WO2012084228A1 - Biologisch abbaubare kontrastmittel - Google Patents

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WO2012084228A1
WO2012084228A1 PCT/EP2011/006476 EP2011006476W WO2012084228A1 WO 2012084228 A1 WO2012084228 A1 WO 2012084228A1 EP 2011006476 W EP2011006476 W EP 2011006476W WO 2012084228 A1 WO2012084228 A1 WO 2012084228A1
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WO
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contrast agent
polymer
mixture
metal ions
medical device
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PCT/EP2011/006476
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French (fr)
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Paul Borm
Viorel Rusu
Original Assignee
Nano4Imaging Gmbh
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to compositions with a preferably bio-based and / or biodegradable contrast agent for magnetic resonance imaging (MR), the use of the composition or the
  • Contrast agent for coating of medical devices a
  • Magnetic resonance imaging performed for various clinical indications.
  • MRI Magnetic resonance imaging
  • Diagnostic images was developed, it is now used as an instrument for the guidance and evaluation of minimally invasive therapeutic interventions. This relatively new area deals with areas such as intraoperative and endovascular MRI procedures. Minimally invasive endovascular procedures play an increasingly important role in patient treatment. For many reasons, radiological procedures are attractive alternatives to surgical procedures and related treatments. Examples of vascular treatments include balloon angioplasty, stent or stent graft placement, aneurysm packing, air embolism, and local drug delivery.
  • invasive Methods that involve an intervention in the body, called invasive. This concerns, for example, the biopsy or the smear. To intervene with only
  • CONFIRMATION COPY minimal stress on the patient include minimally invasive surgical procedures.
  • One problem with MRI procedures is that the
  • dysprosium oxide is used dysprosium oxide.
  • dysprosia is not readily available and expensive.
  • Nanoparticles enter the bloodstream and to previously unknown
  • WO 2004/093 921 A1 describes a composition comprising complexed metal ions and a hydrogel.
  • the composition is in one Method for producing a medical device used for magnetic resonance imaging.
  • WO 2005/070 475 A1 describes a corresponding a medical device that with a
  • MR-labeled composition comprising complexed metal ions as an MR contrast agent and a hydrogel.
  • the medical devices or manufacturing methods in the prior art have disadvantages.
  • the object of the present invention was to provide improved medical devices for magnetic resonance imaging or manufacturing processes.
  • the object underlying the invention has been solved by the
  • composition according to claim 1 The object is also achieved by the method according to claim 5, the use according to claim 6 and the medical device according to claim 7 and 9.
  • Embodiments of the invention is expressly incorporated by reference.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one MR contrast agent and at least one carrier.
  • the MR contrast agent comprises metal ions and at least one ligand, wherein the at least one ligand complexes the metal ions.
  • the at least one MR contrast agent is biocompatible.
  • the at least one MR contrast agent is biobased, particularly preferably biogenic.
  • Biogenic MR contrast agents are MR contrast agents of biological or organic origin and / or those produced by life or living beings.
  • Bio-based MR contrast agents are modified biogenic MR contrast agents, in particular MR contrast agents, which are manufactured completely or partly from raw materials, who in the course of their short growth have absorbed as much C0 2 as they emit during disposal and / or incineration.
  • the at least one MR contrast agent is biodegradable.
  • Biodegradable MR contrast agents can be decomposed by living organisms (in particular saprobionts) or their enzymes.
  • the at least one MR contrast agent is bio-based and biodegradable. In another particularly preferred embodiment, the at least one MR contrast agent is biogenic and biodegradable.
  • Polymer material (polymer) or a polymer mixture and a
  • the MR contrast agent may be covalently bonded to the polymer or to at least one polymer of the polymer blend.
  • Suitable polymers or polymer mixtures include polysaccharides,
  • Amylose, amylopectin, carbohydrate chains, starch and flour are examples of Amylose, amylopectin, carbohydrate chains, starch and flour.
  • the solvent may be a mixture of an organic solvent and water.
  • the carrier is a hydrogel.
  • Hydrogels according to this application are water-containing but water-insoluble polymers whose molecules are chemically, e.g. B. by covalent or ionic
  • Bonds, or physically, e.g. B. by looping the polymer chains are linked to a three-dimensional network.
  • the MR contrast agent is covalently bonded to the polymer or to at least one polymer of the polymer mixture.
  • Embodiments are polymers of polysaccharides such as amylose and amylopectin and carbohydrate chains or mixtures thereof such as starch or flour.
  • Suitable organic solvents are, in particular, aprotic nonpolar solvents, aprotic polar solvents and protic solvents.
  • the organic solvent is at least one
  • Solvent selected from the group consisting of alkanes, alkenes, alkynes, benzene with or without aliphatic and / or aromatic
  • Tetrahydrofuran symmetrically built molecules, such as tetramethylsilane,
  • DMPU Tetramethylurea or dimethylpropyleneurea
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • sulfones such as sulfolane
  • carbonic acid esters such as dimethyl carbonate or ethylene carbonate
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and long-chain alcohols
  • primary amines secondary amines
  • Suitable organic solvents include tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethylsulfoxide and chloroform.
  • the polymer is selected from the group consisting of polyurethanes, polyolefins, polyacrylates, polystyrenes, polyvinyllactams and copolymers and mixtures of these polymers, polysaccharides such as amylose and amylopectin and
  • the polymer is selected from the group consisting of polyurethanes,
  • Polyolefins polyacrylates, polystyrenes, polyvinyllactams and copolymers and blends of these polymers.
  • polyacrylates polystyrenes
  • polyvinyllactams polyvinyllactams
  • copolymers and blends of these polymers.
  • the polymer is a polyurethane.
  • Contrast agent is called paint.
  • a paint the solvent was completely or partially removed, is referred to as a dried paint.
  • the dried paint contains 10% by weight or less of solvent, based on the total weight of the dried paint.
  • the amount of solvent in the dried paint is 6 wt .-% or less, more preferably 2 wt .-% or less, in particular preferably less than 0.5 wt .-%, based on the
  • the contrast agent (s) are dissolved and / or suspended in the carrier. Paints may include other common components, such as solvents that may dry after application.
  • the concentration of the at least one carrier is in the range of 20 to 90 wt .-%, preferably in the range of 30 to 80 wt .-% and particularly preferably in the range of 35 to 70 wt .-%, based on the total weight of the composition.
  • the MR contrast agents in the carrier are in one
  • the MR contrast agent (s) are suspended in a carrier.
  • the MR contrast agent (s) is suspended in a carrier, wherein the carrier is an aprotic organic
  • Solvent comprises.
  • a contrast agent also called a medical contrast agent, for the purposes of the present application is a substance which is used to treat the
  • MR contrast agents are therefore materials that increase the visibility of internal MRI
  • T1 relaxation time results in a hypersignal
  • T2 relaxation time decreases both T2 and T2 * signals, resulting in active and passive visibility, respectively.
  • Medical devices include devices such as guidewires, catheters, stents and biopsy needles, as well as medical substrates such as artificial ones
  • Implants and grafts for example organs, parts of organs such as tissue or vessels.
  • the ligand is a tetrapyrrole or a tetrapyrrole derivative.
  • Tetrapyrrolderivat a compound is referred to, which has the skeleton of a cyclic Tetrapyrrolderivats (porphine), wherein one, two, three or all pyrrole ring (s) may be replaced by Pyrrolinringe.
  • the pyrrole and / or pyrroline rings may be substituted.
  • Suitable substituents include linear or branched, saturated or unsaturated,
  • aliphatic or alicyclic Aikyl phenomenon having 1 to 20 carbon atoms, which may contain heteroatoms, aryl groups and / or heteroaryl groups.
  • the ligands are the body's own
  • Porphyrins in a highly paramagnetic state Porphyrins in a highly paramagnetic state.
  • the metal ions may be complexed by additional ligands that act as electron donors.
  • the additional ligand is nitric oxide and / or hyperoxide anions.
  • the metal ion in the MR contrast agent is iron, additional ligands (electron donors) are preferred.
  • the complexation places Fe (II) in a paramagnetic high-spin state. If the metal ion is manganese, it is preferred that the MR contrast agent has no additional ligands.
  • the metal ions of the MR contrast agent have additional ligands which, due to their complexation, cause the metal ions to be in a paramagnetic state strong enough for the MR contrast agents to be visible on MR examinations. In the paramagnetic state, the relaxation times of nearby protons in the tissue may be shortened.
  • Suitable additional ligands are electron donors attached to the
  • Metal ions can bind.
  • the additional ligands are natural radicals such as nitric oxide (NO) or hyperoxide anions (O2 " ).
  • Fe (II) ions have NO as additional ligands.
  • the ligands are covalently attached directly or via a substituent as a linker to at least one polymer contained in the carrier.
  • the ligands are preferably in the carrier bound polyurethanes bound. Particularly preferably, the ligands are bonded directly to at least one polymer contained in the carrier.
  • the MR contrast agent is on
  • Hemoprotein bound to a polymer of the carrier Hemoprotein bound to a polymer of the carrier.
  • no ligands are covalently bound to a polymer contained in the carrier.
  • Suitable tetrapyrroles and tetrapyrrole derivatives include corrinoids such as methylcobalamin, adenosylcobalamin, cyanocobalamin, porphyrinogens such as uroporphyrinogen (I, III), coproporphyrinogen (I, III), porphyrins such as
  • Chlorophyll c2 Chlorine such as Protochlorophyllid, Chlorophyllid, Chlorophyll a, Chlorophyll b, Bacteriochlorophyll c and Bacteriochlorine like
  • the ligand is selected from the group consisting of hemoproteins, hemocyanin, myoglobin,
  • Cytoglobin leghemoglobin, peroxidases, cytochrome c oxidase, ligninases, cytochrome P450, cytochrome c, catalase, hemeine and vitamin B12.
  • the ligand is selected from the group consisting of porphine, porphyrins, corrin, corrinoids, chlorin, chlorins (chlorin derivatives), bacteriochlorophylls and cofactor F430 and its derivatives.
  • Suitable ligands include chlorophyll a, chlorophyll b, chlorophyll c, chlorophyll d, bacteriochlorophyll a,
  • Bacteriochlorophyll b Bacteriochlorophyll c, Bacteriochlorophyll es,
  • the metal ions are selected from the group consisting of chromium (III), manganese (II), iron (II), iron (III), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium ( lll), neodymium (III), samarium (lll), ytterbium (lll), Gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III) and erbium (III) and mixtures thereof.
  • the metal ions Fe II and / or Fe III are preferably, the metal ions Fe II and / or Fe III.
  • the MR contrast agent comprises at least one
  • the MR contrast agent is on
  • Porphyrin derivative in particular a cofactor of hemoproteins.
  • the MR contrast agent is heme a, heme b, heme c and / or heme o.
  • heme a, heme b, heme c and / or heme o is bound to at least one polymer contained in the carrier.
  • heme a, heme b, heme c and / or heme o are bound to polyurethanes contained in the carrier.
  • MR contrast agents which preferably comprise Fe-II and / or Fe-III tetrapyrroles and / or tetrapyrrole derivatives, are suspended or dissolved in a carrier.
  • the MR contrast agent in the carrier forms stable dispersions.
  • MRI contrast agents are used biocompatible for the devices for invasive medicine.
  • the MR contrast agents preferably have biocompatible Fe-II and / or Fe-II-tetrapyrroles.
  • the at least one MR contrast agent is in the body's own Fe (II) or Mn (II) MR contrast agent or a derivative thereof or based on an endogenous Fe (II) or Mn (II) MR contrast agent in which the body's Fe (II) or Mn (II) MR contrast agent is selected from the group consisting of hemoproteins, hemines, peroxidases such as myeloperoxidase, myoglobin, cytochrome c, cytochrome P450 and isoenzymes of cytochrome P450
  • the MR contrast agent (s) is in the range from 10 to 80% by weight, preferably in the range from 20 to 70% by weight, more preferably in Range of 25 to 60 wt .-%, based on the total weight of
  • the composition may additionally contain further MR contrast agents, preferably metal oxide nanoparticles, the metal being selected from the group consisting of chromium (III), manganese (II), iron (II), iron (III), cobalt (II) , Nickel (II), Copper (II), Praseodymium (III), Neodymium (III), Samarium (III), Ytterbium (III), Gadolinium (III), Terbium (III), Dysprosium (III), Holmium (III) and erbium (III) and mixtures thereof.
  • further MR contrast agents preferably metal oxide nanoparticles, the metal being selected from the group consisting of chromium (III), manganese (II), iron (II), iron (III), cobalt (II) , Nickel (II), Copper (II), Praseodymium (III), Neodymium (III), Samarium (III), Ytterbium (III), Gadolinium (III), Terbium (III
  • the composition may further contain at least one X-ray contrast agent.
  • Suitable x-ray contrast agents are colloidal gold, platinum, tungsten, tantalum, rhenium, bismuth, silver, iridium, nitinol, and mixtures or alloys thereof.
  • the at least one X-ray contrast agent is colloidal gold, which is preferably embedded in silicon-based particles.
  • the content of the X-ray contrast agent (s) is in a special
  • Embodiment in the range of 10 to 80 wt .-%, preferably in the range of 20 to 70 wt .-%, particularly preferably in the range of 25 to 60 wt .-%, based on the total weight of the composition.
  • the content of the X-ray contrast agent (s) preferably corresponds to 90 to 110% of the content of the MR contrast agent (s).
  • the content of the contrast agent in the composition is preferably in the range from 15 to 40% by weight. %, based on the total weight of the composition.
  • the invention also relates to the use of one of the described MR contrast agents for coating medical devices.
  • the MR contrast agent is preferably contained in a composition according to the invention.
  • the invention also relates to the use of
  • composition according to the invention for coating medical devices further relates to a method for manufacturing a medical device, in particular a method for producing a marking system for medical devices, which is suitable for MR examinations.
  • the devices produced are visible due to the applied coating in MR examinations.
  • a mixture is prepared comprising at least one MR contrast agent, at least one organic solvent, and at least one polymer, the MR contrast agent comprising metal ions complexed by ligands.
  • the polymer is preferably a polymeric material (polymeric material) or a polymer blend as described above.
  • the method according to the invention comprises the following steps a. Preparing a mixture containing at least one MR contrast agent, at least one organic solvent and at least one polymer, wherein the MR contrast agent comprises metal ions derived from ligands
  • the method according to the invention is a method for producing a medical device, which are suitable for magnetic resonance imaging, in particular for the production of medical devices that are used in invasive surgery, wherein the medical Devices on MRI are visible and their movement can be tracked (tracking).
  • the following includes
  • the MR contrast agent comprises metal ions complexed by ligands
  • At least one medical-grade polymer preferably at least one polyurethane
  • the mixture is preferably prepared by a1. dispersing and / or dissolving a solution or suspension of the at least one MR contrast agent and the at least one organic aprotic solvent in the at least one medical-grade polymer;
  • Polymer melt is given; and / or a3.
  • the MR contrast agent is dispersed and / or dissolved in a carrier; and / or a4.
  • the at least one MR contrast agent covalently binds directly to the surface of the medical device; b. Applying the mixture obtained in step a) to a medical device; and c. Curing the applied mixture, in particular by casting, by removing the solvent and / or by a temperature-induced phase transition of the polymer from liquid to solid hardened.
  • the MR contrast agent (s) is added to a preferably aprotic solvent.
  • the solution or suspension obtained in this way is dispersed and / or dissolved in a carrier or in a polymer mixture.
  • the MR contrast agent (s) is incorporated directly into a polymer melt.
  • the contrast agent (s) are dispersed and / or dissolved in a carrier.
  • the mixture obtained in step a) may contain compounds which release additional ligands which act as electron donors, preferably the mixture contains NO-releasing compounds. Most preferably, the mixture contains compounds that release additional ligands that act as electron donors when the metal ion is iron.
  • the compounds which release additional ligands are preferably selected from the group consisting of NO-releasing compounds, nitroprussides, NONOates and metal nitrosyl complexes such as Co (NO) (CO), Fe (CO) 2 (NO) 2 , [Mn 3 (n 5 C 5 H 5 ) 3 ( ⁇ 2 - ⁇ ) 3 ( ⁇ 3 - ⁇ )], [Fe 4 (NO) 7 S 3 ] -, [Fe 2 (NO) 4 S 2 ] 2 ⁇
  • Co NO
  • Fe CO 2
  • [Fe 4 (NO) 7 S 3 ] - [Fe 2 (NO) 4 S 2 ] 2 ⁇
  • a preferred embodiment is added in one step to the mixture obtained in step a, or to a component used in step a, at least one compound containing additional ligands
  • NO-releasing compounds can be given given given.
  • Suitable examples are NO-releasing compounds or nitroprussides.
  • Preferred NO-releasing compounds are NONOates.
  • a suitable NONOate is, inter alia, 1, 1-diethyl-2-hydroxy-2-nitrosohydrazine release NO on contact with water.
  • Compounds capable of releasing electron donors are preferably used in a concentration in the range of 1 to 30% (w / v), based on the
  • Step a Ingredient used in step a was added. More preferably, the concentration is in the range of 1 to 20% (w / v), 1 to 10% (w / v) or 1 to 5% (w / v) based on the total volume of the mixture obtained in step a becomes.
  • a compound that can release electron donors based on the
  • step a wherein the mixture preferably comprises hemoprotein and polyurethane, polyacrylate or a mixture of polyurethane and polyacrylate.
  • the mixture obtained in step a may further contain a biphasic buffer system to provide continuous release of
  • the ligand is a porphyrin, preferably hemin, and the metal ion is Fe (II).
  • suitable conditions may include a redox environment in the carrier polymer. Preference is given to the mixture obtained in step a 1 to 30% (w / v) of a compound capable of releasing electron donors, more preferably an NO-releasing compound, is added. Additionally or alternatively, the mixture obtained in step a may comprise a biphasic buffer system. In one embodiment, the mixture obtained in step a comprises myeloperoxidase with manganese as the metal ion or superoxide dismutase with manganese as the metal ion, wherein the MR contrast agent does not contain additional
  • the resulting mixture (varnish) is applied to a medical device.
  • the medical device may be whole or partial
  • the coating obtained may have a certain geometry.
  • the mixture is preferably applied as labeling units.
  • the marking units may represent lines, dots, rings, triangles, squares or similar elements.
  • the mixture is applied to an unlabelled medical device.
  • the mixture is applied to an already labeled medical device.
  • the term "apply to the medical device” refers to any application to a medical device or part thereof.
  • the term includes application to the outside or inside of a medical device, as well as application to another part of the device.
  • the mixture is applied to the core of a guidewire.
  • the matrix material to be coated is coated by dipping, spraying and / or by means of an applicator.
  • Suitable applicators are z. As brushes or spatula.
  • Coating processes include dip-coating, spin-coating, printing and inkjet.
  • dip coating the device to be coated is coated with a flexible polymer.
  • the areas not to be coated with the composition according to the invention are covered by the flexible polymer, so that only the areas to be coated (marker positions) can be coated by immersion.
  • the coating is done by immersing the device in the composition.
  • the thickness of the coating on the catheter is preferably in the range of 10 to 100 ⁇ and can be controlled by the viscosity of the polymer dispersion and / or by the number of dives.
  • the size of the coating corresponds to the size of the exposed surface of the catheter.
  • Typical dive times are in the range of 1 to 2 minutes.
  • the coating dries between each dive for 1 to 2 minutes.
  • the final drying takes place in a particular embodiment at room temperature. The duration of the final drying can be 5 to 10 hours.
  • the organic solvent is evaporated and a hardened, stable coat with hemin remains on the
  • the marking unit in the form of several layers, preferably 2 to 7 layers, more preferably, 3 to 4 layers, printed exactly one above the other.
  • the MR contrast agent may be applied to the medical device, to its sheath, or its core.
  • the application can be done by printing the resulting mixture. It is possible to print in different forms.
  • the hardening corresponds to a solidification or solidification of the mixture.
  • the mixture by removing the solvent and / or temperature-induced phase transition of the polymer from solid to solid.
  • the solvent is removed by evaporation.
  • the solvent is removed by evaporation.
  • the cured mixture (dried paint) contains essentially no solvent, preferably no solvents.
  • the device in a preferred embodiment receives a hydrophilic coating.
  • the aprotic solvent is polar.
  • the solvent is preferably selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dioxane and chloroform.
  • the invention further relates to a medical device which is coated with at least one of the MR contrast agents described.
  • the medical device is with the invention
  • the medical device is manufactured by means of the manufacturing method according to the invention.
  • the content of MR contrast agent in the cured coating in the range of 40 to 98 wt .-%, preferably 70 to 80 wt .-%, particularly preferably 85 to 90 wt .-%, based on the
  • the MR contrast agent comprises Fe-II and / or Fe-III tetrapyrroles.
  • the MR contrast agent comprises Fe-II and / or Fe-III tetrapyrroles.
  • the content of MR contrast agent in the cured coating is 20% by weight or more, preferably 30% by weight or more, and more preferably 65% by weight or more, based on the total weight the cured coating.
  • the content of the MR contrast agent is not more than 70 wt .-%, wherein the cured coating additionally comprises at least one X-ray contrast agent.
  • the content of X-ray contrast agent is preferably in the range of 15 to 70 wt .-%, more preferably in the range of 20 to 65 wt .-%, most preferably in the range of 30 to 40 wt .-%, based on the total weight the cured coating.
  • the level of MR contrast agent in the cured coating is in the range of 90 to 98 weight percent, based on the total weight of the cured coating.
  • the content of MR contrast agent in the cured coating is in the range of 20 to 80 wt .-% and the content of X-ray contrast agent in the range of 20 to 80 wt .-%, each based on the total weight of the cured coating.
  • the medical device is used in invasive medicine and / or for visualization in MRI examinations during invasive medical procedures, preferably during minimally invasive medical procedures.
  • Devices for invasive medicine comprise a tubular and / or rod-shaped matrix material which itself is not ferromagnetic.
  • Tubular matrix material is for catheters, stents and others for
  • Matrix material is suitable for pulling wires, guide wires and others for minimally invasive devices.
  • the matrix material preferably comprises polymers, metal or glass.
  • Preferred polymers are polyether ketones, in particular polyetheretherketones (PEEK) and polyurethanes (PUR).
  • PEEK polyetheretherketones
  • PUR polyurethanes
  • the coating on the matrix material in the cured state has a thickness in the range of 10 m to 100 ⁇ .
  • As matrix materials for medical devices in particular for devices which can be used in invasive medicine and / or in magnetic resonance tomography, all materials known to those skilled in the art are suitable. Particularly suitable are polymers, latex and silicone.
  • Another object of the invention relates to a use of a coated with an MR contrast agent device in invasive medicine and / or for visualization in the MRI in invasive medical procedures, preferably in minimally invasive medical procedures.
  • the medical device used has been coated with the composition according to the invention and / or coated by means of a method according to the invention.
  • Hemin (Fluka, cat # 51280) (hemin b, CAS # 16009-13-5) is dispersed in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or dioxane.
  • the content of hemorrhoids is usually in the range of 25 and 40% by weight, based on the total weight of the composition to be prepared.
  • a polymer-based adhesive is added and mixed.
  • the adhesive is based on polyurethanes, polyolefins, polyacrylates, polystyrenes, polyvinyl lactams or corresponding copolymers or mixtures of these polymers and / or copolymers.
  • colloidal gold is added to the mixture to allow visibility of the composition in X-ray photography.
  • the content of the colloidal gold is usually in the range of 25 and 40 wt .-%, based on the total weight of the composition to be prepared.
  • the content of the colloidal gold preferably corresponds to 90 to 110% of the content of the MR contrast agent (s).
  • the resulting composition is applied in the form of labeling units on a medical device. Preferred labeling units are separate rings.
  • Example 2 Medical devices, such as catheters, are dip coated with a flexible polymer. Not to
  • Coated areas are covered so that only the areas to be coated (marker positions) can be coated by immersion.
  • Coating takes place by immersing the catheter in the composition of Example 1.
  • the thickness of the coating on the catheter is in the range of 10 to 100 ⁇ and can be controlled by the viscosity of the polymer dispersion and / or by the number of dives.
  • the size of the coating corresponds to the size of the exposed surface of the catheter. If the spin-coating process is used for the coating, the size of the coating corresponds to the rotational speed.
  • Control composition Typical dive times are in the range of 1 to 2 minutes.
  • the coating preferably dries between the individual dives 1 to 2
  • the hemin is contained in the coating.
  • the device receives a hydrophilic coating.

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Abstract

Zusammensetzungen mit einem biologisch abbaubaren Kontrastmittel für Magnetresonanz-Darstellungen (MR), die Verwendung der Zusammensetzung bzw. des Kontrastmittels zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen, ein Verfahren zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen sowie medizinische Vorrichtungen, die mit dem MR-Kontrastmittel und/oder der Zusammensetzung markiert sind.

Description

Biologisch abbaubare Kontrastmittel
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit einem bevorzugt biobasierten und/oder biologisch abbaubaren Kontrastmittel für Magnetresonanz- Darstellungen (MR), die Verwendung der Zusammensetzung bzw. des
Kontrastmittels zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen, ein
Verfahren zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen sowie
medizinische Vorrichtungen, die mit dem MR-Kontrastmittel und/oder der Zusammensetzung markiert sind.
Heutzutage werden weltweit jährlich mehr als 20.000.000
Magnetresonanztomographien (MRT) für verschiedene klinische Indikationen durchgeführt. Im Hinblick auf die wachsende Wichtigkeit des Gebrauchs von lonenbestrahlung in der Therapie und dem wachsenden Interesse an minimal- invasiven Therapien überrascht es nicht, dass sich die
Magnetresonanztomographie seit ca. 1995 langsam im Bereich der Radiologie etabliert. Während die Magnetresonanztomographie ursprünglich für
Diagnosebilder entwickelt wurde, wird sie heute als Instrument zur Führung und Auswertung von minimal-invasiven therapeutischen Eingriffen verwendet. Dies relativ neue Gebiet beschäftigt sich mit Bereichen wie intraoperative und endovaskulär eingesetzten MRT-Verfahren. Minimal-invasive endovaskuläre Verfahren spielen eine zunehmend große Rolle in der Patientenbehandlung. Aus vielen Gründen sind die radiologischen Verfahren attraktive Alternativen zu chirurgischen Eingriffen und entsprechenden Behandlungen. Beispiele vaskulärer Behandlungen sind die Ballon-Angioplastie, Stent- oder Stent- Transplantat-Platzierung, Aneurysma-Packing, Luftembolie und die lokale Arzneimittelversorgung.
In der medizinischen Diagnose oder Therapie werden Verfahren und
Methoden, die einen Eingriff in den Körper einschließen, invasiv genannt. Dies betrifft beispielsweise die Biopsie oder den Abstrich. Zu Eingriffen mit nur
BESTÄTIGUNGSKOPIE minimaler Belastung für den Patienten gehören minimal invasive Operationsverfahren. Ein Problem bei MRT-Verfahren ist, dass die
menschlichen oder tierischen Gefäße, wie z. B. erkrankte Blutgefäße, in das die endovaskulären Geräte eingeführt werden, vollständig unsichtbar gemacht werden. Metallische Geräte wären zwar im Magnetfeld sichtbar, können sich darin aber aufheizen und sind daher nicht sicher. Zusätzlich ist es von Nutzen, dass die Lage der Geräte bei einer akzeptablen Bildfrequenz lokalisiert werden kann. Bei dem Einbringen eines Geräts, wie eines Katheters, in den Körper ist eine Überwachung erforderlich, um das Einbringen zu steuern und die
Untersuchung oder die Therapie sichtbar zu machen.
Zur Sichtbarmachung von Geräten für die invasive Medizin im menschlichen Körper sind verschiedene Verfahren bekannt. Beispielsweise ist aus J. Magn. Resonance Imaging 23, 123 bis 129 (2006) bekannt, Geräte für die
Invasivmedizin mit paramagnetischen Partikeln zu beschichten. Als
paramagnetisches Material wird Dysprosiumoxid eingesetzt. Dysprosiumoxid ist jedoch nicht leicht verfügbar und teuer.
Andere Verfahren wie das in der WO 2005/110217 A1 beschriebene
verwenden Nanoteilchen. In dieser Patentschrift werden Geräte für die
Invasivmedizin mit nanomagnetischem Material beschichtet und mit Hilfe der MRT abgebildet. Als nanomagnetische Materialien werden Filme aus FeAl, FeAlO und FeAlN eingesetzt. Der Nachteil solcher Verfahren ist, dass
Nanopartikel in die Blutbahn gelangen und zu bislang unbekannte
Gesundheitsrisiken führen können.
Es besteht daher Bedarf an medizinischen Vorrichtungen, die kein teures Dysprosiumoxid und keine Nanopartikel aufweisen und gleichzeitig eine langfristige und hochwertige Visualisierung der Vorrichtung in der MRT gewährleisten.
WO 2004/093 921 A1 beschreibt eine Zusammensetzung, die komplexierte Metallionen und ein Hydrogel umfasst. Die Zusammensetzung wird in einem Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung für Magnetresonanz-Darstellungen verwendet. WO 2005/070 475 A1 beschreibt eine entsprechende eine medizinische Vorrichtung, die mit einer
Zusammensetzung MR-markiert ist, die komplexierte Metallionen als MR- Kontrastmittel und ein Hydrogel umfasst.
Die medizinischen Vorrichtungen oder Herstellungsverfahren im Stand der Technik weisen jedoch Nachteile auf. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, verbesserte medizinische Vorrichtungen für Magnetresonanz-Darstellungen oder Herstellungsverfahren bereitzustellen. Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wurde gelöst durch die
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1. Die Aufgabe wird ebenfalls durch das Verfahren gemäß Anspruch 5, der Verwendung gemäß Anspruch 6 sowie der medizinischen Vorrichtung gemäß Anspruch 7 und 9 gelöst.
Auf die in den Unteransprüchen wiedergegebenen bevorzugten
Ausgestaltungen der Erfindung wird ausdrücklich Bezug genommen.
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die wenigstens ein MR- Kontrastmittel und wenigstens einen Träger umfasst. Das MR-Kontrastmittel umfasst Metallionen und wenigstens einen Liganden, wobei der wenigstens eine Ligand die Metallionen komplexiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens ein MR- Kontrastmittel biologisch verträglich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine MR- Kontrastmittel biobasiert, besonders bevorzugt biogen. Biogene MR- Kontrastmittel sind MR-Kontrastmittel biologischen oder organischen Ursprungs und/oder solche, die durch Leben bzw. Lebewesen entstanden. Biobasierte MR-Kontrastmittel sind modifizierte biogene MR-Kontrastmittel, insbesondere MR-Kontrastmittel, die vollständig oder zum Teil aus Rohstoffen gefertigt sind, die im Laufe ihres kurzen Wachstums so viel C02 aufgenommen haben, wie sie bei der Entsorgung und/oder Verbrennung emittieren.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine MR- Kontrastmittel biologisch abbaubar. Biologisch abbaubare MR-Kontrastmittel können durch Lebewesen (insbesondere Saprobionten) bzw. deren Enzyme zersetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine MR- Kontrastmittel biobasiert und biologisch abbaubar. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine MR-Kontrastmittel biogen und biologisch abbaubar.
Der Träger ist in einer Ausführungsform eine Lösung aus einem
Polymermaterial (Polymer) oder einem Polymergemisch und einem
organischen Lösungsmittel oder eine Suspension aus einem Polymermaterial oder einem Polymergemisch und einem organischen Lösungsmittel. Das MR- Kontrastmittel kann kovalent an das Polymer oder an wenigstens ein Polymer des Polymergemischs gebunden sein.
In einer Ausführungsform ist mit funktionalen Gruppen modifiziertes
Hämoprotein an Polymere oder Polymergemische gebunden. Geeignete Polymere oder Polymergemische sind unter anderem Polysaccharide,
Amylose, Amylopektin, Kohlenhyd ratketten, Stärke und Mehl.
In einer besonderen Ausführungsform kann das Lösungsmittel ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser sein.
In einer anderen Ausführungsform ist der Träger ein Hydrogel. Hydrogele gemäß dieser Anmeldung sind Wasser enthaltende, aber wasserunlösliche Polymere, deren Moleküle chemisch, z. B. durch kovalente oder ionische
Bindungen, oder physikalisch, z. B. durch Verschlaufen der Polymerketten, zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. Ist der Träger ein Hydrogel, ist das MR-Kontrastmittel kovalent an das Polymer oder an wenigstens ein Polymer des Polymergemischs gebunden. In einer bevorzugten
Ausführungsform sind Polymere Polysaccharide wie Amylose und Amylopektin und Kohlenhydratketten oder Gemische davon wie Stärke oder Mehl. Geeignete organische Lösungsmittel sind insbesondere aprotisch-unpolare Lösungsmittel, aprotisch-polare Lösungsmittel und protische Lösungsmittel. In einer Ausführungsform ist das organische Lösungsmittel wenigstens ein
Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkanen, Alkenen, Alkinen, Benzol mit oder.ohne aliphatischen und/oder aromatischen
Substituenten, Aromaten mit oder ohne aliphatischen und/oder aromatischen Substituenten, Carbonsäureestern, Ether, wie Diethylether oder
Tetra hydrofu ran, symmetrisch gebaute Moleküle, wie Tetramethylsilan,
Kohlenstoffdisulfid, TNH, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie
Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, perfluorierten Kohlenwasserstoffen, Verbindungen mit wenigstens einer stark polaren funktionellen Gruppe wie einer Carbonylgruppe, einer Nitrogruppe oder einer Nitrilgruppe, Ketonen, Aldehyden wie Aceton, Lactonen wie 4-Butyrolacton, Lactamen wie N-Methyl-2- pyrrolidon, Nitrilen wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, tertiären Carbonsäureamiden wie Dimethylformamid, Harnstoffderivaten wie
Tetramethylharnstoff oder Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Sulfoxiden wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfonen wie Sulfolan, Kohlensäureestern wie Dimethylcarbonat oder Ethylencarbonat, Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und langkettigen Alkoholen, primären Aminen, sekundären
Aminen, tertiären Aminen, Carbonsäuren wie Ameisensäure und Essigsäure, primären Amiden wie Formamid, und sekundären Amiden.
Geeignete organische Lösungsmittel sind unter anderem Tetra hydrofu ran (THF), Dioxan, Diemethylsulfoxid und Chloroform.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Löslichkeit des Liganden und des zusätzlichen Liganden ab, die den paramagnetischen Zustand der Metallionen induzieren. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyurethanen, Polyolefinen, Polyacrylaten, Polystyrolen, Polyvinyllactamen und Copolymeren und Mischungen dieser Polymeren, Polysacchariden wie Amylose und Amylopektin und
Kohlenhyd ratketten oder Gemischen davon wie Stärke oder Mehl. Bevorzugt ist das Polymer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyurethanen,
Polyolefinen, Polyacrylaten, Polystyrolen, Polyvinyllactamen und Copolymeren und Mischungen dieser Polymere. In einer besonders bevorzugten
Ausführungsform ist das Polymer ein Polyurethan.
Ein Gemisch aus wenigstens einem Träger und wenigstens einem
Kontrastmittel wird als Lack bezeichnet. Ein Lack, dem das Lösungsmittel ganz oder teilweise entfernt wurde, wird als getrockneter Lack bezeichnet. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der getrocknete Lack 10 Gew.-% oder weniger an Lösungsmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des getrockneten Lacks. Vorzugsweise beträgt die Menge an Lösungsmittel im getrockneten Lack 6 Gew.-% oder weniger, besonders bevorzugt 2 Gew.-% oder weniger, im Besonderen bevorzugt weniger als 0,5 Gew. %, bezogen auf das
Gesamtgewicht des getrockneten Lacks.
Bevorzugt ist das Kontrastmittel/sind die Kontrastmittel in dem Träger gelöst und/oder suspendiert. Lacke können weitere übliche Komponenten umfassen, wie beispielsweise Lösungsmittel, die nach dem Aufbringen trocknen können.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration des wenigstens einen Trägers liegt im Bereich von 20 bis 90 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 30 bis 80 Gew.-% und besonders bevorzugt im Bereich von 35 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. In einer Ausführungsform liegen die MR-Kontrastmittel im Träger in einem
Gleichgewicht vor, wobei 50 Gew.-% oder mehr der/des MR-Kontrastmittel(s) gelöst ist, und der übrige Anteil als Feststoff vorliegt. Bevorzugt ist das/sind die MR-Kontrastmittel in einem Träger suspendiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das/sind die MR-Kontrastmittel in einem Träger suspendiert, wobei der Träger ein aprotisches organisches
Lösungsmittel umfasst. Ein Kontrastmittel, auch medizinisches Kontrastmittel genannt, im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist eine Substanz, die verwendet wird, um den
Kontrast von Strukturen und/oder Flüssigkeiten und/oder medizinischen
Vorrichtungen innerhalb des Körpers bei der medizinischen Bildgebung zu verbessern. MR-Kontrastmittel sind demnach Materialien, die die Sichtbarkeit interner
Körperstrukturen und/oder das Verfolgung einer medizinischer Vorrichtung in vivo verbessern. Die meisten MR-Kontrastmitteln bewirken eine Verkürzung der T1- oder T2-Relaxationszeit von Protonen in der Nähe. Die Reduktion der T1- Relaxationszeit führt zu einem Hypersignal, während eine reduzierte T2- Relaxationszeit sowohl T2- und T2*-Signale verringert, was zu einer aktiven bzw. passiven Sichtbarkeit führt.
Zu medizinische Vorrichtungen zählen Geräte wie Führungsdrähte, Katheter, Stents und Biopsienadeln sowie medizinische Substrate wie künstliche
Implantate und Transplantate (beispielsweise Organe, Teile von Organen wie Gewebe oder Gefäße).
Bevorzugt ist der Ligand ein Tetrapyrrol oder ein Tetrapyrrolderivat.
Als Tetrapyrrolderivat wird eine Verbindung bezeichnet, die das Grundgerüst eines zyklischen Tetrapyrrolderivats (Porphin) aufweist, wobei ein, zwei, drei oder alle Pyrrolring(e) durch Pyrrolinringe ersetzt sein können. Die Pyrrol- und/oder Pyrrolinringe können substituiert sein. Geeignete Substituenten sind unter anderem lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte,
aliphatische oder alicyclische Aikylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Heteroatome, Arylgruppen und/oder Heteroarylgruppen enthalten können. Bevorzugte Substituent sind Hydroxyfarnesyl, -CH=CH2, -CH=O, -CH(CH3)SH und -CH^. Besonders bevorzugt sind im Porphin-Ring C3, C8 und/oder C18 substituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden körpereigene
Porphyrine in einem hochparamagnetischen Zustand.
Die Metallionen können von zusätzlichen Liganden komplexiert sein, die als Elektronendonor wirken. Bevorzugt ist der zusätzliche Ligand Stickstoffmonoxid und/oder Hyperoxidanionen.
Ist das Metallion im MR-Kontrastmittel Eisen, sind zusätzliche Liganden (Elektronendonoren) bevorzugt. Durch die Komplexierung wird Fe(ll) in einen paramagnetischen High-spin-Zustand gebracht. Ist das Metallion Mangan, ist es bevorzugt, dass das MR-Kontrastmittel keine zusätzlichen Liganden aufweist.
In einer besonderen Ausführungsform weisen die Metallionen des MR- Kontrastmittels zusätzliche Liganden auf, die durch ihre Komplexierung dazu führen, dass sich die Metallionen in einem paramagnetischen Zustand befinden, der stark genug ist, dass die MR-Kontrastmittel bei MR- Untersuchungen sichtbar sind. Im paramagnetischen Zustand können die Relaxationszeiten von nahgelegenen Protonen im Gewebe verkürzt sein. Geeignete zusätzliche Liganden sind Elektronendonoren, die an die
Metallionen binden können. Bevorzugt sind die zusätzlichen Liganden natürliche Radikale wie Stickstoffmonoxid (NO) oder Hyperoxidanionen (O2").
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen Fe(ll)-lonen NO als zusätzliche Liganden auf.ln einer Ausführungsform sind die Liganden direkt oder über einen Substituenten als Linker kovalent an wenigstens ein in dem Träger enthaltenes Polymer gebunden. Bevorzugt sind die Liganden an im Träger enthaltene Polyurethane gebunden. Besonders bevorzugt sind die Liganden direkt an wenigstens ein in dem Träger enthaltenes Polymer gebunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das MR-Kontrastmittel ein
Hämoprotein, das an ein/das Polymer des Trägers gebunden ist.
In einer anderen Ausführungsform sind keine Liganden kovalent an ein im Träger enthaltenen Polymer gebunden.
Geeignete Tetrapyrrole und Tetrapyrrolderivate sind unter anderem Corrinoide wie Methylcobalamin, Adenosylcobalamin, Cyanocobalamin, Porphyrinogene, wie Uroporphyrinogen (I, III), Coproporphyrinogen (I, III), Porphyrine wie
Protoporphyrin (IX), Häm a und Häm b, Zinkprotoporphyrin, Chlorophyll d ,
Chlorophyll c2, Chlorine wie Protochlorophyllid, Chlorophyllid, Chlorophyll a, Chlorophyll b, Bacteriochlorophyll c und Bacteriochlorine wie
Bacteriochlorophyll a. In einer Ausführungsform ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hämoproteine, Hämocyanin, Myoglobin,
Cytoglobin, Leghämoglobin, Peroxidasen, Cytochrom-c-Oxidase, Ligninasen, Cytochrom P450, Cytochrom c, Katalase, Hämine und Vitamin B12.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Ligand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Porphin, Porphyrinen, Corrin, Corrinoiden, Chlorin, Chlorinen (Chlorin-Derivaten), Bacteriochlorophyllen und Kofaktor F430 und seinen Derivaten. Geeignete Liganden sind unter anderem Chlorophyll a, Chlorophyll b, Chlorophyll c, Chlorophyll d, Bacteriochlorophyll a,
Bacteriochlorophyll b, Bacteriochlorophyll c, Bacteriochlorophyll es,
Bacteriochlorophyll d, Bacteriochlorophyll e und Bacteriochlorophyll g.
In einer Ausführungsform sind die Metallionen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chrom(lll), Mangan(ll), Eisen(ll), Eisen (III), Cobalt(ll), Nickel(ll), Kupfer(ll), Praseodym(lll), Neodym (III), Samarium(lll), Ytterbium(lll), Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll) und Erbium(lll) und Mischungen hieraus.
Bevorzugt sind die Metallionen Fe II und/oder Fe III.
Besonders bevorzugt umfasst das MR-Kontrastmittel wenigstens ein
Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat als Ligand und Fe II und/oder Fe III als Metallionen. In einer Ausführungsform ist das MR-Kontrastmittel ein
Porphyrinderivat, insbesondere ein Kofaktor von Hämoproteinen. Bevorzugt ist das MR-Kontrastmittel Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o.
In einer besonderen Ausführungsform ist Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o, bevorzugt Häm b, an wenigstens ein in dem Träger enthaltenes Polymer gebunden. Bevorzugt sind Häm a, Häm b, Häm c und/oder Häm o, besonders bevorzugt Häm b, an im Träger enthaltene Polyurethane gebunden.
Bevorzugt sind MR-Kontrastmittel, die vorzugsweise Fe-Il und/oder Fe-Ill- Tetrapyrrole und/oder Tetrapyrrolderivate umfassen, in einem Träger suspendiert oder gelöst. In einer Ausführungsform bildet das/bilden die MR- Kontrastmittel in dem Träger stabile Dispersionen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden für die Vorrichtungen für die invasive Medizin biokompatibel MR-Kontrastmittel verwendet. Vorzugsweise weisen die MR- Kontrastmittel biokompatible Fe-Il und/oder Fe-Il I-Tetrapyrrole auf. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine MR- Kontrastmittel in körpereigenes Fe(ll)- oder Mn(ll)-MR-Kontrastmittel oder ein Derivat davon oder basiert auf einem körpereigenen Fe(ll)- oder Mn(ll)-MR- Kontrastmittel, wobei das körpereigene Fe(ll)- oder Mn(ll)-MR-Kontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hämoproteinen, Häminen, Peroxidasen wie Myeloperoxidase, Myoglobin, Cytochrom c, Cytochrom P450 und Isoenzyme der Cytochrom P450.Der Gehalt des/der MR-Kontrastmittel(s) liegt in einer besonderen Ausführungsform im Bereich von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
Die Zusammensetzung kann zusätzlich weitere MR-Kontrastmittel enthalten, vorzugsweise Metalloxid-Nanopartikel, wobei das Metall ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chrom(lll), Mangan(ll), Eisen(ll), Eisen (III), Kobalt(ll), Nickel(ll), Kupfer(ll), Praseodym(lll), Neodym (III), Samarium(lll), Ytterbium(lll), Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll) und Erbium(lll) und Mischungen hieraus.
Die Zusammensetzung kann weiterhin wenigstens ein Röntgen-Kontrastmittel enthalten. Geeignete Röntgen-Kontrastmittel sind kolloidales Gold, Platin, Wolfram, Tantal, Rhenium, Wismut, Silber, Iridium, Nitinol und Mischungen oder Legierungen hieraus. Bevorzugt ist das wenigstens ein Röntgen- Kontrastmittel kolloidales Gold, das vorzugsweise in Partikel auf Siliziumbasis eingebettet ist. Der Gehalt des/der Röntgen-Kontrastmittel(s) liegt in einer besonderen
Ausführungsform im Bereich von 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugt entspricht der Gehalt des/der Röntgen-Kontrastmittel(s) 90 bis 110 % des Gehalts des/der MR-Kontrastmittel(s).Der Gehalt der Kontrastmittel in der Zusammensetzung liegt in dem Fall bevorzugt im Bereich von 15 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines der beschriebenen MR- Kontrastmittel zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen. Bevorzugt ist das MR-Kontrastmittel in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten. Somit betrifft die Erfindung auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Beschichten von medizinischen Vorrichtungen. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Markierungssystems für medizinische Vorrichtungen, das für MR- Untersuchungen geeignet ist. Die hergestellten Vorrichtungen sind aufgrund der aufgebrachten Beschichtung bei MR-Untersuchungen sichtbar. Gemäß dem Verfahren wird ein Gemisch hergestellt, das wenigstens ein MR- Kontrastmittel, wenigstens ein organisches Lösungsmittel und wenigstens ein Polymer enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind. Das Polymer ist bevorzugt ein polymeres Material (Polymermaterial) oder ein Polymergemisch wie oben beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Schritte a. Herstellen eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, wenigstens ein organisches Lösungsmittel und wenigstens ein Polymer enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden
komplexiert sind; oder
Herstellen eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, Wasser und wenigstens ein Polymer enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind, und wobei das MR-Kontrastmittel kovalent an wenigstens ein Polymer gebunden ist; b. Aufbringen des in Schritt a) erhaltenen Gemischs auf einer medizinischen Vorrichtung; und c. Härten des aufgebrachten Gemischs.
Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, die für Magnetresonanz-Darstellungen geeignet sind, insbesondere zur Herstellung von medizinischen Vorrichtungen, die bei invasiven Eingriffen verwendet werden, wobei die medizinischen Vorrichtungen im MRT sichtbar sind und ihre Bewegung verfolgt werden kann (tracking).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die folgenden
Schritte a. Herstellen eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel,
wenigstens ein organisches aprotisches Lösungsmittel und wenigstens ein medical-grade Polymer enthält, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind,
wobei wenigstens eine medical-grade Polymer, bevorzugt wenigstens ein Polyurethan ist,
wobei das Gemisch bevorzugt hergestellt wird, indem a1. eine Lösung oder Suspension aus dem wenigstens einen MR-Kontrastmittel und dem wenigstens einen organischen aprotischen Lösungsmittel in dem wenigstens einen medical-grade Polymer dispergiert und/oder gelöst wird;
und/oder a2. zunächst das wenigstens eine MR-Kontrastmittel direkt in eine
Polymerschmelze gegeben wird; und/oder a3. das MR-Kontrastmittel in einem Träger dispergiert und/oder gelöst wird; und/oder a4. das wenigstens eine MR-Kontrastmittel direkt kovalent an die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung bindet; b. Aufbringen des in Schritt a) erhaltenen Gemischs auf einer medizinischen Vorrichtung; und c. Härten des aufgebrachten Gemischs, insbesondere durch Gießen, durch Entfernen des Lösungsmittels und/oder durch einen Temperatur induzierten Phasenübergang des Polymers von flüssig nach fest gehärtet.
In einer Ausführungsform wird das/werden die MR-Kontrastmittel zu einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel zugefügt. Die so erhaltene Lösung oder Suspension wird in einem Träger oder in einem Polymergemisch dispergiert und/oder gelöst. In einer anderen Ausführungsform wird das/werden die MR-Kontrastmittel direkt in eine Polymerschmelze eingearbeitet. In einer weiteren Ausführungsform wird das/werden die Kontrastmittel in einem Träger dispergiert und/oder gelöst.
Das in Schritt a) erhaltene Gemisch kann Verbindungen enthalten, die zusätzliche Liganden freisetzen, die als Elektronendonor wirken, bevorzugt enthält das Gemisch NO-freisetzende Verbindungen. Besonders bevorzugt enthält das Gemisch Verbindungen, die zusätzliche Liganden freisetzen, die als Elektronendonor wirken, wenn das Metallion Eisen ist.
Die Verbindungen, die zusätzliche Liganden freisetzen, sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NO-freisetzenden Verbindungen, Nitroprussiden, NONOaten und Metallnitrosylkomplexen wie Co(NO)(CO), Fe(CO)2(NO)2, [Mn3(n5C5H5)3 (μ2-ΝΟ)3 (μ3-ΝΟ)], [Fe4(NO)7S3]-, [Fe2(NO)4S2]2\ In einer bevorzugten Ausführungsform wird in einem Schritt zum Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, oder zu einem Bestandteil, der in Schritt a verwendet wird, wenigstens eine Verbindung, die zusätzliche Liganden
(Elektronendonoren) freisetzen kann, gegeben. Geeignet sind beispielsweise NO-freisetzende Verbindungen oder Nitroprusside. Bevorzugte NO- freisetzende Verbindungen sind NONOate.
NONOate sind Verbindungen der Formel R1R2N-(NO")-N=O, wobei R1 and R2 Alkylgruppen sind. Ein geeignetes NONOat ist unter anderem 1 ,1-Diethyl-2- hydroxy-2-nitrosohydrazin. NONOate setzen bei Kontakt mit Wasser NO frei. Verbindungen, die Elektronendonoren freisetzen können, werden bevorzugt in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 30 % (w/v), bezogen auf das
Gesamtvolumen des Gemischs, das in Schritt a erhalten wird, zu einem
Bestandteil, der in Schritt a verwendet wird, zugegeben. Besonders bevorzugt liegt die Konzentration im Bereich von 1 bis 20 % (w/v), 1 bis 10 % (w/v) oder 1 bis 5 % (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen des Gemischs, das in Schritt a erhalten wird.
In einer Ausführungsform wird die wenigstens eine Verbindung, die zusätzliche Liganden freisetzen kann, zu dem MR-Kontrastmittel, dem organischen Lösungsmittel, bevorzugt dem wenigstens einen organischen aprotischen Lösungsmittel, dem Wasser, dem Lösungsmittelgemisch, dem wenigstens einen Polymer, bevorzugt dem wenigstens einen medical-grade Polymer, der Polymerschmelze, dem Träger oder dem Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, zugegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden 1 bis 5 % (w/v) einer
Verbindung, die Elektronendonoren freisetzen kann, bezogen auf das
Gesamtvolumen des Gemischs, das in Schritt a erhalten wird, zu einem
Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, gegeben, wobei das Gemisch bevorzugt Hämoprotein sowie Polyurethan, Polyacrylat oder eine Gemisch aus Polyurethan und Polyacrylat umfasst.
Das Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, kann weiterhin ein zweiphasiges Puffersystem enthalten, um eine kontinuierliche Freisetzung von
Elektronendonoren zu gewährleisten, während die Vorstufe des Komplexes gebildet wird und die MR-Kontrastmittel getrocknet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Ligand ein Porphyrin, bevorzugt Hämin, und das Metallion Fe(ll). Um eine Verschiebung der Hyperfeinstruktur der Protonen des Liganden zu erreichen, die damit als sogenannte reporter nuclei dienen, können geeignete Bedingungen eine Redox-Umgebung in dem Trägerpolymer einschließen. Bevorzugt werden dem Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, 1 bis 30 % (w/v) einer Verbindung, die Elektronendonoren freisetzen kann, besonders bevorzugt einer NO-freisetzenden Verbindung, zugegeben. Zusätzlich oder alternativ kann das Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, ein zweiphasiges Puffersystem umfassen. In einer Ausführungsform umfasst das Gemisch, das in Schritt a erhalten wird, Myeloperoxidase mit Mangan als Metallion oder Superoxid-Dismutase mit Mangan als Metallion, wobei das MR-Kontrastmittel keine zusätzlichen
Liganden aufweist.
Das so erhaltene Gemisch (Lack) wird auf einer medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Die medizinische Vorrichtung kann ganz oder teilweise
beschichtet sein. Die erhaltene Beschichtung kann eine bestimmte Geometrie aufweisen. Bevorzugt wird das Gemisch als Markierungseinheiten aufgebracht. Die Markierungseinheiten können Linien, Punkte, Ringe, Dreiecke, Vierecke oder ähnliche Elemente darstellen. In einer Ausführungsform wird das Gemisch auf eine unmarkierte medizinische Vorrichtung aufgebracht. In einer anderen Ausführungsform wird das Gemisch auf eine bereits markierte medizinische Vorrichtung aufgebracht.
Der Ausdruck "auf die medizinische Vorrichtung aufbringen" bezieht sich auf jedes Aufbringen auf eine medizinische Vorrichtung oder einem Teil davon. Der Ausdruck schließt das Aufbringen auf der Außenseiten oder Innenseite einer medizinischen Vorrichtung ein sowie das Aufbringen auf einem anderen Teil der Vorrichtung. In einer Ausführungsform wird das Gemisch auf dem Kern eines Führungsdrahts aufgebracht.
In einer weiteren Ausführungsform wird das zu beschichtende Matrixmaterial durch Tauchen, Sprühen und/oder mittels Applikator beschichtet. Geeignete Applikatoren sind z. B. Bürsten oder Spachtel. Zu den geeigneten
Beschichtungsverfahren gehören das Dip-Coating, das Spin-Coating, das Druckverfahren und das Ink-Jet-Verfahren. Beim Dip-Coating ist die zu beschichtende Vorrichtung mit einem flexiblen Polymer beschichtet. Die nicht mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu beschichteten Stellen sind durch das flexible Polymer bedeckt, so dass nur die zu beschichteten Stellen (Marker-Positionen) durch Eintauchen beschichtet werden können. Die Beschichtung erfolgt durch Eintauchen der Vorrichtung in die Zusammensetzung. Die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 μηι und kann durch die Viskosität der Polymer-Dispersion und/oder durch die Anzahl der Tauchgänge gesteuert werden. Die Größe der Beschichtung entspricht der Größe der freigelegten Oberfläche des Katheters.
Typische Tauchzeiten liegen im Bereich von 1 bis 2 Minuten. Bevorzugt trocknet die Beschichtung zwischen den einzelnen Tauchgängen 1 bis 2 Minuten lang. Die Endtrocknung erfolgt in einer besonderen Ausführungsform bei Raumtemperatur. Die Dauer der Endtrocknung kann 5 bis 10 Stunden betragen. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und eine gehärtete, stabile Beschichtung mit Hämin verbleibt auf der
Vorrichtung. Es besteht eine feste Verbindung zwischen dem flexiblen Polymer und der Beschichtung.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Markierungseinheit in Form von mehreren Schichten, bevorzugt 2 bis 7 Schichten, besonders bevorzugt, 3 bis 4 Schichten, exakt übereinander gedruckt.
Das MR-Kontrastmittel kann auf die medizinische Vorrichtung, auf dessen Umhüllung oder dessen Kern aufgebracht werden.
Das Aufbringen kann durch Aufdrucken des erhaltenen Gemischs geschehen. Möglich ist ein Aufdrucken in verschiedenen Ausformungen.
Nach dem Aufbringen wird das Gemisch gehärtet. Das Härten entspricht einem Festwerden oder Erstarren des Gemischs. In einer bevorzugten
Ausführungsform wird das Gemisch durch Entfernen des Lösungsmittels und/oder durch einen Temperatur induzierten Phasenübergang des Polymers von flüssig nach fest gehärtet. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. In einer besonderen Ausführungsform wird das
Lösungsmittel bei einem Druck kleiner 1000 mbar entfernt. Das gehärtete Gemisch (getrockneter Lack) enthält im Wesentlichen kein Lösungsmittel, vorzugsweise keine Lösungsmittel.
Um eine Migration von der Kontrastmittel aus der Beschichtung, insbesondere der Markierungseinheiten zu verhindern und/oder um das intravaskulären Einführen der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Gefäße zu erleichtern, erhält die Vorrichtung in einer bevorzugten Ausführungsform eine hydrophile Beschichtung.
In einer weiteren Ausführungsform ist das aprotische Lösungsmittel polar. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetra hydrofu ran, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Chloroform. Die Erfindung betrifft weiterhin eine medizinische Vorrichtung, die mit wenigstens einem der beschriebenen MR-Kontrastmittel beschichtet ist.
Bevorzugt ist die medizinische Vorrichtung mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung beschichtet.
In einer bevorzugten Ausführung ist die medizinische Vorrichtung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens hergestellt.
In einer weiteren Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 40 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 85 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. Vorzugsweise umfasst das MR- Kontrastmittel Fe-Il- und/oder Fe-Ill-Tetrapyrrole. In einer anderen
Ausführungsform beträgt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung 20 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 30 Gew.-% oder mehr und besonders bevorzugt 65 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. Bevorzugt beträgt der Gehalt des MR- Kontrastmittels nicht mehr als 70 Gew.-%, wobei die gehärtete Beschichtung zusätzlich wenigstens ein Röntgen-Kontrastmittel umfasst. Der Gehalt an Röntgen-Kontrastmittel liegt bevorzugt im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 65 Gew.-%, am meisten bevorzugt im Bereich von 30 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung.
In einer besonderen Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 90 bis 98 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung. In einer weiteren
Ausführungsform liegt der Gehalt an MR-Kontrastmittel in der gehärteten Beschichtung im Bereich von 20 bis 80 Gew.-% und der Gehalt an Röntgen- Kontrastmittel im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der gehärteten Beschichtung.
In einer Ausführungsform wird die medizinische Vorrichtung in der invasiven Medizin und/oder zur Visualisierung bei MRI-Untersuchungen während invasivmedizinischen Eingriffen, bevorzugt während minimal-invasiv- medizinischen Eingriffen verwendet.
Vorrichtungen für die invasive Medizin umfassen ein röhren- und/oder stabförmiges Matrixmaterial, das selbst nicht ferromagnetisch ist.
Röhrenförmiges Matrixmaterial ist für Katheter, Stents und andere für
Vorrichtungen für minimal-invasive Eingriffe geeignet. Stabförmiges
Matrixmaterial ist für Ziehdrähte, Führungsdrähte und andere für Vorrichtungen für minimal-invasive Eingriffe geeignet. Bevorzugt umfasst das Matrixmaterial Polymere, Metall oder Glas. Bevorzugte Polymere sind Polyetherketone, insbesondere Polyetheretherketone (PEEK) und Polyurethane (PUR). Die Beschichtung auf dem Matrixmaterial weist im gehärteten Zustand eine Dicke im Bereich von 10 m bis 100 μηι auf. Als Matrixmaterialien für medizinische Vorrichtungen, insbesondere für Geräte, die in der invasiven Medizin und/oder in der Magnetresonanztomographie eingesetzt werden können, sind alle dem Fachmann bekannten Materialien geeignet. Besonders geeignet sind Polymere, Latex und Silikon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Verwendung einer mit einem MR-Kontrastmittel beschichteten Vorrichtung in der invasiven Medizin und/oder zur Visualisierung in der MRT bei invasivmedizinischen Eingriffen, bevorzugt bei minimal-invasiv-medizinischen Eingriffen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die verwendete medizinische Vorrichtung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschichtet und/oder mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Verfahrens beschichtet worden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Die nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden in handelsüblichen, auf dem Gebiet der Erfindung gebräuchlichen Vorrichtungen durchgeführt.
Beispiele:
Beispiel 1
Hämin (Fluka, Kat.-Nr. 51280) (Hämin b, CAS-Nr. 16009-13-5) wird in einem organischen Lösungsmittel wie Tetra hydrofu ran, Dimethylsulfoxid oder Dioxan dispergiert. Der Hämingehalt liegt in der Regel im Bereich von 25 und 40 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Zusammensetzung. Zu der Dispersion wird ein Haftlack auf Polymerbasis zugefügt und gemischt. Dem Haftlack liegen Polyurethane, Polyolefine, Polyacrylate, Polystyrole, Polyvinyllactame oder entsprechende Copolymere oder Mischungen dieser Polymere und/oder Copolymere zugrunde. Dem Gemisch wird zusätzlich kolloidales Gold zugefügt, wodurch die Sichtbarkeit der Zusammensetzung bei Röntgen- Aufnahmen ermöglicht wird. Der Gehalt des kolloidalen Golds liegt in der Regel im Bereich von 25 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Zusammensetzung. Bevorzugt entspricht der Gehalt des kolloidalen Golds 90 bis 110 % des Gehalts des/der MR-Kontrastmittel(s). Die erhaltene Zusammensetzung wird in Form von Markierungseinheiten auf einer medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Bevorzugte Markierungseinheiten sind separate Ringe.
Beispiel 2 Medizinische Vorrichtungen, beispielsweise Katheter werden in Dip- Beschichtung mit einem flexiblen Polymer beschichtet. Die nicht zu
beschichteten Stellen sind bedeckt, so dass nur die zu beschichteten Stellen (Marker-Positionen) durch Eintauchen beschichtet werden können. Die
Beschichtung erfolgt durch Eintauchen des Katheters in die Zusammensetzung aus Beispiel 1. Die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter liegt im Bereich von 10 bis 100 μηι und kann durch die Viskosität der Polymer-Dispersion und/oder durch die Anzahl der Tauchgänge gesteuert werden. Die Größe der Beschichtung entspricht der Größe der freigelegten Oberfläche des Katheters. Wird zur Beschichtung das Spin-Coating-Verfahren verwendet, entspricht die Größe der Beschichtung der Drehgeschwindigkeit.
Des Weiteren lässt sich die Konzentration des Hämins in der
Zusammensetzung steuern. Typische Tauchzeiten liegen im Bereich von 1 bis 2 Minuten. Bevorzugt trocknet die Beschichtung zwischen den einzelnen Tauchgängen 1 bis 2
Minuten lang. Die Endtrocknung erfolgt bei Raumtemperatur in etwa acht Stunden. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und eine gehärtete, stabile Beschichtung mit Hämin verbleibt auf dem Katheter. Es besteht eine feste Verbindung zwischen dem flexiblen Polymer und der
Beschichtung. Das Hämin ist in der Beschichtung enthalten. Um eine Migration von Hämin zu verhindern und/oder um das intravaskulären Einführen der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Gefäße zu erleichtern, erhält die Vorrichtung eine hydrophile Beschichtung.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Zusammensetzung, umfassend
wenigstens ein MR-Kontrastmittel und
wenigstens einen Träger,
wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen und wenigstens einen
Liganden umfasst, wobei die Metallionen von dem wenigstens einen Liganden komplexiert sind,
wobei der Träger eine Lösung oder eine Suspension eines
Polymermaterials oder eines Polymergemischs und einem organischen Lösungsmittels ist, oder
wobei der Träger ein Hydrogel enthaltend wenigstens ein Polymer ist, bei dem das MR-Kontrastmittel kovalent an das wenigstens eine Polymer gebunden ist.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , wobei wenigstens ein MR- Kontrastmittel kovalent an das Polymermaterial oder an wenigstens ein Polymer des Polymergemischs gebunden ist, bevorzugt ist jedes MR- Kontrastmittel kovalent an das Polymermaterial oder an wenigstens ein Polymer des Polymergemischs gebunden.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , wobei das wenigstens eine MR- Kontrastmittel nicht kovalent an das Polymermaterial oder ein Polymer des Polymergemischs gebunden ist.
4. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wenigstens eine MR-Kontrastmittel wenigstens ein Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat als Ligand und Fe II und/oder Fe III als Metallionen umfasst. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wenigstens eine Tetrapyrrol oder Tetrapyrrolderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Porphin, Porphyrinen, Corrin,
Corrinoiden, Chlorin, Chlorinen, Bacteriochlorophyllen, Kofaktor F430 und seinen Derivaten.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wenigstens eine MR-Kontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Häm a, Häm b, Häm c und Häm o.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Metallionen von zusätzlichen Liganden komplexiert sind, die als Elektronendonor wirken.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der zusätzliche Ligand Stickstoffmonoxid und/oder Hyperoxidanionen ist.
Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, umfassend die folgenden Schritte
a. Herstellen eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, wenigstens ein organisches Lösungsmittel und wenigstens ein Polymer umfasst, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind; oder
Herstellen eines Gemischs, das wenigstens ein MR-Kontrastmittel, Wasser und wenigstens ein Polymer umfasst, wobei das MR-Kontrastmittel Metallionen umfasst, die von Liganden komplexiert sind, und wobei das MR-Kontrastmittel kovalent an wenigstens ein Polymer gebunden ist;
b. Aufbringen des in Schritt a) erhaltenen Gemischs auf einer
medizinischen Vorrichtung;
c. Härten des aufgebrachten Gemischs.
10. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das in Schritt a) erhaltene
Gemisch Verbindungen enthält, die zusätzliche Liganden freisetzen, die als Elektronendonor wirken, bevorzugt enthält das Gemisch NO- freisetzende Verbindungen.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , wobei die Verbindungen, die zusätzliche Liganden freisetzen, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus NO-freisetzende Verbindungen, Nitroprusside, NONOate, Mwie
Co(NO)(CO), Fe(CO)2(NO)2i [Μη3(η5θ5Η5)3(μ2-ΝΟ)3(μ3-ΝΟ)],
[Fe4(NO)7S3]-, [Fe2(NO)4S2]2-.
13. Medizinische Vorrichtung, die mit einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 beschichtet ist.
14. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 13, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 9.
15. Medizinische Vorrichtung hergestellt nach einem Verfahren gemäß
Anspruch 9.
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