HU228437B1 - Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability - Google Patents
Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability Download PDFInfo
- Publication number
- HU228437B1 HU228437B1 HU0300601A HUP0300601A HU228437B1 HU 228437 B1 HU228437 B1 HU 228437B1 HU 0300601 A HU0300601 A HU 0300601A HU P0300601 A HUP0300601 A HU P0300601A HU 228437 B1 HU228437 B1 HU 228437B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- contrast agent
- contrast
- acid
- amino
- erős
- Prior art date
Links
- 230000035699 permeability Effects 0.000 title claims description 23
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 65
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 6
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 claims description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims 1
- YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWWXLBLHCHWCNG-UHFFFAOYSA-N [C].[Na].[Na].[Na] Chemical compound [C].[Na].[Na].[Na] RWWXLBLHCHWCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 claims 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 13
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 11
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- -1 (carboxymethyl) methyl Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- NVTJTBIZBDPGPJ-RZGFXQKNSA-H trisodium;(2s)-2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]-5-[[(3s,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-17-[(2r)-4-carboxylatobutan-2-yl]-12-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]amino]-5- Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C([C@H]1CC2)[C@@H](NC(=O)CC[C@H](N(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C([O-])=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NVTJTBIZBDPGPJ-RZGFXQKNSA-H 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YXBMBRFHDFJZHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-oxo-2-(6-oxohexylamino)ethyl]amino]ethylamino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound C(=O)(O)CC(C(=O)O)NCCNCCNCC(NCCCCCC=O)=O YXBMBRFHDFJZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001550206 Colla Species 0.000 description 1
- 241000270281 Coluber constrictor Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000483376 Noctua comes Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FSJKQGGXOQBDIY-IBGZPJMESA-N [2-[[(6aS)-2,10,11-trimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-1-yl]oxy]-4,5-dimethoxyphenyl]methanol Chemical compound CN([C@H]1CC2=CC=C(C(=C2C2=C11)OC)OC)CCC1=CC(OC)=C2OC1=CC(OC)=C(OC)C=C1CO FSJKQGGXOQBDIY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010081218 albumin-(gadolinium-DTPA) Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- OQZCSNDVOWYALR-UHFFFAOYSA-N flurochloridone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(C(Cl)C(CCl)C2)=O)=C1 OQZCSNDVOWYALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Description
kemkelát-koíplexekkel KONJUGÁLT ERESAV-SEÁRMAEÉKOK ALKALMAZÁSA MIKROVASEKULÁRIS RERMEARILITÁS DIAGNOSZTIKAI ÉRTÉKELÉSÉRE
A. találmány tárgyát képezi fémkelát -komplexek alkalmazása míkrovaszkularlzáit rendszerek diagnosztikai értékelésére szolgáló gyógyászati készítmények -előállításában..
A szolid tumorok szerkezete általában rendezetlen, alapvetően, kaotikus, szemben a normál szövetek és szervek elegáns és rendezett anatómiai mintázatával, A szolid tumorok, és részben a rosszindulatú tumorok mikrokeringése erőteljesen különbözik a normái szervek mikrokeríngesétöl. A kapiiláríssürűség eltérése elsősorban a vaszkulárís permeabííífc&si faktorként (VPF) is ismert vaszkuláris endoteiíális növekedési faktornak (VEGE'} köszönhető, amelyet a tumorsejt vagy tumorral összefüggő gyulladásos sejtek dolgoznak fel. Ez a faktor aktiválja a gazdaszervezet endotélsejtjeit új, a korábban létező vérerekből kiinduló mikroerek előállítására, az angiogenezisként ismert folyamatnak megfelelően. Kimutatták, hogy az angiogenezis folyamatának előmozdítása mellett a VEGF/VP-faktor az áj, kisméAktaszárnunk: St 633-402.3/3G χ * Φ * φ ♦ χ Φ * * ♦ * * *
X ♦ * * » * «r X «.* ♦ * « X ♦* « « * ♦ * «φφ »«« ΦΦ» Φ* szövetben retű erek további érésére gyakorol hatást; az Ilyen jelenséget vaszkulogenezisnek (érképződésnek) nevezzük.
A szolid tumor jelenléte által kiváltott fő módosítások közelebbről a míkroerezet áramlási jellemzőire és/vagy vértérfogatára vonatkoznak, ahol véráramlás. térben és Időben heterogénebb, .mint a normál szervek, és szövetek hatékony, egységes per fűz lója. Az ilyen abnorxaalírások mellett,, a tumorokban a mikrovaszkulárís permeabílitás gyakran kifejezetten módosult. A VFGF/VPF-faktor valójában jelentős mértékben megnövelheti, a mikroerek áteresztőképességét, a plazma makromolekuláris komponensei számára, és felelős az ex t r avas z ku iá r i s - ex tr acél In 1 ár 1 s. tér £ o g a t f r a ke í ő mő do sn 1 ásáért, amely tumor esetében abnormálisán magasabb, mint. a vaszfcuiáris és íntraceliuláris frakció.
Ráadásul tumor jelenlétében általában a kapilláris endotéliu® szintén sérült.
A magmágneses rezonancia (nuclear magnetic reasonance, í®©) elvein alapuló diagnosztikai leképezések {imaging), mint a mágnesesrezonancía-leképezés f/áágnetíc Resonance Imagí'ng, MRI'? jól ismert eljárása a leképezésnek, amely a mindennapi klinikai kutatások hatékony segítője. Közelebbről, ha a diagnosztikai leképezést alkalmas kontrasztanyagok beadása után hajtjuk végre, a diagnosztikai eljárás lehetővé teszi a vizsgáit szerv és szövetek funkcionalitása, valamint a morfológiai értékelését is.
A magmágneses rezonancia által kínált, további lehetőség a dinamikus képalkotás, amely az adott szervben vagy a jeiintenzitás időben történő követését teszi * *« ·» *♦*
- 3 lehetővé. Közelebbről, kontrasztanyagok beadáséval kombináltan. alkaimazvá/ a technológia hasznos információt nyújt a vizsgált szervek és/vagy szövetek fiziológiai tulajdonságairól ős állapotáról.
A makromolekulák oldataira vonatkozó mikrovaszkaláris hlperpermeábilitás a tumor mikroereinsk jól ismert jellemvonása (Am. J. Pafchol. 146: 1029-1039 (19955; Microvasc. Re.s. M: 288-305 <1986(1.
A makromolekulája kontrasztközeg, amely egészséges szövetekben nagyobbrészt a vaszkulárís térre korlátozódik./ a megváltozott vagy beteg endotéliumokon és/vagy a rosszindulatú tumorok hiperpermeábilís vaszkulárís endofcéliumain. keresztül az interstíciáiIs terekbe diffundái, progresszív módon növelve a szövet erősítését, azaz az adott szövet esetében regisztrált jel intenzitását. Az adott szövet esetében regisztrált jeiintenzítás a leképezett szövet világosságát jelenti:· minél világosabb a szövet, annál nagyobb a jel intenzitás az adott szövetben.
A tumorok mágnesesrezonancia-leképezése/ különösen a makromolekulájő kontrasztanyagokkal erősítve, a mi'kroerek permeabílitásában fennálló különbségeken alapul.
Közelebbről a dinamikus mágnesesrezonancia-képalkotás kontrasztanyag alkalmazása mellett, amelyet dinamikus, kontraszttal erősített HR-képalkotásnak (DE ERI) is neveznek, szintén ígéretes eljárás, amely lehetővé teszi a nem invazív, in vivő tumorvizsgálatot és olyan, kvantitatív mérések kialakítását, .amelyek szorosan összefüggenek a tumor angiogén aktivitásával# vagy akár a tumor-tömeg hisztopatoiogr 31 os z r.a.iyo z >3. sava r.
A dinamikus kontraszttal erősített MR- kápa .lkot ás szintén előnyösen detektálhatja és mérheti rosszindulatú tumor angíonenezis-elleni hatóanyagokra (pl. VEGF-elleni antitestre! adott válaszreakcióját, ráadásul eredményes- segítséget jelent kemoterápiás hatóanyag hatásosságának tökéletesítésében, lehetővé téve a leghatásosabb dózis és a hatékony besugárzási idő megállapítását.
Jelenleg csak a makromolekulajú hatóanyagok azok, amelyek Ilyen célokra alkalmas kontraszt-anyagok.
Sérült szövetben és tumorokban, ahol a kapilláris endotélium a normál szövetnél nagyobb permeabílitást mutat, a kontrasztanyag passzív diffúzióval jut az endotelíáiis gáton át az interstioiálís térbe, ahol fokozatosan felhalmozódik, lehetővé téve a szöveti erősítés növelését. Az erősítésnövelés aránya alkalmas kinetikai modellek szerint függ az adott szövetben a kontrasztanyag mikroérpermeabilitá-sától. Az adott szövetben a jelnövefcedés, és az azonos időpontban teljesen vérrel borított területről (pl. véna cava ínferíor) regisztrált erősítés kvantitatív aránya olyan paraméter., amely összefügghet az adott szövet frakcionális plazmatérfogatával (íPV).
A DCE-MR.l-vel történő tumorbesorolás- alapvetően az MR-képalkotás-függő jeliemvonások kvantitatív értékelésén alapul, azaz a szövet vaszkulárxs fokán vagy frakciónál.!» plazma tér foga tán ífP'V), és az -endotelíáiis transzfervarrv ra»irrnmlfikn)áris nprraAshi') i Hson íV'b .
együtthatón pe rmeabi1i t ásón ma k romo-I e ku! á r í s
Φχχ * * χ· »*♦ *♦X amely rosszindulatú tumor esetében abnormális, és jelentős mértékben nagyobb, mint a lágy, nem neopláziás szövet esetében .
Kísérleti tesztekben a mikrovaszkularizált rendszerek dinamikus MRI-leképe zését. rendes körülmények között makromolekuiájú kontrasztanyag beadását kővetően hajtják végre. Különösen előnyösek a 2Ö -ööö D~nél nagyobb molekulatömegű kontrasztanyagok.
jelenleg albumin- (Gd-DTPA) 3y~at (mt: y 9.2 kD) és a pol.111 zin-Gd-OTPA-t alkalmazzák a leggyakrabban.
ÍJj abban hasonló vizsgálatokat hajtottak végre GdDT£&~24~kass.kád~pölimerre.X, egy '24 Gd-iont tartalmazó makromolekulájö kontrasztanyaggal, amely molekulatömege
000 D,
Közelebbről a 6 009 342. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat vonatkozik a tumor olyan patológiás osztályozására, amely tartalmazza .makromolekulájú kentraszt'közeg vizsgálat alatt álló állatnak történő beadásának lépését. Az igényelt eljárás esetében előnyös makromolekulái ű anyag az albumin- (Gd-δΤΡΑ) 3;ö.
Azonban nem valószínű, hogy ezek a makromolekulájú kontrasztanyagok belépnek a klinikai vizsgálatok szakaszába, a. tökéletlen kiválasztás, és az általuk mutatott toxioltás vagy immunogén válaszreakció miatt [JHRI, 2: 331-338 81997}1.
A szakirodalomban megtalálható a mikroerek permeabíIrtásának kísérletes, DCS-.MRI-függő mennyiségi meghatározásának leírása, és kis molekulatömegű gadolinínm♦ * * * <V «« -» * # Φ * « φ kelátok# közelebbről Gd-DTPA. írat: 500 0; amelyet mindezek ellenére Magnerist® néven jóváhagytak -és forgalmaznak) beadását követően végrehajtott hisztológiai tumorbesorolás leírása. A vizsgálatok eredményeiből következő eredmény az# hogy kis moiekulatőmegű kontrasztanyag nem képes különbséget tenni egészséges szövet és patológiás szövet# többek között sérült vagy hiperpermeábíiis mikroerek között. A kis moiekulatőmegű kontrasztanyagok valójában könnyen diffundálnak a normális erek és neopláziás kapillárisok endoteliáli s falán keresztül.# és .mindkét esetben könnyen kiegyensúlyozódnak a szerv intravaszkuiáris és interstielális kompartmenturnái között.
A kis moiekulatőmegű. kontrasztanyagokkal megállapított permeabilltásmérési erősítési adatok nem mutatnak jelentős mértékű korrelációt rosszindulatú tumor jelenlétével# és nem mutat összefüggést diagnosztikailag alkalmazható mértékben a tumor hisztológiai besorolásával sem [Maga# Hason. Med. 55(5); 925-924 (2000); AJR; 171; 941-949 (1998); ÚM.R1 7: 82-90 (1997)).
Nem. specifikus eredményeket értek el FITC-dextrán <mt: 3 kDa) alkalmazásával is.
A tumor az egyik legfontosabb és legpusztítóbb emberi betegség; az ilyen betegségben érintett betegek kezelésében alkalmazott kontrasztanyagoknak mind speelficítasának# mind szenzitivífásának javítása ezáltal orvosi szükséglet# és tudományos kutatás célpontja.
X *♦
A technika állása, fenti vizsgálatából következő kitágítással szemben most meglepő módon azt találtok, hogy meglehetősen alacsony molekulatömegű kontrasztanyagok adott osztálya előnyösen alkalmazható mikrovaszkularizált rendszerek dinamikus értékelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításában..
A találmány tárgyát képezi 5000 D-nál alacsonyabb nolekulatömegö, speciálisan kiválasztott# előnyösen. 450050Ö D köze eső moleknlatőmegű, és előnyösebben 3000 és 500 D közé eső molekulatömegé, szerkezetükben, legalább egy epesav-molekulát magukban foglaló vegyületek új alkalmazása mikrovaszkularizált rendszerek diagnosztikai vizual.ízálására szolgáló kontrasztkészítmények előállításában, különösen akkor, ha a relatív szöveti .plazmaté.r.fogatot határozzuk meg és/vagy a mikroerek permeabiirtásának integritását mérjük.
Közelebbről a találmány tárgyát képezi vegyületosztály új alkalmazása mikrovaszkularizált rendszer integritása, állati vagy emberi szerv és/vagy szövet vaszkulárís foka MRI dinamikus leképezésére, ahol a vegyületek molekuláris szerkezetükben tartalmaznak legalább· egy, és előnyösen egy epesavat és legalább egy, de kettőnél nem több kettővagy háromértékű, paramágneses fémion leláttál komplexéit egységét, valamint ezek fiziológiailag kompatíbilis szerves bázisokkal, azaz elsődleges, másodlagos vagy harmadlagos am.inokkal vagy bázikus amínosa.vakkal vagy szervetlen bázisokkal képzett sóját, ahol a kation nátrium, kálium., magnézium, kalcium vagy ezek keveréke.
·» A A » k*
». A * **
A találmány szerinti vegyületeket és ezek előállítását nár feltártuk az 5 649 537. sz. amerikai savésült álla-
| ffiokbelí | szafoada | Imi | iratban és a | PCT/EP/'ül /0197.1 . | s z. nem- |
| zetkozx | bejeler | i tés | közzétételi | iratában (WO-A-C | 0/38738} , |
| amelyben | az L;3A- | ~t 1 | s megjelöltük, | és amely iratoké | ,t úgy le- |
| kiütünk. | mintha | te] | ges terjedelmi | ikben a leírásba | építettük |
volna, és -a ki tanítás részét képezik.
A találmány szerinti vegyületekben az alkalmazott epesav-molekula előnyösen a koleszterin biokonverziőjával vagy szintetikus módosításával előállított epesavak egyike. Különösen előnyös epesav-molekula a kölsavből, dezoxíkőisavből, o.beno~dezoxi-kő<ls'avből, urso-dezoxi -kólsavból, iitokólssvakból származó epesav·-- molekulák, mint olyanok, vagy ezek származékai., többek között, akár azok, amelyek esetében a hidroxilcsoportokat látták el funkciós csoport·^ tai(„fnnetionalised), akár amelyekben faurin. és glicin van konjugálva a kolánváz 24. pozíciójában a karbox.ilcsöpörthoz.
Előnyösen a találmány szerinti kelátképző egységek akár lineáris vagy ciklikus poiiamino-políkarbonsavmolekulák, a paramágneses kettő- vagy haromértékű fémionok a ke.látképző egységgel kelétben vannak, és a kelátképző előnyösen gadolininmC XII), vas(III 5, vas(II), mangán(II), mangán(III), króm(111), réz(II), diszprözium(III), itterbíum(lll), terbium(lll), európium(III), és a legelőnyösebben gadolínlum(XII} és mangán(II) .
»φφ4 <
φ- ♦ ♦ * *
44V *♦* ♦** ** « Φ * Φ * ««« « X « # Φ* **
A találmány szerinti kelátkomplexek sóképzésére alkalmas szervetlen bázisok előnyös kationjai többek között az alkáli- vagy alkáliföldtémek, mint például a nátrium, kalcium, magnézium, és szék keverékei.
A találmány céljaira alkalmas szerves bázisok előnyös kationjai többek között azok, amelyek elsődleges, másodlagos és harmadiagos aminok, mint az etanoiamín, dietanolamin, morfolin, glukamin, $-metil~glukamin, Ν', Ndímetil-glukamin protonálásávsl keletkeznek.
Ugyanilyen célra adott esetben alkalmas szervetlen savak anionjai többek között a haló-savak ionjai, azaz a kloridok, bromidok, jodidok vagy xaás ionok, mint például a szoltátlón.
A találmány szerinti kelátkomplexek sóképzésére adott esetben alkalmas szerves savak anionjai többek között azok a savak, amelyeket normális esetben bázisok -sőképzésére alkalmaznak a gyógyszerészekben, mint például az acetát, szűke inát, fúrna rét, nitrát és male-át.
Az aminosavak előnyös kationjai és anionjai többek között a taurin, glícin, iizin, arginin vagy ornitio, vagy az- aszparaginsav és glufamins-av.
A találmány szerint előnyös az olyan kontrasztanyag alkalmazása, amely anyag szerkezetében jellegzetesen csak egy kelátkompiexefc tartalmaz, ahol a kelátképző egység lineáris políamlno-poiikarbonsav-moleknla, a kontrasztanyag epesav-molekulája kői savból vagy dez-oxi-kólsavbói származik, és a kelátképző egységben komplexéit fémion a gadolínium-(III) vagy mangán'II) paramágneses ion.
ί«4» ««*« «ί » » * * *
Κ* 4 44 *4 * * « *' ♦ ««9 »«ί **«
A találmány szerint igen előnyös az olyan, vegyülő te alkalmazása/ amelyek kelátképző: hatóanyaga a következőkbe felsoroltak csoportba tartoznak:
(3{i (S), 5βj -3- ((4- [bísz[2- (hisz (karboximetil) ami no)etil]amino] -4~karboxi-I~oxifout.il j (karboximetil.5 amino]kolán~24-s av;
(33 (S; , 50)-3- ((4- (bi.sz(2~ (bisz Ikarboximetil) ami no] etil)amino) -4-karfooxi-i-oxibutil]aminoj kolán-24-sav;
(3β(Sí f 50]-3-((4-(bísz(2-(bisz(karboximetil)ami no] etil ] ami nőj -4~karbo.xi-l~oxi.buti 1 ) amino] ~12~oxokolán~24~ sav;
~ (3β (S) / 50/ 7«] -3- ( (4- (bisz (2~ (bisz (karhoximetíl) ami no] etil] amino] -4-karboxi-í-oxíbttíl] amino} ~7-hídroxckolán24-sav;
2- ([(30(S)f50]-3 -í(4 - (bisz[2-íbisz{karhoximetiI;a minő] etil ] amino] -4~karfooxi~l-oxifoutil ] amino] -24-oxokc!án~ 24-il) amino jetánszulf onsav;
(30(S),5β,12«j~3~[(4-(bisz(2-íbisz(karboximetil)a mi.no] etil) amino] ~4-karboxi~l-oxibut 11) amino] :-12h: i dr ο χ í ko 1 án ~ 2:4 ~ s a v;
[3a (Si/33]-3-(2-{í5-[hisz(2-(bisz{karboximetil) a minő]etil]amino]-5-karboxípentíl] aminőj-2-oxoetoxi}kólán24-sav;
(30(Sí,50/7«,12«)~3~((4- [hisz(2-(bisz(karhozíme til) amino1 etil)amino]-4-karbox.i-l-oxifoutil]amino]-7t12di hí droxi kolá n~2 4-s av;
>Φφ φ** <♦« *’φ:
* « Φ * >
««Φ ««* *** Φ*
- ί 32 (S), 55, 7α, 12α 1 -3- ( [4- [[5-toisz (2- (tolsz (karboxíme til.) asaino] etil) amised -5-kartooxipentil 1 amino] -1 , 4~ dioxitoutil] aaxino] -7, 12“dihidroxikolán.-24-sav;
(35, 55, 7a, 12«) -3--([ (hisz (2- (tolsz (karboxintetil; a minő] etil]and.no] -acetil]amino] -7,12-díhidz'oxikoián-24-sav;
{3» 5β>-3- Π Π (tolsz[2— (tolsz íkartooximetíi) and.note til] arai no·] ~acet.il ] amine]acetil 3 ami.no].-kolán~24-sav;
(3β#5β,7α,12α)-3-([((íbiszί2-[tolsz(karboximetil)a minoletil}and.no}-acetil]arnino·}acetil] amino) -7, 12ditoidroxikoián-24-sav;
{3β,5β,?«,12α)-3-((6-(({tolsz(2-íbisz(kartooxlme til) amlnoletil j amino] -acetil ] amino] -.1-oxoetil] amino] -7,12d ih i dr ο x 1 ko 1 á n - 2 4 - s a v;
(38,5β,7a,12a]-3-í[14-íto-(2-{(2-[tolsz(kartooxime til) amino] etil ] - (karboximetil) and.no]etil]Híkarboximetil)glicil]gliciljamino]-7,i2~dihiároxikolán-2i sav;
- 18-í( (3β,5β,7α,12α)~23-karboxi-7,i2-hÍdroxÍ-24-nor koián-3-ii] amino]-3, 6, 9,-t.risz (karboximetil) -11,18-dioxo3, 6, 9,12-tetraazaoktadekanoisav;
- 10- [3- (((38, 5β, 7a, 12a) -23~karboxi--7,I2-hidroxi-24 norkcián~.3~íl>oxi]-2-hídroxipropil]-1,4,7,10tat raa.zacíklododekán-1, 4, 7-triecefcsav;
(3'β (S), 5β, 7a, 12a) -3- [(4-((5-( (2- (tolsz (fcarboxime til) amino] etil] - (karboximetil) ami.no] ~5~karbo.xipe.ntil ] aminél 1,4-díoxotou.t 11 ]aminoj-7,12-di.toidroxikolán-24~sav;
♦ «a·* »:«*» **♦* * * « » « * ♦ ««« » *♦ *»'» **
X « * * *
Χ£Φ ♦:·«·» «** *·
- (39 CS] í 50] -3“[2- [(5-( (2- (hisz·(karboximetil)a mino]: etil J ··· (karbox ímeti 1,5 amino ]' -5-karbox ipenti 11 ami no]-2oxoetoxi]kólán-24-sav;
(30 (S), 50]~3~{ (4- ([2- [bisz (karboximet.il> a minő] etil] - íkarboximátil>ami.no] ~4-karboxi-l~ oxobutil ] amino] -l:2-hidroxikoián-24~sav;· (33(S), 53(-3-[(4-([2-(bisz. (karboximetil)a minő] etil]- (karboximetil j-amino] -4-karboxí-loxobutil] amino] -'12-ox'ikoXán~24-s.av;
(35 IS),50, 7osf 12a] -3- [ [4~ (bisz (2- íbisz (karboxime til) amino] etil] -amino] •~4-karboxi.-l-oxob.utii j amino] -7f 12d.ihi-dr ox i ko 1 án - 2 4 - s a v?
(35(S),50,7α,12α]-3-[[4-(bisz(2-(bisz(karboxime til] amino]etil] -amino] -5~karboxi.pent.il j'amino] ~I, 4dioxobutil] amino] -7/ 32-áihídroxikolán-24-sav;
[30(S) , 50:] -3·- ({4- (hisz [2- (bisz (karboximetil] ami no]etil]amino1~4-karboxi~loxobut.il ] (karboximetil) ami no] kolán-24-sav?
- (30(3), 50 ] - 3- ((4 - (bisz.(.2- (bisz (karboximetil] arai no] etil Jamino];~4~karboxi~i~oxobutil] amino] koián-24-sav;
(30-(S>> 50·] -3- f (4- [bisz (2- [bisz (karboximetil) ami no ] e t i 11 ami no ] -4- karbox i -1 - oxobu t 1 1]amino]-12~oxo ko1án-2 4sav?
(30 (S),50,7a]-3-((4-(bisz(2~(bisz(karboximetil]a minő] éti 11 amino] -á-karboxi-i-oxobntill -amino] ~7~ hídroxikolán-24-sav;
*'*«·*' χ* $ * < V . *' ♦ ·♦«-* *<** *»' * * * '· * »* ί ( ί 3β (S >, 5β] -3-{ (4- [hisz [2- [bisz (karbox isset il í a. minői etil] aztino] “4-karböxi--l-o-xebutil } amino) ~24~oxökolán24-11 ] ami no 1 etánszulfonsav;
[33 [S), 5β, 7α] -3- [ ί 4- [hisz [2- [hisz (karboximetii i a minő} etil] ami no j -4~ka.rböxi~l“öxobutiX ] aminél -12h i dr ex i ko 1 ám - 2 4 -s a v;
[3a (S), 5β] -3~ [2- [ [5- [hisz [2- íbisz (karbeximetil) a ísino] etil] amimé] -5---fcarhQxipent.il] am.imo-2-oxoetoxi} kolán-24
S':3.V í
- [3«(3 (S) , 4 {,$} f SS, 12a] -3~ {[ (transz-.3, 4-b.isz [ [ [S ('hisz12- [hisz (karboximetil) araino] etil]aminél -5karboxipsnt.il} aminél karbon!1} -1-pi.rrolid.in] karbonil ] oxi} 12 -feidr ex i ko 1 ám - 2 4 - sav;
(3oc(3 (S), 4 <S), 53,12a}-3- [ {|transz-3, 4-bisz.[ ((2. íbisz [2- (hisz {karboximetil} aminél etilj ami.no] -2karboxietí1] aminél karbonil ] -l-pirrelídin) karbonil 1 oxi ] -1.2hidroxifcolán-24-sa.v;
(3e, SS, 12a) -3- ([ .[tramsz-3, 4-bisz ( [ [2- [ [ [4,7,10 trisz.(karboximetil) -1,4,7, lO-tatraazaciklododeka-l-iilace~ til] ami.no]étiXIamine] karbonil} ~l-pirroliáin)karbonil]oxi]12^hidroxikoián-24-sav;
- í3a(3{S},4{S}, SB,12a}-3--l ({transz-3, 4-biszI í (5- [ (2 (bisz (karboximetil) amino]etil] (karboximetil) amino] -5-karbex.ipen.tii] amino.} karbonil]-1-pírroIldin] karbonil]oxi] - ΙΣΑ i dr οxi ko1á.n~2 4-sav;
Í3e [1 IS),2(S), SS, 7a, I2aj-3-í((císz-l,2-bisz[í(5 [bisz [2- íbisz (karboximetil) aminoj étii j .amino] -5♦♦#·* »**« * * « * *7. νΛ *·<» *ν * < * * « « ν '* * * * λ'*’*· *'* k-arboxipentxl ] araino] karbönxl.}~-4~cikiopentii} araino} karbonéi] oxi ] -7, Í2~di.hiároxikölan-24~sav;
[30£(1 ÍSi , 58, 7a, 12a]-3-{ [ ( (clsz~l~[ ( [5- (blsz 72íbisz (karboximeti 1} arain»}etil] araino] -S-karboxipenti 2. ] araino]karbonil]-2-[{[2-{[[i,7,10-trisz(karboxiraetil}-1,4,7,10tetraazacíklododeka-l-il}aeetil] araino jetii}araino] karbon! 1} 4-eikiopentil ]araino] karbon 11}oxi.} -7,-12-dihid.roxíkólán-24sav;
[38(3(5/,5(5} ],5β,7α, 12α]-3- ϊ [[3,5- (bisz[ [4(bisz(2-(bisz íkarhoxiraetil)aaiao]etil]araino]-4-karbox.í-Ioxobuti'l'j araino] feni!} karbon! 1] araino]-7, Iz-dihidroxikolán24-sav.
Különösen előnyös a f 3 (S), 5,1.2 ] -3- í (4-(bisz (2(bisz (karboxiraetil) araino}.etil] araino] ~4~karboxi~ I-oxobutil}araino]-I2~hidroxikolán~24-sav kelátképző ligandum gadolíniürakoraplexe alkalmazása a találmány szerint, valamint ennek fizolőgi-ailag kompatibilis sói, mént például a trinátrinrasója.
£ vegyület trxnátriurasöját a továbbiakban B2295Ő/1ne.k nevezzük.
A vegyülétről, amelynek alkalmazása a találmány tárgyat képezi, kimutatták, hogy a vaszknlatűrában megnövelt a. tartózkodási ideje [WO-A-ÜO/38738. sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés].
Ez a tulajdonság különösen fontos akkor, ha a kontrasztanyagot klinikai alkalmazásra tervezzük, az érrendszer általános diagnosztikai leképezésében, és még közelebbről a raikrovaszkularízált rendszerek dinamikus leképezésében, « *
ü.
ahol a mikrovaszkularizált rendszerekben a mikroerek integritását, valamint a kaplliárispermeabilí tást határozzuk meg.
Meglehetősen meglepő· módon a találmány szerinti vegyülitek viszonylagosan kis molekulatömegük ellenére -előnyösen alkalmazhatóak a mikroerek fiziológiája nem invazív, in vivő erősítésére. Közelebbről, ezek lehetővé teszik akár a mikrovaszkuláris permeabiütás, vagy akár a frakcionélis plazmatérfogat kvantitatív meghatározását, és ennek következtében előnyösen alkalmazhatóak angiogenezls vizsgálatára és bipervaszkularizált rendszerek jellemzésére. Ez utóbbi esetben kimutattuk, hogy a találmány szerint vegyületek alkalmazásával kapott, DCE-MR1-függő mérések jó korrelációt mutatnak mindkét fiziológiás állapot meghatározásával, mint például az embriogenezis, sebgyógyu/lás, sárgatest-képződés és ••••növekedés, és a patológiás állapotok. Különösén előnyös a. találmány szerinti vegyületek alkalmazása angiogenezls •diagnosztikai vizualizálásában és a tumor tömeg {angol 12} mikrovaszkuiárís permeabilitási jellemvonások DCE-MRI-függő kvantitatív mérési eljárásokon, alapuló hísztopatológiai besorolásában. A találmány szerinti hatóanyag ilyen, alkalmazása lehetővé teszi közelebbről a jóindulatú és rosszindulatú tumorok közötti nem invazív jellegű különbségtételt, a sebészi biopszia -szükségességének csökkentését, amely mindig invazív és a. beteg számára treumatikus.
A találmány szerinti hatóanyagok előnyös alkalmazása szerint ténylegesen egyszerű, alapvetően lineáris, kedvező összefüggést figyeltünk meg a mért mikrovaszkuiárís » » * φφ » » φι ♦ φ * * φ * * permeabiiitási értékek (A-ben kifejezve) és a ScarífSloom-Richardson-féle besorolási rendszerben (Cancer 64(9): 1914-1921 (1.989)] kapott tumor tömeg hisztológiai jellemzése között. Az ilyen célból adaptált kinetikai modellek, valamint a tumortömeg jellemzésére kapott MHI-eredetű becslések matematikai feldolgozása a technikában mar feltártakhoz hasonlóak# iáso. például; HRM# 29; 616—622 (1993) , és AJR, 171 (1998) és az idézett irodalom# és teljes leírásukat lásd a kísérleti részben.
Patkányokon akár a technika állása szerint xaakromolekulájú hatóanyaggal# az. aibumin-Gd-(DTPA) ^-cal# és a találmány szerinti vegyületekkel végrehajtott kísérlet eredményei konzisztens dinamikai erősítési viselkedést mutatnak# és azonos végkövetkeztetésre vezetnek: a tuxRorszövet erős# kezdeti erősödése# melyet az Időbeni csökkenés követ# konzisztens a véna cava-π megfigyelt erősödéscsökkenéssel# amelyet jóindulatú tumor esetében figyeltek meg; ezzel szemben a szövet erősödése# amely az időben növekszik akkor, amikor a vér erősödése csökken# a rosszindulatú elváltozást jelzi,
Ezzel szemben a Gadöteríto.l-nak is nevezett Proftenca© (m.: 558.7 D) nevű anyag# egy kis molekulatömegű kontrasztanyag beadása után kapott permeabiiitási kísérleti becslések azt erősítik meg# hogy semmilyen összefüggés sincs a kapott dinamikus válaszjelek# valamint a tumortömeg és annak hisztológiai természete között. Ezek az utalások konzisztensek azokkal az eredményekkel# amelyeket a Gd-Dl’PA hatásosság! vizsgálata során kaptunk.
»«φ* ♦** φ »* «* <» * « * φ *
Közelebbről, az alábbiakban ismertetésre kerülő, általunk végrehajtott kísérletekből, amelyekben azonos, tumort hordozó patkányok, esetében albumin-GD- {DTPA) jo-cal, Pro-Hanc^-sza.1 és Β-22956/l-gyei dinamikus MRI-adatkészleteket kaptunk, és azokat összehasonlítottuk, bizonyos tények merültek fel. A tumor jeierősítése körülbelül tízszer nagyobb a B-22956/1 esetében, mint a Pro-HunceSh-szal. Ráadásul a Pro-uance<^--s.zai kapott permeabilitási mérések nem szignifikánsak gyors extrakciőja miatt, míg ezek a mérések potenciálisan pontosan végrehaj thatóak makromolekulával, mint az albumin-GD- {DTPA) 30-cai, azonban az ilyen anyagoknak a mikroerekből történő nagyon lassú extrakciőja miatt a kapott értékek olyan alacsonyak, hogy az MRI-jel detektálási zaja elfedheti azokat. Az eredmény világosan az, hogy a 8-22956/1 jő kompromisszumot képvisel, olyan méretű jelet adva, amely talán, kevésbé egyszerű viselkedésű, azonban biztosan sokkal könnyebben megfigyelhető, mint az album!n-GD-(DTPA.)oo által adott jel, és ugyanakkor jelentősen intenzivebb, mint a Pro-ffance®· által adott j el <
Az angiogenezis a tumor fejlődés kulcsfolyamata, ezért az angiogenesís blokkolását célzó kezelés a legvalószínűbb módon megállítja, vagy legalább késlelteti a tumorfejlődést.
A találmány szerint hatóanyagok alkalmazása angígenezis-elleni kezeléssel indukált míkrovaszkuláris válaszreakció megfigyelésére szolgáló eszközök kialakítására alkalmas, közelebbről a tumor rosszindulatú voltának jósiá··· ««·*< ·»*»« >* ♦ » * « ««« Χ0» »* sában, vagy rosszindulatú tumornak a humán eredetű, VEGFelleni xaonoklonális antitesttel történő hatóanyagkezelésre adott válaszreakciója nem invazív módon történő megállapítása. Az általunk végrehajtott specifikus kísérletekben azt találtuk, hogy a B-22SS6/l-re vonatkozó mikrovaszkuiáris permeabíIrtás érzékelhetően erősítette a jelintenzitást a nem kezeit tumorokban kilenc napos időszakban. Az azonos időszakban ilyen erősítést nem figyeltünk meg VEGF-elleni antitestekkel kezelt állatok esetében.,
A konkrét alkalmazhatóság értékelése akkor lehetséges, ha ezeket a hatóanyagokat alkalmazzuk a rosszindulatú
m.elltumorok, például az emberi mellkarcinóma (MDA-dB-435) jelenlétével összefüggő, erősítő szabályozás alatt álló angiogén folyamat megfigyelésére, azonban azzal megegyezően kedvező végeredményt kaphatunk, ha sok, különböző típusú szövet és tumor, többek között, de nem kizárólag, szájüregi tumor, a hólyag, az agy, az emlő, a méhnyak, a petefészkek, a hasnyálmirigy, a tüdő, a prosztata, a lágy szövetek és e központi idegrendszer tumorjai és karcínömái diagnosztikai értékelésében alkalmazzuk azokat.
Azonos mértékben értékes mérések és információk származnak rosszindulatú tumornak a kemoterápiára vagy besugárzási terápiára adott válaszreakciója megfigyeléséből,
A találmány szerinti hatóanyagok beadása ráadásul a mikrovaszkuiáris jellemzők megbízható meghatározását adja különböző kardiái!s lehetővé teszik a mzokardiáiis kapilláris hiper-
| patológiás | ál. lapotok, |
| :s- ischemlás | állapotok |
| teszik a | miokardiá |
IS permeabílátásának megállapítását, és ischemiás szövet jelenléte által okozott vérkiáramlás értékelését,
A .magmágneses-rezonan.cia-leképezés. a kiválasztott diagnosztikai technika a találmány szerinti vegyületek új alkalmazására .
A frakciónál is plazmatér fogat (fPV) becslésekor, valamint az endoteliális permeahilítási együttható leképezésfüggő meghatározásakor a dinamikus leképezés az előnyös leképezési eljárás, ha nem is korlátozó jelleggel.
Az állatokon végrehajtott kísérletekben alkalmazva jó eredményt adó makromolekulájú v-együletekkel sajnálatos módon bizonyos lényeges klinikai problémák adódnak, á testből történő, nem teljes mértékű kiválasztás, a lehetséges toxicifcás és hátrányos immunogén reakciók miatt.
Ezzel szemben a találmány szerinti vegyüietekkel végrehajtott szkrínelésí teszt eredményei a beadott hatóanyagok teljes kiválasztódásét mutatják, rendes körülmények között a beadást követő maximálisan 7 .napon belül, azonban általánosabban és előnyösen 3 napon belül. Rendes körülmények között a beadott hatóanyagok kiürülnek akár a székletteli akár a vizelettel, az injektált hatóanyagtól vagy akár az injektált dózistól függően. A patkányok esetében a B22956/l-gyei, a találmány szerinti alkalmazásra előnyös vegyölettel kapott, vizelettel és széklettel történő kiválasztási eredményeket alább, a kísérleti rész leírásában találjuk. A vegyület beadása után 7 nappal a gadoliniummolekulák szinte teljes hiánya minden vizsgált szervben és szövetben, azaz a plazmában, májban, 1épben, combcsontban
Λ·’»'* *««« **« és a vesékben, erős utalást jelent az injektált hatóanyag teljes kiválasztására. Eliminációé teszteket végrehajtottunk különböző állatfajok esetében is, mint például majmok és sertések esetében, hasonló kiválasztási értékeket kapva,arai megerősíti az injektált hatóanyag alapjában véve teljes kiválasztásét.
Ráadásul a 822956/1 beadása és az állatok feláldozása közötti időszakban egyik állat sem mutatott klinikai tüneteket, .még .a legnagyobb injektált dózis esetében sem.
Kimutattuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok valójában jói tolerálhatlak és biztonságosak toxikológiai vagy akár immunogén szempontból.
A találmány szerint alkalmazásra a hatóanyagokat parenterálisan, azaz intravénásán, íntraperitoneáiisan, sznb'kután módon, intradermálisan vagy intramuszkuiárisan adjuk be, azonban szükség esetén az ettől eltérő beadási mö do k a t n em zá rjuk k i.
A parenterális beadásra szolgáló gyógyászati készítményeket hagyományosan a kontrasztanyag alkalmas mennyiségű, elfogadott hordozóban történő oldásával vagy szuszpendáiásával állítjuk elő, előnyösen alkalmas, .farmakológia.! tisztaságú vizes hordozóban, és adott esetben tipikus gaienikus excipíensek, adalékok és/vagy sőképző anyagok hozzáadásával, és a készítmények be adhatóak 0.01-1.0 M közötti koncentrációban.
Ezek a készítmények hagyományosan sterilizálhatnak a szakember számára ismert technikák adaptálásával, és alkalmazhatóak liotilezve, ahol a liofilezett készítményt rendes körülmények között alkalmazás előtt rekonstituáljuk gyógy•ászatílag elfogadott vizes közegben történő oldásával.
A találmány szerinti kontrasztanyagokat a diagnosztikai szükséglettől, függő dózisban adjuk be., azonban ez a 0.0-0.1 -1.0- .manói/kg testsúly tartományba esik, az előnyös dózisok a 0.01-0.5 mmöl/kg testsúly tartományba esnek.
A.....mikrovaszkuláris hiperpermeabili t ás... MR-érté kelése me 111 unó r pat kánymode 11 j ében
Állatok
A kísérleteket 26 nőstény timuszmentes homozigóta patkánnyal hajtottuk végre, amelyeket a Bárian-tói -Clndianapolis, IN, USA) szereztünk be.
Tumorsejt-tenyészetek és az implantatomok előállítása
Husién eredetű MDA-MS-435-ös emlőkarcínómát (ÖCSF Ceil CuJtnre .Facíllty) Indukáltunk 26 nőstény, 6-8 .hetes timuszmentes homozigóta nrde patkánynál.
A humán eredetű MDA~MB~43S--Ő.s adenokarcinómasejtvonalat 10% magzati borjőszérummal kiegészített tápközegben tenyésztettük, párásított, 5% COg-t tartalmazó légtérben, 3:7oC-on. A sejteket tripszines kezeléssel, etiléndiamin-tetraacetattal és tripszinnel történő kezeléssel összegyűjtöttük, PBS-ben mostuk és néhányszor centrifugáltuk (200 g) . Megközelítőleg 5x10* tumorsajtét szuszpendalünk 0.3 ml teljes térfogatban -1 rész steril sóoldat .: 1 rész .Mstrigel®} és 25-ös tűvel az emlő zsírpárnájába injektál tűk.
A tumornövekedést tolómérővel mértük két dimenzióban, minden második nap.
Kísérleik elő.irat
B~229S6/l™et adtunk be δ patkányból álló csoportnak az első napon, FrohanceéHt {I0~2~hidroxipropil}-1,4,7,10tetraazaciklododekán-1,4,7,-triacetát - Ód~komplex} és Aibumin-Gd-(DTPA) ^-at adtunk be a második napon (a vizsgálatok között 3 óra telt el), Az állatokat ezután leképezésnek vetettük alá a beadott kontrasztanyagok farmakokinetikája vizsgálata és a mikrovaszkuiáris: jellegzetességek (K“y fPV) MR-tol származó értékek összehasonlítása céljából.
A ProHarioe® és az Aibumín-Gd- (DTPA) 3e~cal kapott eredmények szolgáltak referenciaértékként.
A többi 20 patkányt rundom módon a hatóanyag- vagy kontrollcsoportba osztottak be.
Közelebbről Y£G?~elieni antitest (vagy piacéból 0.2 mi dózisát adtuk be intra-perítoneális injekcióban, az első leképezés után (2. napi kezdve; ezt a kezelést alkalmaztuk a lyukban („on the ho.le*0, háromszor (a 2., 5, és 8. napon) ,
Az MRI-leképezést a hatóanyaggal 111. piaoebo-val történő kezelés után, a 9, és a 10. napon, hajtottuk végre,
A végső MRI-vizsgálat után az állatokat feláldoztuk túiadagoit pentobarhitál intravénás beadásával, majd bilaterális thoracotomiu~t hajtottunk végre. A tumort ezután kimetszettük, 10%-os formaiinban rögzítettük, és további iehetséoes vizsoálatokban alkalmaztuk (például CDll-festés * 00* **(,» «♦«* » ί V ♦ « »· ♦>* ti»» 00
0 * * * 000 X 00 000 *♦ a mikrovasskaláris denzitás meghatározására, hisztoiógiai tumorj el lerázás} .
Leképezési előirat
MR-leképezést hajtottunk végre, amikor a beültetett
MDA-MS-435 emlő-adenokarcinémák 10—15 rn-es átmérőt értek el. Az MR-leképezés- előtt az állatokat intraperitonealls pentobarbitai-injekcióval (50 mg/kg) elaltattuk és 23-as piliangótűt helyeztünk a farokvénába abból a célból, hogy a kontrasztközeget az MR-leképezés alatt intravénásán injektáljuk .
A leképezést átustar S-150 önmagában árnyékolt („seif - shiel.de ο?Λ1 gradienstekerccsel (+ 20 G/cm, 15 cm belső átmérő)- felszerelt CSl-l'I' Omega spektrométerrel hajtottuk végre 2.0 T~nái. Hígított, G.Ö1 mmól/1 gadopentátdimegluminnal töltött „fantomot pozícionál tünk a látómezőben ~
A leképezést a következő., nem kizárólagos előirat szerint hajtottuk végre:
1. Prekontras-zt regionális Tr-meghatározást hajtottunk végre 3D SPGR-rel (TR—50 ms, TS-l.á ms, fiíp-szög-lO90ö) . Mátrix: 12.8x128x16, metszetvastagság: 3 mm, FOV:
a következő egyenlet szerinti görbeillesztést alkalmazva ha táró z t u k m.e g:
SX-löRo.(l~exp ('-TR/Ti) ) sin (a) / (1-cos (a) exp (-TR/Ti) ), ahol SÍ a jelintenzitás, α a flip-szög, TR a szekvenciaismétlési idő és Kmc a mágnesezési sűrűség.· <& * · *
Φ»» «»« »:«« «'♦:
• * « * * Φφ,χ »«« >«Λ φ* ;4
2. Dinamikus kulcslyuk (kcykolo) (m-trix: 128xl6xS) 3D~SPGR~sze.kvencia, (TR~30: ms, TH-1.4 ms, fiip^üO0, feiv. idő™ 4 mpj , amely 3 kezdeti prekontrasztből áll, és 17 dinamikus posztkontraszt leképezés,< amelyet, azonnal követ 20 dinamikus 3D-SPGR („teljes mátrix 128x128x16; leképezés, nagy térbeli felbontással és azonos paraméterekkel (felv. idő: 1 perc 2 mp) .
3.. Nagy felbontású Tl-sölyozott 3D--SFGR (TR-:30 as, TE-1.4 as, flip-30) késői, „posztkontreszt meghatározások.
MRI-adatok és kinetikai vizsgá1atqk
A leképezési adatokat Sun Sparc Ultra I műnkáéi .1 ©Másra (Sun Microsystems, Mountain View, CA, USA) vittük át, azon feldolgoztuk és analizáltuk, az MRVisíon software csomag (The MRVísion Cö ,, Menlo Park, CA, USA.) alkalmazásával. Minden patkány esetében és minden időpontban adott régiókat („region of interest, .RÓJ) jelölünk ki a „fantomban, a véna cava inferior-bam és a tumorperifériában. A tumor - RO J- kát f é la u torna t a., jel. kü s z.öb a 1 apó meg közeliké s s e 1 választjuk ki, ahol a „késői posztkontraszt leképezésen a legjobban felerősített, képpontokat (pixel) azonosítjuk. Ez a tumor ieg&gresszivabb (áz angiogenikusan legaktívabb) részének értékelését adja.
A dinamikus jelválaszokat korrigáljuk a potenciális időbeli spektromáteringadozásra a jelintenzitás (SÍ) gadolíníum-fantomra történő normálásavai.
A posztkontraszt Rl-értékeket (-1/T1) a posztkéntraszt jelintenzitás (Sí) és a prekontraszt Tl-értékek ismerete alapján számítjuk. Feltételezzük, hogy bármely időpontban a p-rekontraszt és posztkontraszt RX-értékek közötti különbségek a kontrasztközeg koncentrációjával arányosak, a vérben vagy akár sz adott szövetben, a következő egyenlet szerint:
Slp^xt/SIpj-e» {I ~exp(~TR/Tiposst) ) sin (oj / (1-cos (cd exp (TRZTípre) 3, feltételezve, hogy a pre- és poszt-kontraszt állapotok között a jelcsillapítási faktor nem változik.
így:
· Íi/TR) - in ι-i (S:ríX.;s;;v/Sipr.ö - íi~expl~ hRi—Rip.^t-Blp^-X/llp^^-1/Tl^
A vérből és tumorból nyert ARI-adatokat alkalmaztuk
| kinetikai ans | ilízisben as | endcte | fi i á 1 IS | permeabílitá | s, a EPS |
| (ml/min1 a | szövet 100 | cc'lj | és a | frakcionális | plazma- |
| térfogat, fPl | 7 (a szövet | mi cc | meg | ál 1apitásóra | alkalmas |
| modell alkalr | aazásával, m | int pé | ... KA J. f | de nem kizárólag, a | |
| kétrekeszes | kétirányú r | tódéi 1, | arae Ii | rét áitalábar | í makro- |
molekulájú hatóanyagokra alkalmaznak (MR, 171 (4) : 941-91, vagy ennek alkalmas módosításával, -amelyben például a hatóanyag kiválasztásának hozzájárulását figyelembe vesszük.
Az. fPV-, K?s és .«-értékeket, amelyek a kontrasztközeg intersticíális folyadékból a plazmába történő visszaáramlás^ frakcionális sebességét jelölik, minden kontrasztanyag és minden tumor esetében meghatározzuk, a dinamikus áRX (tj adatok, mint a kontrasztanyag-koncentráciő, C(t; mértékének az alkalmas differenciális egyenlethez való illesztésével, ·**'♦*
Φ * ♦ tfc* *♦»!> « » 9 «Λ « « Φ
- 26 •amely egyenlet a. következő egyszerű összefüggésekből származik:
Ct = « Cp r (l-ajCi dCh (t) /át = K?~-€.-, - k;Ci
Cp. - Ai ♦ exp {-b I · t)
Aoexp(-bet) ahol Ct a -szöveti < vas z ku 1ár i s} koncentráció (11
121 (3) koncentráció, CP a plazma és Cj az jelölő (tracer) intersticiális koncentrációja és α jelzi a vaszkulárís frakciót (1. egyenlet). Az interstíciálís koncentráció változásának sebessége a kontrasztanyag plazmából való beáramlásától (inflnxj és az intersiciumből való kiáramlástól •(efflux) függ (2. egyenlet)·. A Cp-t (plazmakoncentrációt) bíexponenciális függvénnyel adjuk meg, amely a testből való kiürülést (clearance) tükrözi <3. egyenlet). A hematokrit, a frakcionélis térfogatok és az időegységek skaláris korrekcióját végrehajtjuk, ahol és ahogyan az megfelelő. Ez a modell jól megalapozott a dinamikus jelölő--kinetikai (£racer) adatok megfigyelésére. Alkalmas software•csomagokat alkalmazunk a görbeillesztésre és a nemlineáris, legkisebb négyzetek elvén történő illesztésre.
Statisztika:
Minden kontrasztanyag esetében a K?s és fPV átlagértékeit összehasonlítottuk páratlan t~tesztek aikaiinazásával. Pearson-korrelációs analíziseket hajtottunk végre a és fPV derivált értékein különböző kontrasztanyagokkal, azonos tumorban. Statisztikailag szignifikánsnak a pc.OS értéket tekintettük, 'ί·*».·* ♦:*#·♦ * * í ν * ·»·♦♦ χ * ♦ *
5ν* * *« $»' > ··
- 2 ί Egyrészt az fPV és a mikrovaszkaláris permeabíiitás K?b~értéke közötti korrelációt,· másrészt a tumor ScarffBloom-Rychardson besorolási rendszerben történő hisztolögiai jellemzéséé kaptuk lineáris regressziós analízis alkalma zásával .
Int ravénas an beadott kontrasztanyag vise1ettel és székietfcel történő ki választásának kísérleti modelije
A kísérleteket 6 patkányon hajtottuk végre. Az állafarokvénába} 0.1 és 1.0 mmól/kg Β22956/1 kontrasztanyag egyszeri dózisait, 6 mi/perc injektálási sebességgel.
A patkányokat egyesével helyeztük el métábólikus ketrecekben, és á vizeletet és székletet naponta összegyűjtöttük, a beadás után ? napig, Közelebbről a székletet és· a vizeletet a következő időperiödusokfoan gyűjtöttük össze: 024 óra., és minden 24 órában 7 napig.
Az állatokat dekapitációva.1 elöltük a beadás utáni 7. napon, és az állatok vérét heparinos tesztcsövekbe gyűjtöttük, és ezután centrifugáltuk 15 percen át 3500 g-vel, a plazma elválasztása céljából.. Az elvéreztetés után a májat, lépet, a combcsontokat és a veséket összegyűjtöttük és .megmértük a szervek maradék Gd~tartalma meghatározása céljából. A szerves· mintákban a maradék gadollnium-koncentrácíót induktív módon csatolt plazma atomi emissziós spektrometriával (JCP-álöv határoztuk meg Jöbin-Yvon Morf 24 spekt rométerrel.
« X * * *Χ*
A 8229 5 g/i-- gye 1 injektált patkányok kiválasztási szkrineiése
A szkrlneiést a kontrasztvegyüiet 0,25 M~os oiuölü alkalmazásával hajtottuk végre. Az anyagot intrvénásan 0 patkánynak adtuk be injektálássá1, 0,1 és 1.0 mmől/kg állati testsúly egyszeri dózisokban.
0.1 mmó!/kg B22956/1 intravénás beadása után a Gd főképp a széklettel, és kisebb mértékben a vizelettel ürült ki. Közelebbről a széklettel és a vizelettel visszanyert gadolininm átlagos kumulatív mennyiségei: az injektált dózis (IB) 88.2 e 7.9 %-a. és 9.0 e 3.7 %-a. Az injektált dózis körülbelül 87 %-á.fc nyertük vissza a széklettel az injektálást követő 24 órán belül.
A 0.1 mmől/ku dózis beadását követő 7 napon belül a
| kumuláli | v vizelet! és székietürülés 94-102 | % vol | ||
| Az | Ö s s z eh a s on. i i tő, tízszeres dó z í s, | 1.0 m | mól / ke | r ese |
| tében a | Gd azonos mértékben ürült a vizei | ette! | es a | szék |
| lettel. | Átlagban a gadoliníum széklettel | es a | „ *í ,· x ώ e ,· | Lette |
történő visszanyerése kumulatív mennyiségei az 1D 39.7 *1.4 %-a és 52.7 é-a. a beadás utáni 0-7 napos időszakban. Az injektált dózis körülbelül 49%-at nyertük vissza a vizelettel, és körülbelül az ID 37%-át nyertük vissza a széklettel az injektálást követő 24 órán belül.
A beadás után 7 napon belül az 1.0 mmől/kg dózis kumulatív vizeletí és székletkíürülése az IB 89-92%-a volt.
A 0.1 mmól/kg vagy akár az 1,0 mmól/kg 82,2956/4 beadása után. 7 nappal a maradék Gd mennyisége a plazmában, a májban, a 1épben, a oombcsontokban és a vesékben nagyon alacsony vagy elhanyagolható volt, -Sd-tartalom a plazmában mindkét be 0.05 pg gadolinium/ml-es XCP-ASS d vo 11.
KÖze1ebbrö1 a maradék adott dózis esetében a etektálásí határ alatt
A patkányok esetében 40 mi/kg plazmate:
telezve, a plazma maradék egyik esetben az injektált
Gd-tartalma a beadás dózis 0.04'%-ánál keve után mind:ebfo volt.
Claims (27)
1. SÖÖO D~nál kisebb moLekulatömegű, szerkezetében, legalább egy epesavmolekulát tartalmazó kontrasztanyag alkalmazása mikrovaszkuiáris oermeabiiitás értékelésére szolgáló d í a g no s z 11 ka 1 kon t r a s z t ké s z í tm én y e 1 öa 11 í tá s áb an,
2. Kontrasztanyag 1. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag molekulatömege 4500 és 500 D közötti,
3. Kontrasztanyag 1, vagy 2. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag' molekulatömege 3000 és 500
D közötti.
4, Kontrasztanyag 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag szerkezetében tartalmazza továbbá, kétértékű vagy háromértéku paramágneses fémionok egy vagy két kelátkomplexét vagy azok fiziológiásán kompatibilis szerves bázisokkal vagy bázikus aminossvakkal vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóit, ahol a szerves bázis az. alábbiak bármelyike: elsődleges, másodlagos vagy harmadlagos amin vagy bázikus aminosav, és ahol a szervetlen bázis kationja az alábbiak bármelyike: nátrium, vagy kálium, vagy magnézium, vagy kalcium, vagy ezek keveréke.
5, Kontrasztanyag 4« igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag ráadásul szerkezetében csak egy kelátkomplex-egységet tartalmaz.
6, Kontrasztanyagok 4. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag ráadásul szerkezetében két keléikomplex-egységet tartalmaz..
οχφ «♦
Ui
7. Kontrasztanyag 4-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a kelátkomplex kelátképzé egysége poiiamlno-pölikarboxilsav-molekulából áll.
8. Kontrasztanyag 4-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a kelátképző egységben fcelátkomplexben levő paramágneses kétértékű vagy háromértékü fémionok előnyösen gadolininm(111/, vagy vas(111), vagy vas{II/, vagy mangán {II}, vagy mangán(III/, vagy krém {1.1.1}, vagy rézílxl, vagy diszprőzium(III/, vagy itterbiumC.111}, vagy terbium{III}, vagy európium{111}.
9. Kontrasztanyag 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol az epesav-molekula a koleszterin biokonverziójával vagy szintetikus módosításával nyert epesav.
10. Kontrasztanyag 9. igénypont szerinti alkalmazása, ahol az epesav-molekularész kólsavból, dezoxi-kélsavból, cheno-dezoxí-kélsavból, urso-dezoxi-kóisavból, litokólsavakból származó epesav-molekularész önmagában, vagy ezek származéka, többek között akár azok, amelyek esetében a hidroxilesöpörtok vannak funkciós csoporttal ellátva, akár amelyekben taurin és glicin van konjugálva a kolánváz 24. pozíciójában a karboxílcsoport.hoz.
11. Kontrasztanyag 1-3. igénypontok, szerinti alkalmazása mikroerek integritása diagnosztikai értékelésére.
12. Kontrasztanyag 1-3. igénypontok szerinti alkalmazása a mikrovaszkuiárxs permeabiiitás meghatározására.
«·♦-»'* ♦*·*'«
13. Kontrasztanyag 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása emberi vagy állati testszövet £rakcionális plazmatérfogata meghatározására.
14. Kontrasztanyag 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása emberi vagy állati test szövet mi.krovaszkuláris permeabilít-ással és frakcionális plazmatérfogat- jellemzőkkel összefüggő patológiás- állapota meghaló.
Kontrasztanyag 14. igénypont szerinti alkalmazása angiogehezis diagnosztikai értékelésére.
16. Kontrasztanyag 14. igénypont szerinti alkalmazása tumo.rtőmeg hisztopatológiai besorolásának meghatározására.
17. Kontrasztanyag 14. igénypont szerinti alkalmazása gyulladásos állapotok diagnosztikai értékelésének végrehajtására .
18. Kontrátztanyag 14. igénypont szerinti alkalmazása miokardiális és cerebrális- ischémiás állapotok diagnosztikai értékelésének végrehajtására.
19. Kontrasztanyag IS. igénypont szerinti alkalmazása rosszindulatú tumor angiogenezis-inhihitorra adott válaszreakciój ának megfigyelésére.,
20. Kontrasztanyag 13. igénypont szerinti -alkalmazása, ahol az angiogenezis gátlása VEGF-elieni monoklonáiís antitesttel történik,
21. Kontrasztanyag 15. igénypont szerinti alkalmazása rosszindulatú tumor kemoterápiára vagy besugárzási terápiára adott válaszreakciójának megfigyelésére.
« « » * * *♦
22. Kontrasztanyag 2-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása emberi vagy állati testszövet mikrovasakul áris permeabilítással és frakcionális plazmatérfogat-jellemzőkkel összefüggő· fiziológiás állapota meghatározására szolgáló kontrasztkészítmény előállítására.
23. Kontrasztanyag 22, igénypont szerinti alkalmazása embrió-genezis, sebgyógyulás, sárgatestképződés és növekedés meghatározásának végrehaj kására.
24. Kontrasztanyag 2-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a diagnosztikai leképezési lépés végrehajtása MRI alkalmazásával történik.
25. Kontrasztanyag 24. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a diagnosztikai leképezést kontraszttal erősített dinamikus mágneseszexonancia-lefcépezésí (DCE-MRI} technika alkalmazásával hajtjuk végre.
26. Kontrasztanyag 24 és 25. igénypontok szerinti alkalmazása, ahol a kontrasztanyag a [3β(S), 5β,12«1-3- I (4~ íbísz [2- [hisz (karfooximetil s amino) etil j amino j-4-karboxi-loxofoutiijamino}-12-hidroxíkolán-24-sav gadoliniumkomplexe.
27. 26. igénypont szerinti meghatározóbb/ kontrasztanyag? alkalmazása, ahol a kontrasztanyag trinátrinmsö formájában van.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000899A IT1318485B1 (it) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi di ionimetallici nella visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari |
| PCT/EP2001/004324 WO2001082974A2 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300601A2 HUP0300601A2 (hu) | 2003-06-28 |
| HUP0300601A3 HUP0300601A3 (en) | 2010-03-29 |
| HU228437B1 true HU228437B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=11444911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300601A HU228437B1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7128895B2 (hu) |
| EP (1) | EP1274465B1 (hu) |
| JP (1) | JP4786112B2 (hu) |
| KR (1) | KR100847912B1 (hu) |
| AT (1) | ATE271395T1 (hu) |
| AU (2) | AU7394601A (hu) |
| CA (1) | CA2406629C (hu) |
| DE (1) | DE60104409T2 (hu) |
| HU (1) | HU228437B1 (hu) |
| IL (2) | IL152344A0 (hu) |
| IT (1) | IT1318485B1 (hu) |
| WO (1) | WO2001082974A2 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318485B1 (it) * | 2000-04-21 | 2003-08-25 | Bracco Spa | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi di ionimetallici nella visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari |
| US7303741B2 (en) * | 2002-09-23 | 2007-12-04 | General Electric Company | Systems and methods for high-resolution in vivo imaging of biochemical activity in a living organism |
| ES2316961T3 (es) * | 2003-02-17 | 2009-04-16 | Upperton Limited | Conjugados para la formacion de imagenes medicas que comprenden portador, resto orientador y un agente de contraste. |
| CN102526103B (zh) * | 2010-12-07 | 2013-11-13 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种多种微量元素注射液药物组合物及其制备方法 |
| JP2015513551A (ja) * | 2012-03-05 | 2015-05-14 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 病的組織内への高分子輸送を評価するためのダイナミック造影ｍｒｉ法および薬剤 |
| US10294265B1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-21 | International Business Machines Corporation | Functionalized bile acids for therapeutic and material applications |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL91933A (en) * | 1988-10-11 | 1994-12-29 | Univ Southern California | Their immuno-bracelet and isophiles which are beneficial in increasing vascular permeability or blood supply to tumor or otherwise damaged tissue |
| NO940115D0 (no) * | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Nycomed Imaging As | Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning |
| IT1269839B (it) * | 1994-05-26 | 1997-04-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi |
| IT1304501B1 (it) | 1998-12-23 | 2001-03-19 | Bracco Spa | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi metallicicome "blood pool agents" per l'indagine diagnostica tramite risonanza |
| IT1317862B1 (it) | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari con chelati complessi di ioni metallici eloro uso. |
| IT1318485B1 (it) * | 2000-04-21 | 2003-08-25 | Bracco Spa | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi di ionimetallici nella visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari |
-
2000
- 2000-04-21 IT IT2000MI000899A patent/IT1318485B1/it active
-
2001
- 2001-04-17 KR KR1020027013943A patent/KR100847912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AU AU7394601A patent/AU7394601A/xx active Pending
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004324 patent/WO2001082974A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 JP JP2001579847A patent/JP4786112B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 AU AU2001273946A patent/AU2001273946B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 IL IL15234401A patent/IL152344A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300601A patent/HU228437B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DE DE60104409T patent/DE60104409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01940333A patent/EP1274465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CA CA002406629A patent/CA2406629C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 US US10/257,533 patent/US7128895B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 AT AT01940333T patent/ATE271395T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-17 IL IL152344A patent/IL152344A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 US US11/527,710 patent/US20070059246A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300601A2 (hu) | 2003-06-28 |
| EP1274465A2 (en) | 2003-01-15 |
| CA2406629C (en) | 2009-10-13 |
| AU7394601A (en) | 2001-11-12 |
| WO2001082974A2 (en) | 2001-11-08 |
| IL152344A (en) | 2007-10-31 |
| ATE271395T1 (de) | 2004-08-15 |
| DE60104409D1 (de) | 2004-08-26 |
| JP4786112B2 (ja) | 2011-10-05 |
| CA2406629A1 (en) | 2001-11-08 |
| US20070059246A1 (en) | 2007-03-15 |
| AU2001273946B2 (en) | 2004-11-04 |
| WO2001082974A3 (en) | 2002-01-17 |
| DE60104409T2 (de) | 2005-08-11 |
| HUP0300601A3 (en) | 2010-03-29 |
| EP1274465B1 (en) | 2004-07-21 |
| JP2003531870A (ja) | 2003-10-28 |
| US20030103904A1 (en) | 2003-06-05 |
| ITMI20000899A0 (it) | 2000-04-21 |
| IL152344A0 (en) | 2003-05-29 |
| ITMI20000899A1 (it) | 2001-10-21 |
| KR100847912B1 (ko) | 2008-07-22 |
| US7128895B2 (en) | 2006-10-31 |
| IT1318485B1 (it) | 2003-08-25 |
| KR20020089494A (ko) | 2002-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Artemov et al. | Magnetic resonance molecular imaging of the HER-2/neu receptor | |
| JP5237821B2 (ja) | ポリグルタミン酸−アミノ酸結合体および方法 | |
| TW319763B (hu) | ||
| CN102565735B (zh) | 超极化13c-丙酮酸盐在制备用于辨别健康和肿瘤组织的组合物中的用途 | |
| CA3004458C (en) | Long-lived gadolinium based tumor targeted imaging and therapy agents | |
| US20060204443A1 (en) | Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates | |
| CN106362171A (zh) | 用于磁共振成像的钆表现脂质纳米颗粒 | |
| JP5563299B2 (ja) | リンパ系撮像方法 | |
| WO2005067982A2 (en) | Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents | |
| US20070059246A1 (en) | Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability | |
| AU2016416524A1 (en) | Radioactive phospholipid metal chelates for cancer imaging and therapy | |
| EP4333909A1 (en) | Precursor and radiotracer for neuroendocrine theranostics | |
| CN114981282B (zh) | 作为mri造影剂的铁络合物及其盐 | |
| AU2001273946A1 (en) | Use of bile acid derivatives conjugated with metal ion chelated complexes for the diagnostic assessment of microvascular permeability | |
| US20180214582A1 (en) | Method for diagnosing carcinomas using irgd and magentic resonance tomography (mrt) | |
| JP2001518454A (ja) | 壊死および梗塞のイメージングのための親油性金属錯体 | |
| Harvey | Paramagnetic Probes for Magnetic Resonance | |
| EP3996753A2 (en) | Methods and agents for the detection and treatment of cancer | |
| Vistain | Opening the Proteome to Analysis By Magnetic Resonance Imaging | |
| ITMI20001352A1 (it) | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi di ioni metallici nella visualizzazione diagnostica di sistemi microvascolari ad el | |
| Tan et al. | NANOGLOBULAR MACROCYCLIC Gd (III) CHELATE CONJUGATES AS MAGNETIC RESONANCE IMAGING CONTRAST AGENTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |