CN1246059A - 聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物,它含有线性的、分支的或树枝状聚合物骨架,在此骨架上至少连接一个报告因子部分,所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸。可以将此化合物连接到一或多个靶向剂上,并作为有效的治疗剂和诊断剂,尤其在医学成像技术中作为治疗剂和诊断剂。

Description

聚合物
本发明涉及用作治疗剂和诊断剂的聚合物及其制备方法。尤其涉及在靶向诊断成像和治疗剂中使用的可生物降解的氨基酸类聚合物。
本发明的聚合物适用于需要定向传递的各种用途，尤其适用于生物活性剂的传递。然而，本发明聚合物的优选用途，是通过增强选定的哺乳动物的器官、组织和细胞的成像性质和位置特异性，增强MR、X-射线、超声波、光和核造影技术对这些部位的体内成像。这些聚合物尤其适用于在此类成像技术中作为血管内造影剂和血液汇集剂(blood pool agents)。因此它们可以用于血管成像，如核磁共振血管照相术、血流和血液体积的测定、借助于血管分布与正常组织的不同而确诊和表征疾病、为诊断肺病而进行的肺部成像和用于血流灌注研究。
医学成像技术，如MRI和X-射线技术，已成诊断和治疗疾病的非常重要的工具。一些体内部分的成像基于这些部分，如骨，在特定类型的诸如X-射线成像技术中，具有能够与周围组织区分开的固有的特性。其它器官和解剖部位仅在通过特别的成像技术将其特殊地增亮时，它们才成为可见的。
一种此类能够使多种解剖部位成像的技术，包括成像促进金属的生物靶向。此过程能够产生或增强特定器官和/或肿瘤或其它类似体内固定部位的图像，同时降低背景和非选定部位同时增亮产生的潜在影响。
多年来已经认识到将各种金属螯合能增加这些金属的生理学耐受剂量，因而使其能用于体内以增强身体各部分的成像。经过较多研究的一种螯合物是Gd-DTPA。然而尽管它具有令人满意的衰减周期(relaxivity)并具有安全性，仍有一些缺点。由于其低分子量，Gd-DTPA被快速从血液中清除。这严重限制了其成像窗(imagingwindow)，即每次注射后能得到的最佳图像数，并增加了造影剂的所需剂量和相对毒性。另外，这些简单的金属螯合图像增强剂，不经过进一步的改性，一般不产生任何显著的位置特异性。
已广泛建议将金属螯合物附着于组织或器官靶向分子，如蛋白质类生物分子上，以产生具有位置特异性的治疗剂或诊断剂。许多这样的二官能螯合剂是已知或已被提出的，即它们借助于螯合部分能够强烈地与一种在治疗或诊断方面有用的金属离子键合，并借助于位置特异性分子部分能够选择性地将螯合金属离子输送到体内感兴趣的部位。然而金属螯合物与蛋白质载体产生的共轭物在用于MR成像时的缺点包括不适当的生物分布、毒性和短的血液半衰期。因此限制了它们在MR成像中的应用。另外蛋白质提供了一种不能经受各种合成变化的确定的结构。
使用多种与一个位置导向性大分子共轭的适宜的金属离子促进了各种成像技术的位置特异性用途，并进行了许多尝试以产生在每个位置特异性大分子上具有更多数量的螯合部分的二官能多螯合剂。
然而，对于位置特异性图像增强，更重要的是，螯合部分的靶向部分的共轭不能破坏这些二官能螯合剂的螯合物的组织或器官靶向部分的位置特异性。二官能螯合剂仅含有一个螯合部分时，这一般不是一个严重的问题。然而经过一些尝试将一些螯合部分与一个单一的位置特异性大分子共轭产生二官能多螯合剂时，就会发现不仅会相对限制螯合剂：位置特异性大分子能达到的最大比例，而且当此比例增加时，所产生的二官能多螯合剂的位置特异性降低。
为克服较大量的螯合部分附着到位置特异性大分子上的问题，而不破坏其位置特异性，即不破坏其键合位置，已有许多建议，使用骨架(backbone)分子，大量螯合部分连接到该分子上，从而产生一个多螯合剂，然后一个或多个这样的多螯合剂可以与位置特异性大分子共轭，以生成二官能多螯合剂。
已制备出了这样的二官能多螯合剂，其中的螯合部分是开链PAPCA的残基，如EDTA和DTPA，其中的骨架分子是聚胺，如聚赖氨酸或聚乙烯亚胺。
国际申请WO-A-90/12050记载了制备含有大环螯合部分的多螯合剂-如聚赖氨酸-聚DOTA和制备相应的二官能多螯合剂的技术。此文献也建议使用星形裂开(starburst)的树枝状体，如一个六级衍生的PAMAM星形裂开的树枝状体，作为这类多螯合剂的骨架。国际申请WO-A-93/06868相似地记载了含有树枝状骨架分子的多螯合剂，此骨架分子上连接有多个大环螯合部分，如DOTA残基。它们可能再与一个位置导向分子，如一个蛋白质分子共轭。然而至今在成像方面仍未发现星形裂开的树枝状体的应用。
因此仍需要其它聚合物造影剂，如MR、X-射线、超声波、光和核造影剂，其中每个分子中含有相对大量的金属，它们的分子量使其能在血液中循环更长的时间，并显示更好的生物分布。
本发明基于这样的认识，即运载或附着有一或多个报告基团，如螯合部分、氟或吸收体的氨基酸共聚物，由于其结构及其分子量分布的显著的均一性，尤其适合在诊断和治疗中的应用。进一步，由于它们相对高的分子量，这些化合物可以作为有效的血液汇集剂，而不需要连接到具有位置导向作用的生物分子上。
因此，本发明一方面提供一种化合物，它含有线性、分支的或树枝状聚合物骨架，在此骨架上至少连接一个报告因子部分，所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸，如氨基酸残基，或类似的非天然的含胺的酸，其条件是当此聚合物骨架为线性时，报告因子部分含有一个碘化的造影剂、一个超声造影剂、一个光类报告因子或一个除DOTA、DTPA或类似的聚氨基聚羧酸外的金属螯合剂。当聚合物骨架为线性时，报告因子部分优选含有一个碘化的造影剂或TMT。
用于此处的术语“报告因子部分”代表任何可以连接到聚合物骨架上的原子、离子或分子，它们产生一种能用任何化学、物理或生物检测方法测定的效应。因此报告因子部分可以是治疗剂或诊断剂，如一种造影剂或药剂。当将两或多个报告因子部分连接到一个给定的聚合物骨架上时，它们可以是相同或不同的。因此它们可以含有任何诊断剂和/或治疗剂的组合。所连接的报告因子部分的数量依赖于聚合物骨架的结构，尤其是支化度数，但一般在3-200范围内，优选至多100，如至多50。
树枝状(或串联)聚合物优选作为骨架部分。它们是由作为分支点的单体形成的，并随着每个连续分支，形成一个新的“衍生代(generation)”。树枝状骨架分子优选含有多个从中心核部分向外辐射状延伸排列的天然或非天然氨基酸残基，优选天然氨基酸残基。这些氨基酸残基可以以末端直接键合或可选地通过一个连接基团键合到一或多个报告基团上。选择性地，可以通过进一步增加的氨基酸残基使这些氨基酸残基在末端产生分支。一个骨架分子，其中中心分支核在末端产生一次分支，将这样的骨架分子命名为一级衍生骨架分子。一级衍生骨架分子的氨基酸残基进一步在末端分支产生二级、三级、四级等衍生骨架。随着每一级分支，能够与报告基团键合的连接点的数目随之增加。根据中心核部分的性质，从此处产生的分支可以在一或多个方向径向延伸，产生径向不对称或对称的树枝状体。优选径向不对称的树枝状体骨架分子。
本发明进一步涉及含有多个天然或非天然氨基酸残基的树枝状聚合物，优选含有天然氨基酸残基的树枝状聚合物。一般地，它们含有3-200个从中心核部分径向延伸的氨基酸残基，如3-100个氨基酸残基。
尽管该核部分本身可以含有一或多个氨基酸残基，其它核部分也是如此。一般地，核部分可以是任何能够使大量连续的氨基酸残基连接到其上的分子，并且其自身也可以含有一个报告因子部分。适宜的核部分包括H2NCOCH2CH2CONH2，和
其中m=0-4；
Y代表氢，或一个烷基或芳基，如一个C1-6烷基；
X代表一个-CO2H，-SO2Cl或-CH2Br基团，
及其变型和其衍生物。
在本发明的一个实施方案中，树枝状体核自身可以含有一个报告因子部分。因此在另一方面，本发明提供了一种化合物，它含有一个从报告因子部分径向延伸的树枝状聚合物骨架，此聚合物骨架含有多个氨基酸残基。
优选地，可生物降解的连接基团用于将报告因子部分连接到聚合物骨架上。以此方式，化合物在靶部位的生物降解导致报告因子部分的释放，如在感兴趣的部位产生一个离子或非离子造影剂。适宜的连接基团的例子包括酰胺、醚、硫醚、胍基、缩醛、酮缩醇和磷酸酯等基团。优选通过一个酰胺键将骨架和报告基团连接起来，其酰胺氮来自骨架分子，酰胺基中的羰基来自报告基团上的羧基或羧基衍生物。
可生物降解的聚合物的优点是，在保证将其降解速度调节到所需的成像时间的情况下，它不会在诸如淋巴系造影过程中，在注射部位聚集，如在脉搏描记过程中，或在组织中如在肝中聚集。
可以通过选择特定的连接体和肽簇化合物调节本发明化合物的生物可降解性。此外，如果需要，可以在体外用纯化酶和/或生物液体/组织优化连接体和聚合物骨架生物的可降解性。使用本身能够快速被清除的氨基酸单体会更有利于成像后的清除。
优选的聚合物骨架含有3-200个氨基酸残基，优选含有3-100个氨基酸残基并且分子量为300-20,000道尔顿。它们优选通过肽键键合，以保证聚合物的生物可降解性及随后从体内的清除。聚氨基酸可以是单一种类或至少两种不同类型氨基酸的聚合物，或是一个嵌段共聚物。优选的聚氨基酸是聚-1天冬氨酸。
本发明尤其优选式I化合物：
Figure A9880215800121
其中n是1-100的整数，R代表一个报告基团或一个可生物降解的连接体-报告因子加合物。
在本发明的一个优选实施方案中，报告因子部分是螯合剂。它们能够高稳定性地与金属离子螯合，用适宜的金属离子进行金属化，例如以增强MRI、γ-闪烁照相术或X-射线成像，或传送细胞毒性剂量的放射活性以杀死不需要的细胞如肿瘤。一般地，螯合剂是含有至少一个顺磁性金属离子的造影剂。选择性地，可以在其未金属化或金属化不足的阶段使用螯合剂，以吸收体内存在的金属离子，如在金属解毒疗法中。
报告因子部分也可以含有治疗剂，如抗菌剂、止痛剂、抗炎剂或其它生物活性剂。延长携带这些治疗剂的聚合物在血液中的循环周期会显著延长治疗剂的治疗效果。连接基团的蛋白水解使治疗剂释放。选择特定的连接基团能够使治疗剂在感兴趣的所需部位定时释放。
如果需要，可以用已知方法将本发明的化合物连接到一或多个位置导向分子或靶向剂上，如，一种蛋白上，以形成二官能聚合物，此物质可以促进成像和/或将细胞毒剂量的放射性传递到靶细胞、组织、器官和/或体内导管中。以此方式使造影剂靶向到达感兴趣的部位会增加成像方法的有效性。这些药剂在感兴趣部位的聚集基于靶向剂的特异性。选择性地，这些聚合物可以作为血液汇集剂，而不与位置导向分子偶合。
对于含有一个树枝状骨架部分的本发明的化合物，任何末端氨基酸残基可以直接或通过一个可生物降解的连接基团键合到一个报告因子或一个靶向剂上。优选地，核部分自身是报告基团时，每个末端氨基酸残基通过一个可生物降解的连接基团键合到一个靶向剂上。按此方式，可以提供含有多于一个靶向剂的化合物。通常地，靶向剂的数量将在1-128，优选1-16，如1-4。
在本发明的一个另外的实施方案中，含有一个树枝状聚合物骨架的化合物可以含有一个靶向剂或位置导向大分子作为核心部分。所产生的肽簇可以接着连接到一或多个报告因子部分上。进一步地，本发明因而提供一种含有一个树枝状聚合物骨架的化合物，此聚合物骨架从一个靶向剂径向延伸，并含有多个氨基酸残基，在这些氨基酸残基上连接有至少一个报告因子部分。
国际申请WO-A-95/11694记载的从大肠杆菌得到的热稳定的STa肠毒素尤其适合作为一个核心靶向剂。附图1说明了一个本发明化合物，在其中STa肽连接到一个聚-1-天冬氨酸簇(Asp3)上，此聚-1-天冬氨酸群接着连接到多个TMT报告分子上。
本发明的聚合物在医学诊断和治疗中本质上和自然而然地是有用的实体，这部分地是由于其在体内独特的定位效果。此聚合物的大小主要改变其生物分布，其大小一般在200-100,000道尔顿，特别在200-50,000道尔顿，尤其在10,000-40,000道尔顿。选择特定的连接基团和/或改变聚氨基酸序列也会影响聚合物和所连接的报告因子部分或靶向剂的生物分布。
本发明化合物一般具有延长的血管内保留时间，如长达数小时。不过，可以根据化合物的所需用途，通过选择合适的连接剂和/或改变聚合物骨架的聚氨基酸序列，具体地改变此时间。一般地化合物最终清除进入细胞外液(ECF)空间，并经肾排泄。由于这些化合物在有效的诊断保留时间内主要存在于血管内系统，它们的适用范围是血液汇集、心脏灌注造影、CNS肿瘤探查和体积测定，以进行血栓检查和血管造影术。作为血液汇集剂，它们特别适用于血流或血液体积的研究，尤其涉及损伤测定和心肌灌注造影研究。惯用的能够快速分散到细胞外/血管外空间的单体MRI造影剂不能容易地用于这些目的。另外，考虑到延长了其衰减周期，本发明的聚合物可以按显著低于现有单体MRI造影剂如GdDTPA和GdDOTA的剂量用药，因此本发明为这些化合物的应用提供了一个显著扩大的安全范围。
因此本发明提供了一些化合物，它们能够增强在一个长的时间周期内血液汇集量的MR造影，这些化合物能特异性地聚集在各身体组织中，它们在这些组织中提供相对大量的金属，可以从合成方面满足这些化合物的分子量以产生一种具有所需的组成、分子量和体积的试剂。
进而，通过适当地选择螯合种类，如，选择钨，能够将本发明制成的螯合物作为X-射线剂，或选择适当的金属离子，如镧系金属离子，也能使其作为MR造影剂。
将化合物连接到一个位置导向分子上，在体内产生更大的目标特异性。位置导向分子优选一种抗体、抗体片段、其它蛋白质或其它大分子，它们将在体内运行到达所需位置以传递被螯合的金属。在本发明中，加入螯合金属不会降低位置导向大分子到达靶器官和/或与靶器官连接的能力。对应于每个分子的螯合数量足以增强特定靶器官的图像。
连接到聚合物骨架上的适宜的螯合剂包括线性和大环PAPCAs。适宜的PAPCAs包括乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)、1氧杂-4，7，10-三氮杂环十二烷三乙酸(DOXA)、1，4，7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷四乙酸(TETA)。
其它适宜连接到聚合物骨架上的螯合剂包括如美国专利US-A-5367080所述的三联吡啶，如4’-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-6，6”-双(N’，N-二羧甲基-N-甲肼基)-2，2’：6’，2”-三联吡啶(THT)和4’-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-6，6”-双(N，N-二羧甲基氨甲基)-2，2’：6’，2”-三联吡啶(TMT)。
可以通过螯合结合的金属包括镧系和其它金属离子，包括其同位素和放射性同位素，如Mg、Ca、Sc、Ti、B、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Y、Zr、Tc、Ru、In、Hf、W、Re、Os、Pb和Bi。根据所需治疗剂或诊断剂的应用选择螯合所用的金属离子。
用于X-射线成像时，报告因子部分可以含有一个离子或非离子碘化的单环或双环X-射线造影剂。单环或双环是指造影剂含有一或两个碘化的环。一般地，碘化环是二碘化或三碘化，如三碘化芳环，尤其是苯环。本发明所用的碘化造影剂的例子包括碘海醇、碘番醇(iopentol)、碘帕醇和iodixanol。通常，可以将一或多种碘化造影剂共轭以形成一种交替共聚物，再将它连接到聚合物骨架上。以下给出了一个从iodixanol合成这种共聚物的例子：
Figure A9880215800151
Figure A9880215800161
本发明的二官能剂包括将化合物偶合到一个位置导向分子上。位置导向分子可以是任何一种在体内自然地浓集在哺乳动物体内一个选定的靶器官、组织、细胞或细胞群，或其它位置的分子。这些包括氨基酸、寡肽(如六肽)、分子识别单位(MRU’s)、单链抗体(SCA’s)、蛋白质、非肽有机分子、抗原结合片段(Fab片段)和抗体。位置导向分子的例子包括多糖(如缩胆囊素(CCK)和六肽)、蛋白质(如外源凝集素、脱唾液酸胎球蛋白(asialofetuin)、多克隆免疫球蛋白、血液凝集蛋白(如水蛭素)、脂蛋白和糖蛋白)、激素、生长因子和凝集因子(如PF4)。位置导向蛋白的例子包括大肠杆菌(E.coli)热稳定肠毒素STa及其类似物、聚合的血纤维片段(如E1)、血清淀粉样前体(SAP)蛋白、低密度脂蛋白(LDL)前体、血清白蛋白、完整红细胞的表面蛋白、受体连接分子如雌激素、肝特异蛋白/聚合物如半乳糖-新糖元白蛋白(neoglycoalbumin)(NGA)(见Vera等，放射学，151：191(1984))/有不同数量的结合型半乳糖胺的N-(2-羟基-丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)共聚物(见Duncan等，《生物化学与生物物理学学报》880：62(1986))，及烯丙基和6-氨基已基甙(见Wong等，《碳水化合物研究》，170：27(1987))，和血纤维蛋白原。
位置导向性蛋白质也可以是一种抗体。根据共轭体的用途选择抗体，尤其是抗体的抗原特异性。与多克隆抗体相比更优选单克隆抗体。
在研究血管系统时人血清白蛋白(HSA)是一种优选的蛋白质。可以从包括Sigma化学公司在内的多个途径得到市售的HSA。与所期望的抗原反应的抗体的制剂是已知。能够从许多途径得到市售的抗体制剂。可以按Olexa等在《生物化学杂志》254页：4925(1979)记载的方法制备纤维蛋白片段E1。de Beer等在《免疫法杂志》50页：17(1982)记载了LDL前体和SAP蛋白质的制备。在此将上述文章全部作为参考。
通常通过在反应惰性的溶剂中，将一个含有多个氨基酸残基的线性、分支或树枝状骨架与一或多个报告基团共轭制备本发明的化合物。可以借助本领域已知的任何反应活性基团和标准的偶合技术使报告基团连接到骨架分子上。优选的反应条件，如温度、溶剂等主要依赖于特定的反应物，并且本领域的技术人员可以容易地确定这些条件。
本领域的技术人员知道将现有的任何螯合剂金属化的方法。可以用三种常规方法之一将金属结合到一个螯合部分：直接结合法、模板合成法和/或金属转移作用法。优选直接结合法。
本领域的技术人员知道将聚合物骨架连接到抗体和其它蛋白质上的方法。Pierce1989手册和综合目录及其引用的参考资料，Blatter等，《生物化学》，24：1517(1985)，和Jue等，《生物化学》，17：5399(1978)记载了这些方法。
可以用通用的肽合成技术合成聚合物骨架本身。例如，“光学活性α-氨基酸的合成”，Robert M.Williams(Pergamon出版社，1989)记载了形成氨基酸单位的适宜方法。一般地，在将单个氨基酸偶合的过程中，要把存在的反应活性的侧链基团如氨基、硫羟基和/或羧基保护起来。虽然在整个合成过程中会失去一些未被保护的侧链基团，如羟基、伯酰胺基团。
合成本发明化合物的最终步骤将是将此化合物的全部保护或部分保护衍生物解除保护，此过程是本发明的一部分。因此本发明提供了一种制备前述化合物的方法，此方法包括对此化合物的受到部分或全部保护的衍生物解除其基团保护。
在构建肽链时，理论上既可以从C-末端开始，也能从N-末端开始。然而公用的仅是从C-末端开始的方法。因为当按N末端至C末端的方向合成时会遇到困难，包括不能接受的大量的外消旋化(见Kong & Geiger，Chemische Berichte 103：2024-2033，1970)。
出乎意料地，已发现按氨基至羧基方向合成时，可以制备出高产量和高纯度(每步＜0.1％消旋体)的本发明所用的肽化合物。已发现此方法在制备树枝状聚合物骨架时尤其有效。特别地，已发现这些化合物比按更通用的Michael化学加成法制备的树枝状衍生物更稳定。另外，已发现按氨基至羧基方向合成聚合物骨架会产生基本不交联的单个聚合物，其中的外消旋杂质含量特别低。
因此，本发明另一方面进一步提供了一种制备此种化合物的方法，此化合物含有一个线性、分支或树枝状的聚合物骨架，此骨架至少与一个报告因子部分连接，并含有多个氨基酸残基，所述方法包括：
(a)将一系列受到保护的氨基酸残基按氨基至羧基的方向分步连接以形成一个聚合物骨架；
(b)将聚合物骨架，可选地通过一个连接基团，连接到一或多个报告因子部分上，并
(c)解除所有受保护基团的保护。
因此我们可以从N-末端开始，使一个适当的受到保护的例如天冬氨酸衍生物与第二天冬氨酸分子的适当受到保护的衍生物反应。第一天冬氨酸衍生物有一受到保护的氨基和一游离的羧基，另一反应物有一游离的或活化的α-氨基和一受到保护的羧基。偶合后，可以用例如色谱法纯化中间体，然后选择性地解除保护以加入下一氨基酸残基。继续此过程直至完成所需的氨基酸序列。
已知多种氨基酸保护基团。适宜的胺保护基团包括苄酯基(Z-或Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc-)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc-)。可以使用的羧基保护基团包括苄基(-Bzl)和叔丁基(-tBu)。
有许多去除胺和羧基保护基团的方法。可以用酸处理法同时除去胺保护基团如Boc和羧基保护基团如叔丁基(-tBu)，如用三氟乙酸处理。
例如，可以用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)完成游离氨基与羧基的偶合。可以使用的其它偶合剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和2-(11-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。
偶合反应可以在环境温度下，通常在一适宜的溶剂系统中进行，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或这些溶剂的混合物。
在一个固相树脂载体上进行肽的合成是方便的。氨基酸分步加到一个增长的肽链上，此肽链与不溶性基体如聚苯乙烯珠相连。此种固相法的一个优点是将每个阶段预期的产品连接到珠上，能将它们快速过滤和洗涤，所以可以免去纯化中间体的步骤。本领域已知一些适宜的固相支撑体，如经改性与琥珀酐形成酯的4-羟基苄醇树脂。
本发明的化合物，尤其是二官能聚合物，可以按用特定的成像技术足以产生所需对比度的量给病人服用，以用于成像。一般剂量为病人每公斤体重给以0.001至5.0mmol螯合成像金属离子，会有效地产生足够的对比度增强效果。对于多数在MRI方面的应用，成像金属离子的优选剂量在0.02-1.2mmol/每公斤体重。而用于X-射线的剂量为0.5-1.5mmol/每公斤体重，一般能有效地产生X-射线衰减。多数X-射线应用的优选剂量为0.8-1.2mmol镧系或重金属/每公斤体重。
本发明化合物用于治疗的剂量根据病情而定，但一般在1pmol/kg至1mmol/kg体重的数量级。
本发明的化合物可以与惯用的制药或兽医用的辅剂，如乳化剂、脂肪酸酯、胶凝剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂等制成制剂，并能适于胃肠外或经肠给药的方式用药，如注射或输液，或直接向某个具有外部排泄导管的体腔内用药，如胃肠道、膀胱或子宫。因此可以将本发明的化合物制成惯用的药学给药形式，如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂等。然而，一般优选在生理学上可接受的载体中，如注射用水中制成的溶液剂、悬浮剂和分散剂。
因此可以按本领域技术人员已知的方式，将本发明的化合物，用生理学上可接受的载体或赋形剂，制成药物制剂。如，可以将化合物，可选地加入药学可接受的赋形剂，悬浮或溶解在一种水性介质中，然后将制得的溶液或悬浮液灭菌。
对于身体某些部位的MRI或X-射线成像，作为造影剂的金属螯合物的最优选的给药方式是胃肠外给药，如静脉内给药。能够胃肠外给药的剂型，如静脉溶液，应是无菌的，并除去了生理学上不能接受的物质，并且应具有低的重量克分子渗透压浓度，以减少给药产生的刺激或其它副作用，因此造影剂优选等渗或稍高渗。适宜的溶媒包括惯用于药用胃肠外溶液的水溶性溶媒，如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸盐林格注射液和其它如《Remington’s药物学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)15版(Easton：Mack出版公司，1405-1412页和1461-1487页(1975))和美国《国家处方集XIV》14版(华盛顿：美国药物学会(1975))记载的溶液。这些溶液可以含有胃肠外溶液惯用的防腐剂、抗菌剂、缓冲剂和抗氧剂，及能够与螯合物配伍而不影响药物制备、储存或使用的赋形剂和其它添加剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，如一种含有本发明的化合物及至少一种药物载体或赋形剂的促进成像或具有治疗作用的组合物。
本发明还进一步提供了本发明化合物或其螯合物在制备一种促进成像的造影剂或一种治疗性组合物中的用途。
本发明另一方面提供了一种生成人类或非人类动物，尤其是哺乳动物身体图像的方法，此方法包括以下步骤：用能够促进成像剂量的一种本发明的化合物给所述的身体部位用药，此后对身体的至少一部分生成一个图像，如MR、X-射线、超声或闪烁扫描图像。
通过以下非限定性的实施例进一步说明本发明。除非有另外的说明，所有给出的百分比为重量百分比。
实施例1：不对称的肽簇
z-[Asp(α，γ-Asp2(α，γ-Asp4(α，γ-Asp8(α，γ-Lys16(α-报告因子16)))))]
(a)双-α，γ-(α，γ-叔丁基-天冬氨酰基)-N-Cbz-天冬酰胺
“Asp3簇”(化合物I)
在500mL圆底烧瓶中加入8.5mmol N-Cbz-L-天冬氨酸、10.2mmol N-羟基苯并三唑、25mL THF∶DMF(2∶1，V/V)和10.2mmolEDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)。在室温搅拌45分钟后，在搅拌条件下加入20.4mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸和25mmol N，N-二异丙基乙胺。4小时后，加入10.2mmolEDC，按如上条件继续反应3天。用水提取反应生成液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。产率：44.5％。
(b)N-Cbz-天冬酰胺-((α，γ-天冬氨酰基-(α，γ-叔丁基-天冬氨酰基))
“Asp7簇”(化合物II)
在500mL圆底烧瓶中加入10mmol化合物I，95mL氯仿∶THF∶乙腈(2.5∶7∶7)，36.4mmol N-羟基苯并三唑，和36.5mmol DCC(N，N’-二环己基碳化二亚胺)。在室温搅拌20分钟后，加入40mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸，并加入N，N’-二异丙基乙胺直至pH约为7。在室温搅拌16小时后，用水提取反应液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。产率：12.1％。
(c)N-Cbz-天冬酰胺-((α，γ-天冬氨酰基-(α，γ-叔丁基-天冬氨酰基))
“Asp15簇”(化合物III)
步骤1：
在室温条件下将0.85mmol化合物II在200mL95％三氟乙酸(水溶液)中搅拌8小时。将反应液在40℃真空蒸发至干，然后溶于200mL甲苯，再次蒸发至干，再溶于THF，蒸发至干。
步骤2：
在250mL圆底烧瓶中加入0.85mmol从上述步骤1得到的物质，90mL DMF∶THF(1∶1，V/V)，8.12mmol N-羟基苯并三唑，8.12mmolEDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)。在室温搅拌20分钟，加入16.24mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸和19.92mmol N，N’-二异丙基乙胺。在室温搅拌16小时，用水提取及离子交换色谱法处理反应生成液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。产率：82.2％。
(d)N-Cbz-天冬酰胺-((α，γ-天冬氨酰基-(α，γ-天冬氨酰基-(天冬氨酰基-(α，γ-赖氨酰基((α-甲氧基乙酰胺，ε-胺)))))))
“Asp15Lys16簇”(化合物IV)
步骤1：
在室温条件下将0.7mmol化合物III在200mL 95％三氟乙酸(水溶液)中搅拌8小时。将反应液在40℃真空蒸发至干，然后溶于200mL甲苯，再次蒸发至干，再溶于THF，蒸发至干。
步骤2：
在250mL圆底烧瓶中加入0.7mmol从以上步骤1得到的化合物，90mL DMF∶THF(1∶1，V/V)，8.12mmol N-羟基苯并三唑，和8.12mmolEDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)。在室温搅拌20分钟，加入16.24mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸和19.92mmol N，N’-二异丙基乙胺。在室温搅拌16小时，用水提取及离子交换色谱法处理反应生成液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。产率：99％。
步骤3：
在250mL圆底烧瓶中加入0.7mmol从以上步骤2得到的化合物，100mLDMSO∶DMF∶THF(1.5∶3.5∶5，V/V)，27.5mmol N-羟基苯并三唑，和27.5mmol EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)。在室温搅拌20分钟，加入55mmol α-BOC-L-赖氨酸和68.7mmolN，N’-二异丙基乙胺。在室温搅拌16小时，用水提取及凝胶渗透色谱法处理反应生成液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点。
步骤4
在250mL圆底烧瓶中加入从以上步骤3得到的化合物，40mLDMF∶DCM(2∶2，V/V)，23.5mmol N-羟基苯并三唑，和23.5mmolEDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)。在室温搅拌30分钟后，加入75mmol 2-甲氧基乙醇胺。在室温搅拌过夜，用水提取及离子交换色谱法处理反应生成液。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点。产率：90％。
(e)N-Cbz-天冬酰胺-((α，γ-天冬氨酰基-(α，γ-天冬氨酰基-(天冬氨酰基-(α，γ-赖氨酰基((α-甲氧基乙酰胺，ε-TMT)))))))
“Asp15Lys16TMT16簇”(化合物V)
在250mL圆底烧瓶中加入化合物IV，1.1摩尔当量的TMT-NCS，和100mL pH为9.0的5mM硼酸钠。在室温搅拌48小时后，用膜渗滤(截留分子量为2000MW)法处理反应生成液。
纯度：RP-HPLC法处理，为80％。
实施例2：对称的天冬氨酸簇
(a)双-(α，γ-叔丁基-天冬氨酰基)-琥珀酰胺(化合物I)
合成路线A：
在一2升圆底烧瓶中加入20mmol琥珀酸、26mmol EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺)、24mmol三乙胺、12mmolTBTU(2-(1-H-苯并三唑基-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和150mL THF∶DMF(2∶1，V/V)，然后加入20mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸。反应液在室温反应4天，然后水提取。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。
产率：23.2％。
合成路线B：
在一2升圆底烧瓶中加入10mmol琥珀酸、100mLTHF∶DMF(2∶1，V/V)、60mmol三乙胺和20mmol TBTU(2-(1-H-苯并三唑基-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)。搅拌15分钟后，加入22mmol α，γ-叔丁基-L-天冬氨酸。反应液在室温反应21小时，然后水提取。
纯度：在薄层色谱(TLC)上为单一色点，用MS和NMR鉴定。
产率：64.7％。
(b)(双-α，γ-天冬氨酰基-(α，γ-叔丁基-天冬氨酰基)-琥珀酰胺(化合物II)
步骤1：
在室温将4.6mmol化合物I加入100mL三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，v/v)中，搅拌45分钟。将反应物在30℃真空蒸发至干。然后将其溶于100mL氯仿，再次真空蒸发至干，连续5次。
步骤2：
将步骤1的产品溶解在250mL THF∶DMF(1∶1，V/V)中，加入60mmol三乙胺和40mmol L-天冬氨酸-(α，γ-叔丁基)酯。向此溶液中加入60mmol TBTU。16小时后，另加入20mmol L-天冬氨酸-(α，γ-叔丁基)酯，使反应持续过夜。
将反应液溶于水中，经过离子交换色谱法处理，在薄层色谱上产生一个单一的主要色点，用MS和NMR鉴定为预期化合物。产率：90％。实施例3：X-射线造影剂(a)碘化单体的合成(化合物I)
Figure A9880215800251
(b)可以将化合物I偶合到实施例1和2所述的任何一个ASPx簇上，以形成一个碘化的X-射线造影剂。

Claims (34)

1.一种化合物，它含有一个线性、分支的或树枝状聚合物骨架，在此骨架上至少连接一个报告因子部分，所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸；条件是当此聚合物骨架为线性时，至少一个报告因子部分含有一个碘化的造影剂、一个超声造影剂、一个光类报告因子或一个除DOTA、DTPA基聚氨基羧酸外的金属螯合物。
2.一种根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架含有多个天然或非天然氨基酸残基。
3.一种根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架含有3-200个氨基酸残基。
4.一种根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架含有一个树枝状体。
5.一种根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：其中所述的树枝状体含有3-200个从中心核部分径向延伸的氨基酸残基。
6.一种根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：其中所述的核部分选自H2NCOCH2CH2CONH2，和
Figure A9880215800021
其中m=0-4；
每个Y独立地代表氢或一个烷基或芳基；并且
每个X独立地代表一个-CO2H，-SO2Cl或-CH2Br基团，
及其衍生物。
7.一种根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：其中所述的核部分含有一个报告因子部分。
8.一种根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：其中所述的核部分含有一个能够到达或特异地与哺乳动物体内的靶细胞、组织、器官或其它部位结合的靶向剂。
9.一种根据权利要求4-8中任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中所述的树枝状体为径向不对称形。
10.一种根据上述任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架的分子量为300-20,000道尔顿。
11.一种根据权利要求2-10中任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架含有一个由单一种类的或至少两种不同种类的氨基酸构成的聚合物，或一个嵌段共聚物。
12.一种根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：其中所述的聚合物骨架是聚-1-天冬氨酸。
13.一种根据上述任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中含有3-200个报告因子部分。
14.一种根据上述任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中每个报告因子部分通过一个可生物降解的连接基团连接到所述的聚合物骨架上。
15.一种根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：其中所述的连接基团选自酰胺、醚、硫醚、胍基、醛缩醇、酮缩醇和磷酸酯基团。
16.一种根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：其中所述的连接基团含有一个酰胺键，其中的酰胺氮源于骨架分子，并且酰胺羰基源于报告基团上的一个羧基或羧基衍生物。
17.一种根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有下式：其中n是一个1-100的整数；R代表一个报告因子部分，可选地通过一个可生物降解的连接基团连接到聚合物骨架上。
18.一种根据上述任一权利要求所述的化合物，其特征在于：其中至少一个报告因子部分含有一种诊断或治疗剂。
19.一种根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：其中所述的诊断或治疗剂含有螯合剂残基或其金属螯合物。
20.一种根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：其中所述的螯合剂是一种含有至少一个顺磁性的金属离子的造影剂。
21.一种根据权利要求20所述的化合物，其特征在于：其中所述的金属离子选自镧系金属离子、Mg、Ca、Sc、Ti、B、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Y、Zr、Tc、Ru、In、Hf、W、Re、Os、Pb和Bi。
22.一种根据权利要求19或20所述的化合物，其特征在于：其中所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)、1-氧杂-4，7，10-三氮杂环十二烷三乙酸(DOXA)、1，4，7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷四乙酸(TETA)。
23.一种根据权利要求19或20所述的化合物，其特征在于：其中所述的螯合剂选自4’-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-6，6”-双(N’，N’-二羧甲基-N-甲肼基)-2，2’：6’，2”-三联吡啶(THT)和4’-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-6，6”-双(N’，N’-二羧甲基氨甲基)-2，2’：6’，2”-三联吡啶(TMT)。
24.一种根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：其中所述的诊断或治疗剂含有一个离子或非离子碘化的单环或双环X-射线造影剂。
25.一种根据上述任一权利要求所述的化合物，其特征在于：它与一个能够到达或特异地与哺乳动物体内的靶细胞、组织、器官或其它部位结合的靶向剂连接。
26.一种根据权利要求8或权利要求25所述的化合物，其特征在于：其中所述的靶向剂含有大肠杆菌热稳定的肠毒素STa或其类似物。
27.一种树枝状聚合物，其特征在于含有多个从中心核部分径向延伸的天然或非天然氨基酸残基。
28.一种根据权利要求27所述的化合物，其特征在于：其中所述的中心核部分如权利要求6-8中的任一权利要求所定义。
29.一种制备权利要求1-26中任一权利要求所述化合物的方法，其特征在于：此方法包括将至少一个报告因子部分与一个含有多个氨基酸残基的线性、分支或树枝状聚合物骨架共轭。
30.一种制备权利要求1-26中任一权利要求所述化合物的方法，其特征在于：此方法包括使此化合物的部分或全部被保护的衍生物解除保护的步骤。
31.一种制备化合物的方法，此化合物含有一个连接有至少一个报告因子部分的线性、分支或树枝状聚合物的骨架，所述聚合物骨架含有多个氨基酸残基，此方法包括：(a)将一系列被保护的氨基酸残基按氨基至羧基的方向分步连接以形成一个聚合物骨架；(b)将聚合物骨架可选地通过一个连接基团连接到一或多个报告因子部分上，并(c)解除所有受保护基团的保护。
32.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物，及至少一种药物载体或赋形剂。
33.根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物在制备一种图像增强造影剂或一种治疗性组合物中的用途。
34.一种生成人类或非人类动物身体图像的方法，所述方法包括以下步骤：用一种权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物给所述的身体用药，此后对身体的至少一部分生成一个图像。
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