UA79294C2 - Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in magnetic resonance imaging for representing intravascular thrombi - Google Patents
Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in magnetic resonance imaging for representing intravascular thrombi Download PDFInfo
- Publication number
- UA79294C2 UA79294C2 UAA200500956A UA2005000956A UA79294C2 UA 79294 C2 UA79294 C2 UA 79294C2 UA A200500956 A UAA200500956 A UA A200500956A UA 2005000956 A UA2005000956 A UA 2005000956A UA 79294 C2 UA79294 C2 UA 79294C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- сно
- groups
- residue
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 19
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 perfluorooctylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 4
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- KFAUAWMNLGGWLP-UHFFFAOYSA-N azacyclododecane Chemical compound C1CCCCCNCCCCC1 KFAUAWMNLGGWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-oxo-4-(propan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N Dipicolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- ABLUEXYMLJCLIB-UHFFFAOYSA-N oxane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCOC1C(O)=O ABLUEXYMLJCLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 claims 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 11
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CN=CC(C(=O)NC2=NNN=N2)=N1 GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCC(O)=O DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPSKMOXXTVIQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-6-ethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C(C)C1N(CCNCCN(CCN(C1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O NVPSKMOXXTVIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 241000735284 Irena Species 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L chembl2028348 Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L dioctyltin(2+);dichloride Chemical compound CCCCCCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCCCCCC SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009556 duplex ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001966 tensiometry Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013151 thrombectomy Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується об'єкта, охарактеризованого у формулі винаходу, а саме, застосування 2 перфторалкілвмісних комплексів металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10Змолів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Б) понад нм і релаксаційністю протонів у плазмі (В) більше 1Ол/ммоль-с, як контрастних речовин при магнітно-резонансній (МР-) томографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів.
Під тромбозом мається на увазі процес утворення згустку крові (тромбу) у кровоносній судині, що приводить 70 до звуження її просвіту, відповідно до її закупорення. Найбільш часто тромби утворюються у венах (флеботромбоз). У цьому випадку тромбозу піддаються переважно вени в нижній половині тіла (глибокі вени нижніх кінцівок і тазової ділянки). Однак тромбозу можуть бути піддані й інші частини судинної системи, а саме, клапани серця, верхівка серця, коронарні судини серця, судини головного мозку, артерії в ділянці кишечнику, артерії нижніх кінцівок, а також вени нижніх кінцівок і тазової ділянки, прямої кишки т (гемороїдальні вузли) і верхніх кінцівок. Переміщення тромбу по судинній системі може привести до емболії легеневої артерії, яка (емболія) у найгіршому може закінчитися летальним кінцем.
Тромбози глибоких вен являють собою серйозну соціально-медичну проблему. Так, зокрема, в одній тільки
Німеччині понад 60000 людей проходять щорічно лікування з приводу тромбозів та їх наслідків. У США щорічно в 48 з кожних 100000 жителів виникає гострий тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок і тазової ділянки. Приблизно в 1295 від усього числа пацієнтів, які знаходяться на стаціонарному лікуванні, розвиваються тромбози внутрішніх вен нижніх кінцівок або тазової ділянки, які виявляються клінічно. Приблизно 20-3095 від усього числа пацієнтів після загальнохірургічних операцій і понад 5095 від усього числа пацієнтів після ортопедичних хірургічних операцій і оперативних втручань при нещасливих випадках страждає від тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, при цьому приблизно в 195 цих пацієнтів виникає емболія легеневої артерії з клінічною сч 29 симптоматикою (|(див. "Рекомендації з діагностики і терапії в судинній хірургії" (Чейіпіеєп ги Оіадповік (3 цпа Тпегаріе іп дег Сеїгапбснігигдіеє"), видані Правлінням Німецького товариства судинної хірургії (СОЇ. Сев. ї.
Сегапспігигодіє), вид-во Оецівспег Агліеметгіад, Коіп 1998).
Механізми, які відіграють вирішальну роль у виникненні тромбозу, були описані ще в 185бр. Рудольфом
Вірховим (Кидоїї Мігспом/) і були названі в його честь як тріада Вірхова. При цьому мова йде про пошкодження З стінки судини, про сповільнення кровотоку і про підвищення згортання крові через зміни її складу. Якщо (Ге) виникнення венозного тромбозу (флеботромбозу) зумовлено головним чином сповільненням кровотоку і підвищенням згортання крові, то основною причиною виникнення артеріального тромбозу, який рідше см зустрічається, є пошкодження стінки судини, звичайно внаслідок артеріосклерозу, що супроводжується Ге) відкладанням тромбоцитів.
Утворений тромб зберігається у своєму початковому вигляді лише протягом декількох днів. Після зміни - структури тромб у своєму кінцевому стані перетворюється в рубець, і прохідність судини знову частково відновлюється (відбувається реканалізація судини). Першою метою терапії тромбозу є відновлення кровотоку.
Така терапія залежить від віку тромбу й ефективна лише протягом перших 10-ти днів з моменту його утворення. « дю Відновити кровоток можна, по-перше, шляхом медикаментозного розчинення тромбів (тромболіз). По-друге, -о відновити кровоток можна також шляхом хірургічного втручання або за рахунок усунення закупорки судини с видаленням згустку крові (тромбектомія), або за рахунок накладання обхідного анастомозу в обхід закупореної :з» ділянки судини проведенням пластичної операції на судинах (шунтування). Другою метою терапії тромбозу є попередження подальшого росту тромбу і запобігання віддалених наслідків тромбозу, відповідно зв'язаних з ним ускладнень. -1 395 У клінічній практиці діагностика тромбозів заснована переважно на методах візуалізації уражених ним частин судинної системи. Одним з найбільш ефективних методів виявлення тромбозу, а також встановлення (Се) його розміру є рентгенологічне дослідження з введенням у кров рентгеноконтрастної речовини (флебографія). юю Недолік цього методу полягає в опроміненні пацієнта іонізуючим випромінюванням і в прояві побічних ефектів, зв'язаних з використанням йодвмісних рентгеноконтрастних речовин. Тому при підозрі на тромбоз глибоких вен се) 50 нижніх кінцівок у багатьох медичних установах первинно проводять дослідження методом кольорокодованої
І» дуплексної ехографії (В-сканування в сполученні з імпульсною ультразвуковою ехографією), яка, однак, значною мірою залежить від кваліфікації і досвіду лікаря, який здійснює дослідження. До інших неінвазивних методів дослідження для візуалізації змін, які відбулися в просвіті судини, належать артеріографія, комп'ютерно-томографічна (КТ-) ангіографія і магнітно-резонансна (МР-) ангіографія, а також методи 59 радіаційної медицини.
ГФ) Так, зокрема, як контрастні речовини для візуалізації тромбів можуть використовуватися мічені індієм-111 т формові елементи крові |(ПпаКиг і ін., Тиготр. Кев. 9, 1976, с.345; Роуеге і ін., Мешйгоіоду 32, 1982, с.9381.
Для застосування з тією ж метою, тобто для візуалізації тромбів, придатні також ізотопи йоду .)-125 і 9-131
ІРапо, О5 5011686, 1991). Широке поширення як мітка знайшов ізотоп технецію Тс-99т. Він використовується 60 для мічення пептидів і насамперед моноклональних антитіл (Вегдег, О5 5024829, 1991; Реап і ін., 5 4980148, 1990; 05 5508020, 1996; 05 5645815, 1997; МО 00/611955 005 6171578, 2001; ЕР 1171166, 20021. Сполуки, які можуть використовуватися і для сцинтиграфії, і для МР-томографії, описані в Абеітап (05 5656600, 1997). У заявці УМО 01/77102 на ім'я ОиРопі РІаптасеціїсаів описані кон'югати з металевих комплексів і піридинонів, придатні для застосування як контрастні речовини для діагностики тромбозів за допомогою сцинтиграфії, бо комп'ютерної томографії або МР-томографії.
Багато публікацій присвячені застосуванню МР-ангіографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів.
Так, наприклад, у заявці М/О 95/09013 на ім'я Суїодеп описані поліпептиди як комплесоутворювачі парамагнітних іонів металів.
У заявці МО 95/24225 на ім'я Мусотей розглянуті полімерні комплесоутворювачі для візуалізації тромбів.
Подібні комплесоутворювачі, такі як ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододекан-М,М,М",М'"-тетраоцтова кислота) або роЗА, зв'язані з каркасом, наприклад полілізином.
У заявці МУО 95/20603 на ім'я бБапдо» описані парамагнітні конюгати на основі ДтТПК (діетилентриамінпентаоцтової кислоти), придатні для візуалізації тромбів. 70 У патенті ОБ 5780010 на ім'я Вагпе-демжізпй НозріїаІП описані кон'югати, які специфічно зв'язуються (з комплексами біотину з авідином), як контрастні речовини для візуалізації тромбів. У заявці ММО 98/16256 на ім'я Вигпийат Іпзійше також описані залишки, які специфічно зв'язуються (з інтегрином), що дозволяють візуалізувати тромби. У таких кон'югатах містяться парамагнітні комплекси ДТПК, ЕДТК (етилендіамінтетраоцтової кислоти) або ДОТК як залишки, які формують сигнал.
У заявці МУО 01/04117 на ім'я З-Оітепвіопа! РІагтасеціісаїве описані кон'югати з похідного гуанідину і парамагнітних комплексів, які використовують як контрастні речовини для візуалізації тромбів.
У заявках УМО 01/09188 і ЕР 1203026 на ім'я ЕРІХ описані кон'югати з комплексів ДТПК, ДОТК або РОЗА і поліпептидів, які використовують як контрастні речовини для візуалізації тромбів.
У заявці ЕР 885545 на ім'я Ріїдгітт описано застосування суперпарамагнітних оксидів заліза як контрастних 2о речовин для діагностики тромбозів за допомогою МРТ.
У вигляді частинок (ОБРІС) представлена і контрастна речовина для МРТ, яка описана в заявці МО 02/22011, у якій її пропонується використовувати для діагностики тромбів.
Недолік кон'югатів полягає в тому, що в них поряд з діагностично ефективним фрагментом присутній також додатковий компонент (пептид або лікарська речовина), у зв'язку з чим при їх застосуванні часто виявляються сч побічні ефекти, наприклад знижена переносимість.
У заявці ЕР 885545 хоча і йдеться про можливість застосування описаних у ній представлених у вигляді і) частинок контрастних речовин для візуалізації тромбів, однак така можливість не підтверджена експериментальними даними.
У заявці МО 02/22011 представлені зображення, які, однак, одержують на основі Т 0 25"-зважених «Е зо послідовностей за методикою РІГ АБЗН, і тому тромби після введення контрастної речовини дають лише слабкий сигнал. Ме
Останнім часом більш важливе клінічне значення набуло дослідження крові пацієнтів на наявність у ній с підвищеної концентрації О-димерів. За даними проведених поглиблених досліджень було встановлено, що концентрація Ю-димерів у крові менше 5ООмкг/л з високим ступенем імовірності свідчить про відсутність Ме тромбоемболії в обстежуваного індивідуума (Р.5. УМеїїв, Р. Вгй-Еадмагаз, Р. Зіемепз і ін., А помеї! апа гаріа М м/поЇїе ріоод аззау їТог ЮО-дітег іп райепів м/ййп сіїпісаї зизресіей деер меїп (пготброзів, Сігсціайоп 91, 1995, стор.2184-2187). Однак специфічність виявлення О-димерів настільки мала, що на основі даних про підвищення їх концентрації в крові неможливо зробити висновок про наявність чи відсутність тромбозу.
Томографія, заснована на методі ядерного магнітного резонансу (ЯМР-томографія або МРТ), є сучасним, « неінвазивним радіологічним методом, який дозволяє з винятково високим просторовим і часовим розділенням в с візуалізувати фізіологічні і патофізіологічні структури. У діагностичних дослідженнях глибоких вен нижніх кінцівок і тазової ділянки альтернативою флебографії і кольорокодованої ультразвукової ехографії (ККУЄЕ) є ;» МР-венографія (МРВ), яка уже досить давно добре зарекомендувала себе як ефективний метод дослідження надпідколінних вен. В останні роки були опубліковані також результати дослідження вен гомілки за допомогою
МРВ. -І У принципі на основі набору даних, отриманих при тривимірній МР-ангіографії з контрастним посиленням, можна вибірно візуалізувати венозну систему шляхом віднімання сигналів, які відповідають фазам перфузії, а і, також безпосередньо візуалізувати її після ін'єкції розведеної парамагнітної контрастної речовини у вену тилу ко стопи. При МрР-ангіографії з використанням традиційних, позаклітинних парамагнітних речовин не завжди вдається досягти однорідного контрасту в зображенні судини, що в окремих випадках утрудняє оцінку іс, результатів дослідження. Однак при очікуваному в даний час застосуванні контрастних речовин з більш високою ї» концентрацією або так званих "агентів для візуалізації пулів крові" ("Віооа Рос! Адепів") ефективність більш швидких методів тривимірної МР-ангіографії з контрастним посиленням у майбутньому може значно зрости.
Сигнал досить високого рівня можна також одержати і на томографі низької напруженості магнітного поля в Відкритого типу на основі То-зважених імпульсних послідовностей турбо-спінового відгуку і часу проходження послідовностей (без контрастної речовини) (С. Копід і ін, МК-Меподгарпіе ат оПепеп МіедепеІдіотоадгарнеп
Ф) цпіег Меглепдипд тапиеїІег Ріиззапдтенпіайоп, Коїо, Рогізспг. бер. Копідепвзіг,. Мецеп Вііїддер. Мепапг. 173, ка 2001, стор.810-814). Чутливі ж до швидкості течії крові методи МР-ангіографії мало придатні для діагностики тромбозів, оскільки у венах, насамперед у венах із тромбозом, швидкість течії крові в їх нетромбозованій бор частини найчастіше виявляється занадто низькою.
Застосування особливих контрастних речовин, здатних вибірно накопичуватися у певних тканинах і органах, дозволяє істотно підвищити цінність МРТ як методу діагностичного дослідження. Очевидно, що композиції на основі контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися у внутрішньосудинних тромбах, дозволили б у більш ранній момент визначати місцезнаходження вогнища захворювання і ступінь його розвитку і тим самим 65 забезпечили б можливість цілеспрямованого його лікування і профілактики.
Тому в даній галузі продовжує зберігатися необхідність у добре переносимій організмом людини,
високоефективній контрастній речовині, придатній для візуалізації артеріальних і венозних тромбозів.
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати такі контрастні речовини для візуалізації внутрішньосудинних тромбів за допомогою МР-томографії, які задовольняли б необхідним вимогам щодо вибірного накопичення в тромбі, високої переносимості, значного підвищення інтенсивності формованого ними сигналу, повного виведення з організму і хорошої розчинності у воді.
Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10 "Змолів/л, гідродинамічним діаметром міцел (22) більше нм і релаксаційністю протонів у плазмі (В) більш 1Ол/ммоль-с, найвищою мірою придатні 70 для застосування як контрастні речовини при МР-томографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів.
Сполуки з подібними властивостями вже описані в заявці МУО 02/13874, відповідно до якої їх було запропоновано застосовувати як діагностичні засоби для візуалізації бляшок за допомогою МР-томографії.
На знімках, отриманих за допомогою МРТ, однак, добре видно, що бляшки і тромби можна чітко відрізнити один від одного. Цей факт має тим більш важливе значення, що тромби на ранній стадії їх утворення можуть 75 переміщатися по судинній системі і з цієї причини можуть приводити до емболій з летальним кінцем.
В описаних нижче експериментах використовували гадолінієві комплекси, оскільки серед усіх парамагнітних іонів гадоліній впливає на посилення сигналу при МРТ.
За результатами досліду іп міо (зв'язування з фібриновим гелем) вдалося підтвердити, що ступінь зв'язування застосовуваних відповідно до винаходу сполук з фібриновим гелем при концентрації са, що дорівнює О,01ммоля/л, досягає 7995, а при концентрації са, що дорівнює О,1ммоля/л, досягає 39905, і тому такі сполуки дозволяють надійно відрізняти тромби від бляшок.
Поряд з цим властивості застосовуваних відповідно до винаходу сполук щодо їх здатності підсилювати контраст зображень досліджували також іп мімо. В експериментах на кроликах з фотохімічно індукованим тромбом (ФІТ, тромб, індукований шляхом внутрішньовенної ін'єкції бенгальського рожевого і опромінення с світлом від ксенонової лампи) на зображеннях, отриманих на основі Т /у-зваженої імпульсної послідовності в о різні моменти часу після внутрішньовенного введення застосовуваної відповідно до винаходу сполуки з розрахунку О,Тммоля ба на кг ваги тіла (через 2-48год після введення), спостерігалося значне посилення сигналу, формованого штучно індукованим тромбом. Через 24год після введення застосовуваної відповідно до винаходу сполуки концентрація гадолінію в тромбі приблизно в 4 рази перевищувала її концентрацію в крові. «І
Необхідна для одержання зображень за допомогою МРТ концентрація гадолінію в тромбі, де відбувається накопичення сполуки, повинна становити мінімум бОмкмолів/л і максимум 2500мкмолів/л. Одержання Ф контрастних зображень можливо вже через 15хв і протягом 48год після ін'єкції застосовуваних відповідно до Ге винаходу сполук. Оскільки застосовувані відповідно до винаходу гадолінієві комплекси впливають головним чином на час релаксації т. протонів у тканині, Т/-зважені імпульсні послідовності дозволяють з найбільшою Ф ефективністю виявляти збільшення інтенсивності сигналу, який формується в тромбі. -
Під придатними для передбаченого винаходом застосування перфторалкілвмісними комплексами металів маються на увазі амфіфільні сполуки, у молекулі яких як неполярний фрагмент є перфторалкільний боковий ланцюг, який необов'язково зв'язаний із усією молекулою ліпофільним лінкером. Полярний фрагмент « запропонованих у винаході сполук утворений одним або декількома металевими комплексами і необов'язково присутніми іншими полярними групами. - с У водних системах подібні амфіфільні молекули виявляють характерні для традиційних ПАР (таких, ч наприклад, як додецилсульфат натрію, ДСН) властивості. Так, наприклад, ці молекули знижують поверхневий ,» натяг води. За допомогою тензіометрії можна визначити так звану критичну концентрацію міцелоутворення (ККМ, у молях/л). З цією метою визначають поверхневий натяг залежно від концентрації аналізованої речовини. ККМ можна обчислити на основі характеристики зміни отриманої функції поверхневого натягу (с). Критична - концентрація міцелоутворення в застосовуваних відповідно до винаходу сполук повинна бути менше 10 З о молів/л, переважно менше 107 молів /л.
Застосовувані відповідно до винаходу амфіфільні сполуки асоційовані в розчині і представлені у вигляді їмо) агрегатів. Розмір (2КИА) подібних агрегатів (які мають, наприклад, форму міцел, паличок, облаток і т.п.) можна с 50 визначати за допомогою фотонно-кореляційної спектроскопії (ФКС).
Другим критерієм відповідно до цього є гідродинамічний діаметр міцел 2КИ, який повинний бути більше нм. ї» Більш переважними є відповідно до винаходу ті перфторалкілвмісні комплекси металів, величина 2КА яких дорівнює або перевищує Знм, найбільш переважно перевищує 4нм.
Методика визначення ККМ, а також фотонно-кореляційна спектроскопія описані в ІН.-0О. ОО бтег, "ОгепліПаснеп- па КоПоідспетіе", вид-во МОН, У/еіппеїт, Мем ХогКк, Вазе!, Сатрбгідде, ТоКуо, 1994).
ГФ) Третім критерієм служить релаксаційність протонів у плазмі (В) при 402С і напруженості поля 0,47 тесла.
Релаксаційність, яка виражається в |л/ммоль-сЇ, є кількісною мірою, яка характеризує зменшення часу о релаксації Т/ протонів.
Для передбаченого винаходом застосування така релаксаційність повинна бути гранично високою і повинна 60 становити більеш 1бл/ммоль-с, переважно більше 1Зл/ммоль-с, найбільш переважно більше 15л/ммоль-с.
Релаксаційність В! (л/ммоль-с| застосовуваних відповідно до винаходу при МР-томографії контрастних речовин визначали за допомогою приладу Міпізрес Р 20 фірми ВгиКег. Вимірювання проводили при 409С і напруженості поля 0,47 тесла. Для кожної Т /4-послідовності: 1809-ТІ-902, режим "інверсія-відновлення", ве вимірювання проводили в 8 точках. Як середовище при вимірюваннях використовували бичачу плазму, яка постачається фірмою Кгаебрег. Концентрація контрастної речовини в аналізованих сумішах складала від 0,30 до
1,1бммоля/л.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули І згідно із пп.8-11 формули винаходу. При цьому йдеться про відомі сполуки, (описані у заявці УМО 50 91126017). Спосіб одержання таких сполук також описаний у цій заявці. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що ці сполуки придатні і для застосування як контрастні речовини при МРТ для візуалізації тромбів. Найбільш переважно при цьому застосовувати сполуки, які представляють собою металеві комплекси, позначені як МК 2, З і 4, а також МК 8, 9, 10 і 11 (див. також таблицю 1).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули 7/о а згідно із пп. 12-21 формули винаходу. Ці сполуки відомі й (описані в заявці МО 99/01161). Однак можливість застосування таких сполук як контрастних речовин при МРТ для візуалізації тромбів дотепер не була описана в літературі. Серед цих сполук особливо переважно застосовувати металевий комплекс, позначений як МК 12 (див. таблицю 1).
Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу можна застосовувати макроциклічні 7/5 перфторалкільні сполуки загальної формули Ір
Кк
КН (о), у якій /К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної фаршу ць т в зві | см ар жо (8) в. ч зо "їх Фо де
В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, с 22 ії З означають атом водню, С.-Сталкільну групу, бензильну групу, фенільну групу, -СНОН або о) -СН.-ОосСНзі м 2 являє собою залишок І 1, при цьому І1102 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення,
А! являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С 1-Сзоалкільну групу, яка необов'язково перервана « 1-15 атомами кисню та/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, фенільною групою, бензильною групою та/або 1-5 -ОКУ-групами, де КУ означає атом водню або С.-Сталкільний залишок, або - с --в, з» Ї7 являє собою лінійну або розгалужену С 1-Сзоалкіленову групу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -МН-СО-групами, 1-5-СО-МН-групами, необов'язково заміщеною СООН-групою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 -М(В7)-5О»5-групами та/або 1-2 -505-М(В')-групами, де В! має вказані для А" значення -1 що або означає МНСО-групу, СОМН-групу, М(В7)-805- групу або -505-М(В)-групу, та/або необов'язково заміщена залишком В, і ее, В" являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули СоЕопЕ, де ка п означає числа від 4 до ЗО, а
Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, при цьому необов'язково присутні кислотні о групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами
Т» або амінокислотами або амідів амінокислот, як вони визначені в заявці МО 02/13874, у якій описане також одержання таких сполук.
Найбільш переважними для передбаченого винаходом застосування є металеві комплекси МК 17, МК 18, МК дв 19, МК21 і МК 23 (див. таблицю 1).
Ці сполуки загальної формули 16 при їх застосуванні як контрастні речовини при МРТ найбільш придатні для (Ф, візуалізації тромбів. ко Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення винаходу можна використовувати перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули Іс (див. УУО 02/13874) » шо оці у якій 65 К означає приєднаний через 1-ОН- або 1-5Н-положення моно- або олігосахаридний залишок,
В означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СеЕопЕ, де
Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30,
К означає металевий комплекс загальної формули Іс
ДИ В. со сь - Ще м й
У ' і ре | ян! кі) 70 чай ; вок! у якій
ВЕ! являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29,42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два залишки В означають еквіваленти іонів металів,
В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.і-С7алкіл, бензил, феніл, -СНЬОН або -СНоОСН»з і
М являє собою -СеНу/-О-СН»-о-, «(СНо) 1.5 -о-, феніленову групу, -«СНоО-МНСО-СНь-СН(СНЬСООН)-С вНа-о, -СенН-(оСНЬСНою.л -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНОСО-групами, 1-3 -СОМН-групами та/або заміщену 1-3 -«"СН2)05СООН-групами С.-С.-оалкіленову або С7-С12-СеН./-О-групу при цьому о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули Шс і-й г з - Т, Ес г се ; щей тей . (5)
ЩІ ху Ше, . я: « у якій Ф
В має вищевказані значення, 4 . 1 екві ; : с
Кк" означає водень або вказаний для К' еквівалент іона металу і
ШТ означає -СеНА-О-СН2-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМс Ме) і - ям, « і ші с сос хз у якій В! і 22 мають вказані вище значення, або загальної формули МсА або МеВ шк в. Ж яв
ОП ВК які «Ок "вно о ві се) тій ча- і ЖД ке . (се) 50 й Ні у якій ВЕ! має вказані вище значення, або загальної формули Міс о кого р: й ше: з к у якій В! має вказані вище значення, або загальної формули МІс 60 пити б5 и у якій
В має вказані вище значення, а
ШЦ означає -С6Н/-0-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули МПс ж... ш- й
Слис. - тем у у якій В! має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, с у тому випадку, якщо К означає один з металевих комплексів По-МІс, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-)): (у й з | (8) а « "Я (о) (в с . (о) тиною енд їм- зо у ші с - їм - и? й чи -І іме) Б М. со 50 . й
Т» іме) 60 б5
С
70 й у І а с | , І о ї о. : о се : Ге) 35 . їм- | - с Щ » й
Ще - і . Й Ще со нн а В А ко со 20
І» ооо Мік оно щи ма . о ' з-- СН Ме ко В. бо дв що
І г. "м б5 т їх й г й ше, и М По ! я 70 . ня дай
Сб у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс МІс, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків к) і 1): пФ 4 (8) ач --нробн М я (22) с при цьому о, означає місце приєднання С до комплексу К, р означає місце приєднання С до залишку У, а у означає місце приєднання ОС до залишку 7, -
У означає -СНо-, 5-(СН2)ї-5СО-р, 5-СНо-СНОН-СО-р або 5-СН(ІСНОН-СНоООН)-СНОН-СНОН-СО-р, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру К, а р означає місце приєднання до залишку с, 27 означає групу « б я-ЩЩ Л-вог з с . . "» і -і . іме) уУ-МНенНоСНЬ-О-СНоСН»2-є, с 50 де у означає місце приєднання 7 до залишку 0, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку вт ї» 1 ті : спі Е
І, т" незалежно один від одного означають цілі числа 1 або2 і р" означає цілі числа від 1 до 4.
Серед сполук загальної формули Іс найбільш переважно використовувати відповідно до винаходу металевий комплекс МК 13, представлений у таблиці 1.
ГФ) Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу пропонується використовувати 7 перфторалкілвмісні комплекси з полярними залишками загальної формули Іа див. МО 02/138741 60 щ 0ах у якій
В" означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СоЕопЕ, де
Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а 65 п означає числа від 4 до 30,
К означає металевий комплекс загальної формули Па несе ах у якій
В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29,42-46 або 58-70, то за умови, що принаймні два залишки В! означають еквіваленти іонів металів,
В2 ї 23 незалежно один від одного означають водень, С.-Сталкіл, бензил, феніл, -СНЬОН або -СНоОСН» і
О означає -СеН/-О-СНо-о-, -(СН»)/5-ою-, феніленову групу, -СНо--МНСО-СНьО-СН(СНЬСООН)-С вНа-о-, -СенН-(оСНЬСН»о)ю. -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 75.1-3 -МНСО-групами, 1-3 -«СОМН-групами та/або заміщену 1-3 -«СНо)ю.5СООН-групами С.-Сіоалкіленову або С7-С15-СеН/аО-групу, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули Ша чі (у,
А соов! см у якій Ге)
ВЕ! має вказані вище значення,
ВЕ означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу і
ШЦ означає -СеН./-О-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ма «г т 1 то ; Ф с ау. Ф
І: . і - у якій В! і В? мають вказані вище значення, « або загальної формули МаА або Уав : ші с --( . . і они в " . 45 . - і ЧИЙ веж, й (се) т ва. ' -5 Сх о "в т Еш ЧОН Сеаву,
Щи уки се)
Т» де В! має вказані вище значення, або загальної формули МІй вів в М «М , . де В! має вказані вище значення, або загальної формули МІ
Ов іме) во Д 6.
Ел і у якій
В має вказані вище значення, а бо ШИ означає -СеНу/-О-СНо-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Її):
М) 70 яку; пащі: . іл ю В с ч. і « : (о) а а г. с і ; Ф і - ч 9 « ! - с
І.Й и? -І . се) о се) с» ; ко : 60 б5
. ї- - "т ці лінки ' : м ль І " р нат ДИ я ; тут ча Я тю ад ін ш са: в. ; | сч з (8) - де о, означає місце приєднання с до комплексу К, Д означає місце приєднання С до залишку К, а Г означає «Е
Зо Місце приєднання б до залишку 2, означає групу о пн свя їй
І (о) зв РОН ИИСН, ї- де у означає місце приєднання 7 до залишку С, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку вт
К являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул Па-Міа, причому в цьому « випадку В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а 40 залишки ВК, БУ, В", у і 0! мають вказані вище значення, З с або являє собою залишок фолієвої кислоти "» або приєднаний через -СО-, -505- або прямий зв'язок до залишку С вуглецевий ланцюг с 2-30 С-атомами, " який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -МНСО-групами, 1-5 -СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -МН-групами або 1-2 феніленовими 45 групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МН о-групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 - -5О3Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 ЗО зН-групами, 1-5
Ге) МН»-групами, 1-5 С.-Слалкоксигрупами, і юю И, т, р2 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2.
До особливо переважних сполук загальної формули Ід належать сполуки, які містять макроцикл К загальної
ФО 50 формули ід, Ша, Мав або Мід.
Їх Серед сполук загальної формули Ід найбільш переважно застосовувати відповідно до винаходу металевий комплекс МК12, представлений нижче в таблиці 1.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу можна застосовувати галенові композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини. Такі парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини переважно застосовувати у вигляді розчину у водному розчиннику.
ГФ) Як парамагнітні перфторалкілвмісні сполуки у таких композиціях можуть застосовуватися відповідно до юю винаходу усі вищевказані комплекси металів загальних формул І, Іа, ІБ, Іс та/або Іа.
Діамагнітні перфторалкілвмісні речовини являють собою сполуки загальної формули ХХ |див. УМО 02/138741: 60 ВР412-в2 (ХХ), у якій В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю,! 2 означає лінкер, а В? означає гідрофільну групу. Лінкер 7 являє собою прямий зв'язок, -ЗО о-групу або прямий або ве розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -ОН, -СОО", -503 та/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -5-, -СО-, -СОМН-,
-МнНео-, -СОМВ-, -МаЕЗсо-, -80»5-, - РО, -, -«МН-, -МЕ-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому КЕ? означає
С.і-Соралкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів та/"або може бути заміщений групами -СОО або 503.
Іншими прийнятними діамагнітними перфторалкілвмісними сполуками є кон'югати циклодекстрину і перфторалкілвмісних сполук. Такі кон'югати складаються з о-, рД- або у-циклодекстрину і сполук загальної формули ХХІ! |див. УУО 02/138741|:
КІ лю
Ал со, 70 у якій А! означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену, ІЗ означає лінкер, а ВР означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю. Лінкер І З являє собою при цьому прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома СО-, 505-, СОМН-, МНОСО-, СОМК-, МКСО-, МН-, МА-групами або піперазином, при цьому К являє собою С.і-Свалкільний залишок.
Підсумовуючи все сказане вище, можна відзначити, що передбаченим даним винаходом критеріям відповідають представлені нижче в таблиці 1 гадолінієві комплекси МК 1-30, які є найбільш переважними для запропонованого у винаході застосування сполуками. У таблиці 1 наведені також фізичні характеристики цих металевих комплексів.
Слід також зазначити, що запропоновані у винаході парамагнітні сполуки загальних формул |, Іа, ІБ, Іс і |1д, так само як і запропоновані у винаході композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, найвищою мірою придатні для застосування як контрастні речовини при
МР-томографії для візуалізації тромбів.
Таблиця 1: Найбільш переважні для передбаченого винаходом застосування металеві комплекси (МК), публікації, у яких вони описані, і їх фізичні характеристики сі сте ев т з я - " т г: 11. зов і! 2, Шість я р.в. й І? ЖК А; і) лом одьнй Гмоль/ті. як кі 0 ГУСИ : А.Й ШЕ Ж 5 З Її ю ІМЕЖ ГИ би 1 Я | 351 - МА Р тет тя іх) а пи Щі Ж сей й:
Ма ГО УЛМІУ| я 1 й | МЕ | З 1 "Те ящке й Яд ТИ у : ні те п и ри 22 ІН - : ст т -
ТЕ ех в п ще д й - с - и? -І се) іме) со 50 с»
Ф) іме) 60 б5 нях. тост ПО ТЯ | ти три Е ії К я | рі
ЛИЖ а 1 ТЕ пло и мир Ач - й Кз й Как і - ка иоя| 35 1 М 1 АЮ 1 45
Р ' те тр пе ле я ї Чи з ЩЕ. й мів ГшОяІ 19 валу 1 к - я (Ти і діщд би; Пи т. М с з (МЕ ГОДУ | Я | ке | ЗНМ | 46
Петідни : Мф я нер :
По р тати 7 : т я 7 Р "г ГА ії "ди І п Н 7 г: | "у " " Я зо |В АТ ГОД МИІ б | М | ЗИ с 7 У ста ям при г іі Ж: й Як т же: і кох обла ж | до» | а | 54 | сч " МмЕЛ мом З | мій | а" | а | о маста ГКО УТ у їх » Мк: ГжОбишяє 1. 1 аж | дао | і
М ІІ З. | Ла ШЕ Я с ва - В сч
МКОї ШОФЯМЕИ| 85 1 5 | о М о т. ' Ки рейх "ДІ ' - г з» (КО; ГЖОУМЯНІ| З | Ж | Я | Я | у ко риклкиое г 1 | 259 | Я и
А ян не я альну стен, унія
МЕ2 Ірена, | 2 1 ій 1 18 ТІ, жи ші
У наведеній вище таблиці скорочення "ККМ" означає критичну концентрацію міцелоутворення, 2КП означає с є гідродинамічний діаметр міцел, а В! означає релаксаційність. "» Вимірювання проводили в плазмі при 402С і напруженості поля 0,47 тесла.
Приклад 1 а) Метиловий ефір б-бензилоксикарбоніл-2-М-2Н,2Н4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл-і -лізину -і До розчину 50г (95,8ммоля) 2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти (отриманої з с 2Н.2Н,ЗН.ЗН-перфтордеканолу і трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти з наступним розщепленням складного ефіру) у 250мл тіонілхлориду додають 2 краплі диметилформаміду і протягом 5год нагрівають зі ко зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у 250мл с 50 дихлорметану і цей розчин при 09С по краплях додають при перемішуванні до розчину 34,74г (105,Оммолів) гідрохлориду метилового ефіру 6-М-бензилоксикарбоніл-! -лізину (наявний у продажі продукт, фірма Васпет), а чз» також 46,85мл (З5О0ммоля) триетиламіну в 400мл дихлорметану. Суміш залишають на ніч перемішуватися, після чого змішують з 1л 2н. соляної кислоти, органічну фазу екстрагують струшуванням, водну фазу двічі екстрагують дихлорметаном порціями по 1ООмл, розчин сушать над сульфатом натрію, відфільтровують осушник і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш дихлорметану з 395 етанолу. Після концентрування одержують потрібний продукт у вигляді безбарвного
Ф) гелю. іме) Вихід: 67,Ог (87,695 від теорії).
Елементний аналіз: 60 розр. С40,61 НЗ.А1 40,45 М3,51 виявл.: С40,48 НЗ,54 40,61 М3,37 б) Гідрохлорид метилового ефіру 2-М-2Н,2Н.4Н4Н,5Н,5,Н-3-оксаперфтортридеканоїл-і - лізину 65 До розчину 63,5г (79,5ммоля) вказаної в заголовку прикладу Та) речовини в суміші з Х0Омл метанолу і ЗОмл 1Тн. соляної кислоти додають 10г каталізатора (109о-ний Ра/сС) і гідрують при нормальному тиску і кімнатній температурі до поглинання одного еквівалента водню. Далі відфільтровують каталізатор, його тричі промивають гарячим метанолом порціями по 5Омл і об'єднані розчини концентрують. Залишок розчиняють у метанолі і кристалізують додаванням діїзопропілового ефіру. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів.
Вихід: 55,7Ог (кількісний).
Елементний аналіз: розр. С32,56 НЗ,16 СІБ,Об РА6б,09 МА,00 70 виявл.: С32,44 НЗ,28 СІМ,95 РАб,21 МА11 в) Метиловий ефір 6-М4-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-М-2Н,2Н 4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл-і -лізину 13,31г (50,Оммоля) 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти (наявний у продажі продукт) розчиняють у 100Омл тіонілхлориду, змішують із двома краплями диметилформаміду і перемішують протягом ночі при кімнатній т температурі. Після цього протягом години нагрівають до 6523, видаляють надлишок тіонілхлориду на роторному випарнику і залишок розчиняють у 150мл дихлорметану. Цей розчин при 02С по краплях додають до розчину 35,04г (50, О0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 16) сполуки і 15,18г (15Оммоля) триетиламіну в З5Омл дихлорметану. Після цього суміш перемішують протягом 72год при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш концентрують і після колонкової хроматографії на силікагелі одержують потрібний продукт. Як елюент використовують суміш дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:11. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді в'язкого, жовтуватого масла.
Вихід: 37,Ог (81,195 від теорії).
Елементний аналіз: сч 29 розр. С 39,48 НА,53 Е 35,39 М3,07 Ге) виявл.: С 39,61 Н 4,50 Е 35,50 М3,16 г) 6-М-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-М-2Н,2Н.4Н 4Н,5Н,5Н-3- оксаперфтортридеканоїл-і -лізин 17,90г вказаної в заголовку прикладу 1в) сполуки протягом ночі перемішують у суміші з 5бОмл метанолу і - 25БМл 2н. розчину їдкого натрію. Після цього реакційну суміш підкисляють 2н. соляною кислотою, концентрують у Ге»! вакуумі і залишок п'ятикратно екстрагують сумішшю тетрагідрофуран/етилацетат (у співвідношенні 2:1) порціями по БОмл. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію. Після цього відфільтровують осушник і розчин с концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш ду дихлорметан/метанол/вода в співвідношенні 160:40:1. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у 3о вигляді воскоподібного залишку, який має світло-жовтий колір. -
Вихід: 14,7г (83,495 від теорії).
Елементний аналіз: розр. С 38,76 Н4,37 Е 35,94 М3,12 ч виявл.: С 38,87 Н 4,25 Е 36,07. М3,21 З с « п) "» 6-М4-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-М-2Н,2Н4Нн,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл-і -лізин-М-11,4,7-трисі карбоксилатометилі/-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3-ил), гадолінієвий комплексі амід
У 5Омл диметилформаміду розчиняють 8,0г (8,9ммоля) отриманої в прикладі 1г) кислоти, а також 2,05г -і (17,8ммоля) гідроксисукциніміду і при 09С змішують з 4,60г (22,25ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Суміш с перемішують ще протягом 10хв при 02С, а потім ще протягом наступних 2год при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0 9С додають розчин 3,93г (6б,бммоля) гадолінієвого комплексу ю 10-(3-аміно-2-гідроксипропіл)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану (МО 95/17451), а також со 20 0,58г (13,7ммоля) хлориду літію і 2,77г (27 4ммоля) триетиламіну в 40мл диметилсульфоксиду. Потім суміш перемішують протягом двох днів при кімнатній температурі, після чого змішують з б5Омл ацетону і суспензію ї» зливають у 2л метил-трет-бутилового ефіру. Далі суміш перемішують протягом приблизно ЗОхв і потім тверду речовину відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цю тверду речовину розчиняють у дистильованій воді й обробляють активованим вугіллям. Розчин фільтрують, концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на 22 силікагелі. Як елюент використовують суміш метанолу і дихлорметану в співвідношенні 2:1.
Ф! Вихід 5,47г (54,590 від теорії).
Вологовміст: 7,390. о Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): 60 розр. С 37,97 НА,71 са10,81 г22,19 М 6,74 виявл.: С 38,16 Н 4,83 с410,72 22,32 Мб,83
Приклад 2 а). 10-(3-карбокси-З-илпропіонова кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 150г (76б1ммоля) бромянтарної 65 кислоти нейтралізують їдким натрієм (1095-ним) і розчин концентрують досуха. У ЗОО0мл дистильованої води розчиняють 65,55г (З38Оммоля) циклену і змішують із двонатрієвою сіллю (отриманою з 150г бромянтарної кислоти, що відповідає 7б1ммолю). Після цього нагрівають до 502 і залишають на ніч перемішуватися. Потім розчин концентрують досуха і переганяють разом з етанолом. Залишок розчиняють у бутанолі й екстрагують водою. Водну фазу концентрують і хроматографують на силікагелі. Як елюент використовують суміш метанолу з аміаком (у співвідношенні від 20:1 до 2:1). Фракції, які містять продукт, об'єднують і концентрують досуха.
Вихід: 54,8г (50,495 від теорії).
Елементний аналіз: розр. С 50,34 Н 7,74 М 19,57 70 виявл.: С 50,46 Н 7,83 М 19,69 б) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-10-(3-карбокси-3-илпропіонова кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
У боОмл дистильованої води розчиняють 11г (38,14ммоля) 10-(3-карбокси-З-илпропіонова кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекану і змішують з 18,03Зг (190,74ммоля) хлороцтової кислоти. Далі суміш нагрівають до 702 і її значення рН установлюють на 9-10 додаванням їдкого натрію (3295-ного). Потім суміш то протягом ночі перемішують при 702, після чого її значення рН знову встановлюють 10 і додають 7,2г (76,19ммоля) хлороцтової кислоти. Після цього суміш перемішують ще протягом Згод при 70 С. Далі суміш концентрують досуха, упарюють з метанолом, розчиняють у метанолі й відфільтровують солі. Фільтрат концентрують і хроматографують на іонообмінній колонці Атбегійе 252С з використанням суміші вода/аміак як 2о елюент. Фракції, які містять продукт, об'єднують, концентрують, знову розчиняють у дистильованій воді і ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни.
Вихід: 13,12г (82,390 від теорії).
Вологовміст: 9,690.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): сч розр. С 46,75 Н 6,54 М 12,12 о виявл.: С 46,87 Н 6,62 М 12,24 в) Гадолінієвий комплекс 10-11-карбокси-2-карбоніл (піперазин-1-іл-4--(перфтороктилсульфоніл)|) етил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, натрієва сіль З
У 100мл диметилсульфоксиду при помірному нагріванні розчиняють 10,0г (16,21ммоля) гадолінієвого Ге) комплексу тетраазациклододекану (отриманого з ліганду шляхом комплексоутворення з оксидом гадолінію) і З,Ог хлориду літію. Після охолодження до кімнатної температури додають 9,21г (16,21ммоля) с перфтороктилсульфонілпіперазину. Після цього охолоджують до 0 9С, додають 12,3г (46,63ммоля) ЕЕДХ Ге) (етиловий ефір 1,2-дигідро-2-етоксихінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній м температурі. Потім реакційну суміш зливають у суміш з 800мл метил-трет-бутилового ефіру і 100мл ацетону і перемішують. Осад очищають хроматографією на силікагел. Як елюент використовують суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 2:2:1. Фракції, які містять продукт, об'єднують і концентрують.
Залишок розчиняють у 200мл дистильованої води, значення рН встановлюють на 7,2 за допомогою їдкого натрію « дю і ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни. -
Вихід: 7,б4г (39905 від теорії). с Вологовміст: 7,890. :з» Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр. С30,31 Н2,80 27,17 са13,23 М 7,07 Ма 1,93 8 2,70 - 45 виявл.: С 30,42 Н2,91 Е 27,04 сд13,29 М 7,15 Ма 2,04 8 2,59 со Приклад З а) ю 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3-(М-бензилоксикарбонілтригліцид со 20 ил)аміно|пропіл, гадолінієвий комплекс
У 100мл диметилформаміду розчиняють 12,68г (39,121ммоля) М-бензилоксикарбонілтригліцину (наявний у ї» продажі продукт, фірма Васнег) і змішують з 9,03г (78,42ммоля) М-гідроксисукциніміду. Далі суміш охолоджують до 02С і потім додають 32,36г (156,84ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після цього перемішують протягом 20хв при 02С, а потім ще протягом Згод при кімнатній температурі. Цю суспензію потім при перемішуванні додають до 25 охолодженого до 0 розчину 15г (26,14ммоля) гадолінієвого комплексу 10-(3
ГФ) -аміно-2-гідроксипропіл)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану (отриманого згідно УМО з 95/17451) у 40мл дистильованої води і 15мл (14ммоля) триетиламіну в бОмл ізопропанолу. Після завершення цієї операції додавання суміш перемішують протягом Згод при кімнатній температурі. Після цього відфільтровують сечовину, промивають н-бутанолом і концентрують у вакуумі. Залишок багаторазово екстрагують водою. 60 Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі. Як елюент використовують суміш дихлорметану, метанолу й аміаку. Фракції, які містять продукт, об'єднують, концентрують у вакуумі, знову розчиняють у дистильованій воді і піддають сублімаційному сушінню.
Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни.
Вихід: 12,94г (56,390 від теорії). бо Елементний аналіз:
розр. С 42,36 Н 5,16 Са17,89 М12,75 виявл.: С 42,44 Н 5,22 417,78 М12,80 95 б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3-амінотригліцидил)пропіл, гадолінієвий комплекс
У суміші з ї0О0мл етанолу і ЗОмл дистильованої води розчиняють 8,53г (9,/ммоля) вказаної в заголовку прикладу За) сполуки і змішують з 2г каталізатору (10906-ного паладію на активованому вугіллі), а також з Змл оцтової кислоти. Далі гідрують до поглинання одного еквівалента водню. Потім вакуум-фільтрацією 70 відокремлюють каталізатор, після чого промивають етанолом і розчин досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді піни.
Вихід: 7,22г (кількісний).
Елементний аналіз: розр. С 37,08 Н 5,28 баг21,11 М15,04 виявл.: С 37,21 Н 5,33 са21,25 М15,15 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3-М-(тригліцидил-М-(2Н,2Н,4Н ан,
Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл))аміно)пропіл, гадолінієвий комплекс
У 9О0мл диметилформаміду розчиняють 7,60г (14,55ммоля) 2Н,2Н.4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти і змішують з 3,35г (29,1ммоля) М-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 029 і потім змішують з 11,71г (56,71ммоля) дициклогексилкарбодіїміду. Після закінчення 20хв охолодну баню видаляють і суміш перемішують протягом наступних Згод при кімнатній температурі. Після цього утворену суспензію при с 29 перемішуванні додають до охолодженого до 02С розчину 7,22г (9,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 36) о сполуки в суміші з бБмл (36,/ммоля) триетиламіну, 2б0мл дистильованої води і ЗОмл 2-пропанолу. Суміш залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі, після чого відфільтровують дициклогексилсечовину, промивають сумішшю 2-пропанол/дистильована вода в співвідношенні 3:2 і об'єднані розчини концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з води і бутанолу й екстрагують бутанолом. в
Об'єднані органічні розчини сушать і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на силікагелі. Ге»!
Як елюент використовують суміш етанол/2-пропанол/концентрований аміак у співвідношенні 15:10:1. Фракції, які містять продукт, об'єднують, досуха концентрують у вакуумі, знову розчиняють у дистильованій воді і с ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни. Ге»!
Вихід: 7,52г (62,195 від теорії).
Елементний аналіз: - розр. С 33,66 Н 3,55 Е 25,86 Са12,59 М 8,97 виявл.: С 33,55 Н 3,67 Е 25,99 са12,43 МО,09 «
Приклад 4: Зв'язування з фібриновим гелем - с Фібриноген змішують із тромбіном і інкубують протягом ЗОхв (при кімнатній температурі), одержуючи ч коагулят (фібриновий гель). Його змішують з 0,5мл ЗФР (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) і з О,5мл ,» розчину вказаної в заголовку прикладу 21 у МО 02/13874 сполуки, яка у даному описі позначена як металевий комплекс МК 13 (з концентрацією (за 0,01 і О,Тммоля/л), і інкубують протягом 16 год при кімнатній температурі.
Після видалення надосадової рідини із шару фібринового гелю кількість запропонованої у винаході сполуки, яка -і не зв'язалася з ним, відокремлюють від фібрину шляхом ультрафільтрації (1,200г протягом ЗОхв). Вміст с гадолінію у фібриновому гелі визначають шляхом атомно-емісійної спектроскопії з індуктивно-зв'язаною плазмою (АЕС-ІЗП). ко Зв'язування запропонованої у винаході сполуки з фібриновим гелем становило 79,195 для розчину з с 50 концентрацією Са 0,О01ммоля/л і 38,595 для розчину з концентрацією Са 0,Тммоля /л.
Приклад 5: Візуалізація венозного тромбу (іп мімо) за допомогою МРТ після внутрішньовенного введення
Я» кролику контрастної речовини
В експерименті з одержання зображень за допомогою МРТ використовували кролика з фотохімічно індукованим тромбом (ФІТ). Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (2Омг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (54Онм, 1,1О0Оклк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій стегновій вені. Кровоток у стегновій вені контролювали за допомогою ультразвукового зонда. Зображення о одержували за допомогою томографа Мадпеют Нагптопу (фірма біетепв, 1Гл) з використанням імпульсної ко послідовності на основі фазоконтрастної методики (ТК/ТЕ-104/14мс) а також Т.і-зважених імпульсних послідовностей градієнтного відгуку (МРКаде: ТЕ/ТЕЛІ/оу-11/4/120 мс/в8г і ЗО РГАБН: ТК/ТЕ/а-5/2мс/50)2 перед 60 (контрольне зображення), а також Через 25хв, 40хв, год, 2год, Згод, 4год, 24год і 48год після внутрішньовенного введення (приблизно через год після індукції утворення тромбу) вказаної в заголовку прикладу 21 у заявці МО 02/13874 сполуки з розрахунку О,Тммоля ба на кг ваги тіла.
Після одержання зображень ліву стегнову вену (із тромбом) препарували, фіксували у формаліні й фарбували гемотоксиліном/еозином (ГЕ), відповідно фосфовольфрамовою кислотою/гемотоксиліном (ФВКГ) для 65 гістологічних досліджень.
При дослідженні МР-томографією (МРА) тромб вдавалося виявити вже на ранній стадії (через 25хв після ін'єкції). На наведених на Фіг.1 зображеннях 1 і 2 представлені отримані за допомогою МРТ знімки тазової ділянки через 24год після внутрішньовенного введення кроликам з ФІТ (фотохімічно індукованим тромбом) запропонованої у винаході сполуки з розрахунку 0, ммоля ба на кг ваги тіла. Знімок, отриманий з використанням
Ті-зваженої послідовності на основі методики ЗО Пав, свідчить про значне зростання інтенсивності сигналу, який формується тромбом в ділянці лівої стегнової вени. Тромб у лівій стегновій вені істотно зменшує кровоток у ній (див. знімок, отриманий за допомогою МРТ із використанням послідовності на основі фазоконтрастної методики).
Фарбування обома барвниками (ГЕ і ФВКГ (Фіг.2, зображення З і 4)) дозволяло виявити наявність червоних 7/о Згустків крові (тромбів) в ділянки лівої стегнової вени. При цьому тромби заповнюють практично весь просвіт кровоносної судини. На знімках чітко видно ексфоліацію васкулярних ендотеліальних клітин і адгезію тромбів.
Інтима й адвентиція практично повністю зникли.
За допомогою цього експерименту вдалося підтвердити придатність запропонованих у винаході сполук для застосування як речовини-маркера венозних тромбів.
Приклад 6: Візуалізація венозного тромбу (ех мімо) за допомогою МРТ після внутрішньовенного введення кролику контрастної речовини
В експерименті з одержання зображень за допомогою МРТ використовували кролика з фотохімічно індукованим тромбом (ФІТ). Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (2Омг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (54Онм, 1,10Оклк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій стегновій вені. Через 24год після внутрішньовенного введення (приблизно через год після індукції утворення тромбу) вказаної в заголовку прикладу 21 у заявці УУО 02/13874 сполуки з розрахунку О,Тммоля са на кг ваги тіла тварину умертвляли і препарували ліву стегнову вену (із тромбом). Зображення пошкодженої ділянки вени одержували за допомогою томографа Мадпеют Нагтопу (фірма Зіетеп5в, 1Гл) з використанням
Ті-зваженої імпульсної послідовності спінового відгуку (ТК/ТЕ/9-300/12 мс/902, із пригніченням і без сч пригнічення сигналу від жирової тканини).
Штучно індукований тромб у результаті набутого ним забарвлення чітко був видний у препараті. Згустки о крові додатково знаходилися і за межами судини. При одержанні зображень ех мімо за допомогою МРТ на основі
Ті-зваженої імпульсної послідовності спінового відгуку спостерігається значне збільшення інтенсивності сигналу, формованого тромбом (див. Фіг.3, зображення 5-7). «І
Приклад 7: Визначення накопичення гадолінію в тромбі після внутрішньовенного введення кролику контрастної речовини Ме.
Експеримент з визначення вмісту гадолінію проводили на кролику з фотохімічно індукованим тромбом (ФІТ). су
Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (2Омг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (54Онм, 1,10О0клк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій стегновій вені. іа
Через 24год після внутрішньовенного введення (приблизно через 1год після індукції утворення тромбу) вказаної ї- в заголовку прикладу 21 у заявці МО 02/13874 сполуки з розрахунку О,Тммоля ба на кг ваги тіла тварину умертвляли і для визначення вмісту гадолінію в організмі тварини досліджували різні його органи і тканини, а саме, кров, стегнові вени (із тромбом і без нього), м'язову тканину. Після препарування зразків тканини в них за допомогою АЕС-ІЗП визначали концентрацію гадолінію (у част./млн). «
Згідно із отриманими даними концентрація гадолінію в лівій стегновій вені (із тромбом) становила 8 с бЗчаст./млн, а в контрольній судині - лише ЗБчаст./млн. У згустку крові, який знаходиться за межами судини, й був виявлений високий вміст гадолінію, що дорівнював 16ббчаст./млн. Виявлена через 24год після ін'єкції «» тестованої сполуки концентрація гадолінію в крові становила лише 15част./млн, а в м'язових тканинах, які не посилюють сигнал, - ТОчаст./млн.
Claims (50)
- Формула винаходу се) ГІ 1. Застосування перфторалкілвмісних металевих комплексів, які характеризуються критичною концентрацією Міцелоутворення менше 103 молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (22) більше 1 нм і релаксаційністю і протонів у плазмі (ВЕ) більше 10 л/ммоль-с, як контрастної речовини при магнітно-резонансній томографії (МРТ) ЧТ» для візуалізації внутрішньосудинних тромбів.
- 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують як контрастну речовину при МРТ для візуалізації венозних тромбів.
- З. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують як контрастну речовину при МРТ для візуалізації артеріальних тромбів.
- о 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують ко як контрастну речовину при МРТ для раннього виявлення тромботичного облітеруючого захворювання.
- 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються 60 концентрацією міцелоутворення менше 107 молів/л.
- 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються гідродинамічним діаметром міцел, який дорівнює або перевищує З нм, переважно який перевищує 4 нм.
- 7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються релаксаційністю протонів у плазмі більше 13 л/ммоль-с, переважно більше 15 л/ммоль-с. 65 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули вР-І-К (0, у якій В" означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СеЕопЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа від 4 до 30, Ї означає прямий зв'язок, метиленову групу, -МНСО-групу, групу Ка , 10--«снагннсосни(сні;- -м-в80,7- Ге де р означає числа від 0 до 10, 4 і и незалежно один від одного означають числа 0 або 1 і КК? являє собою атом водню, метильну групу, бензильну групу, фенільну групу, -«СНо-ОН-групу, СН»ОСН»з-групу, -СНо-СО»Н-групу або Со-С-в-ланцюг, який необов'язково перерваний 1-3 атомами кисню, 1-2 »"СО-групами або необов'язково заміщеною арильною групою та/або заміщений 1-4 гідроксильними групами, 1-2 С.-С;алкоксигрупами, 1-2 карбоксигрупами, групою -503Н-, або означає прямий, розгалужений, насичений або ненасичений С 5-Сзовуглецевий ланцюг, який необов'язково містить від 1 до 10 атомів кисню, від 1 до З -МК З-груп, 1 або 2 атоми сірки, піперазин, -сомМкК -групу, від 1 до 6 -МКЕЗСО-груп, -5О05-групу, -МК2-СО»-групу, 1 або 2 -СО-групи, групу с з -600- 8- т -мщх (лих 5-в80,- о або 1 або 2 необов'язково заміщені арильні групи та/(або перерваний вказаними групами, та/або «г зо необов'язково заміщений 1-3 -ОК З-групами, 1 або 2 оксогрупами, 17 або 2 -МН-СОК-групами, 1 або 2 -СОоМНЕ -групами, 1 або 2 -«"СНо)р-СО»Н-групами, 1 або 2 групами «(СНо)р-(О)д4-СсНоСсНо-В де Ф ве, В, р і 4 мають вищевказані значення, а с Т являє собою С 5-Сіо-ланцюг, який необов'язково перерваний 1 або 2 атомами кисню або 1 або 2 Фу -МНОО-групами, і 3 К означає комплексоутворювач або металевий комплекс, або їх солі з органічними та/або неорганічними її основами або амінокислотами або аміди амінокислот, а саме, означає комплексоутворювач або комплекс загальної формули ЇЇ І),сн.сНн, - ем « ра / - с М со-н : х ї» ке ве ЦІ сож В й т Фо Я-с6о0 з Ов щ т сг М й М сов у якій КС, В ї В мають не залежні один від одного значення і 27 має вказані для КЗ значення або означає «Сно)т А, де(Ф. т означає 0, 1 або2, а ко Ї ї ВР мають вказані вище значення, Б! у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 22-29, 42-46 або 58-70, і 60 В означає групу -ОВ! або групу пня | НЕ ря сн.ен, в - М 65 Ш- дз або -М м-50,--1-8 де В", І, В ї ВО мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ПЇ 1 с, -- со М Но в Мч і х сом с-м М м-н, і а - -с3к М с х--.2с2025 о у якій ВВ! мають вказані вище значення, а (о) ; а в Е" має вказані для К?" значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ІМ (22) 1 М, - Я-жк сч (22) М і - що іч н! сом « з а М - Фо ;» ; М-во щ М о М сов іме) ся з . у якій К' має вказані вище значення, іс) або комплексоутворювач або комплекс загальної формули М с» Ф) іме) 60 б5ЯА- со М й сор! ос ---у ів рани ру сн (СНІ со!у якій ВЕ! має вказані вище значення, а о і д означають числа 0 або 1, при цьому сумао 4-1, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули МІ с (МУ), (о) и м 1 вою М М м /И сов « Фо с М М Ф т м , ту - ' сок со « у якій В! має вказані вище значення, - с або комплексоутворювач або комплекс загальної формули МІЇ к (МІ), й пл ИМ и тен кос з | М -І се) іме) со 50 М М -» ; / м ,ч сов ов со Ф) де у якій В! і В мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули МІ 60 б5(МІ, то М и х ра со М М | М и СБНЮН; дм М ' Я сов ве у якій Вів! мають вказані вище значення, а В? має вказані вище для КЗ значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ІХ (х), 1 ту ох / хи сов М М сч й р о) « М Сон М Фо Го й (22) со! ке м у якій ВС і В! мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули Х (0), « с М М - и?-І Се М М сн т т хи со 50 ге соді! п у якій ВС і В! мають вказані вище значення, Ге! або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХІ іме) 60 б5 шо -- ючи М М й р о й ІмН-снуНІ СОЇ со Сума5з0.-х (ХІ), у якій В", р і 4 мають вказані вище значення, а Е? має вказані вище для КЗ значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХІЇ а (ХІІ), с с; і М М-59,- о М « ,ч ! Ф сок сч М Ге) : о З со дк ща А- її м--ко,-- 1-
- 8 М у и « ші с 1 - - - сов " у якій Ї, ВВ мають вказані вище значення, 15 або комплексоутворювач або комплекс загальної формули ХІЇЇ ХІІ! - ут со: сс, се) юю М о Й мч І» со со о р М 50, ж Ф) ней ю удо М 60 -- --о0о50252 у якій В! має вказані вище значення.
- 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули І, у якій |. 65 означає А-СНо-В, А-СНЬСНо-В, А-(СНо)-В де 8-3-15, А-СНО-О-СНЬСНоО-В, А-СНо-«(0-СНо-СНо-Х-В, де (-2-6,А-СНО-МН-СО-В, А-СНО-МН-СО-СНО-МЖСНЬСООН)-505-В, А-СНО-МН-СО-СНо-М(Со Нь)-505-В, А-СНО-МН-СО-СНО-М(Сл0Н2»1)-505-8,.. А-СНО-МН-СО-СНо-М(СеНіз3)-5025-8, | А-СНоО-МН-СО-(СН»)1о-М(Со Нь)-505-В, А-СНО-МН-СО-СНО-М(-СН»-СеНв)-505-В, А-СНО-МН-СО-СНо-МЩ(-СНо-СНо-ОН)БО»-В, 8500 А-СНО-МНСО-СН2)10о-5-СНоСН»о-В, А-СНОМНСОСНо-О-СНЬСН»-В, А-СНЬМНСО(СН»)о-О-СНЬСН»-В, А-СНо-С6Н.-О-СНЬСНО-В, А-СНЬ.-О-СНО-С(СНЬО-ОСНЬСН»о-СевЕ43)2-СНО-ОСНо-СНо-В, « -СНАМНСОСН.СНІСОМСН.сННСОосНІСН-ВО. снАснАнСОсСНнА С. Нн,.нЗО,В А-СН.-О-СНО-СН(ОС 10Н24)-СНЬ-О-СНЬСН»о.В, А-«(СНоМНСО) |-СНЬО-СНЬСНо-В, 18 А-«СНоМНСО)3-СНЬО-СНЬСНО-В, А-СН.-ОСНЬС(СНЬОН)»-СНоО-0О-СНЬСН»о-В, а енте-і ден - 0-ен-- сн, (х :їІйй пан А-СНоМНСОСНЬМ(СеНвь)-505-В8, А-МНСО-СНО-СНо-В, А-МНСО-СНО-О-СНЬСН»о-В, А-МН-СО-В, А-МН-СО-СНО-М(СНЬСООН)-5О»-В, А-МН-СО-СНо-М(Со Нь)-505-В8, А-МН-СО-СНо-М(С0Н»1)-505-В, А-МН-СО-СНо-М(СевНі1з3)-505-В8, А-МН-СО-(СН»)10о-М(С»Нв)-505-В, А-МН-СО-СНо-М(-СН»-СеНв)-505-В, см А-МН-СО-СНО-М(-СНо-СНо-ОН)ВО2-В, А-МН-СО-СНОо-В,. А-СНо-О-СеН.-О-СНо-СНо-В, А-СНо-СеН/-О-СНо-СНо-В, СО А-М(СоНв)-З05-В, А-М(СеНвь)-505-В, А-М(С1оН»4)-505-В8, А-М(СеНі1з3)-505-В8, А-МЖ(СЬН.ОН)-5О5-В, А-ЩСНЬСООН)-505-8, А-М(СНоСеНвь)-505-8, А-М-ІСН(СНЬОН)21-505-8,. А-М-ІСН(ІСНООНІСН(СНЬОН)ІІ-505-8, де А означає місце приєднання до комплексоутворювача або металевого комплексу К, а В означає місце приєднання до фторзаміщеного залишку. ч
- 10. Застосування за п. 8 або 9, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки формули І, у якій п у (о) формулі -С.РорпЕ означає числа від 4 до 15 та/або Е у цій формулі означає атом фтору.
- 11. Застосування за будь-яким з пп. 8-10, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки: см - гадолінієвий комплекс о) 10-(1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо--4-перфтороктилсульфонілпіперазин-1-іліпентил/)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4, 7,10-тетраазациклододекану, - - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-окса- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-гептадекафгоргептадецилі/-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,1 О-тетраазациклододекану, « дю - гадолінієвий комплекс з 10-(2-гідроксі-4-аза-5,9-діоксо-9-14-перфтороктилпіперазин-1-ілІінонілІ|-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетр с аазациклододекану, :з» - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)ноніл|ц-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазац иклододекану, - 395 - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-окса-1Н,1Н,2Н,ЗН.ЗН,5Н,5Н,бН,бН-перфтортетрадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетра (Се) азациклододекану, т - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-геникозафторнон (се) 50 адецилі/-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, Т» - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-аза-5-оксо-11-аза-11-«(перфтороктилсульфоніл)тридецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетр аазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-(2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)-8-фенілоктил/і-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-т ГФ) етраазациклододекану. 7
- 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули Іа во А-ВН (ів), у якій А являє собою фрагмент молекули, який містить 2-6 металевих комплексів, які безпосередньо або через лінкер приєднані до атома азоту циклічного ланцюга-скелета, і В" являє собою перфторований прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг 65 формули -СпРопЕ, де Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа від 4 до 30, при цьому вказаний фрагмент молекули А має наступну структуру: Кк , Й У І"Ох | 1 М/Ч Кк сч у якій Ге) д означає число 0, 1, 2 або 3, К означає комплексоутворювач або металевий комплекс або їх солі з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот, Х означає прямий зв'язок з перфторалкільною групою, феніленову групу або С.-С.далкіленовий ланцюг, який М необов'язково містить 1-15 атомів кисню, 1-5 атомів сірки, 1-10 карбонільних груп, 1-10 (МЕ 9)-груп, 1-2. ФІ) МАУ8О»-групи, 1-10 СОМКУ-груп, 1 піперидинову групу, 1-3 ЗО»-групи, 1-2 феніленові групи або необов'язково сч заміщений 1-3 залишками ВГ, при цьому ВЗ являє собою атом водню, фенільную, бензильну або С С.валкільну групу, яка необов'язково містить 1-2 о МНеО-групи, 1-2 СО-групи, 1-5 атомів кисню і необов'язково заміщена 1-5 гідроксигрупами, 1-5 метоксигрупами, рч- 1-3 карбоксигрупами, 1-3 залишками ВГ, М означає прямий зв'язок або ланцюг загальної формули Іа або Ша о (Па), « Ї - є д8-мнусн)- Му (сна :» ре-І о (Ша), Ф юю в-жмСн.СМ 0 І І се) н Н Ї Її» -ки-а (снід с 7 о 0 кнМСеН,АСМ іме) І І 60 Н НН де В? являє собою атом водню, фенільну групу, бензильну групу або С /-Суалкільну групу, яка необов'язково заміщена карбокси-, метокси- або гідроксигрупою, 65 МУ являє собою прямий зв'язок, полігліколеву групу, яка містить до 5 глікольних ланок, або фрагмент молекули загальної формули Ма-СН(В ")- (Ма), у якій В" означає С.-С/карбонову кислоту, фенільну групу, бензильну групу або -(СН2»)4.5-МН-К-групу, А означає зв'язок з атомом азоту ланцюга-скелета, В означає зв'язок з комплексоутворювачем або металевим комплексом К, Кі т означають натуральні числа від 0 до 10, і Ї означає 0 або 1, і О являє собою СО- або 5О»-групу.
- 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують 710 сполуки загальної формули Іа, у якій д означає число 1.
- 14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій фрагмент молекули Х являє собою алкіленовий ланцюг, який містить 1-40 СНЬСН»О-груп або 1-5 СОСНОМН-груп, або являє собою прямий зв'язок або одну з наступних структур: тв "7 сНнАВ(СНІ)» 8 У-снН,М8О,- в: І 2 сі, ї сн; пи -- - с р» 7 СНУ ---снАМЗО,- 8 І (о) н "-(СНаго-СН2 ч Фо у-сН,М80,- с (22) с «и і - У сНнАМ5О,- 5 ші с зо У-СНАВО,- В -і С.г се) зи , УуУ-снНАМВО,-5 т Ї щі сн, ї» І де Г означає приєднання до 0, а 5 означає приєднання до В".
- 15. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій М о являє собою фрагмент молекули, який має одну з наступних структур: о ? во 9-5 СНУИМН--й б5- а--«5-снН.-й8 снсОоН а , то ІЇ а Те отН - 8 сн, Її , а тжотиН - й 7 сНсну); о СОН ' / | сч в- 0сНнИСНМН--й о о снсОоон. ! « зо в - «2 -«« НеАСНАНН - 8 Ф о : с Ф зв й песен - їч- (снденнк
- 16. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій К « являє собою комплекс загальної формули Ма, Міа, Ма або МІШа - щ о исоов Що з но -І М 5 іме) со »- М М лить с» ос чи Ще о й о ре їх ві Ссоов 60 б5 висот що ? но но »- м М нт й тс о М в соом: дра Се, М сот сч г вх о и чо ни їй (22) сов с М (22) і - соов о (МІШа), « -7 трос | З "» М З шоос соог' ї-о сом: іме) де (Се) 50 В" у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером І» 23-29, 42-46 або 58-70, ВВ означає атом водню або прямий, розгалужений, насичений або ненасичений С .-Сзралкільний ланцюг, який необов'язково заміщений 1-5 гідроксигрупами, 1-3 карбоксигрупами або 1 фенільною групою та/або необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1 феніленовою групою або 1 феніленоксигрупою, ВЗ означає атом водню, лінійний або розгалужений С.-Сталкільний залишок, фенільний залишок або(Ф. бензильний залишок, ко В'/ означає атом водню, метильну або етильну групу, яка необов'язково заміщена гідрокси- або карбоксигрупою, 60 ИЗ означає лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С.і-Соралкіленову групу, яка необов'язково містить 1-5 іміногруп, 1-3 феніленові групи, 1-3 феніленоксигрупи, 1-3 феніленіміногрупи, 1-5 амідних груп, 1-2 гідразидні групи, 1-5 карбонільних груп, 1-5 етиленоксигруп, 1 сечовинну групу, 1 тіосечовинну групу, 1-2 карбоксіалкіліміногрупи, 1-2 групи складного ефіру, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки та/або 1-5 атомів азоту, та/або необов'язково заміщену 1-5 гідроксигрупами, 1-2 меркаптогрупами, 1-5 оксогрупами, 1-5 65 тіооксогрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-5 карбоксіалкільними групами, 1-5 групами складного ефіру та/або 1-3 аміногрупами, при цьому необов'язково присутні феніленові групи можуть бути заміщені 1-2 карбоксигрупами,1-2 сульфоновими групами або 1-2 гідроксигрупами, і Т" означає групу -СО-В, групу -МНСО-В або групу -МНСОЗ-В, де В означає місце приєднання до УМ.
- 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що вказаний як значення для ОЗ С.і-Соралкіленовий ланцюг Містить групи -СНОМНСОСО-, -МНСОСНЬьЬО-, -МНСОСнНоОоСсеНн,-, -М(СНЬСО»Н)-, -СНьЬОСН»о-, -МНСОСНьСеН,-, -МНОЗМНС вНа-, -«СНОсС»в Ну -, -СНЬСН»О- та/або заміщений групами -«СООН, -СНЬСООН.
- 18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що З означає -СН»о-, -СНоСН»-, -«СНоСНоСН»-, -СвНа-, -СоНіо- «СНноСену-, «СНОМНСОоСнНосСН(СНЬСО»Н)-СеНа-, -«СНАОМНСОСНоОСН»- або «СНоОМНСОСН»СЬеНа-групу.
- 19. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій К має одну з наступних структур: й сооне М т М М сг--- / «М тОоОс о оМ-... с | о соов: « о , Фо прос | сч / у ли ут ше Ф М і ї- штоос | | сок « соов: - с своєІ.Й и"? ра М сором - ЕЕ те) ра ю М ра---.- се) ши с» М о соот іме) 60 б5 сооне 70 | п /7 М М Я се -тот тОоОс о о М - сот сов с М оЇї. Мч дно г--- зо ; М ря ж Ф кос ан с М н Ф щ - соон: « 40: с. . щш с
- 20. Застосування за будь-яким з пп. 12-19, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій перфторалкільний ланцюг В" являє собою -СеЕ13, -«СвЕч7, -С1оЕої або -С12Еов-. :з»
- 21. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс 1,4,7-трис/1,4,7-трис(М-(карбоксилатометил)-10-(М-1-метил-3,6-діаза-2,5,8-триоксооктан-1,8-діїл)|-1,4,7,10-тет раазациклододекан, -1 Сд-комплекс)-10-(М-2Н,2Н,4Н 4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл|-1,4,7,10-тетраазациклододекану.
- 22. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси ре) застосовують сполуки загальної формули ІБ з д! (Ів), І се) КАКНО-А с» у якій К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної формули Ір Ф) іме) 60 б5 сов (пь), М но ГЕ) о М шк НН ша со г! чи щу ..соон де В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, 22 ії З означають атом водню, С.-Сталкільну групу, бензильну групу, фенільну групу, -СНООН або
- -СН.-ОСН,», і с 2 являє собою залишок І 1, при цьому І1102 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні о значення, А! являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С 1-Сзоалкільну групу, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню та/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, фенільною групою, бензильною групою та/або 1-5 -ОКУ-групами, де КУ означає атом водню або С.-С7алкільний залишок, або в зл.ве, Ф І являє собою лінійну або розгалужену С.4-Сзоалкіленову групу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами с кисню, 1-5 -МН-СО-групами, 1-5 -СО-МН-групами, необов'язково заміщеною СООН-групою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 -М(В7)-5О»5-групами та/або 1-2 -505-М(В)-групами, де В' має вказані для А" значення, Ме. Зз5 та/або необов'язково заміщена залишком В, і - В" являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули СоЕопЕ, де п означає числа від 4 до ЗО, а Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, « при цьому необов'язково присутні кислотні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот. - с 23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій з» ке, ВЗ ї 9 незалежно один від одного означають водень або С.-Суалкільну групу.
- 24. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій А ! означає водень, С1-Сівалкільний залишок, залишок. СоНу-О-СН»З, -1 75 залишок СзНе-О-СНу, залишок СоН/-О-(С2Н/-0)-С2оНА-ОН, залишок С2Ну/-О-(С2НА-0)4-С2Н.-ОСН»з, залишок С»нНАОнН, СЗзНеОН, залишок САНеОН, залишок СеНіоОН, залишок СеН.оОН, залишок СУН./АОН, залишок (Се) СН(ООНеСНООН, залишок СН(ІОНСН(ОН)СНЬОН, залишок юю СНаІСН(ОН)ЦІСНООнН, залишок СНІСНаОНІСН(ОНІСНООН, залишок СонНАСН(ОН)СНЬОН, залишок (СНО) 8СООН, залишок СоНу/-0О-(С2Н/-0)-СНЬСООН або залишок СоН)/-0О-(С2Н/-0)3-С2Н/-СуРодЕ, де 5 означає іс), цілі числа від 1 до 15, ї означає цілі числа від 0 до 13, и! означає цілі числа від 1 до 10, п означає цілі числа Т» від 4 до 20 і Е означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгалужені ізомери.
- 25. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій А" ов означає водень, С4-Сіралкіл, С2Нн/-О-СН», СзНе-О-СН»у, Сьн/-0-(С2Н/-0),-С2Н/-ОН, СЬн,-0о-(С5ьН/-0),-С2Н.-ОСН», сон,Он, сЗНнеОоН, снаІсн(онуусноон, снІСН:ХЖ«ОНІСН(ОНСНООН, (Ф) (СНОЖСООН, СьнН)-О-(С5Н/-0)2-СНЬСООН або СЬН)-0О-(С5Ну/-0),5-С2»НА-СоРодЕ, де х означає цілі числа від 0 Ге до 5, у означає цілі числа від 1 до б, м означає цілі числа від 1 до 10, п означає цілі числа від 4 до 15 і Е означає атом фтору, а також застосовують, якщо це бр Можливо, їх розгалужені ізомери.
- 26. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій 1 07 означає А-(СНО)5-В, А-СНо-СНо-(О-СНо-СНоу-В, А-сНн.(о-сн.-сН. В, А-СНО-МН-СО-В, А-СНО-СНО-МН-505-8, А-СНО-МН-СО-СНо-МЩ(СНьСООН)-505-В8, А-СНо-МН-СО-СНо-М(С»Нь)-505-8, А-СНО-МН-СО-СНо-М(СлоН»г41)-505-8, А-СНО-МН-СО-СНо-М(СеН4з3)-505-В8,65. А-СНо-МН-СО-(СН»)1о-М(СоНв)-505-В, А-СНо-МН-СО-СНо-М(-СНо-СеН5»)-505-В, А-СНО-МН-СО-СНО-М(-СНо-СНЬО-ОН)ЗО-В, А-СНО-МНСО-(СН»)0-5-СНоСНо-В, А-СНОМНСОСНо-О-СНЬСН»-В,А-СН.-СНОМНСОСНоО-О-СНьСНо-В, А-СНЬ- (СНо-СНь-0).А(СНо)ззЗМнНоСО-СНо-О-СНьСНе-В, А-СНЬМНСО(СН»)о-О-СНЬСНО-В, А-СНОСНМНСО(СН»)о-О-СНЬСНО-В, А-СНо-С6Н/-О-СНЬСН»о-В, де феніленова група приєднана в положенні 1,4 або 1,3, А-СН.-О-СНО-С(СНЬ.-ОСНЬСНо-СевЕ43)2-СНо-ОСНо-СН»о-В, 8500 А-СНО-МНСОСНоСНоСОМ-СНоСНо.МНСО СНО М(СоНь)ЗО» Св 417-В, А-СН»СНоМНСОСНоМ(СоНв)-зО2-В, А-СН.-О-СНО-СН(ОС 10Н»2341)-СНО-О-СНЬСНО-В, А-«СНОМНСО)-СНЬО-СНЬСН»О-В, А-«СНоМНСО)3-СНЬО-СНЬСНО-В, А-СН.-ОСНЬС(СНЬОН)»-СНоО-0О-СНЬСН»о-В, їх че ' 70 ад - о до Чч свон А-СНоМНСОСНЬМ(СеНвь)-505-В8, А-МНСО-СНО-СНо-В, А-МНСО-СНО-О-СНЬСН»о-В, А-МН-СО-В, А-МН-СО-СНО-М(СНЬСООН)-5О»-В, А-МН-СО-СНо-М(Со Нь)-505-В8, А-МН-СО-СНо-М(С0Н»1)-505-В, А-МН-СО-СНоО-М(СевНіз3)-505-8, А-МН-СО-(СН»)10о-М(СоНв)-505-В, А-МН-СО-СНО-МЩ(-СН»-СеНв)-505-В, А-МН-СО-СНо-М(-СНо-СНо-ОН)ЗО2-В, А-МН-СО-СНо-В, А-СНЬО-0О-СеН/-О-СНо-СНо-В, А-СНо-СеН.-О-СНо-СНо-В, А-М(СоНв)-З05-В, А-М(СеНвь)-505-В, А-М(С1оН»4)-505-В8, А-М(СеНі1з3)-505-В8, А-МЖ(СЬН.ОН)-5О5-В, А-ЩСНЬСООН)-505-8, А-МЖ(СН»ЬСеНв)-505-В, А-М-ІСН(СНЬОН)2»І-505-В, А-М-ІСН(СНьОНСН(ОНУСНООН)|-505-В, де з означає цілі числа від 1 до 15, а у означає цілі числа від 1 до 6.
- 27. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Б, у якій І! означає А-СНО-О-СНоСНо-В, / А-СНО-СНо-(О-СНо-СНо)у-В, / А-СНо-(0-СНо-СН2))-В, 0 А-СНО-СНо-МН-ЗО»-В, А-СНОМНСОСН.О-О-СНЬСНо-В, А-СНО-СНОМНСОСН.о-О-СНоСН»е-В, с А-СНО-(СНо-СНо-0),(СН2)зчНСО-СНо-О-СНоСНо-В, А-СНоОМНОСО(СН2)10-0-СНоСН»-В, о А-СНЬСНЬМНСО(СН»)10-0О-СНЬСНо-В, А-СНЬО-О-СНО-СН(ОС 10Н21)-СНь-О-СНЬСНо-В, А-СНО-О-С8Н.-О-СНо-СНо-В або А-СНо-СвНі-О-СНо-СН»-В, де у означає цілі числа від 1 до 6.
- 28. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули ІБ, у якій Б означає лінійний або розгалужений перфторований алкільний « залишок формули СоРорЕ, де п означає числа від 4 до 15, а Е являє собою кінцевий атом фтору. б
- 29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки: - с 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(2,3-дигідроксипропіл)-М-(1Н1 НН. 2Нн.н, Ге! 4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридециламід-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, - і - 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-(3,6,9,12,15-пентаокса)-гексадецил)-(1Н, 1нН,2Н.2Н,4Н ан, 5Н,5Н-3-окса)перфтортридецилі-амід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, - « 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-М-5-гідрокси-3-оксапентил-М-(1Н,1Н,2Нн.2н4Н.ЯН,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецилі/-амід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, в)с . "» 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-|М-3,6,9,15-тетраокса-12-аза-15-оксо-С 47-С " овгептадекафтор)гексакозил|амід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1 395 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксогексан-5-іл|-кислота-М-(2-метоксіетил)-М-(1Н1Н,2н2НнаНнНн ІБН, 5Н-3-окса)перфтортридециліамід)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс. (Се)
- 30. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси юю застосовують сполуки з залишками цукрів загальної формули Іс ; (ІС ою Фу1--6-- (ВИ ї» Си-вур у якій 52 К означає приєднаний через 1-ОН- або І-ЗН-положення моно- або олігосахаридний залишок, ГФ) В" означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СеЕопЕ, де з Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30, во К означає металевий комплекс загальної формули Пс б5 сОоок (о), М т-- М М шу кЕоос о М свою у якій В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два залишки В! означають еквіваленти іонів металів, В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.і-С7алкіл, бензил, феніл, -СНЬОН або -СНоОСН», і с и являє собою -С. 6Н/-О-СН»о-о-, «(СН»)4-5-о-, феніленову групу, -«СНо-МНСО-СНО-СН(СНЬСООН)-СвНу-о-, г) -СенН-(оСНЬСНо)ю. -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНОСО- групами, 1-3 -СОМН-групами та/або заміщену 1-3 -(СНо)юБ5СООН-групами С.-Сіоалкіленову або С7-С12-СеНА-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-, З або загальної формули Шс (Ге) Шо), соок! (по) сч Ге) - Ж - с М М 1 і / у а кос ік -І Ф щ ко ю соог! ре) .. у якій їз» В має вищевказані значення, В означає водень або вказаний для В еквівалент іона металу, і ря ЦТ означає -СбН.-О-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМс (Ф) ко бо б5Соот (мо), ? й СТ У до / М М кос С. що б М ю ..свон у якій В! і 22 мають вказані вище значення, або загальної формули МсА або МеВ -- 'да-ми (МсА), М с Й С -- ооо о г м « 1 щоос С. ка соон ій пен. ОО Ф (м'єВ), - рани М « - Я -еоролй ші с оГ.Й М 7 І -- - 6 оол с щ М т -- 0 дО якій В! має вказані вище значення, з 50 або загальної формули Міс (Се) со (Міс), хо вшюос-. и МИХ М М д 5 дос кт бе ДОВ! кю у якій В! має вказані вище значення, або загальної формули Міс 60 б5 о (Міс), нора р Ос Оовш-А-я, М оо --я у якій В має вказані вище значення, а ЦТ означає -СбН.-О-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули МПШс соог (Уто) й М с о М М "Ме / нн ' он « р МООС М Ф с (22) соог! м у якій В! має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, « б, у тому випадку, якщо К означає один з металевих комплексів ІПо-МіЇс, являє собою принаймні трикратно -о 70 функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Ї): с а! (ат) з» Н а ж - (вну о--со ші І -І МН се) ке і со 50 Ге 2 І» (аг) Є ік й - - дж М - «ОНА, 0-с0--В Н І (Ф) о щ й і 60 " (в) б5Н , уко - с (СН, -к глкцніВ " МН ве (в) а , Ї В ма- Я -"М М-4ку о, сч | о їй (а) «ЇГ. | (о) се Ге) зв че; У щі аж - - й И М- и у « «ж - с зВВ. (є) (се) т , ко сг Ї Ї» Со (Ф) ко во в | з--е РА (9 65 нн ,ЮК. со -- о. (СНУ, -к гака Й і чн 70 М ей у й і н . Щ--со - 6 - (сна, -к пед І Мч 2 В (9) с в , (о) ій - Н | Фо м--хс20-ен- - -(сна,- М ти В сч нн Ф і - м-с0-сн--(СН),- М -ек а « ' Н 2 с МН ;» 2 у - Н -со0-- сн- (сну3,-М -м8 Ге; | Н о Мн со 50 : ! (п) Нн Н , 2) і пжчн- М - (сн; м-со-с-- (СНУ, МВ о Н ІН бо со МН і ; у 65 ()ай , й ю мин -М-(Стра 9-53 са0-М М-еку Н І о, і В й Ф20. вжи МН--СН- - оо В сч і о б, у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс Міс, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків Юї (ю ч - - 2 т- т-о , (22) ву -МНА- (СНІ), СН--б0-ар а с МН Ф 2 і - 7 () « - ' - с аме сосну вно; СОКУ - » " МН : й В се) юю при цьому дж означає місце приєднання С до комплексу К, В означає місце приєднання С до залишку У, а Г означає місце приєднання С до залишку 7, ре) У означає -Сно-, 5-(СН2)1-5)СО-В, ВАСН2Хі-5СО-6, 8-СнН.-СнНОон-СО-В Т» або 5-СН(ІСНОН-СНЬОН)-СНОН-СНОН-СО-В, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру К, а В означає місце приєднання до залишку 0, 27 означає групу ' Ф) й і ю У-М М--80,-- є нь Г-сСОСНО-М(СоНвь)-505-Е, г-сОоСсНнО-О-(СНо)»-505-Е, б5 або г о ,Ж. о М м-з0, 7Е ? 7 в й Г-МНненНьЬсСНноО-О-СНЬСН»О-Е, де Г означає місце приєднання 7 до залишку 0, а Е означає місце приєднання 2 до перфторованого залишку Е тю В, І, т! незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, і р" означає цілі числа від 1 до 4.
- 31. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій К означає моносахаридний залишок з 5-6 С-атомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або 75 галактозу.
- 32. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій К2 | 3 незалежно один від одного означають водень або С.-Слалкіл та/або Е у формулі -СоЕР»пЕ означає атом фтору.
- 33. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій (з означає залишок лізину (а) або (Б).
- 34. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій 7 означає групу с 5-М М-80,--е о де Г означає місце приєднання 7 до залишку С, а Е означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку В та/або У означає групу 5-СНЬСО-В, де 5 означає місце приєднання до залишку цукру ЕР, а В означає місце Ге»! приєднання до залишку 0.
- 35. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій О у с металевому комплексі К означає -СН»- або -СН./-О-СН»-о, бе о означає місце приєднання до -СО-. Ге»!
- 36. Застосування за п. ЗО, яке відрізняється тим, що застосовують м гадолінієвий комплекс (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|аміду 6-ІЧ-І 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-М-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-б-іл)|-2-М-11 -0-А-О-карбонілметилманопіраноза|-І -лізину.
- 37. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси « й застосовують сполуки з полярними залишками загальної формули Ід -о (Ів), с (ку1---- 2)І.Й » ре -1 45 у якій В означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СеЕопЕ, де (се) Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а кю п означає числа від 4 до 30, К означає металевий комплекс загальної формули Іа се) с» Ф) іме) 60 б5СОог: (1), но А, кос о М сов у якій В! являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два залишки В! означають еквіваленти іонів металів, В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.і-С7алкіл, бензил, феніл, -СНЬОН або -СНоОСН», і с и являє собою -С. 6Н/-О-СН»о-о-, «(СН»)4-5-о-, феніленову групу, -«СНо-МНСО-СНО-СН(СНЬСООН)-СвНу-о-, г) -СенН-(оСНЬСНо)ю. -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНОСО- групами, 1-3 -СОМН-групами та/або заміщену 1-3 -(СНо)юБ5СООН-групами С.-Сіоалкіленову або С7-С12-СеНА-О-групу, де о означає місце приєднання до -СО-, З або загальної формули а (Ге) соог що сч Ге)м. Ж - с М М 1 і / у а ос ік -І Ф щ ко ю соог! ре) .. у якій їз» В має вищевказані значення, В означає водень або вказаний для В еквівалент іона металу, і ЦТ означає -СбН.-О-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-,55 . або загальної формули ма (Ф) ко бо б5Соот (ма) ? й СТ У до / М М кос С. що б М ю ..свон у якій В! і 22 мають вказані вище значення, або загальної формули МаА або Уав -- 'да-ми (мал), М с Й С -- ооо о г м « 1 щоос С. ка соон ій пен. ОО Ф (мав), - рани М « - Я -еоролй ші с оГ.Й М 7 І -- - 6 оол с щ М т -- 0 дО якій В! має вказані вище значення, з 50 або загальної формули Ма ї-о (МІФ) то вшюос-.0и МИ М М д 5 дос кт бе ДОВ! кю у якій В! має вказані вище значення, або загальної формули Ма 60 б5 о (Мпа), нора р Ос ос -А- М жо --- у якій В має вказані вище значення, а ЦТ означає -СбН.-О-СН»-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, о означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Її): (ат) Н , а ж М- (СНІ, 0-0 му Нн І зв МН сч і (8) (аг) «І Нн ; Фо ами М (СНО; 0 --со в сч Мн й і і - й (в) « Н ' т - хз» | нн МН і - - (се) її о (с) со 2 а І» ЇФ) ю йй- -6 м-мму 65 їВ ' Ї 7 дл М М-----уЕ ю з Ї ч со о «І з0 Фо Ге В --- пня АВ Ф (8 ї- Н Н ' ач м-н Мо Тена « - с со чн :» ; і в щ І со (9) ю и ча чн с НМ М їй Ж А о (п) уми ва -(снд.- сН- со й 60 І НН 65 їх() В чи со -(СН)ІА- СН- СО му ЧН а де А означає місце приєднання ОС до комплексу К, В означає місце приєднання СО до залишку К, а Г означає місце приєднання ОС до залишку 7, 27 означає групу й а У-М М-30,--є або Г-ФС«О)СНоО(СНО)-Е, де Г означає місце приєднання 7 до залишку б, а Е означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку в, К являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул Па-мІїа, причому в цьому с випадку В! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а о залишки В2, ВЗ, 27, 0 01 мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти, або приєднаний через -СО-, -505- або прямий зв'язок до залишку С вуглецевий ланцюг с 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -МНСО-групами, 1-5 -СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -МН-групами або 1-2 феніленовими « групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МН о-групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 б -5О3Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 ЗО зН-групами, 1-5 МН»-групами, 1-5 С.-С;алкоксигрупами, і с и, т, р2 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2. Ге»!
- 38. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій К означає металевий комплекс загальної формули Па, Ша, Мав або МПа. -
- 39. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій полярний залишок К має вказані для комплексу К значення, переважно означає комплекс К загальної формули па, Ша, МаА або Уа. «
- 40. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули й, у якій - т0 полярний залишок К має наступні значення: -С(О)СН 2сньЗОоЗзн.-АСК(О)СНОоСнНьСНьОСНьЬСНоОН, с -косн»ОосньсСнНоОон, -К(О)СснН»оснсн(ОонеСНноон, -КОо)СНМнН-С(О)СНьЬСОоОНн, -С(ОСнН.снН(ОонеСНнооНн, з» -«осСнНОоснЬсСоонН, 5ОСНЬСНЬСООН, -С(0)-СеНз-(м-СООН)», -ФО)СНоО(СНо)»-СеНаз-(м-СООН)», -Ф«О)СНьЬО-СеНу-м-5ОЗН, -ко)сначнессноМнеосноосньсоон, -Кко)сн»осньсСнНОосньсСоон, -«Оо)СснН»ОосСнНсСн(ОнСнНЬО-СНЬСНоОН, 0 -КО)СНоОосСнНсСн(нСсНноІоснНоО-СН(ОН)-СНЬОН, /-ФКО)СНьЗОЗзН, 35 -«О)СНьЬсСнНосСОоОонН, -СКОСН(ОНШСН(ООНСНЬОН, 0 -СКОСНоОСНОІ»ОЇ9-СНз, 0/0 -С(О)СНоОКСНОІ»О о-Н, -Ф«О)СнНоОоСсн(СНООН)», -Кко)сносн(СНЬОСНЬСООН)», -С(0)-СеНаз-(м-ОСНЬСООН)», (Се) -б0о-сньо-(сСног)Ь с(СНо»О-(СНоІ» С(СНІ)»ОСсН», переважно -С(О)СНоОЇ(СНо)»О)/-СН»з.
- 41. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули й, у якій о полярний залишок К являє собою залишок фолієвої кислоти. (Се) 20
- 42. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій являє собою залишок лізину (а) або (б). Т»
- 43. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ід, у якій О У , др Щ У У рму. У У металевому комплексі К являє собою групу -СН»- або -СН/-О-СН»о-о, бе о означає місце приєднання до -СО-.
- 44. Застосування за будь-яким з пп. 37-43, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс 59 (1-4-перфтороктилсульфонілпіперазин|аміду ГФ) 2,6-М,М'-бісі1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5- з ілулізину.
- 45. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують галенові композиції, які містять парамагнітні перфторалкілвмісні металеві комплекси загальних 60 формул І!, Іа, ІБ, Іс та/або Іа і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, переважно у вигляді розчину у водному розчиннику.
- 46. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули ХХ ве вР-І2-В2 (ХХ), у якій ВР означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю,І2 означає лінкер і В2 означає гідрофільну групу.
- 47. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що лінкер Ї являє собою прямий зв'язок, -50 5-групу або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -ОН, -СОО-, -5О3 та/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -5-, -со-, - СоМнН-, -МНеО-, -СОМУ-, -МЕУсСо-, -80»5-, -РО,-, -МН-, -МВЗ-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому ВЗ означає С.-Соралкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів та/або може бути заміщений -СОО- або 5О3-групами.
- 48. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що гідрофільна група В? являє собою моно- або дисахарид, одну або декілька суміжних -СОО- або -5О3-груп, дикарбонову кислоту, ізофталеву кислоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6-піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполіетиленглікольсульфонову кислоту, амінополіетиленглікольну групу, 5О05-(СН.)»-ОН-групу, полігідроксіалкільний ланцюг принаймні з двома гідроксильними групами або один або декілька поліетиленглікольних ланцюгів принаймні з двома глікольними 19 ланками, при цьому поліетиленглікольні ланцюги закінчуються групою -ОН або -ОСН».
- 49. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують кон'югати А, В- або Г циклодекстрину і сполук загальної формули ХХІЇ А2-13-В (ХХІ, у якій А? означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену, ІЗ означає лінкер, і В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, при цьому лінкер ІЗ являє собою прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути с перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома СО-, 505-, СОМН-, МНОО-, СОМ. о МА осо-, МН-, МЕ О-групами або піперазином, де КЗ являє собою С.4-Свалкільний залишок.
- 50. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули ХХІ ВР-Х (ХХІ), у якій В означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, М а Фо Х! означає залишок, вибраний із групи наступних залишків (де п означає число від 1 до 10): сч (22) зв он о "а ншнши 20 о за них з сІ.Й з» о он о - | ан І І рен Ф но -- о це й йо о НО ї-о М щ а й Ф) т Он 7 но ал ввнни б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10231799A DE10231799B4 (de) | 2002-07-10 | 2002-07-10 | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| PCT/EP2003/007274 WO2004006965A2 (de) | 2002-07-10 | 2003-07-05 | Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel im mr-imaging zur darstellung von intravasalen thromben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79294C2 true UA79294C2 (en) | 2007-06-11 |
Family
ID=30009959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500956A UA79294C2 (en) | 2002-07-10 | 2003-05-07 | Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in magnetic resonance imaging for representing intravascular thrombi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1519756B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005532404A (uk) |
| CN (1) | CN1668338A (uk) |
| AR (1) | AR041187A1 (uk) |
| AT (1) | ATE361103T1 (uk) |
| AU (2) | AU2003281146A1 (uk) |
| BR (1) | BR0312552A (uk) |
| CA (1) | CA2491933A1 (uk) |
| DE (2) | DE10231799B4 (uk) |
| DK (1) | DK1519756T3 (uk) |
| ES (1) | ES2285143T3 (uk) |
| IL (1) | IL165889A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04012950A (uk) |
| NO (1) | NO20050679L (uk) |
| PE (1) | PE20040656A1 (uk) |
| PL (1) | PL374027A1 (uk) |
| PT (1) | PT1519756E (uk) |
| RS (1) | RS20050020A (uk) |
| RU (1) | RU2328310C2 (uk) |
| TW (1) | TW200413008A (uk) |
| UA (1) | UA79294C2 (uk) |
| WO (2) | WO2004006979A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501172B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| WO2010065902A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting psma |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| EP3544964B1 (en) | 2016-11-28 | 2020-06-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN107445911B (zh) * | 2017-06-19 | 2019-07-05 | 南京科技职业学院 | 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用 |
| AU2019382881A1 (en) | 2018-11-23 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
| CN109867635A (zh) * | 2019-02-14 | 2019-06-11 | 华东师范大学 | 一种t1型胶束磁共振成像造影剂及其制备方法 |
| EP4059925A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335462A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Contrast agents for use in diagnostic computed tomography imaging |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571498A (en) * | 1994-06-02 | 1996-11-05 | Hemagen/Pfc | Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| AU4753997A (en) * | 1996-10-16 | 1998-05-11 | Burnham Institute, The | Magnetic resonance imaging of thrombi |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| DE19914101C1 (de) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| MXPA02001017A (es) * | 1999-07-29 | 2002-08-12 | Epix Medical Inc | Agente multimerico de formacion de imagenes con especificidad hacia el blanco mediante su union a multiples regiones. |
| DE19948651B4 (de) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10040858C2 (de) * | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10040380B4 (de) * | 2000-08-11 | 2006-03-09 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10066210B4 (de) * | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
-
2002
- 2002-07-10 DE DE10231799A patent/DE10231799B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-07 UA UAA200500956A patent/UA79294C2/uk unknown
- 2003-06-26 WO PCT/EP2003/006836 patent/WO2004006979A2/de unknown
- 2003-06-26 AU AU2003281146A patent/AU2003281146A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-04 TW TW092118374A patent/TW200413008A/zh unknown
- 2003-07-05 BR BR0312552-1A patent/BR0312552A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-05 JP JP2004520510A patent/JP2005532404A/ja not_active Withdrawn
- 2003-07-05 PT PT03740431T patent/PT1519756E/pt unknown
- 2003-07-05 EP EP03740431A patent/EP1519756B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-05 PL PL03374027A patent/PL374027A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-05 RU RU2005103598/15A patent/RU2328310C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-05 DK DK03740431T patent/DK1519756T3/da active
- 2003-07-05 CN CNA038163020A patent/CN1668338A/zh active Pending
- 2003-07-05 RS YUP-2005/0020A patent/RS20050020A/sr unknown
- 2003-07-05 MX MXPA04012950A patent/MXPA04012950A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-05 ES ES03740431T patent/ES2285143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-05 WO PCT/EP2003/007274 patent/WO2004006965A2/de active IP Right Grant
- 2003-07-05 AT AT03740431T patent/ATE361103T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-05 DE DE50307180T patent/DE50307180D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-05 CA CA002491933A patent/CA2491933A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-05 AU AU2003281150A patent/AU2003281150A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-08 AR ARP030102447A patent/AR041187A1/es unknown
- 2003-07-10 PE PE2003000690A patent/PE20040656A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-21 IL IL16588904A patent/IL165889A0/xx unknown
-
2005
- 2005-02-09 NO NO20050679A patent/NO20050679L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-02-09 ZA ZA200501172A patent/ZA200501172B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004006965A3 (de) | 2004-07-15 |
| DE10231799A1 (de) | 2004-02-12 |
| ATE361103T1 (de) | 2007-05-15 |
| DE10231799B4 (de) | 2006-10-05 |
| DK1519756T3 (da) | 2007-08-13 |
| RU2328310C2 (ru) | 2008-07-10 |
| IL165889A0 (en) | 2006-01-15 |
| PL374027A1 (en) | 2005-09-19 |
| TW200413008A (en) | 2004-08-01 |
| ES2285143T3 (es) | 2007-11-16 |
| PE20040656A1 (es) | 2004-12-01 |
| DE50307180D1 (de) | 2007-06-14 |
| RS20050020A (en) | 2007-08-03 |
| WO2004006979A2 (de) | 2004-01-22 |
| NO20050679L (no) | 2005-04-08 |
| EP1519756B1 (de) | 2007-05-02 |
| ZA200501172B (en) | 2006-04-26 |
| JP2005532404A (ja) | 2005-10-27 |
| WO2004006965A2 (de) | 2004-01-22 |
| AU2003281146A1 (en) | 2004-02-02 |
| CN1668338A (zh) | 2005-09-14 |
| AR041187A1 (es) | 2005-05-04 |
| EP1519756A2 (de) | 2005-04-06 |
| MXPA04012950A (es) | 2005-05-16 |
| BR0312552A (pt) | 2005-04-26 |
| PT1519756E (pt) | 2007-07-12 |
| RU2005103598A (ru) | 2005-11-20 |
| CA2491933A1 (en) | 2004-01-22 |
| AU2003281150A1 (en) | 2004-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2008017122A1 (en) | Polylysine dendrimer contrast agent | |
| ZA200501172B (en) | Use of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in magnetic resonance imaging for presenting intravascular thrombi | |
| Wu et al. | Synthesis and evaluation of a peptide targeted small molecular Gd-DOTA monoamide conjugate for MR molecular imaging of prostate cancer | |
| US10835623B2 (en) | Manganese-based chelate conjugates for molecular MR imaging | |
| KR101336505B1 (ko) | 림프계의 영상화 방법 | |
| TWI296931B (en) | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in mr-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses | |
| AU773189B2 (en) | Perfluoroalkylamide, the production thereof and the use thereof in diagnostics | |
| US20180185520A1 (en) | Collagen imaging compostions | |
| JP2009501174A (ja) | ペルフルオロアルキル含有錯体、製造方法およびその使用 | |
| Vexler et al. | Detection of zonal renal ischemia with contrast‐enhanced MR imaging with a macromolecular blood pool contrast agent | |
| JP2000514850A (ja) | プソイドポリロタキサン | |
| US7344704B2 (en) | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi | |
| TW200810782A (en) | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media for diagnosis of Alzheimer's disease | |
| JP7482099B2 (ja) | 分子ｍｒイメージング用マンガン系キレートコンジュゲート | |
| KR20050017095A (ko) | 혈관내 혈전을 나타내기 위한 자기 공명 영상화에서의조영제로서 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물의 용도 | |
| US10301358B2 (en) | Collagen imaging compositions | |
| JP2001504120A (ja) | 磁気共鳴血液プール剤 | |
| JP6182019B2 (ja) | 高分子化造影剤 | |
| Zhang | Abbreviated name: 4GdPeptide |