TW200413008A - Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi - Google Patents

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200413008 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於申請專利範園中所顯示特徵之主題，意即， 3全氟燒基之金屬錯合物於MR_顯影中作為呈現血管内血检 <對比基質之用途，孩錯合物具有臨界微胞形成濃度 < 丨〇_3 莫耳/升，流體動力學微胞直徑(2Rh)>1毫微米，及在血漿 中之質子鬆弛性(R1 )> 10升/毫莫耳。 【先前技術】 血栓形成係被定義為血凝塊（血栓）於血管中形成，及此血 管因而被引致之挾縮或阻塞。血栓形成最常被發現於靜脈 中（靜脈栓塞）。此處，身體下半部之靜脈（深股與骨盆靜脈） 係受影嚮。但是’循環系統之其他部份亦可能受到影嚮： 心臟瓣膜、心尖、冠狀血管、腦血管、於腸區域中之動脈 、股動脈以及腳部與骨盆之靜脈、直腸（痒瘡）及臂部。藉 由移動血栓，可能會造成肺血管栓塞，其在最差情況中， 係以死亡作結束。 深原靜脈之血栓形成係表示顯著社會醫療問題。在德國， 每年有60,000人被治療血栓形成及其連續病徵。在美國，腳 部與骨盆深股靜脈之急性血栓形成，每年係發生於100,000人 口之48人中。所有固定病患之約12%係發展臨床上被檢出之 深股或骨盆靜脈血栓形成。所有一般手術病患之約20至30% ，及在整形/緊急手術介入期間後之所有病患中超過50%， 會遭受到深股靜脈血栓形成，而其中，在約1%之此等病患 中，係發生具有臨床徵候之肺插塞（Leirlinien zu Diagnostik und 86191 200413008

Therapie m der Gefa冷chirurgie [在血管手術中，於診斷與治療上之 指引]，由 Dt· Ges F Gefa/3chirurgie ; Deutscher Arzreverlag [德國血管 手術學會；德國醫師出版室]之指導委員會出版，c〇1〇gne 1998)。 造成血栓形成之決定性機制，已在1856年被RudolfVirchow 描述，且被其命名為Virchow氏三徵。於此情況中，這對血 官壁有傷害，減慢血液流動，並提高血液凝結傾向，因在 血液組成中有變化。雖然對靜脈血栓形成（靜脈栓塞）而言 ’係強调減慢血液流動，與提高凝血傾向，但對血管壁之 傷菩’在大部份情況中為動脈硬化之結果，伴隨著血液小 板（血小板）之沉積，在稀少動脈血栓形成之發展中具有決 定重要性。 此血栓保持其最初形式，只歷經數天。於結構轉變後，在 其最後狀態中，其可被轉變成瘢痕，且血管係再一次部份 可通過（再形成通道）。此項治療之目的主要是血液流動之 修復。此項治療係取決於血栓之老化，且只在血栓發展後 之最初1G天内是成功的。—方面，血液流動之修復可藉血 栓之醫藥溶解（血栓溶解）進行。另_方面，可採用手術方 法：無論是藉由移除血塊（血栓切除術）以移除堵塞物，或 經堵基之血管片段藉血管造形術（旁通管）橋接。其次，治 療血栓形成之目的係為防止血栓之其他生長，及避免晚； 後遺症或併發症。 血栓形成在臨床實務上之診斷，主要是藉由顯影程序進行 。-種用於偵測血栓形成以及測定其程度之極適當方法， 係為放射學對比基質研穿卩轉说描.、 研（靜脈打描記法）。其缺點是曝露 86191 200413008 至離子化射線，及與含碘對比基質有關聯之副作用。因此 ，在許多臨床裝置中，懷疑低股靜脈血栓形成之最初診察 方法，係為顏色編碼之雙重音波記錄法（B-掃描加上PWDoppler) ，但是，其係極端地依賴診查者。其他用於呈現血管腔變 化之非侵入性顯影程序為動脈搏描記法、CT血管X射線檢 法及MR血管X射線檢法，以及核子醫學方法。 因此，血栓可藉血液微粒呈現，其係以作為顯影劑之銦-111 進行標識（Thakur 等人，Thromb· Res 9. 345, 1976 ; Power 等人， Neurology 32 : 938, 1982)。破同位素1-125與1-131亦適合用於顯 影目的（Pang，美國專利5,011，686, 1991)。鉻同位素Tc-99m係被廣 泛地作為標識物使用。肽類及尤其是單株抗體均以其進行 標識（Berger，美國專利5,024,829, 1991 ; Dean等人，美國專利 4,980，148, 1990 ;美國專利 5,508,020, 1996 ;美國專利 5,645,815, 1997 ;WO 00/61195 ;美國專利 6，171，578,2001 ; EP 1171166,2002)。適 用於閃爍描記法與MR顯影之化合物，係經Abelman描述（美 國專利 5,656,600, 1997)。於 WO 01/77102 中，DuPont 醫藥係描述 來自金屬錯合物與p比淀酮之共輛物，其適合作為對比基質 ，藉助於閃燦描記法、電腦局部X射線檢法或MR顯影，用 於血栓形成之診斷。 關於呈現血管内血栓之MR血管X射線檢法之文獻，具有 寬廣範圍。申請案WO 95/09013描述胞質基因多肽作為順磁性 金屬離子之錯合劑。 於申請案WO 95/24225中，Nycomed指稱聚合體錯合劑’用於 血栓顯影。錯合劑，譬如DOTA或D03A，係結合至主鏈-例 86191 200413008 如聚離胺酸。 於WO 95/20603中，Sandoz係描述適用於血栓顯$、 〜又觸礙性 DTPA共轭物。 於Bame-Jewish醫院專利US 5,780,010中，專一性地結人（生物 素-抗生物素蛋白錯合物）共輛物係被描述為用於血栓顯景多 之對比基質。而且，於WO 98/16256中，Burnham研究所係描 述專一性地結合（至整合素）及使血栓顯影成為可能之基團。 於此等共軛物中，含有DTPA、EDTA或DOTA之順磁性錯合 物，係被包含作為發出訊息基團。 於WO 01/04117中，由胍衍生物與順磁性錯合物所組成之共 軛物，係被3-次元醫藥公司描述為血栓顯影之對比基質。 由DTPA、DOTA或D03A之錯合物與多肽之共軛物，係於 W001/09188與EP 1203026中，被EPIX描述為顯影劑，用於血栓 顯影。 於EP 885545中，Pilgrimm指稱超順磁性鐵氧化物，作為對比 基質，藉助於MRI，用於血栓形成之診斷。 被描述於WO 02/22011中，用於診斷血栓之MR對比基質， 亦為微粒子（USPIO)。 在共軛物之情況中，不利的是，除了診斷上活性部份以外 ，其含有另一種成份（肽或藥劑），以致副作用，例如降低 之相容性，較經常發生。 在微粒子對比基質中，EP 885545之血栓呈現作用係經描述 ，但並未經貫驗確認。 於WO 02/22011中，係顯示影像，但後者係根據T2*-加權閃 86191 -10- 200413008 光順序獲得 ‘自、〇 以致血栓僅在對比基 質投予後，才為不含訊

病患血液之診察，關於高濃纽二聚體之存在，近來已獲 得相當可觀之臨床重要性。根據有關聯之研究，D-二聚； 在血液中低於5〇0微克/升之漠度，係以極高機率排除血检 ^ ^ ^ ^ # ^ (wells, P. S. Bnll-Eciwarcis, P.5 Stevens, P.^ Λ , ^ M 於在患有臨床可疑深靜脈血栓形成之病患二聚體之新顆 且快速全血液檢測，循環1995,91:2184_2187卜但是，〇_二聚體 偵測之專-性很低’以致血栓形成不能由血液中之濃度； 加進行推論。 、藉助於核磁共振（MRI)獲得影像，為一種現代、非侵入性 放射學程序，其使得生理學與病理生理學結構之呈現，能 夠具有極良好空間與時間解析度。於深股與骨盆靜脈血栓 形成之診斷中，MR靜脈乂光攝影術(MRV)已被有組織地建立 歷’’’二頗長長時間，作為在胭上靜脈區域中之靜脈搏描 1己法與顏色編碼D〇ppler音波記錄法（FKDS)之一種替代方式。鲁 近年來，關於深股靜脈之MRV研究亦被發表。 由對比加強3D-MR-血管X射線檢法之數據記錄，靜脈系統 基本上可藉由灌注相位減去法選擇性地呈現，及在注射稀 順磁性對比基質後，經由腳背靜脈直接地呈現。在使用一 般、胞外、順磁性物質iMR血管χ射線檢法之情況中，並 非總是達成均勻血管對比，其在個別情況中，會妨礙評估 。但是，隨著高度濃縮對比基質或所謂”血液庫劑，，之預期 使用’較快速對比基質所支持之3D-MRA可為有利的。使用Τ2_ 86191 -11 - 200413008 渦輪式-自旋回聲（TSE)與飛行時間（TOF)-順序（未使用對比基 質），適當信號程度亦可在開放較低場局部X射線儀中達成 (Konig，C.等人，MR-Venographie am offene Niedenfeldtomographen unter Verwendung manueller Flussaugmentation [在開放較低場局部 X 射線 儀中利用手動流動強化作用之MR靜脈X光攝影術；Rofo, Fortschr. Geb Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. 2001 ； 173 : 810-814)。 但是，流動敏感性之MRA技術較不適合用於血栓形成之診 斷，因在靜脈中，尤其是在具有血栓形成之靜脈中，於非 血栓形成部份中之流率經常過低。 於某些組織與器官中使用具有選擇性濃度之專一對比基質 ，可相當大地增加MR顯影之診斷價值。在血管内血栓中具 有選擇性濃度之對比基質製劑，能夠在早期時間偵測疾病 之位置與程度，且因此使得標的治療與預防成為可能。 此外，因此需要一種可相容、強力對比基質，用於呈現動 脈與靜脈血栓形成。 【發明内容】 因此，本發明之目的係為使得對比基質可採用於MR顯影 中以呈現血管内血栓，其係符合一些要求條件，關於 選擇性濃度 高相容性 強增強作用 完全排除 及良好水溶解度。 目前已足夠令人驚訝地發現，含全氟烷基之金屬錯合物係 86191 -12- 200413008 極良好地適合在MR顯影中作為對比基質，用於呈現血管内 血检，該錯合物具有臨界微胞形成濃度< 10- 3莫耳/升、流 體動力學微胞直徑（2 Rh > 1毫微米）及在血漿中之質子鬆弛性 (R1)〉10升/毫莫耳。 具有此等性質之化合物已被描述於WO 02/13874中，作為發 斷劑，藉助於MR技術，用於斑點顯影。 但是，MR影像明白地顯示，斑點與血栓可彼此清楚地區 別。因此，這是重要的，因為血栓在幼年階段可以移動， 並可能造成致死栓塞。 對於下述試驗，係使用釓錯合物，因為所有順磁性離子之 釓，對於在MRI中之信號放大，具有最大影嚮。 能夠証實根據本

在活體外試驗（結合至纖維蛋白凝膠）中 發 之 因此使得與斑點之可信賴區別成為可

液比較’係較高約4 x。

86191 在血栓中需要至少50微莫耳/升且至多 /辰度，其中係進行化合物之濃度。顯影 200413008 :於根據本發明化合物注射後，在15分鐘或高達48小時後 完成。由独織之T!鬆弛時間主要是受根據本發明之亂錯 合物所影嚮，故T1-加權順序是最好的，能夠偵測血栓中之 加強作用。 八作為非極性部份之兩親性化合物，係具有全氟烷基側鏈在 刀子中，此分子係視情況經由親脂性鏈結與整個分子連接 ’其係被定義為含全氟烷基之金屬錯合物，適合根據本發 月 < 用途。根據本發明化合物之極性部份係由一或多種金 屬錯合物形成，且視情況存在其他極性基團。 於含水系統中，此等兩親性分子顯示標準界面活性劑（譬 如，十二基硫酸鈉，SDS)之特徵性質。其因此降低水之表 ^張Ί由張力計法，可測定所謂㈣（臨界微胞形成濃 度Υ以莫耳/升表示）。在此方面，表面張力係以欲被度量 物質义濃度為基準進行測定。CMC可自所獲得之表面張力 函t⑹之圖形計算而得。根據本發明化合物之臨界微胞形 成濃度必須是<10-3莫耳/升，較佳為<10-4莫耳/升。 根據本發明之兩親性化合物係在溶液中缔合，並以聚集體 在此種氷集體（例如微胞、棒狀物、爲片等）之大小（2灿) ’可藉助於光子校正光譜學（pcs)測定。 作為第二項標準，因此係使用流體動力學微胞直徑2Rh， 其必頊> 1毫微米。特定言之，根據本發明之含全氟烷基金 屬錯合物，其2Rh^3毫微米者，頗為尤佳為〉4毫微米者， 係為適當的。 CMC測定與光子關聯光譜學兩者係描述於H. -D. Dorfki·， 86191 -14- 200413008 ’’Grenzflachen-undKolloidchemie [界面與膠體化學]”，Weinheim New York，Basel，Cambridge，Tokyo, VSH 1994 中。 作為第三項標準，係使用40°C與0·47忒斯拉場強度下之血 衆中質子鬆弛性（R1)。以[升/毫莫耳]表示之鬆弛性，係為 免子鬆弛時間Τ1縮短作用之定量度量法。對於根據本發明 之目的而言，鬆弛性必須儘可能地高，且> 1〇升/毫莫耳， 較佳為>13升/毫莫耳，尤佳為>15升/毫莫耳。 根據本發明MR-對比基質之鬆弛性R1 [升/毫莫耳]，係以 Brnker公司之Minispec P 20裝置進行測定。度量值係在4(rc與 〇·47忒斯拉之場強度下採取。八個度量點係藉各順序記 錄· 180〇-Τ1-90。，逆轉回復性。使用Kraeber公司之牛血漿作 為培養基。於批次中之對比基質濃度[毫莫耳/升]係在〇 3〇 與1.16之間。 於本發明之一項具體實施例中，係使用根據申請專利範圍 第8至Π項之通式τ化合物，作為較佳化合物。在此情況中 ，其係為描述於WO 97/267017中之已知化合物。其製造亦可 在WO公報中發現。足夠令人驚訝的是，已証實此等化合物 亦極良好地適合作為MRI-對比基質，用於血栓之呈現。作 為頗尤佳化合物者，係使用金屬錯合物ΜΚ2、3及4，以及 ΜΚ8、9、1〇及11 (亦參閱表 於本發明之另一項具體實施例中，係使用根據申請專利範 圍第12至21項之通式la化合物，作為較佳化合物。此等化合 物係為已知，且被描述於W〇 99/01161中。其作為MRI對比基 質於呈現血栓上之用途，迄今仍未被描述過。於此等化合 86191 200413008 物中’係使用頗尤佳之金屬錯合物MK12(參閱表D。 η在本各明（另-項較佳具體實施例中’可使用通式比之大 環全氟烷基化合物 Α1

I 〇b) Κ- Ν —乙1 其中 κ意謂通式IIb之錯合劑或金屬錯合物

COOR1 而其中 R代表氫原子，或原子序23-29、42-46或58-70之金屬離 子等效物， R2與R3代表氫原子、Ci_c7烷基、芊基、苯基、_CH2〇h 或-ch2-och3，且 u代表基團L1，而其中L1與U2，互相獨立，可為相同 或不同， A思渭氫原子，直鏈或分枝狀Ci_Cw烷基，其係視情況 被M5個氧原子插入，及/或視情況被M〇個羥基、^ 2個COOH基團、一個苯基、一個芊基及/或1-5個_〇R9 基團取代，其中R9之意義為氫原子或Ci-C7烷基或-U-rf， Ll意謂直鏈或分枝狀Cl-C3()_次烷基，其係視情況被M〇 個氧原子、1-5個-NH-CO基團、1-5個-CO-NH基團插入 86191 -16- 200413008 ，被次苯基插入，此次苯基係視情況被一個c〇〇H基團 、1-3個硫原子、；μ2個-Ν(β1)^〇2基團及/或丨_2個_s〇2_ Νβ1)基團取代，其中]^之意義為Ai、NHC〇基團、c〇nh 基團、I^BO-SO2基團或-S〇2_N(Bi)基團，及/或視情況 被基團RF取代，且 RF意謂式CnF2nE之直鏈或分枝狀全氟化烷基，而其中n代 表數目4-30，且 E代表末端氟原子、氯原子、溴原子、蛾原子或氫原 子， 且視情況存在之酸基，可視情況以有機及/或無機鹼或胺基 酸或胺基酸驗胺之鹽存在，因彼等及其製造係揭示且定義 於 WO 02/13874 中。 根據本發明，金屬錯合物MK 17、MK 18、MK 19、MK 21及 MK 23 (參閱表1)係頗尤其優先地被使用。 此等通式lb化合物係極良好地適合作為MRI對比基質，用 於呈現血栓。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，可使用具有通式Ic 糖基之含全氟燒基錯合物（參閱W〇02/13874) (kV-gkz-rf)/ (Y-R)p1 (Ic) 其中 R表示單-或寡醣基團，藉由p〇H-或i_SH-位置結合， RF為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中£ 表示末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且n代表數目4-30， 86191 -17- 200413008 K代表通式lie之金屬錯合物

ROOC

(ilc) 其中 R1意謂氫原子，或原子序23-29、42-46或58-70之金屬離子 等效物， 其條件是至少兩個R1代表金屬離子等效物， R2與R3係互相獨立表示氫、CVC7烷基、芊基、苯基、-CH2OH 或-ch2och3，且 U 表示-C6 H4 -0-CH2 _ ω、-(CH2 _ 5 - ω、次苯基、-0112-皿0：0012-CH(CH2 COOH)-C6 Η4 - ω、-C6 H4 -(OCH2 CH2 )〇 _ i -N(CH2 COOH)-Οί2-ω或<^-0：12次烷基或C7-C12-C6H4-0基團，視情況被 一或多個氧原子、1至3個-NHCO基團或1至3個-CONH 基團插入，及/或被1至3個-(CH2)〇-5COOH基團取代， 而其中ω代表對-CO-之結合位置， 或 具有通式IIIc 86191 -18 - 200413008

COCR1 ROOC

(IHc) 其中R1具有上文所提及之意義，R4表示氫或在R1中所提及之 金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-0-CH2-〇，而其中ω係 意謂對-CO-之結合位置， 或具有通式IVc C〇〇R1

〇Vc)

其中R1與R2具有上文所提及之意義， 或具有通式VcA或VcB

^CCh^

^CCCR

ROOC

/-COOR1 、(：〇CRi (VcA) 86191 -19- 200413008 -CCOR1

,N： -COOR1 -COOR1 -C〇〇R1 (VcB)

其中R1具有上文所提及之意義， 或具有通式Vic ROCC—\ \ /—〇〇-—vvv

IN N RO0C一’ 、一COOR1 (Vic) 其中R1具有上文所提及之意義 或具有通式Vile

ROOO RK)0O ROOC- ROOO ；N> >Γ 'U- Ο (Vile) 其中R1具有上文所提及之意義，且 U1表示-C6H4-〇-CH2-o，而其中ω係意謂對-CO-之結合位 置， 或具有通式VIIIc 86191 -20- 200413008 / ^—丨、丨 R^CCC / \

COOP.

COOR1 (Vlllc) 其中R1具有上文所提及之意義， 及在基團K中，視情況存在之自由態酸基團，可視情況 以有機及/或無機驗或胺基酸或胺基酸si胺之鹽存在， G對於K意謂金屬錯合物lie至Vile之情況而言，係表示 在至少三個位置上被官能基化之基團，且係選自下列 基團a)至j) (a1) Η cl —(CH，)d—C—CO —y

H -， I

Nh i β (32)

H

a^N-(Ch,) -C-CO^P M ’ i NH

I 86191 -21 - 200413008

86191 -22 200413008 co .a (t)

MH -CO -C —(CK,)rN I - 4H

NH N- i N v/^a

N-CO^C-iCH^J-N

NH 86191 -23- 200413008 (s)

1

NH

I

Nhl—CO—Ch’一(Chi2)「NH —4 N—C 0—CH—(Ch^)厂

I NH

、NH—CO-CH—(CH，)：rNH 一^

I

NH (h) Η，-λΙη^〇〇^~(〇Η2)4'μ

〇_ ~-N 一 (CH2)^tC CO

NH

(0 βν/Ν-N —(CH.) —

86191 -24- 200413008 (j) 及 G對於K意謂金屬錯合物VIIIc之情況而言，係表示在至 少三個位置上被官能基化之基團，且係選自k)或1)

β—NH—(CH2)「CH—CCxa NH k (0

α^-CO—Ch^CH一 NM I · 而其中，α係意謂G對錯合物K之結合位置，石為G對基 團Y之結合位置，及T表示G對基團Z之結合位置， Y 意謂-CH2、5-(CH2)p5CO-yS、/3-(CH2)卜5CO-(?、5-CH2-CHOH-CO·^ 或（5-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-/3，而 其中（5表示對糖基R之結合位置，且/3為對基團G之結 合位置， Z代表 86191 -25 - 200413008 丫一NC_- SOrs

7-COCH2-N(C2H5)-SOreI y-C〇CH2'〇-(CH2)2-S〇2-2：. 〇 〇 T 0 N-S〇r2 或 r -nhch2 ch2 -o-ch2 ch2 -( 而其中r表示z對基團G之結合位置，且f係意謂Z對 全氟化基團RF之結合位置， 且 I1、m1係互相獨立意謂整數1或2，及 P1意謂整數1至4。 使用根據本發明表1之金屬錯合物MK 13，作為通式Ic之頗 尤佳化合物。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，係使用具有通式Id 極性基團之含全氟烷基錯合物（參閱WO 02/13874)。 (K)ll-G-(Z-RP)ml I , (R)p2 (Id) 其中 RF為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中E 表示末端氟、氯、溴、蛾或氫原子，且η代表數目4-30， Κ代表通式lid之金屬錯合物 86191 -26- 200413008

COOR1 ROOC

COORT 其中 R1意謂氫原子，或原子序23-29、42-46或58-70之金屬離子 等效物， 其條件是至少兩個R1代表金屬離子等效物， R2與R3係互相獨立表示氫、CrC?烷基、苄基、苯基、-CH2OH 或-ch2och3，且 U 表示-C6H4-0-CH2-〇 -、-(012)^5-0、次苯基、-012-NHC0-CH2 -CH(CH2 C00H)-C6 H4 - ω - ^ -C6 H4 -(OCH2 CH2 )〇. 2 -N(CH2 COOH)-CH2 - ω 或 q 2 次烷基或 C7 2 -C6 H4 -0 基團 ，視情況被一或多個氧原子、1至3個-NHCO基團、1 至3個-C0NH基團插入，及/或被1至3個-(CH2)〇-5COOH 基團取代，而其中ω係代表對-CO-之結合位置， 或 具有通式Hid C00R1

C0CR1 86191 -27- 200413008 其中R1具有上文所提及之意義，R4表示氫，或在R1中所提及 之金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-aCH2,-，而其中ω係 意謂對-CO-之結合位置， 或具有通式IVd COOR1

(IVd)

其中R1與R2具有上文所提及之意義 或具有通式VdA或VdB -CO-^v· CCOR1

-N -COOR1

Vn^C00R1 (VdA) 、N:

-C〇CRi -COOR1

Vn-C00R1

-CO OPJ (VdB) 其中R1具有上文所提及之意義， 或具有通式VId 86191 -28- 200413008 ROOC- ROOC-

：N N： m(2 0 *" COOR1 (VId) 其中R1具有上文所提及之意義 或具有通式Vlld ROOC- ROOC- RX3CC- ROCC- ：N. ：N' 〇 (Vlld) 其中R1具有上文所提及之意義，且 U1表示-C6H4-0-C2-〇-，而其中ω係意謂對-CO-之結合位置， 且於基團K中，視情沉存在之自由態酸基團，可視情況 以有機及/或無機驗或胺基酸或胺基酸酿胺之鹽存在， G表示在至少三個位置上被官能基化之基團，且係選自 下列基團a)至i) (ai)

hN—(C^J-C-CO H & NH § a

2 H (c N-H o -CH H CIN— Ύ 、/

Nh 14H,J (c I H Hc—Νί a f o c β 86191 -29- 200413008

86191 -30- 200413008 (f) α

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(Π) ; (i) CO-(CH,)2.rCH^CO^T

NH NH

1 I α a 而其中’ a係意謂G對錯合物[之結合位置，Θ為G對基團r 之結合位置，及r表示G對基團z之結合位置， Z 代表 y—^Ν-80Γε Y-C(O)CH2O(CH2)r0, 而其中，7表示Z對基團G之結合位置，且^係意謂z 對全氟化基團RF之結合位置， R表示極性基團，其係選自通式nd至vild之錯合物K， 而其中，此處R1係意謂氫原子，或原子序20、23-29、42-46 或58_7〇之金屬離子等效物， 86191 -31 - 200413008 且基團R2、R3、R4、U及U1均具有上文所提及之意義， 或 葉酸基團 或 意謂具有2-30個C原子之碳鏈，其係經由或s〇2 -結 合至基團G，或直接鍵結至基團G，且為直鏈或分枝 狀、飽和或不飽和，視情況被1-10個氧原子、；μ5個-NHC〇 基團、1-5個-CONH基團、1-2個硫原子、1-5個-NH基團 或1-2個次苯基插入，其可視情況被1-2個〇H基團、1-2 個NH2基團、1-2個-COOH基團或1-2個-S〇3H基團取代， 或 視情況被1-8個OH基團、1-5個-COOH基團、1-2個S03 Η 基團、1-5個ΝΗ2基團、1-5個烷氧基取代，且 I1、m1、p2係互相獨立意謂整數1或2。 通式Id之尤佳化合物為具有通式況、Hid、vdB或vnd之大 環化合物K者。 使用根據本發明表1之金屬錯合物ΜΚ12，作為通式id之頗 尤佳化合物。 ^本發明之另1較佳具體實施例中，可使用蓋倫配方， 其含有順磁性與抗磁性含全氣燒基物質。此順磁性與抗磁 陡物貝較佳係以溶解狀態存在於含水溶劑中。 、根據本發明通式1、Ia、Ib、Ic及/或Id之所有上文所提及 之金屬錯合物，、 、 旬可被使用於配方中，作為順磁性含全氟 基化合物。 86191 -32- 200413008 抗磁性含全氟烷基物質為具有通式XX者（參閱W〇 〇2/1387句·· RF -L2 -B2 (XX) 其中RF表示直鏈或分枝狀全氟燒基，具有4至3〇個碳原子， L2代表連結基，且B2代表親水性基團。連結基L2為直接鍵結 SO3基團或具有至高2〇個碳原子之直鏈或分枝狀碳鏈，其 可被一或多個_〇H、-C〇〇、-S〇3基團取代，及/或視情況含 有一或多個…各、-C0-、_c〇NH_、-NHC〇-、_c〇NR9、_概9(：〇_ 、~S〇2_、·ρ〇4_、-ΝΉ-或_NR9基團，一個芳基環或一個六氫 吡畊，而其中妒代表〇1至4〇烷基，其依次可含有一或多個 〇原子，及/或可被<〇〇-或8〇3基團取代。 、、其他適當抗磁性含全氟烷基化合物，為由環糊精與含全氟 、土化口物所組成之共輛物。此等共軛物包含心、点_或” 裒幸月精與通式双11化合物（參閱WO 02/13874) A1 -L3 -RF / A 、 (XXII) 、A代表金鋼烷、聯苯或蒽分子，L3代表連結基，且rF =表具有4至3〇個碳原子之直鏈或分枝狀全氟燒基。連結基 :'、、有1至20個碳原子之直鏈烴鏈，其可被一或多個氧原

予、—或多個 CO-、SO or.XTTT S02-、c〇NH-、NHCO-、CONR-、NRCO- 、NH-或NR基團或二^ 二 /、風p比叫1插入，而其中R為q -C5燒基。 概略言之，p制A山士 人钿祕 “疋出表1中所提出之釓錯合物MK 1-30係符 口根據本發明之择《隹 物之物理參數信厂 頗尤佳化合物。此等金屬錯合 參數係在表1中提出。 根據本發明通式I、 據本於 、Ib、Ic及Id之順磁性化合物，與根 * 由順磁性血τ^τ KiL a /、几性σ全氟燒基物質所組成之配方 86191 -33 - 200413008 兩者，係極端良好地適合在MR-顯影中作為對比基質，用於 呈現血栓。 表1 : 根據本發明，頗尤其優先使用之金屬錯合物（MK)，其來源 及其物理化學參數

Kompkx Hcriunct Bciipiei Nr. RJ[1 cnznol-sj | CUC[moU\] 2 Kh [am] ' 1 MK 1 WO 99/01161 IS 23,0 I,i I0"4 ^_1 MK 2 WO 97/26017 1 i 29,7 i，o icr0 31,i 1 1 MK 3 WO 97/16017 2 33,0 2,3 10° 14,0 MX «4 WO 97/20017 3 27,5 i,44 10° MK： 5 WO 99/01161 25 U,1 3,1 10，J 7,0 MK 6 WO 97/26017 31 2〇,0 9,S 104 4,3 M X. 7 WO 99/01161 12 !,S1 10^ 4.2 MK 8 WO 97/26017 33 35,7 U6 ΙΟ— 4.6 MK 9 V/O 97/26017 3i 34,0 3^5 -ΙΟ"5 4,3 MK 1ϋ WO 97/26017 34 24,9 7,06 -10" 32 MK li WO 97/26017 32 24,8 2,33-10^ 3i,5 MX 12 WO 99/OU61 1 I9;i 2,2 MX 13 W 02/13874 21 15.9 2,5-1〆 MK U V/〇 02/13874 54 2U 3,9 10° 4,9 MX U WO99/01101 14 19,5 ST7,l(T 3.2 MK 15 WO 00/56723 7 21,0 2,8-10^ -,3 cVQC 17 WO 02/13374 6 Π;3 2,όό -10^ 6,0 NGC IS V/〇 02/13S74 7 19,6 3,9 104 MK 19 WO 0^13374 5 30,3 5^-10° [3.0 MX 20 WO 00/06723 4 21,9 4,6 ΙΟ'' 5,i MK 21 \ν〇02/13Γ4 3 21,2 2,92 10° 2,5 MK 22 WO 00/50723 7 27,S 4,4 10*° 57 MX 2： WO 02/13874 1 25,7 7,9 .1CT5 MK 24 WO 99/01101 l 13,9 6,3 .[(T5 10,0 j 25 WO 99/01161 5 21,3 icr 3·)- i ,ViK 26 WO02/13S74 22，S 4,3 IQ·4 y I 1 MK 27 WO 97/25017 3S 30.i ：,Q7 -IQ'J j7,4 MK. 23 1 cicic Anm i 12入9 8,1 10^ f4.7 MX I'i i clies^ Anm 2 177 7.6 10^ |4,S | MK 30 1 aiese .-uun. 3 }7,ϋ ·10'° 7.9 | -34- 86191 200413008 [表1之索引：]

Komplex =錯合物 Herkunft =來源 Beispiel Nr·=實例編號 Diese Anm.=本申請案 CMC :臨界微胞形成濃度 2 Rh :流體動力學微胞直徑 R1 :鬆弛性 此度量法係在血漿中，於4(TC與0.47忒斯拉之場強度下進 行。 【實施方式】 實例1 a) 6·^ ^ m ^ -2*2H54HTO ^ ^ + ^ ^ ^ 酸甲酯 將2滴二甲基甲醯胺添加至5〇克（95_8毫莫耳） 班巩4擊，511，5必氧全氟十三酸（製自2咖，311，犯_全氟癸醇 與溴基醋酸-第三-丁酯，且接著酯分裂）在25〇毫升二氯化亞 硫醯中之溶液内，並使其回流5小時。然後，使其在真空中 藉蒸發濃縮，使殘留物溶於250毫升二氯甲烷中，並在下 ，將此溶液逐滴添加至34·74克（1〇5〇毫莫耳）6_N_苄氧羰基丄· 離胺酸-甲酯鹽酸鹽（市購可得之產物，Bachem)以及46·85毫升 (350毫莫耳）三乙胺在毫升二氯甲燒中之溶液内，同時授 拌。將其攪拌過夜，與酸混合，振盪析出有機相， 將水相萃取兩次，每次使用1〇〇毫升二氯甲烷，使此溶液在 硫酸納上脫水乾燥，濾出乾燥劑，並使其在真空中藉蒸發 86191 -35- 200413008 濃縮。使粗產物於石夕膠上藉層析純化。使用包含二氯甲燒 並添加3%乙醇之混合物作為溶離劑。 在藉蒸發濃縮後，獲得產物，為無色凝膠。 產量：67.0克（理論值之87.6%) 元素分析： 計算值：40.61 C 3.41 Η 40.45 F 3.51 N 實測值：40.48 C 3.54 Η 40.61 F 3.37 Ν b) 2善*211，211，411，411，511，511-3-氧全氟十三酸基心離胺酸甲酯鹽酸鹽 將10克觸媒（Pd 10% /C)添加至63.5克（79.5毫莫耳）實例la)之 標題物質在包含500毫升甲醇與90毫升1N鹽酸之混合物中之 溶液内，並在常壓與室溫下，使其氫化，直到一當量氫被 吸收為止。濾出觸媒，將後者以各5〇毫升之熱甲醇洗滌3次 ，並使合併之溶液藉蒸發濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並 精由添加·一兴丙基’導致結晶化作用。 標題化合物係以無色結晶獲得。 產量：55.70克（定量） 元素分析； ： 32.56 C 3.16 Η 5.06 C 146.09 F 4.00 N 實測值·· 32.44 C3.28 Η 4.95 C146.21F4.il Ν c) 6善3,6,9，12，15-五氧-十六醯基_21211，211，411，411，511，511_3_氧-全氟 十三醯基-L-離胺酸-甲酯 使13.31克（50.0 φ莫耳）3,6,9，12，15-五氧-十六酸（市購可得之產 物）溶於100毫升二氯化亞硫醯中，與兩滴二甲基甲醯胺混合 ，並於室溫下攪拌過夜。然後，將其加熱至65它，歷經一小 86191 -36- 200413008 時，於迴轉式蒸發器中移除 —# 夕除過里一虱化亞硫醯，並使殘留 物溶於150毫升二氯甲烷中。 、 在0 C下’將此溶液逐滴添加至 35.04克（50.0毫莫耳）會你Mh、、 、b) <軚越化合物與15·18克（150毫莫 耳）三乙胺在350毫升二氯甲栌由 、、 〜 70中足/谷〉夜内。然後，使其在室 溫下揽拌72小時。使並葬某旅、、 "、猎為I >辰縮，並於矽膠上藉管柱層 析獲得產物。使用由-奢甲、卜/ π ^八 田—虱甲烷/乙醉9:丨所組成之混合物作 為溶離劑。獲得標題化合物，為黏稠淡黃色油。 產量· 37.0克（理論值之Μ」％) 元素分析：

計算值·· 39.48 C 4.53 Η 35.39 F3.07N 實測值：39.61 C 4.50 Η 35.50 Fli6N d) 6-N-3,6,9,12,15^ ^ ^ -2-N.2H,2H,4H?4H?5H,5H-3^ ^ 十三醯基心離胺酸 將17.90克貫例ic)之標題化合物在由％毫升甲醇與％毫升 2N氫虱化鈉溶液所組成之混合物中攪拌過夜。將其以狈鹽 酸進订酸化’在真空中藉蒸發濃縮，並將殘留物萃取$次， 每次使用50毫升之四氫呋喃/醋酸乙酯2:丨。使合併之萃液 在&酸鈉上脫水乾燥。濾出乾燥劑，並藉由蒸發使溶液濃 縮。將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化。使用由二氣甲烷/ 甲醇與水以160 ·· 40 : 1之比例所組成之混合物，作為可移動 各劑。獲得標題化合物，為蠟狀淡黃色殘留物。 產量；14.7克（理論值之83.4% ) 元素分析： 計算值：38.76 C 4.37 Η 35.94 F 3.12 N 86191 -37- 200413008 實測值·· 38.87 C4.25 Η 36.07 F 3.21 N e) 6-則，6,9，12，15-五氧十六醯基-2-沁2氏211，411，411，511，511-3-氧全氟 基十三醯基-L-離胺酸-N-{1，4,7-參[叛根基甲基]-1，4,7，10-四氮 環十一燒-10-(2-經基-3-基），亂錯合物}-酿胺 使8.0克（8·9毫莫耳）於Id)中產生之酸，以及2.05克（17.8毫莫 耳）輕基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺中，並在〇°c下 ’與4.60克（22·25毫莫耳）二環己基碳化二亞胺混合。於〇°c下 ’再攪拌10分鐘，然後，於室溫下歷經另外2小時。於再一 次冷卻至Ot：後，添加包含3.93克（6.65毫莫耳）10-(3-胺基-2-羥 基-丙基）-1，4,7-參_(叛甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷（\\^〇95/17451)之 釓錯合物以及0.58克（13.7毫莫耳）氯化鋰及2.77克（27.4毫莫耳） 二乙胺在40毫升二甲亞砜中之溶液。使其在室溫下攪拌兩 天，與650耄升丙酮混合，並將此溶液傾倒在2升甲基_第三· 丁基酸上。將其再攪拌約30分鐘，然後抽出固體。使固體 溶於蒸餾水中，並以活性碳處理。過濾溶液，在真空中藉 蒸發濃縮，並使殘留物於矽膠上層析。使用由甲醇與二氯 甲火元以2 · 1比例組成之混合物，作為溶離劑。 產量：5.47克（理論值之54.5% ) 水含量：7.3% 元素分析（相對於無水物質）： 計鼻值·· 37.97 C 4·71 Η 10.81 Gd 22.19 F 6.74 N 實測值：38·16 4.83 10·72 22.32 6.83 實例2 a) 10-(3-叛-3-基-丙酸）-1，4,7，10-四氮環十二燒 86191 -38- 200413008 以氫氧化鈉溶液（10% )使15〇克（761毫莫耳）溴琥珀酸中和， 並使落液蒸發至乾燥狀態。使65.55克（380毫莫耳）環烯溶於 3〇〇*升蒸餾水中，並與二鈉鹽（得自150克溴琥珀酸=761毫 莫耳）混合。將其加熱至5(rc，並使其攪拌過夜。然後，使 此溶液蒸發至乾燥狀態，並與乙醇共蒸餾。使殘留物溶於 丁醇中，並以水萃取。使水相藉蒸發濃縮，並於矽膠上層 析。使用包含甲醇與氨(20: b2: ”之混合物，作為溶離劑 。合併含產物之溶離份，並蒸發至乾燥狀態。 產量：54.8克（理論值之50.4% ) 元素分析 計算值：C50.34H7.74N19.57 實測值：C50.46 Η 7.83 N 19.69 b) Μ/7-參甲基）_1〇-(3_羧-3-基-丙酸)-ΐ，4,7，ΐ〇-四氮環十二垸 使11克（38.Μ毫莫耳）ι〇-(3-羧各基_丙酸）-；1，4,7，1〇_四氮環十二 烷溶於60毫升蒸餾水中，並與18 〇3克（19〇·74毫莫耳）氣醋酸 混合。然後，將其加熱至7(TC，並藉由添加氫氧化鈉溶液（32 %)，使pH保持在9與10之間。使其在7(rc下攪拌過夜，然 後，再一次將其pH值設定在10，並添加7.2克（76.19毫莫耳） 氯醋酸至其中。於7(TC下再攪拌3小時。使其蒸發至乾燥狀 態，以甲醇蒸發，溶於甲醇中，並將鹽濾出。使濾液藉蒸 發濃縮’並在離子交換管柱Amberlite 252 C上，以水/氣作為 溶離劑進行層析。合併含產物之溶離份，藉蒸發濃縮，再 一次溶於蒸餾水中，並凍乾。獲得標題化合物，為白色泡 沫物。 86191 -39- 200413008 產量·· 13·12克（理論值之82.3%) 水含量：9.6% 元素分析（相對於無水物質广 計算值：C46.75 Η 6.54 Ν 12.12 實測值：C46.87H6.62N 12.24 c) 1〇-{1-羧基-2-羰基-[六氫吡畊+基冰(全氟辛基磺醯基）]卜乙基 一1，4,7々（叛甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷鈉鹽之釓錯合物 使1〇·〇克（16.21毫莫耳）四氮環十二烷釓錯合物（經由與釓氧 化物錯合，製自此配位體）與3 〇克氯化鋰溶解在1〇〇毫升二 甲亞颯中’同時稍微加熱。於冷卻至室溫後，添加9 21克（ΐ6·2ι 耄莫耳）全氟辛基續酸基六氫咐^井。然後，使其冷卻至， 並添加12·3克（46.63毫莫耳）EEDQ (1，2-二氫-2-乙氧基喹啉·丨-羧 酸乙酿），並將其在室溫下攪拌過夜。將反應物倒入包含8〇〇 毫升曱基-第三-丁基醚與1〇〇毫升丙酮之混合物中，並攪掉 之。使沉澱物於矽膠上藉層析純化。使用包含以2 : 2 : 1比 例之二氯甲烷/甲醇及氨之混合物，作為溶離劑。合併含產 物之溶離份，並藉蒸發濃縮。使殘留物溶於2〇〇毫升蒸餘水 中，以氫氧化鈉溶液將pH值設定在7.2，並凍乾。獲得標題 化合物，為白色泡沫物。 產量·· 7.64克（理論值之39%) 水含量：7.8% 元素分析（相對於無水物質）：

計算值：30.31 C 2.80 Η 27.17 F 13.23 Gd 7·07 N 1.93 Na 2.70 S 實測值·· 30.42 C 2.91 Η 27.04 F 13.29 Gd7.15N 2.04 Na 2.59 S 86191 -40- 200413008 實例3 a) 1，4,7-參後根基甲基H，4,7，1〇_四氮環十二烷_1〇-[2_羥基各(N_ 爷氧羰基三縮水甘油基）->胺基]_丙基釓錯合物 使12.68克（39.121毫莫耳）N-芊氧基-羰基三甘胺酸（市購可得 之產物，Bachem)溶於100毫升二甲基甲醯胺中，並與9 〇3克 (78.42耄莫耳）N-經基琥珀gf亞胺混合。使其冷卻至，然後 於其中添加32.36克（156.84毫莫耳）二環己基碳化二亞胺。將 其在0°C下攪拌20分鐘，然後在室溫下歷經另外3小時。接著 ’將此懸浮液添加至經冷卻至〇。〇之以下溶液中，其包含4〇 Φ升蒸餾水中之15克（26.14毫莫耳）1〇_(3_胺基羥基-丙基> 1，4,7-參（幾甲基）_1，4,7，1〇-四氮環十二烷之釓錯合物（根據 WO 95/17451製成）與60毫升異丙醇中之15毫升（14毫莫耳）三 乙胺，同時攪拌。於完成添加後，將其在室溫下攪拌3小時 。然後，濾出此脲，將其以正·丁醇再洗滌，及在真空中藉 蒸發濃縮。將殘留物以水萃取數次。使有機相在硫酸鈉上 脫水乾燥，並在真空中藉蒸發濃縮。使殘留物於矽膠上層 析。使用包含二氯甲烷、甲醇及氨之混合物作為溶離劑。 合併含產物之溶離份，在真空中藉蒸發濃縮，再一次溶於 条餾水中，並使其接受冷凍乾燥。獲得標題化合物，為白 色泡沫物。 產量：12.94克（理論值之56·3%) 元素分析：

計算值：42.36 C 5.16 Η 17.89 Gd 12.75 N 實測值·· 42.44 C5.22 Η 17.78 Gd 12.80 N 86191 -41 - 200413008 b) 1，4,7-參（叛根基甲基）-ΐ，4,7，10·四氮環十二燒]〇-(2-經基-3-胺 基-二縮水甘油基）_丙基乳錯合物 於包含100毫升乙醇與30毫升蒸餾水之混合物中，使8.53克 (9.7耄莫耳）實例3a)之標題化合物溶解，並與2克觸媒（免1〇 %，在活性碳上）以及3毫升醋酸混合。使其氫化，直到一 當量氫被吸收為止。然後，抽出觸媒，將其以乙醇再洗務 ’並在真空中使溶液蒸發至乾燥狀態。 獲仔標題化合物，為泡沐物。 產量：7.22克（定量） 元素分析：

計算值·· 37.08 C5.28H21.il Gd 15.04N 實測值：37.21C 5.33 Η 21.25 Gd 15.15 N c) 1，4,7-參（叛根基甲基）_1，4,7，10-四氮環十二烷_1〇·{2_羥基_3_N_[ 三縮水甘油基以偶郎邓邓邱邱士氧-全氟十三醯基刀胺 基}-丙基乳錯合物 使7.60克（14.55耄莫耳）2氏211，411，411，511，511-3_氧-全氟十三酸溶 於90¾升二甲基甲醯胺中，並與3 35克（291毫莫耳）n_羥基琥 珀醯亞胺混合。使其冷卻至，然後與1171克（5671毫莫耳） 二環己基碳化二亞胺混合。20分鐘後，移除冷卻，並將其 在室溫下再攪拌3小時。然後，將所製成之懸浮液添加至722 切.7毫莫耳）實例3b)標題化合物在包含5毫升（367毫莫耳） 三乙胺、2G毫升蒸麻及3G毫升2•丙醇之混合物中之經冷卻 至(TC之溶液内，同時擾拌。使其在室溫下攪拌過夜，然後 濾出二環己基脲’將其以2_丙醇/蒸餾水3: 2再洗滌，及將 86191 -42- 200413008 合併 < 落液在真空中藉蒸發濃縮。使殘留物溶於包含水與 :醇之混合物巾，並以丁醇萃取。使合併之有機溶液脫水 ^及在真空中藉备發濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析 純化。使用包含⑴10:丄比例之乙醇/2-丙醇/濃氨之:合 物，作為溶離劑。合併含產物之溶離份，在真空中蒸發至 乾燥狀態，再一次溶解於蒸餾水中，並凍乾。獲得標題化 白物’為白色泡沐物。 產量：7.52克（理論值之621%) 元素分析：

计算值· 33.66 C 3·55 H 25.86F 12.59 Gd 8·97 N 男測值· 33.55 C 3.67 Η 25.99 F12.43Gd9.09N 丄對纖維蛋白凝膠之結合

經由使血纖維蛋白原與凝血酶混合，於3〇-分鐘誘導時間（ 罜溫）後，形成凝聚物（纖維蛋白凝膠）。使後者與0.5毫升PBS 及與WO 02/13874貫例21之標題化合物MK 13 (0.01與0·1毫莫 耳Gd /升）之〇.5晕升溶液混合，並將其在室溫下培養，歷經 16小時。於纖維蛋白凝膠中移除上層清液後，藉由超過濾 (1，200克，歷經30分鐘），使根據本發明化合物之未結合部份 自纖維蛋白中分離。於纖維蛋白凝膠中之釓含量，係利用 感應偶合電漿-原子發射光譜學（ICP-AES)進行測定。 根據本發明化合物對纖維蛋白凝膠之結合，對〇〇1毫莫耳 Gd/升溶液為79.1%，而對αι毫莫耳Gd/升溶液為385%。 於兔子中，在靜脈内投予對比基質後，靜脈血栓之 MRT呈現（活體内） 86191 -43 - 200413008 MR ί’、員〜係在具有以光化學方式謗發血栓（ριτ)之兔子中進 行於靜脈内注射嗇薇-Bengal (20毫克/公斤）後，藉氙光照 1(540毫微米，u〇〇千勒克司，％分鐘），於左股靜脈中謗 毛血栓形成。於股靜脈中之血液流量，係藉由超音波探測 物加以控制。顯影係於靜脈内投予（於血栓謗發後約1小時） 〇·1毫莫耳Gd/公斤wo 02/13874實例21之標題化合物之前（基 、泉）以及之後25、40分鐘，1、2、3、4、24及48小時，以Magnetom Harmony (西門子’汀）進行，並利用相位對比順序= 104/14ms)以及τι·加權梯度回聲順序（mpr嗯：TR/TE/TI/ j = ll/4/120ms/8 ,與3D閃光：TR/TE/a=5/2ms/50。）。於顯影後，左 股靜脈（具有血栓）係在外部製備，以福馬林固定，並以蘇 木素/曙紅（HE)或磷醯基鎢酸/蘇]木素（pTAH)染色，供組織 學評估。 於MR顯影（MRA)中，血栓已早在（25分鐘，以）即可測得。 於圖1中所示之影像丨與2，係顯示πτ兔子（以光化學方式謗 發之血栓）中，於靜脈内投予〇·1毫莫耳Gd/公斤體重之根據 本發明化合物後24小時，骨盆區域之MR影像。& _加權3D_閃 光順序係說明左股靜脈區域中，於血栓上之強烈信號增加 。於左股靜脈中之血液流量係相當大地減少（參閱使用相位 對比順序之MRI)。 使用兩種染色技術（HE與PTAH(圖2，影像3與4))，可於左 股靜脈區域中偵測出紅色血塊（血栓）。血栓係充填幾乎整個 血管腔。血管内皮細胞之脫落與血栓之黏連係清楚可見。 血管内膜與動脈外膜核已幾乎完全消失。 86191 •44- 200413008 以此試驗’可証實根據本發明化合物作為靜脈血栓標^己物 之適合性。 實例6 根據兔子中之靜脈内投予對比基質，靜脈血检之 MRT呈現（在活體外） MR顯影係在具有以光化學方式誘發血栓（PIT)之兔子中進 行。於靜脈内注射薔薇-Bengal (20毫克/公斤）後，藉氙光照 射（540耄械米’ 1，1〇〇千勒克司’ 25分鐘），於左股靜脈中誘 發血栓形成。於靜脈内投予（在血栓誘發後約1小時）〇1毫莫 耳Gd/公斤WO 02/13874實例21之標題化合物後24小時，犧牲 此動物，並在外部製備左股靜脈（具有血栓）。受到傷害靜 脈片段之顯影係以Magnetom Harmony (西門子，it)進行，並利 用丁 1-加權自旋回聲順序（TR/TE/ p 300/12 ms/9〇。，使用與未使 用脂肪抑制）。 所誘發之血栓於製劑中藉由顏色改變而清楚可見。此外， 血凝塊亦於血管外部發現。於活體外MR顯影中，相當可觀 之血栓加強作用可使用T1_加權自旋回聲順序發現（參閱圖3 ，影像5至7)。 在兔子中，於靜脈内投予對比基質後，測定血栓中 之釓濃度 含量之測定係在具有以光化學方式誘發血栓（PIT)之兔子中 進仃。於靜脈内注射薔薇_Bengal (20毫克/公斤）後，藉氙光 照射（540毫微米’ u〇〇千勒克司，25分鐘），於左股靜脈中 Λ血栓开y成。於靜脈内投予（在血栓誘發後約1小時）毫 莫耳Gd /公斤w〇 〇2/13874實例21之標題化合物後％小時，犧 86191 200413008 牲此動物，並移除各種器會 g與組織，以測定Gd含量··血液 、股靜脈（具有與未具有血 检）、肌肉。於組織試樣分解後 ’藉由ICP-AES度量釓濃度(ppm)。 於左股靜脈（具有血栓）中 ^ 甲’ Gd >辰度為63 ppm ;但是，在對 月?、血管中’其只有35 ppm。‘ μ从、、 灰&外邵 < 血塊具有高Gd含量為 166 ppm。在24小時扛之時間 次人、、丄 ^ Ί下，於血欣中只可測得15 ppm之

Gd濃度，而在春信號Λ % '^肌肉中’可測得1〇 ppm之Gd濃 度。 【圖式簡單說明】 圖1為影像1與2，其係顯示ριτ兔子（以光化學方式謗發之 血栓)中’於靜脈内投予〇1毫莫耳Gd/公斤體重之根據本發 明化合物後24小時’骨盆區域之MR影像。影像1A3D_閃光 順序。影像2為相位對比順序。 圖2為影像3與4，個別使用HE與PTAH之染色技術。可於 左股靜脈區域中偵測出紅色血塊（血栓）。 圖3為影像5至7，其顯示在活體nMR顯影中，使用τι_加 權自旋回聲順序。 86191 46-

Claims (2)

1. 拾、申請專利範圍： 1' 種含全氟烷基之金屬錯合物於MR顯影中作為對比基質 以王現血管内血栓之用途，該錯合物具有臨界微胞形成 濃度<ι〇-3莫耳/升，流體動力學微胞直徑（2Rh)〉i毫微米 ，及在血漿中之質子鬆弛性（R1 )> 10升/毫莫耳。 根據申睛專利範圍第1項之用途，其特徵在於使用金屬錯 合物作為MRI對比基質，以呈現靜脈血栓。 .根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中係使用金屬錯 合物作為MRI對比基質，以呈現動脈血栓。 根據申凊專利範圍第1至3項其中一項之用途，其中係使 用金屬錯合物作為MRI對比基質，供血栓閉塞血管疾病 之早期測定。 5·根據申請專利範圍第丨項之用途，其中係使用金屬錯合物 ’其微胞形成濃度為< 1〇-4莫耳/升。 6·根據申請專利範圍第1項之用途，其中係使用金屬錯合物 ’其流體動力學微胞直徑為2 3毫微米，較佳為>4毫微 米。 7·根據申請專利範圍第1項之用途，其中係使用金屬錯合物 ，其具有血漿中之質子鬆弛性> 13升/毫莫耳，較佳為 > 15升/毫莫耳。 8·根據申請專利範圍第1至7項其中一項之用途，其中係使 用通式I化合物作為含全氟烷基之金屬錯合物， RF 七-K ! 其中 86191 200413008 RF為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中 E表示末端氟、鼠、溴、琪或氫原子，且n代表數 目 4-30， L意謂直接鍵結、亞甲基、-NHC〇基團，以下基團 Ra -{-(CH.J^NhCOCH^ChO^N-SO^ "Jq - 而其中，p係意謂數目〇至10，且q與η係互相獨立意謂 數目0或1，及 R為氫原子、甲基、苄基、苯基、-CH2_〇h基團、cH2〇CH3 基團-CH2_c〇2H基團，或C2_C15鏈，其係視情況被 1至3個氧原子、丨至2個>(：〇基團或视情況經取代之 万基插入，及/或被1至4個羥基、1至2個Ci -C4烷 氧基、1至2個羧基、一個-S〇3H-基團取代， 或為直鏈、分枝狀，飽和或不飽和〇2<3()碳鏈，其係 視h況3有1至10個氧原子、丨至3個_NRa基團、1至2 個瓜原子 個六氫卩比17井、一個-CONRa基團、一至六 個NR CO基團、一個為基團、一個视a •⑺2基團、i 至2個CO基團、一個 -C〇-N^-N(Ra>S〇2 _rf基團或i至2個視情況經取代之芳 基，及/或被此等基團插入，及/或視情況被個 OR基團、1至2個酮基、}至2個视_c〇Ra基團、1至2 個-CONHRa基圏、⑴個偶基圈、⑴個 86191 413008 -(CH2)p-(〇)q-CH20¾-RF基團取代， 而其中 Ra、R及p與q均具有上文所指示音義 τ意謂C2-Cl0鏈，其係视情況心至二氧且原子或1 至2個-NHC0基團插入， K 或其有機及/或無機鹼 特別是代表通式;Q之 代表錯合劑或金屬錯合物， 或胺基故或胺基酸酿胺之鹽 錯合劑或錯合物

   其中Rc、R1及B係互相獨立，且 R具有R之意義，或意謂_(CH2)m_L_RF，而其中m為 〇、1或2，且L與RF均具有上文所提及之意義， R係互相獨亙意渭氫原子，或原子序、42-46或 58-70之金屬離子等效物， B意謂-OR1或

   /CH2CH2—l-rf -N 而其中，R1、L、Rf及Re均具有上文所提及之意 義，或 86191 200413008 K代表通式III之錯合劑或錯合物

   其中RC與R1均具有上文所提及之意義， Rb具有Ra之意義，且 或 K代表通式IV之錯合劑或錯合物

   Vco2r] 其中R1具有上文所提及之意義， 或 K代表通式V之錯合劑或錯合物 -CO.R1 r'o.c 86191 -CO.R1

   -4- (V) 200413008 其中R1具有上文所提及之意義，且ο與q代表數目0 或1，及產生總和〇 + q = 1， 或 K代表通式VI之錯合劑或錯合物 咋dN/ \na。〆 (VI) CO〆 CO〆 其中R1具有上文所提及之意義 或 K代表通式VII之錯合劑或錯合物 /^〇〇28ί R]09c J>N N Ν CO,Rl

   COB (VII) 其中R1與Β均具有上文所提及之意義 或 Κ代表通式VIII之錯合劑或錯合物 R'〇，C\ 丨 Ν 86191

   200413008 其中R°與R1均具有上文所提及之意義，且Rb具有上 文所提及Ra之意義， 或 K代表通式IX之錯合劑或錯合物

   (IX) 其中Rc與R1均具有上文所提及之意義， 或 K代表通式X之錯合劑或錯合物

   其中以與尺1均具有上文所提及之意義， 或 K代表通式XI之錯合劑或錯合物 86191

   [NH-CH2-(CH2)p、C〇]q-卜

   (XI) 200413008 ，且Rb具有 其中R1、p及q均具有上文所提及之意義 Ra之意義， 或 K代表通式XII之錯合劑或錯合物 〇 y 一_^ // r^\

   其中L、鲈及义1均具有上文所提及之意義 或 Κ代表通式XIII之錯合劑或錯合物 *Ν： -co2r} -CO.R1 Ν、 -CO—-Nt ^N—SO： -co〆 通式I化合 -CO〆 （X丨丨D 其中R1具有上文所提及之意義。 9.根據申請專利範圍第8項之用途，其中係使用 物，其中L代表 86191 200413008 α-ΟΗ2^β a-CH2CH2"P cx-(CH2)5，P s = 3，15 c.-CH2^〇-CH2CH2^p a-Chi2-(Q，CH2，CH2-)fP 2-6 a-CH2'NH-CO-p a-CH9-NM-C〇-CH2-N(CH2CO〇H)-S〇2-8 a-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-S〇2-P a-CH2-NH-CO-CM2-N(C1〇h2i)-S02-p a-Ch2-NH-CO-CH2**N(CgH-i 3)-3〇2-β a-Ch2-NH-CO-(CH2)i〇-N(C2H5)-S〇2-§ a-Ch2''NH'CO-CH2-N(-Cli2-CgH5)''S〇2'P a-CH2"NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2'OH)S〇2-P a-CH2-NHCO-(CH2)iQ-S-CH2CH2{ a-CH2NHCOCH2-〇-CH2Ch2-P a-CH2NHCO(CH2)T〇-〇-CH2CH2-P a-CH2-C0H4-O-CH2CH2-p a-CH2-〇'CH2-C(CH2^〇CH2CH2-C5F^3)2-CH2-〇CH2-CH2-p a-CH2-NHCOCh2〇H2C〇N-CH2CH2NHCOCH2N(C?H5)S〇9C8F17 I ~ ^ CH2-Ch2NHCOCH2N(C2h5)-S〇2-p a-Ch2-〇-CH2^CH(OC-| 〇H2i)-CH2~〇^CH2CH2-P a-(CH2NhCO)4^CH2〇-CH2CH2-P a-(CH2NHCO)3-CH2〇*CH2CH2^ a-CH2-〇CH2C(CH2〇H)2，CH2，〇-CH2CH2-P a Chj 〇 —《》~CH2 〇-CH^ CH：-β COOH a-CH2«NHCOCH2N(C6H5)-S〇2^ α-ΝΗ〇0-〇Η2-〇Η2~β a-NHCO-CH2-〇'Ch2CH2^* 200413008 a-NH-CO-β a-Nh-CO-CH2-N(CH2CO〇H)-S〇2-p c：，NH-CO，CH2-N(C2H5)-S〇2，p a-NH-CO-Ch(2，N(C ί QH21 )-3〇2'β a-NH'CO-CH2-N(C0h τ 3)-δ〇2-β a-NH-CO-(CH2)i〇-N(C2H5)-S〇2-P a-NH-CO-CH2-N(-CH2-CgH5)-S〇2-P a-NH-CO-CH2-N(，CH2_CH2-〇H)S〇2-P a-NH-CO-CH2-p a-CH2-〇-CgH4'0-CH2-CH2-P a-CH2^CgH4-0-CH2-CH2-p a，N(C；2M5)-S〇2，P a-N(C0H5)-S〇2^ α-Ν(0-|〇Η2ΐ)·*3〇2-β a-N(CgHT 3)-S〇2-P cl-N(C2H4〇H)-S〇2-P a-N(Ch2C〇〇H)-S〇2-p c-N(CH2C6H5)-S〇2-p a^N-[CH(CH2〇H)2|-S02-P a^N-[CH(CH2〇H)CH(CH2〇H)]-S〇2^ 且其中a表示對錯合劑或金屬錯合物K之結合位置，及召 表示對氣基之結合位置。 10. 根據申請專利範圍第8或9項之用途，其中係使用式I化合 物，其中在式-CnF2nE中之η係代表數目4-15，及/或在此 式中之Ε係意謂氟原子。 11. 根據申請專利範圍第8至10項其中一項之用途，其中係使 用下列化合物 --10-[1-甲基-2-嗣基-3-鼠-5-嗣基-{4-全氣辛基績醒基鼠ρ比 啡小基}-戊基]-1，4,7-參（羧甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷之 亂錯合物， —10-[2-羥基-4-氮-5-酿I 基-7-氧-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15，15, 16，16，17，17-十七氟十七基]-1，4,7-參（羧甲基）-1，4,7，10-四氮環 86191 200413008 十·一 fe之亂錯合物， - 10-[2-髮基冰氮-5,9-二酮基-9-{4-全氟辛基）_六氫吡畊小基 卜壬基H，4,7-參（幾甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合 物， - 10-[2-羥基冬氮-5-酮基-7-氮-7-(全氟辛基-續醯基y壬基]_ 1A7-參（幾甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合物， - 10-[2·羥基冰氧-1氏1氏211，311，3氏511，511，611，611-全氟十四基]-1，4,7_參（幾甲基）]，4,7，1〇-四氮環十二烷之釓錯合物， --10-[2-羥基 _4_ 氮-5-酮基-7-氧-1〇，1〇，11，11，12，12，13，13，14，14，15，15, 16，16，17，17，18，18，19，19-二十一氟-十九基]-1，4,7-參（羧甲基）- 1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合物， - 1〇-[2-羥基冰氮_5_酮基-11-氮—11-(全氟辛基磺醯基）冲三基 ]-1，4,7-參（幾甲基四氮環十二烷之釓錯合物， 12. -10-0¾基-4-氮-5-酮基-7-氮-7-(全氟辛基磺醯基）-8-苯基•辛 基H-4-7-參（幾甲基）_ι，4,7，ΐ〇-四氮-環十二烷之釓錯合物。 根據申請專利範圍第丨-7項其中一項之用途，其中係使用 通式1a化合物作為含全氟烷基之金屬錯合物， a-rf (. (Ia) 其中 • A為含有1至6個金屬錯合物之分子部份，該錯合物係 直接或經由連結基結合至環形骨架鏈之氮原子， 且 • R為具有式_CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中 E表7^末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且n代表數目4- 86191 -10- 30200413008 K—V—

   K 丨VIN N—D—X’ NIV(K 而其中， • q1為數目〇、l、2或3， • K代表錯合劑或金屬錯合物，或其有機及/或無機驗 或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽， • X為對全氟烷基之直接鍵結、次苯基或Ci_CiG_次烷基 鏈，其係視情況含有1-15個氧原子、丨_5個硫原子、μι〇 個羰基、1-10個（NRd)基團、^個NRds〇2基團、個 CONRd基團、1個六氳吡啶基、μ3個s〇2基團及丨_2個次 苯基，或視情況被1-3個RF基團取代，其中Rd代表氕原 子、苯基、芊基或心七!5烷基，其係視情況含有1-2個 NHCO基團、1-2個CO基團或1-5個氧原子，且視情況被 1-5個每基、1-5個甲氧基、1-3個幾基或1-3個rf基團取 代， • V為直接键結或通式Ila或Ilia之鏈： 0 R II β—NH2(CH2)K—(W),—(Ch2)m—C—a R" (lia) 86191 -11 - 2o〇413〇〇8

   (Ilia) 其中 Re為氫原子、苯基、苄基或一個Ci<v烷基，其係 視情況被羧基、甲氧基或羥基取代， w為直接鍵結，具有至高5個二醇單位之聚二醇醚 基，或通式IVa之分子部份 (IVa) -CH(Rh)- 其中RhgCVC7羧酸、苯基、苄基4_(CH2)i_5_nh_k基團， _ α表示對骨架鏈氮原子之键結，万表示對錯合劑或 金屬錯合物Κ之键結， 且其中變數k與m代表〇與10間之自然數，及丨代表〇 或1， 且其中 • D為CO或S02基團。 13. 14. 根據申請專利範圍第12項之用途’其中係使用通式1&化 合物，其中q為數目1。 根據申清專利範圍第12項之用途，其中係使用通式匕化 石物，其中分子部份X為次烷基鏈，其含有M〇個CH2 CH2〇 基團或1-5個COCI^nh基團，一個直接鍵結，或下列結構 之一 86191 -12 - 200413008 "-CH2-N-S〇2 C2H5 ο I： (CH2)t0-N-C-CH2-N^S〇2- H 一 (ch2)10-〇-(ch2)2i c2h5 ，(：叱并so,

   ch2-n-so2 CSH CH^wN-S〇2 ' ^l〇H2l n 〜ChVN-SO Ί CH 而其中 T係結合至D，且（5係結合至RF。 15.根據申請專利範圍第12項之用途，其中係使用通式la化 合物，其中V為具有下列結構之一之分子部份 Ο 0 II II ci'-C-Ch^-Nh'P ( a-C-CH2-N-p ， CH.COOH OHC I a 5—CH H N OHC HH N c f /l\ Η H CIC 〇 COOH 〇 ChXOOM II I II I 2 Ci—C>CH2-CH-NH^ , Ci-C-CH2-CH-NH-p 〇 II ct^C-CH-NH- 6 I K (ΟΗ,)^ΝΗ-Κ -13 - 86191 200413008 16.根據申請專利範圍第12項之用途，其中係使用通式la化 合物，其中K表示通式Va、Via、Vila或Villa之錯合物 86191

   U —τ，… 1—C0CR4 N^^COOR4

   COOR4

   (Vila) (Via) R'OOC- r4ooc. O N I—COOR4 、(:0〇R4 (Villa) -14- 200413008 而其中 R4係互相獨立A 42-46 或 58- 4虱原子，或原子序23_29 70元素之金屬離子等效物， R5為氫原子’或直鏈、分枝狀，飽和或不飽和Ci_c3〇 :基鏈：其係視情況被M個羥基、卜3個羧基或“固 苯基取代及/或視情況被M〇個氧原子、1個次苯 基或1個次苯氧基插入，

   ^為氮原子、直鏈或分枝狀^7垸基、苯基或爷基， R為氫原子、甲基或乙基，其係視情況被羥基或羧 基取代， •卬為直鏈、分枝狀，飽和或不飽和次烷基， 視情況含有：U5個亞胺基、丨_3個次苯基、丨_3個次苯 氧基、1-3個次苯亞胺基、丨_5個醯胺基、μ2個醯肼 基、1-5個羰基、丨_5個次乙氧基、1個脲基、1個硫 赚基 U個Jk坑亞胺基、1-2個醋基、1-1〇個氧原子 、1-5個硫原子及/或U5個氮原子，及/或視情況鲁 被1-5個羥基、1-2個黢基、1-5個酮基、1-5個硫酮基 、1-3個羧基、1-5個羧烷基、1-5個酯基及/或1-3個 胺基取代，而其中該視情況含有之次苯基，可被U2 個幾基、1-2個颯基或1-2個經基取代， • T1代表-CO-召、-NHCO-冷或-NHCS- /5基團，而其中石 表示對V之結合位置。 17·根據申請專利範圍第16項之用途，其中代表U3之q -C2()-次烷基鏈含有基團-CH2NHC〇-、-NHC〇CH2〇-、-NHCa 86191 -15 - 200413008 CH2OC6H4-、-n(ch2co2h)-、-CH2OCH2-、-NHCOCH2C6H4-、-nhcsnhc6h4-、-ch2oc6h4-、-ch2ch2o-，及 / 或被基 團-COOH 與-CH2 COOH 取代。 其中U3代表-CH2_、 ^6Η10- λ -CH2C6H4-、 -CH2 NHC〇CH2 〇CH2 -或 18.根據申請專利範圍第16項之用途 -CH2CH2-、-CH2CH2CH2_、-C6H4_ -ch2 NHCOCH2 CH(CH2 co2 H)-C6 h4 --CH2NHCOCH2C6H4-基團。 19·根據申請專利範圍第12項之用途，其中係使用通式la化 合物，其中K具有下列結構之一： XOOR* r4ooc CH,

   il 0 o R'OOC- R^OOC. / \ /—° — N i—COOR4 、COOR’ 、CQ〇R* Ν' COOR4 ^COOR4 、CO-_ XOOR4 N. |—COOR4 R400Cy~/N N/ 〇 H If 〇 SC〇〇R4 COOR4 -COOR4

   、COGR4 86191 -16- 200413008 2〇·根據申請專利範圍第12至19項其中一項之用途，其中係 吏用通式la化合物’其中全氟燒基鏈rf為& Fi 3、_c8 7 、-Ci〇F2A-C12F25。 21·根據申請專利範圍第12至20項其中一項之用途，其中係 使用1，4J-參{Μ；/-參（N-(複根基甲基甲基-3,6_二氮_ 2,5,8-二酮基辛烷]，8-二基）]-i，4,7，l〇-四氮環十二烷，Gd錯合物 卜办^^阳邓邓邱^阳-氧-全氟十三醯基^^^爪四氮環 十^— fe之亂錯合物。 22.根據申請專利範圍第！至7項其中一項之用途，其中係使_ 用通式lb化合物，作為含全氟烷基之金屬錯合物 A1 I K— N-L^R^ K意謂通式lib之錯合劑或金屬錯合物 COOR1 2 R3 COOR1

   COOR1

   R1代表氫原子，或原子序23-29 v 42-46或58-70之金 屬離子等效物， R2與R3代表氫原子、q _c^烷基、芊基， U代表L1基團，而其中Li與u2可互相獨立為相 -17- 86191 200413008 同或不同，但是， A1係意謂氫原子，直鏈或分枝kCi-C3g烷基，其係视 h /兄被1-15個氧原子插入，及/或視情況被1_丨〇個羥 基、1-2個COOH基團、一個苯基、一個苄基及/或u 個-〇R9基團取代，其中R9之意義為氫原子或(^必烷 基或丄1 -RF， L1意謂直鏈或分枝狀q-cw-次烷基，其係視情況被丨_1〇 個氧原子、1-5個-NH-CO基團、1-5個-CO-NH基團插 入，被一個次苯基插入，此次苯基係視情況被一個 COOH-基團、1_3個硫原子、；μ2個-N(Bl )_s〇2基團及/ 或1-2個團取代，其中以之意義為^及 /或視情況被舻基團取代，且 RF意謂式CnF2nE之直鏈或分枝狀全氟化烷基，而其中 ，n代表數目4-30，而 E代表末端氟原子、氯原子、溴原子、碘原子 或氫原子， 且視情況存在之酸基可視情況以有機及/或無機驗或胺 基酸或胺基酸醯胺之鹽存在。 23. 24. ，據申請專利範圍第22項之用途，其中係使用通式化化 物其中R2、尺3及妒係互相獨立意謂氯或燒基。 八據申明專利範圍第22項之用途，其中係使用通式仍化 合物，其中A!係意謂氫，Ci_Ci5烷基， 以下基團 86191 -18- 200413008 C2H4-〇-Ch'： , Ο^Ηο-Ο^Ηι, 〇2Μ^~〇"(〇2Η4-〇)γ-^2Η4-ομ, C Η;, C：H,OH, C3H〇〇H( C,H3〇H, C5h10〇h( CQHl2〇H. C7Hu〇H( CM(〇H)Ch2〇H, CH(〇H)Chi(〇H)CH2〇H, CH2[CH(Ohidj3H, CH[CH2(〇H)]CH(〇H)Ch2〇H< C2H4CM(OH)CH2〇H, (CH2)sC00H, C2H4-0-(C2H4-〇)rCh.2C〇〇H 或 C 2 0-(C 2 hU-0)「C 2 C π F:.，E 而其中 s 代表整數1至15， t 代表整數0至13， u1代表整數1至10， η代表整數4至20,且 Ε代表氫、氟、氯、溴或破原子’且若必要’則為其 .分枝狀異構物。 25.根據申請專利範圍第22項之用途，其中係使用通式lb化 合物，其中A1係意謂氫、C! -C! 〇 基、 C2H4-O^CH3i C^He^O-CH^, C2H4-〇-(C£H4-〇)^C：H4-〇H, 〇2Η4-0-(〇2Η^〇)λ-〇2Μ4-0〇Ηι. C2H4〇H. CzhQ〇h, Ch2(Ch(〇M)]yCH2〇H, CH(CH2(〇H)]CH(〇H)CH2〇H, (CH2)wCO〇H, C2h>0.(C：H^0)x.CH2C00H. 〇2Η^Ο-(02Η4.〇)^〇2Η^ΟπΡ2πΕ 而其中 X代表整數〇至5， -19- 86191 200413008 y代表整數1至6， w代表整數1至10， η代表整數4至15，及 Ε代表氟原子，且若必要，則為其分枝狀異構物。 26.根據申請專利範圍第22項之用途，其中係使用通式lb化 合物，其中L1係意謂 α-(ΟΗ2)3-β a-CH2-CH2-(〇-CH2-CH2-)^-p a-CH2-(〇"CH2~CH2~)y~*PT α-0Η2-ΝΗ-00-β a-CH2-CH2'-NH-S〇2'*P a-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2CO〇H)-S〇2^ a^CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-S〇2-p a-CH2-NH-C〇-Ch2-N(C1〇H2i)-S〇2-p a-CH2'-NH-CO-CH2^N(CgH-| 3)-S〇2wP a-CH2-NH-CO-(CH2)i〇-N(C2H5hS〇2-P a-Ch2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-S〇2-P a-CH2，NH-CO，CH2-N(、CH2-CH2-CH)S〇2，p · a-CM2-'NHCO-(CH2)Hi〇-S-CH2Ch2-P a-CH2NHCOCH2-〇-CH2CM2^ a-CH2-CH2NHCOCh2-〇-CH2CH2-P a-CH2-(CH2-CH2-〇)r(CH2)3NHCO-CHrO-Ch2CHrP a-CH2NHC〇(CH2)i〇'O-CH2Ch2-p a-CH2CH2NHCO(CM2)i〇-〇-CH2CM2-P a'-CH2^Cgh，4-0-'CH2CH2^P 而其中次苯基1，4或1，3係連結 a^CH2-〇-CH2-C(CH2-OCM2Ch2^C6Fl3)2-CH2-OCH2-Ch2^ a-CH2-NHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5}S02C8Fl7p a-CHrCH2NHCQCH2N(C州-S〇rp c：-Ch2-〇-Ch2-Ch(OC1QM2i)-CH2-〇-CH2CH2-p a，(CH2NHCO)4-CH2〇-CH2CH2-p a-(CH2NHCO)3-CH2〇-CH2CH2^P a^CH2-〇CM2C(CH2〇H)2-CH2-〇-CH2Ch?-p 86191 -20- 200413008

   COOH a.-CH2NHCOCH2N(C6H5)-S〇2-p a'NHCO-CH2"CH2-P α-ΝΗ〇0-〇Η2-〇'〇Η2〇Η2-β a-NH-CO-β a-NH-CO-CH2-N(CH2CO〇H)-S〇2-P a-NH-CO-CH2-N(C2H5hS〇2-P α-ΝΗ-00-〇Η2-Ν(〇Ί〇Η2Ί)~5〇2-β a-NH-CO-CH2^N(CgH-( 3)-S〇2"P a-NH-CO-{CH2)i〇-N(C2H5)-SC2-p

   a-NH-C0-CH2-N(-CH2-CsJi5)-S02-p a-NH-CO，CH2 哥 CH2-CH2-OH)S〇2-P a-NH-CO-CH2-P a-CH2-〇-〇0H4-O-CH2-CH2-P a-CH2-CQH4-0-CH2-CH2-P α-Ν(〇2Η5)-5〇2*β α-Ν(〇6Η5}-3〇2-β a-N(C-|〇H2i)-S〇2-P a-N(Cghi3)-S〇2-P a-N(C2H4〇H)-S〇2-p a-N(Chi2CO〇H}-S〇2-P a-N(CH2C〇H5)-S〇2-P a^-(CH(Ch2〇H)2]-S〇2-P

   a-N-(CH(CH2〇H)CM(〇H)(CH2〇H)]-S〇2-P 而其中 s 代表整數1至15，且 y代表整數1至6。 27.根據申請專利範圍第22項之用途，其中係使用通式lb化 合物，其中L1係意謂 86191 -21 - 200413008 a-CH2-〇-cH2CH2^> a-CH2-(〇"CH2-CH2-)y~P^ a-CH2-CH2^NH^S〇2-P> Bsp, 10 a-CH2NHCOCH2-〇'CH2CH2^, a-CH2-Ch2NHCOCH2-〇-CH2CH2,,Pr a-CH2-(CH2-CH2-〇)y"(CM2)3NHCO-Cli2-0-CM2CH7-p} a-CH2NHCO(CH2)i 〇-〇'CH2CH2"P， a-Ch2CH2NHCO(CH2)i〇-〇-CH2CH2^, a-CM2-〇-CH2-CH(OCi〇H2ij-CH2-〇-CH2〇H2-p, a-CH?'*〇^CgH4-0-CH2-CH2-'P a'CH2-CgH4-0-CM2-CH2-P 而其中 y代表整數1至6。 28, 根據申請專利範圍第22項之用途，其中係使用通式Ib化 合物’其中RF係意明式Cn F2 n E之直鍵或分枝狀全氣化燒 基，而其中η代表數目4至15，且Ε代表末端氟原子。 29. 根據申請專利範圍第22至28項其中一項之用途，其中係 使用下列化合物： -1，4,7-參（叛根基甲基）-1〇-(3-氮酮基-己-5-基）-酸_(2,3_二羥 基丙基）-Ν-(1Η，1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-34)4^ + 5*)， 胺]-1，4,7，10-四氮環十二烷釓錯合物 -1，4,7-參（羧根基甲基）-1〇乂(3-氮_4_酮基-己各基）酸—N· (3,6,9，12，15-五氧）-十六基 M1H，1H2H，2H，4H，4H，5H，5H3_ft)^ 氣十二基]-酿胺卜l，4,7，l〇-四氮環十二烷釓錯合物 1’4’7參（夢反根基甲基）_1〇_{(3_氮_4_酮基·己冬基）_酸_队5_羥 基各氧_戊基）~Ν-(1Η，1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3-氧）-全氟十三 基]-醯胺Η，4,7，10-四氮環十二烷釓錯合物 ’ ’7 > (¾根基甲基）魯{(3-氮-4_酮基-己冬基）_酸供 86191 -22- 200413008 3,6,9，15-四氧-12-氮—15-酮基；十七氟）二十六基]屬 胺}-1，4,7，10-四氮環十二燒釓錯合物 30. -1，4,7-參（叛根基甲基）-1〇-[(3_氮斗酮基_己士基 >酸甲氧基乙基）善(1即氏211，211，411，犯，511，511-3-氧）胃全氟十三基] 廳胺}-1，4,7，10-四氮環十二烷之釓錯合物。 根據申請專利範圍第丨至7項其中一項之用途，其中係使 用具有通式Ic糖基之化合物，作為含全氟烷基之金屬錯 合物(κ)Λ(^(2：·ίΐν、 (Y-R)Pl (ic) 其中

   R表7^單-或寡醣基團，藉由1-OH-或1-SH-位置結合， Τι K 為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中 E表不末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且η代表數 目 4-30， Κ代表通式lie之金屬錯合物

   COORi ROOC， .Ν

   COOR1 其中 (He) R1意謂氫原子 子等效物， 或原子序23J9、42-46或58-70之金屬離 86191 -23 - 200413008 其條件是至少兩個R1代表金屬離子等效物， R2與R3係互相獨立表示氫、烷基、芊基、苯基、 -CH2〇H 或-CH2OCH3，且 U 表示-C6H4-〇-CH2-0、-(CHJu-w、次苯基、<112-NHCQ-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω ^ -C6 H4-(OCH2 CH2 )〇. i-N(CH2C〇〇H)-CH2-o 或 CrCu-次烷基或 C7-C12-C6H4-〇基團，視情況被一或多個氧原子、1至3個-NHCO 基團或1至3個-CONH基團插入，及/或被1至3個-(CH2)〇_3COOH基團取代，而其中ω代表對-CO-之結 合位置， 或 具有通式IIIc

   其中R1具有上文所提及之意義，R4表示氫或在R1中提及 之金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-0-CH2，，而其中 ω係意謂對-CO-之結合位置， 或具有通式IVc 86191 -24- 200413008 C〇〇R1

   (!Vc) 其中R1與R2均具有上文所提及之意義 或具有通式VcA或VcB RO0C· N .N： -CCCR1 - CCCR1 -CCCR1 (VcA) 、N:

   -COOR1 -COOR1 ~ιΝ V-N： -COOR1 -COOR1 (Vc3) 其中R1具有上文所提及之意義 或具有通式Vic ROOC- ROCC- ：N N /—CO 、一COOR1 (Vic) 其中R1具有上文所提及之意義 或具有通式VHc ROOC- ROOC- ROOC- ROOC- :N、 〇【人 (V!ic) 86191 -25- 200413008 其中R1具有上文所提及之意義，且 U1 表示-C6H4-〇-CH2-〇，而其中ω係意謂對-CO-之結 合位置， 或具有通式VIIIc CCOR1

   'COOR1 (VIIIc) \ 其中R1具有上文所提及之意義， 且於基團K中，視情況存在之自由態酸基團可視情況 以有機及/或無機驗或胺基酸或胺基酸酸胺之鹽存在， G對於K意謂金屬錯合物lie至Vile之情況而言，係表 示在至少三個位置上被官能基化之基團，且係選自 下列基團a)至j) a 32) ο C I Η HeiNip r c T Nh a J, H (c n-h 〇 -CH H CIN— 86191 -26- 200413008 7 ^C〇-C-(CH^)rNvv-p I h Nh i a 86191 (C) (e) Va

   -27-

   -vv, cl (0200413008 NH-CO-C-^^N^a I H Nh 4 N-^Y S ^N-C0-C-(CH〇)4-N^a Η I ^ H Nh 86191 (g) Nh a i h N )r(c Γ Hh c—N-^^7I 0c 1 N Η N )Γ 2 Η(cI H h i c——Νϊί>>β i 0c 1 f H N β a Nh

   β >ζ>β -28- 200413008 (；) α

   αν^ΝΗ—CM — CO —7 (j) 及 G對於K意謂金屬錯合物VIIIc之情況而言，係表示在 至少三個位置上被官能基化之基團，且係選自k)或1)， ⑻

   β n h—(CH 2)厂 C hi—C 〇，、c* NH ⑴ cie—CO—Chr^CH一 胃I ^ MH 而其中，α係意謂G對錯合物K之結合位置，/5為G對 基團Υ之結合位置，且Τ表示G對基團Ζ之結合位置， 86191 -29 - 2o〇413〇〇8 Y 意謂，CH2、（HCH2)(卜5)CO-/?，/5-(CH2)(1_5)CO-(5、5 -Οί2-αί〇Η-(：〇-/3 4(5-(：Η(ΟΗΟΗ-αί2ΟΗ)-(：ΗΟΗ-αί〇Η-CO-召，其中δ表示對糖基R之結合位置，而召為對 基團G之結合位置， Z代表 r—N^ ^iN-SO^E：
2. 7-COCH^-N(C2H5)-S〇2-ei 7-C0CH2-0-(CH2)2-S02-ei _ ο ο ? 丨’C~^N—SCrs 或 r -nhch2 ch2 -o-ch2 ch2 - ζ 其中r代表z對基團g之結合位置，而（意謂z對全 氟化基團RF之結合位置 且 11、m1係互相獨立意謂整數1或2，及 P1意謂整數1至4。 31. 32. ^據申請專利範圍第30項之用途，其中係使用通式化化 1物，其中反表示具有5至6個C原子之單醣基或其去氧化 一物較佳為葡萄糖、甘露糖或半乳糖。 :據申請專利範圍第30項之用途，其中係使用通式Ic化 :物’其中R2與R3係互相獨立意謂氫或Ci -c4烷基，及/ 或在式-CnF2nE中之E係意謂氟原子。 86191 -30- 413008 據申清專利範圍第30項之用途，其中係使用通式Ic化 B物’其中G表示離胺酸基團⑻或⑼。 4·根據申請專利範圍第30項之用途，其中係使用通式Ic化 合物’其中Z係意謂 y—^N-SQre 其中r表示z對基團g之結合位置，而（係意謂z對全氟 化基團RF之結合位置，及/或Y係意謂5-CH2C〇-/3，其中 δ表不對糖基R之結合位置，而Θ表示對基團G之結合位 置。 35 •根據申請專利範圍第30項之用途，其中係使用通式Ic化 合物，其中在金屬錯合物K中之U表示-CH2-或-C6H4-〇-CH2- ω ’而其中ω代表對_CO-之結合位置。 6·根據申請專利範圍第3〇項之用途，其中係使用，'參 (竣根基甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷-10-N_(戊醯基各氮斗酮 基i甲基-5-基）]-2-Ν-[1-0- α-D-羰基甲基-甘露哌喃糖離胺 酸-[1-(4-全氟辛基續酸基）_六氫说畊]_酸胺之孔錯合物。 7.根據申請專利範圍第1至7項其中一項之用途，其中係使 用具有通式Id極性基團之化合物作為含全氟燒基之金屬 錯合物 ⑻〆 (Id) 其中 RF為具有式-CnF2nE之全氟化直鏈或分枝狀碳鏈，其中 E表示末端氟、氯、溴、碘或氫原子，且n代表數 86191 -31 - 200413008 目 4-30， K代表通式lid之金屬錯合物 C〇ORi ROOC

   R2 R3 〇 (1(d) 其中 R1意謂氫原子，或原子序23-29、42-46或58-70之金屬離 子等效物， 其條件是至少兩個R1代表金屬離子等效物， R2與R3係互相獨立表示氫、CrC；烷基、芊基、苯基、 -CH2OH 或-CH2OCH3，且 U 表示-C6H4-0-CH2-6J -、-(CHdij-w、次苯基、-012· NHCO-CH2 -CH(CH2 COOH)-C6 H4 - ω — -C6 H4 -(OCH2 CH2 )〇. 1 -N(CH2 COOH)-CH2 - ω 或 Ci -Ci 2 次烷基或 C7 -Ci 2 -C6 H4 -〇 基團，視情況被一或多個氧原子、1至3個-NHC〇基 團、1至3個-CONH基團插入，及/或被1至3個-(CH3)0-5COOH基團取代，而其中ω代表對-CO-之結 合位置， 或 具有通式Hid 86191 -32- 200413008 COOR1

   其中R1具有上文所提及之意義，R4表示氫，或在R1中提 及之金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-〇-CH2，-，而其中 ω係意謂對-CO-之結合位置， 或 具有通式IVd COOR1 R^CCC

   (IVd) 其中，R1與R2均具有上文所提及之意義， 或具有通式VdA或VdB

   C00R1 ROCC

   ^-COCR1 、COOR1 (VdA) 86191 -33- 200413008 \ -NVn 广CC〇R1 乂-COOP ^-COOR1 —COOR1 (VdB) 其中R1具有上文所提及之意義， 或具有通式VId ROOC—、/ \ /—CO—·νν Ν Ν R，CCC-^ \-C〇〇R1 其中R1具有上文所提及之意義， 或具有通式Vlld (V!d)

   ROOC—\ Μ ROOC—^ ^·

   ROCC—\ J：N ROOC—/ (Vlld) 其中R1具有上文所提及之意義，且 _ U1表示-C6H4-〇-CH2-o -，而其中ω係意謂對-CO-之結合 位置，且於基團Κ中，視情況存在之自由態酸基團可 視情況以有機及/或無機驗或胺基酸或胺基酸酸胺之 鹽存在， G表示在至少三個位置上被官能基化之基團，且係選 自下列基團a)至g) 86191 -34- 200413008 (a1) NH (a2) H -C-CO—Λ β Η - I NH I Ί (b) Η Ω 7 —COC— NH I (C) 86191

   a

   a -35 -

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   86191 -36- 柳413〇〇8 卜，丫卜〜3 : (i) β 〜ca(Ch:WCH，c。 NH NH ： I a 反/、中α係思渭G對錯合物K之結合位置，点為G對基團 結合位置，且r表示G對基團z之結合位置 Z 代表 7—— 其中r表示z對基團G之結合位置，而Γ係意謂冗對 全氟化基團Rf之結合位置， R表示極性基團，其係選自通式IId至VIId之錯合物κ 而其中，此處R1係意謂氫原子，或原子序2〇、23_ 29、42_46或58_7〇之金屬離子等效物， 且基團R2、R3、R4、U及以均具有上文所指示之意 義， 或 意謂葉酸基團 或 意謂具有2-30個C原子之碳鏈，其係經由_c〇-或s〇2_ 或對基團G之直接鍵結，結合至基團〇，且為直鏈 或分枝狀，飽和或不飽和，視情況被1_1〇個氧原子 、：1-5個-NHCO基團、I-huj—conh基團、^個硫原子 、：1-5個-NH基團或1-2個次苯基插入，其可視情況被 1-2個OH基團、1-2個NH2基團、1-2個-COOH基團或^ 86191 -37- 200413008 2個-S03H基團取代， 或 視情沉被1-8個OH基團、1-5個-COOH基團、1-2個S〇3 Η 基團、1-5個ΝΗ2基團或“個^-匕烷氧基取代，及 I1、m1、ρ2係互相獨立意謂整數1或2。 38. 根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式Id化 合物，其中K代表通式lid、Hid、VdB或Vlld之金屬錯合 物。 39. 根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式Id化 合物，其中極性基團R具有錯合物K之意義，較佳為通式 lid、Hid、VdA 或 Vlld 之錯合物 K。 40. 根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式Id化 合物，其中極性基團R較佳係具有下列意義： -C(0)CH2CH2S03H -C(0)CH2〇CH2CH2〇CH2CH2〇H -C(0)CH2〇CH2CH2〇H -C(0)CHe〇CH2CH(Oh)CH2〇h -C(〇)CH2MH，C(0)CH2C00hf ^C(0)CH2CH(0H)CH20H -C(0)CH20Ch2C00H -SO2CH2CH2COOH -C(0)-C5Hr(nvC0〇H)2 ^C(0)CH2〇(CH2)rCsHr(m-C00H)2 -C(0)CH20-C5H4-m-S〇3H -C(0)Ch2NhC(0)CH2NHC(0)CH2〇CH2CO〇M ^C(0)CH：OCH2CH2〇CHzCOOH -C(0)CH2〇CM2CH(〇H)CH2〇-CH2Ch：OH -C(0)CH2〇CH2CH(〇H)CH2〇CH2-Ch(〇H)-CH2〇H -C(0)CH2S〇3H 、 -C(0)CH2CH2COOH ^C(0)Ch(0H)CH(0H)CH20H -C(0)CMi〇[(CH2h〇li-9-CH： •C(0)CH2〇[(CH：2)2〇1i,3-H -C(0)CH20CH(CH20Hh 86191 - 38 - 200413008 ，C(0)CM2〇CH(CM20CM2C〇0H)2 -C(0)-CsHT-(m-0CH2C00H)2 ~CO-CM2〇-(CH2)2〇(CH2)2〇-(CH2)2〇(CH2)2〇Ch3 -C(0)CH20[(CH2)2〇]4-CH：. 41·根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式id化 合物，其中極性基團R為葉酸基團。 •根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式Id化 合物’其中G表示離胺酸基團⑻或⑻。 •根據申請專利範圍第37項之用途，其中係使用通式id化 合物，其中U表示在金屬錯合物κ中之_Ch2_或-C6h4-(>CH2-ω ’而其中ω代表對-CO-之結合位置。 44·根據申請專利範圍第37-43項其中一項之用途，其中係使 用2,6-N，N’-雙[1，4,7-參（叛曱基）_i，4,7，l〇-四氮環十二烷-l〇-(戊醯 基I氮-4-酮基-5-甲基-5-基）>離胺酸-[i-(4-全氟辛基磺醯基― 六氫吨畊]-醯胺之釓錯合物。 •根據申請專利範圍第1-7項其中一項之用途，其中係使用 盖倫配方作為含全氟烷基之金屬錯合物，該蓋倫配方含 有通式I、la、lb、Ic及/或Id之順磁性含全氟烷基之金 屬錯合物，與抗磁性含全氟烷基物質，較佳係溶解於含 水溶劑中。 46·根據申請專利範圍第45項之用途，其中係使用通式XX之 物貝作為抗磁性含全氟燒基物質 RF-L2 -B2 (XX) 其中於表示具有4至30個碳原子之直鏈或分枝狀全氟烷基 ’ L2代表連結基，且¥代表親水性基團。 ^6191 -39- 200413008 47. 根據申請專利範圍第46項之用途，其中連結基l2為直接 鍵結’ -S〇2基團，或具有至高20個碳原子之直鏈或分枝 狀碳鏈，其可被一或多個_〇H、-COO-或-S〇3 -基團取代， 及/或視情況含有一或多個_〇_、各、-(30-、-(：0丽-、-1^0：〇-、-CONR9-、-NR9CO-、-S〇2-、-P〇4_-、-NH-或-NR9 基團， 一個芳基環或一個六氫吡畊，而其中R9代表Cl _至〇2 Q _烷 基’其依次可含有一或多個〇原子，及/或可被（〇〇-或s〇3 基團取代。 48. 根據申請專利範圍第46項之用途，其中親水性基團¥為 單-或雙醣、一或多個相鄰-C〇〇-或-S〇3基團、二羧酸、間 苯二甲酸、吡啶羧酸、苯磺酸、四氫哌喃二羧酸、2,6_吡 哫二羧酸、四級銨離子、胺基多羧酸、胺基二聚乙二醇 石買酸、胺基聚乙二醇基、s〇2_(ch2)2-oh基團、具有至少 兩個羥基之多羥烷基鏈或一或多個具有至少兩個二醇單 位 < 聚乙二醇鏈，而其中聚乙二醇鏈係被_〇H或_〇CH3基 團封端。 49·根據申凊專利範圍第45項之用途，其中係使用共軛物作 為杬磁性3全氟燒基物質，該共輛物包含心、，或環 糊精，與通式ΧΧΠ化合物 (XXII) 聯苯或蒽分子，L3代表連結基，且rF A1 -L3 -Rf 其中A1代表金剛烷 代表具有4至30個碳原子之直鏈或分枝狀全氟燒基，且其 中連結基1^為具有1至2Q個碳原子之直鏈烴鏈，其可被- 或多個氧原子 或多個 CO-、S02-、CONH-、NHCO-、 86191 -40 - 200413008 C〇NR10-、NR10C〇-、NH-或NR10基團或一個六氫吡畊插入 ，而其中烷基。 50.根據申請專利範圍第45項之用途，其中係使用通式XXI之 物質，作為抗磁性含全氟烷基物質： RF -X1 (XXI) 其中RF表示具有4至30個碳原子之直鏈或分枝狀全氟烷基 ，且X1為選自下列基團組群之基團（於此情況中，η為在1

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