MXPA02007874A

MXPA02007874A - Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

Info

Publication number: MXPA02007874A
Application number: MXPA02007874A
Authority: MX
Inventors: Alan P Carpenter Jr
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2002-10-31
Also published as: AU3831901A; CN1853732A; WO2001060416A3; US6656448B1; US7060248B2; IL150712A0; AR030191A1; AU2001238319B2; CA2395038A1; JP2003522807A; CN1254276C; BR0108304A; EP1255570A2; CN1450915A; US20050287074A1; US20050047999A1; WO2001060416A2; HK1060047A1; NZ521246A

Abstract

De esta manera, la presente invencion describe agentes de diagnostico que comprenden un metal de diagnostico y un compuesto, en donde el compuesto comprende: 1-10 porciones dirigidas; un quelador; y 0-1 grupos de enlace entre la porcion dirigida y el quelador; en donde la porcion dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; y en donde el quelador es capaz de conjugarse al metal de diagnostico. La presente invencion tambien proporciona composiciones novedosas de los compuestos de la invencion, kit, y sus usos en el diagnostico de enfermedades asociadas con las MMP.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ Campo de la Invención. Ea presente invención proporciona compuestos novedosos útiles para el diagnóstico de patologías cardiovasculares, asociadas con la degradación de la matriz extracelular, tal como ateroesclerosis, falla del corazón y restenosis, métodos para la formación de imágenes de estas patologías en un paciente, y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los productos farmacéuticos comprenden una porción dirigida que inhibe una metaloproteinasa de matriz que se expresa en estas patologías, un grupo de enlace opcional, y una porción que se forma en imágenes diagnósticamente efectivas. La porción que se forma en imágenes es un rayo gamma o un radioisótopo que emite positrones, un agente de contraste de formación de imágenes por resonancia magnética, un agente de contraste por rayos X o un agente de contraste por ultrasonido. Antecedentes de la Invención. La capacidad de detectar niveles crecientes de las metaloproteinasas de matriz (MMP) en el corazón, sería extremadamente útil para la detección de la degradación de tejidos que se presenta en muchas condiciones cardiacas. La composición y vulnerabilidad de la placa atero atosa en las arterias coronarias, se ha reconocido recientemente como un determinante clave en los eventos coronarios agudos mediados por trombos, tal como la angina inestable, infarto al miocardio y muerte (Falk E, Shah PK and Fuster V; Circulation 1995; 92: 657-671) . Entre los muchos componentes involucrados en la placa ateromatosa inflamatoria, están los macrófagos que secretan las metaloproteinasas de matriz (Davies MJ; Circulation 1996; 94: 2013-2020). Las MMP, son una familia de enzimas que se especializan en el desdoblamiento de los componentes de la matriz fibrilar, usualmente resistentes a la proteasa en el corazón, tal como el colágeno. Estas proteínas de matriz extracelular le otorgan resistencia a la capa fibrosa del ateroma (Libby P, Circulation 1995; 91: 2844-2850) . Los macrófagos que se acumulan en áreas de inflamación tal como las placas ateroescleróticas, liberan estas MMP que degradan las proteínas de matriz de tejido conectivo (Falk, 1995) . De hecho, los estudios han demostrado que las metaloproteinasas y sus mARN están presentes en placas ateroescleróticas (Coker ML, Thomas CV, Clair MJ, y colaboradores, Am. J. Physiol. 1998; 274 :H1516-1523; Dollery CM, McEwan JR, Henney A., y colaboradores, Circ. Res. 1995; 77:863-868; Henney A., akeley P., Davies M., y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Scí. 1991; 88:8154-8158), particularmente en las regiones vulnerables de las placas ateroescleróticas humanas (Galis Z, Sukhova G, Lark M. y Libby P.; J Clin Invest. 1994; 94: 2493-2503) . Entre las metaloproteinasas que se pueden liberar por los macrófagos presentes en el sitio del ateroma humano, está la colagenasa intersticial (MMP-1), las gelatinasas A y B (MMP-2 y MMP-9, respectivamente) y la estromelisina (MMP-3 Moreno PR, Falk E., Palacious IF y colaboradores; Circulation 1994; 90: 775-778). Aunque todas las MMP pueden elevarse al sitio del ateroma humano, se ha sugerido que la gelatinasa B, pueda ser una de las MMP más prevalecientes en la placa, debido a que se puede expresar por virtualmente todos los macrófagos activados (Brown D., Hibbs M, Kerney M., y colaboradores, Circulation 1995; 91: 2125-2131). La MMP-9 también se ha demostrado que es más prevalente en el material de aterectomía de la angina inestable con relación a los pacientes con angina estable (Brown, 1995) . La matriz extracelular ventricular izquierda, que contiene una diversidad de colágenos y elastina, también se propone para que participe en el mantenimiento de la geometría del ventrículo izquierdo (LV) . Por lo tanto, las alteraciones en estos componentes extracelulares del miocardio, pueden tener influencia en la función LV y ser un marcador de cambios progresivos asociados con la degeneración LV y finalmente la insuficiencia cardiaca (Coker, 1998) . En la situación de una insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) , la relación del estado CHF con la actividad MMP en el LV, permanece de alguna forma no clara, al menos en el ambiente clínico. En los modelos pre-clínicos de CHF sin embargo, los cambios funcionales en el LV se han correlacionado con una actividad creciente de las MMP. Por ejemplo, en un modelo de cerdos de CHF, la disminución en la función LV se observó que coincidía con un incremento marcado en MMP-1 (-300%), MMP-2 (-200%), y MMP-3 (500%) (Coker, ' 1998) . La isquemia y reperfusión, moderadas en un modelo del cerdo, han demostrado que activan selectivamente la MMP-9 (Lu L, y colaboradores, Circulation, 1999, 100 Suppl. 1, 1-12). Similarmente, en un modelo de perro de la CHF los niveles de las gelatinasas (por ejemplo MMP-2 y MMP-9) se encontró que eran elevados en la insuficiencia cardiaca severa (Armstrong PW, Moe GW, y colaboradores, Can J Cardiol 1994; 10: 214-220). Los niveles de MMP-2 y MTl-MMP (MMP de tipo membrana, MMP-14) se encontró que se incrementaban en muestras de biopsia de miocitos humanos, de pacientes que padecían de cardiomiopatía dilatada (Bond BR, y colaboradores, Circulation, 1999, 100 Suppl. 1, 1-12).

Ahrens, y colaboradores, patente de los Estados Unidos No. 5,674,754, describen métodos para la detección de la metaloproteinasa de matriz número 9, usando anticuerpos que reconocen selectivamente la pro- MMP-9 y complejos de pro- MMP-9 con un inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa 1 de matriz (TIMP-1), sin un enlace substancial a la MMP-9 activa. Venkatesan y colaboradores, en la patente de Estados Unidos No. 6,172,057 describen inhibidores no péptidos de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y de la enzima convertidora del TNF-alfa (TACE) para el tratamiento de la artritis, metástasis de tumor, ulceración de tejidos, cicatrización anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad de los huesos, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por VIH. Patológicamente, las MMP se han identificados como asociadas con diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles anómalos de MMP-2 se han detectado en pacientes con cáncer de pulmón, en donde se observó que los niveles de suero del MMP-2 eran significativamente elevados en una enfermedad de fase IV y en aquellos pacientes con metástasis distante en comparación con los valores normales de suero (Garbisa y colaboradores, 1992, Cáncer Res. 53: 4548, que se incorpora en la presente como referencia) . También, se observó que los niveles de plasma del MMP-9 fueron elevados en pacientes con cáncer del colón y de pecho (Zucker y colaboradores, 1993, Cáncer Res. 53: 140 que se incorpora en la presente como referencia) . Los niveles elevados de estromelisina (MMP-3) y de colagenasa intersticial (MMP-1) se han observado en el fluido sinovial derivado de pacientes con artritis reumatoide en comparación con la lesión post-traumática de las rodillas (Walakovits y colaboradores, 1992, Arth. Rheum., 35: 35) que se incorpora en la presente como referencia. Los niveles crecientes de la expresión del mARN de la colagenasa de tipo I (MMP-1) y de la colagenasa tipo IV (MMP-2) , han demostrado incrementarse en la colitis ulcerante en comparación con la enfermedad de Crohn y los controles (Matthes y colaboradores, 1992, Gastroenterology, Resumen 661, que se incorpora en la presente como referencia) . Adicionalmente, .Anthony y colaboradores, 1992, Gastroenterology, Resumen 591, demuestran la expresión inmuno-histoquímica creciente del antígeno de gelatinasa en un modelo de conejo con colitis crónica inflamatoria. Se ha demostrado que las MMP de la gelatinasa se involucran más íntimamente con el crecimiento y distribución de los tumores. Se conoce que el nivel de expresión de la gelatinasa es elevado en las enfermedades, y que la gelatinasa puede degradar la membrana de base que conduce a la metástasis de tumor. La angiogénesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, también se ha demostrado recientemente que tiene un componente de gelatinasa en su patología. Además, hay una evidencia que sugiere que la gelatinasa se involucra en la ruptura de placas asociadas con la ateroesclerosis. Otras condiciones mediadas por las MMP son la restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización anormal de heridas, enfermedad de los huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismática, -pérdida degenerativa de cartílagos que sigue a una lesión traumática de las articulaciones, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, cirrosis del hígado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía de la pre- adurez, inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injerto córneo. Para revisiones recientes ver: (1) Recent Advances in Matriz Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P.

Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol, 1, 16-26, (1996) (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patent. (1995) 5(12) : 1287-1196, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. Por lo tanto, los agentes actuales formadores de imágenes, dirigidos a una o más MMP, serían muy útiles para la detección y monitoreo del grado de degradación de la matriz extracelular en CHF, ateroesclerosis y otros procesos degenerativos de enfermedades. Estos agentes formadores de imágenes, que contienen un ligando dirigido a una o más MMP (por ejemplo MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9) , localizarán una sonda de diagnóstico formadora de imágenes al sitio de la patología para propósito de formación de imágenes no invasoras de estas enfermedades . El agente formador de imágenes puede ser un inhibidor MMP ligado a radioisótopos, que se conozca que es útil para la formación de imágenes por escintigrafía gamma o tomografía de emisión de positrones (PET) . Alternativamente, el ligando dirigido al MMP se puede enlazar a porciones simples o múltiples de queladores para la colocación de uno o más átomos de metal paramagnéticos, que provocarían un cambio local en las propiedades magnéticas, tal como capacidad de relajación o susceptibilidad, en el sitio de daño de tejido, que después se puede formar en imágenes con un sistema de formación de imágenes por resonancia magnética. Alternativamente, el inhibidor de la MMP, se puede enlazar a un material de polímero o fosfolípido gue se usaría para encapsular/estabilizar microesferas de gas, que serían detectables por la formación de imágenes por ultrasonido que siguen a la localización en el sitio de la lesión del tejido. Por lo tanto, los agentes de formación de imágenes basados en los inhibidores MMP, serían extremadamente útiles en la detección, formación de etapas y observación de padecimientos cardiovasculares tales como la ateroesclerosis (especialmente la placa arterial no estable) y diversas cardiomiopatías que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de la presente invención que se localizan en áreas de actividad MMP en el corazón, permitirán la detección y localización de estas enfermedades cardiacas que se asocian con niveles alterados de .MMP con relación al tejido del miocardio normal . Estos agentes formadores de imágenes, ya sea por escintigrafía gamma, tomografía de emisión de positrones, MRI, enriquecimiento de imágenes por rayos X o ultrasonido, tienen la utilidad de detectar y observar cambios en las enfermedades cardiovasculares durante el tiempo. Ya que el grado de sobreexpresión de las MMP se relaciona con la degradación del tejido cardiaco o vascular (Rohde LE, Aikawa M, Cheng GC, y colaboradores, JACC 1999; 33: 835-842), es posible evaluar la severidad y actividad actual de las lesiones de enfermedad cardiovascular (esto es, placas) al cuantificar el grado de localizacíón de estos agentes formadores de imágenes en los sitios deseados de interés. Adicionalmente, con estos agentes formadores de imágenes, es posible observar cambios en la actividad MMP asociada con la institución de terapias farmacéuticas, que hacen más lento el avance o causan una inversión de los cambios esteroescleróticos en el sistema vascular, o una inversión de la degradación del miocardio asociada con la insuficiencia cardiaca congestiva.

Por lo tanto, se apreciará que la formación de imágenes de MMP en el corazón, sería generalmente útil para la detección, localización y observación de la progresión/regresión de una diversidad de enfermedades cardiacas, que se asocian con alteraciones en el contenido de MMP de los tejidos cardiacos. Breve Descripción de la Invención. Es un objeto de la presente invención, proporcionar agentes formadores de imágenes para patologías cardiovasculares asociadas con la degradación extracelular de la matriz, tal como ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca y restenosis, que comprenden compuestos inhibidores de la metaloproteinasa de matriz conjugados con una porción que forma imágenes, tal como un radioisótopo que emite positrones o rayos gamma, un agente de contraste formador de imágenes por resonancia magnética, un agente de contraste por rayos X o un agente de contraste por ultrasonido. Otro aspecto de la presente invención, son los kit de diagnóstico para la preparación de radiofarmacéuticos, útiles como agentes para la formación de imágenes para patologías cardiovasculares asociadas con la degradación de la matriz extracelular tal como la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca y restenosis. Los kit de diagnóstico de la presente invención, comprenden uno o más viales que contienen la formulación estéril, no pirogénica, que comprende una cantidad predeterminada de un reactivo de la presente invención, y opcionalmente otros componentes tales como uno o dos ligandos auxiliares, agentes reductores, ligandos de transferencia, soluciones amortiguadoras, ayudas para liofilización, ayudas para estabilización, ayudas para solubilización y bacterioestatos . La inclusión de uno o más componentes opcionales en la formulación, mejorará frecuentemente la facilidad de síntesis del radiofarmacéutico por el usuario final practicante, la facilidad de manufactura del kit, la vida de anaquel del kit, o la estabilidad y vida de anaquel del radiofarmacéutico . La inclusión de uno o más ligandos auxiliares, se requiere para los kit de diagnóstico que comprenden reactivos que comprenden una hidrazina o una porción de enlace hidrazona. Los uno o más viales que contienen todo o una parte de la formulación, pueden estar independientemente en forma de una solución estéril o un sólido liofilizado. Otro aspecto de la presente invención, contempla un método de formación de imágenes de patologías cardiovasculares, asociadas con la degradación de la matriz extracelular tal como la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, y restenosis en un paciente que involucra: (1) la síntesis de un radiofarmacéutico de diagnóstico de la presente invención, usando un reactivo de la presente invención, capaz de localizarse en los lugares de la patología cardiovascular; (2) administrar el radiofar acéutico a un paciente por inyección o infusión; (3) formar la imagen del paciente usando escintigrafía gamma SPECT o plana, o una tomografía de una emisión de positrones . Otro aspecto de la presente invención, contempla un método para la formación de imágenes de patologías cardiovasculares, asociadas con la degradación de matriz extracelular tal como la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca y restenosis en un paciente- que involucra: (1) administrar un metalofarmacéutico paramagnético de la presente invención, capaz de localizar los lugares de la patología cardiovascular, a un paciente por inyección o infusión; y (2) formar imágenes del paciente usando formación de imágenes por resonancia magnética. Otro aspecto de la presente invención, contempla un método para la formación de imágenes de patología cardiovasculares, asociadas con la degradación de la matriz extracelular tal cerno la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca y restenosis en un paciente que involucra: (1) administrar un agente de contraste por rayos X de la presente invención, capaz de localizarse en tumores, a un paciente por inyección o infusión y (2) formar imágenes del paciente usando tomografía calculada por rayos X. Otro aspecto de la presente invención, contempla un método para la formación de imágenes de patologías cardiovasculares, asociadas con la degradación de la matriz extracelular tal como la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca y restenosis en un paciente que involucra: (1) administrar un agente de contraste por ultrasonido de la presente invención, capaz de localizarse en tumores, para un paciente por inyección o infusión; y (2) formar la imagen del paciente usando sonografía.

Descripción Detallada de la Invención. Así, la presente invención incluye las siguientes modalidades : (1) Un agente de diagnóstico que comprende un metal de diagnóstico y un compuesto, en donde el compuesto comprende : i) 1-10 porciones dirigidas; ii) un quelador; y iii) 0-1 grupos de enlace entre la porción dirigida y el quelador; en donde la porción dirigida es un inhibidor de una metaloproteinasa de matriz; y en donde el quelador es Capaz de conjugarse con el metal de diagnóstico. (2) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 1, en donde la porción dirigida es un inhibidor de una metaloproteinasa de matriz que tienen una constante inhibitoria K-. de <1000 nM. (3) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-2, en donde la porción dirigida es un inhibidor de una metaloproteinasa de matriz que tiene una constante inhibitoria Kx de <100 nM. (4) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-3, que comprende 1-5 porciones dirigidas. (5) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-4, que comprende una porción dirigida. (6) Un agente de diagnóstico de cualesquiera de las modalidades 1-5, en donde la porción dirigida es un inhibidor de una o más metaloproteinasas de matriz seleccionadas del grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, y MMP-14. (7) Un agente de diagnóstico de cualesquiera de las modalidades 1-6, en donde la porción dirigida es un inhibidor de una o más metaloproteinasas de matriz seleccionadas del grupo que consiste de MMP-2, MMP-9, y MMP-14. (8) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-7, en donde la porción dirigida es un inhibidor de una metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde, R es independientemente OH ó -CH2SH; R1 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH ; R¿ es independientemente Cl-20 alquilo; X es independientemente C=0 ó S02, con la condición de que cuando X es C=0, R3 es y cuando X es S02, R se selecciona independientemente del grupo: arilo substituido con 0-2 de R6, y heterociclo substituido con 0-2 de R6; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: C?_s alquilo, fenilo, y bencilo; Rb es independientemente, cada que se presenta, del grupo: NH(C?-6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; Re es independientemente ariloxi substituido con 0-3 de R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo de átomo Cs--? saturado substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente, cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con .un enlace al grupo de enlace o un' enlace al quelador, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es -C (=0) - CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de carbono al cual R9 y R9' están enlazados, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R y X>n son independientemente H, o C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo está opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; y R?2 es independientemente C?_20 alquilo; R 21 es =0, C-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R 28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3; R29 y R30 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado de C5-7 substituido con R 31; y R ,31 es un grupo benciloxi substituido con C?_4 alquilo (9) . Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-8, en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde, R es OH; R1 se selecciona independientemente, cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2_3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C?_6 alquilo; X es C=0; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: C?_6 alquilo, fenilo, y bencilo; R° es independientemente, cada que se presenta, del grupo: NH(C?-6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R° es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R' es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R° es OH; 3 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R10 y R11 son independientemente H, o C?-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 de R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R5 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo dicho opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; y R 12 es independientemente C?-6 alquilo; R 27 es =0, C?_4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R28 es un grupo fenoxi con 0-2 grupos 0CH3; R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado, de C5-7 substituido con R31; y R' 31 es un grupo benciloxi substituido con C±_4 alquilo. (10) Un agente de diagnóstico de conformidad con una de las modalidades 1-9 en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la') o (Ib) : en donde : R es -OH; R2 es C?_6 alquilo; R1 y R4 se toman juntos para formar un grupo puenteado de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-; RD es NH (Ci-ßalquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace, o un enlace al quelador. (11) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-10, en donde: R es -OH; Ry es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R y R >n tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está substituido con 0-3 de R27; R27 es =0, C?_4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R 28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3. (12) Un agente de diagnóstico de cualesquiera de las modalidades 1-11 en donde R es -OH; R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos, substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?- alquilo. (13) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-12, en donde el grupo de enlace es de la fórmula: ( (Wx)h-(CR13R14)g)x-(Z)K- ( (CR13aR14a) g' - (W2)h' )x' ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (OCH2CH2) 76-84, ( OCH2CH2) s , ( CH2CH20 ) s ' , ( OCH2CH2CH2 ) s " , ( CH2CH2CH20 ) t , y (aa) t' ; aa es independientemente, cada que se presenta, un aminoácido; es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 de R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 de R16, y un sistema de anillo heterociclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0- 3 R16; R 13 R13a, R1 , R14a, y R15 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5 alquilo substituido con 0- R16, arilo substituido con 0-3 R 16 bencilo substituido con 0-3 R , y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, NHC (=0) NHR >117' , NHR17, R17, y un enlace al quelador; R-16 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: un enlace al quelador, COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, S03H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R 17 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18; ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace al quelador; ' R1 es un enlace al quelador; k es seleccionado de 0, 1, y 2; h es seleccionado de 0, 1, y 2; h' es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; g' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; s ' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; t" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. (14) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-13 en donde W1 y W2 son independientemente seleccionados: 0, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR ,1i5:>C,-, t(=— r0), C(=0)NR ,15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, SÓ2, - (CH2CH20) 76-84-, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (OCH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente, cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-1 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomo seleccionado independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R 13 R ,1i3Jad, R± , R ,114"a3, y R ,1L5D son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-1 R16, arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al quelador; k es 0 ó 1; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. (15) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde: W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 0; h' es 1; W2 es N?; y x' es 1. (16) Un agente de diagnóstico de -conformidad con la modalidad 13, en donde x es 0; k es i; Z es arilo substituido con 0-3 Rld; g' es 1; w2 es NH; R13a y R1 a son independientemente H; h' es 1; y x' es 1. (17) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde w es C(=0)NR15; es 1; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g ' es 1; R13a y R14a son independientemente H; o C?_5 alquilo substituido con 0-3 R16; R 16 es -S03H; W2 es NHC(=0) o NH; li es 1; y X es 2. (18) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde W1 es C ( = 0 ) NH; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; X es 1; W2 es -NH(C=0)- o - (OCH2CH2) 76-84-; h' es 2; y X' es 1. (19) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde x es 0; k es 0; gt es 3; h' es 1; W2 es NH; y x' es 1. (20) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es l; g' es 1; Ri3aRi4a son independien emente H; W2 es NHC(=0) o - (OCH2CH2) 76-84-; y x' es 1. (21) Un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 13, en donde W1 es C=0; g es 2; R ,1"3 y R son independientemente H; k es 0; g' es 0; h/ es 1; W2 es NH; y x' es 1. (22) Un compuesto de conformidad con la modalidad 1, en donde el grupo de enlace está ausente. (23) Un agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-22, en donde el quelador es una unidad de unión de metal que tiene una fórmula seleccionada del grupo: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: N, NR26,NR19, NR19R20, S, SH, -S (Pg) , 0, OH, PR19, PR19R20, -0-P (0) (R21)-0-, P(0)R21R22, un enlace a la porción objetivo y un enlace al grupo de enlace; Pg es un grupo protector tiol; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: Ci-Ciß alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R , C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R , heterociclo-C?_?o alquilo substituido con 0-3 R 23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, Cß-io arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R , C?-10 alquilo-Ce-io arilo- substituido con 0-3 R 23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R20 son cada uno seleccionados independientemente del grupo: un enlace al' grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, " hidrógeno, C3.-C10 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R / C?-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R 23, heterociclo-Cx-io alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, Cß-io arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, C?-10 alquilo-Cß-io arilo-substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R19 o R20 sea un electrón, entonces el otro también es un electrón; R21 y R22 son cada uno seleccionados independientemente del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, -OH, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3-?oCÍcloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-?o alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, ' S, y 0, C6-?o arilo-C?_10 alquilo substituido con 0-3 R23, C?-?o alquilo-C6-?o arilo- substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R 23 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R24, -C(=0)R24, -C(=0)N(R24)2, -CHO, -CH20R24, -OC(=0)R24, -OC(=0)OR24a, -OR24, -OC (=0) N (R24) 2, NR25C(=0)R24, -NR2SC(=0)OR2 a, -NR2C (=0) N (R24) 2, NR25S 02N (R24 ) 2 , -NR25S02R24 a -S 03H, -S02R24 a, SR 24 S(=0)R24a, -S02N(R24)2, -N(R4)2, -NHC (=S) NHR24, =N0R24, N02/ -C(=0)NHOR24, -C(=0)NHNR2R24a, -OCH2C02H, 2-(l- morfolin) etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilmetil, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido con 0-2 R24, y un sistema de anillo heterociclico de 5-10 que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0; y en donde al menos uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 o R 23 es un enlace al grupo de enlace o la porción objetivo; R24, R24a, y R25 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, d'el grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, H, Ci-Cß alquilo, fenilo, bencilo, C?-C6 alcoxi, nitro, ciano, y trifluorometilo; y R26 es un enlace coordinado a un metal o un grupo protector hidrazina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (24) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-23 en donde: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y 8 son seleccionados independientemente cada vez que se presenta, del grupo: NR19, NR19R20, S, SH, OH, un enlace a la porción objetivo y un enlace al grupo de enlace; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador seleccionado independientemente cada que se presenta del grupo: Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3_?o cicloalquilo substituido con 0-3 R23, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 y R23 es un enlace al grupo de enlace o a la porción objetivo; R19, y R20 son cada uno seleccionados independientemente del grupo: un enlace' a la porción objetivo7 un enlace al grupo de enlace, hidrógeno, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R19 o R20 es un electrón, el otro también es un electrón; R' 23 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace a la porción objetivo, un enlace al grupo de enlace, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R 24 -CH20R 24 OC( = 0)R24, -OC( = 0)OR24a, -OR24, -OC ( = 0 ) N (R24 ) 2, NR25C(=0)R24, -NR25C(=0)0R24a, -NR25C ( = 0) N (R24 ) 2, NR25S02N(R24)2, -NR25S02R24a, -S03H, -S02R2 a, -S(=0)R2 a, -S02N(R2 )2, -N(R24)2, -NHC (=S) NHR24, =NOR18, r C(=0)NHNR18R18a, -OCH2C02H, y 2- (1-morfolin) etoxi ; y R24, R24a, y R25 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: un enlace al grupo de enlace, H, y C?-C6 alquilo. (25) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-24, en donde el quelador es de la fórmula: A1 es un enlace al grupo de enlace; A2, A4, y A6 son cada uno N; A3, A5, A7 y A8 son cada uno OH; E1, E2, y E4 son C2 alquilo; E3, E5, E7, y E8 son C2 alquilo substituido con 0-1 R23; R23 es =0. (26) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-25, en donde el quelador es de la fórmula: Ch es en donde : A5 es un enlace a Ln; A1, A3, A7 y Aff son cada uno OH; A2, A4 y A6 son cada uno NH; E1, E3, E5, E7, y E8 son C2 alquilo substituido con 0-1 R2 E2, y E4 , son C2 alquilo ; R' 23 es =0 , (27) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-26, en donde el quelador es de la fórmula: A1, A2, A3 y A4 son cada uno N; A , A y son cada uno OH; A7 es un enlace a Ln; E1, E2, E3, E4 son cada uno independientemente C2 alquilo; y E5, E6, E7, EB son cada uno C2 alquilo substituido con 0-1 R23; R23 es =0. (28) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-27, en donde el quelador / es de la fórmula: A1 R: 26 es un enlace coordinada a un metal o un grupo protector de hidrazina; E es un enlace; R 19 es un heterociclo substituido con R ,23, el heterociclo seleccionado de piridina y pirimidina; R' 23 es seleccionado de un enlace al grupo de enlace, C(=0)NHR24 y C(=0)R24; y R 24 es un enlace al grupo de enlace. (29) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-28, en donde el quelador es de la fórmula: en donde: A1 y A5 son cada uno -S (Pg) ; Pg es un grupo protector tiol; E1 y E4 son C2 alquilo substituido con 0-1 R23; ,23 es =0; A2 y A4 son cada uno -NH; T es CH2; E3 es C?_3 alquilo substituido con 0-1 R ,2"3;, A3 es un enlace a Ln. (30) El agente de diagnóstico de confcrmidad con cualesquiera de las modalidades 1-29, en donde el quelador es de la fórmula: en donde : A es un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por R23; A2 es NH; E2 es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; A3 es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente Ci-iß alquilo substituido con 0-1 R23; E5 es Ci alquilo; R21 es -OH; y R23 es =0. (31) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 1, que tiene la' fórmula: (Q) d-Ln-Ch en donde, Q es un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) : en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; R1 es independientemente seleccionado, cada que se presenta," del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R2 es independientemente C1-20 alquilo; X es independientemente C=0 o S02, donde X es 0=0, R es , y donde X es S02, R es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 Rd; R4 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: C?-6 alquilo, fenilo, y bencilo; R es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?-6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y Teterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace a Ln; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse junto para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)^-NH-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al cual están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico C5-7 substituido con uno o más substituyentes seleccionados de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace Ln, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es - C (=0) -CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace a Ln; R10 y Ru son independientemente H, o C1-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R 27 o un enlace a Ln; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace a Ln; 12 es independientemente C?_20 alquilo; es seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; Ln es un grupo de enlace que tiene la fórmula: ( (W1) h- (CR13R14) g) x- (Z) k- ( (CR13aR14a) g' - (W2) h' ) x ' ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo : 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (0CH2CH2) 76-84, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (0CH2CH2CH2 ) s " , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R1 15 R13, R 13a R14 , R14 a , y son independientemente seleccionados cada que se presentan del grupo: H, =0, COOH, S03H, P03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace a Ch; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace Ch, COOR 17 C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, SO3H, P03H, -OPO3H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterociclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R17; R 17 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R1E ciclodextrina substituido con -0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo- B-D-galactopiranosil, bis (fosfopometil) glicina, y un enlace a Ch; R 18 es un enlace a Ch; k es seleccionado de 0, 1, y 2; h es seleccionado de 0, 1, y 2; h" es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; gt es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; Ch es una unidad de unión de metal que tiene una fórmula seleccionada del grupo: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son independientemente seleccionados de: N, NR2S, NR19, NR19R20, S, SH, - S(Pg), 0, OH, PR19, PR19R20, -0-P (R21)-0- P(0)R21R22, un enlace a la porción objetivo y un enlace al grupo de enlace; Pg es un grupo protector tiol; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-Cie alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, C6-?0arilo-C?-?oalquilo substituido con 0-3 R23, C?-10 alquilo-C6-?o arilo substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R19 y R20 son cada uno independientemente seleccionados del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, hidrógeno, C1-C10 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23/ C?-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, Cß-ioarilo-Ci-io alquilo substituido con 0-3 R23, C?-?o alquilo-Cß-io arilo-substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R ,19 o R es un electrón, entonces el otro también es un electrón; R22 son cada uno independientemente seleccionados del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, -OH, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, Cl-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3_?o cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-?o alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0, Cß-io arilo-C?-?o alquilo substituido con 0-3 R23, C?_?o alquilo-Ce-io arilo- substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R 23 , R-23 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R24, -C(=0)R24, -C(=0)N(R2 )2, -CHO, -CH20R24, -OC(=0)R24, -OC(=0)OR24a, -OR24, -OC (=0) N (R24 ) 2, NR25S02N(R24)2, -NR25S02R24a, -S03H, -S02R2 a, -SR24, - S(=0)R24a, -S02N(R24)2, -N(R24)2, -NHC (=S ) NHR24, =N0R24, N02, -C(=0)NHOR24, -C(=0)NHNR24R24a, -OCH2C02H, 2-(l- morfolin) etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilmetil, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido con 0-2 R24, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0; y en donde A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 o R23 es un enlace al grupo de enlace o la porción objetivo; R24, R24a y R25 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, C?-C6 alcoxi, haluro, nitro, ciano, y trifluorometilo; y R26 es un enlace coordinado a un metal o grupo protector hidrazina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (32) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 31, en donde: ht es 1; W2 es NH; y x' es 1. (33) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-, en donde: x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g' es 1; R13aR1 a son independientemente H; W2 es NHC (=0 ) o - (0CH2CH2 ) 76-84- ; y x1 es 1. (34) El agente de diagnóstico de confoimidad con cualesquiera de las modalidades 31-33, en donde: W1 es C=0; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; gr es 0; ht es 1; W2 es NH; y x' es 1. (35) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 31-34, en donde: Ácido 2-{[5-(3-{2-[ (6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16),13-trieno-10-carbonil) -amino] -acetilamino } -propilcarbamoil ) -piridin-2-il] - hidrazonometil } -bencensulfónico; Ácido 2-{ [5- (4-{ [ (6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16),13-trieno-10-carbonil) -amino] -metil }-bencilocarbamoil) -piridin-2-il] -hidrazonometil} -bencensulfónico; Ácido 2- [7- ({N-[3- (2-{ [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil }metil) -1,4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético; Ácido 2-{7-[ (N-{ [4-({ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -carbonilamino }metil) fenil] etil } carbamoil) metil] -1,4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil } acético; Ácido 2-(7-{ [N- (l-{N-[3-(2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15), 12 (16), 13-trien-3-11] carbonilamino } acetilamino) propil] carbamoil } -2-sulfoetil) carbamoil]metil}-l, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil) acético; ácido 2-[7-({N-[l-(N-{ [4-({ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-Sil] - carbonilamino }metil) fenil]metil}carbamoil) -2-sulfoetil] carbamoil }metil) -1, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético; Ácido 2- ({2-[ ({N-[3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil}metil) (carboximetil) amino} etil) {2- [bis (carboximetil) amino] etil Jamino] acético . Ácido 2-[ (2-{ [ (N-{ [4-({ [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15), 12(16), 13-trien-Sil] - carbonilamino}metil) fenil] etil} carbamoil) metil] (carboximetil) amino}etil) {2- [bis (carboximetil) amino] etil } amino] acético; N-[3- (2-{ [7- (N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6-(2-metilpropi1) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] -4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] entanamida; N-{ [4- ( { [7- (N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropi1) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino}metil) -fenil]metil} -4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] -pentanamida; 1- (1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) -a,?, dicarbonilPEG3400-2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino }-N- (3-aminopropil) acetamida; conjugado de 1- (1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) - a,?, dicarbonilPEG3400- [7- (N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-Sil]-N-{ [4- (aminometil) fenil ] etil} carboxamida; Ácido 2-[2-({5-[N- (5- (N-hidroxicarbamoil) (5R)-5-{3-[4- (3, 4-dimetoxifenoxi) fenil] -3-metil-2-oxopirrolidinil}pentil) carbamoil] (2-piridil) }amino) (1Z)-2-azavinil] encensulfónico; Ácido 2- (2-{ [5- (N-{3- [3- (N-hidroxicarbamoil) (4S)-4-( { 4- [ (4-metilfenil) metoxi] piperidil } carbonil) iperidil] -3-oxopropil } carbamoil) (2-piridil) ] amino"} (1Z) -2-azavinil) bencensulfónico; y (36) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 31-35 en donde el metal de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: un metal paramagnético, un metal ferromagnético, un radioisótopo que emite gamma, o un absorbente de rayos X. (37) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 31-36 en donde el metal de diagnóstico es un radioisótopo seleccionado del grupo que consiste de 99mTc, 95Tc, n?In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, y 58Ga. (38) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 31-37, que comprende además un primer ligando auxiliar capaz de estabilizar el radioisótopo . (39) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 37, en donde el radioisótopo es 99mTc. (40) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 37, en donde el radioisótopo es L11In. (41) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 36 en donde el ion de metal paramagnético se selecciona del grupo de Gd(III), Dy(III), Fe (III), y Mn(II) . (42) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 36 en donde el absorbente de rayos X es un metal seleccionado del grupo que consiste de: Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, e Ir. (43) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (44) Un kit que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las modalidades 1-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (45) El kit de conformidad con la modalidad 44, en donde el kit comprende además uno o más ligandos auxiliares y un agente de reducción. (46) El kit de conformidad con la modalidad 45, en donde los ligandos auxiliares son tricina y TPPTS. (47) El kit de conformidad con la modalidad 45, en donde el agente de reducción es estaño (II) . (48) Un agente de diagnóstico que comprende un gas ecogénico y un compuesto, en donde el compuesto comprende i) 1-10 porciones dirigidas; ii) un tensoactivo (Sf) y iii) 0-1 grupos de enlace entre la porción objetivo y el tensoactivo; en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metalóproteinasa de matriz; y en donde el tensoactivo es capaz de formar una esfera de lípido o microburbuja rellena de gas encogénico. (49) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición K-. de <1000 nM. (50) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-49, en donde la porción objetivo es un inhibidor 'de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición Ki de <100 nM. (51) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, que comprende 1-5 porciones dirigidas. (52) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, que comprende una porción objetivo. (53) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-52, en donde la porción objetivo es un inhibidor de una o más de las metaloproteinasas de matriz, seleccionado del grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, y MMP-14. (54) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-53, en donde la porción objetivo es un inhibidor de una o más de las metaloproteinasas de matriz, seleccionados del grupo que consiste de MMP-2, MMP-9, y MMP-14. (55) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, en donde la porción objetivo es de las fórmulas (la) o (Ib) : ? en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; R1 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C1-3 alquilo, C2_3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C?-20 alquila; X es independientemente C=0 o S02, con la condición de que cuando X es C=0, R3 es i y cuando X es S02, R es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 R6; R4 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-e alquilo, fenilo, y bencilo; R es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?-e alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, con la condición de que cuando R es fenilo, R es -C(=0)- CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, Cl-6 alquilo substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con Rd y opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R10 y R11 son independientemente H, C?-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; y R 12 es independientemente C?_20 alquilo; R' 27 es =0, C?_4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R 2B es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3; R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?-4 alquilo. (56) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 55, en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : o en donde, R es OH; R1 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?_3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R es independientemente Ci-e alquilo; X es C=0; R es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: C?_6 alquilo, fenilo, y bencilo; R5 es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?-6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse junto con un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2-, opcionalmente substituido con un 'enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de; un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C(=0) -NR29R30; R8 es OH; R9 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de O, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R10 y R11, son independientemente H, o C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de O, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de O, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; y R 12 es independientemente C?_6 alquilo; R 27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R' 28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3; R29 y R3C tomados junto con el átomo de nitrógeno a través del cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5_7 átomos con R 31; y R 31 es un grupo benciloxi substituido con C?-4 alquilo. (57) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 55-57, en donde la porción objetivo es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde : R es -OH; R2 es C?-6 alquilo; R3 es R1 y R4 se toman juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2-; R5 es NH (C?-dalquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo. (58) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 55-57, en donde R es -OH; R3 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema de anillo recto está substituido con 0-3 R27; R27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3. (59) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 55-58 en donde: R es -OH; R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C(=0)- NR29R30; R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado C5-7 substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?_ alquilo. (60) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-59 en donde el grupo de enlace es de la fórmula: ( (W1 ) h- ( CR13R14 ) g ) x- ( Z ) k- ( ( CR13aR14a ) g ' - ( 2 ) h ' ) x * ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (OCH2CH2) 76-84, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (OCH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0- 3 R16; R' 13 R ,1X3Jad, 4a 15 R ,11"3, y R ,±a son independientemente seleccionado cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5 alquilo substituido con 0-3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R ,16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al tensoactivo; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR 17 SO3H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R17; R 17 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquileno glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18, ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace al tensoactivo; R 18 es un enlace al tensoactivo; k es seleccionado de 0, 1, y 2; h es seleccionado de 0, 1, y 2; h' es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; g1 es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; t' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. (61) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-60 en donde W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, - (CH2CH20) 76-84-, ( OCH2CH2 ) s , ( CH2CH20 ) s ' , ( OCH2CH2CH2 ) s " , ( CH2CH2CH20 ) t , y ( aa) t' ; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-1 R16/ C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 que contienen 1-4 heteroátomos N, S, y 0 y substituido con 0-1 R16; R-13 R13a, R14, R14a, y R15 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-1 R16, arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R16, NHC C(=0)NHR >117', NHC (=0) NHR ,117', NHR17, R17, y un enlace al tensoactivo; k es 0 ó 1; s es seleccionado de O, 1, 2, 3, 4, y 5; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. (62) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 en donde: w1 es C ( = 0 ) NR15; h es i ; g es 3 ; R13 y R14 son independientemente H; es 1; k es 0; g* es 0; ht es 1; W2 es NH; y x' es 1. (63) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 x es 0; k es 1; Z es arilo substituido con 0-3 R16; g' es 1; W2 es NH; R13a y R14a son independientemente H; ht es 1; y x' es 1. (64) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 2; R y R son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 1; R 13a y R , 14Haa son independientemente H; o C?_5 alquilo substituido con 0-3 R ,16;, W2 es NHC(=0) o NH; h' es 1; y x' es 2. (65) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 w1 es C(=0)NH; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; x es 1; W2 es -NH(C=0)- o - (0CH2CH2) 76-84-,-h' es 2; y x' es 1. (66) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 x es 0; k es 0; g' es 3; h' es 1; W2 es N?; y x' es 1. (67) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g' es 1; Ri3aRi4a SQn independientemente H; W2 es NHC(=0) o - (OCH2CH2) 76-84-; y x' es 1. (68) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 60 W1 es C=0; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; ht es 1; W^ es NH; y x' es 1. (69) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48 en donde el grupo de enlace está presente. (70) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-69 en donde Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: E9— A10 / 9 A! Ay es seleccionado del grupo: OH y OR32; A 10 es OR32; R 32 es C(=0)C?-20 alquilo; E es C?_?o alquileno substituido con 1-3 R33; R 33 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, -PQ3H-R35, =0, -C02R34, - alquilo, y C2-C4 alquenilo; R' 34 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, H, C-C6 alquilo, fenilo, bencilo, y trifluorometilo; R 35 es un enlace a Ln; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (71) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-70 en donde el tensoactivo es un lípido o un compuesto de la fórmula: 9 E es OR 32 A 10 es OR >3"2 R 32 es C ( = 0 ) C?-i5 alquilo ; E; es C?-4 alquileno substituido con 1-3 R 33; R 33 es independientemente seleccionado R35, -P03H-R35, =0, 4 -C ( = 0 ) R ,3°4 , -CH20R 34 , -OR , y C1-C5 alquilo ; R 34 es independientemente seleccionado R 35 H, CI~CÉ alquilo, fenilo, y bencilo; y R 35 es un enlace a Ln. (72) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 48-71, en donde en donde : A1 es un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por R23; A es NH; es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente C?-?6 alquilo substituido con 0-1 R23; E es Ci alquilo; A: es -0-; (73) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48 en donde el compuesto es de la fórmula: (Q)d-Ln-Sf en donde, Q es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) : en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; R1 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2_3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C1-20 alquilo; X es independientemente C=0 o S02, donde X es C=0, R3 es y cuando X es S02, R es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 R6; R es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: C?-6 alquilo, fenilo, y bencilo; R5 es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?_6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace a Ln; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace a Ln, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es - C (=0) -CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R y R son independientemente H, Ci-ß alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un sistema "de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 son independientemente H, o C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27 o un enlace a Ln; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace a Ln; 12 es independientemente C?-20 alquilo; se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; Ln es un grupo de enlace que tiene la fórmula: ( (Wx)h- (CR13R14)g)x- (Z) k- ( (CR13aR14a) g' - (W2)h')x'; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C) (=0) , C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (0CH2CH2) 76-84, (0CH2CH2)s, (CH2CH20)s', (0CH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-1Q cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados - independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R16; R13, R13a, R14, R14a, y R15 son independientemente cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, P03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace a Sf; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace a Sf, COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, S03H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R17; R 17 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con D-l R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18, ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R 18 policarboxialquilo substituido- con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con' 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende de 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace a Sf; R 18 es un enlace a Sf; k es seleccionado de 0, 1, y 2; h es seleccionado de 0, 1, y 2; h' es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; g' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y ; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: g A es seleccionado del grupo: OH y 0R~ R ,3J2¿ es C(=0)C?-20 alquilo; es C?-?o alquileno substituido con 1-3 R33; R 33 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, -P03H-R35, =0, -C02R34, - C(=0)R34, -C(=0)N(R3 )2, -CH20R34, -OR34, -N(R34)2, C1-C5 alquilo, y C2-C4 alquenilo; R 34 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, H, Ci-Cß alquilo, fenilo, bencilo, y trifluorometilo; R 35 es un enlace a Ln; o Sf es de la fórmula: en donde : es un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por A' es NH; es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente Ci-iß alquilo substituido con 0-1R 23, E es Ci alquilo ; A3 es -0- ; R 21 es -OH; y R 23 es =0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (74) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: R es -OH; R2 es C?-6 alquilo ; R1 y R4 se toman juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-; R5 es NH (Cl-6alquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo. (75) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 73-74, en donde: R és -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está - substituido con 0-3 R27; R27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: 10 Ab A10 es OR32; R 32 es alquilo; es C?-4 alquileno substituido con 1-3 R33; R 33 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: R , -P03H-R 35, =0, -C02R ,34 C(=0)R34, -CH20R34, -OR34, y C1-C5 alquíle¬ R 34 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: R35, H, Ci-Cß alquilo, fenilo, y bencilo; y R35 es un enlace a Ln. (76) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 73-75, en donde: R es -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está substituido con 0-3 R27; R27 es =0, Cl-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R28 es a grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: en donde : A1 un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por R ,2¿3 , A' es NH; E¿ es C2 alquilo substituido con 0-1 R ,2¿3 , AJ es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente C?~i6 alquilo substituido con 0-1 R23; es Ci alquilo; A5 es -0-; (77) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 73-76, en donde: R es -OH; R y R tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos, substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -NR29R30; R29 y R3° tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 substituido con R31; y 31 es un grupo benciloxi substituido con Cl-4 alquilo, es seleccionado de 1, 2, 3, 4, y 5; es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: 0, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, (0CH2CH2) s, (CH2CH20) s- (0CH2CH2CH2) s", (CH2CH2CH20) t, y (aa) f' ; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z se selecciona del grupo: arilo substituido con 0-1 R16 r C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R16; R13, R13a, R14, R14a, y R15 se seleccionan independientemente cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-1 R,16, arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1 R 1x6 C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace a Sf; k es 0 ó 1; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. (78) El agente de diagnóstico de conformidad con cualesquiera de las modalidades 73-77, en donde: W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 0; h' es 1; W2 es NH; y x' es 1. (79) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: x es 0; k es 1; Z es arilo substituido con 0-3 R16; g1 es 1; W2 es NH; R13a y R14a son independientemente H; h' es 1; y x' es 1. (80) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: W1 es C(=0)NR15; h es l; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g* es 1; R13a y R14a son independientemente H; o Cl-5 alquilo substituido con 0-3 R16; W2 es NHC(=0) o NH; h' es 1; y x' es 2. (81) El agente de diagnóstico de - conformidad con la modalidad 73, en donde: W1 es C(=0)NH; es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; X es 1; W2 es - H(C=0)- ó - (0CH-2CH2) 76-84-; h' es 2; y x' es 1. (82) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: x es 0; k es 0; g1 es 3; ht es 1; W2 es NH; y x' es 1. (83) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g' es 1; Ri3aRi4a ?on independientemente H; W2 es NHC(=0) ó -(0CH2CH2) 76-84-; y xt es 1. (84) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 73, en donde: W1 es 0=0; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; h' es 1; w es NH; y x es 1. (85) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (86) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, en donde el gas ecogénico es un gas de perfluorocarbono o hexafluoruro de azufre. (87) El agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 86, en donde el perfluorocarbono se selecciona del grupo que consiste de perfluorometano, perfluoroetano, perfluoropropano, perfluorobutano, perfluorociclobutano, perfluoropentano, y perfluorohexano. (88) La composición de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (89) La composición de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un gas ecogénico y un portador farmacéuticamente aceptable. (90) la composición 'de diagnóstico de conformidad con la modalidad 48, que además comprende: ácido 1,2-dipamitoil-sn-glicero-3-fosfotídico, 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina, y N- (metoxipolietilen glicol 5000 carbamoil) -1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamina . (91) Un método para detectar, formar imágenes u observar la presencia de una metaloproteinasa de matriz en un paciente que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración de agente de diagnóstico en el paciente, por una técnica de diagnóstico de formación de imágenes. (92) Un método para detectar, formar imágenes u observar la presencia de una metaloproteinasa de matriz en un paciente, que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 48; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes. (93) Un método para la detección, formación de imágenes u observación de un padecimiento patológico asociado con una actividad de una -jaetaloproteinasa de matriz en un paciente, que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes. (94) Un método para la detección, formación de imágenes u observación de un padecimiento patológico asociado con la actividad de la metaloproteinasa de matriz en un paciente, que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 48; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes. (95) Un método para detectar, formar imágenes u observar la ateroesclerosis en un paciente que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes. (96) Un método para detectar, formar imágenes u observar la ateroesclerosis en un paciente que comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la modalidad 48; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes. (97) Un método de conformidad con la modalidad 95, en donde la ateroesclerosis es una ateroesclerosis coronaria o ateroesclerosis cerebro vascular. (98) Un método de conformidad con la modalidad 96, en donde la ateroesclerosis es una ateroesclerosis coronaria o ateroesclerosis cerebrovascular. (99) Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para ataques isquémicos transitorios al determinar el grado de ateroesclerosis activa en un paciente, que comprende llevar a cabo el método de la modalidad 96. (100) Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para ataques isquémicos transitorios o apoplejía, al determinar el grado de ateroesclerosis activa en' un paciente, que comprende llevar a cabo el método de la modalidad 97. (101) Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para isquemia aguda cardiaca, infarto al miocardio o muerte cardiaca, al determinar el grado de ateroesclerosis activa, al formar imágenes del paciente por el método de la modalidad 96. (102) Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para isquemia cardiaca aguda, infarto al miocardio o muerte cardiaca, al determinar el grado de ateroesclerosis activa por formación de imágenes del paciente por el método de la modalidad 97. (103) Un método para la formación de imágenes simultáneas de perfusión cardiaca y degradación de la matriz extracelular en un paciente, que comprende las etapas de: a) administrar un agente de diagnóstico de conformidad con la modalidad 1, en donde el metal de diagnóstico es un radioisótopo de emisión gamma; y b) administrar un compuesto de perfusión cardiaca, en donde el compuesto está radioetiquetado con un radioisótopo que emite gamma, que muestra una energía de emisión gamma que se separa espectralmente de la energía de emisión gamma, del metal de diagnóstico, conjugado con la porción dirigida en la etapa (a) ; y (c) adquirir, mediante una técnica de formación de imágenes de diagnóstico, imágenes simultáneas de los sitios de concentración de las energías de emisión gamma que se separan espectralmente, de los compuestos administrados en las etapas (a) y (b) . La presente invención puede modificarse en otras formas específicas, sin alejarse del espíritu y atributos esenciales de la misma.

DEFINICIONES Los compuestos aquí descritos, pueden tener centros asimétricos. A menos que se indique de otra manera, todas las formas quirales, diaestereoméricas y racémicas se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de las olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, pueden estar también presentes en los compuestos aquí descritos, y se contemplan todos los isómeros estables en la presente invención. Se apreciará que los compuestos de la presente invención, contienen átomos de carbono asimétricamente substituidos, y se pueden aislar en formas racémicas u ópticamente activas. Es bien conocido en el arte, la manera de preparar formas ópticamente activas, tal como por la resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se conoce que se presentan dos isómeros diferentes (cis y trans) del enlace péptido, ambos pueden también estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos los tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros D y L de un aminoácido en particular, se designan aquí usando la abreviatura convencional de tres letras del aminoácido, como se indica por los siguientes ejemplos: D-Leu, o L-Leu.

Cuando alguna variable se presenta más de una vez en algún substituyente o en alguna fórmula, su definición cada que se presenta es independiente de su definición en otra ocasión que se presenta. Así por ejemplo, si un grupo se muestra substituido con 0-2 R52, entonces el grupo puede opcionalmente substituirse con hasta dos R52, y R5*" cada vez que se presenta se selecciona independientemente de la lista definida de R52 posible. También, a manera de ejemplo, para el grupo -N(R53)2, cada uno de los dos substituyentes R53 sobre N, se seleccionan independientemente de la lista definida de R53 posible. Las combinaciones de substituyentes y/o variables, se permiten solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando se muestra un enlace a un substituyente que cruza el enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente se puede enlazar a cualquier átomo en el anillo. El término *metalofarmacéutico" significa un compuesto farmacéutico que comprende un metal. El metal es la causa de la señal que forma imágenes en aplicaciones de diagnóstico, y la fuente de radiación citotóxica en aplicaciones radioterapéuticas . Los radiofarmacéuticos, son metalofarmacéuticos en los cuales el metal es un radioisótopo.

Por 'reactivo" significa un compuesto de esta invención, capaz de una transformación directa en un metalofarmacéutico de esta invención. Se pueden utilizar directamente reactivos para la preparación de los metalofarmacéuticos de esta invención, o pueden ser un componente en un kit de esta invención. El término *inhibidor" significa un compuesto de esta invención que inhibe la función de una metaloproteinasa de matriz . Por "compuesto estable" o * estructura estable" significa aquí un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento, hasta un grado útil de pureza, a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente farmacéutico eficaz. El término * substituido" como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado, se reemplazan con una selección del grupo indicado, con tal de que la valencia normal del átomo o grupo designado no se exceda, y de que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (estos es =0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo . El término * enlace" como se usa en la presente, significa un enlace simple o doble.

El término ""sal" como se usa en la presente, se usa como se define en el CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65a edición, CRC Press, Boca Ratón, Fia, 1984, como cualquier substancia que resulta en iones, diferentes a los iones de hidrógeno o hidroxilo. Como se usa en la presente, 'sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, modificados al hacer sales acidas o de base. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales, de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. La frase 'farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, adecuado con una relación razonable beneficio/riesgo. Como se usa en la presente, 'sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto precursor se modifica al hacer unas sales acidas o de base de los mismos. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales, de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas, incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, se pueden sintetizar del compuesto precursor que contiene una porción básica o acida, por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al reaccionar las formas libres de ácido o base de estos compuestos, con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua, o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Como se usa en la presente, 'alquilo" se pretende que incluya hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y de cadena ramificada que tienen el número específico de átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y decilo; 'cicloalquilo" o 'carbociclo" pretende incluir grupos de anillos insaturados parcialmente y saturados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o poli-cíclicos, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y adamantilo; 'bicicloalquilo" o 'bicíclico" se pretende que incluya grupos de anillo bicíclico saturado tal como [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4. .0]biciclodecano (decalin) , [2.2.2. ] biciclooctano, y así sucesivamente.

Como se usa en la presente, el término 'alqueno" o 'alquenilo" pretende incluir cadenas _de hidrocarburo que tienen el número especificado de átomos de carbono o una configuración recta o ramificada, y uno o más enlaces insaturados carbono-carbono, que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo y similares. Como se usa en la presente, el término 'alquino"o *alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo que tienen el número especificado de átomos de carbono de una configuración recta o ramificada, y uno o más enlaces triples insaturados carbono-carbono, que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como propargilo y similares. Como se usa en la presente, 'arilo" o 'residuo aromático" pretende significar fenilo o naftilo, el cual, cuando se substituye, la substitución puede estar en cualquier posición. Como se 'usa en la presente, el término 'heterociclo" o 'sistema heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico, bicíclico de 7 a 10 miembros, o monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y que consist de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S, e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos, se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre, pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico se puede colocar a su grupo pendiente en cualquier átomo de carbono o heteroátomo que resulte en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente, se pueden sustituir sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Si se observa específicamente, se puede opcionalmente cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes uno con el otro. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea de más de 1. Como se usa en la presente, el término 'sistema heterocíclico aromático" pretende significar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros, o un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, que consiste de átomos de carbono, y desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea de más de 1.

Ejemplos de los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonil, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinil, 2H-pirrolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH- carbazol, 4H-quinolizinil, 6H-1, 2, 5-tiadiazinil, acridinil, azocinil, bencimidazolil, benzofuranil, " benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazalonil, carbazolil, 4aH-carbazolil, D-carbolinil, cromanil, cromeriil, cinolinil, decahidroquinolinil, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinil, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1-H- indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindazolil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, morfolínil, naftiridinil, octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1, 2, 3-oxadiazolil, 1, 2, 4-oxadiazolil, 1,2,5- oxadiazolil, 1, 3, 4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazínil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, pirídotíazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, carbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 6H-1, 2, 5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1, 2, -tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 5-triazolil, 1,3,4-triazolil, xantenil. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, indolil, benzimidazolil, IH-indazolil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, o isatinoil. También se incluyen los compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen por ejemplo los heterociclos anteriores . Como se usa en la presente, el término 'alcarilo" significa un grupo arilo que soporta un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono, el término 'aralquilo" significa un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono que soporta un grupo arilo; el término 'arilalcarilo" significa un grupo arilo que soporta un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono que soporta un grupo arilo; y el término 'heterocicloalquilo" significa un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono que soporta un heterociclo.

Un 'polialquilen glicol" es un polietilen glicol, polipropilen glicol o polibutilen glicol, que tiene un peso molecular de menos de alrededor de 5 000, que termina en una porción hidroxi o alquil éter. Un 'carbohidrato" es un polihidroxi aldehido, cetona, alcohol o ácido, o derivados de los mismos, incluyendo polímeros de los mismos que tienen ligaduras poliméricas del tipo acetal. Una 'ciclodextrina" es un oligosacárido cíclico. Ejemplos de la ciclodextrina incluyen, pero no se limitan a, D-ciclodextrina, hidroxietil-D-ciclodextrina, hidroxipropil-D-ciclodextrina, D-ciclodextrina, hidroxipropil-G-ciclodextriña, carboximetil-D-ciclodextrina, dihidroxipropi1-D-ciclodextriña, hidroxietil-D-ciclodextrina, 2, 6 di-O-metil-D-cíclodextrina, D-ciclodextrina sulfatada, D-ciclodextrina, hidroxipropil-D-ciclodextrina, dihidroxipropil-D-ciclodextrina, hidroxietil-D-ciclodextrina, y D-ciclodextrina sulfatada. Como se usa en la presente, el término 'policarboxialquilo" significa un grupo alquilo que tiene entre dos y alrededor de 100 átomos de carbono, y una pluralidad de substituyentes carboxilo; y el término 'poliazaalquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre dos y alrededor de 100 átomos de carbono, interrumpido por, o substituido por con una pluralidad de grupos amina. Un 'agente reductor" es un compuesto que reacciona con un radionucleido, que se obtiene típicamente como un compuesto relativamente no reactivo en alto estado de oxidación, para disminuir su estado de oxidación al transferir electrones al radionucleido, con lo cual se hace más reactivo. Los agentes reductores útiles en la preparación de radiofar acéuticos y en kit de diagnóstico útiles para la preparación de los radiofarmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, cloruro estanoso, fluoruro estanoso, ácido formamidin sulfínico, ácido ascórbico, cisteína, fosfinas y sales cuprosas o ferrosas. Otros agentes reductores se describen en Brodack y colaboradores, solicitud PCT 94/22496, que se incorpora en la presente como referencia. Un 'ligando de transferencia" es un ligado que forma un complejo intermediario, con un ion de metal que es lo suficientemente estable para evitar reacciones laterales indeseables, pero lo suficientemente lábil para convertirse a un metalofarmacéutico . La formación del complejo intermediario, se favorece cinéticamente mientras que la formación del metalofarmacéutico se favorece termodinámicamente . Los ligandos de transferencia útiles en la preparación de metalofarmacéuticos y en kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos de diagnóstico, incluyen, pero no se limitan al, gluconato, glucoheptanoato, manitol, glucarato, ácido N,N, N' ,N' -etilendiamintetra acético, pirofosfato y metilendifosfonato. En general, los ligandos de transferencia comprenden átomos donadores de oxígeno o nitrógeno. El término 'átomo donador" se refiere al átomo directamente colocado a un metal por un enlace químico. 'Auxiliares" o 'co-ligandos" son ligandos que se incorporan dentro de un radiofarmacéutico durante su síntesis. Sirven para completar la esfera de coordinación del radionucleido junto con el quelador o unidad enlace de radionucleido del reactivo. Para los radiofarmacéuticos que comprenden un sistema binario de ligandos, la esfera de coordinación del radionucleido se compone de uno o más queladores o unidades de enlace, de uno o más reactivos, y uno o más auxiliares o co-ligandos, con tal de que haya un total de dos tipos de ligandos, queladores o unidades de enlace. Por ejemplo, un radiofarmacéutico que comprende un quelador o unidad de enlace de un reactivo, y dos de los mismos auxiliares o co-ligandos y un radiofarmacéutico que comprende dos queladores o unidades de enlace de uno o dos reactivos, y un auxiliar o co-ligando, se consideran ambos que se comprenden por sistemas binarios de ligandos. Para los radiofarmacéuticos que comprenden un sistema de ligando ternario, la esfera de coordinación de radionucleidos se compone de uno o más queladores o unidades de enlace, de uno o más reactivos, y uno o más de dos tipos diferentes de auxiliares o co-ligandos, con tal de que haya un total de tres tipos de ligandos, queladores o unidades de enlace. Por ejemplo, un radiofarmacéutico que comprende un quelador o unidad de enlace de un reactivo, y dos diferentes auxiliares o co-ligandos, se considera que comprende un sistema ternario de ligandos. Los auxiliares o co-ligandos útiles en la preparación de radiofarmacéuticos, y un kit de diagnóstico útil para la preparación de los radiofarmacéuticos, comprenden de uno o más átomos donadores de oxígeno, nitrógeno, carbono, azufre, fósforo, arsénico, selenio y telurio. Un ligando puede ser un ligando de transferencia en la síntesis de un radiofarmacéutico, y también servir como un auxiliar o coligando en otro radiofarmacéutico. El que si un ligando se denomina uno de transferencia o auxiliar o co-ligando, depende de si el ligando permanece en la esfera de coordinación del radionucleido en el radiofarmacéutico, que se determina por la química de coordinación del radionucleido y el quelador o unidad de enlace del reactivo o reactivos.

Un 'quelador" o 'unidad de enlace", es la porción o grupo en el reactivo, que se enlaza a un ion de metal a través de la formación de enlaces químicos con uno o más átomos donadores . El término 'sitio de enlace" significa el sitio in vivo o in vítro que enlaza a una molécula biológicamente activa. ' Un "*kit de diagnóstico" o 'kit" comprende una colección de componentes, denominado la formulación, en uno o más viales que se usan por el usuario final practicante en un entorno clínico o de farmacia para sintetizar los radiofarmacéuticos de diagnóstico. El kit proporciona todos los componentes requeridos para sintetizar y usar el radiofarmacéutico de diagnóstico, excepto aquellos que están comúnmente disponibles para el usuario final practicante, tal como agua o solución salina para inyección, una solución del radionuclido, equipo para el calentamiento del kit durante la síntesis del radiofarmacéutico, si se requiere, equipo necesario para la administración del radiofarmacéutico al paciente, tal como jeringas y equipo de protección y formación de .imágenes . Los farmacéuticos del agente de contraste de rayos X, los farmacéuticos del agente de contraste de ultrasonido y los metalofarmacéuticos para el contraste de formación de imágenes por resonancia magnética, se proporcionan al usuario final en su forma final en una formulación contenida típicamente en un vial, ya sea como un sólido liofilizado o una solución acuosa. El usuario final reconstituye el liofilizado con agua o solución salina y retira la dosis del paciente o solamente retira la dosis de la formulación en solución acuosa como se suministra. Una 'ayuda de liofilización" es un componente que tiene propiedades físicas favorables para la liofilización, tal como la temperatura de transición del vidrio, y se agrega a la formulación para mejorar las propiedades físicas de la combinación de todos los componentes de la formulación para liofilización. Una 'ayuda de estabilización" es un componente que se agrega al metal o farmacéutico o al kit de diagnóstico, ya sea para estabilizar el metal o farmacéutico o para prolongar la vida de anaquel del kit antes de que se deba usar. Las ayudas de estabilización pueden ser antioxidantes, agentes reductores o secuestradores de radicales, y pueden proporcionar una estabilidad mejorada al reaccionar preferentemente con especies que degradan a otros componentes o al metal o farmacéutico. Una 'ayuda de solubilización" es un componente que mejora la solubilidad de uno o más de los otros componentes en el medio requerido para la formulación.

Un 'bacteriostato" es un componente que inhibe el crecimiento de bacterias en una formulación, ya sea durante su almacenamiento antes del uso o después de que se usa un kit de diagnóstico para sintetizar un radiofarmacéutico . Se usan las siguientes abreviaturas en la presente: Ácm acetamidometil b-Ala, beta-Ala o bAla ácido 3-aminopropiónico ATA ácido 2-aminotiazol-5-acético o un grupo 2-aminotiazol-5-acetilo Boc butinoxicarbonilo CBZ, Cbz o Z carbobenciloxi Cit citrulina Dap ácido 2, 3-diaminopropiónico DCC diciclohexilcarbodiimida DIEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina EOE etoxietil HBTU 2- (lH-benzotríazol-1-il) - 1,1,3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato hynic grupo boc-hidrazinonicotinilo o ácido [ [5- [carbonil] -2- pirídinil] hidrazono] metil] -bencensulfónico NMeArg o MeArg a-N-metil arginina NMeAsp ácido a-N-metil aspártico NMM N-metilmorfolina OcHex O-ciclohexilo OBzl O-bencilo oSu O-succinimidilo TBTU - 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3- tetrametiluronio tetrafluoroborato THF tetrahidrofuranilo THP tetrahidropiranilo Tos tosilo Tr trifilo Las siguientes abreviaturas convencionales de tres letras para aminoácidos se usan en la presente, las abreviaturas convencionales de una letra para aminoácidos no se usan en la presente: Ala alanina Arg arginina Asn asparagina *Asp ácido aspártico Cys cisteína Gln glutamina Glu ácido glutámico Gly glicina His histidina He isoleucina Leu leucina Lys lisina Met metionina Nle norleucina Orn ornitina Phe fenilalanina Phg fenilglicina Pro prolina Sar sarcosina Ser serina Thr treonina Trp triptofano Tyr tirosina Val valina Los agentes de contraste por ultrasonido de la presente invención, comprenden una pluralidad de metaloproteinasas de matriz, que inhiben las porciones colocadas o incorporadas dentro de una microburbuja de un gas biocompatible, un portador líquido y una microesfera de tensoactivo, que comprende además una porción de enlace opcional, Ln, entre las porciones dirigidas y la microburbuja. En este contexto, el término portador líquido significa una solución acuosa, y el término tensoactivo significa cualquier material anfifílico que produce una reducción en la tensión interfacial en una solución. Se describe una lista de tensoactivos adecuados para formar microesferas de tensoactivos en EP0727225A2, que se incorpora en la presente como referencia. El término microesfera de tensoactivo incluye nanoesferas, liposomas, vesículas y similares. El gas biocompatible, que puede ser aire o un fluorocarbono, tal como un C3-C5 perfluoroalcano, que proporciona la diferencia en ecogenicidad y así el contraste en la formación de imágenes por ultrasonido. El gas se encapsula o se contiene en la microesfera a la cual se coloca el grupo bíodirector, opcionalmente por medio de un grupo de enlace. La colocación puede ser covalente, iónica o por fuerzas de van der Waals. Los ejemplos específicos de tales agentes de contraste incluyen perfluorocarbonos encapsulados de lipidos con una pluralidad de compuestos que inhiben las MMP. Los agentes de contraste por rayos X de la presente invención, comprenden una o más metaloproteinasas de matriz, que inhiben las porciones dirigidas colocadas a uno o más átomos que absorben rayos X o 'pesados" de un número atómico de 20 ó más, que comprenden además una porción de enlace opcional, Ln, entre las porciones dirigidas y los átomos que absorben rayos X. El átomo pesado frecuentemente usado en los agentes de contraste con rayos X, es el yodo. Recientemente, los agentes de contraste por rayos X comprenden quelatos de metal (Wallace, R., U.S. 5,417,959), y se han descrito poliquelatos que comprenden una pluralidad de iones metálicos (Lqve, D., U.S. 5,679,810). Más recientemente, se han descrito complejos de grupos multinucleares como agentes de contraste de rayos X (U.S. 5,804,161, PCT WO91/14460, y PCT WO 92/17215) . Los agentes de contraste MRI de la presente invención, comprenden una o más porciones dirigidas que inhiben la metaloproteinasa de matriz, colocada a uno o más iones de metales paramagnéticos, que comprenden además una porción opcional de enlace Ln, entre las porciones dirigidas y los iones de metal paramagnético. Los iones de metal paramagnético están presentes en forma de complejos de metal o partículas de óxidos de metal. Las patentes U.S. 5,412,148 y 5,760,191, describen ejemplos de queladores para iones de metal paramagnéticos para su uso en agentes de contraste MRI . Las patentes U.S. 5,801,228 U.S. 5,567,411, y U.S. 5,281,704, describen ejemplos de poliquelantes útiles para formar complejos a más de ion de metal paramagnético para su uso en agentes de contraste MRI. La U.S. 5,520,904, describe composiciones en forma de partículas que comprenden iones de metal paramagnéticos para su uso como agentes de contraste MRI . Las metalpproteinasas de matriz (MMP) son una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que contienen zinc, que median la integridad de la matriz extracelular (Whittaker, M. y colaboradores, Chem. Rev., 1999, 99, 2735-27769) . Se excretan por una diversidad de tejidos conectivos y células pro-inflamatorias, tales como fibroblastos, osteoblastos, macrófagos, neutrófilos, linfocitos, y células endoteliales. Existe ahora un cuerpo de evidencia de que las metaloproteinasas de matriz (MMP) son importantes en el rompimiento no controlado del tejido conectivo, incluyendo proteoglicano y colágeno, conduciendo a la resorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de diversas condiciones cardiovasculares patológicas, tal como la ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, restenosis y lesión por reperfusión. Normalmente estas enzimas catabólicas se regulan fuertemente al nivel de su síntesis, así como al nivel de la actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos, tal como las alfa-2-macroglobulinas y TIMP (inhibidor de tejido de la metaloproteinasa) , que forman complejos inactivos con las MMP. Por lo tanto, la degradación de la matriz extracelular y la remodelación, se regulan por la expresión relativa de TIMP y MMP. Las MMP se clasifican en diversas familias con base en su estructura de dominio: matrilisina (dominio mínimo MMP-7) , colagenasa (dominio de hemopexina, MMP-1, MMP-8, MMP-13) , gelatinasa (dominio de fibronectina, MMP-2, MMP-9) , estromelisina (dominio de hemopexina MMP-3, MMP-10, MMP-11) , metaloelastasa (MMP-12) . Además, la familia del dominio de transmembrana (MT-MMP) se ha descubierto recientemente y comprende MMP-14 hasta MMP-17. La actividad proteolítica de la MMP y la degradación de la matriz extracelular, dependen del balance comparativo entre MMP y TIMP. Las TIMP y las moléculas pequeñas sintéticas o inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, tienen un potencial terapéutico para enfermedades que involucran niveles elevados de actividad MMP (Whittaker, M. y colaboradores, Chem. Rev., 1999, 99, 2735-2776; Babine, R. E. y colaboradores, Chem. Rev., 1997, 97, 1359; De, B. y colaboradores, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1999, 878, 40-60; J.B. y colaboradores, Annual Reports in Med. Chem., 1998, 33, 131). Un grupo funcional tal como -CONH-OH, -COOH, o -SH, es necesario para que una molécula sea un inhibidor efectivo de MMP. Este grupo funcional se involucra en la quelación del ion de zinc del sitio activo, y se refiere comúnmente como el grupo de enlace zinc o ZBG. El hidroxamato, por ejemplo, es un ligando bidentado para el zinc. Los farmacéuticos de la presente invención tienen las fórmulas (Q) d-Ln- (Ch-X) , (Q) d-Ln-Ch-X1)^ , (Q) d~Ln- (X2) d" , y (Q) d-Ln- (X3) , en donde Q representa un compuesto que inhibe una metaloproteinasa de matriz, d es 1-10, d' = 1-100, Ln representa un grupo de enlace opcional, Ch representa un quelador de metal o porción de enlace, X representa un radioisótopo, X1 representa un ion de metal paramagnético, X2 representa un ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene una partícula sólida insoluble, d" es 1-100, y X3 representa una microesfera tensoactiva de un gas ecogénico. Un tipo de compuestos de la presente invención, comprenden uno o más inhibidores Q que son hidroxamatos de succinilo. Una estructura genérica del hidroxamato de succinilo se muestra abajo (1) . (ll El espaciador de etileno entre el ZBG (-CONH-OH) y la amida del succinilo, es esencial para actividad potente. La sustitución en Px tiende a otorgar una actividad de espectro amplio sobre los MMPI. Los substituyentes en esta posición, tienden en general a señalar fuera de la enzima. Las porciones capaces de enlazar el hidrógeno y substituyentes lipofílicos en la posición Pi a para el hidroxamato (Jonhson, W.H. y colaboradores, J. Enz. Inhib., 1987, 2, 1) tienden a enriquecer la actividad (2) . La incorporación de un grupo hidroxilo (Beckett, P.R., y colaboradores, Drug Discovery Today, 1996, 1, 16) en esa posición, mejora a la actividad oral en algún caso (3) . (2) (3) Los substituyentes en la posición Pi' en los hidroxamatos de succinilo, tienden a impartir selectividad a los MMPI . El depósito Si' es profundo para MMP-2, MMP-3, MMP-8 y MMP-9 y está ocluido (corto) para MMP-1 y MMP-7. Un substituyente alquilo largo en la posición Px' , por ejemplo, imparte selectividad (Millerm A. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 193) para MMP-2 sobre MMP-1 y MMP-3 (4 y 5) . (4) (5) Los substituyentes en la posición P2' también señalan fuera de la enzima. Las posiciones Pi y P2' se pueden ligar (Xue, C-B. y colaboradores, J. Med. Chem., 1998, 41, 1745; Steinman, D.H. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem.

Lett., 1998, 8, 2087) para formar un macrociclo (6) . Los compuestos tales como un (6) también exhiben una actividad nanomolar. (6) La naturaleza del macrociclo también imparte alguna inhibición selectiva entre las MMP. Las posiciones P2' y P ' se pueden ciclizar para formar lactamas. El tamaño de la lactama gobierna su selectividad. L posición P3' es un área relativamente abierta en los hidroxamatos de succinilo, y se puede introducir un amplio rango de substituyentes (por ejemplo 7) (Sheppard, G.S. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3251) en esta posición. Esta posición también ofrece la flexibilidad de colocar al ligador opcional, Ln, al quelador, (sO, Ch, para las porciones que forman imagen X y X1, y las porciones que forman imágenes X2 y X3. (7) Otros hidroxamatos de succinilo con posiciones modificadas E y EV tal como (8), también han mostrado una inhibición potente de MMP. Aquellos compuestos y síntesis de ellos se describen, además, en la siguiente solicitud de patente que se incorpora en la presente como referencia dentro de esta solicitud de patente: solicitud de patente de los Estados Unidos Nos. De Serie. 09/165,747, 08/743,439, 09/134,484, 09/247,675, 09/335,086, 09/312,066, 09/311,168, 60/127,594, y 60/127,635. (8) Otro tipo de compuestos de la presente invención, comprenden uno o más inhibidores Q que son hidroxamato de sulfonamida tal como (9) y (10) . La modificación del substituyente isopropilo en (10) , resulta en una selectividad MMP de depósito profundo, por ejemplo MMP-2 contra MMP-1 (Santos, 0. y colaboradores, J. Clin. Exp. Metástasis, 1997, 15, 499; MacPherson, L.J. y colaboxadores, J. Med. Chem., 1997, 40, 2525). (9 ) ( 10 ) Ejemplos adicionales de inhibidores, Q, incluyen los hidroxamatos derivados de 'alanina", tales como los compuestos -(11) y (12), que muestran selectividad para MMP-2 y MMP-9 sobre los otros MMP. Aquellos compuestos y síntesis de los mismos se describen, además, en las siguientes solicitudes de patente que se incorporan en la presente como referencia dentro de esta solicitud de patente: solicitud de patente de Estados Unidos Nos. De Serie: 09/165,747, 08/743,439, 09/134,484, 09/247,675, 09/335,086, 09/312,066, 09/311,168, 60/127,594, y 60/127, 635.

El compuesto (13) , que muestra selectividad para MMP-2 y MMP-9, y en el cual la posición alfa tiene un carbono cuaternario y la molécula no contiene ningún centro estéreo (Lovejoy, B. y colaboradores, Nature Struc. Biol., 1999, 6, 217); (13) el compuesto (14) , que usa un ácido carboxílico como el ZBG, y muestra una selectividad importante para aMMP-2 (contra MMP-9) cuando X = butilo contra X = H (Sahoo, S.P. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 2441) ; y (145 succinil tioles tales como (15) (Levin, J.I. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1163), en el cual la posición P3' se puede utilizar para colocar un enlazador opcional Ln, los queladores, Ch, para las porciones que forman imágenes X y X1, y las porciones que forman imágenes X2 y X3. (15) Los farmacéuticos más preferidos de la invención, comprenden inhibidores Q, que muestran selectividad para MMP-1, MMP-2y MMP-3, MMP-9, o MMP-14 solamente o en combinación con otras MMP. Ejemplos de las porciones preferidas Q, incluye los compuestos 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, y 13.

Los más preferidos comprenden inhibidores Q, que muestran selectividad para MMP-2, MMP-9 o MMP-14 solamente o en combinaciones sobre otras MMP. Ejemplos de las porciones más preferidas Q, incluyen compuestos 6, 8, 11, y 12. Los compuestos farmacéuticos de la presente invención se pueden sintetizar por diversos enfoques. Un enfoque involucra la síntesis de la porción inhibidora de del MMP de dirección, Q, y la colocación directa de una o más porciones, Q, a uno o más queladores de metal o porciones de enlaces, C , o a un ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene una partícula sólida o a una microburbuja de gas ecogénica. Otro enfoque involucra la colocación de una o más porciones Q, al grupo de enlace Ln, que se coloca después a uno o más queladores de metal o porciones de enlace Ch, o a un ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene una partícula sólida o a una microburbuja de gas ecogénico. Otro enfoque útil en la síntesis de farmacéuticos en donde d es 1, involucra la síntesis de la porción, Q-Ln, junto, al incorporar al residuo que soporta Ln dentro de la síntesis del inhibidor MMP con Q. La porción resultante, Q-Ln se coloca después con uno o más queladores de metal o porciones de enlaces Ch, o a un ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene una partícula sólida, o a una microburbuja de un gas ecogénico. Otro enfoque involucra la síntesis de un inhibidor, Q, que soporta un fragmento del grupo de enlace Ln, uno o más de los cuales se coloca al resto del grupo de enlace, y después a uno o más queladores de metal o porciones de enlace Ch, o a un ion de metal paramagnético o átomo pesado, que contiene una partícula sólida, o a una microburbuja de gas ecogénico. Las porciones inhibidoras MMP, Q, que soportan opcionalmente un grupo de enlace Ln, o un fragmento de un grupo de enlace, se pueden usar usando métodos sintéticos estándar conocidos por aquellos con habilidad en el arte. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos métodos descritos a continuación. Generalmente, los péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos se extienden al desproteger la alfa-amina del residuo en la terminal C, y acoplar el siguiente aminoácido adecuadamente protegido a través de un enlace péptido usando los métodos descritos. Este procedimiento de desprotección y acoplamiento, se repite hasta que se obtiene la secuencia deseada. Este acoplamiento se puede llevar a cabo con los aminoácidos constituyentes en una forma por etapas o condensación de fragmentos (dos hasta varios aminoácidos) , o una combinación de ambos procesos, o por una síntesis de péptidos en fase sólida de conformidad con el método originalmente descrito por Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 85, 2149-2154 (1963), la descripción del cual se incorpora en la presente como referencia. Los péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos pueden también sintetizarse usando un equipo de síntesis automatizado. Además de lo anterior, los procedimientos para la síntesis de péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos se describen en Stewart y Young, 'Solid Phase Peptide Synthesis", 2nd ed, Pierce Chemical Co . , Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., 'The Peptides: .Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, 2, 3, 5 y 9, Academic Press, New York, (1980-1987) ; Bodanzsky, 'Peptide Chemistry: A Practical Texbook" , Springer-Verlag, New York (1988) ; y Bodanszky y colaboradores, 'The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New York (1984) , las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia. El acoplamiento entre dos derivados de aminoácidos, un aminoácido y un péptido, polipéptidos o peptidomi ético, dos péptidos, fragmentos de polipéptidos, o peptidomiméticos, o la ciclización de un péptido o polipéptido o peptidomimético, se puede llevar a cabo usando procedimientos de acoplamiento estándar, tal como el método de la azida, anhídrido de ácido carbónico mezclado (método del isobutil cloroformato) , método de carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimidas solubles en agua) , método del éster activo (éster de p-nitrofenilo, imido éster N-hidroxisuccínico) , método de Woodward del reactivo K, método de carbonildiimidazol, reactivos de fósforo tal como B0P-C1, o un método de oxidación-reducción. Algunos de estos métodos (especialmente el de la carbodiimida) se pueden enriquecer por la adición de 1-hidroxibenzotriazol . Estas reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo en solución (fase líquida) o fase sólida. Los grupos funcionales de los aminoácidos constituyentes o las imitaciones de los aminoácidos, se deben proteger durante las reacciones de acoplamiento para evitar que se formen enlaces indeseables. Los grupos protectores que se pueden usar se enlistan en Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1981) y 'The Peptides: .Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), la descripción del cual se incorpora en la presente como referencia. El grupo alfa-carboxilo del residuo terminal C se protege usualmente por un éster que se puede desdoblar para dar el ácido carboxílico. Estos grupos protectores incluyen: 1) esteres de alquilo tal como metilo y t-butilo, 2) esteres de arilo tal como bencilo y bencilo sustituido, o 3) esteres que se pueden desdoblar por un tratamiento con una base moderada o medios moderados reductores tal como esteres de tricloroetilo y fenacilo. En el caso de la fase sólida, el aminoácido de la terminal C se coloca a un portador insoluble (usualmente poliestireno) . Estos portadores insolubles contienen un grupo que reaccionará con el grupo carboxilo para formar un enlace que es estable a las condiciones de prolongación, pero que se desdobla fácilmente después.

Ejemplos de los cuales son: resina oxima (DeGrado y Kaiser (1980) J. Org. Chem. 45, 1295-1300) resina de cloro o bromometilo, resina de hidroximetilo y resina de aminometilo. Muchas de estas resinas están comercialmente disponibles con el aminoácido deseado en la terminal C ya incorporado. El grupo alfa-amino de cada aminoácido se debe proteger. Cualquier grupo protector conocido en el arte se puede usar. Ejemplos de estos son: 1) t*ipos acilo tal como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo, 2) tipos de carbamato aromático tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilo sustituido, 1- (p-bifenil) -1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluoreniletiloxicarbonilo (Fmoc) ; 3) tipos de carbamatos alifáticos tales como tert-butiloxicarbonilo (Boc) , etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4) tipos de carbamato cíclico de alquilo tal como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) tipos de alquilo tal como trifenilmetilo y bencilo, 6) tialquilsilano tal como trimetilsilano; y 7) tipos que contienen tiol tal como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo. El grupo protector alfaamino preferido es Boc o Eíaoc. Muchos derivados miméticos de aminoácido o de aminoácidos adecuadamente protegidos para síntesis de péptidos, están comercialmente disponibles. El grupo protector alfa-amino se desdobla antes del acoplamiento al siguiente aminoácido. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano o HCl en dioxano. La sal de amonio resultante se neutraliza después, ya sea antes del acoplamiento o in situ, con soluciones básicas tales como soluciones amortiguadoras acuosas, o aminas terciarias en diclorometano o dimetilformamida. Cuando el grupo Fmoc se usa, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero se puede usar cualquier amina secundaria o soluciones básicas acuosas. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.

Cualquiera de las funcionalidades de cadena lateral que soportan aminoácidos o imitaciones de aminoácidos, se deben proteger durante la preparación del péptido usando cualquiera de los grupos antes identificados. Aquellos con habilidad en el arte, apreciarán que la selección y uso de los grupos protectores adecuados para estas funcionalidades de cadena lateral, dependerán del aminoácido o imitación de aminoácido y la presencia de otros grupos protectores en el péptido, polipéptido o peptidomimético. La selección de tal grupo protector es importante en que no se debe remover durante la desprotección y acoplamiento del grupo alfa-amino. Por ejemplo, cuando se escoge el Boc para la protección de la alfa-amina, son aceptables los siguientes grupos protectores: porciones p-tsluensulfonilo (tosilo) y nitro para argínina; benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, tosilo o trifluoroacetilo para lisina, esteres de bencilo o alquilo tal como ciclopentilo para los ácidos glutámico y aspártico, éteres de bencilo para serina y treonina; éteres de bencilo, éteres de bencilo sustituido o 2-bromobenciloxicarbonilo para tirosina; p-metilbencilo, p-metoxibencilo, acetamidometilo, bencilo, o t-butilsulfonilo para la cisteina; y el indol de triptofano se puede dejar sin proteger o protegido con un grupo formilo.

Cuando se escoge el Fmoc para la protección de alfa-amina, usualmente son aceptables los grupos protectores de base tert-butilo. Por ejemplo, el Boc se puede usar para lisina, éter de tert-butilo para serina, treonina y tirosina, y el éter de tert-butilo para los ácidos glutámicos y aspártico. Una vez que se completa la elongación del péptido, polipéptido o peptidomimético, o la elongación y ciclización de un péptido o péptido mimético cíclico, se eliminan todos los grupos protectores. Para la sintesis en fase líquida, se eliminan los grupos protectores en cualquier forma como se dicte por la elección de grupos protectores. Estos procedimientos son bien conocidos por aquellos con habilidad en el arte. Cuando se usa una síntesis en fase sólida para sintetizar un péptido cíclico o peptidomimético, el péptido o peptidomimético se debe eliminar de la resina sin eliminar simultáneamente los grupos protectores de los grupos funcionales que puedan interferir con el proceso de ciclización. Así, si el péptido o peptidomimético se va ciclizar en solución, se necesitan al escoger las condiciones de desdoblamiento de manera tal que se genere un grupo libre a-carboxilato y un grupo libre a-amino sin eliminar simultáneamente otros grupos protectores. Alternativamente, se puede separar el péptido o peptidomimético de la resina por hidrazinólisis, y después acoplarse por el método de la azida. Otro método muy conveniente involucra la síntesis de péptidos o peptidomiméticos en una resina de oxima, seguido por el desplazamiento nucleofílico intramolecular de la resina, que genera un péptido cíclico o peptidomimético (Osapay, Profit, y Taylor (1990) Tetrahedron Letters 43, 6121-6124) . Cuando se emplea la resina de oxima, el esquema de protección Boc se escoge generalmente. Después, el método preferido para eliminar los grupos protectores de cadena lateral, generalmente involucra el tratamiento con HF anhidro que contiene aditivos tal como sulfuro de dimetilo, anisol, tioanisol, o p-cresol a 0°C. El desdoblamiento del péptido o peptidomimético se puede también llevar a cabo por otros reactivos ácidos tal como mezclas de ácido trifluorometansulfónico/ácido trifluoroacético . Los aminoácidos no usuales usados en esta invención, se pueden sintetizar por métodos estándar familiares para aquellos con habilidad en el arte ('The Peptides: .Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342-449, Academic Press, New York (1981) ) . Los aminoácidos de N-alquilo se pueden preparar usando los procedimientos descritos previamente (Cheung y colaboradores, (1997) Can. J. Chem. 55, 906; Freidinger y colaboradores, (1982) J.

Org. Chem. 48, 77 (1982)), que s_e incorporan en la presente como referencia. La colocación de los grupos de enlace, Ln, a los inhibidores MMP, Q; queladores o unidades de enlace, Ch, a los inhibidores Q, o a los grupos de enlace, Ln; y los inhibidores que soportan un fragmento del grupo de enlace con el resto del grupo de enlace, en combinación para formar la porción, (Q)d_Ln, y después la porción Cn, pueden llevarse todos a cabo por técnicas estándar. Estas incluyen pero no se limitan a amidación, esterificación, alquilación, y la formación de ureas o tioureas. Los procedimientos para llevar a cabo estas colocaciones se pueden encontrar en Brinkley, M, . Bioconjugate Chemistry 1992, 3(1), que se incorporan en la presente como referencia. Se pueden usar diversos métodos para colocar los inhibidores MMP, Q, al ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene partículas sólidas, X2, por alguien con habilidad en el arte de la modificación de superficies de partículas sólidas. En general, la porción dirigida Q, o la combinación (Q)dLn se coloca a un grupo de acoplamiento que reacciona con un constituyente de la superficie de la partícula sólida. Los grupos de acoplamiento pueden ser cualquiera de diferentes silanos que reaccionan con los grupos de superficie hidroxilo en la superficie sólida de las partículas como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. co-pendiente No. de serie 09/356,178 y puede también incluir polifosfonatos, policarboxilatos, polifosfatos o mezclas de los mismos que se acoplan con la superficie de las partículas sólidas como se describe en la U.S. 5,520,904. Se pueden usar diversos esquemas de reacción para colocar los inhibidores MMP, Q, a la microesfera del tensoactivo X3. Estos se ilustran en los siguientes esquemas de reacción en donde Sf representa una porción tensoactiva que forma la microesfera tensoactiva. Reacción de Acilación: Sf-C (=0) -Y + Q-NH2 o -> Sf-C (=0) -NH-Q Q-OH o Sf-C (=0) -O-Q Y es un grupo saliente o éter activo Acoplamiento del Disulfuro: Acoplamiento de Sulfonamida: Sf-S(=0)2-Y + Q-NH2 ->_ Sf-S (=0)2-]NH-Q .Amidación Reductiva: Sf-CHO + Q-NH2 -» Sf-NH-Q En estos esquemas de reacción, los substituyentes Sf y Q se pueden invertir también. El grupo de enlace Ln puede servir para diversos roles. Primero proporciona un grupo espaciador entre el quelador de metal o la porción de enlace Ch, el ion de metal paramagnético o átomo pesado que contiene la partícula sólida X2, y la microesfera de tensoactivo X3, y uno o más de los inhibidores MMP, Q, de manera de minimizar la posibilidad de que las porciones Ch~X, Ch-X1, X2, y X3, interfieran con la interacción de las secuencias de reconocimiento Q con los MMP asociados con las patologías cardiovasculares. La necesidad de incorporar un grupo de enlace en un reactivo, depende de la identidad de Q, Ch-X, Ch-X1, X2, y X3. Si Ch-X, Ch-X1, X2, y X3, no se pueden colocar a Q sin disminuir sustancialmente su habilidad para inhibir las MMP, entonces se usa un grupo de enlace. Un grupo de enlace también proporciona un medio para colocar independientemente inhibidores múltiples, Q, a un grupo que se coloca a Ch-X, Ch-X1, X2, o X3. El grupo de enlace también proporciona un medio para incorporar un modificador faramacocinético dentro de los productos farmacéuticos de la presente invención. El modificador farmacocinético, sirve para dirigir la biodistribución del farmacéutico inyectado diferente a la interacción de las porciones dirigidas Q, con las MMP expresadas en las patologías cardiovasculares. Una amplia variedad de grupos funcionales puede servir como modificadores farmacocinéticos, incluyendo, pero no limitado a, carbohidratos, polialquilen glicol, péptidos u otros poliaminoácidos y ciclodextrina. Los modificadores se pueden usar para incrementar o disminuir la hidrofilicidad, y para incrementar o disminuir la relación de depuración sanguínea. Los modificadores se pueden también usar para dirigir la vía de eliminación de los farmacéuticos. Los modificadores farmacocinéticos preferidos, son aquellos que resultan en una depuración sanguínea moderada a rápida y que incrementan la excreción renal . El quelador de metal o porción de enlace Ch, se selecciona para formar complejos estables con un ion de metal elegido para la aplicación en particular. Los queladores y porciones de enlace para radiofar acéuticos de diagnóstico se seleccionan para formar complejos estables con los radioisótopos que tienen rayos gamma para formar imágenes o emisiones de positrones tal como 99rnTc, 95Tc, X11ln, 62Cu, 60Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y. Los queladores para los isótopos de tecnecio, cobre y galio se seleccionan de los diaminditioles, monoamina-monoamidaditioles, triamida- snotioles, monoamina-diamida-monotioles, dia inadioximas e hidrazinas. Los queladores son generalemente tetradentados con átomos donadores seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, los reactivos preferidos comprenden queladores que tienen nitrógeno de amida y átomos donadores de azufre del tiol y unidades de enlace de hidrazina. Los átomos de azufre del tiol y las hidrazinas, pueden soportar un grupo protector que ,se puede desplazar antes para usar el reactivo para sintetizar un radiofarmacéutico o preferiblemente in situ durante la síntesis del radiofarmacéutico. Los grupos protectores tiol ejemplares incluyen aquellos listados en Greene y Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991), la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Cualquier grupo protector tiol conocido en el arte, se puede usar. Los ejemplos de los grupos protectores tiol incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetamidometil, benza idometil, 1-etoxietil, benzoil y trifenilmetil . Los grupos protectores ejemplares para las unidades de enlace de hidrazina son hidrazona que pueden ser hidrazonas de aldehidos o cetonas, que tienen substituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclos . Las hidrazonas particularmente se describen en la solicitud copendiente U.S.S.N. 08/476,296 la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La unidad de enlace de hidrazina cuando se enlaze a un radionucleido de metal, se denomina un grupo hidrazido o diazenido y sivre como punto de colocación del radionucleido al resto del radiofarmacéutico. Un grupo diazenido puede ser terminal (solamente un átomo del grupo se enlaza al radionucleido) o quelador. Con objeto de tener un grupo diazenido quelador, al menos un átomo diferente del grupo se debe también enlazar al radionucleido. Los átomos enlazados al metal se denominan átomos donadores. Los queladores para el 11:LIn y 86Y se seleccionan de poliaminocarboxilatos cíclicos y acíclicos tal como DTPA, DOTA; D03A, 2-bencil-DOTA, ácido alfa- (2-fenetil) 1, 4, 7, 10-tetraazazciclododecano-l-acético-4, 7, 10-tris (metilacético) , ácido 2-bencil-ciclohexildietilentriaminopentaacético, 2-bencil-6-metil-DTPA, y 6, 6" -bis [N,N,N",N" -tetra (carboximetil) aminometil) -4' - (3-amino-4-metoxifenil) -2, 2' : 6' , 2" -terpiridina. Los procedimientos para sinterizar estos queladores que no están comercialmente disponibles, se pueden encontrar en Brechbiel, M. y Gansow, 0., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 1175; Brechbiel, M. y Gansow, 0., Bioconjugate Chem. 1991, 2, 187; Deshpande, S., y colaboradores, J. Nucí. Med. 1990, 31, 473; Kruper, J., patente U.S. 5,064,956, y Toner, J., patente U.S. 4,859,777, las descripciones de la cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

La esfera de coordinación del ion de metal, incluye todos los ligandos o grupos enlazados al metal. Para que un radionucleido de un metal de transición sea estable, tiene típicamente un numero de coordinación (número de átomos donadores) que comprende un entero mayor a, o igual a 4 y menor que, o igual a 8; esto es, hay de 4 a 8 enlazados al metal y se dice que tiene una esfera de coordinación completa. El número de coordinación de requisito para un complejo estable de radionucleido se determina por la identidad del radionucleido, su estado de oxidación y el tipo de átomos donadores. Si el quelador o la unidad de enlace no proporciona todos los átomos necesarios para estabilizar al radiopucleido de metal al completar su esfera de coordinación, la esfera de coordinación se completa por los átomos donadores de otros ligandos, denominados auxiliares o co-ligandos que también pueden ser terminales o queladores. Un gran número de ligandos puede servir como auxiliares o co-ligandos, la elección de los cuales se determina por una diversidad de consideraciones tales como la facilidad de síntesis de los radiofarmacéuticos, la propiedades físicas y químicas del ligando auxiliar, la tasa de formación, el rendimiento y el número de formas isoméricas de los radiofarmacéuticos resultantes, la capacidad de administrar los auxiliares o co-ligandos del paciente sin consecuencias fisiológicas adversas al paciente, la compatibilidad del ligando en una formulación de un kit liofilizado. La carga y lipofilicidad del ligando auxiliar, efectuarán la carga y lipofilicidad de los radiofarmacéuticos. Por ejemplo, el uso de un 4-5-dihidroxi-1, 3-bencen disulfonato, resulta en radiofarmacéuticos con dos grupos aniónicos adicionales debido a que los grupos sulfonatos serán aniónicos bajo condiciones fisiológicas. El uso de 3, 4-hidroxipiridininas N-alquil sustituidas, resulta en radiofarmacéuticos con grados variables de liofilicidad dependiendo del tamaño de los substituyentes alquilo. Los radiofarmacéuticos preferidos de tecnecio en la presente invención, comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido, y un ligando auxiliar, AL?, o una unidad de enlace y dos tipos de Ai y AL2 auxiliares, o un quelador tetradentado que comprende dos átomos de nitrógeno y dos átomos de azufre. Los ligandos auxiliares L? comprenden dos o más donadores duros tal como oxígeno y nitrógeno de amina (sp3 hibridizado) . Los átomos donadores ocupan al menos dos de los sitios en la esfera de coordinación del metal del radionucleido, el ligando auxiliar AL? sirve como uno de los tres ligandos en el sistema de ligando ternario. Ejemplos de los ligandos auxiliares a Ap. incluyen, pero no se limitan a, ligandos de dioxígeno y aminocarboxilatos funcionalizados. Un gran número de tales ligandos están disponibles de fuentes comerciales . Los ligandos de dioxígeno auxiliares incluyen ligandos que coordinan al ion de metal a través de al menos dos átomos donadores de oxigeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: glucoheptonato, gluconato, 2-hidroxiisobutirato, lactato, tartrato, manitol, glucarato, maltol, ácido Kojic, ácido 2,2-bis (hidroximetil) propiónico, 4, 5-dihidroxi-l, 3-bencen disulfonato, ó 1,2- ó 3, 4-hidroxipiridinonas sustituidas o no sustituidas. (Los nombres para todos los ligandos en estos ejemplos, se refieren a formas protonadas o monoprotonadas de los ligandos) . Los aminocarboxilatos funcionalizados incluyen ligandos que tienen una combinación de átomos donadores de oxígeno y de nitrógeno de amina. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ácido aminodiacético, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido nitrilotriacético, ácido N, N'-etilendiamin diacético, ácido N,N,N'-etilendiamin triacético, ácido idroxietiletilendiamin triacético, y N,N' -etilendiamina bis-hidroxifenilglicina. (Los nombres para los ligandos en estos ejemplos se refieren a los formas protonadas o no protonadas de los ligandos) .

Se describe una serie de aminocarboxilatos funcionalizados por Bridger y colaboradores, en la patente U.S. 5,350,837, que se incorpora en la presente como referencia, que resulta en tasas mejoradas de formación de las proteínas modificadas con hidrazino etiquetadas con tecnecio. Se ha determinado que ciertos de estos amino carboxilatos resultan en rendimientos mejorados de los radiofarmacéuticos de la presente invención. Los ligandos auxiliares preferidos ALi, aminocarboxilatos funcionalizados se derivan de la glicina, el más preferido es tricina (tris (hidroximetil) metilglicina) . Los radiofarmacéuticos más preferidos de tecnecio de la presente invención, comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido, y dos tipos de AL? y AL2, auxiliarmente designado, o un quelador de diaminditiol . El segundo tipo de ligandos auxiliares a AL2, comprende uno o más átomos donadores suaves seleccionados del grupo: fosfina fósforo, arsina arsénico, imina nitrógeno (sp2 hibridizado) , azufre (sp2 hibridizado) y carbono (sp hibridizado), átomos que tienen un carácter p-ácido. Los ligandos AL2 pueden ser monodentados, bidentados, o tridentados, la denticidad se define por el número de átomos donadores en el ligando. Uno de los dos átomos donadores en un ligando bidentado, y uno de los tres átomos donadores en un ligando tridentado, deben ser un átomo donador suave. Se ha descrito en las solicitudes copendientes U.S.S.N. 08/415,908 y U.S.S.N. 60/013360 y 08/646,886, las descripciones de la cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad, que los radiofarmacéuticos que comprenden uno o más coligandos o auxiliares a AL2, son más estables en comparación con los radiofarmacéuticos que no comprende uno o más ligandos auxiliares a AL2- esto es, tienen un número mínimo de formas isoméricas, las relaciones relativas de la cuales no cambian significativamente por el tiempo, y que permanecen sustancialmente intactas con la dilución. Los ligandos AL2 que comprenden átomos donadores de fosfina o arsina, son las fosfinas trisustituidas, arsinas trisustituidas, difosfinas tetrasustituidas y diarsinas tetrasustituidas . Los ligandos AL2 que comprenden el nitrógeno de imina, son heterociclos insaturados o que contienen nitrógeno aromático, de 5 ó 6 miembros. Los ligandos que comprenden átomos donadores de azufre (sp2 hibridizado) son tiocarbonilos, comprenden la porción C=S . Los ligandos que comprenden átomos donadores de carbono (sp hibridizados) son isonitrilos, que comprenden la porción CNR, en donde R es un radical orgánico. Un gran número de tales ligandos están disponibles de fuentes comerciales. Los isonitrilos se pueden sintetizar como se describe en la Patente Europea 0107734 y en la Patente .Americana U.S. No. 4,988,827, que se incorpora en la presente como referencia. Los ligandos auxiliares preferidos AL2 son fosfinas trisustituidas y heterociclos insaturados o aromáticos de 5 ó 6 miembros. Los ligandos auxiliares más preferidos a AL2 son fosfinas trisustituidas y heterociclos insaturados de 5 miembros. Los ligandos auxiliares a AL2 pueden sustituirse con grupos alquilo, arilo, alcoxi, heterociclo, aralquilo, alcarilo y arilalcarilo y pueden, o no, soportar grupos funcionales que comprenden heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. Los ejemplos de tales grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, hidxoxilo, carboxilo, carboxamida, nitro, éter, cetona, amino, amonio, sulfonato, sulfonamida, fosfonato y fosfonamida. Los grupos funcionales se pueden escoger para alterar la lipofilicidad y la solubilidad en agua de los ligandos que pueden afectar las propiedades biológicas de los radiofarmacéuticos, tal como la alteración de la distribución en tejidos, células o fluidos no objetivos, y el mecanismo y tasa de eliminación del cuerpo. Los queladores para los agentes de contraste, para formación de imágenes o resonancia magnética, se seleccionan para formar complejos estables con iones de metal paramagnético tal como Gd(III), Dy(III), Fe (III), y Mn(II) se seleccionan de poliaminocarboxilatos cíclicos y acíclicos tal como DTPA, DOTA, D03A, 2-bencil-DOTA, ácido alfa- (2-feniletil) 1,4,7, 10-tetraazaciclododecano-l-acético-4, 7, 10-tris- (metilacético) , ácido 2-bencil-ciclohexildietilentriaminpentaacético, 2-bencil-6-metil-DTPA, y 6, 6" -bis [N,N,N",N" -tetra (carboximetil) aminometil) -4' - (amino-4-metoxifenil) -2, 2' : 6' , 2" -terpiridina. Hay tres caracterísitcas claves de los farmacéuticos de la presente invención que determinan su eficacia: selectividad MMP, potencia inhibitoria, típicamente expresada como el valor Ki y la relación de depuración de la sangre. Los compuestos farmacéuticos preferidos de la presente invención comprenden los inhibidores Q, que muestran selectividad para MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, o MMP-14, solamente o en combinación sobre los otros MMP. Los más preferidos comprenden inhibidores Q, que muestran selectividad para MMP-2, MMP-9, o MMP-14 solamente o en combinación con otros MMP. Los valores Ki para los farmacéuticos preferidos de la presente invención son <100 nM para uno o más MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 o MMP-14. Los valores Ki para los farmacéuticos más preferidos de la presente invención son <10 nM para uno o más de MMP-2, MMP-9, o MMP-14. La relación de depuración de la sangre es de particular importancia para el procedimiento de formación de imágenes cardiacas, ya que el acumulado de sangre cardiaca es grande en comparación con los focos de enfermedad que se desea formen imagen. Para un agente formador de imágenes cardiacas efectivo, las relaciones objetivo a respaldo (enfermedad focos-a-sangre y enfermedad focos-a-músculos), necesita ser superior o igual a 1.5, preferiblemente superior o igual a 2.0, y más preferiblemente aún superior. Los farmacéuticos preferidos de la presente invención, tienen tasa de depuración en la sangre que resultan en <10% i.d./g a 2 horas posterior a la inyección, medido en un modelo de ratón, ó <0.5% i.d./g a 2 horas posteriores a la inyección medido en un modelo de perro. Los farmacéuticos más preferidos de la presente invención, tienen tasas de depuración de la sangre que resultan en <3% i.d./g a 2 horas posterior a la inyección, medido en un modelo de ratón, o <0.05% i.d./g, 2 horas posterior a la inyección medido en un modelo de perro. Los radiofarmacéutlcos de tecnecio de la presente invención, comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido que se pueden preparar fácilmente al mezclar una sal de radionucleido, un reactivo de la presente invención, un ligando auxiliar AL?, un ligando auxiliar AL2, y un agente reductor, en una solución acuosa a temperaturas desde 0 hasta 100°C. Los radiofarmacéuticos de tecnecio de la presente invención que comprenden un quelador tetradentado que tiene dos átomos de nitrógeno y dos de azufre, se pueden preparar fácilmente al mezclar una sal del radionucleido, un reactivo de la presente invención y un agente reductor en una solución acuosa a temperaturas desde 0 hasta 100 °C. Cuando la unidad de enlace en el reactivo de la presente invención está presente como un grupo hidrazona, debe primero convertirse a una hidrazina, que puede, o no, estar protonada previo a la formación de complejos con el radionucleido de metal. La conversión del grupo hidrazona y la hidrazina puede suceder antes de la reacción con el radionucleido, en cuyo caso el radionucleido y el auxiliar, o co-ligando, o ligando, se combinan no con el reactivo si no con una forma hidrolizada del reactivo que soporta al quelador o unidad de enlace, o en presencia del radionucleido en cuyo caso el reactivo mismo se combina con el radionucleido y el auxiliar o co-liganda o ligando. En el último caso, el pH de la mezcla de reacción debe ser neutral o ácido. Alternativamente, los radiofarmacéuticos de la presente invención que comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido, se pueden preparar al mezclar primero una sal de un radionucleido, un ligando auxiliar A?, y un agente reductor en una solución acuosa a temperaturas desde 0 a 100°C, para formar un complejo de radionucleido intermedio con el ligando auxiliar AL?, agregando después un reactivo de la presente invención y un ligando auxiliar AL2 y reaccionando además a temperatura de 0 a 100°C. .Alternativamente, los radiofarmacéuticos de la presente invención que comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido, se pueden preparar al mezclar primero una sal de un radionucleido, un ligando auxiliar AL?, un reactivo de la presente invención, y un agente reductor en una solución acuosa a temperaturas desde 0 a 100°C, para formar un complejo intermediario de radionucleido, y después agregar un ligando auxiliar AL2, y reaccionando además a temperaturas desde 0 a 100°C. Los radionucleidos de tecnecio están preferiblemente en la forma química del pertecnetato o perrenato y un catión farmacéuticamente aceptable. La sal de pertecnetato es preferiblemente un pertecnetato de sodio, tal como el que se obtiene de los generadores comerciales Tc-99m. La cantidad de pertecnetato usado para preparar los radiofarmacéuticos de la presente invención, puede ir desde 0.1 mCi, hasta 1 Ci, o más preferiblemente desde 1 hasta 200 mCi . La cantidad de reactivos de la presente invención usada para preparar los radiofarmacéuticos de tecnecio de la presente invención, puede ir desde 0.01 µg hasta 10 mg, 0 más preferiblemente desde 0.5 µg, hasta 200 µg. La cantidad usada será dictada por las cantidades de los otros reactivos y la identidad de los radiofarmacéuticos de la presente invención a prepararse. Las cantidades de los ligandos auxiliares LI usados pueden ir desde 0.1 mg a 1 g, o más preferiblemente desde 1 mg a 100 mg. La cantidad exacta para un radiofarmacéutico en particular, es una función de identidad de los radiofarmacéuticos de la presente invención a prepararse, el procedimiento usado y las cantidades e identidades de los otros reactivos. Una cantidad demasiado grande de AL?, resultará en la formación de sub-productos que comprenden el AL? etiquetado con tecnecio sin una molécula biológicamente activa, o sub-productos que comprenden _ moléculas biológicamente activas etiquetadas con tecnecio con un ligando auxiliar a ALX pero sin un ligando auxiliar AL2. Una cantidad demasiado pequeña de ALi resultará en otros subproductos, tal como las moléculas biológicamente activas etiquetadas con tecnecio, con un ligando auxiliar AL2 pero sin el ligando auxiliar AL? o un tecnecio hidrolizado reducido, o un coloide de tecnecio. Las cantidades de los ligandos auxiliares AL2 usados, puede ir desde 0.001 mg a 1 g, o más preferiblemente desde 0.01 mg a 10 mg. La cantidad exacta para un radiofarmacéutico en particular, es una función de la identidad de los radiofarmacéuticos de la presente invención a prepararse, el procedimiento usado y las cantidades e identidades de otros reactivos. Una cantidad demasiado grande de AL2, resultará en la formación de subproductos que comprenden al AL2 etiquetado con tecnecio sin una molécula biológicamente activa, o subproductos gue comprenden moléculas biológicamente activas etiquetadas con tecnecio con un ligando auxiliar AL2, pero sin el ligando auxiliar AL?- Si el reactivo soporta uno o más substituyentes que comprenden un átomo donador suave como se define arriba, al menos un exceso molar de 10 veces el ligando auxiliar a AL2 al reactivo de la fórmula 2, se requiere para evitar que el substituyente interfiera con la coordinación del ligando auxiliar AL2 al radionucleido de metal . En otra modalidad de la invención actual, una imagen escintigráfica de un compuesto radiaetiquetado MMPI, se adquiriría al mismo tiempo como una imagen escintigráfica de un agente formador de imágenes de perfusión cardiaca radioetiquetados . Esta formación de imagen simultánea igual de isótopos, se haría al utilizar radioisótopos del MMPI y agentes de formación de imágenes de perfusión que tuvieran energías de emisión gamma separables espectralmente. Por ejemplo, un agente formador de imágenes de perfusión cardiaca de Tc99m (tal como el Tc99m-Sestamibi) o T1201 (como cloruro taloso) , y un compuesto MMPI etiquetado con Inlll, se formaría simultáneamente en imágenes con una cámara gamma estándar. Esto es posible debido a que la energía gamma del Tc99m de -140 KeV, o la energía gamma T1201 de ~80KeV son fácilmente separables de las energías gamma del Inlll de ~160KeV y 250KeV. Esta formación de .imágenes simultánea de la perfusión cardiaca y de la degradación de la matriz extracelular (como es evidente por la localización del compuesto MMPI), es extremadamente útil para una evaluación anatómica mejorada de la ubicación de la distribución del compuesto MMPI en el corazón, con base en la comparación de la distribución por perfusión observada en el Tc99m-Sestamibi o la imagen T1201. Además, la formación simultánea de imágenes de perfusión y la degradación de la matriz extracelular, permite una evaluación más completa de la enfermedad cardiaca subyacente, tanto en términos de las alteraciones de flujo sanguíneo y cambios bioquímicos, en una sección simple de formación de imágenes en un paciente. La formación de imágenes simultánea dual-isótopo de la perfusión cardiaca y la degradación de la matriz extracelular, permiten la localización de sitios de placas vulnerables y perfusión cardiaca a visualizarse durante una sesión de formación de imágenes. Además, la formación de imágenes simultáneas de los cambios de tejido asociados con la insuficiencia cardiaca congestiva (del agente formador de imagen de MMPI) y la enfermedad de arterias coronarias (del agente formador de imagen por perfusión) es extremadamente útil al caracterizar las causas subyacentes del CHF. Se ha reportado la formación simultánea de imágenes de radiofarmacéuticos diferentes etiquetados radioisotópicamente en pacientes, . Por ejemplo, .Antunes, y colaboradores, Am J. Cardiol. 1992; 70: 426-431, han demostrado que es posible formar imágenes de infarto al miocardio con un anticuerpo de antimiocina INI11- junto con la formación de imágenes de perfusión cardiaca con T1201. Sin embargo, la formación de imágenes duales de isótopos de la presente invención es nueva, ya que es el enfoque primero reportado para la formación simultánea de isótopos duales de un compuesto MMPI radioetiquetado y un compuesto formador de imágenes de perfusión cardiaca. La combinación de la formación de imágenes escintigráficas de MMPI con la formación de imágenes por perfusión, proporciona al médico que forma las imágenes, una cantidad extraordinaria de información clínica, con referencia a la enfermedad isquémica de las arterias coronarias o de la insuficiencia cardiaca congestiva en una sesión de imágenes . Los agentes reductores adecuados para la síntesis de radiofarmacéticos de la presente invención, incluyen sales estanosas, sales de ditionito o bisulfito, sales de borohidxuro, y ácido formamidinsulfínico, en donde las sales son de una forma farmacéuticamente aceptable. El agente reductor preferido es una sal estanosa. La cantidad de agente reductor usado puede ir desde 0.001 mg a 10 mg, o más preferiblemente desde 0.005 mg a 1 mg. La estructura específica de un radiofarmacéutico de la presente invención que comprende una unidad de enlace hidrazido o diazenido, dependerá de la identidad del reactivo de la presente invención usado, la identidad de cualquier ligando auxiliar ALi, la identidad de cualquier ligando auxiliar AL2, y la identidad del radionucleido. Los radiofarmacéuticos que comprenden una unidad de enlace hidrazido o diazenido sintetizada usando concentraciones de reactivos de <100 µg/ml, comprederá un grupo hidrazido o diazenido. Aquellos sintetizados usando concetraciones de >1 mg/ml comprenderán dos grupos hidrazido o diazenido a partir de dos moléculas de reactivo. Para la mayoría de la aplicaciones, solamente se puede inyectar una cantidad limitada de la molécula biológicamente activa y no resultará en efectos laterales indeseables tal como la toxicidad química, interferencia con un proceso biológico o una biodistribución alterada del radiofarmacéutico. Por lo tanto, los radiofarmacéuticos que requieren de concentraciones superiores de los reactivos comprendidos en parte de la molécula biológicamente activa, tendrán que ser diluidos o purificados después de la síntesis para evitar tales efectos laterales. Las identidades y cantidades usadas de los ligandos auxiliares ALi y AL2, determinarán los valores de las variables Y y Z. Los valores de Y y Z pueden independiente ser un entero desde 1 hasta 2. En combinación, los valores de Y y Z resultarán en una esfera de coordinación de tecnecio que se hace de al menos 5 y no más de 7 átomos donadores. Para los ligandos auxiliares monodentados a AL2, z pueden ser un entero desde 1 hasta 2; para los ligandos auxiliares bidentados o tridentados AL2, z es 1. La combinación preferida para los ligandos monodentados es y = l ó 2 y z =: l. La combinación preferida para los ligandos bidentados o tridentados es y = l y Z = l. Los radiofarmacéuticos de indio, cobre, galio, e itrio de la presente invención, se pueden preparar fácilmente al mezclar un sal de un radionucleido y un reactivo de la presente invención, en una solución acuosa a temperaturas de 0 a 100°C. Estos radionucleidos se obtienen típicamente como una solución acuosa diluida en un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, nítrico o sulfúrico. Los radionucleidos se combinan con desde uno hasta mil equivalentes de los reactivos de la presente invención disueltos en solución acuosa. Una solución amortiguadora se usa típicamente para mantener el pH de la mezcla de reacción entre 3 y 10. Los metalofarmacéuticos de gadolinio, disprosio, fierro y manganeso de la presente invención, se pueden preparar fácilmente al mezclar una sal de un ion de metal paramagnético y un reactivo de la presente invención, en una solución acuosa a temperaturas desde 0 hasta 100 °C. Estos iones de metal paramagnético se obtienen típicamente como una solución acuosa ' diluida en un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, nítrico o clorhídrico. Los iones de metal paramagnético se combinan con desde uno a alrededor de mil equivalentes de los reactivos de la presente invención, disueltos en solución acuosa. Una solución amortiguadora se usa típicamente para mantener el pH de la mezcla de reacción entre 3 y 10. El tiempo total de preparación variará dependiendo de la identidad del ion de metal, las identidades y cantidades de los reactivos y el procedimiento usado para la preparación. Las preparaciones pueden ser completas, resultando en un rendimiento — de >80% del radiofarmacéutico, en 1 minuto, o pueden requerir más tiempo. Si se necesitan o desean metalofarmacéticos de pureza superior, los productos se pueden purificar por cualquiera de diversas técnicas bien conocidas por aquellos con habilidad en el arte, tal como cromatografía líquida, extracción en fase sólida, extracción con solventes, diálisis o ultrafiltración. Las soluciones amortiguadoras útiles en la preparación de metalofarmacéuticos y en los kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos, incluyen, pero no se limitan a, fosfato, citrato, sulfosalicilato y acetato. Una lista más completa se puede encontrar en la Farmacopea de los Estados Unidos. Las ayudas de liofilización útiles en la preparación de los kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos, incluyen, pero no se limitan al manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, Ficoll y polivinilpirrolidina (PVP) . Las ayudas de estabilización útiles en la preparación de metalofarmacéuticos y en los kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos, incluyen, pero no se limitan al ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentísico e inositol.

Las ayudas de solubilización útiles en la preparación de metalofarmacéuticos y en los kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos incluyen, pero no se limitan a etanol, glicerina, polietilen glicol, propilen glicol, monooleato de polioxietilen sorbitan, monooleato de sorbitan, polisorbatos, copolímeros de bloque de poli (oxietilen) poli (oxipropilen) poli (oxietileno) (Pluronics) y lecitina. Las ayudas de solubilización preferidas son polietilen glicol y Pluronics. Los bacteriostatos útiles en la preparación de metalofarmacéuticos y en los kit de diagnóstico útiles para la preparación de radiofarmacéuticos, incluyen, pero no se limitan a alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorbutanol y metil, propil o butil paraben. Un componente en un kit de diagnóstico puede también servir en más de una función. Un agente reductor puede también servir como una ayuda de estabilización, una solución amortiguadora pueden también servir como un ligando de transferencia, una ayuda de liofilización puede también servir como una transferencia, auxiliar o coligando y así sucesivamente. Los radiofarmacéuticos de diagnóstico se administran por inyección intravenosa usualmente en solución salina, a una dosis de 1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o preferiblemente a una dosis de 5 a 50 mCi. La formación de imágenes se lleva a cabo usando procedimientos conocidos.

Los agentes de contraste para formación de imágenes por resonancia magnética de la presente invención, se pueden usar de una forma similar a otros agentes MMI como se describe en la patente U.S. 5,155,215; patente U.S. 5,087,440; Margerstadt y colaboradores, Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge y colaboradores, Radiology, 1988, 166, 835; y Bousquet y colaboradores, Radiology, 1988, 166, 693. Generalmente, las soluciones acuosas estériles de los agentes de contraste, se administran a un paciente intravenosamente, en un rango de dosis desde 0.01 hasta 1.0 moles por kg de peso corporal. Para usarse como agentes de contraste de rayos X, las composiciones de la presente invención generalmente deberían tener una concentración de átomo pesado de 1 mM hasta 5M, preferiblemente 0.1 M hasta 2 M. Las dosis, administradas por inyección intravenosa, típicamente estarán en el rango desde 0.5 mmol/kg hasta 1.5 mmol/kg, preferiblemente 0.8 mmol/kg hasta 1.2 mmol/kg. La imagen se realiza por el uso de técnicas conocidas, preferiblemente tomografía computarizada de rayos X. Los agentes de contraste de ultrasonido de la presente invención, se administran por inyección intravenosa en una cantidad de 10 hasta 30 µL del gas ecogénico por kg de peso corporal o por infusión a una relación de aproximadamente 3 µL/kg/minuto. La imagen se realiza por el uso de técnicas conocidas de sonografía. Otras características de la invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares que se dan para ilustración de la invención y no se pretende que limiten la misma. Ejemplo 1 Síntesis del ácido 2- { [5- (3- [2- [ ( 6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carbonil) -amino] -acetilamino}-propilcarbamoil) -piridin-2-il] -hidrazonometil } -bencensulfónico A. Preparación del tert-butil éster del ácido [3- (2-benciloxicarbonilamino-acetilamino) -propil] -carbámico A 3 gramos del tert-butil éster del ácido (3-amino-propil) -carbámico en 15 ml de dimetilformamida, se le agregó 3 gramos de N-benciloxicarbonil glicina, 4.7 mL de N-metilmorfolina y 5.06 gramos de TBTU. La reacción se enfrió hasta 0°C durante 30 minutos, después se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 10%. Se extrajo la acuosa dos veces adicionales con acetato de etilo, se combinó y se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se cristalizó a partir de EtOAc / hexano para proporcionar 4.55 gramos del producto deseado como un sólido color marrón. LREM encontrado 388.3 = (M+Na)+ B. Preparación del tert-butil éster del ácido [3-(2-amino-acetila ino) -propil] -carbámico A 4.16 gramos del compuesto del Ejemplo ÍA en 25 ml de metanol, se le agregó 0.5 gramos de Pd-C al 10%. La reacción se agitó bajo H2 (globo) durante 2 horas. La reacción se filtró a través de un filtro PTFE de 0.45 µM, y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 2.5 gramos del producto deseado. LREM encontrado 232.3 (M+H)+1. C. Preparación del tert-butil éster del ácido 3-{2-[(6-benciloxicarbamoi1-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carbonil) -amino} -propil) -carbámico A 0.25 gramos del ácido 6-benciloxicarbamoil-7-ísobutil-9-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trieno-lO-carboxílico en 10 mL de dimetilformamida, se le agregó 0.17 ml de N-metilmorfolina y 0.217 gramos de TBTU. Después de 10 minutos, se agregaron 0.359 gramos del compuesto del Ejemplo IB. La reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a 70°C durante 30 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El material resultante se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% MeOH/CHCl3 para proporcionar 0.274 gramos del producto deseado. D. Preparación del tert-butil éster del ácido 3-{2-[(6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carboníl) -amino} -propil) -carbámico A 0.035 gramos del compuesto del Ejemplo ÍC en 5 mL de metanol, se le agregó 0.050 gramos de 5% Pd/BaS04. La reacción se agitó bajo hidrógeno (globo) durante 2 horas, después se filtró a través de un filtro PTFE de 0.45 µM y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 0.031 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 604.4 (M-H)"1. E. Preparación de la sal del ácido 10- { [ (3-amino-propilcarbamoil) -metil] amida} _ 6-hidroxiamida trifluoroacético del ácido. 7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-6, 10-dicarboxílico A 0.025 gramos del compuesto del Ejemplo ID, se le agregó 1 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó 1 hora y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 0.017 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 506.4 (M+H)+1. F. Preparación del ácido 2- { [5- (3-{2- [ (6-hidroxicarbamoilo-7-isobuti1-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carbonil) -amino] -acetilamino }-propilcarbamoil) -piridin-2-il] -hidrazonometil } -bencensulfónico A un solución agitada de 0.050 gramos del compuesto del Ejemplo 1E, se le agregó 0.031 mL de N-metilmorfolina y 0.035 gramos del 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il éster del ácido 6- [N"- (2-sodio-sulfo-benciliden) -hidrazino] -nicotínico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 0.08 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 807 (M-H)"1. Ejemplo 2 Síntesis del ácido 2- { [5- (4- { [ ( 6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1(15), 12(16), 13-trieno-10-carbonil) -amino] -metil}-bencilocarbamoil) -piridin-2-il] -hidrazonometil } -bencensulfónico A. Preparación del tert-butil éster del ácido aminometil-bencil) carbámico A una solución agitada de 5.3 gramos de p-xilendiamina 10 en 20 mL de dimetilformamida, se le agregó una solución de 2.12 gramos de di-tert-butil-dicarbonato en 50 .mL de dimetilformamida por una bomba de jeringa durante 1 hora. Después de agitar 10 minutos adicionales, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5% MeOH/CHCl3 para proporcionar 2 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 237.2 (M+H) +? B. Preparación del tert-butil éster del ácido (4-{[-(6-benciloxicarbamoi1-7-isobutil-8-oso-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carbonil) -amino] -metil } -bencil) -carbámico A 0.20 gramos del ácido 6- benciloxicarbamoil-7-isobutil-9-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-10-carboxílico en 5 L de dimetilformamida, se le agregó 0.18 mL de n-metilmorfolina y 0.173 gramos de TBTU. Después de agitar 20 minutos, se agregaron 0.293 gramos del compuesto del Ejemplo 2A. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se calentó hasta 80°C durante 30 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el material resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 0.296 gramos del compuesto deseado.. LREM encontrado 699.4 (M-H)" C. Preparación del tert-butil éster del ácido (4-{[(6-hidroxicarbamoil-7-isobutil-8-oso-2-oxa-9-aza-biciclo[10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trieno-10-carbonil) -amino] -metil} -bencil) -carbámico A 0.275 gramos del compuesto del Ejemplo 2B en 20 ml de metanol, se le agregó 0.50 gramos de pd-BaS04 al 5% previamente hidrogenado. La reacción se agitó 3 horas bajo H2 (globo) tiempo al cual se agregó una porción adicional de 0.25 gramos de Pd-BaS04 al 5% , y la agitación continuó durante otra hora. La mezcla se filtró a través de un filtro PTFE de 0.45 uM, y los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 0.24 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 609.4 (M-H)"1. D. Preparación de la sal del ácido 10- (4-aminometil-bencilamida) 6-hidroxiamida trifluoroacético del ácido 7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-6, 10-dicarboxilico A 0.225 gramos del compuesto del Ejemplo 2C en 5 mL de CH2C12, se le agregó 2 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado. LREM encontrado 509.4 (M-H)"1. E. Preparación del ácido 2- { [5- (4- { [ ( 6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2]hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-10-carbonil) -amino] -metil }-bencilcarbamoil) -piridin-2-il] -hidrazonometil } -bencensulfónico A 0.050 gramos del compuesto del Ejemplo 2D en 1 mL de dimetilformamida, se agregó 0.031 mL de N-metil orfolina y 0.035 gramos del éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il del ácido 6- [N11- (2-sodio-sulfo-bencilideno) -hidrazino] -nicotínico . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el material resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 0.06 gramos del compuesto deseado. LREM encontrado 814 (M+H)+1.

Ejemplo 3 Síntesis del ácido 2- [7- ( {N- [3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15), 12 (16), 13-trien-Sil] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil Jmetil) -1, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético ~ Una solución de tri-t-butil éster DOTA disponible comercialmente (Macrocyclics) (1.5 mmol) y base Hunig (6 mmol) en DMF anhidro, se trató con HBTU (1.25 mmol) y se permitió que reaccionara durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó sal TFA 2-{[7-(N-hidroxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} -N- (3-aminopropil) acetamida (1 mmol) a esta solución, y la agitación continúa a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Se removió el DMF bajo vacío y el residuo resultante se trituró en acetato de etilo o dietiléter y se filtró. Si es necesario, el crudo se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%, y la fracción del producto se liofilizó para dar el conjugado DOTA. El conjugado DOTA se agitó en TFA desgasificado a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar el compuesto del título. Ejemplo 4 Síntesis del ácido 2- { 7- [ (N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -carbonilamino Jmetil) fenil] metilcarbamoil) metil] - 1, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil} acético Una solución de tri-t-butil éster DOTA comercialmente disponible (Macrocyclics) (1.5 mmol) y base Hunig (6 mmol) en DMF anhidro, se trató con HBTU (1.25 mmol) y se peimitió que reaccionara durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó la sal TFA de [7-(N-hid oxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6 (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2,2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-Sil] -N- { [4- (aminometil) fenil] metil} carboxamida (1 mmol) a esta solución, y la agitación continuó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Se removió el DMF bajo vacío, y el residuo resultante se trituró en acetato de etilo o dietiléter y se filtró. Si es necesario, el crudo se purifica por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente de agua: ACN: TFA al 0.1% y la fracción del producto se liofiliza para dar el conjugado DOTA. El conjugado DOTA se agitó en TFA desgasificado a temperatura ambiente bajo* nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar el compuesto del título. Ejemplo 5 Síntesis del ácido 2- (7-{ [N- (1- {N- [3- (2- { [7- (N-hidroxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino) acetilamino) propil] carbamoil } -2-sulfoetil) carbamoil] metil }-l, 4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil) acético A. Preparación del ácido N- [3- (2- { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2, 2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino}acetilamino) propil] -2-aminopropansulfónico hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) 11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino}-N- (3-aminopropil) acetamida (1 mmol) en DMF anhidro, y se trató con éster N-hidroxisuccinimida (1.5 mmo¡L) del ácido Boc-cistéico (como se describe en Liebigs Ann. Chem. 1979, 776-783) y base Hunig. La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas, y se removió el DMF bajo vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar un sólido que se disolvió en TFA desgasificado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró bajo vacio, y el residuo resultante se disolvió en ACN al 50% y se liofilizó para dar el producto boc desprotegido del ácido N- [3- ( 2- { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] -2-aminopropansulfónico . B. Preparación del ácido 2- (7- { [N- (1- {N- [3- (2- { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil} -2-sulfoetil) carbamoil]metil}-l, 4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil) acético. Una solución del tri-t-butil éster DOTA comercialmente disponible (Macrocyclics) (1.5 mmol) y base Hunig (6 mmol) en DMF anhidro, se trató con HBTU (1.25 mmol) y se permitió que reaccionara durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó el ácido N- [3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] -2-aminopropansulfónico a esta solución y la agitación continuó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Se removió el DMF bajo vacío y el residuo resultante se trituró en acetato de etilo o dietiléter y se filtró. Si es necesario, el crudo se purifica por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1% y la fracción del producto se liofiliza para dar el conjugado DOTA. El conjugado DOTA se agita en TFA desgasificado a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua :ACN: TFA a 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar el compuesto del título. Ejemplo 6 Síntesis del ácido 2- [7- ( {N- [1- (N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15), 12 (16), 13-trien-3-il] -carbonilamíno}metil) fenil] etil} carbamoil) -2-sulfoetil] carbamoil }metil) -1,4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético A. Preparación del ácido N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-Sil] -carbonilamino) metil) fenil] metil} -2-aminopropansulfónico Se disolvió la sal TFA de [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -N-{ [4- (aminometil) fenil] etil} carboxamida (1 mmol) en DMF anhidro, y se trató con el éster de N-hidroxisuccinimida (1.5 mmol) del ácido Boc-cistéico (como se describe en Liebigs Arm. Chem. 1979, 776-783) y base Hunig. La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas, y se removió el DMF bajo vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar un sólido, que se disolvió en TFA desgasificado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró bajo vacío, y el residuo resultante se disolvió en ACN al 50% y se liofilizó para dar el producto boc desprotegido del ácido N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trieno-3-il]-carbonilamino }metil) fenil]metil}-2-aminopropansulfónico.

B. Preparación del ácido 2- [7- ( [N- [1- (N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoíl) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-3-il] -carbonilamino Jmetil) fenil] metil } carbamoil) -2-sulfoetil] carbamoil Jmetil) -1, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético . Una solución del tri-t-butil éster comercialmente disponible (Macrocyclics) (1.5 mmol) y base Hunig (6 mmol) en DMF anhidro, se trató con HBTU (1.25 mmol) y se permitió que reaccionara durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó ácido N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] exadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -carbonilamino}metil) fenil]metil}-2-aminopropansulfónico a esta solución, y la agitación continuó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Se removió el DMF bajo vacio y el residuo resultante se trituró en acetato de etilo o dietiléter, y se filtró. Si es necesario, el crudo se purifica por CL.AR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1% y la fracción del producto se liofilizó para dar el conjugado DOTA. El conjugado DOTA se agitó en TFA desgasificado a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en una columna C18 por el uso de un gradiente agua: ACN: TFA al 0.1%. La fracción del producto se liofilizó para dar el compuesto del título. Ejemplo 7 Síntesis del ácido 2- ( {2- [ ( {N- [3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15), 12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino} acetilamino) ropil] carbamoil}metil) (carboximetil) a inojetil) {2-[bis (carboximetil) amino] etil Jamino] acético A una solución de la sal TFA de 2-{[7-(N-hidroxicarbamoilo) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-met?lprop?l) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-3-il] carbonilaminoJ-N- (3-aminopropil) acetamida (1 mmol) en DMF (20 mL) , se le agregó trietilamina (3 mmol). Esta solución se agregó gota a gota durante 4 horas a una solución de dianhídrido dietilentriaminpentaacético (3 mmol) en DMF (20 mL) y sulfóxido de metilo (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó después durante 16 horas, se concentró hasta un aceite bajo alto vacío y se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. Ejemplo 8 Síntesis del ácido 2- [ (2- { [ (N- { [4- ( { [7- (N-hidroxicarba oil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2,2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-3-il]-carbonilaminojmetil) fenil] metil Jcarbamoil) metil] (carboxime til) aminojetil) {2- [bis (carboximetil) amino] etil Jamino] acético A una solución de la sal TFA de [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-3-il] -N-{ [4- (aminometil) fenil]; metil} carboxamida (1 mmol) en DMF (20 mL) se le agregó trietilamina (3 mmol) . Esta solución se agregó gota a gota durante 4 horas a una solución de dianhídrido dietilentriaminopentaacético (3 mmol) en DMF (20 mL) y sulfóxido de metilo (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó después durante 16 horas, se concentró hasta un aceite bajo alto vacío y se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. Ejemplo 9 Síntesis de N- [3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino}acetilamino)propil] -4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] pentanamida A una solución de la sal TFA de 2-{[7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2-2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino }-N- (3-aminopropil) acetamida (1 mmol) y trietilamina (3 mmol) en DMF, se le agregó 2,3,5,6-tetrafluorofenil 4, 5-bis (S-1-etoxietil-mercapto-acetamida) pentanoato (1.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se removió el DMF in vacuo y el residuo crudo se trituró con acetato de etilo. El producto se filtró, se secó, y si es necesario, se purificó además por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. Ejemplo 10 Síntesis de la N- { [4- ({ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2,2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-3-il] carbonilamino Jmetil) -fenil]metil J-4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] -pentanamida A una solución de la sal TFA de [7- (N-hidroxicarba oil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15), 12(16), 13-trien-Sil] -N- { [4- (aminometil) fenil] -metil} carboxamida (1 mmol) y trietilamina (3 mmol) en DMF, se le agregó 2,3,5,6-tetrafluorofenil 4, 5-bis (S-1-etoxietil-mercapto-acetamido) pentanoato (1.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se removió el DMF in vacuo y el residuo crudo se trituró con acetato de etilo. El producto se filtró, secó, y si es necesario se purificó además por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. Ejemplo 11 Síntesis de conjugado de 1- (1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) -a, ?) -dicarbonilPEG340Q-2- { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino) -N- (3-aminopropil) acetamida.

A una solución del éster de succinimidilo comercialmente disponible (Shearwater Polymers) , éster DSPE-PEG-NHS (1 mmol) en 25 ml de cloroformo, se le agregó la sal TFA de 2- { [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1(15), 12(16), 13-trien-3-il] carbonilamino}-N- (3-aminopropil) acetamida (1 mmol). Se agregó carbonato de sodio (1 mmol) y sulfato de sodio (1 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas . El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por el uso de CLAR preparativa para obtener el compuesto del título. Ejemplo 12 Sintesis del conjugado de 1- (1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) -a, ?-dicarbonilPEG34oo- [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -N- { [4- (aminometil) fenil] metil } carboxamida A una solución del éster de succmimidilo comercialmente disponible (Shearwater Polymers) , éster DSPE-PEG-NHS (1 mmol) en 25 ml de cloroformo, se le agregó sal TFA de [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) ,13-trien-3-il]-N-{ [4- (aminometil) fenil]metil}carboxamida (1 mmol). Se agregó carbonato de sodio (1 mmol) y sulfato de sodio (1 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por el uso de CLAR preparativa para obtener el compuesto del título. Ejemplos 13 y 14 Síntesis de los complejos 99raTc A un vial liofilizado que contiene 4.84 mg de TPPTS, 6.3 mg, de tricina, 40 mg manitol, solución amortiguadora de ácido succínico, pH 4.8, y agente tensoactivo Pluronico F-64 al 0.1%, se le agregó 0.75-1.1 mL de agua estéril para inyección, 0.2-0.45 mL (20-40 µg) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2, respectivamente, en agua desionizada o etanol acuoso al 50%, y 0.2-0.4 L de 99mTc04- (50-120 mCi) en solución salina. El kit reconstituido se calentó en un baño de agua a 100°C durante 10-15 minutos, y se permitió que se enfriara 10 minutos a temperatura ambiente. Se analizó después una muestra por CLAR. Método CLAR para el Ejemplo 13. f Columna: Zorbax C18, 25 cm x 4.6 mm Velocidad de flujo: 1.0 mL/minutos Solvente A: solución amortiguadora de fosfato de sodio 10 mM, pH 6.0 Solvente B: 100% CH3CN t (min) 0 20 21 30 31 40 % Solvente B 0 25 75 75 0 0 Método CLAR para el Ejemplo 14 Columna: Zorbax C18, 25 cm x 4.6 mm Velocidad de flujo: 1.0 mL/min Solvente A: solución amortiguadora de fosfato de sodio 10 mM, pH 6.0 Solvente B: 100% CH3CN t (min) ' 0 20 21 26 27 40 % Solvente B 0 25 75 75 0 0 Ejemplo 15 Síntesis del ácido 2- [2- ( {5- [N- (5- (N-hidroxicarbamoil) (5R) -5- {3- [4- (3, -dimetoxifenoxi) fenil] - 3-metil-2-oxopirrolidinil}pentil) carbamoil] (2-piridil) }amino) (1Z) -2-azavinil]bencensulfónico El compuesto del título puede sintetizarse como se muestra en el Esquema de Reacción I a partir de los materiales de partida que se describen en las siguientes solicitudes de patentes, que se incorporan en la presente para referencia en esta solicitud de patente: solicitud de patente de Estados Unidos números de serie 09/165,747, 08/743,439, 09/134,484, 09/247,675, 09/335,086, 09/312,066, 09/311,168, 60/127,594, y "60/127, 635. Esquema de Reacción I Ejemplo 16 Síntesis del ácido 2- (2-{ [5- (N-{3-[3- (N-hidroxicarbamoil) (4S) -4- ( {4- [ (4-metilfenil) metoxi]piperidil} carbonil) piperidil] -3-oxopropil} carbamoil) (2-piridil) ] amino} (lZ)-2-azavinil) bencensulfónico El compuesto del título puede sintetizarse como se muestra en el Esquema de Reacción II a partir de los materiales de partida descritos en las siguientes solicitudes de patente, que se incorporan en la presente para referencia en esta solicitud de patente: solicitud de patente de Estados Unidos números de serie 09/165,747, 08/743,439, 09/134,484, 09/247,675, 09/335,086, 09/312,066, 09/311,168, 60/127,594, y 60/127,635.

Esquema de Reacción II Ej emplo 17 Síntesis de N-BOC-Glicina- (3-carbobenciloxiamido)propilamida: Se agregó di-isopropiletilamina (7.0 mL, 40 mmol) a una suspensión del éster de N-t-butiloxicarbonilglicina N-hidroxisuccinimida (5.56 g, 20 mmol) y clorohidrato de N-carbobenciloxi-1, 3-diaminopropano (5.0 g, 20 mmol) en diclorometano (50 ml) . La solución se volvió clara durante varios minutos. Después de 30 minutos, se agregó éster de N-t-butiloxicarbonilglicina N-hidroxisuccinimida adicional (0.275 g, 1 mmol) . La solución se extrajo con agua, seguido por NaHC03 acuoso saturado, después por HCl 0.5 N. La solución de diclorometano se filtró a través de una columna corta de Na2S04 y se evaporó in vacuo para obtener 4.1 ' g (56%) de M-BOC-Glicina- (3-carbobenciloxiamido) propilamida. EM: m/e = 366 (M+H+) , 310 (M-C4H9+H+), 266 (M-B0C+H+) . Síntesis de Glicina- (3-carbobenciloxiamido) propilamida: Se disolvió N-BOC-Glicina- (3-carbobenciloxiamido) propilamida (260 mg, 0.71 mmol) en diclorometano (3 mL) , y se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL) . Después de 20 minutos, la solución se evaporó in vacuo, se disolvió en diclorometano (2 L) y se evaporó in vacuo para obtener el producto crudo que se uso directamente en la siguiente reacción. EM: m/e = 266 (M+H+) . Síntesis de 17a: Se agregó Di-isopropiletilamina (0.25 mL, 1.4 mmol) a una mezcla de 1 (300 mg, 0.69 mmol) y HBTU (270 mg, 0.71 mol) en diclorometano (5 L) . Se agregó dimetilformamida (1 mL) para obtener una solución clara. Después de 30 minutos, se agregó una solución de glicina- (3-carbobenciloxiamido) propilamida (~0.71 mmol) y di-isopropiletil amina (0.25 mL, 1.4 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla de reacción se extrajo 2 veces con HCl 0.5 N, una vez con NaOH acuoso saturado, NaOH 1.0 N, NaCl acuoso saturado, y NaHC03 acuso saturado. La solución de diclorometano se filtró a través de una columna corta de Na2S04 y se evaporó in vacuo para obtener el 17b crudo (599 mg, 127%) . EM: m/e = 681 (M+H+) . 1: Síntesis del 17b Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del 17a (599 mg) en diclorometano (5 mL) , y se permitió que reposara a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó in vacuo, se disolvió en diclorometano (2 mL) y se evaporó in vacuo para obtener el 3 (714 g) . EM: m/e = 625 (M+H+) . Síntesis del 17c: Una mezcla del 3 (-0.3 g, ~ 0.5 mmol) y Pd/C al 10% (25 mg) en etanol (5 mL) , se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 2.5 horas. La desaparición del 17b se acompañó por la aparición de dos picos en el cromatógrafo CLAR-EM, ambos de los cuales se exhiben picos bases a m/e= 491 amu, consistentes con (M+H+) para la pérdida del grupo carbobenciloxi del 26b. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó in vacuo para obtener el 17c. Sintesis del 17d: Una mezcla de N,N-bis [2-bis (1, 1' -dimetiletoxi) -2-oxoetil] -amino] etil] glicina (487 mg, 0.788 mmol), HBTU (288 mg, 0.760 mmol) y di-isopropiletil amina (0.4 L, 2.3 mmol) en dimetilformamida (4 mL) , se agitó a temperatura ambiente. Se agregó una solución del 4 (~0.5 mmol) en dimetilformamida (2 mL) en una porción. Después de 2 horas, ~2/3 de la solución se removieron, se dividió entre diclorometano y HCl 0.5 M. La fase orgánica se extrajo una vez con HCl 0.5 M, después con NaCl acuoso saturado, se filtró a través de una columna de Na2S04, y se evaporó in vacuo para obtener el 17d crudo. EM: m/e 1090 (M+H+) , 546 (M+2H) +2 Síntesis del 17e: El restante 1/3 de la mezcla de reacción 17d se trató con HBTU (75 mg, 0.20 mmol) y se permitió que se agitara durante 20 minutos. Se agregó en una porción una solución preparada del clorohidrato de hidroxilamina (50 mg, 0.70 mmol) y di-isopropiletilamina (0.15 mL, 0.86 mmol) en dimetilformamida (0.5 mL) . La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y HCl 0.5 M. La fase orgánica se extrajo con NaCl acuoso saturado, después con NaHC03 acuoso saturado. La fase de NaHC03 se extrajo nuevamente con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de una columna de Na2S04, y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para obtener 14 mg de 27e. EM: m/e 1105 (M+H+), 553 (M+2H) +2 Síntesis de 17f: Una solución del 17e en ácido trifluoroacético (0.5 mL) y díclorometano (2 mL) , se permitió que reposara a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó in vacuo, se disolvió en acetonitrilo-agua y se purificó por CLAR de fase inversa para obtener 3.4 mg del 17f. EM: m/e 881 (M+H+) , 441 (M+2H) +2 Utilidad. ^ Los farmacéuticos de la presente invención son útiles para producir imágenes de procesos de enfermedades cardiovasculares que están involucradas en la degradación de la _ matriz extracelular. Los radiofarmacéuticos de la presente invención comprenden un isótopo que emite radiación gamma y son útiles para producir imágenes de procesos patológicos cardiovasculares involucrados en la degradación de la matriz extracelular, que incluye ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y restenosis de vasos sanguíneos después de angioplastia. Los compuestos de la presente invención que comprenden uno o más iones de metal paramagnéticos seleccionados de gadolinio, disprosio, fierro, y manganeso, son útiles como agentes de contraste para producción de imágenes de resonancia^magnética (MRI) de procesos patológicos cardiovasculares que involucran la degradación de la matriz extracelular. Los compuestos de la presente invención comprenden uno o más átomos pesados con número atómico de 20 o mayor, y son útiles como agentes de contraste de rayos X para producción de imagen por rayos X de procesos patológicos cardiovasculares involucrados en la degradación de la matriz extracelular. Los compuestos de la presente invención comprenden un gas ecogénico que contiene microesferas tensoactivas que son útiles como agentes de contraste de ultrasonido, para sonografía de procesos patológicos cardiovasculares involucrados en la degradación de la matriz extracelular.

Los compuestos representativos de la presente invención se prueban en uno o más de los ensayos in vitro y se encuentra que son activos. Ensayos de matriz Metaloproteinasa para MMP-1 (colagenasa-1) , MMP-2 (gelatinasa A) , MMP-3 (estromelisina-1) , MMP-8 (colagenasa-2) , MMP-9 (gelatinasa B) , MMP-13 (colagenasa-3) , MMP-14 (membrana tipo 1 MMP), MMP-15 (membrana tipo 2 MMP) , y MMP-16 (membrana tipo 3 MMP) . A. Reactivos 1. Substrato péptido MCA: Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-NH2. Las reservas de péptidos se almacenan a -70 °C en DEMO a 20 mM. Péptido diluido en 1 x solución amortiguadora de reacción hasta una solución de trabajo de 14 UM el dia del uso. 2. Solución amortiguadora de enzima 50 mM Tpcina, 0.05% Brij-35, 400 mM NaCl, 10 mM CaC12, 0.02% NaN3, pH 7.5. 3. Solución amortiguadora de reacción. 50 M Tricina, 10 mM CaC12, 0.02% NaN3, pH 7.5. 4. Compuestos. Los compuestos se almacenan a 10 mM en DEMO. Las diluciones se dan en solución amortiguadora. 5. Placas. Placas de fondo plano W microflúor (Dynex Inc. Cat. #7905) . B. Ensayos 1. A placas de ensayo de 96 pozos fluorescentes se les agregó 2 uL de DEMO de control o diluciones del compuesto a los pozos. 2. Se agregó 20 uL de EDTA (0.5M) a cada uno de los pozos de apagado . 3. Se agregó 50 uL de enzima a la concentración apropiada. 4. Se agregó 150 uL del péptido MCA a una concentración final de 10 uM. 5. Se incubó cada placa durante 1 hora a temperatura ambiente en un agitador orbital. 6. Se agregó 20 uL de EDTA (0.5 M) a cada pozo de prueba para apagar la reacción. 7. La lectura de cada una de las placas a 330 nm de excitación, 440 nm de emisión (placa lector Dynx) . 8. Substraer cada valor apagado para el valor de prueba correspondiente . 9. Porcentaje de inhibición = 100 - (muestra fluorescente/control fluorescente) xlOO . Ensayo TACE A. Reactivos 1. Substrato péptido MCA: Mca-PLAQAV(Dpa) RSSSR-NH2. La reserva de péptido se almacena a -70°C en DEMO a 20 mM.

Los péptidos diluidos de reserva en solución amortiguadora de reacción hasta una concentración de trabajo de 20 uM el día del uso. 2. Solución amortiguadora de reacción. 50 mM Tricina, 100 mM NaCl, 10 mM CaC12, 1 mM ZnC12, pH 7.5. 3. Compuestos. Los compuestos de reserva son a 10 mM en DEMO. 4. Placas. Optiplaca Packard negra (Cat.# HTRF-96) . 5. Lector de placa de multipozo Cytofluor (Series 4000) . B. Ensayos 1. Ensayo iniciado al agregar 2 nM TACE a soluciones amortiguadas que contienen 10 DM MCA del substrato péptido en presencia de concentraciones incrementadas del compuesto . 2. Agregar 20 uL de EDATA (0.5M) a cada pozo apagado. 3. El volumen total es 300' uL en cada pozo. 4. Incubar las mezclas de reacción durante 1 hora a 28 °C * en un agitador orbital. 5. Agregar 20 uL de EDTA (0.5M) a cada pozo de prueba para apagar "la reacción . 6. Leer cada placa a 330 nM de excitación, 395 nM de emisión. 1 Substraer cada valor apagado del correspondiente valor de prueba. 8. Porcentaje de inhibición = 100- (muestra fluorescente/control fluorescente) xlOO. Modelos in vivo.

Los modelos de enfermedades cardiovasculares que pueden usarse para evaluar los radiofarmacéuticos de diagnóstico, resonancia magnética, rayos X y agentes de contraste de ultrasonido de la presente invención, se revisan en J. Nucí. Cardiol., 1998, 5, 167-83. Estos son varios modelos de conejo bien establecidos de ateroesclerosis; uno modelo produce células de músculo liso predominantemente proliferativas por desendotelización de globo de la aorta abdominal infradiafragmática para estimular las lesiones restenóticas; otro modelo que produce la placa ateroesclerótica humana avanzada simulada por un globo de desendotelización seguido por una dieta alta en colesterol. Un modelo de insuficiencia cardiaca congestiva se describe en Am. J. Physiol., 1998, 274, H1516-23. En general, se asignan aleatoriamente cerdos Yorkshire para experimentar 3 semanas de ritmo atrial rápido a 240 latidos/minuto o para hacer controles de copias. Los I cerdos se instrumentan crónicamente para medir la función ventricular izquierda en la etapa de conciencia. Los cerdos se anestesian. Un electrodo que estimula la defensa se sutura en la arteria izquierda, se conecta o un marcapaso programable modificado y se inserta en un empaque subcutáneo. Se cierra de manera amplia el pericardio, la toracotomía se cierra, y el espacio pleural se evacúa de aire. Después de un periodo de recuperación de 7-10 días, el marcapaso se activa en los animales seleccionados para que experimenten un paso rápido crónico. Los animales se sedan, el marcapaso se desactiva (solo grupos espaciados) . Después de un periodo de 30 minutos de estabilización, los índices de función LV y geometría se determinan (por ecocardiografía como un control) inyectando el compuesto radioetiquetado . Para la bio-distribución, los animales se anestesian, se extirpa el corazón y el ápice LV y las regiones ventriculares medias se evalúan. Un modelo de rata de oclusión coronaria reversible y reperfusión se describe en McNulty y colaboradores, J. Am. Physiol., 1996, H2283-9. Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en la luz de las técnicas de arriba. Por lo tanto se entenderá que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede practicarse de otra manera a la que se describe específicamente en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un agente de diagnóstico, caracterizado porque comprende un metal de diagnóstico y un compuesto, caracterizado porque el compuesto comprende: iv) 1-10 porciones dirigidas; v) un quelador; y vi) 0-1 grupos de enlace entre la porción dirigida y el quelador; en donde la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; y en donde el quelador es capaz de conjugarse al metal de diagnóstico.
2. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición Kx de <1000 nM.
3. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición K-. de <100 nM.
4. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende 1-5 porciones objetivo.
5. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una porción dirigida.
6. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de una o más metaloproteinasas de matriz, seleccionado del grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-l3.
7. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porgue la porción dirigida es un inhibidor de una o más metaloproteinasas de matriz seleccionadas del grupo que consiste de MMP-2, MMP-9, y MMP-14.
8. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) y (Ib) : o en donde, R es independientemente OH ó -CH2SH; R1 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo : H, OH, C?_3 alquilo, C2_3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2; R" es independientemente C?_2o alquilo; X es independientemente C=0 ó S02, con la condición de que cuando X es C=0, R3 es y cuando X es S02, R se selecciona independientemente del grupo: arilo substituido con 0-2 de R6, y heterociclo substituido con 0-2 de R6; Rq se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: C?_6 alquilo, fenilo, y bencilo; Rs es independientemente, cada que se presenta, del grupo: NH(C?_6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R° es independientemente ariloxi substituido con 0-3 de R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos parra formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo de átomo C5_ saturado substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente, cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es -C (=0) - CR12-NH-CH (CH3) -COOH; Ry y R9' son independientemente H, C?-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de carbono al cual R9 y R9' están enlazados, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R 10 y R11 son independientemente H, o C?-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo está opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; y R?2 es independientemente C?_20 alquilo; R 27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3; R29 y R3 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado de C5-7 substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?_ alquilo.
9. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : o en donde, R es OH; Rx se selecciona independientemente, cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C?-6 alquilo; X es C=0; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: C?-6 alquilo, fenilo, y bencilo; Rs es independientemente, cada que se presenta, del grupo: N?(C?_6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; Rfc es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; Ra es OH; Rs y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman juntos con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; R 10 y R son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 de R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador; y R 12 es independientemente C?-6 alquilo; R: 27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R 28 es un grupo fenoxi con 0-2 grupos OCH3; y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado, de C5-7 substituido con R31; y R ,31 es un grupo benciloxi substituido con C1-4 alquilo.
10. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde: R es -OH; R2 es C?-6 alquilo; R1 y R4 se toman juntos para formar un grupo puenteado de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-; R5 es NH (C?-6alquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al quelador.
11. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: R es -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está substituido con 0-3 de R27; R 27 es =0, C?_4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R 28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3.
12. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R es -OH; R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y R y R ,30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de
C5-7 átomos, substituido con R 3"1 R ,3J1± es un grupo benciloxi substituido con C?_4 alquilo. 13. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo de enlace es de la fórmula: ( (Wx)h-(CR13R14)g)x- (Z)K- ( (CR13aR14a) g ' - (W2) h' )x' ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (OCH2CH2) 76-84, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (0CH2CH2CH2) s", (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente, cada que se presenta, un aminoácido; es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 de R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 de R16, y anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0-3 R16; R13, R13a , R14 , R14a, y R15 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5 alquilo substituido con 0- 3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al quelador; R-16 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo:' un enlace al quelador, COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, S03H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3
R17; R 17 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: H, alquilo - substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18; ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace al quelador; R 18 es un enlace al quelador; k es seleccionado de 0, 1, y 2, h es seleccionado de 0, 1, y 2, h? es seleccionado de 0, 1, y 2, g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; g' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, y 10; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, É 9 y 10; t' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; x es seleccionado de O, 1, 2, 3, 4, y 5; y x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. 14. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque W1 y W2 son independientemente seleccionados de: 0, NH,
NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0,
OC(=0), NHC(=S)aNH, NHC(=0)NH, S02, - (CH2CH20) 76-84-,
(OCH2CH2) s , (CH2CH20 ) s ' , ( OCH2CH2CH2 ) s " , (CH2CH2CH20 ) t, y ( aa) t ' ; aa es independientemente, cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-1 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R16; R 13 R ,13a, R , R ,114a, y R ,1153 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-1 R16, arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al quelador; k es 0 ó 1; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. 15. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 0; h' es 1; W2 es NH; y x' es 1. 16. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; x es 0; k es 1; Z es arilo substituido con 0-3 R16; g' es 1; W2 es NH; R13a y R14a son independientemente H; h" es 1; y x? es 1. 17. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 1; R13a y R14a son independientemente H; o C?-5 alquilo substituido con 0-3 R16; ¥¡¿ es NHC(=0) o NH; h' es 1; y x' es 2. 18. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; W1 es C(=0)NH; es 1; es 3; R ,13 y R son independientemente H; k es 0; g' es 0; X es 1; W2 es -NH(C=0)- o -(OCH2CH2) 76-84-; h' es 2; y x' es 1.
19. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; x es 0; k es 0; g 1 es 3; h ' es 1; w2 es NH; y x t es 1.
20. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g' es 1; R13aR14a son independientemente H; W2 es NHC (=0 ) o - ( OCH2CH2 ) 76- 84- ; y x' es 1.
21. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque; W1 es C=0; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; h' es 1; es NH; y x' es 1.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo de enlace está ausente.
23. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el quelador es una unidad de unión de metal que tiene una fórmula seleccionada del grupo: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: N, NR26, NR19, NR19R20, S, SH, -S (Pg) , 0, OH, PR19, PR19R20, -0-P (0) (R21)-0-, P(0)R21R22, un enlace a la porción dirigida y un enlace al grupo de enlace; Pg es un grupo protector tiol; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: C?-C?6 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R>23, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R , heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R 23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, Cß-io arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, C?-10 alquilo-Ce-io arilo- substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0- 3 R23; R20 son cada uno seleccionados independientemente del grupo: un enlace al -grupo de enlace, un enlace a la porción objetivo, hidrógeno, C1-C10 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C?-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, Cß-io arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, C?_?o alquilo-Ce-io arilo-substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R19 o R20 sea un electrón, entonces el otro también es un electrón; R21 y R22 son cada uno seleccionados independientemente del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, -OH, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-?o alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0, C6-?o arilo-C?_?0 alquilo substituido con 0-3 R23, C?-?o alquilo-Ce-ia arilo- substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R' 23 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R ,2¿4 -C( = 0)Rz -C( = 0)N(R 1^24)> 2, -CHO, -CH20R24, 24 -OC( = =0)R24, -OC( = 0)OR24a, -OR' -OC(=0)N(R 2^4), 2, NR25C(=0)R24, -NR25C( = 0)OR24a; -NR25C(=0)N(R24)2, -NR25S02N(R24)2, -NR25S02R2 a, -S03H, -S02R 4a, -SR24, , N02, -C(=0)NHOR24, -C(=0)NHNR24R24a, -OCH2C02H, 2-(l- morfolin) etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquilmetil, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido con 0-2 R24, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0; y en donde al menos uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 o R23 es un enlace al grupo de enlace o la porción dirigida; R24, R2 a, y R25 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, H, Ci-Cß alquilo, fenilo, bencilo, C?-C6 alcoxi, nitro, ciano, y trifluorometilo; y R26 es un enlace coordinado a un metal o un grupo protector hidrazina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son seleccionados independientemente cada vez que se presenta, del grupo: NR19, NR19R20, S, SH, OH, un enlace a la porción dirigida y un enlace al grupo de enlace; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador seleccionado independientemente cada que se presenta del grupo: Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; en donde al menos uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 y R23 es un enlace al grupo de enlace o a la porción dirigida; R19, y R20 son cada uno 'seleccionados independientemente del grupo: un enlace a la porción dirigida, un enlace al grupo de enlace, hidrógeno, C1-C10 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R19 o R20 es un electrón, el otro también es un electrón; R 23 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace a la porción dirigida, un enlace al grupo de enlace, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R¿ -C( = 0)R ,24 -C( = 0)N(R 2"4).2, -CH20R ,24 OC(=0)R24, -OC( = 0 OR24a, -OR 24 -OC(=0 N(R24) 2/ NR25C(=0)R24, -NR25C(=0)OR2 a, -NR25C( = 0)N(R24)2, NR25S02N' R 24, Zr -NR25S02R24a, -S03H, -S02R 24a -S( = =0)R24a, -S02N(R 2"4), 2, -N(R24)2, -NHC (=S) NHR 24 =NOR 18 C(=0)NHNR18R18a, -OCH2C02H, y 2- (1-morf olin) etoxi; y R , R ,24a, y R >25 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: un enlace al grupo de enlace, H, y C?-C6 alquilo.
25. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el quelador es de la fórmula: A1 es un enlace al grupo de enlace; A2, A4, y A6 son cada uno N; A3, A5, A7 y A8 son cada uno OH; E1, E2, y E4 son C2 alquilo; E3, E5, E7, y E8 son C2 alquilo substituido con 0-1 R23; R23 es =0.
26. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el quelador es de la fórmula: Ch es en donde : A es un enlace a Ln; A1, A3, A7 y A8 son cada uno OH; A2, A4 y A6 son cada uno NH; E , E , E , E , y E° son C2 alquilo substituido con 0-1 R ,2"3;. E2, y E4, son C2 alquilo; R23 es =0.
27. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el quelador es de la fórmula: A1, A2, A3 y A4 son cada uno N; A5, A6 y A8 son cada uno OH; A7 es un enlace a Ln; E1, E2, E3, E4 son cada uno independientemente C2 alquilo; E5, E6, E7, E8 son cada uno C2 alquilo substituido con 0-1
28. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, en donde el quelador es de la fórmula: E / A1 es NR26; R 26 es un enlace coordinado a un metal o un grupo protector de hidrazina; E1 es un enlace; ¿ es NHR19; R 19 es un heterociclo substituido con R23, el heterociclo seleccionado de piridina y pirimidina; R: 23 es seleccionado de un enlace al grupo de enlace, C(=0)NHR24 y C(=0)R24; y R 24 es un enlace al grupo de enlace.
29. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el quelador es de la fórmula: en donde: A1 y A5 son cada uno -S (Pg) ; Pg es un grupo protector tiol; E1 y E4 son C2 alquilo substituido con 0-1 R23; R23 es =0; A2 y A4 son cada uno -NH; E2 es CH2; E3 es C?-3 alquilo substituido con 0-1 R23; A es un enlace a Ln.
30. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el quelador es de la fórmula: en donde : A1 es un enlace a Ln; Ex es Ci alquilo substituido por R23; A2 es NH; E' es C2 alquilo substituido con 0-1 R23;, A3 es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E y E son cada uno independientemente C?_?6 alquilo substituido con 0-1 R23; E5 es Ci alquilo; R 21 es -OH; y R' 23 es =0.
31. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: (Q) d-Ln-Ch en donde, Q es un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) : en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; R1 es independientemente seleccionado, cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R< es independientemente C?_20 alquilo; X es independientemente C=0 o S02, donde X es C=0, R3 es cuando X es S02, R es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 R6; R es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-ß alquilo, fenilo, y bencilo; R es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?_6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace a Ln; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse junto para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno y carbono al cual están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico C5-7 substituido con uno o más substituyentes seleccionados de: un enlace a Ln, un enlace a Ch, y -C (=0) -NR29R30; R8 es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace Ln, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es - C (=0) -CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, C?-6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opciopalmente substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 son independientemente H, o Ci-e alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27 o un enlace a Ln; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace a Ln; R 12 es independientemente C?-2o alquilo; d es seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; Ln es un grupo de enlace que tiene la fórmula: ( (W1 ) h- (CR13R14 ) g) x- ( Z ) k- ( (CR13aR14a) g ' - ( 2) h ' ) ' ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (0CH2CH2) 76-84, (0CH2CH2)s, (CH2CH20)s', (0CH2CH2CH2) s", (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-?o cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R16; R13, R13a, R14, R14a, y R15 son- independientemente seleccionados cada que se presentan del grupo: H, =0, COOH, S03H, P03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-3 R , arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R , y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace a Ch; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace Ch, COOR 117 C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, S03H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C1-5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R17; R 17 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3_?0 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18, ciclodextrina substituido con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, - policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo- B-D-galactopiranosil, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace a Ch; R?e es un enlace a Ch; k es seleccionado de 0, 1, y 2 , h es seleccionado de 0, 1, y 2, h' es seleccionado de 0, 1, y 2, g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; g' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de Ó, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; t' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 , 8, 9, y 10; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; X' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4,- y 5; Ch es una unidad de unión de metal que tiene una fórmula seleccionada del grupo: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son independientemente seleccionados de: N, NR26, NR19, NR19R20, S, SH, - S(Pg), 0, OH, PR19, PR19R20, -0-P (0) (R21)-0-, P(0)R21R22, un enlace a la porción dirigida y un enlace al grupo de enlace; Pg es un grupo protector tiol; E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, y E8 son independientemente un enlace, CH, o un grupo espaciador independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-Cie alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, C6-IQ arilo-C?-?oalquilo substituido con 0-3 R23, C-10 alquilo-C6-?o arilo substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R19 y R20 son cada uno independientemente seleccionados del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, hidrógeno, C1-C10 alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C?-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0, C6~?o arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23r C?-?o alquilo-C6-?o arilo-substituido con 0-3 R23, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23, y un electrón, con la condición de que cuando uno de R19 o R20 es un electrón, entonces el otro también es un electrón; R21 y R22 son cada uno independientemente seleccionados del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, -OH, Ci-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, Cl-Cio alquilo substituido con 0-3 R23, arilo substituido con 0-3 R23, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R23, heterociclo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, en donde el grupo heterociclo es un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0, C6-?o arilo-C?-10 alquilo substituido con 0-3 R23, C?-10 alquilo-C6-?o arilo- substituido con 0-3 R23, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R23; R 23 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -C02R 24 -C( = 0)R24, -C( = = 0)N(R24)2, -CHO, -CH20R 24 -OC( = 0)R¿ -OC( = 0)OR 24a -OR24, -0C(=0)N(R24)2, NR >2"5rC- l( —=r0)R ,2"4 -NR"C( = 0)OR" -NR25C(=0)N(R24)2, NR25S02N(R24)2, -NR25S02R24a, -S03H, -S02R 24a -SR24, S(=0)R24a, -S02N(R24)2, -N(R2 )2, -NHC (=S) NHR24, =N0R24, N02, -C( = 0)NHOR24, -C(=0)NHNR24R24a, -OCH2C02H, 2-(l- morfolin) etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilmetil, C2-C6 alcoxialquilo, arilo substituido con 0-2 R24, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0; y en donde al menos uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 o R23 es un enlace al grupo de enlace o la porción dirigida; R24, R2 a y R25 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: un enlace al grupo de enlace, un enlace a la porción dirigida, H, Ci-Cß alquilo, fenilo, bencilo, C?-C6 alcoxi, haluro, nitro, ciano, y trifluorometilo; y R26 es un enlace coordinado a un metal o grupo protector hidrazina; o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque: ht es 1; W2 es NH; y x' es 1.
33. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque: x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g1 es 1; R13aR1 a son independientemente H; W2 es NHC(=0) o -(0CH2CH2) 76-84-; y x' es 1.
34. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque: W1 es C=0; q es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; ht es 1; W es NH; y x es 1.
35. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque: Ácido 2- { [5- (3-{2- [ (6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16),13-trieno-10-carbonil) -amino] -acetilamino}-propilcarbamoil) -piridin-2-il] - hidrazonometil} -bencenosulfónico; Ácido 2-{ [5- (4-{ [ (6-hidroxicarbamoilo-7-isobutil-8-oxo-2-oxa-9-aza-biciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15), 12 (16), 13-trieno-10-carbonil) -amino] -metil }-bencilocarbamoil) -piridin-2-il ] -hidrazonometil } -bencenosulfónico; Ácido 2-[7-({N-[3-(2-{ [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil Jmetil) -l,4,7,10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético; Ácido 2-{7-[ (N-{ [4-({ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] -carbonilamino Jmetil) fenil Jmetil carbamoil) metil] -1,4,7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil} acético; Ácido 2- (7-{ [N- (1-{N- [3- (2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15), 12 (16), 13-trien-Sil] carbonilamino} acetilamino) propil] carbamoil} -2-sulfoetil) carbamoil]metil}-l, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil) acético; Ácido 2-[7-({N-[l-(N-{ [4-({ [7-(N-hidroxícarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] - carbonilamino }metil) fenilJmetil} carbamoil) -2-sulfoetil] carbamoil Jmetil) -1, 4, 7, 10-tetraaza-4, 10-bis (carboximetil) ciclododecil] acético; Ácido 2-({2-[ ({N-[3-(2-{ [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15),12(16), 13-trien-Sil] carbonilamino} acetilamino') propil] carbamoil }metil) (carboximetil) amino}etil) \ 2- [bis (carboximetil) amino] etil Jamino] acético. Ácido 2-[ (2-{ [ (N-{ [4- ({ [7-(N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-3-il]-carbonilamino Jmetil) fenil] metil Jcarbamoil) metil] (carboxime til) aminojetil) {2- [bis (carboximetil) amino] etiljamino] acético; N- [3- (2-{ [7- (N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6-(2-metilpropi1) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino} acetilamino) propil] -4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] pentanamida; N-{ [4-({ [7-(N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -ll-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15) ,12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino Jmetil) -feniljmetil J-4, 5-bis [2- (etoxietiltio) acetilamino] -pentanamida; 1- (1, 2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) -a, ?, dicarbonilPEG3400-2-{ [7- (N-hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2] hexadeca-1 (15) , 12 (16) , 13-trien-3-il] carbonilamino J-N- (3-aminopropil) acetamida; Conjugado de 1- (1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino) - a, ?, dicarbonilPEG3400- [7- (N-Hidroxicarbamoil) (3S, 6R, 7S) -4-aza-6- (2-metilpropil) -11-oxa-5-oxobiciclo [10.2.2]hexadeca-l (15),12(16), 13-trien-3-il] -N-{ [4- (aminometil) fenil] metil} carboxamida; Ácido 2- [2- ( [5- [N- (5- (N-hidroxicarbamoil) (5R)-5-{3-[4- (3, 4-dimetoxifenoxi) fenil] -3-metil-2-oxopirrolidiniljpentil) carbamoil] (2-piridil) }amino) (1Z)-2-azavinil] bencenosulfónico; Ácido 2- (2-{ [5- (N-{3- [3- (N-hidroxicarbamoil) (4S)-4-( {4- [ (4-metilfenil) metoxi] piperidil} carbonil) piperidil] -3-oxopropil} carbamoil) (2-piridil) ] amino} (1Z) -2-azavinil) bencenosulfónico; y
36. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el metal de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: un metal paramagnético, un metal ferromagnético, un radioisótopo que emite gamma, o un absorbente de rayos X.
37. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el metal de diagnóstico es un radioisótopo seleccionado del grupo que consiste de 99mTc, 95Tc, ? In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, y 68Ga.
38. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque comprende además un primer ligando auxiliar capaz de estabilizar el radioisótopo.
39. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el radioisótopo es
40. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el radioisótopo es
41. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el ion de metal paramagnético se selecciona del grupo Gd(III), Dy(III), Fe(III) , y Mn(II) .
42. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el absorbente de rayos X es un metal seleccionado del grupo que consiste de: Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, e Ir.
43. La composición de diagnóstico caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
44. El kit, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
45. El kit de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el kit comprende además uno o más ligandos auxiliares y un agente de reducción. 46. El kit de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los ligandos auxiliares son tricina y
TPPTS.
47. El kit de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agente de reducción es estaño (II).
48. Un agente de diagnóstico que comprende un gas ecogénico y un compuesto, caracterizado porque el compuesto comprende: iv) 1-10 porciones dirigidas; v) un tensoactivo (Sf) y vi) 0-1 grupos de enlace entre la porción dirigida y el tensoactivo; en donde la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; y en donde el tensoactivo es capaz de formar una esfera de lípido o microburbuja rellena de gas ecogénico.
49. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición -K de <1000 nM.
50. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz que tiene una constante de inhibición Kx de <100 nM.
51. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque comprende 1-5 porciones dirigidas .
52. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque comprende una porción dirigida.
53. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de una o más de las metaloproteinasas de matriz, seleccionada del grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, y MMP-14.
54. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de una o más de la metaloproteinasa de matriz, seleccionada del grupo que consiste de MMP-2, MMP-9, y MMP-14.
55. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la porción dirigida es de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; R1 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C?_20 alquilo; X es independientemente C=0 o S02, con la condición de que cuando X es C=0, R3 es es S02, R3 es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 R6; R4 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-ß alquilo, fenilo, y bencilo; R5 es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?_6 alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C(=0)-NR29R30; R es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es -C(=0)- CR12-NH-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, Cl-6 alquilo substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R10 y R>n1-1 son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar" un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; y R es independientemente C?_20 alquilo; R2-7 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3; R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?_4 alquilo.
56. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : o en donde, R es OH; R1 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?_3 alquilo, C2_3 alquenilo, C2_3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R es independientemente C?_6 alquilo; X es C=0; R4 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: C?-6 alquilo, fenilo, y bencilo; R° es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH(C?-e alquilo), NH-fenilo, y NH-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; RB es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R' es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse junto con un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenil-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-NH-, opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de; un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -NR29R30; R8 es OH; R9 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de carbono al cual R9 y R9' se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de O, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; R10 y R11, son independientemente H, o C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de 0, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27, un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; o alternativamente, R9 y R10 se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos que contiene 0-1 heteroátomos seleccionados de O, N, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo; y R 12 es independientemente C?_6 alquilo; R 27 es -O, C?_4 alquilo, o fenilo substituido con R28; R28 es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3; R29 y R30 to ados junto con el átomo de nitrógeno a través del cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5_7 átomos con R31; y- R 31 es un grupo benciloxi substituido con C?_4 alquilo.
57. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la porción dirigida es un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz de las fórmulas (la) o (Ib) : en donde: R es -OH; R2 es C?-6 alquilo; X es C=0;
R1 y R4 se toman juntos para ' formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2)3-0-fenil-CH2-; R5 es NH(C?-6alquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo. 58. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque: R es -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema de anillo recto está substituido con 0-3 R 2z7 R' 27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R 28 , R es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3.
59. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque: R es -OH; R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C(=0)- NR29R30;
R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado C5-7 substituido con R31; y R31 es un grupo benciloxi substituido con C?_4 alquilo. 60. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el grupo de enlace es de la fórmula: ((W1)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g'-(W2)h')x'; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (0CH2CH2) 76-84, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (0CH2CH2CH2) s", (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituidos con 0- y R 15 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5 alquilo substituido con 0- 3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al tensoactivo; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, SO3H, P03H, -OP03H2, -OS03H, arilo substituido con 0-3 R17, C?_5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R17; R 17 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N,
S, y 0 y substituidos con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquileno glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18, ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace al tensoactivo; Rxt es un enlace al tensoactivo; k es seleccionado de 0, 1, y 2; h es seleccionado de 0, 1, y 2; h' es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; gt es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s1 es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, y 10; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; t" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. 61. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C(=0), C(=0)NR1S, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0')NH, S02, - (CH2CH20) 76-84-, (0CH2CH2) s, (CH2CH20) s' , (0CH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-1 R16/ C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R16;
R13, R13a, R14, R14a, y R15 son independientemente seleccionados, cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H, C1-C5 alquilo substituido con 0-1 R16, arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace al tensoactivo; k es 0 ó 1; s es seleccionado de O, 1, 2, 3, 4, y 5; s1 es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. 62. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque: W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 3; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 0; h' es 1; Wz es NH; y x' es 1.
63. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque x es 0; k es 1; Z es arilo substituido con 0-3 R16; gt es 1; W2 es NH; R13a y R14a son independientemente H; h' es 1; y x' es 1.
64. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque W1 es C(=0)NR15; h es 1; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 1; R13a y R14a son independientemente H; o C1-5 alquilo substituido con 0-3 R16; W2 es NHC(=0) o NH; h' es 1; y x' es 2.
65. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque W1 es C(=0)NH; h es 1; es 3; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; g' es 0; x es 1; W2 es -NH(C=0)- o - (0CH2CH2) 76-84-; h1 es 2; y xt es 1.
66. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque x es 0; k es 0; g 1 es 3; h ' es 1; W2 es NH; y x ' es 1.
67. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque x es 0; Z es arilo substituido con 0-3 R16; k es 1; g' es 1; Ri3aRi4a son ?nc?e enc}ientemente H; W es NHC (=0 ) o - (OCH2CH2 ) 76-84- ; y x' es 1.
68. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque W1 es C=0; g es 2; R ,13 y R son independientemente H; k es 0; g* es 0; h' es 1; W2 es NH; y x' es 1.
69. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el grupo de enlace está presente.
70. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: 10 / k9 A es seleccionado del grupo: OH y OR32 R 32 es C(=0)C?-2o alquilo; Eb es C?-?o alquileno substituido con 1-3 R33; R33 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, -P03H-R35, =0, -C02R34, - C(=0)R34, -C(=0)N(R34)2, -CH20R34, -OR34, -N(R34)2, C1-C5 alquilo, y C2-C4 alquenilo; R 34 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, H, Ci-Ce alquilo, fenilo, bencilo, y trifluorometilo; R 35 es un enlace a Ln; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
71. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el tensoactivo es un lípido o un compuesto de la fórmula: s es OR 32 , 10 A" es OR 32 , R 32 es C(=0)C?-i5 alquile- ?2 es C1-4 alquileno substituido con 1-3 R33; R 33 es independientemente seleccionado R35, -P03H-R35, =0, -C02R34, -C(=0)R34, -CH20R34, -OR34, y C1-C5 alquilo; R' 34 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, H, Ci-Ce alquilo, fenilo, y bencilo; y R 35 es un enlace a Ln.
72. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque en donde: A1 es un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por R23; A2 es NH; E2 es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; A3 es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente C?-i6 alquilo substituido con 0-1 R23; E5 es Ci alquilo ; A5 es - D- ; R R2 233 es = 0 .
73. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula: (Q)d-Ln-Sf en donde, Q es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) : 1 en donde, R es independientemente OH o -CH2SH; Rx es independientemente - seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, OH, C?-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2_3 alquinilo, y heterociclo-S-CH2-; R¿ es independientemente C?_20 alquilo; X es independientemente C=0 o S02, donde X es C=0, R3 y cuando X es S02, R es independientemente seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-2 R6, y heterociclo substituido con 0-2 R6; R es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: Ci-ß alquilo, fenilo, y bencilo; R es independientemente cada que se presenta, del grupo: NH (C?_6 alquilo), ?H-fenilo, y ?H-heterociclo; en donde los grupos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con un enlace a Ln; R6 es independientemente ariloxi substituido con 0-3 R7; R7 es independientemente halógeno o metoxi; o alternativamente, R1 y R4 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o alternativamente, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula -(CH2)3-?H-, opcionalmente substituido con un enlace a Ln; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -?R29R30; R8 es independientemente cada que se presenta, OH o fenilo, opcionalmente substituido con un enlace a Ln, con la condición de que cuando R8 es fenilo, R10 es - C (=0) -CR12-?H-CH (CH3) -COOH; R9 y R9' son independientemente H, C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se to an junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo substituido con R6 y opcionalmente substituido con un enlace a Ln; R 10 y R11 son independientemente H, o C?_6 alquilo opcionalmente substituido con un enlace a Ln, o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con 0-3 R27 o un enlace a Ln; o alternativamente, R9 y R1D se toman junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, para formar un sistema de anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático de 5-7 átomos, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, S02 y S, el sistema de anillo opcionalmente substituido con un enlace a Ln; R12 es independientemente C?-20 alquilo; d se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; Ln es un grupo de enlace que tiene la fórmula: ( (W1 ) h- ( CR13R14 ) g) ?- ( Z ) k- ( (CR13aR14a) g ' - (W2 ) h ' ) x ' ; W1 y W2 son independientemente seleccionados cada que se presentan, del grupo: 0, S, NH, NHC(=0), C(=0)NH, NR15C) (=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0), NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, S02NH, - (OCH2CH2) 76-84, (OCH2CH2)s, (CH2CH20)s', (OCH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20) t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z es seleccionado del grupo: arilo substituido con 0-3 R16, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-3 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 R 13 R13a, R , R14a, y R ,15o son independientemente selecionados cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, SO3H, PO3H, C1-C5 alquilo substituido con 0-3 R16, arilo substituido con 0-3 R16, bencilo substituido con 0-3 R16, y C1-C5 alcoxi substituido con 0-3 R16, NHC(=0)R17, C(=0)NHR17, NHC (=0) NHR17, NHR17, R17, y un enlace a Sf; R 16 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: un enlace a Sf, COOR17, C(=0)NHR17, NHC(=0)R17, OH, NHR17, S03H, P03H, -OP03H2, -OSO3H, arilo substituido con 0-3 R17, C?_5 alquilo substituido con 0-1 R18, C1-5 alcoxi substituido con 0-1 R18, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-3 7 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: H, alquilo substituido con 0-1 R18, arilo substituido con 0-1 R18, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y 0 y substituido con 0-1 R18, C3-10 cicloalquilo substituido con 0-1 R18, polialquilen glicol substituido con 0-1 R18, carbohidrato substituido con 0-1 R18, ciclodextrina substituida con 0-1 R18, aminoácido substituido con 0-1 R18, policarboxialquilo substituido con 0-1 R18, poliazaalquilo substituido con 0-1 R18, péptido substituido con 0-1 R18, en donde el péptido comprende de 2-10 aminoácidos, 3, 6-0-disulfo-B-D- galactopiranosilo, bis (fosfonometil) glicina, y un enlace a Sf; £ es un enlace a Sf; es seleccionado de 0, 1, y 2; es seleccionado de 0, 1, y 2; es seleccionado de 0, 1, y 2; g es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; g' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s1 es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; t' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10; x es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; x' es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula:
A es seleccionado del grupo: OH y OR 3~2 R 32 es C(=0)C?_2o alquilo; es C?-?o alquileno substituido con 1-3 R33; R33 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, -P03H-R35, =0, -C02R34, - C(=0)R34, -C(=0)N(R34)2, -CH20RT4, -OR34, -N(R34)2, C1-C5 alquilo, y C2-C4 alquenilo; R 34 es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: R35, H, C?-C6 alquilo, fenilo, bencilo, y trifluorometilo; R 3'5 es un enlace a Ln; o Sf es de la fórmula: en donde A ,11 es un enlace a Ln; E1 es Ci alquilo substituido por R ,2"3;, A" es NH; E¿ es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; AJ es -O-P(O) (R21)-0; E3 es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente C?_?6 alquilo substituido con 0-1R23; E es Ci alquilo; A5 es -0- ; R21 es -OH; y R23 es =0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 74. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: R es -OH; R2 es C?-6 alquilo; X es 0=0; R1 y R4 se toman juntos para formar un grupo de puenteo de la fórmula - (CH2) 3-0-fenilo-CH2-; R5 es NH (Cl-6alquilo) , substituido con un enlace al grupo de enlace o un enlace al tensoactivo.
75. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: R es -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está -substituido con 0-3 . R27; R ,27 es =0, C?-4 alquilo, o fenilo substituido con R R es un grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos 0CH3; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: 10 / R 32 es C(=0)C?-i5 alquilo; es C?-4 alquileno substituido con 1-3 R33; R' 33 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: R ,35, -P03H-R 35, =0, -C02R , C(=0)R34, -CH20R34, -OR34, y C1-C5 alquíle¬ R 34 se selecciona independientemente cada que se presenta, del grupo: R35, H, C?-C6 alquilo, fenilo, y bencilo; y R 35 es un enlace a Ln.
76. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: R es -OH; R9 es Ci alquilo substituido con un enlace a Ln; R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de 5 átomos, el sistema recto está substituido con 0-3 R27; R27 es =0, Cl-4 alquilo, o fenilo substituido con R28; y R28 es a grupo fenoxi substituido con 0-2 grupos OCH3; Sf es un tensoactivo que es un lípido o un compuesto de la fórmula: en donde : A1 un enlace a Ln; es C alquilo substituido por ?f es NH; E' es C2 alquilo substituido con 0-1 R23; AJ es -O-P(O) (R21)-0; E" es Ci alquilo; A4 y A5 son cada uno -0-; E4 y E6 son cada uno independientemente Ci-iß alquilo substituido con 0-1 R23; E5 es Ci alquilo; A° es -0-; R 23 es =0.
77. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: R es -OH; R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno y carbono al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 átomos, substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: un enlace a Ln, un enlace a Sf, y -C (=0) -NR29R30;
R29 y R30 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un sistema de anillo saturado de C5-7 substituido con R31; y 31 es un grupo benciloxi substituido con Cl-4 alquilo. es seleccionado de 1,' 2, 3, 4, y 5; es independientemente seleccionado cada que se presenta, del grupo: 0, NH, NHC(=0), C(=0)NH,
NR15C(=0), C(=0)NR15, C(=0), C(=0)0, OC(=0),
NHC(=S)NH, NHC(=0)NH, S02, (OCH2CH2) s, (CH2CH20)s?,
(OCH2CH2CH2) s" , (CH2CH2CH20)t, y (aa)t'; aa es independientemente cada que se presenta, un aminoácido; Z se selecciona del grupo: arilo substituido con 0-1 R16, C3_?o cicloalquilo substituido con 0-1 R16, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O y substituido con 0-1 R16; R13, R13a, R14, R14a, y R15 se seleccionan independientemente cada que se presentan, del grupo: H, =0, COOH, S03H,
C1-C5 alquil 1o_ substituido con 0-1 R~~ arilo substituido con 0-1 R16, bencilo substituido con 0-1
R16, C1-C5 alcoxi substituido con 0-1 R 16 , NHR ,17, NHR ,117', R >117', y un enlace a Sf; k es 0 ó 1; s es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; st es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; s" es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5; y t es seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5. 78. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: w1 es C ( = 0 ) NR15 ; h es i ; g es 3 ; R13 y R14 son independientemente H; X es i ; k es 0 ; g ' es 0 ; h ' es 1 ; W2 es NH; y x" es 1. 79. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: x es 0; k es 1; Z es arilo substituido con 0-3 R16; gt es 1; W2 es NH; R13a y R14a son independientemente H; ht es 1; y x ' es 1 . 80. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: h es 1; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; x es 1; k es 0; g' es 1; R13a y R14a son independientemente H; o Cl-5 alquilo substituido con 0-3 R16; R' 16 es S03H; W2 es NHC (=0 ) o NH; h ' es 1 ; y xt es 2. 81. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: W1 es C(=0)NH; h es 1; g es 3; R ,13 y R son independientemente H; k es 0; g' es 0; X es 1; W2 es -NH(C=0)- ó - (0CH-2CH2) 76-84-; h' es 2; y x' es 1. 82. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: x es 0; k es 0; g' es 3; h' es 1; W2 es NH; y x' es 1. 83. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: x es 0; es arilo substituido con 0-3 R 16 , k es 1; g ' es 1; Ri3aRi4a son inciepen<¿ient emente H;
W2 es NHC ( = 0 ) ó - (OCH2CH2 ) 76-84-; y x " es 1 . 84. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: W1 es C=0; g es 2; R13 y R14 son independientemente H; k es 0; gt es 0; h1 es 1; W2 es NH; y xt es 1.
85. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
86. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque: el gas ecogénico es un gas de perfluorocarbono o hexafluoruro de azufre.
87. El agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el perfluorocarbono se selecciona del grupo que consiste de perfluorometano, perfluoroetano, perfluoropropano, perfluorobutano, perfluorociclobutano, perfluoropentano, y perfluorohexano.
88. La composición de diagnóstico caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, o una' sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
89. La composición de diagnóstico caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un gas ecogénico y un portador farmacéuticamente aceptable.
90. La composición de diagnóstico que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque además comprende: ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotídico, - 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina, y N- (metoxipolietilen glicol 5000 carbamoil) -1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamina .
91. Un método para detectar, formar imágenes u observar la presencia de una metaloproteinasa de matriz en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la reivindicación 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración de agente de diagnóstico en el paciente, por una técnica de diagnóstico de formación de imágenes.
92. Un método para detectar, formar imágenes u observar la presencia de una metaloproteinasa de matriz en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la reivindicación 48; y c) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes.
93. Un método para la detección, formación de imágenes u observación de un padecimiento patológico asociado con una actividad de una metaloproteinasa de matriz en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de la reivindicación 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes.
94. Un método para la detección, formación de imágenes u observación de un padecimiento patológico asociado con la actividad de la metaloproteinasa de matriz en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48; y c) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el paciente por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes.
95. Un método para detectar, formar imágenes u observar la ateroesclerosis en un paciente caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar al paciente un agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1; y b) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el cuerpo por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes.
96. Un método para detectar, formar imágenes u observar la ateroesclerosis en un paciente caracterizado porque comprende las etapas de : c) administrar al paciente un agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 48; y d) adquirir una imagen de un sitio de concentración del agente de diagnóstico en el cuerpo por una técnica de diagnóstico para formación de imágenes.
97. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la ateroesclerosis es una ateroesclerosis coronaria o ateroesclerosis cerebrovascular .
98. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la ateroesclerosis es una ateroesclerosis coronaria o ateroesclerosis cerebrovascular.
99. Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para ataques isquémicos transitorios o apoplejía al determinar el grado de ateroesclerosis activa en un paciente, caracterizado porque comprende llevar a cabo el método de la reivindicación 96.
100. Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para ataques isquémicos transitorios o apoplejía, al determinar el grado de ateroesclerosis activa en un paciente, caracterizado porque comprende llevar a cabo el método de la reivindicación 97.
101. Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para isquemia aguda cardiaca, infarto al miocardio o muerte cardiaca, al determinar el grado de ateroesclerosis activa, al formar imágenes del paciente por el método de la reivindicación 96.
102. Un método para la identificación de un paciente de alto riesgo para isquemia cardiaca aguda, infarto al miocardio o muerte cardiaca, al determinar el grado de ateroesclerosis activa por formación de imágenes del paciente por el método de la reivindicación 97.
103. Un método para la formación de imágenes simultáneas de perfusión cardiaca y degradación de la matriz extracelular en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) administrar un agente de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el metal de diagnóstico es un radioisótopo de emisión gamma; y b) administrar un compuesto de perfusión cardiaca, en donde el compuesto está radioetiquetado con un radio isótopo que emite gamma, que muestra una energía de emisión gamma que se separa espectralmente de la energía de emisión gamma, del metal de diagnóstico, conjugado con la porción dirigida en la etapa (a) ; y (c) adquirir, mediante una técnica de formación de imágenes de diagnóstico, imágenes -simultáneas de los sitios de concentración de las energías de emisión gamma que se separan espectralmente, de los compuestos administrados en las etapas (a) y (b) .