RU2328310C2

RU2328310C2 - Применение перфторалкилсодержащих комплексов металлов в качестве контрастных веществ при магнитно-резонансной томографии для визуализации внутрисосудистых тромбов

Info

Publication number: RU2328310C2
Application number: RU2005103598/15A
Authority: RU
Inventors: Бернд МИССЕЛЬВИТЦ (DE); Бернд МИССЕЛЬВИТЦ; Иоганнес ПЛАТЦЕК (DE); Иоганнес Платцек; Ёко КАВАТА (JP); Ёко КАВАТА; Ханс-Йоахим ВАЙНМАНН (DE); Ханс-Йоахим ВАЙНМАНН; Такиши ЁКАВА (JP); Такиши ЁКАВА; Ульрих НИДБАЛЛА (DE); Ульрих НИДБАЛЛА
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 2002-07-10
Filing date: 2003-07-05
Publication date: 2008-07-10
Also published as: IL165889A0; PL374027A1; DE50307180D1; EP1519756A2; ES2285143T3; ZA200501172B; RU2005103598A; WO2004006979A2; NO20050679L; PT1519756E; DE10231799B4; EP1519756B1; RS20050020A; ATE361103T1; AU2003281146A1; CN1668338A; PE20040656A1; CA2491933A1; MXPA04012950A; DK1519756T3

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения перфторалкилсодержащих металлических комплексов, которые характеризуются критической концентрацией мицеллообразования менее 10^-3молей/л, гидродинамическим диаметром мицелл (2Rh) более 1 нм и релаксационностью протонов в плазме (R¹) более 10 л/моль-с, в качестве контрастного вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) для визуализации внутрисосудистых тромбов. Изобретение позволяет расширить арсенал средств, используемых в качестве контрастного вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) для визуализации внутрисосудистых тромбов. 49 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Claims

1. Применение перфторалкилсодержащих металлических комплексов, которые характеризуются критической концентрацией мицеллообразования менее 10^-3 моль/л, гидродинамическим диаметром мицелл (2Rh) более 1 нм и релаксационностью протонов в плазме (R¹) более 10 л/ммоль-с, в качестве контрастного вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) для визуализации внутрисосудистых тромбов.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанные металлические комплексы применяют в качестве контрастного вещества при МРТ для визуализации венозных тромбов.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанные металлические комплексы применяют в качестве контрастного вещества при МРТ для визуализации артериальных тромбов.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанные металлические комплексы применяют в качестве контрастного вещества при МРТ для раннего выявления тромботического облитерирующего заболевания.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют металлические комплексы, которые характеризуются концентрацией мицеллообразования менее 10^-4 моль/л.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют металлические комплексы, которые характеризуются гидродинамическим диаметром мицелл, равным или превышающим 3 нм, предпочтительно превышающим 4 нм.

7. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют металлические комплексы, которые характеризуются релаксационностью протонов в плазме более 13 л/ммоль-с, предпочтительно более 15 л/ммоль-с.

8. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют соединения общей формулы I

в которой

R^F обозначает перфторированную, прямую или разветвленную углеродную цепь формулы -C_nF_2nE,

где Е представляет собой концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а

n обозначает числа от 4 до 30,

L обозначает прямую связь, метиленовую группу, -NHCO-группу, группу

где р обозначает числа от 0 до 10,

q и u независимо друг от друга обозначают число 0 или 1 и

R^a представляет собой атом водорода, метильную группу, бензильную группу, фенильную группу, -СН₂-ОН-группу, СН₂ОСН₃-группу, -СН₂-СО₂Н-группу или С₂-С₁₅-цепь, которая необязательно прервана 1-3 атомами кислорода, 1-2>СО-группами или необязательно замещенной арильной группой и/или замещена 1-4 гидроксильными группами, 1-2 С₁-С₄алкоксигруппами, 1-2 карбоксигруппами, группой -SO₃H-,

или обозначает прямую, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С₂-С₃₀углеродную цепь, которая необязательно содержит от 1 до 10 атомов кислорода, от 1 до 3 -NR^a-групп, 1 или 2 атома серы, пиперазин, -CONR^a-группу, от 1 до 6 -NR^aCO-групп, -SO₂-группу, -NR^a-CO₂-группу, 1 или 2 -СО-группы, группу

или 1 либо 2 необязательно замещенных арильных групп, и/или прервана указанными группами, и/или необязательно замещена 1-3 -OR^а-группами, 1 или 2 оксогруппами, 1 или 2 -NH-COR^a-группами, 1 или 2-CONHR^a-группами, 1 или 2-(СН₂)_р-СО₂Н-группами, 1 или 2 группами -(CH₂)_p-(O)_q-CH₂CH₂-R^F,

где R^a, R^F, р и q имеют вышеуказанные значения, а

Т представляет собой С₂-С₁₀-цепь, которая необязательно прервана 1 или 2 атомами кислорода или 1 или 2 -NHCO-группами, и

К обозначает комплексообразователь, или металлический комплекс, либо их соли с органическими и/или неорганическими основаниями или аминокислотами, либо амиды аминокислот, а именно обозначает комплексообразователь или комплекс общей формулы II

в которой R^c, R¹ и В имеют не зависимые друг от друга значения и

R^c имеет указанные для R^a значения или обозначает -(CH₂)_m-L-R^F,

где m обозначает 0, 1 или 2, а

L и R^F имеют указанные выше значения,

R¹ в каждом случае независимо обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 22-29, 42-46 или 58-70 и

В обозначает группу -OR¹ или группу

или

где R¹, L, R^F и R^с имеют указанные выше значения, или комплексообразователь или комплекс общей формулы III

в которой R^c и R¹ имеют указанные выше значения, а

R^b имеет указанные для R^a значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы IV

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы V

в которой R имеет указанные выше значения, а

о и q обозначают числа 0 или 1, при этом сумма o+q=1,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы VI

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы VII

в которой R¹ и В имеют указанные выше значения, или комплексообразователь или комплекс общей формулы VIII

R^b имеет указанные выше для R^a значения, или

комплексообразователь или комплекс общей формулы IX

в которой R^c и R¹ имеют указанные выше значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы X

или комплексообразователь или комплекс общей формулы XI

в которой R, р и q имеют указанные выше значения, а

R^b имеет указанные выше для R^a значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы XII

в которой L, R^F и R¹ имеют указанные выше значения,

или комплексообразователь или комплекс общей формулы XIII

в которой R¹ имеет указанные выше значения.

9. Применение по п.8, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы I, в которой L обозначает α-СН₂-β, α-СН₂СН₂-β, α-(CH₂)_s-β, где s=3-15, α-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_t-β, где t=2-6, α-CH₂-NH-CO-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-β, α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-СН₂-С₆Н₄-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OCH₂CH₂-C₆F₁₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂-β,

α-СН₂-О-СН₂-СН(ОС₁₀Н₂₁)-СН₂-О-СН₂СН₂-β, α-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-β, α-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-OCH₂C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-β,

α-CH₂NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-β, α-NHCO-CH₂-CH₂-β, α-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-NH-CO-β, α-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-β, α-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β, α-CH₂-C₆H₄-OCH₂-CH₂-β, α-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-N(C₆H₅)-SO₂-β, α-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-N(C₂H₄OH)-SO₂-β, α-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-β, α-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-β, α-N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-β, где α обозначает место присоединения к комплексообразователю или металлическому комплексу К, а β обозначает место присоединения к фторзамещенному остатку.

10. Применение по п.8, отличающееся тем, что применяют соединения формулы I, в которой n в формуле -C₂F_2nE обозначает числа от 4 до 15 и/или Е в этой формуле обозначает атом фтора.

11. Применение по п.8, отличающееся тем, что применяют следующие соединения:

гадолиниевый комплекс 10-[1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-{4-перфтороктилсульфонилпиперазин-1-ил}пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-гептадекафторгептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5,9-диоксо-9-{4-перфтороктил)пиперазин-1-ил}нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-геникозафторнонадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-11-аза-11-(перфтороктилсульфонил)тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана,

гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-8-фенилоктил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.

12. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют соединения общей формулы Ia

в которой А представляет собой фрагмент молекулы, содержащий 2-6 металлических комплексов, которые непосредственно или через линкер присоединены к атому азота циклической цепи-скелета, и

R^F представляет собой перфторированную прямую или разветвленную углеродную цепь формулы -C_nF_2nE, где

Е обозначает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а

n обозначает числа от 4 до 30, при этом указанный фрагмент молекулы А имеет следующую структуру:

в которой q обозначает число 0, 1, 2 или 3,

К обозначает комплексообразователь, или металлический комплекс, либо их соли с органическими и/или неорганическими основаниями или аминокислотами, либо амиды аминокислот,

X обозначает прямую связь с перфторалкильной группой, фениленовую группу или С₁-С₁₀алкиленовую цепь, которая необязательно содержит 1-15 атомов кислорода, 1-5 атомов серы, 1-10 карбонильных групп, 1-10 (NR^d)-групп, 1-2 NR^d SO₂-группы, 1-10 CONR^d-групп, 1 пиперидиновую группу, 1-3 SO₂-группы, 1-2 фениленовые группы или необязательно замещена 1-3 остатками R^F, при этом

R^d представляет собой атом водорода, фенильную, бензильную или С₁-С₁₅алкильную группу, которая необязательно содержит 1-2 NHCO-группы, 1-2 СО-группы, 1-5 атомов кислорода и необязательно замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-5 метоксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1-3 остатками R^F,

V обозначает прямую связь или цепь общей формулы IIa или IIIa

где R^e представляет собой атом водорода, фенильную группу, бензильную группу или С₁-С₇алкильную группу, которая необязательно замещена карбокси-, метокси- или гидроксигруппой,

W представляет собой прямую связь, полигликолевую группу, содержащую до 5 гликольных звеньев, или фрагмент молекулы общей формулы IVa

в которой R^h обозначает С₁-С₇карбоновую кислоту, фенильную группу, бензильную группу или -(CH₂)_1-5-NH-K-группу,

α обозначает связь с атомом азота цепи-скелета,

β обозначает связь с комплексообразователем или металлическим комплексом К,

k и m обозначают натуральные числа от 0 до 10 и

l обозначает 0 или 1, и

D представляет собой СО- или SO₂-группу.

13. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой q обозначает число 1.

14. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой фрагмент молекулы X представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 1-10 СН₂СН₂О-групп или 1-5 COCH₂NH-групп, или представляет собой прямую связь, либо одну из следующих структур:

где γ обозначает присоединение к D, а δ обозначает присоединение к R^F.

15. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой V представляет собой фрагмент молекулы, имеющий одну из следующих структур:

16. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой К представляет собой комплекс общей формулы Va, VIa, VIIa или VIIIa

где R¹ в каждом случае независимо обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

R⁸ обозначает атом водорода или прямую, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₃₀алкильную цепь, которая необязательно замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами или 1 фенильной группой и/или необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой группой или 1 фениленоксигруппой,

R⁶ обозначает атом водорода, линейный или разветвленный С₁-С₇алкильный остаток, фенильный остаток или бензильный остаток,

R⁷ обозначает атом водорода, метильную или этильную группу, которая необязательно замещена гидрокси- или карбоксигруппой,

U³ обозначает необязательно содержащую 1-5 иминогрупп, 1-3 фениленовые группы, 1-3 фениленоксигруппы, 1-3 фенилениминогруппы, 1-5 амидных групп, 1-2 гидразидные группы, 1-5 карбонильных групп, 1-5 этиленоксигрупп, 1 мочевинную группу, 1 тиомочевинную группу, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 группы сложного эфира, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или необязательно замещенную 1-5 гидроксигруппами, 1-2 меркаптогруппами, 1-5 оксогруппами, 1-5 тиооксогруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1-5 карбоксиалкильными группами, 1-5 группами сложного эфира и/или 1-3 аминогруппами линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₂₀алкиленовую группу, при этом необязательно присутствующие фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбоксигруппами, 1-2 сульфоновыми группами или 1-2 гидроксигруппами, и

Т¹ обозначает группу -СО-β, группу -NHCO-β или группу -NHCS-β, где β обозначает место присоединения к V.

17. Применение по п.16, отличающееся тем, что указанная в качестве значения для U³ С₁-С₂₀алкиленовая цепь содержит группы -CH₂NHCO-, - NHCOCH₂O-, -NHCOCH₂OC₆H₄-, -N(CH₂CO₂H)-, -CH₂OCH₂-, -NHCOCH₂C₆H₄-, -NHCSNHC₆H₄-, -CH₂OC₆H₄-, -CH₂CH₂O- и/или замещена группами -СООН, - СН₂СООН.

18. Применение по п.16, отличающееся тем, что U³ обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -С₆Н₄-, -С₆Н₁₀-, -СН₂С₆H₄-, -СН₂HHCOCH₂СН(СН₂СО₂Н)-С₆Н₄-, -CH₂NHCOCH₂OCH₂- или -CH₂NHCOCH₂C₆H₄-группу.

19. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой К имеет одну из следующих структур:

20. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ia, в которой перфторалкильная цепь R^F представляет собой - С₆F₃, -C₈F₁₇, -C₁₀F₂₁ или -C₁₂F₂₅.

21. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют гадолиниевый комплекс 1,4,7-трис{1,4,7-трис(N-(карбоксилатометил)-10-[N-1-метил-3,6-диаза-2,5,8-триоксооктан-1,8-диил)]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплекс}-10-[N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана.

22. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют соединения общей формулы Ib

в которой К представляет собой комплексообразователь или металлический комплекс общей формулы IIb

где R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

R² и R³ обозначают атом водорода, С₁-С₇алкильную группу, бензильную группу, фенильную группу, -СН₂ОН или -СН₂-ОСН₃ и

U² представляет собой остаток L¹, при этом L¹ и U² независимо друг от друга могут иметь идентичные или различные значения,

А¹ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С₁-С₃₀алкильную группу, которая необязательно прервана 1-15 атомами кислорода и/или необязательно замещена 1-10 гидроксигруппами, 1-2 СООН-группами, фенильной группой, бензильной группой и/или 1-5 -OR^g-группами, где R^g обозначает атом водорода, либо С₁-С₇алкильный остаток, или -L¹-R^F,

L¹ представляет собой линейную или разветвленную C₁-С₃₀алкиленовую группу, которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1-5 -NH-CO-группами, 1-5 -CO-NH-группами, необязательно замещенной СООН-группой фениленовой группой, 1-3 атомами серы, 1-2-N(B¹)-SO₂-группами и/или 1-2-SO₂-N(B¹)-группами, где В¹ имеет указанные для А¹ значения, и/или необязательно замещена остатком R^F, и

R^F представляет собой линейный или разветвленный перфорированный алкильный остаток формулы C_nF_2nE,

где n обозначает числа от 4 до 30, а

Е обозначает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, при этом необязательно присутствующие кислотные группы при определенных условиях могут быть представлены в виде солей с органическими и/или неорганическими основаниями или аминокислотами либо амидов аминокислот.

23. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой R², R³ и R^g независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкильную группу.

24. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой А¹ обозначает водород, С₁-С₁₅алкильный остаток, остаток С₂Н₄-О-СН₃, остаток С₃Н₆-О-СН₃, остаток С₂Н₄-О-(С₂Н₄-О)_t-С₂Н₄-ОН, остаток С₂Н₄-О-(С₂Н₄-О)_t-С₂Н₄-ОСН₃, остаток С₂Н₄ОН, С₃Н₆ОН, остаток С₄Н₈ОН, остаток С₅Н₁₀ОН, остаток C₆H₁₂OH, остаток C₇H₁₄OH, остаток СН(ОН)СН₂ОН, остаток СН(ОН)СН(ОН)СН₂ОН, остаток CH₂[CH(OH)]_u ¹CH₂OH, остаток СН[СН₂(ОН)]СН(ОН)СН₂ОН, остаток С₂Н₄СН(ОН)СН₂ОН, остаток (CH₂)_sCOOH, остаток С₂Н₄-О-(С₂Н₄-О)_t-СН₂СООН или остаток C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_t-C₂H₄-C_nF_2nE, где s обозначает целые числа от 1 до 15, t обозначает целые числа от 0 до 13 и u¹ обозначает целые числа от 1 до 10, n обозначает целые числа от 4 до 20 и Е обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, а также применяют, если это возможно, их разветвленные изомеры.

25. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой А¹ обозначает водород, С₁-С₁₀алкил, С₂Н₄-О-СН₃, С₃Н₆-О-СН₃, С₂Н₄-О-(С₂Н₄-О)_x-С₂Н₄-ОН, С₂Н₄-О-(С₂Н₄-О)_x-С₂Н₄-ОСН₃, С₂Н₄ОН, С₃Н₆ОН, СН₂[СН(ОН)]_yСН₂ОН, СН[СН₂(ОН)]СН(ОН)СН₂ОН, (CH₂)_wCOOH, C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-CH₂COOH или C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-C₂H₄-C_nF_2nE, где х обозначает целые числа от 0 до 5, y обозначает целые числа от 1 до 6, w обозначает целые числа от 1 до 10, n обозначает целые числа от 4 до 15 и Е обозначает атом фтора, а также применяют, если это возможно, их разветвленные изомеры.

26. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой L¹ обозначает α-(CH₂)_s-β, α-CH₂-CH₂-(O-CH₂-СН₂-)_y-β, α-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_y-β, α-CH₂-NH-CO-β, α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-β, α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-(CH₂-CH₂-O)_t-(CH₂)₃NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-СН₂-С₆H₄-О-СН₂СН₂-β, где фениленовая группа присоединена в положении 1,4 или 1,3, α-СН₂-О-СН₂-С(СН₂-ОСН₂СН₂-C₆F₁₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂-β, α-CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂C₈F₁₇-β, α-CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂-β, α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-β, α-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-OCH₂C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-β,

α-CH₂NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-β, α-NHCO-CH₂-CH₂-β, α-NHCO-CH₂O-CH₂CH₂-β, α-NH-CO-β, α-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-β, α-СН₂-О-С₆Н₄-О-СН₂-СН₂-β, α-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-β, α-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-N(C₆H₅)-SO₂-β, α-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-β, α-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-N(C₂H₄OH)-SO₂-β, α-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-β, α-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-β, α-N-[CH(CH₂OH)CH(OH)(CH₂OH)]-SO₂-β, где s обозначает целые числа от 1 до 15, а у обозначает целые числа от 1 до 6.

27. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой L¹ обозначает α-СН₂-О-СН₂СН₂-β, α-СН₂-СН₂-(О-СН₂-СН₂)_y-β, α-СН₂-(О-СН₂-СН₂)_y-β, α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β, α-CH₂NHCOCH₂-O-СН₂СН₂-β, α-CH₂-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-(CH₂-CH₂-O)_y-(CH₂)₃NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-СН₂-О-С₆Н₄-О-СН₂-СН₂-β или α-СН₂-С₆Н₄-О-СН₂-СН₂-β, где y обозначает целые числа от 1 до 6.

28. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ib, в которой R^F обозначает линейный или разветвленный перфорированный алкильный остаток формулы C_nF_2nE, где n обозначает числа от 4 до 15, а Е представляет собой концевой атом фтора.

29. Применение по п.22, отличающееся тем, что применяют следующие соединения:

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1H,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс,

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(3,6,9,12,15-пентаокса)гексадецил)-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс,

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-5-гидрокси-3-оксапентил)-N-(1Н,1H,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс,

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксо-гексан-5-ил)-кислота-[N-3,6,9,15-тетраокса-12-аза-15-оксо-С₁₇-С₂₆гептадекафтор)гексакозил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс,

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксо-гексан-5-ил]-кислота-N-(2-метоксиэтил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс.

30. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют соединения с остатками сахаров общей формулы Ic

в которой R обозначает присоединенный через 1-ОН- или 1-SH-положение моно- или олигосахаридный остаток,

n обозначает числа 4-30,

К обозначает металлический комплекс общей формулы IIc

в которой R¹ представляет собой атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

при условии, что по меньшей мере два остатка R¹ обозначают эквиваленты ионов металлов,

R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, бензил, фенил, -СН₂ОН или -СН₂ОСН₃ и

U представляет собой -С₆Н₄-О-СН₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω-, фениленовую группу, -CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, -C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-СН₂-ω- или необязательно прерванную одним или несколькими атомами кислорода, 1-3 -NHCO-группами, 1-3 -CONH-группами и/или замещенную 1-3 -(СН₂)_0-5СООН-группами С₁-С₁₂алкиленовую или C₇-C₁₂-C₆H₄-O-группу, при этом ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы IIIc

в которой R¹ имеет вышеуказанные значения,

R⁴ обозначает водород или указанный для R¹ эквивалент иона металла и

U¹ обозначает -С₆Н₄-О-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы IVc

в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения,

или общей формулы VcA либо VcB

в которой R имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIc

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIIc

в которой R¹ имеет указанные выше значения, а

U¹ обозначает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы VIIIc

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

при этом необязательно присутствующие в остатке К свободные кислотные группы необязательно могут быть представлены в виде солей с органическими и/или неорганическими основаниями или аминокислотами либо амидов аминокислот,

в том случае, если К обозначает один из металлических комплексов IIc-VIIc, представляет собой по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из следующих остатков a)-j):

в том случае, если К обозначает металлический комплекс VIIIc, представляет собой по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из остатков к) и 1):

при этом α обозначает место присоединения G к комплексу К, β обозначает место присоединения G к остатку Y, а γ обозначает место присоединения G к остатку Z,

Y обозначает -СН₂-, δ-(CH₂)_(1-5)CO-β, β-(СН₂)_(1-5)СО-δ, δ-CH₂-CHOH-CO-β или δ-СН(СНОН-СН₂ОН)-СНОН-СНОН-СО-β, где δ обозначает место присоединения к остатку сахара R, а β обозначает место присоединения к остатку G,

Z обозначает группу

γ-COCH₂-N(C₂H₅)-SO₂-ε,

γ-COCH₂-O-(CH₂)₂-SO₂-ε,

или

γ-NHCH₂CH₂-O-CH₂CH₂-ε,

где γ обозначает место присоединения Z к остатку G, а ε обозначает место присоединения Z к перфторированному остатку R^F,

l¹, m¹ независимо друг от друга обозначают целые числа 1 или 2 и р¹обозначает целые числа от 1 до 4.

31. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ic, в которой R обозначает моносахаридный остаток с 5-6 С-атомами или его дезоксисоединение, предпочтительно глюкозу, маннозу или галактозу.

32. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ic, в которой R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил и/или Е в формуле -C_nF_2nE обозначает атом фтора.

33. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы 1с, в которой G обозначает остаток лизина (а) или (b).

34. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ic, в которой Z обозначает группу

где γ обозначает место присоединения Z к остатку G, а ε обозначает место присоединения Z к перфторированному остатку R^F и/или Y обозначает группу δ-СН₂СО-β, где δ обозначает место присоединения к остатку сахара R, а β обозначает место присоединения к остатку G.

35. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Ic, в которой U в металлическом комплексе К обозначает -СН₂- или -С₆Н₄-O-СН₂-ω, где ω обозначает место присоединения к -СО-.

36. Применение по п.30, отличающееся тем, что применяют гадолиниевый комплекс [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амида 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-N-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-2-N-[1-О-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина.

37. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют соединения с полярными остатками общей формулы Id

в которой R^F обозначает перфторированную, прямую или разветвленную углеродную цепь формулы -C_nF_2nE,

n обозначает числа от 4 до 30,

К обозначает металлический комплекс общей формулы IId

в которой

R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

U обозначает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω-, фениленовую группу, -СН₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, -C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω-или необязательно прерванную одним или несколькими атомами кислорода, 1-3 -NHCO-группами, 1-3-CONH-группами и/или замещенную 1-3 -(СН₂)_0-5СООН-группами С₁-С₁₂алкиленовую или С₇-С₁₂-С₆Н₄-О-группу, где ω обозначает место присоединения к -СО-, или общей формулы IIId

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы IVd

в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения, или общей формулы VdA или VdB

где R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VId

где R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIId

U¹ обозначает -С₆Н₄О-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

G обозначает по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из следующих остатков a)-i):

где α обозначает место присоединения G к комплексу К, β обозначает место присоединения G к остатку R, а γ обозначает место присоединения G к остатку Z,

Z обозначает группу

или γ-С(O)СН₂O(СН₂)₂-ε,

R представляет собой полярный остаток, выбранный из комплексов К общих формул IId-VIId, причем в этом случае R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 20, 23-29, 42-46 или 58-70, а остатки R², R³, R⁴, U и U¹ имеют указанные выше значения, или представляет собой остаток фолиевой кислоты или присоединенную через -СО-, -SO₂- или прямую связь к остатку G углеродную цепь с 2-30 С-атомами, которая является прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной и которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1-5-NHCO-группами, 1-5-CONH-группами, 1-2 атомами серы, 1-5-NH-группами или 1-2 фениленовыми группами, которые необязательно могут быть замещены 1-2 ОН-группами, 1-2NH₂-группами, 1-2 -СООН-группами или 1-2 -SO₃H-группами, или необязательно замещена 1-8 ОН-группами, 1-5 -СООН-группами, 1-2 SO₃H-группами, 1-5 NH₂-группами, 1-5 С₁-С₄алкоксигруппами, и

l¹, m¹, р² независимо друг от друга обозначают целые числа 1 или 2.

38. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой К обозначает металлический комплекс общей формулы IId, IIId, VdB или VIId.

39. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой полярный остаток R имеет указанные для комплекса К значения, предпочтительно обозначает комплекс К общей формулы IId, IIId, VdA или VIId.

40. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой полярный остаток R имеет следующие значения:

-C(O)CH₂CH₂SO₃H, -C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, -С(О)СН₂ОСН₂СН₂ОН, -С(О)СН₂ОСН₂СН(ОН)СН₂ОН, -C(O)CH₂NH-С(О)СН₂СООН, -С(О)СН₂СН(ОН)СН₂ОН, -С(О)СН₂ОСН₂СООН, -SO₂CH₂CH₂COOH, -С(О)-С₆Н₃-(м-СООН)₂, -С(О)СН₂О(СН₂)₂-С₆Н₃-(м-СООН)₂, -C(O)CH₂O-C₆H₄-м-SO₃H, -C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH, -С(О)СН₂ОСН₂СН₂ОСН₂СООН, -С(О)СН₂ОСН₂СН(ОН)СН₂О-СН₂СН₂ОН, -C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH,-C(O)CH₂SO₃H, С(О)СН₂СН₂СООН, -С(О)СН(ОН)СН(ОН)СН₂ОН, -С(О)СН₂О[(СН₂)₂О]_1-9-СН₃, -С(О)СН₂О[(СН₂)₂О]_1-9-Н, -С(О)СН₂ОСН(СН₂ОН)₂, -С(О)СН₂ОСН(СН₂ОСН₂СООН)₂, -С(О)-С₆Н₃-(м-ОСН₂СООН)₂, -СО-СН₂О-(СН₂)₂О(СН₂)₂О-(СН₂)₂О(СН₂)₂ОСН₃, предпочтительно -С(О)СН₂О[(СН₂)₂О]₄-CH₃.

41. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой полярный остаток R представляет собой остаток фолиевой кислоты.

42. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой G представляет собой остаток лизина (а) или (b).

43. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют соединения общей формулы Id, в которой U в металлическом комплексе К представляет собой группу -СН₂- или -С₆Н₄-O-СН₂-ω, где ω обозначает место присоединения к -СО-.

44. Применение по п.37, отличающееся тем, что применяют гадолиниевый комплекс [1-(4-перфтороктилсульфонилпиперазин]амида 2,6-N,N′-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]лизина.

45. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве перфторалкилсодержащих металлических комплексов применяют галеновы композиции, которые содержат парамагнитные перфторалкилсодержащие металлические комплексы общих формул I, Ia, Ib, Ic и/или Id и диамагнитные перфторалкилсодержащие вещества предпочтительно в виде раствора в водном растворителе.

46. Применение по п.45, отличающееся тем, что в качестве диамагнитных перфторалкилсодержащих веществ применяют таковые общей формулы XX

в которой R^F обозначает линейный или разветвленный перфторалкильный остаток с 4-30 атомами углерода,

L² обозначает линкер и

В² обозначает гидрофильную группу.

47. Применение по п.46, отличающееся тем, что линкер L² представляет собой прямую связь, -SO₂-группу или прямую либо разветвленную углеродную цепь, которая содержит до 20 атомов углерода и которая может быть замещена одной или несколькими группами -ОН, -COO^-, -SO₃ и/или необязательно содержит одну или несколько -О-, -S-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -CONR⁹-, - NR⁹CO-, -SO₂-, -РО₄ ^--, -NH-, -NR⁹-групп, арильное кольцо или пиперазин, при этом R⁹ обозначает С₁-С₂₀алкильный остаток, который в свою очередь может содержать один или несколько О-атомов и/или может быть замещен -СОО^-- или SO₃-группами.

48. Применение по п.46, отличающееся тем, что гидрофильная группа В² представляет собой моно- либо дисахарид, одну либо несколько смежных - СОО- либо -SO₃ ^--групп, дикарбоновую кислоту, изофталевую кислоту, пиколиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, тетрагидропирандикарбоновую кислоту, 2,6-пиридиндикарбоновую кислоту, ион четвертичного аммония, аминополикарбоновую кислоту, аминодиполиэтиленгликольсульфоновую кислоту, аминополиэтиленгликольную группу, SO₂-(CH₂)₂-OH-группу, полигидроксиалкильную цепь по меньшей мере с двумя гидроксильными группами или одну либо несколько полиэтиленгликольных цепей по меньшей мере с двумя гликольными звеньями, при этом полиэтиленгликольные цепи оканчиваются группой -ОН или -ОСН₃.

49. Применение по п.45, отличающееся тем, что в качестве диамагнитных перфторалкилсодержащих веществ применяют конъюгаты α-, β- или γ-циклодекстрина и соединений общей формулы XXII

в которой А² обозначает молекулу адамантана, бифенила или антрацена,

L³ обозначает линкер и

R^F обозначает линейный или разветвленный перфторалкильный остаток с 4-30 атомами углерода,

при этом линкер L³ представляет собой прямую углеводородную цепь с 1-20 атомами углерода, которая может быть прервана одним или несколькими атомами кислорода, одной или несколькими СО-, SO₂-, CONH-, NHCO-, CONR¹⁰-, NR¹⁰CO-, NH-, NR¹⁰-группами или пиперазином, где R¹⁰ представляет собой С₁-С₅алкильный остаток.

50. Применение по п.45, отличающееся тем, что в качестве диамагнитных перфторалкилсодержащих веществ применяют таковые общей формулы XXI