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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren
zur ortsgerichteten Abgabe therapeutischer Mittel, und insbesondere,
einer implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung
mit einer Beschichtung auf wenigstens einem Teil der Oberfläche der
Vorrichtung, mit einem pH-sensitiven Polymer, das die Freisetzung
daraus von einem negativ geladenen therapeutischen Wirkstoff erlaubt,
bei Inkontaktbringen mit einer Flüssigkeit bei oder über ungefähr physiologischem
pH-Wert.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
systemische Verabreichung von Wirkstoffen wie durch transdermale
oder intravenöse
Vorrichtungen behandelt den ganzen Körper, obwohl die zu behandelnde
Krankheiten auf einen Ort beschränkt
seien. In einem solchen Fall kann die systemische Verabreichung
nicht wünschenswert
sein, da die Wirkstoffe oftmals unerwünschte Wirkungen auf Teile
des Körpers
haben, die nicht behandelt werden sollen, oder da die Behandlung
des erkrankten Teils des Körpers
eine hohe Konzentration von Wirkstoff erfordert, der durch systemische Verabreichung
nicht erreicht werden kann. Beispielsweise bei systemischer Verabreichung
an einen Patienten können
einige Wirkstoffe (z. B. chemotherapeutische Wirkstoffe wie jene,
die zu Behandlung von Krebs und weiteren proliferativen Krankheiten
verwendet werden) unerwünschte
Nebeneffekte bewirken.
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Es
ist daher oft wünschenswert,
Wirkstoffe an einen bestimmten Ort innerhalb des Körpers zu
verabreichen. Die ortsgerichtete Wirkstoffabgabe ist oft für die Behandlung
von Herzerkrankungen wünschenswert durch
die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs an ein verschlossenes
oder verengtes Lumen eines Gefäßes ebenso
wie die Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen an andere
Zielorte in dem Körper,
einschließlich
weiterer verschlossener oder verengtes Lumen des Körpers.
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Verschiedene
Verfahren sind vorgeschlagen worden für die ortsgerichtete Wirkstoffverabreichung. Beispielsweise
offenbart das
US-Patent Nr. 5,304,121 ein
Verfahren zur Verabreichung von wasserlöslichen Wirkstoffen an Gewebe
an einen gewünschten
Ort einer Gefäßwand des
Körpers.
Das Verfahren umfasst die Schritte des Imprägnierens eines Hydrogelpolymers,
das als eine Beschichtung auf einem Ballonkatheter oder einer weiteren
implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung bereitgestellt
ist, mit einer wässrigen
Wirkstofflösung,
dem Einsetzen des Katheters in ein Blutgefäss an einem gewünschten
Ort, und dem Expandieren des Ballonteils des Katheters gegen das
umgebende Gewebe, um die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Hydrogelpolymerbeschichtung
zu ermöglichen.
Der Wirkstoff wird vorzugsweise aus der Hydrogelpolymerbeschichtung
durch Druck gegen die Gefäßwand des
Körpers
freigesetzt. Dieses Verfahren der Wirkstoffabgabe ist üblich, ist
jedoch durch die Tatsache beschränkt,
dass viele Wirkstoffe entweder aus dem Hydrogel freigesetzt werden,
bevor sie den Zielort erreichen oder nicht wirksam freigesetzt werden,
wenn der Zielort erreicht wird.
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Das
US-Patent Nr. 5,554,147 offenbart
ein Verfahren zur gesteuerten Freisetzung eines biologisch wirksamen
Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff aus einer hydrophoben, pH-sensitiven
Polymermatrix freigesetzt wird. Die Polymermatrix quillt, wenn die
Umgebung eine pH-Wert von 8,5 erreicht und damit den Wirkstoff frei setzt.
Ein Polymer von hydrophoben und schwach sauren Comonomeren ist offenbart
zur Verwendung in dem gesteuerten Freisetzungssystem.
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WO 96/39949 offenbart ein
Verfahren zum Auslösen
der Freisetzung eines Wirkstoffs aus einem Hydrogelpolymer an Gewebe
an einem gewünschten
Ort des Körpers
unter Verwendung eines Katheters.
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EP 0 963 761 A1 betrifft
biomedizinische Vorrichtungen mit stabilen, hydrophilen und antimikrobiellen Beschichtungen.
Die Beschichtungen werden gebildet unter Verwendung eines Kopplungsmittels,
um eine Carboxyl-enthaltende hydrophile Beschichtung an die Oberfläche durch
Ester- oder Amid- Bindungen zu binden.
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Es
besteht ein Bedarf an einer wirksamen ortsgerichteten Abgabe von
Wirkstoffen. Insbesondere besteht ein Bedarf an der ortsgerichteten
Abgabe von negativ-geladenen
therapeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise Nukleinsäuren. Nukleinsäuren sind
oftmals schwierig zu entfernen, wenn sie in einer konventionellen
Polymerbeschichtung enthaltend fixierte positiv geladene Reste immobilisiert
sind, d. h. Reste, deren Ladung nicht wesentlich von den Umgebungs-pH-Bedingungen abhängt. Daher
besteht ein Bedarf an einem Verfahren zum Bewirken der Freisetzung
von Wirkstoffen aus einer medizinischen Vorrichtung an einem Zielort innerhalb
des Körpers,
insbesondere zur Freisetzung von Wirkstoffen aus einer medizinischen
Vorrichtung, die mit einer Beschichtung auf wenigstens einem Teil
einer Oberfläche
davon versehen ist, wobei die Beschichtung weiterhin darin oder
darauf einen Wirkstoff enthält,
vorzugsweise einen negativ geladenen Wirkstoff.
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Zusammenfassung der Erfindung
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In
einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine implantierbare
oder einsetzbare Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs
gerichtet, um fassend ein Beschichtungsmaterial auf wenigstens einem
Teil dieser Vorrichtung, wobei das Beschichtungsmaterial ein biokompatibles
Polymermaterial ist, wobei das Beschichtungsmaterial wenigstens
50% der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs aus der Vorrichtung unterhalb
eines physiologischen pH-Werts verhindert und wenigstens 50% der
Abgabe aus der Vorrichtung bei oder über dem physiologischen pH-Wert
zulässt,
wobei das Beschichtungsmaterial einen Rest umfasst, welcher unterhalb
eines physiologischen pH-Wertes eine positive Ladung trägt und welcher
bei oder über
dem physiologischen pH-Wert im Wesentlichen ungeladen ist und dieser
Rest mit dem therapeutischen Wirkstoff assoziiert ist; wobei der
therapeutische Wirkstoff abgegeben wird, wenn er mit einer physiologischen
Flüssigkeit
in Kontakt gebracht wird, deren pH-Wert größer als der pKs-Wert des Rests
ist, wobei der physiologische pH-Wert 7,4 ist und wobei die Vorrichtung
zur Abgabe ein Katheter ist und wobei besagter therapeutischer Wirkstoff
negativ geladen ist. Daher sind die Beschichtungsmaterialien der
vorliegenden Erfindung mit Resten versehen, deren Ladung von dem
pH-Wert abhängt,
im Gegensatz zu solchen, die im Wesentlichen fixiert sind, d. h.
unbeeinflusst von sich verändernden
pH-Bedingungen, wie dies bei bekannten Verfahren der Derivatisierung
von Beschichtungsmaterialien auftritt. Vorzugsweise weisen die Reste
einen pKs-Wert auf, der geringer ist als ungefähr physiologischer pH-Wert. In einer bevorzugten
Ausführungsform
umfasst das Polymermaterial ein Polymer, welches vorzugsweise ein
Polyakrylsäure-Polymer
ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Polyakrylsäure-Polymer
ein Hydrogelpolymer in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
sind die Reste, deren Ladung von dem pH-Wert wie hierin beschrieben
abhängt
von Verbindungen bereitgestellt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Aminoethylpyridin oder Aminopropylimidazol, wobei jede von ihnen
einen Rest mit einem pKs-Wert von weniger als ungefähr 7,4 enthält. In einer
bevorzugten Ausführungsform
ist das Polymer mit wenigstens einer der bevorzugten Verbindungen
derivatisiert unter Bildung eines derivatisierten Polymers enthaltend
Reste, deren Ladung von dem pH-Wert abhängt, wie hierin beschrieben.
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In
einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf
ein Verfahren zum Beschichten wenigstens eines Teils einer implantierbaren
oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung umfassend das Inkontaktbringen
der medizinischen Vorrichtung mit einem Beschichtungsmaterial, welches
wenigstens 50% der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs aus der
Vorrichtung unterhalb eines physiologisch pH-Werts verhindert und
wenigstens 50% der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs aus der
Vorrichtung bei oder über
diesem physiologischen pH-Wert zulässt, wobei das Beschichtungsmaterial
ein biokompatibles Polymermaterial ist, wobei das Beschichtungsmaterial
einen Rest umfasst, welcher unterhalb eines physiologischen pH-Werts eine
positive Ladung trägt
und welcher bei oder über
diesem physiologischen pH-Wert im wesentlichen ungeladen ist und
dieser Rest mit dem therapeutischen Wirkstoff assoziiert ist und
wobei der therapeutische Wirkstoff abgegeben wird, wenn er mit einer
physiologischen Flüssigkeit
in Kontakt gebracht wird, deren pH-Wert größer als der pKs-Wert des Rests
ist, wobei der physiologische pH-Wert 7,4 ist und wobei die Vorrichtung
zur Abgabe ein Katheter ist und wobei besagter therapeutischer Wirkstoff
negativ geladen ist.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
wird die medizinische Vorrichtung mit dem Beschichtungsmaterial in
Kontakt gebracht durch Eintauchen der implantierbaren oder einsetzbaren
medizinischen Vorrichtung in eine Lösung oder Suspension des Beschichtungsmaterials,
oder durch Sprühen
einer Lösung
oder Suspension des Beschichtungsmaterials auf wenigstens einen
Teil der implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Verfahren das Inkontaktbringen der medizinischen Vorrichtung
mit einem Polymer und nachfolgendem Umsetzen der Carboxylgruppe
des Polymers in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
oder Dicyclohexylcarbodiimid mit einer Verbindung, die einen Rest
enthält,
welcher unterhalb ungefähr
eines physiologischen pH-Wertes eine positive Ladung trägt und welcher
bei oder über ungefähr physiologischem
pH-Wert im wesentlichen ungeladen ist, wodurch eine Beschichtung
auf wenigstens einem Teil der implantierbaren oder einsetzbaren
medizinischen Vorrichtung gebildet wird, welche die Abgabe eines
therapeutischen Wirkstoffs daraus unterhalb ungefähr des physiologischen
pH-Wertes verhindert und welche die Abgabe eines therapeutischen
Wirkstoffs daraus bei oder über
ungefähr
diesen physiologischen pH-Wert zulässt.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die
verschiedenen Merkmale der Erfindung werden am besten wahrgenommen
durch die gleichzeitige Bezugnahme auf die nachfolgende Beschreibung
und die begleitenden Zeichnungen, in denen:
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1 die
Freisetzung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS), pH 7,4 von Methylorange
aus Ballonkathetern zeigt, die mit einer Beschichtung aus einem
Hydrogelacrylsäurepolymer
derivatisiert mit Aminopropylimidazol oder Aminoehtylpyridin gemäß bevorzugten
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung versehen sind.
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2 zeigt
die Freisetzung in PBS, pH 7,4 von Plasmid-DNA aus Ballonkathetern
versehen mit einer Beschichtung aus einem Hydrogelacrylsäurepolymer,
das mit Aminopropylimidazol oder Aminoethylpyridin in Übereinstimmung
mit bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung derivatisiert ist.
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Definitionen
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Eine „implantierbare
oder einsetzbare Vorrichtung zur Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs" ist eine Vorrichtung,
die implantiert und/oder in einen Säugerkörper eingesetzt werden kann
und die auch angepasst sein kann, um die ortsgerichtete Abgabe eines
therapeutischen Wirkstoffs bereitzustellen. Solche implantierbaren
oder einsetzbaren Vorrichtungen zur Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs,
die erfindungsgemäß umfasst
sind, sind Katheter einschließlich
Kathetern mit einem expandierbaren Ballonteil wie beispielsweise
Perfusionsballonkatheter und Nadelinjektionskatheter. Solche Vorrichtungen
sind allgemein aus biostabilen und biokompatiblen Materialien hergestellt
wie beschichtete und nicht-beschichtete Metalle, Metalllegierungen,
Polymermaterialien, Keramikmaterialien und Kombinationen der Materialien.
Die Vorrichtungen werden allgemein an den Zielort innerhalb des
Körpers
durch bekannte Verfahren gebracht. Die Lieferung wird gegebenenfalls
mit einer Hülle
durchgeführt,
die die implantierbare oder einsetzbare medizinische Vorrichtung bedeckt,
um die vorzeitige Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu
verhindern, der auf oder innerhalb des Beschichtungsmaterials wie
beschrieben angebracht ist, bevor die Vorrichtung den Zielort innerhalb
des Körpers
erreicht.
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„Wirkstoff" und „therapeutischer
Wirkstoff" werden
austauschbar verwendet und beziehen sich auf jede Substanz, die
in der Vermeidung, Diagnose, Erleichterung, Milderung, Behandlung
oder Heilung einer Krankheit verwendet wird.
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„Negativ
geladener therapeutischer Wirkstoff" bezeichnet jeden Wirkstoff oder therapeutischen
Wirkstoff, der eine negative Ladung trägt.
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„Physiologischer
pH-Wert" bezeichnet
einen normalen pH-Wert einer physiologischen Flüssigkeit in einem Tier, welches
vorzugsweise ein Säuger
wie ein Mensch ist. Der physiologische pH-Wert eines Menschen ist
allgemein im Bereich von ungefähr
pH-Wert 7,2 bis ungefähr
7,6.
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„pKs-Wert" ist definiert als
-log Ks; wobei der Ks-Wert die Gleichgewichtskonstante für die Dissoziation einer
Säure zu
dem Hydronium-Ion (H3O+)
und dem Gegenion der Säure
ist.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Das
in der vorliegenden Erfindung verwendete Beschichtungsmaterial verhindert
wenigstens 50% der Freisetzung daraus eines therapeutischen Wirkstoffs
unterhalb ungefähr
eines physiologischen pH-Werts und lässt wenigstens 50% der Freisetzung
des therapeutischen Wirkstoffs bei oder über ungefähr des physiologischen pH-Wertes
zu. Das Beschichtungsmaterial ist ein Polymermaterial, bevorzugt
ein Hydrogelpolymermaterial. Besonders bevorzugt ist das Polymermaterial
ein Polymer, das mit einer Verbindung derivatisiert worden ist,
die basische Reste enthält,
die positiv bei oder unterhalb ungefähr eines physiologischen pH-Wertes geladen sind.
Die Reste sind im Wesentlichen ungeladen bei oder über ungefähr einem
physiologischen pH-Wert. Vorzugsweise weisen diese Reste einen pKs-Wert
auf, der geringer ist als ein physiologischer pH-Wert von ungefähr 7,4.
Die bevorzugten Reste sind überwiegend
positiv geladen bei einem pH-Wert unter ihrem pKs-Wert. Daher ist
das derivatisierte Polymer fähig,
mit einem negativ geladenen therapeutischen Wirkstoff zu assoziieren
bei Inkontaktbringen mit dem therapeutischen Wirkstoff bei einem
pH-Wert unterhalb des pKs-Wertes der Reste, der vorzugsweise geringer
ist als ungefähr
ein physiologischer pH-Wert von 7,4. Wenn das Polymer enthaltend
solche Reste mit einer physiologischen Flüssigkeit wie Blut mit einem
pH-Wert größer als
der pKs-Wert der Reste in Kontakt gebracht wird, d. h. ein pH-Wert
vorzugsweise größer als
ungefähr
7,4, beginnen die Reste ihre positive Ladung zu verlieren. Daher,
bei Inkontaktbringen mit einer physiologischen Flüssigkeit
mit einem pH-Wert größer als
der pKs-Wert der Reste neigt der negativ geladene therapeutischer Wirkstoff
wie eine Nukleinsäure,
die vorzugsweise mit den Resten auf dem Polymer durch Ionenbindung
assoziiert ist dazu, im Wesentlichen von der Polymerbeschichtung
freigesetzt zu werden. Der negativ geladene therapeutische Wirkstoff
neigt dazu, im Wesentlichen nicht aus der derivatisierten Polymerbeschichtung
freigesetzt zu werden bis er mit einer Flüssigkeit oder einer anderen
Substanz in Kontakt gebracht wird, vorzugsweise einer physiologischen
Flüssigkeit
mit einem pH-Wert größer als
der pKs-Wert der Reste wie vorstehend beschrieben. Die Ausdrücke „im Wesentli chen
freigesetzt" oder „im Wesentlichen
nicht freigesetzt" bedeuten, dass
wenigstens ungefähr
50–60%,
vorzugsweise ungefähr
70–80%,
besonders bevorzugt ungefähr
80–90%, und
insbesondere, ungefähr
90–100%
des therapeutischen Wirkstoffs freigesetzt oder nicht freigesetzt
wird aus seiner Assoziation mit dem Beschichtungsmaterial. Daher,
bei einem pH-Wert unterhalb des physiologischen pH-Werts enthält die derivatisierte
Polymerbeschichtung positiv geladene Reste, die den negativ geladenen
therapeutischen Wirkstoff durch Ionenbindung anziehen und binden.
Wenn das derivatirsierte Polymer der Erfindung mit einer physiologischen
Flüssigkeit
oder Substanz wie beispielsweise Blut oder Gewebe in Kontakt gebracht
wird, welches einen pH-Wert von ungefähr 7,4 aufweist, verlieren
die positiv geladenen Ladungen ihre positive Ladung und ziehen die
negativ geladenen therapeutischen Wirkstoffe nicht länger an. Folglich
wird der negativ geladene therapeutische Wirkstoff im Wesentlichen
von dem Polymer an dem gewünschten
Ort innerhalb des Körpers
freigesetzt. Da die positive Ladung auf den Resten in den Beschichtungsmaterialien
der vorliegenden Erfindung vom pH-Wert abhängt, sind die Beschichtungsmaterialien
geeignet zur wirksamen Freisetzung daraus eines negativ geladenen
therapeutischen Wirkstoffs, wenn die pH-Bedingungen, welchen die Beschichtungsmaterialien
ausgesetzt sind, derart sind, dass die positiv geladenen Reste im
Wesentlichen ungeladen werden.
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Ein
Polymertyp, der erfindungsgemäß geeignet
ist, ist ein Acrylsäurepolymer.
Solche Acrylsäurepolymere,
die in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung derivatisiert werden können, sind
offenbart z. B. in der
US-Patentschrift
Nr. 5,091,205 . Jedoch wird festgehalten, dass jedes Acrylsäurepolymer
und tatsächlich jedes
Poly(Carboxysäure)Homopolymere
und Copolymere, das in dem
US-Patent Nr. 5,091,205 offenbart
ist, in dieser Weise derivatisiert werden kann, die im Detail nachstehend
beschrieben ist. Solche Acrylsäurepolymere
und weitere derivatisierbare Polymere und Quellen davon sind dem
Durchschnittsfachmann wohl bekannt. Tatsächlich kann jedes Polymer oder
andere Material, das Reste enthält,
die vorzugsweise positiv geladen sind (d. h. ungefähr 50% oder
mehr dieser Reste sind positiv geladen) bei oder unterhalb ungefähr ihrer pKs-Werte,
wel ches vorzugsweise geringer ist als ein physiologischer pH-Wert
und welche im Wesentlichen ungeladen bei oder über ungefähr einem physiologischen pH-Wert
sind, verwendet werden, um die negativ geladenen therapeutischen
Wirkstoffe in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung zu tragen. Daher kann jedes Polymermaterial,
welches biokompatibel ist in Bezug auf das Tier, in das die implantierbare
oder einsetzbare medizinische Vorrichtung eingesetzt werden soll,
und welches die hierin beschriebenen Reste trägt, oder derivatisiert werden
kann, um diese Reste zu tragen, in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Beispiele solcher derivatisierbarer
Polymere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Homopolymere der Acrylsäure wie
Poly(Acrylsäure),
Copolymere von Acrylsäure
wie Copolymere von Acrylsäure
und Acrylamid, Poly(Maleinsäure),
Polysaccharide wie Celluloseetherpolymere umfassend Carboxymethylcellulose,
Hyaluronsäure
und weitere Mucopolysaccharide, die in Sängerflüssigkeiten und Bindegeweben
vorliegen.
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Das
Beschichtungsmaterial, das auf wenigstens einen Teil der Oberfläche einer
implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung aufgetragen wird, kann in der folgenden
Weise hergestellt werden. Beispielhaft ist das Ausgangspolymer,
das in der nachstehend beschriebenen Weise derivatisiert wird, ein
Acrylsäurepolymer.
Jedoch soll das Polymer nicht dahingehend verstanden werden, dass
es auf Acrylsäurepolymere
beschränkt
ist und kann beispielsweise andere Polymere wie vorstehend beschrieben
umfassen, die in einer ähnlichen
Weise derivatisiert werden und ähnlich
wirken. Polymere Beschichtungsmaterialien, die bereits die geeigneten
Reste enthalten, die einen pKs-Wert aufweisen, der geringer ist
als ungefähr
ein physiologischer pH-Wert und der mit den negativ geladenen Wirkstoffen daher
assoziieren kann, in der hierin beschriebenen Weise, z. B. Poly(4-Vinylpyridin),
Polyethylenimin und Polypeptide umfassend Proteinmaterialien wie
Gelatine, Collagen und Albumin können
auch auf die Oberfläche einer
implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung aufgebracht
werden zur Bildung der implantier baren und einsetzbaren Vorrichtungen
zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung.
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Das
Beschichtungsmaterial, das vorzugsweise ein Acrylsäurepolymer
ist, kann derivatisiert werden und dann auf die Oberfläche einer
implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung aufgebracht werden.
Alternativ, und in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung kann ein nicht derivatisiertes Polymer wie ein Acrylsäurepolymer
oder Hydrogelpolymer wie vorstehend beschrieben anfänglich auf
die Oberfläche
einer implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung
aufgebracht und dann in situ (d. h. während es auf der medizinischen
Vorrichtung ist) in einer ähnlichen
Weise derivatisiert werden.
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Die
implantierbare oder einsetzbare medizinische Vorrichtung der vorliegenden
Erfindung kann mit dem therapeutischen Wirkstoff, der mit der Beschichtung
assoziiert ist, versehen werden. Alternativ weist die medizinische
Vorrichtung die darauf angebrachte derivatisierte Beschichtung auf
und der Anwender der medizinischen Vorrichtung kann vor der Implantation
oder dem Einsetzen davon die beschichtete medizinische Vorrichtung
mit dem therapeutischen Wirkstoff in Kontakt bringen, um dadurch
die Assoziation des therapeutischen Wirkstoffs mit dem Beschichtungsmaterial
vor dem Einsetzen oder der Implantation der Vorrichtung zu bewirken.
Daher braucht die implantierbare oder einsetzbare medizinische Vorrichtung
der vorliegenden Erfindung darin oder darauf keinen negativ geladenen
therapeutischen Wirkstoff enthalten, sondern kann einfach mit dem
derivatisierten Polymer beschichtet werden. In solch einem Fall
wird der therapeutische Wirkstoff auf die beschichtete Vorrichtung
vor der Verwendung der Vorrichtung aufgebracht.
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Die
Derivatisierung eines Acrylsäurepolymers
wird nun im Detail beschrieben. Die Carboxysäuregruppen eines Poly(Acrylsäure)Polymers,
beispielsweise, werden umgesetzt mit einer Verbindung enthaltend
sowohl einen basischen Rest, der die Assoziation mit dem therapeutischen
Wirkstoff in der hierin beschriebenen pH-abhängigen Weise bewirkt, und einen
Substituenten, der an die Carboxylgruppen in dem Polymer bindet. Der
Substituent, der an die Carboxylgruppen in dem Polymer bindet, kann
beispielsweise eine Aminogruppe in der Verbindung enthaltend den
basischen Rest sein. In diesem Fall wird die Verbindung enthaltend
den basischen Rest an das Polymer durch eine Amidbundung gebunden.
Der basische Rest in der Verbindung wird sodann einen pKs-Wert von
weniger als ungefähr
7,4 aufweisen. Das entstehende derivatisierte Polymer wird sodann
basische Reste enthalten, die positiv bei einem pH-Wert von weniger
als ihren pKs-Werten
sind, welches vorzugsweise geringer ist als ungefähr ein physiologischer
pH-Wert und wird sodann eine Affinität aufweisen zur Assoziation
mit dem negativ geladenen therapeutischen Wirkstoff. Die Assoziation
des negativ geladenen therapeutischen Wirkstoffs mit den positiv
geladenen Resten des derivatisierten Polymers ist vorzugsweise durch
Ionenbindung. Diese basischen Reste sind im Wesentlichen ungeladen
bei oder oberhalb eines pH-Wertes der größer ist als ihre pKs-Werte
und setzt daher im Wesentlichen den negativ geladenen therapeutischen
Wirkstoff frei, der damit assoziiert ist, wenn der pH-Wert über die
pKs-Werte erhöht wird.
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Unter
den bevorzugten Verbindungen enthaltend einen basischen Rest, der
in der hierin beschriebenen pH-abhängigen Weise wirkt, sind Aminoethylpyridin
und Aminopropylimidazol. Die primären Aminogruppen in Aminoethylpyridin
und Aminopropylimidazol sind geeignet zur Bindung durch eine Amidbindung,
beispielsweise, Carboxygruppen in einem Poly(Acrylsäure)Polymer
zur Bildung eines derivatisierten Polymers wie vorstehend beschrieben
enthaltend die pH-abhängigen basischen
Reste. Die basischen Reste in Aminoethylpyridin und Aminopropylimidazol,
die wie vorstehend beschrieben in der pH-abhängigen Weise wirken, sind die
Pyridinyl- bzw. Imidazolyl- Gruppen in diesen Verbindungen. Pyridinyl
und Imidazolyl sind lediglich beispielhaft bevorzugte basische Reste,
die in der hierhin beschriebenen pH-abhängigen Weise wirken. Daher
ist jede Verbindung enthaltend einen basischen Rest mit einem pKs-Wert
geringer als oder ungefähr
gleich dem physiologischen pH-Wert, und die auch einen Substituenten
aufweist, der mit einer derivatisierbaren Gruppe in einem Polymer
reagieren kann, in der vorliegenden Erfindung geeignet. Solche basischen
Reste umfassen beispielsweise zyklische und nicht-zyklische Gruppen.
Die zyklischen Gruppen können
aromatische oder nicht-aromatische Gruppen sein und umfassen heterozyklische
und nicht-heterozyklische Gruppen. Beispiele von nicht-aromatischen
heterozyklischen Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf
heterozyklische nicht-aromatische Gruppen wie Piperidinyl und Pyrrolidinyl.
Beispiele von aromatischen heterozyklischen Gruppen umfassen, sind
jedoch nicht beschränkt
auf heterozyklische aromatische Gruppen wie Pyridinyl, Imidazolyl,
Guaninyl, Indolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chuinolinyl,
Pyrazinyl, Thiazolyl, Purinyl ebenso die heterozyklischen Basen
umfassen Guaninyl, Adeninyl, Cytosinyl, Thyminyl und Uracilyl. Beispiele
von aromatischen nicht-heterozyklischen Gruppen umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf Pyridinyl, Toluidinyl und Anilinyl. Beispiele von nicht-zyklischen
Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Guanidinyl und Diamino(C1-C6)Alkyl.
Es wird festgehalten, dass der Substituent, der die Verbindung enthaltend
den pH-abhängigen
basischen Rest an eine reaktive Gruppe in dem Polymer bindet, allgemein
unterschiedlich ist von dem basischen Rest selbst, der auch einen
Teil der Verbindung ausbildet. Daher verbleibt der basische Rest
in der Verbindung, der mit dem Polymer verbunden ist, frei zur Bindung
des therapeutischen Wirkstoffs. Um die vorliegende Erfindung weiterhin
zu veranschaulichen, kann die Verbindung, die an das Polymer gebunden
ist, beispielsweise, eine Verbindung der allgemeinen Formel H2N-(CH2)n-(basischer Rest) sein. In dieser
exemplarischen Verbindung ist die primäre Aminogruppe geeignet die
Verbindung an das Polymer zu binden durch Umsetzen, beispielsweise
mit Carboxylresten in dem Polymer, um eine Amidbindung auszubilden,
die die Verbindung enthaltend den basischen Rest an das Polymer
bindet. Die Alkylengruppe, d. h. -(CH2)n-, wobei n im Bereich von 0 bis 6 liegen
kann, wirkt als eine Spiel raum- oder Abstandhalter-Gruppe, die Raum
zwischen dem Polymer und dem basischen Rest bereitstellt. Somit
kann der Spielraum- oder Abstandhalter, der optional ist, vorteilhaft
sein durch Bereitstellen einer räumlichen
Trennung zwischen dem Polymer und dem basischen Rest in der Verbindung,
die an das Polymer gebunden ist. Diese räumliche Trennung kann die sterische
Behinderung zwischen dem therapeutischen Wirkstoff und dem Polymer
verringern, an das die Verbindung gebunden ist, und erhöht so die
Menge an therapeutischem Wirkstoff, der wirksam geeignet ist, an den
basischen Rest, in der hierin beschriebenen pH-abhängigen
Weise zu binden. Es wird festgehalten, dass der Spielraum- oder
Abstandhalterrest optional ist, und sofern in der Verbindung enthaltend,
den basischen Rest vorhanden, vorzugsweise ein divalentes organisches
Radikal ist, das den basischen Rest und die Gruppe in der Verbindung
verbindet wie Amino, das an die reaktive Gruppe im Polymer bindet.
Solche divalenten organischen Radikale umfassen, sind jedoch nicht
beschränkt
auf Alkylen, Alkylenoxy, Oxyalkylen, Alkylenamino, Aminoalkylen,
Alkylenoxyalkylen, Alkylenthio, Thioalkylen, Alkylencarbonyl, Aminocarbonyl,
Carbonylarmino, Alkylenaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkylen,
Oxy, Oxycarbonyl, Carbonyloxy, Alkylenoxycarbonyl, Oxycarbonylalkylen,
Aminosulfonyl oder Sulfonylamino. Selbstverständlich können weitere divalente organische
Radikale in gleichwertiger Weise ebenso gut als Abstandhalter oder
Spielraum-Gruppe dienen, wobei die Gruppe in der Verbindung enthaltend
den basischen Rest vorliegt.
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Die
Derivatisierung eines Polymers durch Ausbildung einer Amidbindung
zwischen einer Verbindung enthaltend den basischen Rest und ein
Polymer enthaltend eine Carboxyl-Gruppe wie eine Poly(acryl Säure), in
Gegenwart einer Verbindung durchgeführt werden, welche die Reaktion
einer Aminogruppe in der Verbindung enthaltend den basischen Rest
mit einem Carboxysäurerest
erleichtet. Solche erleichternden Verbindungen umfassen beispielsweise
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbondiimid
Hydorchlorid, auch bekannt als EDC und Dicycloheylcarbodiimid, auch
bekannt als DCC. EDC und DCC, reagieren beispielsweise mit der Carboxysäurengruppe
in der Polyacrylsäure,
und aktivieren den Carboxylrest. Die Aminogruppe, beispielsweise Aminoethylpyridi
oder Aminopropylimidazol koppelt sodann die aktiverte Carboxygruppe
unter Bildung einer Amidbindung. Das entstehende derivatisierte
Polymer enthält
dann den gewünschten
basischen Rest, der in der hierin beschriebenen pH-abhängigen Weise
wirkt. Die Reaktion kann in einer wässrigen oder organischen Umgebung
durchgeführt
werden.
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Typischerweise
wird EDC in einer wässrigen
Umgebung oder in einer gemischten wässrigen/organischen Umgebung
verwendet. DCC wird typischerweise in einer organischen Umgebung
verwendet. Sofern das Reaktionsmedium organisch oder teilweise organisch
ist, kann der organische Anteil jedes üblicherweise verwendete organische
Lösungsmittel
sein, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf DMF (Dimethylformamid), Methylenchloride,
Hexane, Methanol und Gemische davon. Bei der Derivatisierung mit
EDC wird als Nebenprodukt ein lösliches
O-Acylderivat hergestellt,
welches leicht von dem entstehenden derivatisierten Polymer beispielsweise
durch Waschen entfernt werden kann. Es wird festgehalten, dass EDC
lediglich exemplarisch für
Reagenzien steht, welche die Bindung der Verbindung enthaltend den
basischen Rest an das Polymer erleichtern können. Tatsächlich wird der Durchschnittsfachmann
rasch zahlreiche übliche
Reaktionen erkennen, durch die die Verbindung enthaltend den basischen
Rest entweder direkt oder durch die Verwendung einer erleichternden
Verbindung wie EDC an die derivatisierbare Gruppe in dem Polymer
gebunden werden kann. Weiterhin wird festgehalten, dass die Gruppe
in der Verbindung enthaltend den basischen Rest, der an die derivatisierbare
Gruppe in dem Polymer gebunden ist, keine Aminosäure sein muss, welche hierin
lediglich zur beispielhaften Erläuterung
verwendet wird. Somit ist es insgesamt möglich und von der vorliegenden
Erfindung für
die Verbindung enthaltenden den basischen Rest umfasst, der in der
hierin beschriebenen pH-abhängigen Weise
wirkt, an das Polymer durch eine andere Bindung als eine Amidbindung,
wie beispielsweise eine Esterbindung, eine Etherbindung usw. gebunden
zu werden.
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Wie
vorstehend beschrieben, werden Amidbindungen für die Bindung der Verbindung
enthaltend den pH-abhängigen
basischen Rest an das Polymer bevorzugt. Solche Amidbindungen werden
typischerweise ausgebildet durch die Reaktion einer Aminogruppe
in der Verbindung enthaltend den basischen Rest mit einer Carboxylgruppe
in dem Polymer. Die bevorzugten Aminogruppe-enthaltenden Verbindungen,
die an die Carboxylgruppen unter Verwendung von EDC wie vorstehend
beschrieben, gebunden werden können,
sind solche Verbindungen enthaltend zusätzlich zu dem basischen Rest,
der in der hierin beschriebenen Weise wirkt, solche Verbindungen
enthaltend eine primäre
Aminogruppe. Wie vorstehend beschrieben, können besonders bevorzugte Amino-Gruppe-enthaltende
Verbindungen, deren primäre
Aminogruppen mit der Carboxylgruppe in der vorstehend beschriebenen
Reaktion zur Bildung eines derivatisierten Hydrogel Polymers reagieren
können,
das in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung wirkt, umfassen Aminopropylimidazol
(pKs = 6.92) und Aminoethylpyridin (pKs = 5,19). Diese Verbindungen
sind lediglich bevorzugte Amino-gruppe-enthaltende Verbindungen, und die vorliegende
Erfindung soll nicht dahingehend verstanden werden, dass sie darauf
beschränkt
ist. Jede Amino-gruppe-enthaltende Verbindung, die weiterhin einen
basischen Rest mit einem pKs-Wert geringer als ein physiologischer
pH-Wert aufweist, und die im Wesentlichen positiv geladen ist bei
oder unterhalb von ungefähr
einem physiologischen pH-Wert und die im Wesentlichen ungeladen
ist bei oder ungefähr
oberhalb einem physiologischen pH-Wert kann zur Herstellung der
derivatisierten Polymere in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Tatsächlich ist
die vorliegende Erfindung nicht auf die Derivatisierung eines polymeren
Beschichtungsmaterials durch Ausbildung einer Amidbindung mittels
einer Aminogruppe in der Verbindung enthaltend den pH-abhängigen basischen
Rest, wie hierin beschrieben, beschränkt. Jede Verbindung, die einen
Rest enthält,
der im Wesentlichen positiv geladen ist bei oder unterhalb von ungefähr einem
physiologischen pH-Wert, und die im Wesentlichen ungeladen ist bei
oder oberhalb von ungefähr
einem physiologischen pH-Wert kann in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, unter der Voraussetzung ihrer Reaktivität mit einer
geeigneten funktionellen Gruppe auf einem biokompatiblen Material,
vorzugsweise einem biokompatiblen polymeren Material, wie hierin
beschrieben.
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Der
negativ geladene therapeutische Wirkstoff kann jeder therapeutische
Wirkstoff sein, der mit den positiv geladenen Resten auf dem derivatisierten
Polymer bei oder unterhalb von ungefähr einem physiologischen pH-Wert,
welches vorzugsweise ungefähr
7,4 ist, und der im Wesentlichen daraus bei oder oberhalb von ungefähr einem
physiologischen pH-Wert freigesetzt wird. Solche negativ geladenen
therapeutischen Wirkstoffe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf
Nukleinsäuren,
wie DNA, cDNA, RNA, Antisense DNA oder RNA, Nukleotide, Proteine
wie aFGF und weitere saure Proteine, Oligopeptide, Zellen, Viruspartikel
wie Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren, Alphaviren und Lentiviren,
Liposomen oder Lipoplexe, Polyplexe wie Polylysinkonjugate, „Starburst"-Dendrimer-Konjugate, usw.;
Wirkstoffe mit niedrigem und hohem Molekulargewicht umfassen, jedoch
nicht beschränkt
auf Heparin, Hyaluronsäure,
usw.
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Als
therapeutische Wirkstoffe in der vorliegenden Erfindung geeignete
Polynukleotidsequenzen umfassen beispielsweise DNA oder RNA Sequenzen
mit einem therapeutischen Effekt nach Aufnahme durch eine Zelle.
Beispiele für
therapeutische Polynukleotiden umfassen Anti-Sense DNA und RNA;
DNA codierend eine Anti-Sense DNA codierend tRNA oder rRNA zum Ersetzen
von defekten oder mangelhaften endogenen Molekülen. Die Polynukleotide, die
in der Erfindung geeignet sind, können auch therapeutische Polypeptide
codieren. Ein Polypeptid bedeutet jedes Translationsprodukt eines
Polynukleotids unabhängig
von der Größe und davon,
ob es glykosyliert ist, oder nicht. Therapeutische Polypeptide umfassen
als Hauptbeispiel solche Polypeptide, die einen Defekt oder Mangel
in einem Tier kompensieren, oder solche, die durch toxische Defekte
bewirken, dass schädliche
Zellen im Körper
beschränkt
oder daraus entfernt werden. Zusätzlich
umfassen die Polypeptide oder Proteine, die in das Beschichtungsmaterial
der vorliegenden Erfindung eingebaut werden können, oder deren DNA eingebaut
werden kann, ohne Beschränkung
angiogene Faktoren umfassend saure und basi sche Fibroblastenwachstumsfaktoren,
Gefäßendothel-Wachstumsfaktor,
epidermalerr Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor α und β, Blutplättchen-abgeleiteter
Endothelial-Wachstumsfaktor, Tumornekrosefaktor α, Hepatozytenwachstumsfaktor
und insulinartiger Wachstumsfaktor; Zellzyklusinhibitoren einschließlich CD-Inhibitoren;
Thymidinkinase („TK") und weitere Wirkstoffe,
die zur Wechselwirkung mit der Zellproliferation geeignet sind,
einschließlich
Wirkstoffen zur Behandlung von Tumoren. Weitere geeignete Faktoren,
die als Polypeptide oder als DNA codierend diese Polypeptide bereitgestellt
werden können,
umfassen die Familie von Knochenwachstums-Proteinen („BMPs"). Die bekannten
Proteine umfassen BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7
(OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15
und BMP-16. Gegenwärtig
bevorzugte BMPs sind BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 oder BMP-7.
Diese dimeren Proteine können
als Homodimer, Heterodimer oder Kombinationen davon allein oder
zusammen mit anderen Molekülen
bereitgestellt werden. Alternativ oder zusätzlich können Moleküle geeignet zur Induktion eines
Stromaufwärts-
oder Stromabwärtseffektes
eines BMP bereitgestellt werden. Solche Molekühle umfassen jedes der „Hedgehog"-Proteine oder die diese codierende DNA.
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Ein
oder mehrere negativ geladene therapeutische Wirkstoffe können mit
dem Beschichtungsmaterial der vorliegenden Erfindung assoziiert
werden. Weiterhin ist es für
das Beschichtungsmaterial auch möglich, ein
oder mehrere therapeutische Wirkstoffe zu enthalten, die nicht negativ
geladen sind. Daher kann das Beschichtungsmaterial der vorliegenden
Erfindung zusätzlich
zu den negativ geladenen therapeutischen Wirkstoffen beispielsweise
kationisch geladene, amphotere oder neutrale therapeutische Wirkstoffe
enthalten. Daher muss jeder therapeutische Wirkstoff in dem Beschichtungsmaterial
in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung von dem Beschichtungsmaterial durch
den hierin beschriebenen Mechanismus freigesetzt werden, indem die
negativ geladenen therapeutischen Wirkstoffe freigesetzt werden,
d. h. vorzugsweise durch Kontakt mit Flüssigkeit oder Gewebe mit einem
physiologischen pH-Wert. Ein bevorzugtes derviatisiertes Polymer
in Übereinstimmung
mit der Erfindung kann daher ein oder mehrere negativ geladene therapeutische Wirkstoffe
und ein oder mehrere andere therapeutische Wirkstoffe enthalten,
die nicht notwendigerweise ionisch an die derivatisierte Polymerbeschichtung
gebunden sind, wie die bevorzugten negativ geladenen therapeutischen
Wirkstoffe.
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Beispiele
für weitere
therapeutische Wirkstoffe (einige von ihnen können negativ geladen sein),
die in oder auf einem Beschichtungsmaterial in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung bereitgestellt werden können, umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf anti-thrombotische Wirkstoffe wie Heparin, Heparinderivate,
Urokinase und PPack (Dextrophenyalanin-prolin-arginin-chlormethyketon);
anti-proliferative Wirkstoffe wie Enoxaprin, Angiopeptin oder monoklonale
Antikörper
geeignet zum Blockieren der Glattmuskelzellproliferation, Hirudin
und Acetylsalcylsäure;
anti-inflammatorische Wirkstoffe wie Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron,
Budesonid, Östrogen,
Sulfasalazin und Mesalamin; anti-neoplastische/anti-proliferative/anti-miotische
Wirkstoffe wie Paclitaxel, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin,
Vincristin, Epothilone, Endostatin, Angiostatin und Thymdin-Kinase-Inhibitoren;
anästhetische
Wirkstoffe wie Lidocadin, Bupivacain und Ropivacain, Antikoagulantien
wie D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon,
eine RGD-Peptid-enthaltende Verbindung, eine Polylysin-enthaltende Verbindung,
Heparin, Antithrombinverbindung, Blutplättchenrezeptor-Antagonisten,
Antithrombin-Antikörper,
Antiblutplättchenrezeptorantikörper, Aspirin,
Prostaglandininhibitoren, Blutplättcheninhibitoren
und tick Antiblutplättchen-Peptide;
Wachstumsförderer
von Gefäßzellen
wie Wachstumsfaktorinhibitoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
Transkriptionsaktivatoren und Translationsförderer; Inhibitoren des Wachstums
von Glattenmuskelzellen wie Wachstumsfaktorinhibitoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
Transkriptionsrepressoren, Translationsrepressoren, Replikationsinhibitoren,
hemmende Antikörper, Antikörper gerichtet
gegen Wachstumsfaktoren, bifunktionale Moleküle bestehend aus einem Wachstumsfaktor
und einem Cytotoxin, bifunktionale Moleküle bestehend aus einem Antikörper und
einem Cytotoxin, bifunktionale Mole küle bestehend aus einem Antikörper und
einem Cytotoxin; Cholesterin-senkende Wirkstoffe; Gefäß-entspannende
Wirkstoffe und Wirkstoffe, die mit endogenen Gefäß-aktiven Mechanismen Wechselwirken.
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Die
therapeutischen Wirkstoffe sind in jeder Form geeignet, mit dem
Polymer zu assoziieren und nachfolgend von dem Polymer freigesetzt
zu werden. Vorzugsweise wird der therapeutische Wirkstoff auf die
Polymerbeschichtung in Lösung
mit einem geeigneten Lösungsmittel
wie beispielsweise Wasser aufgetragen.
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Ein
Polymer, das in Übereinstimmung
mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren derivatisiert worden
ist, kann in einer üblichen
Weise auf die Oberfläche
der implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung
der vorliegenden Erfindung aufgetragen werden. Solche Verfahren
umfassen beispielsweise das Eintauchen der implantierbaren oder
einsetzbaren medizinischen Vorrichtung in eine Lösung oder Suspension des derivatisierten
Polymers gefolgt von Trocknen, oder Sprühen des derivatisierten Polymers
auf die Oberfläche
der Vorrichtung. Jedes Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche mit
einem polymeren Material kann in diesem Schritt angewandt werden.
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Eine
implantierbare oder einsetzbare medizinische Vorrichtung der vorliegenden
Erfindung wird mit einer Beschichtung in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung bereitgestellt, die ausreichend ist, um eine therapeutisch
wirksame Menge des therapeutischen Wirkstoffs abzugeben. Das derivatisierte
Polymer wird typischerweise auf wenigstens einen Teil der Oberfläche einer
implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung mit
einer Beschichtungsdicke von ungefähr 1 μm bis ungefähr 1000 μm, bevorzugt in dem Bereich
von ungefähr
10 μm bis
ungefähr
100 μm aufgetragen.
Jedoch wird festgehalten, dass die geeignete Dicke der Beschichtung
außerhalb
dieser bevorzugten Bereiche variieren kann, und dass die Beschichtungsdicke,
die am besten geeignet ist, von dem besonderen therapeutischen Wirkstoff,
der darin oder darauf enthalten ist, abhängt. Die Menge des therapeutischen
Wirkstoffs, die in oder auf der Beschich tung bereitgestellt ist,
wird eine therapeutisch wirksame Menge sein bei Freisetzung aus
der Beschichtung am Zielort im Körper. Die
Menge des therapeutischen Wirkstoffs wird typischerweise im Bereich
von 1 ng bis 1 mg oder mehr sein, und wird selbstverständlich von
dem besonderen therapeutischen Wirkstoff abhängen. Sofern der therapeutische
Wirkstoff ein Protein, DNA, RNA oder andere Polynuklotide oder Nukleinsäure ist,
wird die therapeutisch wirksame Menge typischerweise im Bereich
von ungefähr
1 μg bis
ungefähr
10 mg oder mehr sein, und wird nochmals von der spezifischen DNA,
RNA oder weiteren Polynuklotiden oder Nukleinsäuren abhängen. Sofern der therapeutische
Wirkstoff ein Virus ist, wird die therapeutisch wirksame Menge nochmals
von dem spezifischen Virus abhängen.
Dieser wird typischerweise im Bereich von ungefähr 1 × 107 bis
ungefähr
1 × 1013 infektiösen Einheiten, bevorzugt von
ungefähr
1 × 109 bis ungefähr 1 × 1011 infektiösen Einheiten
sein.
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Alternativ
und in einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird ein nicht-derivatisiertes Polymer, das in quervernetzter
oder nicht quervernetzter Form vorliegen kann, auf wenigstens einen
Teil der Oberfläche
der implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung
direkt durch ein im Stand der Technik bekanntes Beschichtungsverfahren
aufgetragen. Sobald das nicht derivatisierte Polymer aufgetragen
wird, wird das vorstehend beschriebene Derivatisierungsverfahren
verwendet, um die Verbindung enthaltend den basischen Rest an die
Carboxylsäuregruppen
in der Polyacrylsäure
zu binden.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann auch durch Auftragen eines kommerziell erhältlichen Polymers gebildet
werden, das Reste mit einem pKs-Wert geringer als ungefähr einen
physiologischen pH-Wert aufweist und das im Wesentlichen daher positiv
geladen ist bei einem pH-Wert geringer als ungefähr ein physiologischer pH-Wert
und das im Wesentlichen ungeladen ist bei einem pH-Wert bei oder
oberhalb von ungefähr
einem physiologischen pH-Wert. Solch eine Beschichtung bewirkt in
der vorstehend beschriebenen Weise die Freisetzung des negativ geladenen
therapeutischen Wirkstoffs bei oder oberhalb von ungefähr einem
physiologischen pH-Wert. Solche Polymere umfassen beispielsweise
Poly(4-vinylpyridin), Polyethylenimin, Polypeptide einschließlich proteinhaltigen
Materialien wie Gelatine, Kollagen und Albumin.
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Der
therapeutische Wirkstoff kann mit den positiv geladenen Resten in
dem Beschichtungsmaterial z. B. assoziiert sein durch Inkontaktringen
der beschichteten medizinischen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung
mit einer Lösung
oder Suspension des negativ geladenen therapeutischen Wirkstoff über einen
Zeitraum, der ausreicht, um eine therapeutisch wirksame Menge des
negativ geladenen therapeutischen Wirkstoffs mit den positiv geladenen
Resten zu assoziieren.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden mehrfache Beschichtungsschichten auf der implantierbaren
oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung in Übereinstimmung mit dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Während nicht jede Lage ähnlich zu
dem Beschichtungsmaterial der vorliegenden Erfindung wirken muss,
wird wenigstens eine Schicht der implantierbaren oder einsetzbaren
medizinischen Vorrichtung in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung wirken. Daher kann es wünschenswert sein,
eine Beschichtung eines derivatisierten Polymers in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung auf einer implantierbaren oder einsetzbaren
medizinischen Vorrichtung bereitzustellen, auf die zuvor eine oder mehrere
Schichten anderer Beschichtungsmaterialien aufgetragen worden sind.
Mehrfache Beschichtungsschichten können wünschenswert sein, um eine Beschichtungsdicke
zu erzeugen, die für
eine spezifische Dosis oder Beladung von therapeutischen oder bioaktiven
Wirkstoffen erforderlich ist, oder um Beschichtungsschichten bereitzustellen,
die für
besondere therapeutische Wirkstoffe oder Kombinationen von therapeutischen
Wirkstoffen geeignet sind, oder um unterschiedliche Freisetzungsraten
von therapeutischen Wirkstoffen bereitzustellen.
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Es
wird festgehalten, dass der Freisetzungsmechanismus des therapeutischen
Wirkstoffs nicht für jede
der mehrfachen Schichten gleich sein muss und daher kann jede Schicht
therapeutische Wirkstoffe aufweisen, die darin oder darauf in einer
Weise eingebaut sind, die sich von der Assoziierung der negativ
geladenen therapeutischen Wirkstoffe Polymers in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung unterscheidet. Unterschiedliche Wirkstoffe
oder unterschiedliche Konzentrationen von Wirkstoffen können in
oder auf jede der mehrfachen Schichten eingebaut werden, und der
Freisetzungsmechanismus solcher Wirkstoffe aus diesen Schichten
kann sich von der Freisetzung der Wirkstoffe aus einer Schicht unterscheiden,
die ein derivatisiertes Polymer in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung enthält.
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Beschichtungsformulierungen,
die zum Beschichten von wenigstens einem Teil der Oberfläche einer implantierbaren
oder einsetzbaren medizinischen Vorrichtung verwendet werden, umfassen
allgemein die Formulierungsbestandteile, die in einem Lösungsmittel
gelöst
oder suspendiert sind. Eine Beschichtungsformulierung umfasst typischerweise
beispielsweise die folgenden Bestandteile: ein oder mehrere Polymere
oder Copolymere, welche die Matrix der getrockneten Beschichtung
bilden; ein oder mehrere Wirkstoffe oder therapeutische Wirkstoffe,
biostatische Wirkstoffe, anti-mikrobielle Wirkstoffe oder weitere
bioaktive Wirkstoffe; und eine Auswahl von einem oder mehreren Lösungsmitteln,
die typischerweise während
des Trocknens z. B. durch Verdampfung entfernt werden.
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Ein
Lösungsmittelmedium
für eine
nachfolgend aufgetragene Beschichtungsschicht kann das Beschichtungsmaterial
einer zuvor aufgetragenen Schicht auflösen oder in anderer Weise zerstören oder
kann sogar das Auslaufen oder die Entfernung eines therapeutischen
Wirkstoffs aus einer zuvor aufgetragenen Beschichtungsschicht verursachen.
Daher, wenn es wünschenswert
ist, mehrere Beschichtungsschichten auf eine implantierbare oder
einsetzbare medizinische Vorrichtung aufzutragen, ist es bevorzugt,
eine Kombination von Lösungsmittel
zu verwenden, die wenigstens ein schlechtes Lösungsmittel für die Beschichtungsformulierungskomponenten
umfassten, wodurch die Löslichkeit
der unteren (d. h. zuvor aufgetragenen) Schichten beschränkt ist.
Die geeignete Auswahl von Lösungsmitteln minimiert
während
des Auftragens zusätzlicher Schichten
jede zerstörerische
Wirkung auf zuvor aufgetragene Schichten.
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Die
zur Bildung der mehrfachen Beschichtungsschichten verwendeten Polymere
können
beliebige Polymere sein, die üblicherweise
als Beschichtungsmaterialien für
implantierbare oder einsetzbare medizinische Vorrichtungen verwendet
werden. Die Lösungsmittel
sind derart ausgewählt,
dass die mehreren Schichten ohne das Entfernen oder das Beeinträchtigen
der Eigenschaften zuvor aufgetragener Schichten aufgetragen werden
können.
Um dies zu erreichen, wird eine Lösungsmittel/Nicht-Lösungsmittel
Kombination vorzugsweise der Art verwendet, dass wenigstens eines
der ausgewählten
Lösungsmittel
als ein gutes Lösungsmittel
für die
Polymer- und aktiven Komponenten betrachtet wird, und wenigstens
ein Lösungsmittel
ausgewählt
ist als ein schlechtes Lösungsmittel
für die
Polymer- und aktiven Komponenten. Zusätzlich kann eine mehrfache
Beschichtung aufgetragen werden, in dem Fall, wenn das Lösungsmittel
oder die Kombination von Lösungsmitteln,
die für
jede Schicht verwendet werden, gleich oder unterschiedlich sind.
Die Art des Lösungsmittels
oder das Verhältnis
der Lösungsmittel
können
progressiv geändert
werden, um eine höhere
Menge eines der Lösungsmittel
einzuschließen,
während
die Schichten aufgebaut werden. Die Lösungsmittel sind bevorzugt
ausgewählt,
um die Auflösung
der unteren Schichten während
des Auftragens nachfolgender Schichten zu minimieren oder zu verhindern.
Ein weiterer Grund für
diese Maßnahme
besteht darin, die Grenzflächendurchmischung
zu erhöhen
und möglicherweise
weitere Eigenschaften der mehrfachen Beschichtung zu verbessern, wie
die Grenzflächenadhäsion zwischen
den Schichten.
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Weiterhin
können
die Beschichtungen aufgetragen werden unter Verwendung einer Vielzahl
von Verfahren wie der Eintauchbeschichtung, Besprühen und
der Beschichtung unter Rotation oder einem der Verfahren, die dem
Durchschnittsfachmann allgemein bekannt sind.
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Die
Erfindung wird nun im Detail, in den nachfolgenden Beispielen beschrieben,
die bereitgestellt werden, um bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung zu veranschaulichen. Es ist nicht beabsichtigt, dass diese
den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken.
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Beispiele 1 bis 6
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Derivatisierung einer Hydrogelpolymerbeschichtung
auf einem Ballonkatheter mit Aminopropylimidazol
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Beispiel 1
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Ein
Angioplastieballonkatheter wurde mit einer Beschichtung von HYDROPLUSpoly(acrylsäure)polymer
wie offenbart in
US-Patent Nr.
5 091 205 bereitgestellt, die hiermit durch Bezugnahme
aufgenommen wird.
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Der
Ballonkatheter, der mit der HYDROPLUS-Beschichtung beschichtet wurde,
wurde in eine 200 μL Lösung von
(2-[N-Morpholino]ethansulfonsäure)
gestellt, um die HYDROPLUS-Beschichtung zu quellen. Zwei μL Aminopropylimidazol
und 500 μL „MES"-Puffer wurden hinzugefügt. 10 mg
1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid
Hydrochlorid, „EDC", (von Pierce, Rockford,
Illinois) wurden in ein mL entsalztem ultrafiltriertem Wasser gelöst und 100 μL dieser
Lösung
wurden hinzugefügt
zu der Lösung
enthaltend den HYDROPLUS beschichteten Ballonkatheter und das Aminopropylimidazol.
Die derivatisierte HYDROPLUS-Beschichtung auf dem Ballonkatheter
wurde sodann mit PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung) gewaschen.
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Der
Ballonkatheter, der mit der derivatisierten HYDROPLUS-Beschichtung
bereitgestellt wurde, wurde dann mit 0,1 M Salzsäure in Kontakt gebracht, um
die Konzentration von positiv geladenen Resten in der derivatisierten
HYDROPLUS-Beschichtung
zu maximieren. Der Ballonkatheter wurde dann in eine Lösung von Methylorange
eingetaucht, einem negativ geladenen Farbstoff. Es wurde beobachtet,
dass die HYDROPLUS-Beschichtung rot war nach Entfernung des Katheters
enthaltend die derivatisierte HYDROPLUS-Beschichtung aus der Methylorangelösung. Ein
Kontrollkatheter, der mit einer nicht derivatisierten HYDROPLUS-Beschichtung versehen
war, wurde auch in die Methylorangelösung eingetaucht, und war rot
nach Entfernung daraus. Als der Kontrollkatheter und der Katheter
enthaltend die derivatisierte Beschichtung mit Wasser in Kontakt
gebracht wurden, war den Kontrollkatheter farblos (klar), was darauf
hindeutet, dass das Methylorange vollständig aus der nicht derivatisierten
HYDROPLUS-Beschichtung freigesetzt wurde, wohingegen der Katheter
enthaltend die derivatisierte Beschichtung orange war, was darauf
hindeutet, dass nur eine teilweise Freisetzung des Methylorange
aus der nicht derivatisierten Beschichtung erfolgte. Ein Katheter
enthaltend eine derivatisierte HYDROPLUS-Beschichtung, die rot war
nach Kontakt mit Methylorangelösung,
wurde auch in PBS ein pH-Wert von 7,4 eingetaucht. Nach Entfernung
von PBS war der Katheter klar, was darauf hindeutet, dass das Methylorange
nach Kontakt mit PBS bei einem pH-Wert von 7,4 vollständig davon
entfernt wurde.
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Beispiel 2
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4 μL Aminopropylimidazol verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte eine Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 3
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 8 μL Aminopropylimidazol verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte keine Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 4
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 150 μL EDC verwendet wurden. Der
Ballonkatheter zeigte eine Färbung
nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 5
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4 μL Aminopropylimidazol verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte eine Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 6
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 8 μL Aminopropylimidazol verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte keine Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiele 7 bis 12
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Derivatisierung einer Hydrogelpolymerbeschichtung
auf einem Ballonkatheter mit Aminoethylpyridin
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Jedes
der Beispiel 7 bis 12 wurde durchgeführt gemäß dem Verfahren aus Beispiel
1, mit der Ausnahme, dass Aminoethylpyridin anstelle von Aminopropylimidazol
verwendet wurde.
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Beispiel 7
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass Aminoethylpyridin anstelle von
Aminopropylimidazol verwendet wurde. Der Ballonkatheter zeigte Färbung nach
Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 8
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
7 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4 μL Aminoethylpyridin verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 9
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
7 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 8 μL Aminoethylpyridin verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte keine Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 10
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
7 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 150 μL EDC verwendet wurden. Der
Ballonkatheter zeigte Färbung
nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 11
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 4 μL Aminoethylpyridin verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Beispiel 12
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 8 μL Aminoethylpyridin verwendet
wurden. Der Ballonkatheter zeigte Färbung nach Kontakt mit Methylorange.
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Die
Freisetzung von Methylorange aus den kationisch derivatisierten
HYDROPLUS-Beschichtungen auf den Ballonkathetern hergestellt gemäß Beispielen
1, 2, 4, 5, 7, 8, 10 und 11 in PBS-Puffern bei pH 7,4 sind in 1 gezeigt.
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Da
die gemäß den Beispielen
3, 6, 9 und 12 hergestellten Ballonkatheter keine Färbung mit
Methylorange zeigten, sind keine Freisetzungsdaten in 1 für diese
Ballonkatheter gezeigt.
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Die
Ergebnisse der Beispiele 1 bis 12 sind aus Übersichtlichkeitsgründen in
der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
| Beispiel | Amin | EDC | Färbung mit
Methylorange |
| 1 | 2 μL Aminopropylimidazol | 100 μL | gefärbt |
| 2 | 4 μL Aminopropylimidazol | 100 μL | gefärbt |
| 3 | 8 μL Aminopropylimidazol | 100 μL | ungefärbt |
| 4 | 2 μL Aminopropylimidazol | 150 μL | gefärbt |
| 5 | 4 μL Aminopropylimidazol | 150 μL | gefärbt |
| 6 | 8 μL Aminopropylimidazol | 150 μL | ungefärbt |
| 7 | 2 μL Aminoethylpyridin | 100 μL | gefärbt |
| 8 | 4 μL Aminoethylpyridin | 100 μL | gefärbt |
| 9 | 8 μL Aminoethylpyridin | 100 μL | ungefärbt |
| 10 | 2 μL Aminoethylpyridin | 150 μL | gefärbt |
| 11 | 4 μL Aminoethylpyridin | 150 μL | gefärbt |
| 12 | 8 μL Aminoethylpyridin | 150 μL | ungefärbt |
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Beispiele 13 bis 14
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Freisetzung von Plasmid DNA
aus einem Ballonkatheter mit derivatisierter Hydrogelpolymer-Beschichtung
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Beispiel 13
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Ein
Ballonkatheter enthaltend eine HYDROPLUS-Beschichtung, die mit Aminopropylimidazol
derivatisiert ist, wurde in der Weise von Beispiel 4 hergestellt.
Eine Lösung
von Plasmid DNA (ungefähr
5000 Basen) mit einer Konzentration von 167 μg/mL wurde verwendet. 59 μL dieser
DNA-Lösung
wurden mit 450 μL
PBS bei einem pH-Wert von 5,7 verdünnt. 200 μL dieser Lösung wurden in ein Eppendorf-Röhrchen gegeben,
in diese Lösung
wurde der Ballonkatheter enthaltend die derivatisierte HYDROPLUS-Beschichtung über ungefähr 20 Minuten
eingetaucht.
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Beispiel 14
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Das
Verfahren gemäß Beispiel
13 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass ein Ballonkatheter enthaltend
eine HYDROPLUS-Beschichtung derivatisiert mit Aminoethylpyridin,
das in der Weise von Beispiel 11 hergestellt wurde, verwendet wurde.
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Die
Freisetzung in PBS-Puffer bei einem pH-Wert von 7,4 von DNA aus
den Kathetern, die in den Beispielen 13 und 14 verwendet wurden,
sind in 2 verglichen mit der Freisetzung
von DNA aus einem Katheter enthaltend eine nicht derivatisierte
HYDROPLUS-Beschichtung, erhalten von Union Carbide Corporation, welche
quaternäre
Ammoniumgruppen enthielt (mit fixierter positiver Ladung).
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Beispiel 15
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Ein
Ballon-expandierbarer Angioplastie-Katheter ist mit HYDROPLUS Polyacrylsäurehydrogelpolymer wird
beschichtet durch Eintauchen des Ballonanteils des Katheters über ungefähr 1 Minute
in eine 1-%ige Lösung
des Polymers in Dimethylformamid (DMF)-Lösungsmittel. Der Katheter wird
aus der Lösung
entfernt und bei 60°C
für ungefähr 30 Minuten
getrocknet. Auf diese Weise wird eine Hydrogelpolymerbeschichtung
von ungefähr
2–20 μm auf dem
expandierbaren Ballonteil des Katheters gebildet. Die Beschichtung
wird dann mit Aminopropylimidazol in der in Beispiel 4 beschriebenen
Weise derivatisiert. Der Katheter mit der darauf angebrachten derivatisierten
Beschichtung wird dann über
ungefähr
20 Minuten in eine wässrige
1 × 1012 Viruspartikel/ml Dispersion eines negativ
geladenen Adenovirus eingetaucht, wobei die Dispersion einen pH-Wert
von ungefähr
6,8 aufweist. Der Katheter wird von der Dispersion des negativ geladenen
Adenovirus entfernt. Der Katheter wird mittels konventioneller perkutaner
transdermaler Angioplastie chirurgisch in einen Menschen eingeführt und
benachbart zu den Wänden
einer teilweise verschlossenen Koronararterie in dem Menschen positioniert.
Der Ballonkatheter wird dann expandiert gegen die Wände der
verschlossenen Koronararterie und man beließ ihn in diesem expandierten
Zustand für
ungefähr
2 Minuten. Nach Kontakt der auf dem Ballon angebrachten derivatisierten
Hydrogel-Beschichtung mit der Gefäßwand der teilweise verschlossenen
Arterie (pH-Wert ungefähr
7,4) wird der negativ geladene Adenovirus im Wesentlichen aus der
Hydrogel-Beschichtung freigesetzt und von dem Wandgewebe der verschlossenen
Arterie aufgenommen.