ITMI20001352A1 - Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi di ioni metallici nella visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari ad el - Google Patents
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Landscapes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"USO DI DERIVATI DI ACIDI BILIARI CONIUGATI CON COMPLESSI DI IONI METALLICI NELLA VISUALIZZAZIONE DIAGNOSTICA DI SISTEMI MICROVASCOLARI AD ELEVATA PERMEABILITÀ’”
La presente invenzione ha per oggetto l’uso di particolari chelati complessi di ioni metallici nella preparazione di formulazioni farmaceutiche atte alla visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari.
La struttura di un tumore solido è generalmente disordinata, quasi caotica se confrontata all’ordine anatomico normalmente presente in un organo o tessuto sano. In particolare, la microcircolazione di una gran parte di tumori, soprattutto di quelli maligni, differisce profondamente da quella presente in un organo normale. Ciò è principalmente dovuto al cosiddetto fattore di crescita endoteliale (VEGF), conosciuto anche come fattore di permeabilità vascolare (VPF), elaborato dalle cellule tumorali stesse, che stimola le cellule endoteliali vascolari alla formazione di nuovi piccoli vasi. Questo processo è conosciuto col nome di angiogenesi. Oltre ad essere un promotore deH’angiogenesi, il VEGF/VPS ha mostrato di produrre notevoli variazioni nella permeabilità dei capillari. Esso inoltre è in grado di produrre cambiamenti nella maturazione dei vasi stessi, fenomeno questo noto come vasculogenesi. Ciò che risulta profondamente modificato in presenza di tumore solido è, da una parte, il flusso e/o il volume sanguigno, che risulta essere sia spazialmente che temporalmente più eterogeneo rispetto a quello di un tessuto normale, omogeneamente perfuso. Anche la permeabilità dei capillari viene profondamente modificata. Il VEGF/VPF è, infatti, in grado di incrementare notevolmente la permeabilità microvascolare nei confronti di macromolecole piasmatiche, come pure è responsabile dell’incremento della frazione di volume extravascolare-extracellulare che in un tumore viene ad essere anormalmente maggiore di quelle vascolare ed intracellulare.
In più, anche l’integrità endoteliale dei capillari risulta compromessa in presenza di tumori maligni.
L’indagine diagnostica mediante Risonanza Magnetica Nucleare “Magnetic Resonance Imaging” (M.R.I.) è una tecnica nota e riconosciuta come potente ausilio nella pratica clinica in uso.
In particolare quando è associata alla somministrazione di opportuni agenti di contrasto, essa consente una valutazione diagnostica sia della funzionalità che della morfologia degli organi o tessuti esaminati.
Una ulteriore opportunità offerta dall’indagine diagnostica mediante Risonanza Magnetica è costituita dall’ imaging dinamico, una tecnica diagnostica che consente di visualizzare il cambiamento dell’intensità del segnale rispetto al tempo in un particolare organo o tessuto e consente di ottenere utili informazioni sulle proprietà fisiologiche degli organi e/o tessuti esaminati, soprattutto quando viene utilizzata in associazione alla somministrazione di agenti di contrasto.
L’iperpermeabilità a soluti macromolecolari di sistemi microvascolari presenti in una massa tumorale è una caratteristica nota (Cancer Metastasis Rev. 1987, 6, 559-593; Microvasc Res 1986, 31 , 288-305).
Anche gli agenti di contrasto macromolecolari, che nei tessuti sani rimangono prevalentemente confinati nello spazio vascolare, possono oltrepassare un endotelio vascolare lesionato o la parete vascolare iperpermeabile di un tumore maligno, accumulandosi nello spazio interstiziale. Questa differenza di permeabilità capillare viene vantaggiosamente sfruttata neirindagine diagnostica di tumori mediante Risonanza Magnetica Nucleare associata all’uso di agenti di contrasto macromolecolari.
In particolare, l’imaging dinamico mediante Risonanza Magnetica Nucleare associato alla somministrazione di agenti di contrasto, altresì noto come Dynamic Contrast Enhanced MR Imaging, (DCE MRI), costituisce un promettente sistema non invasivo in grado di fornire dati e misure che ben si correlano sia con l’angiogenesi associata al tumore che con la classificazione istologica della massa tumorale stessa. A tutt’oggi, gli agenti di contrasto somministrati a tale scopo sono quelli macromolecolari. L’imaging dinamico ha mostrato dare buoni risultati anche quando viene utilizzato per la valutazione diagnostica della risposta che la neoplasia maligna offre ad un trattamento anti-angiogenico (anti-VEGF) come pure nella determinazione del momento di irradiazione e del dosaggio ottimali per ottenere la maggiore efficacia dell’agente chemioterapeutico somministrato.
In un tessuto che presenta anomalie e in cui l’endotelio capillare è danneggiato l’agente di contrasto extravasa gradualmente verso lo spazio interstiziale consentendo un progressivo aumento dell’intensità del segnale (enhancement) registrato nel tessuto stesso. La velocità dell’aumento dell’enhancement in un tessuto è un parametro correiabile, con l’ausilio di opportuni modelli cinetici, alla permeabilità capillare dell’agente di contrasto in quel particolare tessuto.
II rapporto detrminato fra renhancement iniziale registrato in un tessuto rispetto aH’enhancement registrato in una regione totalmente costituita da plasma (per esempio, la vena cava inferiore) è, invece, un parametro che può essere correlato con la frazione di volume piasmatico, o volume ematico capillare, (fPV) presente nel tessuto.
L’imaging diagnostico di una massa tumorale effettuato mediante DCE MRI si basa, fondamentalmente, sulla determinazione quantitativa ottenuta a partire da dati di imaging dinamico del grado di vascolarità o frazione di volume piasmatico fPV e del coefficiente di transfer endoteliale (K<PS>) associati alla massa esaminata. Detti parametri in presenza di un tumore maligno assumono valori alterati e sensibilmente maggiori di quelli ottenuti per un tessuto molle, non neoplastico.
L’imaging dinamico mediante MRI di sistemi microvascolarizzati viene generalmente registrato con l’ausilio di agenti di contrasto macromolecolari. In particolare gli agenti preferiti sono quelli di peso molecolare > di 20.000 dalton.
I più frequentemente utilizzati, ad ora, sono, ralbumina-(Gd-DTPA)30 e la polilisina-Gd-DTPA.
Studi recenti sono stati condotti anche con un polimero a cascata cui sono legati 24 ioni gadolinio, e precisamente il Gd-DTPA-24-cascade polymer, p. m. « 30 kDa.
Nessuno di questi agenti macromolecolari ha, tuttavia, ottenuto l’approvazione per uso clinico e ciò è, probabilmente, da correlare a problemi di incompleta eliminazione e con il rischio di una risposta immunogenica potenzialmente pericolosa che detti agenti sembrano suscitare (JMRI 1997; 7:331-338).
In letteratura sono riportate anche prove di imaging dinamico MRI in valutazioni di permeabilità capillare e in studi di classificazione istologica dei tumori condotte usando chelati di gadolinio a basso peso molecolare ed, in particolare, Gd-DTPA (p.m. « 500 Dalton).
L’insegnamento che si ricava dai risultati ottenuti è che gli agenti a basso peso molecolare non sono in grado di differenziare un tessuto sano da un tessuto patologico che presenta capillari lesionati o ad aumentata permeabilità. Gli agenti a basso peso molecolare, infatti, in entrambi i casi diffondono rapidamente attraverso l’endotelio vascolare per raggiungere con paragonabile elevata velocità un analogo equilibrio di distribuzione tra spazi intracellulari ed extracellulari.
I dati di permeabilità capillare ottenuti usando agenti a basso peso molecolare non presentano, dunque, alcuna correlazione significativa con la presenza di una massa tumorale né sono in grado di fornire alcuna informazione diagnosticanmente utile circa la classificazione istologica della stessa (AJR: 171, 1998, 941-949; JMRI 1997, 7: 82-90).
Risultati altrettanto insoddisfacienti sono stati ottenuti utilizzando come agente di contrasto l’FITC-destrano (p. m. 3kDa).
II tumore rappresenta una fra le malattie più importanti e devastanti che colpiscono l’uomo per cui il miglioramento nella specificità così come nella sensibilità degli agenti di contrasto utilizzati per seguire i pazienti affetti da tale patologia resta senz’altro un obiettivo primario e una indubbia necessità.
Ora, diversamente da quello che è l’insegnamento contenuto nello stato dell’arte, abbiamo sorprendentemente trovato che una classe particolare di agenti di contrasto a relativamente basso peso molecolare può essere vantaggiosamente utilizzata nella preparazione di formulazioni diagnostiche contrastografiche per l’imaging dinamico di sistemi microvascolari ad elevata permeabilità capillare.
Costituisce oggetto della presente invenzione il nuovo uso di una selezione particolare di composti di peso molecolare inferiore a 5000 dalton, e preferibilmente compreso tra 4500 e 500 e ancor più preferibilmente compreso tra 3000 e 500 dalton e comprendenti nella loro struttura almeno un residuo di un acido biliare per la preparazione di composizioni diagnostiche contrastografiche atte alla visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolarizzati, in particolare laddove venga determinato il grado di vascolarità e/o vengano ottenute la definizione della permeabilità come pure deH’integrità capillare del sistema vascolare stesso.
In particolare costituisce oggetto della presente invenzione il nuovo uso di una classe di composti comprendenti nella loro struttura molecolare almeno un residuo di un acido biliare, e preferibilmente uno, e almeno una ed al più due unità di chelato complesso di uno ione metallico paramagnetico bi o trivalente, come pure i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte tra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici oppure con le basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio calcio o loro miscele nell’imaging dinamico mediante risonanza magnetica della integrità come pure della permeabilità capillare di un sistema microvascolarizzato e nella valutazione del grado di vascolarità di un organo o tessuto. Detti composti, come pure la loro preparazione, sono stati dettagliatamente descritti dalla Richiedente nelle domande di brevetto internazionale WO-A-95/32741, PCT/EP 99/10002 e di brevetto italiano MI2000A 000383.
Nei composti secondo l’invenzione il residuo di acido biliare viene preferibilmente scelto nell’insieme degli acidi biliari ottenuti per bioconversione del colesterolo o per modificazione sintetica dello stesso. Particolarmente preferito è il residuo di un acido biliare derivante dagli acidi colico, deossicolico, chenodeossicolico, ursodeossicolico e litocolico, sia come tali che funzionai izzati nelle posizioni aventi come gruppo reattivo il gruppo idrossile, compresi anche i coniugati con taurina e glieina del gruppo acido in posizione 24.
Nei composti secondo l’invenzione le unità di chelante sono preferenzialmente costituite da residui di acidi poliamminopolicarbossilici, sia lineari che ciclici, e gli ioni metallici paramagnetici bi-trivalenti complessati da dette unità sono preferenzialmente scelti nell’insieme costituito da Cu<(2+)>, Fe<(2+)>, Fe<(3+)>, Cr<(3+)>, Gd<(3+) >, Eu<(3+)>, Dy<(3+) >, Yb<(3+) >, Mn<(2+) >e ancor più preferenzialmente sono Gd<(3+) >o Mn<{2+) >.
Cationi preferiti di basi inorganiche adatte a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono, in particolare, ioni di metall alcalini o alcalino-terrosi, quali potassio, sodio, calcio, magnesio e loro miscele.
Cationi preferiti di basi organiche adatte allo scopo precedentemente esposto comprendono, fra gli altri, quelli di ammine primarie, secondarie e terziarie, quali, ad esempio, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N-metilglucammina, N,N-dimetilglucammina.
Anioni di acidi inorganici eventualmente adatti a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono, in particolare, gli ioni di acidi alogenidrici, quali cloruri, bromuri, ioduri o altri ioni quali, ad es. solfato.
Anioni di acidi organici eventualmente adatti allo scopo precedentemente esposto comprendono quelli di acidi normalmente impiegati in tecnica farmaceutica per la salificazione di sostanze basiche, quali, ad esempio, acetato, succinato, citrato, maleato e fumarato.
Cationi ed anioni preferiti di amminoacidi comprendono, ad esempio, quelli di taurina, glieina, lisina, arginina o ornitina o dell’acido aspartico e glutammico.
Preferito è l’uso secondo l’invenzione di composti in cui l’agente chetante è scelto tra i seguenti:
Acido [3p(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi- 1 -ossobutil](carbossimetil)ammino]colan-24-oico;
Acido [3P(S),5P]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi- 1 -ossobutil]ammino]-colan-24-oico;
Acido [3p(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi- l-ossobutil]ammino]- 12-ossocolan-24-oico;
Acido [3 P(S), 5 β,7α]-3-[[4- [bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil] animino] -4-carbossi- l-ossobutil]ammino]-7-idrossicolan-24-oico;
Acido 2-[[[3P(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-24-ossocolan-24-il]ammino]etansolfonico;
Acido [3p(S),5p,12a]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-12-idrossicolan-24-oico;
Acido [3oc(S),5p]-3-[2-[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentil]ammino]~2-ossoetossi]colon-24-oico;
Acido [3P(S),5p,7a,12a]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3p(S),5P,7a,12a]-3-[[4-[[5-bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil] ammino]-5-carbossipentil] animino] -l,4-diossobutil]ammino]-7, 12-diidrossicolan-24-oico;
Acido . (3P,5P,7a,12a)-3-[[[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]acetil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido (3p,5P)-3-[[[[[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]acetil]ammino]acetil]ammino]colan-24-oico;
Acido (3P,5P,7a,12oc)-3-[[[[[bis[2-[bis(carbossimetiI)ammino]etil]ammino]acetil]ammino]acetil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido (3β,5β,7α,12α)-3-[[6-[[[ΊιΪ8[2-|^ί8^Λθ55Ϊι·ηείί1)3ΐηπηno]etil]ammino]acetil]ammino]-l-ossoesil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido ^^,7a,12a)-3-[[N-[N-[2-[[2-[bis(carbossimetil)amminojetil] (carbossimetil)ammino]etil]-N-(carbossimetil)glicil] glicil jammino]-7,1 2-diidrossicolan-24-oico;
Acido 18-[[(3p^,7a,12a)-23-carbossi-7,12-idrossi-24-norcolan-3-il]ammino]-3,6,9-tris(carbossibetil)-l 1,1 8-dioxo-3, 6,9,1 2-tetraazaottadecanoico;
Acido 10-[3-[[(3a,5P,7a,12ct)-23-carbossi-7,12-idrossi-24-norcolan-3-il]ossi]-2-idrossipropil]-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico;
Acido [3p(S)^,7a,12a]-3-[[4-[[5-[[2-[bis(carbossimetil)ammino]etiI](carbossimetil)ammino]-5-carbossipentil]ammino]-l,4-diossobutil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3P(S),5p]-3-[2-[[5-[[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil](carbossimetil)ammino]-5-carbossipentil]amTnmo]-2-ossoetossi]colan-24-oico;
Acido [3P(S),5p,12a]-3-[[4-[[2-[[bis(carbossimetil)ammino]etil](carbossimetil)ammino]-4-carbossi- 1 -ossobutiljammino]- 12-idrossicolan-24-oico;
Acido [3P(S),5p]-3-[[4-[[2-[[bis(carbossimetil)ammino]etil](carbossimetil)ammino]-4-carbossi-l -ossobutiljammino]- 12-ossocolan-24-oico;
Acido [3p(S),5P,7a,12ct]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3p(S)J5P,7a,12a]-3-[[4-[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentil]ammino]-l,4-diossobutil]ammino]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3p(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi- 1 -ossobutil](carbossimetil)ammino]colan-24-oico;
Acido [3P(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]colan-24-oico;
Acido [3P(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l -ossobutiljammino]- 12-ossocolan-24-oico;
Acido [3p(S),5p,7a]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-7-idrossicolan-24-oico;
Acido [[[3P(S),5p]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-24-ossocolan-24-il]ammino]etansolfonico;
Acido [3P(S),5P,7a]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-12-idrossicolan-24-oico;
Acido [3a(S),5p]-3-[2-[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentil]ammino]-2-ossoetossi]colan-24-oico;
Acido [3a[3(S),4(S)],5P,12a]-3-([[trans-3,4-bis[[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentil]ammino]carbonil]-l-pirrolidinil]carbonil]ossi]-12-idrossicolan-24-oico;
Acido [3a[3(S),4(S)],5P,12a]-3-[[[trans-3,4-bis[[[2-[bis[2-[bis(carbossimetiì)ammino]etil]ammino]-2-carbossietil]ainmino]carbonil]-l-pirrolidinil]carbonil]ossi]- 12-idrossicolan-24-oico;
Acido (3a,5p,12a)-3-[[[trans-3,4-bis[[[2-[[[4,7,10-tris(carbossimetil)-l,4,7,10-tetraazaciclododec-l-il]acetil]amino]etil]amino]carbonil]-l-pirrolidinil]carbonil]ossi]-12-idrossicolan-24-oico;
Acido [3a[3(S),4(S)],5P,12a]-3-[[[trans-3,4-bis[[[5-[[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil](carbossimetil)ammino]-5-carbossipentil]ammino]carbonil]- 1 -pirrolidinil]carbonil]ossi]- 12-idrossicoIan-24-oico;
Acido [3a[l(S),2(S)],5p,7a,12a]-3-[[[[cis-l,2-bis[[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentiI]ammino]carbonil]-4-ciclopentil]ammino]carbonil]ossi]-7, 12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3a[l(S)],5p,7a,12a]-3-[[[[cis-l-[[[5-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-5-carbossipentil]ammino]carbonil]-2-[[[2-[[[4,7,1 0-tris(carbossimetil)- 1 ,4,7,1 0-tetraazaciclododec- l -il]acetil]ammino]etil]amino]carbonil]-4-ciclopentil]ammino]carbonil]ossi]-7,12-diidrossicolan-24-oico;
Acido [3p[3(S),5(S)],5P,7a,12a.]-3-[[[3,5-bis[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]aminino]fenil]carbonil]ammino]-7,l2-diidrossicolan-24-oico.
Particolarmente preferito è l’uso secondo l’invenzione del complesso di gadolinio dell’acido [3P(S),5P,12a]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil]ammino]-l2-idrossicolan-24-oico come pure dei suoi sali fisiologicamnte compatibili quale, ad esempio, il sale trisodico, il sale trisodico di detto composto viene anche citato nel presente testo come composto o agente B22956/1.
I composti il cui uso costituisce l’oggetto della presente hanno mostrato possedere una buona permanenza nel sistema vascolare (PCT/EP 99/10002). Questo requisito è essenziale nel caso in cui l’agente di contrasto sia destinato all’uso clinico in indagini diagnostiche di sistemi vascolari in generale, e, in particolare, nell’imaging di tipo dinamico di tessuti microvascolarizzati, laddove venga effettuata la valutazione diagnostica della permeabilità come pure dell’ integrità del sistema microvascolarizzato stesso.
I composti secondo l’invenzione hanno, inoltre, sorprendentemente mostrato di poter essere vantaggiosamente utilizzati in indagini diagnostiche non invasive della fisiologia della microcircolazione. In particolare essi consentono di ottenere valutazioni quantitative sia della permeabilità vascolare come pure della percentuale di volume piasmatico e di poter, quindi, essere vantaggiosamente utilizzati nell’imaging diagnostico di angiogenesi e nella caratterizzazione microvascolare di sistemi ad elevata densità capillare. In quest’ultimo caso, i composti il cui uso costituisce l’oggetto della presente invenzione consentono di ottenere dati che ben si correlano con la definizione di condizioni sia fisiologiche, ad esempio nella valutazione della embriogenesi, formazione del corpo luteo e della rimarginazione di ferite, che di condizioni patologiche.
Particolarmente vantaggioso è il loro uso nella valutazione diagnostica di angiogenesi e nella classificazione istologica di una massa tumorale che si basa sulle caratteristiche di permeabilità microvascolare del tumore stesso ottenute da misure di imaging dinamico del tipo DCE MRI. Questo particolare uso degli agenti secondo l’invenzione risulta essere particolarmente vantaggioso in quanto consente la differenzazione non invasiva di un tumore benigno da una neoplasia maligna senza far ricorso ad analisi istologiche, sempre invasive ed abbastanza traumatiche per il paziente, di campioni di tessuto prelevati mediante biopsia.
La classificazione istologica del carcinoma e, più generalmente, la differenziazione diagnostica di un tumore benigno da una forma maligna, viene ottenuta a partire dai dati di permeabilità microvascolare derivati da misure imaging dinamico MRI. Nel caso dell’uso dei prodotti secondo l’invenzione, infatti, esiste una semplice ed estremamente vantaggiosa correlazione, sostanzialmente tendente alla linearità, tra la permeabilità capillare espressa come K<PS >e la caratterizzazione istologica della massa tumorale ottenuta secondo il metodo Scarff-Bloom-Richardson (Cancer 64 (9), 1989: 1914-1921). I modelli cinetici che vengono a tal fine utilizzati e la trattazione matematica applicata ai dati di enhancement registrati ad ottenere la definizione diagnostica della massa tumorale sono sostanzialmente analoghi a quelli descritti in AJR: 171, 1998 e MRM 1993; 29:616-622 e vengono meglio illustrati nella sezione sperimentale che segue. I risultati ottenuti dalle sperimentazioni condotte su roditori sia con gli agenti macromolecolari descritti nello stato dell’arte che con i composti dell’invenzione presentano un andamento coerente: un forte enhancement iniziale, registrato nel tessuto, che tende a diminuire nel tempo coerentemente con l’intensità del segnale registrato nella vena cava è indice della presenza di una forma benigna; un enhancement nel tessuto che, viceversa, aumenta nel tempo al diminuire dell’ enhancement nel sangue è, al contrario, indice di una condizione patologica.
Al contrario, la sperimentazione condotta con Gd-DTPA sale di dimeglumina ha confermato l’assenza di una qualsiasi utile correlazione fra la permeabilità microvascolare determinata in un tessuto tumorale e la natura dello stesso.
Ugualmente vantaggioso è l’uso degli agenti secondo l’invenzione nella valutazione della risposta che una neoplasia maligna offre ad un trattamento medico come, ad esempio, un trattamento antiangiogenico.
Poiché l’angiogenesi è l’elemento chiave della crescita tumorale, un trattamento rivolto a bloccare l’angiogenesi contribuisce, con buona probabilità, a bloccare o, almeno, a ritardare lo sviluppo del tumore stesso.
L’uso degli agenti secondo l’invenzione si è nastrato un valido ausilio nella valutazione della risposta che una neoplasia maligna offre ad un trattamento terapeutico a base di anticorpi monoclonali anti - VEGF. Risultati particolarmente vantaggiosi sono stati ottenuti laddove detti agenti venivano utilizzati per monitorare, ad esempio, i cambiamenti nell’angiogenesi associata a carcinomi quali, ad esempio, il carcinoma mammario umano (MDA-MB-435), anche se essi possono essere altrettanto vantaggiosamente utilizzati per l’imaging di molti tipi di tessuti e tumori che includono, senza però essere limitati agli stessi, il tumore della cavità orale, ed il carcinoma di ogni altro tessuto molle quale fegato, pancreas, ovaie, testicoli e così via e i tumori del sistema nervoso centrale.
Altrettanto apprezzabili sono i risultati ottenuti quando viene monitorata la risposta che una neoplasia maligna offre ad un trattamento chemioterapico.
L’uso degli agenti secondo l’invenzione costituisce un ausilio valido anche laddove venga ottenuta la visualizzazione di stati infiammatori e neH’imaging di ischemie cerebrali e miocardiche. Essi, infatti, consentono di rilevare la estravasazione dai capillari del miocardio associata alla aumentata permeabilità degli stessi dovuta alla presenza del tessuto ischemico.
La tecnica diagnostica MRI risulta particolarmente perferita per queste nuove utilizzazioni di agenti di contrasto secondo l’invenzione. Fra le possibili modalità esecutive per l’acquisizione delle immagini e la valutazione del grado di vascolarità, del fPV come pure del coefficiente di transfer endoteliale (K<ps>), l’indagine diagnostica di tipo dinamico è da considerarsi preferita anche se assolutamente non limitativa.
I composti macromolecolari normalmente associati alle indagini DCE MRI di sistemi ad elevata permeabilità capillare hanno mostrato problemi legati sia alla loro non completa eliminazione che al rischio di una risposta immogenica potenzialmente dannosa che essi sembrano poter suscitare.
Al contrario, i composti secondo l’invenzione vengono escreti in modo sostanzialmente completo, normalmente entro 7 giorni ma più generalmente e preferibilmente entro 3 giorni dalla somministrazione dell’agente. In generale, l’agente somministrato viene eliminato sia per via fecale che per via renale in una percentuale dipendente sia dall’agente stesso che dalla dose iniettata.
Come esempio assolutamente non limitativo vengono riportati nell’ esempio 1 i dati di escrezione ottenuti dopo la somministrazione nel ratto del composto B22956/1, preferito per l’uso dell’invenzione. La pressoché totale assenza di residui di gadolinio nella totalità degli organi esaminati, vale a dire in sangue, fegato, milza, rene e femore, ad una settimana di distanza dalla somministrazione dell’agente costituisce una ulteriore conferma della completa eliminazione dello stesso.
Dette determinazioni sono state condotte utilizzando anche altri modelli animali quali, ad esempio, la scimmia, ottenendo risultati sostanzialmente analoghi.
Nell’intervallo di tempo tra la somministrazione dell’agente agli animali usati come modello ed il loro sacrificio, nessuno di essi ha mostrato alcun segno di rilevanza clinica, anche ai più alti dosaggi utilizzati.
Gli agenti secondo l’invenzione hanno mostrato infatti di essere ben tollerati e sicuri sia dal punto di vista tossicologico sia immunologico.
Gli agenti di contrasto secondo l’invenzione vengono preferibilmente somministrati per via endovenosa, tuttavia non è da escludersi la possibilità di somministrarli anche con altre modalità, ad esempio per via intraperitoneale, subcutanea, intradermale o intramuscolare, qualora se ne presenti la necessità.
Le formulazioni farmaceutiche iniettabili secondo l’invenzione sono preparate tipicamente sciogliendo o sospendendo il principio attivo nel desiderato quantitativo di un accettabile carrier, e, preferibilmente, di acqua di adeguata purezza dal punto di vista farmacologico ed addizionandolo con salificanti, eccipienti ed additivi noti nella galenica in modo tale da poter disporre di una formulazione farmaceutica adatta alla somministrazione, di concentrazione variabile tra 0.01 e 1.0 molare.
Queste formulazioni possono essere sterilizzate in modo convenzionale secondo tecniche note e possono essere preparate per l’uso come tali o liofilizzate, laddove la preparazione liofilizzata viene normalmente ripristinata prima dell’uso per ridissoluzione della stessa in una soluzione sterile opportuna.
Gli agenti di contrasto vengono somministrati a dosaggi variabili a seconda della esigenza diagnostica: in generale le dosi di agente somministrato variano tra 0.001 e 1.0 mmol/kg di peso corporeo, laddove le dosi preferite variano tra 0.01 e 0.5 mmol/kg di peso corporeo.
PARTE SPERIMENTALE MATERIALI E METODI
Modello per la stima deH’efficacia di B-22956/1 nella valutazione delle caratteristiche microvascolari associate alla presenza di un tumore
La sperimentazione viene allestita in sostanziale conformità a protocolli sperimentali già descritti nella letteratura citata in precedenza.
In particolare: per la sperimentazione vengono utilizzati ratti di 5 settimane della varietà Sprague Dawley, di sesso femminile, per un totale di 50 animali.
Ad un primo gruppo di 20 animali vengono somministrati in bolo e per via intraperitoneale, 45 mg/kg di peso corporeo dell’animale di N-etil-N-nitrosourea (ENU) e al restante gruppo di 30 ratti viene somministrato lo stesso agente ad un dosaggio di 180 mg/kg.
La N-etil-N-nitrosourea (ENU) è un potente agente cancerogeno in grado di indurre tumori di natura e grado diverso a seconda della dose somministrata, dell’organo cui la somministrazione è diretta e del sesso e dell’età dell’animale utilizzato. In seguito alla somministrazione intraperitoneale in bolo di 180 mg/kg detto agente cancerogeno è in grado di sviluppare tumori mammari di tipo maligno; a dosaggi di 45 mg/kg l’agente generalmente induce la formazione di fibroadenomi.
Successivamente all’ inoculazione, la crescita del tumore negli animali viene monitorata mediante misurazioni calibrate effettuate in due dimensioni, ogni 2 giorni. L’immagine diagnostica viene registrata allorché l’endocarcinoma impiantato raggiunge il diametro di 10-15 mm. Prima deH’imaging l’animale viene anestetizzato mediante somministrazione intraperitoneale di pentobarbitale (50 mg/kg); un ago impiantato nella vena caudale consente la somministrazione del mezzo di contrasto durante la registrazione dell’ immagine.
Ad un primo gruppo di 20 animali (comprendente ratti trattati con entrambi i dosaggi di ENU) viene iniettato l’agente di contrasto B-22956/1, il primo giorno, Gd-DTPA sale di dimeglumina e albumina-(Gd-DTPA)30 dopo 24-48 ore a distanza di 3 ore l’una dall’altro. Detti animali vengono utilizzati per la determinazione delle differenze nella farmacocinetica dei tre agenti somministrati e per confrontare la diversa efficacia diagnostica degli stessi nella valutazione mediante MRI delle caratteristiche microvascolari ed, in particolare, nella determinazione di K<ps >e fPV associati al sistema capillare in esame.
Ad un secondo gruppo costituito da ratti che hanno ricevuto l’agente cancerogeno a dossaggi maggiori e che hanno conseguentemente sviluppato una neoplasia maligna, vengono somministrati 0.2 mi di anti-VEGF mediante iniezione intraperitoneale 2 giorni dopo aver registrato la prima immagine diagnostica MRI. Detto trattamento viene ripetuto altre 2 volte, 5 e 8 giorni dopo il primo imaging. Ai restanti ratti trattati con lo stesso dosaggio di ENU viene iniettato un placebo.
Subito dopo la registrazione dell’immagine diagnostica MRI gli animali vengono sacrificati mediante iniezione endovenosa di una dose letale di pentobarbitale; le masse tumorali vengono quindi asportate, mantenute in una soluzione di formalina al 10%, ed utilizzate per le determinazioni istologiche.
L’ imaging viene registrato con uno spettrometro operante a 2.0 T equipaggiato con un sistema di gradiente autoschermato. Un fantoccio costituito da una soluzione diluita di Gd-DTPA sale di dimeglumina (0.01 mmol/L) viene posizionato nel campo di vista.
La registrazione delle immagini MRI, la valutazione dei dati ottenuti e l’analisi cinetica degli stessi viene effettuata sostanzialmente seguendo il protocollo, le condizioni ed i modelli descritti nella letteratura scientifica precedentemente citata: AJR: 171, Ottobre 1998 e MRM 1993; 29:616-622.
In particoalre: le differenze nelle velocità di rilassamento RI tra le regioni di interesse pre- e postcontrasto, in ogni monento, sono assunte essere proporzionali alla concentrazione del mezzo di contrasto nel tessuto di interesse, e vengono calcolate secondo l’equazione:
I valori di RI =1/ T1post vengono calcolati in base ai dati di Intensità di Segnale (SI) pre- e postcontrasto ed ai valori di T1pre (loro volta ottenuti dai dati SPGR pre contrasto) con l’ausilio della seguente equazione:
I dati di ARI così ottenuti per il sangue e per il tumore vengono usati per determinare i coefficienti di permeabilità capillare K<PS >(mi min<'1 >100 cc<"1 >del tessuto) e la frazione di volume piasmatico (la densità piasmatica o volume ematico capillare) fPV (mi cc<-1 >del tessuto) con l’ausilio di opportuni modelli cinetici ed in particolare di un modello bicompartimentale e bidirezionale.
Per ogni agente di contrasto somministrato e per ognuno dei tumori esaminati vengono determinati i valori di fPV, K<PS >e k2, laddove k2 nel modello bicompartimentale utilizzato è la costante di velocità che indica la velocità frazionale (cosiddetta “fractional rate”) con cui l’agente di contrasto toma dal liquido interstiziale al plasma.
La correlazione tra i dati di fPV, K<ps >così ottenuti e la caratterizzazione istologica del tumore viene effettuata mediante analisi di regressione di tipo lineare e confermata mediante caratterizzazione istologica effettuata sulle masse tumorali esportate.
Analisi statistica dei dati
Al fine di confrontare i diversi mezzi di contrasto testati, le medie dei valori di fPV e K<PS >ottenuti per i diversi agenti vengono confrontate utilizzando un t test di tipo impaired.
Nel trattamento dei dati viene utilizzata l’analisi di correlazione secondo Pearson in cui vengono confrontati i valori ottenuti di K<PS >e fPV per i diversi agenti nello stesso tumore e viene considerato significativo un valore di p < 0.05.
Modello sperimentale per la determinazione dell’escrezione urinaria e fecale di un agente di contrasto
La sperimentazione viene condotta su 6 ratti della varietà Sprague Dawley. L’agente di contrasto B22956/1 viene somministrato agli animali per via endovenosa alle dosi di 0.1 e 1.0 mmol/kg. Dopo la somministrazione i ratti vengono individualmente mantenuti in gabbie metaboliche e le urine e le feci collezionate al tempo 0, dopo 24 ore e poi ogni 24 ore per un totale di 7 giorni consecutivi.
I ratti vengono sacrificati 7 giorni dopo il trattamento con l’agente di contrasto mediante decapitazione ed il sangue degli animali viene raccolto in tubi appositi contenenti una soluzione di sodio eparina (5000 UI/mL) in un rapporto di circa 1:50 (v/v) con il sangue. Campioni di plasma vengono ottenuti per centifugazione (15 min a 4500g) di campioni di sangue. Dopo la esanguinazione vengono prelevati da ciascun animale e pesati il fegato, la milza, il femore destro ed i reni.
La determinazione dei residui di Gd viene effettuata mediante spettrometria di emissione atomica (ICP-AES) con uno spettrometro Jobin-Yvon Mod 24.
Esempio 1
Determinazione dell’escrezione dell’agente di contrasto B22956/1 Nella sperimentazione condotta viene utilizzata una soluzione 0.25M di agente di contrasto che viene iniettato per via endovenosa a 6 ratti della varietà Sprague Dawley, di sesso maschile, alle dosi di 0.1 e 1.0 mmol/kg di peso corporeo dell’animale.
Alla dose di 0.1 mmol/kg, il recupero medio del gadolinio, in un intervallo di tempo tra 0 e 7 giorni dopo la somministrazione, nelle urine è del 9.0% ± 3.7% della dose iniettata (ID) mentre nelle feci è del 88.2% ± 7.9%. Circa Γ87% della ID viene ritrovata nelle feci entro 24 ore dalla somministrazione.
L’eliminazione complessiva, urinaria e fecale, determinata entro 7 giorni dalla somministrazione è del 94-102 % della ID e dopo questo intervallo di tempo la concentrazione di gadolinio nel plasma è inferiore a 0.05 pg di gadolinio/mL, limite di rivelazione strumentale. Considerando un volume piasmatico totale nel ratto di 40 mL/kg, il residuo di gadolinio contenuto nel plasma 7 giorni dopo la somministrazione è, in ogni caso, inferiore alio 0.04% della dose iniettata. Ugualmente trascurabile è il residuo di gadolinio determinato in fegato, milza, rene e femore.
Alla dose di 1.0 mmol/kg, entro 7 giorni dalla somministrazione il recupero medio di gadolinio nelle urine è del 52.7% della ID di cui circa il 48% viene recuperato nelle prime 24 ore dalla iniezione. Il recupero medio nelle feci è del 39.7 ± 1.4% di cui circa il 34% nelle prime 24 ore. Il recupero complessivo per questo dosaggio è del 89-92% della dose iniettata entro 7 giorni dalla somministrazione.
Il residuo di gadolinio contenuto nel plasma 7 giorni dopo la somministrazione è, anche in questo caso, inferiore al limite di rivelazione strumentale, e quindi inferiore allo 0.004% della dose iniettata..
Claims (23)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di agenti di contrasto aventi peso molecolare inferiore a 5000 dalton e comprendenti almeno un residuo di un acido biliare per la preparazione di composizioni diagnostiche contrastografiche atte alla visualizzazione diagnostica della iperpermeabilità microvascolare.
- 2) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 1 laddove viene ottenuta la determinazione quantitativa della permeabilità capillare.
- 3) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 1 laddove viene ottenuta la determinazione del volume ematico capillare di un tessuto umano od animale.
- 4) Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni da 1 a 3 comprendenti nella loro struttura molecolare un residuo di un acido biliare e almeno una ed al più due unità di chelato complesso di uno ione metallico paramagnetico bi-trivalente come pure dei loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte tra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici oppure con le basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio calcio o loro miscele.
- 5) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazionie 4 comprendenti nella loro struttura molecolare una sola unità di chelato complesso.
- 6) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 4 comprendenti nella loro struttura molecolare 2 unità di chelato complesso.
- 7) Uso di agenti di contrasto secondo ognuna delle rivendicazioni da 4 a 6 in cui le unità di chelante del chelato complesso sono costituite da un residuo di un acido poliamminopolicarbossilico.
- 8) Uso di agenti di contrasto secondo ognuna delle rivendicazioni da 4 a 7 in cui gli ioni metallici paramagnetici bi-trivalenti complessati dalle unità di chelante sono scelti nell’insieme costituito da Cu<(2+)>, Fe<(2+)>, Fe<(3+)>, Cr<(3+)>, Gd<(3+) >, Eu<(3+)>, Dy<(3+>^ , Yb<C3+) >, Mn<(2+)>.
- 9) Uso di agenti di contrasto secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui il residuo di acido biliare viene scelto neH’insieme degli acidi biliari ottenuti per bioconversione del colesterolo o per modificazione sintetica dello stesso.
- 10) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 9 in cui il residuo dell’acido biliare è derivante dagli acidi colico, deossicolico, chenodeossicolico, ursodeossicolico e litocolico, sia come tali che funzionalizzati nelle posizioni aventi come gruppo reattivo il gruppo idrossile, compresi anche i coniugati con taurina e glieina del gruppo acido in posizione 24.
- 11) Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni 1 e 2 laddove viene ottenuta la valutazione diagnostica dell’ integrità capillare.
- 12) Uso di agenti di contrasto secondo le rivendicazioni da 1 a 2 laddove viene ottenuta la correlazione tra caratterizzazione microvascolare e definizione delle condizioni patologiche.
- 13) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 1 laddove viene ottenuta la visualizzazione diagnostica dell’ angiogenesi.
- 14) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13 laddove viene ottenuta la classificazione istologica di una massa tumorale.
- 15) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 12 nella valutazione diagnostica di stati infiammatori.
- 16) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 12 nella valutazione diagnostica di ischemia cerebrale ed ischemia miocardica.
- 17) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13 laddove viene ottenuta la valutazione diagnostica della risposta che una neoplasia maligna offre ad un trattamento antiangiogenico.
- 18) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 17 laddove detto trattamento viene effettuato con anticorpi monoclonali anti-VEGF.
- 19) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 13 laddove viene ottenuta la valutazione diagnostica della risposta che una neoplasia maligna offre ad un trattamento chemioterapico.
- 20) Uso di agenti di contrasto secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti laddove l’indagine diagnostica viene effettuata con l’ausilio della tecnica di imaging mediante risonanza magnetica nucleare.
- 21) Uso di agenti di contrasto secondo la rivendicazione 20 laddove detta indagine viene effettuata usando la tecnica di imaging dinamico mediante risonanza magnetica nucleare altresì nota come DCE MRI.
- 22) Uso di agenti secondo la rivendicazione 21 in cui detto agente è il complesso di gadolinio ottenuto a partire dall’acido [3β(8),5β,12α]-3-[[4-[bis[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]ammino]-4-carbossi-l-ossobutil] ammino]-12-idrossicolan-24-oico o di un suo sale fisiologicamente compatibile.
- 23) Uso dell’agente secondo la rivendicazione 22 in cui detto agente è nella forma di sale trisodico.
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