DE102010055299B4 - Verfahren und Gemisch zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, umfassend die folgenden Schritte a. Herstellung eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, wenigstens ein organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe von Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Chloroform und wenigstens ein Polymer in Form eines Haftlacks auf Polymerbasis enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen in Form von FE II und/oder FE III beinhaltet, die von wenigstens einem Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat komplexiert sind; b. Aufbringen des in a) erhaltenen Gemischs auf einer medizinischen Vorrichtung; c. Härten des aufgebrachten Gemischs.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren und ein Gemisch zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung für Magnetresonanz-Darstellungen (MRT).
  • Heutzutage werden weltweit jährlich mehr als 20.000.000 Magnetresonanztomographien (MRT) für verschiedene klinische Indikationen durchgeführt. Im Hinblick auf die wachsende Wichtigkeit des Gebrauchs von Ionenbestrahlung in der Therapie und dem wachsenden Interesse an minimal-invasiven Therapien überrascht es nicht, dass sich die Magnetresonanztomographie seit ca. 1995 langsam im Bereich der Radiologie etabliert. Während die Magnetresonanztomographie ursprünglich für Diagnosebilder entwickelt wurde, wird sie heute als Instrument zur Führung und Auswertung von minimal-invasiven therapeutischen Eingriffen verwendet. Dies relativ neue Gebiet beschäftigt sich mit Bereichen wie intraoperative und endovaskulär eingesetzten MRT-Verfahren. Minimal-invasive endovaskuläre Verfahren spielen eine zunehmend große Rolle in der Patientenbehandlung. Aus vielen Gründen sind die radiologischen Verfahren attraktive Alternativen zu chirurgischen Eingriffen und entsprechenden Behandlungen. Beispiele vaskulärer Behandlungen sind die Ballon-Angioplastie, Stent- oder Stent-Transplantat-Platzierung, Aneurysma-Packing, Luftembolie und die lokale Arzneimittelversorgung.
  • In der medizinischen Diagnose oder Therapie werden Verfahren und Methoden, die einen Eingriff in den Körper einschließen, invasiv genannt. Dies betrifft beispielsweise die Biopsie oder den Abstrich. Zu Eingriffen mit nur minimaler Belastung für den Patienten gehören minimal invasive Operationsverfahren. Ein Problem bei MRT-Verfahren ist, dass die menschlichen oder tierischen Gefäße, wie z. B. erkrankte Blutgefäße, in das die endovaskulären Geräte eingeführt werden, vollständig unsichtbar gemacht werden. Metallische Geräte wären zwar im Magnetfeld sichtbar, können sich darin aber aufheizen und sind daher nicht sicher. Zusätzlich ist es von Nutzen, dass die Lage der Geräte bei einer akzeptablen Bildfrequenz lokalisiert werden kann. Bei dem Einbringen eines Geräts, wie eines Katheters, in den Körper ist eine Überwachung erforderlich, um das Einbringen zu steuern und die Untersuchung oder die Therapie sichtbar zu machen.
  • Zur Sichtbarmachung von Geräten für die invasive Medizin im menschlichen Körper sind verschiedene Verfahren bekannt. Beispielsweise ist aus J. Magn. Resonance Imaging 23, 123 bis 129 (2006) bekannt, Geräte für die Invasivmedizin mit paramagnetischen Partikeln zu beschichten. Als paramagnetisches Material wird Dysprosiumoxid eingesetzt. Dysprosiumoxid ist jedoch nicht leicht verfügbar und teuer.
  • Andere Verfahren wie das in der WO 2005/110217 A1 beschriebene verwenden Nanoteilchen. In dieser Patentschrift werden Geräte für die Invasivmedizin mit nanomagnetischem Material beschichtet und mit Hilfe der MRT abgebildet. Als nanomagnetische Materialien werden Filme aus FeAl, FeAlO und FeAlN eingesetzt. Der Nachteil solcher Verfahren ist, dass Nanopartikel in die Blutbahn gelangen und zu bislang unbekannte Gesundheitsrisiken führen können.
  • Ferner ist aus dem Stand der Technik nach der WO 2004/093921 A1 ein Gemisch bekannt, das ein MR-Kontrastmittel und ein Hydrogel umfasst. Das MR-Kontrastmittel beinhaltet Metallionen (z. B. Eisenionen) und einen Liganden, wobei die Ionen von dem Liganden komplexiert sind und zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung für Magnetresonanz-Darstellungen verwendet werden können. Das Hydrogel stellt jedoch kein Polymer dar, das eine Lösung oder eine Suspension eines Polymermaterials oder eines Polymergemischs mit einem organischen Lösungsmittels darstellt.
  • In der WO2005/070475 A1 ist eine medizinische Vorrichtung mit einer Zusammensetzung aus einem MR-Kontrastmittel und ein Hydrogel beschrieben, wobei das MR-Kontrastmittel beispielsweise Eisenionen und einen Liganden umfasst und die Ionen von dem Liganden komplexiert sind. Ein Polymer jedoch, das eine Lösung oder eine Suspension eines Polymermaterials oder eines Polymergemischs mit einem organischen Lösungsmittels ist, wird in der WO2005/070475 nicht offenbart.
  • Schließlich ist in der US2004/0092812A1 Häm als Kontrastmittel zur quantitativen Analyse von NO mittels Magnetresonanzspektroskopie beschrieben, wobei jedoch kein Verfahren und kein Gemisch zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, die eine Lösung oder eine Suspension eines Polymermaterials oder eines Polymergemischs mit einem organischen Lösungsmittels offenbart ist.
  • Dementsprechend lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde medizinische Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen, die kostengünstig herzustellen, keine Nanopartikel aufweisen und gleichzeitig eine langfristige und hochwertige Visualisierung der Vorrichtung in der MRT gewährleisten.
  • Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wurde gelöst durch die unabhängigen Ansprüche 1 und 4.
  • Auf die in den Unteransprüchen wiedergegebenen bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung wird ausdrücklich Bezug genommen.
  • Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die wenigstens ein MR-Kontrastmittel und wenigstens einen Träger umfasst. Das MR-Kontrastmittel umfasst Metallionen und wenigstens einen Liganden, wobei der wenigstens eine Ligand die Metallionen komplexiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens ein MR-Kontrastmittel biologisch verträglich.
  • Träger im Sinne der Erfindung ist ein im Wesentlichen flüssiges Gemisch eines Polymermaterials oder eines Polymergemischs und eines Lösungsmittels. Das im Wesentlichen flüssige Gemisch ist eine Lösung oder eine Suspension. Der Träger ist eine auf einem Polymermaterial oder Polymergemisch basierende Lösung oder Suspension, die organische Lösungsmittel enthält. Geeignete organische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diemethylsulfoxid und Chloroform.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyurethanen, Polyolefinen, Polyacrylaten, Polystyrolen, Polyvinyllactamen und Copolymeren und Mischungen dieser Polymeren.
  • Ein Gemisch aus wenigstens einem Träger und wenigstens einem Kontrastmittel wird als Lack bezeichnet. Ein Lack, dem das Lösungsmittel ganz oder teilweise entfernt wurde, wird als getrockneter Lack bezeichnet. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der getrocknete Lack 10 Gew.-% oder weniger an Lösungsmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des getrockneten Lacks. Vorzugsweise beträgt die Menge an Lösungsmittel im getrockneten Lack 6 Gew.-% oder weniger, besonders bevorzugt 2 Gew.-% oder weniger, im Besonderen bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des getrockneten Lacks.
  • Bevorzugt ist das Kontrastmittel/sind die Kontrastmittel in dem Träger gelöst und/oder suspendiert. Lacke können weitere übliche Komponenten umfassen, wie beispielsweise Lösungsmittel, die nach dem Aufbringen trocknen können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration des wenigstens einen Trägers im Bereich von 20 bis 90 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 30 bis 80 Gew.-% und besonders bevorzugt im Bereich von 35 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • In einer Ausführungsform liegen die MR-Kontrastmittel im Träger in einem Gleichgewicht vor, wobei 50 Gew.-% oder mehr der/des MR-Kontrastmittel(s) gelöst ist, und der übrige Anteil als Feststoff vorliegt.
  • Bevorzugt ist das/sind die MR-Kontrastmittel in einem Träger suspendiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das/sind die MR-Kontrastmittel in einem Träger suspendiert, wobei der Träger ein aprotisches Lösungsmittel umfasst.
  • Ein Kontrastmittel, auch medizinisches Kontrastmittel genannt, im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist eine Substanz, die verwendet wird, um den Kontrast von Strukturen und/oder Flüssigkeiten und/oder medizinischen Vorrichtungen innerhalb des Körpers bei der medizinischen Bildgebung zu verbessern.
  • MR-Kontrastmittel sind demnach Materialien, die die Sichtbarkeit interner Körperstrukturen und/oder das Verfolgung einer medizinischer Vorrichtung in vivo verbessern. Die meisten MR-Kontrastmitteln bewirken eine Verkürzung der T1- oder T2-Relaxationszeit von Protonen in der Nähe. Die Reduktion der T1-Relaxationszeit führt zu einem Hypersignal, während eine reduzierte T2-Relaxationszeit sowohl T2- und T2*-Signale verringert, was zu einer aktiven bzw. passiven Sichtbarkeit führt.
  • Zu Vorrichtungen zählen Geräte wie Führungsdrähte, Katheter, Stents und Biopsienadeln sowie medizinische Substrate wie künstliche Implantate und Transplantate (beispielsweise Organe, Teile von Organen wie Gewebe oder Gefäße).
  • Der Ligand ist ein Tetrapyrrol oder ein Tetrapyrrolderivat.
  • Als Tetrapyrrolderivat wird eine Verbindung bezeichnet, die das Grundgerüst eines zyklischen Tetrapyrrolderivats (Porphin) aufweist, wobei ein, zwei, drei oder alle Pyrrolring(e) durch Pyrrolinringe ersetzt sein können. Die Pyrrol- und/oder Pyrrolinringe können substituiert sein. Geeignete Substituenten sind unter anderem lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder alicyclische Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Heteroatome, Arylgruppen und/oder Heteroarylgruppen enthalten können. Bevorzugte Substituent sind Hydroxyfarnesyl, -CH=CH2, -CH=O, -CH(CH3)SH und -CH3. Besonders bevorzugt sind im Porphin-Ring C3, C8 und/oder C18 substituiert.
  • In einer Ausführungsform sind die Liganden direkt oder über einen Substituenten als Linker kovalent an wenigstens ein in dem Träger enthaltenes Polymer gebunden. Bevorzugt sind die Liganden an im Träger enthaltene Polyurethane gebunden.
  • Geeignete Tetrapyrrole und Tetrapyrrolderivate sind unter anderem Corrinoide wie Methylcobalamin, Adenosylcobalamin, Cyanocobalamin, Porphyrinogene, wie Uroporphyrinogen (I, III), Coproporphyrinogen (I, III), Porphyrine wie Protoporphyrin (IX), Häm a und Häm b, Zinkprotoporphyrin, Chlorophyll c1, Chlorophyll c2, Chlorine wie Protochlorophyllid, Chlorophyllid, Chlorophyll a, Chlorophyll b, Bacteriochlorophyll c und Bacteriochlorine wie Bacteriochlorophyll a. In einer Ausführungsform ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hämoproteine, Hämocyanin, Myoglobin, Cytoglobin, Leghämoglobin, Peroxidasen, Cytochrom-c-Oxidase, Ligninasen, Cytochrom P450, Cytochrom c, Katalase, Hämine und Vitamin B12.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Porphin, Porphyrinen, Corrin, Corrinoiden, Chlorin, Chlorinen (Chlorin-Derivaten), Bacteriochlorophyllen und Kofaktor F430 und seinen Derivaten. Geeignete Liganden sind unter anderem Chlorophyll a, Chlorophyll b, Chlorophyll c, Chlorophyll d, Bacteriochlorophyll a, Bacteriochlorophyll b, Bacteriochlorophyll c, Bacteriochlorophyll cs, Bacteriochlorophyll d, Bacteriochlorophyll e und Bacteriochlorophyll g.
  • Die Metallionen sind Fe II und/oder Fe III.
  • Das MR-Kontrastmittel umfasst wenigstens ein Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat als Ligand und Fe II und/oder Fe III als Metallionen. In einer Ausführungsform ist das MR-Kontrastmittel ein Porphyrinderivat, insbesondere ein Kofaktor von Hämoproteinen. Bevorzugt ist das MR-Kontrastmittel Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o.
  • In einer besonderen Ausführungsform ist Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o, bevorzugt Häm b, an wenigstens ein in dem Träger enthaltenes Polymer gebunden. Bevorzugt sind Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o, besonders bevorzugt Häm b, an im Träger enthaltene Polyurethane gebunden.
  • Bevorzugt sind MR-Kontrastmittel, die vorzugsweise Fe-II und/oder Fe-III-Tetrapyrrole und/oder Tetrapyrrolderivate umfassen, in einem Träger suspendiert oder gelöst. In einer Ausführungsform bildet das/bilden die MR-Kontrastmittel in dem Träger stabile Dispersionen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden für die Vorrichtungen für die invasive Medizin biokompatibel MR-Kontrastmittel verwendet. Vorzugsweise weisen die MR-Kontrastmittel biokompatible Fe-II und/oder Fe-III-Tetrapyrrole auf.
  • Der Gehalt des/der MR-Kontrastmittel(s) liegt in einer besonderen Ausführungsform im Bereich von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Zusammensetzung kann zusätzlich weitere MR-Kontrastmittel enthalten, vorzugsweise Metalloxid-Nanopartikel, wobei das Metall ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chrom (III), Mangan (II), Eisen (II), Eisen (III), Kobalt (II), Nickel (II), Kupfer (II), Praseodym (III), Neodym (III), Samarium (III), Ytterbium (III), Gadolinium (III), Terbium (III), Dysprosium (III), Holmium (III) und Erbium (III) und Mischungen hieraus.
  • Die Zusammensetzung kann weiterhin wenigstens ein Röntgen-Kontrastmittel enthalten. Geeignete Röntgen-Kontrastmittel sind kolloidales Gold, Platin, Wolfram, Tantal, Rhenium, Wismut, Silber, Iridium, Nitinol und Mischungen oder Legierungen hieraus. Bevorzugt ist das wenigstens ein Röntgen-Kontrastmittel kolloidales Gold, das vorzugsweise in Partikel auf Siliziumbasis eingebettet ist.
  • Der Gehalt des/der Röntgen-Kontrastmittel(s) liegt in einer besonderen Ausführungsform im Bereich von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugt entspricht der Gehalt des/der Röntgen-Kontrastmittel(s) 90 bis 110% des Gehalts des/der MR-Kontrastmittel(s). Der Gehalt der Kontrastmittel in der Zusammensetzung liegt in dem Fall bevorzugt im Bereich von 15 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines der beschriebenen MR-Kontrastmittel zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen. Bevorzugt ist das MR-Kontrastmittel in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten. Somit betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Markierungssystems für medizinische Vorrichtungen, das für MR-Untersuchungen geeignet ist. Die hergestellten Vorrichtungen sind aufgrund der aufgebrachten Beschichtung bei MR-Untersuchungen sichtbar. Gemäß dem Verfahren wird ein Gemisch hergestellt, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, wenigstens ein Lösungsmittel und wenigstens ein Polymer enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind.
  • In einer Ausführungsform wird das/werden die MR-Kontrastmittel zu einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel zugefügt. Die so erhaltene Lösung oder Suspension wird in einem Träger oder in einem Polymergemisch dispergiert und/oder gelöst.
  • Das so erhaltene Gemisch (Lack) wird auf einer medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Die medizinische Vorrichtung kann ganz oder teilweise beschichtet sein. Die erhaltene Beschichtung kann eine bestimmte Geometrie aufweisen. Bevorzugt wird das Gemisch als Markierungseinheiten aufgebracht. Die Markierungseinheiten können Linien, Punkte, Ringe, Dreiecke, Vierecke oder ähnliche Elemente darstellen.
  • In einer Ausführungsform wird das Gemisch auf eine unmarkierte medizinische Vorrichtung aufgebracht. In einer anderen Ausführungsform wird das Gemisch auf eine bereits markierte medizinische Vorrichtung aufgebracht.
  • Der Ausdruck ”auf die medizinische Vorrichtung aufbringen” bezieht sich auf jedes Aufbringen auf eine medizinische Vorrichtung oder einem Teil davon. Der Ausdruck schließt das Aufbringen auf der Außenseiten oder Innenseite einer medizinischen Vorrichtung ein sowie das Aufbringen auf einem anderen Teil der Vorrichtung. In einer Ausführungsform wird das Gemisch auf dem Kern eines Führungsdrahts aufgebracht.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das zu beschichtende Matrixmaterial durch Tauchen, Sprühen und/oder mittels Applikator beschichtet. Geeignete Applikatoren sind z. B. Bürsten oder Spachtel. Zu den geeigneten Beschichtungsverfahren gehören das Dip-Coating, das Spin-Coating, das Druckverfahren und das Ink-Jet-Verfahren.
  • Beim Dip-Coating ist die zu beschichtende Vorrichtung mit einem flexiblen Polymer beschichtet. Die nicht mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu beschichteten Stellen sind durch das flexible Polymer bedeckt, so dass nur die zu beschichteten Stellen (Marker-Positionen) durch Eintauchen beschichtet werden können. Die Beschichtung erfolgt durch Eintauchen der Vorrichtung in die Zusammensetzung. Die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 μm und kann durch die Viskosität der Polymer-Dispersion und/oder durch die Anzahl der Tauchgänge gesteuert werden. Die Größe der Beschichtung entspricht der Größe der freigelegten Oberfläche des Katheters.
  • Typische Tauchzeiten liegen im Bereich von 1 bis 2 Minuten. Bevorzugt trocknet die Beschichtung zwischen den einzelnen Tauchgängen 1 bis 2 Minuten lang. Die Endtrocknung erfolgt in einer besonderen Ausführungsform bei Raumtemperatur. Die Dauer der Endtrocknung kann 5 bis 10 Stunden betragen. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und eine gehärtete, stabile Beschichtung mit Hämin verbleibt auf der Vorrichtung. Es besteht eine feste Verbindung zwischen dem flexiblen Polymer und der Beschichtung.
  • Das MR-Kontrastmittel kann auf die medizinische Vorrichtung, auf dessen Umhüllung oder dessen Kern aufgebracht werden.
  • Das Aufbringen kann durch Aufdrucken des erhaltenen Gemischs geschehen. Möglich ist ein Aufdrucken in verschiedenen Ausformungen.
  • Nach dem Aufbringen wird das Gemisch gehärtet. Das Härten entspricht einem Festwerden oder Erstarren des Gemischs. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Gemisch durch Entfernen des Lösungsmittels und/oder durch einen Temperatur induzierten Phasenübergang des Polymers von flüssig nach fest gehärtet. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. In einer besonderen Ausführungsform wird das Lösungsmittel bei einem Druck kleiner 1000 mbar entfernt. Das gehärtete Gemisch (getrockneter Lack) enthält im Wesentlichen kein Lösungsmittel, vorzugsweise keine Lösungsmittel.
  • Um eine Migration von der Kontrastmittel aus der Beschichtung, insbesondere der Markierungseinheiten zu verhindern und/oder um das intravaskulären Einführen der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Gefäße zu erleichtern, erhält die Vorrichtung in einer bevorzugten Ausführungsform eine hydrophile Beschichtung.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das aprotische Lösungsmittel polar. Das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Chloroform.
  • Beschrieben wird weiterhin eine medizinische Vorrichtung, die mit wenigstens einem der beschriebenen MR-Kontrastmittel beschichtet ist. Bevorzugt ist die medizinische Vorrichtung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschichtet.
  • In einer bevorzugten Ausführung ist die medizinische Vorrichtung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens hergestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 40 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 85 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. Vorzugsweise umfasst das MR-Kontrastmittel Fe-II- und/oder Fe-III-Tetrapyrrole. In einer anderen Ausführungsform beträgt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung 20 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 30 Gew.-% oder mehr und besonders bevorzugt 65 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. Bevorzugt beträgt der Gehalt des MR-Kontrastmittels nicht mehr als 70 Gew.-%, wobei die gehärtete Beschichtung zusätzlich wenigstens ein Röntgen-Kontrastmittel umfasst. Der Gehalt an Röntgen-Kontrastmittel liegt bevorzugt im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 65 Gew.-%, am meisten bevorzugt im Bereich von 30 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung.
  • In einer besonderen Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 90 bis 98 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. In einer weiteren Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 20 bis 80 Gew.-% und der Gehalt an Röntgen-Kontrastmittel im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung.
  • In einer Ausführungsform wird die medizinische Vorrichtung in der invasiven Medizin und/oder zur Visualisierung bei MRI-Untersuchungen während invasivmedizinischen Eingriffen, bevorzugt während minimal-invasiv-medizinischen Eingriffen verwendet.
  • Vorrichtungen für die invasive Medizin umfassen ein röhren- und/oder stabförmiges Matrixmaterial, das selbst nicht ferromagnetisch ist. Röhrenförmiges Matrixmaterial ist für Katheter, Stents und andere für Vorrichtungen für minimal-invasive Eingriffe geeignet. Stabförmiges Matrixmaterial ist für Ziehdrähte, Führungsdrähte und andere für Vorrichtungen für minimal-invasive Eingriffe geeignet. Bevorzugt umfasst das Matrixmaterial Polymere, Metall oder Glas. Bevorzugte Polymere sind Polyetherketone, insbesondere Polyetheretherketone (PEEK) und Polyurethane (PUR). Die Beschichtung auf dem Matrixmaterial weist im gehärteten Zustand eine Dicke im Bereich von 10 μm bis 100 μm auf.
  • Als Matrixmaterialien für medizinische Vorrichtungen, insbesondere für Geräte, die in der invasiven Medizin und/oder in der Magnetresonanztomographie eingesetzt werden können, sind alle dem Fachmann bekannten Materialien geeignet. Besonders geeignet sind Polymere, Latex und Silikon.
  • Beschrieben wird weiterhin eine Verwendung einer mit einem MR-Kontrastmittel beschichteten Vorrichtung in der invasiven Medizin und/oder zur Visualisierung in der MRT bei invasivmedizinischen Eingriffen, bevorzugt bei minimal-invasiv-medizinischen Eingriffen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die verwendete medizinische Vorrichtung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschichtet und/oder mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Verfahrens beschichtet worden.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Die nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden in handelsüblichen, auf dem Gebiet der Erfindung gebräuchlichen Vorrichtungen durchgeführt.
  • Beispiele:
  • Beispiel 1
  • Hämin (Fluka, Kat.-Nr. 51280) (Häm B) wird in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dioxan dispergiert. Der Hämingehalt liegt in der Regel im Bereich von 25 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Zusammensetzung. Zu der Dispersion wird ein Haftlack auf Polymerbasis zugefügt und gemischt. Dem Haftlack liegen Polyurethane, Polyolefine, Polyacrylate, Polystyrole, Polyvinyllactame oder entsprechende Copolymere oder Mischungen dieser Polymere und/oder Copolymere zugrunde. Dem Gemisch wird zusätzlich kolloidales Gold zugefügt, wodurch die Sichtbarkeit der Zusammensetzung bei Röntgen-Aufnahmen ermöglicht wird. Der Gehalt des kolloidalen Golds liegt in der Regel im Bereich von 25 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Zusammensetzung. Bevorzugt entspricht der Gehalt des kolloidalen Golds 90 bis 110% des Gehalts des/der MR-Kontrastmittel(s). Die erhaltene Zusammensetzung wird in Form von Markierungseinheiten auf einer medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Bevorzugte Markierungseinheiten sind separate Ringe.
  • Beispiel 2
  • Medizinische Vorrichtungen, beispielsweise Katheter werden in Dip-Beschichtung mit einem flexiblen Polymer beschichtet. Die nicht zu beschichteten Stellen sind bedeckt, so dass nur die zu beschichteten Stellen (Marker-Positionen) durch Eintauchen beschichtet werden können. Die Beschichtung erfolgt durch Eintauchen des Katheters in die Zusammensetzung aus Beispiel 1. Die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter liegt im Bereich von 10 bis 100 μm und kann durch die Viskosität der Polymer-Dispersion und/oder durch die Anzahl der Tauchgänge gesteuert werden. Die Größe der Beschichtung entspricht der Größe der freigelegten Oberfläche des Katheters. Wird zur Beschichtung das Spin-Coating-Verfahren verwendet, entspricht die Größe der Beschichtung der Drehgeschwindigkeit.
  • Des Weiteren lässt sich die Konzentration des Hämins in der Zusammensetzung steuern.
  • Typische Tauchzeiten liegen im Bereich von 1 bis 2 Minuten. Bevorzugt trocknet die Beschichtung zwischen den einzelnen Tauchgängen 1 bis 2 Minuten lang. Die Endtrocknung erfolgt bei Raumtemperatur in etwa acht Stunden. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und eine gehärtete, stabile Beschichtung mit Hämin verbleibt auf dem Katheter. Es besteht eine feste Verbindung zwischen dem flexiblen Polymer und der Beschichtung. Das Hämin ist in der Beschichtung enthalten. Um eine Migration von Hämin zu verhindern und/oder um das intravaskuläre Einführen der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Gefäße zu erleichtern, erhält die Vorrichtung eine hydrophile Beschichtung.

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, umfassend die folgenden Schritte a. Herstellung eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, wenigstens ein organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe von Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Chloroform und wenigstens ein Polymer in Form eines Haftlacks auf Polymerbasis enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen in Form von FE II und/oder FE III beinhaltet, die von wenigstens einem Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat komplexiert sind; b. Aufbringen des in a) erhaltenen Gemischs auf einer medizinischen Vorrichtung; c. Härten des aufgebrachten Gemischs.
  2. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Porphin, Porphyrinen, Corrin, Corrinoiden, Chlorin, Chlorinen, Bacteriochlorophyllen, Kofaktor F430 und seinen Derivaten.
  3. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wenigstens eine MR-Kontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Häm a, Häm b, Häm c und Häm o.
  4. Gemisch zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, umfassend wenigstens ein MR-Kontrastmittel und wenigstens ein Polymer in Form eines Haftlacks, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen in Form von FE II und/oder FE III beinhaltet und die Metallionen von wenigstens einem Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat komplexiert sind und das Polymer eine Lösung oder eine Suspension des Polymers oder eines Polymergemischs in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe von Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Chloroform ist.
  5. Verwendung eines Gemischs zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung nach Anspruch 4 zur Beschichtung von Kathetern, Stents, Führungsdrähten und Biopsienadeln.
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