ES2626582T3 - Formulación de producto de contraste y su procedimiento de preparación asociado - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica líquida que comprende un complejo de fórmula (I):**Fórmula** en la que R1, R2 y R3 representan -COOH, X1, X2 y X3 representan independientemente el uno del otro L-Y en la que L representa un grupo alquileno C1-C3, preferentemente (CH2)n con n >= 1 a 3, Y representa -CONH2, -CO-NR7R8 o -NR7-CO-R8, en los que R7 representa H o un grupo alquilo C1-10 C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, en particular C2-C4, de manera ventajosa - CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m >= 1 a 3, p >= 1 a 4 y m + p >= 2 a 5 o -C-(CH2OH)3 y R8 representa un grupo alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, en particular C2-C4, de manera ventajosa -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m >= 1 a 3, p >= 1 a 4 y m + p >= 2 a 5 o -C-(CH2OH)3, con la condición de que al menos R7 o R8 representa un grupo hidroxialquilo C1-C6; D representa CH o N; E representa CH o N; F1 representa CH o N; K1 a K12 representan cada uno independientemente H, -(CH2)j-CH3 o -(CH2)i-OH en los que j >= 0 a 3 e i >= 1 a 3, de manera ventajosa H, o K3 o K4 con K5 o K6, y/o K7 o K8 con K9 o K10 forman un ciclo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y M representa un ión de un metal paramagnético; o un enantiómero, o un diastereoisómero (elegido preferentemente entre los diastereoisómeros RRS, RSR, RSS) de los mismos o sus mezclas, dicha composición comprendiendo además un complejo cálcico de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetraacético y que tiene una concentración de metal paramagnético libre inferior a 1 ppm (m/v), preferentemente inferior a 0,5 ppm (m/v).
Description
El complejo de DOTA-calcio también se dosifica con los métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por HPLC (por ejemplo por HPLC por par de iones: con la ayuda de un cromatógrafo en fase líquida equipado con un detector con regleta de yodo (petición realizada por UV a 205 nm) y una columna C18, el disolvente utilizado es metanol (Prolabo)).
5 De manera preferente, las proporciones precisadas en la presente invención y en particular anteriormente son proporciones antes de la esterilización de la composición.
De manera ventajosa, el pH de la composición está comprendido entre 4,5 y 8,5, preferentemente entre 5 y 6,5.
10 Estos intervalos de pH permiten en particular limitar la aparición de ciertas impurezas y favorecer la formación de complejos del ion de metal paramagnético M. En particular, la composición de acuerdo con la invención puede estar tamponada, es decir, puede comprender además un tampón elegido entre los tampones de uso establecido para el intervalo de pH de 5 a 6,5 y preferentemente entre los tampones lactato, tartrato, malato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), HEPES (ácido 2-[4-(2-Hidroxietil)-1
15 piperazin]etanosulfónico), MES (ácido 2-morfolino etanosulfónico) y las mezclas de los mismos, y preferentemente un tampón elegido entre los tampones lactato, tartrato, carbonato, MES y las mezclas de los mismos.
Debido en particular a la recaptación del metal paramagnético libre por el DOTA, la composición objeto de la invención puede comprender además un complejo entre DOTA y un metal, preferentemente en una proporción de un 20 0,002 a un 0,5 % en moles/moles, preferentemente, de un 0,01 a un 0,5 % en moles/moles, siendo esta proporción calculada con respecto a la proporción de complejo de fórmula (I) en dicha composición. Preferentemente, el complejo entre DOTA y un metal paramagnético es un complejo entre DOTA y un ión de gadolinio (en particular Gd3+). La naturaleza del metal quelatado por el DOTA es principalmente la misma que la del metal paramagnético quelatado por el ligando del complejo de fórmula (I). Sin embargo, la composición de acuerdo con la invención de
25 comprender además una pequeña proporción de complejo entre DOTA y otro metal que el quelatado por el ligando del complejo de fórmula (I). De este modo, la composición de comprender además un complejo entre DOTA y un ión de cualquier metal que se pueda extraer de los continentes en los que la composición se prepara y/o se almacena, en particular un ión de hierro, de cobre y/o magnesio.
30 El complejo entre un ligando quelante y lantánido se elige preferentemente entre los complejos de fórmula (I) para los que M representa un ión de lantánido, y más preferentemente entre los complejos de fórmula:
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La composición objeto de la invención es preferentemente estéril.
Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención
La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con la invención. En efecto, los metales paramagnéticos liberados durante la formulación de estos complejos y/o durante el almacenamiento de los productos de contraste que comprenden estos complejos provienen principalmente del envejecimiento en la conservación de los quelatos, se pudo aportar una solución técnica para permitir una recaptación extremadamente rápida de los lantánidos liberados.
Por lo tanto de acuerdo con la invención, el procedimiento de preparación de la composición farmacéutica líquida descrita anteriormente, comprende las etapas sucesivas siguientes:
a) la disolución del complejo de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, en un medio farmacéuticamente aceptable, b) la adición a la solución obtenida al final de la etapa a) de una cantidad de DOTA libre comprendida entre un 0,002 y un 5 % en moles/moles con respecto a la cantidad de complejo de fórmula (I) presente en la composición, y, c) la adición a la solución obtenida al final de la etapa b) de un 0,002 a un 5 % en moles/moles de una sal de calcio o de óxido de calcio.
Por « medio farmacéuticamente aceptable », se hace referencia, en el sentido de la presente invención, ha un medio compatible con la inyección intravenosa. De manera preferente, este medio es agua estéril, o una solución salina estéril, preferentemente agua estéril. Este medio está preferentemente tamponado, es decir, puede comprender además un tampón elegido entre los tampones de uso establecido para el intervalo de pH de 5 a 6,5 y preferentemente entre los tampones lactato, tartrato, malato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, Tris, HEPES, MES y las mezclas de los mismos, y preferentemente un tampón elegido entre los tampones lactato, tartrato, carbonato, MES y las mezclas de los mismos.
Por « DOTA libre », en el sentido de la presente invención se entiende que el ligando DOTA está presente en forma no complejada, en particular no complejada a un metal paramagnético, y no se añade en forma de un excipiente X[X', DOTA] en el que X y X' son un ion de metal o alcalinotérreo, en particular elegido independientemente entre calcio, sodio, cinc y magnesio. En particular, el DOTA libre no está en forma de sal, en particular el DOTA libre no está en forma de sal de calcio, tal como DOTA-Ca (sal monocálcica), DOTA-Ca2 (sal dicálcica) o DOTA-Ca-Na2 (sal de calcio disódica). Un ejemplo de DOTA libre es su forma tetraácida (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano1,4,7,10-tetraacético).
Preferentemente, la sal de calcio es el cloruro de calcio (CaCl2).
La etapa a) de disolución del complejo de fórmula (I) definido anteriormente se realiza preferentemente calentando el medio farmacéuticamente aceptable a una temperatura de al menos 45 ºC, incluso al menos 60 ºC.
Las etapas b) de adición de DOTA libre y/o c) de adición de una sal de calcio se realizan de manera ventajosa, después de una disminución de la temperatura de la solución obtenida en la etapa a), a una temperatura de 20 a 40 ºC. Este intervalo de temperaturas es óptimo para limitar los intercambios de gadolinio entre el complejo de fórmula (I) definido anteriormente y el DOTA.
El hecho de añadir DOTA no en forma de sal sino en forma libre, permite hacer que la formación de complejos del metal paramagnético libre (por ejemplo de un lantánido como el gadolinio liberado de un complejo de Gd) sea más eficaz. Por lo tanto, este metal paramagnético se capta más rápidamente se utilizan, como se ha descrito en la técnica anterior, sales de DOTA.
En un modo de realización particularmente ventajosa, la cantidad (en porcentaje molar) de sal de calcio o de óxido de calcio añadida a la solución en la etapa c) es idéntica a la cantidad de DOTA libre añadida en la etapa b).
De manera ventajosa, el procedimiento de acuerdo con la invención comprende además una etapa c') de ajuste del pH de la solución obtenida en la etapa c), a un pH de 4,5 a 8,5, preferentemente de 5 a 6,5.
Esta etapa tape c') de ajuste del pH se realiza preferentemente mediante la adición de uno de los tampones mencionados que se mencionan a continuación y/o mediante la adición de una solución de sosa, NaOH 0,1 N, o de una solución de ácido clorhídrico, HCl 0,1 N.
De manera ventajosa, el procedimiento de acuerdo con la invención comprende además, después de la etapa c) o la etapa c') una etapa d) de ajuste de la concentración de dicho complejo de fórmula (I), después de medir la densidad de la composición, mediante la adición de medio farmacéuticamente aceptable. La concentración final objeto de
8 5
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complejo de fórmula (I) en la composición está comprendida preferentemente entre 0,001 y 1,5 mol.l-1, más preferentemente comprendida entre 0,2 y 0,7 mol.l-1 e incluso más preferentemente entre 0,3 y 0,6 mol.l-1 .
La etapa de ajuste de la concentración del complejo de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente es preferentemente una etapa de ajuste del volumen mediante la adición de medio farmacéuticamente aceptable con el fin de ajustar la densidad la densidad de la composición líquida a una densidad comprendida preferentemente entre 0,1 y 1,3 g.cm-3, más preferentemente de 1,0 a 1,3 g.cm-3 .
El procedimiento de acuerdo con la invención puede comprender además una etapa de medir la cantidad de DOTA y/o de metal paramagnético en exceso al final de la etapa a) y/o de la etapa b) y/o de la etapa c) y/o de la etapa c'), y/o de la etapa d).
Estas dosificaciones se realizan de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia. La dosificación del gadolinio se realiza, por ejemplo, mediante colorimetría con Naranja de Xilenol. El Naranja de Xilenol forma con el gadolinio libre un complejo coloreado que tiene una absorbancia específica en la longitud de onda λ = 567 nm a pH = 5,6.
Una etapa de esterilización, de manera ventajosa después de la etapa c), c') o d) del procedimiento de acuerdo con la invención, también se puede añadir de manera ventajosa a este procedimiento. Esta esterilización se realiza de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia. Preferentemente la composición se esteriliza de acuerdo con parámetros de capacidad nuclear excesiva, es decir, en términos anglosajones de acuerdo con un enfoque « overkill ». Este enfoque requiere pocas informaciones con respecto a los biocontaminantes de la composición. Mediante este enfoque, uno se sitúa en el caso más extremo de biocontaminación l y se colocan las condiciones de esterilización que permitan obtener una PNSU (Probabilidad de una Unidad No Estéril) de 10-6 para la composición esterilizada de este modo. Cualquier procedimiento de esterilización que muestre que los índices de mortalidad Fbio y Fphy (mortalidad calculada sobre la base de parámetros físicos del ciclo de esterilización -Es la integración de la tasa mortal (L) a lo largo del tiempo) son superiores a 12 minutos conviene para la realización de este enfoque « overkill ». Un ejemplo de esterilización de acuerdo con un enfoque « overkill » es una esterilización por calor húmedo a 121 ºC durante 15 minutos (Decision three for the selection of Sterilisation Methods, Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics (CPMP / QWP/054/98 Corr), EMBA, abril de 2000). Para realizar esta esterilización se puede utilizar un autoclave Alphaklave® 23 (HMCE -Francia).
Por lo tanto, en un modo de realización preferente de la invención con el procedimiento comprende las etapas sucesivas a), b), c), c'), d), así como una etapa de esterilización, siendo dichas etapas tal como se han definido anteriormente.
La concentración de la composición de complejo de fórmula (I) por lo general está comprendida entre 1 mM y 0,6 M. La dosis administrada al paciente por lo general es del orden de 0,01 a 5 mmol/Kg.
Utilización de las composiciones y productos de contraste de acuerdo con la invención
La invención también se refiere a la utilización de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de una composición de diagnóstico para formación de imágenes médicas, o de seguimiento diagnóstico de la eficacia de un tratamiento terapéutico, y un método de diagnóstico que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, la invención se refiere a un producto un Producto de contraste para la formación de imágenes médicas que comprende una composición farmacéutica líquida de este tipo.
La invención también se refiere a las composiciones o al producto de contraste descritos anteriormente para su utilización para el diagnóstico de enfermedades, en particular cancerosas, inflamatorias, neurodegenerativas o vasculares, en particular enfermedades cardiovasculares.
La invención también se refiere a dichas composiciones o a dicho producto de contraste descritos anteriormente para su utilización en un método de formación de imágenes, en particular un método tal como se describe a continuación.
Por lo tanto, la invención se refiere a un método de formación de imágenes del cuerpo entero o de una parte del cuerpo de un individuo que comprende una etapa de obtención de una o varias imágenes del cuerpo entero o de una parte del cuerpo de un individuo mediante una técnica de formación de imágenes médicas, en la que dicho cuerpo entero o dicha parte del cuerpo del individuo comprende la composición que se ha definido anteriormente o el producto de contraste que se ha definido anteriormente (preferentemente en una cantidad eficaz) y en la que la o las imágenes está o están asociadas a las partículas magnéticas basadas en un compuesto de hierro contenidas en la composición que se ha definido anteriormente o en el producto de contraste que se ha definido anteriormente.
De acuerdo con un modo de realización, el método de formación de imágenes de acuerdo con la invención no incluye etapa de inyección o de administración invasiva de la composición o del producto de contraste al individuo.
9
Estudios de estabilidad en función de la proporción de DOTA-Ca
Se realizaron otras diversas formulaciones con una proporción creciente de DOTA-Ca (en particular de complejo monocálcico) con respecto al complejo A. La concentración de lantánido libre y la concentración de DOTA-Ca, se midieron después de la etapa de esterilización y después de 3 meses de almacenamiento a 25 ºC y 40 ºC.
- % en moles/moles de DOTA-Ca con respecto al complejo A
- Cantidad de gadolinio libre (ppm en m/v) Cantidad de complejo DOTA-Ca (% en moles/moles)
- 0,01
- T0 Desp. es* < 0,50 ND**
- T3 meses
- 25 ºC < 0,50 ND**
- 40 ºC
- < 0,50 ND**
- 0,25
- T0 Desp. es* < 0,50 0,14
- T3 meses
- 25 ºC < 0,50 0,16
- 40 ºC
- < 0,50 0,16
- 0,5
- T0 Desp. es* < 0,50 0,34
- T3 meses
- 25 ºC < 0,50 0,33
- 40 ºC
- < 0.50 0,30
- 0,75
- T0 Desp. es* < 0,50 0,53
- T3 meses
- 25 ºC < 0,50 0,57
- 40 ºC
- < 0,50 0,51
- 5
- T0 Desp. es* < 0,50 4,60
- T3 meses
- 25 ºC < 0,50 4,80
- 40 ºC
- < 0,50 4,80
- Desp. es* : Después de esterilización ND** : No detectado
Para una proporción de DOTA-Ca comprendida entre un 0,01 y un 5 % en moles/moles con respecto al complejo A, 10 la concentración de Gd3+ libre es inferior a 0,5 ppm (m/v).
La disminución del contenido de DOTA-Ca con el tiempo se traduce en un consumo del excipiente de la formulación. Sin embargo, para una proporción inicial de DOTA-Ca superior o igual a un 0,25 % en moles/moles con respecto al complejo A, la cantidad de DOTA-Ca disponible después de 3 meses de almacenamiento a 40 ºC permanece, como
15 mínimo, superior a más de la mitad de la cantidad introducida inicialmente. Este exceso de excipiente de formulación proporciona una garantía suplementaria en términos de captación de gadolinio liberado por el complejo A en el transcurso del almacenamiento del producto.
Ejemplo 3: Comparación del procedimiento de fabricación de acuerdo con la invención y de procedimientos de la 20 técnica anterior
Resultados de dosificación de gadolinio en las composiciones de PCTA -Gd después de añadir una solución de DOTA-Calcio o después de añadir DOTA después de CaCl2 (de acuerdo con la invención)
25 Se utiliza una solución madre de complejo entre el ligando quelante de fórmula (I') y un ión de gadolinio enriquecido en gadolinio libre.
En esta solución se añade o bien DOTA en forma de polvo después del CaCl2 (procedimiento de acuerdo con la invención), o bien una solución de DOTA-calcio ajustada a pH 6,0 (por extrapolación a partir de los procedimientos 30 descritos en la técnica anterior).
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