溶剂体系中进行反应，得到第一中间体；
步骤2：在第二溶剂体系中，将所述第一中间体与PSMA小分子抑制剂PSMA-1混合，得到探针；
所述PSMA-1的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳米四氧化三铁与所述DPA-PEG-NH2的质量比为1：（5～20）。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一中间体与所述PSMA-1的质量比为1：（1～5）。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述PSMA-1的制备方法包括以下步骤：
步骤a：将L-谷氨酸、醋酸叔丁酯和高氯酸溶液进行混合，萃取后收集水相，得到第二中间体；
步骤b：将L-赖氨酸盐酸盐、无水硫酸铜和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯混合后依次加入甲醇和乙酸乙酯进行搅拌，得到N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体；
步骤c:向所述N6-Fmoc-L-赖氨酸的铜络合物中间体加入无水碳酸钠和8-羟基喹啉后加入Boc酸酐后反应，调节pH值至2~3，得到第三中间体；
步骤d：将所述第三中间体与醋酸叔丁酯混合后加入高氯酸溶液进行反应，萃取后得到第四中间体；
步骤e：将所述第四中间体溶解在有机溶剂中，加入三光气进行反应，然后加入第二中间体和丙基乙胺进行混合搅拌，得到第五中间体；
步骤f：将所述第五中间体溶于二乙胺溶液中进行反应，得到第六中间体；
步骤g：将第六中间体和三乙胺溶于有机溶剂中，再加入硝基苯基氯甲酸酯进行反应，得到第七中间体；
步骤h：将所述第七中间体溶于含有TFA的二氯甲烷溶液中进行反应，得到所述PSMA-1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述L-谷氨酸、所述醋酸叔丁酯和所述高氯酸溶液中高氯酸的摩尔比为1:（20～50）:2。
10.一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，其特征在于，包括权利要求4所述的探针或权利要求5至9任意一项所述的制备方法制得的探针。
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