KR101336505B1 - 림프계의 영상화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 림프계를 영상화하는 위한 방법 및 조영제에 관한 것이다. 본 방법은 림프계의 질환, 예컨대 암 및 감염의 진단 및 병기결정 (staging)을 가능하게 한다.
림프절, 영상화, 조영제, 포스포디에스테르
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 8월 17일자 출원된, 미국 가 특허 출원 제 60/838,488호의 출원일에 대하여 35 U.S.C. § 119 하에 우선권을 주장하며, 그 전문을 본원에서 참고로 인용한다.
본 발명은, 예를 들어, 원발암 및 전이암과 같은 질환의 진단을 위한 림프절 및 림프관의 영상화를 비롯한 림프계의 영상화에 관한 것이다.
대부분의 암, 예컨대 유방암, 폐암, 두경부암, 방광암, 신장암, 피부암, 직장암 및 전립선암의 진단 및 병기결정 (staging)은 흔히 림프 조직의 제거 및 병리 검사를 요구한다. 예를 들어, 유방암에 걸린 여성의 대략 65%에서는 암이 근원 암의 근방의 림프절에 퍼져 있다 (전이됨). 물리적 검사 및 진단적 영상화 절차는 암이 림프절에 전이되었는 지의 여부를 결정하는 데 있어서 신뢰할 수 없고, 흔히 정확한 암 병기결정에 국소 림프절의 수술 제거가 요구된다. 암성 림프절을 갖는 환자의 경우, 전신 화학요법, 방사선 요법 및/또는 수술이 현재 국소 질환의 억제에 필요하다.
림프절은 주로 그 크기에 의해 특징지어진다. 결절 부위에 대한 표준화된 크기 기준에 비하여 확장된 림프절(enlarged lymph nodes)은 종종 종양 침윤의 결과인 것으로 가정된다. 그러나, 종종 정상 크기의 결절에 작은 종양 침착이 존재하며, 확장된 결절의 30% 초과는 종양을 갖지 않고 단지 염증의 결과로서 확장된다는 사실이 잘 확립되어 있다. 기타 형태적 특징, 예컨대 결절 형태, 위치, 결절의 수, 및 신호 약화/강화 패턴이 고려될 수 있지만, 진단의 정확성은 전형적으로 저조하다. 따라서, 염증 및 관련 생리작용, 예를 들어, 림프절의 양성 과형성과 구별하여 암을 더 특이적으로 식별할 필요성이 존재한다.
산화철의 극소 제제 (USPIO)가 정맥내 MR 림프절 영상화를 위한 MR 조영제로서 적절한 것으로 밝혀졌다.1-4 상기 USPIO, 예컨대 AMI-227 (콤비덱스® (Combidex®), 시너렘® (Sinerem®))은 긴 혈장 순환 시간을 갖는다. 상기 입자는 점차 대식구에 의해 흡수되어 림프계를 통해 림프절까지 운반된다. 일단 상기 입자가 결절 내에 축적되면, 높은 철 함량이 강한 T2* 감수성 효과를 야기하여, 이는 정상 림프절이 T2-강조 영상에서 어둡게 보이게 하는 역할을 한다. 림프절이 종양 세포를 갖는 경우, USPIO는 동일한 정도로 흡수되지 않는다. 따라서, 전이는 정상 림프절에 비하여 밝게 나타나고, 상기 조영제의 이용으로 진단 정확성은 크게 개선된다. 이러한 접근법의 한 가지 결점은, 그러나, 이것이 환자를 USPIO의 주사 이전에 영상 측정한 후, 주사 이후 24 ∼ 36 시간에 다시 영상 측정하도록 요구하여, 불편할 수 있고 환자의 저조한 순응도를 야기할 수 있다는 점이다. 또한 환자 의 자세가 매번 부득이 상이할 것이므로, 2 개의 영상 세트의 동시 정합이 어려울 수 있다.
또다른 접근법은 림프관 조영술의 핵의학 기술과 유사하게, MRI 조영제를 사이질에 투여하는 것이었다. 동물 모델을 이용하여 가돌리늄 착물을 조직에 사이질에 주사하는 몇몇 보고가 있어 왔다.5-21 가돌리늄 착물은 이후 림프계로 유출되고, 흉관을 통해 쇄골하 정맥으로 유출됨으로써 혈액 순환에 복귀할 때까지 림프절 사이를 이동한다. 상기 방법은 림프관 및 정상 림프절이 T1-강조 MR 영상에서 밝게 보이게 한다. 결절 내에 종양 침윤이 존재하는 경우, 종양은 영상에서 (어두운) 공백으로 보이고, 즉 이는 증강되지 않는다. 사이질 주사는 원발 종양의 감시 림프절의 식별에 유용하다. 그러나, 가돌리늄 착물은 오로지 이의 유출 경로를 따라서만 림프절을 증강시킬 것이므로, 림프절의 전체적 영상화에 있어서 이는 제한된 분포의 결점을 갖는다. 또한, 원발 종양의 위치에 따라, 관심을 갖는 림프절을 증강시키는 부위에 작용제를 사이질 투여하는 것도 어려울 수 있다.
2 가지 기타 MR 접근법이 보고되었다. 한 가지는 글루코오스 함유 중합체에 가돌리늄 착물을 컨쥬게이션하는 것을 포함하였으나22 (림프절에 국소화), 이는 느렸다 (∼ 24 시간). 또다른 접근법은 퍼플루오로카본 사슬을 포함하는 가돌리늄 착물을 이용하였다.23 토끼 모델에서 림프절은 정맥내 주사 이후 15 분 내에 증강되었고, 종양을 갖는 림프절은 정상 결절로부터 구별될 수 있었다.
림프절을 신속하게 전신적으로 영상화할 수 있고; 암 및 전이암의 존재를 식 별할 수 있으며; 암/전이성 질환을 염증과 구별하여 진단할 수 있는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 상기 작용제는 진단상 외과적 림프절 제거의 필요성 및 이의 부수되는 합병증을 감소시키는 데 유의한 임상적 효과를 가질 수 있다.
[발명의 개요]
본 개시 내용은 특정 MR 조영제, 예컨대 포스포디에스테르 잔기를 포함하고 혈장 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민 (HSA)에 결합될 수 있는 조영제가 림프계의 영상화에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 조영제의 사용은 다수의 암의 더 나은 진단, 병기결정, 및 후속 치료, 뿐만 아니라 기생충 감염 및 캐슬만씨 병을 비롯한 기타 림프계 질환의 진단 및 치료를 가능하게 할 수 있다. 마지막으로, 조영제의 사용은 암/전이성 질환을 염증, 감염, 또는 림프절의 양성 과형성과 구별하여 진단하는 것을 가능하게 할 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술한 것과 동일하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 수행 또는 시험에 이용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질은 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌은 그 전문을 참고로 인용한다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 규정할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고 제한적인 의도가 아니다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1 A, B, 및 C는 동일한 동물에 있어서, 각각 0.2 mmol/kg의 Gd-DTPA (A)의 정맥내 주사의 5 분 후, 및 0.05 mmol/kg의 MS-325 (B)의 정맥내 주사의 15 분 후 T1-강조 경사-에코 연쇄에 의해 획득된, 토끼의 전이성 장골 림프절 (화살표)의 영상화를 나타낸다. 동일한 림프절을 헤마톡실린-에오신으로 염색한 조직 단면 (C) (M: 전이)도 도시되어 있다.
도 2 A, B, 및 C는 동일한 동물에 있어서, 각각 0.2 mmol/kg의 Gd-DTPA (A), 및 0.05 mmol/kg의 MS-325 (B)의 정맥내 주사의 5 분 후 T1-강조 경사-에코 연쇄에 의해 획득된, 토끼의 전이성 장골 림프절 (화살표)의 영상화를 나타낸다. 동일한 림프절을 헤마톡실린-에오신으로 염색한 조직 단면 (C) (M: 전이)도 도시되어 있다.
정의
일반적으로, 용어 "아릴"은 0 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일 고리 방향족 기, 예를 들어, 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 비롯한 기를 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 다환식 아릴기, 예를 들어, 삼환식, 이환식, 예컨대 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 디아자푸린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조 중 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴", 또는 "헤테로방향족"으로도 일컬어질 수 있다. 아릴기는 1 개 이상의 고리 위치에서 치환기로 치환될 수 있다.
본 출원의 목적상, "DTPA"는 디에틸렌트리아민으로 이루어진 하부 구조를 포함하는 화학적 화합물을 의미하고, 여기서 하기 화학식에 따라 2 개의 1 급 아민은 각각 2 개의 아세틸기에 공유 결합되고, 2 급 아민은 공유 결합된 1 개의 아세틸기를 갖는다:
(상기 식에서, X는 금속 양이온과 배위 결합될 수 있는 헤테로원자 전자 공여 기, 바람직하게는 O-, OH, NH2, OPO3 2-, 또는 NHR이거나, 또는 OR (식 중, R은 임의의 지방족 기임)임). 각 X 기가 tert-부톡시 (tBu)인 경우, 구조는 "DTPE" ("E"는 에스테르를 나타냄)로 일컬어질 수 있다.
본 출원의 목적상, "DOTA"는 1,4,7,11-테트라아자시클로도데칸으로 이루어진 하부 구조를 포함하는 화학적 화합물을 의미하고, 여기서 아민은 각각 하기 화학식에 따라 공유 결합된 1 개의 아세틸기를 갖는다:
(상기 식에서, X는 상기 정의되어 있음).
본 출원의 목적상, "NOTA"는 1,4,7-트리아자시클로노난으로 이루어진 하부 구조를 포함하는 화학적 화합물을 의미하고, 여기서 아민은 각각 하기 화학식에 따른 공유 결합된 1 개의 아세틸기를 갖는다:
(상기 식에서, X는 상기 정의되어 있음).
본 출원의 목적상, "D03A"는 1,4,7,11-테트라아자시클로도데칸으로 이루어진 하부 구조를 포함하는 화학적 화합물을 의미하고, 여기서 하기 화학식에 따라 4 개의 아민 중 3 개는 각각 공유 결합된 1 개의 아세틸기를 갖고, 나머지 아민은 중성 전하를 갖는 치환기를 갖는다:
(상기 식에서, X는 상기 정의되어 있고, R1은 무전하의 화학적 잔기, 바람직하게는 수소, 임의의 지방족기, 알킬기, 또는 시클로알킬기, 및 이의 무전하의 유도체임). 바람직한 킬레이트 "HP"-D03A는 R1 = -CH2(CHOH)CH3을 갖는다.
상기 4 가지 구조 각각에 있어서, 지시된 에틸렌의 탄소 원자는 "주쇄" 탄소로 일컬어질 수 있다. 지칭 "bbDTPA"는 DTPA 분자에 대한 화학적 결합의 위치를 의미하기 위해 사용될 수 있다 ("bb"는 "주쇄"를 나타냄). 본원에서 사용된 bb(CO)DTPA-Gd는 DTPA의 에틸렌 주쇄 탄소 원자에 결합된 C=O 잔기를 의미함에 주목하라.
용어 "킬레이팅 리간드", "킬레이팅 잔기", 및 "킬레이트 잔기"는 DTPA (및 DTPE), DOTA, DO3A, 또는 NOTA 분자를 비롯한, 금속 이온과 배위 결합될 수 있는 임의의 여러 자리 리간드, 또는 직접적으로 또는 보호기의 제거 이후 금속 이온과 배위 결합되거나 또는 배위 결합될 수 있거나, 또는 적절한 보호기의 존재 또는 부재 하에 조영제의 합성에 사용되고, 최종 금속 착물의 금속 이온과 궁극적으로 배위 결합될 원자 모두를 실질적으로 포함하는 시약인 임의의 기타 적절한 여러 자리 킬레이팅 리간드를 일컫기 위해 사용될 수 있다. 용어 "킬레이트"는 실제 금속-리간드 착물을 일컬으며, 여러 자리 리간드는 결국 의학적으로 유용한 금속 이온에 배위 결합될 것임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "특이적 결합 친화도"는 조영제가 기타 성분보다 더 높은 정도로 특정 생물학적 성분에 의해 흡수되거나, 보유되거나, 또는 이에 결합되는 능력을 의미한다. 상기 특성을 갖는 조영제는 "표적" 성분에 대하여 "표적화된" 것으로 일컬어진다. 상기 특성이 결핍된 조영제는 "비-특이적" 또는 "비-표적화된" 작용제로 일컬어진다. 표적에 대한 결합 기의 특이적 결합 친화도는 평형 해리 상수 "Kd"에 의해 표현된다.
본원에서 사용된 용어 "이완도"는 상자성 이온 또는 조영제의 밀리몰 (mM) 농도당 MRI 양 1/T1 또는 1/T2의 증가를 의미하고, 상기 양은 조영제가 여러 개의 상자성 이온을 포함하는 경우 상이할 수 있으며, 여기서 T1은 물 양성자 또는 물 이외의 분자에서 발견되는 양성자를 비롯한 기타 영상화 또는 분광 핵의 세로 또는 스핀-격자 이완 시간이고, T2는 가로 또는 스핀-스핀 이완 시간이다. 이완도는 mM-1s-1 단위로 표현된다.
림프계의 영상화 방법
일반적으로, 림프계의 MR 영상화 방법이 제공된다. 상기 방법은 다수의 동기, 예를 들어, 암의 병기결정, 림프계의 질환 (예를 들어, 감염)의 진단 또는 병기결정, 생검 지시, 수술 계획, 및 치료 모니터링에 유용하다. 또한, 상기 방법은 암 (예를 들어, 림프절의 종양) 및 정상 림프 조직, 지방, 및/또는 감염된 림프 조직을 구별하는 것을 가능하게 할 수 있다.
상기 방법의 일부 실시양태에서는, 포유동물의 림프계의 전부 또는 부위 (예를 들어, 결절 또는 결절들의 집합)의 1 개 이상의 영상을 본원에 기술된 조영제의 투여 이전에 얻는다. 조영제를 포유동물에게, 예를 들어, 포유동물의 동맥 또는 정맥에 혈관내 주사하고, 포유동물의 림프계의 전부 또는 부위를 영상화한다. 림프계의 부위는 하나 이상의 림프절, 관, 도관, 채널 또는 이의 조합물을 포함할 수 있고, 이는 포유동물 신체의 어디에서도, 예를 들어, 상기 포유동물의 장골, 허리, 서혜, 경부, 겨드랑이, 슬와, 경부 및/또는 목, 장간막, 또는 가슴 부위에서 찾을 수 있다.
포유동물은 인간, 고양이, 개, 말, 소, 양, 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 또는 원숭이일 수 있다. 전형적으로 포유동물은 인간, 예를 들어, 인간 환자이다. 특정 경우, 예컨대 포유동물이 특정 신체 부위의 암으로 의심되거나 이로 진단되는 경우, 영상화할 림프계의 부위를 사전 선택하였다. 예를 들어, 유방암을 앓는 것으로 의심되거나 진단된 인간의 경우, 겨드랑이 또는 쇄골상 림프계를 사전 선택할 수 있고; 또는 전립선암을 앓는 것으로 의심되거나 진단된 인간의 경우, 골반 또는 서혜부 림프계를 사전 선택할 수 있다. 당업자는 특정 진단 또는 의심되는 질환에 대하여 사전 선택할 적절한 부위를 알 것이다.
림프계 또는 이의 부위는 조영제의 주사 이후 임의의 시간, 예를 들어, 주사 이후 1 분 내지 24 시간, 또는 주사 이후 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간, 16 시간, 또는 20 시간 사이의 임의의 시간에 영상화될 수 있다. 어떠한 경우에는, 림프계 또는 이의 부위는 주사 이후 약 5 분 내지 약 2 시간 사이의 시간에 영상화된다.
본 방법은 전형적으로 정상 림프 조직은 증강시키나, 암성 종양 또는 지방 조직은 증강시키지 않는 MR 조영제의 사용을 이용한다. 본 방법에 사용하기 위한 특정 MR 조영제는 포스포디에스테르 잔기, 혈장 단백질 결합 잔기, 및 상자성 금속 킬레이트, 또는 이의 약제학적 허용염을 포함하고, 여기서 조영제는 하기 더 기술하는 바와 같이, 혈장 단백질에 결합될 수 있다. 본 방법에 사용하기 위한 기타 조영제로서 하기 중에서 선택되는 혈액 저류 조영제를 들 수 있다:
및
본 방법에 이용되는 조영제는 전형적으로 T1-강조 영상화 연쇄에 효과적이다. 당업자에게 잘 공지된 다수의 T1-강조 연쇄(T1-weighted sequences)가 존재한다. 이의 비제한적인 예로서 짧은 TR을 갖는 스핀 에코 연쇄(spin echo sequences with short TR), 역전 회복 준비 연쇄(inversion recovery prepared sequences), 및 회손 경사 회복 에코 연쇄(spoiled gradient recalled echo sequences)를 들 수 있다.
암 또는 전이성 암 질환과 같은 질환의 진단 및/또는 병기결정은 림프계의 부위에서의 MR 영상 신호 강도의 평가에 기초한 것일 수 있다. 평가는 어떤 부위의 신호 강도를 동일한 (예를 들어, 부위 내 비교, 예컨대 주어진 결절 내의 신호 강도를 비교함) 또는 상이한 (예를 들어, 부위 사이의 비교, 예컨대 여러 결절의 신호 강도를 비교함) 부위로부터의 신호 강도와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 평가는 조영제의 주사 및 관련 영상화 이전 및/또는 이후에 일어날 수 있다. 평가는 조영제의 투여 이전에 획득된 영상과 비교시 조영제의 투여 이후 주어진 부위 (예를 들어, 결절)에서의 신호 강도가 어떻게 변화 (예를 들어, 절대적 양의 변화 또는 백분율 변화)하는지를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 림프절에 존재하는 종양 또는 전이암은 정상 조직 (예를 들어, 동일한 결절 또는 상이한 결절에서의 정상 조직)과 비교시 조영제의 투여 이후 저 강도 (hypointensity)를 나타낼 것이다. 이러한 저 강도는 조영제가 종양으로 흡수되지 않기 때문에 발생하는 것으로 가정된다. 결절은 조영제의 투여 이전에 획득된 영상에서 동일한 강도로 보일 수 있으나, 림프절 내에 존재하는 종양은 조영제의 투여 이후 다른 "밝은" 결절 중에 존재하는 "어두운 점"일 수 있다.
또한, 몇몇 림프절은 "지방 문 (fatty hilum)"으로서 일컬어지는 결절 내의 지방의 부위를 포함한다. 지방은 전형적으로 본 발명에 기술된 조영제에 의해 증강되지 않는다. 지방은 지방 억제 기술을 이용하여 추가의 영상을 획득함으로써 종양 및/또는 정상 조직과 구별될 수 있다. 당업자에게 잘 공지된, 물 및 지방 양성자 간의 공명 진동수의 차이에 의존하는 몇몇 지방 억제 기술이 존재한다.24 예를 들어, 지방 신호는 포화될 수 있다. T1-강조 영상에서, 지방은 지방 포화 없이 밝게 보이고, 동일한 영상이 지방 포화와 함께 획득되는 경우 어둡게 보인다. 정상 결절 조직 및 종양의 신호 강도는 이들 2 개의 스캔 사이에서 불변이다.
따라서, 림프계의 부위에서 원발암 또는 전이암의 유무를 측정하는 방법은
(a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위 (예를 들어, 결절 또는 결절들의 집합)를 사전 선택하고;
(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;
(c) 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 예를 들어, 상기 기술한 혈액 저류 조영제, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM, 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하는 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염을 포유동물에게 혈관내 주사하며;
(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 상기 원발암 또는 전이암의 유무의 상기 측정은 상기 기술한 바와 같이 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하는
것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호 강도는 (d)의 영상을 (b)의 조영제 이전의 영상과 비교함으로써 평가되며, 여기서 정상 림프절은 조영제 이후 양성 신호 증강을 보여줄 것이나, 종양은 유의하게 증강되지 않을 것이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 (e) 임의로 (d)에서와 동일한 부위의 지방 억제된 T1-강조 MR 영상을 획득하는 것을 더 포함할 수 있다. (e)에서의 영상 및 (d)에서의 영상 간의 신호 강도의 차이는 종양 또는 정상 조직보다는 지방의 존재로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 림프계의 부위의 2 개 이상의 2D 영상 평면을 검사하여 원발암 또는 전이암의 유무를 측정할 수 있다.
유사한 방법이 포유동물의 림프절의 생검 지시에 이용될 수 있다. 상기 방법은
(a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위 (예를 들어, 결절 또는 결절들의 집합)를 사전 선택하고;
(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;
(c) 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 예를 들어, 상기 기술한 혈액 저류 조영제, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM, 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하는 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염을 포유동물에게 혈관내 주사하며;
(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 상기 원발암 또는 전이암의 유무의 상기 측정은 상기 기술한 바와 같이 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하며;
(e) 예를 들어, (d)의 MR 영상에서 상기 부위에서의 신호 강도를 단독으로 또는 (b)의 MR 영상과 비교하여 평가하는 것에 기초하여, 생검할 적절한 위치 (예를 들어, 저 강도 부위)를 결정하는
것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 (f) 임의로 (d)에서와 동일한 부위의 지방 억제된 T1-강조 MR 영상을 획득하는 것을 더 포함할 수 있다. (f)에서의 영상 및 (d)에서의 영상 간의 신호 강도의 차이는 종양 또는 정상 조직보다는 지방의 존재로 인한 것이다.
본 방법에 의해 제공된 정보에 기초하여, 당업자는 암의 진단 이후 요구되는 림프계의 수술의 정도를 지시하고 결정하는 방법; 암 관련 림프절 절제술의 지시 방법; 림프계의 암에 대한 화학 요법 또는 방사선의 효과를 모니터링하는 방법; 암 완화를 모니터링하는 방법; 및 암 병기결정 방법을 유사하게 수행할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 원발암 및/또는 전이암을 림프절 및/또는 림프관의 염증 (즉, 림프절염 및 림프관염) 및 림프계의 기타 비암성 질환, 예를 들어, 캐슬만씨 병으로서도 공지되어 있는 림프절의 양성 과형성과 구별하는 방법을 제공한다. 림프절은 CT 또는 MR 영상에서의 이의 크기에 의해 종종 특징지어진다. 해부 부위에 따라, 결절이 예정된 크기 기준을 초과하는 경우 이는 확장된 것으로 생각된다. 예를 들어, 종격에서, 짧은 축이 1.0 cm 초과인 결절은 확장된 것으로 생각된다.25 이러한 확장은 종양 침윤으로 인한 것일 수 있거나, 또는 감염의 경우, 예를 들어, 면역 세포 활성의 존재로 인한 것일 수 있다. 따라서 본 개시 내용은 암성 종양을 포함하는 림프절을 정상 림프절 또는 양성 확장된 림프절 (예를 들어, 염증 또는 양성 과형성으로 인하여)과 구별하는 방법을 제공한다. 상기 방법은
(a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 1 개 이상의 결절 (예를 들어, 결절 또는 결절들의 집합)을 사전 선택하고; 일부 실시양태에서, 1 개 이상의 결절은 임의로 사전의 CT 또는 MRI 스캔에 의해 해부 부위에 대한 예정된 크기 기준을 초과하는 것으로 사전에 측정되었을 수 있고;
(b) 임의로 상기 1 개 이상의 결절의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;
(c) 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 예를 들어, 상기 기술한 혈액 저류 조영제, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM, 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하는 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염을 포유동물에게 혈관내 주사하며;
(d) 상기 1 개 이상의 결절의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 암성 종양을 포함하는 결절과 양성 확장된 림프절 또는 정상 결절과의 상기 구별은 상기 1 개 이상의 결절의 신호 강도 및/또는 크기의 평가에 기초하는
것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1 개 이상의 결절이 단계 (d)에서 상대적으로 균일한 증강을 나타내는 경우, 1 개 이상의 결절은 정상 또는 양성 반응성인 것으로 특징지어질 수 있다. 이러한 경우, 상기 방법은 임의로 해부 부위에 대한 예정된 크기 기준에 비하여 상기 1 개 이상의 림프절의 크기를 (예를 들어, (b) 및/또는 (d)의 MR 영상으로부터) 측정하는 것을 포함할 수 있다. 크기가 예정된 크기 기준을 초과하는 경우, 1 개 이상의 림프절은 양성 반응성인 (예를 들어, 양성 과형성 또는 염증으로 인하여 확장된) 것으로 특징지어질 수 있다. 다른 경우, 결절 내에 저 강도 부위가 존재하는 경우에서와 같이, 1 개 이상의 결절이 단계 (d)에서 불균일한 증강을 나타내는 경우, 상기 방법은 상기 저 강도 부위가 종양의 존재로 인한 것인지 또는 지방의 존재로 인한 것인지를 구별하는 것을 포함할 수 있다. 상기 실시양태에서, 지방 억제된 T1-강조 영상 (e)는
(e) (d)에서 1 개 이상의 결절의 지방 억제된 T1-강조 MR 영상을 획득하여 얻어질 수 있다. 상기 (e)의 영상 및 (d)의 영상 간의 신호 강도의 차이는 종양이 아닌 지방의 존재로 인한 것이다.
본 방법은 또한 포유동물의 림프계의 부위에서 상피병 (기생충 감염)의 유무를 측정하는 데 유용하다. 상기 방법은
(a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위 (예를 들어, 결절 또는 결절들의 집합)를 사전 선택하고;
(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;
(c) 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 예를 들어, 상기 기술한 혈액 저류 조영제, 또는 포스포디에스테르 잔기 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하는 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염을 포유동물에게 혈관내 주사하며;
(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 상기 상피병의 유무의 상기 측정은 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하는
것을 포함할 수 있다.
본 방법에 사용하기 위한 조영제
본 방법에 사용하기 위한 특정 MR 조영제는 포스포디에스테르 잔기 및 상자성 금속 킬레이트 [Chel]를 포함할 수 있고 혈장 단백질에 결합될 수 있다. 상기 조영제는 또한 혈장 단백질에 대한 결합을 용이하게 하는 혈장 단백질 결합 잔기 (PPBM)를 포함한다. 포스포디에스테르 잔기는 직접적으로 또는 링커를 통해 킬레이트에 공유 결합될 수 있고/거나, 또한 직접적으로 또는 링커를 통해 혈장 단백질 결합 잔기에 공유 결합될 수 있다.
HSA는 혈청 중 고 농도 (대략 0.6 mM)로 존재하고, 상당히 높은 친화도로 광범위한 분자에 결합되므로, 이는 조영제에 바람직한 표적 혈장 단백질이다 (미국 특허 6,676,929, 및 WO 96/23526 참고). 기타 유용한 혈장 단백질로서 피브리노겐, 피브린, 알파 산 당단백질, 글로불린, 및 지질단백질을 들 수 있다.
혈장 단백질에 대한 결합에 있어서, 광범위한 소수성 또는 양친매성 물질, 예컨대 1 내지 5 개의 알킬기, 아릴기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 히드록실기, 및 할로기로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 25의 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기, 알카릴기, 및 아랄킬기가 PPBM으로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬", 및 "헤테로시클릴"은 1 내지 3 개의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 불포화 유도체를 포함하는 의미를 갖는 것이다. 더욱이, 본원에서 사용된알킬기 및 헤테로알킬기는 선형 또는 분지형 기일 수 있다.
특정 실시양태에서, PPBM은 하나 이상의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기), 아릴기 (예를 들어, 페닐기), 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기) 또는 히드록실기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬기; 하나 이상의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기), 아릴기 (예를 들어, 페닐기), 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기) 또는 히드록실기로 임의 치환된 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸기, 시클로헥실기); 또는 하나 이상의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기), 아릴기 (예를 들어, 페닐기), 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기) 또는 히드록실기로 임의 치환된 아릴기 (예를 들어, 페닐기) 중에서 선택될 수 있다. PPBM은 포스포-에스테르 결합을 통해 조영제의 포스포디에스테르 잔기에 공유 결합될 수 있다.
상자성 금속 킬레이트는 MR 영상화에 유용한 임의의 킬레이트, 비제한적인 예로서 DTPA, DOTA, DO3A, 및 NOTA일 수 있다.
MRI에 바람직한 금속 이온으로서 원자번호 21 ∼ 29, 39 ∼ 47, 또는 57 ∼ 83의 금속 이온, 더 바람직하게는, 원자번호 21 ∼ 29, 42, 44, 또는 57 ∼ 83의 상자성 형태의 금속 이온을 들 수 있다. 특히 바람직한 상자성 금속 이온은 Gd(III), Fe(III), Mn(II 및 III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III 및 IV), Ho(III), Er(III), Pr(III) 및 Eu(II 및 III)로 이루어진 군 중에서 선택된다. Gd(III)가 특히 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "Gd"는 금속 가돌리늄의 이온 형태를 나타내기 위한 것이고; 상기 이온 형태는 GD(III), GD3+, 가도 (gado) 등으로 기재될 수 있으며, 의미하는 이온 형태에 있어서 차이가 없음에 주목하라.
일부 실시양태에서, 조영제는 하기와 같은 구조, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 가질 수 있다:
[
Chel
]-[
L
m
-{
BHEM
-
PPBM
}
p
]
q
(상기 식에서, m, p, 및 q는 독립적으로 1 내지 5이고;
상기 [Chel]은 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 상자성 금속 킬레이트이고:
"Chel 구조 1"
및
"Chel 구조 2";
상기 R1-R11 중 1 개 이상은 -[Lm-{BHEM-PPBM}P]이고, -[Lm-{BHEM-PPBM}P]가 아닌 R1-R11은 수소 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
R12, R13, 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, O-, 및 NH2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15는 H, CH2CH(OH)CH3, 히드록시알킬, 또는 CH2COR12이고;
상기 M은 Gd(III), Fe(III), Mn(II), Mn(III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III), 및 Eu(III)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 상자성 금속 이온이고;
상기 L은 하기 기술하는 바와 같은 링커이고;
상기 BHEM은 상기 포스포디에스테르 잔기이며;
상기 PPBM은 앞서 기술한 바와 같은 혈장 단백질 결합 잔기임).
일부 실시양태에서, m, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 실시양태에서, 상기 R1-R11 기 중 오로지 1 개만 -[Lm-{BHEM-PPBM}P]이고, -[Lm-{BHEM-PPBM}P]가 아닌 R1-R11 기는 수소이다.
일부 실시양태에서, R12, R13, 및 R14는 0-이다.
일부 실시양태에서, R15는 H이다.
일부 실시양태에서, M은 Gd(III)이다.
일부 실시양태에서, L은 -(CH2)n- (식 중, n은 1 내지 5임)이다.
일부 실시양태에서, PPBM은 탄소수 1 내지 25의 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기, 알카릴기, 및 아랄킬기 중에서 선택되고, 상기 기들은 1 내지 5 개의 알킬기, 아릴기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 히드록실기, 및 할로기로 임의 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, PPBM은 하나 이상의 알킬기, 아릴기, 알콕시기 또는 히드록실기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬기; 하나 이상의 알킬기, 아릴기, 알콕시기 또는 히드록실기로 임의 치환된 시클로알킬기; 및 하나 이상의 알킬기, 아릴기, 알콕시기 또는 히드록실기로 임의 치환된 아릴기 중에서 선택된다.
일부 바람직한 포스포디에스테르 함유 조영제로서 하기 구조를 갖는 것을 들 수 있다:
상기 조영제는 본원에서 인용하는 US 6,676,929에 더 기술되어 있다.
본 방법에 사용하기 위한 기타 조영제로서 하기 중에서 선택되는 혈액 저류 조영제를 들 수 있다:
및
링커
잔기
포스포디에스테르 잔기, 킬레이트, 및 혈장 단백질 결합 잔기는 서로 직접 결합될 수 있다. 대안으로, 이는 링커 L을 통해 결합될 수 있다. 링커는 펩티드 또는 사실상 비펩티드일 수 있다. 링커는 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 10 (탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)의 메틸렌 사슬)일 수 있거나, 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소, 황, 및 인을 포함할 수 있다. 링커는 PEG (폴리에테르) 부분을 포함할 수 있다. 링커는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있거나, 또는 페닐 고리(들), 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리(들), 이중 결합 또는 삼중 결합(들) 등과 같은 구조 요소를 포함할 수 있다. 링커는 알킬기 또는 아릴기로 치환될 수 있다. 링커 잔기는, 하나 이상의 킬레이트, 포스포디에스테르 잔기, 또는 PPBM 잔기에 컨쥬게이션될 수 있는 복수 개의 관능기를 포함할 수 있다. 바람직한 링커로서 1 내지 5 개의 -CH2- 기, 예를 들어, -(CH2)n- (식 중, n은 1 내지 5일 수 있음)를 갖는 알킬기를 들 수 있다.
조영제의 특성
본 발명의 조영제는 인간 혈청 알부민과 같은 혈장 단백질 표적에 결합될 수 있다. 예를 들어, 조영제의 10% 이상 (예를 들어, 50%, 80%, 90%, 92%, 94%, 또는 96% 이상)은 소정의 표적에 약물 및 표적의 생리학적으로 적절한 농도로 결합될 수 있다. HSA와 같은 표적에 대한 조영제의 결합의 정도는 각종 평형 결합법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, HSA에 대한 결합은 한외여과에 의해 측정될 수 있다. 결합된 조영제의 농도는 초기에 존재하는 총 표적화 기의 농도 및 결합 어세이 이후 결합되지 않은 표적화 기의 농도 간의 차이로서 측정된다. 결합 분율은 결합된 표적화 기의 농도를 총 표적화 기의 농도로 나눈 것이다.
본 발명의 화합물은 표적 결합 (예를 들어, HSA에 대한)의 결과로서 높은 이완도를 나타낼 수 있고, 그 결과 영상 해상도가 더 우수할 수 있다. 결합시 이완도의 증가는 전형적으로 1.5 배 이상이다 (예를 들어, 이완도가 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 배 이상 증가함). 7 ∼ 8 배, 9 ∼ 10 배, 또는 심지어 10 배 초과의 이완도 증가를 갖는 표적화된 조영제가 특히 유용하다. 전형적으로, 이완도는 NMR 분광계의 이용으로 측정된다. 20 MHz 및 37℃에서 MRI 조영제의 바람직한 이완도는 상자성 금속 이온당 10 mM-1s-1 이상 (예를 들어, 상자성 금속 이온당 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 60 mM-1s-1 이상)이다. 20 MHz 및 37℃에서 60 mM-1s-1 초과의 이완도를 갖는 조영제가 특히 바람직하다.
MR
기술
본 개시 내용에 따라 제조된 조영제는 통상의 MRI 조영제와 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 암 및 림프계 감염, 염증 및 장애 (예를 들어, 캐슬만씨 병)의 진단 및 병기결정에 유용하다. 상기 기술된 바와 같이, 본원에서 기술된 혈장 단백질 표적화된 조영제는 기타 조영제에 비하여 림프절 흡수의 증가를 보여줄 수 있다. 또한, 종양을 갖는 (암성) 림프 조직은 정상 (예를 들어, 정상) 또는 양성 확장된 (예를 들어, 감염된) 림프 조직에 비하여 저 강도인 것으로 보일 수 있다. 림프계에 의한 혈장 단백질 표적화된 조영제의 흡수의 특이성은 MRI를 이용하여 림프계 신호의 상대적 증강 (예를 들어, 신호 강도)을 관측함으로써 증명될 수 있다.
림프계 (예를 들어, 림프절)의 부위를 영상화하는 경우, 특정 MR 기술 및 펄스 연쇄가 암성 조직과 비교하여 정상 림프 조직의 대비를 강조하는 데 바람직할 수 있다. 상기 기술의 비제한적인 예로서, 증강된 정상 (또는 양성 반응성) 림프 조직 및 종양 간의 대비를 증가시킬 T1-강조 영상, 예컨대 역전 회복 준비 연쇄, 또는 포화 회복 준비 연쇄, 또는 회손 경사 회복 에코 연쇄, 또는 스핀 에코 연쇄를 들 수 있다. T2 기술에 대한 방법도 유용한 것으로 증명될 수 있다. 마지막으로, 자화 전달 기술에 대한 방법도 본 발명의 작용제와 함께 대비를 개선할 수 있다.
약제학적 조성물
조영제는 일상적 절차에 따라 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 본 발명의 화합물은 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 포함할 수 있다. "약제학적 허용"은 화합물 또는 조성물이 허용가능하지 않은 부작용 없이 동물에게 투여될 수 있음을 의미한다. "약제학적 허용 유도체"는 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 대사 산물 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적 허용염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 기타 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물의 약제학적 허용염으로서 당 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 반대 이온을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정맥내 또는 동맥내 투여에 의해 비경구 투여될 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 볼루스로서, 시간 간격을 둔 2 회 이상의 용량으로서, 또는 일정한 또는 비선형 유량 주입으로서 제공될 수 있다.
전형적으로, 투여용 조성물은 무균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요에 따라, 조성물은 또한 가용화제, 안정화제, 및 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 포함하여 주사 부위의 통증을 완화할 수 있다. 일반적으로, 성분은, 예를 들어, 키트 중에 별개로 공급되거나, 또는 단위 투여형, 예를 들어, 건조한 동결 건조된 분말 또는 무수 농축액으로서 함께 혼합될 것이다. 조성물은 활성 단위 중 활성제의 양을 지시하는 기밀 밀봉된 용기, 예컨대 앰풀 또는 사셰 (sachette) 중에 저장될 수 있다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 무균 약제학적 등급의 "주사용 물", 염수, 또는 기타 적절한 정맥내 유체를 함유하는 주입 병에 의해 투여될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 무균수 또는 염수의 앰풀을 제공하여 성분이 투여 이전에 혼합될 수 있게 할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 허용염을 임의의 약제학적 허용 성분, 부형제, 담체, 아주반트 또는 비히클과 함께 포함한다.
조영제는 바람직하게는 주사용 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 조영제의 투여 방법은 바람직하게는 정맥내 또는 동맥내이다. 앞서 기술한 바와 같이, 정맥내 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에게 기타 진단제 또는 치료제와 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 투여할 투여량, 및 투여 방식은 환자의 연령, 체중, 성별, 상태 및 유전 인자를 비롯한 각종 인자에 의존할 것이고, 본원에서 기술한 바와 같은 영상화 이후 다양한 투여량의 실험적 결정에 이어서 의료진에 의해 최종적으로 결정될 것이다. 일반적으로, 진단 민감도 또는 치료 효능에 요구되는 투여량은 수용자 체중 kg당 약 0.001 내지 50,000 μg, 바람직하게는 0.01 내지 25.0 μg의 범위일 것이다. 최적의 용량은 본원의 개시 내용에 따라 실험적으로 결정될 것이다.
실시예 1 - MS-325의 1회 정맥내 주사 이후 VX2 종양 토끼 모델에서 림프절 전이의 검출: Gd-DTPA와의 비교
목적:
본 연구의 목적은 조영제 MS-325의 정맥내 주사 이후 림프절 증강 및 림프절 전이의 검출을 세포외, 비-혈장 단백질 표적화된 조영제 Gd-DTPA와 비교하여 증명하는 것이었다.
물질 및 방법:
동물 모델:
모든 실험 프로토콜을 동물 실험을 규정하는 적용 규정에 따라 수행하였다.
VX2 종양을 갖는 토끼:
뉴질랜드 백색 토끼 (3 ∼ 4 kg, n = 6)에게 VX2 암종 세포 2 내지 3 조각 (1 x 1 mm)을 대퇴에 근육내 접종하여 장골 림프절에 전이를 생성하였다. 영상화 실험을 종양 세포의 주사 이후 3 내지 6 주에 수행하였다.
MR
영상화:
MR 시스템: 헤드 스캐너 (알레그라 (Allegra), 1.5 테슬라 (Tesla); 독일, 에를랑겐, 지멘스 아게 (Siemens AG)), T1-강조 연쇄 (3D-바이브 (vibe), TR/TE 3.74/1.71 ms, α 20°, 슬라이스 두께 1 mm).
조영제: Gd-DTPA (0.2 mmol Gd/kg), MS-325 (0.05 mmol Gd/kg).
영상화: 장골 림프절에서 림프관 조영술 효과의 개체내 비교.
1 일: Gd-DTPA (5 내지 120 분 p.i.).
2 일: MS-325 (5 내지 120 분 p.i.).
분석:
MR 영상화의 기술적 성공 및 품질의 평가, 및 림프절 전이의 검출.
조직학: H/E 염색 이후 현미경 검사; MR 조사 결과와의 상호 관련.
결과:
VX2 종양을 갖는 토끼의 MR 영상화는 MS-325의 정맥내 주사 이후 5 내지 30 분 사이에 기능성 림프절 조직의 신속하고 강한 신호 증가를 보여주었다. 전이성 조직은 오로지 약간의 증강을 보여주어, 그 결과 림프절 전이가 우수하게 묘사되었다. 이와 달리, Gd-DTPA는 전체 림프절에서 오로지 약간의 불균일한 증강을 유도하여, 기능성 조직 및 전이성 조직의 효과적 구별을 가능하게 하지 않았다.
도 1 및 2는 0.2 mmol Gd/체중 kg의 Gd-DTPA 또는 0.05 mmol Gd/체중 kg의 MS-325의 정맥내 주사 이후 5 내지 15 분에 전이성 장골 림프절 (화살표)의 대표적 관상 MR 영상을 도시한다. MS-325의 주사 이후 기능성 림프절 조직에서 밝고 균일한 증강이 나타나는 한편, 전이는 여전히 어둡다. 림프절 전이의 검출이 가능하였고, 이는 절개되고 조직병리학적으로 염색된 결절의 현미경 검사에 의해 확인되었다.
실시예 2 - MS-325의 1회 정맥내 주사 이후 양성 확장된 림프절의 증강
목적:
본 연구의 목적은 조영제 MS-325의 정맥내 주사 이후 확장된 슬와 림프절의 림프절 증강을 증명하는 것이었다.
물질 및 방법:
동물 모델:
모든 실험 프로토콜을 동물 실험을 규정하는 적용 규정에 따라 수행하였다.
암컷 기니피그 (370 ∼ 450 g, n = 3)의 림프절을 6 일째 대퇴 및 하퇴에 근육내 난황 에멀젼 (0.1 mL)에 의해 자극하였다. MS-325 (0.05 mmol/kg)를 정맥내 볼루스로서 투여하였다.
MR 영상화:
MR 시스템: 헤드 스캐너 (알레그라, 1.5 테슬라; 독일, 에를랑겐, 지멘스 아게), T1-강조 연쇄 (T1-TSE, TR/TE 666/12 ms, 슬라이스 두께 1.1 mm, 획득 시간 3:49).
영상화 및 분석: 동물을 조영제 투여 이전 및 주사 이후 1, 15, 30, 60, 90, 120, 및 2440 분에 영상화하였다. 신호 강도 증강률 (%)을 슬와 림프절 및 주위 근육에서 계산하였다. 림프절 및 주위 근육 간의 신호 강도의 비도 측정하였다.
슬와 림프절에서의 신호 증강
결과:
자극된 (확장된) 림프절을 갖는 기니피그의 MR 영상화 결과 MS-325 (0.05 mmol/kg)의 주사 이후 결절의 양성의 지속적 증강이 나타났다. 림프절 및 주위 근육 간의 대비가 증가되었다. 24 시간 후, 신호 및 대비는 기준선 수준으로 되돌아왔다.
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본 발명의 다수의 실시양태가 기술되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 각종 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 기타 실시양태가 하기 특허청구범위의 범위에 속한다.
Claims (31)
- (a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위를 사전 선택하고;(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 (weighted) MR 영상을 획득하고;(c) Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA, MP-2269 및 B-22956/1 중에서 선택되거나, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하고, 혈장 단백질에 결합할 수 있는 MR 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 포유동물에게 혈관내 주사하며;(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 원발암 또는 전이암의 유무의 결정은 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하는것을 포함하는, 림프계의 부위에서 원발암 또는 전이암의 유무를 결정하는데 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 신호 강도가 단계 (d)에서 획득된 영상을 단계 (b)에서 획득된 조영제 이전의 영상과 비교함으로써 평가되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 부위가 하나 이상의 림프절, 관, 도관, 채널 또는 이의 조합물이고, 여기서 상기 하나 이상의 림프절, 관, 도관, 채널 또는 이의 조합물이, 상기 포유동물의 장골, 허리 또는 서혜 부위; 상기 포유동물의 슬와 부위; 상기 포유동물의 겨드랑이 부위; 상기 포유동물의 장간막 부위; 상기 포유동물의 경부 및/또는 목 부위; 또는 상기 포유동물의 가슴 부위에 위치하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, MR 조영제가 하기 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체인 방법:[Chel]-[Lm-{BHEM-PPBM}p]q(상기 식에서, m, p 및 q는 독립적으로 1 내지 5이고;상기 [Chel]은 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 상자성 금속 킬레이트이고:
"Chel 구조 1"및
"Chel 구조 2";상기 R1-R11 중 1 개 이상은 -[Lm-{BHEM-PPBM}P]이고, -[Lm-{BHEM-PPBM}P]가 아닌 R1-R11은 수소 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되고;R12, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, O- 및 NH2로 이루어진 군 중에서 선택되고;R15는 H, CH2CH(OH)CH3, 히드록시알킬 또는 CH2COR12이고;상기 M은 Gd(III), Fe(III), Mn(II), Mn(III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III) 및 Eu(III)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 상자성 금속 이온이고;상기 L은 링커이고;상기 BHEM은 상기 포스포디에스테르 잔기이며;상기 PPBM은 혈장 단백질 결합 잔기임). - 제1항에 있어서, 상기 조영제가 MS-325, MS-315, MS-317, MS-322, MS-323, MS-326, MS-327 및 MS-328 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조영제가 MS-325인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 MR 영상이 상기 조영제의 주사 이후 1 분 내지 24 시간 사이의 기간에 획득되는 것인 방법.
- (a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위를 사전 선택하고;(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;(c) Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA, MP-2269 및 B-22956/1 중에서 선택되거나, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하고, 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 포유동물에게 혈관내 주사하며;(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 생검의 수행여부에 대한 결정은 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하는것을 포함하는, 포유동물의 림프절의 생검 수행 여부를 결정하는데 필요한 정보를 제공하는 방법.
- (a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 1 개 이상의 결절을 사전 선택하고;(b) 임의로 상기 1 개 이상의 결절의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;(c) Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA, MP-2269 및 B-22956/1 중에서 선택되거나, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하고, 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 포유동물에게 혈관내 주사하며;(d) 상기 1 개 이상의 결절의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 암을 갖는 림프절을 양성 확장된 림프절 또는 정상 결절과 구별하는 것은 상기 1 개 이상의 결절의 신호 강도의 평가에 기초하는것을 포함하는, 암성 종양을 포함하는 림프절을 양성 확장된 결절 또는 정상 결절과 구별하는데 필요한 정보를 제공하는 방법.
- (a) 임의로 영상화할 포유동물의 림프계의 부위를 사전 선택하고;(b) 임의로 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고;(c) Gd-BOPTA, Gd-EOB-DTPA, MP-2269 및 B-22956/1 중에서 선택되거나, 또는 포스포디에스테르 잔기, PPBM 및 상자성 금속 킬레이트를 포함하고, 혈장 단백질에 결합될 수 있는 MR 조영제, 또는 이의 약제학적 허용염 또는 유도체를 포유동물에게 혈관내 주사하며;(d) 림프계의 상기 부위의 T1-강조 MR 영상을 획득하고, 여기서 상피병 (기생충 감염)의 유무의 결정은 림프계의 상기 부위에서의 신호 강도의 평가에 기초하는것을 포함하는, 포유동물의 림프계의 부위에서 상피병 (기생충 감염)의 유무를 결정하는데 필요한 정보를 제공하는 방법.
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