JP4786112B2 - 金属イオンキレート化錯体と共役させた胆汁酸誘導体の微小血管の診断評価のための使用 - Google Patents
金属イオンキレート化錯体と共役させた胆汁酸誘導体の微小血管の診断評価のための使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、微小血管系を診断評価する医薬用配合物の製造のための金属イオンキレート化錯体の使用に関する。
【0002】
充実腫瘍(Solid tumor)の構造は、正常な組織および器官の整然として、秩序立てられた解剖学的構成とは対照的に、概して一定せず基本的に無秩序である。充実腫瘍、特に悪性腫瘍の微小循環系は、正常な器官のそれと著しく異なる。毛細血管の密度の変異は、主として血管透過性因子(VPF)としても知られる、血管内皮増殖因子(VEGF)によるものであり、腫瘍細胞または腫瘍関連炎症性細胞によって作り出される。この因子は、宿主の内皮細胞を活性化して、血管新生として知られる過程に従って、既存の血管から出発して新たな微小血管を形成する。血管新生過程の促進に加えて、VEGF/VPF因子は、さらに新たな小血管の成熟に影響することが示されており、該現象は、血管形成として知られる。
【0003】
充実腫瘍の存在によって導かれる主な改変は、特に、微小血管構造の流動特性および/または血液量に関するものであり、正常な器官および組織の効率的で、均一な潅流よりも、血流は、空間および時間の両方において不均一である。これらの異常に加えて、腫瘍における微小血管の透過性は顕著に改変されることが多い。実際にVEGF/VPF因子は、血漿の巨大分子成分に対する微小血管透過性を顕著に増大させることができ、腫瘍では、血管および細胞内画分より異常に高い、血管外−細胞外体積画分の改変の原因にもなる。
【0004】
その上、腫瘍が存在するときは、一般に毛細血管内皮も損傷を受ける。
【0005】
核磁気共鳴の原理に基づく診断用画像化は、磁気共鳴画像化(MRI)として知られ、日々の臨床検査の強力な支援手段を構成する、既知の画像化法である。特に、何らかの適切な造影剤の投与後に診断用画像化を実施するとき、この診断法は、機能性の診断評価はもとより、検査される器官および組織の形態学的評価をも許容する。
【0006】
磁気共鳴画像化が提供するもう一つの好機は、動的画像、すなわち、問題の器官または組織における、シグナル強度の経時的変動の視覚化を許す、診断技術である。特に、造影剤の投与と結びつけて適用されたとき、この技術は、検査される器官および/または組織の生理学的特性や状態に関して有用な情報を与える。
【0007】
巨大分子の溶質に対する微小血管の透過性亢進は、腫瘍微小血管の既知の特徴である〔Am. J. Pathol., 146:1029-1039, 1995;Microvasc. Res., 1986, 13:288-305〕。
【0008】
巨大分子造影媒体は、健康な組織では、そのほとんどが血管空間内に閉じ込められたまま残るが、変化もしくは発病した内皮および/または悪性腫瘍の透過性亢進された血管内皮からは間質空間へと拡散して、組織強化を、すなわち該組織で記録されたシグナルの強度を累積的に高める。組織で記録されたシグナル強度とは、画像化された組織の輝度を意味し、組織の輝度が高ければそれだけ、該組織のシグナル強度は高くなる。
【0009】
腫瘍の磁気共鳴画像化は、特に巨大分子造影剤の使用によって強化されたときに微小血管透過率の間に現れる前記の相違に基づいており、かつそれを利用している。
【0010】
特に、造影剤の投与と結合された動的磁気共鳴画像化は、動的コントラスト強調MR画像化(DCE MRI)としても知られ、非侵襲的なin vivoの腫瘍追跡と、腫瘍の血管新生活性または腫瘍塊の組織病理学的格付けのいずれにも密接に相関する定量的尺度の形成と、を可能にする有望な方法である。
【0011】
動的コントラスト強調MR画像化は、好都合にも抗血管新生(たとえば抗VEGF抗体)薬物に対する悪性腫瘍の応答を検出かつ測定することもでき、さらに化学療法剤の最も効果的な用量および強力な照射時間の評価を可能にし、化学療法剤の薬効を完成する有効な支援を構成することができる。
【0012】
現時点では、これらの目的に適する唯一の造影剤は、巨大分子薬剤である。
【0013】
毛細血管内皮が、正常組織が示すよりも高い透過性を示す、損傷した組織および腫瘍では、造影剤は、内皮壁から間質空間へと受動的に拡散し、そこに徐々に蓄積されて、組織強化を累積的に増大させる。強化増大の率は、適切な動態モデルを用いて、この特定の組織における造影剤に対する微小血管透過率に相関付けられる。特定の組織におけるシグナル強化と、血液によって全体的に構成される領域(たとえば下大静脈)における同じ時点で記録された強化との間の定量的比率は、該組織における分画血漿量(fPV)と相関させ得るパラメーターである。
【0014】
DCE MRIによる腫瘍の評価は、基本的にこのMR画像化から推論される特徴性、すなわち組織の血管等級または分画血漿量(fPV)と、内皮伝達係数または巨大分子透過率(KPS)の定量的評価とに基づき、悪性腫瘍ではこれらは異常であり、軟らかく新生物でない組織で得られるものよりも有意に高い。
【0015】
実験的試験では、微小血管分布系の動的MRI画像化は、通常巨大分子造影剤の投与後に実施される。特に好ましいのは、20,000ダルトンより高い分子量を有する造影剤である。
【0016】
これまでは、アルブミン−(Gd−DTPA)30(分子量≒92kD)およびポリリシン−Gd−DTPAが最も多く用いられている。
【0017】
最近、同様の研究が、24個のGdイオンを含む巨大分子造影剤である、Gd−DTPA−24−カスケード重合体(その分子量が30,000ダルトンである)でも実施されている。
【0018】
特に、米国特許第6,009,342号明細書は、調査中の動物への巨大分子造影媒体の投与を含む、腫瘍の病理学的等級を決定する画像化法に関する。クレームされた方法に好適な巨大分子薬剤は、アルブミン−(Gd−DTPA)30である。
【0019】
しかし、これらの巨大分子造影剤は、排出の不完全さ、毒性の可能性または免疫原の応答のために、どれ一つとして臨床試験に入る可能性があるものはない〔JMRI, 1997; 7:331-338〕。
【0020】
この文献は、実験的DCE MRIから推論される微小血管透過率の定量、および低分子量ガドリニウムキレート、特にGd−DTPA(分子量:500ダルトン)の投与後に実施される腫瘍の組織学的格付けも記載しているが、このキレートは、逆に、Magnevist(登録商標)として既に認可され、市販されている剤である。これらの研究の結果から明らかとなる教示は、低分子量造影剤は、健常組織を、病理学的組織(損傷または透過性亢進した微小血管を含む)から、区別できないということである。低分子量造影剤は、実際、正常な血管および新生毛細血管の双方で内皮壁越しに容易に拡散し、いずれの場合も器官の血管内区画と間質区画との間で急速に平衡に達する。
【0021】
低分子量造影剤増強のデータによって推計される透過率の尺度は、悪性腫瘍の存在との有意ないかなる相関も示さず、腫瘍自体の組織学的格付けとも、診断上で役立つ程度には全く相関しない〔Magn. Reson. Med., 2000, 55(6):915-924;AJR:171, 1998, 941-949;JMRI, 1997, 7:82-90〕。
【0022】
また、FITC−デキストラン(分子量:3kD)を用いて、不特定の結果も得られた。
【0023】
腫瘍は、ヒトの最も重要かつ破壊的な疾病であり、したがって、この病理に冒される患者を取扱うために用いられる造影剤の特異性と感度との双方の改良は、医療上の要求であり、科学研究の対象である。
【0024】
ここに、上記で検討された最新技術から推論される教示と反対に、本発明者らは、意外にも、非常に低分子量の造影剤の特定の群は、好都合にも、微小血管形成系の動的評価のための医薬用配合物の製造に用い得ることを見出した。
【0025】
本発明は、特に相対組織血漿量が決定され、かつ/または微小血管の透過率はもとより、健全性も測定される、微小血管系の診断用視覚化におけるコントラストグラフィー用配合物の製造のための、少なくとも一つの胆汁酸残基をその構造中に含む、5,000ダルトン以下、好ましくは4,500〜500ダルトン、より好ましくは3,000〜500ダルトンの分子量を有する特定の選択範囲の化合物の新規な使用に関する。
【0026】
とりわけ、本発明は、微小血管形成系の健全性および微小血管透過率のMRI動的画像化のため、かつ動物またはヒトの器官および/もしくは組織の血管等級を決定するための、少なくとも一つ、好ましくは一つの胆汁酸残基、ならびに少なくとも1個であるが、2個を越えない、二もしくは三価の常磁性金属イオンのキレート化錯体単位、および、第一級、第二級、第三級アミンもしくは塩基性アミノ酸から選ばれる生理学的に適合できる有機塩基、または陽イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはその混合物から選ばれる無機塩基とのその塩を、その構造中に含む一群の化合物の、新規な使用に関する。
【0027】
本発明の化合物およびその製造方法は、やはり米国特許第5,649,537号明細書、WO−A−00/38738および米国をも指定するPCT/EP/01/01971に出願人によって既に詳細に開示されている(本明細書に参照として組み込まれる)。
【0028】
本発明の化合物では、胆汁酸残基は、コレステロールの生物的変換または合成改質によって得られる胆汁酸から、好ましくは選ばれる。特に好ましいのは、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸自体又は、それらの誘導体(たとえばヒドロキシル基が官能化されているもの、もしくはタウリンおよびグリシンがコラン骨格の24位のカルボキシル基と共役しているものを包含する)から誘導される、胆汁酸残基である。
【0029】
好ましくは、本発明のキレート化単位は、直鎖または環状ポリアミノポリカルボン酸残基であり、該キレート化単位にキレート化される、常磁性である二または三価金属イオンは、好ましくは、ガドリニウム(III)、鉄(III)、鉄(II)、マンガン(II)、マンガン(III)、クロム(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、イッテルビウム(III)、テルビウム(III)およびユウロピウム(III)よりなる群から選ばれ、最も好ましくはガドリニウム(III)およびマンガン(II)である。
【0030】
本発明のキレート化錯体を塩化するのに適切な無機塩基の好適な陽イオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはそれらの混合物のような、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンを、特に含む。
【0031】
この目的に適する有機塩基の好適な陽イオンは、とりわけエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N−メチルグルカミン、N,N−ジメチルグルカミンのような、第一級、第二級および第三級アミンのプロトン化によって得られるものである。
【0032】
場合により同じ目的に適する無機酸の陰イオンは、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロゲンの酸のイオン、またはたとえば硫酸イオンのような、異なるイオンを好ましくは包含する。
【0033】
場合により本発明のキレート化錯体を塩化するのに適する有機酸の陰イオンは、たとえばアセテート、スクシネート、フマレート、シトレートおよびマレエートのような塩基性物質を塩化するのに製剤上で通常用いられる酸の類を、特に包含する。
【0034】
好適なアミノ酸の陽イオンおよび陰イオンは、たとえばタウリン、グリシン、リシン、アルギニンもしくはオルニチン、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の類を含む。
【0035】
好ましくは、本発明による造影剤の使用であって、前記剤がキレート化錯体単位を1個だけその構造中に含み、そこでキレート化単位が、直鎖ポリアミノポリカルボン酸残基であり、前記剤の胆汁酸残基がコール酸またはデオキシコール酸から誘導され、かつキレート化単位にキレート化される金属イオンがガドリニウム(III)またはマンガン(II)の常磁性イオンであることを特徴とする。
【0036】
より好ましくは、そのキレート化剤が下記の群から選ばれる、本発明による化合物の使用である:
【0037】
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−オキソコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 2−〔〔〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−l−オキソブチル〕アミノ〕−24−オキソコラン−24−イル〕アミノ〕エタンスルホン酸;
− 〔3β(S),5β,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β)−3−〔〔〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−コラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔6−〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−1−オキソヘキシル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔N−〔N−〔2−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕−N−(カルボキシメチル)グリシル〕グリシル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 18−〔〔(3β,5β,7α,12α)−23−カルボキシ−7,12−ヒドロキシ−24−ノルコラン−3−イル〕アミノ〕−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−11,18−ジオキソ−3,6,9,12−テトラアザオッタデカン酸;
− 10−〔3−〔〔(3α,5β,7α,12α)−23−カルボキシ−7,12−ヒドロキシ−24−ノルコラン−3−イル〕オキシ〕−2−ヒドロキシプロピル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,12α〕−3−〔〔4−〔〔2−〔〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔〔2−〔〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−オキソコラン−24−酸;
−〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕− 12−オキソコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔〔〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−l−オキソブチル〕アミノ〕−24−オキソコラン−24−イル〕アミノ〕エタンスルホン酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔2−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− (3α,5β,12α)−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔2−〔〔〔4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔1(S),2(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔〔シス−1,2−ビス〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−4−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔1(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔〔シス−1−〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−2−〔〔〔2−〔〔〔4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−4−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β〔3(S),5(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔3,5−ビス〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸
【0038】
特に好ましくは、〔3(S),5,12〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸のキレート化リガンドのガドリニウム錯体、ならびに、たとえば三ナトリウム塩のような生理学的に適合するその塩の、本発明による使用である。
【0039】
この特定の化合物の三ナトリウム塩を、以降B22956/1とも言及する。
【0040】
その使用が本発明の目的を形成する化合物は、血管構造内での増大された滞留時間を示している(WO−A−00/38738)。
【0041】
この特性は、造影剤を、一般的な血管系の診断用画像化における臨床的使用に、より具体的には微小血管の無欠性および微小血管系の毛細血管透過率をも決定する、微小血管系の動的画像化に提案する際に、特に重要である。
【0042】
充分意外なことに、本発明による化合物は、その比較的低い分子量にも拘わらず、好都合には、微小血管生理機能における非侵襲性のin vivo強化に用いることができる。それらは、特に、微小血管系透過率または分画血漿量のいずれの定量をも可能にし、その結果、血管新生の評価のため、および血管形成が亢進した系の微小血管の特徴付けのために、有利に用いることができる。この最後のケースでは、本発明による化合物の使用によって得られる、DCE MRIから推論される尺度は、たとえば胚発生、創傷治癒、黄体形成および成長のような生理学的状態と病理学的状態との双方とに充分相関することが示されている。特に好都合であるのは、そのDCE−MRIから推論される微小血管透過率の特徴の定量的検定に基づく、腫瘍塊の血管新生の診断用視覚化と組織病理学的格付けとに、本発明による化合物を用いることである。この本発明の剤の使用は、特に、悪性腫瘍からの良性腫瘍の非侵襲的区別を可能にし、患者にとって常に侵襲的であり、外傷を生じる外科生検の必要性を低減する。
【0043】
本発明の薬剤の特定の使用によれば、実際、腫瘍塊の微小血管透過率の測定値(KPSとして表される)と、Scarff-Bloom-Richardson格付け体系〔Cancer, 64(9), 1989:1914-1921〕を用いて得られた特徴付けとの間に、単純で、実質的に直線上の好都合な相関が観察された。この目的に採用された動態モデルは、腫瘍塊の特徴付けを得るのに用いられた、MRIから推論される推計の数学的処理とともに、文献中に既に開示されたもの〔たとえば、MRM, 1993;29:616-622およびAJR:171,1998ならびに引用文献を参照されたい〕と類似し、実験に関するセクションで充分に説明されている。
【0044】
従来の技術による巨大分子薬剤であるアルブミン−Gd−(DTPA)3 0、または本発明の化合物のいずれかを用いて実施された、ラットでの実験の結果は、首尾一貫する動的強化の挙動を示し、同じ結論へと導く。すなわち、大静脈で記録された強化の低下と一致する、腫瘍組織における当初の強い強化とその後の経時的な低下は、良性腫瘍が存在するときに観察され、反対に、血液における強化が低下する際に、組織における強化が経時的に増大するのは、悪性であることを示している。
【0045】
反対に、ガドテリドール(Gadoteridol)としても知られる、低分子量造影剤(分子量:558.7ダルトン)であるProHance(登録商標)の投与後に得られた透過率の実験的推計は、得られた動的シグナル応答と腫瘍塊の存在との間はもとより、その組織学的性質とのいかなる有意な相関もないことを確認する。これらの指標は、Gd−DTPAの薬効を試験したときに得られた結果と一致する。
【0046】
特に、上記に概説したとおり、アルブミン−Gd−(DTPA)30、ProHanceおよびB−22956/1を用い、同種の腫瘍担持ラットからの動的MRIデータセットを得、比較した、本発明者らが実施した実験からは、いくつかの事実が明らかになる。腫瘍における強化のシグナルは、B−22956/1による方が、ProHanceによるよりも約10倍大きい。加えて、透過率の測定値は、ProHanceについては、その抽出が速やかであるため有意ではないのに対し、アルブミン−Gd−(DTPA)30のような巨大分子については、前記測定は、正確に決定される可能性はあるが、微小血管構造からのこれらの薬剤の抽出が非常に遅いため、得られた値はあまりにも低く、そのためMRシグナル検出のノイズ中に埋没する傾向にある。B−22956/1が優れた兼ね合いを表して、アルブミン−Gd−(DTPA)30によるより、おそらく単純な挙動を示すが、それで観察されるはずのものより、確実にはるかに容易に観察され、同時にProHanceによるより有意に強い量を生じる。
【0047】
血管新生の過程は、腫瘍の進行の枢要な部分であることから、血管新生を遮断することを目的とする処置は、腫瘍の発達を停止させるか、または少なくとも遅延させる可能性が最も高いと思われる。
【0048】
本発明による薬剤の使用は、抗血管新生処置によって誘導される微小血管の応答を追跡するのに役立つ手段をさらに構成し、特にヒト抗VEGFモノクローナル抗体による薬物投与に対する悪性の応答を予測するか、または非侵襲的に評価することになる。本発明者らが実施した特定の実験では、B−22956/1に対する微小血管透過率は、未処置腫瘍におけるシグナル強度を9日間の期間にわたって敏感に増大させることが認められた。同じ期間にわたって、そのような増大は、抗VEGFモノクローナル抗体を投与された動物では観察されなかった。
【0049】
これらの薬剤を、胸部の悪性腫瘍(たとえばヒト乳癌(MADA−MB−435))の存在に関連した上向調節された血管新生過程を追跡するのに用いたときに、特に有益性を評価することができるが、これらを、異なる多くの種類の組織、ならびに腫瘍(口腔腫瘍、膀胱、脳、乳腺、子宮頸部、卵巣、膵臓、肺、前立腺、軟組織および中枢神経系の腫瘍や癌腫を包含するが、これらに限定されない)の診断評価に用いたときについても、同等に好ましい結果が得られる。
【0050】
同等に価値ある尺度および情報は、化学療法または放射線療法に対する悪性の応答の追跡から導出される。
【0051】
本発明による薬剤の投与は、さらに、異なる病理学的状態、すなわち炎症、心筋および虚血状態における微小血管の特徴の信頼できる画定化を与える。実際、それらは、心筋毛細血管の透過率亢進、および虚血組織の存在による血液の血管外溢出の評価を可能にする。
【0052】
核磁気共鳴画像化は、本発明による化合物の新たな使用に選ばれた診断手法である。
【0053】
分画血漿量(fPV)はもとより、内皮透過率係数(KPS)の画像化から演繹される推計を決定するときは、動的画像化が、それに限られることはないにしても、好適な画像化法である。
【0054】
巨大分子化合物は、動物で行った実験的試験に用いたときに良好な結果を与えたが、不幸にも、身体からのそれらの不完全な排出、ならびに毒性の可能性および不都合な免疫性の副作用に起因する、関連のいくつかの臨床的問題を示した。
【0055】
反対に、本発明による化合物を用いてラットで実施されたスクリーニング試験の結果は、通常は投与後7日の最大期間内の、しかしより一般的には、かつ好ましくは3日以内に、投与された薬剤が完全な排出されることを示す。通常、投与された薬剤は、糞便または尿のいずれかにより、注入された薬剤、または注入された用量のいずれかに応じて排泄される。ラットにおける、本発明による使用に好適な化合物、B−22956/1の投与後に得られた尿および糞便による排出の結果は、下記の実験のセクションに含まれている。検査されたすべての器官および組織、すなわち血漿、肝臓、脾臓、大腿骨および腎臓における、化合物の投与7日後のガドリニウム残渣のほとんど完全な不存在は、注入された薬剤の完全な排出の強力な指標である。排出試験は、たとえばサルおよびブタのような、異なる動物種でも実施され、類似の排泄値を回収して、注入された薬剤の実質的に完全な排出を確認した。
【0056】
その上、B−22956/1の投与とと殺との間の期間に、最高の注入用量でさえ、何らかの臨床的兆候を示した動物は、皆無であった。
【0057】
本発明による薬剤は、実際、毒物学的および免疫性の観点のいずれからも、充分に許容され、安全であることが示されている。
【0058】
本発明の使用のためには、該薬剤は、好ましくは、非経口的、すなわち静脈内、腹腔内、皮下、皮内または筋内に投与するが、必要なときは異なる投与経路も除外されない。
【0059】
非経口投与向けの医薬用配合物は、慣用的には、造影剤を、適切量の許容され得る担体、好ましくは適切な薬理学的純度の水性担体に溶解または懸濁させ、場合により、代表的にはガレノス製剤賦形剤、添加剤および/または塩化剤を加えることによって製造し、0.01〜1.0Mにわたる濃度で投与することができる。
【0060】
これらの配合物は、慣用的には、習熟者には周知の手法を用いて滅菌することができ、そのままでか、または凍結乾燥して用いることができるが、後者の場合、凍結乾燥された配合物は、通常、使用前に、製薬上許容され得る水性媒体へのその溶解によって再構成される。
【0061】
本発明による造影剤は、診断上の必要性に応じて様々な、しかし一般的には0.001〜1.0mmol/体重kgにわたる用量で投与するが、好適な用量は、0.01〜0.5mmol/体重kgにわたる。
【0062】
ラット乳腺腫瘍モデルにおける微小血管透過率亢進のMR評価
動物
実験は、Harlan, Indianapolis, INから購入した、雌の無胸腺同型接合ラット26匹で実施した。
【0063】
腫瘍細胞の培養、および移植片の調製
ヒトのMDA−MB−435乳癌(UCSF Cell Culture Facility)を、雌の6〜8週齢の無胸腺同型接合ヌードラットに導入した。
【0064】
ヒトMDA−MB−435腺癌細胞系を、10%ウシ胎児血清で強化し、加湿5%CO2雰囲気中で37℃に保った培地内で培養した。細胞は、エチレンジアミン四酢酸/トリプシン中でのトリプシン処理によって採集し、PBS中で洗浄し、200Gで数回遠心分離した。ほぼ5x106個の腫瘍細胞を、0.3mlの総量(滅菌生理食塩水1部:Matrigel(登録商標)1部)として懸濁させ、25ゲージの針で乳腺脂肪パッドに注入した。
【0065】
腫瘍の成長を、2日ごとに、二次元でのカリパス測定で追跡した。
【0066】
実験のプロトコル
第1日に、B−22956/1を一群のラット6匹に投与し、第2日に、ProHance(10−(2−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン−1,4,7−三酢酸Gd錯体)およびアルブミン−Gd−(DTPA)30を投与した(検査の間隔は3時間)。次いで、動物を、画像化して、投与された造影剤の薬理動態間に存在する差を評価かつ理解し、そのMRIから推論される微小血管の特性(KPS、fPV)の推計を比較した。ProHanceおよびアルブミン−Gd−(DTPA)30で推論された結果を、参照値として用いた。
【0067】
残余のラット20匹を、薬物または対照群に無作為に割り振った。
【0068】
特に、抗VEGF(またはプラセボ)0.2mlの用量を、最初の画像化(=第2日)後に始めて、腹腔内注射によって投与し;この処置を、全部で3回(=第2、5および8日)適用した。MR画像化を、第9および10日に薬物/プラセボ処置後に実施した。
【0069】
最後のMRIの時期の直後に、動物を、ペントバルビタールの静脈内過剰用量、およびその後の両側開胸によってと殺した。次いで、腫瘍を再切除し、10%ホルマリン中で固定し、その後のあり得る分析(たとえば、微小血管密度の決定のためのCD31染色、組織学的腫瘍特徴付け)に用いた。
【0070】
画像化のプロトコル
MR画像化は、移植したMDA−MB−435乳腺癌腫が、10〜15mmの直径に達したときに実施した。MR画像化の前に、ペントバルビタールの腹腔内投与(50mg/kg)で動物を麻酔し、MR画像化の際に、23ゲージのバタフライ針を尾静脈に挿入して、造影媒体を静脈内注射した。
【0071】
画像化は、Acuster S-150という自己遮蔽勾配付きコイル(±20G/cm、内径15cm)を備えた、2.0Tで作動するCSI-II Omega分光計を用いて実施した。希釈した0.01mmol/lのガドペンテタート=ジメグルミンを満たしたファントムを、視野に定置することになる。
【0072】
画像化は、たとえば、この排他的ではないプロトコルに従って、実施した:
【0073】
1.プレコントラストの領域T1の測定を、三次元SPGR(TR=50ミリ秒、TE=1.4ミリ秒、フリップ角=10〜90°)によって実施した。マトリックス:128x128x16、スライス肉厚:3mm、FOV:50x50x48。異なる5通りのフリップ角を用い、方程式:
【0074】
SI=kM0(1−exp(−TR/T1)sin(α)/(1−cos(α)exp(−TR/T1))
【0075】
〔式中、SIは、シグナル強度、αは、フリップ角、TRは、配列反復時間、kM0は、磁化密度に関する定数である〕
に当てはまる曲線によって決定した。
【0076】
2.初期プレコントラスト画像3葉、および動的ポストコントラスト画像17葉よりなる、動的「鍵穴」(key hole)(マトリックス:128x16x8)三次元SPGR配列(TR=30ミリ秒、TE=1.4ミリ秒、フリップ角=90°、取得時間=4秒)、直後に、高い空間解像力、および同一のパラメーター(取得時間=1分2秒)を有する、動的三次元SPGR(「フルマトリックス:128x128x16」)のポストコントラスト画像20葉。
【0077】
3.高解像力T1加重付き三次元SPGR(TR=30ミリ秒、TE=1.4ミリ秒、フリップ角=90°)による「後期ポストコントラスト」測定。
【0078】
MRIデータおよび動態解析:
画像を、MRVisionソフトウェアパッケージ(The MRVision Co, Menlo Park, CA)を用いたSun Sparc Ultra 1ワークステーション(Sun Microsystems, Mountain View, CA)に移し、処理し、解析した。各ラットについて各時点で、問題の点領域(ROI)をファントム、下大静脈(IVC)、および腫瘍周辺内で掃引した。腫瘍のROIは、「後期ポストコントラスト」像上の最も強化する画素を特定する、半自動化された、シグナル閾値に基づく取組み方を用いて選んだ。これにより、腫瘍の最も攻撃的な(最も血管新生の活性に富む)部分の評価が得られた。
【0079】
動的シグナル応答は、分光計の潜在的な時間的変動については、ガドリニウムファントムのシグナル強度(SI)に正規化することによって補正されることになる。
【0080】
ポストコントラストR1(=1/T1)値を、ポストコントラストシグナル強度SI、およびプレコントラストT1値の知識に基づいて算出した。あらゆる時点でのプレコントラストとポストコントラストのR1値の差は、血液、または問題の組織のいずれかでの造影媒体の濃度に、方程式:
【0081】
SIpost/SIpre=(1−exp(−TR/T1post))/(1−exp(−TR/T1pre))
【0082】
に従って比例すると仮定した(プレコントラスト後の状態の間でシグナル減衰要因に半価はないと仮定)。
【0083】
これから、下式を得た:
【0084】
【表1】
【0085】
血液および腫瘍から得られたΔR1のデータを、たとえば、巨大分子薬剤〔AJR: 171(4):941-9〕で広く用いられる二区画双方向モデル、またはたとえば薬剤の排出を考慮したその適切な変更のような、しかしそれらに限定されない、適切なモデルを用いることによって内皮透過率係数KPS(ml・分-1・組織100cc-1)、および分画血漿量fPV(ml・組織cc-1)を推計するための動態分析に用いた。
【0086】
fPV、KPSおよびk2〔二区画双方向モデルにおけるk2は、間質の水から血漿に戻る造影媒体の還流の分別率を意味する速度定数である〕の値を、造影剤濃度C(t)の推計量としての動的ΔR1(t)のデータを、下記の簡単な方程式:
【0087】
【表2】
【0088】
〔式中、Ct=トレーサーの血漿(血管の)濃度、Ci=その間質濃度であり、αは、血管分画を表す(式1)〕から誘導される適切な微分方程式に当てはめることによって、造影剤ごとに、かつ腫瘍ごとに決定した。間質濃度の変化率は、血漿からの造影剤の流入、および間質からの流出に依存した(式2)。Cp(血漿濃度)は、体クリアランスを反映する2項指数関数(式3)によって与えられた。ヘマトクリット、分別量および時間単位についての尺度的補正は、適宜行った。このモデルは、動的なトレーサー動態のデータの追跡で充分に確立されている。曲線のプロッティング、および非線形最小二乗適合には、適切なソフトウェア/パッケージを用いることになる。
【0089】
統計:
各造影剤についてのKPSおよびfPVの平均値を、対応のないt検定を用いて比較した。KPSおよびfPVについて導出された値を、同じ腫瘍における異なる造影媒体と比較して、ピアソン相関分析を実施した。<0.05のp値を、統計的に有意であると見なされた。
【0090】
一方におけるfPVと微小血管透過率KPSとの値間の相関、および他方におけるScarff-Bloom-Rychardsonの格付け体系による腫瘍の組織学的特徴付けを、線形回帰分析を用いて得た。
【0091】
静脈内投与された造影剤の尿および糞便排泄スクリーニングのための実験的モデル
実験は、ラット6匹で実施した。動物に、0.1および1.0mmol/kgのB−22956/1造影剤の単発用量を、6ml/分の注入率で静脈内注射した。
【0092】
ラットを、代謝用ケージ内で個別に飼育し、尿および糞便を、投与後7日間、毎日捕集した。特に、糞便および尿は、下記の期間:7日目まで、0〜24時にわたり、24時間ごとに捕集した。
【0093】
投与7日後に、動物を断頭によって殺し、動物の血液を、ヘパリン添加試験管に捕集し、次いで3,500gで15分間遠心分離して、血漿を分離した。採血後に、肝臓、脾臓、大腿骨および腎臓を採集し、秤量して、器官内のGdの残留含量を評価した。器官標本中の残留ガドリニウム濃度は、Jobin-Yvonモデル24分光計を用いた高周波誘導結合プラズマ原子発光分光分析(ICP−AES)によって決定した。
【0094】
B−22956/1を注射したラットの排泄スクリーニング
スクリーニングは、対照化合物を0.25Mで用いて実施した。薬剤は、0.1および1.0mmol/動物体重kgの単発用量でラット6匹に静脈内注射した。
【0095】
0.1mmol/kgのB−22956/1の静脈内投与後に、Gdは、主として糞便により、かつより少ない程度で尿によって排除された。特に、糞便および尿中に回収されたガドリニウムの平均累積量は、それぞれ、注入された用量(ID)の88.2±7.9%、およびIDの9.0±3.7%に相当した。注入用量の約87%が、注射後24時間以内に糞便中に回収された。
【0096】
0.1mmol/kgの用量の投与後7日以内の累積尿および糞便排除は、IDの94〜102%であった。1.0mmol/kgという比較用10倍用量では、Gdは、尿および糞便によって同じ程度に排除された。平均すると、ガドリニウムは、投与後0〜7日の期間内に、それぞれ、IDの39.7±1.4%および52.7%に相当する累積量で、糞便および尿中に回収された。注入用量の約48%は、尿中に、またIDの約37%は、糞便中に、注射後24時間以内に回収された。
【0097】
1.0mmol/kgの用量の投与後7日以内の累積尿および糞便排除は、IDの89〜92%であった。
【0098】
0.1mmol/kgまたは1.0mmol/kgのいずれかのB−22956/1の投与の7日後には、血漿、肝臓、脾臓、大腿骨および腎臓における残留Gdは、非常に低いか、または無視することができた。特に、血漿中のGdの残留含量は、双方の投与用量について、ICP−AESによる0.05μgのガドリニウムの検出限度未満であった。
【0099】
ラットにおける40ml/kgという血漿量を考慮すると、投与の7日後の血漿中の残留Gdは、いずれの場合にも、注入用量の0.04%未満であった。
Claims (26)
- 微小血管の透過率の評価のための、少なくとも一種の胆汁酸残基をその構造中に含み、5,000ダルトン以下の分子量を有する造影剤を含む診断用造影組成物であって、該造影剤が、(a)二または三価の常磁性金属イオンのキレート化錯体単位、あるいは(b)それと、第一級、第二級、第三級アミンもしくは塩基性アミノ酸から選ばれる生理学的に適合しうる有機塩基との塩、または(c)それと、陽イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはそれらの混合物から選ばれる無機塩基との塩を、1個もしくは2個その構造中に含み、キレート化錯体のキレート化単位が、ポリアミノポリカルボン酸残基よりなる、診断用造影組成物。
- 該造影剤の分子量が、4,500〜500ダルトンである、請求項1記載の診断用造影組成物。
- 該造影剤の分子量が、3,000〜500ダルトンである、請求項1または2記載の診断用造影組成物。
- キレート化錯体単位を、1個だけその構造中に含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- キレート化錯体単位を、2個その構造中に含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- キレート化錯体のキレート化単位が、
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−オキソコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 2−〔〔〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−l−オキソブチル〕アミノ〕−24−オキソコラン−24−イル〕アミノ〕エタンスルホン酸;
− 〔3β(S),5β,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β)−3−〔〔〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−コラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔6−〔〔〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕−1−オキソヘキシル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− (3β,5β,7α,12α)−3−〔〔N−〔N−〔2−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕−N−(カルボキシメチル)グリシル〕グリシル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 18−〔〔(3β,5β,7α,12α)−23−カルボキシ−7,12−ヒドロキシ−24−ノルコラン−3−イル〕アミノ〕−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−11,18−ジオキソ−3,6,9,12−テトラアザオッタデカン酸;
− 10−〔3−〔〔(3α,5β,7α,12α)−23−カルボキシ−7,12−ヒドロキシ−24−ノルコラン−3−イル〕オキシ〕−2−ヒドロキシプロピル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,12α〕−3−〔〔4−〔〔2−〔〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔〔2−〔〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−オキソコラン−24−酸;
−〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α,12α〕−3−〔〔4−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕コラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕− 12−オキソコラン−24−酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−7−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔〔〔3β(S),5β〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−l−オキソブチル〕アミノ〕−24−オキソコラン−24−イル〕アミノ〕エタンスルホン酸;
− 〔3β(S),5β,7α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α(S),5β〕−3−〔2−〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−2−オキソエトキシ〕コラン−24−酸;
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔2−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− (3α,5β,12α)−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔2−〔〔〔4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸
− 〔3α〔3(S),4(S)〕,5β,12α〕−3−〔〔〔トランス−3,4−ビス〔〔〔5−〔〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕(カルボキシメチル)アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕−カルボニル〕−1−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔1(S),2(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔〔シス−1,2−ビス〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−4−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
− 〔3α〔1(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔〔シス−1−〔〔〔5−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−5−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−2−〔〔〔2−〔〔〔4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−4−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;及び
− 〔3β〔3(S),5(S)〕,5β,7α,12α〕−3−〔〔〔3,5−ビス〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸
から選択されるポリアミノポリカルボン酸残基よりなる、請求項1〜5のいずれか1項記載の診断用造影組成物。 - キレート化単位にキレート化される、二または三価の常磁性金属イオンが、ガドリニウム(III)、鉄(III)、鉄(II)、マンガン(II)、マンガン(III)、クロム(III)、銅(II)、ジスプロシウム(III)、イッテルビウム(III)、テルビウム(III)およびユウロピウム(III)よりなる群から選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 胆汁酸が、コレステロールの生物的変換または合成改質によって得られる胆汁酸から選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 胆汁酸が、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸自体、あるいは、ヒドロキシル基が官能化されているか、またはタウリンおよびグリシンがコラン骨格の24位のカルボキシル基と共役しているその誘導体である、請求項8記載の診断用造影組成物。
- 微小血管の健全性を診断評価するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 微小血管の透過率を決定するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- ヒトまたは動物組織の分画血漿量を決定するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 微小血管透過率および分画血漿量の特性と相関するヒトまたは動物組織の病理学的状態を画定するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 血管新生の診断評価のための、請求項13記載の診断用造影組成物。
- 腫瘍塊の組織病理学的等級を決定するための、請求項13記載の診断用造影組成物。
- 炎症状態の診断評価を実施するための、請求項13記載の診断用造影組成物。
- 心筋および脳虚血状態の診断評価を実施するための、請求項13記載の診断用造影組成物。
- 血管新生阻害剤に対する悪性応答を追跡するための、請求項14記載の診断用造影組成物。
- 血管新生阻害剤がヒト抗VEGFモノクローナル抗体である、請求項18記載の診断用造影組成物。
- 化学療法または放射線療法に対する悪性応答を追跡するための、請求項14記載の診断用造影組成物。
- 微小血管透過率および分画血漿量の特性と相関するヒトまたは動物組織の生理学的状態を画定するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の診断用造影組成物。
- 胚形成、創傷治癒、黄体形成および成長の画定化を実施するための、請求項21記載の診断用造影組成物。
- 診断用画像化段階を、MRIを利用して実施する、請求項1〜22記載の診断用造影組成物。
- 診断用画像化を、コントラスト強調動的磁気共鳴画像化(DCE MRI)技術を用いて実施する、請求項23記載の診断用造影組成物。
- 該造影剤が、〔3β(S),5β,12α〕−3−〔〔4−〔ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−4−カルボキシ−1−オキソブチル〕アミノ〕−12−ヒドロキシコラン−24−酸のガドリニウム錯体である、請求項23または24記載の診断用造影組成物。
- 該錯体が、三ナトリウム塩の形態である、請求項25記載の診断用造影組成物。
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