JP3315122B2 - ポリアルキレンオキシドに基づくｍｒ像形成組成物 - Google Patents

ポリアルキレンオキシドに基づくｍｒ像形成組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願への相互参照 本出願は、1992年10月14日出願の米国特許出願番号07
/960,746号の一部継続出願である。
発明の分野 本発明は磁気共鳴（MR）像形成組成物および方法に使
用するためのMRコントラスト剤として有用なキレート化
ポリマーに関する。
発明の背景 磁気共鳴（MR）は臨床診断用にヒト被験体の空間的画
像を得るために広く用いられる。この技術および臨床適
用の概説はD.P.SwansonらのPharmaceuticals in Medica
l Imaging,1990,Macmillan Publishing Company,第645
−681頁により提供される。
MR画像は、コンピューターによって分析および組み合
わされる多数のパラメーターの影響の複合物である。ラ
ジオ周波（Rf）、パルス形成およびタイミングのような
適切な器具パラメーターを選択し、任意の画像成形パラ
メーターのシグナルを増強または減弱させることがで
き、それにより画質を改善し、そしてより良好な解剖学
的および機能的情報を提供することができる。多くの場
合、MR画像形成は、正常組織および疾病組織が、異なる
パラメーター値を有し、それによって画像で区別できる
ので、価値ある診断道具であることが判明している。
MR像形成においては、被験体の身体を強い外部磁場に
置き、ラジオ周波エネルギーでパルスを与え、そして臓
器または組織中に含有されるかそれらを包囲するプロト
ンの磁気特性に及ぼすパルスの影響を観察することによ
り、該臓器または組織のインビボ画像が得られる。多数
のパラメーターが測定されうる。プロトン緩和時間T1お
よびT2が主に重要である。スピン−格子または縦緩和時
間とも呼ばれるT1、およびスピン−スピンまたは横緩和
時間とも呼ばれるT2は臓器または組織水の化学的および
物理的環境に依存し、そしてRfパルス形成技術を用いて
測定される。この情報はコンピューターにより空間的位
置の凾数として分析され、このコンピューターはこの情
報を用いて画像を生成させる。
生成した画像はしばしば、例えば正常組織と疾病組織
の間で適切なコントラストを欠き、診断上の有効性を低
下させる。この欠点を克服するために、コントラスト剤
が使用されている。コントラスト剤は、その周りの種々
の化学的種（species）のMRパラメーターに影響を及ぼ
す物質である。理論的には、コントラスト剤は、もし臓
器のある種の部分によって、または組織のある種の種
類、例えば疾病組織によって選択的にとり込まれると、
生成する画像のコントラストを増強させることができ
る。
MR像はT1およびT2パラメーターの変動により強く影響
されるから、一方または両方のパラメーターに影響する
コントラスト剤を有するのが望ましい。２種類の磁気的
に活性な物質、すなわち主にT1を減少させる作用をする
常磁性物質、および主にT2を減少させる作用をする超常
磁性物質に広く研究が集中している。
常磁性は不対電子を含有する物質で起こる。常磁性物
質は弱い磁化率（適用磁場への応答）を特徴とする。常
磁性物質は磁場の存在下わずかに磁化され、そしてひと
たび外部磁場がとり除かれると速やかにかかる活性を失
う、すなわち消磁される。水に常磁性溶質を添加すると
T1パラメーターの減少を惹起することが長く認識されて
いる。
常磁性物質、例えばGd含有物質は、主にT1に及ぼすそ
の作用ゆえにMRコントラスト剤として使用されてきた。
Gdはその4f軌道に最大数の不対電子（７個）を有し、そ
して任意の元素の最大縦リラキシビティ（relaxivity）
を示す。
MR像形成にとってコントラスト剤を使用する際の主要
な懸念は、多くの常磁性物質が生物学的システムに有毒
作用を及ぼし、それらのインビボ使用が不適当となる点
である。例えば、Gdの遊離形は完全に有毒である。それ
をインビボ使用に適合するものとなすために、研究者は
これをジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）とキレ
ート形成させている。広範な臨床テストを受けたこの物
質の配合物は２当量のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（メ
グルミン（meglumine））で中和したGd−DTPAからな
る。この薬剤はヒトの脳および腎臓の腫瘍の増強に成功
している。
その満足できるリラキシビティおよび安全性にもかか
わらず、この配合物はいくつかの欠点を有する。例え
ば、その分子量の低さゆえにGd−DTPAジメグルミンは血
流および組織病変（腫瘍）から非常に速やかに排出され
る。このことは画像形成ウィンドー、各注射後にとられ
る光学画像の数を限定し、そして薬剤必要量を増大させ
相対毒性を高める。加えて、Gd−DTPAの生体分布はその
分子サイズが小さいゆえに体腫瘍および感染像形成にと
っては最適状態に及ばない。
これらの欠点を克服するために幾つかの方法が試みら
れている。例えば、GdおよびGd−キレートがアルブミ
ン、ポリリジンおよびイムノグロブリンのような巨大分
子タンパク質に化学的に結合（conjugate）されてい
る。MR画像の増強に使用するためにタンパク質担体にDT
PAを結合させることの欠点には、不適当な生体分布およ
び毒性が包含される。加えて、タンパク質は広い合成変
動を受けにくい特定のプラットホームを与える。さら
に、タンパク質コンジュゲートの熱滅菌は、特にアルブ
ミンコンジュゲートの場合に問題がある傾向がある。
従って、分子当たり比較的大量の金属を含有し、すな
わち高い置換比率を有し、それでいて長期間にわたって
血液プール内を循環可能とする分子量を有し、および／
または血管、体腫瘍および他の組織の画像形成にとって
改善された生体分布を示す、容易に生産されるMRコント
ラスト剤を提供することが大いに望ましいであろうこと
は容易に明白である。
発明の要約 我々は、反応性ポリ（アルキレンオキシド）を、反応
性官能基を含有するキレート化剤またはその前駆物質と
接触させて金属化可能なポリマーを形成することがで
き、このポリマーは常磁性金属イオンと会合した場合に
MR像形成用コントラスト剤として並はずれて有用なポリ
マー状キレートを生ずることを見出した。
より詳しくは、本発明によれば、ポリ（アルキレンオ
キシド）部分に連結されたキレート化剤の残基を包含す
るユニットを含有し、MR像形成用のコントラスト剤とし
ての使用に好適なポリマーであって、これに会合した常
磁性金属イオンを有するポリマーが提供される。前記ポ
リマーは好ましくは下記構造を有するユニットを含む。
ここで式中、 Ｚはキレート化剤の残基であり、 Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、 ＬおよびL1は独立して化学結合または連結基を表わ
し、 M(+a)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の
常磁性金属イオンであり、 E(b)は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対イ
オンであり、 ｍは０または１であり、 ｒは０または１であり、 ｄはキレート化基の連結残基上にある合計電荷であ
り、そして ａ＝ｄ＋ｂである。
本発明はさらに、身体に前記ポリマーのコントラスト
増強量を投与し、そして次に該身体をMR測定段階に露出
させて該身体の少なくとも一部分の画像を形成すること
を包含する、身体にMR診断操作を実施する方法をも提供
する。
本発明の常磁性ポリマー状キレートが血管系内で著し
く長期間にわたり血液プールの有効なMRコントラスト増
強を生ずることは特に有利な特徴である。
異なる組織、例えば腫瘍と肝臓での蓄積に対して特異
性を有するポリマー化合物が提供されることは本発明の
有利な特徴である。
インビボで潜在的により安定であり、そしてタンパク
質−キレート−金属複合体より免疫反応性が少ない比較
的大量の金属を含有する、MR像形成に好適なポリマー状
キレートが提供されることは本発明のもう一つの有利な
特徴である。
本発明のさらにもう一つの有利な特徴は、前記ポリマ
ーの分子量が、所望の組成、分子量および寸法を有する
薬剤を生成するよう合成的に仕立てることができる点で
ある。
本発明のさらに他の有利な特徴は、以下の好ましい態
様の記載を参照すれば容易に明白となろう。
図面の簡単な説明 第１図は、ウサギＶ−２腫瘍モデルにおける本発明の
種々の組成物と従来法コントロールの、シグナル増強を
時間に対してプロットしたものである。
第２図および第３図は、本発明によるコントラスト増
強組成物の投与前および投与後のウサギの腹部領域のMR
画像である。
好ましい態様の説明 本発明のポリマーを主にその好ましい実用物に関し
て、すなわちMR像形成組成物および方法に使用するため
のコントラスト剤としてここに記載するが、他の応用お
よび分野において、例えば治療剤として、およびペイン
ト、コーティングおよび接着剤用の添加剤として、およ
び写真および磁気記録エレメントに使用するための帯電
防止剤としても利用できる。
本発明を実施するのに有用なポリマーは、ポリマー鎖
の主鎖（backbone）中のポリ（アルキレンオキシド）部
分に連結されたキレート化剤の残基を包含するユニット
を含有する。このポリマーは２〜1,000またはそれ以
上、好ましくは３〜1,000個の前記ユニットを包含しう
る。好ましい態様においては、前記ユニットは反復ユニ
ットである。
前記式Ｉにおいて、Ｑは直鎖状または分枝状ポリ（ア
ルキレンオキシド）部分である。ポリ（アルキレンオキ
シド）部分の例には、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ
（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシ
ド）が包含される。好ましいポリ（アルキレンオキシ
ド）には、ポリ（エチレンオキシド）（PEO）、ポリ
（プロピレンオキシド）（PPO）およびPEOおよびPPOの
ランダムコポリマーおよびブロックコポリマーが包含さ
れる。PEO含有ポリマーは、最終ポリマーが水への溶解
性を有することが所望される場合に特に好ましい。ポリ
（アルキレンオキシド）部分が、グリセロールポリ（ア
ルキレンオキシド）トリエーテル、およびアルキレンオ
キシドと相容性のコモノマー例えばポリ（エチレンイミ
ン−コ−エチレンオキシド）との直鎖状およびブロック
コポリマー、およびグラフトされたブロックコポリマー
例えばポリ（メチルビニルエーテル−コ−エチレンオキ
シド）を包含しうることも意図される。MR像形成に適用
するには、好ましいポリ（アルキレンオキシド）部分は
約100〜20,000、より好ましくは250〜10,000ダルトンの
範囲の平均分子量を有する。これらの部分は相当するジ
オール形で商業的に入手しうるか、および／または当業
者によく知られた技法により調製できるポリ（アルキレ
ンオキシド）部分から誘導できる。PEGから誘導される
特に好ましい種類のPEO部分は、構造CH2CH2OmCH2CH
2−により表わされうる。ここでｍは１〜5,000、好まし
くは１〜2,500、そしてより好ましくは１〜500である。
特に好ましい態様においては、本発明のポリマーは、
構造CH2CH2OmCH2CH2−（式中ｍは１〜約６である）
によって表わされるPEO部分を包含する。この種類のポ
リマーは特に高いガドリニウム含量および良好な投与量
を示す。加えて、ｍが２または３であるPEO部分は商業
的に入手しうるPEGから誘導できる。高度に好ましい態
様においては、Ｑは CH2CH2O3CH2CH2−、 CH2CH2O2CH2CH2−、または −CH2CH2CH2O3CH2CH2CH2− を表わす。
本発明のポリマーは広い種類のキレート化剤の１種ま
たはそれ以上の残基を包含しうる。よく知られているよ
うに、キレート化剤は、配位結合により金属原子と結合
してキレート化錯体またはキレートと呼ばれる環状構造
を形成することのできるドナー原子を含有する化合物で
ある。この種類の化合物はKirk−Othmer Encyclopedia
of Chemical Technology,Vol.5,339−368に記載されて
いる。
好適なキレート化剤の残基は以下のものから選択でき
る： ポリホスフェート、例えばナトリウムトリポリホスフ
ェートおよびヘキサメタりん酸； アミノカルボン酸、例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミント
リ酢酸、ニトリロトリ酢酸、N,N−ジ（２−ヒドロキシ
エチル）グリシン、エチレンビス（ヒドロキシフェニル
グリシン）およびジエチレントリアミンペンタ酢酸； 1,3−ジケトン、例えばアセチルアセトン、トリフル
オロアセチルアセトン、およびテノイルトリフルオロア
セトン； ヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸、クエン酸、グ
ルコン酸および５−スルホサリチル酸； ポリアミン、例えばエチレンジアミン、ジエチレント
リアミン、トリエチレンテトラミンおよびトリアミノト
リエチルアミン； アミノアルコール、例えばトリエタノールアミンおよ
びＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン； 芳香族複素環式塩基、例えば2,2′−ジピリジル、2,
2′−ジイミダゾール、ジピコリンアミンおよび1,10−
フェナントロリン； フェノール類、例えばサリチルアルデヒド、ジスルホ
ピロカテコールおよびクロモトロプ酸； アミノフェノール類、例えば８−ヒドロキシキノリン
およびオキシンスルホン酸； オキシム類、例えばジメチルグリオキシムおよびサリ
チルアルドキシム； 近位のキレート化官能基を含有するペプチド、例えば
ポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン
酸、ポリグルタミン酸、またはかかるアミノ酸の組み合
わせ物； シッフ塩基、例えばジサリチルアルデヒド1,2−プロ
ピレンジイミン； テトラピロール類、例えばテトラフェニルポルフィン
およびフタロシアニン； 硫黄化合物、例えばトルエンジチオール、メソ−2,3
−ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパノール、
チオグリコール酸、カリウムエチルキサンテート、ナト
リウムジエチルジチオカルバメート、ジチゾン、ジエチ
ルジチオりん酸、およびチオ尿素； 合成マクロ環状化合物、例えばジベンゾ［18］クラウ
ン−６、（CH3）６［14］4,11−ジエン−N4、および
（2.2.2−クリプタート）；および ホスホン酸類、例えばニトリロトリメチレンホスホン
酸、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、
およびヒドロキシエチリデンジホスホン酸、または前記
薬剤の２種またはそれ以上の組み合わせ。
キレート化剤の好ましい残基はポリカルボン酸基を含
有し、そして以下のものが包含される；エチレンジアミ
ン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸（EDTA）、N,N,N′,N″,
N″−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）、1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N−テ
トラ酢酸（DOTA）、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−N,N′,N″−トリ酢酸（DO3A）、１−オキサ−4,7,1
0−トリアザシクロドデカン−N,N′,N″−トリ酢酸（OT
TA）、トランス（1,2）−シクロヘキサノジエチレント
リアミンペンタ酢酸（CDTPA）、 他の好適なキレート化基はPCT/US91/08253に記載され
ており、その開示はここに参照として組み入れられる。
前記式Ｉにおいて、Ｚは１個またはそれ以上のキレート
化剤の残基である。もしＺが多重キレート化ユニットの
残基である場合は、かかるユニットは下記するような連
結基によって相互に連結されうる。
キレート化剤の残基は、化学結合または連結基、すな
わち前記式Ｉ中のＬおよびL1によってポリ（アルキレン
オキシド）部分に連結される。好ましい連結基にはアミ
ノ、イミド、ニトリロおよびイミノ基のような基の中の
窒素原子；メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン
およびヘキシレンのような好ましくは１〜18個の炭素原
子を含有し、場合により酸素、窒素および硫黄のような
ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の１個またはそれ以
上によって中断されていてもよいアルキレン；カルボニ
ル；スルホニル；スルフィニル；エーテル；チオエーテ
ル；エステル、すなわちカルボニルオキシおよびオキシ
カルボニル；チオエステル、すなわちカルボニルチオお
よびチオカルボニル；アミド、すなわちイミノカルボニ
ルおよびカルボニルイミノ；チオアミド、すなわちイミ
ノチオカルボニルおよびチオカルボニルイミノ；チオ；
ジチオ；ホスフェート；ホスホネート；ウレレン（urel
ene）；チオウレレン（thiourelene）；ウレタン、すな
わちイミノカルボニルオキシ；チオウレタン、すなわち
イミノチオカルボニルチオ；アミノ酸連結、すなわち ［式中ｎ＝１であり、Ｘは、Ｈであるか、メチル、エチ
ルおよびプロピルのような１〜18個、好ましくは１〜６
個の炭素原子を含有するアルキル（場合により酸素、窒
素および硫黄のようなヘテロ原子の１個またはそれ以上
によって中断されていてもよい）であるか、フェニル、
ヒドロキシヨードフェニル、ヒドロキシフェニル、フル
オロフェニルおよびナフチルのような６〜18個、好まし
くは６〜10個の炭素原子を含有する置換または未置換ア
リールであるか、ベンジルのような好ましくは７〜12個
の炭素原子を含有するアラルキルであるか、好ましくは
５〜７個の核炭素およびＳ、Ｎ、ＰまたはＯのような１
個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基
（好ましい複素環式基の例としてピリジル、キノリル、
イミダゾリルおよびチエニルがあげられる）である］；
その複素環式部分およびアルキル部分が好ましくは前記
したものであるヘテロシクリルアルキル； またはペプチド結合、すなわち （式中ｎ＞１であり、各Ｘは、独立して前記Ｘについて
記載したとおりの基により表される）が包含される。例
えばアルキレンイミノおよびイミノアルキレンのような
２種またはそれ以上の連結基を使用することができる。
他の連結基、例えばタンパク質ヘテロ２官能性およびホ
モ２官能性コンジュゲートおよび架橋化学に普通に使用
される連結基がここで使用するのに好適でありうること
が意図される。特に好ましい連結基は、キレート化剤の
残基中のカルボニルに結合されるとアミドを形成する未
置換または置換イミノ基である。
これら連結基は重合反応を妨害しない種々の置換基を
含有しうる。これら連結基は、重合反応を妨害しうる
が、重合反応期間中は当業上普通に知られた好適な保護
基により重合反応が阻止される置換基をも含有でき、そ
してその置換基は重合後に適当な脱保護により再生され
る。連結基はまた、重合後に導入される置換基をも含有
できる。例えば、連結基は、ハロゲン例えばＦ、Cl、Br
またはI;エステル基；アミド基；好ましくは１〜約18
個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する例えば
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル等の
ようなアルキル；好ましくは６〜約20個、より好ましく
は６〜10個の炭素原子を有する例えばフェニル、ナフチ
ル、ヒドロキシフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシ
ヨードフェニル、フルオロフェニルおよびメトキシフェ
ニルのような置換または未置換アリール；好ましくは７
〜約12個の炭素原子を含有する例えばベンジルおよびフ
ェニルエチルのような置換または未置換アラルキル；そ
のアルキル部分が前記アルキルに関して記載したような
好ましくは１〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ；
エトキシベンジルのようなアルコキシアラルキル；好ま
しくは５〜７個の核炭素およびＳ、Ｎ、ＰまたはＯのよ
うなヘテロ原子を含有する置換または未置換複素環式基
（好ましい複素環式基の例は、ピリジル、キノリル、イ
ミダゾリルおよびチエニルである）；カルボキシル基；
そのアルキル部分が好ましくは１〜８個の炭素原子を含
有するカルボキシアルキル基；好ましくはＺに関して前
記したようなキレート化基の残基；または好ましくはＱ
に関して前記したようなポリ（アルキレンオキシド）部
分のような置換基で置換されていることができる。
好ましい態様においては、ＬおよびL1は （式中L2およびL3は独立して化学結合または前記したよ
うな連結基を表わし、そしてＲおよびR1は独立してＨで
あるか、または前記したような連結基に結合した置換基
を表わす）を表わす。
Ｅは１個またはそれ以上の対イオンであることができ
る。例えば、Ｅは１個またはそれ以上のアニオン、例え
ばクロライドまたはヨーダイドのようなハライド；スル
フェート；ホスフェート；ニトレート；およびアセテー
トであることができる。Ｅは、Na+、K+、メグルミン等
のようなカチオンの１個またはそれ以上であることがで
きる。インビボ適用には、無毒性の生理学的に許容され
うるアニオンが、もちろん望ましい。
MR像形成に適用するには、M(+a)は好ましくは原子番
号21〜29、42、44および57〜71、特に57〜71を有する金
属のイオンのような常磁性金属イオンである。下記金属
のイオンが好ましい:Cr、Ｖ、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、C
e、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tmおよ
びYb。特に好ましいのはCr+3、Cr+2、V+2、Mn+3、M
n+2、Fe+3、Fe+2、Co+2、Gd+3およびDy+3である。注目
されるとおり、高い置換比率を示すポリマー、すなわち
分子当たり比較的多数の常磁性金属イオンを含有するポ
リマーが提供されることは特に有利な特徴である。
前記構造において、ｍは０または１であり、ｒは０ま
たは１であり、ａは好ましくは１〜４の整数であり、ｂ
は好ましくは０〜３の整数であり、そしてｄは好ましく
は０〜４の整数である。Ｅが存在する場合、すなわちｍ
が１である場合には、ｂは１が最も好ましい。Ｚが多重
キレート化基の残基である場合は、ｄは約100までの範
囲をとることができる。カチオン上の正電荷の合計は、
キレート化基の残基上に合計電荷プラス存在するすべて
の対イオンＥ上の合計電荷の総数に等しい。すなわちａ
＝ｄ＋ｂである。
ポリマー中の金属含量はポリマーの全重量に基づき約
0.1〜約30％の間を変動しうる。MR像形成には、ポリマ
ーは１〜25重量％、より好ましくは２〜20重量％の量の
常磁性金属を含有するのが好ましい。
MR像形成には、ポリマーは好ましくは２〜約100、よ
り好ましくは２〜10個の反復ユニットを包含する。もし
ポリマーが加水分解されうるペプチドを含有する場合
は、該ポリマーは分子当たり１〜数百個の常磁性金属イ
オンを含有しうる。
構造Ｉのポリマーは、水素原子または前記したような
連結基置換基が結合したＺ、Ｑ、ＬまたはL1から独立し
て選択された基で末端がキャップされていることができ
る。ポリマーがポリアミドである場合の好ましい態様に
おいては、このポリマーは、水素またはヒドロキシル基
のような基で、またはモノアミンおよびモノアシル誘導
体例えばモノ無水物（例えば無水酢酸）のようなポリア
ミド鎖停止剤から誘導された基で、または前記したキレ
ート化基の残基から誘導された基でキャップされている
ことができる。さらに、環状ポリマー、すなわちキャッ
プなしのポリマーを製造できることも意図される。
本発明のポリマーは意図される適用に応じて水溶性、
水分散性または水不溶性形態で製造できる。これらポリ
マーは架橋または非架橋であることができる。ポリマー
の分子量は巾広く変動できる。すなわちゲル浸透クロマ
トグラフィー（GPC）により測定して約1,000〜108また
はそれ以上であることができる。水溶性ポリマーは、好
ましくは1,000〜約250,000の分子量でありうる。水不溶
性架橋ポリマーは、約105〜107またはそれ以上の分子量
でありうる。MR像を形成するには、ポリマーは好ましく
は分子量5,000〜106、より好ましくは10,000〜100,000
である。
本発明のポリマーは、反応性ポリ（アルキレンオキシ
ド）種を非反応性溶媒中で反応性官能基を含有するキレ
ート化剤またはその前駆物質と接触させてポリマーを形
成することにより製造できる。ポリ（アルキレンオキシ
ド）は置換または未置換であることができる。
好ましい反応条件、例えば温度、圧力、溶媒等は主に
選択される特定の反応体の如何によるものであり、当業
者により容易に決定されうる。
好適な反応性ポリ（アルキレンオキシド）種には、末
端が官能化されたポリ（アルキレンオキシド）ジアミ
ン、ポリ（アルキレンオキシド）ジヒドラジン、ポリ
（アルキレンオキシド）ジイソシアネート、ポリ（アル
キレンオキシド）ジオール、ポリ（アルキレンオキシ
ド）ジアルデヒド、ポリ（アルキレンオキシド）ジカル
ボン酸、ポリ（アルキレンオキシド）ビス（ビニルスル
ホン）エーテル、ポリ（アルキレンオキシド）ジホスフ
ェート、ポリ（アルキレンオキシド）N,N−ジアルキル
アミノホスホルアミデート、ポリ（アルキレンオキシ
ド）ジエポキシド、ポリ（アルキレンオキシド）ジアル
コキシド、ポリ（アルキレンオキシド）ジスルホネート
等が包含される。前記したポリ（アルキレンオキシド）
種は直線状二官能性種である。前記に関連するトリ−お
よびそれ以上の多重官能性の分枝状種も有用である。
好適なキレート化剤および反応性官能基を含有するそ
の前駆体には、ジ無水物形態のポリカルボン酸、ジ（ス
ルホニルクロライド）、ジ（アルキルスルフェート）、
ジ（ビニルスルホン）等が包含される。当業者により認
識されるように、キレート化剤または反応性官能基を含
有するその前駆物質の好適に保護された原種物質（preg
enitor）を反応性ポリ（アルキレンオキシド）部分と接
触させてポリマーを形成させることができ、そして次に
保護基を当業上知られた技法により除去することができ
る。保護されてない部位に適当な化学修飾により付加的
なキレート化性官能基を導入できることが意図される。
もし最終ポリマー中にヒドロキシ置換基が選択的に存在
すべきである場合は、それらを例えば慣用の保護技法に
より重合期間中一時的に保護して、望ましからぬ副生
物、例えばそれから誘導されたポリエステル−アミドの
形成を最小限に抑える必要がある。しかしながら、いく
つかの目的にとっては、ポリマー主鎖中に１つまたはそ
れ以上のエステル連結基を含有するポリエステル−ポリ
アミドが有用であることが予期される。
好ましい態様においては、本発明のポリマーは、直線
状ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンを内部無水物形
態のキレート化剤前駆物質と反応させることにより製造
できる。
ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンは、ポリ（アル
キレンオキシド）の活性化形態をアンモニア、第一アミ
ン、ポリアミンまたはアミドと反応させ、続いて還元す
ることにより製造できる。アミノ基は当業上知られた他
の方法で導入することができる。好適なアミンの例に
は、Ｎ−メチルアミン、アミノ酸、アミノメチルピリジ
ン、アミノメチルチオフェン、メトキシエトキシエチル
アミン、メトキシエチルアミンおよびアミノ安息香酸が
包含される。有用なポリアミンの例には、ジアミノヘキ
サン、トリス（アミノエチル）アミンおよびジエチレン
トリアミンが包含される。
そのジオール形態の直線状ポリ（アルキレンオキシ
ド）は商業上広く入手しうるか、または当業者によく知
られた技術により調製できる。ポリ（アルキレンオキシ
ド）は、活性剤、例えばｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、アル
キルスルホニルクロライド例えばCH3SO2Cl、スルホン酸
無水物、または当業上知られた任意の他の好適な活性剤
と反応させることにより、求核置換用に活性化される。
従ってポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態は、ジ
トシレート、ジクロライド、ジブロマイド等でありう
る。
ポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態を、不活性
溶媒中、好ましくは反応を完結させるに充分な温度、例
えば100〜160℃および圧力例えば１〜10気圧で、好まし
くは化学量論的過剰のアミンと反応させるのが好まし
い。好適な溶媒にはジオキサン、エタノールおよび他の
アルコールが包含される。然る後、好ましくはポリ（ア
ルキレンオキシド）ジアミンを、例えば蒸発または沈殿
により単離し、そして例えばメチレンクロライド、クロ
ロホルムまたはトリクロロエタンのような好適な溶媒中
に溶解させ、そして次にこの溶液を過剰の水性NaOHで洗
浄することによるか、または任意の他の好適な単離およ
び精製技法により精製する。
前記したキレート化剤の内部無水物形態は、商業的に
入手しうるかおよび／または当業上知られた技術により
製造できる。例えば、EDTAおよびDTPAの内部無水物形態
は商業的に入手しうる。DOTA、DO3A、OTTA、B4A、P4Aお
よびTMTの内部無水物形態は、当業上知られた技術によ
り製造できる。例えば、無水物は相当する酸を触媒とし
てのピリジン存在下に無水酢酸中で加熱することにより
製造できる。B4A、P4AおよびTMTの製造法は米国特許第
4,859,777号に記載されている。混合無水物も好適であ
る。
反応性ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンは、非反
応性溶媒中で内部ジ無水物と反応させて非金属化ポリマ
ーを形成させることができる。反応はほぼ室温および大
気圧下で好都合に行われうる。しかしながら、より高い
およびより低い温度および圧力も意図される。好適な溶
媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンお
よび1,2−ジクロロエタンが包含される。好ましくは非
金属化ポリマーを単離し、そして次に例えば透析濾過
（diafiltration）により精製する。
金属化ポリマーは、非金属化ポリマーを金属イオン源
と接触させることにより形成させることができる。これ
は、金属の溶液またはその固形塩または酸化物をポリマ
ーの溶液好ましくは水溶液中に添加することにより好都
合に達成できる。然る後キレート化されたポリマーを好
ましくは水中で透析濾過（diafilter）して過剰の未キ
レート化金属を除去する。
本発明のポリマーのこの製法の一般的な反応スキーム
および例証実例は、以下に示される。
あるいはまた、ポリマーは、好適なジアミンと好適に
活性化された形態、例えば活性化ジエステル形態の金属
化されたキレート化基を含有するジ酸との間の縮合重合
反応で製造できる。
ポリマー生成物の分子量は、数多くの因子、例えば、
出発ポリ（アルキレンオキシド）部分の分子量、重合反
応中ポリマーに末端封止（end capping）することによ
り分子量を低減させるポリアミドの場合のモノ無水物ま
たはモノアミンのような反応性重合鎖停止剤の存在また
は非存在、重合中にポリマーの分子量を増大させる反応
性架橋剤の存在または非存在、重合反応中に存在し、ポ
リマー産物中の反復ユニットの数に最終的に影響を与え
るポリ（アルキレンオキシド）とキレート化剤との相対
濃度等に依存する。水不溶性形態における本発明のポリ
マーを形成するには、前記操作は、架橋可能なトリ−ま
たはそれ以上のポリアミンを導入し、そして／または重
合反応に反応性キレート化部分でありうる反応性架橋
剤、または例えばジ酸またはそれ以上の酸のクロライド
を加えることにより改変できる。分子量1,000〜108を有
する不溶性および水溶性ポリマーの製造は、ポリマー合
成技術の当業者によるルーチン実験により達成できる。
もう一つの態様においては、本発明のポリマーは連結
基上の置換基としてフルオロカーボン例えばパーフルオ
ロアルキル、またはトリメチルシリルアルキル基を包含
しうる。例えば、フルオロアルキルアミンは、ポリアル
キレンオキシジル基上の置換基として導入されうる。さ
らに他の態様においては、アルキレンパーフルオライド
がPEOのユニットの部分的または完全な置換のいずれか
によってポリマーの主鎖上に導入されうる。これらの基
はポリマーの粘度を低下させ、このことは主に画像形成
用にポリマーの投薬量を配合する見地から有利である。
例えば、PEGジトシレートはパーフルオロアルキレンジ
オールで処理してPEO−Ｏ−CF2）pOｙユニットを
形成できる（ここでｐ２〜約20またはそれ以上であ
り、ｙは１〜100またはそれ以上であり、そしてPEOは前
記定義のとおりである）。あるいはまた、PEOジアミン
は、PEGジトシレートからフルオロ化アルキルアミン例
えばCF3CH2 wNH2（式中ｗは０または１〜約20の整数
である）との反応を介して製造できる。生成するビス
（フルオロアルキルアミノ）−PEGは、然る後前記した
技法を用いて所望のキレート化ポリマーに変換できる。
もう一つの態様においては、PEGジアミンは、パーフル
オロアルキル化剤例えばＦCF2 qBr（式中ｑは１〜約
20の整数である）でアルキル化することができる。パー
フルオロ含有キレート化剤の使用も、他のPEO−キレー
トコポリマー系の重合後パーフルオロ化と同様に意図さ
れる。
ポリマーは、血液プール画像形成用MRコントラスト剤
として、または静脈内投与を意図する組成物として使用
する場合は、好ましくは水溶性すなわち注射できる形態
で製造される。他方では、ポリマーは胃腸画像形成用の
MRコントラスト剤として経口投与することが意図される
場合は、好ましくは水不溶性ポリマーとして製造でき
る。
本発明方法により使用されるコントラスト剤の薬量
は、使用されるコントラスト剤の正確な性質により変動
しうる。しかしながら好ましくは、薬量はコントラスト
が増強された画像形成およびIV滴（drip）または巨丸注
射にとって最小限に抑制された容量を達成するに調和す
る低さに保たれねばならない。この方法で、潜在的毒性
が最小限に抑えられる。大部分のMRコントラスト剤にと
って適当な薬量は、一般的に0.02〜３ミリモル常磁性金
属／体重kg、好ましくは0.05〜1.5ミリモル/kg、特には
0.08〜0.5、より特別には0.1〜0.4ミリモル/kgの範囲内
であろう。インビボまたはインビトロ適用の両方にとっ
て、比較的ルーチンな実験によって任意の特定のMRコン
トラスト剤に関する最適薬量を決定することは充分にこ
の分野の平均的実務者の技術範囲内であろう。
コントラスト剤は、慣用の医薬的または獣医学的助
剤、例えば安定剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、緩衝
剤、pH調整剤等を用いて製剤化でき、そして生理学的に
受容可能な担体媒体、例えば注射用水中に分散または希
釈後に、あるいは直接に注射または注入するのに好適な
形態であることができる。従って、コントラスト剤は粉
末、溶液、懸濁液、分散物等のような慣用の投与形態で
製剤化できるが、しかしながら生理学的に受容できる担
体媒体中における溶液、懸濁液および分散物が一般的に
好ましい。
コントラスト剤は生理学的に受容できる担体または付
形剤を用い、完全に当該技術内の方法で投与用に製剤化
できる。例えば、場合により医薬上受容できる付形剤を
添加した化合物を水性媒体中に懸濁または溶解させ、次
に生成する溶液または懸濁液を滅菌することができる。
非経口的に投与可能な形態、例えば静脈用溶液は、も
ちろん無菌であるべきであり、かつ生理学的に受容でき
ない薬剤を含むべきでなく、そして投与に際して刺激ま
たは他の不利な影響を最小限に抑えるためには浸透度が
低くあるべきであり、従ってコントラスト剤は好ましく
は等張またはわずかに高張性であるべきである。好適な
ビヒクルには、非経口溶液を投与するのに慣用に使用さ
れる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射、リンゲ
ル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩
化ナトリウム注射、乳酸化リンゲル注射および例えばRe
mington′s Pharmaceutical Sciences,15th ed.,Easto
n:Mack Publishing Co.,pp.1405−1412および1461−148
7（1975）およびThe National Formulary XIV,14th ed.
Washington:American Pharmaceutical Association（19
75）に記載されるような他の溶液が包含される。これら
溶液は非経口溶液に慣用に用いられる防腐剤、抗微生物
剤、緩衝剤および酸化防止剤、付形剤、およびコントラ
スト剤と相容性であり、かつ生成物の製造、保存または
使用を妨げないであろう他の添加剤を含有しうる。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１〜12は本発明の非架橋ポリマーの製造につい
て説明する。
実施例１ 本発明のポリマー（I a）を下記反応スキームＡに従
い製造した。
トルエン（1,500ml）中の平均分子量（MW）1450を有
するPEO 100.0g（0.0690モル）の溶液を、水を共沸除去
しながら２時間還流させた。この溶液を25℃に冷却し、
次にトリエチルアミン（46.1ml、0.331モル）、４−ジ
メチルアミノピリジン（1.69g、0.0138モル）およびｐ
−トルエンスルホニルクロライド（57.9g、0.303モル）
で処理し、そして次に窒素雰囲気中、60℃で４日間加熱
した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾液
を水で２回抽出した。合一した水性抽出液をエーテルで
洗い、次にCHCl3で２回抽出した。合一したCHCl3抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次に濃縮し
て、生成物（１）121.3gを得た。
ジオキサン420ml中のジトシレート（１）42.2g（0.02
40モル）の溶液を氷浴中で冷却し、そしてメチルアミン
流を35分間にわたり導入した。次に反応混合物をステン
レス鋼製反応器中160℃で16時間加熱し、室温に冷却
し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去
し、次に水（844ml）および1.0N NaOH（95.2ml）で処理
し、そしてCHCl3で２回抽出した。合一したCHCl3抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物
（２）（R2＝CH3）31.0gが残った。
ジメチルスルホキシド（DMSO）45ml中のビス−（Ｎ−
メチルアミン）（２）9.00g（6.10ミリモル）の溶液を
トリエチルアミン（1.70ml、12.2ミリモル）、およびDM
SO（45ml）中のジエチレントリアミンペンタ酢酸内部ジ
無水物2.18g（6.10ミリモル）の溶液で処理した。反応
混合物を室温で16時間攪拌し、次に水360mlで処理し
た。生成した溶液を0.45μｍナイロンフィルターで濾過
し、濾液を3,000MWカットオフメンブランを備えたダイ
アフィルトレーションセル中で水に対して透析濾過（di
afilter）すると（３）（R2＝CH3）の溶液170mlが残っ
た。
この水溶液の160mlを、２倍モル過剰のガドリニウム
（III）クロライドヘキサ水和物で処理し、そして次に
前記したように水に対して透析濾過した。濃縮水を凍結
乾燥すると平均MW 16,300ダルトン（PEO分子量標準物を
用いるSEC−HPLCにより測定）を有する生成物（I a）
（R2＝CH3）8.66gが得られた。C82H156GdN5O40・4H2Oと
しての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 47.32 47.15 H 7.94 7.89 N 3.36 3.30 Gd 7.55 7.37 20MHzおよび40℃でのこの物質のリラキシビティ
（T1）-1は、6.2mM-1s-1であることが判明した。
マウスに100、200および400mg/kgを静脈投与したが死
亡することも、体重に影響することもなく、かつ14日後
に剖検したところ異常はなかった。
同じ生成物であるが、放射性153Gdを用いて調製した
ものをラットの生体分布研究に用いて血液プール半減期
（排除期）75分が決定された。
実施例２ 実施例１と同様の方法で、平均MW8,010を有するポリ
マー状ガドリニウムキレート（I a、R2＝CH3）を、MW
1,000のPEOから製造した。血液プール半減期（排除期）
は48分であると決定された。
実施例３ 実施例１と同様の方法で、平均MW 16,800を有するポ
リマー状ガドリニウムキレート（I a、R2＝CH3）を、平
均MW 2,000のPEOから製造した。
実施例４ 実施例１と同様の方法で、平均MW 22,400を有するポ
リマー状ガドリニウムキレート（I a、R2＝CH3）を、平
均MW 3,350のPEOから製造した。C168H328GdN5O83・5H2O
としての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 50.00 50.00 H 8.53 8.61 N 1.75 1.71 Gd 3.94 3.78 ラットにおけるこの物質の血液プール半減期（排除
期）は141分であると決定された。
実施例５ 本実施例では、ポリマー（I a）（R2＝Ｈ）の製造に
ついて記載する。
無水エタノール153ml中の、平均MW 1,000を有するPEO
から製造されたジトシレート（１）15.30g（11.70ミリ
モル）の溶液を氷浴中で冷却し、そしてアンモニア流を
30分間導入した。反応混合物をステンレス鋼製反応器中
100℃で16時間加熱し、室温に冷却し、そして次に濾過
した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、水（153ml）およ
び1.0N NaOH（46.8ml）で処理し、次にCHCl3で２回抽出
した。CHCl3抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして次に濃縮すると生成物（２）（R2＝Ｈ）
12.20gが残った。
DMSO 56ml中のジアミン（２）11.22g（11.24ミリモ
ル）の溶液をトリエチルアミン（3.13ml、22.5ミリモ
ル）およびDMSO（56ml）中のジエチレントリアミンペン
タ酢酸ジ無水物4.017g（11.24ミリモル）の溶液で処理
した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に水448ml
で処理した。生成した溶液を0.45μｍフィルターで濾過
し、そして濾液を3000MWカットオフメンブランを備えた
ダイアフィルトレーションセル中で水に対して透析濾過
すると溶液225mlが残った。
この水溶液208mlを２倍過剰のガドリニウム（III）ク
ロライドヘキサ水和物で処理し、次に水に対して透析濾
過した。濃縮水を凍結乾燥すると、平均MW12,500を有す
る生成物11.58g（I a、R2＝Ｈ）が得られた。C60H112Gd
N5O30・2H2Oとしての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 45.70 45.95 H 7.42 7.53 N 4.44 3.85 Gd 9.97 10.20 実施例６ 出発PEOが平均MW 1,450を有する以外は、実施例５を
反復した。凍結乾燥した生成物は平均MW 21,900を有す
ると決定された。
実施例７ DTPA−ジ無水物の代わりにB4A−ジ無水物を使用する
以外は、実施例１を反復した。生成物（I b）は平均MW
17,600を有すると決定された。
C88H156ClGdN6O38・4H2Oとしての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 48.69 48.56 H 7.61 7.58 N 3.87 3.76 Gd 7.24 7.09 実施例８ DTPA−ジ無水物の代わりにP4A−ジ無水物を使用する
以外は、実施例１を反復した。生成物（I c）は平均MW
20,000を有すると決定された。
C83H153ClGdN5O38・4H2Oとしての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 47.61 47.38 H 7.75 7.96 N 3.34 3.21 Gd 7.51 7.46 実施例９ GdCl3の代わりにDyCl3を使用する以外は、実施例１を
反復した。凍結乾燥生成物は平均MW 14,800を有するこ
とが判明した。20MHzおよび40℃でのこの物質のリラキ
シビティ（T2）-1は0.109mM-1s-1であることが判明し
た。C82H156DyN5O40としての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 48.89 48.76 H 7.80 7.87 N 3.48 3.48 Dy 8.07 7.80 実施例10 出発PEOが平均MW 2,000を有する以外は、実施例９を
反復した。凍結乾燥した生成物は平均分子量15,300を有
することが判明した。C106H204DyN5O52・4H2Oとしての
元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 48.46 48.71 H 8.17 8.05 N 2.68 2.52 Dy 6.21 6.04 実施例11 出発PEOが平均MW 3,350を有する以外は、実施例９を
反復した。凍結乾燥した生成物は平均分子量20,100を有
することが判明した。C168H328DyN5O83・H2Oとしての元
素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 51.15 50.93 H 8.48 8.45 N 1.78 1.80 Dy 4.12 4.05 実施例12 GdCl3の代わりにDyCl3を使用する以外は、実施例５を
反復した。凍結乾燥生成物は平均MW 45,500を有するこ
とが判明した。20MHzおよび40℃でのこの物質のリラキ
シビティ（T2）-1は0.122mM-1s-1であることが判明し
た。C80H152DyN5O4O・4H2Oとしての元素分析値：元 素 理論値％ 実測値％ C 46.68 46.75 H 7.83 7.69 N 3.40 3.15 Dy 7.89 8.04 実施例13〜16は本発明の架橋ポリマーの製造について
説明する。
実施例13 ジオキサン155ml中のジトシレート（１）（平均MW 1,
450のPEOから調製）15.45g（8.788ミリモル）の溶液
を、1,6−ヘキサンジアミン20.4g（0.176モル）で処理
した。反応混合物をステンレス鋼製反応器中160℃で16
時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮して溶媒を除
去し、そして次に水（309ml）および1.0N NaOH（35.2m
l）で処理した。この水溶液をエーテルで２回洗い、次
にCHCl3で２回抽出した。合一したCHCl3抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして80℃および0.
5mmHgで濃縮して溶媒および過剰の1,6−ヘキサンジアミ
ンを除去して、生成物（２）（R2＝H2N（CH2）６）12.6
3gを得た。
DMSO 44ml中の（２）（R2＝H2N（CH2）６）4.00g（2.
43ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（1.35ml、9.
72ミリモル）およびDMSO（48ml）中のジエチレントリア
ミンペンタ酢酸ジ無水物0.867g（2.43ミリモル）の溶液
で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に水
384mlで処理した。生成した溶液を0.45μｍナイロンフ
ィルターで濾過し、そして濾液を10,000MWカットオフメ
ンブランを備えたダイアフィルトレーションセル中で、
水に対して透析濾過した。
濃縮ポリマー水溶液を２倍過剰のガドリニウム（II
I）クロライドヘキサ水和物で処理し、次に前記したよ
うにして水に対して透析濾過した。凍結乾燥すると、平
均MW 49,800を有し、そして8.03重量％のGdを含有する
架橋生成物2.10gが得られた。
実施例14 実施例13と同様の方法で、平均MW 36,200を有し、9.3
0重量％のGdを含有する架橋したポリマー状ガドリニウ
ムキレートを、DMSO 76ml中の（２）（R2＝CH2）6N
H2）3.31g（2.01ミリモル）の溶液、トリエチルアミン
（1.12ml、8.04ミリモル）およびDMSO（79ml）中のジエ
チレントリアミンペンタ酢酸ジ無水物1.078g（3.016ミ
リモル）の溶液から製造した。
実施例15 実施例13と同様の方法で、平均MW 95,300を有し、11.
30重量％のGdを含有する架橋したポリマー状ガドリニウ
ムキレートを、DMSO 69ml中の（２）（R2＝CH2）6N
H2）3.00g（1.82ミリモル）の溶液、トリエチルアミン
（1.02ml、7.29ミリモル）およびDMSO（72ml）中のジエ
チレントリアミンペンタ酢酸ジ無水物1.303g（3.645ミ
リモル）の溶液から製造した。20MHzおよび40℃でのこ
の物質のリラキシビティ（T1）-1は8.55mM-1s-1である
ことが判った。
実施例16 実施例13と同様の方法で、ジトシレート（１）（平均
MW 1,450のPEOから製造）をトリス（２−アミノエチ
ル）アミンと反応させて（２）（R2＝CH2CH2N（CH2CH2N
H2）２）を得た。
平均MW 41,400を有する架橋ポリマー状ガドリニウム
キレートを、DMSO 8ml中の（２）（R2＝CH2CH2N（CH2CH
2NH2）２）0.80g（0.47ミリモル）の溶液、トリエチル
アミン（0.39ml、2.8ミリモル）およびDMSO（8ml）中の
ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジ無水物0.34g（0.94
ミリモル）の溶液から製造した。20MHzおよび40℃での
この物質のリラキシビティ（T1）-1は10.2mM-1s-1であ
ることが判った。
MR像形成研究 実施例１、２、４、５および６の組成物をウサギＶ−
２（癌）腫瘍モデルで以下のとおり画像形成させた。各
組成物の濃度を、0.1ミリモル/kg Gdに調整した。すな
わち濃度はそれぞれ102mM、124mM、49mM、131mMおよび5
3.5mM溶液に調整された。それぞれの実施例には、３匹
のウサギが用いられた。ウサギを麻酔し、注射し、そし
て標準的磁気共鳴像形成装置上で画像形成させた。軸方
向のコントラスト前およびコントラスト後の走査を、時
間間隔ｔ＝０（注射直後）、15分、30分、60分および24
時間で、肝臓から脚部までの領域の3mmスライス（5mm離
れて）で行った。時間に対する相対的増強プロットは、
右脚の増強腫瘍からの３対象領域（ROI）（regions of
interest）、左脚の増強腫瘍からの3ROIおよび筋肉から
の1ROIから誘導された。
第１図のプロットおよび第２図および第３図の画像に
より示されるように、本発明の組成物は卓抜した画像増
強を示し、そしてマグネビスト（Magnevist）対照と比
較して腫瘍モデル中へのとり込みを劇的に改善した。
実施例17 1,11−ジアミノ−3,6−９−トリオキサウン
デカンとジエチレントリアミンペンタ酢酸とのポリアミ
ドのGd（III）錯体の合成 a.重合 ジメチルスルホキシド212mlおよび水13ml中の1,11−
ジアミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン5.72g（30.0ミ
リモル）および炭酸水素ナトリウム7.56g（90ミリモ
ル）の溶液に、ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジ無水
物11.37g（31.8ミリモル）をはげしく攪拌しながら加え
た。生成する反応混合物を室温で５時間攪拌し、これに
続いて固形物約１％となるまで水で希釈し、そして名目
上10,000分子量カットオフ、らせん巻きポリスルホンダ
イアフィルトレーションメンブランを用い、６ターンオ
ーバーで透析濾過した。次に生成した水性濃縮水を凍結
乾燥するとふわふわした白色固形物（7.86g）が得られ
た。
b.錯体配合物 前記ポリマー状固形物の合計7.0gを脱イオン水140ml
中に溶解させ、そしてガドリニウム（III）クロライド
ヘキサ水和物の５％水溶液でゆっくり処理しながら中程
度の速度で攪拌した。PARテスト試薬に滴下した少量の
テストサンプルが淡黄色から深黄色への変色を惹起する
まで添加を継続した。PARテスト試薬は脱イオン水40m
l、痕跡金属等級（trace metal grade）水酸化アンモニ
ウム20mlおよび４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノー
ル0.005gの混合物を１分間音波処理することにより予め
調製した。音波処理に続き、これを痕跡金属等級酢酸5.
7mlで処理し、室温まで冷却させ、そしてさらに脱イオ
ン水を用いて100.0mlとなるまで希釈した。
PAR試薬で色変化が観察された際、ポリマー複合体を
前記と同様にしてさらに４ターンオーバーで透析濾過
し、続いてpHを1.0モル水酸化ナトリウムを用いて6.5に
調整した。次にこれを凍結乾燥するとふわふわした白色
固形物が生成した。この配位錯体は重量平均分子量22,0
00、数平均分子量15,200、およびポリマー分散度（desp
ersity）1.45を有することが判った。このものは21.1重
量％の結合ガドリニウムおよび0.001重量％の遊離ガド
リニウムを含有することが示された。このポリマーは構
造： で示される反復単位を有する。
実施例18 1,8−ジアミノ−3,6−ジオキサオクタンとジ
エチレントリアミンペンタ酢酸とのポリアミドのGd（II
I）錯体の合成 a.重合 ジメチルスルホキシド28mlおよび水5ml中の1,8−ジア
ミノ−3,6−ジオキサオクタン3.70g（25.0ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム6.3g（75.0ミリモル）の溶液中
に、ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジ無水物10.35g
（29.0ミリモル）をはげしく攪拌しながら加えた。生成
する反応混合物を油浴中90℃で30分間加熱し、そして溶
液を室温で３時間継続的に攪拌し、これに続き固形物約
１％となるまで水で希釈し、そして名目上10,000分子量
カットオフ、らせん巻き、ポリスルホンダイアフィルト
レーションメンブランを用い、６ターンオーバーで透析
濾過した。800mlからなる生成水性濃縮水を直接用いて
以下に記載するようにしてガドリニウム錯体を製造し
た。
b.錯体配合物 ポリマー溶液（600ml）を、ガドリニウム（III）クロ
ライドヘキサ水和物の５％水溶液でゆっくり処理しなが
ら中程度の速度で攪拌した。PARテスト試薬に滴下した
少量のテストサプルが淡黄色から深黄色への変色を惹起
するまで添加を継続した。PARテスト試薬は前記実施例1
7に記載されるようにして調製した。
PAR試薬で変色が観察された際、ポリマー錯体を前記
と同様にしてさらに４ターンオーバーで透析濾過し、続
いて1.0モル水酸化ナトリウムでpH7.5に調整した。これ
を凍結乾燥するとふわふわした白色固形物（4.40g）が
生成した。このリガンド複合体は重量平均分子量14,40
0、数平均分子量10,800、そしてポリマー分散度1.33を
有することが判った。このものは20.2重量％の結合ガド
リニウムおよび0.004重量％の遊離ガドリニウムを含有
することが示された。このポリマーは構造： で示される反復単位を有する。
実施例19 4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジア
ミンとジエチレントリアミンペンタ酢酸とのポリアミド
のGd（III）錯体の合成 a.重合 ジメチルスルホキシド30mlおよび水5ml中の4,7,10−
トリオキサ−1,13−トリデカンジアミン5.50g（25.0ミ
リモル）および炭酸水素ナトリウム6.3g（75.0ミリモ
ル）の溶液中に、ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジ無
水物10.35g（29.0ミリモル）をはげしく攪拌しながら加
えた。生成する反応混合物を油浴中75℃で30分間加熱
し、これに続き固形物約１％となるまで水で希釈し、そ
して名目上10,000分子量カットオフ、らせん巻き、ポリ
スルホンダイアフィルトレーションメンブランを用い、
６ターンオーバーで透析濾過した。800mlからなる生成
した水性濃縮水を直接用いて以下に記載するようにして
ガドリニウム錯体を製造した。
b.錯体形成 前記からの水性濃縮水（600ml）を、ガドリニウム（I
II）クロライドヘキサ水和物の５％水溶液でゆっくり処
理しながら中程度の速度で攪拌した。前記したようにし
て調製されたPARテスト試薬に滴下した少量のテストサ
プルが淡黄色から深黄色への変色を惹起するまで添加を
継続した。
PAR試薬で変色が観察された際に、ポリマー錯体を前
記と同様にしてさらに４ターンオーバーで透析濾過し、
続いて1.0モル水酸化ナトリウムでpH7.5に調整した。こ
れを凍結乾燥するとふわふわした白色固形物（4.40g）
が生成した。この配位子錯体は重量平均分子量17,900、
数平均分子量13,600、そしてポリマー分散度1.32を有す
ることが判った。このものは20.1重量％の結合ガドリニ
ウムおよび0.003重量％の遊離ガドリニウムを含有する
ことが示された。このポリマーは構造： で示される反復単位を有する。
実施例17〜19で製造されたポリマーはそれぞれMR像形
成研究ですぐれた画像増強を生じた。
実施例20 本発明のポリマーの代替合成 工程１ ポリオキシエチレンビス（クロライド） トルエン1.5L（60〜80℃）中のポリエチレングリコー
ル（平均分子量14,500）（1000g、0.69モル）の溶液中
に、SOCl2（200ml、2.76モル）およびDMF（10ml）を滴
下ロートから10分間かけて加えた。この反応混合物を蒸
気浴上１時間加熱した。TLC（CH2Cl2:MeOH、6:1）によ
る分析では非常に少量の出発物質がなお残存しているこ
とが示された。さらにSOCl220mlを反応に加え、これを
蒸気浴上さらに20分間加熱して反応を完結させた。反応
を氷浴で０℃に冷却後、1N NaOHO（2.5L）を注意深く導
入して溶液を中和し、そして層を分離した。水層をCH2C
l2（３×1L）で洗い、そして合一したCH2Cl2層を水洗
（２×1L）し、MgSO4で乾燥した。これを濾過し、減圧
下に濃縮して淡黄色油状物を得た。残留物に、冷却およ
び攪拌下、第三ブチルメチルエーテル（TBME）（2L）を
加えることにより生成物を沈殿させた。濾過した生成物
をオーブン中真空下に一夜乾燥させて標記化合物941g
（94％）を白色固形物として得た。HPLCによる分析では
生成物の純度が99.86％で何らオリゴマーを含まないこ
とが示された。C64H128O31Cl2としての元素分析値：計
算値／実測値 Ｃ、52.49/51.94;H、8.81/8.43;Cl、4.8
4/5.00。
工程２ ポリオキシエチレンビス（アジド） DMF 1500mL中のポリオキシエチレンビス（クロライ
ド）（500g、0.336モル）およびKI（139g、0.841モル）
の懸濁液に、NaN3（109g、1.681モル）を加えた。この
懸濁液を蒸気浴上70℃で12時間加熱して帯黄色溶液を得
た。反応を室温に冷却した後、水2.5Lを加え、そしてこ
の溶液をCH2Cl2で抽出した（３×1L）。合一したCH2Cl2
層を水洗（３×1L）し、次に乾燥（MgSO4）し、濾過
し、そして減圧下に濃縮して淡黄色油状物を得た。残留
物に冷却および攪拌下にTBME（1L）を加えることにより
生成物を沈殿させた。濾過した生成物をオーブン中真空
下に一夜乾燥してPEGジアジド452g（90％）を白色固形
物として得た。HPLCによる分析では生成物の純度が99.2
％でオリゴマーを何ら含まないことが示された。C64H
128O31N6としての元素分析値：計算値／実測値 Ｃ、5
2.09/52.50;H、8.73/8.58;N、5.69/5.11。
工程３ ポリオキシエチレンビス（アミン） 1N HCl 1L中のポリオキシエチレンビス（アジド）（1
76g、0.117モル）の溶液中にPd/C（17.6g）を加えた。
この懸濁液を45PSIで15時間水素化した。反応からとり
出した一部分についてのTLC（CH2Cl2:MeOH、4:1）によ
る分析で出発物質が何ら存在しないことが示されたの
ち、セライトのショートパッドで注意深く濾過すること
により触媒を除去した。濾液を35％NaOHを用いて中和し
てpH＞10となし、次にCH2Cl2（２×600ml）で抽出し
た。合一したCH2Cl2層を水洗（1L）し、そして減圧下に
濃縮して淡黄色油状物（165g）を得た。残留物を水1L中
に再溶解させ、そしてHOAc 150mlを加えた。この酸性溶
液をCH2Cl2（３×500ml）で抽出して大部分の不純物を
除去し、35％NaOHで中和してpH＞10となした。この中和
した水溶液をCH2Cl2（２×500ml）で抽出し、そしてCH2
Cl2層を水洗（500ml）した。次にこれを乾燥（MgSO4）
し、濾過し、そして減圧下に濃縮して淡黄色油状物を得
た。残留物に、冷却および攪拌下、TBME（1L）を加える
ことにより生成物を沈殿させた。濾過した生成物をオー
ブン中真空下に一夜乾燥させて標記化合物138g（81％）
を白色固形物として得た。HPLCによる分析では、生成物
の純度は96.9％で何らオリゴマーを含まないことが示さ
れた（ゲルクロマトグラフィーによる検出）。C64H132O
31N2としての元素分析値：計算値／実測値 Ｃ、53.92/
53.24;H、9.33/9.35;N、1.96/1.66。
工程４ PEG−DTPAポリマー CH3CN 1545ml中のポリオキシエチレンビス（アミン）
（103g、0.071モル）の溶液に、トリエチルアミン（23m
l、0.142モル）およびDTPAビス（アンハイドライド）
（28g、0.078モル）を加えた。この懸濁液を室温で1/2
時間攪拌すると透明な溶液が生じた。この反応をさらに
２時間と15分攪拌し、そしてエーテル3.5Lを加えた。沈
殿が速やかに観察された。この混合物を10分間攪拌し、
そして溶媒をデカンテーションした。沈殿を乾燥後、生
成物113gが得られた。HPLCによる分析では、生成物は平
均分子量16,800およびポリ分散度1.80を有することが示
され、このものを前記したと同様の方法でキレート化ポ
リマーの製造に直接使用した。
それらの腫瘍および感染部位における蓄積への特異性
が示されるのに加え、本発明のポリマーは、脾臓および
血液脳関門欠陥の画像形成、および虚血性組織で見られ
るような潅流欠陥の画像形成に有効であることが期待さ
れる。
本発明をある種のその好ましい態様に特に言及して詳
細に記載したが、本発明の精神および範囲内で変動およ
び改変を行うことができることは理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トナー，ジョーン エル. アメリカ合衆国 ペンシルベニア州 19355，ダウニングタウン ブルックホ ロウ ドライブ 109 (72)発明者 ホリスター，ケー．ロバート アメリカ合衆国 ペンシルベニア州 19425，チェスター スプリングス シ カモア レーン ９ (56)参考文献 特表 昭61−501571（ＪＰ，Ａ) ＩＮＶＥＳＴ ＲＡＤＩＯＬ，ＪＡＮ 1991，ＶＯＬ．26，ＮＯ．１ ｐ50〜 57 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 65/32 - 65/338 A61B 5/055 A61K 49/00 - 49/22 C08G 69/40

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリ（アルキレンオキシド）部分に連結さ
    れ、会合した常磁性金属イオンを有するキレート化剤の
    残基を含むユニットの２〜1,000個を含有する、MR像形
    成に好適なポリマー。
  2. 【請求項２】前記ユニットが下記構造 （式中、 Ｚはキレート化剤の残基であり、 Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、 M(+2)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の陽
    イオンであり、 ＬおよびL1は独立して化学結合または連結基を表わし、 Ｅ（ｂ）は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対
    イオンであり、 ｍは０または１であり、 ｒは０または１であり、 ｄはキレート化基の連結残基上にある合計電荷であり、
    そして ａ＝ｄ＋ｂである）を有する請求の範囲１記載のポリマ
    ー。
  3. 【請求項３】ＺがEDTA、DTPA、DOTA、DO3A、OTTA、CDTP
    A、P4A、B4A、PheMT、DCDTPAおよびTMTからなる群から
    選択されるキレート化剤の残基である請求の範囲２記載
    のポリマー。
  4. 【請求項４】ＱがMW 250−1,000を有するポリ（エチレ
    ンオキシド）部分、ポリ（プロピレンオキシド）部分お
    よびポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレン
    オキシド）部分からなる群から選択される請求の範囲２
    記載のポリマー。
  5. 【請求項５】M+aがGd+3、Fe+3、Mn+2、Mn+3、Dy+3およ
    びCr+3からなる群から選択される請求の範囲２記載のポ
    リマー。
  6. 【請求項６】ＬおよびL1が独立してアミノ、イミド、ニ
    トリロ、イミノ、アルキレン、カルボニル、スルホニ
    ル、スルフィニル、エーテル、チオエーテル、エステ
    ル、チオエステル、アミド、チオアミド、チオ、ジチ
    オ、ホスフェート、ホスホネート、ウレレン（urelen
    e）、チオウレレン（thiourelene）、ウレタン、チオウ
    レタン、アミノ酸結合またはペプチド結合である請求の
    範囲２記載のポリマー。
  7. 【請求項７】ＬおよびL1が独立してイミノまたはアミド
    結合である請求の範囲２記載のポリマー。
  8. 【請求項８】ＬおよびL1が独立して （式中L2およびL3は独立して化学結合または連結基を表
    わし、 ＲおよびR1は独立してＨ、OH、アルキル、アリール、ア
    ラルキル、アルコキシ、複素環式基、カルボキシル基、
    エステル基、キレート化基の残基またはポリ（アルキレ
    ンオキシド）部分である）を表わす請求の範囲２記載の
    ポリマー。
  9. 【請求項９】前記ユニットが下記構造 （式中、 Ｚはキレート化剤の残基であり、 Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、 M(+a)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の陽
    イオンであり、 L2およびL3は独立して化学結合または連結基を表わし、 ＲおよびR1は独立してＨ、OH、アルキル、アリール、ハ
    ロゲン化アリール、アラルキル、ハロゲン化アラルキ
    ル、アルコキシ、複素環式基、カルボキシル基、カルボ
    キシレート基、エステル基、キレート化基の残基または
    ポリ（アルキレンオキシド）部分であり、 E(b)は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対イオ
    ンであり、 ｍは０または１であり、 ｒは０または１であり、 ｄはキレート化基の残基上の合計電荷であり、そしてａ
    ＝ｄ＋ｂである）を有する反復単位である請求の範囲１
    記載のポリマー。
  10. 【請求項１０】ＺがB4Aの残基であり、M+aがGd+3または
    Dy+3であり、EbがCl-であり、L2およびL3が化学結合を
    表わし、ＱがMW 250−10,000を有するポリ（エチレンオ
    キシド）部分であり、そしてＲおよびR1がCH3である請
    求の範囲９記載のポリマー。
  11. 【請求項１１】ＺがP4Aの残基であり、M+aがGd+3または
    Dy+3であり、L2およびL3が化学結合を表わし、ＱがMW 2
    50−10,000を有するポリ（エチレンオキシド）部分であ
    り、そしてＲおよびR1がCH3である請求の範囲９記載の
    ポリマー。
  12. 【請求項１２】ＺがDTPAの残基であり、M+aがGd+3また
    はDy+3であり、L2およびL3が化学結合を表わし、ＱがMW
    250−10,000を有するポリ（エチレンオキシド）部分で
    あり、そしてＲおよびR1がＨまたはCH3である請求の範
    囲９記載のポリマー。
  13. 【請求項１３】Ｑが−（CH2CH2O）mCH2CH2−であり、そ
    してｍが１〜5,000である請求の範囲２記載のポリマ
    ー。
  14. 【請求項１４】Ｑが−（CH2CH2O）mCH2CH2−であり、そ
    してｍが１〜６である請求の範囲２記載のポリマー。
  15. 【請求項１５】ｍが２または３である請求の範囲14記載
    のポリマー。
  16. 【請求項１６】Ｑが−（CH2CH2O）3CH2CH2−、−（CH2C
    H2O）2CH2CH2−または−CH2−（CH2CH2O）3CH2CH2CH2−
    からなる群から選択される請求の範囲２記載のポリマ
    ー。
  17. 【請求項１７】請求項１〜16のいずれかに記載のポリマ
    ーと、製剤上受容できる担体とを含有するMR診断用組成
    物。
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