KR19990022575A - 의학적 영상화용 조영제로서의 킬레이트 중합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 [L-Ch-L-B] (상기 식에서, Ch는 폴리덴테이트 킬란트 잔기이고, L은 아미드 또는 에스테르 결합이며, B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 4 개 이상의 탄소쇄를 제공하는 소수성기이며, 단, Ch가 2,5-비스카르복시메틸-2,5-디아자헥스-1,6-디일인 경우, 폴리킬란트는 란탄족 또는 망간 이온으로 금속화되거나, 또는 B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 10 개 이상의 탄소쇄를 제공한다)의 중합체 반복 단위를 함유하는 중합체성 폴리킬란트 또는 그의 염 또는 킬레이트를 제공한다.

Description

의학적 영상화용 조영제로서의 킬레이트 중합체
본 발명은 폴리킬란트 화합물, 및 그의 염 및 금속 착물 특히, 진단 영상화 과정 특히, 자기 공명 영상화 (MRI)를 위한 조영제로서 유용한 다금속화된 착물에 관한 것이다.
자기 공명 영상화와 같은 의학적 영상화 양식에서, 조영제 즉, 생성되는 영상에서 조직 또는 기관 사이, 또는 병든 조직과 건강한 조직 간의 콘트라스트 (contrast)를 향상시키는 물질을 사용하는 것이 실용화되어 왔다.
MRI에서, 조영제는 통상적으로 그들이 분포된 몸체 부위에서 영상화 핵 (일반적으로, 물 양성자)의 특징적 이완 시간 (relaxation time)을 변화시킴으로써 콘트라스트를 향상시키는 효과를 달성한다.
이러한 방식으로 콘트라스트를 향상시키는 시판용 조영제에는 가돌리늄 킬레이트 GdDTPA, GdDTPA-BMA 및 GdHP-DO3A가 있으며, 이들은 쉐링(Schering), 나이코메드 이메이징 (Nycomed Imaging) 및 스퀴브 (Squibb) 사에 의해 각각 마그네비스트 (MAGNEVIST), 옴니스캔 (OMNISCAN) 및 프로핸스 (PROHANCE)의 상품명으로 시판되고 있다.
마그네비스트. 옴니스캔 및 프로핸스는 모두 맥관 구조 내로 주입되어 세포외 유액 (ECF) 중에 분포되는, 즉 ECF 제제이다. 혈액 푸울 (pool) MRI 조영제 즉, 맥관 구조 내로 주입된 후, 통상적으로 간 또는 신장을 경유하여 소멸되기 전에 혈관 중에서 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물에 대하여 특허 및 과학 문헌에 여러 가지 제안이 제시되었다.
제안된 혈액 푸울제 중 상자성 전이 금속 또는 란탄족 금속 이온에 의해서 금속화된 폴리킬란트 (다수의 금속 이온에 의해서 금속화될 수 있는 킬레이트제)가 있다 (예를 들어, 국제 특허 공개 제90/12050호 (시빙 (Sieving)), 국제 특허 공개 제93/06868호 (왓슨(Watson)), 국제 특허 공개 제93/06148호 (운저 (Unger)), 유럽 특허 공개 제512661호 (쉐링) 참고).
폴리킬란트의 사용은 다수의 콘트라스트 생성 금속 이온이 동시에 전달될 수 있으므로 집중적인 콘트라스트 향상 효과를 제공하는 장점을 갖는다.
여러 가지 폴리킬란트 구조가, 매크로시클릭 킬란트의 단순 이량체 (예를 들어, 유럽 특허 공개 제485045호 및 국제 특허 공개 제95/09848호 참고)에서부터 덴드리머 말단에 킬레이트기를 갖는 스타버스트 덴드리머 (예를 들어, 국제 특허 공개 제93/06868호 참고)에 이르기까지 제안되었다. 또한, 직쇄 폴리킬란트가 제안되었는데, 여기서 킬란트기는 중합체 주쇄에 펜던트하다 (유럽 특허 공개 제512661호 및 국제 특허 공개 제90/12050호 참고). 킬란트기가 중합체 주쇄 내에 포함되어 있는 다른 직쇄 폴리킬란트가 제안되었다 (국제 특허 공개 제94/08629호 및 국제 특허 공개 제93/06148호 참고). 후자의 경우, 중합체는 킬란트: 링커 중합체 반복 단위를 포함하고, 폴리옥사알킬렌 또는 폴리아자알킬렌쇄와 같은 친수성 링커기의 사용은 예를 들어, 국제 특허 공개 제93/06148호 및 국제 특허 공개 제94/08629호에 추천되어 있다.
진단상 효과적인 다수의 금속 이온을 동시에 전달하는 것 외에, 거대분자성 폴리킬란트는 GdDTPA와 같은 단순한 모노킬레이트와 비교하여, 그들의 이방성회전 상관성 시간 (correlation time)이 보다 길어서 이완도를 증가시키고 따라서, MR 콘트라스트 향상의 효능을 증가시키는, 추가의 장점을 갖는다.
또한, 교대로 킬란트 및 소수성 링커 잔기를 포함한 중합체성 폴리킬란트가 제안되었다. 따라서, 예를 들어, 영국 특허 공개 제1304063호 (스토퍼 (Stauffer))에 킬레이트제, 응고제, 난연제, 세제 빌더 등의 용도를 위한, 특정 EDTA 유도 중합체를 제안하고 있다. 스토퍼에 의해 제안된 EDTA 유도 중합체들 중, 헥사메틸렌, 페닐렌, 및 2,2-비스(1,4-페닐렌)-프로판과 같은 소수성 링커기를 갖는 중합체가 있다. 국제 특허 공개 제93/06148호에서 운저는 교대하는 킬레이트 잔기 및 폴리옥사알킬렌기와 같은 친수성 링커 잔기를 기재로 하는, MRI 조영제로서의 사용을 위한 다양한 중합체성 폴리킬란트의 사용을 제안하고 있다. 운저는 소수성 링커기를 갖는 화합물의 예를 제시하고 있지 않는 반면, 친수성 링커기에 대한 단량체 전구 물질 (화학식 Ⅰ의 화합물)을 기록된 기타 단량체로 대체할 수 있다고 기재하고 있으며, 소수성기를 생성하는 몇몇 단량체로는 예를 들어, 1,4-디아미노부탄, 1,4-디아미노시클로헥산, 및 1,4-페닐렌디아민이 포함되어 있다. 그러나, 스토퍼 또는 운저 모두 소수성 링커기의 사용에 대하여 어떤 특별한 장점을 부여하지 않았고, 사실, 운저의 주요 교시 사항은 친수성 링커기의 사용에 대한 것이다.
본 발명은 놀랍게도, 킬란트 잔기를 결합하는 링커기가 비교적 큰 소수성기인 중합체성 폴리킬란트를 사용함으로써 이완도의 증가를 달성한다는 발견을 기초로 하고 있다.
따라서, 한 측면으로서, 본 발명은 하기 화학식Ⅰ의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트 또는 그의 염 또는 킬레이트를 제공한다. 바람직하게는, 링커기가 6 개 이하의 탄소를 포함할 경우, 킬란트 잔기는 3 개 이상의 불안정한 수소를 갖는 폴리프로틱류 (polyprotic)이다.
-[L-Ch-L-B]-
상기 식에서, Ch는 폴리덴테이트 킬란트 잔기이고, L은 아미드 또는 에스테르 결합이며, B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 4 개 이상의 탄소쇄를 제공하는 소수성기이며, 단, Ch가 2,5-비스카르복시메틸-2,5-디아자헥스-1,6-디일인 경우, 폴리킬란트는 란탄족 또는 망간 이온으로 금속화되거나, 또는 B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 10 개 이상의 탄소쇄를 제공한다.
놀랍게도 본 발명의 금속화된 폴리킬란트에서 달성된 높은 이완도를 동족 계열에 대한 이완도 (40 ℃에서, 20 MHz)와 비교함으로써 입증할 수 있다:
y가 4 내지 12인 중합체에 대한 이완도 결과를 표 Ⅰ에 나타내었다.
링커기 B 이완도 r1(mM-1S-1)
(CH2)4 7.98
(CH2)5 8.49
(CH2)6 9.5
(CH2)8 12.0
(CH2)10 16.5
(CH2)12 20.7
그러한 중합체성 폴리킬란트에서 알킬렌쇄를 브릿징하는 데 있어서 메틸렌수의 증가와 관련하여 MRI에 관련된 자기장 강도 (예를 들어, 0.24 Tesla 이상)에서의 이완도의 증가는 더욱 예측할 수 없었다. 먼저, 중합체 구조 내 링커기에 킬란트의 결합 양식은 각 경우에서 동일하므로, 중합체 구조 내의 킬란트 결합 지점에서 킬란트 잔기의 유연성, 및 결과적으로 그들의 이방성 (anisotropic) 회전 운동은 매우 유사해야 한다는 것이 예상될 것이다. 본 발명자들은, 킬레이트 착물 잔기들의 이방성 회전 운동은 MRI에 관련된 자기장 강도에서의 상관성 시간을 조절하기 때문에, 이완도는 매우 유사할 것으로 예상될 것이다 (예를 들어, 우에스너 (Woessner)의 문헌[J. Chem. Phys. 36:1-4(1962)] 및 코에니그 (Koenig) 등의 [Progress in NMR Spectroscopy 22:487-567(1992)] 참고). 두 번째로는, 링커기 내에서 메틸렌기를 증가시키면, 중합체 쇄에 보다 큰 유연성을 형성해야 한다. 이는 이방성 회전 상관성 시간을 증가시키고, 그 결과 이완도가 감소될 것으로 예상하였다 (우에스너, 수프라 (Supra) 참고). 따라서, 링커기의 메틸렌기 수가 증가함에 따라서, 이들 동족 계열에서의 이완도는 상당히 일정하게 유지되거나 감소될 것으로 예상될 수 있으므로, 메틸렌기의 수가 증가함에 따라 이완율이 급격히 증가한다는 사실은 거의 예측할 수 없었던 사항이다.
본 발명의 화합물에서 소수성 링커 B는 전체적으로 또는 부분적으로 불포화일 수 있고 임의로 소수성기 예를 들어, 요오드 원자 또는 불소 원자에 의해서 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 부분적 시클릭 (예를 들어, -알킬렌-페닐렌-알킬렌-) 탄소 골격을 가질 수 있다. 그러나, 바람직하게는 소수성 잔기 B는 직쇄이고, 임의로 부분적으로 불포화일 것이며, 1 개 이상의 C5-7호모시클릭기 예를 들어, 시클로헥실렌 또는 페닐렌에 의해 차단된다. B는 바람직하게는, 50 이하, 특히 8 내지 30, 특히 10 내지 20 개의 탄소를 포함한다. 소수성기 B에 의해서 제공되는 L 기 간의 탄소쇄는 바람직하게는 6 내지 30 개 탄소의 길이이며, 임의의 측쇄는 바람직하게는, 6 개 이하 탄소의 길이이다. 따라서, B는 예를 들어, 하기 단위들로 이루어진 쇄의 형태로 존재할 수 있다:
m개의 CH2단위,
n개의 CHR 단위,
q개의 C6H4단위,
r개의 C6H10단위 및
p개의 CH=CH 단위
(여기서, R은 C1-6알킬이고, m, n, p, q 및 r은 독립적으로 0이거나 양의 정수이며, n+m+2q+2r+2p의 총합은 4 내지 30, 바람직하게는 6 내지 25, 특히 8 내지 20이고, n, q 및 r은 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, q 및 r의 곱은 바람직하게는 0이며, p는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다). 따라서, 그들은 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 기일 수 있다.
-(CHR)n1(CH2)m1(CH=CH)p(CH2)m2(CHR)n2-
(여기서, R은 상기 정의한 바와 같고, n1, n2, m1, m2 및 p는 0이거나 양의 정수이며, n1+n2+m1+m2+2p의 총합은 4 내지 30, 바람직하게는 6 내지 25이고, 특히 바람직하게는, 8 내지 20이다)
소수성 링커기 B의 특별한 예로는 (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH2)10, (CH2)11, (CH2)12, (CH2)13, (CH2)14, (CH2)15, (CH2)16, (CH2)17, (CH2)18, (CH2)19, (CH2)20, CH2CHCHCH2, 1,4-시클로헥실렌이 있다.
링커기 B는 바람직하게는, 7 개 이상의 탄소를 갖는 선형 알킬렌쇄 또는 4 개 이상의 탄소를 갖는 선형 알케닐렌쇄이다.
친수성기 B를 킬란트 잔기 Ch에 연결하는 링커기 L은, 바람직하게는 탄소, 황 또는 인 옥시산의 에스테르 또는 아미드기, 즉 중합체 주쇄 내에 CN, SN, PN, CO, SO 또는 PO 단위를 제공한다. 그러한 기 중, 아미드 질소는 치환되지 않거나, 달리, 바람직하게는 그 자체가 친수성 또는 보다 바람직하게는, C1-6알킬기와 같은 소수성기로 치환된다. 에스테르 산소 및 아미드 질소는 킬란트 잔기에 결합될 수 있다. 그러나, 이러한 구조는 예를 들어, α,ω-알킬렌디아민의 DTPA-비산히드리드와의 축합과 같이 이관능성 직쇄 화합물을 활성화된 임의의 옥시산기를 함유하는 킬란트와 축합함으로써 쉽게 이루어지므로, 통상적으로 에스테르 질소 및 아미드 질소는 소수성 링커기 B의 말단 탄소에 결합하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 결합의 예로 -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -CONR-, -NH-CO-, -NR-CO- 및 -PO3H-O-가 있다.
본 발명의 중합체성 폴리킬란트 중의 킬란트 잔기는 상자성 금속 이온을 안정하게 결합할 수 있는 임의의 킬란트기일 수 있다. 많은 적합한 킬레이트제, 특히 금속 킬레이트 MRI 조영제에 관하여 특허 및 과학 문헌에 기재되어 있으며, 나이코메드 이메이징, 나이코메드 살루타르 (Salutar), 스터링 윈쓰롭 (Sterling Winthrop), 쉐링, 스퀴브, 말린크로트 (Malinckrodt), 브라코 (Bracco) 및 궤르베트 (Guerbet)의 특허 공개를 참고할 수 있다. 특히 바람직하게는, 킬레이트 잔기는 직쇄, 분지쇄 또는 매크로시클릭 폴리-N-(옥시산-메틸)폴리아자알칸 예를 들어, EDTA, DTPA, DOTA, DO3A, DOXA 및 TTHA의 잔기일 것이다. 따라서, 킬레이트 잔기는 예를 들어, 화학식 Ⅲ일 수 있다.
(X-CHR1CHR1)kX
(상기 식에서, R1은 수소, 또는 임의로 히드록시 또는 알콕시 치환된 알킬, 또는 링커기 L에 결합된 결합 또는 알킬렌기이거나, 2 개의 R1기가 함께 임의로 아자 또는 옥사 치환된 C4-6알킬렌 브릿지일 수 있으며, k는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 바람직하게는 2 또는 3이고, 각 X는 립적으로 O이거나 NH2, 또는 아미드 링커 L의 질소에의 결합이며, 최소한 2 개의 X 기는 NR2이고, 각 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 히드록시, 알콕시, 또는 COZ, POZ2, SO2Z, CON(R3)2로 치환되거나 링커 L에 결합된 알킬기이며, 또는 2 개의 R2기가 함께 CHR1CHR1기이고, 최소한 2 개의 R2기는 COZ, POZ2, SO2Z 또는 CON(R3)2치환된 알킬기이며, Z는 OR3기 또는 N(R3)2기이고, R3는 수소, 또는 임의로 히드록실화된 알킬이며, X, R1및 R2중 2 개는 결합 L에 대한 결합을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 그러한 킬란트 잔기는 금속 킬레이트 MRI 조영제에 관한 문헌에 널리 공지되어 있다.
킬레이트 잔기 Ch로서 하기 구조를 갖는 기가 바람직하다.
상기에서, 탄소 골격들은 치환되지 않으며, 두 개의 질소는 L 결합들에 결합되는 메틸렌기를 갖고, 나머지 질소는 옥시산-메틸기 또는 그의 아미드 또는 에스테르, 바람직하게는 카르복시메틸 또는 포스포노메틸기를 갖는다.
본 발명의 화합물은 [L-Ch-L-B] 중합체 반복 단위를 포함하는 중합체성 화합물이다. 중합체의 전체 분자량은 103내지 106D, 바람직하게는 5 내지 200 kD, 및 특히 14 내지 80 kD 부근이다.
본 발명의 중합체는 [L-Ch-L-B] 반복 단위 외에 추가의 구조 단위를 포함할 수 있으며, 예를 들어 혈액 푸울 체류 시간을 연장한다는 관점에서, 중합체 주쇄의 성분 또는 펜던트기로서, 특히 비교적 낮은 분율의 친수성 중합체 부분을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 이렇게 추가되거나 결합될 수 있는 기는 특히 폴리아자알킬렌, 및 보다 특별히 폴리옥사알킬렌쇄, 특히 폴리에틸렌옥시 또는 폴리프로필렌옥시기 예를 들어, PEG (폴리에틸렌글리콜)기이다. 그러한 기들을 중합체 골격 중에 펜던트시키거나 결합시킬 수 있으며, 중합체의 약 15 중량%가 유리하다. 그러한 친수성쇄의 결합을 종래 기술, 예를 들어 국제 특허 공개 제93/06148호 (Unger) 및 국제 특허 공개 제94/08629호를 참고하여 수행할 수 있다.
그러한 친수성쇄는 중합체성 화합물에 대한 생체내분포 변화기로서 작용한다. 또한, 기타 생체내분포 변화기는, 중합체를 투여할 특별한 체조직 또는 위치를 표적화하기 위해서 중합체성 화합물에 결합시킬 수 있다. 여기서, 거대 분자, 생체 분자 및 거대 구조를 형성할 수 있다.
중합체성 킬란트가 결합될 수 있는 거대 분자, 생체 분자 및 거대 구조의 예로는 중합체 (예를 들어, 폴리라이신), 폴리사카라이드, 단백질, 항체, 또는 그의 단편 (특히, 모노클론 항체 또는 Fab 단편과 같은 단편), 글리코단백질, 프로테오글리칸, 펩티드, 호르몬, 스테로이드, 세포부착 분자 등이 있다. 이렇게 하여, 예를 들어, 종양-표적 중합체성 폴리킬란트를 제조할 수 있다. 본 발명의 폴리킬란트를 생체내분포 변화기에 결합시키는 것은 종래 기술에 의해서 수행할 수 있으며, MRI 조영제 문헌 예를 들어, 국제 특허 공개 제90/12050호, 유럽 특허 공개 제512661호, 국제 특허 공개 제95/09848호 등에 설명되어 있다.
본 발명의 중합체성 폴리킬란트는 주로 MRI 조영제로서의 용도로 제안되고, 그 용도를 상자성 금속 이온 또는 다원자성 클러스터 이온 (예를 들어, 폴리옥소음이온 및 그들의 황 유사물), 예를 들어 전이 금속 또는 란탄족 금속 이온에 의해서 금속화될 것이다. 그러나, 또한 본 발명의 폴리킬란트 화합물은 다양한 진단 영상화 양식 또는 치료에서 사용하기 위한 다른 금속 이온을 전달하는 데에 사용될 수 있다.
원자 번호 20 내지 32, 42 내지 44, 49, 및 57 내지 83, 특히 Gd, Dy, Mn, 및 Yb 금속의 폴리킬레이트가 특히 바람직하다.
MRI 진단 조영제로서 사용을 위한 킬레이트된 금속종은 바람직하게는 원자 번호 21내지 29, 42, 44, 또는 57 내지 71를 갖는, 특히 적합하게는 전이 금속 또는 란탄족 금속이다. 금속종이 Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn 또는 Fe인 금속 킬레이트가 특히 바람직하며, Gd+3, Mn+2또는 Dy+3로 다중 금속화된 킬레이트가 특히 바람직하다.
방사능은 MRI 진단 조영제로서 바람직하지 않거나 요구되지 않는 특성이므로, MRI에서 조영제로서 사용을 위한 상자성 금속종은 거의 방사능이 없다.
X-레이 또는 초음파 조영제로서 사용을 위한 킬레이트된 금속종은 바람직하게는 중금속종 예를 들어, 원자 번호가 37 이상, 바람직하게는 50 이상인 예를 들어, Dy+3인 비-방사능 금속이다.
신티그래피 또는 방사선 요법에서 사용하기 위한 킬레이트 금속종은 물론 방사능을 가져야 하며, 임의의 종래 복합성 방사능 금속 동위 원소 예를 들어,99mTc,67Ga 또는111In를 사용할 수 있다. 방사선 요법에서 킬레이트제는 금속 킬레이트의 형태 예를 들어,153Sm,67Cu, 또는90Y일 수 있다.
중금속의 탈독소화에 사용을 위한 폴리킬란트는 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 카운터 이온, 예를 들어, 나트륨, 칼슘, 암모늄, 아연 또는 메글루민, 예를 들어, 폴리-칼슘 킬레이트 착물의 나트륨염과 같은 염형태로 존재한다.
폴리킬레이트가 이온성 예를 들어, 양성자가 제거된 킬란트 잔기가 금속 착이온의 양전하와의 발란스를 위해 필요한 것 보다 큰 음전하를 가질 경우, 화합물은 염형태로 존재할 수 있다. 그러한 경우, 카운터이온은 바람직하게는 생리학적 내성의 유기성 또는 무기성 이온, 예를 들어, 암모늄, 치환된 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속일 것이다. 여기서, 메글루민염이 특히 바람직하다.
본 발명의 중합체성 화합물을 종래의 중합 반응 및 금속화 기술로 금속화하여 제조할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가적 면을 이룬다. 이러한 측면에서 볼 때, 본 발명은
(a) 화학식 IV Y1-B-Y1(여기서, B는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y1은 상호 반응성기이다),의 이관능성 화합물을 화학식 V Y2-Ch-Y2(여기서, Ch는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y2는 상호 반응성기이다)의 이관능성 화합물과 공중합하여 아미드 또는 에스테르 결합을 생성하는 단계,
(b) 상기 화학식 I의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트를 금속화 또는 트랜스금속화하는 단계,
(c) 생체표적화기 (biotargeting group)를 상기 화학식 I의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트에 결합시키는 단계,
(d) 화학식 IV 및 V의 이관능성 화합물을 화학식 VI Y1-Hp-Y1{여기서, Y1은 상기 정의한 바와 같고, Hp는 링커기 예를 들어, 폴리옥사알킬렌류 (예를 들어, 화학식 (CH2)2(OCH2CH2)t기), 바람직하게는 분자량 400 내지 5000의 분자량을 갖는 것임}의 추가 단량체와 공중합하는 단계 중 1 단계 이상을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a) 및 (d)의 중합 단계에서, Y1은 바람직하게는 히드록실, 또는 보다 바람직하게는 1 급 또는 2 급 아민기이고, Y2는 바람직하게는 임의로 활성화된 옥시산 예를 들어, 산 클로라이드, 또는 보다 바람직하게는 산 무수물기이다.
화학식 IV 및 VI의 이관능성 시약은 공지된 것이거나, 종래 화학적 기술에 의해서 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 대하여 길이가 보다 긴 소수성 성분은 보다 짧은 성분으로부터 제조될 수 있다.
중합체 생성물의 분자량은 중합 반응 파라미터 (예를 들어, 온도, 용매, 농도, 단량체 비율, 촉매 기재물 등)를 적당하게 선택함으로써 조절할 수 있다.
폴리킬란트의 금속화는 직접 금속화 또는 트랜스-금속화에 의한 종래 기술을 사용하여, 예를 들어 용매 중의 폴리킬란트를 용해성 금속염 예를 들어, 클로라이드염, 또는 금속 산화물과 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
본 발명의 폴리킬란트를 상기 나타낸 바와 같이 진단 영상화제로서 또는 치료에서 사용할 수 있다.
따라서, 추가적인 면에서 볼 때, 본 발명은 1 종 이상의 제약학적 또는 수의학적 담체 또는 부형제와 함께, 본 발명에 따른 중합체성 폴리킬레이트롤 포함하는 진단 또는 치료제를 제공한다. 추가적인 면에서 볼 때, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 카운터이온, 1 종 이상의 제약학적 또는 수의학적 담체 또는 부형제와 함께, 본 발명에 따른 폴리킬란트를 약한 착물 또는 염의 형태로 포함하는 탈독소화제를 제공한다.
또한, 추가적인 면에서 볼 때, 본 발명은 진단상 유효한 금속으로 다금속화된, 본 발명에 따른 폴리킬란트의 진단 유효량을 사람 또는 사람이 아닌, 바람직하게는 포유류 동물체에 투여하고, 상기 금속화된 폴리킬란트가 분포하는 상기 몸체의 적어도 일부의 영상을 생성하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 향상된 영상을 생성하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서 볼 때, 또한 본 발명은 본 발명에 따른 폴리킬란트와 함께 방사능 금속종의 킬레이트 유효량을 사람 또는 사람이 아닌 동물, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에 수행되는 방사선 치료법을 제공한다.
또다른 측면에서 볼 때, 또한 본 발명은 본 발명에 따른 폴리킬란트 유효량 또는 그의 생리적으로 내성인 염 또는 약한 착물을 사람 또는 사람이 아닌 동물, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에 수행되는 중금속 탈독소화 방법을 제공한다.
또한, 또다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 본 발명의 중합체성 화합물의, 진단 또는 치료제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 진단 및 치료제는 종래 제약학적 또는 수의학적 보조 제제, 예를 들어 안정화제, 항산화제, 몰침투압 농도조절제, 완충제, pH 조절제, 킬란트, 칼슘염 또는 착물을 첨가하여 제제화할 수 있으며, 비경구 또는 장 투여, 예를 들어 외부 배출관을 갖는 체강으로 직접 주사 또는 주입 또는 투여하기에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 종래의 제약학적 투여 형태 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 용액제, 현탁액제, 분산액제, 시럽제, 좌제 등 일 수 있다. 그러나, 예를 들어 주사제를 위한 물과 같이, 생리학적으로 허용가능한 담체 매질 중의 용액제, 현탁액제 및 분산제가 통상 바람직할 것이다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 당업계의 기술 범위 내의 충분한 방법으로 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 투여용으로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가한 화합물을 수성 매질 중에 현탁하거나 용해시킬 수 있으며, 그 후 생성되는 용액 또는 현탁액을 멸균한다.
화합물을, 예를 들어 구강 투여용 물 또는 생리학적 염수 중에서 현탁액제로 제제화할 경우, 소량의 용해성 킬레이트를 구강 용액제 중에 통상적으로 존재하는 1 종 이상의 불활성 성분 및(또는) 계면활성제 및(또는) 향미용 방향제와 혼합할 수 있다.
MRI 및 X-레이 영상화를 위하여, 본 발명의 메틸화된 폴리킬란트의 가장 바람직한 투여 형태는 비경구, 예를 들어 정맥 투여일 수 있다. 정맥 용액제와 같은 비경구 투여 형태는 멸균시켜야 하고, 생리학적으로 허용할 수 없는 제제를 포함해서는 안되고, 투여에 대한 자극 또는 기타 역효과를 최소화하기 위해서 낮은 몰침투압 농도를 가져야 하므로, 따라서 콘트라스트 매질은 바람직하게는, 등장 또는 약간 고장 매질이어야 한다. 적합한 비히클은 비경구 용액제, 예를 들어 염화 나트륨 주사액, 링거(Ringer) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스, 염화나트륨 주사액 및 유산화된 링거 주사액 및 기타 그러한 용액제를 투여하는 데 통상적으로 사용되는 수성 비히클이며, 이는 레밍톤의 문헌[Remmington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, Easton: Mack Publishing Company, pages 1405-1412 and 1461-1487(1975)] 및 문헌[The National Formulary XIV, 14th Edition, Washington, American Pharmaceutical Association (1975)]에 기재되어 있다. 용액제는, 비경구 용액제에 통상 사용되는 보존제, 항미생물제, 완충제, 및 항산화제 뿐 아니라, 중합체성 제제와 상용할 수 있고 제품의 제조, 저장 또는 사용시 손실을 주지 않는 부형제 및 기타 첨가제도 포함할 수 있다.
MRI 진단 시험을 위한 본 발명의 진단제는 용액제, 현탁액제 또는 분산액제일 경우, 통상 금속 킬레이트를 1 리터 당 1 마이크로몰 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.1 내지 700 mM 정도의 농도로 포함할 수 있다. 그러나, 진단제는 투여 전 희석용으로 농축된 형태로 공급될 수 있다. 본 발명의 진단제는 통상, 금속종 10-3내지 3 mmol/체중 kg 예를 들어, 약 0.1 mmol 란탄족 (예를 들어, Dy 또는 Gd)/체중 kg의 양으로 투여될 수 있다.
X-레이 검사를 위한 조영제의 투여량은 퉁상적으로 보다 많아야 하며, 신티그래피 검사를 위한 투여량은 통상적으로 MR 검사보다 적어야 한다. 방사선 요법 및 탈독소화에 대해서는 통상적인 투여량을 사용할 수 있다.
이제, 본 발명은 하기의 제한하지 않는 실시예로 추가 설명할 것이다.
<실시예 1>
1,6-헥산디아민: DTPA 중합체
디메틸술폭시드 45.1 ml 중의 1,6-헥산디아민 2.97 g (25.5 mmol) 용액에 트리에틸아민 11.08 ml (79.5 mmol) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산 이무수물 9.45 g (31.8 mmol)을 첨가하여 격렬하게 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물을 상온에서 28 시간 동안 교반하여 균질한 용액을 얻고, 이어서 물로 약 1 % 고체 함량으로 희석하며, 공칭 10000 분자량 컷오프 (cutoff)의 나선형으로 감긴 폴리술폰 투석여과 멤브레인을 사용하여 5 회 투석 여과하였다. 그 후, 생성되는 수성 보유물을 동결-건조하여 흡습성의 백색 고체를 수득하였다.
수율 7.6 g
<실시예 2>
1,6-헥산디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 1의 중합체 15.0 g을 탈이온수 600 ml 중에 용해하고, 가돌리늄 (Ⅲ) 클로라이드 헥사히드레이트의 5 % 수용액으로 천천히 처리하면서 적당한 속도로 교반하였다. PAR 시험 시약 중으로 점적시킨 소량의 시험 시료가 엷은 황색에서 짙은 황색으로 색변화을 일으킬 때까지 계속 첨가하였다. PAR 시험 시약을 탈이온수 40 ml, 미량 금속 등급의 수산화 암모늄 20 ml 및 4-(2-피리딜아조)레솔시놀 0.005 g의 혼합물을 1 분 동안 초음파 처리하여 미리 제조하였다. 초음파 처리 후, 미량 금속 등급의 아세트산 5.7 ml로 처리하고, 상온으로 냉각시킨 후, 부가적인 탈이온수를 가하여 100.0 ml로 희석하였다.
PAR 시약 중에서 색변화를 관찰하면서, 착물 중합체를 실시예 1에서처럼 6 회 투석여과시키고, pH를 3.0 M NaOH로 6.5로 조정하였다. 그 후, 생성물을 동결-건조하여 솜털같은 백색 고체를 수득하였다.
수율 6.6 g.
중량 평균 분자량: 28100.
수평균 분자량: 20400.
중합체 분산도: 1.38.
가돌리늄 함량: 결합된 가돌리늄 21.75 중량% 및 유리 가돌리늄 0.009 중량%
<실시예 3>
1,8-옥탄디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을 1,8-옥탄디아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
<실시예 4>
1,8-옥탄디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
표제 화합물을 실시예 3의 중합체를 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 16200.
수평균 분자량: 10100.
중합체 분산도: 1.6.
가돌리늄 함량: 가돌리늄 19.95 중량%
<실시예 5>
1,10-데칸디아민: DTPA 중합체
디메틸술폭시드 45.4 ml 중의 1,10-디아미노데칸 1.78 g (10.3 mmol) 용액에 트리에틸아민 4.44 ml (31.8 mmol) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산 이무수물 3.78 g (10.6 mmol)을 첨가하여 격렬하게 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하여 균일한 용액을 얻고, 이어서 물로 약 1 % 고체 함량으로 희석하여, 공칭 10000 분자량 컷오프의 나선형으로 감긴 폴리술폰 투석 여과 멤브레인을 사용하여 5 회 투석여과하였다. 생성되는 수성 보유물을 동결-건조하여 흡습성의 백색 고체를 수득하였다.
수율 3.1 g
<실시예 6>
1,10-데칸디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 5의 중합체 2.2 g을 탈이온수 220 ml 중에 용해하고, 가돌리늄 (Ⅲ) 클로라이드 헥사히드레이트 5 % 수용액으로 천천히 처리하면서 적당한 속도로 교반하였다. PAR 시험 시약 중으로 점적시킨 소량의 시험 시료가 엷은 황색에서 짙은 황색으로 색변화을 일으킬 때까지 계속 첨가하였다. PAR 시험 시약을 실시예 2에 설명한 바와 같이 미리 제조하였다.
PAR 시약에서 색변화를 관찰하면서, 착물 중합체를 실시예 5와 같이 추가로 6 회 투석여과시키고, 이어서 pH를 3.0 M NaOH로 6.5로 조정하였다. 그 후, 생성물을 동결-건조하여 솜털같은 백색 고체를 수득하였다.
수율 1.64 g.
중량 평균 분자량: 10300.
수평균 분자량: 6800.
중합체 분산도: 1.52.
가돌리늄 함량: 결합 가돌리늄 19.92 중량% 및 유리 가돌리늄 0.001 중량% 미만.
<실시예 7>
1,12-도데칸디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을 출발 디아민으로서 1,12-도데칸디아민을 사용하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
<실시예 8>
1,12-도데칸디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 7의 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물을 실시예 2의 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물과 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 15700.
수평균 분자량: 8700.
중합체 분산도: 1.8.
가돌리늄 함량: 결합 가돌리늄 20.06 중량%
<실시예 9>
분자량 9 kD, 14 kD, 18 kD을 갖는, 1,6-헥산디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물을 래빗의 혈액 내에서 그의 보유력에 대하여 GdTPA (마그네비스트)와 비교하였다. 각 래빗에 조영제 중의 하나를 0.122 mmol Gd/kg 체중 농도로 주사하였다. 혈액 시료를 각 동물로부터 여러 시간 지점에서 채취하고, 종축 이완도 (mM-1S-1중의 r1)를 40 ℃의 온도 및 자기장 강도 0.47 Tesla에서 측정하였다. 결과를 본 명세서의 도 1에 나타내었다. 이러한 체외 실험은 시간 함수로 자기 공명 영상화의 향상을 입증하고 있는 하기 실시예 10에서 설명된 체내 자기 공명 영상화 연구와 직접 관련되었다.
<실시예 10>
실시예 9에서 사용된 1,6-헥산디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물을 또한 래빗 중에 다시 영상화 연구에 사용하였다. 각 래빗에 조영제 중 하나를 0.1 mmol Gd/kg체중의 농도로 주사하였다. 근육 및 하위 대정맥의 자기 공명 영상화를 여러 시간 지점에서 각 동물 상에 수행하였다. 사용된 자기장 강도는 1.5 Tesla였다. 결과를 도 2에 그림을 첨부하여 나타내었다.
<실시예 11>
1,4-부탄디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을, 사용된 디아민이 1,4-부탄디아민인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 중합체와 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 15,000.
<실시예 12>
1,4-부탄디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 11의 중합체의 가돌리늄 착물을 제조하여, 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 방법으로 정제하였다.
중량 평균 분자량: 8,000.
수평균 분자량: 5,700.
중합체 분산도: 1.41.
Gd 함량: 26.2 중량%
<실시예 13>
1,5-펜탄디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을, 사용된 디아민이 1,5-펜탄디아민인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 중합체와 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 12,700.
수평균 분자량: 6,900.
중합체 분산도: 2.31.
<실시예 14>
1,5-펜탄디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 13의 중합체의 가돌리늄 착물을 제조하여, 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 방법으로 정제하였다.
중량 평균 분자량: 8,300.
수평균 분자량: 5,600.
중합체 분산도: 1.48.
Gd 함량: 25.6 중량%
<실시예 15>
N,N'-디메틸-1,6-헥산디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을 사용된 디아민이 N,N'-디메틸-1,6-헥산디아민인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 중합체와 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 28,600.
수평균 분자량: 11,800.
중합체 분산도: 2.41.
<실시예 16>
N,N'-디메틸-1,6-헥산디아민: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 15의 중합체의 가돌리늄 착물을 제조하여, 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 방법으로 정제하였다.
중량 평균 분자량: 16,700.
수평균 분자량: 9,200.
중합체 분산도: 1.81.
Gd 함량: 26.2 중량%
<실시예 17>
트란스-1,2-디아민시클로헥탄: DTPA 중합체
표제 화합물을, 사용된 디아민이 트란스-1,2-디아민시클로헥탄인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 중합체와 유사하게 제조되었다.
중량 평균 분자량: 8,300.
수평균 분자량: 5,900.
중합체 분산도: 1.40.
<실시예 18>
트란스-1,2-디아미노시클로헥탄: DTPA 중합체의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 17의 중합체의 가돌리늄 착물을 제조하여, 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 방법으로 정제하였다.
중량 평균 분자량: 5.400.
수평균 분자량: 4,000.
중합체 분산도: 1.37.
Gd 함량: 24.94 중량%
<실시예 19>
N,N'-디에틸-2-부텐-1,4-디아민: DTPA 중합체
표제 화합물을, 사용된 디아민이 N,N'-디에틸-2-부텐-1,4-디아민인 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명된 중합체와 유사하게 제조하였다.
중량 평균 분자량: 16,100.
수평균 분자량: 6,600.
중합체 분산도: 2.45.
<실시예 20>
N,N'-디에틸-2-부텐-1,4-디아민의 Gd (Ⅲ) 착물
실시예 19의 중합체의 가돌리늄 착물을 제조하여, 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 방법으로 정제하였다.
중량 평균 분자량: 16,100.
수평균 분자량: 11,400.
중합체 분산도: 1.41.
Gd 함량: 21.16 중량%
<실시예 21>
본 발명에 따른 화합물의 종축 양성자 이완도 (mM-1S-1중의 R1)를 20 MHz의 양성자 랄모어(Larmor) 파장 및 40 ℃에서 측정하였다. 그 결과를 하기 표 Ⅱ에 나타내었다.
실시예 번호 이완도 (R1) mM-1s-1
2 9.5
4 12.0
6 16.5
8 20.7
10 7.98
12 8.49
14 9.5
16 11.7
18 13.7

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트 또는 그의 염 또는 킬레이트.
    화학식 Ⅰ
    -[L-Ch-L-B]-
    상기 식에서, Ch는 폴리덴테이트 킬란트 잔기이고, L은 아미드 또는 에스테르 결합이며, B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 4 개 이상의 탄소쇄를 제공하는 소수성기이며, 단, Ch가 2,5-비스카르복시메틸-2,5-디아자헥스-1,6-디일인 경우, 폴리킬란트는 란탄족 또는 망간 이온으로 금속화되거나, 또는 B는 자신이 상호 연결시키는 L 결합들 사이에 탄소 원자 10 개 이상의 탄소쇄를 제공한다.
  2. 제1항에 있어서, 상자성 금속 이온에 의해서 다금속화된 중합체성 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 가돌리늄 또는 디스프로슘 이온에 의해서 다금속화된 중합체성 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 탄소 원자 50 개 이하를 포함하는 중합체성 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가 자신이 상호 연결시키는 L 기들 사이에 탄소수 6 내지 30 개의 탄소쇄를 제공하는 중합체성 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기의 단위로 이루어진 결합쇄를 제공하는 중합체성 화합물.
    m개의 CH2단위, n개의 CHR 단위, q개의 C6H4단위, r개의 C6H10단위 및 p개의 CH=CH 단위
    (여기서, R은 C1-6알킬이고, m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0 또는 양의 정수이며, n+m+2q+2r+2p의 총합이 4 내지 30이다)
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기 화학식의 기인 중합체성 화합물.
    (CHR)n1(CH2)m1(CH=CH)p(CH2)m2(CHR)n2
    (여기서, R은 C1-6알킬이고, n1, n2, m1, m2 및 p는 0 또는 양의 정수이며, n1+m1+n2+m2+2p의 총합이 4 내지 30이다)
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 7 개 이상의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌기이거나, 4 개 이상의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알케닐렌기인 중합체성 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1,4-시클로헥산디일, 1,4-부트-2-엔디일, 또는 직쇄 C8-16, 폴리메틸렌기인 중합체성 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CO-O-, -CO-NH-, 또는 -CONR-기 (여기서, R은 C1-6알킬이다)인 중합체성 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ch가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 폴리-N-(옥시산-메틸)-폴리아자알칸의 잔기인 중합체성 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ch가 하기 구조들 중 하나를 갖는 중합체성 화합물.
    (여기서, 탄소 골격은 비치환되며, 2 개의 질소는 L기에 결합되는 메틸렌기를 가지며, 나머지 질소들은 옥시산-메틸기, 또는 그의 에스테르 또는 아미드를 갖는다)
  13. 제12항에 있어서, Ch가 2,5,8-트리아자-2,5,8-트리스카르복시메틸-노난-1,9-디일인 중합체성 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5 kD 내지 1000 kD의 분자량을 갖는 중합체성 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 14 kD 내지 50 kD의 분자량을 갖는 중합체성 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내분포 변화 잔기가 중합체 주쇄 중에 포함되거나 그에 결합되어 있는 중합체성 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른, 중합체성 화합물 및 제약학적 또는 수의학적 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 또는 진단용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상자성 금속 이온으로 금속화된, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서의 폴리킬란트 화합물을 포함하는 조성물.
  19. (a) 화학식 IV Y1-B-Y1(여기서, B는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y1은 상호 반응성기이다)의 이관능성 화합물을 화학식 V Y2-Ch-Y2(여기서, Ch는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y2는 상호 반응성기이다)의 이관능성 화합물과 공중합하여 아미드 또는 에스테르 결합을 생성하는 단계,
    (b) 화학식 I의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트를 금속화 또는 트랜스금속화하는 단계,
    (c) 생체표적화기를 상기 화학식 I의 중합체 반복 단위를 갖는 중합체성 폴리킬란트에 결합시키는 단계,
    (d) 화학식 IV 및 V의 이관능성 화합물을 화학식 VI Y1-Hp-Y1(여기서, Y1은 상기 정의한 바와 같고, Hp는 링커기이다)의 추가 단량체와 공중합하는 단계 중 1 단계 이상을 포함하는, 제1항에 정의된 화합물의 제조 방법.
  20. 진단상 효과적인 금속으로 다금속화된, 제1항에 따른 폴리킬란트의 진단 유효량을 사람 또는 사람이 아닌 동물체에 투여하고, 상기 금속화된 폴리킬란트가 분포된 상기 동물체의 적어도 일부의 영상을 발생시키는 것을 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 동물체의 향상된 영상을 생성하는 방법.
  21. 제1항에 따른 폴리킬란트와 방사성 금속종의 킬레이트의 유효량을 사람 또는 사람이 아닌 동물체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 동물체에 행해지는 방사선 치료 방법.
  22. 제1항에 따른 폴리킬란트 또는 그의 생리적으로 내성인 염 또는 그의 약한 착물의 유효량을 사람 또는 사람이 아닌 동물체에 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 동물체에 행해지는 중금속의 탈독소화 방법.
  23. 제1항에 따른 중합체성 화합물의, 진단 또는 치료제의 제조를 위한 용도.
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