JP6608805B2

JP6608805B2 - 造影製剤および関連する調製方法

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Publication number: JP6608805B2
Application number: JP2016509500A
Authority: JP
Inventors: クリステルメディナ; モニクサバトゥ; アンヌプティ; マルクポルト
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2019-11-20
Anticipated expiration: 2034-04-28
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Description

本発明は、特に核磁気共鳴画像用の特に常磁性金属イオンキレートの造影製剤に関し、およびこれらの製剤を得るための工業的に効果的な方法に関する。

例えば米国特許第４，６４７，４４７号明細書（特許文献1）に記載されている、ランタニド（常磁性金属）キレート、具体的にはガドリニウムキレートをベースとする多くの造影剤が知られている。これらの製品は、用語ＧＢＣＡ（ガドリニウムベースの造影剤）の下でまとめられることが多い。数種の製品は、市販されており、特にマクロ環キレート（例えば、ガドテラートＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ"，Ｎ'"−四酢酸）、ガドテリドールＨＰＤＯ３Ａ、およびガドブトロールＤＯ３Ａ−ブトロール等）、並びに直鎖型キレート（例えば、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ（ガドジアミド）、またはＢＯＰＴＡ（ガドベマート）等）をベースとする。これらの化合物は、本明細書の他の箇所において、区別なく「キレート」または「キレート配位子」として言及されている。

他の製品が、そのうちいくつかは開発中であるが、ＧＢＣＡの新しい世代を代表する。具体的には、ビシクロポリアザマクロシクロカルボン酸等のようなマクロ環キレートの錯体（欧州特許第０４３８２０６号明細書（特許文献2））、または国際公開第９３／１１８００号パンフレット（特許文献3）、米国特許第５，４０３，５７２号明細書（特許文献4）、米国特許第６，４４０，９５６号明細書（特許文献5）、もしくは欧州特許第１，９３１，６７３号明細書（特許文献6）に記載されている、ＰＣＴＡ由来のマクロ環キレート（つまり、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−三酢酸の化学構造を少なくとも含む）が挙げられうる。

欧州特許第１，９３１，６７３号明細書（特許文献6）に記載されているＰＣＴＡ由来のキレート配位子錯体は、特に、比較的に化学合成し易い利点と、現在販売されている他のＧＢＣＡよりも大きな緩和能（緩和能ｒ_１は、水中で１１〜１２ｍＭ^−１・ｓ^−１までの範囲に及ぶことが可能である）を有する利点とを有し、この緩和能は、これらの製品の有効性に対応し、従って、それらの造影能に対応する。

ランタニドキレートは、化学平衡の状態にある。従って、常磁性金属の望ましくない解離リスクが存在する。当業者は、従って、特に常磁性金属がガドリニウムである場合、患者における忍容性に関する複雑な技術的問題を完全に安全に解決するために、このリスクを抑える技術的な解決を探索することとなる。造影剤の投与は、診断検査中におよび／または治療処置の有効性の誘導およびモニタリングのために、繰り返されることが多いので、この問題は、なお一層慎重な対処を要する。

新規のＧＢＣＡの忍容性の複雑な問題は、特にＭＲＩ造影製品の投与に関してさらに顕著な忍容性リスクが存在する状況において、常に考慮される必要がある。２００６年以来、ＮＳＦ（腎性全身性線維症）として知られる病的状態は、体内のガドリニウムの存在に少なくとも一部関連している。この疾患は、特定の部類の患者に、市販のガドリニウム含有造影剤に関して衛生当局が警告する結果となった。

実際、ランタニドキレートの忍容性のこの技術的問題は、依然として複雑で考慮すべきことである。

このリスクを抑えるための最初の戦略は、可能な最も高い熱力学的安定性および運動安定性を有する錯体を選択することである。これは、錯体の安定性が高いほど、時間の経過により解離するランタニドの量をより抑えられるからである。

ガドリニウムキレートの忍容性を改善するためのいくつかの他の方針は、従来技術に記載されている。米国特許第５，８７６，６９５号明細書（特許文献7）は、過剰の遊離キレートを含む製剤を開示し、ランタニドの望まれない解離を相殺することが意図されており、その過剰のキレートは、解離したランタニド（例えばガドリニウム）と錯体形成する。米国特許第５，８７６，６９５号明細書（特許文献7）は、特に過剰の直鎖型キレート、具体的には遊離ＤＴＰＡを記載している。この製剤戦略は、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）、Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標）またはＰｒｉｍｏｖｉｓｔ（登録商標）等の製品に使用されている。国際公開第２００９／１０３７４４号パンフレット（特許文献8）は、ごく少量の余分の前記キレートおよびゼロ濃度の遊離ランタニドを有するように、正確な量の遊離キレートを添加することに基づく同様の製剤戦略を記載している。

欧州特許第０４５４０７８号明細書（特許文献9）、米国特許第５，８７６，６９５号明細書（特許文献7）、および米国特許出願公開第２００４／０１７０５６６号明細書（特許文献10）は、マクロ環配位子または直鎖型配位子と金属またはアルカリ土類金属（具体的には、カルシウム、ナトリウム、亜鉛またはマグネシウム）との「弱い」錯体の使用を記載している。前記マクロ環配位子または直鎖型配位子とランタニド（特にガドリニウム）との錯体は、「強い」（つまりそのような錯体は、熱力学的により安定である）ので、これらの「弱い」錯体は、遊離ランタニドの存在下で金属交換反応を受ける。従って、カルシウム、ナトリウム、亜鉛またはマグネシウムと、ランタニドとの間で、交換が生じ、後者は、錯体形態で配位子により捕捉され、一方カルシウム、ナトリウム、亜鉛またはマグネシウムは、溶液中に解離される。この製剤戦略は、それ自体、Ｇａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）またはＯｐｔｉＭａｒｋ（登録商標）等の製品に使用されている。これらの特許文献の例において、「弱い」錯体の配位子は、活性ガドリニウム錯体の配位子と同一である（つまり造影製品として使用される）ことを留意されたい。これらの文献は、２種の異なる配位子を用いる可能性に言及しているが、しかしながら、「弱い」錯体の安定度定数が、活性ガドリニウム錯体の安定度定数よりも小さいことが条件である（詳細には米国特許第５，８７６，６９５号明細書、４段、５２〜５８列（特許文献7）を参照のこと）。

米国特許第４，６４７，４４７号明細書欧州特許第０４３８２０６号明細書国際公開第９３／１１８００号パンフレット米国特許第５，４０３，５７２号明細書米国特許第６，４４０，９５６号明細書欧州特許第１，９３１，６７３号明細書米国特許第５，８７６，６９５号明細書国際公開第２００９／１０３７４４号パンフレット欧州特許第０４５４０７８号明細書米国特許出願公開第２００４／０１７０５６６号明細書

出願人は、マクロ環キレート（具体的には、欧州特許第１，９３１，６７３号明細書（特許文献6）に記載されているＰＣＴＡ由来のキレート）の特定の場合に関して多くの研究を実施してきた。様々な既知の溶液を製剤の観点から採用することを試みてきたが、前記溶液は、これらのＰＣＴＡ由来のキレートと常磁性金属イオンとの錯体の厳密な場合には、実施するのが不可能であるかまたは経済的に不利であり、或いは患者に使用する前に、造影製品の生産プロセス中および保管中の両方において、ガドリニウム等の常磁性金属イオンが解離されないことを確実にする点において満足できないことが証明されている。考慮に入れるべき重要な要素は、これらの錯体は、非常に高い運動安定性を有するが、低い熱力学的定数を有するという事実である。

直鎖型キレート配位子は、ＧＢＣＡの有効期間中に常磁性金属イオンが解離しないことを確実にするのに十分なほど安定していないので、出願人は、直鎖型キレート配位子の使用を前々から望んでいなかった。その後、出願人は、当該キレートの化学構造に近い化学構造を有するマクロ環キレートを使用しても、製剤中に常磁性金属イオンが存在しないことを確実にすることはできないことに気づき驚いている。既に市販されている製剤または従来技術の文献の教示を基礎として用いるならば、当業者は、常磁性金属キレート錯体の製剤用に、これらの錯体のうち、錯体形成していないかまたはカルシウムと錯体形成している配位子のみを使用することを強く促されるだろう。

当業者にとって、錯体形成しないかまたは金属もしくはカルシウム等のアルカリ土類金属の錯体形態であるキレート配位子（それらの熱力学的安定度は、製剤化される錯体の熱力学的安定度よりも大きいであろう）を使用することは、常磁性金属に対して熱力学的定数が高いキレートが優先されて常磁性金属が交換されるリスクが存在しうるので、望ましくない。

この技術的な先入観を克服することによって、出願人は、ＰＣＴＡ由来の常磁性金属キレートの忍容性の技術的な問題に対する解決を提供できた。

出願人は、マクロ環キレート、とりわけＤＯＴＡが、過剰の配位子に起因する忍容性の点でＤＴＰＡのような直鎖型キレートと異なる挙動を有することを実証できた。しかしながら、当業者は、上で説明した理由で、ＰＣＴＡ由来の錯体を含む組成物の調製にＤＯＴＡを使用することを思いとどまってきたのであろう。

実際に、出願人は、ＰＣＴＡ誘導体の常磁性金属錯体を含む組成物にＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）塩を添加すると、医用画像における造影製品としての性能水準を維持しながら、注射後の患者の体内のみならず、製剤中、具体的には注射剤中に、常磁性金属の解離が存在しないことを確実にすることが可能であることを見出した。

従って、本発明の主題は液状医薬組成物に関し、その組成物は、ＰＣＴＡ由来の錯体を含み、そしてさらに１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体、優先的には１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体（ＤＯＴＡ−Ｃａ）または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のジカルシウム錯体（ＤＯＴＡ−Ｃａ_２）を含み、かつ１ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満、優先的には０．５ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する。

本明細書の以下において、式（Ｉ）のキレート配位子と常磁性金属との錯体を示す別の方法は、この錯体を「ＰＣＴＡ−常磁性金属」として表す。例えば、特に明記しない限り、式（Ｉ）のこのキレート配位子とガドリニウムイオンとの錯体は、「ＰＣＴＡ−Ｇｄ」と表示される。ＤＯＴＡとガドリニウムとの錯体は、「ＤＯＴＡ−Ｇｄ」と表示される。

本発明の別の主題は、前記組成物を含む医用画像用の造影製品に関する。

本発明の別の主題は、前記組成物を調製するための方法に関する。

本発明はまた、診断方法において用いるための前記組成物または前記造影製品に関する。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

の錯体あるいはそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマー（優先的には、ＲＲＳ、ＲＳＲおよびＲＳＳから選択される）またはそれらの混合物を含む、液状医薬組成物であって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体、優先的には、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体（ＤＯＴＡ−Ｃａ）または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のジカルシウム錯体（ＤＯＴＡ−Ｃａ_２）をさらに含み、かつ１ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満、優先的には０．５ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、前記組成物に関する：
前記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、−ＣＯＯＨを表し、
Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、互いに独立して、Ｌ−Ｙを表し、ここで、Ｌは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン基、好ましくは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜３）を表し、Ｙは、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７−ＣＯ−Ｒ_８を表し、ここで、Ｒ_７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基（特にＣ_２−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｍ＝１〜３、ｐ＝１〜４、かつｍ＋ｐ＝２〜５）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３である）を表し、かつＲ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基（特にＣ_２−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｍ＝１〜３、ｐ＝１〜４、かつｍ＋ｐ＝２〜５）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３である）を表し、但し、少なくともＲ_７またはＲ_８はＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｄは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｅは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｆ_１は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｋ_１〜Ｋ_１２は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_３、もしくは−（ＣＨ_２）_ｉ−ＯＨ（ｊ＝０〜３かつｉ＝１〜３）、有利にはＨを表すか、あるいは、Ｋ_３もしくはＫ_４とＫ_５もしくはＫ_６とが共に、および／またはＫ_７もしくはＫ_８とＫ_９もしくはＫ_１０とが共に、３〜６個の炭素原子を有する環を形成し、かつ
Ｍは、常磁性金属のイオンを表す。

優先的には、本発明に基づく１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体でありうる。
[本発明1001]
式（Ｉ）：

の錯体あるいはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー（優先的には、ＲＲＳ、ＲＳＲおよびＲＳＳから選択される）またはそれらの混合物を含む、液状医薬組成物であって、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸のカルシウム錯体をさらに含み、かつ、1ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満、優先的には0．5ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、前記組成物：
前記式中、
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、およびＲ ₃ は、−ＣＯＯＨを表し、
Ｘ ₁ 、Ｘ ₂ 、およびＸ ₃ は、互いに独立して、Ｌ−Ｙを表し、ここで、Ｌは、Ｃ ₁ −Ｃ ₃ アルキレン基、好ましくは（ＣＨ ₂ ） _ｎ（ｎ＝1〜3）を表し、Ｙは、−ＣＯＮＨ ₂ 、−ＣＯ−ＮＲ ₇ Ｒ ₈ 、または−ＮＲ ₇ −ＣＯ−Ｒ ₈ を表し、ここで、Ｒ ₇ は、ＨまたはＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基またはＣ ₁ −Ｃ ₆ ヒドロキシアルキル基、特にＣ ₂ −Ｃ ₄ ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ ₂ ＯＨ） ₂ 、−（ＣＨ ₂ ） _ｍ −（ＣＨＯＨ） _ｐ −ＣＨ ₂ ＯＨ（ｍ＝1〜3、ｐ＝1〜4、かつｍ＋ｐ＝2〜5）、または−Ｃ−（ＣＨ ₂ ＯＨ） ₃ を表し、かつＲ ₈ は、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基またはＣ ₁ −Ｃ ₆ ヒドロキシアルキル基、特にＣ ₂ −Ｃ ₄ ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ ₂ ＯＨ） ₂ 、−（ＣＨ ₂ ） _ｍ −（ＣＨＯＨ） _ｐ −ＣＨ ₂ ＯＨ（ｍ＝1〜3、ｐ＝1〜4、かつｍ＋ｐ＝2〜5）、または−Ｃ−（ＣＨ ₂ ＯＨ） ₃ を表し、但し、少なくともＲ ₇ またはＲ ₈ はＣ ₁ −Ｃ ₆ ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｄは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｅは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｆ ₁ は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｋ ₁ 〜Ｋ ₁₂ は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ ₂ ） _ｊ −ＣＨ ₃ 、もしくは−（ＣＨ ₂ ） _ｉ −ＯＨ（ｊ＝0〜3かつｉ＝1〜3）、有利にはＨを表すか、あるいは、Ｋ ₃ もしくはＫ ₄ とＫ ₅ もしくはＫ ₆ とが共に、および／またはＫ ₇ もしくはＫ ₈ とＫ ₉ もしくはＫ ₁₀ とが共に、3〜6個の炭素原子を有する環を形成し；かつ
Ｍは、常磁性金属のイオンを表す。
[本発明1002]
0．001〜1．5ｍｏｌ／Ｌである前記式（Ｉ）の錯体の濃度を有することを特徴とする、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
ＤＯＴＡ−Ｃａの割合が0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌであり、この割合が、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係することを特徴とする、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
前記組成物のｐＨが、4．5〜8．5、優先的には5〜6．5であることを特徴とする、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス、ＨＥＰＥＳ、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液をさらに含むことを特徴とする、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1006]
Ｍが、原子番号21〜29、42〜44、または58〜70を有する常磁性金属のイオンから選択されることを特徴とする、本発明1001〜1005のいずれかの組成物。
[本発明1007]
Ｍがランタニドイオンから選択されることを特徴とする、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
前記式（Ｉ）の錯体が、式：

の錯体から選択されることを特徴とする、本発明1001〜1007のいずれかの組成物。
[本発明1009]
無菌であることを特徴とする、本発明1001〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの液状医薬組成物を含む、医用画像用の造影製品。
[本発明1011]
個体の全身または身体の一部を画像化する方法であって、医用画像技術を用いて個体の全身または身体の一部の1つ以上の画像を得る工程を含み、個体の前記全身または前記身体の一部が、本発明1001〜1009のいずれかの組成物または本発明1010の造影製品を含み、前記画像が、本発明1001で定義された式（Ｉ）のキレート配位子と、本発明1001〜1009のいずれかの組成物または本発明1010の造影製品に含有されている常磁性金属との錯体に関連する、前記方法。
[本発明1012]
以下の連続工程を含む、本発明1001で定義された液状医薬組成物を調製する方法：
（ａ）本発明1001で定義された錯体を医薬的に許容される媒体に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の終わりに得られる溶液に、前記組成物中に存在する式（Ｉ）の錯体の量に対して0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌである量の遊離ＤＯＴＡを添加する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の終わりに得られる溶液に、0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌのカルシウム塩または酸化カルシウムを添加する工程。
[本発明1013]
工程（ｂ）で得られた溶液のｐＨをｐＨ4．5〜8．5に調整する工程（ｃ'）をさらに含むことを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1014]
滅菌工程をさらに含むことを特徴とする、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
本発明1012〜1014のいずれかの方法に従って得られる、液状医薬組成物。

本発明の目的上、用語「アルキル基」または「アルキニル基」は、直鎖または分岐の未置換の炭素原子（好ましくは１〜５個）の鎖を意味すると意図され、用語「ヒドロキシアルキル基」は、１個以上のヒドロキシアルキル基を含む上で定義された任意のアルキル鎖を意味すると意図される。用語「Ｃ_１−Ｃ_ｎ」が１〜ｎ個の炭素原子を含む任意の基を意味すると意図されることに留意されたい。従って、用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される基を意味すると意図される。さらに、用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」は、具体的にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンから選択される基を意味すると意図される。

続いて、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体は、ＤＯＴＡ−カルシウムまたはＤＯＴＡ−Ｃａと表示され、それはモノカルシウム錯体であるかまたはジカルシウム錯体である。

本発明の組成物は、有効期限前に、常磁性金属の望ましくない解離リスクが存在しない利点を有し、これは、ＤＯＴＡ−カルシウム錯体との混合物として前記で定義した式（Ｉ）の錯体の特定の製剤の選択による。

本発明の組成物は長時間にわたって安定性を呈する、即ち、当該組成物は、少なくとも３年、優先的には少なくとも４年以上、またはさらに優先的には少なくとも５年の期間にわたって、遊離の常磁性金属の濃度に関して（特に遊離の常磁性金属の含有量に関して）本明細書に記載されたとおりのままである（具体的には、遊離の常磁性金属の濃度が１ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満のままである）。ＩＣＨガイドラインに従うと、４０℃で６か月間のこの安定性の観察は、２５℃で３年間の良好な安定性を示すものとみなされる。

式（Ｉ）の錯体
３つのＹ鎖が各々２００未満、有利には５０〜１００の分子量を有する式（Ｉ）の錯体（特に、Ｙ鎖各々が１〜５個のＯＨ基を含む化合物）が特に好ましい。本発明はまた、ｍ＋ｐ＞５、つまり各々ｍ＝１、２、３かつｐ＝１、２、３、４、特にｍ＝２かつｐ＝４、ｍ＝３かつｐ＝４、ｍ＝３かつｐ＝３の可能な組み合わせから生じる式（Ｉ）の錯体のひとつを含む組成物を対象とする。

有利な実施においては、式（Ｉ）の錯体は、ＥがＮ原子を表しかつＤおよびＦ_１がＣＨを表す、錯体である。

有利な実施形態においては、式（Ｉ）の錯体は、Ｘ_１〜Ｘ_３が、独立して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７−ＣＯ−Ｒ_８（ここでｎは１〜３である）を表し、Ｒ_７が、Ｈまたはメチル基を表し、かつＲ_８が、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基（有利にはＣ_２−Ｃ_３、好ましくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ_２−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｐ＝１〜４）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３である）を表す。有利には、Ｘ_１〜Ｘ_３は、独立して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８（ここで、ｎは１〜３であり、Ｒ_７は、Ｈまたはメチル基を表し、かつＲ_８は、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基、好ましくは−ＣＨ_２−（ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ_２−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｐ＝１もしくは２）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３を表す）を表す。有利には、Ｘ_１〜Ｘ_３は、独立して−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８（ここで、ｎは１〜３であり、Ｒ_７は、Ｈまたはメチル基を表し、かつＲ_８は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ_２−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｐ＝１〜４）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３を表す）を表す。

優先的には、式（Ｉ）の錯体は、式（Ｉ'）および（Ｉ''）：

の配位子と常磁性金属イオンＭとの錯体から選択される。

有利には、常磁性金属イオンＭは、原子番号２１〜２９、４２〜４４、または５８〜７０を有する常磁性金属のイオン、つまり、スカンジウム（Ｓｃ）、チタン（Ｔｉ）、バナジウム（Ｖ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）もしくは銅（Ｃｕ）イオン、またはモリブデン（Ｍｏ）、テクネチウム（Ｔｃ）もしくはルテニウム（Ｒｕ）イオン、またはセリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）、ユウロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）もしくはイッテルビウム（Ｙｂ）イオンから選択される。常磁性金属イオンＭは、優先的には、マンガン、鉄およびランタニドイオンから選択され、さらに優先的には、Ｍｎ^２＋およびＦｅ^３＋イオン並びにガドリニウムイオン（例えば、Ｇｄ^３＋）から選択され、そして尚さらに優先的には、ランタニドイオン、具体的にはガドリニウムイオン（例えば、Ｇｄ^３＋）から選択される。

前記で定義した式（Ｉ）の錯体は、非常に著しく改善された緩和能（画像における効率）および量産効率（産業原価）を有し、具体的には、緩和度ｒ１がおよそ９〜１５ｍＭ^−１・ｓ^−１・Ｇｄ^−１である、つまり、従前の誘導体（具体的には、ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＡ、およびＤＴＰＡの誘導体）の緩和度に対して２〜３倍乗じた緩和度を有する。これらの化合物は、高磁場（例えば３テスラの磁場）での画像化に非常に適切である。式（Ｉ）の錯体は、いくつかの機能特性を呈し、それらを組み合わせれると特に顕著である：
１．非イオン性：これは、注射される製品のオスモル濃度を大きく抑えることができ、それゆえ注射される製品の容量を大きく抑えることができるが、それは、患者の快適さを改善しまた注射のコストを低減させるための、造影製品の重要な特性である；
２．高い親水性：これは、製品の無毒性および適切な溶解度を可能にする；
３．高い緩和能（高強度のシグナル）：緩和能が高く、構造体のヒドロキシアルキル基によって不利益に影響されない（消滅させられない）；
４．低い産業原価（高い量産効率）；および
５．非特異的な化合物の生体内分布を得ることを可能にする低い分子量：例えば、（特に脈管区画における選択的拡散に対応する）血液プール造影剤タイプの望ましくない挙動を回避する。

これらの式（Ｉ）の錯体を合成する方法は、当業者によく知られており、具体的には欧州特許第１，９３１，６７３号明細書に記載されている。

Ｍがガドリニウムイオンを表す特定の場合において、化学式：

に関して、式１の熱力学平衡定数（つまり、式Ｉ'の配位子によるＧｄ^３＋の錯化についての熱力学平衡定数）は１０^１４．９（つまり、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝１４．９）であり、一方、式２の熱力学平衡定数（つまり、ＤＯＴＡによるＧｄ^３＋の錯化についての熱力学平衡定数）は１０^２５．６（つまり、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝２５．６）である。従って、ＤＯＴＡとガドリニウムイオンとの錯体は活性錯体よりも熱力学的に安定であるので、本発明の製剤は、具体的には米国特許第５，８７６，６９５号明細書の教示に従わない。

好ましい実施形態
具体的には、本発明の組成物は、０．００１〜１．５ｍｏｌ／Ｌ、優先的には０．２〜０．７ｍｏｌ／Ｌ、さらに優先的には０．３〜０．６ｍｏｌ／Ｌである上述の式（Ｉ）の錯体の濃度を有する。

式（Ｉ）の錯体は、当業者に公知の方法によりアッセイされる。具体的には、当該組成物中に存在する全ての常磁性金属の無機化およびアッセイを行った後に、当該錯体についてのアッセイを行うことができる。溶液中に存在する全ガドリニウムをアッセイする場合、当該アッセイは、発光分光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳまたはＩＣＰ原子発光分光とも呼ばれる）により実施される。

この組成物は、式（Ｉ）の錯体の含有量によって、至適な造影能を有することができる（十分な粘性を有する場合）。事実、上述の式（Ｉ）の錯体が０．０１ｍｏｌ／Ｌ未満の場合、造影製品としての性能水準は満たされず、１．５ｍｏｌ／Ｌを超える濃度では、この組成物の粘性は、容易な取り扱いをするには大きくなりすぎる。

有利な一実施形態において、ＤＯＴＡ−カルシウム錯体の割合は、０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌ、例えば０．００２〜１％ｍｏｌ／ｍｏｌ、優先的には０．０１〜５％、さらに優先的には０．２５〜５％または０．０１〜０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌ、尚さらに優先的には０．２５〜０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌであり、この割合は、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係する。

ＤＯＴＡ−カルシウム錯体もまた、当業者に公知の方法、例えばＨＰＬＣ（例えば、ダイオードアレイ検出器（２０５ｎｍのＵＶにより検出を実施する）およびＣ１８カラムを装備した液相クロマトグラフィーを用い、溶媒としてメタノール（Ｐｒｏｌａｂｏ）を用いるイオン対ＨＰＬＣ）によってアッセイされる。

優先的には、本発明で特定される割合、具体的には上述の割合は、組成物を滅菌する前の割合である。

当該組成物のｐＨは、４．５〜８．５、優先的には５〜６．５であるのが有利である。これらのｐＨ範囲は、特に、特定の不純物の出現を制限し、常磁性金属イオンＭの錯化を支持するのを可能にする。特に、本発明の組成物は、緩衝液で処理されることができる、つまり本発明の組成物は、ｐＨ範囲５〜６．５を確立する標準緩衝液から選択される緩衝液を含むこともでき、優先的には、ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン］エタンスルホン酸）、およびＭＥＳ（２−モルホリノエタンスルホン酸）ならびにそれらの混合物から選択される緩衝液を含むこともでき、優先的には、ラクタート、タータラート、カルボナート、およびＭＥＳ緩衝液ならびにそれらの混合物から選択される緩衝液を含むこともできる。

特にＤＯＴＡが遊離の常磁性金属を捕捉することにより、本発明の主題である組成物は、ＤＯＴＡと金属との錯体を、優先的には０．００２〜０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌ、優先的には０．０１〜０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌの割合で含んでもよく、この割合は、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係する。優先的には、ＤＯＴＡと常磁性金属との錯体は、ＤＯＴＡとガドリニウムイオン（特にＧｄ^３＋）との錯体である。ＤＯＴＡによってキレート化された金属の性質は、式（Ｉ）の錯体の配位子によってキレート化された常磁性金属の性質とほぼ同じである。しかしながら、本発明の組成物は、式（Ｉ）の錯体の配位子によってキレート化された金属以外の金属とＤＯＴＡとの錯体を小比率含むことができる。従って、組成物は、組成物が調製および／または保管される容器から抽出されうる任意の金属のイオン（具体的には、鉄、銅、および／またはマグネシウムイオン）とＤＯＴＡとの錯体を含むこともできる。

キレート配位子とランタニドとの錯体は、優先的にはＭがランタニドイオンを表す式（Ｉ）の錯体から、さらに優先的には式：

の錯体から選択される。

本発明の主題である組成物は、優先的には無菌である。

本発明の医薬組成物を調製する方法
本発明は、本発明の組成物を調製する方法にも関する。実際、これらの錯体の製剤化中および／またはこれらの錯体を含む造影製品の保管中に解離される常磁性金属は、主としてキレートの保管中の経年劣化から生じる；解離されるランタニドを非常に迅速に捕捉するのを可能にするために技術的な解決法を提供することは、可能であった。

従って、本発明に基づいて上述の液状医薬組成物を調製するための方法は、以下の連続工程を含む：
（ａ）前記で定義した式（Ｉ）の錯体を医薬的に許容される媒体に溶解する工程、
（ｂ）工程（ａ）の終わりに得られる溶液に、組成物中に存在する式（Ｉ）の錯体の量に対して０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌである量の遊離ＤＯＴＡを添加する工程、および
（ｃ）工程（ｂ）の終わりに得られる溶液に、０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌのカルシウム塩または酸化カルシウムを添加する工程。

本発明の目的上、用語「医薬的に許容される媒体」は、静脈注射に適合する媒体を意味すると意図されている。優先的には、この媒体は、滅菌水、または生理食塩水、好ましくは滅菌水である。この媒体は、優先的には緩衝液で処理される。つまり、この媒体は、ｐＨ範囲５〜６．５を確立する標準緩衝液から選択される緩衝液、および優先的には、ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス、ＨＥＰＥＳ、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液、そして優先的には、ラクタート、タータラート、カルボナート、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液を含むこともできる。

本発明の目的上、用語「遊離ＤＯＴＡ」は、ＤＯＴＡ配位子が未錯化の形態で存在すること、具体的には常磁性金属と錯体形成していないことを意味すると意図され、賦形剤Ｘ［Ｘ'，ＤＯＴＡ］（ここで、ＸおよびＸ'は、金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンであり、具体的には独立してカルシウム、ナトリウム、亜鉛、およびマグネシウムから選択される）の形態で添加されない。特に、遊離ＤＯＴＡは塩の形態ではなく、具体的には、遊離ＤＯＴＡは、ＤＯＴＡ−Ｃａ（モノカルシウム塩）、ＤＯＴＡ−Ｃａ_２（ジカルシウム塩）、またはＤＯＴＡ−Ｃａ−Ｎａ_２（ジナトリウムカルシウム塩）のようなカルシウム塩の形態ではない。遊離ＤＯＴＡの一例は、その四酸の形態（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）である。

優先的には、カルシウム塩は塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）である。

前記で定義した式（Ｉ）の錯体を溶解する工程（ａ）は、優先的には、医薬的に許容される媒体を少なくとも４５℃、または尚に少なくとも６０℃の温度まで加熱することにより、実施される。

遊離ＤＯＴＡを添加する工程（ｂ）および／またはカルシウム塩を添加する工程（ｃ）は、有利には工程（ａ）で得られた溶液の温度が低下した後、２０〜４０℃の温度で実施される。この温度範囲は、前記で定義した式（Ｉ）の錯体とＤＯＴＡとの間のガドリニウム交換を制限するのに最適である。

塩の形態ではなく遊離形態でＤＯＴＡを添加することにより、遊離の常磁性金属（例えばＧｄ錯体から解離されたガドリニウムのようなランタニド）の錯化をさらに効果的にすることが可能となる。この常磁性金属は、従って、従来技術で説明したように仮にＤＯＴＡ塩を用いるよりも、さらに迅速に捕捉される。

特に有利な一実施形態において、工程（ｃ）の溶液に添加されるカルシウム塩または酸化カルシウムの量（モルパーセントとして）は、工程（ｂ）において添加される遊離ＤＯＴＡの量に等しい。

有利には、本発明の方法はまた、工程（ｃ）で得られた溶液のｐＨをｐＨ４．５〜８．５、優先的にはｐＨ５〜６．５に調整する工程（ｃ'）を含む。

ｐＨを調整するこの工程（ｃ'）は、優先的には、以下に記載する緩衝液の１種を添加することによりおよび／または０．１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液または０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）溶液を添加することにより、実施される。

有利には、本発明の方法はまた、工程（ｃ）または工程（ｃ'）の後、組成物の密度を測定した後に医薬的に許容される媒体を添加することにより、前記式（Ｉ）の錯体の濃度を調整する工程（ｄ）を含む。組成物中の式（Ｉ）の錯体の目標最終濃度は、優先的には０．００１〜１．５ｍｏｌ／Ｌ、さらに優先的には０．２〜０．７ｍｏｌ／Ｌ、および尚さらに優先的には０．３〜０．６ｍｏｌ／Ｌである。

前記で定義した式（Ｉ）の錯体の濃度を調整する工程は、優先的には、液状組成物の密度を優先的には０．１〜１．３ｇ／ｃｍ^３、さらに優先的には１．０〜１．３ｇ／ｃｍ^３である密度に調整するために、医薬的に許容される媒体を添加することにより、体積を調整する工程である。

本発明の方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）および／または工程（ｃ'）、および／または工程（ｄ）の終わりに、過剰のＤＯＴＡおよび／または常磁性金属の量を測定する工程を含むことができる。

これらのアッセイは、当業者に公知の方法に従って実施される。ガドリニウムのアッセイは、例えば、キシレノールオレンジを用いる比色分析によって実施される。キシレノールオレンジは、遊離ガドリニウムと共に、波長λ＝５６７ｎｍ、ｐＨ＝５．６での比吸光度を有する呈色した錯体を形成する。

滅菌工程は、有利には、本発明の方法の工程（ｃ）、（ｃ'）または（ｄ）の後に、有利にはこの方法に追加されることもできる。この滅菌は、当業者に公知の方法に従って実施される。優先的には、組成物は、オーバーキル滅菌法に従って滅菌される。この滅菌法は、組成物の生物学的封じ込めに関する情報を殆ど必要としない。この滅菌法については、生物汚染の最も厳しい場合が適用され、このように滅菌された組成物についてＰＮＳＵ（非無菌単位の確率）１０^−６を得ることを可能にする滅菌条件が適用される。ＦｂｉｏおよびＦｐｈｙの致死率指数（致死率は、滅菌サイクルの物理パラメーターを基準として算出され、これは、年月を経るに従っての致死レベル（Ｌ）の集積である）が１２分を超えることを示す任意の滅菌プロセスは、このオーバーキル滅菌法を実施するのに適切である。オーバーキル滅菌法に準拠した滅菌の一例は、１２１℃で１５分間の湿熱による滅菌である（ＤｅｃｉｓｉｏｎＴｒｅｅｆｏｒｔｈｅＳｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆＳｔｅｒｉｌｉｓａｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓ、ＡｎｎｅｘｔｏＮｏｔｅＦｏｒＧｕｉｄａｎｃｅｏｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／０５４／９８Ｃｏｒｒ）、ＥＭＢＡ，Ａｐｒｉｌ２０００）。この滅菌は、Ａｌｐｈａｋｌａｖｅ（登録商標）２３オートクレーブ（ＨＭＣＥ−Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、実施されることができる。

このように、本発明の好適な一実施形態において、方法は、連続工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ'）および（ｄ）、並びに滅菌工程も含み、前記工程は、前記で定義した通りである。

式（Ｉ）の錯体の組成物中の濃度は、通常１ｍＭ〜０．６Ｍである。患者に投与される量は、通常ほぼ０．０１〜５ｍモル／Ｋｇである。

本発明の組成物および造影製品の使用
本発明はまた、医用画像のための診断用組成物または治療処置の効果を診断監視するための組成物を調製するための本発明の組成物の使用、および医薬的に許容される量の上述の医薬組成物の投与を含む診断方法に関する。従って、本発明は、このような液状医薬組成物を含む医用画像用の造影製品に関する。

本発明はまた、疾患、具体的には癌性、炎症性、神経変性または血管性疾患（特に心臓血管性疾患）の診断に用いるための、上述の組成物または造影製品に関する。

本発明はまた、画像形成方法、具体的には以下に記載の方法に用いるための、上述の前記組成物または前記造影製品に関する。

従って、本発明は、医用画像技術を用いて個体の全身または身体の一部の１つ以上の画像を得る工程を含む、個体の全身または身体の一部を画像化するための方法に関し、ここで、個体の前記全身または前記身体の一部は、上で定義された組成物または上で定義された造影製品を（好ましくは有効量で）含み、当該画像は、上で定義された組成物または上で定義された造影製品中に含有されている鉄化合物をベースとする磁性粒子と関連する。

一実施形態において、本発明の画像形成方法は、組成物または造影製品を個体に注射または浸襲的に投与する工程を含まない。

別の一実施形態において、本発明の画像形成方法は、組成物または造影製品を個体に注射または投与、好ましくは静脈注射する前工程を含む。

上で定義された方法において、画像は、好ましくは核磁気共鳴（またはＭＲＩ）によって得られる。

用語「有効量」は、医用画像技術を用いて画像を得ることを可能にする、本発明の組成物、またはこの組成物を含む造影製品の量を意味すると意図される。

ＭＲＩによる診断に関して、注射による静脈投与は、通例食塩水中で通常１〜５００μｍｏｌのＧｄ／ｋｇの用量で実施される。医薬的に許容される１回分の容量は、投与の経路により、また患者により、特に研究される疾患の性質により、変わるだろう。

静脈注射および磁気共鳴による観測に関して、溶液の濃度は、通常０．００１〜１モル／リットルであり、男性または女性の体重に応じて患者に投与される容量は、適切には０．００１〜０．３ミリモル／キロである。

有利な診断上の指標のうち、既に臨床上使用された指標、およびその製剤のお蔭で結果が改善した指標が、挙げられる。従って、以下の指標およびそれらの改善点が挙げられる：血管造影法、脳撮像（特に中枢神経系の）、血管撮像、心臓血管、癌、神経変性または炎症性疾患の撮像、灌流撮像での任意の指標、数種の造影製品の使用を組み合わせる任意の指標、具体的にはＭＲＩ、Ｘ線スキャン、ＳＰＥＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＰＥＴＣＴスキャン、造影製品の連続投与またはマルチモーダルイメージングでの任意の指標。

特定の実施形態において、従来技術の製剤と組み合わせてまたは従来技術の製剤に代わって、患者の診断プロファイルに応じて、特に患者の造影製品に対する忍容性のプロファイルに応じて、本発明の製剤を投与することを選択できる。

本発明の診断用組成物は、さらに酸化防止剤、緩衝液、オスモル濃度調節剤または安定剤などの添加剤を含むことができる。製剤の例は、一般的なハンドブック、具体的にはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１８^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ．Ｐｕｂ．に載っている。例えば、製剤補助剤（ラクトース、メチルセルロース、マンニトール）および／または界面活性剤（レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）または同様の製品）を含む、無菌の水溶液または食塩水を調製することが可能である。賦形剤（例えば、マンニトール等）を使用してもよい。医薬的に許容される用量は、治療または診断に使用するのに適切な用量を指す。

本発明は、以下の非限定の実施例により例証されるだろう。

実施例１：本発明の生産方法の例
以下の工程に従って、組成物を生産する方法を実施する：
（ａ）式（Ｉ'）のキレート配位子とガドリニウムイオン（Ｇｄ^３＋）との錯体（無臭白色の粉末形態である）４８５．１ｇ（つまり、０．５Ｍ）を、容器を温度５０℃まで加熱しつつこの錯体が水に完全に溶解するまで強く撹拌することによって、水に溶かす（適量１リットル）。次に、溶液を約３０℃まで冷却する。

（ｂ）工程（ａ）で得た溶液に、１．０１１ｇ（つまり、工程（ａ）で添加した錯体の割合に対して０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＤＯＴＡ（Ｓｉｍａｆｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）を添加する。
（ｃ）工程（ｂ）で得た溶液に、０．３６８ｇ（つまり、工程（ａ）で添加した錯体の割合に対して０．５％ｍｏｌ／ｍｏｌ）の塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２，２Ｈ_２Ｏ）（Ｍｅｒｃｋ）を加える。
（ｃ'）必要ならば、工程（ｃ）で得た溶液のｐＨを、必要に応じて０．１Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを下げることにより、または必要に応じて０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを増大させることにより、ｐＨ５〜６に調整する。

上に示したＤＯＴＡと塩化カルシウムの割合において、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）のカルシウム錯体および特に主に１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体（ＤＯＴＡ−Ｃａ）が、組成物中で形成される。

水を加えて、工程（ｃ'）で得た組成物の密度を１．２０１０〜１．２２１９ｇ／ｃｍ^３に調整する。次に、ポリエーテルスルホン膜を介して液状組成物を濾過し、その最終容器に入れ、その容器を最終的に１２１℃で１５分間滅菌する。

実施例２：本発明の組成物の例および前記組成物を研究した結果
実施例１の方法によって、以下の製剤を得る。

*キシレノールオレンジを用いて比色法により測定。

加速条件下での安定性の研究および長期安定性の研究
語句「加速条件下での安定性の研究」は、４０℃で６か月にわたって実施する研究を意味すると意図とされ、語句「長期安定性の研究」は、２５℃で３６か月（ＩＣＨ条件）にわたって実施する研究を意味すると意図とされる。

組成物中に存在する２種の主要な成分の経時的な測定を実施した。

^*前＝滅菌前
^**後＝滅菌後
^***NA＝未分析

遊離ガドリニウムは、組成物中で検出も定量化もされない。ＤＯＴＡ−カルシウム錯体の量は、滅菌によりかなり減少するが、加速条件下で６か月後に、長期的に安定した状態を保つ。ＤＯＴＡとカルシウム塩の添加後に組成物中に形成されたＤＯＴＡ−Ｃａ錯体のおよそ半分は、組成物中で依然として利用可能であり、その遊離ガドリニウム捕捉機能を遂行する。

ＤＯＴＡ−Ｃａの割合による安定性の研究
錯体Ａに対するＤＯＴＡ−Ｃａ（特にモノカルシウム錯体）の割合を増大させて、数種の他の製剤を調製した。滅菌工程後、２５℃で３か月保管後、および４０℃で３か月保管後に、遊離ランタニドとＤＯＴＡ−Ｃａの濃度を測定した。

後^*：滅菌後
ND^**：未検出

錯体Ａに対するＤＯＴＡ−Ｃａの割合０．０１〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌに対して、遊離Ｇｄ^３＋の濃度は、０．５ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満である。

時間の経過によるＤＯＴＡ−Ｃａ含有量の減少は、製剤賦形剤の消費を反映する。それにもかかわらず、錯体Ａに対するＤＯＴＡ−Ｃａの初期の割合０．２５％ｍｏｌ／ｍｏｌ以上に関して、４０℃で３か月間の保管後に利用可能なＤＯＴＡ−Ｃａの量は、最初に導入した量の少なくとも半分より多くが残存する。この過剰の製剤賦形剤は、製品の保管中に解離されたガドリニウムを錯体Ａに取り込む点で、さらなる保証を提供する。

実施例３：本発明の生産方法と従来技術の方法との比較
ＤＯＴＡ−カルシウム溶液を添加した後のＰＣＴＡ−Ｇｄ組成物中のガドリニウム、または（本発明に従って）ＤＯＴＡを添加して次にＣａＣｌ_２を添加した後のＰＣＴＡ−Ｇｄ組成物中のガドリニウムをアッセイした結果
遊離ガドリニウムに富む、式（Ｉ'）のキレート配位子とガドリニウムイオンとの錯体の保存液を使用する。

この溶液への添加は、粉末状のＤＯＴＡを添加して次にＣａＣｌ_２を添加する（本発明の方法）か、またはｐＨ６．０に調整したＤＯＴＡ−カルシウム溶液を添加する（従来技術で記載した方法からの外挿による）かのいずれかを行う。

粉末状のＤＯＴＡそして次にＣａＣｌ_２を連続添加すると、遊離ガドリニウムに富んだ式（Ｉ'）のキレート配位子とガドリニウムとの錯体溶液中に存在する全てのＧｄ^３＋を効果的に錯化することが可能となる。実際、保存液中のかなりの量のＧｄ^３＋は、ＤＯＴＡを添加して１時間後に、もはや検出されない。

一方、予め形成されたＤＯＴＡ−カルシウム錯体を溶液の形態で添加した場合、２時間１５分撹拌し続けた後でさえもガドリニウムイオンＧｄ^３＋が存在する。

従って、ＤＯＴＡ−カルシウムの添加の様式は、溶液中のＧｄ^３＋の量に影響を有する。

ＤＯＴＡ−カルシウム溶液を添加した後、または（本発明に従って）ＤＯＴＡを添加して次にＣａＣｌ_２を添加した後に、ＰＣＴＡ−Ｇｄ組成物中のＤＯＴＡ−カルシウムをアッセイした結果

ＤＯＴＡ−Ｃａの消費は、ＤＯＴＡ−Ｃａ錯体の形態で直接添加する場合よりも、ＤＯＴＡを粉末状で添加する場合の方が大きい。ＤＯＴＡを粉末状で添加する場合、溶液中でＧｄ^３＋を直接錯化することができる。その後、ＣａＣｌ_２は、残留する遊離ＤＯＴＡと錯体形成するので、そりによりＤＯＴＡ−Ｃａの量がより少ないことが説明される。添加をＤＯＴＡ−Ｃａ錯体の形態で直接実施する場合、ガドリニウムとＣａとの交換

が必要となる。Ｇｄ^３＋の痕跡が、ＤＯＴＡ−カルシウムの添加後２時間を超えて存在するので、その反応は遅く、完全ではない。滅菌中のＤＯＴＡ−Ｃａの消費は、２つの生産方法に関して、あまり大きくない。

Claims

式（Ｉ）：

の錯体あるいはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの混合物を含む、液状医薬組成物であって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体をさらに含み、かつ、１ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、前記組成物：
前記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、−ＣＯＯＨを表し、
Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、互いに独立して、Ｌ−Ｙを表し、ここで、Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−基（ｎ＝１〜３）を表し、Ｙは、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７−ＣＯ−Ｒ_８を表し、ここで、Ｒ_７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し、かつＲ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し、但し、少なくともＲ_７またはＲ_８はＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｄは、ＣＨを表し；
Ｅは、Ｎを表し；
Ｆ_１は、ＣＨを表し；
Ｋ_１〜Ｋ_１２は、各々独立して、Ｈ、もしくは−（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_３（ｊ＝０〜３）を表し；かつ
Ｍは、Ｇｄ^３＋を表す。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体が、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体である、請求項１に記載の組成物。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体が、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のジカルシウム錯体である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ_７および／またはＲ_８が、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨＯＨ）_ｐ−ＣＨ_２ＯＨ（ｍ＝１〜３、ｐ＝１〜４、かつｍ＋ｐ＝２〜５）、または−Ｃ−（ＣＨ_２ＯＨ）_３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｋ_１〜Ｋ_１２が、各々独立してＨを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
０．５ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
０．００１〜１．５ｍｏｌ／Ｌである前記式（Ｉ）の錯体の濃度を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
ＤＯＴＡ−Ｃａの割合が０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌであり、この割合が、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物のｐＨが４．５〜８．５であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物のｐＨが５〜６．５であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス、ＨＥＰＥＳ、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記式（Ｉ）の錯体が、式：

の錯体から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
無菌であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液状医薬組成物を含む、医用画像用の造影製品。
個体の全身または身体の一部を画像化する方法であって、医用画像技術を用いて個体の全身または身体の一部の１つ以上の画像を得る工程を含み、個体の前記全身または前記身体の一部が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４に記載の造影製品を含み、前記画像が、請求項１で定義された式（Ｉ）のキレート配位子と、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４に記載の造影製品に含有されている常磁性金属との錯体に関連する、前記方法。
以下の連続工程を含む、請求項１で定義された液状医薬組成物を調製する方法：
（ａ）請求項１で定義された錯体を医薬的に許容される媒体に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の終わりに得られる溶液に、前記組成物中に存在する式（Ｉ）の錯体の量に対して０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌである量の遊離ＤＯＴＡを添加する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の終わりに得られる溶液に、０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌのカルシウム塩または酸化カルシウムを添加する工程。
工程（ｂ）で得られた溶液のｐＨをｐＨ４．５〜８．５に調整する工程（ｃ'）をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
滅菌工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１６または１７に記載の方法。