CN1151702A - 低粘度螯合聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适于用作磁共振成像的线型和交联聚合物,该聚合物含有包括连接到螯合剂残部和一个或多个侧悬的(聚)烯化氧上的多胺部分的残部的单元。
Description
本发明涉及的是在磁共振成像组合物和方法中用作磁共振(MR)造影剂的螯合聚合物。更具体地,本发明涉及的是线型和交联的α-(多氨基)-ω-甲氧基聚(烯化氧)-DTPA聚合物和它们的金属螯合物。
磁共振(MR)被广泛地用于获得临床诊断受试体的空间图像:该技术和临床应用的评述由D.P Swanson等在pharmaceuticals in Medlical Imaging,1990,Macmillan publishing company第645-681页中给出。
MR图像是以通过计算机分析综合了的各种参数的许多效应的合成形式获得的。可以通过选择合适的仪器参数,例如射频(Rf)、脉冲和周期(timing)来放大或缩小产生图像的各种参数的任何信号,以此来改进图像质量并提供较好的解剖的和功能的信息。在许多情况下,MR成像已被证实是一种有价值的诊断工具,因为正常的与患病的组织,根据它们具有的不同参数值,可以在图像中加以区别。
在MR成像中,器官和组织的体内图像是通过将受试体放在强的外磁场内,用射频能量脉冲,然后观察脉冲对于内部和周围器官或组织所含质子的磁性质的影响。可以测量许多参数。质子的弛豫时间T1和T2,是头等重要的。T1(也称做自旋晶格或纵向弛豫时间)和T2(也称做自旋-自旋或横向弛豫时间)是器官或组织水的化学和物理环境的函数。并且可以使用Rf脉冲技术进行测量。通过计算机将这些信息作为空间定位的函数进行分析,再转变这些信息产生图像。
通常产生的图像缺乏合适的对比度(例如,正常的与患病的组织之间),因此降低了诊断的有效性。为了克服这些缺点,需要使用造影剂。所说的造影剂是对于与它相似的各类化学物质的MR参数发挥影响的那些物质。理论上讲,如果造影剂优选被某部位器官或某类型的组织(如患病的组织)吸收时,它就可以使得到的图像中的对比度增强。
由于T1和T2参数的改变会强烈地影响MR图像,因此需要有一种或能影响任何一种参数或能影响这两个参数的造影剂。研究主要集中在两类磁活性物质,即,顺磁性材料,它主要起减少T1的作用,和超顺磁性材料,它主要起减少T2的作用。
顺磁性发生在含不成对电子的那些材料中。顺磁性材料的特征在于弱的磁敏感性(对使用的磁场的应答性),在磁场存在下顺磁性材料成为微弱的磁性材料,并且一旦除去外磁场,则迅速地失去该活性,即,去磁。很久以来人们就认识到,将顺磁性溶质加到水中会引起T1参数的下降。
顺磁材料,例如,含Gd的材料,已被用作MR造影剂因为他们首先影响到T1。Gd在它的4f轨道内具有最多数的不成对的电子(7个),并显示任何元素的最大纵向弛豫性。
大多数与用于MR成像使用的造影剂有关的物质是对生物系统有毒性影响的顺磁材料,这使它们不适合于体内使用。例如,Gd盐的游离加溶形式是具有很强毒性的。为使钆离子较适于体内使用,研究者们已将它与二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)进行了螯合。已经过大规模临床试验的该材料的配方,含有用2当量的N-甲基-D-葡糖胺(麦格鲁明)中和的Gd-DTPA。该药剂在放大人脑和肾瘤方面已获得了成功。
尽管它有满意的弛豫性和安全性,但该配方仍有一些缺点。例如,由于它的分子量低,所以Gd-DTPA二麦格鲁明很快地从血液流和组织疾患(瘤子)处被清除掉。它限制了成像窗口,因此大多数好的图像都将在每次注射之后得到,并增加了所需药剂的剂量和相对的毒性。另外,由于Gd-DTPA的分子尺寸小,所以它的生物分配性对于成像体疾患和感染是次优的。某些方法已被用于克服这些缺点。例如,在化学上将Gd和Gd-螯合物连接到大分子蛋白质例如白蛋白、多熔素(polylysines)和免疫球蛋白上。DTPA连接到用于MR成像增强剂的蛋白质载体上的缺点包括不适宜的生物分配性和毒性。另外,蛋白质提供一个固定的平台(platform)不能经受广泛的综合改变。另外,蛋白质结合物(conjugate)加热消毒将是一个问题,尤其是在白蛋白结合物的情况下。
为了克服上述缺点,PCT/US 93/09766提出使螯合剂与聚(烯化氧)接触,形成可金属配位聚合物,当它与顺磁性金属离子缔合时,可产生一种聚合的螯合物,它作为MR成像造影剂时具有改进的使用性。例如,该聚合螯合物含有相对大量的金属,在体内可能是更稳定的,并且比蛋白质-螯合物-金属配合物具有较小的免疫反应性。
然而,由于将聚(烯化氧)部分引入到聚合物结构的骨架上,结果使聚合物组合物的粘度增加,因此,为了维持可接受的配方粘度必须限制配方浓度并提高注射体积。
因此,人们很容易发现将需要提供其它聚合的MR造影剂,该造影剂也是每个分子含有相对大量的金属,即,是高取代度的;其分子量可使它们在血液系统中循环以延长时间周期的;显示出对于成像的血管、机体的疾患处和其它组织具有改进的生物分配性;于是也就得到了具有最大的可注射浓度和最小的可注射体积的低粘度造影组合物。
我们已发现,反应性的α-(多氨基)聚(烯化氧)可以与螯合剂或其含反应性官能基的母体进行接触,以便形成可金属配位的接枝共聚物,当该接枝共聚物与顺磁性金属离子缔合时,可提供作为MR成像造影剂的特别有用的聚合的螯合物。该聚合物与线型共聚物相比较具有更为球形的形状,其结果使粘度下降而使弛豫性提高。
我们也已发现,使用具有三个或多个氨基的多胺连接基;将产生交联的潜在能力,结果使得到的聚合物具有更为球形的形状,由此更进一步地降低粘度和提高弛豫性。
因此,本发明的目的之一是提供一种用作磁共振成像造影剂的聚合物,它包括聚合的单元,所说的单元包括,借助于连接基的残部连接到螯合剂残部(残基)上的和连接到一个或多个侧链聚(烯化氧)上的,优选另外连接到一个或多个侧链螯合剂残部上的多胺部分残部。
更具体地说,本发明提供一种用作MR成像造影剂的聚合物,它包括聚合物的单元,其中所说的单元含有连接到多胺部分的残部上的螯合剂残部,与多胺部分对着的是一个或多个由H或烷氧基封端的侧链单官能的聚烯化氧。该聚合物可以是线型的或交联的,优选含有下列结构单元的:式中:
L和R″=连接基例如多胺的残部
R=H或烷基,例如CH3
R′=H、烷基、芳烷基或-PAO-OR
PAO=MW为100-20,000的聚烯化氧
metal=任何一种顺磁性的或放射性的金属
chelator=螯合剂残部,优选DTPA、P4A、EDTA等。
Y=0~10
X=2~1000
本发明的另一个目的是提供一种药物用的组合物,优选MR成像组合物(以下称做“造影剂”),该组合物含有按照本发明的聚合物和一种或多种药用可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步的目的是提供一种产生增强的人或人以外其他动物体的MR图像的方法,所说的方法包括给所说的受试体施用一种按照本发明的对比度增强的聚合物,然后使所说的聚合物分布在其中的所说受试体的至少一部分产生MR图像。
本发明的特别有利之点在于,本发明的顺磁性的聚合的螯合物能长时间地提供血管系统内的血液有效的MR对比度的增强作用。
本发明的进一步的优点在于,提供聚合的化合物,该化合物具有在不同组织,例如,肿瘤和肝内累积的专一性。
本发明的其它优越性在于,提供适于MR成像的聚合的螯合物,它含有相对大量的金属,因此与蛋白质-螯合物-金属配合物相比,在体内可能更具有潜在的稳定性和较小的免疫反应性。
本发明其它的优点在于上述聚合物的分子量在合成中可以被改变以便制备所需组合物、分子量和分子大小的试剂。
这些试剂也提供降低了的粘度(基本上由非线型聚合物得到的)和提高了的弛豫性。
本发明还有其它的优点在参考下面优选实施方案的说明中可以更容易地了解到。并可以参考下面的附图,其中
图1是静脉给药本发明的各种组合物后兔血液的1/T1相对时间的曲线图。
图2是对于本发明的各种组合物和对比组合物的质子弛豫性与质子拉莫频率(larmor frequency)之间的关系曲线图。
图3和图4表示用本发明的一种组合物和两种对比试剂的MR成像实验的结果。
在描述本发明的聚合物时,其中主要是关于它的各种优选的实用性,即,作为用于MR成像的造影剂,也找到了它在其他应用领域的实用性。因此,按照本发明的聚合物具有多种多样的用途,例如,在放射治疗等当中被用作治疗试剂,和作为油漆、涂料和粘合剂的添加剂,还可以作为用于光谱和磁性记录元件的抗静电剂。
在本发明实践中使用的聚合物包括含有连接到具有侧链聚(烯化氧)的聚合物链骨架内的多胺部分的残部上的螯合剂残部的单元。该聚合物优选含有2~1000或更多,较优选含有3~1000的上述单元。尤其在优选实施方案中,上述单元为重复单元。
在上述通式(I)中,PAO表示线型的或支化的聚(烯化氧)部分。典型的聚(烯化氧)部分包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、和聚(环氧丁烷)。优选的聚(烯化氧)包括聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(环氧丙烷)(PPO)以及PEO和PPO的无规和嵌段共聚物。当要求最终的聚合物具有水溶性时,则特别优选的是含有PEO的那一些聚合物。也可以进一步想到,聚(烯化氧)部分可以含甘油聚(烯化氧)三醚类以及烯化氧和相容性共单体的线型和嵌段共聚物如聚(乙烯亚胺-共-环氧乙烷),和接枝的嵌段共聚物如聚(甲基乙烯基醚-共-环氧乙烷)。对于MR成像应用而言,优选聚(烯化氧)部分的平均分子量在大约100~20,000,优选在250~10,000道尔顿的范围内。这些部分可以从以相应二醇形式的市售品的聚(烯化氧)部分获得和/或按本领域熟知的工艺方法制备。特别优选的一类得自PEGs的PEO部分可由下列通式表示:
-(CH2CH2O)n-式中n为2到5,000,优选2到2500,更优选的是2到500。
本发明的聚合物可以含一种或多种的螯合剂的残部。众所周知,螯合剂是含供电子原子的化合物,该原子可以通过配位键与金属原子结合形成叫做螯合配合物或螯合物的环状结构,这类化合物在Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology,Vol.5,339-368中已报导。
合适的螯合剂的残部可以选自多磷酸盐,例如三多磷酸钠和六偏磷酸;氨基羧酸,如乙二胺四乙酸、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸、次氮基三乙酸、N,N-二(2-羟乙基)甘氨酸、亚乙基双(羟苯基甘氨酸)和二亚乙基三胺五乙酸;1,3-二酮,如乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮和噻吩甲酰三氟丙酮;羟基羧酸,如酒石酸、柠檬酸、葡糖酸和5-磺基水杨酸;多胺类,如乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和三氨基三乙基胺;氨基醇类,如三乙醇胺和N-(2-羟乙基)乙二胺;芳香族杂环碱类,如2,2′-联吡啶、2,2′-联咪唑(2,2′-diimidazole)、二甲基吡啶胺和1,10-菲咯啉;酚类,如水杨醛、二磺基焦儿茶酚和1,8-二羟萘-3,6-二磺酸;氨基酚类,如8-羟基喹啉和8-羟基喹啉磺酸;肟类,如丁二酮肟和水杨醛肟;含类似螯合官能基的肽类,如聚胱氨酸、聚组氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、或这些氨基酸的混合物;席夫碱类,如二水杨醛1,2-亚丙基二亚胺;四吡咯类,如四苯基卟吩和酞菁;硫的化合物,如甲苯二硫酚、内消旋-2,3-二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、巯基乙酸、乙基黄原酸钾、二乙基二硫代氨基甲酸钠、双硫腙、二乙基二硫代磷酸、和硫脲;合成的大环化合物类,如二苯并-[18]-冠醚-6、(CH3)6[14]4,11-二烯N4、和(2,2,2-穴状化合物);以及膦酸类,如次氮基三亚甲基膦酸、亚乙基二胺四(亚甲基膦酸)、和羟基亚乙基二膦酸、或是两种或多种上述试剂的混合物。
优选的螯合剂残部含多羧酸基,其中包括:亚乙基二胺-N,N,N′,N′-四乙酸(EDTA);N,N,N′,N″,N″-二亚乙基三胺五乙酸(DTPA);1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N-四乙酸(DOTA);1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″-三乙酸(DO3A);1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-N,N′,N″-三乙酸(OTTA);反式(1,2)-环己基(hexano)二亚乙基三胺五乙酸(CDTPA)
该螯合化合物类,包括它们的制备和使用都是本技术领域所熟知的。适用的螯合基已在PCT/US 91/08253中被描述过了,这里引入该公开文献作为参考资料。在上述通式I中,Z是一种或多种螯合剂的残部和该螯合剂残部是通过多胺氮和螯合剂残部之间的化学键连接到多胺部分上。
如果该螯合残部是由多重螯合部分或亚单元构成时,该亚单元可以由如下所述的连接基连接在一起。因此,一个以上的螯合部分可以用于构成螯合残部。如果一个以上的螯合部分存在于螯合残部中时,它们可以是相同的也可以是不同的。可以采用已知化学方法将各螯合部分连接到一起。因此该螯合残部可以有一个部分或螯合各部分的“核心”。例如,DTPA残部的核心可以是由DTPA二酐与二胺(如乙二胺)反应制得,并形成DTPA螯合剂的“核心”。由多重螯合部分构成的其它螯合残部在本技术领域是已知的并可按已知的化学方法制备。
对于磁共振成像的应用而言,优选的螯合金属离子的代表例是顺磁性的金属离子,例如原子序数21-29、42、44和57-71,尤其是57~71的金属离子。下面的金属离子是优选的:Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、和Yb。特别优选的是Cr3+、Cr2+、V2+、Mn3+、Mn2+、Fe3+、Fe2+、Co2+、Gd3+和Dy3+,更特别优选的是Gd3+、Fe3+、Mn2+、Mn3+、Dy3+和Cr3+。其特别有利的特性在于聚合物可以被制成显示高取代率,即每分子含有相对多数个的顺磁金属离子。
对于放射治疗而言,该治疗剂可以是放射性同位素,优选放射性金属离子同位素。该放射性金属同位素可以是选自下列金属同位素离子,例如Sc、Fe、Pb、Ga、Y、Bi、Mn、Cu、Cr、Zn、Ge、Mo、Tc、Ru、In、Sn、Re、Sr、Sm、Lu、Du、Sb、W、Re、Po、Ta和Tl离子。在优选实施方案中,有用的放射性同位素在诊断成像中应用也是特别希望的。因此,该实施方案找到了在成像和治疗中的实用性,该使用可以同其它方法结合或辅助其它方法而进行。对于该实施方案的优选放射性金属离子同位素包括44Sc、6467Cu、111In、212Pb、68Ga、90Y、153Sm、212Bi、99mTc和188Re用于治疗和诊断成像应用中。
基团R″表示连接基例如多胺的残部,它包括:氢、亚烷基、优选C1- 18的亚烷基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚己基,该亚烷基可以是被1个或多个杂原子如氧、氮和硫或含杂原子的基团间隔开。
该连接基L可以包括:碳;氮;羰基;磺酰基;亚硫酰基;醚;硫醚;酯,即,羰氧基和氧羰基;硫代酯,即,羰基硫和硫羰基;酰胺,即,亚氨基羰基和羰基亚氨基;硫代酰胺,即,亚氨基硫代羰基和硫代羰基亚氨基;硫代;二硫代;磷酸盐;膦酸酯;亚脲基(urelene);亚硫脲基(thiourelene);尿烷,即,亚氨基羰基氧;硫代尿烷,即,亚氨基硫代羰基硫;氨基酸键合基,即,基团:或式中n=1,X是H、含1到18,优选1到6个碳原子的烷基,例如甲基、乙基和丙基,该烷基也可以被1个或多个杂原子如氧、氮和硫间隔开,含6到18,优选6到10个碳原子的取代或未取代的芳基如苯基、羟基碘代苯基、羟苯基、氟代苯基和萘基,优选含7~12个碳原子的芳烷基,如苄基,优选含5~7个核碳原子和一个或多个杂原子如S、N、P或O的杂环基,优选的杂环基团的实例有吡啶基、喹啉基、咪唑基和噻吩基;杂环烷基,其中的杂环基和烷基部分都优选上面所述的基团;或肽键连基,即,基团或式中n>l,每个X独立地代表上面所定义的X基团。可以使用两个或多个连接基,例如,亚烷基亚氨基和亚氨基亚烷基。还期待有其他的可适用于本技术中的连接基,如通常在蛋白质杂双官能基和同双官能基的化学连接和交联中使用的各种连接基。特别优选的连接基是未取代或取代的亚氨基,当它连接到螯合剂残部的羰基上时则形成酰胺。
该连接基可以含有各种不防碍聚合反应的取代基。该连接基也可以含有各种干拢聚合反应的取代基,但是这些取代基在聚合反应中,用本技术领域公知的合适的保护基防止了它的干拢作用,并且这些取代基在聚合以后用适当的脱保护作用使其再生。该连接基也可以含有在聚合之后再引入的取代基。例如,该连接基可用下列取代基取代,例如卤素如F、Cl、Br、I;酯基;酰胺基;烷基,优选含1~18,更优选含1~4个碳原子的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等;取代的或未取代的芳基,优选含6~大约20个,更优选6~10个碳原子的芳基,例如苯基、萘基、羟苯基、碘代苯基、羟基碘代苯基、氟代苯基和甲氧基苯基;取代或未取代的芳烷基,优选含7~大约12个碳原子的芳烷基,例如,苄基和苯乙基;烷氧基、优选其烷基部分是含1~18个碳原子的上述定义的烷基;烷氧基芳烷基,例如乙氧基苄基;取代的或未取代的杂环基,优选含5~7个核碳原子和杂原子例如S、N、P或O,优选杂环基的例子是吡啶基、喹啉基、咪唑基和噻吩基;羧基;羧基烷基,优选其烷基部分含1-8个碳原子;螯合基的残部,优选的是例如如上所述的Z;或是聚(烯化氧)部分,优选的是例如如上所述的Q。
在本发明的金属配位聚合物中,该金属含量可以从大约0.1一直变化到大约30%(以聚合物的总重量为基准计)。对于MR成像,该聚合物优选含顺磁性金属的含量为1~25%,更优选含2~20%(以重量计)。在治疗实施方案中,该放射性核素金属离子存在量大致与成像所需量相同。
对于MR成像而言,该聚合物优选含2到大约500,更优选5~100个重复单元。如果该聚合物含有可水解的肽,那么该聚合物的每个分子就可以含有1到几百个顺磁性金属离子。
结构式(I)中的聚合物可用独立地选自Z或氢在末端被封端。在优选的实施方案中,其中的聚合物是聚酰胺,该聚合物可以用氢或羟基等基团封端,或用得自聚酰胺链终止剂,例如单胺和单酰基衍生物如乙酐等单酐的基团封端,或用得自上面定义的螯合基残部的基团封端。更期望能制备一种环状的聚合物,即,非封端的聚合物。
本发明的聚合物可以根据预定的应用采取水溶形式,水分散形式或水不溶形式进行制备。该聚合物可以被交联或不被交联。该聚合物的分子量可以在很宽的范围内变化,即,从大约1,000到108或更大,它是用凝胶渗透色谱(GPC)法测定的。水溶性聚合物的分子量优选从1000到大约250,000。对于MR成像而言,优选聚合物的分子量为5,000-106,更优选10,000-100,000。
本发明的聚合物可以通过使反应性的聚(烯化氧)类与螯合剂或其含反应性官能基的母体在无反应性的溶剂中进行接触来制备从而形成该聚合物。该聚(烯化氧)可以是取代或未取代的。优选的反应条件,例如温度、压力、溶剂等主要是根据特殊的反应物进行选择并且可以由熟悉本技术的人们很容易地确定。
因此,本发明另外的目的是提供一种制备本发明的聚合物的方法,该方法包括下列步骤中的一步或多步:
(a)使聚(烯化氧)或其衍生物与螯合剂或其含反应性官能基的母体进行反应;
(b)多胺和含金属配位螯合基的二酸或其活化衍生物之间进行缩聚反应;
(c)用合适的保护基保护(a)步或(b)步的各种试剂,然后除去所说的保护基。
合适的反应性聚(烯化氧)类包括:α-(多氨基)-聚(烯化氧)、α-(多肼基)聚(烯化氧)、α-(多异氰酸根)-聚(烯化氧)、α-(多羟基)-聚(烯化氧)、α-聚(醛)-聚(烯化氧)、α-(多羧基)-聚(烯化氧)、α-(多[乙烯基磺酰基]-聚(烯化氧)、α-(多磷)-聚(烯化氧)、α-(多-[N,N-二烷基氨基氨基磷酸酯基]-聚(烯化氧)、α-(多环氧乙烷基)-聚(烯化氧)、α-(多烷氧基)-聚(烯化氧)、α-(多磺酸酯基)-聚(烯化氧)(α-(polysulphonato)-poly(alkylene oxides))等。上述聚(烯化氧)是在聚合物一端含多个官能基而在其相反一端无反应性官能基的线型聚合物;相对于上述的只在聚合物的一个末端含有多个官能基的支化聚(烯化氧)也是有用的。
合适的螯合剂和其含反应性官能基的母体包括:在二酐形式下的多羧酸类、二(磺酰氯)、二(烷基硫酸酯)、二(乙烯基砜)等。如熟悉本技术的人们将认识到的那样,可将对螯合剂或其含反应性官能基的母体的合适的保护前植体(pregenitor)与反应性聚(烯化氧)部分接触以便形成该聚合物,然后用本技术领域公知的技术相继地除去该保护基。人们期待的是,额外的螯合官能基可以通过适当的化学改性作用被引入到未保护的位置上。如果羟基取代基选择性地存在于最终的聚合物中,那么它们必须在聚合过程中被暂时地保护起来,例如采用通用的保护技术使形成的不需要的付产物(如由此得到的聚酯酰胺)最少。然而,对于某些目的而言,在聚合物骨架内含有一个或多个酯连接基的聚酯聚酰胺还被预期是有用的。
在优选的实施方案中,本发明的聚合物可以通过使线型α-(多氨基)-聚(烯化氧)与以内二酐形式存在的螯合剂母体进行反应来制备。
可以通过使活化形式的聚(烯化氧)与多胺反应制备α-(多氨基)-聚(烯化氧)。该多氨基可以通过本技术领域公知的其他方法被引入。合适的例证性的多胺类包括二氨基己烷、三(氨基乙基)胺、和二亚乙基三胺。
以其α-羟基-ω-甲氧基形式存在的线型聚(烯化氧)广泛地得自市售品或者可以由本技术领域熟知的工艺方法制得。通过使聚(烯化氧)与活化剂,例如p-甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、烷基磺酰氯(如CH3SO2Cl)、磺酸酐、或本技术领域熟知的其他任何适用的活化剂反应使其活化用于亲核取代。因此该聚(烯化氧)的活化形式应是甲苯磺酸酯(盐)、氯化物、溴化物等。
活化形式聚(烯化氧)优选与化学计量过量的多胺在惰性溶剂中反应,和优选在例如100~160℃的温度和例如1~10个大气压的压力下,足以驱使该反应完成。合适的溶剂包括二烷、乙醇和其它醇类。因此,该α-(多氨基)聚(烯化氧)优选被离析例如通过蒸发和沉淀,和提纯例如通过溶解到适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷中,然后,用过量的NaOH水溶液洗涤该溶液,或者通过其它任何合适的离析和净化工艺方法。
上述螯合剂的内酐形式可从市场上购到和/或可以用本技术领域已知的工艺方法制备。例如,EDTA和DTPA的内酐形式是市售品。B4A、P4A和TMT的内酐形式可以用本技术领域已知的工艺方法制备。例如,该酐可以通过在作为催化剂的吡啶存在下在乙酐中加热相应的酸进行制备。对于制备B4A、P4A和TMT的方法已在US-4859777号专利中介绍过了。混合酐也适用。
可使反应性的α-(多氨基)-聚(烯化氧)在无反应性溶剂中与内二酐反应形成非金属配位的聚合物。该反应可以在接近于室温和大气压力下方便地进行。然而,较高和较低的温度和压力是所期望的。合适的溶剂包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷。该非金属配位的聚合物优选被离析然后提纯,例如通过渗萃(diafiltration)。
可以通过使非金属配位聚合物与金属离子源接触形成金属配位聚合物。通过将金属的溶液或固体盐或氧化物加到聚合物的溶液(优选水溶液)中就可以方便地完成该反应。因此,螯合的聚合物最好在水中被渗萃以便除去过量的未螯合的金属。
对于制备本发明聚合物这一方法的普通反应方案和例证性的实施例如下所述。
换言之,该聚合物可以以合适的多胺与含有金属配位的螯合基的,以合适地活化形式如以活化的二酯形式存化的二元酸之间的缩聚反应来进行制备。
聚合物产物的分子量取决于许多因素,这些因素包括,例如,初始聚(烯化氧)部分的分子量;有或无反应性聚合链终止剂如一元酐或一元胺(在聚酰胺的情况下由于聚合过程中封闭聚合物端基使其分子量下降);有或无反应性交联剂(它使聚合过程中的聚合物的分子量增加);和聚(烯化氧)和螯合剂在聚合反应中的相对浓度以及(它反过来影响聚合物产物中的重复单元数)。分子量为1,000~108的不溶和水溶的聚合物的制备可由熟悉聚合物合成技术领域的人们用常规的实验方法完成。
当聚合物用作血液系统成像的MR造影剂或作为准备静脉给药的组合物时,该聚合物优选制备成水可溶的,即,可注射的形式。在另一方面,当该聚合物准备作为胃肠成像的MR造影剂而口服给药时,该聚合物优选被制备成水不溶型聚合物。
当共聚物含有螯合的毒性金属类,例如,重金属离子,要求配方中含稍微过量的螯合剂,例如,由Schering在DE-A-3640708中讨论的那样,较优选稍微过量的螯合剂的钙盐。
在本发明的给药组合物中活性组分的实际含量应如此变化,即,使获得的活性组分的量保证对特殊的给药组合物和方法有效地获得所要求的效果。因此应根据所要求的效果、给药方式、所要求的处理的持续性和其它普通考虑的因素来选择剂量的水平。
按照本发明所用的造影剂的剂量应根据所用造影剂的明确特性进行变化。然而优选该剂量应保持低至与达到对比度提高的成像和最小的静脉(IV)点滴或快速浓注(bolus injection)的体积相符合的水平。在该方法中潜伏的毒性最小。对于大多数MR造影剂的合适剂量通常应为0.02~3mmol顺磁性金属/kg体重,尤其是0.05~1.5mmol/kg,特别是0.08~0.5,更特别为0.1~0.4mmol/kg。熟悉本领域的普通工作者都可以通过相关的方法,试验确定任何特定MR造影剂对于体内或体外应用的最佳剂量。
配制造影剂可以用常规的医药或兽药助剂,例如稳定剂、抗氧剂、渗透度调节剂(osmolality adjusting agents)、缓冲剂、pH调节剂等,并且应是适于直接地注射或输液形式或以生理上可接受的载体介质,例如注射级水,分散或稀释以后注射或输液形式。因此,该造影剂可配制成常规的给药形式例如粉剂、溶液、悬浮液、分散液等,然而,通常在生理上可接受的载体介质中形成的溶液、悬浮液和分散液是优选的。
为了给药,该造影剂应该使用生理上可接受的载体或赋形剂进行配制,对肠胃道外注射、对于口服给药应以固体或液体形式,对于直肠或局部给药或其它的可用本领域熟知的所有方式。例如,可以将化合物,也可以添加医药上可接受的赋形剂,悬浮或溶解于水介质中,然后对得到的溶液或悬浮液进行消毒灭菌。
胃肠外的给药的形式,例如静脉注射液,当然应该是无菌的和无生理上不能接受的剂类,并且应具有低渗透性以便减少刺激或其它给药过程中的副作用,因此该造影介质应优选等渗或稍微高渗的。合适的媒体包括通常用于肠胃道外给药溶液,例如氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer’s Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液和其它溶液(例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences,15th ed.,Eston:Mack publishing Co.,PP.1405-1412和1461-1487(1975)以及在The National Formulary XIV,14th ed.Washington:American Pharmaceutical Association(1975)中介绍的)的水基媒体。该溶液可含有通常用于肠胃道外溶液的防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和抗氧剂、赋形剂和其它可与造影剂相容的并且将不影响产品制备、贮存和使用的添加剂。
因此本发明还有另一个目的则是提供一种对人或人以外动物体实施治疗的方法,该方法包括将本发明的医疗上有效的聚合物,例如治疗上有效的螯合的金属给药于所说的受试体。
本发明还有另外的目的是提供一种将本发明的聚合物用于在人或人以外其它动物体上产生图像和实施治疗的诊断剂或治疗剂的制造中的应用。
本发明还有其它的目的在于提供一种承载螯合金属的聚合物的制造方法,所说方法包括使按照本发明的含螯合部分的聚合物进行金属配位,例如在溶剂中使该聚合物与至少一种微溶的金属化合物,例如氯化物、氧化物、乙酸盐或碳酸盐混合在一起。
举出下面的实施例进一步说明本发明,但本发明并不限于此。
实施例1-4叙述由平均MW为2000的甲氧基聚乙二醇得到的交联聚合物(Ia)的制备,其中:
L和R″=N(CH2CH2NH2)3
R=CH3
PAO=聚乙二醇
metal=Gd(III)
chelator=DTPA
y=1
实施例5-8和9-12叙述从平均分子量MW分别为750和550的甲氧基聚乙二醇得到的类似的交联聚合物(分别为Ib和Ic),其中分别为:
L和R″=N(CH2CH2NH2)3
R=CH3
PAO=聚乙二醇
metal=Gd(III)
chelator=DTPA
y=1
实施例13-15叙述一种线型聚合物(Id)其中:
L和R″=H2N(CH2CH2(OCH2CH2)2NH2
R=CH3
PAO=聚乙二醇
metal=Gd(III)
chelator=DTPA
y=0
聚合物Ia、Ib和Ic按下述方案1进行制备:
n为1到5,000
聚合物Id按下述方案2进行制备:
方案2
n=1~5000买施例1
将平均分子量MW 2000的甲氧基-PEG(44.20g,22.1mmol;UnionCarbide)在663ml甲苯中的溶液回流几小时,以便共沸除水。用三乙基胺(7.39ml,53.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.270g,2.21mmol)和甲苯磺酰氯(9.27g,48.6mmol)处理该冷的甲苯溶液,并在油浴中在60℃下加热48小时。另外加入3.70ml三乙基胺、0.135g二甲基氨基吡啶和4.64g甲苯磺酰氯并连续在60℃下加热144小时。另外再加入3.70ml三乙基胺、0.135g二甲基氨基吡啶和4.64g甲苯磺酰氯并于60℃下连续再加热144小时。然后冷却并过滤该反应混合物。滤液用水萃取三次。合并的水萃取物用乙醚洗涤三次,然后用氯仿萃取三次。该氯仿萃取物通过无水MgSO4干燥和浓缩成40.65g(85%)的产物1a。实施例2
24.87g(11.55mmol)la在250mls无水乙醇(EtOH)中的溶液用17.3ml(115mmol)三(2-氨基乙基)胺进行处理。反应混合物在不锈钢高压釜中于160℃下加热16小时。通过蒸发除去该溶剂并将残留物溶于500ml水中再用23mllN的NaOH进行碱化。该碱化的溶液用乙醚洗涤两次,然后用氯仿进行萃取。该氯仿萃取物通过无水MgSO4干燥;溶剂蒸发之后通过于90℃真空(1mmHg)下加热除去残留的三(2-氨基乙基)胺,获得23.94g(97%)2a。实施例3
用三乙基胺(0.784ml、5.62mmol)和二亚乙基三胺五乙酸二酐(1.005g,2.81mmol)处理3.99g(1.88mmol)2a在40mls乙腈中的溶液。在室温下3.25小时以后再加入0.18ml(1.9mmol)的乙酐并再连续搅拌30分钟,然后加入160ml水。实施例4
从实施例3得到的粗产物聚合物3a的溶液用氯化钆(III)六水合物(1.15g,3.09mmol)处理,然后在装有10,000MW隔离膜的渗萃池中逆水渗萃。用NaOH将溶液的pH调到7,然后该溶液通过0.2mm的尼龙过滤器过滤。冷冻干燥产生2.81g平均分子量为12,100道尔顿(通过使用PEG分子量标准化的SEC-HPSC测定)的产物(Ia);7.60%钆(按重量计)。
将在等渗食盐水中的含100mM Gd的Ia溶液对老鼠静脉给药100、300和1000mmol Gd/kg,结果在7天之后未致死,尸检未发现异常。实施例5
平均分子量MW 750的甲氧基-PEG(100,0g,0.1333mol;SigmaChemical co.)在1500ml甲苯中的溶液回流几小时进行共沸除水。用三乙基胺(61.3ml,0.440mol)、4-二甲基氨基吡啶(1.62g,0.0133mol)和甲苯磺酰氯(76.26g,0.400mol)处理冷的甲苯溶液,然后在油浴中60℃下加热48小时。该冷的反应混合物按实施例1所述的进行完毕产出100.4g(83%)产物1b。实施例6
从实施例5得到的产物1b与三(2-氨基乙基)胺按实施例2所述那样进行反应,得到97%的产率2b。实施例7
5.39g(6.14mmol)2b在54mls乙腈中的溶液,用三乙基胺(2.57ml,18.4mmol)和二亚乙基三胺五乙酸二酐(3.29g,9.20mmol)处理。室温下1.0小时以后加入216mls水并搅拌该溶液30分钟。实施例8
用氯化钆(III)六水合物(3.76g,10.1mmol)处理从实施例7得到的粗产聚合物3b的溶液,然后在装配有10,000MW隔离膜的渗萃池中逆水渗萃。用NaOH调节溶液的pH到7,然后通过0.2mm尼龙过滤器过滤该溶液。冷冻干燥生产出平均分子量为19,100道尔顿(通过使用PEG分子量标准化的SEC-HPSC测定)的产物(Ib)6.05g,13.1%钆(按重量计)。
将在等渗食盐水中的含100mM Gd的Ib溶液,对老鼠静脉给药100、300和1000mmol Gd/kg,7天以后的结果是无致死,无临床症状,和尸检未发现异常。实施例9
平均分子量MW为550的甲氧基-PEG(66.67g,0.1212mol;SigmaChemical Co.)在1000ml的甲苯中的溶液回流几小时共沸除去水。冷的甲苯溶液用三乙基胺(55.75ml,0.4000mol)、4-二甲基氨基吡啶(2.96g,0.0242mol)和甲苯磺酰氯(69.33g,0.3636mol)处理并在油浴中60℃下加热48小时。该冷的反应混合物按实施例1所述进行完毕产生出47.58g(56%)的产物1c。实施例10
从实施例9得到的1c产物用三(2-氨基乙基)胺按实施例2所述进行处理得到84%产率的2c。实施例11
4.23g(6.24mmol)的2c在42mls乙腈中的溶液用三乙基胺(2.61ml,18.7mmol)和二亚乙基三胺五乙酸二酐(3.34g,9.36mmol)进行处理。在室温下1.0小时以后再加入168mls水并对该溶液搅拌30分钟。实施例12
从实施例11得到的粗产聚合物3c的溶液用氯化钆(III)六水合物(3.65g,9.83mmol)处理,然后在装有10,000MW隔离膜的渗萃池中进行逆水渗萃,用NaOH调节该溶液的pH至7然后该溶液通过0.2mm尼龙过滤器过滤。冷冻干燥生产出4.15g产物(IC),其平均分子量为13,600道尔顿(通过使用PEG分子量标准化的SEC-HPLC测定),15.6%钆(按重计)。
将在等渗含盐水中的含100mM Gd的IC溶液,对老鼠静脉给药100,300和1000mmol Gd/kg,结果是7天以后无致死,无临床症状和在尸检中未发现异常。实施例13
从实施例1得到的产物1a与“ED-148”按实施例2所述进行反应,用乙醚沉淀二氯甲烷溶液以后给出产率为75%的4。实施例14
1.45g(0.680mmol)4在14.5mls乙腈中的溶液用三乙基胺(0.19ml,1.36mmol)和二亚乙基三胺五乙酸二酐(0.267g,0.748mmol)处理。在室温下4小时后加入58mls水。实施例15
从实施例14得到的粗产聚合物5的溶液用氯化钆(III)六水合物(0.215g,0.578mmol)处理,然后在装有5,000MW隔离膜的渗萃池中进行逆水渗萃。该溶液通过0.45mm尼龙过滤器过滤并冷冻干燥生产出1.06g产物I(Id),其平均分子量为8,700道尔顿(通过使用PEG分子量标准化的SEC-HPLC测定)。粘度测量
Ia(实施例4)、Ib(实施例8)、Ic(实施例12)和由聚乙二醇(1450)-二胺和DTPA[PEG(1450)-DTPA(Gd)]制备的类似分子量的线型共聚物的水溶液粘度被示于表1中。该化合物在PCT/US 93/09766中被公开了。用布洛氏布洛克菲尔德回旋式粘度计(Brookfield Viscometer)(LVCP DVII-Plus型)测定粘度,该粘度计装有锥板式测量轴和控制温度的夹套进样池。用LAUDARM6循环水浴控制温度。使用布洛氏布洛克菲尔德回旋式粘度标准(5~100CP范围)校对该粘度计。
表1聚合的Gd-螯合物粘度
浓 度 粘度聚合物 mg聚合物/ml mM Gd CP(℃)Ia(实施例4) 210 100 13.5(20℃)Ib(实施例8) 120 100 5.3(20℃)Ic(实施例12) 100 100 2.2(25℃)
149 147 3.3(25℃)
199 196 5.1(25℃)PEG(1450)-DTPA(Gd) 104 46.0 9.1(20℃)
120 53.1 11.6(20℃)
210 92.9 45.3(20℃)
226 100.0 56.1(20℃)
表中所列数据表明,本发明组合物产生的溶液粘度很低。例如,100mMGd溶液的粘度Ia(13.5CP)、IB(5.3CP)和IC(2.2CP)大大地低于100mM聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)溶液的粘度(56.1CP)。在mg聚合物/ml浓度相等的条件下比较时,本发明的组合物粘度也明显地小于聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)的粘度,如,在210mg聚合物/ml浓度条件下比较时:Ia的粘度为13.5CP,而聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)的粘度则为45.3CP和在120mg聚合物/ml浓度条件下比较时:Ib的粘度为5.3CP,而聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)的粘度则为11.6CP。
测定在兔体内血液系统中的滞留情况
用外科移植术经皮肤将导管导入兔的耳缘静脉处理兔子。将含有100mMGd(在等渗食盐水中)的聚合物Ia(实施例4)、Ib(实施例8)、和Ic(实施例12)的制剂,以0.06mmol Gd/kg的剂量注射到兔的对面耳缘。通过导管采取血样和在肝素管内收集注射后0、5、15、30、60分钟,2小时和24小时的血样。在2MHz和40℃操作条件下使用Bruker Minispec对各血样进行T1测量。该数据以绘图形式列于图1之中。
该数据表明,给兔施用本发明的组合物的结果是血液1/T1的显著提高至少120分钟。长时间的血液1/T1增强性,使这些试剂对于如在图3和4中举例的脉络管路成像是有用的。核磁共振色散曲线(NMRD)
在35℃下得到了聚合物Ia(实施例4)、Ib(实施例8)和Ic(实施例12)的NMRD曲线。该数据以图解形式列于图2,同时与聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)(在PCT/US 93/09766中公开的一种化合物)的数据相比较。结果表明,本发明的组合物与线型聚合物PEG(1450)-DTPA(Gd)相比较具有改善的弛豫性。在弛豫方面的改进特别值得注意的是在20~60MHz范围内的质子拉莫尔频率;相应的常规使用的临床磁场强度为0.5~1.5特斯拉(磁通密度单位)。
MR成像研究
实施例12的组合物、聚合的PEG(1450)-DTPA(Gd)(在PCT/US 93/09766公开的类似分子量的对比化合物)和MagnevistR(一种市售的非聚合的对比物)在正常的雄性新西兰白兔(3只兔/剂量)体内进行成像,成像是在1.5T(GESigna,Milwaukee,WI)造影给药前后使用腹腔脉管系统的3D-TOF MR血管照相术。成像参数是:视野(FOV)=24cm,轴位采集(axial aquisition)再现时间(TR)=33,3mm的层厚度,60区分,256×256母体和1激磁(1NEX)。在注射5分钟后,用上述参数和30°翻转角进行MRA;这个工序之后(注射后15分钟)立刻用同样的参数和90°翻转角进行MRA。感兴趣区域(ROI)测量是在高位(肝区内)和中低位腔静脉(IVC)和准脊髓肌肉系统按先后造影顺序进行。在两个IVC水平进行三个ROI测量,并平均产生一个单一值。与本底的百分对比度算作100(SIIVC-SI肌肉)/SI肌肉(SI=信号强度)。结果图示于图3和4中。
由图3和4中的图表指出,本发明的代表性的组合物与低分子量试剂MagnevistR相比显示出血管的明显增强,另外,%对比度(高位(肝区内)和中低位腔静脉(IVC)与准脊髓肌肉)在低剂量(0.056mmol Gd/kg VS.0.08mmolGd/kg)下可与线型聚合物PEG(1450)-DTPA(Gd)相比较。
本发明已详细地,特别是参考其几个优选的实施方案,被叙述过了,但是应当理解在本发明的精神和范围内可以进行某些变化和改进。
Claims (22)
1、一种用作磁共振造影剂的聚合物,它含有聚合的单元,所说的单元包括连接到螯合剂残部和一个或多个侧链的聚(烯化氧)上的多胺部分的残部。
2、按照权利要求1的聚合物,其中所说的单元还包括一个或多个借助于连接基的残部连接到聚合物骨架上的侧链的螯合剂残部。
3、按照权利要求1或2的聚合物,其中所说的螯合剂残部具有与其缔合了的顺磁性的或放射性的金属类。
5、按照权利要求4的聚合物,其中所说的基团L和R″是多胺的残基。
6、按照权利要求3~5的任何一项权利要求的聚合物,其中所说的金属类选自Gd3+、Fe3+、Mn2+、Mn3+、Dy3+和Cr3+。
7、按照上面所述权利要求的任何一项权利要求的聚合物,其中所说的螯合剂残部是选自EDTA、DTPA、DOTA、DO3A、OTTA、CDTPA、P4A、B4A、PheMT、DCDTPA和TMT的螯合剂。
8、按照权利要求4的聚合物,其中的R″代表氢或亚烷基,它可以由一个或多个杂原子间隔开。
9、按照权利要求4的聚合物,其中L独立地代表碳、氨基、亚氨(基)、次氮基、亚氨基、亚烷基、羰基、磺酰基、亚硫酰基,醚、硫醚、酯、硫代酯、酰胺、硫代酰胺、硫代、二硫代、磷酸酯、膦酸酯、亚脲基、亚硫脲基、氨基甲酸乙酯、硫代氨基甲酸乙酯、氨基酸键或肽键。
10、按照权利要求4的聚合物,其中L独立地代表亚氨基或次氮基键。
11、按照权利要求4的聚合物,其中所说的基团PAO-选自聚(环氧乙烷)部分、聚(环氧丙烷)部分和聚(环氧乙烷)-共聚(环氧丙烷)部分。
12、按照权利要求4的聚合物,其中-OR选自OH、OCH3、O(CH2)PCH3其中P=2~20。
13、按照上面所述权利要求的任何一项权利要求的聚合物,它含有2~1000个所说的聚合的单元。
14、按照上面所述权利要求的任何一项权利要求的聚合物,它含有5~100个所说的聚合的单元。
15、按照权利要求4的聚合物,其中所说的金属是Gd3+或Dy3+;L和R″是N(CH2CH2NH2)3或H2NCH2CH2(OCH2CH2)2NH2;R是CH3;R′是H或-PAO-OR;PAO是分子量MW为200~20,000聚(环氧乙烷)部分;和所说的螯合剂是DTPA。
16、按照权利要求4的聚合物,其中所说的金属是Gd3+;L和R″是N(CH2CH2NH2)3;R是CH3;R′是H;PAO是MW为550的聚(环氧乙烷)部分;和所说的螯合剂是DTPA。
17、一种药物组合物,它含有权利要求1~16的任何一项权利要求的聚合物和一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
18、产生增强的人或人以外动物体的MR图像的方法,所说的方法包括给所说受试体施用增大对比度量的按照权利要求3~16任一项要求的含顺磁性金属的聚合物和在其中分布有所说聚合物的所说受试体的一部分产生MR图像。
19、制备权利要求1的聚合物的方法,所说的方法包括下列步骤的一步或多步:
(a)使聚(烯化氧)或其衍生物与螯合剂或其含官能基的母体进行反应;
(b)使多胺与含金属配位螯合基的二酸或其活化的衍生物之间进行缩聚反应;
(c)用适当的保护基保护步骤(a)或(b)的各试剂然后除去所说的保护基。
20、按照权利要求19的方法,其中包括使线型α-(多氨基)-聚(烯化氧)与螯合剂或其以内二酐形式存在的母体进行反应。
21、按照权利要求1的聚合物用于对人体或人以外动物体实施治疗或产生图像的方法中的诊断或治疗药剂的制造中的应用。
22、按照权利要求3-16任一项权利要求的含有放射性金属类的聚合物在放射治疗中的应用。
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