ES2654838T3 - Complejo de Tecnecio 99m como herramienta de diagnóstico in vivo de los tumores cancerosos - Google Patents
Complejo de Tecnecio 99m como herramienta de diagnóstico in vivo de los tumores cancerosos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2654838T3 ES2654838T3 ES11788439.5T ES11788439T ES2654838T3 ES 2654838 T3 ES2654838 T3 ES 2654838T3 ES 11788439 T ES11788439 T ES 11788439T ES 2654838 T3 ES2654838 T3 ES 2654838T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 44
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims description 15
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical class NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 15
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 15
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 12
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J tin(iv) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Sn+4] YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical class [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 15
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 7
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000006362 methylene amino carbonyl group Chemical group [H]N(C([*:2])=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NNC1=NC=CC=C1C(N)=O KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTTUXCSPSBDJKS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(6-chloropyridine-3-carbonyl)amino]propyl-phenylmethoxycarbonylamino]butylcarbamic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CCCCNC(O)=O)CCCNC(=O)C=1C=NC(=CC=1)Cl VTTUXCSPSBDJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYVKTKJMLCDGD-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC([N+]#[C-])C(C)C CEYVKTKJMLCDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKNREAAHQRBKA-IEOVAKBOSA-I 2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;technetium-99(4+) Chemical compound [99Tc+4].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UVKNREAAHQRBKA-IEOVAKBOSA-I 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVSYLSXLBBPDH-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-hydrazinylpyridine-3-carbonyl)amino]butylcarbamic acid Chemical compound N(N)C1=CC=C(C=N1)C(=O)NCCCCNC(O)=O FMVSYLSXLBBPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBIZQTNZDGGIOL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(6-hydrazinylpyridine-3-carbonyl)amino]propyl-phenylmethoxycarbonylamino]butylcarbamic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(CCCCNC(O)=O)CCCNC(=O)C=1C=NC(=CC=1)NN FBIZQTNZDGGIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTBIFQEWQYFAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-aminopropyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCCCN(CCCN)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATTBIFQEWQYFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHBUBYFACXPQY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)hydrazinyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NNC(=O)C(F)(F)F)N=C1 QBHBUBYFACXPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUYRAIOYNUOFNH-UHFFFAOYSA-N CP(=O)(O)OP(=O)O Chemical group CP(=O)(O)OP(=O)O TUYRAIOYNUOFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102100031096 Cubilin Human genes 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015372 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021922 Low-density lipoprotein receptor-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012274 Preoperative evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N amino acetate Chemical class CC(=O)ON GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPNVOAUFBLQME-SGNQUONSSA-L dioxidanium;dioxido-oxo-(phosphonatomethyl)-$l^{5}-phosphane;technetium-99(4+) Chemical compound [OH3+].[OH3+].[99Tc+4].[O-]P([O-])(=O)CP([O-])([O-])=O IUPNVOAUFBLQME-SGNQUONSSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 108010003082 intrinsic factor-cobalamin receptor Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009740 molybdenum mo-99 Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- MTPMARGYULJMJS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-aminobutylamino)propyl]-6-hydrazinyl-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NCCCCNCCCN(C)C(=O)C1=CC=C(NN)N=C1 MTPMARGYULJMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIROMDFKCZJAQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-aminobutylamino)propyl]-6-hydrazinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NCCCCNCCCNC(=O)C1=CC=C(NN)N=C1 XRIROMDFKCZJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CELOJOCOCHCWIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCNCCCCNCCCN CELOJOCOCHCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3843—Polyphosphonic acids containing no further substituents than -PO3H2 groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo N-protector seleccionado de entre el formilo, el acetilo, el trifluoroacetilo, el benzoilo, el pivaloilo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn), el t-butiloxicarbonilo (BOC), el benciloxicarbonilo (Z), el p-metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitrobenciloxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el trifluoroacetilo, y los carbamatos de bencilo, - R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 eventualmente fluorado o perfluorado, o un grupo amino-alquilo de C1-6, - a, b y c representan, independientemente unos de otros, un número entero de 2 a 5, y - d y e representan, independientemente el uno del otro, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Complejo de Tecnecio 99m como herramienta de diagnóstico in vivo de los tumores cancerosos.
La presente invención se refiere a unos derivados radio-farmacéuticos constituidos por poliaminas conjugadas con HYNIC (hidrazinonicotinamida) que pueden formar complejos de Tecnecio 99m, a sus procedimientos y a su utilización en forma de agentes de formación de imágenes que permite poner en evidencia el sistema de transporte de las poliaminas en las células cancerosas para permitir la selección de los pacientes portadores de tales tumores para adaptar su tratamiento.
Las posibilidades que se han vuelto ineludibles ofrecidas por las aplicaciones de los trazadores y de la radioactividad en medios biológicos y en medicina han sido uno de los factores esenciales del progreso médico durante el siglo XX. Las técnicas que utilizan la radioactividad amplían las posibilidades de diagnóstico para detectar y curar mejor las enfermedades: es la medicina nuclear. En lugar de hacer pasar las radiaciones por todo el cuerpo, como en la radiografía, se introduce en el organismo una pequeña cantidad de moléculas marcadas por un radioisótopo emisor de radiación gamma. Este trazador reconocerá ciertos objetivos de interés que se detectarán después por una cámara-Y.
El cáncer es todavía una de las principales causas de mortalidad del mundo occidental. Los medios de lucha que son la prevención, la cirugía, la radioterapia, la inmunoterapia y la quimioterapia no permiten todavía, en numerosos casos, erradicar la enfermedad. Las razones de este fracaso se basan en parte en la dificultad de identificar la célula tumoral y tratarla selectivamente sin dañar demasiado los tejidos sanos.
La formación de imágenes por escintigrafía in vivo es una herramienta que permite identificar los tejidos tumorales con respecto a los tejidos sanos. Este enfoque de marcado por radioactividad es capaz de detectar unos tumores de tamaño extremadamente pequeño. Se basa en la obtención de una cartografía in vivo procedente de la detección externa de la radiación gamma emitida por los radioisótopos durante su desintegración dentro de los tejidos dando una imagen en 3D.
El radioisótopo ideal para la formación de imágenes TEMP (tomografía de emisión monofotónica) es el 99mTc, debido a su bajo coste por dosis y su disponibilidad mediante sistemas generadores disponibles en los medios hospitalarios. Más del 80% de todos los estudios de formación de imágenes en medicina nuclear de diagnóstico en el mundo se efectúan utilizando este radioisótopo (99mTc). Este elemento radioactivo emite una radiación y particularmente muy adecuada para la formación de imágenes médicas y para su utilización extensiva para el diagnóstico médico. La radiación y emitida por el isótopo se detecta in vivo con la ayuda de una cámara gamma para formar unas imágenes escintigráficas.
El Tecnecio 99m es particularmente interesante para las aplicaciones médicas: la radiación emitida por desintegración de este isótopo tiene la misma longitud de onda que los rayos X utilizados en radiografía clásica, lo cual le confiere una longitud de penetración adecuada causando unos daños mínimos para un fotón gamma. Además, la vida media tan corta de este isótopo conjugada con la vida media relativamente larga del isótopo hijo Tc-99 permite su eliminación del cuerpo antes de desintegrarse de nuevo. Su vida media es de 6 horas, lo cual da suficiente tiempo para la adquisición de las imágenes y permite una eliminación rápida de la radioactividad. Esto permite realizar un diagnóstico nuclear a cambio de la introducción de una dosis relativamente baja de radiación en el organismo.
Además, está fácilmente disponible en los hospitales gracias a un generador de Tecnecio. El generador contiene molibdeno 99 radioactivo, unido (absorbido) sobre una columna de alúmina. El molibdeno se desintegra para dar 99mTc, que se recupera por aclarado de la columna en una solución fisiológica en forma de pertecnetato de sodio (Na+ TcO4-).
El Tecnecio 99m se puede utilizar en una forma molecular simple (99mTc-pertecnetato) pero se asocia más frecuentemente a unas moléculas que le confieren unas propiedades particulares. Por ejemplo, el Tecnecio 99m complejado con ácido dietilentriaminapentacético (99mTc-DTPA) eliminado exclusivamente por filtración glomerular es un buen marcador de la función renal. El Tecnecio 99m unido al metildifosfonato (99mTc-MDP) tiene una afinidad particular para el tejido óseo. Este compuesto radio-farmacéutico se utiliza para detectar unas zonas de actividad osteoblástica. La intensidad de la radiación permite entonces determinar la concentración de compuesto radio-farmacéutico en el líquido biológico o el órgano estudiado.
Entre los compuestos complejados con Tecnecio 99m, se puede citar también H.M.P.A.O. (hexa-metil-propilan- amina-oxima) que sirve para estudiar los accidentes vasculares cerebrales, la epilepsia parcial, algunos estados demenciales y el sufrimiento cerebral del niño; el sesta-M.I.B.I. (metoxi-iso-butil-isonitrilo) utilizado para el diagnóstico de la isquemia miocárdica (parada o insuficiencia de la aportación de sangre y de oxígeno al corazón). El Tecnecio 99m puede también complejarse con los glóbulos rojos que permiten estudiar la concentración de los ventrículos cardiacos, así como con las micropartículas de albúmina, que sirven para estudiar la vascularización de los pulmones, en particular en el diagnóstico de las embolias. Se puede citar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
también el DMSA (ácido di-mercaptosuccínico); el DTPA (ácido dietilen-triamino-pentacético) o la M.A.G.3 (mercapto-acetil-tri-glicina) utilizados para la evaluación funcional separada de cada riñón en numerosas patologías renales, la evaluación preoperatoria de la ablación de un riñón y la exploración de las malformaciones renales congénitas; el IDA (ácido imino-diacético) que sirve para visualizar las vías biliares en cirugía digestiva; los coloides marcados para el estudio de las vías y ganglios linfáticos y la localización del ganglio centinela (primer ganglio alcanzado por la extensión tumoral). Finalmente, unos alimentos marcados con Tecnecio 99m sirven para explorar el tránsito digestivo (esófago, estómago, o intestino delgado y colon).
El Tecnecio 99m se utiliza también frecuentemente en las escintigrafías de doble marcado, que permiten, por sustracción de imagen, estudiar un órgano que no tiene trazador específico. Así, las glándulas paratiroides se visualizan comparando las imágenes obtenidas utilizando talio 201, que se fija sobre las tiroides y las paratiroides, con las obtenidas utilizando Tecnecio 99m, que se fija sólo sobre las tiroides.
Los complejos marcados por un radiometal, tal como el Tecnecio 99m, se describen en el documento WO 98/31399. Estos complejos son unos sustratos del factor XIIIa útiles para el diagnóstico, en particular del cáncer.
No obstante, existe todavía la necesidad de determinar la localización precisa y/o la capacidad de respuesta de una célula a un agente citotóxico particular. En el presente caso, el interés se refiere a las células tumorales o tumores que sobreexpresan el sistema de transporte de las poliaminas (sistemas PTS). No existe, en efecto, en la actualidad, ningún medio para determinar rápidamente y de manera no invasiva si un tumor responderá o no a un tratamiento dirigido al sistema PTS.
La presente invención se propone por lo tanto resolver este problema.
La presente invención tiene así como primer objeto unas poliaminas conjugadas con hidrazinonicotinamida o poliaminas HYNIC de fórmula (I) siguiente:
en la que:
- R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo N-protector seleccionado de entre el formilo, el acetilo, el trifluoroacetilo, el benzoilo, el pivaloilo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn), el t-butiloxicarbonilo (BOC), el benciloxicarbonilo (Z), el p-metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitrobenciloxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el trifluoroacetilo, y los carbamatos de bencilo sustiuidos o no,
- R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 eventualmente fluorado o perfluorado, o un grupo amino-alquilo de C1-6,
- a, b y c representan, independientemente unos de otros, un número entero de 2 a 5, y
- d y e representan, independientemente el uno del otro, 0, 1 o 2, con la condición de que d y e no sean simultáneamente iguales a 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Por «grupo protector» o «grupo de protección», se entiende designar, en el sentido de la presente invención, un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal manera que una reacción química se puede efectuar selectivamente a nivel de otro sitio reactivo no protegido en el significado clásicamente asociado al de la química de síntesis.
Por «grupo N-protector», se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier sustituyente que protege el grupo NH o NH2 contra las reacciones indeseables tales como los grupos N-protector descritos en Greene, “Protective Groups In Organic synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981)) y Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 a 8 (J. Wiley & sons, 1971 a 1996). Los grupos N-protectores comprenden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
los carbamatos, las amidas, los derivados N-alquilados, los derivados amino acetato, los derivados N-bencilados, los derivados imina, los derivados enamina y los derivados N-heteroátomo. En particular, el grupo N-protector comprende el formilo, el acetilo, el trifluoroacetilo, el benzoilo, el pivaloilo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn), el t- butiloxicarbonilo (BOC), el benciloxicarbonilo (Z), el p-metoxi benciloxicarbonilo, el p-nitrobenciloxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el trifluoroacetilo, los carbamatos de bencilo y similares. Podrá tratarse en particular de un grupo BOC, Z o trifluoroacetilo (CF3CO).
Por grupo “alquilo de C1-6”, se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo o también hexilo.
Un grupo “alquilo de C1-6 fluorado” es un grupo alquilo de C1-6 tal como se ha definido anteriormente, para el cual uno o varios átomos de hidrógeno están sustituidos por un átomo de flúor.
Un grupo “alquilo de C1-6 perfluorado” es un grupo alquilo de C1-6 tal como se ha definido anteriormente, para el cual todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por un átomo de flúor.
Por grupo “amino-alquilo de C1-6”, se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo NH2-alquilo de C1-6- con el grupo alquilo de C1-6 tal como se ha definido anteriormente.
En la presente invención, se entiende designar por “farmacéuticamente aceptable” lo que es útil en la preparación de una composición destinada a ser administrada a un animal, tal como un mamífero, incluyendo el hombre, que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera no deseable y que es aceptable para una utilización veterinaria, así como farmacéutica o de diagnóstico humano.
Se entiende designar por “sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto, unas sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica o de diagnóstico deseada del compuesto original. Estas sales comprenden:
(1) los hidratos y los solvatos,
(2) las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable formados con unos ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, o
(3) las sales de adición de base farmacéuticamente aceptable formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original está sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien coordinado con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, se tratará de sales de adición de ácido, tal como una sal de adición de ácido clorhídrico.
En la definición de R1, el grupo N-protector será más particularmente un grupo protector escindible en medio ácido tal como un grupo BOC o trifluoroacetilo (CF3CO).
R1 representará más particularmente un átomo de hidrógeno o un grupo tere-butiloxicarbonilo (tBuOCO) o trifluoroacetilo (CF3CO).
R2 representa en particular un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 tal como metilo.
Más particularmente, a, b y c representan, independientemente unos de otros, 3 o 4.
Preferentemente, d y e representan 1 o 2, y ventajosamente 1.
Según otro modo de realización de la invención, e representa 2 y d representa 0.
Según también otro modo de realización de la invención, e representará [gs1]1, preferentemente 1, y d representará 0, 1 o 2, preferentemente 1 o 2.
Podrá tratarse más particularmente de un compuesto de fórmula (I) para la cual:
- R1 = R2 = H, a = 4, d = 1 y e = 0,
- R1 = R2 = H, b = 3, c = 4, d = 0 y e = 1,
- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,
- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1,
- R1 = CF3CO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- R1 = fBuOCO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1, o
- R1 =H, R2 = CH3, b = 3, c = 4, d = 0 y e = 1,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Ventajosamente, se tratará del compuesto de fórmula I para la cual:
- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,
- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1,
- R1 = CF3CO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1, o
- R1 = tBuOCO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Unos compuestos de este tipo no son útiles como tales, pero permiten formar complejos de Tecnecio 99m con otros ligandos tales como la tricina. El complejo así formado será útil como radio-trazador para una utilización en formación de imágenes por escintigrafía para poner en evidencia unos tumores cancerosos que expresan el sistema de transporte de las poliaminas.
La presente invención tiene por lo tanto como segundo objeto un complejo de fórmula (II) siguiente:
en la que el Tecnecio (Tc) está presente en forma de su isótopo 99m y R2, a, b, c, d y e son tales como se han definido anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
R2 representará en particular un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 tal como metilo.
Más particularmente, a, b y c representan, independientemente unos de otros, 3 o 4.
Preferentemente, d y e representan 1 o 2, y ventajosamente 1.
En efecto, es preferible que la unidad poliamina de los compuestos de la presente invención comprenda por lo menos tres, y ventajosamente tres, nitrógenos básicos con el fin de que los compuestos de fórmula (II) estén bien soportados por el sistema de transporte de las poliaminas y por lo tanto, que el marcado sea suficiente para permitir la puesta en evidencia de los tumores que expresan este sistema de transporte de las poliaminas.
Según otro modo de realización de la invención, e representa 2 y d representa 0.
Según también otro modo de realización de la invención, e representará 1, preferentemente 1, y d representará 0, 1 o 2, preferentemente 1 o 2.
Podrá tratarse, más particularmente de un compuesto de fórmula (II) para la cual:
- R2 = H, a = 4, d = 1 y e = 0,
- R2 =H, b = 3, c = 4, d = 0 y e = 1,
- R2=H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1, o
- R2 = CHa, b = 3, c = 4, d = 0 y e = 1,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Ventajosamente, se tratará de un compuesto de fórmula II para la cual:
- R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1, o
- R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La presente invención tiene como tercer objeto un complejo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su utilización como sonda de diagnóstico para la formación de imágenes médicas, en particular por escintigrafía, más particularmente para poner en evidencia un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas in vivo o in vitro, y en particular in vivo.
La escintigrafía es un método de formación de imágenes médicas que utiliza unos compuestos marcados con unos isótopos radioactivos. Estos compuestos radiomarcados se administran a un animal, tal como un mamífero, incluyendo el hombre, y permiten producir una imagen médica mediante la detección de las radiaciones emitidas por los isótopos radioactivos. Según el compuesto marcado utilizado, será posible visualizar diferentes partes del cuerpo, según el objetivo del compuesto marcado.
La presente invención tiene como cuarto objeto un complejo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su utilización en el diagnóstico, más particularmente in vivo, de un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas, en particular por formación de imágenes médicas, tal como por escintigrafía.
En efecto, el complejo del Tecnecio 99m de fórmula (II) reconoce las células tumorales aprovechando su capacidad de internalizar las poliaminas naturales que necesita para su metabolismo.
Un complejo de Tecnecio 99m de este tipo, inyectado al paciente, permite poner en evidencia la existencia de un foco tumoral ya que el complejo se distribuye preferentemente en el tumor.
Este enfoque permite seleccionar los pacientes cuyo tumor expresa bien el transportador de poliamina o sistema PTS. Es determinante para poder tratar a dichos pacientes con un producto anticanceroso que sería el mismo vectorizado por las poliaminas naturales, teniendo así como diana las células tumorales con respecto a las células sanas. Esta selección de pacientes permite obtener un porcentaje de respuesta más favorable, y no tratar a los pacientes no respondedores.
La presente invención se refiere también a un complejo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente, utilizado para la preparación de una composición de diagnóstico destinada a la puesta en evidencia de un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas, más particularmente in vivo, en particular por formación de imágenes médicas, tal como por escintigrafía.
La presente invención se refiere también a un método de puesta en evidencia (o de diagnóstico) de un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas que comprende la administración a una persona que lo necesita de una cantidad suficiente de un complejo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente. Esta administración va seguida de una etapa de detección de la radioactividad emitida por el Tecnecio 99m, en particular por formación de imágenes de escintigrafía con el fin de visualizar el tumor.
La presente invención tiene como quinto objeto una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El excipiente farmacéuticamente aceptable será más particularmente un excipiente utilizado en las composiciones administrada por vía parenteral.
Estas composiciones comprenderán en particular unas suspensiones acuosas, unas soluciones salinas isotónicas o unas soluciones estériles e inyectables que contienen unos agentes de dispersión y/o unos agentes humectantes farmacológicamente compatibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes a unas dosis comprendidas entre 0,01 mg y 1000 mg. La dosis puede estar ventajosamente comprendida entre 5 mg y 500 mg, y en particular entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario utilizar unas dosis que se salen de estas gamas, de lo cual el experto en la materia podrá darse cuenta por sí mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La presente invención tiene como sexto objeto una composición de diagnóstico que comprende por lo menos un complejo de fórmula (II) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por “composición de diagnóstico”, se entiende, en el sentido de la presente invención, una composición destinada a ser administrada a un animal tal como un mamífero, incluyendo el hombre, para realizar un diagnóstico, y más particularmente un diagnóstico in vivo, en particular por formación de imágenes médicas, tal como por escintigrafía. En el marco de la presente invención, se tratará más particularmente de permitir la puesta en evidencia de tumores cancerosos que expresan el sistema de transporte de las poliaminas.
El Tecnecio presente en dicha composición en forma de complejo de fórmula (II) estará total o parcialmente (es decir por lo menos un 80%, preferentemente por lo menos un 90%, también preferentemente de más del 90%, también más preferentemente por lo menos un 95% y todavía preferentemente cerca del 100%) en forma de isótopo 99m.
Las composiciones de diagnóstico según la invención se pueden formular para cualquier tipo de administración deseada, preferentemente por vía parenteral, en particular por intravenosa.
El ingrediente activo se puede administrar en formas unitarias de administración, en mezcla con unos soportes farmacéuticos clásicos, a los animales o a los seres humanos.
Para una administración intravenosa, se utilizarán en particular unas suspensiones acuosas, unas soluciones salinas isotónicas o unas soluciones estériles e inyectables que contienen unos agentes de dispersión y/o unos agentes humectantes farmacológicamente compatibles.
Los complejos de fórmula (II) como agente de diagnóstico se pueden utilizar a unas dosis comprendidas entre 5 mg y 500 mg. Puede ser necesario utilizar unas dosis fuera de estos rangos, de lo cual el experto en la materia podrá darse cuenta por sí mismo.
Una composición de diagnóstico de este tipo es útil para el diagnóstico de un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas, en particular por formación de imágenes médicas, tal como por escintigrafía.
La presente invención tiene como séptimo objeto, un procedimiento de preparación de una composición de diagnóstico tal como se ha definido anteriormente, que comprende la mezcla de una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste tal como se ha definido anteriormente con una sal de pertecnetato-99m, por lo menos un agente reductor y tricina.
El procedimiento se realiza preferentemente a temperatura ambiente, es decir a una temperatura comprendida entre 15 y 40°C, en particular entre 20 y 35°C, en particular a aproximadamente 25°C.
La sal de pertecnetato será preferentemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio. Una sal de este tipo se utilizará más particularmente en solución en una solución fisiológica. Dicha solución se obtiene con la ayuda de un generador de molibdeno 99 como se ha descrito anteriormente.
El agente reductor podrá ser una mezcla de fluoruro de estaño y de ácido ascórbico que permite reducir el Tecnecio del grado de oxidación +VII al grado +III para permitir su complejación con el compuesto de fórmula (I) y la tricina.
La tricina sirve de ligando del Tecnecio 99m. Responde a la fórmula siguiente:
Por ejemplo, para 1,5 mg de compuesto de fórmula (I), se podrán utilizar 24 mg de tricina, 80 |jg de fluoruro de estaño y 0,5 mg de ácido ascórbico.
Una composición de este tipo se prepara de manera extemporánea, es decir justo antes de su utilización.
La presente invención tiene por lo tanto como octavo objeto un kit que comprende:
5
10
15
20
25
30
35
40
(1) una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,
(2) tricina, y
(3) un agente reductor.
Este kit podrá comprender además las instrucciones necesarias para utilizarlo, en particular en el diagnóstico de tumores cancerosos.
El agente reductor podrá ser una mezcla de fluoruro de estaño y de ácido ascórbico.
Por ejemplo, para 1,5 mg de compuesto de fórmula (I) presente en la composición (1), el kit podrá contener 24 mg de tricina, 80 ^g de fluoruro de estaño y 0,5 mg de ácido ascórbico.
La presente invención tiene como noveno objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende las etapas sucesivas siguientes:
(a) reacción del ácido 6-halogeno-nicotínico con una poliamina protegida de fórmula (111) siguiente:
para la cual R2, a, b, c, d y e son tales como se han definido anteriormente y GP1, GP2 y GP3, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo N-protector, para dar un compuesto de fórmula (IV) siguiente:
para la cual R2, a, b, c, d, e, GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno,
(b) reacción del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa (a) anterior con hidracina para dar un compuesto de fórmula (V) siguiente:
para la cual R2, a, b, c, d, e, GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente,
(c) eventualmente protección por un grupo N-protector de la función hidracina del compuesto de fórmula (V) obtenido en la etapa (b) anterior para dar un compuesto de fórmula (VI) siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
para la cual R2, a, b, c, d, e, GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente y R1 representa un grupo N-protector tal como se ha definido anteriormente,
(d) desprotección de las funciones aminas protegidas por los grupos GP1, GP2 y GP3 en el compuesto de fórmula (V) o (VI) obtenido en la etapa (b) o (c) anterior para dar un compuesto de fórmula (I) según la invención,
(e) eventualmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (d) anterior para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y
(f) separación del compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable obtenido en la etapa anterior del medio de reacción.
Por “halógeno”, se entiende, en el sentido de la presente invención, un átomo de yodo, de flúor, de bromo o de cloro. Se trata en particular de un átomo de cloro.
Etapa (a):
El ácido 6-halogeno-nicotínico será preferentemente el ácido 6-cloro-nicotínico, compuesto disponible en el comercio.
En esta etapa, los grupos GP1, GP2 y GP3 pueden representar un grupo BOC o Z. Preferentemente, estos tres grupos protectores son idénticos.
Las poliaminas no protegidas están disponibles en el comercio y pueden protegerse mediante unas técnicas bien conocidas por el experto en la materia que permite obtener acceso fácilmente a los compuestos de fórmula (III). Un ejemplo de derivado poliamina, la espermina protegida por tres grupos BOC, se describe en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 439.
La función amida del compuesto de fórmula (IV) se puede formar mediante acoplamiento peptídico entre la función ácido carboxílico del ácido 6-halogeno-nicotínico y la función amina libre de la poliamina protegida de fórmula (III).
El acoplamiento peptídico se podrá realizar en presencia de un agente de acoplamiento, tal como la diisopropilcarbodiimida (DIC), el diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC), el carbonildiimidazol (CDI), el 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), el 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) o también el O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), eventualmente asociado a un auxiliar de acoplamiento tal como la N-hidroxi succinimida (NHS), el N-hidroxi benzotriazol (HOBt), el 3,4-dihidro- 3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (HOOBt), el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HAt) o la N-hidroxisilfosuccinimida (sulfo NHS). En particular, el acoplamiento podrá realizarse en presencia de TbtU.
El acoplamiento podrá realizarse además en presencia de una base tal como la trietilamina. Se podrá utilizar un disolvente inerte tal como el acetonitrilo.
Etapa (b):
La hidracina utilizada será más particularmente el hidrato de hidrazina, disponible en el comercio.
La reacción se podrá realizar a temperatura elevada, en particular en reflujo de la hidracina, en particular a aproximadamente 100°C.
Etapa (c):
Esta etapa de protección se puede efectuar mediante unas técnicas bien conocidas por el experto en la materia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Cuando el grupo N-protector es un grupo BOC, se puede realizar por reacción con ferf-butilcarbonato en presencia de una base tal como la trietilamina. Esta reacción se puede realizar a temperatura ambiente, en particular en un disolvente tal como el THF.
Etapa (d):
La etapa de desprotección se puede realizar mediante técnicas bien conocidas por el experto en la materia.
Cuando los grupos protectores son unos grupos BOC, la desprotección se podrá realizar en medio ácido, en particular en presencia de ácido clorhídrico o de ácido trifluoroacético. Dicha reacción se podrá realizar a temperatura ambiente, en particular en un disolvente tal como el dioxano o el isopropanol.
Cuando los grupos protectores son unos grupos Z, la desprotección se podrá realizar por hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como Pd/C. Esta reacción podrá realizarse en medio alcohólico, en particular en el metanol o el etanol. Se prefiere una protección por unos grupos Z cuando R1 represente un grupo N-protector escindible en medio ácido. En efecto, esto permitirá desproteger los grupos GP1, GP2 y GP3 sin desproteger el grupo R1.
Etapa (e):
Esta etapa podrá realizarse por reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (d) con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Se tratará preferentemente de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico.
Según la naturaleza de los grupos protectores GP1, GP2 y GP3 y la sal farmacéuticamente aceptable deseada (y en particular cuando GP1 = GP2 = GP3 = BOC y la sal es el clorhidrato), se puede considerar efectuar las etapas (d) y (e) de manera “one-pot”, es decir en un mismo reactor, sin aislar el intermediario de síntesis entre las dos etapas, y en particular utilizando los mismos reactivos (en particular el mismo ácido para desproteger los grupos GP1, GP2 y GP3 y para formar la sal farmacéuticamente aceptable).
Etapa (f):
El compuesto obtenido se podrá separar del medio de reacción mediante unos métodos bien conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo por extracción, evaporación del disolvente o también por precipitación y filtración.
El compuesto se podrá purificar, si fuese necesario, mediante unas técnicas bien conocidas por el experto en la materia, como por recristalización si el compuesto es cristalino, por destilación, por cromatografía sobre columna sobre gel de sílice o también por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
La presente invención tiene como noveno objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, para la cual R1 t H o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende las etapas sucesivas siguientes:
(i) protección por un grupo N-protector de la función hidrazina del ácido 6-hidrazinil-nicotínico para dar un compuesto de fórmula (VII) siguiente:
para la cual R1 representa un grupo N-protector tal como se ha definido anteriormente,
(ii) reacción de un compuesto de fórmula (VII) obtenido en la etapa (i) anterior con una poliamina protegida de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente para dar un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente,
(iii) desprotección de las funciones aminas protegidas por los grupos GP1, GP2 y GP3 en el compuesto de fórmula (VI) obtenido en la etapa (ii) anterior para dar un compuesto de fórmula (I) según la invención
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
para la cual R1 t H,
(iv) eventualmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (iii) anterior para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y
(v) separación del compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable obtenido en la etapa anterior del medio de reacción.
Etapa (i):
El ácido 6-hidrazinil-nicotínico responde a la fórmula siguiente:
Se puede obtener por reacción de un ácido 6-halogeno-nicotínico, tal como el ácido 6-cloro-nicotínico, con hidrazina, y más particularmente hidrato de hidrazina. Esta reacción se podrá realizar a temperatura elevada, en particular a reflujo de la hidrazina, en particular a aproximadamente 100°C.
La reacción de protección de la función hidrazina por un grupo N-protector se lleva a cabo mediante unos métodos bien conocidos por el experto en la materia, en particular mediante uno de los métodos descritos en la etapa (c) anterior.
Cuando el grupo protector es el trifluoroacetilo, la reacción de protección se puede efectuar en presencia de cloruro del ácido trifluoroacético o bien por protección por un grupo Boc (véase la etapa (c)) en particular como se describe en J. Med. Chem. 2007, 50, 1418-1422.
Etapa (ii):
Esta etapa se puede realizar en las mismas condiciones que las de la etapa (a) descrita anteriormente.
Etapa (¡ii): véase la etapa (d) anterior.
Etapa (iv): véase la etapa (e) anterior.
Etapa (v): véase la etapa (f) anterior.
La presente invención tiene como décimo objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste con una sal de pertecnetato-99m, por lo menos un agente reductor y tricina.
El procedimiento se realiza preferentemente a temperatura ambiente, es decir a una temperatura comprendida entre 15 y 40°C, en particular entre 20 y 35°C, en particular a aproximadamente 25°C.
Este procedimiento se realizará ventajosamente en un medio acuoso, en particular farmacéuticamente aceptable.
La sal de pertecnetato será preferentemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio.
El agente reductor podrá ser una mezcla de fluoruro de estaño y de ácido ascórbico que permite reducir el Tecnecio del grado de oxidación +VII al grado +III para permitir su complejación con el compuesto de fórmula (I) y la tricina.
La tricina sirve de ligando del Tecnecio 99m. Responde a la fórmula siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por ejemplo, para 1,5 mg de compuesto de fórmula (I), se podrán utilizar 24 mg de tricina, 80 |jg de fluoruro de estaño y 0,5 mg de ácido ascórbico.
La presente invención se comprenderá mejor a la luz de los ejemplos no limitativos siguientes.
Figuras
La Figura 1 representa el porcentaje de incorporación de un complejo de fórmula (II) en unas células B16/F10 y A549 incubadas con diferentes concentraciones de complejo de fórmula (II) y de espermina.
La Figura 2 representa la imagen TEMP de un ratón tratado según el ejemplo 30 1).
Las Figuras 3a y 3b representan unas imágenes TEMP de un ratón tratado según el ejemplo 31 con un compuesto de fórmula (II), para la cual R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1, obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = H o CF3CO respectivamente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación del éster ferc-butílico del ácido {4-[(6-cloro-piridm-3-carboml)-ammo]-butil}- carbámico
A la mezcla de 2 g de ácido 6-cloronicotínico y de 2,4 g de N-BOC-1,4-diaminobutano en solución en 100 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 2,1 ml de trietilamina se añaden de una vez
4.1 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 5 horas. El medio de reacción se hidroliza con 300 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M, y después se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% de CH2Cl2 a la mezcla CH2Cl2/Metanol/NH4OH (80/18/2) para obtener
2.1 g de sólido color crema después de la evaporación de las fracciones en cuestión. (Rendimiento: 50%). CCM SiO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,63.
Ejemplo 2: Preparación del éster ferc-butílico del ácido {4-[(6-hidrazmo-piridm-3-carboml)-ammo]-butil}- carbámico.
A 2,1 g del éster ferc-butílico del ácido {4-[(6-cloro-piridin-3-carbonil)-amino]-butil}-carbámico se añaden 30 ml de hidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se lleva a reflujo durante aproximadamente 5 horas. Después de la hidrólisis en 300 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SO2 con un gradiente que va del 100% de CH2Cl2 a CH2C2/metanol 80/20. Se ha realizado una purificación complementaria por HPLC preparativa sobre columna Sunfire C18 OBD de Waters 10 j, 19x250 mm, con, como fase móvil, un gradiente que va de HCl 5 mmoles a acetonitrilo/HCl 5 mmoles 50/50 para obtener, después de la liofilización de las fracciones en cuestión 210 mg del compuesto en su forma clorhidrato obtenido en forma de polvo blanco. (Rendimiento: 10%).
C15H25N5O3: 323,398
Análisis HPLC sobre columna Waters X-Brigde C18, 5 j, 4,6x250 mm Elución: Acetonitrilo/Tampón KH2PO4 6,8 g/l pH 4 (2/98), caudal 1 ml/minuto, Y: 220 nm. Tiempo de retención: 3,43 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 3: Preparación de {N-(4-Amino-butil)-6-hidrazino-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = R2 = H, a = 4, d = 1, e = 0).
Se disuelven 0,21 g del clorhidrato del éster ferc-butílico del ácido {4-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]- butil}-carbámico en 10 ml de solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de reacción obtenido se deja bajo agitación 6 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra al vacío, se aclara con éter etílico y se seca al vacío. Se ha realizado una purificación por HPLC preparativa sobre columna Sunfire C18 OBD de Waters 10 |j, 19x250 mm con, como fase móvil, un gradiente que va de HCl 5 mmoles a acetonitrilo/HCl 5 mmoles 50/50 para obtener, después de la liofilización de las fracciones en cuestión 55 mg de clorhidrato del compuesto en forma de polvo de color crema. (Rendimiento: 28%).
P.f.: 275°C.
Análisis HPLC sobre columna Waters Atlantis HILIC, 5 j, 4,6x150 mm
Elución: Acetonitrilo/agua/formiato de amonio 750/250/0,63 g pH 5, caudal 1 ml/minuto,
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 14,64 min.
C10H17N5O: 223,28; Clorhidrato: C10H17N5O, 2 HCl: 296,200 - masa (ESI+400°C): 224,2 (M+H)
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,57 (1H, s, H-2 Ar), 8,13 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,94 (1H, d, j = 8,8 Hz,
H-5 Ar), 3,28 (2H, m, CH2NHCO). 2,82 (2H, m, CH2NH2). 2,54 (4H, m, CH2-CH2).
Ejemplo 4: Preparación del éster bencílico del ácido [4-(bencMoxicarboml-{3-[(6-cloro-piridm-3-carboml)- amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico
A la mezcla de 0,23 g de ácido 6-cloronicotínico y de 0,77 g del éster bencílico del ácido {4-[(3-amino-propil)- benciloxicarbonil-amino]-butil}-carbámico (J. Med. Chem. 1997, 40, 3842-3850) en solución en 30 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 0,3 ml de trietilamina se añaden de una vez 0,6 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 6 horas. El medio de reacción se hidroliza con 200 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M, y después se extrae con acetato de etilo (3x10 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% de CH2Cl2 a la mezcla CH2Cl2/Metanol (97/3) para obtener 0,52 g de aceite incoloro, después de la evaporación de las fracciones en cuestión. (Rendimiento: 50%).
CCM SO2: CH2Cl2/Metanol (95/5) - Rf: 0,44
5
10
15
20
25
30
35
40
A 0,52 g del éster bencílico del ácido [4-(benciloxicarbonil-(3-[(6-cloro-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)- butil]-carbámico se añaden 20 ml de hidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se lleva a reflujo durante aproximadamente 7 horas. Después de la hidrólisis en 300 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con una mezcla CH2Cl2/metanol 97/3. Las fracciones en cuestión se evaporan bajo presión reducida para obtener 350 mg del compuesto en forma de aceite amarillo. (Rendimiento: 68%).
CCM SO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/10/1) - Rf: 0,41
C29H36N6O5: 548,647
Ejemplo 6: Preparación de N-[3-(4-amino-butilamino)-propil]-6-hidrazino-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1= R2 = H, d = 0, b = 3, c = 4, e = 1).
Se agitan 0,35 g del éster bencílico del ácido [4-(benciloxicarbonil-(3-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]- propil}-amino)-butil]-carbámico en solución en 20 ml de metanol en presencia de Pd/10% vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtra al vacío y se aclara con metanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida para obtener un residuo oleoso. El tetra-clorhidrato se precipita por adición de 4 equivalentes de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano a una solución del residuo obtenido en el éter etílico. Se filtra el precipitado naranja, se aclara con éter etílico y después se seca al vacío para dar 145 mg de sal. (Rendimiento: 53%)
P.f.: 183°C
C13H24N6O: 280,376; sal C13H24N6O, 4 HCl: 426,220 - masa (ESI+ 400°C): 281,2 (M+H).
P.f.: 183°C
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,64 (1H, s, H-2 Ar), 8,17 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,95 (1H, d, j = 8,8 Hz,
H-5 Ar), 3,33 (2H, m, CH2NHCO). 2,91 (4H, m, CH2NH2). 2,80 (2H, m, CH2-NH2), 1,66-1,90 (6H, m, H2C-
CH2).
5
10
15
20
25
30
35
A la mezcla de 0,31 g de ácido 6-cloronicotínico y de 1 g de Tri-BOC-espermina (según el documento FR 2919287) en solución en 40 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 0,3 l de trietilamina se añaden de una vez 0,4 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 1/2 hora. El medio de reacción se hidroliza con 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M, y después se extrae con acetato de etilo (3x50 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% de heptano al 100% de acetato de etilo para obtener 0,79 g de aceite incoloro después de la evaporación de las fracciones en cuestión. (Rendimiento: 62%).
CCM SiO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,56
Ejemplo 8: Preparación del éster ferc-butílico del ácido (3-ferc-butoxicarbomlammo-propM)-[4-(ferc- butoxicarbonil-{3-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico
A 0,79 g del éster ferc-butílico del ácido (3-ferc-butoxicarbonilamino-propilH4-(ferc-butoxicarbonil-(3-[(6-cloro- piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico se añaden 30 ml de hidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se lleva a reflujo durante aproximadamente 6 horas. Después de la hidrólisis en 500 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar 0,74 g de residuo oleoso verdoso. (Rendimiento: 94%).
CCM SiO2: CH2Cl2/metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,46.
C31H55N7O7: 637,827 - Masa (ESI+ 400°C): 638,4 (M+H).
Ejemplo 9: Preparación de N-{3-[4-(3-amino-propilamino)-butil amino]-propil}-6-hidrazino-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1).
Se disuelve 0,74 g del éster ferc-butílico del ácido (3-ferc-butoxicarbonilamino-propil)-[4-(ferc-butoxicarbonil-{3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico en 20 ml de solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de reacción obtenido se deja bajo agitación 7 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra al vacío, se aclara con éter etílico y se seca al vacío para dar 0,45 g de sólido de color crema. (Rendimiento: 87%).
P.f.: 282°C.
CCM SO2: CH2Cl2/metanol/NH4OH (40/40/20). Rf: 0,16.
C16H31N7O: 337,472, sal C16H31N7O, 4 HCl: 483,332 - Masa: 338,2 (M+H) ESI+ 400°C.
Análisis HPLC sobre columna Waters Atlantis HILIC, 5 |j, 4,6x150 mm
Elución: Acetonitrilo/agua/formiato de amonio 700/300/0,63 g pH 2,5, caudal 1 ml/minuto,
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 11,35 min.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,64 (1H, s, H-2 Ar), 8,16(1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,94 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-5 Ar), 3,34 (2H, m, CH2NHCO). 2,93 (8H, m, CH2NH2). 1,98 (4H, m, CH2), 1,88 (4H, m, H2C-CH2).
Ejemplo 10: Preparación del éster íerc-butílico del ácido [3-(íerc-butoxicarboml-{4-[íerc-butoxicarboml-(3- íerc-butoxicarbonil ammo-propM)-ammo]-butN}-ammo)-propN]-{3-[(6-cloro-piridm-3-carboml)-ammo]-
propilj-carbámico
A la mezcla de 0,21 g de ácido 6-cloronicotínico y de 0,88 g de (W1,W4,W9,A/13-tetra-íerc-butoxicarbonil)-1,16- diamino-4,9,13-triazahexadecano (Tetrahedron 2000, 56 2449-2460) en solución en 100 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 0,22 ml de trietilamina se añaden de una vez 0,43 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 5 horas. El medio de reacción se hidroliza con 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5M, y después se extrae con acetato de etilo (3x50 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SO2 con un gradiente que va del 100% de CH2Cl2 a la mezcla CH2Cl2/Metanol/NH4OH (80/18/2) para obtener 0,66 g de aceite incoloro después de la evaporación de las fracciones en cuestión. (Rendimiento: 62%).
CCM SO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,53.
Ejemplo 11: Preparación del éster íerc-butílico del ácido [3-(íerc-butoxicarboml-{4-[íerc-butoxicarboml-(3- íerc-butoxicarbonil amino-propil)-amino]-butil}-amino)-propil]-{3-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]- propil}-carbámico
A 0,66 g del éster íerc-butílico del ácido [3-(íerc-butoxicarbonil-14-[íerc-butoxicarbonil-(3-íerc-butoxicarbonil amino-propil)-amino]-butil}-amino)-propil]-{3-[(6-cloro-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-carbámico se añaden 20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml de hidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se lleva a reflujo durante aproximadamente 5 horas. Después de la hidrólisis en 300 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo oleoso que se purifica por cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% de CH2Cl2 a la mezcla CH2Cl2/Metanol (80/20) para obtener 0,31 g de aceite amarillo después de la evaporación de las fracciones en cuestión. (Rendimiento: 47%).
CCM SO2: CH2Cl2/metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,28.
C39H70N8O9: 795,041
Análisis HPLC sobre columna Waters X-Brigde C18, 5 |j, 4,6x250 mm
Elución: Acetonitrilo/Tampón KH2PO4 6,8 g/l pH 4 (50/50), caudal 1 ml/minuto,
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 15,07 min.
Ejemplo 12: Preparación de N-(3-{3-[4-(3-ammo-propMammo)-butilammo]-propMammo}-propM)-6-hidrazmo- nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2, e = 1)
Se disuelve 0,31 g del éster ferc-butílico del ácido ([3-(ferc-butoxicarbonil-(4-[ferc-butoxicarbonil-(3-ferc- butoxicarbonil-amino-propil)-amino]-butil}-amino)-propil]-{3-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}- carbámico en 10 ml de solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de reacción obtenido se deja bajo agitación 6 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra al vacío, se aclara con éter etílico y se seca al vacío. Se ha realizado una purificación por HPLC preparativa sobre columna Sunfire C18 OBD de Waters 10 j, 19x250 mm con, como fase móvil, un gradiente que va de HCl 5 mmoles a acetonitrilo/HCl 5 mmoles 50/50 para obtener, después de la liofilización de las fracciones en cuestión 37 mg de penta-clorhidrato del compuesto en forma de polvo gris.
(Rendimiento: 16%).
P.f.: 307°C.
C19H38N8O: 394,568, sal C19H38N8O, 5 HCl: 576,870 - Masa (ESI + 400°C): 365,2 (M-NH-NH2).
Análisis HPLC sobre columna Waters Atlantis HILIC, 5 j, 4,6x150 mm
Elución: Acetonitrilo/agua/formiato de amonio 650/350/0,63 g pH 2, caudal 1 ml/minuto,
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 7,33 min.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,63 (1H, s, H-2 Ar), 8,17 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,95 (1H, d, j = 8,8 Hz,
H-5 Ar), 3,35 (2H, m, CH2NHCO). 2,98 (12H, m, CH2NH2). 1,97 (6H, m, CH2), 1,88 (4H, m, H2C-CH2).
Ejemplo 13: Preparación del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbonil-amino-propil)-(4-
{benciloxicarbonil-[3-({6-[N'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-piridin-3-carbonil}-amino)-propil]-amino}-
butil)-carbámico
5
10
15
20
25
30
35
40
A la mezcla de 0,49 g de ácido 6-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazinil)nicotínico y de 1,2 g de tri-Z-espermina (Tetrahedron Letters 1998, 39, 439-442) en solución en 12 ml de DMF a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 0,33 ml de trietilamina se añaden de una vez 0,63 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 5 horas. El medio de reacción se hidroliza con 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M, y después se extrae con acetato de etilo (3x50 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% heptano al 100% acetato de etilo para obtener 1,23 g de sólido amarillo. El clorhidrato se precipita en el diclorometano por adición de 1 equivalente de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano para obtener 0,93 g de sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 56%).
CCM SO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,2.
Análisis HPLC sobre columna Waters X-Brigde C18, 5 p, 4,6x250 mm
Elución: Acetonitrilo/Tampón KH2PO4 6,8 g/l pH 4 (60/40), caudal 1 ml/minuto.
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 7,69 min.
Ejemplo 14: Preparación de N-{3-[4-(3-ammo-propNammo)-butNammo]-propM}-6-[N'-(2,2,2-trifluoro-acetN)- hidrazino]-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = CF3CO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1)
Se agita 0,52 g del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbonilamino-propil)-(4-{benciloxicarbonil-[3-({6-[N'- (2,2,2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-piridin-3-carbonil}-amino)-propil]-amino}-butil)-carbámico en solución en 30 ml de metanol en presencia de Pd/10% vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtra al vacío y se aclara con metanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida sin calentar para obtener un residuo oleoso. El tetra-clorhidrato se precipita por adición de 4 equivalentes de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano a una solución del residuo obtenido en el diclorometano. El precipitado beige se filtra, se aclara con éter etílico y después se seca al vacío para dar 162 mg de sal. (Rendimiento: 40%).
P.f.: 237,5°C
C18H30F3N7O2: 433,481, sal C18H30F3N7O2, 4 HCl: 579,341 - Masa (APCI + 500°C): 434,2 (M+H)
Análisis HPLC sobre columna Waters Atlantis HILIC, 5 p, 4,6x150 mm
Elución: Acetonitrilo/agua/formiato de amonio 700/300/0,63 g pH 2,5, caudal 1 ml/minuto,
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 5,62 min.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,58 (1H, s, H-2 Ar), 7,98 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,74 (1H, d, j = 8,8 Hz, H-5 Ar), 3,34 (2H, m, CH2NHCO). 2,95 (8H, m, CH2NH2). 1,95 (4H, m, CH2), 1,68 (4H, m, H2C-CH2).
5
10
15
20
25
30
A la mezcla de 0,98 g de ácido 6-cloronicotínico y de 3,74 g de tri-Z-espermina (Tetrahedron Letters 1998, 39, 439-442) en solución en 100 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo agitación y en presencia de 1,05 ml de trietilamina se añaden de una vez 2 g de TBTU. La mezcla se deja en contacto a esta temperatura aproximadamente 90 minutos. El medio de reacción se hidroliza con 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 M, y después se extrae con acetato de etilo (3x50 ml). Después de la decantación, del secado sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% heptano al 100% acetato de etilo para obtener 1,6 g de aceite amarillo.
(Rendimiento: 35%).
CCM SO2: CH2Cl2/Metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,45.
C40H46ClN5Oy: 744,295
Ejemplo 16: Preparación del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbomlammo-propN)-[4- (benciloxicarbonil-{3-[(6-hidrazino-piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico
A 1,6 g del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbonilamino-propil)-[4-(benciloxicarbonil-{3-[(6-cloro-piridin-3- carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico se añaden 20 ml de hidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Después de la hidrólisis en 300 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar 1,8 g de residuo oleoso. (Rendimiento: cuantitativo).
CCM SO2: CH2Cl2/metanol/NH4OH (90/9/1). Rf: 0,40.
C40H49N7O7: 739,879 - Masa (ESI + 400°C): 740,5 (M+H)
5
10
15
20
25
30
35
40
A 1,6 g del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbonilamino-propilH4-(benciloxicarbonil-(3-[(6-hidrazino-piridin- 3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico en solución en 30 ml de THF en presencia de 2 ml de trietilamina se añade, a temperatura ambiente y gota a gota, una solución de 2 g de di-ferc-butilcarbonato en 10 ml de THF. Al final de la adición, el medio de reacción se deja durante 2 horas bajo agitación. Después de la hidrólisis en 300 ml de agua, el medio se extrae con acetato de etilo (3x100 ml). Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada en NaCl, y después se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar residuo oleoso que se purifica por cromatografía ultrarrápida SiO2 con un gradiente que va del 100% heptano al 100% acetato de etilo para obtener 1,15 g de aceite incoloro. (Rendimiento: 63%).
C45H57ClN7Og: 839,997
Análisis HPLC sobre columna Waters X-Brigde C18, 5 p, 4,6x250 mm Elución: Acetonitrilo/Tampón KH2PO4 6,8 g/l pH 4 (60/40), caudal 1 ml/minuto.
Y: 220 nm. Tiempo de retención: 9,33 min.
Ejemplo 18: Preparación del éster íerc-butílico del ácido N'-(5-{3-[4-(3-ammo-propilammo)-butilammo]- propilcarbamoil}-piridin-2-il)-hidrazinacarboxílico, compuesto de fórmula (I) (R1 = BOC, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1).
Se agita 0,2 g del éster bencílico del ácido (3-benciloxicarbonilamino-propil)-[4-(benciloxicarbonil-{3-[(6-hidrazino- piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico en solución en 10 ml de metanol en presencia de Pd/10% vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtra al vacío y se aclara con metanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida sin calentar para obtener 110 mg de sólido. (Rendimiento: cuantitativo).
C21H39N7O32: 437,590 - Masa (ESI + 400°C): 438,3 (M+H).
Análisis HPLC sobre columna Waters X-bridge C18, 5p, 4,6x250 mm
Elución: Acetonitrilo/tampón KH2PO4 6,4 g/l 90/10 pH 4, caudal 1 ml/minuto y: 220 nm. Tiempo de retención:
7,56 min.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 8,64 (1H, s, H-2 Ar), 8,16(1H, d, j = 8,8 Hz, H-4 Ar), 6,94 (1H, d, j = 8,8 Hz,
H-5 Ar), 3,34 (2H, m, CH2NHCO), 2,93 (8H, m, CH2NH2), 1,98 (4H, m, CH2), 1,88 (4H, m, H2C-CH2), 1,42
(9H, ferc-butilo).
5
10
15
20
25
Síntesis realizada según el protocolo de síntesis del éster bencílico del ácido [4-(benciloxicarbonil-(3-[(6-cloro- piridin-3-carbonil)-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico pero utilizando la amina siguiente: éster ferc-butílico del ácido {4-[ferc-butoxicarbonil-(3-metilaiTiino-propil)-aiTiino]-butil}-carbáiTiico (J. Med. Chem. 1999, 42, 277-290).
Ejemplo 20: Preparación del éster ferc-butílico del ácido [4-(ferc-butoxicarbonil-{3-[(6-hidrazmo-piridm-3- carbonil)-metil-amino]-propil}-amino)-butil]-carbámico
Reacción con la hidrazina según los protocolos descritos anteriormente.
Ejemplo 21: Preparación de N-[3-(4-Amino-butilamino)-propil]-6-hidrazino-N-metil-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = H, R2 = CH3, b = 3, c = 4, d = 0, e = 1).
Desprotección con una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano según los protocolos descritos anteriormente.
Ejemplo 22: Derivado de tipo AADT sintetizado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una mezcla de 0,5 g (1 eq., 0,66 mmol) de N-[[[2-[(Tr¡fen¡lmet¡l)t¡o]et¡l]am¡no]carbon¡l]-met¡l]-A/-(3'-cloroprop¡l)-S- (trifenilmetil)-2-aminoetanotiol (descr¡to en J. Med. Chem. 1997, 40, 1835-1844) y de 1,34 g de esperm¡na (10 eq., 6,6 mmoles) en soluc¡ón en 100 ml de mezcla 1/1 de d¡clorometano y de metanol se añaden 50 mg de bromuro de tetrabut¡lamon¡o. Esta mezcla obten¡da se evapora bajo pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo oleoso que se cal¡enta a 110°C durante 9 horas. Después del enfr¡am¡ento, se añaden 50 ml de sosa 1 N y se efectúa una extracc¡ón con d¡clorometano (4x100 ml). Las fases orgán¡cas de extracc¡ón se reúnen, se secan sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltran y se evaporan bajo pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo oleoso que se pur¡f¡ca por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce con un grad¡ente que va del 100% de d¡clorometano a d¡clorometano/metanol/amon¡aco al 37% (70/20/10) para obtener 0,27 g (rend¡m¡ento: 37%) en forma de un ace¡te naranja. Una pur¡f¡cac¡ón complementaba por HPLC preparat¡va se real¡za sobre columna C18-Xbr¡dge de Waters 30x250 mm, 10 m, caudal 40 ml/m¡n., I: 220 nm, fase móv¡l: grad¡ente 100% aceton¡tr¡lo a aceton¡tr¡lo/soluc¡ón acuosa HCl 5 mmolar (50/50).
Las fracc¡ones en cuest¡ón por el producto se evaporan para el¡m¡nar el aceton¡tr¡lo, y después se l¡of¡l¡zan para obtener el producto en forma de sól¡do crema y en su forma clorh¡drato. Rend¡m¡ento: 12%. CCM: CH2Cl2/metanol/amon¡aco 4/4/2: Rf: 0,5
Ejemplo 23: Complejación del compuesto del ejemplo 22 con el Tecnecio 99m
En un matraz de 100 ml equ¡pado de una ag¡tac¡ón magnét¡ca, se añade al compuesto del ejemplo 22 (5 mg) de an¡sol (0,2 ml; 1,8 mmol) después ác¡do tr¡fluoroacét¡co 99% (10 ml; 134 mmoles) que da una colorac¡ón amar¡lla a la soluc¡ón. El med¡o de reacc¡ón se ag¡ta después durante 5 m¡n a 5°C. La mezcla se t¡tula después, gota a gota con tr¡et¡ls¡lano (Et3S¡) (0,07 ml; 0,43 mmol) hasta la desapar¡c¡ón del color amar¡llo. La soluc¡ón se evapora bajo pres¡ón reduc¡da a temperatura amb¡ente. El compuesto obten¡do (1 mg) se d¡suelve en NaCl al 0,9% (1 ml) y después se añade, en un matraz al vacío, a una mezcla de fluoruro de estaño (SnF2) (80 |jg; 0,51 jmol) y de ác¡do ascórb¡co (0,5 mg; 2,8 jmol). Se deja después ¡ncubar durante 3 m¡nutos a temperatura amb¡ente, antes de añad¡r el pertecnetato de sod¡o (500 jl; 185 MBq). Éste, reduc¡do extemporáneamente del grado de ox¡dac¡ón +VII al grado +III, se compleja entonces en forma de pentadentato. Después de la ¡ncubac¡ón de 30 m¡nutos, el volumen se ajusta a 4 ml con NaCl al 0,9%.
Ejemplo 24: Estudios in vivo con el complejo de el ejemplo 23
F¡jac¡ón tumoral: Se ¡nyectaron unas células de cáncer de mama MX1 (5106 células) en subcutáneo a n¡vel del costado de ratón hembra Sw¡ss desnudos. 22 días después del ¡njerto, la sonda rad¡omarcada 15 MBq5) se ¡nyectó a estos ratones. Se real¡zaron después unas esc¡nt¡grafías del cuerpo entero 30 m¡n, 1 h y 5 h después de la ¡nyecc¡ón. Para ello, los ratones, anestes¡ados por vía gaseosa con el ¡soflurano, se mostraron en ¡mágenes en decúb¡to ventral sobre una cámara gamma (y Imager, BIOSPACE Mesures) con el programa y Acqu¡s¡t¡on (BIOSPACE Mesures) con los parámetros s¡gu¡entes:
- Ventana espectral: 124-160 KeV
- T¡empo de adqu¡s¡c¡ón: 5 m¡n
- Matr¡z 256x256
Para el conjunto de las ¡mágenes, se ha trazado una reg¡ón de ¡nterés alrededor del tumor y se ha def¡n¡do otra de m¡smo tamaño sobre el músculo de una pata trasera con el f¡n de determ¡nar la relac¡ón tumor/músculo.
Los resultados ¡nd¡can que no hay f¡jac¡ón tumoral, el trazador se concentra ráp¡damente en el hígado. Así, este trazador no es reconoc¡do por el s¡stema de transporte de las pol¡am¡nas.
Ejemplo 25: Quelación directa del Tecnecio 99m sobre las aminas de la espermina después de la reducción del TcO4-
La esperm¡na (10 mg) se d¡suelve en agua pp¡ (1 ml). Se añaden 100 jl de la soluc¡ón obten¡da, en un matraz al vacío, a fluoruro de estaño (80 jg; 0,51 jmol). Se añade después el pertecnetato de sod¡o (370 MBq). Éste, reduc¡do extemporáneamente del grado de ox¡dac¡ón +VII al grado +III, se compleja entonces en forma de monodentato. Después, se añade ác¡do ascórb¡co (0,5 mg; 2,8 jmoles). Después de la ¡ncubac¡ón de 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se ajusta el pH a aprox¡madamente 6,3-6,7.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 26: Estudios in vivo con el compuesto del ejemplo 25
Fijación tumoral: Se han inyectado unas células de melanoma murino B16/F10 (2,5105 células) por vía subcutánea en la pata derecha trasera de ratones machos C57BL/6. 10 días después del injerto, la sonda radiomarcada se inyectó a los ratones. La formación de imágenes se ha realizado según el protocolo descrito en el ejemplo 24 anterior.
Los resultados indican que no hay fijación tumoral, una parte del trazador se elimina rápidamente por vía urinaria y existe una fuerte fijación hepática. Así, el complejo del ejemplo 25 no es reconocido por el sistema de transporte de las poliaminas.
Ejemplo 27: Complejación de los compuestos de fórmula (I) con el Tecnecio 99m
Un ejemplo de marcado se da con el N-(3-{3-[4-(3-amino-propilamino)-butilamino]-propilamino}-propil)-6- hidrazino-nicotinamida, compuesto de fórmula (I) (R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1), que permite dar el complejo siguiente:
El compuesto de fórmula (I) (1,5 mg) y tricina (24 mg; 89 jmoles) se disuelven en NaCl 0,9% (1,5 ml) después 1 ml de la solución obtenida se coloca en un matraz al vacío. Se añaden fluoruro de estaño (80 |jg; 0,51 jmol) y ácido ascórbico (0,5 mg; 2,8 jmoles) como agentes reductores. Se deja después incubar durante 3 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir el pertecnetato de sodio (500 jl; 370 MBq). Éste, reducido extemporáneamente del grado de oxidación +VII al grado +III, se compleja entonces en forma de monodentato. Después de la incubación de 30 minutos, se añade PBS 10x (0,5 ml), y después se ajusta el volumen con NaCl 0,9%.
Ejemplo 28: Control del marcado
Se ha realizado una radiografía HPLC en fase inversa sobre una columna XBridge C8 4,6*250 mm 5 j (Waters, USA) con una fase móvil (caudal de 1 ml/min a temperatura ambiente) compuesta por agua (55%), por acetonitrilo (45%) y por TFA (0,1%). No se ha realizado ninguna etapa de purificación antes de la inyección.
Unas radiografías HPLC en fase inversa realizadas entre 30 min y 5 h después del marcado de los compuestos han mostrado que el marcado es estable.
Los resultados obtenidos a 30 min después del marcado se presentan en la tabla siguiente.
- Compuesto de fórmula (II)
- Tiempo de retención Pureza radioquímica (%)
- R2
- a b c d e
- 3 4 3 1 1 3 min. 20 99
- H
- 4 / / 1 0 2 min. 57 99
- H
- 3 4 3 2 1 2 min. 46 98
- H
- / 3 4 0 1 2 min. 52 98
- 3 4 3 1 1 2 min. 33 99
- 99mTc
- 4 min. 41 /
(1) Complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = H.
(2) Complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = CF3CO.
Ejemplo 29: Estudio in vitro - Incorporación en diferentes tipos celulares del complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1
Se cultivaron unas células A549 y B16 en placas de 24 pocillos (2105 células/pocillo). Después de 24h, las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
células se incubaron durante 30 minutos con el complejo de fórmula (II) a diferentes concentraciones o con 0,2 |jM de complejo de fórmula (II) en presencia o no de una concentración creciente de espermina utilizada para evaluar la competición con la sonda. Después de la incubación, las placas se colocaron sobre hielo y las células se aclararon con NaCl al 0,9% frío adicionado de 1 mM de espermidina. Las células han recibido un tratamiento con tripsina. Se pusieron en suspensión en PBS. Se midió la actividad de cada pocillo con la ayuda de un contador gamma.
La espermina bloquea en parte la incorporación del complejo de fórmula (II) en las células B16 y A549 (resultados presentados en la Figura 1), lo que indica que la sonda utiliza los transportadores de poliaminas para entrar en las células.
Ejemplo 30: Estudios in vivo con el complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1
1) Fijación tumoral: Se han inyectado unas células de melanoma murino B16/F10 (2,5103 * 5 células) por vía subcutánea a nivel de la pata trasera derecha de ratones machos C57BL/6. 10 días después del injerto, el complejo de fórmula (II) (14,8MBq) se inyectó a 18 ratones, inyectándose previamente 400 jg de espermina a 8 de estos ratones. Se realizan después unas escintigrafías del cuerpo entero 30 min y 2 h después de la inyección. Para ello, los ratones, anestesiados por vía gaseosa con isoflurano, se siguieron en imágenes en decúbito ventral sobre una cámara gamma (y Imager, BIOSPACE Mesures) con el programa IRIS (Ariés Nucléaire, Francia) con los parámetros siguientes:
- ventana espectral: 121 -164 KeV
- tiempo de adquisición: 3 min
- matriz: 256*256
Para el conjunto de las imágenes, se ha trazado una región de interés alrededor del tumor y se ha definido otra de mismo tamaño sobre el músculo de la pata contralateral con el fin de determinar la relación tumor sobre músculo. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla siguiente.
- Tiempo después de la inyección del complejo de fórmula (II)
- 30 min 2 h
- Sin espermina
- Con espermina Sin espermina Con espermina
- Relación tumor/músculo (media ± desviación estándar)
- 3,97 ± 1,01* 2,31 ± 0,50 5,26 ± 1,40* 2,93 ± 1,12
- Inhibición (%)
- 45,0 47,7
*Diferencia significativa (P<0,001) entre los lotes con o sin competidor
Se han seguido también por imágenes unos ratones en TEMP (nanoSPECT/CT, Bioscan, USA), presentándose una imagen en la Figura 2.
La competición puesta en evidencia en este estudio entre la espermina y el complejo de fórmula (II) indica que la sonda utiliza el sistema de transporte de las poliaminas. Esta sonda es por lo tanto un biomarcador de la incorporación de espermina por las células.
2) Estabilidad plasmática: 14,8MBq de complejo de fórmula (II) se han inyectado por vía intravenosa a unos
ratones machos C57BL/6 sanos. 30 minutos, 1h, 2h, 3h y 5h después de la inyección, se han realizado unas extracciones de sangre sobre heparina en el seno retro-orbital. Estas muestras se centrifugaron después durante 5 minutos con el fin de recuperar por lo menos 100 jl de suero. 50 jl han permitido la realización de una
radiografía HPLC de exclusión-difusión sobre columna TSK SW2000 + pre-columna 7,8*300 mm 5 j (Tosoh
bioscience) con una fase móvil (caudal de 1 ml/min a temperatura ambiente) compuesta por NaCl al 0,9% (100%). Se utilizó albúmina de macaco marcada con 99mTc para controlar el tiempo de retención de la albúmina.
Los 50 jl de suero restantes han permitido realizar una radiografía HPLC en fase inversa, después de la desnaturalización de las proteínas con acetonitrilo, sobre una columna XBridge C8 4,6*250 mm 5 j (Waters, USA) con una fase móvil (caudal de 1 ml/min a temperatura ambiente) compuesta por agua (55%), por
acetonitrilo (45%) y por TFA (0,1%). Una gran parte del complejo de fórmula (II) inyectado se elimina
rápidamente (38% a 30 minutos). Una parte del Tecnecio se ha transquelatado en la albúmina plasmática a partir de 30 minutos después de la inyección por vía intravenosa. La radiografía HPLC en fase inversa indica una buena estabilidad del complejo.
3) Biodistribución en el ratón sano: Este estudio se ha realizado sobre 32 ratones C57BL/6 (16 machos y 16
hembras) de 6-7 semanas de edad. 2,96 MBq de complejo de fórmula (II) se inyectaron por vía intravenosa en un volumen de 60 jl. Después, los animales se sacrificaron a 30 min, 2h, 5h y 24h después de la inyección (4 ratones/tiempo) y se extrajeron diversos órganos, se pesaron y se determinó su actividad con un contador
gamma. La cantidad de complejo de fórmula (II) presente en cada órgano se calculó en porcentaje de la dosis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
inyectada por gramo de tejido (% ID)/g.
El complejo de fórmula (II) se distribuye de manera casi homogénea en el conjunto de los órganos y su fijación persiste sólo en el hígado y en los riñones. La fijación renal se debe al sistema megalina/cubilina que está implicado en un proceso de recuperación y de ahorro de moléculas útiles para el organismo. Cuanto más pequeñas y aminadas sean las moléculas, más se recuperan en la orina primaria a nivel del túbulo proximal en el que son reabsorbidas. Los porcentajes de fijación observados a nivel del hígado y de los riñones sugieren que en el ratón no existe el riesgo de toxicidad renal ni efectos secundarios debidos a la dosimetría.
Ejemplo 31: Estudio in vivo con otros complejos de fórmula (II)
Se ha realizado el estudio según el protocolo descrito en el ejemplo 30, 1) anterior con otros complejos de fórmula (II).
Los resultados son presentados en la tabla siguiente:
- Complejo de fórmula (II)
- Relación tumor sobre músculo Observaciones
- R2
- a b c d e
- H11
- 3 4 3 1 1 5,3 ± 0,8 Fijación tumoral
- H
- 4 / / 1 0 2,6 ± 1,5 Fijación tumoral
- H
- 3 4 3 2 1 3,2 ± 0,9 Fijación tumoral
- H
- / 3 4 0 1 2,1 ± 0,4 Fijación tumoral
- h(2)
- 3 4 3 1 1 4,6 ± 0,9 Fijación tumoral
(1) Complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = H.
(2) Complejo de fórmula (II) obtenido a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = CF3CO.
Se siguieron también por imágenes unos ratones en TEMP (nanoSPECT/CT, Bioscan, USA), representándose dos imágenes en las figuras 3a y 3b, obtenidas con un compuesto de fórmula (II) para la cual R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = e = 1, obteniéndose este compuesto de fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (I) para la cual R1 = H o CF3CO respectivamente.
Se puede así constatar que el conjunto de las sondas se fija sobre el tumor. Sin embargo, en el caso de los compuestos de los ejemplos 3 y 6 (que comprenden menos de tres átomos básicos en la unidad poliamina), la relación tumor sobre músculo es menor que con los otros compuestos, lo cual permite un peor diagnóstico del tumor.
Abreviaturas utilizadas en la parte experimental:
- APCI
- Ionización química a presión atmosférica
- BOC
- ferc-butiloxicarbonilo
- CCM
- Cromatografía sobre capa delgada
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- ESI
- Ionización por electropulverización
- HPLC
- Cromatografía líquida de alto rendimiento
- PBS
- Tampón fosfato salino
- P.f.
- Punto de fusión
- Ppi
- Para preparación inyectable
- Rdt
- Rendimiento
- Rf
- Relación frontal
- RMN
- Resonancia magnética nuclear
- TEMP
- Tomografía de emisión monofotónica
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
- Z
- Benciloxicarbonilo
Claims (16)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (I) siguiente:
imagen1 en la que:- R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo N-protector seleccionado de entre el formilo, el acetilo, el trifluoroacetilo, el benzoilo, el pivaloilo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn), el t-butiloxicarbonilo (BOC), el benciloxicarbonilo (Z), el p-metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitrobenciloxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el trifluoroacetilo, y los carbamatos de bencilo,- R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 eventualmente fluorado o perfluorado, o un grupo amino-alquilo de C1-6,- a, b y c representan, independientemente unos de otros, un número entero de 2 a 5, y- d y e representan, independientemente el uno del otro, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 tal como metilo.
- 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que a, b y c representan, independientemente unos de otros, 3 o 4.
- 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que e representa 1 y d representa 1 o 2.
- 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo N-protector seleccionado de entre los grupos ferc-butiloxicarbonilo (fBuOCO) y trifluoroacetilo.
- 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se trata de un compuesto de fórmula (I) para el cual:- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,- R1 = R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1,- R1 = CF3CO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1, o- R1 = fBuOCO, R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1,o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
- 7. Complejo de fórmula (II) siguiente:51015202530354045
imagen2 en la que el Tecnecio (Tc) está presente en forma de su isótopo 99m y R2, a, b, c, d y e son tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. - 8. Complejo según la reivindicación 7, caracterizado por que se trata de un complejo de fórmula (II) para el cual:- R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 1 y e = 1, o- R2 = H, a = 3, b = 4, c = 3, d = 2 y e = 1,o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
- 9. Complejo de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su utilización en el diagnóstico in vivo de un tumor canceroso que expresa el sistema de transporte de las poliaminas, en particular por formación de imágenes médicas por escintigrafía.
- 10. Composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 11. Composición de diagnóstico que comprende por lo menos un complejo de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 12. Kit que comprende:(1) una composición tal como se define en la reivindicación 10,(2) tricina, y(3) un agente reductor tal como una mezcla de fluoruro de estaño y de ácido ascórbico.
- 13. Procedimiento de preparación de una composición de diagnóstico según la reivindicación 11 que comprende la mezcla de una composición según la reivindicación 10 con una sal de pertecnetato-99m, por lo menos un agente reductor y tricina.
- 14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende las etapas sucesivas siguientes:(a) reacción del ácido 6-halogeno-nicotínico con una poliamina protegida de fórmula (III) siguiente:
imagen3 para la cual R2, a, b, c, d y e son tales como se definen en la reivindicación 1 y GP1, GP2 y GP3, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo N-protector,para dar un compuesto de fórmula (IV) siguiente:5101520253035imagen4 para la cual R2, a, b, c, d y e son tales como se definen en la reivindicación 1, GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno,(b) reacción del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa (a) anterior con hidrazina para dar un compuesto de fórmula (V) siguiente:imagen5 para la cual R2, a, b, c, d y e son tales como se definen en la reivindicación 1 y GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente,(c) eventualmente, protección mediante un grupo N-protector de la función hidrazina del compuesto de fórmula (V) obtenido en la etapa (b) anterior para dar un compuesto de fórmula (VI) siguiente:imagen6 para la cual R2, a, b, c, d y e son tales como se definen en la reivindicación 1, GP1, GP2 y GP3 son tales como se han definido anteriormente y R1 representa un grupo N-protector tal como se define en la reivindicación 1,(d) desprotección de las funciones aminas protegidas por los grupos GP1, GP2 y GP3 en el compuesto de fórmula (V) o (VI) obtenido en la etapa (b) o (c) anterior para dar un compuesto de fórmula (I),(e) eventualmente, salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (d) anterior para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y(f) separación del compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable obtenido en la etapa anterior del medio de reacción. - 15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el cual R1 # H o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende las etapas sucesivas siguientes:(i) protección de un grupo N-protector de la función hidrazina del ácido 6-hidrazinil-nicotínico para dar un compuesto de fórmula (VII) siguiente:5101520
imagen7 para la cual R1 representa un grupo N-protector tal como se define en la reivindicación 1,(ii) reacción del compuesto de fórmula (VII) obtenido en la etapa (i) anterior con una poliamina protegida de fórmula (III) tal como se ha definido en la reivindicación 14 para dar un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido en la reivindicación 14,(iii) desprotección de las funciones aminas protegidas por los grupos GP1, GP2 y GP3 en el compuesto de fórmula (VI) obtenido en la etapa (ii) anterior para dar un compuesto de fórmula (I) para el cual R1 t H,(iv) eventualmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (iii) anterior para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y(v) separación del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable obtenido en la etapa anterior del medio de reacción. - 16. Procedimiento de preparación de un complejo de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste con una sal de pertecnetato-99m, por lo menos un agente reductor y tricina.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1059690A FR2967671A1 (fr) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses |
FR1059690 | 2010-11-24 | ||
PCT/EP2011/070981 WO2012069608A1 (fr) | 2010-11-24 | 2011-11-24 | Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2654838T3 true ES2654838T3 (es) | 2018-02-15 |
Family
ID=43813719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11788439.5T Active ES2654838T3 (es) | 2010-11-24 | 2011-11-24 | Complejo de Tecnecio 99m como herramienta de diagnóstico in vivo de los tumores cancerosos |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130171067A1 (es) |
EP (1) | EP2643301B1 (es) |
ES (1) | ES2654838T3 (es) |
FR (1) | FR2967671A1 (es) |
WO (1) | WO2012069608A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103497217B (zh) * | 2013-09-26 | 2016-07-06 | 北京师范大学 | 与Aβ斑块具有亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 |
US10550139B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-02-04 | Triad National Security, Llc | Polydentate ligands and their complexes for molecular catalysis |
WO2015191505A1 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Los Alamos National Security, Llc | Polydentate ligands and their complexes for molecular catalysis |
US10487100B1 (en) | 2017-04-04 | 2019-11-26 | Triad National Security, Llc | Macrocyclic ligands and their complexes for bifunctional molecular catalysis |
WO2020106605A1 (en) * | 2018-11-19 | 2020-05-28 | University Of North Texas Health Science Center | Reconstituted hdl nanoparticles for delivery of radioactive agents and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364920A (en) * | 1975-04-30 | 1982-12-21 | Medi-Physics, Inc. | Stable diagnostic reagents |
US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
EP0994730B1 (en) * | 1997-01-21 | 2005-05-04 | Amersham plc | LABELLED FACTOR XIIIa SUBSTRATES |
GB0317815D0 (en) * | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Amersham Health As | Imaging agents |
FR2919287B1 (fr) | 2007-07-26 | 2012-10-12 | Pf Medicament | Nouveaux derives fluorescents de polyamines, leur procede de preparation et leurs applications en tant qu'outils de diagnostic dans le traitement des tumeurs cancereuses. |
-
2010
- 2010-11-24 FR FR1059690A patent/FR2967671A1/fr not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-11-24 US US13/823,891 patent/US20130171067A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-24 WO PCT/EP2011/070981 patent/WO2012069608A1/fr active Application Filing
- 2011-11-24 EP EP11788439.5A patent/EP2643301B1/fr not_active Not-in-force
- 2011-11-24 ES ES11788439.5T patent/ES2654838T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2967671A1 (fr) | 2012-05-25 |
EP2643301A1 (fr) | 2013-10-02 |
US20130171067A1 (en) | 2013-07-04 |
WO2012069608A1 (fr) | 2012-05-31 |
EP2643301B1 (fr) | 2017-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220135529A1 (en) | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy | |
ES2674910T3 (es) | Síntesis eficiente de quelantes para imagenología nuclear y radioterapia: Composiciones y aplicaciones | |
ES2500922T3 (es) | Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato | |
ES2941937T3 (es) | Compuesto dirigido a PSMA y sus usos | |
JP2020165975A (ja) | 陽電子放出断層撮影用の化合物 | |
ES2736134T3 (es) | Derivado peptídico de tiourea, compuesto marcado con radioisótopos que contiene el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para tratar o diagnosticar el cáncer de próstata | |
ES2654838T3 (es) | Complejo de Tecnecio 99m como herramienta de diagnóstico in vivo de los tumores cancerosos | |
ES2794581T3 (es) | Procedimientos y kits para preparar complejos de radionúclidos | |
JP2022529007A (ja) | 診断及び治療のための新規な放射性標識されたcxcr4を標的とする化合物 | |
ES2616793T3 (es) | Derivados de quinoxalina marcados como productos radiofarmacéuticos multimodales y sus precursores | |
US9365599B2 (en) | N3S1 chelator-folate derivatives, preparation method thereof and composition for diagnosis or treatment of cancer containing the same as an active ingredient | |
JP2022538478A (ja) | 前立腺特異的膜抗原(psma)リガンド及びその使用 | |
KR101551232B1 (ko) | N3s1형의 새로운 킬레이터가 접합된 폴레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 진단 또는 치료용 조성물 | |
Class et al. | Patent application title: METAL/RADIOMETAL-LABELED PSMA INHIBITORS FOR PSMA-TARGETED IMAGING AND RADIOTHERAPY | |
ES2433482T3 (es) | Método de gammagrafía | |
JP4801786B6 (ja) | ビタミンを標的とした造影剤 | |
US20110236308A1 (en) | Aryl Bidentate Isonitriles and Their Uses |