CN1192160A - 用作医学成像反衬剂的螯合聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有式[L－Ch－L－B]的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂或其盐或螯合物(式中Ch为多配位基螯合部分;L为酰胺连接部分或酯连接部分;B为疏水基,在与它内连的L连接部分之间形成至少4个碳原子的碳链),附加条件是其中Ch为2,5－双羧甲基－2,5－二氮杂己－1,6－二基,该聚螯合剂被金属镧或锰的离子所取代,或者B在与它内连的L连接部分之间形成至少10个碳原子的碳链及其盐和螯合物。本发明聚螯合剂的顺磁性聚螯合物具有非常高的R1松弛度。

Description

用作医学成像反衬剂的螯合聚合物
本发明涉及聚螯合剂(polychelant)化合物及其盐和金属配合物，特别涉及可用作诊断成像技术-尤其是磁共振成像技术(MRI)-的反衬剂(contrast agent)的多金属取代配合物。
在医学成像方法，例如磁共振成像中，采用反衬剂(即可以增强产生的图象中组织之间或器官之间，或患病组织与健康组织之间对比度的材料)已成为通用的操作法。
在MRI中，反衬剂一般通过改变在其所分布的躯体范围内的成像核(通常为水质子)的特征松弛时间来达到其增强对比度的作用。
以上述方式增强对比度的商业通用反衬剂包括钆的螯合物GdDTPA、GdDTPA-BMA和GdHP-DO3A，它们可分别以商标MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE从斯克英(Schering)、尼阔母图象(Nycomed Imaging)和斯奎伯(Squibb)获得。
MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE均为ECF试剂，即它们在注入脉管系统之后分布在细胞外液(ECF)中。在专利和科学文献中曾提出各种关于血池MRI反衬剂的建议，这类化合物在注入脉管系统之后，在通常经由肝脏或肾脏排除之前可延长在血管中停留的时间。
在提议的血池反衬剂中包括被顺磁性过渡金属离子或镧系金属离子取代的聚螯合剂(可被许多金属离子取代的螯合剂)。参阅例如WO90/12050[希文英(Sieving)]、WO93/06868[沃森(Watson)]、WO93/06148[安哥(Unger)]和EP-A-512661[斯克英(Schering)]等。
采用聚螯合剂的优点在于可同时输送许多产生对比度的金属离子，从而形成集中的对比度增强效果。
曾提出各种聚螯合剂的结构，从简单的大环螯合剂的二聚物(参阅例如EP-A-485045和WO95/09848)到在枝状终端带有螯合基的星裂形枝状物(参阅例如WO93/06868)。也曾提出螯合基侧接于聚合物骨架上的线性聚螯合剂(参阅EP-A-512661和WO90/12050)。还曾提出螯合基包含在聚合物骨架中的其他线性聚螯合剂(参阅WO94/08629和WO93/06148)。在后一种情况中，聚合物含有螯合剂：连接的聚合物重复单元，和例如WO93/06148和WO94/08629所建议采用疏水连接基，如聚氧杂亚烷基链或聚氮杂亚烷基链。
与简单的单螯合物，例如GdDTPA相比，大分子聚螯合剂除了可用于同时输送有助于诊断的有效金属离子之外，还具有其他优点，它们的各向异性旋转相关时间更长，导致提高松弛度(relaxivity)，并由此提高增强MR对比度的效能。
也曾提出含有其他螯合部分和疏水连接部分的聚合的聚螯合剂。例如GB-A-1304063[斯陶弗(Stauffer)]提出某些用作螯合剂、凝血剂、阻燃剂和洗涤助剂等的EDTA衍生的聚合物。斯陶弗(Stauffer)提出的EDTA衍生的聚合物中包括具有疏水连接基，例如六亚甲基、亚苯基和2，2-二(1，4-亚苯基)-丙烷的聚合物。安哥(Unger)在WO93/06148中也提出可用作MRI反衬剂的多种聚合的聚螯合剂，它们以另外的螯合部分和疏水连接部分，例如聚氧杂亚烷基为基础。虽然安哥(Unger)未给出带有疏水连接基的化合物实例，但是他的确提议疏水连接基的单体前体(式I的化合物)可由列举的其他单体替代，在他列举的单体中包括少数将产生疏水连接基的单体，例如1，4-丁二胺、1，4-环己二胺和1，4-苯二胺。然而，无论斯陶弗(Stauffer)还是安哥(Unger)都未将任何特别的有利之处与采用疏水连接基联系起来，当然，安哥(Unger)的主要认识是关于采用疏水连接基。
本发明的依据是，发现在采用的聚合的聚螯合剂中连接螯合部分的连接基为较大的疏水基时，可使松弛度惊人地提高。
因此，从一方面看，本发明提出具有式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂或其盐或螯合物
-[L-Ch-L-B]-    (I)
(式中Ch为多配位基螯合部分；L为酰胺连接部分或酯连接部分；B为疏水连接基，在与它内连的L基之间形成至少4个碳原子的碳链)，附加条件是，其中Ch为2，5-双羧甲基-2，5-二氮杂己-1，6-二基，该聚螯合剂被金属镧或锰的离子所取代，或者B在与它内连的L基之间形成至少10个碳原子的碳链。优选其中连接基团含有6个或6个以下碳原子，螯合部分为具有至少3个活泼氢的多元部分(polyprotic species)。
本发明金属取代的聚螯合剂所具有惊人的高松弛度可通过比较同系列聚合物的松弛度(40℃，20MHz)来说明：
[NHCOCH2N(CH2COO-)CH2CH2N(CH2COO-)CH2CH2N(CH2COO-)CH2CONH(CH2)Y]XGd3
式中y为4-12，这类聚合物的松弛度结果列于下列表I。
表I
    B连接基     r1松弛度(mM-1s-1)
    (CH2)4     7.98
    (CH2)5     8.49
    (CH2)6     9.5
    (CH2)8     12.0
    (CH2)10     16.5
    (CH2)12     20.7
在适合于MRI的磁场强度(例如0.24泰斯拉或更大)下，松弛度随上述聚合的聚螯合剂中桥接的亚烷基链中亚甲基数目的增加而提高，这是完全出乎意料的。首先，在所有情况下，在聚合物结构中，螯合部分在连接基上的连接方式相同，所以可预计，在聚合物结构中，螯合部分在其连接部位的屈挠性将非常相似，因此其各向异性旋转运动将非常相似。因为在适合于MRI的磁场强度下，螯合部分的各向异性旋转运动支配着相关时间，所以可预计聚合物的松弛度将非常相似。[参阅例如沃伊斯内尔(Woessner)的化学与物理杂志(J.Chem.Phys.)36：1-4(1962)和科因内格(Koenig)等的核磁共振光谱进展(Progress in NMR Spectroscopy)22：487-567(1992)]。其次，在连接部分中亚甲基数目的增加将会导致聚合物链有更大的屈挠性。预计这将导致各向异性旋转相关时间增长，结果使松弛度降低[参阅沃伊斯内尔(Woessner)和苏波拉(Supra)]。因此，在预计上述同系列聚合物的松弛度将随连接部分中亚甲基数目的增加而保持非常稳定或降低的情况下，松弛度反而随亚甲基数目的增加而显著提高这一事实是完全出乎意料的。
本发明化合物中的疏水连接部分B可具有直链、支链、环形或特殊环形(例如-亚烷基-亚苯基-亚烷基-)的碳骨架，它可全部或部分不饱和，并可任选被疏水基，例如碘原子或氟原子取代。不过，优选疏水部分B为直链，任选部分不饱和，并任选被一个或一个以上C5-7碳环基团，例如亚环己基或亚苯基间隔。B优选含有至多50，尤其优选含有8-30，特别优选含有10-20个碳。在L基之间由疏水基B形成的碳链的长度优选为6-30个碳，所有侧链的长度优选至多为6个碳。这样，B可以是例如由下列单元组成的链的形式：
m个CH2单元
n个CHR单元
q个C6H4单元
r个C6H10单元，和
p个-CH＝CH-单元
式中R为C1-6烷基，m、n、p、q和r各为零或正整数，m+n+2q+2r+2p之和为4-30，优选为6-25，尤其优选为8-20，n、q和r优选为0、1或2，q和r的积优选为0，p优选为0、1、2或3.这样，这些单元可构成例如式II的基团
-(CHR)n1(CH2)m1(CH＝CH)p(CH2)m2(CHR)n2-    (II)
式中R如上定义，n1、n2、m1、m2和p为零或正整数，n1+n2+m1+m2+2p之和为4-30，优选为6-25，尤其优选为8-20。
疏水连接基B的特定实例例包括：(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、(CH2)7、(CH2)8、(CH2)9、(CH2)10、(CH2)11、(CH2)12、(CH2)13、(CH2)14、(CH2)15、(CH2)16、(CH2)17、(CH2)18、(CH2)19、(CH2)20、CH2CHCHCH2和1，4-环亚己基。
连接基B优选为含有至少7个碳原子的直链亚烷基或含有至少4个碳原子的直链亚烯基。
连接疏水基B与螯合部分Ch的连接部分L为酯基或酰胺基，优选为碳、硫或磷的含氧酸的酯基或酰胺基，即在聚合物骨架中形成CN、SN、PN、CO、SO或PO单元。上述基团中酰胺的氮可以是未取代或取代，优选其本身被亲水基、或更优选被疏水基，例如C1-6烷基取代。酯中的氧和酰胺中的氮可连接在螯合部分上；但它们通常优选连接在疏水连接基B的末端碳原子上，因为这种构型容易通过双官能线性化合物与任选活化的含有螯合部分的含氧酸基团缩合(例如α，ω-亚烷基二胺与DTPA-二酐缩合)而获得。
上述连接部分的实例包括-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-NR-、-NH-CO-、-NR-CO-和-PO3H-O-。
本发明聚合的聚螯合剂的螯合部分可以是能够牢固地结合顺磁性金属离子的任何螯合基。在专利和科学文献，特别是关于金属螯合物MRI反衬剂的专利和科学文献中介绍了许多适宜的螯合基，读者可参考尼阔母图象(Nycomed Imaging)、尼阔母萨卢塔(Nycomed Salutar)、斯特林温斯罗伯(Sterling Winthrop)、斯克英(Schering)、斯奎伯(Squibb)、马林科罗德(Malinckrodt)、布拉克(Bracco)和格贝特(Guerbet)发表的专利。特别优选螯合部分为直链、支链或大环的聚-N-(含氧酸-甲基)聚氮杂烷烃，例如EDTA、DTPA、DOTA、DO3A、DOXA和TTHA的残基。这样，螯合部分可如式III
(X-CHR1CHR1)KX    (III)
式中R1为氢、或任选由羟基或烷氧基取代的烷基、或与连接部分L连接的键或亚烷基、或两个R1基可合起来表示任选氮杂或氧杂取代的C4-6亚烷基桥；K为1、2、3、4、5或6，优选为2或3；各X分别为O、NR2、或与酰胺连接部分L的氮结合的键，至少有两个X基为NR2；各R2分别为氢原子、或任选由羟基、烷氧基、或COZ、POZ2、SO2Z、CON(R3)2取代的烷基、或与连接部分L连接、或两个R2基可合起来表示CHR1CHR1基，至少有两个R2基表示由COZ、POZ2、SO2Z或CON(R3)2取代的烷基；Z为OR3基或N(R3)2基；R3为氢或任选羟基化的烷基；X、R1和R2中的两个构成与连接部分L结合的键。
如上所述，上述螯合部分可以从关于金属螯合物MRI反衬剂的文献中详细了解。
优选作为螯合部分的Ch为具有如下结构的基团式中碳骨架为未取代，两个氮带有与L连接部分连接的亚甲基，其余的氮带有含氧酸-甲基基团或其酰胺或酯，优选羧甲基或膦酰基甲基。
本发明的化合物为含有[L-Ch-L-B]聚合物重复单元的聚合物。该聚合物的整个分子量通常为103-106D，优选为5-200KD，特别优选为14-80KD。
本发明的聚合物还可包括除[L-Ch-L-B]重复单元以外的其他结构单元，特别是作为侧基或作为聚合物骨架成分的较低比例亲水聚合物链段的夹杂单元，它们在例如延长血池停留时间方面可能比较有利。可以这种方式侧接或引入的基团特别包括聚氮杂亚烷基链，更特别包括聚氧杂亚烷基链，尤其是聚亚乙基氧基或聚亚丙基氧基，例如PEG(聚乙二醇)基。这类基团可侧接于聚合物骨架上或引入聚合物骨架中，最好占聚合物的约15％(重量)。可采用常规方法引入上述亲水链，参阅例如WO93/06148[安哥(Unger)]和WO94/08629。
上述亲水链对聚合物起生物分布调节剂的作用。也可将其他生物分布调节剂结合到聚合物上，以便在引入聚合物后使其对准特定的躯体组织或部位。在这方面，可能要特别提及大分子、生物分子和宏观结构。
可结合聚合螯合剂的大分子、生物分子和宏观结构的实例包括聚合物(例如聚赖氨酸)、多糖类、蛋白质、抗体或其碎片(特别是单克隆抗体或碎片，例如Fab碎片)、糖蛋白、蛋白聚糖、肽、荷尔蒙、类固醇、细胞粘附分子等。例如，以这种方式可制备对准肿瘤的聚合的聚螯合剂。可通过常规方法完成本发明聚螯合剂与生物分布调节剂的结合，这种结合在例如WO90/12050、EP-A-512661和WO95/09848等关于MRI反衬剂的文献中普遍进行了介绍。
本发明聚合的聚螯合剂首先被提议用作MR反衬剂，为进行这种应用，该聚合的聚螯合剂须用顺磁性金属离子或多原子簇离子(例如聚氧基阴离子及其含硫类似物)，例如过渡金属离子或镧系金属离子进行取代。不过，本发明的聚螯合剂化合物也可用来携带其他金属离子，以供用于不同的诊断成象方法或用于治疗。
特别优选原子序数为20-32、42-44、49或57-83的金属的聚螯合物，尤其是Gd、Dy、Mn和Yb的聚螯合物。
对于用作MR诊断反衬剂，被螯合的金属特别适宜为过渡金属或镧系金属，优选其原子序数为21-29、42、44或57-71。尤其优选其中金属为Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn或Fe的金属螯合物，特别优选被Gd3+、Mn2+或Dy3+多金属取代的螯合物。
对于用作MRI反衬剂，顺磁性金属一般为非放射性金属，因为放射性特征是MR诊断反衬剂所不需要或不希望的。
对于用作X-射线或超声波反衬剂，被螯合的金属优选为重金属，例如原子序数大于37，优选大于50的非放射性金属，例如Dy3+。
对用于闪烁显象或放射性治疗，被螯合的金属当然必须是放射性的，例如任何可按常规配合的放射性金属同位素，如99mTc、67Ga或111In等均可采用。对于放射治疗，螯合剂可呈例如153Sm、67Cu或90Y的金属螯合物的形式。
对于重金属解毒，要求聚螯合剂呈生理上容许的平衡离子(例如钠、钙、铵、锌或葡甲胺)的盐的形式，例如可作为聚-钙螯合物的钠盐。
当聚螯合剂为离子型时，例如当脱质子的螯合部分携带的负电荷大于平衡配合物金属盐的正电荷所需的负电荷时，该化合物可以盐的形式存在。在这种情况下，平衡离子将优选为生理上容许的有机离子或无机离子，例如铵、取代的铵、碱金属或碱土金属。在这方面，葡甲胺的盐为特别优选。
本发明的聚合物可采用常规聚合方法和金属取代方法进行制备和金属取代，这构成本发明的另一方面。从这方面看，本发明提供制备本发明化合物的方法，该方法包括至少一个下列步骤：
(a)式IV的双官能化合物
Y1-B-Y1    (IV)
与式V的双官能化合物共聚
Y2-Ch-Y2    (V)
式中B和Ch如上所述，Y1和Y2为相互反应产生酰胺连接部分或酯连
接部分的基团；
(b)用金属或过渡金属取代含有如上所述式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂；
(c)使生物瞄准基团与含有如上所述式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂结合；和
(d)式IV和式V的双官能化合物与另一种式VI的单体一起共聚
Y1-Hp-Y1    (VI)
式中Y1如上所述，Hp为连接基，例如聚氧杂亚烷基(例如式
(CH2)2(OCH2CH2)t的基团)，优选分子量为400-5000的连接基。
在以上步骤(a)和步骤(d)的聚合反应中，Y1优选为羟基，更优选为伯氨基或仲氨基，Y2优选为任选活化的含氧酸基团，例如酰氯基，更优选为酸酐基。
式IV和式VI的双官能试剂是已知的，或可采用常规化学方法制备。较长的式IV化合物组分可由较短的组分构成。
聚合产物的分子量可通过适当选择聚合反应参数(即温度、溶剂、浓度、单体比例和催化剂基体等)来调节。
聚螯合剂的金属取代可采用常规方法，通过直接用金属或过渡金属取代，例如在溶液中使聚螯合剂与可溶性金属盐(例如氯化物盐)或金属氧化物反应来完成。
如上所述，本发明的聚螯合剂可用作诊断显影剂，或用于治疗。
因此，从另一方面看，本发明提供诊断试剂或治疗试剂，包括本发明聚合的聚螯合剂以及至少一种医药或兽药的载体或赋形剂。从又一方面看，本发明提供解毒剂，包括呈弱配合物形式或生理上容许的平衡离子的盐的形式的本发明的聚螯合剂，以及至少一种医药或兽药的载体或赋形剂。
从再一方面看，本发明提供产生强化的人或非人动物(优选哺乳动物)躯体影像的方法，该方法包括向所述躯体引入诊断上有效量的由有助于诊断的有效金属多金属取代的本发明聚螯合剂，和产生分布有金属取代的聚螯合剂的至少一部分所述躯体的影像。
从另又一方面看，本发明还提供对人或非人动物(优选哺乳动物)躯体实施放射治疗的方法，该方法包括向所述躯体引入有效量的放射性金属与本发明聚螯合剂的螯合物。
从再又一方面看，本发明提供对人或非人动物(优选哺乳动物)躯体实施重金属解毒的方法，该方法包括向所述躯体引入有效量的本发明聚螯合剂，或生理上容许的该聚螯合剂的盐或弱配合物。
从再另一方面看，本发明提出应用本发明的聚合物制备诊断试剂或治疗试剂。
本发明的诊断试剂和治疗试剂可与常规医药或兽药制剂的助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、同渗重摩调节剂、缓冲剂、pH调节剂、螯合剂、钙盐或配合物等一起配制，并可呈适合于非肠道给药或肠道给药(例如注射或输液，或直接向具有外流导管的体腔给药)的形式。因此，本发明的试剂可呈常规给药形式，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、分散液、糖浆和栓剂等；不过，通常优选在生理上容许的载体介质(例如注射用水)中的溶液、悬浮液和分散液。
因此，本发明的化合物可采用生理上容许的载体或赋形剂，以本领域技术人员完全了解的方法配制，以供给药。例如，可将任选加有医药上容许的赋形剂的上述化合物悬浮或溶解在水介质中，然后将所得溶液或悬浮液消毒。
如果要把上述化合物配制成悬浮液，例如供口服的水或生理盐水的悬浮液，可将少量可溶性螯合物与一种或一种以上通常存在于口服液中的不活泼组分和/或表面活性剂和/或调味的芳香剂混合。
对于MRI和X-射线成象，本发明金属取代的聚螯合剂的最优选给药方式是非肠道给药，例如静脉注射给药。可非肠道给药的制剂(例如静脉注射液)应当无菌，且不含生理上不容许的试剂，并应具有较低的同渗重摩，以便将给药的刺激以及其他不利影响降至最小，所以，对比介质应当优选等渗或稍高渗。适宜的溶剂包括水溶剂，它通常用于非肠道给药溶液，例如氯化钠注射液(Sodium Chloride Ingection)、林格注射液(Ringer’sIngection)、葡萄糖注射液(Dextrose Ingection)、葡萄糖和氯化钠注射液(Dextrose and Sodium Chloride Ingection)、乳酸盐林格注射液(LactatedRinger’s Ingection)、以及在雷明顿的医药科学，第15版，伊斯顿：麦克出版公司(Remmington’s Pharmaceutical Sciences，15th Edition，Easton：Mack Publishing Copany)，1405-1412和1461-1487(1975)，和国家药典XIV，第14版，华盛顿，美国医药协会(The Natoinal FormularyXIV，14th Edition，Washington，American PharmaceuticalAssorciation)(1975)中介绍的其他溶液。上述溶液可含有通常用于非肠道给药溶液的防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和抗氧化剂，以及可与上述聚合试剂配伍，且不会妨碍该制品的生产、储存或应用的赋形剂和其他添加剂。
当诊断试剂或治疗试剂含有毒性金属(例如重金属离子)的螯合物或盐时，可要求在制剂中包含稍过量的螯合剂，例如像斯克英(Schcring)在DE-A-3640708中论述的螯合剂，或更优选包含稍过量的该螯合剂的钙盐。
对于MR诊断检查，本发明的诊断试剂，如果呈溶液、悬浮液或分散液形式，通常可含有浓度为1微摩尔-1.5摩尔/升，优选为0.1-700mM的金属螯合物。但是诊断试剂可以更浓的形式提供，以备施用前稀释。本发明的诊断试剂可按常规给药，其量为10-3-3mmol金属/公斤体重，例如约0.1mmol镧系金属(例如Dy或Gd)/kg体重。
对于X-射线检查，反衬剂的剂量一般应较高，而对于闪烁扫描检查，反衬剂的剂量一般应低于MR检查。对于放射治疗或解毒，可采用常规剂量。
本发明将通过下列非限制性实施例进一步说明。实施例1
1，6-己二胺：DTPA聚合物
在激烈搅拌下，将11.08ml(79.5mmol)三乙胺和9.45g(31.8mmol)二亚乙基三胺五乙酸二酐加入45.1ml二甲亚砜中的2.97g(25.5mmol)1，6-己二胺的溶液中。所得反应混合物于室温下搅拌28小时，得均质溶液，然后用水将该溶液稀释至固体含量约1％，再用标定的分子量切分为10000的螺旋缠绕聚砜反渗透膜反渗透5个循环。然后将所得含水产物冻干，得吸湿性白色固体。
产物7.6g。实施例2
1，6-己二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
将15.0g实施例1的聚合物溶于600ml去离子水中，在中速搅拌下用5％的六水合氯化钆(III)水溶液慢慢处理。继续加入处理液，直到少量试样滴入PAR试剂中使颜色从浅黄变为深黄。PAR试剂通过用声波对40ml去离子水、20ml含微量金属的氢氧化铵和0.005g 4-(2-吡啶偶氮)间苯二酚的混合物处理一分钟而预先制备。声波处理后，该混合物用5.7ml含微量金属的乙酸处理，冷却至室温，然后加入去离子水稀释至100.0ml。
一经发现PAR试剂的颜色变化，该聚合物的配合物即如实施例1进行6个循环的反渗透，随后用3.0M NaOH将pH调节到6.5。然后将产物冻干，得松散的白色固体。
产物6.6g。
重均分子量：28100。
数均分子量：20400。
聚合物分散度：1.38。
钆含量：21.75％(重量)结合钆和0.009％(重量)游离钆。实施例3
1，8-辛二胺：DTPA聚合物
标题化合物采用1，8-辛二胺，与实施例1类似制备。实施例4
1，8-辛二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
标题化合物采用实施例3的聚合物，与实施例4类似制备。
重均分子量：16200。
数均分子量：10100。
聚合物分散度：1.6。
钆含量：19.95％(重量)钆。实施例5
1，10-癸二胺：DTPA聚合物
在激烈搅拌下，将4.44ml(31.8mmol)三乙胺和3.78g(10.6mmol)二亚乙基三胺五乙酸二酐加入45.4ml二甲亚砜中的1.78g(10.3mmol)1，10-癸二胺的溶液中。所得反应混合物于室温下搅拌17小时，得均质溶液，然后用水将该溶液稀释至固体含量约1％，再用标定的分子量切分为10000的螺旋缠绕聚砜反渗透膜反渗透8个循环。然后将所得含水产物冻干，得吸湿性白色固体。
产物3.1g。实施例6
1，10-癸二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
将2.2g实施例5的聚合物溶于220ml去离子水中，在中速搅拌下用5％的六水合氯化钆(III)水溶液慢慢处理。继续加入处理液，直到少量试样滴入PAR试剂中使颜色从浅黄变为深黄。PAR试剂如实施例2所述预先制备。
一经发现PAR试剂的颜色变化，该聚合物的配合物即如实施例5进行另外6个循环的反渗透，随后用3.0M NaOH将pH调节到6.5。然后将产物冻干，得松散的白色固体。
产物1.64g。
重均分子量：10300。
数均分子量：6800。
聚合物分散度：1.52。
钆含量：19.92％(重量)结合钆和低于0.001％(重量)游离钆。实施例7
1，12-十二烷二胺：DTPA螯合物
标题产物采用1，12-十二烷二胺作原料二胺，与实施例1的化合物类似制备。实施例8
1，12-十二烷二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
实施例7的聚合物的Gd(III)配合物与实施例2的Gd(III)配合物类似制备。
重均分子量：15700。
数均分子量：8700。
聚合物分散度：1.8。
钆含量：20.06％(重量)。实施例9
对比分子量为9KD、14KD和18KD的1，6-己二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物与GdTPA(Magnevist)在兔血中的保持力。每只兔按0.1mmolGd/kg体重注射一种反衬剂。在不同时间对每只兔抽取血样，在40℃和0.47泰斯拉的磁场强度下测定纵向松弛度(r1，单位mM-1s-1)。测定结果示于图1。上述体外实验与下面实施例10中描述的体内磁共振成象研究直接相关，实施例10说明磁共振成象随时间的延续而增强。实施例10
实施例9中采用的1，6-己二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物也用于成象研究，仍然用兔作试验。每只兔按0.1mmolGd/kg体重注射一种反衬剂。在不同时间对每只兔进行肌肉和下腔静脉的磁共振成象。所用磁场强度为1.5泰斯拉。成象结果示于所附图2。实施例11
1，4-丁二胺：DTPA聚合物
标题化合物的制备与实施例1所述聚合物类似，不同的是所用二胺为1，4-丁二胺。
重均分子量：15,000实施例12
1，4-丁二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
实施例11的聚合物的钆配合物以类似于实施例2所述的方法制备和纯化。
重均分子量：8,000
数均分子量：5,700
聚合物分散度：1.41
Gd含量：26.2％(重量)实施例13
1，5-戊二胺：DTPA聚合物
标题化合物的制备与实施例1所述聚合物类似，不同的是所用二胺为1，5-戊二胺。
重均分子量：12,700
数均分子量：6,900
聚合物分散度：2.31实施例14
1，5-戊二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
实施例13的聚合物的钆配合物以类似于实施例2所述的方法制备和纯化。
重均分子量：8,300
数均分子量：5,600
聚合物分散度：1.48
Gd含量：25.6％(重量)实施例15
N，N’-二甲基-1，6-己二胺：DTPA聚合物
标题化合物的制备与实施例1所述聚合物类似，不同的是所用二胺为N，N’-二甲基-1，6-己二胺。
重均分子量：28,600
数均分子量：11,800
聚合物分散度：2.41实施例16
N，N’-二甲基-1，6-己二胺：DTPA聚合物的Gd(III)配合物
实施例15的聚合物的钆配合物以类似于实施例2所述的方法制备和纯化。
重均分子量：16,700
数均分子量：9,200
聚合物分散度：1.81
Gd含量：26.2％(重量)实施例17
反-1，2-环己二胺：DTPA聚合物
标题化合物的制备与实施例1所述聚合物类似，不同的是所用二胺为反-1，2-环己二胺。
重均分子量：8,300
数均分子量：5,900
聚合物分散度：1.40实施例18
反-1，2-环己二胺的Gd(III)配合物
实施例17的聚合物的钆配合物以类似于实施例2所述的方法制备和纯化。
重均分子量：5,400
数均分子量：4,000
聚合物分散度：1.37
Gd含量：24.94％(重量)实施例19
N，N’-二乙基-2-亚丁基-1，4-二胺：DTPA聚合物
标题化合物的制备与实施例1所述聚合物类似，不同的是所用二胺为N，N’-二乙基-2-亚丁基-1，4-二胺。
重均分子量：16,100
数均分子量：6,600
聚合物分散度：2.45实施例20
N，N’-二乙基-2-亚丁基-1，4-二胺的Gd(III)配合物
实施例19的聚合物的钆配合物以类似于实施例2所述的方法制备和纯化。
重均分子量：16,100
数均分子量：11,400
聚合物分散度：1.41
Gd含量：21.16％(重量)实施例21
在质子拉莫尔频率为20MHz和40℃的条件下，在水溶液中测定本发明化合物的纵向质子松弛度(r1，单位mM-1s-1)。结果列于下列表II。表II
    实施例序号     松弛度(R1)mM-1s-1
    2     9.5
    4     12.0
    6     16.5
    8     20.7
    12     7.98
    14     8.49
    16     9.5
    18     11.7
    20     13.7

Claims (23)

1.一种含有式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂或其盐或螯合物，
-[L-Ch-L-B]-    (I)
(式中Ch为多配位基螯合部分；L为酰胺连接部分或酯连接部分；B为疏水基，在与它内连的L连接部分之间形成至少4个碳原子的碳链)，附加条件是其中Ch为2，5-双羧甲基-2，5-二氮杂己-1，6-二基，该聚螯合剂被金属镧或锰的离子所取代，或者B在与它内连的L连接部分之间形成至少10个碳原子的碳链。
2.权利要求1的聚合物，它被顺磁性金属离子多金属取代。
3.权利要求1的聚合物，它被钆离子或镝离子多金属取代。
4.权利要求1-3中任一项的聚合物，其中B含有至多50个碳原子。
5.权利要求1-4中任一项的聚合物，其中B在与它内连的L基之间形成6-30个碳的碳链。
6.权利要求1-5中任一项的聚合物，其中B形成由下列单元组成的连接链：
m个CH2单元，n个CHR单元，q个C6H4单元，r个C6H10单元和p个
CH＝CH单元，
式中R为C1-6烷基，m、n、p、q和r各为零或正整数，m+n+2q+2r+2p之和为4-30。
7.前述权利要求中任一项的聚合物，其中B为下式的基团
(CHR)n1(CH2)m1(CH＝CH)p(CH2)m2(CHR)n2
式中R为C1-6烷基，n1、n2、m1、m2和p为零或正整数，n1+m1+n2+m2+2p之和为4-30。
8.前述权利要求中任一项的聚合物，其中B为含有至少7个碳原子的直链亚烷基或含有至少4个碳原子的直链亚烯基。
9.前述权利要求中任一项的聚合物，其中B为1，4-环己二基、1，4-丁-2-烯二基或直链C8-16聚亚甲基。
10.前述权利要求中任一项的聚合物，其中L为-CO-O-、-CO-NH-或-CONR-基，其中R为C1-6烷基。
11.前述权利要求中任一项的聚合物，其中Ch为直链、支链或环状的聚-N-(含氧酸-甲基)-聚氮杂烷烃的残基。
12.权利要求11的聚合物，其中Ch具有一种以下结构：
Figure A9619589800031
式中碳骨架为未取代，两个氮带有与L基连接的亚甲基，其余的氮带有含氧酸-甲基基团或其酰胺或酯。
13.权利要求12的聚合物，其中Ch为2，5，8-三氮杂-2，5，8-三羧甲基-壬-1，9-二基。
14.前述权利要求中任一项的聚合物，其分子量为5KD-1000KD。
15.前述权利要求中任一项的聚合物，其分子量为14KD-50KD。
16.前述权利要求中任一项的聚合物，在聚合物骨架上引入或连接有生物分布调节部分。
17.一种治疗或诊断的组合物，包括前述权利要求中任一项的聚合物，以及医药或兽药的载体或赋形剂。
18.权利要求17的组合物，包括被顺磁性金属离子取代的权利要求1-16中任一项的聚螯合物。
19.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括至少一个下列步骤：
(a)式IV的双官能化合物
Y1-B-Y1    (IV)
与式V的双官能化合物共聚
Y2-Ch-Y2    (V)
式中B和Ch如权利要求1所定义，Y1和Y2为相互反应产生酰胺连接部
分或酯连接部分的基团；
(b)用金属或过渡金属取代含有式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂；
(c)使生物瞄准基团与含有式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂结合；和
(d)式IV和式V的双官能化合物与另一种式VI的单体一起共聚
Y1-Hp-Y1    (VI)
式中Y1如上所定义，Hp为连接基团。
20.一种产生强化的人或非人动物躯体影像的方法，该方法包括向所述躯体引入诊断上有效量的由有助于诊断的有效金属多金属取代的权利要求1的聚螯合剂和产生分布有金属取代的聚螯合剂的至少一部分所述躯体影像。
21.一种对人或非人动物躯体实施放射治疗的方法，该方法包括向所述躯体引入有效量的放射性金属与权利要求1的聚螯合剂的螯合物。
22.一种对人或非人动物躯体实施重金属解毒的方法，该方法包括向所述躯体引入有效量的权利要求1的聚螯合剂，或生理上容许的该聚螯合剂的盐或弱配合物。
23.权利要求1的聚合物在诊断试剂或治疗试剂制备中的应用。
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CN106977714A (zh) * 2017-03-03 2017-07-25 广州军区广州总医院 正电子标记纳米探针68Ga‑NOTA‑DGL‑Ac及其制备方法与用途

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