JP7049993B2 - Mri造影剤の併用を含む製剤 - Google Patents
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Description
(i)肝細胞への取り込みおよび胆汁排泄を有する第1の活性医薬成分(API);および、
(ii)腎排泄を有する第2のAPI;
を含む医薬製剤を提供する;
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIのそれぞれは、キーランド(cheland)および常磁性金属イオンを含む金属キレートであり、前記第1のAPI対前記第2のAPIの比は1:10から4:1である。
(a)本明細書に定義される用量の医薬組成物を対象に投与するステップ;
(b)前記投与ステップに続いて、前記対象に対して磁気共鳴画像法(MRI)を実施して、磁気共鳴(MR)信号を組成物が分布している対象または対象の部分から検出するステップ、
(c)検出されたMR信号からMR画像および/またはMRスペクトルを生成するステップ、
を含む方法を提供する。
Hepatol;57(2):421-429)。
別の実施形態において、錯体化反応において市販のDOTAおよびキーランドEOB-DTPAを利用し、酸化ガドリニウムをDOTA/EOB-DTPAリガンド混合物に添加し、過剰遊離リガンド(EOB-DTPA)の割合を、(例えば、欧州特許第2242515号に記載されているように)メグルミンによるpH調整の前の測定および調整ステップによって設定するプロセスを使用することができる。
Gdキレート製剤中の過剰なキーランドの量と動物モデルで沈着したGdの量との間には相関があることが公知である(Sieber 2008 J Mag Res Imaging;27(5):955-62)。したがって、第1のAPIおよび第2のAPIが一緒に製剤化され、前記第1のAPIおよび前記第2のAPIの少なくとも1つがGdを含む別の実施形態において、Gdスカベンジャーとして作用して、注入後の製剤からのGdの放出を低減または防止できるように一定量の過剰なキーランドが選択される。遊離キーランドの最適量は、適切な物理化学的特性(すなわち、粘度、溶解度および重量オスモル濃度)を有する医薬組成物をもたらし、遊離キーランドが多すぎる場合の亜鉛枯渇などの毒性作用を回避する。
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.05~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.1mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.05mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.095mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
から選択される。
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.08mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.05mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.075mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
から選択される。
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.07mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.07mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
から選択される。
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.01~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
から選択される。
AUC 曲線下面積
ICP-MS 誘導結合プラズマ質量分析法;
IV 静脈内
FoV 視野
IVC 下大静脈
LAVA Liver Acquisition with Volume Acquisition
MRI 磁気共鳴画像法
NEX 励起回数
NMR 核磁気共鳴
PAC 留置ポート(Port-a-cath)
PV 肝内門脈
ROI 関心領域
RVI 相対血管強度
SI 信号強度
TE エコー時間
TR 繰り返し時間
UZB ブリュッセル自由大学病院
試験品目
以下の試験品目を用いて本発明を評価した。
投与レジメンの論拠
個体に投与される試験品目の用量範囲およびコンボ1の用量レジメンは、これらの薬剤の典型的な臨床用量を反映するように選択されている。コンボ2およびコンボ3は、ガドキセテートの用量を維持しながら、ガドテレートまたはガドブトロールのいずれかの用量を低下させることにより低減させた累積ガドリニウム用量を有する(標準臨床用量より50%低い=0.05mmol/kg)。
この研究は、動物実験に関して、ブリュッセル自由大学病院(UZB)、ベルギー地方倫理委員会により2016年3月9日に承認された(EC番号:16-272-4)。全ての動物実験は適用される法律および規定に従って行われた。その心臓機能および血管動態が人のそれと非常に似ているので、ナイーブミニブタ(Gottingen minipigs、Ellegaard Gottingen Minipigs、Denmark)をモデルとして選択し、動的血管相の評価のための最適な空間的および時間的分解能を可能にした。
各MRI検査について、ゾレチル(Zoletil)混合物のボーラス(0.06ml/kg、筋肉内)で麻酔を誘導し、ネスドナール(Nesdonal)(0.6ml/kg/時、静脈内(IV)投与)の注入によって維持した。試験品目は、PAC装置(Port-a-cath、Power PAC II、1.9mm、Smiths Medical、ベルギー)を介して単回注入としてIV投与した。試験品目は自動注入器(Medrad Spectris Solaris)を使用して2ml/秒の速度で0.3ml/kgの容量で投与した。投与直後に、20mlの生理食塩水を細管に通し、残留した試験品目を洗い流した。
全てのMRIの取得は、ブタの腹部に配置された腹部相-アレイ表面コイルを使用して、臨床3.0T GE MR750wスキャナー(GE Discovery、GE Healthcare、Waukesha、WI)で行った。多相動的3D T1w LAVA (Liver Acquisition with Volume Acquisition)を、早期動脈から後期静脈血管相を捕捉するボーラスタイミングを使用し、下記の画像化パラメータを使用して実施した:TR/TE=2.9/1.3ms、FA=12°、FoV=42x40cm、マトリックス220x160、スライス厚=3mm、スライス数=40、NEX=1。このプロトコルには、試験品目の投与前および投与後(遅延造影効果相の間)の両方で取得された自由呼吸ナビゲートLAVAも含まれていた。
時間分解動的シリーズについての定量分析を、Advantage Windows VolumeShare 7 Workstation(GE Healthcare)を使用して、完了した。関心領域(ROI)を大動脈、下大静脈(IVC)、肝内門脈(PV)および正常肝実質に設定した。全てのROI位置の視覚的検証は、腹部放射線科医によって行われた。各試験品目について、各ROIに対する絶対信号強度(SI)曲線を解析し、25%および75%の四分位範囲でピーク値として表した。
RVI曲線を使用して、大動脈、IVCおよびPVからの全ての血管信号を包含する複合血管強度曲線が得られた。各試験品目に関連する全血管造影効果は、曲線下面積(AUC)の台形則によって決定され、y=0より上の正の信号が含まれた。このことから、動脈相(AP:30秒)、門脈相(PVP:60秒)および後期静脈相(LVP:120秒)における時間-相対画分は、全血管AUCの割合として表され(RVI%)、1-RVI%として計算して、各相を通して減少率を得た。
コンボ1、コンボ2およびコンボ3は、さまざまなAPI割合(表2)に基づいて、予想される緩和度およびr2/r1比を有することが示された。緩和度の測定は、全ての薬剤が実行可能であり、基準緩和度(r1)の範囲内であることを示した。
カラム:SeQuant ZIC-pHILIC(5μm、150×4.6mm)。
移動相:100mM酢酸アンモニウム(A)、アセトニトリル(B)。
以下の保持時間で観察した:
保持時間(分)
メグルミン 21.8
GdDOTA 23.5
Gd-EOB-DTPA 13.8
Na 17.5
Gd-BT-DO3A 24.2
*DOTA、EOB-DTPAおよびBT-DO3Aを、対応するMn錯体として間接的に分析した。
各試験品目ついて、図3に示すように、ROIである大動脈、IVC、PVおよび肝臓実質について信号強度(SI)曲線をプロットした。全ての試験品目でピーク動脈造影効果が明白であり、コンボ1、コンボ2およびガドテレートにより最も高いSIが明白であり(表3)、図3A~3Eはそれぞれ、ガドキセテート、ガドテレート、コンボ1、コンボ2およびコンボ3のピークSI曲線を示す。これは、肝臓特異的薬剤であるガドキセテートを含む、全ての薬剤で同等の早期動脈造影効果が存在することを示している。
血管強度分析
RVI曲線を各試験品目について計算し、AUCを表3に報告し、複合血管強度曲線を決定して各試験品目をプロファイルした。図4A~4Eはそれぞれ、ガドキセテート、ガドテレート、コンボ1、コンボ2およびコンボ3のRVI曲線を示す。
緩和がより高いコンボ剤
コンボ1、コンボ2(ガドテレート)およびコンボ3(ガドブトロール)を製剤化するために、2つの異なる非特異的ガドリニウム系造影剤をこの研究に使用した。両方の薬剤は、ガドテレート単独と比較してAUCの増加を示し、各血管相について同様のRVI%を示した。
遅延相について、放射線学的評価は、試験品目の投与前と投与後の間で、ガドキセテートと比較して、コンボ1、コンボ2およびコンボ3の肝臓実質の十分な造影効果を示した。[実施態様1]
(i)肝細胞への取り込みおよび胆汁排泄を有する第1の活性医薬成分(API);および、
(ii)腎排泄を有する第2のAPI;
を含み、
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIのそれぞれが、キーランドまたはその誘導体および常磁性金属イオンを含む金属キレートであり、前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:10から4:1である医薬製剤。
[実施態様2]
前記常磁性金属イオンが遷移金属またはランタニドである、実施態様1に記載の医薬製剤。
[実施態様3]
前記常磁性金属イオンが、Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、MnおよびFeを含む群から選択される、実施態様2に記載の医薬製剤。
[実施態様4]
前記常磁性金属イオンが、Gd、Mn、FeおよびCrを含む群から選択される、実施態様3に記載の医薬製剤。
[実施態様5]
前記常磁性金属イオンが、Gd(III)およびMn(II)を含む群から選択される、実施態様4に記載の医薬製剤。
[実施態様6]
前記常磁性金属イオンがGd(III)である、実施態様5に記載の医薬製剤。
[実施態様7]
前記キーランドまたはその誘導体が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA);4-カルボキシ-5,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-オイック酸(BOPTA);1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A);1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA);エチレンジアミン四酢酸(ethylenediaminetetraacetic acid)(EDTA);10-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(HP-DO3A);2-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(MCTA);テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTMA);3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-三酢酸(PCTA);N,N’-ビス(2-アミノエチル)-1,2-エタンジアミン(TETA);1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸(TRITA);1,12-ジカルボニル,15-(4-イソチオシアナトベンジル)1,4,7,10,13-ペンタアザシクロヘキサデカン-N,N’,N’’三酢酸(HETA);[(2S,5S,8S,11S)-4,7-ビス-カルボキシメチル-2,5,8,11-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロ-ドデカン-1-イル]酢酸、(M4DO3A);11-O-ホスホノメチル-1,4,7,1-O-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(MPDO3A);ヒドロキシベンジル-エチレンジアミン-二酢酸(HBED);およびN,N’-エチレンビス-[2-(o-ヒドロキシフェニル)グリシン](EHPG);2-[[2-[ビス(カルボキシラトメチル)アミノ]-3-(4-エトキシフェニル)プロピル]-[2-[ビス(カルボキシラトメチル)アミノ]エチル]アミノ]アセテート(EOB-DTPA);10-[(1SR,2RS)-2,3-ジヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルプロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸(BT-DO3A);2-[ビス[2-[カルボキシラトメチル-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]エチル]アミノ]アセテート(DTPA-BMA);および2-[ビス[2-[カルボキシラトメチル-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]エチル]アミノ]アセテート(DTPA-BMEA);N-[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-3-(4-エトキシフェニル)プロピル]-N-[2-[ビス(カルボキシメチル)-アミノ]エチル]-L-グリシン(EOB-DTPA)、N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-エチル]-L-グルタミン酸(DTPA-Glu)、N,N-ビス[2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-エチル]-L-リジン(DTPA-Lys)、N,N-ビス[2-[カルボキシメチル[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ]-エチル]グリシン(DTPA-BMA);1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸モノ-(N-ヒドロキシスクシンイミジル)エステル(DOTA-NHS);[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-トリス-カルボキシメチル-2,5,8,11-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]酢酸(M4DOTA);(R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-トリス-((R)-1-カルボキシエチル)-2,5,8,11-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル]プロピオン酸(M4DOTMA);PCTA12;シクロ-PCTA12;N,N’-ビス(2-アミノエチル)-1,2-エタンジアミン-N-ヒドロキシ-スクシンイミドエステル(TETA-NHS)を含む群から選択される、実施態様1乃至6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様8]
前記キーランドまたはその誘導体が、EOB-DTPA、DTPA-BMA、DTPA-BMEA、DTPA、DOTA、BOPTA、HP-DO3A、BT-DO3Aから選択される、実施態様7に記載の医薬製剤。
[実施態様9]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:5~3:2である、実施態様1乃至8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様10]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:4~1:1である、実施態様9に記載の医薬製剤。
[実施態様11]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:1である、実施態様10に記載の医薬製剤。
[実施態様12]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:2である、実施態様10に記載の医薬製剤。
[実施態様13]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:3である、実施態様10に記載の医薬製剤。
[実施態様14]
前記第1のAPI対前記第2のAPIの比が1:4である、実施態様10に記載の医薬製剤。
[実施態様15]
前記第1のAPIがガドキセテート(gadoxetate)である、実施態様1乃至14のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様16]
前記第2のAPIが、ガドジアミド、ガドルベセタミド、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸、ガドテリドール、ガドブトロール、ガドベン酸ジメグルミンおよびガドテル酸メグルミンを含む群から選択される、実施態様1乃至15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様17]
前記第2のAPIが、ガドテリドール、ガドブトロールおよびガドテル酸メグルミンを含むリストから選択される、実施態様16に記載の医薬製剤。
[実施態様18]
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIが別々に提供されるが、同時投与を可能にするように構成されている、実施態様1乃至17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様19]
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIの各々が、哺乳類投与に適した形態で生体適合性担体と共に医薬組成物として提供される、実施態様1乃至18のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様20]
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIが、哺乳類投与に適した形態で生体適合性担体と共に製剤化された医薬組成物として提供される、実施態様1乃至17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様21]
前記医薬組成物が1または複数の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、実施態様19または実施態様20に記載の医薬製剤。
[実施態様22]
前記1または複数の医薬として許容される賦形剤が緩衝剤を含む、実施態様21に記載の医薬製剤。
[実施態様23]
前記1または複数の医薬として許容される賦形剤が過剰なキーランドを含む、実施態様21に記載の医薬製剤。
[実施態様24]
ガドキセテート(gadoxetate)およびガドテル酸メグルミンが、過剰のEOB-DTPAの遊離酸と共に製剤化され、メグルミンが単独の緩衝剤である。実施態様20乃至23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[実施態様25]
対象に投与される実施態様1乃至24のいずれか1項に記載の医薬製剤の用量であって、前記第1のAPIおよび第2のAPIの併用用量が0.125mmol/前記対象1キログラムを超えないことを条件として、0.01~0.04mmolの間/前記対象1キログラムの前記第1のAPIおよび0.01~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含む用量。
[実施態様26]
前記第1のAPIおよび第2のAPIの併用用量が、0.125mmol/前記対象1キログラム未満である、実施態様25に記載の用量。
[実施態様27]
0.02~0.03mmolの間/前記対象1キログラムの前記第1のAPIを含む、実施態様25または実施態様26に記載の用量。
[実施態様28]
0.025~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて3mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、実施態様25乃至27のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様29]
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.05~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.1mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.095mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
を含む、実施態様28に記載の用量。
[実施態様30]
0.02~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて5mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、実施態様25乃至27のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様31]
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.04~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.08mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.09mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.075mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
を含む、実施態様30に記載の用量。
[実施態様32]
0.02~0.07mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、7mM -1 s -1 以上の緩和度および磁場強度1.5~3Tを有する、実施態様25乃至27のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様33]
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.07mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.03~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.07mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.025~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
を含む、実施態様32に記載の用量。
[実施態様34]
0.01~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて9mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、実施態様25乃至27のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様35]
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.02mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.06mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.02~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;または、
0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.01~0.05mmolの間/前記対象1キログラムの前記第2のAPI;
を含む、実施態様34に記載の用量。
[実施態様36]
0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPIを含む、実施態様25乃至35のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様37]
0.1mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含む、実施態様25乃至36のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様38]
0.05mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含む、実施態様25乃至36のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様39]
前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、実施態様25乃至38のいずれか1項に記載の用量。
[実施態様40]
(a)実施態様25乃至39のいずれか1項に記載の用量の医薬組成物を対象に投与するステップ;
(b)前記投与ステップに続いて、前記対象に対して磁気共鳴画像法(MRI)を実施して、磁気共鳴(MR)信号を前記組成物が分布している前記対象または前記対象の部分から検出するステップ、
(c)検出されたMR信号からMR画像および/またはMRスペクトルを生成するステップ、
を含む方法。
[実施態様41]
前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、実施態様40に記載の方法。
[実施態様42]
前記組成物が、MR画像法の方法において造影に適切な量で投与される、実施態様40または41に記載の方法。
Claims (14)
- (i)肝細胞に取り込まれ、および胆汁に排泄される第1の活性医薬成分(API);および、
(ii)腎から排泄される第2のAPI;
を含み、
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIのそれぞれが、キーランドまたはその誘導体および常磁性金属イオンを含む金属キレートであり、前記第1のAPI対前記第2のAPIのモル比が1:10から4:1であり、
前記第1のAPIおよび前記第2のAPIが、哺乳類投与に適した形態で、生体適合性担体と共に単一の医薬組成物中に提供される、
医薬製剤であって、
前記第1のAPIが、ガドキセテートであり、
前記第2のAPIが、ガドブトロール、およびガドテレートから構成される群から選択され、
前記第1のAPIおよび第2のAPIの併用用量が、0.125mmol/前記対象1キログラム未満である、医薬製剤。 - 対象に投与される特定用量の医薬製剤であって、
前記医薬製剤が、請求項1に記載の医薬製剤であり、
前記用量が、前記第1のAPIおよび第2のAPIの併用用量が0.125mmol/前記対象1キログラムを超えないことを条件として、0.01~0.04mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPI、および0.01~0.1mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIである、特定用量の医薬製剤。 - 0.02~0.03mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPIを含む、請求項2に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.025~0.1mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて3mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、請求項2または3に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.02~0.09mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて5mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、請求項2または3に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.02~0.07mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、7mM -1 s -1 以上の緩和度および磁場強度1.5~3Tを有する、請求項2または3に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.01~0.06mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含み、前記第2のAPIが、磁場強度1.5~3Tにおいて9mM -1 s -1 以上の緩和度を有する、請求項2または3に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.025mmol/前記対象1キログラムの前記第1のAPIを含む、請求項2乃至7のいずれか1項に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.1mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含む、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の特定用量の医薬製剤。
- 0.05mmol/前記対象1キログラムの前記第2のAPIを含む、請求項2乃至8のいずれか1項に記載の特定用量の医薬製剤。
- 前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、請求項2乃至10に記載の特定用量の医薬製剤。
- 方法に使用するための薬剤の製造における、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用であって、前記方法が、
(a)請求項2乃至11のいずれか1項に記載の特定用量の医薬製剤を対象に投与するステップと、
(b)前記投与ステップに続いて、前記対象に対して磁気共鳴画像法(MRI)を実施して、磁気共鳴(MR)信号を前記組成物が分布している前記対象または前記対象の部分から検出するステップと、
(c)検出されたMR信号からMR画像および/またはMRスペクトルを生成するステップと、
を含む、使用。 - 前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、請求項12に記載の使用。
- 前記医薬製剤が、磁気共鳴画像法(MRI)においてコントラストを増強するのに適した量で投与される、請求項12または13に記載の使用。
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