CN108940221A - 壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法 - Google Patents

壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其具体步骤为：钆塞酸二钠注射液配制过程中，加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂，搅拌吸附；吸附后的吸附剂在外加磁场作用下与注射液分离，以去除注射液中的游离钆及微量重金属。本发明在钆塞酸二钠注射液中加入经EDTA修饰的壳聚糖活性炭磁性吸附剂，与溶液中的游离钆进行螯合去除，使得重金属和游离钆含量下降明显，解决了重金属和游离钆超标问题而钆塞酸二钠含量几乎无变化，从而保证产品质量。

Description

壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法。
背景技术
钆塞酸二钠，即(4S)-4-(4-乙氧苄基)-3,6,9-三羧甲基-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆络合物二钠盐，英文名Gadoxetate Disodium。钆塞酸二钠用于临床的剂型主要是注射液。钆塞酸二钠注射液由德国拜耳公司开发，于2008年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为EOVIST。钆塞酸二钠主要用于：成人肝脏T1磁共振造影，对确诊或疑似患有肝病的患者进行检测。
磁共振成像（MRI）利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振信号来成像，信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间。MRI造影剂接近有关质子后，可缩短这些质子的弛豫时间，间接地改变这些质子所产生的信号强度，提高正常部位与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。
钆塞酸二钠为水溶性造影剂，由金属钆的Gd3+和配体组成。其中Gd3+有7个未成对电子，自旋磁矩大，电场对称，弛豫效率高，易与水配位。配体为多氨基多羧基化合物二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的衍生物，DTPA骨架中苯环的引入使分子的亲脂性增加，易被肝细胞选择性摄取，并且使配合物在血液与体液中的稳定性增强，解决了游离水合Gd3+及大多数配合物不能与静脉血相容、易沉淀析出、毒性大等问题。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年5月在网站上发出通知，要求企业对所有含钆磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，警告有严重肾功能不全的患者使用含钆对比剂有发生肾源性系统纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis，简称NSF)的风险，此外，还警告进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何肾功能不全也会发生NSF。研究表明，NSF的主要发生风险是由钆制剂中的游离钆（Gd3+）引起的，因此控制钆制剂中游离钆（Gd3+），是消除其副作用的一个有力措施。
根据《中国药典》2015年版的规定，注射用水、活性炭（供注射用）和注射剂通则其中对重金属都有限度检查要求，其中注射用水限度是0.3ppm，活性炭（供注射用）是30ppm。因此钆塞酸二见他注射液生产中使用的针用活性炭不可避免地含有一定量的重金属等，经试验证明针用活性炭中这些金属不是导致钆塞酸二钠注射液生产过程游离钆超标的主因。
注射液配制工序浓配罐和稀配罐材质为316L不锈钢，而316L不锈钢含有重金属。这些金属可能与DTPA配体络合。CN100421657C,2008.10.1公开了一种防止重金属从不锈钢进入液体中的方法，通过对溶液施加一定的微电压，在外加电压的作用下，可以使重金属停留在阳极表面而不进入作为阴极的液面体里。崔效廷等，“乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化”,《齐鲁药事》报导了用EDTA-2Na在生产前除去注射液配制过程中设备引入的重金属方法，取得较好效果。但是这两个方法不能去除注射液里已有的重金属，而且后者在注射液中还引入了EDTA-2Na这一新的杂质。更不能防止从钆塞酸二钠中释放出游离钆（Gd3 +）。
CN105268320B中提出钆塞酸二钠等注射液主药量大，具有很大的粘度，通过二级超滤工艺控制细菌内毒素水平，将活性炭用量从0.5%减少到0.1%，一定程度上防止了生产过程中钆塞酸二钠注射液pH下降，节约了生产成本。但是该发明不能防止从钆塞酸二钠中释放出游离钆（Gd3+）。
壳聚糖是一种天然氨基多糖，分子中含有的氨基和羟基对重金属有很好的结合能力。乙二胺四乙酸（EDTA）是优良的螯合剂，对溶液中的重金属如铜、铅、镉等具有很强的螯合去除能力。而磁性吸附剂在水溶液中分散性好，在外加磁场作用下容易从水溶液（包括粘度大的水溶液）中分离出来。它与传统的离心、过滤等分离技术相比更方便、快捷及节省能源。磁性吸附剂已广泛用于冶金、环保污水处理等领域的重金属去除。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法。本发明在钆塞酸二钠注射液中加入经EDTA修饰的壳聚糖活性炭磁性吸附剂，与溶液中的游离钆进行螯合去除，使得重金属和游离钆含量下降明显，解决了重金属和游离钆超标问题而钆塞酸二钠含量几乎无变化，从而保证产品质量。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法：钆塞酸二钠注射液配制过程中，加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂，搅拌吸附；吸附后的吸附剂在外加磁场作用下与注射液分离，以去除注射液中的游离钆及微量重金属，从而保证产品质量。
所述EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂为EDTA修饰的壳聚糖SiO2/Fe3O4磁性吸附剂。
所加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂的量为钆塞酸二钠注射液体积的0.1-1%（优选为0.5%）。
所述搅拌吸附过程的工艺参数为：温度控制为20-30℃，搅拌时间为10-40min，搅拌转速为40-100转/min。
优选的，所述搅拌吸附过程的工艺参数为：温度控制为25℃，搅拌时间为20min，搅拌转速为60转/min。
外加磁场强度为200-400mT，外加磁场作用时间为2-8分钟。
优选的，外加磁场强度为320mT，外加磁场作用时间为5分钟。
所述的EDTA修饰的壳聚糖SiO2/Fe3O4磁性吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）SiO2/Fe3O4壳聚糖胶制备：先用乙酸溶液（5%重量比）溶解壳聚糖，再将SiO2/Fe3O4微球完全分散壳聚糖溶液中，搅拌20min，缓缓滴加戊二醛溶液（50%重量比），4小时后形成黑胶，所述乙酸溶液、壳聚糖、SiO2/Fe3O4微球、戊二醛溶液配比为100:6:5:4（重量比）；黑胶60℃烘箱干燥5小时，先后分别用乙酸溶液（5%重量比）、热水和冷水洗以除去未反应的壳聚糖；所得SiO2/Fe3O4壳聚糖纯的胶再在50℃真空干燥5小时后过200目筛，干燥处保存；
（2）EDTA修饰的SiO2/Fe3O4壳聚糖吸附剂制备：SiO2/Fe3O4壳聚糖胶分散在0.1M乙二胺四乙酸二钠（Na2EDTA）溶液中机械搅拌；过滤、水洗后，用磷酸溶液（0.003M）溶散，搅拌5min，接着加入正硅酸乙酯（EDAC）溶液(25.0g/L)；持续机械搅拌5.5小时；过滤后用0.1M的磷酸氢二钠洗涤直至洗出液pH=8，然后用水冲洗，50℃真空干燥5小时；产物过200目筛，即得所述吸附剂；所述SiO2/Fe3O4壳聚糖胶、Na2EDTA溶液、磷酸溶液、EDAC溶液配比为10:400:60:1（重量比）。
上述的SiO2/Fe3O4微球可在市场上购买，也可用现有的合成方法制备。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，在钆塞酸二钠注射液中加入经EDTA修饰的壳聚糖活性炭磁性吸附剂，与溶液中的游离钆进行螯合去除，使得重金属和游离钆含量下降明显，解决了重金属和游离钆超标问题而钆塞酸二钠含量几乎无变化，从而保证产品质量。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1
1. 用EDTA修饰的SiO2/Fe3O4壳聚糖吸附剂去除游离钆和重金属，该方法包括如下步骤：
（1）处方：
钆塞酸二钠 18kg
注射用水： 100L
EDTA修饰的SiO2/Fe3O4壳聚糖磁性吸附剂： 0.5kg
（2）配制：量取处方量的55℃注射用水，加入处方量的钆塞酸二钠，搅拌至溶解；
（3）加吸附剂：加入处方量的EDTA修饰的SiO2/Fe3O4壳聚糖磁性吸附剂，继续搅拌；
（4）搅拌20min后取样检测；
（5）吸附过程控制温度为25℃；
（6）吸附过程搅拌转速为60转/min；
（7）吸附结束，停止搅拌，在罐内施加磁场，使吸附剂与注射液分离，磁场强度为320mT；
（8）在罐内施加磁场5分钟后取样检测。
EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂制备方法，制备方法如下：
（1）SiO2/Fe3O4微球在市场上购买，其粒径为30nm；
（2）SiO2/Fe3O4壳聚糖胶制备：在20L玻璃三口瓶中加入10L乙酸溶液（5%重量比），壳聚糖600g，搅拌使溶解。边搅拌边加入500g的SiO2/Fe3O4微球，继续搅拌20min，缓缓滴加0.4L的戊二醛溶液（50%重量比），约4小时后形成黑胶。黑胶真空抽滤后在60℃烘箱干燥5小时。然后分别用0.5L的乙酸溶液（5%重量比）、3L热水和1L冷水洗。所得SiO2/Fe3O4壳聚糖胶再在50℃真空干燥5小时后过200目筛，干燥处保存。
（3）表面用EDTA修饰的SiO2/Fe3O4壳聚糖吸附剂制备如下：在100L搪瓷反应釜中加入20L 0.1M的乙二胺四乙酸二钠（Na2EDTA）溶液，开动搅拌，加入0.5kg SiO2/Fe3O4壳聚糖胶，搅拌1小时。过滤、水洗。移入10L玻璃三口瓶中，加入0.003M磷酸溶液3L搅拌5min，边搅拌边滴加0.05kg正硅酸乙酯（EDAC）溶液(25.0g/L)。持续机械搅拌5.5小时。过滤、用0.1M的磷酸氢二钠洗涤滤饼直至洗出液pH=8，然后用水冲洗，50℃真空干燥5小时。产物过200目筛，即得。
2. 检测项目及操作方法：
（1）重金属：取本品，依法测定（《中国药典2015年版》四部通则0412电感耦合等离子体质谱法）；
（2）总钆量测定：取本品，依法测定（《中国药典2015年版》四部通则0412电感耦合等离子体质谱法）；
（3）钆塞酸二钠中钆含量测定：
（4）测定方法如下：依法测定（《中国药典2015年版》四部通则0512高效液相色谱法），色谱条件：反相C18色谱柱，以乙腈∶水（64∶36）为流动相，检测波长225nm。取本品适量加流动相稀释摇匀作为供试品溶液，另取钆塞酸二钠对照品适量，精密称定，同法制成对照品溶液，供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以钆塞酸二钠峰面积计算即得钆塞酸二钠含量，经换算可得其中钆含量；
游离钆含量=总钆量-钆塞酸二钠中钆含量
结果见表1：
表1
结果表明：按本发明制备钆塞酸二钠注射液样品，磁性吸附剂加入前后进行试验比较，重金属和游离钆含量下降明显，解决了重金属和游离钆超标问题而钆塞酸二钠含量几乎无变化。
对比例
1. 实验目的：不加磁性吸附剂，改加0.5%针用活性炭，检测制备出的样品与实施例1比较重金属与游离钆的含量
（1）对按照实施例1制备钆塞酸二钠注射液与按照实施例1的工艺，但仅仅是不加磁性吸附剂、不外加磁场，改加0.5%针用活性炭，制备后滤去活性炭，制备钆塞酸二钠注射液，定为样品II；
（2）按照实施例1制备钆塞酸二钠注射液，定为样品I；
（3）对样品I、II进行重金属和游离钆检测。
结果见表2：
表2
结果表明：按本发明制备钆塞酸二钠注射液样品I，与只加针用活性炭制备钆塞酸二钠注射液样品II进行试验比较，样品I与样品II钆塞酸二钠含量无明显变化，样品II重金属和游离钆都超标。说明针用活性炭作为吸附剂不能使钆塞酸二钠注射液中游离钆和重金属降低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：钆塞酸二钠注射液配制过程中，加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂，搅拌吸附；吸附后的吸附剂在外加磁场作用下与注射液分离，以去除注射液中的游离钆及微量重金属。
2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：所述EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂为EDTA修饰的壳聚糖SiO2/Fe3O4磁性吸附剂。
3.根据权利要求1所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：所加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂的量为钆塞酸二钠注射液体积的0.1-1%。
4.根据权利要求3所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：所加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂的量为钆塞酸二钠注射液体积的0.5%。
5.根据权利要求1所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：所述搅拌吸附过程的工艺参数为：温度控制为20-30℃，搅拌时间为10-40min，搅拌转速为40-100转/min。
6.根据权利要求5所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：所述搅拌吸附过程的工艺参数为：温度控制为25℃，搅拌时间为20min，搅拌转速为60转/min。
7.根据权利要求1所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：外加磁场强度为200-400mT，外加磁场作用时间为2-8分钟。
8.根据权利要求7所述的一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其特征在于：外加磁场强度为320mT，外加磁场作用时间为5分钟。
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